(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
【請求項２】
(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
(1)テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤、並びに(2)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分０．０１〜１０モル、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) ０．１〜５モルである請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)＝１：０．４：１：０．０１〜１０：０．１〜５である請求項６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤が経口による投与経路により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により、投与されることを特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤のテガフール量を40mg/m2/bid、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を25mg/body/bid、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を85mg/m2の投与量にて投与されることを特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)が点滴静注により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分が経口投与により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)は1日目に85mg/m2で、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を1日目から1週間、それぞれ40mg/m2/bid（テガフール量として）、25mg/body/bidの量にて投与されることを特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
抗腫瘍剤が(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有してなる薬剤並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物、並びに（ｃ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有する組成物からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
【請求項１３】
シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)が点滴静注により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分が経口投与により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)は1日目に85mg/m2で、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を1日目から1週間、それぞれ40mg/m2/bid（テガフール量として）、25mg/body/bidの量にて投与されることを特徴とする請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。
【請求項１５】
治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。
【請求項１６】
癌治療に使用するための、(1)治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤の新規併用投与による抗腫瘍剤、癌治療のためのキット及び抗腫瘍効果増強を目的とした癌治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており、臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の治療に導入されている。例えばテガフールは、生体内で活性化を受けて活性本体である５−フルオロウラシル（以下、５−ＦＵと称する）を徐々に放出する薬剤であり、５−ＦＵにおける毒性又は副作用を軽減したものである。【０００３】
又、このテガフールとウラシルの配合剤（商品名：ユーエフティ（ＵＦＴ）、テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４、大鵬薬品工業(株)製）が知られている。通常、５−ＦＵは生体内において速やかに代謝されて不活性化されるが、この配合剤は、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないウラシルが、５−ＦＵのこの不活性化を抑制することにより、テガフールを単独で用いる場合と比較して、著しく増強された抗腫瘍効果を示すものである。【０００４】
又、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤（商品名：ティーエスワン（ＴＳ−１）、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、大鵬薬品工業(株)製）が知られている。この配合剤では、ギメラシルがウラシルの約２００倍の５−ＦＵ分解阻害作用を有することから、さらなる抗腫瘍効果の増強が見られる。また、この配合剤では、オテラシルカリウムがテガフールとギメラシルの２剤による抗腫瘍効果の増強に付随して上昇することが危惧される消化管毒性を特異的に抑制することにより、治療効果が向上している（特許文献１参照）。このように、ＵＦＴ及びＴＳ−１は各種の悪性腫瘍の治療に貢献している。【０００５】
しかし、癌患者の生存期間をより延長させるような更に治療効果の高い薬剤や治療法が必要とされている。この目的で、抗腫瘍作用の発現機構や副作用の種類が異なる複数の薬剤を組み合わせて投与することにより、治療成績を向上させる試み（併用療法）が行われている。例えばフォリン酸又はその塩を、テガフールとウラシルの配合剤やテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤からなる抗腫瘍剤と共に使用することにより、毒性を上昇させることなく、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることが記載されており、治療成績の向上に貢献している（例えば特許文献２〜６参照）。また、例えば、オキサリプラチンは単剤での抗腫瘍効果が低いため他剤との併用療法で使用されており、併用療法としては５−フルオロウラシル及びフォリン酸カルシウムとの併用療法（ＦＯＬＦＯＸ）が世界的に汎用されている（非特許文献１、２及び３参照）。しかし、ＦＯＬＦＯＸ療法は操作が煩雑であることから持続静注に伴う拘束に由来する患者のＱＯＬの低下や高額な治療費等が問題となっており、オキサリプラチンを用いたより良い併用療法の確立が世界中で検討されている。その一つとして経口フッ化ピリミジン系制癌剤であるカペシタビン（商品名：ゼローダ）とオキサリプラチンの併用療法（ＸＥＬＯＸ）はＦＯＬＦＯＸとほぼ同等の抗腫瘍効果を有することが報告されている（非特許文献４参照）。さらに、新たな試みとして、ＴＳ−１とオキサリプラチンを併用することにより、抗腫瘍効果が顕著に増大し、この場合の抗腫瘍効果はカペシタビンを併用した場合と比較しても高い有効性を示す治療法であることが示唆されている（特許文献７参照）が、患者を長期生存させるには、更により高い治療効果を有する薬剤の開発及び治療法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第２６１４１６４号公報
【特許文献２】特許第２５５７３０３号公報
【特許文献３】国際公開第2004/081012号パンフレット
【特許文献４】特開平８−１６９８２５号公報
【特許文献５】特開２００２−２０５９４５号公報
【特許文献６】米国特許第６６０２８７０号明細書
【特許文献７】国際公開第2005/120480号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 22-30, 2004
【非特許文献２】Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2003
【非特許文献３】Journal of Clinical Oncology, Vol.18, 2938-2947, 2000
【非特許文献４】Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤に他の薬剤を併用することにより優れた治療効果を示す抗腫瘍剤及びキット並びに癌治療方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤と他の薬剤を組み合わせた新規の併用療法の研究を重ねた結果、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分（以下ＬＶと称する）と白金錯体であるシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（一般名：オキサリプラチン、商品名：エロキサチン又はエルプラット、以下ｌ−ＯＨＰと称する）を上記の３剤配合剤に併用することにより、副作用を増強することなく抗腫瘍効果を顕著に増強することを見いだした。そして、この新規な併用療法による腫瘍増殖抑制効果が、従来の代表的な大腸癌標準化学療法による腫瘍増殖抑制効果より優れたものであることを確認し、本発明を完成するに至った。【００１０】
即ち、本発明は、下記の抗腫瘍剤、抗腫瘍剤キット及び癌治療方法などを提供するものである。
項１．  (1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
項２．  (1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である項１に記載の抗腫瘍剤。
項３．  (1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤、並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である項２に記載の抗腫瘍剤。
項４．  (1)テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの３成分、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤、並びに(2)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である項１に記載の抗腫瘍剤。
項５．  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである項１〜４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項６．  有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分０．０１〜１０モル、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) ０．１〜５モルである項１〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項７．  有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)＝１：０．４：１：０．０１〜１０：０．１〜５である項６に記載の抗腫瘍剤。
項８．  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤が経口による投与経路により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により、投与されることを特徴とする項１〜７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項９．  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤のテガフール量を40mg/m2/bid、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を25mg/body/bid、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を85mg/m2の投与量にて投与されることを特徴とする項１〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項１０．  シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)が点滴静注により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分が経口投与により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)は1日目に85mg/m2で、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を1日目から1週間、それぞれ40mg/m2/bid（テガフール量として）、25mg/body/bidの量にて投与されることを特徴とする項１〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項１１．  抗腫瘍剤が(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有してなる薬剤並びに(3)シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする項１〜１０のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
項１２．  （ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物、並びに（ｃ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有する組成物からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
項１３．  シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)が点滴静注により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分が経口投与により、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)は1日目に85mg/m2で、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を1日目から1週間、それぞれ40mg/m2/bid（テガフール量として）、25mg/body/bidの量にて投与されることを特徴とする項１２に記載のキット。
項１４．  (1)治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を哺乳動物に併用投与することを特徴とする癌治療方法。
項１５．  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである項１４に記載の癌治療方法。
項１６．  有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分０．０１〜１０モル、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) ０．１〜５モルである項１４又は１５に記載の癌治療方法。
項１７．  有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)＝１：０．４：１：０．０１〜１０：０．１〜５である項１６に記載の癌治療方法。
項１８．  治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。
項１９．  治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。
項２０．  癌治療に使用するための、(1)治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有する組成物。【００１１】
本発明の抗腫瘍剤は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びにシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)とを組み合わせることを特徴とし、有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態であることを特徴とする。【００１２】
本発明のキットは、（ａ）テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、（ｂ）フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有してなる薬剤、並びに（ｃ）シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有してなる薬剤からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなることを特徴とする。【００１３】
さらに、本発明の癌治療方法は、治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を哺乳動物に併用投与することを特徴とする。【００１４】
本発明において、癌治療に使用するための、(1)治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、(2)抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、並びに(3)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を含有する組成物における組成物とは含有成分が同時、及び逐次的に使用されることの両方を意味する。【００１５】
本発明において、有効成分とは抗腫瘍活性を有する成分、及び抗腫瘍効果を増強させる成分の両方を意味する。【００１６】
有効成分として用いるフォリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）は、公知の化合物であり、従来、主に葉酸拮抗剤の毒性軽減剤として利用されている。フォリン酸には、光学異性体であるｄ体及びｌ体の２種の異性体が存在するが、本発明では、ｄ体、ｌ体、及びｄ体とｌ体の混合物をいずれも用いることができる。特に、ｌ体、又はｄ体とｌ体の混合物を用いることが好ましい。フォリン酸の薬学的に許容される塩としては、カルシウム塩を例示できる。【００１７】
本発明においてフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分とは、フォリン酸とフォリン酸の薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物を意味する。【００１８】
有効成分として用いるｌ−ＯＨＰは白金を含有する錯体で公知の化合物である。ｌ−ＯＨＰは癌細胞のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、癌細胞を死滅させる作用を有している。ｌ−ＯＨＰは、公知の方法、例えば特公昭６０−４１０７７号に記載されている方法に従って製造できる。【００１９】
配合剤の有効成分であるテガフール（一般名、化学名：５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、以下ＦＴと称することがある）は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。【００２０】
ギメラシル（一般名、化学名：２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン、以下ＣＤＨＰと称することがある）も、公知の化合物であり、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。【００２１】
また、オテラシルカリウム（一般名、化学名：モノポタシウム  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレート、以下ＯＸＯと称することがある）も公知の化合物であり、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。【００２２】
本発明においてテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とは、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤を意味し、好ましくはテガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度含有するものであり、最も好ましくは、ＴＳ−１である。また、これら３成分の化合物の形態及びこれら３成分を有効成分とする製剤の形態の両方を意味する。【００２３】
本発明において治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とは、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する３剤配合剤を意味し、好ましくはテガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度含有するものであり、最も好ましくは、ＴＳ−１である。【００２４】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、３成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１である（以下、当該配合割合の配合剤をＴＳ−１と称することがある）。【００２５】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。【００２６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは経口剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００２７】
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有する薬剤は、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された薬剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有する薬剤は、テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくはテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に投与するのが良い。【００２８】
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有する薬剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは経口剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００２９】
ｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する薬剤は、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された薬剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明のｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する薬剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくはテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に投与するのが良い。【００３０】
ｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する薬剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態であり、静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路が好ましい。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００３１】
また、本発明では、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤に、更に、上記の有効成分であるフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分やｌ−ＯＨＰを配合した抗腫瘍剤とすることができる。当該抗腫瘍剤は、上記のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにｌ−ＯＨＰをそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である。即ち、本発明の抗腫瘍剤は上記の成分を全て含んだ１剤型の製剤であっても、１〜２成分を含んだ製剤とその他の成分を含んだ製剤との多剤型の製剤であってもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、ｌ−ＯＨＰをそれぞれ有効成分として含有する製剤とを別個の製剤とする３剤型製剤が好ましい。【００３２】
また、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする配合製剤と、ｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する製剤との２剤型製剤も好ましい。この場合の配合製剤は、全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態ではなく、各有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態とすることもできる。【００３３】
該抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は１剤型であっても多剤型であっても、特に限定的ではないが、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．１〜１．５モル程度、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．０５〜５モル程度、より好ましくは０．１〜２モル程度、ｌ−ＯＨＰを０．１〜５モル程度、好ましくは０．３〜３モル程度、より好ましくは０．４〜２モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分：ｌ−ＯＨＰ＝１：０．４：１：０．０１〜１０：０．１〜５程度であることが好ましく、１：０．４：１：０．０５〜５：０．３〜３モル程度であることがより好ましく、１：０．４：１：０．１〜２：０．４〜２モル程度であることが更に好ましい。好ましい形態である、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤と、ｌ−ＯＨＰを有効成分とする製剤とをそれぞれ別個の製剤とする３剤型製剤である場合には、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１の配合製剤と、テガフール１モルに対してフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤を０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．０５〜５モル程度、より好ましくは０．１〜２モル程度、ｌ−ＯＨＰを含む製剤を０．１〜５モル程度、好ましくは０．３〜３モル程度、より好ましくは０．４〜２モル程度とすることが望ましい。【００３４】
また、本発明では、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤と、ｌ−ＯＨＰ含有製剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、
（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物、並びに
（ｃ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のｌ−ＯＨＰを含有する組成物
からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。【００３５】
ここで、本発明において、癌治療のための医薬組成物の組合わせからなるキットとは、医薬組成物を任意の組合せで含むキット、又は全有効成分を一つの形態で含むキットを意味する。【００３６】
また、該キットは、例えば、上記（ａ）〜（ｃ）からなる少なくとも３組成物、及びこれらの組成物のための少なくとも２個の容器を含み、（ａ）と（ｃ）とが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌治療用キットとすることができる。上記組成物（ａ）〜（ｃ）は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、（ａ）と（ｃ）とが別の容器に収納されていればよく、（ｂ）は前記２組成物と別の容器に収容されていても良いし、（ａ）又は（ｃ）と混合されて同じ容器に収容されていても良い。【００３７】
本発明の抗腫瘍剤を、悪性腫瘍を患った人を含む哺乳動物の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示できる。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００３８】
本発明の抗腫瘍剤において、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。【００３９】
丸剤の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。【００４０】
カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。【００４１】
坐剤の調製に際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標、ダイナマイトノーベル社）等を使用できる。【００４２】
注射剤の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤、凍結乾燥した際の成形剤として例えばマンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。【００４３】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。【００４４】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。【００４５】
本発明の抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分並びにｌ−ＯＨＰの配合量は、剤型、投与経路、投与計画等により変り、特に限定されず適宜選択すれば良いが、通常製剤中の有効成分量を各々１〜７０重量％程度とするのが良い。【００４６】
本発明製剤の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定され、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、動脈内・静脈内投与、経皮投与等が可能である。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、注射剤は動脈内又は静脈内投与され、坐剤は直腸内投与され、軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤において、例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合製剤、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤は経口投与し、ｌ−ＯＨＰを有効成分とする製剤を静注投与することが可能である。【００４７】
本発明における各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択できる。本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤は、１日に１〜４回程度に分けて投与することができる。【００４８】
経口投与の場合、テガフールの量が０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、ギメラシルの量が、０.０２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．０５〜１２ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日程度、オテラシルカリウムの量が０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも一種の成分の量が、フォリン酸換算量として０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日程度、ｌ−ＯＨＰの量が０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１５〜８０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．４〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのが良い。【００４９】
注射剤の場合、通常成人１日当たりテガフール量として０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも一種の成分の量が、フォリン酸換算量として０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ、ｌ−ＯＨＰ量として０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ程度、を必要に応じて生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液で希釈し、５分以上かけて徐々に投与することができる。【００５０】
坐剤の場合、通常成人１日当たりに対し、テガフール量として０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも一種の成分の量が、フォリン酸換算量として０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ、ｌ−ＯＨＰ量として０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ程度を１日１〜２回、６〜１２時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与することができる。【００５１】
例えば、ｌ−ＯＨＰが点滴静注により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分が経口投与により、ｌ−ＯＨＰは1日目に85mg/m2で、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を1日目から1週間、それぞれ40mg/m2/bid（テガフール量として）、25mg/body/bidの量にて投与することができる。【００５２】
本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、活性本体である５−ＦＵに感受性を示すものであれば特に制限はなく、例えば頭頸部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸癌、直腸癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、膵臓癌、及び胆のう・胆管癌に対して高い効果が期待できる。更に、典型的に薬剤耐性であるかまたは薬剤耐性になり始めている腫瘍に対しても高い効果が期待できる。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の抗腫瘍剤、キット、癌治療法などによれば、毒性（特に消化管及び骨髄毒性）を上昇させることなく、公知の抗腫瘍剤であるテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤の効果並びにｌ−ＯＨＰ単独製剤の効果を上回る抗腫瘍効果を得ることができる。また、その抗腫瘍効果は大腸癌治療の標準療法による抗腫瘍効果より優れたものである。更に、５−ＦＵ耐性腫瘍又は多剤耐性腫瘍に対しても、優れた抗腫瘍効果増強作用又は抗腫瘍効果を期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例】
【００５５】
化学療法未治療の進行・再発結腸・直腸癌患者(ヒト)にＴＳ−１（テガフール量として）40mg/m2、フォリン酸カルシウム25mg/bodyを１日２回朝夕食後同時に、１週間経口投与した後、１週間休薬し、また、投与１日目にｌ−ＯＨＰ85mg/m2をＴＳ−１と同時に２時間かけて点滴静注するスケジュールを１サイクルとして、このサイクルを繰り返す臨床試験を６例（男：４、女：２）に実施した。【００５６】
結果は、抗腫瘍効果として6例が部分効果(PR: Partial Response)に到達しており、奏功率として100％と極めて良好な結果が得られた。また、治療成功期間（TTF：time to treatment failure）；194日、無増悪生存期間（PFS：progression-free survival）；238日、であり、治療開始後約1年半が経過しているが6例中5例は生存しており、全生存期間はまだ未到達である。これはＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用療法、ＴＳ−１とフォリン酸カルシウム併用療法の奏功率はそれぞれ50%、57%、無増悪生存期間はそれぞれ196日（6.4ヶ月）、6.7ヶ月と報告されており、いずれの併用療法よりも良好な結果であった（British Journal of Cancer, vol.98, 1034-1038, 2008、ASCO Annual Meeting 2007）。【００５７】
治療成功期間（TTF）、無増悪生存期間（PFS）、及び全生存期間は腫瘍領域にける臨床試験エンドポイントとして標準的に用いられているものであり、それら定義と異なるものではない。【００５８】
治療成功期間（TTF）は、投与開始日を起算日とし、進行(PD: Progressive Disease)が確認された日、 試験中止の判断日、及び試験中止の判断日以前に死亡した場合はその死亡日のうち、最も早い日までの期間と定義する。【００５９】
無増悪生存期間（PFS）は、登録日からPDに達した日までの期間と定義する。症例がPDに達する前に死亡した場合には、死亡日をPDに達した日と見なす。【００６０】
なお、いずれもPD以外の理由で他の癌治療（抗がん剤治療や放射線治療）が施行された場合には施行された日を用いる。根治目的の手術が施行された場合には再発日を用いる。【００６１】
全生存期間は、登録日から死亡日までの期間と定義する。【００６２】
副作用は用量制限毒性評価期間である最初の２サイクルまでは、グレード３の下痢と高血圧を１例に認められたのみであり、また全治療サイクル中での主副作用はグレード３又は４の下痢（２例）、食欲不振（２例）、悪心（１例）、末梢神経障害（１例）、高血圧（１例）、アミラーゼ上昇（１例）のみであり、許容できるものであった。【００６３】
現時点での平均治療サイクルは12サイクル（range, 6-34）に到達しており、これ以上の繰り返し投与が可能であり、副作用と併せて、問題なくこの試験を行なえることが判明した。【００６４】
上記の試験結果より、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、フォリン酸カルシウムとｌ−ＯＨＰの併用療法は、副作用を著しく上昇させることなくテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤単独や大腸癌標準化学療法と比較して抗腫瘍活性を顕著に増大させることを確認し、本併用療法が極めて有用であることが判明した。