(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動媒体内の特定の粒子の原位置検出のための微小デバイスであって、前記微小デバイスが、
ｉ）前記特定の粒子と相互作用するように意図される、長さ（Ｌ）及び幅（Ｚ）を有するナノワイヤ（１）であって、前記ナノワイヤは２つのアンカ（３、４）間に懸架され且つ機械的共振振動数（ωＯ）を有し、前記アンカ（３、４）はソース（３ａ）とドレイン（４ａ）とを画定し、第１の入力信号を発生するために、前記ソースは第１の角振動数（ωＬＯ）を有するＡＣ電圧（νＬＯ）を発生する第１の電圧発生器（Ｇ１）へ接続され且つ前記ドレイン（４ａ）はＤＣ電圧（ＶＳＤ）を発生するための電圧発生器（Ｇ２）へ接続される、ナノワイヤ（１）と、
ｉｉ）横方向に置かれ且つ前記ナノワイヤ（１）に面する、励振電極と呼ばれる第１の電極（５）であって、第２の入力信号を発生するために、前記第１の電極は第２の角振動数（ωＲＦ）を有するＡＣ電圧（νＲＦ）を発生するための第２の電圧発生器（Ｇ３）へ接続されている第１の電極（５）と、
ｉｉｉ）横方向に置かれ且つ前記ナノワイヤ（１）に対して前記励振電極（５）とは反対側で前記ナノワイヤ（１）に面し、特定の粒子を表す単一の出力信号を発生する、測定電極と呼ばれる第２の電極（６）と、
を備える、検出用微小デバイス。
【請求項２】
前記ナノワイヤの長さ（Ｌ）は、０．５μｍから１０μｍまでの範囲内、好ましくは２．３８μｍから４．２５μｍまでの範囲内である、請求項１に記載の検出用微小デバイス。
【請求項３】
前記ナノワイヤの幅（Ｚ）は、０．０２μｍから０．２７μｍまでの範囲内、好ましくは０．１５μｍから０．２７μｍまでの範囲内である、請求項１または２に記載の検出用微小デバイス。
【請求項４】
前記ナノワイヤは、１０を超える、好ましくは１５から４００までの範囲内の長さ（Ｌ）対幅（Ｚ）比（αｇｍ）を有する、請求項１から３のいずれかに記載の検出用微小デバイス。
【請求項５】
前記ナノワイヤは、前記特定の粒子の分子認識が検出されるように相補エレメントで部分的または完全に覆われる、請求項１から４のいずれかに記載の検出用微小デバイス。
【請求項６】
同期増幅器を含む、請求項１から５のいずれかに記載の検出用微小デバイス。
【請求項７】
前記ナノワイヤ（１）は、５０ｎｍから２００ｎｍまでの範囲内の厚さを有する、請求項１から６のいずれかに記載の検出用微小デバイス。
【請求項８】
前記ナノワイヤ（１）は、２から２０までの範囲内の誘電率を有する絶縁誘電体の層で覆われる、請求項１から７のいずれかに記載の検出用微小デバイス。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の微小デバイスの動作方法であって、
前記ソースに、前記ナノワイヤの前記機械的共振振動数（ωＯ）とは異なる第１の角振動数（ωＬＯ）を有するキャリア電圧と呼ばれる第１のＡＣ電圧（νＬＯ）を供給するステップと、
前記ドレインにＤＣ電圧（ＶＳＤ）を供給するステップと、
前記励振電極に、前記第１の角振動数（ωＬＯ）と前記ナノワイヤの前記機械的共振振動数（ωＯ）との和に等しい第２の角振動数（ωＲＦ）を有する制御電圧と呼ばれる第２のＡＣ電圧（νＲＦ）を供給するステップと、
少なくとも１つの特定の粒子が前記ナノワイヤ上へ付着されるステップと、
前記測定電極により出力される電流（Ｉｏｕｔ）を検出するステップと、
・  を含む動作方法。
【請求項１０】
前記第１のＡＣ電圧（νＬＯ）は、同期増幅器によって供給される、請求項９に記載の動作方法。
【請求項１１】
ソース−ドレイン電流の周波数成分の検出を含む、請求項９又は１０に記載の動作方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流動媒体内の化学的種または生物学的種等の特定の粒子を原位置で検出するための微小デバイス及び動作方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学的粒子または生物学的粒子（ヌクレオチド、蛋白質、細胞、他の配列）の検出は、センサが高い認識特異性および最適感度を有することを必要とする。
【０００３】
既存の検出手段は、分解能１ｎｇ／ｃｍ２（ナノグラム／平方センチメートル）のＱＣＭ（水晶振動子マイクロバランス）、分解能０．０５ｎｇ／ｃｍ２のＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）または蛍光である。
【０００４】
他のデバイスも開発されている。これらのうちの幾つかは重量分析を使用し、即ち、粒子がセンサ上に付着される際の共振振動数の変化を検出し、他のものは電界効果検出を使用し、即ち、センサ上に荷電粒子が付着される際のＣＭＯＳ型センサの半導体的性質の変化を検出する（Ｖ．Ａｇａｃｈｅら著「２０ｎｍ隙間ラテラル変換器を特色とする１．１ＧＨｚシリコンブレード・ナノ電気機械的共振器」）。
【０００５】
重量分析を用いるこれらのデバイスの中では、Ｍｉｃｈａeｌ  Ｒｏｕｋｅｓ教授のチームにより開発された質量センサに言及される場合がある。このセンサは炭化珪素（ＳｉＣ）で製造される２点係止式ビームであり、前記ビームは、面外曲げモードにおいて数テスラの磁場を有する静磁場形質導入により励振される。
【０００６】
このセンサは約７ｚｇ（４ｋＤａ分子の重量、即ち７ヌクレオチド対より僅かに少ない重量に相当する）の分解能を有し、かつ約０．９６Ｈｚ／ｚｇの質量感度を有する。しかしながら、これらの結果は、Ｔ＝４．２Ｋにおける高真空下（１０−１０トール）で振動子の表面に堆積される３０キセノン原子を計量するために達成されたものである。これらの実験条件は、このシステムを生物学的な目的に用いることを困難にする。代わりに、生物学的分野では、システムを検出されるべき検体を含む媒体内で直に作動させる必要がある。
【０００７】
現時点では、重量検出を採用する電気機械的センサが液状媒体内で動作する例はほんの僅かである。
【０００８】
これらのセンサは、必然的に大量の液体の変位を伴う面外振動モードを有し、これにより、センサの品質係数は低下する。さらに、ほとんどの場合、これらは検出デバイスの外部の検出手段を使用し、これは、発生される雑音および検出デバイスの全体サイズの縮小に関連して問題となる。
【０００９】
提案されている他のほとんどのソリューションは、相互作用速度論がリアルタイムで、即ち検出されるべき粒子が位置する媒体内で監視されることを有効化しない。
【００１０】
その理由は、これらが、検出されるべき粒子の堆積前後の振動数測定に基づく追加質量の決定に依存することにある（しばしば「液浸乾燥」法と呼ばれる手法）。この場合は、測定された振動数シフトとグラフトされた質量の量とが、しばしばラベルを用いて（ＳＥＭまたはＡＦＭにより）単に共振器表面上のナノ粒子を計数することによって相関される。
【００１１】
別の手法は、特定の液体を実際のセンサに組み込むことに存する。この原理を使用して、ＭＩＴ研究チーム（Ｓｃｏｔｔ Ｍａｎａｌｉｓら）は、内部で検出されるべき粒子を含む液体が循環する内部流体流を備えるレバーを製造している。このレバーは、液体が流体流内を一定の流量で流れる間に、２２０ｋＨｚにおける静電結合によって振動を開始される。
【００１２】
このシステムの欠点は、システムの全体サイズの一因となる採用される検査方法（レーザと、４つの外側象限を有するフォトダイオードとを用いる光学的検出）にあり、かつこれらのデバイスを製造するプロセスの複雑さにある。
【００１３】
結論として、ＭＥＭＳ／ＮＥＭＳ振動子を基礎とする重量測定検出を用いるこれまでに提案された手法はどれも、液状媒体内でリアルタイム検出を行うための小型携帯検出デバイス（即ち、同一チップ上でセンサと統合される測定手段を備えるもの）を生成することができない。
【００１４】
しかしながら、電界効果によって粒子を検出するためのデバイスが存在する。液状媒体におけるこれらの使用は、７０年代の初めから知られている。
【００１５】
多くの技術開発は、シリコンナノワイヤまたはカーボンナノチューブ等のナノスケールＣＭＯＳセンサが製造されることを可能にしている。
【００１６】
電荷によるコンダクタンス変調と同じ原理を基礎として、これらのデバイスは、生物学的相互作用検出アプリケーションにおける高い感度を実証している。この種のデバイスの欠点は、センサおよび検出されるべき分子のサイズが類似している（数ナノメートルから数十ナノメートルの範囲）という事実にある。したがって、検出器上への１つまたは複数の分子の付着は、これを大きく妨げる。特異性は、デバイスの表面上にグラフトされるプローブ分子によって与えられる。したがってこれは、ナノスケールのセンサを画定するための高価な高分解能リソグラフィツールを必要とする。
【００１７】
ＣＶＤ（化学気相成長法）のおかげで、現在は、従来の蛍光法により検出され得るものに匹敵する生物学的分子濃度、即ち数フェムトモルのＤＮＡ、１ミリリットル当たり数ピコグラムの蛋白質または１つのウィルス粒子、を検出することが可能である。
【００１８】
これらの結果は、ポストフォトリソグラフィ・シリコンエッチングプロセスにより製造されるシリコンナノワイヤでも再現されている。これらの技術によって達成されるワイヤの大きさ（５０ｎｍから数百ｎｍ）は、ＣＶＤ成長によって達成されるもの（１０−３０ｎｍ）ほど小さくはないが、生物学的相互作用の測定の実験結果は極めて優良であり、最近では、２５フェムトモルのＤＮＡ検出が実証されている。
【００１９】
極めて優良な結果は、カーボンナノチューブまたはカーボンナノチューブシート上でも達成されている。この技術には、高価な技術を必要とせず、溶液内のオブジェクトのナノスケール特性により恩恵を受けるという優位点がある。たとえば、ほぼピコモル級のＤＮＡ濃度がこのようにして検出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
しかしながら、電界効果による電気的検出を基礎とするセンサでは、荷電された粒子しか検出されない場合があり、よって、これらのセンサは多目的センサではない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の目的は、単一のナノワイヤを用いて、ナノワイヤ上に固着される流体内の生物学的または化学的粒子の質量および電荷の直接的またはラベルなしの原位置検出を可能にし、高速分析を可能にし且つ少なくとも既存のデバイスに等しい特異性および感度を有する安価な多目的携帯検出デバイス、即ち小型サイズの検出デバイスを提供することにある。
【００２２】
より具体的には、本発明は、これまでに述べた直接的な検出方法、即ち重量測定検出および電気的検出の一方または他方を組み合わせて、または別々に用いることを可能にする、ラベルのない特定の粒子を特異的に認識するための共振半導体ナノワイヤを基礎とする検出デバイスを提供する。
【００２３】
この目的に沿って、本発明の１つの主題は、流動媒体内の化学的種または生物学的種の原位置検出のための微小デバイスであって、本微小デバイスの特徴は、本発明の微小デバイスが、
ｉ）特定の粒子と相互作用するように意図される、長さ及び幅を有するナノワイヤであって、前記ナノワイヤは２つのアンカ間に懸架され且つ機械的共振振動数を有し、前記アンカはソースとドレインとを画定し、第１の入力信号を発生するために、前記ソースは第１の角振動数を有するＡＣ電圧を発生する第１の電圧発生器へ接続されるように意図され且つ前記ドレインはＤＣ電圧を発生するための電圧発生器へ接続されるように意図されるナノワイヤと、
ｉｉ）横方向に置かれ且つ前記ナノワイヤに面する、励振電極と呼ばれる第１の電極であって、第２の入力信号を発生するために、前記第１の電極は第２の角振動数を有するＡＣ電圧を発生するための第２の電圧発生器へ接続されるように意図される第１の電極と、
ｉｉｉ）横方向に置かれ且つナノワイヤに対して前記励振電極とは反対側でナノワイヤに面し、且つ特定の粒子を表す単一の出力信号を発生する、測定電極と呼ばれる第２の電極とを備えることにある。
【００２４】
他の実施形態によれば、
・前記ナノワイヤの長さは０．５μｍから１０μｍまでの範囲内、好ましくは２．３８μｍから４．２５μｍまでの範囲内であってもよく、
・前記ナノワイヤの幅は０．０２μｍから１μｍまでの範囲内、好ましくは０．１５μｍから０．２７μｍまでの範囲内であってもよく、
・前記ナノワイヤは１０を超える、好ましくは１０から１００までの範囲内の長さ対幅比を有してもよく、
・前記ナノワイヤは、特定の粒子の分子認識が検出されるように相補エレメントで部分的または完全に覆われてもよく、
・検出用微小デバイスは同期増幅器を含んでもよく、
・前記ナノワイヤは５０ｎｍから２００ｎｍまでの範囲内の厚さを有してもよく、及び／または、
・前記ナノワイヤは、２から２０までの範囲内の誘電率を有する絶縁誘電体の層で覆われてもよい。
【００２５】
本発明の別の主題は、上述したデバイスの動作方法であり、本方法は、
前記ソースに、前記ナノワイヤの機械的共振振動数とは異なる第１の角振動数を有するキャリア電圧と呼ばれる第１のＡＣ電圧を供給するステップと、
前記ドレインにＤＣ電圧を供給するステップと、
前記励振電極に、前記第１の角振動数と前記ナノワイヤの前記機械的共振振動数との和に等しい第２の角振動数を有する制御電圧と呼ばれる第２のＡＣ電圧を供給するステップと、
少なくとも１つの特定の粒子が前記ナノワイヤ上へ付着されるステップと、
前記測定電極により出力される電流を検出するステップと、を含む。
【００２６】
ある好ましい実施形態によれば、前記第１のＡＣ電圧は同期増幅器によって供給されてもよい。
【００２７】
ある好ましい実施形態によれば、本方法は、ソース−ドレイン電流の周波数成分の検出を含む。
【００２８】
したがって、本発明は、ナノワイヤ上に堆積される生物学的または化学的粒子の質量および電荷を推定するために、同じナノワイヤ上で重量測定検出と電界効果電気検出とを組み合わせることを可能にする。本発明は、同じナノワイヤで検出するために双方の方法が使用されてもよい電荷粒子（たとえば、生物学的種）の事例において特別な優位点を有する。中性化学種の事例では、重量測定検出のみが使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明による検出用微小デバイスを示す略平面図である。
【図２】電圧ソースおよび電気測定装置へ電気接続された本発明による検出用微小デバイスを示す略斜視図である。
【図３】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図４】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図５】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図６】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図７】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図８】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図９】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１０】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１１】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１２】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１３】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１４】ＳＯＩ基板から開始される本発明による微小デバイスを製造するためのプロセスの一例を示す略図である。
【図１５】ナノワイヤをその平面において調波として、且つその基本モード以外で振動状態に設定できるようにする、本発明による検出用微小デバイスの２つの実施形態を示す。
【図１６】ナノワイヤをその平面において調波として、且つその基本モード以外で振動状態に設定できるようにする、本発明による検出用微小デバイスの２つの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、図面を参照して、本発明の他の特徴を詳細に説明する。
【００３１】
図１および図２に示す検出用微小デバイスは、基板２の上方で２つのアンカ３、４を介してその両端で懸架された半導体製のナノワイヤ１を備える。このナノワイヤは、厚さｈ、幅Ｚおよび長さＬを有する。ナノワイヤの両側では、各々ソースおよびドレインゾーンとして作用するオーム接点パッド３ａ、４ａがアンカ上に配置される。
【００３２】
ソースは、第１の角振動数ωＬＯを有するＡＣ電圧νＬＯを発生するための第１の電圧発生器Ｇ１へ接続されるように意図される。ドレイン４ａは、ＤＣ電圧ＶＳＤを発生するための電圧発生器Ｇ２へ接続されるように意図される。これらの２つの発生器は、電界効果による電気検出のための第１の入力信号を発生する。
【００３３】
この方法では、所定のソース−ドレイン電位降下に対して、ナノワイヤを介して流れる電流が測定され、より具体的には、電界効果により、ナノワイヤが荷電されるとその表面に堆積される特定の粒子の存在により誘導されるその変動が測定される。
【００３４】
このデバイスにより許容される別の検出手段は、ナノワイヤ１の表面に特定の粒子が堆積される際のナノワイヤ１の共振振動数ωＯの変化を測定することに存する。
【００３５】
これを行うために、１つまたは複数の横電極５が側方へ、ナノワイヤに面し且つナノワイヤ１から間隙ｇで分離されて置かれる。この（これらの）電極５は総幅Ｗｅを有し、且つナノワイヤが、その共振固有モードの１つにおいて静電結合により共振状態に設定されることを可能とする。したがって、本デバイスは、Ａ＝Ｗｅｈであるような形質導入領域Ａを有する。
【００３６】
励振電極５は、第２の角振動数ωＲＦを有するＡＣ電圧νＲＦを発生する第２の電圧発生器Ｇ３へ接続されるように意図される。この第２の発生器Ｇ３は、重量測定検出のための第２の入力信号を発生する。
【００３７】
ナノワイヤをその基本共振モードではなくその調波のうちの１つにおいて励振することが望まれる場合、励振電極５はナノワイヤと同じ側または何れかの側に置かれてもよく、その数および位置は調波の振動波腹（最大振幅）の数に従って調整される（図１５および図１６参照）。たとえば、第１の調波を励振するためには、２つの横電極５を統合することが好ましい。これは、容量結合による検出のための測定電極６についても当てはまる。ナノワイヤをその調波振動数の１つにおいて励振することにより、基本共振モードで達成されるものより優れた検出限界を達成できることは指摘されるべきである。
【００３８】
ナノワイヤに応力を加えて面内振動を達成するという選択は、好適であろう。面外振動も発生されてもよいが、形質導入効率は下がる。
【００３９】
振動振幅は、次に、ナノワイヤ１と少なくとも１つの測定電極６との間のキャパシタンスを変調して、前記ナノワイヤの固有モードで最大値を有する「モーション」電流と呼ばれる外観を生じさせる。幾つかの測定電極が使用される場合、出力信号は、これらの測定電極からの信号の組合せに等しい。この組合せは、信号加算または信号減算を含んでもよい。幾つかの電極が面内振動を測定する場合、この組合せは加算である。一方で、２つの電極が逆位相で振動を測定する場合、これらの２つの電極により送出される個々の信号は減算される。
【００４０】
したがって、ナノワイヤ１に対して（１つまたは複数の）励振電極５とは反対側の側方にナノワイヤ１に面して置かれる測定電極６（または電極６の集合）は、電気検出のための第１の入力信号および重量測定検出のための第２の入力信号を基礎として、特定の粒子を表す単一の出力信号を発生する。スペクトラムアナライザ９によりピックアップされるこの信号Ｉｏｕｔは、ナノワイヤの表面に付着している特定の粒子の質量を表す。
【００４１】
ナノワイヤを介して流れる電流における変化は、ナノワイヤの表面に付着している特定の粒子が存在しているという効果によって、これらの粒子の合計電荷が測定されることを可能にする。ドレイン電流の第１の角振動数ωＬＯにおける周波数成分を分析することによって、ナノワイヤ上にグラフトまたは堆積される分子の電荷を決定することが可能である。この検出には、たとえば第１の角振動数ωＬＯにおいてソース−ドレイン電流と呼ばれるこの電流の振幅を測定することによってロックイン同期増幅器が使用されてもよく、よってこの振幅はナノワイヤ上で捕集される合計電荷に依存する。
【００４２】
したがって、この同じデバイスによって、ナノワイヤに付着している粒子の質量および電荷の双方を決定することが可能である。
【００４３】
検出される出力信号は、２つの異なる形質導入ソースから発する電流、即ち一方ではナノワイヤの共振振動数の変動に起因するモーション電流（たとえば、容量結合測定から）、およびもう一方ではナノワイヤの伝導性の変化によって生じる電流、の組合せから生じ、バイオセンサの検出感度が最適化される。
【００４４】
第１の形質導入メカニズムは、ナノワイヤ表面に堆積される特定の粒子によって誘導されるその共振振動数のシフトを介する、ナノワイヤの質量および／または機械的剛性の変動の検出を基礎とする。
【００４５】
第２の形質導入メカニズムは、電界効果を介する電気検出を基礎とし、且つより具体的には、結果的にナノワイヤ内を流れる電流を変調する、ナノワイヤ表面における化学反応または生物学的認識による半導体ナノワイヤの静電環境の変更を基礎とする。特定の粒子をラベリングすることのないこのメカニズムは、不希釈漿液に対して１ミリリットル当たり数ピコグラム（ｐｇ／ｍｌ）の感度を有し、具体的には検体作製ステップが単純化されることを可能にすることから特に効果的である。
【００４６】
重量測定検出法および電界効果を介する電気検出法のこの組合せは、下記のような多くの優位点を有する。
−ラベリングがなく、よってプロトコルが単純化され、且つ分析時間およびコストが低減される。
−感度が極めて高い。
−この検出モードは嵩張る読出しシステムを必要とせず、且つＣＭＯＳアーキテクチャが考えられてもよいことから、統合が可能である。
【００４７】
本発明によれば、適切な信号処理を介して、直接的な容量ノイズから有益な信号を抽出することが可能であり（入力および出力電極結合）、しかもなお同時に、同じく特定の粒子が荷電されるとその堆積に関する情報を提供するソース−ドレイン電流を特徴とする。
【００４８】
より具体的には、本発明による方法は、使用される検出方法の各々に対応する情報が容易に活用されることを可能にする出力信号を取得するために、入力信号のうちの１つを他の入力信号に従って適合化することに存する。したがって、ナノワイヤに結合される特定の粒子の質量を表す第１の出力信号を取得することが可能であり、且つこれらの特定の粒子の合計電荷を表す第２の出力信号を取得することも可能であって、これらの２つの出力信号は、同じナノワイヤを使用し且つ共通の入力信号を使用して同時に取得される。
【００４９】
図２に示すように、本発明による検出用微小デバイスは、好ましくは、ＡＣ電圧発生器Ｇ１からソース３ａにキャリア電圧と呼ばれる第１のＡＣ電圧νＬＯを供給することによって動作される。この電圧は、ナノワイヤ１によって使用されることが望まれるナノワイヤ１の機械的共振振動数ωＯとは異なる第１の角振動数ωＬＯを有する。このキャリア電圧は、ロックイン同期増幅器または標準信号発生器の何れかによって発生される。
【００５０】
ドレイン４ａは、ＤＣ発生器Ｇ２からＤＣ電圧ＶＳＤを供給される。この信号は、角振動数ωＬＯのキャリア上に重畳される。
【００５１】
励振電極５は、第２のＡＣ電圧発生器Ｇ３から制御電圧と呼ばれる第２のＡＣ電圧νＲＦを供給される。ＡＣ電圧νＲＦは、ナノワイヤの第１の角振動数ωＬＯと機械的共振振動数ωＯとの和に等しい第２の角振動数ωＲＦを有する。
【００５２】
印加される信号は何れも、ナノワイヤの機械的共振振動数ωＯと同一の周波数を有してはいないが、容量結合から導出される力の合成Ｆｍｉｘが、容量結合による形質導入に固有の二次的非線形から恩恵を受けることによって、この振動数ωＯにおけるものである点を保証することは可能である。したがって、静電結合から結果的に得られる合力Ｆｉは、次式のように書き表される。
0005393555.tif 000002
式１
ここで、Ｃｉ（Ｃｉ＝εｏεｒＬｈ／ｇ）はナノワイヤ１と角振動数ωＲＦ＝ωＯ＋ωＬＯの信号νＲＦが印加される電極５との間の形質導入キャパシタンスを示し、ｘはナノワイヤ１のその中立軸に対する振動方向への側方変位であり、一方で、εｏおよびεｒは各々自由空間の誘電率およびナノワイヤの比誘電率を示す。
【００５３】
この式を分解すると、次式、
0005393555.tif 000003
が得られ、Ｆｉの最終項は所望される合力Ｆｍｉｘ、即ち、
0005393555.tif 000004
に対応し、ここで、υＬＯ＝ＶＬＯｃｏｓ（ωＬＯ）ｔであり、且つυＲＦ＝ＶＲＦｃｏｓ（ωＲＦ）ｔである。
【００５４】
よって、制御信号νＲＦによるキャリア電圧の変更から生じる項Ｆｍｉｘは角振動数ωＲＦ−ωＬＯを有し、これは、ナノワイヤの機械的共振振動数ωＯに同調されるべく調整される。
【００５５】
次に、本発明による検出用微小デバイスは、ナノワイヤ上に少なくとも１つの特定の粒子を堆積し且つ測定電極６により出力される電流Ｉｏｕｔを検出することによって使用される。
【００５６】
したがって、下記の式、
0005393555.tif 000005
式２
により与えられる振幅を有するモーション電流である角振動数ωＯ（即ち、使用されるナノワイヤ１の共振固有モードにおける）が取得される。ここで、Ｑは角振動数ωＯ＝ωＲＦ−ωＬＯにおけるナノワイヤの品質係数を示し、Ｃｏｕｔはナノワイヤ１と測定電極６との間の形質導入キャパシタンスを示す。
【００５７】
Ｃｏｕｔおよびｋｅｆｆは各々、角振動数ωＯにおけるナノワイヤの形質導入キャパシタンスおよび長さＬおよび高さｈのナノワイヤの有効剛性であり、ここで、
0005393555.tif 000006
であり、ｇ’はナノワイヤを検出電極から分離する距離（概してｇ’＝ｇ）であり、且つ、
ｋｅｆｆ＝３２Ｅｗ３ｈ／Ｌ３
である。ここで、Ｅ＝ヤング率、およびｗ＝ナノワイヤの厚さ、である。
【００５８】
Ｑはナノワイヤの品質係数に一致するが、これは試行およびモデリングによって決定されてもよい。
【００５９】
この係数は、所定の振動数で振動子により吸収されるエネルギーの比率を決定する。これは、共振ピークの鋭さにも対応する。
【００６０】
調波振動子の近似値を想定すると、このような振動子の品質係数は、
0005393555.tif 000007
によって与えられる。ここで、Δｆ−３ｄＢは、ナノワイヤの発振振動数の関数としての共振振幅グラフの半値幅を表す。
【００６１】
この好適な実施形態の優位点は、出力信号Ｉｏｕｔが励振電極５に印加される制御電圧に対して、且つソース３ａに印加されるキャリア電圧に対して振動数をシフトされるという事実に存する。
【００６２】
これは、特定の出力信号上に直接容量結合が重畳されることを防止し、且つおそらくは、ナノワイヤの機械的共振から生じるモーション電流をマスクする。
【００６３】
さらに、先に述べたように、角振動数ωＬＯのキャリア電圧は、ソース−ドレイン電流上の同期検出（トランジスタ効果）のためのロックイン増幅器によって長所を引き出される。
【００６４】
したがって、規定周波数が異なるＡＣ電圧の使用により、重量測定検出と電気検出とを電界効果を介して組み合わせることが可能であり、これらは、様々な信号が混合される危険性なしに結合されて同一デバイスへ共に統合される。先に述べた信号処理を介して、重量測定検出から生じる特定の電流は直接容量結合によってマスクされず、周波数成分はこれから検出され、ソース−ドレイン電流の同期検出（トランジスタ効果）が取得される周波数の関数として決定される。
【００６５】
さらに、本発明によるデバイスは、本デバイス自体における双方の検出モードの測定統合を可能にする。さらに、２つの検出方法を同時に実行することに関して１つの測定電極で足りることから、本デバイスは小型の全体サイズを有する。
【００６６】
驚くべきことに、発明者は、先に述べた検出方法を組み合わせることにより、所定のナノワイヤ寸法で双方の検出タイプを実装する際に、ほぼ１ゼプトグラムまたはこれよりさらに小さい特に高い検出感度が達成されることを発見した。たとえば、各々長さ４．２５μｍおよび幅０．０９μｍ、０．１５μｍおよび０．２７μｍのナノワイヤの場合、１ゼプトグラムまたはこれよりさらに小さい質量分解能または最小検出可能質量が達成される。長さ０．５μｍおよび幅３０ｎｍであるナノワイヤの場合、質量分解能５．５１×１０−３ｚｇおよびトランスコンダクタンス係数（比Ｚ／Ｌで定義される）６０×１０−３が達成される。後者のサイズの場合、同じ品質係数で、長さ２．３８μｍおよび幅０．１５μｍのナノワイヤのそれのほぼ１０倍の分解能を有するナノワイヤが達成される。
【００６７】
したがって、本発明による検出用微小デバイスは、好ましくは、長さＬが０．５μｍから１０μｍまでの範囲内、好ましくは２．３８μｍから４．２５μｍまでの範囲内であり且つ幅Ｚが０．０２μｍから０．２７μｍまでの範囲内、好ましくは０．１５μｍから０．２７μｍまでの範囲内であるナノワイヤを有する。内部にナノワイヤが画定されるＳＯＩ（シリコンオンインシュレータ）基板のアクティブ層（後述する製造プロセス参照）は、極度に薄いもの、即ちほぼ数ナノメートルから数十ナノメートルまでとされる。
【００６８】
本発明によれば、ナノワイヤは、効果的には１０×１０−３から１００×１０−３までの範囲内、好ましくは１５×１０−３から７０×１０−３までの範囲内である、長さＬで除算された幅Ｚに等しい割合αｇｍ（導入係数）を有する。
【００６９】
本発明によれば、ナノワイヤは、１０より大きい、効果的には１０から１００までの範囲内の長さ／幅比、Ｌ／Ｚを有する。
【００７０】
本発明によれば、この割合は、製造上の制約条件によって決定される。１０より下の長さ／幅比Ｌ／Ｚでは、ナノワイヤの増大される剛性によって、実質上の機械的非線形現象なしに、横曲げモードの使用が除外される。これに対して、この割合が１００を超えると、長さが高値過ぎて、本発明による微小デバイスを製造する間、ナノワイヤのリリース中に「スティクション」現象が発生する場合がある（図１１に関する説明参照）。
【００７１】
この割合は、所定のゲート電圧Ｖｇ（即ち、ナノワイヤ１の表面に堆積される特定の粒子により与えられる電荷）に関して、生物学的検出に関連づけられるドレイン電流が最大であるように精確に決定される。
【００７２】
ナノワイヤの幅Ｚは、２０ｎｍより大きいが、１μｍより小さい。
【００７３】
ナノワイヤの表面は、検出されるべき特定の粒子を認識するために、好ましくは相補エレメントで（部分的または完全に）覆われ、よって、粒子検出は促進され且つ非特異的吸着、即ち検出が望まれない粒子の堆積は最小限に抑えられる。たとえば、認識エレメントは化学的または生物学的分子、抗体、核酸プローブまたはインプリントポリマである。
【００７４】
認識エレメントは、誘電体で覆われても覆われなくてもよいナノワイヤの半導性表面上に固定される。この半導体は、たとえばシリコンまたはゲルマニウムであってもよい。前記誘電体は、たとえば導電性または半導性の酸化物（ＳｉＯ２）であっても、他に導電性または半導性の窒化物（Ｓｉ３Ｎ４）であってもよい。
【００７５】
認識エレメントは、前記表面上へ（厚さ数オングストロームを有する）単分子層として、数枚の単分子層で作られる（厚さ１ｎｍから１０ｎｍまでの）薄膜として、または他に認識エレメントの厚膜として、それ自体で、またはたとえばゾル−ゲル型またはポリマ型の（数ｎｍから数百ｎｍまでの範囲内の厚さを有する）マトリクス内に封入されてグラフトされてもよい。
【００７６】
単分子層は、所定量の認識エレメントが精確に制御されることを可能にし、一方で、マトリクス内への封入は、この表面密度が、たとえばシステムの感度および／またはロバスト性の増大を目的として実質的に増大されることを可能にする。
【００７７】
認識エレメントは、表面に共有結合的に結合されても、単に吸着されてもよい。概して、共有結合は、それがより強固であることに起因して好適である。厚膜の事例では、単純な吸着で十分であることがわかる場合がある。
【００７８】
また、認識エレメントは、表面に直に接続されても、化学的架橋剤を介して接続されてもよいことも留意されるべきである。架橋剤の優位点は、認識エレメントへの付着がより容易であること、および／または有機／無機界面の性質（剛性、伝導性、他）が変更されてもよいことにある。架橋剤が使用されれば、これは、認識エレメントと共有結合的に、または単純な静電的、疎水的またはファンデルワールス相互作用の何れかによって反応することができる化学官能基を含まなければならない。一例を挙げると、架橋剤と認識エレメントとの間の共有結合は、次のタイプのリンク、即ちＣ−Ｎ、Ｃ＝Ｎ（イミン）、Ｃ−Ｏ、アミド、エステルまたはトリアゾールによって形成されてもよい（アルキン基とアジド基との反応から開始される）。
【００７９】
使用される表面物質に依存して、認識エレメントまたはその架橋剤は、それを表面に付着できるようにすることに適する化学基を含む。
【００８０】
たとえばＳｉＯ２、Ｓｉ３Ｎ４またはＴｉＯ２等の誘電体により、認識エレメントまたは架橋剤は、たとえば下記の官能基を供給されるものが使用されてもよい。
−シラン（ＳｉＨ３、ＲＳｉＸ３、Ｒ２ＳｉＸ２、Ｒ３ＳｉＸ、他）ここで、Ｒは炭素含有基であり、Ｘはハロゲノ型またはアルコキシ型の遊離基である。
−リン酸塩またはホスホン酸塩。
【００８１】
シリコン等の半導体上では、たとえば、Ｓｉ−ＣまたはＳｉ−Ｏ結合を生成することができる官能基を使用することが可能である。網羅的でなく、アルケン基、アルキン基、アルコキシ基、フェノール基、ジアゾニウム基およびハライド基が挙げられてもよい。
【００８２】
所望される層（単分子層、薄膜、厚膜）に依存して、異なる実施形態が選ばれる。
【００８３】
単分子層および薄膜は、たとえば、グラフトされるべき分子（認識エレメントまたは架橋剤）を含む溶剤内に、任意選択として１つまたは複数の触媒の存在下で表面を浸漬することによって、または他に、自己集合できる分子が包含されれば、ラングミュア−ブロジェット技術によって製造される。
【００８４】
また、熱的、電気的および／または光化学的活性化が使用されてもよい。電気的活性化は、外的に、またはナノ構造体に接続するソース−ドレイン接点を使用して行われてもよい。
【００８５】
ポリマ厚膜は、たとえば、ゾル−ゲルプロセスにおいて使用される通常の方法、即ちディップコーティング、スピンコーティング、層流コーティング、スプレーイング、他によって製造される。
【００８６】
センサは、ガス媒体中で（たとえば、空気中の毒剤または感染因子を検出するために）、または水性媒体中で（ウィルス、分子、免疫特異的認識、他を検出するために）動作してもよい。この設計では、液体に接触している活性部分は、たとえば電気分解によって、漏れ電流の出現を防止するように絶縁層（酸化珪素、ＨＦＯ２、Ａｌ２Ｏ３、他等の高誘電率誘電体製）で不動態化される。
【００８７】
以下、本発明によるデバイスを製造するためのプロセスの一例について、図３から図１４までを参照して説明する。
【００８８】
開始基板は、好ましくはＳＯＩ基板１００であり、この上にデバイスの活性部分、即ち自立形の半導体ナノワイヤ、ナノワイヤを振動状態に設定し且つ容量結合によって重量測定検出を行うための側方形質導入電極および電界効果を介する電気検出のためにソースおよびドレイン領域を組み込む支持手段が製造される。
【００８９】
図３に示されているこのＳＯＩ基板１００は、ｐドープまたはｎドープされた単結晶シリコン上層１０１を備える。この上層１０１は、約５０ｎｍから２００ｎｍまでの厚さを有する。この上層の下には、ＳｉＯ２層１０２が好ましくは約５００ｎｍから３ミクロンまでの厚さで埋められる。最後に、埋め込まれたこのＳｉＯ２層の下に、＜１００＞結晶方位を有するシリコン製の下層１０３が存在する。
【００９０】
図４に示す第１のステップは、上側のシリコン層１０１内に位置合わせマーク１０４をフォトリソグラフィおよび乾式エッチングによって画定することに存する。保護用レジストを除去した後、熱酸化物層１０５を形成するために熱酸化物が成長される。次に、熱酸化物層１０５内に開口１０６を画定するために、保護用レジストを使用してフォトリソグラフィ作業が実行される。
【００９１】
図５に示す好適な一実施形態では、開口１０６を介してドーパントが局部的に埋め込まれるように、保護用レジストＲが保持される。埋込みパラメータは、ドーパントが単結晶シリコン上層の表面に位置づけられるように調整される。埋め込まれるドーパントは、単結晶シリコン上層が初期にｎドープされればｐ型であるように、且つ逆に、前記層がｐドープされればｎ型であるように選ばれる。ドーパントは、置換位置において下記の２つの異なる方法で電気的に活性化されてもよい。
−保護用レジストＲは、開口１０６をＲＩＥ（反応性イオンエッチング）によって熱酸化物層１０５に変換するために使用される。次にレジストは、適切な化学溶液を使用して除去され、次に活性化アニーリングが適用される。或いは、
−レジストは、埋込みステップの直後に除去される。次いで活性化アニーリングが適用され、次にフォトリソグラフィステップが再度実行されて、その時点で単結晶シリコン上層まで（ＲＩＥにより）エッチングされている酸化物の上に同じ開口（または、予め埋め込まれた領域に対して垂直な異なる開口）が画定される。次に、保護用レジストが除去される。
【００９２】
前記第２の代替方法は、１つおよび／または複数の比較的広い接触領域をナノワイヤから離れて画定することに存し、続いて金属層１０９が蒸着されてエッチングされる。
【００９３】
図６に示す、製造プロセスにおけるこの段階で、熱酸化物内の開口１０６はＳＯＩ基板の前面に画定され、ＳＯＩ上層が初期にｎドープされればｐドープされた単結晶シリコン「ウェル」１０７上へと開き、且つ逆に、上層がｐドープされればｎドープされたウェル上へと開く。これらのウェル１０７は、半導体ナノワイヤのソースおよびドレイン領域をトランジスタとして動作させる目的で含み、且つ任意選択として、電気機械的形質導入電極上の電気リード線を含む。
【００９４】
次に、図７に示すように、ＳＯＩ基板の前面が金属層で被覆され、この後、アニーリング作業および化学エッチングによる選択的除去が実行され、よって代替バージョンにおいてチタン、ニッケルまたは白金をシリコン処理することにより、埋め込まれたウェル１０７上の開口１０６のロケーションに自動調心式オーム接点１０８が形成される。
【００９５】
ある好適な実施形態において、熱酸化物層１０５は次に、フッ化水素酸を基礎とする化学溶液を使用して、或いは金属シリサイドに対して選択的であるＲＩＥエッチング方法を使用して除去される。基板の前面は、次に、低温陰極スパッタリングにより蒸着されるＡｌＳｉ金属層で覆われる（図８）。この金属層は、適当であればクロム、チタンまたはニッケル製の結合層によって先行される金であってもよい。
【００９６】
ある代替実施形態では、熱酸化物層１０５はＡｌＳｉが蒸着される前に保持される。この場合、接点パッド１０９はウェルよりサイズが大きいことから、ＡｌＳｉ層はウェル上でウェルの周囲に位置づけられなければならない。
【００９７】
次に、ＡｌＳｉ層がそれを介して乾式エッチングにより局所的に除去されるレジストマスクを画定するさらなるフォトリソグラフィステップが実行される。レジストマスクを除去すると、将来のデバイス（ソース、ドレイン、電気機械的形質導入電極）をバイアスするためのＡｌＳｉ電気接点パッド１０９（図８）が形成される。これらの接点パッド１０９は、好ましくはチップの周縁まで、即ち将来の流体流または検出されるべき特定の粒子を含む液体と接触している部分から離れた領域内を延びる。図９は、この製造ステップの後に達成された基板を示す平面図である。
【００９８】
次に、さらなるフォトリソグラフィステップが実行されて、後続の電子−ビーム（ｅ−ビーム）リソグラフィステップのための位置合わせ機能が画定される。
【００９９】
このｅ−ビームリソグラフィステップは、ナノワイヤのマスキング機能（ポジ型レジスト）並びに隣接機能（横電極および懸架パッド）を画定するために使用される。達成された機能は、乾式エッチングによって酸化珪素上層内へと転写され（前記上層がＡｌＳｉ蒸着より前に保持されている場合であり、これは、先に述べた代替実施形態の場合である）、且つ単結晶シリコン上層内へも転写される。
【０１００】
電子レジストの除去に続いて、厚いフォトレジスト（厚さ数ミクロン）を使用してさらなるフォトリソグラフィステップが実行され、センサのバイアス電極（ソース、ドレインおよび側方の電気機械的形質導入電極）間に絶縁トレンチを画定すること、且つ同時に、先行するｅ−ビームリソグラフィ（ナノワイヤおよび隣接機能）の結果として既に構築されている機能をマスクすることが可能にされる。トレンチは単結晶シリコン上層内の乾式エッチングによって達成され、この後、専用の化学溶液、これに続く酸素ベースプラズマを使用してレジストが除去され、図１０の平面図に示すように、ポリマ残留物が隙間から完全に除去されることが保証される。
【０１０１】
ナノワイヤは次に、ＢＯＥ（緩衝塩酸）ベースの化学溶液内または気相のＨＦで飽和されたチャンバ内で埋込み酸化物１０２をエッチングすることによって基板から遊離される（図１１）。ナノワイヤの下の酸化物がこれらの化学エッチングプロセスの１つまたは他によって除去された後、検体は脱イオン水、続いてイソプロパノールに浸漬され、最後に炉内で乾燥される。
【０１０２】
先に述べたように、長さ／幅比Ｌ／Ｚは製造上の制約条件によって決定される。この割合が１００を超えれば、ナノワイヤの長さは、ナノワイヤを遊離する際に「スティクション」現象が発生する危険性がある類のものとなり、即ち、埋め込まれた犠牲酸化物層１０２がエッチングされている間、ナノワイヤと層１０１の残りの部分との間に摩擦または密着が観察される場合がある。言い替えれば、ナノワイヤ１と層１０１の残りの部分との間の湿式エッチング剤の表面張力により誘発される毛管力は、エッチング剤を乾燥する間にナノワイヤが層１０１の残りの部分と結合する、またはこれらの間に摩擦を発生させる原因となる。ナノワイヤ１は本質的に脆弱であることから、２つの表面を分離することは複雑である場合が多い。
【０１０３】
ナノワイヤが遊離された後、ＡＬＤ（原子層蒸着）プロセスを使用してＡｌ２Ｏ３またはＨＦＯ２型の酸化物等の高ｋ（高誘電率）酸化物の層１１０が蒸着され、または、より一般的には絶縁誘電体が共形的に、換言すれば、ワイヤ周囲で厚さが一様なものが蒸着される。ＡＬＤプロセスによって蒸着される高誘電率酸化物を使用することは、電極５、６およびナノワイヤ１間の形質導入効率が前記酸化物のキャパシタンスより高いことに起因して効果的である。好ましくは、誘電率は２から２０までの範囲内となる。
【０１０４】
ある好適な実装方法において、酸化珪素は次に、低温ＣＶＤによって蒸着される。高ｋ酸化物／酸化珪素の組合せは、図１２および図１３において参照数字１１０で示されている。
【０１０５】
感光性膜ラミネート加工ステップとこれに続くフォトリソグラフィは、ＡｌＳｉ電気接点パッド（この時点ではＰＥＣＶＤ（プラズマ強化ＣＶＤ）高ｋ絶縁体およびＳｉＯ２層１１０で覆われている）の上に間隙を画定することを可能にする。乾式エッチングは、表面に蒸着された絶縁層が除去されることを可能にし、且つ感光膜マスクを介してＡｌＳｉを完全に解放する。すると、図１２の平面図および図１３の断面図に示すデバイスが達成される。即ち、デバイス全体は、ＡｌＳｉ接点およびオーム接点１０８を除いてＰＥＣＶＤ高ｋ絶縁体およびＳｉＯ２層１１０で覆われる。
【０１０６】
最後に、図１４に示す好適な一実施形態では、こうして構築されたＳＯＩ基板の前面に、任意選択として事前に構築されたガラス製までの範囲内Ｐｙｒｅｘ（登録商標）製のカバー１１１（観察用の透明なカバー）が位置合わせされ且つこれに接着される。このアッセンブリは、接着スクリーン印刷プロセスにより生体適合性ポリマ１１２を使用して製造される。このポリマは、流体循環用のチャネル１１３を包含するようにフォトリソグラフィ作業を実行される。
【０１０７】
ナノワイヤをその調波の１つにおいて励振させるために、励振電極はナノワイヤの両側に直列で置かれてもよく（図１５）、または電極は位相シフト電流で励振される（図１６）。
【０１０８】
これらの図において、電極の数および位置は、調波の（最大振幅の）２つの振動波腹が達成される類のものである。
【０１０９】
より具体的には、図１５に示すデバイスは、ナノワイヤ１の片側に励振電極５ａと測定電極６ａとを備える。ナノワイヤ１の反対側には、励振電極５ａに面する測定電極６ｂと、測定電極６ａに面する励振電極５ｂが置かれる。
【０１１０】
発生器Ｇ１、Ｇ２およびＧ３への電気接続は、図２に示すものに類似している。
【０１１１】
点線７は、ナノワイヤ１のその第２の曲げモードにおける面内振動を表す。
【０１１２】
図１６はある代替実施形態を示し、２つの励振電極５ａおよび５ｂはナノワイヤ１の同じ側に置かれている。同様に、２つの測定電極６ａおよび６ｂも、励振電極５ａおよび５ｂとは反対のナノワイヤ１の同じ側に置かれる。
【０１１３】
本デバイスはさらに、各々発生器Ｇ３およびスペクトラムアナライザ９へ接続される２つの位相シフタ８および８’を含む。
【０１１４】
位相シフタは、励振電極５ａおよび５ｂに給電する電流が１８０゜位相シフトされることを可能にする。
【０１１５】
供給電流間の位相シフトは、ナノワイヤ１のその第２の曲げモードにおける面内振動を達成することを可能にする。
【０１１６】
位相シフタは、スペクトラムアナライザ９によって単一の信号を回復すべく、測定電極６ａおよび６ｂを介して流れる電流を位相シフトすることを可能にする。
【図１】
0005393555.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0005393555.tif 000017
【図１１】
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【図１２】
0005393555.tif 000019
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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