(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005514123.tif 000008
又はこの化合物の薬学的に許容される塩と、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩との組み合わせの、卵巣癌治療用医薬の製造のための使用。
【請求項２】
卵巣癌患者における腹水形成の予防用または治療用の医薬の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、静脈内又は腹腔内経路により投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩が、静脈内又は腹腔内経路により投与される、請求項１〜４の１つに記載の使用。
【請求項６】
活性成分として、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物の薬学的に許容される塩を、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、そして少なくとも１種の無毒性の賦形剤を含む、卵巣癌治療用の医薬組成物。
【請求項７】
静脈内又は腹腔内投与に適切な液体の形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩、及びパクリタキセル又はその薬学的に許容される塩を、ポリオキシエチレン化ヒマシ油とエタノールの混合物中の溶液として含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリオキシエチレン化ヒマシ油とエタノールの当該混合物が、エタノール中に４０〜６０体積％のポリオキシエチレン化ヒマシ油を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のエンドセリンレセプター拮抗剤
【０００２】
【化１】
0005514123.tif 000002
【０００３】
の、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）との組み合わせを、卵巣癌の治療において、同時に、別々に又は一定の期間に渡って、治療のために使用することに関する。
【背景技術】
【０００４】
卵巣癌は、女性の最も罹患する癌の１つである。卵巣癌には、通常、合併症として腹水形成がおこる。今日において、卵巣癌又は腹水形成等の合併症の満足のいく治療法はない。
【０００５】
国際公開公報第０２／０５３５５７号は、式（Ｉ）の化合物（国際一般名はマシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ））を包含するエンドセリンレセプター拮抗剤、及び、癌一般を含む種々の疾患の治療のための当該エンドセリンレセプター拮抗剤の使用を記述する。
【０００６】
パクリタキセル（米国において、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の商標名で販売されている医薬の活性成分）は、ヨーロッパイチ（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ）、Taxus  brevifoliaの針葉及び樹皮から抽出される抗微小管薬である。この化合物は、現在、欧州連合及び米国において、他の疾病に加え、卵巣の進行癌の治療用に認可されている。
【０００７】
卵巣癌の治療における、エンドセリンレセプターＡ（ＥＴＡＲ）拮抗剤のパクリタキセルとの配合剤は、既に文献に示唆されている。
【０００８】
例えば、L．Rosanoら（Cancer  Res．、（2003）,  63,  2447−2453）は、選択的ＥＴＡＲ拮抗剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ））をパクリタキセルと併用すると、相加的な抗腫瘍、アポプトーシス性、そして抗血管新生作用を示すことを教示する。
【０００９】
さらに、L．Rosanoら（Mol．Cancer  Ther．、（2007）,  6（7）,  2003−2011）は、ＺＤ４０５４、特異的ＥＴＡＲ拮抗剤、が、ヒト卵巣癌において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで、腫瘍の増殖を阻害し、そしてパクリタキセルの活性を増強することを開示する。
【００１０】
他方、L．Rosanoら（Mol．Cancer  Ther．、（2006）,  5（4）,  833−842）はまた、ＢＱ７８８、選択的エンドセリンレセプターＢ（ＥＴＢＲ）拮抗剤、が、ＥＴＡＲ拮抗剤とは逆に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、卵巣腫瘍細胞の細胞接着の阻害に効果が無いことも示した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願出願人は、ＥＴＡＲとＥＴＢＲの両方の拮抗剤である式（Ｉ）の化合物が、パクリタキセルと併用すると、卵巣癌の幾つかのｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、驚くべき高い効果を示すことを見出した。さらに、本願出願人は、これらのｉｎ  ｖｉｖｏモデルの１つにおいて、式（Ｉ）の化合物のパクリタキセルとの配合剤の使用が、腹水形成を予防し又は治療することを見出した。結果として、パクリタキセルと併用した式（Ｉ）の化合物は、卵巣癌の治療及び／又は卵巣癌と関連した腹水形成の予防又は治療のための医薬の製造に用いることができ、そしてそのような用途に適している。
【００１２】
従って、本発明は、第一に、下記の式（Ｉ）の化合物
【００１３】
【化２】
0005514123.tif 000003
【００１４】
又はこの化合物の薬学的許容される塩を、パクリタキセル又はその薬学的許容される塩と組み合わせて含む生産品、及び、卵巣癌の治療において、同時に、別々に又は一定の期間に渡って、治療のために使用する当該生産品に関する。
【００１５】
以下の段落では、本特許出願において使用される種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs」、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【００１７】
治療用途に関連する場合の、「同時に」又は「同時の」という用語は、本特許出願において、関連する治療における使用が、２又はそれ以上の活性成分の同じ経路による同時投与にあることを意味する。
【００１８】
治療用途に関連する場合の、「別々に」または「別々の」という用語は、本特許出願において、関連する治療における使用が、２又はそれ以上の活性成分の、少なくとも２つの異なる経路によるほぼ同時の投与にあることを意味する。
【００１９】
「一定の期間に渡る」治療上の投与という用語は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分を異なる時に投与すること、そして特に、一の活性成分の全投与が完結した後に、他方又は他の活性成分の投与を開始する投与法を意味する。このように、活性成分の一方を投与した数カ月後に、１又は２以上の他方の活性成分を投与することが可能である。この場合には同時投与は生じない。「一定の期間に渡る」治療上の投与という用語はまた、当該成分を同じ周期で投与しないような（例えば、一の成分を１日１回投与し、別の成分を週１回投与するような）状況をも包含する。
【００２０】
「腹水形成の予防」又は「腹水形成を予防すること」という用語は、本特許出願において、本発明に従う適宜な予防的措置の投与に続き、腹水の形成が回避されるか、又はその形成が減少し、あるいは、それでも形成された腹水が除去されるか、又は減少することを意味する。
【００２１】
「腹水形成の治療」又は「腹水形成を治療すること」という用語は、本特許出願において、本発明に従う適宜な治療の投与に続き、患者に存在する腹水が除去されるか、又は減少することを意味する。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩を、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む生産品は、卵巣癌の患者における腹水形成の予防又は治療において、同時に、別々に又は一定の期間に渡って、治療のために使用するためのものである。
【００２３】
本発明の１つの変形によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、静脈内又は腹腔内経路により投与されることが意図されている。
【００２４】
本発明の別の変形によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与されることが意図されている。
【００２５】
パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは、静脈内又は腹腔内経路により投与される。
【００２６】
本発明の化合物の実際の投与用量は、治療を行う医師により決定されなければならないが、１日に患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇ（そして好ましくは０．１〜５ｍｇ、そしてより好ましくは０．１〜１ｍｇ）の用量の式（Ｉ）の化合物を、１日に患者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇ（そして好ましくは１〜３ｍｇ）の用量のパクリタキセルと組み合わせるのが適切と考えられる。
【００２７】
本発明はまた、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの無毒性の賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
そのような医薬組成物は、静脈内又は腹腔内投与に適切な液体の形態であることが好ましい。特に、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩、及びパクリタキセル又はその薬学的に許容される塩を、ポリオキシエチレン化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ）とエタノールの混合物（当該混合物は、例えば、エタノール中に４０〜６０体積％のポリオキシエチレン化ヒマシ油を含む。）中の溶液として含んでもよい。
【００２９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、国際公開公報第２００７／０３１９３３号に記載されるような錠剤として製剤化してもよく、一方、パクリタキセルは、ポリオキシエチレン化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ）及びエタノールの混合物中の溶液として製剤化してもよい。
【００３０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、「Pharmaceutical  Manufacturing」、［published  by  Lippincott  Williams  &  Wilkins］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００３１】
さらに、本発明は、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩との組み合わせにおける、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩の、卵巣癌を治療することを意図する医薬の製造のための使用に関する。本発明はまた、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩との組み合わせにおける、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩の、卵巣癌患者における腹水形成を予防または治療することを意図する医薬の製造のための使用に関する。
【００３２】
本発明はさらに、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩の、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩との配合剤を、卵巣癌患者に投与することにより、当該患者を治療する方法に関する。本発明はまた、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩の、パクリタキセル又はその薬学的に許容される塩との配合剤を、卵巣癌患者に投与することにより、当該患者における腹水の形成を予防または治療する方法に関する。
【００３３】
さらに、本発明の生産品について示された好適性は、当然のことながら、本発明の医薬組成物及び使用に準用される。
【００３４】
本発明の特定の態様を下記のセクションに記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００３５】
本発明の生産品の薬理学的性質
マウスにおけるヒトＳＫＯＶ３ｉｐ１腫瘍増殖阻害アッセイ
実験方法：
Ｖｅｈｉｃｌｅ溶液
メチルセルロース０．５％（重量）水溶液を、適宜な量のメチルセルロースを、適宜な量の水中で４時間攪拌することにより調製する。この溶液は、３日前まで前もって調製することができる。実験当日に、０．０５％（体積）のＴｗｅｅｎ８０を、前もって調製したメチルセルロース溶液に溶解し、ｖｅｈｉｃｌｅ溶液を得る。
【００３６】
実験手順
４３匹のマウスに、１０６個のＳＫＯＶ３ｉｐ１細胞をｉ．ｐ．により注入する。１０日後、３匹のマウス内の腫瘍重量を評価する。式（Ｉ）の化合物の、ｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液（１０匹のマウス）、ｉ．ｐ．注射用の、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１：６に希釈したパクリタキセル（Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）（１０匹のマウス）、式（Ｉ）の化合物の、ｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液、及びさらなる希釈及びｉ．ｐ．注射用の、ＰＢＳで１：６に希釈したパクリタキセル（１０匹のマウス）、又は上記のｖｅｈｉｃｌｅ溶液のみ（１０匹のマウス）での処理を、下記の用量、頻度及び経路を用いてマウスに投与して行う：
−  パクリタキセル：５ｍｇ／ｋｇ（マウス１匹あたり、２００μＬのＰＢＳ中１２５μｇのパクリタキセル）、週に１回、ｉ．ｐ．経路；
−  式（Ｉ）の化合物：１００ｍｇ／ｋｇ（２５ｍｇ／ｍＬまでの濃度のｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液として）、１日１回、経口。
【００３７】
１か月の処理後、それぞれのマウスについて、腫瘍の発生及び重量を測定する。同時に、腹水の発生と体積も測定する。
【００３８】
結果：
腫瘍の発生及び重量に関し、下記の結果が得られた：
【００３９】
【表１】
0005514123.tif 000004
【００４０】
Ｓ．Ｄ．＝標準偏差            ＣＦ（Ｉ）＝式（Ｉ）の化合物
腹水の発生及び体積に関し、下記の結果が得られた：
【００４１】
【表２】
0005514123.tif 000005
【００４２】
Ｓ．Ｄ．＝標準偏差          ＣＦ（Ｉ）＝式（Ｉ）の化合物
明らかなように、式（Ｉ）の化合物のパクリタキセルとの配合剤は、パクリタキセルのみの処理に対し、反応を顕著に増大させた：
−  配合剤による処理の後、９匹のマウスのうち４匹が腫瘍−フリーであったのに対し、パクリタキセル−処理群においては、すべてのマウスに腫瘍が形成された；
−  パクリタキセル−処理群においては、配合剤処理群よりも、腫瘍が平均して４倍大きかった；そして
配合剤で処理したマウスには、９匹中５匹がなお腫瘍を形成したものの、腹水を形成したマウスはいなかったのに対し、パクリタキセルのみで処理したマウスの９匹中４匹に、そして式（Ｉ）の化合物のみで処理したマウスの１０匹中７匹に腹水が認められた。
【００４３】
マウスにおけるヒトＩＧＲＯＶ  腫瘍増殖阻害アッセイ
実験方法：
Ｖｅｈｉｃｌｅ溶液
ｖｅｈｉｃｌｅ溶液は、「マウスにおけるヒトＳＫＯＶ３ｉｐ１腫瘍増殖阻害アッセイ」（上記参照）について記載したものと同じものを用いた。
【００４４】
実験手順
４３匹の雌性ヌードマウスに、１０６個のＩＧＲＯＶ細胞を、腹腔内にｉ．ｐ．により注入する。１０日後、３匹のマウス内の腫瘍重量を評価する。式（Ｉ）の化合物の、ｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液（１０匹のマウス）、ｉ．ｐ．注射用の、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１：６に希釈したパクリタキセル（１０匹のマウス）、式（Ｉ）の化合物のｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液、及びｉ．ｐ．注射用の、ＰＢＳで１：６に希釈したパクリタキセル（１０匹のマウス）、又は上記のｖｅｈｉｃｌｅ溶液のみ（１０匹のマウス）での処理を、下記の用量、頻度及び経路を用いてマウスに投与して行う：
−  パクリタキセル：５ｍｇ／ｋｇ（マウス１匹あたり、２００μＬのＰＢＳ中１２５μｇのパクリタキセル）、週１回、ｉ．ｐ．経路；
−  式（Ｉ）の化合物：５０ｍｇ／ｋｇ（２５ｍｇ／ｍＬまでの濃度のｖｅｈｉｃｌｅ溶液中の懸濁液として）、１日１回、経口。
【００４５】
４週間の処理後、それぞれのマウスについて、腫瘍の発生及び重量を測定する。
【００４６】
結果：
腫瘍の発生及び重量に関し、下記の結果が得られた：
【００４７】
【表３】
0005514123.tif 000006
【００４８】
Ｓ．Ｄ．＝標準偏差            ＣＦ（Ｉ）＝式（Ｉ）の化合物
明らかなように、式（Ｉ）の化合物のパクリタキセルとの配合剤を用いることにより、マウスにおけるヒトＩＧＲＯＶ腫瘍モデルにおいて、最大腫瘍サイズの減少が達成された。
【００４９】
マウスにおける多剤耐性ヒト卵巣ＨｅｙＡ８−ＭＤＲ腫瘍増殖阻害アッセイ
実験方法：
Ｖｅｈｉｃｌｅ溶液
ｖｅｈｉｃｌｅ溶液は、「マウスにおけるヒトＳＫＯＶ３ｉｐ１腫瘍増殖阻害アッセイ」（上記参照）について記載したものと同じものを用いた。
【００５０】
実験手順
４３匹の雌性ヌードマウスに、１０６個のＨｅｙＡ８−ＭＤＲ細胞を、腹腔内にｉ．ｐ．により注入する。１０日後、３匹のマウス内の腫瘍重量を評価する。マウス群及び当該マウス群に対する処理（用量、頻度及び経路）は、「マウスにおけるヒトＩＧＲＯＶ腫瘍増殖阻害アッセイ」（上記参照）に対する実験手順において記載したものと同じである。４週間の処理後、それぞれのマウスについて、腫瘍の発生及び重量を測定する。
【００５１】
結果：
腫瘍の発生及び重量に関し、下記の結果が得られた：
【００５２】
【表４】
0005514123.tif 000007
【００５３】
Ｓ．Ｄ．＝標準偏差                ＣＦ（Ｉ）＝式（Ｉ）の化合物
明らかなように、式（Ｉ）の化合物のパクリタキセルとの配合剤を用いることにより、マウスにおける多剤耐性ヒト卵巣ＨｅｙＡ８−ＭＤＲ腫瘍モデルにおいて、最大腫瘍サイズの減少が達成された。この配合剤を用いることにより、処理の最後において、処理マウスの半数が腫瘍−フリーであった。