(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ
【化１】
0005455922.tif 000112
または式Ｉｃ
【化２】
0005455922.tif 000113
〔式中、
Ｒ３０は−Ａ−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｂ−(Ｘ−Ｒ１２)ｑ−Ｒ２２であり、ここで、アルキレン基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ａは結合、−ＮＲ１３(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１３−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１３−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｂは結合、−(Ｃ２−Ｃ４アルケニル基)−、−(Ｃ２−Ｃ４アルキニル基)−、−ＮＨ−、アリール、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基および３−１４員ヘテロ環式基から選択され、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、該アリール、炭素環式およびヘテロ環式基は各々所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルケニレン、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、および−アリール−から選択され、ここで、該アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アラルキルおよびアリール基は、各々、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)；所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；ここで、該アルキルおよびアルコキシ基は、所望により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は、所望によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５−１０員ヘテロ環式基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；所望により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基、３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、およびＯ−(３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル、アリール、炭素環式およびヘテロ環式基は、各々所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい５−１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該ヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
ｑは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【表１】
0005455922.tif 000114
【表２】
0005455922.tif 000115
【表３】
0005455922.tif 000116
【表４】
0005455922.tif 000117
【表５】
0005455922.tif 000118
【表６】
0005455922.tif 000119
【表７】
0005455922.tif 000120
【表８】
0005455922.tif 000121
【表９】
0005455922.tif 000122
【表１０】
0005455922.tif 000123
【表１１】
0005455922.tif 000124
【表１２】
0005455922.tif 000125
【表１３】
0005455922.tif 000126
【表１４】
0005455922.tif 000127
【表１５】
0005455922.tif 000128
【表１６】
0005455922.tif 000129
【表１７】
0005455922.tif 000130
【表１８】
0005455922.tif 000131
【表１９】
0005455922.tif 000132
【表２０】
0005455922.tif 000133
【表２１】
0005455922.tif 000134
【表２２】
0005455922.tif 000135
【表２３】
0005455922.tif 000136
【表２４】
0005455922.tif 000137
【表２５】
0005455922.tif 000138
【表２６】
0005455922.tif 000139
【表２７】
0005455922.tif 000140
【表２８】
0005455922.tif 000141
【表２９】
0005455922.tif 000142
【表３０】
0005455922.tif 000143
【表３１】
0005455922.tif 000144
【表３２】
0005455922.tif 000145
【表３３】
0005455922.tif 000146
【表３４】
0005455922.tif 000147
【表３５】
0005455922.tif 000148
【表３６】
0005455922.tif 000149
【表３７】
0005455922.tif 000150
【表３８】
0005455922.tif 000151
【表３９】
0005455922.tif 000152
【表４０】
0005455922.tif 000153
【表４１】
0005455922.tif 000154
【請求項３】
次のものから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【表４２】
0005455922.tif 000155
【表４３】
0005455922.tif 000156
【表４４】
0005455922.tif 000157
【表４５】
0005455922.tif 000158
【請求項４】
次のものから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【表４６】
0005455922.tif 000159
【請求項５】
【化３】
0005455922.tif 000160
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化４】
0005455922.tif 000161
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化５】
0005455922.tif 000162
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
【化６】
0005455922.tif 000163
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化７】
0005455922.tif 000164
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化８】
0005455922.tif 000165
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造における、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における、請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造における、請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を１種以上の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物の組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005455922.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基、またはＣ６−Ｃ１５員芳香族性炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨ；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール基、所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環式基または所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるか；または式２：
−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ａ−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｂ−(Ｘ−Ｒ１２)ｑ−Ｒ２２
であり、ここで、アルキレン基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって３−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、そして、該ヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２により表される基で置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−１０員炭素環式または３−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２により表される基で置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−１０員炭素環式または３−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２により表される基で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−１０員シクロアルキルまたは３−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２により表される基で置換されていてよく；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって３−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、そして、該ヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２により表される基で置換されていてよく；
【０００３】
Ａは結合、−ＮＲ１３(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１３−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１３−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｂは結合、−(Ｃ２−Ｃ４アルケニル基)−、−(Ｃ２−Ｃ４アルキニル基)−、−ＮＨ−、アリール、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基および３−１４員ヘテロ環式基から選択され、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、該アリール、炭素環式およびヘテロ環式基は各々所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルケニレン、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、および−アリール−から選択され、ここで、該アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３−１４員ヘテロ環式基から選択され、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アラルキルおよびアリール基は、各々、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
【０００４】
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)；所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は、所望によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５−１０員ヘテロ環式基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；所望により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリールおよびヘテロ環式置換基自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基、３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、およびＯ−(３−１４員ヘテロ環式基(該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル、アリール、炭素環式およびヘテロ環式基は、各々所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい５−１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該ヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
ｏおよびｐは各々独立して０〜６の整数であり；そして
ｑは０、１、２または３である；
ただし、ｎが０であるとき、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明の一つの態様において、式Ｉａ：
【化２】
0005455922.tif 000003
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨ；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール基、所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環式基または所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるか；または式２ａ：
−(ＣＨ２)ｏ−Ａ−(ＣＨ２)ｐ−Ｂ−(Ｘ−Ｒ１２)ｑ−Ｒ２２
の基であるか；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員炭素環式または３−７員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２ａにより表される基で置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員炭素環式または３−７員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２ａにより表される基で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員シクロアルキルまたは３−７員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして該炭素環式およびヘテロ環式基は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２ａにより表される基で置換されていてよく；
【０００６】
Ａは結合、−ＮＲ１３(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１３−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１３−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｂは結合、アリール、Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基およびＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基から選択され、ここで、該環系は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリールおよびアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は所望により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３−１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｚは、独立して、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アラルキルおよびアリール基は、各々、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３−１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ２２はＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
ｎは０、１または２であり；
ｏおよびｐは、各々独立して０〜６の整数であり；そして
ｑは０、１、２または３である；
ただし、ｎが０であるとき、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物を提供する。
【０００７】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび(ＣＨ２)ｄ−フェニルから選択され、ここで、該フェニル基は所望によりＯＲ２３で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｄは１〜５(所望により２〜４)の整数である。
【０００８】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のさらに別の態様において、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６であり；そして
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；(ＣＨ２)ｅフェニルから選択され、ここで、該フェニル基は、所望によりハロおよびＯＲ２４；(ＣＨ２)ｆＣＯＯＲ２５；(ＣＨ２)ｇＯＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、該アルキル基は、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい)；および(ＣＨ２)ｈＮＨＣＯ２(ＣＨ２)ｉフェニルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該アルキル基は所望によりＯＨおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｅは０、１、２、３、４または５(所望により０、１、２、３または４)であり；
ｆ、ｇおよびｈは各々独立して１〜４の整数であり；そして
ｉは１または２であるか；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員非芳香族性炭素環式環系または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５または６員非芳香族性ヘテロ環式環系を形成し、該環系は所望により１個以上のＺ基；ＳＯ２Ｒ１６；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基；Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基；所望により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環式基；または式２または２ａにより表される基で置換されていてよい。適切には、Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合している炭素により定義される環系は、所望によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロまたはベンジルにより置換されている。
【０００９】
所望により、ｆは２または３である。これに加えてまたはこれとは別に、ｇは２または３であってよい。これに加えてまたはこれとは別に、ｈは２、３または４であってよい。これに加えてまたはこれとは別に、ｉは１であってよい。直前のｆ、ｇ、ｈおよびｉの下位の定義において、各々の下位の定義を別の下位の定義と組み合わせよく、または、それらを上記の適切な可変基の定義と組み合わせてよい。
【００１０】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のなおさらに別の態様において、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５、６または７員非芳香族性炭素環式環系、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５、６または７員非芳香族性ヘテロ環式環系を形成し、該環系は所望によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロまたはベンジルで置換されていてよい。
【００１１】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ１１はＨ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳＯ２フェニルである。
【００１２】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ６およびＲ１１は両方ともＨである。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、式１ｂ
【化３】
0005455922.tif 000004
または式１ｃ
【化４】
0005455922.tif 000005
〔式中、Ｒ３０は−Ａ−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｂ−(Ｘ−Ｒ１２)ｑ−Ｒ２２であり、
そしてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１２、ｑおよびＲ２２は本明細書の他の場所で定義した通りである。〕
の化合物を提供する
【００１４】
本発明のさらなる局面は、式２
【化５】
0005455922.tif 000006
〔式中、
[LINKER]はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、５−１０員炭素環式基、アリール、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５−１０員ヘテロ環式基から選択され、該環系は所望により１個以上のＺ１基で置換されていてよく；そして
Ｚ１は独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、所望により１個以上のＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２０、(ＳＯ２)Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は本明細書の他の場所で定義した通りである。〕
の化合物を提供する。
【００１５】
当業者は、式２の化合物が式１ｂまたは１ｃの化合物の二量体であることを認識するであろう。
【００１６】
上記のいずれかの場所に定義した本発明のなおさらに別の態様において、次のものから選択される、式Ｉの化合物が提供される：
【表１】
0005455922.tif 000007
【表２】
0005455922.tif 000008
【００１７】
【表３】
0005455922.tif 000009
【表４】
0005455922.tif 000010
【００１８】
【表５】
0005455922.tif 000011
【表６】
0005455922.tif 000012
【００１９】
【表７】
0005455922.tif 000013
【表８】
0005455922.tif 000014
【００２０】
【表９】
0005455922.tif 000015
【表１０】
0005455922.tif 000016
【００２１】
【表１１】
0005455922.tif 000017
【表１２】
0005455922.tif 000018
【００２２】
【表１３】
0005455922.tif 000019
【表１４】
0005455922.tif 000020
【００２３】
【表１５】
0005455922.tif 000021
【表１６】
0005455922.tif 000022
【００２４】
【表１７】
0005455922.tif 000023
【表１８】
0005455922.tif 000024
【００２５】
【表１９】
0005455922.tif 000025
【表２０】
0005455922.tif 000026
【００２６】
【表２１】
0005455922.tif 000027
【表２２】
0005455922.tif 000028
【００２７】
【表２３】
0005455922.tif 000029
【表２４】
0005455922.tif 000030
【００２８】
【表２５】
0005455922.tif 000031
【表２６】
0005455922.tif 000032
【００２９】
【表２７】
0005455922.tif 000033
【表２８】
0005455922.tif 000034
【００３０】
【表２９】
0005455922.tif 000035
【表３０】
0005455922.tif 000036
【００３１】
【表３１】
0005455922.tif 000037
【表３２】
0005455922.tif 000038
【００３２】
【表３３】
0005455922.tif 000039
【表３４】
0005455922.tif 000040
【００３３】
【表３５】
0005455922.tif 000041
【表３６】
0005455922.tif 000042
【００３４】
【表３７】
0005455922.tif 000043
【表３８】
0005455922.tif 000044
【００３５】
【表３９】
0005455922.tif 000045
【表４０】
0005455922.tif 000046
【００３６】
【表４１】
0005455922.tif 000047
【表４２】
0005455922.tif 000048
【００３７】
【表４３】
0005455922.tif 000049
【表４４】
0005455922.tif 000050
【００３８】
【表４５】
0005455922.tif 000051
【表４６】
0005455922.tif 000052
【００３９】
【表４７】
0005455922.tif 000053
【表４８】
0005455922.tif 000054
【００４０】
【表４９】
0005455922.tif 000055
【表５０】
0005455922.tif 000056
【表５１】
0005455922.tif 000057
【００４１】
定義
本明細書で使用する用語は、次の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に列記された基の１個または任意の組み合わせにより、１個所以上を置換されていてよいことを意味する。
【００４２】
“所望により１個以上のＺ基で置換されていてよい”は、関連する基が、Ｚの定義に包含される基から各々独立して選択される１個以上の置換基を含み得ることを意味する。故に、２個以上のＺ基の置換基が存在するとき、これらは同一でも異なってもよい。
【００４３】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００４４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００４５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００４６】
用語“アルキレン”は、１−８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００４７】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００４８】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一でも異なってもよい。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００４９】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５０】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシの各々を意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５１】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義したＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５２】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、ここで定義したＣ６−Ｃ１０−芳香族性炭素環式基により置換されている、前記で定義したアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が明記されているならば、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５３】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、飽和または部分的に飽和の３−１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを含み、これに限定されない。異なる炭素数が明記されているならば、例えばＣ６、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５４】
ここで使用する“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６−１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基の例はフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含み、これに限定されない。異なる炭素数が明記されているならば、例えばＣ１０、この定義はそれに応じて改めるべきである。
【００５５】
“４−８員ヘテロ環式基”、“５−６員ヘテロ環式基”、“３−１０員ヘテロ環式基”、“３−１４員ヘテロ環式基”、“４−１４員ヘテロ環式基”および“５−１４員ヘテロ環式基は、飽和、部分的に飽和または不飽和(芳香族性)であり得る、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される環ヘテロ原子を含む４−８員、５−６員、３−１０員、３−１４員、４−１４員および５−１４員ヘテロ環式環を各々意味する。ヘテロ環式基は単環基、縮合環基および架橋基を含む。かかるヘテロ環式基の例はフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロ(hyro)フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンまたはチアゾールを含み、これに限定されない。
【００５６】
本発明の第２の局面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和の処置用医薬の製造における、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の一態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌腫、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造における、前記の態様のいずれかの遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物使用を提供する。
【００５８】
本発明の他の態様を記載するために、本発明のあらゆる態様が任意の他の態様と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。さらに、他の態様を記載するために、態様の任意の要素を、あらゆる他の要素と組み合わせることが意図されている。当業者には、不可能な置換基の組み合わせは、本発明の局面ではないことが理解される。
【００５９】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、またはその変化形、例えば“含み”または“含んで”は、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
【００６０】
特に好ましい具体的な式(Ｉ)の化合物は、実施例に後記するものである。
【００６１】
式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；桂皮酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシ桂皮酸またはパラ−メチル桂皮酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造してよい。
【００６２】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含み得る式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に、薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものと塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造してよい。
【００６３】
立体異性体は、不斉炭素原子が存在する化合物である。本化合物は個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物の両方を包含する。個々の異性体は当業者に既知の方法により、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００６４】
互変異性体は、平衡を示し、そして一つの異性体から他の異性体に容易に変換する２個以上の構造異性体の一つである。
【００６５】
より具体的に、例えば、Ｒ６および／またはＲ１１が水素である式Ｉａの化合物は、次の互変異性体形態の一方または両方を示し得る：
【化６】
0005455922.tif 000058
【００６６】
式Ｉの化合物は、対応する互変異性体形態で存在し得る。
互変異性体の例は、特許請求の範囲において定義したこのような化合物を含み、これに限定されない。
【００６７】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和された両方の形態で存在し得る。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるときに用いる。
【００６８】
合成
一般に、式Ｉの化合物をスキーム１および実施例に記載した経路により合成できる。
【００６９】
例えば、中間体１を、中間体２と有機溶媒で反応させて、化合物３を得て、それを遊離塩基として単離できる。次いで、この遊離塩基を塩形態に適当な酸での処理により変換する。
【００７０】
中間体は、当業者に既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【００７１】
スキーム１
【化７】
0005455922.tif 000059
スキーム１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は上記で定義した通りであり；ＹはＣＲ７Ｒ８であり；ＸはＣＲ９Ｒ１０であり；ｎは０であり；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０もまた上記で定義した通りである。ｎが１または２である化合物について、適当なメチレンまたはエチレン架橋基を、ジアミン反応体２のＸとＹの間に挿入する。
【００７２】
上記式１および式２の化合物は、文献に記載された慣用の経路に従い製造できる。
【００７３】
遊離形の式(Ｉ)の化合物を、当業者により理解されている慣用法で塩形態に変換でき、その逆も可能である。遊離または塩形態の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、慣用法により反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えば立体異性体を、慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物を、例えば、下記および実施例に記載する反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および物質に適切なおよび行う変換に適切な溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能基を、提案された変換と一致させなければならないことは理解されよう。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の改変、または、他のスキームからの特定の工程スキームを選択する判断を必要とすることがある。
【００７５】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物の種々の置換基は、その完全に同化された形で、当業者に理解される通り必要であれば、適当な保護基と共に、またはその後に当業者に既知の方法により最終形態に同化できる前駆体の形で存在できる。置換基はまた一連の合成の適当な段階で、または一連の合成の終了後に付加できる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体に変換し、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル類、酸およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基をまた、一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して付加できる。かかる操作は当業者には既知であり、多くの参考書がこのような操作の工程および方法を要約している。多くの官能基操作のための、ならびに、有機合成の分野で一般的に使用されている他の変換有機合成の例を示し、初級文献を言及する参考書のいくつかは、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野での何らかの合成経路を計画する際の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基を保護するために使用する保護基の合理的な選択である。同じ分子内の多くの保護基を、各保護基の各々が、同じ分子上の他の保護基の除去なく除去できるか、数個の保護基を同じ工程で除去できるかのいずれかのように、望む結果によって選択できる。訓練された実施者への多くの選択肢を記載する認められた記述はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００７６】
薬理学的活性
上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態の処置に有用である。
【００７７】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患は、上皮性膜を超える体液量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の量は、粘膜毛様体クリアランスおよび肺の健康維持に重要な制御因子である。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は体液の気道上皮の粘膜側への蓄積を促し、それにより粘液クリアランスを促進し、粘液および痰の呼吸器組織(肺気道を含む)への蓄積を阻止する。かかる疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルス性および細菌性)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患はまた、上皮を通過する体液の異常な制御と関連する呼吸器疾患以外の、恐らくその表面上の保護性の表面液体の異常な生理学が関与する疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライ・アイ)も含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿を促進し、故に血圧低下効果を誘発する。
【００７８】
本発明による処置は対症的でも予防的でもよい。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期相喘息と同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
【００７９】
喘息の処置における予防的効果は、症状発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。それは、さらに、他の、対症的治療、すなわち症状発作が起こったときそれを限定するかまたは中断させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息の予防的利点は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象において明白であり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に共通し、例えばおおよそ午前４〜６時、すなわち通常前回の何らかの対症的喘息治療剤の投与から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００８０】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬治療の結果の気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の処置に適用される。
【００８１】
本発明の薬剤はまた酸感受性イオンチャネル(ＡＳＩＣ)ブロッカーとしても有用であり得る。それ故、それらは、酸感受性イオンチャネルチャネルの遮断に応答する状態の処置に有用であり得る。
【００８２】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの粘膜水和により利益を受ける疾患の処置剤としての適性は、適当な細胞を利用したアッセイにおけるＥＮａＣ上のチャネルブロッカーの阻害効果を測定することにより試験し得る。例えば、ＥＮａＣを内因性に発現するまたはそれを過発現するように操作した一細胞またはコンフルエントな上皮を使用して、電気生理学的技術またはイオン流試験を使用して、チャネル機能を評価できる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載された方法を参照のこと。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、他の薬物、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に、前記のような嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、かかる薬剤の治療活性の増強剤として、またはかかる薬剤の投与量または可能性のある副作用を減らす手段として、また有用である。
【００８４】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーを、固定医薬組成物において他の薬物と混合してよく、または、それを他の薬物と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００８５】
従って、本発明は、さらなる局面として、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと他の浸透圧剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)＋野生型および変異体両方のＣＦＴＲ機能モディファイヤー(中和因子＋増強因子)、例えば、ＷＯ２００７／０２１９８２、ＷＯ２００６／０９９２５６、ＷＯ２００６／１２７５８８、ＷＯ２００４／０８０９７２、ＷＯ２００５／０２６１３７、ＷＯ２００５／０３５５１４、ＷＯ２００５／０７５４３５、ＷＯ２００４／１１１０１４、ＷＯ２００６／１０１７４０、ＷＯ２００４／１１０３５２、ＷＯ２００５／１２０４９７およびＵＳ２００５／０１７６７６１に記載されたもの、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質またはＤＮａｓｅ薬物の組み合わせを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該薬物は同じまたは異なる医薬組成物にある。
【００８６】
適当な抗生物質は、マクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ薬物は、ＤＮＡを選択的に開裂し、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩの高純度溶液(ｒｈＤＮａｓｅ)であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファを使用して嚢胞性線維症を処置する。
【００８７】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストのものである。
【００８８】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に９記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および、引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特にインダカテロールに対応する式：
【化８】
0005455922.tif 000060
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００８９】
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレート、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００９０】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００９１】
適当な抗ヒスタミン薬物は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００９２】
前記によって、本発明はまた他の局面として、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する体液量の調節と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９３】
他の局面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９４】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置のために吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置に経鼻的に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は共治療剤、例えば前記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含み得る。かかる組成物は、ガレヌス分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含む。
【００９５】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエートおよび／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により、望む粒子分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能悪化からの保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が霧散可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)の化合物を含む。
【００９６】
さらに本発明の局面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
【００９７】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の投与量は、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって当然に変わる。一般に、適当な吸入により投与するための適当な１日投与量は０.００５−１０mgであり、経口投与に適当な１日量は０.０５−１００mgの程度である。
【００９８】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＥＮａＣブロッカー活性を示し、次のアッセイで試験し得る。
【００９９】
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下に培養し、十分に分化した粘膜毛様体表現型を提供した。
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚(Gray et al., 1996)により記載の方法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードチロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンホテリシンＢ(５０ng／mL)を添加した気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで、細胞を継代し、トリヨードチロニンがなく、最終レチノイン酸含量５０nM(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外上記と同じ添加物を含むＢＥＧＭ中の５０％ＤＭＥＭを含む種々の培地中、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した(８.２５×１０５細胞／インサート)。細胞を、培養の最初の７日間沈めたままにし、その後、それを培養の残りの期間、先端空気界面に曝した。この時点で、培地を培養の残りについて２％ｖ／ｖ  Ultroser Gを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に代えた。アンホテリシンＢを、Ussingチャンバーにおいて使用するための全培地３フィードから除いた。細胞を、先端−空気界面確立後７〜２１日の間に使用した。培養の全段階において、細胞を、空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
【０１００】
短回路電流(ＩＳＣ)測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chambers(Costar)にマウントし、３７℃で(mMで)：１２０  ＮａＣｌ、２５  ＮａＨＣＯ３、３.３  ＫＨ２ＰＯ４、０.８  Ｋ２ＨＰＯ４、１.２  ＣａＣｌ２、１.２  ＭｇＣｌ２、および１０  グルコースを含む連続的にガス化したリンゲル液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)でバッチ化した。溶液浸透圧は、使用した全生理食塩水で２８０〜３００mOsmol／kg  Ｈ２Ｏであった。細胞を０mV(モードｌ  ＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)でクランプした。ＲＴを１または２mVパルスを３０秒間隔で適用することにより測定し、オームの法則によりＲＴを計算した。データをPowerLab workstation(ADInstruments)を使用して記録した。
【０１０１】
試験化合物を、ＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を、適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)で新たに調製した。最初の濃度を先端チャンバーに５μLの１０００倍濃度として適用し、Ussingチャンバーの５mL体積の１倍濃度を得た。化合物のその後の添加を、３.３μL体積の１０００倍連続希釈貯蔵溶液に添加した。濃度−応答曲線完了時、アミロライド(１０μM)を先端チャンバーに添加して、全アミロライド感受性電流の測定を可能にした。アミロライドコントロールＩＣ５０を、各実験開始時に確立した。
【０１０２】
結果を、アミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％として示す。濃度−応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作製した。細胞インサートは典型的にデュプリケートで行い、ＩＣ５０を平均阻害％データから計算した。
【０１０３】
下記の実施例化合物は、一般に上記のデータ測定で、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、下記実施例化合物は、示すＩＣ５０値を有する。
【表５２】
0005455922.tif 000061
【０１０４】
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【０１０５】
式Ｉｂ
【化９】
0005455922.tif 000062
の化合物を表１に示す。かかる化合物の製造方法を後記する。この表は質量分析[Ｍ＋Ｈ]＋データも示す。
【表５３】
0005455922.tif 000063
【表５４】
0005455922.tif 000064
【０１０６】
【表５５】
0005455922.tif 000065
【表５６】
0005455922.tif 000066
【０１０７】
【表５７】
0005455922.tif 000067
【表５８】
0005455922.tif 000068
【０１０８】
【表５９】
0005455922.tif 000069
【表６０】
0005455922.tif 000070
【０１０９】
【表６１】
0005455922.tif 000071
【表６２】
0005455922.tif 000072
【０１１０】
【表６３】
0005455922.tif 000073
【表６４】
0005455922.tif 000074
【０１１１】
【表６５】
0005455922.tif 000075
【表６６】
0005455922.tif 000076
【０１１２】
【表６７】
0005455922.tif 000077
【表６８】
0005455922.tif 000078
【０１１３】
【表６９】
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【表７０】
0005455922.tif 000080
【０１１４】
【表７１】
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【表７２】
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【０１１５】
【表７３】
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【表７４】
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【０１１６】
【表７５】
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【表７６】
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【０１１７】
【表７７】
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【表７８】
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【０１１８】
【表７９】
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【表８０】
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【０１１９】
【表８１】
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【表８２】
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【０１２０】
【表８３】
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【表８４】
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【０１２１】
【表８５】
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【表８６】
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【０１２２】
【表８７】
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【表８８】
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【０１２３】
【表８９】
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【表９０】
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【０１２４】
【表９１】
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【表９２】
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【０１２５】
【表９３】
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【表９４】
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【０１２６】
一般的条件
ＬＣＭＳをPhenomenex Gemini 50 mm×3.0 mm, 3umカラムを使用して行う。低ｐＨ方法は、水−０.１％ＴＦＡ中の５−９５％アセトニトリルの勾配を使用し、高ｐＨ方法は、水−０.１％ＮＨ３中の５−９５％アセトニトリルを使用する。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を言う。
【０１２７】
【表９５】
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【０１２８】
製造例
記載を明確にするため、実施例を下記する。実施例２、９、および１０はラセミ混合物である。実施例４、１３および２９はジアステレオマー混合物である。実施例２４および２５は単鏡像体であり、ここで、指定されていない立体中心の立体化学は決定していない。全ての他の実施例は、定義した立体化学の鏡像体である。
【０１２９】
特記しない限り、化合物は慣用法で、例えばフラッシュクロマトグラフィー、濾過、再結晶およびトリチュレーションを使用して反応混合物から回収および精製する。
【０１３０】
実施例１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[４,４−ジメチル−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
ＥｔＯＨ(２ml)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(０.２ｇ、０.５１７mmol)の懸濁液をトリエチルアミン(０.０２９ml、０.２５８mmol)、続いて１,２−ジアミノ−２−メチルプロパン(０.０７ml、０.６７２mmol)で処理し、一夜還流して撹拌する。得られた懸濁液を真空下に濾過して、表題化合物を薄黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２８４
【０１３１】
実施例２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[４−メチル−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを１,２−ジアミノプロパンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２７０
【０１３２】
実施例３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１−メチル−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンをＮ−メチレンジアミンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２７０
【０１３３】
実施例４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(４,５−ジフェニル−イミダゾリジン−２−イリデン)−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを１,２−ジフェニルエチレンジアミンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４０８
【０１３４】
実施例５
(４−{２−[(Ｚ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−イミダゾリジン−４−イル}−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを((Ｓ)−５,６−ジアミノ−ヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｂ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６１
【０１３５】
実施例６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンをＮ＊１＊−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−エタン−１,２−ジアミン(中間体Ｃ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４１８
【０１３６】
実施例７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１−[４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ブチル]−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを４−[４−(２−アミノ−エチルアミノ)−ブチル]−フェノール(中間体Ｃ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４０４
【０１３７】
実施例８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−メトキシ−ベンジル)−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを(Ｓ)−３−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン(中間体Ｄ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３７６
【０１３８】
実施例９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン(中間体Ｅ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４００
【０１３９】
実施例１０
３−{２−[(Ｚ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−イミダゾリジン−４−イル}−プロピオン酸
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンを４,５−ジアミノペンタン酸ジヒドロクロライド(中間体Ｆ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３２８
【０１４０】
実施例２−１０
これらの化合物を、慣用技術、例えばフラッシュクロマトグラフィー、濾過、捕捉遊離樹脂(capture release resin)または分取ＨＰＬＣを使用して反応混合物から回収および精製する。
【０１４１】
実施例１１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン)−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンをシクロヘキサン−１,２−ジアミンで置き換えることにより製造する。反応をプロパン−２−オール中で行う；[Ｍ＋Ｈ]＋３１０
【０１４２】
実施例１２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−ベンジル−１,３,８−トリアザスピロ[４.５]デク−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
乾燥プロパン−２−オール(１０ml)中の４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル(中間体Ｇ)(２００mg、０.９１mmol)をトリエチルアミン(０.２５ml)、続いて１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(３５５mg、０.９１mmol)で処理する。混合物を７０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿を回収し、メタノールで洗浄して、表題化合物を明黄色固体として得る、１９０mg；[Ｍ＋Ｈ]＋４１５
【０１４３】
実施例１３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１２の方法に準じて、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル(中間体Ｇ)を５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン−１,２−ジアミン(中間体Ｉ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４０４
【０１４４】
実施例１４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン)−アミド
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(１.０ｇ、２.５８mmol)をプロパン−２−オール(１０ml)に懸濁し、１,３−ジアミノプロパン(０.３２ml、３.９mmol)を添加する。混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、現れた固体を濾過により回収する。固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２７０
【０１４５】
実施例１５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−３(２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミド
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(１９５mg、０.５mmol)をプロパン−２−オール(１０ml)に懸濁し、(Ｓ)−２−(アミノメチル)ピロリジン(１００mg、１mmol)を添加する。混合物を６０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、沈殿を濾過により回収する。濾液を真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を、明黄色ガム状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２９６
【０１４６】
実施例１６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３−ジアザ−スピロ[４.４]ノン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
プロパン−２−オール(１.０ml)中の粗１−アミノメチル−シクロペンチルアミン(中間体Ｊ)(８０mg、０.７０mmol)溶液を、プロパン−２−オール(１.０８ml)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(２０８mg、０.５４mmol)の懸濁液に添加し、７０℃で２日間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を真空下濾過し、固体をＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して明黄色残留物を得て、それをＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ(５ml×２)中３３％ＮＨ３(４滴)で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空濃縮する。９５％水＋０.１％ＮＨ３：５％アセトニトリルで溶出する質量指向性(mass-directed)分取ＬＣＭＳでの精製により、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３１０。
【０１４７】
実施例１７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−４−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
プロパン−２−オール(１００ml)中の撹拌している(４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール(中間体Ｋ)(１.５ｇ、７.７２mmol)の溶液に、３０℃で１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)を一度に添加し、反応を３０℃で１８時間、続いて５０℃でさらに１８時間加熱する。反応混合物を熱濾過し、濾液溶媒を真空除去して、黄色泡状物を得る。泡状物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５％ＮＨ３)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３９０
【０１４８】
実施例１８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１７に準じて、(４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール(中間体Ｋ)を４−((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール(中間体Ｌ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３９０
【０１４９】
実施例１９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−４−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
撹拌している１,４−ジオキサン(３８ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−４−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７)(１.０ｇ、２.５７mmol)の溶液に、５０℃で０.５Ｍ  ＫＯＨ(５.３ml、２.７mmol)、続いて(Ｓ)−(−)−Ｇｌｙｃｉｄｉｏｌ(０.１７０ml、２.５７mmol)を一度に添加する。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いでさらに(Ｓ)−(−)−Ｇｌｙｃｉｄｉｏｌ(０.０７ml、１.０５mmol)を一度に添加する。得られた混合物を５０℃で６０時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空除去して、オレンジ色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１(１００mlに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、褐色／オレンジ色泡状物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３)による精製により、表題化合物を黄色泡状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６４；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.40(m, 4H), 2.52(m, 2H), 3.13(dd, J=9.6, 7.1Hz, 1H), 3.42(br d, J=4.7Hz, 2H), 3.62(dd, J=9.6, 9.6Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.94(dd, J= 9.5, 4.0Hz, 1H), 4.62(br s, 1H), 4.89(br s, 1H), 6.68(br s, 2H), 6.82(d, J=8.5Hz, 2H), 7.09(d, J=8.5Hz, 2H), 7.2-6.0(br s, 1H), 8.18(br s, 1H), 9.3-7.5(br s, 1H)
【０１５０】
実施例２０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
エタノール(２ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８)(３７.５mg、０.０９mmol)の溶液に、トリエチルアミン(６３μl、０.４５mmol)および(Ｓ)−グリシドール(６.０７μl、０.０９mmol)を添加する。得られた混合物を１８時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物をＭｅＯＨ(１ml)で希釈し、Waters 3000 prep ＨＰＬＣ系(Microsorb C18、水(０.１％ＴＦＡ)：ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６４。
【０１５１】
実施例２１
(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−４−{３−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
撹拌しているプロパン−２−オール(３ml)中の(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(中間体Ｏ)(３２.８mg、０.１２２mmol)に１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(４５.８mg、０.１２２mmol)を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１８時間加熱する。反応を室温に冷却し、ＤＭＳＯ(１.５ml)で精製し、Waters 3000分取ＨＰＬＣ系(MicrosorbＴＭ  Ｃ１８、水(０.１％ＴＦＡ)：ＭｅＣＮ)で精製する。生成物含有フラクションを１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジを通し、それを１：１  水：ＭｅＣＮ(２０ml)、ＭｅＣＮ(２０ml)およびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(２０ml)で流す。アンモニア溶出物を真空濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６４
【０１５２】
実施例２２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−{３−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミドトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例２１に準じて、(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(中間体Ｏ)を(Ｒ)−３−[４−((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(中間体Ｐ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６４。
【０１５３】
実施例２３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−４−{３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ)−フェニル]−プロピル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２１に準じて、(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(中間体Ｏ)を２−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−１−モルホリン−４−イル−エタノン(中間体Ｑ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５１７
【０１５４】
実施例２４および２５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミドの両鏡像体
これらの化合物のラセミ体を、実施例１２に準じて、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル(中間体Ｇ)を５−(４−メトキシ−フェニル)−ヘキサン−１,２−ジアミン(中間体Ｋ)で置き換えることにより製造する。鏡像体をキラルＨＰＬＣで分割する：
移動相：１００％ＥｔＯＨ(０.２％ＩＰＡｍ)
カラム：Chirapak-AD  ２５cm×４.６mm  ｉ.ｄ
流速：１ml／分
ＵＶ  ２８０nM
濃度１mg／mL
注入量１０μL
【０１５５】
実施例２６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−ブチル−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
工程１
ＤＥＡＤ(４.４９ml、２８mmol)を、撹拌しているＴＨＦ(５００ml)中の((Ｓ)−５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３,−３−ジメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＥＰ０７０２００４Ａ２、Rueger et al.に記載の通りに製造、１０ｇ、０.０２８mmol)、フタルイミド(４.１９ｇ、０.０２８mmol)およびＰＳ−トリフェニルホスフィン(２９.８ｇ、５６mmol)の懸濁液に添加し、得られた反応を室温で３日間撹拌する。反応を濾過してＰＳ−トリフェニルホスフィン樹脂を除去し、樹脂をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で洗浄する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製して、[(Ｓ)−５−ベンジルオキシ−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４８１。
【０１５６】
工程２
ヒドラジン(６６.６mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、６６.６mmol)を、エタノール(１００ml)中の[(Ｓ)−５−ベンジルオキシ−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４ｇ、８.３２mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を４０℃で一夜加熱する。羽毛状の白色沈殿を形成させる。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル(１００ml)を添加し、得られた白色懸濁液を０℃で３０分間冷却する。白色沈殿を濾過により回収し、溶媒を真空で除去する。残留物を、次いでジエチルエーテル(１００ml)と１時間撹拌し、濾過し、溶媒を真空除去して、((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３５１。
【０１５７】
工程３
ヨードトリメチルシラン(１.６３ml、１１.９４mmol)を、ＤＣＭ(３０ml)中の((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７９ｇ、７.９６mmol)の溶液に滴下し、得られた黄色溶液を１時間、室温で撹拌する。反応を濾過し、濾液ＤＣＭ(５０ml)で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ(１００ml)で洗浄する。水性層を一夜静置し、溶液から溶け出た何らかの生成物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、(Ｓ)−ベンジルオキシ−４,４−ジメチル−ヘキサン−１,２−ジアミンを薄黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２５１。
【０１５８】
工程４
プロパン−２−オール(５０ml)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(２.５６ｇ、６.８７mmol)および(Ｓ)−ベンジルオキシ−４,４−ジメチル−ヘキサン−１,２−ジアミン(１.７２ｇ、６.８７mmol)の懸濁液を９０℃で３時間加熱する。反応を室温に冷却し、濾過して全ての不溶性物質を除去し、濾紙をＭｅＯＨ(５０ml)で洗浄する。濾液濾液をＭｅＯＨで予め溶出したＳＣＸ−２カートリッジに載せる。カートリッジをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する。静置により、薄黄色固体がＭｅＯＨ溶液中ＮＨ３から析出する。固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０ml)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋４４６。
【０１５９】
実施例２７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(ヒドロキシル−２,２−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
ＤＣＭ(５ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−ブチル−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド(実施例２６)(１００mg、０.２２mmol)の懸濁液に、ヨードトリメチルシラン(０.０６１ml、０.４４８mmol)を滴下する。得られた黄色溶液を２日間加熱還流する。反応を室温に冷却し、形成した黄色固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、１０ｇのＭｅＯＨで予め溶出したＳＣＸ−２カートリッジに載せる。カートリッジをＭｅＯＨ(３０ml)およびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(３０ml)で溶出する。薄黄色のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３洗液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋３５６。
【０１６０】
実施例２８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−{４−[４−(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−２,２−ジメチル−ブチル}−イミダゾリジン−(２Ｚ)−イリデン]−アミド
工程１
(Ｓ)−グリシドール(０.３６ml、５.５mmol)を、エタノール(５ml)中４−ヨードフェノール(１ｇ、４.５mmol)およびトリエチルアミン(３１ml、０.２mmol)の溶液に添加し、得られた明褐色溶液を１５時間加熱還流する。反応を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製して、(Ｓ)−３−(４−ヨード−フェノキシ)−プロパン−１,２−ジオールを無色油状物として得る。
【０１６１】
工程２
２,２−ジメトキシプロパン(１.９４ml、１５.８mmol)およびＰＰＴＳ(０.０７９mg、０.３２mmol)を、ＤＭＦ(２０ml)中(Ｓ)−３−(４−ヨード−フェノキシ)−プロパン−１,２−ジオール(０.９３ｇ、３.１６mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌し続ける。溶媒を真空除去し、残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)で精製して、(Ｒ)−４−(４−ヨード−フェノキシメチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソランを無色油状物として得る。
【０１６２】
工程３
ＤＥＡＤ(０.６３ml、４mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)中((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−ペント−４−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、４mmol)、フタルイミド(５８８mg、４mmol)およびＰＳ−トリフェニルホスフィン(３.７２ｇ、８mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌する。樹脂を濾過により回収し、濾液真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)での精製により、[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ]＋２７３。
【０１６３】
工程４
９−ＢＢＮ(４.６３mlのＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、０.２３mmol)を、ＴＨＦ(１５ml)中[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４３ｇ、０.１１６mmol)の溶液に添加し、得られた無色溶液を室温で一夜撹拌する。無水ＤＭＦ(１５ml)、続いて３Ｍ  水性Ｋ３ＰＯ４溶液(０.７７ml、２.３mmol)、(Ｒ)−４−(４−ヨード−フェノキシメチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン(２６７mg、０.２８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(４７mg、０.０５８mmol)を溶液に添加する。反応を室温で３時間、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、CeliteＴＭ(濾過材)パッドを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で洗浄する。合わせた濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、黒色油状物を得る。複数のクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により、[(Ｓ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクリーム色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ]＋４８１。
【０１６４】
工程５
ヒドラジン(２.２mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.２mmol)を、エタノール(５ml)中[(Ｓ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−３,３−ジメチル−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１６ｇ、０.２８mmol)の溶液に添加し、得られた無色溶液を４５℃で一夜加熱する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル(３０ml)を添加し、得られた白色懸濁液を０℃で３０分間冷却する。白色固体を濾過により除去し、溶媒を真空で除去して、{(Ｓ)−１−アミノメチル−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−３,３−ジメチル−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４５１。
【０１６５】
工程６
ＤＣＭ(５ml)中の{(Ｓ)−１−アミノメチル−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−３,３−ジメチル−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３ｇ、０.２８mmol)およびＴＦＡ(１ml)の溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで予め溶出したＳＣＸ−２カートリッジに載せる。カートリッジをＭｅＯＨ(２×５ml)、続いてＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(２×５ml)で溶出して、(Ｓ)−３−[４−((Ｓ)−５,６−ジアミノ−３,３−ジメチル−ヘキシル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオールを８０％純度で無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３１１
【０１６６】
工程７
プロパン−２−オール(３ml)中の(Ｓ)−３−[４−((Ｓ)−５,６−ジアミノ−３,３−ジメチル−ヘキシル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(６０mg、０.１９mmol)および１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(７２mg、０.１９mmol)の懸濁液を８０℃で３５分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、全ての固体が溶解するまでＭｅＯＨで希釈する。溶液をＳＣＸ−２カートリッジを通し、それを、次いでさらにＭｅＯＨで溶出する。合わせたメタノール溶液を真空濃縮する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水／ＣＨ３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ)により、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５０６
【０１６７】
実施例２９
(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(４−(３−(４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)プロピル)−５−プロピルイミダゾリジン−２−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミドヒドロクロライド
工程１
４−(４−メトキシフェニル)酪酸(２５ｇ、１２９mmol)を４８％ＨＢｒ(１２５ml)およびＡｃＯＨ(１２５ml)に溶解する。得られた溶液を１５０℃で一夜加熱する。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(５００ml)に取り込む。この溶液を水(５００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−酪酸を黄褐色固体として得る；1H NMR(d6-DMSO): 1.72(2H, tt, J = 7.4および7.8 Hz), 2.18(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.45(2H, t, J = 7.8 Hz), 6.66(2H, dd, J = 1.98および9.3 Hz), 6.96(2H, dd, J = 2.8および9.3 Hz), 9.12(1H, s), 12.0(1H, s)。
【０１６８】
工程２
４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−酪酸(２２.１ｇ、１２３mmol)をＴＨＦ(７５０ml)に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド(２３.３ml、２４５mmol)をゆっくり添加する。形成した黄色懸濁液を３時間、ほとんどの固体がゆっくり溶解するまで加熱還流する。フラスコを加熱マントルから外し、ＭｅＯＨを泡立ちが止み、残留固体が溶解するまでゆっくり添加する。フラスコを室温に冷却し、水(１Ｌ)を添加する。ｐＨをＡｃＯＨで３に合わせ、次いで混合物をＥｔＯＡｃ(２×５００ml)で抽出する。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１Ｌ)中シリカ(５００ｇ)とスラリー化する。これを濾過し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２Ｌ)を流して、生成物を溶出する。有機物を濃縮して４−(４−ヒドロキシ−ブチル)−フェノール褐色油状物として得て、これは静置により結晶化する；1H NMR(CDCl3): 1.55-1.72(4H, m), 2.58(2H, t, J = 7.0Hz), 3.1(2H, brシグナル), 3.70(2H, t, J = 6.4Hz), 6.77(2H, d, J = 8.4Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz)。
【０１６９】
工程３
アセトン(６００ml)中の４−(４−ヒドロキシ−ブチル)−フェノール(３２.７ｇ、１９７mmol)に、炭酸カリウム(４０.８ｇ、２９５mmol)、続いて(Ｓ)−グリシドール(１３.７ml、２０７mmol)を添加する。混合物を一夜加熱還流する。さらに炭酸カリウム(２０ｇ)、続いて(Ｓ)−グリシドール(５ｇ)を添加し、混合物を７２時間加熱還流する。懸濁液を冷却し、濾過し、濾液真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ(５００ml)および５％クエン酸溶液(５００ml)に分配する。有機物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、(Ｓ)−３−[４−(４−ヒドロキシ−ブチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオールを褐色油状物として得る；1H NMR(CDCl3): 1.56-1.74(4H, m), 2.20(1H, t, J = 2.46Hz), 2.61(2H, t, J = 7.6Hz), 3.68(2H, t, J = 6.2Hz), 3.78(1H, dd, J = 5.4および11.5Hz), 3.86(1H, dd, J = 3.9および11.5Hz), 4.0-4.16(3H, m), 6.85(2H, d, J = 8.6Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6Hz)。
【０１７０】
工程４
ＴＨＦ(７００ml)中の(Ｓ)−３−[４−(４−ヒドロキシ−ブチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(４３ｇ、１７９mmol)に、２,２−ジメトキシプロパン(９４ml、７６０mmol)、続いてＰＰＴＳ(４.５ｇ、１７.９mmol)を添加する。得られた混合物を室温で一夜撹拌する。溶液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ(５００ml)に取り込む。これを水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残留物を１０％、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカプラグ(３００ｇ)を通して精製する。所望のフラクションを濃縮して４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オールを透明油状物として得る；1H NMR(CDCl3): 1.42, (3H, s), 1.48(3H, s), 1.53-1.73(4H, m), 2.20(1H, t, J = 2.5Hz), 2.60(2H, t, J = 7.2Hz), 3.68(2H, t, J = 6.4Hz), 3.92(2H, dt, J = 5.8および8.5Hz), 4.07(1H, dd, J = 5.4および9.5Hz), 4.19(1H, dd, J = 6.4および8.5Hz), 4.49(1H, p, J = 5.7Hz), 6.85(2H, d, J = 8.7Hz), 7.11(2H, d, J = 8.7Hz)。
【０１７１】
工程５
ＤＣＭ(１８０ml)中の４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール(５.０ｇ、１７.８mmol)に、Dess-Martinペルヨージナン(７.５６ｇ、１７.８mmol)を添加する。帯黄色溶液を室温で１時間撹拌する。得られた黄色懸濁液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(２００ml)で処理し、室温で３０分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブチルアルデヒドを透明油状物として得る；1H NMR(CDCl3): 1.42, (3H, s), 1.48(3H, s), 1.95(2H, dt, J = 7.6および14.2Hz), 2.46(2H, dt, J = 1.5および7.3Hz), 2.62(2H, t, J = 7.6Hz), 3.90-3.96(2H, m), 4.07(1H, dd, J = 5.2および9.3Hz), 4.19(1H, dd, J = 6.4および8.1Hz), 4.49(1H, p, J = 5.8Hz), 6.86(2H, d, J = 9.4Hz), 7.10(2H, d, J = 9.4Hz), 9.77(1H, t, J = 1.6Hz)。
【０１７２】
工程６
ＴＨＦ(１５０ml)中の４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブチルアルデヒド(４.２８ｇ、１５.４mmol)に、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド(２.０５ｇ、１６.９mmol)、続いてチタンエトキシド(６.５ml、３０.８mmol)を添加する。形成した黄色溶液を室温で一夜撹拌する。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ(２００ml)およびＥｔＯＡｃ(１００ml)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌する。得られた混合物をCeliteＴＭ(濾過材)を通して濾過し、有機相を分離し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮により、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブト−(Ｅ)−イリデン]−アミドを黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３８２.２３
【０１７３】
工程７
ＴＨＦ(１２０ml)中２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ブト−(Ｅ)−イリデン]−アミド(４.５１ｇ、１１.８mmol)の溶液に、０℃でビニルマグネシウムブロマイド(１１.８mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１１.８mmol)を滴下する。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０ml)でクエンチする。この混合物を室温に温め、水(５０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈する。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製により、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸{４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−ビニル−ブチル}−アミドをジアステレオマー混合物として、ガム状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４１０.３９
【０１７４】
工程８
ＤＣＭ(２５ml)中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸{４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−ビニル−ブチル}−アミド(１.０ｇ、２.４mmol)の溶液を、−７８℃で酸素、次いでオゾン(Fischer Technology Ozon Generator 500mを使用して発生)で、青色溶液が得られるまで飽和する。ジメチルスルフィド(１.８ml、２４mmol)を、次いで添加し、混合物を室温になるまで３０分間にわたり撹拌する。得られた溶液を水(２５ml)で洗浄し、有機相を高真空下、低温で濃縮して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸{４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−ホルミル−ブチル}−アミドを油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４１２.３６
【０１７５】
工程９
ＴＨＦ(２０ml)中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸{４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−ホルミル−ブチル}−アミドの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド(３２３mg、２.７mmol)、続いてチタンエトキシド(１.０ml、４.８mmol)を添加する。形成した黄色溶液を室温で一夜撹拌する。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ(５０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌する。得られた混合物をCeliteＴＭ(濾過材)を通して濾過し、有機相分離し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濃縮により、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸(４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−{[(Ｅ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ]−メチル}−ブチル)−アミドをジアステレオマー混合物として、黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５１５.３８
【０１７６】
工程１０
ＴＨＦ(２０ml)中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸(４−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−１−{[(Ｅ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ]−メチル}−ブチル)−アミド(９０７mg、１.７mmol)の溶液に、０℃で、ｎ−プロピルマグネシウムクロライド(１.７６mlのジエチルエーテル中２Ｍ溶液、３.５２mmol)を添加する。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌する。さらにｎ−プロピルマグネシウム(１.７６mlのジエチルエーテル中２Ｍ溶液、３.５２mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。得られた混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１０ml)で処理する。１０分後、溶液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ(１００ml)で希釈する。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１００ml)で処理し、有機相を除去し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。ＤＣＭ溶液をＳＣＸ−２カートリッジ(１０ｇ)に載せ、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで溶出する。生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出させ、メタノール性アンモニアフラクションを濃縮して、(Ｓ)−３−[４−(４,５−ジアミノ−オクチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオールをジアステレオマー混合物として、ガム状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５１５.３８
【０１７７】
工程１１
プロパン−２−オール(５ml)中の(Ｓ)−３−[４−(４,５−ジアミノ−オクチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(１００mg、０.３２mmol)の溶液に、１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(１２１mg、０.３２mmol)を添加する。得られた懸濁液を９０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、真空濃縮する。残留物をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せる。これをＭｅＯＨ、水およびＭｅＣＮ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で良く洗浄する。メタノール性アンモニアフラクションを濃縮し、次いでクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５−１０％ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ)で精製する。関連フラクションの濃縮により、遊離塩基をガム状物として得る。これをＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ(２ml)で処理する。濃縮により、(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(４−(３−(４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)プロピル)−５−プロピルイミダゾリジン−２−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５０６.３７、Ｃｌアイソトープについて５０８.３６
【０１７８】
実施例３０
(３−{(Ｓ)−２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−イミダゾリジン−４−イル}−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(０.９７ｇ、３.７２mmol)を、塩素トラップ(bleach trap)およびコンデンサーを備えた三首丸底フラスコで撹拌し、プロパン−２−オール(２０ml)中の((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｓ)(０.８５ｇ、３.３８mmol)を添加する。反応混合物を８５℃で６６時間撹拌する。捕獲・遊離(catch and release)樹脂(ＳＣＸ−２)、続いてＥｔＯＡｃ、エタノールおよびＭｅＯＨで流すシリカを通した精製により、表題化合物をオレンジ色泡状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４４７.１
【０１７９】
実施例３１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−アミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＣＭ(２０ml)中の(３−{(Ｓ)−２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−イミダゾリジン−４−イル}−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例３０)(０.４４ｇ、０.９８mmol)に、ヨードトリメチルシラン(０.２７ml、１.９６mmol)を滴下する。オレンジ色懸濁液を室温で６５分間撹拌する。ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を黄色泡状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３１３.１
【０１８０】
実施例３２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−[３−(３−ベンジル−ウレイド)−プロピル]−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−アミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例３１)(０.０４０ｇ、０.１２８mmol)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.０２３ｇ、０.１４１mmol)を添加し、反応混合物を１時間、室温で撹拌する。ベンジルアミン(０.０１４ml、０.１２８mmol)を添加し、さらにベンジルアミン(０.０１４ml、０.１２８mmol)を合計３時間１時間間隔で添加する。反応を２Ｎ  ＮａＯＨ(３０ml)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出することにより精製する。有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、黄色油状物を得る。油状物をメタノール(０.７５ml)に溶解し、ジエチルエーテル(５ml)を添加して黄色固体をトリチュレートする。この固体を濾取し、濾液からさらに沈殿を形成させる。この黄色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで濯いで、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４４６.１
【０１８１】
実施例３３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(５ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−アミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例３１)(０.０３０ｇ、０.０９６mmol)の溶液に、５℃で、アルファ−トルエンスルホニルクロライド(０.０１８ｇ、０.０９６mmol)およびトリエチルアミン(０.０１３ml、０.０９６mmol)を添加する。溶液を１０分間撹拌する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６７.０
【０１８２】
実施例３４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−フェニルアセチルアミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(３−アミノ−プロピル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例３１)(０.０３０ｇ、０.９６mmol)の溶液に、フェニルアセチルクロライド(０.０１３ml、０.０９６mmol)を添加する。黄色溶液を室温で１０分間撹拌する。ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)による精製により、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４３０.９８
【０１８３】
実施例３５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−アミノ−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(中間体Ｔ)(０.０２３ｇ、０.０７１mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(０.０１０ml、０.０７１mmol)、続いてアルファ−トルエンスルホニルクロライド(０.０１４ｇ、０.０７１mmol)を添加する。懸濁液を室温で３０分間撹拌する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４８１.０
【０１８４】
実施例３６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−フェニルアセチルアミノ−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(１ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−アミノ−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(中間体Ｔ)(０.０３２ｇ、０.０９８mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.０１４ml、０.０９８mmol)、続いてフェニルアセチルクロライド(０.０１３ml、０.０９８mmol)を添加する。懸濁液を室温で９０分間撹拌し、その後さらに０.５当量のフェニルアセチルクロライド(０.００６ml、０.０４９mmol)を添加する。反応を室温でさらに１８時間撹拌し続ける。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を灰白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４４５.１
【０１８５】
実施例３７
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブタノール(６Ｌ)および１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(３３８ｇ、０.８２mol)中の４−アミノ−４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｕ)(２１８ｇ、０.９５mol)の懸濁液を４０℃で一夜撹拌する。温度を、次いで８５℃に上げ、懸濁液をこの温度でさらに４日間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(１Ｌ)に取り込み、音波処理し、４５−５０℃に加熱する。固体を吸引濾過により回収し、氷冷水で洗浄し、次いで真空下５０℃で一夜乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４２５.１。
【０１８６】
実施例３８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１Ｌ)の撹拌している溶液に、２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例３７)(１０４ｇ、１９３mmol)を添加する。得られた濃懸濁液を室温で２時間撹拌する。生成物を吸引濾過により単離し、ジオキサンで濯ぐ。固体を真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を二塩酸塩として暗黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝  ３２５。
【０１８７】
実施例３９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[(Ｓ)−３−フェニル−２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２５ml)中のＴｏｓ−イル−Ｌ−フェニルアラニン(１.０ｇ、３.１３mmol)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(１.０３３ml、９.３９mmol)および３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１.３７ｇ、３.４４mmol)、続いてＨＡＴＵ(１.３１ｇ、３.４４mmol)を添加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌する。粗生成物を水(３００ml)で希釈し、得られた固体を単離する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により黄色固体を得て、それをＭｅＯＨおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を遊離塩基として得る。遊離塩基を５Ｍ  ＨＣｌ中、１００℃で３０分間撹拌し、ガム状物を形成させる。ＭｅＯＨ(５ml)をガム状物に添加し、次いで全溶媒を真空除去する。残留物をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６２６.４；1H NMR(DMSO-d6): 1.12-1.71(4H, m), 2.36-2.38(3H, s), 2.59-2.83(2H, m), 2.93-3.52(4H, m), 3.41-3.60(2H, m), 4.42(1H, m), 7.12(2H, d, J = 6.9 Hz), 7.17-7.28(3H, m), 7.35(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.54-7.37(2H, br), 7.57(2H, d, J = 7.7 Hz), 8.12(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70-8.26(2H, br), 9.22(1H, s), 9.95(1H, s), 10.99(1H, s)。
【０１８８】
実施例４０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(１５ml)中の１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１.０ｇ、３.３２mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(１.３８８ｇ、３.６５mmol)およびＮ−メチルモルホリン(１.０９５ml、９.９６mmol)を添加し、溶液を室温で５分間撹拌する。３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１.４５２ｇ、３.６５mmol)を添加し、反応を室温で４５分間撹拌する。反応混合物を水(１００ml)で希釈し、形成した沈殿を濾過により単離する。粗生成物を２Ｎ  ＮａＯＨに懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体を得る。固体を水(＋０.１％ＴＦＡ)およびアセトニトリルの１：１混合物に添加する。微細な褐色固体を濾過により除去し、黄色濾液を真空で１０mlの溶媒が残り、薄黄色固体が沈殿するまで濃縮する。この固体を２Ｎ  ＮａＯＨ(６０ml)で洗浄し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ(１００ml)に懸濁し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、薄クリーム色固体を得る。クリーム色固体をＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１００ml)の１：４混合物に懸濁し、固体を濾取して、遊離塩基の表題化合物を得て、それを５Ｎ  ＨＣｌ(２０ml)に懸濁し、２時間撹拌する。ＭｅＯＨ(２０ml)を添加して全固体を溶解させ、溶媒を黄色固体が沈殿するまで真空で濃縮する。この固体を濾取し、水で濯ぎ、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６０７.４２；1H NMR(DMSO-d6): 1.86-1.92(4H, m), 3.42-3.63(4H, m), 3.68(2H, s), 7.34(1H, dd, J+7.5 Hz, J = 7.5 Hz), 7.43(1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz), 7.36-7.55(2H, br), 7.62(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63(2H, m), 7.73(1H, m), 7.99(1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06(2H, obs), 8.07(1H, s), 7.50-8.16(2H, br), 9.18(1H, s), 9.77(1H, s), 11.09(1H, s)。
【０１８９】
実施例４１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−イソプロポキシ−プロピルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２０ml)中の３−(３−イソプロポキシ−プロピルスルファモイル)−安息香酸(中間体Ｖ)(１.１０ｇ、３.６５mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(１.５３ｇ、４.０２mmol)およびＮ−メチルモルホリン(１.２０４ml、１０.９５mmol)を添加し、溶液を室温で５分間撹拌する。３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１.６０ｇ、４.０２mmol)を添加し、反応室温で４５分間撹拌する。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ(１５０ml)で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、黄色油状物を得る。水(＋０.１％ＴＦＡ)およびアセトニトリルを使用したWaters分取Delta 3000 HPLCでの精製により、黄色油状物を得る。２Ｎ  ＮａＯＨを油状物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×４００ml)で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を約１５０ml体積まで真空濃縮する。この溶液に、イソヘキサン(４００ml)を添加し、薄黄色固体が沈殿する。この固体を濾過により回収し、イソヘキサンで濯いで、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６０７.９８；1H Nmr(DMSO): 1.00(6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55(2H, m), 1.69-1.79(4H, m), 2.81(2H, t, 5.9 Hz), 3.29(2H, tr, J = 6.0 Hz), 3.42(1H, m), 3.44(2H, br), 3.29-3.82(4H, m), 6.15-7.30(3H, br), 7.66(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.70(1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, s), 7.86(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44-8.00(1H, br), 8.00-9.05(3H, br)。
【０１９０】
実施例４２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(５−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
(５−フェニル−４Ｈ[１,２,４]トリアゾール−３−イル)酢酸(０.４８ｇ、２.３６４mmol)、ＨＡＴＵ(０.９８８ｇ、２.６mmol)、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１.０３３ｇ、２.６０mmol)、ＤＭＦ(２０ml)およびＮ−メチルモルホリン(０.７８ml、７.０８mmol)を丸底フラスコに入れ、室温で２０分間撹拌する。粗生成物が、水(２００ml)の添加により反応混合物から析出し、濾過により単離する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)により精製し、黄色半固体を得る。これをＭｅＯＨ(１００ml)に溶解し、静置する。灰白色固体が沈殿し、これを濾過により回収して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５１０.０；1H NMR(DMSO-d6): 1.78-1.94(4H, m), 3.67(2H, s), 3.30-3.82(4H, m), 4.05-4.08(2H, m), 7.45-7.55(3H m), 7.01-7.75(3H, br), 8.05(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.78-8.33(2H, br), 9.24(1H, s), 9.85(1H, s), 11.04(1H, s)。
【０１９１】
実施例４３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−イソプロピル−ウレイド)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
３−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸(中間体Ｗ)(１.０８ｇ、４.８６mmol)およびＨＡＴＵ(２.０３ｇ、５.３５mmol)を、ＤＭＦ(２５ml)中、室温で撹拌し、Ｎ−メチルモルホリン(１.６０ml、１４.５９mmol)を添加する。溶液を室温で５分間撹拌し、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(２.１３ｇ、５.３５mmol)を添加する。褐色溶液を室温で４５分間撹拌する。粗生成物が、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により沈殿し、濾過により回収する。固体を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)で精製する。透明フラクションを約３０mlまで真空濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨを添加する。灰白色固体を濾過により回収し、水で濯いで、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５２９.０５；1H NMR(DMSO-d6): 1.09(6H, d, J = 6.5 Hz), 1.67-1.73(4H, m), 3.42(2H, br), 3.75(1H, septet, J = 6.5 Hz), 3.31-3.79(4H, br), 6.15(1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70(2H, br), 6.40-7.01(1H, br), 6.86(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 7.2 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53(1H, s), 8.36(1H, br), 8.48(1H, br), 8.55(1H, s), 8.00-9.00(1H, br)。
【０１９２】
実施例４４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−アセチル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４３に準じて、３−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸(中間体Ｗ)をベンゾ[ｂ]チオフェン−３−酢酸で置き換えることにより製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４９９.０；1H NMR(DMSO-d6): 1.59-1.74(4H, m), 3.42(2H, s), 3.48-3.95(4H, m), 3.97(2H, s), 6.20-7.11(3H, br), 7.38(1H, m), 7.39(1H, m), 7.50(1H, s), 7.83(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.97(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75-9.30(3H, br)。
【０１９３】
実施例４５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸(中間体Ｘ)(１.１５ｇ、４.８５mmol)、ＨＡＴＵ(２.０３ｇ、５.３３mmol)、ＤＭＦ(２０ml)およびＮ−メチルモルホリン(１.６０ml、１４.５４mmol)の溶液を室温で５分間撹拌し、その後５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１.７３１ｇ、５.３３mmol)を添加する。６０分間、室温で撹拌後、ＥｔＯＡｃ(２００ml)を添加し、有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ(２×１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、黄色油状物を得る。油状物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、生成物がイソヘキサンの添加により析出して、黄色固体を得て、それを濾過し、イソヘキサンで濯いで、表題生成物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５４２.８；1H NMR(DMSO-d6): 1.64-1.70(4H, m), 1.84-1.89(2H, m), 2.43-2.51(2H, m), 3.39-3.43(2H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.55(1H, m), 3.40-3.69(4H, m), 3.84(2H, m), 5.97(2H, m), 6.65-6.74(2H, br), 6.75(2H, m), 6.2-7.6(1H, br), 7.6-9.5(1H, br)。
【０１９４】
実施例４６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
撹拌している乾燥ＤＭＦ(５ml)中の６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸(０.０５ｇ、０.２５mmol)およびＨＡＴＵ(０.１１ｇ、０.２８mmol)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.０８ml、０.７６mmol)を添加する。５分間、室温で撹拌後、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.１０ｇ、０.２８mmol)を添加し、反応を室温で１時間撹拌し続ける。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水中０−１００％ＭｅＣＮ)での精製により、表題化合物を黄色粉末として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５２４.２
【０１９５】
実施例４７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
撹拌している乾燥ＤＭＦ(４ml)中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０.０４１ｇ、０.２５mmol)およびＨＡＴＵ(０.０９６ｇ、０.２５mmol)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.０８ml、０.７６mmol)を添加する。５分後、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.１０ｇ、０.２５mmol)を添加し、反応を室温で１時間撹拌し続ける。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)での精製により、油状残留物を得て、それをアセトニトリル中で超音波処理して、黄色懸濁液を得る。黄色固体を濾過により回収し、アセトニトリルで濯いで、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６９.１７
【０１９６】
実施例４８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４７に準じて、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)酢酸と２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)酢酸で置き換えることにより製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋５１０.２３
【０１９７】
実施例４９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
撹拌している乾燥ＤＭＦ(５ml)中の１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(０.０５１ｇ、０.２５mmol)およびＨＡＴＵ(０.１１ｇ、０.２８mmol)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.０８３ml、０.７６mmol)を添加する。５分後、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.１０ｇ、０.２８mmol)を添加し、反応を室温で１時間撹拌し続ける。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)での精製により、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５１０.１
【０１９８】
実施例５０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４６に準じて、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸で置き換えることにより製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４８３.１
【０１９９】
実施例５１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０５ｇ、０.１３mmol)、４−(ベンジルオキシ)安息香酸(０.０２９ｇ、０.１３mmol)、ＨＡＴＵ(０.０５ｇ、０.１３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.０４１ml、０.３８mmol)およびＤＭＦ(２ml)を、室温で７２時間一緒に撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５ml)で希釈し、水(２５ml)および飽和ＮａＨＣＯ３(２５ml)で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、黄色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、１滴のメタノールおよびイソヘキサンを添加する。得られた薄黄色固体を濾過により回収して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５３５.１
【０２００】
実施例５２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−プロピオニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)プロパン酸で置き換えることにより製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４９９.１
【０２０１】
実施例５３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４７に準じて、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６９.１４
【０２０２】
実施例５４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０５ｇ、０.１３mmol)、３−(４−メトキシフェニル)−プロピオン酸(０.０２３ｇ、０.１３mmol)、ＨＡＴＵ(０.０４８ｇ、０.１３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.０４１ml、０.３８mmol)およびＤＭＦ(２ml)を、室温で４８時間一緒に撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、生成物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈する。水性相を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、褐色ガラス状物を得る。生成物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃでトリチュレートして、薄褐色固体として表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４８７.０
【０２０３】
実施例５５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４９に準じて、１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を１３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４７２.９８
【０２０４】
実施例５６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４６に準じて、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を１Ｈ−インドール−２−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６８.１
【０２０５】
実施例５７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(キノリン−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４６に準じて、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸をキノリン−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４８０.１
【０２０６】
実施例５８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４５に準じて、５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸(中間体Ｘ)を４−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２１.１
【０２０７】
実施例５９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を４−ベンジル−２−モルホリンカルボン酸ヒドロクロライドで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２８.２
【０２０８】
実施例６０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例４７に準じて、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６９.１
【０２０９】
実施例６１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(４,６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルメトキシ)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を４−((４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)メトキシ)安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５９７.０７
【０２１０】
実施例６２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(３−イソプロピル−ウレイド)−ピリジン４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を２−(３−イソプロピル−ウレイド)−イソニコチン酸(中間体Ｙ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５３０.２；1H NMR(DMSO-d6): 1.13(6H, d, J = 6.5), 1.77-1.94(4H, m), 3.66(2H, d, J = 11), 3.25-3.99(5H, m), 6.97(1H, br m), 7.50(1H, br s), 7.31-7.60(2H, br s), 7.61(1H, br s), 7.74-8.25(2H, br s), 8.28(1H, d, J = 5.5), 9.08-9.21(1H, br s), 9.60-9.80(1H, br s), 9.70-10.25(1H, br s), 11.07(s, 1H)
【０２１１】
実施例６３
４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−イソプロピルカルバモイル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体Ｚ)で置き換えることにより製造する：[Ｍ＋Ｈ]＋５５３.５
【０２１２】
実施例６４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(３−イソプロピル−ウレイド)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を４−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸(中間体ＡＡ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２９.５
【０２１３】
実施例６５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[６−(３−イソプロピル−ウレイド)−ピリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を６−(３−イソプロピル−ウレイド)−ニコチン酸(中間体ＡＢ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５３０.５
【０２１４】
実施例６６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−アリルオキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−(４−アリルオキシ)フェニル)プロパン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５１３.４
【０２１５】
実施例６７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{２−[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−アセチル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−酢酸(中間体ＡＣ)で置き換えることにより製造する；５４７.４
【０２１６】
実施例６８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−プロピオニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２.１３に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(中間体ＡＤ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５６１.０
【０２１７】
実施例６９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−{４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−{４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸(中間体ＡＥ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６０１.１
【０２１８】
実施例７０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(中間体ＡＦ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５６４.１
【０２１９】
実施例７１
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸(中間体ＡＧ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５８７.５
【０２２０】
実施例７２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−カルバモイルメトキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−(４−カルバモイルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸(中間体ＡＨ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５３０.１
【０２２１】
実施例７３
１−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−[４−(２−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(中間体ＡＩ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５９９.１
【０２２２】
実施例７４
２−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を２−[４−(２−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＡＪ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６１５.２
【０２２３】
実施例７５
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−(４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸(中間体ＡＫ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５４５.１
【０２２４】
実施例７６
４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２９.４
【０２２５】
実施例７７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２４
【０２２６】
実施例７８
３−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェニル]−プロピオン酸プロピルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−[４−(２−プロポキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸(中間体ＡＬ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５７１
【０２２７】
実施例７９
３−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−[４−(２−エトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸(中間体ＡＭ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５５７
【０２２８】
実施例８０
３−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸(中間体ＡＮ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５４３
【０２２９】
実施例８１
３−[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェニル]−プロピオン酸
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を３,３'−(１,４−フェニレン)ジプロパン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５２９
【０２３０】
実施例８２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＯ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５８８
【０２３１】
実施例８３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(２−ｐ−トリル−エチル)１Ｈ−インドール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−(２−ｐ−トリル−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＰ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５８６
【０２３２】
実施例８４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＱ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５９７
【０２３３】
実施例８５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{１−[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＲ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６１８
【０２３４】
実施例８６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{１−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＳ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６４４
【０２３５】
実施例８７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(２−[１,３]ジオキサン−２−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−(２−[１,３]ジオキサン−２−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＴ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５８２
【０２３６】
実施例８８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を２,３−ジメチル−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸(中間体ＡＵ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５４０
【０２３７】
実施例８９
４−(４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−インドール−１−イル)−酪酸メチルエステル
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−(４,４,４−トリメトキシ−ブチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＷ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５６８
【０２３８】
実施例９０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＷ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６００
【０２３９】
実施例９１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例５１に準じて、４−(ベンジルオキシ)安息香酸を１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸(中間体ＡＸ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５８１
【０２４０】
実施例９２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.６mg、０.００８４mmol)を、撹拌しているＭｅＯＨ(３ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例８４)(５０mg、０.０８４mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、１ｇ  ＰＥＡＸカートリッジに載せ、それをＭｅＯＨ(２０ml)で溶出する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５１２／５１４
【０２４１】
実施例９３
【化１０】
0005455922.tif 000106
無水ＤＭＦ中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(３００mg、０.８３mmol)、ｃｉｓ−１,４−シクロヘキサンジカルボン酸(７２mg、０.４２mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.３０ml、２.７３mmol)およびＨＡＴＵ(３１５mg、０.８３mmol)の混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＤＣＭ中０−３％ＭｅＯＨ)に付して、灰白色固体を得る。生成物をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルの添加により再沈殿させる。上清溶媒混合物をデカントし、生成物を再びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、示す化合物を灰白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋７８５。
【０２４２】
実施例９４
【化１１】
0005455922.tif 000107
この化合物を、実施例９３に準じて、ｃｉｓ−１,４−シクロヘキサンジカルボン酸をｔｒａｎｓ−１,４−シクロヘキサンジカルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋２Ｈ]２＋３９３
【０２４３】
実施例９５
【化１２】
0005455922.tif 000108
この化合物を、実施例９３に準じて、ｃｉｓ−１,４−シクロヘキサンジカルボン酸をスベリン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋７８７
【０２４４】
実施例９６
この化合物を、実施例９３に準じて、ｃｉｓ−１,４−シクロヘキサンジカルボン酸をテレフタル酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋７７９
【０２４５】
実施例９７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
無水ＤＭＦ(２０ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(３００mg、０.８３mmol)、４−ベンジルオキシフェニル酢酸(２００mg、０.８３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.４０ml、３.６４mmol)およびＨＡＴＵ(３１５mg、０.８３mmol)の混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＤＣＭ中０−３％ＭｅＯＨ)に付して、薄黄色固体を得る。生成物をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルの添加により再沈殿させる。上清溶媒混合物をデカントし、生成物を再びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５４９。
【０２４６】
実施例９８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５６３
【０２４７】
実施例９９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−インドール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をインドール−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６８
【０２４８】
実施例１００
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−インドール−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をインドール−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６８
【０２４９】
実施例１０１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−フェニルアセチル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をフェニル酢酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４４３
【０２５０】
実施例１０２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[６−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
工程１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドを、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸(中間体ＡＹ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋７１５
【０２５１】
工程２：
ＭｅＯＨ(１０ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(０.１６ｇ、０.２２mmol)の溶液に、ＳＣＸ−２樹脂(〜２ｇ)を添加し、得られたスラリーを０.５時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去する。スラリーをＳＣＸ−２樹脂(〜３ｇ)のカラムに載せ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で輸出する。メタノール性アンモニアフラクションを真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[６−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６７５
【０２５２】
実施例１０３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−クロロ−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をｐ−クロロ安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６３
【０２５３】
実施例１０４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロポキシ}−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例１０２に準じて４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸(中間体ＡＹ)を、４−{３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロポキシ}−安息香酸(中間体ＡＺ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋６５３
【０２５４】
実施例１０５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[(Ｅ)−(３−フェニル−アクリロイル)]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をｔｒａｎｓ−桂皮酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４５５
【０２５５】
実施例１０６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−ベンゾイル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４２９
【０２５６】
実施例１０７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ベンゾフラン−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をベンゾフラン−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４６９
【０２５７】
実施例１０８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−ヘキサノ−イル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をヘキサン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４２３
【０２５８】
実施例１０９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−フェニル−プロピノイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をフェニルプロピオール酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４５３
【０２５９】
実施例１１０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を２−イミダゾールカルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４１９
【０２６０】
実施例１１１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−イソブチリル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をイソ酪(isobuteric)酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３９５
【０２６１】
実施例１１２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−シアノ−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をｐ−シアノ安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４５４
【０２６２】
実施例１１３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピリジン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をニコチン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３０
【０２６３】
実施例１１４
４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−安息香酸メチルエステル
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をモノメチルテレフタレートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４８７
【０２６４】
実施例１１５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピリミジン−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をピリミジン−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３１
【０２６５】
実施例１１６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−ヒドロキシ−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−ヒドロキシ安息香酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４４５
【０２６６】
実施例１１７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−シクロヘキサンカルボニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３５
【０２６７】
実施例１１８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(オキサゾール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をオキサゾール−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４２０
【０２６８】
実施例１１９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピリジン−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を２−ピコリン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３０
【０２６９】
実施例１２０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピリジン−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をイソニコチン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３０
【０２７０】
実施例１２１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピペリジン−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５ml)を、ジオキサン(１０ml)中の４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＢＡ)(０.１４ｇ、０.２６mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色固体をＤＣＭでトリチュレートする。ＤＣＭ層をデカントし、化合物をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４３６
【０２７１】
実施例１２２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−イミダゾールカルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４１９
【０２７２】
実施例１２３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をテトラヒドロピラン−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３７
【０２７３】
実施例１２４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(ピリミジン−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をピリミジン−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４３１
【０２７４】
実施例１２５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(オキサゾール−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をオキサゾール−５−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４２０
【０２７５】
実施例１２６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−イソブトキシ−ピペリジン−１−スルホニル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
工程１
ＴＨＦ(１ml)中のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.００７８ml、０.０４５mmol)の溶液を、４−イソブトキシ−ピペリジン(０.００８ｇ、０.０５mmol)に添加し、続いて３−(クロロスルホニル)安息香酸(９.９３mg、０.０４５mmol)に添加し、室温で４８時間撹拌する。溶液を真空下で蒸発させて、３−(４−イソブトキシ−ピペリジン−１−スルホニル)−安息香酸を得て、それを精製せずに使用する；[Ｍ＋Ｈ]＋３４２.００
【０２７６】
工程２
３−(４−イソブトキシ−ピペリジン−１−スルホニル)−安息香酸(０.０３mmol、１０.２mg)を、ＤＭＦ(１ml)中のＨＡＴＵ(１１.４mg、０.０３mmol)の溶液、続いてＤＭＦ(１ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(１１.９mg、０.０３mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.０１０ml、０.０３mmol)の溶液でトリチュレートして、室温で一夜撹拌する。溶液を真空下蒸発させ、ＤＭＳＯ(０.５ml)に再溶解し、質量指向性分取ＨＰＬＣで精製する。精製フラクションを真空下で蒸発させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６４８.４
【０２７７】
実施例１２７−１４５
これらの化合物、すなわち
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルスルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１２７)；
１−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル(実施例１２８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−シクロペンチルスルファモイル−ベンゾイル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１２７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−スルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[(２,２−ジメトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(２,４−ジフルオロ−ベンジルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(１−ピリジン−４−イル−エチルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(２−フェニル−モルホリン−４−スルホニル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−ジフルオロメトキシ−ベンジルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−スルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１３９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(ジメチルカルバモイルメチル−スルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１−スルホニル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[([１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−スルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−プロピルスルファモイル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[４−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルスルファモイル)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１４５)；
を、実施例１２６に準じて、工程１の４−イソブトキシ−ピペリジンを全て市販されている適当なアミン類で置き換えることにより製造する。化合物を、慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【０２７８】
実施例１４６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[３−(４−クロロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−プロピオニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミドトリフルオロアセテート
Ｎ−メチルモルホリン(３３μl、０.３mmol)を、３−(３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−プロピオン酸(０.１mmol)に溶解し、続いてペプチドグレードＤＭＦ(２５０μl)に溶解したＨＡＴＵ(４１.８mg、０.１１mmol)およびペプチドグレードＤＭＦ(２５０μl)に溶解した３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(４０mg、０.１mmol)に添加する。反応を密閉し、一夜、室温で振盪する。精製を質量指向性分取ＨＰＬＣで行い、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５５９.３
【０２７９】
実施例１４７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＮＭＰ(８５０μl)中の１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(０.０２３ｇ、０.０８５mmol)の溶液を、ＰＳ−カルボジイミド(１.３mmol／ｇ負荷の１９０mg、０.２４mmol)に添加し、続いてＮＭＰ(１ml)の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０８mmol)およびＮ−メチルモルホリン(８μl、０.０８mmol)の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で振盪する。反応混合物を濾過し、樹脂をＮＭＰ(１ml)で洗浄する。回収した濾液を真空で濃縮し、残留物を質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製する。精製フラクションを真空下で蒸発させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５７２.０８
【０２８０】
実施例１４８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＮＭＰ(０.５ml)中の１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.１５mmol)の溶液を、ＮＭＰ(１ml)中の３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０４９ｇ、０.１５mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.０３３ml、０.３０mmol)に添加し、続いてＮＭＰ(０.５ml)中のＨＡＴＵ(０.１１ｇ、０.３mmol)の溶液を添加する。反応混合物を室温で一夜浸透する。反応混合物を質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製する。純粋生成物含有フラクションをＳＣＸ−２カートリッジ(Biotage  １ｇ／６mlカートリッジ)を通して溶出し、カートリッジをＭｅＯＨ(４ml)、続いて３Ｍ  ＭｅＯＨ溶液中ＮＨ３(４ml)で洗浄して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５７２.０
【０２８１】
実施例１４９−２１３
これらの化合物、すなわち
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(３−フェニル−イソキサゾール−５−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１４９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−４−オキソ−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−ブチリル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−１Ｈ−インダゾｌ−３−イル−ブチリル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(５−メタンスルホニル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−４−オキソ−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−ベンゾチアゾール−２−イル−ブチリル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(５−ジメチルスルファモイル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−４−オキソ−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−８−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(２−オキソ−３−ピリジン−３−イルメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１５９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(９−オキソ−３,３ａ,４,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−アザ−ベンゾｌ[Ｆ]ａｚｕｌｅｎ−２−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１６０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１６１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−オキソ−４−ピロリジン−１−イル−ブチリル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１６２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ブチリル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１６３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(５−ジベンジルスルファモイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１６４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[３−(４−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−ブチリル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１６５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{４−[(ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１６６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{２[３−(４−クロロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−アセチル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１６７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１６８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−ベンゾトリアゾール−２−イル−アセチル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１６９)
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−ベンゾトリアゾール−２−イル−アセチル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(２−イソプロポキシ−エチルアミノ)−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[３−(４−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−プロピオニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{２−[４−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−フェニル]−アセチル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(３−フェニル−イソキサゾール−５−イル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１７９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(４−クロロ−フェニル)−チアゾール−４−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[５−(ピリジン−３−イルオキシ)−フラン−２−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−メチル−チアゾール−５−イル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−(４−イソプロポキシ−フェニル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−４−メトキシ−ベンゾイル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{２−[４−(３,５−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−アセチル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−[４−(４,６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル)−フェニルカルバモイル]−プロピオニル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１８９)；
(実施例１９０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−(４−スルファモイル−フェニルカルバモイル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[(Ｒ)−２−アセチルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−４−オキソ−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン−アミド(実施例１９５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−フラン−２−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[３−((Ｒ)−１−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピオニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[１−(４−クロロ−ベンジル)−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例１９９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル)−アセチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２００)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−メチル−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−ピリジン−３−イル−プロピオニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(５−ジメチルスルファモイル−２−メチル−フラン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,８]ナフチリジン−３−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−ピラゾール−１−イル−アセチル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−{３−クロロ−５−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−イミダゾール−１−イル−プロピオニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２０９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２１０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ブチリル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２１１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１,５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２１２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２１３)；
を、実施例１４６、１４７または１４８に準じて、カルボン酸反応体を全て市販されているまたは‘中間体化合物の製造’の章に記載する通りに製造した適当なカルボン酸で置き換えることにより製造する。化合物を、慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【０２８２】
実施例２１４
１−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアラジン(triayrazine)−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアゼンスルホニル)−ピペリジン−３−カルボン酸
１−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル(実施例１２８)(０.２９ｇ、０.４５mmol)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ(０.２２ml、０.４５mmol)を添加する。黄色溶液を室温で５時間撹拌する。真空濃縮により得られた粘性黄色固体を完全に溶けるまで水(１５ml)中で超音波処理する。１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨをｐＨ２に調節する。得られた黄色固体を濾過により回収し、水で濯いで、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋６２０.１
【０２８３】
実施例２１５
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ベンジルアミド
ＤＭＦ(１ml)中のベンジルアミン(０.０１７ml、０.１５４mmol)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.０３ｇ、０.１７mmol)を添加し、得られた溶液を室温で４５分間撹拌する。これに、５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０５ｇ、０.１５mmol)を添加し、黄色懸濁液を２４時間撹拌する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を灰白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４５８.１
【０２８４】
実施例２１６−２３１
これらの化合物、すなわち
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸フェニルアミド(実施例２１６)、
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−アミド(実施例２１７)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸３−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンジルアミド(実施例２１８)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−アミド(実施例２１９)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例２２０)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(５,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド(実施例２２１)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルアミド(実施例２２２)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸３−ベンジルオキシ−ベンジルアミド(実施例２２３)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸(２−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−エチル)−アミド(実施例２２４)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例２２５)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[３−(４−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−プロピル]−アミド(実施例２２６)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(４,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド(実施例２２７)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−アミド(実施例２２８)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸{２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミド(実施例２２９)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例２３０)；
２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例２３１)；
を、実施例２１５に準じて、ベンジルアミンを、全て市販されているまたは‘中間体化合物の製造’の章に記載する通りに製造した適当なアミン類で置き換えることにより製造する。化合物を、慣用技術、例えばフラッシュクロマトグラフィー、濾過、再結晶およびトリチュレーションを使用して反応混合物から回収し、精製する。
【０２８５】
実施例２３２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−フェニルメタンスルホニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
ＤＭＦ(２ml)中の５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドジヒドロクロライド(実施例３８)(０.０５ｇ、０.１５mmol)の溶液に、アルファ−トルエンスルホニルクロライド(０.０４ｇ、０.２０mmol)およびトリエチルアミン(０.０２ml、０.１５mmol)を添加し、黄色溶液を室温で２時間撹拌する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ)、続いてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４７８.９８
【０２８６】
実施例２３３−２４５
次の化合物、すなわち
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−ベンゼンスルホニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３５)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(７−クロロ−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４−スルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３６)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−フェニル−エタンスルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３７)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３８)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−３−スルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２３９)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４０)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(４−クロロ−フェニル)−エタンスルホニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４１)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(２−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４２)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(２−クロロ−フェニル)−エタンスルホニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４３)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４４)；
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−[２−(３−クロロ−フェニル)−エタンスルホニル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(実施例２４５)；
を、実施例２３２に準じて、アルファ−トルエンスルホニルクロライドを、全て市販されているまたは‘中間体化合物の製造’の章に記載する通りに製造した適当なスルホニルクロライド類で置き換えることにより製造する。化合物を、慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製し、例えばフラッシュクロマトグラフィー、濾過、再結晶およびトリチュレーション。
【０２８７】
実施例２４６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(１−フェニル−エチル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
プロパン−２−オール(５０ml)中の１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレア(中間体Ａ)(１.７ｇ、４.５４mmol)および４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)(１.６ｇ、４.５９mmol)の混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＤＣＭ中０−２％ＭｅＯＨ)で精製して、薄黄色固体を得る。得られた化合物をさらにＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル添加により沈殿させる。上清である溶媒混合物をデカントし、生成物を再びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４２９
【０２８８】
実施例２４７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(４−メトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２４６に準じて、４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)を４−アミノメチル−１−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＮ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４４５。
【０２８９】
実施例２４８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−ピリジン−４−イルメチル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２４６に準じて、４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)を４−アミノメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＯ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１６
【０２９０】
実施例２４９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−(３−フェニル−プロピル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２４６に準じて、４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)を４−アミノメチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＰ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４４３
【０２９１】
実施例２５０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[８−シクロヘキシルメチル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
この化合物を、実施例２４６に準じて、４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)を４−アミノメチル−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＱ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４２１
【０２９２】
実施例２５１
(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル２'−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルイミノ)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−８−カルボキシレート
この化合物を、実施例２４６に準じて、４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン(中間体ＢＭ)を３−アミノ−３−アミノメチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＢＲ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４５１
【０２９３】
実施例２５２
(Ｅ)−Ｎ−(８−(１Ｈ−インドール−４−カルボニル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−２'−イリデン)−３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
工程１
ヨードトリメチルシラン(０.２３ml、１.６６mmol)を、ＤＣＭ(１０ml)中の(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル２'−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルイミノ)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−８−カルボキシレート(実施例２５１)(５００mg、１.１１mmol)の懸濁液に添加する。ＤＭＦ(５ml)を、次いで添加し、反応を室温で一夜撹拌する。ヨードトリメチルシラン(０.５ml)を添加し、反応混合物を真空で濃縮する。黄色固体をＤＣＭに懸濁し、濾過により回収する。固体を１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨおよびＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カートリッジに載せる。メタノール性アンモニアフラクションを真空濃縮して、(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−２'−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミドを黄色ガム状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３５１
【０２９４】
工程２
Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−２'−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミド(１７０mg、０.４９mmol)をＨＡＴＵ(１８４mg、０.４９mmol)および４−インドール−カルボン酸(７８mg、０.４９mmol)と共にＤＭＦ(１０ml)に溶解する。Ｎ−メチルモルホリン(１６０ml、１.４５mmol)を添加し、溶液を室温で一夜撹拌する。混合物を次いで真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ(１００ml)を添加し、溶液を水(１００ml)で洗浄する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)による精製により、表題化合物を黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４９４.１５、Ｃｌアイソトープについて４９６.２７。
【０２９５】
実施例２５３
(Ｅ)−３,５−ジアミノ−Ｎ−(８−(３−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノイル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−２'−イリデン)−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−(８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,４'−イミダゾリジン]−２'−イリデン)ピラジン−２−カルボキサミド(実施例２５２に記載の通り製造)(２８０mg、０.７９８mmol)を、ＨＡＴＵ(３０３mg、０.７９８mmol)および３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオン酸(２０５mg、０.７９８mmol)と共にＤＭＦ(８ml)に溶解する。Ｎ−メチルモルホリン(０.２６３ml、２.３９４mmol)を添加し、溶液を室温で６時間撹拌する。混合物を次いで真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ(１００ml)を添加し、溶液水で洗浄し(１００ml)。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。残留物をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、シリカ(５ｇ)に乾燥充填する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)による精製により、表題化合物を黄褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋５８９.２０、Ｃｌアイソトープについて５９１.１９。
【０２９６】
中間体化合物の製造
中間体Ａ
１−(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−２−メチル−イソチオウレアヒドロアイオダイド
方法１
この化合物をCragoe, Edward J., Jr.; Woltersdorf, Otto W., Jr.; De Solms, Susan Janeに従い製造する。ヘテロ環式置換ピラジノグアニジン類、およびそれらを含む医薬組成物。ＥＰ１７１５２、４頁。
【０２９７】
方法２
工程１
ＭｅＯＨ(５００ml)中の撹拌している３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１０ｇ、５４２.９mmol)の懸濁液を、５−１０℃(氷浴)で、水(５００ml)中の水酸化リチウム(４６.６ｇ、１１１１mmol)の懸濁液で処理する。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜撹拌する。得られた沈殿を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥させて、リチウム３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸をリチウム塩として得る(二水和物)；[Ｍ−Ｌｉ]−１８７
【０２９８】
工程２
撹拌しているトルエン(７５ml)中のＳ−メチル−イソ−チオウレアスルフェート(１０ｇ、３５.９mmol)の懸濁液を、４Ｍ  ＮａＯＨ(１５ml)で室温で処理する。２相混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３.２７ｇ、１５mmol)を一度に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で一夜加熱する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し溶液、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粘性油状物を得て、それを高真空下で結晶化させて、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメートを無色固体として得る。
【０２９９】
工程３
ＤＭＦ(４００ml)中の撹拌しているリチウム３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２２.６ｇ、９８.０３mmol)の懸濁液を、窒素の不活性雰囲気下、ＨＡＴＵ(４１ｇ、１０７.８３mmol)で少しずつ処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメート(２０.５ｇ、１０７.８３mmol)を１０分間にわたり少しずつ添加する。反応混合物を室温でさらに１.５時間撹拌し、次いで５０℃、一夜加熱する。得られた沈殿を熱濾過し、水で洗浄し、真空オーブン(４０℃)で一夜乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメートを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３６１
【０３００】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメート(５０ｇ、１３９mmol)を、ＤＣＭ(５００ml)中にスラリー化する。ＴＦＡ(５３.４ml、６９３mmol)をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、４５分間にわたり滴下して、褐色溶液を形成させる。溶液を室温で一夜撹拌し、その後黄色沈殿が形成している。固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２６１.１
【０３０１】
中間体Ｂ
((Ｓ)−５,６−ジアミノ−ヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル：
工程１
乾燥ＴＨＦ(１ml)中のＢＯＣ−リシノール−(Ｚ)−ＯＨ(０.５ｇ、１.３６mmol)の溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、ＰＳ−トリフェニルホスフィン(０.９１ｇ、３.００mmol／ｇ負荷)で処理する。この混合物に、乾燥ＴＨＦ(４ml)中のフタルイミド(０.２ｇ、１.３６mmol)およびＤＥＡＤ(０.２４ml、１.５０mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。樹脂を真空下濾過により回収し、濾液を真空で濃縮する。粗白色固体のイソヘキサン(１％ＴＥＡ)中２０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、[(Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色結晶性固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４９６
【０３０２】
工程２
ＤＣＭ(５.１ml)およびＥｔＯＨ(５.１ml)中の[(Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６３ｇ、１.２７mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(０.３１８ｇ、６.３５mmol)で処理し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。白色沈殿が形成し、それを濾過により回収し、ＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄する。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ(１５ml)およびＭｅＯＨ(２ml)に再溶解する。不溶性物質を濾過により回収し、濾液を真空で濃縮する。得られた油状黄色固体をＤＣＭ(１％ＴＥＡ)中１０−５０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３６６
【０３０３】
工程３
ＤＣＭ(２.４ml)中の((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２４ｇ、０.６５７mmol)の溶液をＴＦＡ(０.６ml)の滴下により処理し、室温で３日間撹拌する。溶媒を真空除去して、((Ｓ)−５,６−ジアミノ−ヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルを黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２６６
【０３０４】
中間体Ｃ
４−[４−(２−アミノ−エチルアミノ)−ブチル]−フェノールおよびＮ＊１＊−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−エタン−１,２−ジアミン混合物
工程１
ＴＨＦ(７０ml)中の４−メトキシフェニル酪(butryric)酸(６.９９ｇ、３６mmol)の溶液をＥＤＣＩ(７.６ｇ、３６.９mmol)、続いてＮ−エチルモルホリン(９.２ml、７２mmol)で処理する。室温で１時間撹拌後、Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン(５.８４ｇ、３６mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分をクエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、２５mlの溶媒が残るまで真空濃縮する。懸濁液を濾過して、{２−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチリルアミノ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。
【０３０５】
工程２
乾燥ＴＨＦ(６０ml)中の{２−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチリルアミノ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６ｇ、１７.８８mmol)の溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、ボラン.ＴＨＦ錯体(５３.８８ml、ＴＨＦ中１Ｍボラン)で注意深く処理する。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に一夜冷却する。混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、次いで７０℃でさらに２時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を真空除去して、{２−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチルアミノ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２３
【０３０６】
工程３
ＨＢｒ(３０mlの４８％溶液)中の{２−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチルアミノ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.８５ｇ、１８.１mmol)の懸濁液を２時間加熱還流する。室温に冷却後、溶媒を真空除去する。粗残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して、固体を得て、それは、４−[４−(２−アミノ−エチルアミノ)−ブチル]−フェノールおよびＮ＊１＊−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−エタン−１,２−ジアミンの約１：１比の混合物から成った；[Ｍ＋Ｈ]＋２０９および２２３。
【０３０７】
中間体Ｄ
(Ｓ)−３−(４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１,２−ジアミン
(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミドを、page 3880, Method 2.1.3 of Journal of Physical Chemistry B, 108(12), 3879-3889; 2004に記載された方法に従い、製造し、中間体Ｃに準じて還元する。
【０３０８】
中間体Ｅ
１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン
この化合物を、page 907, Method 5 in the Journal of Medicinal Chemistry (1973), 16(8), 901-8に記載された方法に従い、製造する。
【０３０９】
中間体Ｆ
４,５−ジアミノペンタン酸ジヒドロクロライド
この化合物を、‘Radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms, with metal radionuclides.’ EP 300431 page 12, Intermediate 3に記載された方法に従い、製造する３。
【０３１０】
中間体Ｇ
４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル
工程１
水(２０ml)中の塩化アンモニウム(１.７３ｇ、３２.３mmol)野溶液に、３０％アンモニア溶液(２ml)、続いて１−ベンジル−４−ピペリドンを添加する。２０分後、ナトリウムシアニド(１.４７ｇ、３０mmol)を１５分間にわたり少しずつ添加する。１時間撹拌後、水(５０ml)を添加し、生成物をＤＣＭ(３×５０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)濾過し、真空濃縮する。イソヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーによる精製により、４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミンを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２１６
【０３１１】
工程２
０℃に冷却した乾燥ジエチルエーテル(１５ml)中のリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１０.４ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥ジエチルエーテル(１５ml)中の４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン(９００mg、４.１８mmol)を滴下する。反応混合物を２４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却する。水(０.２５ml)、続いて１５％水性ＮａＯＨ(０.２５ml)、次いで水(０.７ml)を添加する。室温に温めた後、ＭｇＳＯ４(１５０mg)を添加し、１５分間撹拌する。固体を吸引濾過により除き、濾液を蒸発させて、油状物を得る。固体をSoxhletエクストラクターを使用してジエチルエーテル(８０ml)で１４時間還流させることにより抽出する。ジエチルエーテルを真空で除去し、２つの油状物を合わせ、ジクロロメタン中１０−２５％のメタノール溶液中２Ｍアンモニアで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２２０
【０３１２】
中間体Ｈ
５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン−１,２−ジアミン
工程１
アセトン(２００ml)中の３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−プロパノール(１０ｇ、６６mmol)および炭酸カリウム(１３.５ｇ、１００mmol)に、(Ｓ)−グリシドール(６.５ml、１００mmol)を添加する。混合物を１８時間加熱還流する。室温に冷却後溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮する。粗残留物を１：１  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムシリカクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオールを白色固体として得る；1H NMR(CDCl3): 1.20(1H, br), 1.85(2H, pent, J = 6.8 Hz), 1.98(1H, br), 2.58(1H, br), 2.65(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.56(2H, tr, J = 6.8 Hz), 3.72(1H, m), 3.83(1H, m), 4.00(2H, dd, J = 2.1 Hz, J = 6.5 Hz), 4.09(1H, br), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０３１３】
工程２
乾燥ＤＭＦ(１５０ml)中の(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(１１.５ｇ、５０.９mmol)に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(１.２８ｇ、５mmol)および２,２−ジメトキシプロパン(３１ml、２５０mmol)を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去する。残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶解し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残留物を１：４  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オールを無色油状物として得る；1H NMR(CDCl3): 1.25(1H, br), 1.39(3H, s), 1.43(3H,s), 1.85(2H, pent, J = 6.9 Hz), 2.63(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.63(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.90(2H, m), 4.02(1H, m), 4.12(1H, m), 4.50(1H, pent, J = 6.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０３１４】
工程３
乾燥エーテル(１５０ml)中の(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール(１２.２ｇ、４６mmol)に、ＴＥＡ(１２.８ml、９２mmol)を添加する。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(５.３ml、６９mmol)の滴下により処理する。反応混合物を室温に温め、次いで撹拌を３時間続ける。得られた混合物を水(２×１００ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、メタンスルホン酸３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピルエステルを白色固体として得る；1H NMR(CDCl3): 1.39(3H, s), 1.43(3H,s), 2.02(2H, pent, J = 6.9 Hz), 2.63(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.00(3H,s), 3.90(2H, m), 4.05(1H, m), 4.14(3h, m), 4.46(1H, pent, J = 6.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０３１５】
工程４
アセトン(２００ml)中のメタンスルホン酸３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピルエステル(１１.８ｇ、３４.２mmol)を、リチウムブロマイド(８.９ｇ、１００mmol)で処理し、次いで５時間加熱還流する。室温に冷却後、混合物を真空濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶解し、水(２×５０ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、油状物を得る。４：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、(Ｒ)−４−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシメチル]−２,２−ジメチル(dimethl)−[１,３]ジオキソランを無色油状物として得て、これを固化させる；1H NMR(CDCl3): 1.39(3H, s), 1.43(3H,s), 2.02(2H, pent, J = 6.9 Hz), 2.63(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.38(2H, tr, J = 6.9 Hz), 3.90(2H, m), 4.02(1H, m), 4.15(1H, m), 4.46(1H, pent, J = 6.9 Hz), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０３１６】
工程５
ＤＣＭ(１２ml)中のＮ−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル(５.１４ｇ、２３.４mmol)の溶液をＤＣＭ(１２ml)中の(Ｒ)−４−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシメチル]−２,２−ジメチル(dimethl)−[１,３]ジオキソラン(８.１ｇ、２４mmol)で処理し、０℃に冷却する。４８％水性ＮａＯＨ(２０ml)、続いてベンジルトリエチル塩化アンモニウム(５３０mg、２.４mmol)を添加し、得られた混合物を室温に温める。４時間激しく撹拌後、混合物をＤＣＭ(１００mlで希釈し)、水性部分を除去する。有機層を水(２×５０ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を１５：１  イソヘキサン／ジエチルエーテル〜４：１  イソヘキサン／ジエチルエーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]ペンタンニトリルを黄色油状物として得る；1H NMR(CDCl3): ジアステレオ異性体混合物 1.39(3H, s), 1.43(3H,s), 1.71(2H, m), 1.80-1.98(2H, m), 2.52(2H, tr, J = 7.0 Hz)3.90,(2H, m), 4.02(1H, m), 4.10-4.22(2H, m), 4.47(1H, pent, J = 6.9 Hz), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.05(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.19(2H, m), 7.35(2H, tr, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50(4H, m), 7.60(2H, d, J = 7.1 Hz)。
【０３１７】
工程６
ＴＨＦ(５０ml)中の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]ペンタンニトリル(７.２ｇ、１５.５mmol)の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ(水性)(５ml)を添加する。溶液を４０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。ｐＨを、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ９−１０に調節し、有機溶媒を真空除去する。粗残留物をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮する。得られた残留物を５：１〜１：１  イソヘキサン／エチルａＥｔＯＡｃおよび１％トリエチルアミンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリルを無色油状物として得て、これを固化させる；1H NMR(CDCl3): ジアステレオ異性体の混合物1.39(3H, s), 1.43(3H,s), 1.70-1.87(4H, m), 2.60(2H, tr, J = 7.1 Hz), 3.62(1H, br), 3.90(2H, m), 4.00-4.18(2H, m), 4.48(1H, pent, J = 6.9 Hz), 6.82(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 7.4 Hz)。[Ｍ＋Ｈ]＋３０５
【０３１８】
工程７
メタノール溶液中２Ｍアンモニア(５０ml)中の２−アミノ−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル(１.７ｇ、４.２８mmol)の溶液を、ラネイニッケルCatCartを備えたＨ−ＣＵＢＥ装置を、５０℃および５０バールの水素圧および１.５ml／分の流速で通す。溶液の５時間の連続的循環の後、反応混合物を真空で濃縮して、５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン−１,２−ジアミンを明黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３０９
【０３１９】
中間体Ｉ
５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン−１,２−ジアミン
この化合物を、中間体Ｈに準じて、(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オールを４−(４−メトキシフェニル)−１−ブタノールで置き換えることにより製造する。
【０３２０】
中間体Ｊ
１−アミノメチル−シクロペンチルアミン
工程１
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ(４.３ml)中の(１−シアノ−シクロペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３０mg、２.０４mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下、１.０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４(６.１３ml、６.１３mmol)を滴下する。反応混合物を室温に温め、３.５時間撹拌する。混合物を次いで０℃に再冷却し、水(０.４ml)：１５％ＮａＯＨ(０.８ml)：水(１.２ml)(１：２：３当量)で注意深くクエンチする。得られた混合物をCelite(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、無機固体を除き、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、白色固体を得て、それをＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、(１−アミノメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２１５。
【０３２１】
工程２
ヨードトリメチルシラン(０.０９１ml、０.６７mmol)を、ＤＣＭ(２.４ml)中の(１−アミノメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.５６mmol)の溶液に滴下し、一夜撹拌する。得られた懸濁液をＭｅＯＨ(２.４ml)でクエンチし、真空濃縮して、１−アミノメチル−シクロペンチルアミンを暗油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０３２２】
中間体Ｋ
(４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール
工程１および２
(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル)−ペンタン酸エチルエステルを、Ding, Chuanyong.; Ma, Rujian.; Rong, Guobin. Preparation of w-Phenyl-(2S)-N-Boc-amino Acid Ethyl esters; Chinese Journal of Organic Chemistry Vol 26(12) 2006, 1694 &1695の方法に従い、実施例２ａにおいてエチルＢｏｃ−Ｌ−ピログルタメートをエチルＢｏｃ−Ｄ−ピログルタメートに、ブロモメチル−ベンゼンを１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゼンに置き換え、製造工程２.２、２.３、および２.５を使用して製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３９４
【０３２３】
工程３
(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル)−ペンタン酸エチルエステル(１７９ｇ、４６０mmol)をＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(４００ml、２８００mmol)に溶解し、室温で４日間撹拌する。反応を温度を３０℃以下に維持しながら真空で濃縮して、[(Ｒ)−４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル)−１−カルバモイル−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３６４
【０３２４】
工程４
Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ(４０００ml)中の[(Ｒ)−４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル)−１−カルバモイル−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６７ｇ、４５８mmol)の溶液を室温で３日間撹拌する。この後、白色固体が形成し、それを濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、(Ｒ)−２−アミノ−５−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ペンタン酸アミドを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２０９
【０３２５】
工程５
撹拌しているＴＨＦ(２５０ml)中の(Ｒ)−２−アミノ−５−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ペンタン酸アミド(５ｇ、２４.０１mmol)の溶液に、イミダゾール(４.９０ｇ、７２mmol)、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(３.９８ｇ、２６.４mmol)を添加する。得られた溶液を７０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。Ｅｔ２Ｏ(２００ml)での希釈、水(２×１００ml)および塩水(１００ml)での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、および真空濃縮により、(Ｒ)−２−アミノ−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸アミドを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２３
【０３２６】
工程６
ＴＨＦ中の(Ｒ)−２−アミノ−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸アミド(７.７４ｇ、２４mmol)の溶液を５℃で撹拌し、ボラン(９６mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、９６mmol)を添加する。混合物を均一な混合物が得られるまで５℃で撹拌し、次いで室温で３０分間および３５℃で３時間撹拌する。この後、さらにボラン(２４mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２４mmol)を添加し、反応を３５℃で１８時間加熱する。この後、さらにボラン(２４mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２４mmol)を添加し、反応を３５℃でさらに２４時間加熱する。この後、反応を１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(５０ml)に−５℃で滴下することによりクエンチする。室温に温めた後、溶媒を真空除去して、黄色油状物を得る。油状物をＭｅＯＨ(２５０ml)に溶解し、ＳＣＸ−２シリカ(１８０ｇ、０.６３mmol／ｇ、１２０mmol)を添加する。シリカ懸濁液を１８時間振盪し、シリカを濾過により回収し、ＭｅＯＨ(３×１００ml)で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３に懸濁し、１８時間振盪する。シリカを濾過により回収し、ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３を真空除去して、表題化合物を黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋１９５
【０３２７】
中間体Ｌ
４−((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール
この化合物を、中間体Ｋ(ＮＶＰ−ＱＢＭ３３３)に準じて、工程１におけるエチルＢｏｃ−Ｄ−ピログルタメートをエチルＢｏｃ−Ｌ−ピログルタメート；[Ｍ＋Ｈ]＋１９５で置き換えて、製造する。
【０３２８】
中間体Ｍ
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート
ＤＣＭ(１０ml)中の(４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノール(中間体Ｋ)(７７５mg、１.９９mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１.１４ml、８.０８mmol)およびＤＣＭ(１０ml)中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.３３ｇ、６.０８mmol)の溶液を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物を精製クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３９５
【０３２９】
中間体Ｎ
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート
この化合物を、中間体Ｍ、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメートに準じて、中間体Ｋ、(４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノールを中間体Ｌ、４−((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノールで置き換えて、製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３９５
【０３３０】
中間体Ｏ
(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール
工程１
トリエチルアミン(８.３７μl、０.０６mmol)および(Ｒ)−(＋)−グリシドール(９６μl、１.４４２mmol)を、ＥｔＯＨ(５ml)中の(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート(中間体Ｍ)(４７４mg、１.２０mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を９０℃で１８時間加熱する。反応を室温に冷却し、真空濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製により、{(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４６９
【０３３１】
工程２
{(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９４mg、０.２０１mmol)を、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ(３ml)の溶液と１８時間撹拌し、次いで１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ(３０ml)、続いてＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(３０ml)で洗浄する。ＮＨ３フラクションを真空で濃縮して、表題化合物、(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール  中間体Ｈ(Ｒ)−３−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオールを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２６９
【０３３２】
中間体Ｐ
(Ｒ)−３−[４−((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール
この化合物を、中間体Ｏに準じて、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート(中間体Ｍ)を(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート(中間体Ｎ)で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ}＋２６９
【０３３３】
中間体Ｑ
２−[４−((Ｒ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−フェノキシ]−１−モルホリン−４−イル−エタノン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(４−ヒドロキシフェニル)ペンタン−１,２−ジイルジカルバメート(中間体Ｍ)(４４６mg、０.５６５mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(３６８mg、１.１３１mmol)および２−ブロモ−１−モルホリンエタノン(１１８mg、０.５６５mmol)を添加する。反応を室温で４０分間撹拌し、次いで水(２０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒真空濃縮して、透明油状物を得る。Waters 3000分取ＨＰＬＣ系(MicrosorbＴＭ  Ｃ１８  水／ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)でのクロマトグラフィーによる精製により透明油状物を得て、それをジオキサン(４ml)に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４ml)で処理し、室温で４日間撹拌する。濃度真空により白色泡状物を得て、それをＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、それをＭｅＯＨ(６０ml)およびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(６０ml)で洗浄する。ＮＨ３フラクションを合わせ、真空濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２２
【０３３４】
中間体Ｒ
５−(４−メトキシ−フェニル)−ヘキサン−１,２−ジアミン
この化合物を、中間体Ｉに準じて、４−(４−メトキシフェニル)−１−ブタノールを４−(４−メトキシフェニル)−１−ペンタノールで置き換えることにより製造する。
【０３３５】
中間体Ｓ
((Ｓ)−４,５−ジアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
工程１
濃ＨＣｌ(１５ml)を、２,２−ジメトキシプロパン(１５０ml)中のＮα−ＢＯＣ−Ｎδ−Ｚ−Ｌ−オルニチン(５.００ｇ、１３.６５mmol)の懸濁液に添加する。吸熱反応が起こり、得られた溶液を室温で６時間撹拌し続ける。溶媒を、次いで真空で約５０mlに減らし、ジエチルエーテル(１００ml)を添加して、溶液が濁る。撹拌により、濃白色懸濁液を形成させる。白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(１００ml)で濯ぐ。白色固体をＭｅＯＨ(３０ml)に溶解し、ジエチルエーテル(２００ml)を添加して白色固体を沈殿させ、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで濯ぐ。固体をＤＣＭに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(７５ml)で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、(Ｓ)−２−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステルを無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２８０.７８
【０３３６】
工程２
(Ｓ)−２−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル(２.８０ｇ、９.９９mmol)およびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３(２０ml)を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を真空で蒸発乾固させて、白色固体を得る。白色固体をジエチルエーテルに懸濁し、その後濾過および乾燥させて、((Ｓ)−４−アミノ−４−カルバモイル−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
【０３３７】
工程３
((Ｓ)−４−アミノ−４−カルバモイル−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１.８７ｇ、７.０７１mmol)を乾燥ＴＨＦ(４０ml)に懸濁し、窒素下、氷浴中で１０℃に冷却する。ボラン(２８.３mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８.３mmol)を添加する。氷浴を除き、懸濁液を７０℃に加熱し、次いでこの温度で３時間撹拌し続ける。さらにボラン(２８.３mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８.３mmol)を添加し、次いで１時間後、等量のＴＨＦ中１Ｍボランを再び添加する。最後の１時間、７０℃の後、反応混合物をＭｅＯＨ(４０ml)でクエンチする。溶媒を真空で約５０mlに減らす。これを５Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×１００ml)で洗浄する。水性相を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得る。
【０３３８】
中間体Ｔ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−４−(４−アミノ−ブチル)−イミダゾリジン−(２Ｅ)−イリデン]−アミド
乾燥ＤＣＭ(２０ml)中の(４−{(Ｓ)−２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−イミダゾリジン−４−イル}−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例５)(０.１１０ｇ、０.２３９mmol)の懸濁液に、ヨードトリメチルシラン(０.１３０ml、０.９５６mmol)を添加する。反応混合物を室温で３.５時間撹拌する。ＭｅＯＨを懸濁液に添加して、溶液とする。ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する捕獲・遊離樹脂(ＳＣＸ−２)での精製により、表題化合物を褐色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２７.１
【０３３９】
中間体Ｕ
４−アミノ−４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１
ピリジン(２０ml)中の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.５ｇ、５１.０mmol)の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物(１１.０ml)をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、石油エーテルの添加により再沈殿させる。上清溶媒混合物をデカントし、生成物を再び石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−シアノ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る；1H NMR(d6-DMSO): 1.40(9H, s), 1.81-1.88(2H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.99-3.15(2H, m), 3.79-3.82(2H, m), 10.1(1H, s)。
【０３４０】
工程２
ＥｔＯＨ(１５０ml)中のシアノ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、３１.０mmol)の溶液に、ラネイニッケル(〜１.５ｇ)を添加し、反応混合物を水素の雰囲気下３日間撹拌する。さらにラネイニッケル(〜１.５ｇ)を添加し、反応混合物をさらに２日間撹拌する。反応混合物をCeliteＴＭ(濾過材)のプラグを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、４−アミノメチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油状物として得て、それをさらに精製せずに粗製で使用する。
【０３４１】
工程３
４−アミノ−４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(７０ml)中の４−アミノメチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、アンモニアの３０％水性溶液(７０ml)を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、４−アミノ−４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに粗製で使用する；[Ｍ＋Ｈ]＋２３０。
【０３４２】
中間体Ｖ
３−(３−イソプロポキシ−プロピルスルファモイル)−安息香酸
３−イソプロポキシプロピルアミン(１.１当量)をＴＨＦに、撹拌しながら室温で溶解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１当量)、続いてメチル３−(クロロスルホニル)安息香酸(１当量)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を真空で蒸発させて、粗表題生成物を得る。
【０３４３】
中間体Ｗ
３−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸
ＴＨＦ(３００ml)中の３−アミノ安息香酸(２０ｇ、１４５.８mmol)の懸濁液を６０℃で加熱して、透明溶液を形成させる。Ｉ−プロピルイソシアネート(１４.９ｇ、１７５mmol)を、３０分間にわたり添加する。添加中に生成物が沈殿し始める。添加完了後、トルエン(３００ml)を添加する。反応混合物を６０℃で４.５時間撹拌する。加熱浴を除去し、混合物を一夜、室温で撹拌する。最後に懸濁液を濾過し、１：１  ＴＨＦ：トルエン(２００ml)の混合物で洗浄する。生成物を６０℃で１８時間で乾燥させて、３−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸を得る。
【０３４４】
中間体Ｘ
５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸
工程１
乾燥ＤＭＦ中の５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル(１当量)の溶液に、ＮａＨ(１.１当量)、続いて１−(３−ブロモ−プロピル)−１Ｈ−ピロール(１当量)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。精製を順相クロマトグラフィーにより行い、５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０３４５】
工程２
ＴＨＦ中の冷却している(０℃)５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に、０.２Ｍ  ＬｉＯＨを添加し、ＲＭを、３時間、徐々に室温まで温めながら撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空で蒸発させて、５−オキソ−１−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−ピロリジン−３−カルボン酸を得る。
【０３４６】
中間体Ｙ
２−(３−イソプロピル−ウレイド)−イソニコチン酸
工程１
ＤＭＦ(１０ml)中のエチル２−アミノイソニコチネート(５００mg、３.０１mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１.２６ml、９.０３mmol)、次いでイソプロピルイソシアネート(５１２mg、６.０２mmol)を添加する。反応混合物をマイクロ波中、１４０℃で２時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(ｘ５)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により、２−(３−イソプロピル−ウレイド)−イソニコチン酸エチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２５２
【０３４７】
工程２
ＭｅＯＨ(５ml)中の２−(３−イソプロピル−ウレイド)−イソニコチン酸エチルエステル(１３０mg、０.５２mmol)の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(２.５ml)を添加し、得られた溶液を１.５時間、室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加する。水性相のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌを使用して１に調節し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、２−(３−イソプロピル−ウレイド)−イソニコチン酸を白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２２４
【０３４８】
中間体Ｚ
１−イソプロピルカルバモイル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体Ｙに準じて、工程１におけるエチル２−アミノイソニコチネートをメチルインドール−４−カルボキシレートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２４７
【０３４９】
中間体ＡＡ  −  ４−(３−イソプロピル−ウレイド)−安息香酸
この化合物を、中間体Ｙに準じて、工程１におけるエチル２−アミノイソニコチネートをメチル４−アミノベンゾエートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２３７。
【０３５０】
中間体ＡＢ  −  ６−(３−イソプロピル−ウレイド)−ニコチン酸
この化合物を、中間体Ｙに準じて、工程１におけるエチル２−アミノイソニコチネートをメチル６−アミノニコチネートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２２４。
【０３５１】
中間体ＡＣ  −  [４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−酢酸
工程１
ＤＣＭ(５ml)中のメチル４−ヒドロキシフェニルアセテート(２００mg、１.２０mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.３１５ml、１.８１mmol)、次いでＭＥＭＣｌ(０.２０４ml、１.８１mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。さらにＭＥＭＣｌ(０.１０２ml、１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５８ml、１mmol)を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌する。さらにＭＥＭＣｌ(０.１０２ml、１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５８ml、１mmol)を添加し、反応混合物を３時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し０.５Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨ、次いで０.５Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステルを得る。
【０３５２】
工程２
ＭｅＯＨ(３ml)中の[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(１９２mg、０.７６mmol)に、２Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)を添加する。反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−酢酸を得る。
【０３５３】
中間体ＡＤ
３−[４−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
この化合物を、中間体ＡＣに準じて、工程１におけるメチル４−ヒドロキシフェニルアセテートをメチル−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオネートで置き換えることにより製造する。
【０３５４】
中間体ＡＥ
３−{４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸
工程１
メチル３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート(０.１ｇ、０.５５mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＮａＨ(０.０３３ｇの鉱油中６０％分散、０.８３mmol)を添加する。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２−(２−ボロ(bro)メトキシ)テトラ(tehtra)ヒドロ−２−Ｈ−ピラン(０.１０９ml、０.７２mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌し続ける。ＥｔＯＡｃ(５０ml)での希釈、水(２５ml)、飽和ＮａＨＣＯ３(２５ml)および塩水(２５ml)での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、および真空濃縮により、３−{４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルを無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３０９
【０３５５】
工程２
３−{４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(０.１２ｇ、０.３９mmol)をＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液(３ml)を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(２０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ml×２)で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物を無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９５
【０３５６】
中間体ＡＦ
３−[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
工程１
乾燥ＤＭＦ(１０ml)中のメチル３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(０.５ｇ、２.７７mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.７６ｇ、５.５５mmol)、続いて４−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイド(０.７ｇ、２.７７mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水(８０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、暗褐色油状物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ)により、３−[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステルを無色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２７２.０
【０３５７】
工程２
ＴＨＦ(５ml)およびＭｅＯＨ(５ml)中の３−[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(０.２８ｇ、１.０３mmol)の溶液に、室温で２Ｎ  ＬｉＯＨ(０.５２ml、１.０３２mmol)を添加し、得られた溶液を一夜撹拌する。さらに２Ｎ  ＬｉＯＨ(０.１０３ml)を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(５０ml)、続いてＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相をその体積の１／３まで真空で、白色粉末が沈殿するまで濃縮して、それを濾過により回収して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２５８.０
【０３５８】
中間体ＡＧ
３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸
工程１
撹拌している乾燥ＤＭＦ(３０ml)中のメチル３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(２ｇ、１１.１０mmol)の溶液に、室温で、炭酸カリウム(１.５３ｇ、１１.１０mmol)、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート(２.１７ｇ、１１.１０mmol)を添加する。反応混合物を窒素でパージし、次いでストッパーをし、室温で７日間撹拌する。反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(１００ml)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させて、薄黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により、３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを透明油状物として得る。
【０３５９】
工程２
ＴＨＦ(８０ml)中の３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２.７０ｇ、９.１７mmol)の溶液に、０.２Ｎ  水酸化リチウム(４５.９ml、９.１７mmol)を０℃で添加し、反応混合物を０℃で４.５時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(ｘ３)を使用して抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して、白色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃ)により、３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸を白色固体として得る。
【０３６０】
中間体ＡＨ
３−(４−カルバモイルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸
この化合物を、中間体ＡＧに準じて、工程１におけるｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを２−ブロモアセトアミドで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５３０.１
【０３６１】
中間体ＡＩ
１−[４−(２−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
この化合物を、中間体ＡＧに準じて、工程１におけるｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートをエチル１−ブロモシクロブタン−カルボキシレートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２９３.０
【０３６２】
中間体ＡＪ
２−[４−(２−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、中間体ＡＧに準じて、工程１におけるｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートをｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモイソブチレートで置き換えることにより製造する。1H NMR(DMSO-d6): 1.40(9H, s), 1.48(6H, s), 2.49(2H, t, J = 7.5), 2.75(2H, t, J = 7.5), 6.71(2H, d, J = 8.5), 7.11(2H, d, J = 8.50), 12.10(1H, s)。
【０３６３】
中間体ＡＫ
３−(４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸
工程１
乾燥ＤＭＦ(２０ml)中の３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(３.３２ｇ、２０mmol)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(３.２４ｇ、２０mmol)を少しずつ注意深く添加する。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、その後ＤＢＵ(６.０２ml、４０mmol)およびｔｅｒｔ−ブタノール(４.７８ml、５０mmol)を添加し、反応混合物を次に６５℃で２日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水(５０ml)に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(３×３０ml)で抽出する。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、黄色油状物。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)での精製により、３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。1H NMR(DMSO-d6)9.1(1H, s), 7.0(2H, d, J = 8.45), 6.65(2H, d, J = 8.45), 2.7(2H, t, J = 7.28), 2.4(2H, t, J = 7.28), 1.4(9H, s)。
【０３６４】
工程２
乾燥ＤＭＦ(２０ml)中の３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、４.５０mmol)の溶液に、室温でアルゴン下、炭酸カリウム(０.６２ｇ、４.５０mmol)、続いてメチルブロモアセテート(０.４３ml、４.５０mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、透明無色液体を得る。Waters 3000分取ＨＰＬＣ系(Ｃ１８、ＭｅＣＮ／水)での精製により、３−(４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色油状物として得る。
【０３６５】
工程３
３−(４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０９７ｇ、０.３３mmol)に、ＤＣＭ中ＴＦＡの９０％溶液(２ml)を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、３−(４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸を灰白色粉末として得る；[Ｍ＋Ｈ−１８]＋２５６.０
【０３６６】
中間体ＡＬ
３−[４−(２−プロポキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸
ＤＣＭ(１５ml)中の３,３'−(１,４−フェニレン)ジプロパン酸(２５０mg、１.１２５mmol)の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(１３７mg、１.１２５mmol)およびプロパノール(３ml、４０.１mmol)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(２３２mg、１.１２５mmol)を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間、２時間、室温で撹拌する。濃度真空により白色固体を得て、それをＥｔ２Ｏ(５０ml)に懸濁し、濾過して全ての不溶性物質を除去する。濾液を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)での精製により、表題化合物を得る。
【０３６７】
中間体ＡＭ
３−[４−(２−エトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸
この化合物を、中間体ＡＬに準じて、プロパノールをエタノールで置き換えることにより製造する。
【０３６８】
中間体ＡＮ
３−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−プロピオン酸
この化合物を、中間体ＡＬに準じて、プロパノールをメタノールで置き換えることにより製造する。
【０３６９】
中間体ＡＯ
１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
工程１
ＮａＨ(鉱油中６０％分散、６８.５mg、１.７１mmol)を、ＤＭＦ(５ml)中のメチルインドール−４−カルボキシレート(２００mg、１.１４２mmol)の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌する。この後(２−ブロモエトキシ)ベンゼン(２９８mg、１.４８４mmol)を添加し、反応を室温で１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ml)での希釈および水(２５ml×２)、飽和ＮａＨＣＯ３(２５ml)および塩水(２５ml)での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、真空濃縮およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)での精製により、１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２９６
【０３７０】
工程２
１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル(１８５mg、０.６２６mmol)を、ＭｅＯＨ(３ml)および２Ｍ  ＮａＯＨ(２ml)の混合物に溶解する。懸濁液を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦ(１ml)を添加し、反応を６０℃で１時間加熱する。反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ml×３)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２８２
【０３７１】
中間体ＡＰ
１−(２−ｐ−トリル−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを４−メチルフェネチルブロマイドで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２８０
【０３７２】
中間体ＡＱ
１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２９０
【０３７３】
中間体ＡＲ
１−[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを１−(２−ブロモエトキシ)−４−メトキシベンゼンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３１２
【０３７４】
中間体ＡＳ
１−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを１−(２−ブロモエトキシ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３３８
【０３７５】
中間体ＡＴ
１−(２−[１,３]ジオキサン−２−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを(２−ブロモ(bro)メチル)１,３−ジオキサンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２７６
【０３７６】
中間体ＡＵ
２,３−ジメチル−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
この化合物を、この化合物を、中間体ＡＯに準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンを(２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換え、メチルインドール−４−カルボキシレートを２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋３１８
【０３７７】
中間体ＡＶ
１−(４,４,４−トリメトキシ−ブチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
この化合物を、中間体ＡＯ、１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸に準じて、(２−ブロモエトキシ)ベンゼンをトリメチル４−ブロモオルトブチレートで置き換えることにより製造する。
【０３７８】
中間体ＡＷ
１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
工程１
ＮａＨ(鉱油中６０％分散、８６mg、２.１４mmol)を、ＤＭＦ(２０ml)中のメチルインドール−４−カルボキシレート(２５０mg、１.４２７mmol)の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌する。この後(２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(３８８mg、１.８６mmol)を添加し、反応を室温で２２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ml)での希釈、水(２５ml×３)、飽和ＮａＨＣＯ３(２５ml×２)および塩水(２５ml)での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、真空での濃縮およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)での精製により、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３０４
【０３７９】
工程２
ＭｅＯＨ(１０ml)中の１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル(１２０mg、０.３９６mmol)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(７.２５mg、０.０４mmol)を添加する。反応を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去する。残留物をＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、１ｇ  ＰＥＡＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ(２０ml)で洗浄する。濾液を真空で濃縮して、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２２０
【０３８０】
工程３
ＤＣＭ(３ml)中の１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルの溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１２９ml、０.７３９mmol)および１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン(０.０８４ml、０.７３９mmol)を添加する。溶液を室温で７２時間撹拌する。反応をＤＣＭ(５０ml)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)、１Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)および０.５Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)での精製により、１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３０８
【０３８１】
工程４
ＭｅＯＨ(２ml)中の１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル(６９mg、０.２２５mmol)の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(１ml)を添加し、反応を室温で１９.５時間、次いで２時間、５０℃で撹拌する。反応を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。残留物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５×２５ml)で抽出し、塩水(１０ml)、で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、表題化合物１−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２９４
【０３８２】
中間体ＡＸ
１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
工程１
メチルインドール−４−カルボキシレート(５０mg、２.８５mmol)および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド(８５４mg、５.７１mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、この溶液に炭酸カリウム(９８６mg、７.１４mmol)を添加する。反応をマイクロ波照射を使用して、１００℃で２時間加熱し、次いでＤＣＭ(６０ml)で希釈し、水(５×１０ml)で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥、真空での濃縮、およびＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより、１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２８９。
【０３８３】
工程２
ＭｅＯＨ(５ml)中のジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル(４８０mg、１.６６５mmol)の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(５ml)を添加する。反応を５０℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空除去し、残留物を水(１０ml)に溶解する。溶液のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌを使用して５に調節し、得られた固体を濾過により回収して、表題化合物１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２７５
【０３８４】
中間体ＡＹ
４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸
工程１
無水アセトン(６０ml)中のメチル６−ヒドロキシ−２−ナフトエート(４.５５ｇ、２２.５mmol)の溶液に、Ｓ−(−)−グリシドール(２.０ｇ、２７.０mmol)およびＫ２ＣＯ３(９.３ｇ、６７.３mmol)を添加する。反応混合物を３日間加熱還流する。反応混合物をCeliteＴＭ(濾過材)を通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、６−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る；1H NMR(DMSO-d6): 3.49(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.85-3.88(1H, m), 3.89(3H, s), 4.02(1H, dd, J = 9.9, 6.0 Hz), 4.16(1H, dd, J = 9.9, 4.0 Hz), 4.73(1H, t, J = 6.0 Hz), 5.04(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.26(1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88-7.94(2H, m), 8.04(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55(1H, s)。
【０３８５】
工程２
無水ＤＭＦ(１０ml)中の６−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(０.９ｇ、３.２６mmol)の輸液に、２,２−ジメトキシプロパン(２.０ml、１６.３mmol)およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(０.０８ｇ、０.３２mmol)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。ＥｔＯＡｃ層を１０％ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得る；1H NMR(DMSO-d6): 1.32(3H, s), 1.37(3H, s), 3.78-3.82(1H, m), 3.88(3H, s), 4.11-4.20(3H, m), 4.45-4.50(1H, m), 7.26(1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.45(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55(1H, s)。
【０３８６】
工程３
無水ＴＨＦ(２０ml)中の６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(１.０ｇ、３.１６mmol)の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４(１.９mlのＴＨＦ中２Ｍ溶液、３.８mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ)で精製して、[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イル]−ＭｅＯＨを無色粘性油状物として得て、それは静置により固体する；1H NMR(d6-DMSO): 1.32(3H, s), 1.37(3H, s), 3.78(1H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz), 4.01-4.15(3H, m), 4.45-4.48(1H, m), 4.60(2H, d, J = 6.0 Hz), 5.24(1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14(1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41(1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.33-7.80(3H, m)。
【０３８７】
工程４
ＤＣＭ(２０ml)中のメチル４−ヒドロキシベンゾエート(０.５ｇ、３.２８mmol)、[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イル]−メタノール(０.９ｇ、３.１２mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.８３ｇ、３.１６mmol)の混合物を０℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(０.５ml、３.１７mmol)を滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、白色固体を得る。得られた生成物をさらに１回カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)で精製して、４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る；1H NMR(d6-DMSO): 1.32(3H, s), 1.38(3H, s), 3.77-3.82(4H, m), 4.08-4.16(3H, m), 4.46-4.49(1H, m), 5.30(2H, s), 7.15-7.21(3H, m), 7.37(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.50, 1.5 Hz), 7.83(2H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.92(3H, m)。
【０３８８】
工程５
ＴＨＦ／水(１０mlの１：１  混合物)中の４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸メチルエステル(０.４６、１.０９mmol)の溶液に、水酸化リチウム(０.１５ｇ、３.５７mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜、次いで７０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、１.５Ｍ  ＨＣｌで中和し、得られた白色固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イルメトキシ]−安息香酸を得る。[Ｍ]−４０７。
【０３８９】
中間体ＡＺ
４−{３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロポキシ}−安息香酸
この化合物を、中間体ＡＹに準じて、工程４における[６−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ナフタレン−２−イル]−メタノールを３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オールで置き換えることにより製造する；1H NMR(DMSO-d6): 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 1.97-2.01(2H, m), 2.68(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.72-3.75(1H, m), 3.93-4.00(4H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.38(1H, dd, J = 6.0, 5.0), 6.87(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14(2H, d, J =, 9.0 Hz), 7.84(2H, d, J = 9.0 Hz)。
【０３９０】
中間体ＢＡ
４−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、実施例９７に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸で置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋５３６。
【０３９１】
中間体ＢＢ
４−[(ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
４Ｎ  ＮａＯＨ溶液(３０ml)を、アセトン(１００ml)中の４−(アミノメチル)安息香酸(５.０１ｇ、３１.８２mmol)の懸濁液に添加する。トルエン(１００ml)を添加し、反応を４０℃で加熱して、溶液を得る。溶液を０℃に冷却し、アセトン(１００ml)中の１−ナフタレンスルホニルクロライド(choride)(１２ｇ、５１.３５mmol)で処理し、得られた反応混合物を３時間撹拌する。反応をクエン酸を使用して酸性化し、真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、水で洗浄する。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、明褐色固体を得る。Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションにより、表題化合物を得る。
【０３９２】
中間体ＢＣ
３−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−４−メトキシ−安息香酸
工程１
ＤＣＭ(５０ml)中のメチル３−(クロロスルホニル)−４−メトキシベンゾエート(２.０ｇ、７.５６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.９４ml、１１.３４mmol)の溶液をＮ−メチルシクロヘキシルアミン(０.７０ml、９.０７mmol)で０℃で処理する。溶液を室温で３時間撹拌し、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン(０.７０ml、９.０７mmol)を添加する。溶液をＤＣＭ(２５０ml)および０.５Ｎ  ＨＣｌ(１００ml)に分配する。有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ(２×１００ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×１００ml)および水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得る。結晶化(ｉＰｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ)により、３−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルを黄色結晶として得る；[Ｍ＋Ｈ]３４２。
【０３９３】
工程２
１,４−ジオキサン(４０ml)中の３−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１.５０ｇ、４.３９mmol)の溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)で処理し、得られた溶液を室温で２１時間撹拌する。溶媒を真空除去し、氷冷２Ｎ  ＨＣｌ(２５ml)を添加し、白色固体を得て、その形態をＤＣＭ(１５０ml)で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得る；[Ｍ−１]−３２６。
【０３９４】
中間体ＢＤ
３−クロロ−５−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−安息香酸
工程１
ＭｅＯＨ(１００ml)中の５−クロロバニリン酸(５.０ｇ、２４.６mmol)および濃ＨＣｌ(５ml)の混合物を、４８時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、水を残留物に添加して白色沈殿を得て、それを濾過により回収し、水で洗浄し、次いでＥｔ２Ｏに溶解する。溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る。
【０３９５】
工程２
トリフェニルホスフィン(６.４ｇ、２４.４mmol)およびＤＩＡＤ(４.８ml、２０２.２mmol)を、ＴＨＦ(４０ml)中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(２.５ｇ、１１.５mmol)の溶液に０℃で添加し、得られた溶液を２時間０℃および１６時間、室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、水を残留物に添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ)により、３−クロロ−５−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルをオレンジ色固体として得る。
【０３９６】
工程３
２Ｎ  ＮａＯＨ(２０ml)およびＴＨＦ(４０ml)中の３−クロロ−５−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル(３.７ｇ、１０.７mmol)の溶液を１時間加熱還流する。反応混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。水性相を真空で濃縮し、水(５０ml)を添加する。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して３−４に調節する。この溶液に、DOWEX 50WX4(予めＭｅＯＨ、２Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。樹脂を濾過し、水で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでの洗浄により樹脂から遊離させる。溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、表題化合物を明クリーム色固体として得る。
【０３９７】
中間体ＢＥ
【化１３】
0005455922.tif 000109
【０３９８】
工程１
【化１４】
0005455922.tif 000110
撹拌しているＥｔ２Ｏ(１２００ml)中のジエチルアミン(５００ml、４.８mol)の溶液に、塩化スルフリル(１７７.３ml、２.１９mol)を８０分間にわたり、−１５℃で添加する。反応を室温で２.５時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏ(１０００ml)を添加し、存在する白色固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ(２０００ml)で洗浄する。合わせた濾液を減圧下濃縮して、無色油状物として得る。
【０３９９】
工程２
【化１５】
0005455922.tif 000111
撹拌している１Ｎ  ＮａＯＨ(１５３ml)中のｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸(１０ｇ、６３.６mmol)の溶液に、(１０.９１ｇ、６３.６mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌する。反応を１０℃に冷却し、濃ＨＣｌ溶液(１５ml)を添加し、混合物を１０分間この温度で撹拌する。白色結晶が形成し、それを濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏ(４０ml)で洗浄して、表題化合物を得る。
【０４００】
中間体ＢＦ
３−(３−フェニル−イソキサゾール−５−イル)−プロピオン酸
この化合物をG. S. d'Alcontres; C Caristi; A Ferlazzo; M Gattuso, J. Chem. Soc. Perkin 1, (1976)16, 1694に記載の通りに製造する。
【０４０１】
中間体ＢＧ
３−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンジルアミン
この化合物をＵＳ２００８２００５２３に記載の通りに製造する。
【０４０２】
中間体ＢＨ
２−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−エチルアミン
工程１
アセトニトリル(１２０ml)中の４−ヒドロキシベンジルシアニド(７.９ｇ、５９.５７mmol)、１−(２−ブロモ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼン(１７.４ｇ、７１.４８mmol)、炭酸カリウム(１９.８ｇ、１４３mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.６８ｇ、１７.８７mmol)の懸濁液を４４時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して、暗褐色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により、{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−アセトニトリルを黄色油状物として得る。
【０４０３】
工程２
２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(４５.２ml、９０.３mmol)を、ＥｔＯＨ(４５.２mol)中の{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−アセトニトリル(３.２９ｇ、１２.９mmol)の溶液に添加し、続いてＡｌ−Ｎｉ合金(２.５ｇ)を添加し、得られた反応混合物を１時間、室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨを真空で除去する。生成物をＤＣＭ(２×８０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０４０４】
中間体ＢＩ
２−(４,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミン
この化合物をＥＰ６２０２２２に記載の通りに製造する。
【０４０５】
中間体ＢＪ
２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミン
この化合物をＷＯ２００４０１６６０１に記載の通りに製造する。
【０４０６】
中間体ＢＫ
４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロライド
この化合物をＷＯ２００５０２６１３４に記載の通りに製造する。
【０４０７】
中間体ＢＬ
２−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロライド
この化合物をＥＰ１２０５４７５に記載の通りに製造する。
【０４０８】
中間体ＢＭ
４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミン
工程１
１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−オンを、page 525 of J. Org. Chem. 1991, 56(2), 513-528に記載された方法に従い、製造する。
水(３０ml)中の１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−オン(１０.９ｇ、５３.６mmol)、塩化アンモニウム(４.３ｇ、８０.４mmol)および３０％水性アンモニア溶液(３０ml)の混合物に、室温でナトリウムシアニド(４.０ｇ、８１.６mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−アミノ−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボニトリルを褐色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２３０。
【０４０９】
工程２
４−アミノメチル−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−イルアミンを中間体Ｕに準じて、工程１における４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−アミノ−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボニトリルで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２３４。
【０４１０】
中間体ＢＮ
４−アミノメチル−１−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、中間体ＢＭに準じて、工程２において１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−オンを１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−４−オンで置き換えることにより製造する；1H NMR(DMSO-d6): 1.46-1.64(4H, m), 2.38-2.55(4H, m), 2.67(2H, s), 3.26(2H, s), 4.08(3H, s), 6.87(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.2 Hz)。
【０４１１】
中間体ＢＯ
４−アミノメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミン
工程１
ＤＣＭ(５０ml)中の４−アミノメチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｕ、工程２)(５.０ｇ、１５.４mmol)の溶液に、０℃で、ピリジン(１０ml)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(３.５ml、２５.３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルの添加により再沈殿させる。溶媒混合物をデカントし、固体を真空下で乾燥させて、４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−４−[(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４２０。
【０４１２】
工程２
ジオキサン(５０ml)中の４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−４−[(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.２５ｇ、１２.５mmol)の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた灰白色固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルの添加により再沈殿させる。上清溶媒混合物をデカントし、生成物を再びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−{４−[(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−４−イル}−アセトアミドヒドロクロライドを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２２。
【０４１３】
工程３
無水ＤＭＦ(２０ml)中のＮａＨ(１７０mgの鉱油中６０％分散、４.２５mmol)の懸濁液に、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−{４−[(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−４−イル}−アセトアミドヒドロクロライド)(５００mg、１.４mmol)、続いて４−ブロモメチルピリジンヒドロブロマイド(３５０mg、１.４mmol)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、真空で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[１−ピリジン−４−イルメチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−４−イルメチル]−アセトアミドを灰白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋４１３
【０４１４】
工程４
ＭｅＯＨ(１０ml)中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[１−ピリジン−４−イルメチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−４−イルメチル]−アセトアミド(２００mg、０.４９mmol)の溶液に、３０％水性アンモニア溶液(１０ml)を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、４−アミノメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミンを無色ガム状油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する；1H NMR(DMSO-d6): 1.63-1.77(4H, m), 2.45-2.54(4H, m), 2.49(2H, s), 3.57(3H, s), 7.30(2H, d, J = 5.5 Hz), 8.68(2H, d, J = 5.5 Hz)。
【０４１５】
中間体ＢＰ
４−アミノメチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、中間体ＢＯに準じて、−ブロモメチルピリジンヒドロブロマイド(工程３)を１−ブロモ−３−フェニルプロパンで置き換えることにより製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋２４８
【０４１６】
中間体ＢＱ
４−アミノメチル−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、中間体ＢＯに準じて、−ブロモメチルピリジンヒドロブロマイド(工程３)をシクロヘキシルメチルブロマイドで置き換えることにより製造する。この中間体を実施例２５０の製造に粗製で使用する。
【０４１７】
中間体ＢＲ
３−アミノ−３−アミノメチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、中間体ＢＭに準じて、１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−オン(工程１)をＮ−Ｂｏｃ−ノルトロピノンで置き換えることにより製造する；1H NMR(DMSO-d6): 1.40(9H, s), 1.63-1.85(8H, m), 2.79(2H, s), 4.06(2H, s)。