(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面開始光重合を介する外部ヒドロゲル層により被包化したエオシン官能化シリカエアロゲルを含む複合材料。
【請求項２】
外部ヒドロゲル層がＰＥＧヒドロゲルである請求項１記載の複合材料。
【請求項３】
エオシン官能化シリカエアロゲルの形成、および表面開始光重合を介する該エアロゲル周囲のＰＥＧヒドロゲルのコーティングを含むことを特徴とする請求項１記載の複合材料の製造方法。
【請求項４】
エオシン官能化シリカエアロゲルの形成が、
ａ．シリカ先駆物質としてのテトラエチルオルソシリケート、エタノール、ＨＣＩおよびＮＨ４ＯＨを用いる２工程のゾル−ゲル法により、直径１３．７ｍｍおよび高さ３．３ｍｍのアルコゲルのディスクを合成し、
ｂ．アルコゲルを、１日間３２３Ｋのエタノール水溶液中で、および３日間室温のエタノール溶液中で熟成させ、
ｃ．熟成したアルコゲルをエタノール溶液中の光重合開始剤の２ｍＭエオシンＹと接触させ、次いで、
ｄ．エオシンＹを含むアルコゲルを、３１３Ｋおよび１０．３ＭＰａにて臨界超過のＣＯ２により引き続いて乾燥させる
工程を含むことを特徴とする請求項３記載の複合材料の製造方法。
【請求項５】
表面開始光重合を介するエオシン官能化シリカエアロゲル周囲のヒドロゲルのコーティングが、
ａ．２０．６８ＭＰａおよび３３３．２Ｋにて、得られた親水性でかつエオシン官能化したエアロゲルを表面改質剤としてのヘキサメチルジシラザンおよび溶媒としての臨界超過のＣＯ２と反応させて、疎水性エアロゲルを得、
ｂ．エオシン負荷疎水性エアロゲルをＰＥＧ−ジアクリレートポリマー溶液に浸漬し、光重合をエアロゲルの各表面につき３分間５１４ｎｍの波長の可視光線を用いて実施し、
ｃ．ＰＥＧヒドロゲルプレポリマー溶液を０．２μｍのシリンジのテフロンフィルターを用いてフィルター滅菌し、次いで
ｄ．表面開始重合を介して疎水性エアロゲル周囲にＰＥＧヒドロゲルコーティングを形成させる
工程を含む請求項３記載の複合材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリカエアロゲルおよびヒドロゲルの新規複合材料およびその逐次形成方法に関する。複合材料は光開始重合を介してＰＥＧヒドロゲルでの疎水性エアロゲルの被包化（encapsulation）によって合成された。本発明のエアロゲル−ヒドロゲル複合材料は２層よりなり、外部ヒドロゲル層は親水性であるが、内部エアロゲルコアは疎水性である。
【０００２】
本発明の目標は、ヒドロゲルのネットワークの改変ならびにエアロゲルの疎水性特性を構造上調節することにより、異なる方法で薬物放出を制御することにある。新規複合材料は、エアロゲルおよびヒドロゲルの双方のユニークな特性を用いる薬物またはタンパク質送達、生体材料および他の状況に特に魅力的であろう。
【背景技術】
【０００３】
シリカエアロゲルは、高表面積、高細孔容積および低密度のゾル−ゲル由来の材料である。これらの材料は、溶媒中のテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）のごときシリコンアルコキシド先駆物質の加水分解および縮合を介して得られたゲルの超臨界乾燥によって生成される。シリカエアロゲルの特性は、それらの合成中に反応条件および反応物濃縮の操作によって調整することができ、それらは、いずれかの形状でのモノリスとして生成できる。かかる有利な特性の結果として、シリカエアロゲルは、１９３０年代のそれらの発見以来、断熱材、集塵装置、ガラス窓および粒子検知器のごとき種々の用途につき検討されたてきた。多孔性シリカエアロゲルの調整可能な表面および細孔特性は、これらが新規な薬物送達デバイスの開発に対する候補となることを約束する。例えば、親水性シリカエアロゲルに吸着された薬物は、その結晶形態からよりもはるかに速く放出できる。エアロゲルマトリックスにおける負荷および放出は、エアロゲル表面の疎水性によって制御できる。
【０００４】
薬学、バイオテクノロジーおよび医学におけるもう一つの重要なクラスの材料は、ヒドロゲルである。それらは、それらの三次元親水性ネットワークにより薬物、ペプチドおよびタンパク質の放出についての薬物担体として用いるために調製されてきた。例えば、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)は、ヒドロゲルに化学的に架橋でき、より低分子量の薬物の送達の制御のための貯蔵所として用いることができる。ＰＥＧヒドロゲルは、特に、その無毒、非免疫原性および親水性特性のために、かなり注目されてきた。従前の研究は、ＰＥＧヒドロゲル形成の速度論、およびこれらのＰＥＧヒドロゲルからの種々の薬物および／またはタンパク質の拡散を調べた。ヒドロゲルは、ｐＨ、温度、代謝物質濃度、または異なる適用のために利用し得る電場のごとき特性に応答性であるように設計できる。
【０００５】
先行技術は、エアロゲルがヒドロゲルでコーティングされ、得られた複合材料が薬物担体として用いられる同様の研究を含まない。しかしながら、エアロゲルおよびヒドロゲルが別々に薬物担体として用いられるいくつかの研究が存在する。これらの研究において、媒体中の特定の変化に応答するように設計される異なるモノマーおよびヒドロゲルを用いる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、シリカエアロゲルおよびヒドロゲルの新規複合材料およびその逐次形成方法に関する。複合材料は光開始重合を介してＰＥＧヒドロゲルでの疎水性エアロゲルの被包化によって合成された。本発明のエアロゲル−ヒドロゲル複合材料は２層よりなり、外部ヒドロゲル層は親水性であるが、内部エアロゲルコアは疎水性である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明において、単一のハイブリッド構造内のエアロゲルおよびヒドロゲルの統合が提供され、新規複合材料が得られる。本発明の新規複合材料の利点は、それが２種の方法で薬物放出を制御し、「連続的」薬物放出を提供することである。その制御機構は以下のとおりである：
１．エアロゲルの疎水性の調整
２．ＰＥＧヒドロゲルでのエアロゲルのコーティング。
【０００８】
新規なエアロゲル−ヒドロゲル複合材料は２層よりなり、外部ヒドロゲル層は親水性であるが、内部エアロゲルコアは疎水性である。この２層複合材料は、相互に接触しない１つの単一構造において親水性および疎水性を有する２つの薬物の負荷を可能にし得る。これらの層は、その医薬活性成分の制御放出を提供する。また、エアロゲルおよびヒドロゲルの特性を変化させることにより、薬物放出速度を制御できる。
【０００９】
本発明の他の１つの利点は、それがｐＨ、温度変化のごとき環境応答に対する曝露の結果として分解し得るように分解性である外部ヒドロゲル層の設計についての可能性である。これは、内部エアロゲルコア内に吸着されたタンパク質または薬物の放出におけるさらなる制御を提供でき、同時に、外部ヒドロゲル層内に負荷した薬物のより速い放出を可能とする。医薬において伝統的に用いられる薬物丸剤は、結晶化学物質を含有し、それは治療用薬物の放出に対していずれの制御も提供しない。
【００１０】
発明の簡単な記載
本発明の要旨は、シリカエアロゲルおよびＰＥＧヒドロゲルの複合材料を提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの要旨は、表面開始光重合を介するＰＥＧヒドロゲル内での疎水性エアロゲルの被包化により合成された新規複合材料を提供することである。
【００１２】
本発明のもう一つの要旨は、シリカエアロゲルおよびヒドロゲル複合材料の逐次形成である。本発明は、シリカエアロゲルおよびヒドロゲル複合材料の調製方法に関する。
【００１３】
また、本発明において、シリカエアロゲルおよびヒドロゲル複合材料の逐次形成のための新規な方法が開示される。
【００１４】
本発明の複合材料は、光開始重合を介してＰＥＧヒドロゲルでの疎水性エアロゲルの被包化により合成された。エアロゲルのディスクは、シリカ先駆物質としてテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）を用いる２工程ゾル−ゲル法により合成された。ＨＣＩおよびＮＨ４ＯＨは、各々、加水分解および縮合の触媒として用いた。ゲルをエタノール中で熟成させ、次いで、アルコゲルを、エタノールに溶解した光重合開始剤のエオシンＹの溶液と接触させた。アルコゲルの表面上のエオシンＹの吸着は、エオシンＹを含むシリカエアロゲルの赤みを帯びた透明な複合材料に導いた。エオシンＹを含むアルコゲルは、引き続いて、３１３Ｋおよび１０．３ＭＰａにて超臨界ＣＯ２により乾燥させた。エオシンで官能化したシリカエアロゲルを、２０．６８ＭＰａおよび３３３．２Ｋにて表面改質剤としてヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）および溶媒としてｓｃＣＯ２を用いて疎水性とさせた。流動性ｐｈａ  反応時間におけるＨＭＤＳ濃度の効果を調べ、その接触角が異なる条件にて１３０°であることが判明した。疎水性エアロゲルをＰＥＧジアクリレートプレポリマー溶液に漬け、次いで、光重合は可視光線（５１４ｎｍ）を用いて行った。水ベースのプレポリマー溶液が疎水性エアロゲル構造に浸透しなかったので、疎水性エアロゲルの周囲のヒドロゲルコーティングは、単にモノリスディスクの外表面に制限された。ＢＥＴ表面積および細孔サイズ分布の測定は、コーティングされていないおよびコーティングされたエアロゲルの双方について行った。データは、ヒドロゲル被包化およびエオシンＹ負荷の双方がエアロゲルの細孔構造に影響しなかったことを示す。
【００１５】
本発明は、エアロゲルおよびヒドロゲルの双方のユニークな特性を用いた薬物およびタンパク質放出、生体材料および他の状況に特に魅力的であろう。また、本発明は、本発明の複合構造内の異なる疎水性を持つ薬物またはタンパク質の放出に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１：光開始プロセスの模式図
【図２】図２：全体的な合成の模式図
【図３】図３：エアロゲルおよびヒドロゲルの画像
【図４】図４：窒素吸着および細孔サイズ分布に対するエオシン負荷および表面改質の効果
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明において、新規複合材料は、表面開始光重合を介するＰＥＧヒドロゲル内の疎水性エアロゲルの被包化により合成した。エアロゲルの表面上に固定化した重合開始剤は、表面上のＰＥＧジアクリレートヒドロゲルの形成を開始した。エオシンは、アルゴンイオンレーザー用の開始システムとしてのその使用に完全に適するそのスペクトル特性のために、光重合開始剤として用いた。共重合開始剤として作用するトリエタノールアミン（ＴＥＡ）のごとき電子供与体の存在下、エオシンは照射した場合にアクリレート重合を開始する。トリエタノールアミンから始まる遊離基の形成の結果として重合が生じることは一般的に受け入れられている。図１に記載された光開始機構は、青色光での照射を含み、その結果、エオシンは三重項状態に励起される。引き続いて、トリエタノールアミンからのエオシン色素の励起された三重項状態への電子伝達は、エオシンアニオンラジカルおよびトリエタノールアミンカチオンラジカルを生成する。これに続いて、トリエタノールアミンカチオンラジカル（ＴＥＡ・＋）からプロトンを喪失させ、その結果、中性α−アミノラジカル（ＴＥＡ・）を生じ、これは、一般的にラジカル重合を開始すると考えられる。同時に、トリエタノールアミンカチオンラジカルから放出されたプロトンは、エオシンアニオンラジカルに移行して、中性エオシンラジカルを生じる。  
【００１８】
本発明は、疎水性エアロゲルおよびヒドロゲルの新規複合材料を合成するための技術に関し、その複合材料は、表面開始光重合を介するＰＥＧヒドロゲル内の疎水性エアロゲルの被包化の結果として形成された。その結果は、ヒドロゲル被包化がエアロゲルの多孔質構造を改変しないことを示した。
【００１９】
本発明の新規複合材料は、２つの異なる薬物の負荷および引き続いての薬物放出を可能とし得るそのユニークな構造により、医薬において重要な役割を有するであろう。また、複合材料の二層構造により、薬物の放出順序は、外層に位置する親水性薬物が最初に溶け、引き続いて、疎水性内に負荷された疎水性薬物が放出されるように調整できる。また、そのネットワーク構造が、そのエアロゲル内に負荷された薬物の放出を増強し得る酵素消化またはｐＨの変化の結果のごとき、生物学的プロセスを介してネットワーク構造が分解できるように、分解性ＰＥＧヒドロゲル層を設計することが可能である。
【００２０】
本発明において、単一のハイブリッド構造へのエアロゲルおよびヒドロゲルの組合せが提供され、新規複合材料が得られる。本発明の新規複合材料の利点は、それが２種の方法で薬物放出を制御し、さらに、「連続的」薬物放出を提供するということである。その制御機構は以下のとおりである：
１）エアロゲルの疎水性の調整
２）ＰＥＧヒドロゲルでのエアロゲルのコーティング
【００２１】
新規なエアロゲル−ヒドロゲル複合材料は２層よりなり、外部ヒドロゲル層は親水性であるが、内部エアロゲルコアは疎水性である。「連続的」薬物放出により、外層上のヒドロゲルに負荷された薬物は、拡散により放出され、引き続いて、内層のエアロゲルに負荷された薬物の放出が生じる。
【００２２】
この新規複合材料は、エアロゲルおよびヒドロゲルの双方のユニークな特性が有益である場合に薬物およびタンパク質放出、生体材料および他の状況に特に魅力的であろう。
【００２３】
本発明の主題の新規複合材料を利用して、製薬会社により種々の薬物の放出制御を提供できる。この薬物担体は、医学および薬剤学における新しい薬物形態または他のタイプ投与形態として用い得る。癌のごとき疾患については、患者につき多数の薬物を服用する必要性は、本発明に導入されたもののごとき担体の使用で消失し得る。最も一般的な薬物誘導傷害の一つは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）により惹起された胃内側の刺激である。その刺激を予防するために、患者は、最初に胃内側を保護するための薬物を服用しなければならない。かかる場合には、本発明の複合材料の二層構造は、胃を保護する一次薬物の放出に導き、次いで、主要な薬物薬品を放出させ得る。
【００２４】
実施例
本発明において、シリカエアロゲルの合成のために  テトラエチルオルソシリケート（９８．０％）および水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）（エタノール中２．０Ｍ）はAldrichから購入し、塩酸（ＨＣＩ）はRiedel-de Haenから購入した（３７％）。エタノールはMerckから得た（９９．９％）。改質については、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）は、Alfa Aesarから得た（９８％）。二酸化炭素（９９．９９８％）はMesser Aligazから購入した。ヒドロゲル形成については、エオシンＹ（９８％）、１−ビニル ２−ピロリジノン（９９＋％）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧ−ＤＡ）（ＭＷ１／４  ５７５Ｄａ）は、Aldrichから得た。トリエタノールアミン（＞９９．５％）はFlukaから得た。すべての化学薬品はすべて受領したままで用いた。
【００２５】
シリカエアロゲルの合成および改質の手順
直径１３．７ｍｍおよび高さ３．３ｍｍのエアロゲルのディスクは、シリカ先駆物質としてＴＥＯＳを用いる２工程のゾル−ゲル法により合成した。ＨＣＩおよびＮＨ４ＯＨは、各々、加水分解および縮合の触媒として用いた（図２−ａ）。ＴＥＯＳ：水：ＨＣＩ：ＮＨ４ＯＨの全モル比を１：４：２．４４×１０−３：２×１０−２にて一定に保った。アルコゲルは、１日間３２３Ｋのエタノール水（５０重量％）溶液中で、３日間室温のエタノール溶液中で熟成させた（図２−ｂ）。熟成工程の目的はアルコゲルの機械的強度を改善することであった。熟成工程後、それらをエタノール溶液中の光重合開始剤である２ｍＭエオシンＹと接触させた。アルコゲルの表面上のエオシンＹの吸着は、エオシンＹを含むシリカアルコゲルの赤みを帯びた透明な複合材料に導いた（図２−ｃ）。エオシンＹを含むシリカアルコゲルは、３１３Ｋおよび１０．３ＭＰａ（図２−ｄ）にて臨界超過のＣＯ２（ｓｃＣＯ２）により引き続いて乾燥させた。
【００２６】
工程ａ〜ｅにおいて形成された親水性でかつエオシン官能化したエアロゲルは、超臨界流体析出技術を用いて、疎水性とさせた。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）は、２０．６８ＭＰａおよび３３３．２Ｋにて、表面改質剤および溶媒としての臨界超過二酸化炭素（ｓｃＣＯ２）として用いた（図２−ｅ）。表面のシラノール基中の水素原子を加水分解安定性の有機官能基（例えば、Ｓｉ−（ＣＨ３）３）に置換することによって、疎水性エアロゲルを得た。最後に、エオシン負荷疎水性エアロゲルは、ＰＥＧジアクリレートポリマー溶液に浸漬し、光重合は、エアロゲルの各表面につき３分間、可視光線（５１４ｎｍ）を用いて実施した（図２−ｆ）。ヒドロゲル先駆物質は、２２５ｍＭトリエタノールアミン、２５％（ｗ／ｗ）ＰＥＧジアクリレート（ＭＷ＝５７５Ｄａ）および３７ｍＭの１−ビニル−２−ピロリジノン（ＮＶＰ）の濃度で調製した。その溶液はＨＣＩを用いて、ｐＨ８に調節した。プレポリマー溶液は０．２μｍシリンジテフロンフィルターを用いて滅菌した。この工程の結果、そのエアロゲル周囲の表面開始重合を介して架橋した薄いＰＥＧヒドロゲルコーティングを形成させた。
ｈ（図２−ｇ）。
【００２７】
無色透明のエアロゲルは、エアロゲル構造内のエオシンの存在により赤い色を得た。エオシン分子は、エアロゲルの全体にわたって均質に分布した（図３−ａおよび３−ｂ）。表面改質工程後、エアロゲルの疎水性は、水滴を配置し、エアロゲルの表面上の接触角を測定することにより確認した（図３−ｃ）。エオシン改質疎水性エアロゲルについての接触角は、１３０°であることが判明した。図３−ｄは、ＰＥＧヒドロゲルコーティングしたエオシン官能化疎水性エアロゲルの画像を示す。ヒドロゲルコーティングの厚みは約０．３ｍｍであった。
【００２８】
エアロゲルの細孔構造に対するエオシン負荷および表面改質工程の効果は、Micromeritics ASAP 2020表面アナライザーによる窒素吸着分析で調べた。表１に見られるように、エアロゲル表面上のエオシンの存在は、平均細孔直径におけるかなりの変化なくして、ＢＥＴ表面積をわずかに減少させた。ＨＭＤＳでのエオシン官能化エアロゲル表面のさらなる改質は、全細孔体積および表面積を減少させ、また、累積的細孔サイズをわずかに増加させた。これは、恐らく、Ｓｉ−（ＣＨ３）３基によりブロックされるいくつかのボトルネック型細孔の存在に帰することができる。改質されたエアロゲルの吸着等温線および細孔サイズ分布は、図４−ａおよび４−ｂに比較されている。全サンプルは、同様の細孔サイズ分布およびＨ１型等温線を示し、これは、その物質がシリカのほぼ一定の球体のコンパクトな塊からなり、かかるネットワークが、エオシン負荷、表面改質およびＰＥＧヒドロゲルコーティングにより崩壊しないことを示す。
【００２９】
ＢＥＴ表面積および細孔サイズ分布の測定は、非コーティングおよびコーティングしたエアロゲルの双方につき実施した（表１）。そのデータは、ヒドロゲル被包化およびエオシンＹ負荷の双方がエアロゲルの細孔構造に影響しないことを示した。また、２つのサンプルの等温線および細孔分布は、ほとんど同一であり、これは、ヒドロゲルコーティングが単にモノリスディスクの外表面に制限され、水ベースのプレポリマー溶液が、疎水性エアロゲル構造に拡散しなかったことを示す。
【００３０】
【表１】
0005599522.tif 000002
【符号の説明】
【００３１】
２．ａ：加水分解および縮合の触媒としての各々、ＨＣＩおよびＮＨ４ＯＨの使用：
２．ｂ：１日間３２３Ｋでのエタノール−水（５０重量％）溶液および３日間室温でのエタノール中のアルコゲルの熟成
２．ｃ：エオシンＹを含むシリカアルコゲルの赤みを帯びた透明な複合材料の生成
２．ｄ：３１３Ｋおよび１０．３ＭＰａにてのＣＯ２（ｓｃＣＯ２）での超臨界乾燥
２．ｅ：超臨界流体析出技術を用いて、親水性でかつエオシン官能化したエアロゲルを疎水性にさせる
２．ｆ：光重合の実施
２．ｇ：ＰＥＧヒドロゲルコーティングした疎水性エアロゲルの画像。
３．ａ：純粋なエアロゲルの画像、
３．ｂ：エオシン添加の親水性エアロゲルの画像、
３．ｃ：エオシン添加の疎水性エアロゲル上の水滴の画像。
３．ｄ：ヒドロゲルコーティングした疎水性エアロゲルの画像。
４．ａ：窒素吸着に対するエオシン負荷および表面改質の効果
４．ｂ：細孔サイズ分布に対するエオシン負荷および表面改質の効果
【図１】
0005599522.tif 000003
【図２】
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【図３．ａ】
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【図３．ｂ】
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【図３．ｃ】
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【図３．ｄ】
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【図４】
0005599522.tif 000009