(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における血栓症を処置するための薬であって、治療有効量の
（１）  以下の式：
【化１】
0005469595.tif 000021
の［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である第１の治療薬と、
（２）  クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、チカグレロールおよびプラスグレルからなる群より選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである第２の治療薬と、
を含む、
薬。
【請求項２】
前記第２の治療薬が、クロピドグレルである、請求項１に記載の薬。
【請求項３】
前記第１の治療薬、および前記第２の治療薬のうちの少なくとも１つが、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬。
【請求項４】
前記第１の治療薬、および前記第２の治療薬の両方が、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬。
【請求項５】
前記第１の治療薬、および前記第２の治療薬が同時に投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬。
【請求項６】
前記第１の治療薬、および前記第２の治療薬が、逐次投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬。
【請求項７】
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬。
【請求項８】
前記薬が、治療有効量の：
（３）  アセチルサリチル酸である第３の治療薬をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬。
【請求項９】
血栓症を処置するための医薬組成物であって、以下の２つの治療薬：
（１）  以下の式：
【化２】
0005469595.tif 000022
の［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である第１の治療薬と、
（２）  クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、チカグレロールおよびプラスグレルからなる群より選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである第２の治療薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２の治療薬が、クロピドグレルである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１の治療薬および前記第２の治療薬のうちの少なくとも１つが、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で存在する、請求項９または１０  に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１の治療薬および前記第２の治療薬の両方が、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で存在する、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（３）アセチルサリチル酸である第３の治療薬をさらに含む、
請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血栓症を処置するためのキットであって、
（１）  以下の式：
【化３】
0005469595.tif 000023
の［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である第１の治療薬を含む第１の容器と、
（２）  クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、チカグレロールおよびプラスグレルからなる群より選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである第２の治療薬を含む第２の容器と、
を含む、
キット。
【請求項１６】
（３）  前記２つの治療薬が一緒に用いられ得ることを説明する添付文書をさらに含む、
請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容されるその塩が、マレイン酸塩である、請求項１５または１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記第１の治療薬および前記第２の治療薬のうちの少なくとも１つが、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で存在する、請求項１５または１６に記載のキット。
【請求項１９】
前記第１の治療薬および前記第２の治療薬の両方が、単独で用いられた場合の該薬の治療有効投与量よりも低い投与量で存在する、請求項１５または１６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／９１１，８５２号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、第Ｘａ因子阻害薬と他の薬剤との併用を用いて血栓症疾患を処置するための新規な医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明は特に、血液凝固と、凝固が、外傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能障害または他の破損後に哺乳動物の循環の完全性を維持する助けとなる方法とに関する。血塊形成は、フィブリノゲンのフィブリンへの変換を伴い、このフィブリンが網目状に重合して外傷後の止血状態を回復する。同様なプロセスが、血栓症疾患において閉塞血管にという結果になる。フィブリノゲンのフィブリンへの変換は、血液凝固カスケードにおける一連の反応の最終生成物であるトロンビンにより触媒される。第Ｘａ因子、セリンプロテアーゼは、血管系における持続的トロンビン形成の原因である唯一の酵素である。従って、第Ｘａ因子の阻害は、効率的な抗凝固ストラテジーであると考えられる。
【０００４】
参照によりその内容が本明細書に組み込まれる、特許文献１および特許文献２は、特異的な第Ｘａ因子阻害化合物、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（化合物Ａ）を開示しており、この化合物は、以下の式を有する：
【０００５】
【化１】
0005469595.tif 000002
急性冠症候群のような疾患のための処置は、抗凝固薬と抗血小板薬との同時投与を必要とするかもしれないので、併用は、向上された効力ならびに長期的処置の間のより優れた患者コンプライアンスを考慮することになるであろう。しかしながら、いくつかの現行の抗凝固薬治療は、併用治療に適切ではない。例えば、長期的使用のための現在利用可能な抗凝固薬である、ワルファリンは、過度な血液低粘稠化および出血のリスクを回避するために、国際標準化比（ＩＮＲ）凝固アッセイを用いた用量滴定を必要とする。従って、ワルファリンは、固定用量で抗血小板薬と併用して用いることはできない。さらに、いくつかの抗凝固薬および抗血小板薬が併用治療に適することがある一方で、それらは十分な治療的利点をもたらさない。例えば、最近の臨床研究は、フォンダパリヌクス（抗凝固薬）とアスピリンかクロピドグレルとを用いている患者を検査した。それらの患者は、研究の間に、血栓性の事象を経験し続けた。（非特許文献１）。
【０００６】
従って、固定用量の抗凝固薬と、増強された効力を有する抗血小板薬との併用治療の必要性がある。さらに、血栓性疾患（単数または複数）を高血圧または炎症のような他の共存状態と併せ持つ患者のための併用治療の必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，８３５，７３９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３７６，５１５号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｆｉｆｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ，Ｍｅｄ．２００６，３５４（１４）：１４６４−７６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の構造を有する第Ｘａ因子阻害薬を含む併用治療の方法および医薬組成物を提供する：
【００１０】
【化２】
0005469595.tif 000003
これは、化学名、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを有し、本明細書全体を通して、「化合物Ａ」と呼ばれる。
【００１１】
この化合物は、望ましくない血栓症と関連した状態を処置する能力を有することが示されている。望ましくない血栓症の処置を受けている患者は、付加的な心臓および／または血管治療を受ける必要がしばしばある。
【００１２】
化合物Ａは、薬力学的アッセイにより測定される場合、予測可能な抗凝固レベルを有することが示されている。これは、実施例２および３においてより徹底的に説明される。従って、化合物Ａが驚いたことにかつ予期せず、固定された非用量滴定的なやり方で、血栓性疾患の処置のために他の治療薬と併用して使われ得ることが考えられる。ある一定の他の治療薬と併用して提供された場合、化合物Ａが、より優れた効力または安全性プロファイルにより示される相乗効果を示すことがさらに考えられる。
【００１３】
本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための新規な方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療的有効量の化合物Ａ、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、治療的有効量の別の治療薬とを投与するステップを含む。他の治療的に有効な薬剤は、抗血小板薬、抗凝固薬、炎症薬、血圧低下薬およびそれらの組み合わせから選ばれる。１つの実施形態において、化合物Ａおよび他の治療薬は、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、コレステロールまたはトリグリセリド薬およびそれらの組み合わせから選ばれる別の薬剤と併用され得る。
【００１４】
本発明はまた、化学名、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを有する以下の式の化合物：
【００１５】
【化３】
0005469595.tif 000004
と、抗血小板薬、抗凝固薬、炎症薬、およびそれらの組み合わせを含む別の治療薬とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬、抗凝固薬、抗炎症薬、血圧低下薬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される治療薬と、
を投与するステップを含む、
方法。
（項目２）
前記哺乳動物に、治療有効量の以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬と、
を投与するステップを含む、
項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗血小板薬が、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬、トロンボキサンシンターゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンビン受容体アンタゴニスト、およびｐセレクチンの阻害薬からなる群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗血小板薬が、アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、カングレロール、チカグレロール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ジピリダモール、アグレノックス、イフェトロバン、シロスタゾール、イスボグレル、フレグレラート、ラマトロバン、リドグレル、テルボグレル、エチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−（（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−Ｃ］フラン−６−イルカルバメート、３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸およびオザグレルからなる群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記抗血小板薬が、エプチフィバチドである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記抗血小板薬が、クロピドグレルである、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記哺乳動物に、治療有効量の以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗凝固薬と、
を投与するステップを含む、
項目１に記載の方法。
（項目８）
前記抗凝固薬が、トロンビンの特異的阻害薬、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子または第ＶＩＩａ因子、合成五糖、低分子量ヘパリン、抗組織因子抗体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記抗凝固薬が、注射用抗凝固薬である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記抗凝固薬が、ビバリルジン、ダビガトラン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリンおよび未分画ヘパリンからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記抗凝固薬が、エノキサパリンである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記哺乳動物に、治療有効量の以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗炎症薬と、
を投与するステップを含む、
項目１に記載の方法
（項目１３）
前記抗炎症薬が、非ステロイド性抗炎症薬、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および関節リウマチ薬からなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、インドメタシン、メサラミン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムバブ、およびアナキンラからなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記哺乳動物に、治療有効量の以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  血圧低下薬と、
を投与するステップを含む、
項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記血圧低下薬が、利尿剤、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン２受容体アンタゴニスト、およびカルシウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記血圧低下薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、メトプロロール、およびカルベジロールからなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、および前記治療薬のうちの少なくとも１つが、治療量以下の投与量で投与される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドまたは薬
学的に許容されるその塩、および前記治療薬の両方が、治療量以下の投与量で投与される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、および前記治療薬が同時に投与される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、および前記治療薬が、逐次投与される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記方法が、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（３）  別の抗血小板薬、別の抗凝固薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、血圧低下薬、コレステロールまたはトリグリセリド低下薬から選ばれる第３の治療薬を投与するステップをさらに含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記状態が、
急性冠症候群、心筋硬塞、不安定アンギナ、難治性アンギナ、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓、血栓媒介性脳血管候群、塞栓症脳卒中、血栓性脳卒中、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少に関連した血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、器械使用に関連した血栓性合併症、および補てつデバイスの装着に関連した血栓性合併症からなる群より選択される、
項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
医薬組成物であって、以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬、抗凝固薬、抗炎症薬、血圧低下薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される治療薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
（項目２７）
以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、
項目２６に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記抗血小板薬が、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬、トロンボキサンシンターゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンビン受容体アンタゴニスト、およびｐセレクチンの阻害薬からなる群より選択される、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記抗血小板薬が、アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、カングレロール、チカグレロール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ジピリダモール、アグレノックス、イフェトロバン、シロスタゾール、イスボグレル、フレグレラート、ラマトロバン、リドグレル、テルボグレル、エチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−（（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−Ｃ］フラン−６−イルカルバメート、３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸およびオザグレルからなる群より選択される、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記抗血小板薬が、エプチフィバチドである、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記抗血小板薬が、クロピドグレルである、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３２）
以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗凝固薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、
項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記抗凝固薬が、トロンビンの特異的阻害薬、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩａ因子または第ＶＩＩａ因子、合成五糖、低分子量ヘパリン、抗組織因子抗体およびそれらの組み合わせから選ばれる、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記抗凝固薬が、注射用抗凝固薬である、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記抗凝固薬が、ビバリルジン、ダビガトラン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、および未分画ヘパリンからなる群より選択される、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記抗凝固薬が、エノキサパリンである、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３７）
以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗炎症薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、
項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記抗炎症薬が、非ステロイド性抗炎症薬、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および関節リウマチ薬からなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目３９）
前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、インドメタシン、メサラミン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムバブ、およびアナキンラからなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸である、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目４１）
以下の２つの治療薬：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  血圧低下薬と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、
項目２６に記載の医薬組成物。
（項目４２）
前記血圧低下薬が、利尿剤、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン２受容体アンタゴニスト、およびカルシウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、項目４１に記載の医薬組成物。
（項目４３）
前記血圧低下薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、メトプロロール、およびカルベジロールからなる群より選択される、項目４１に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記治療薬のうちの少なくとも１つが、治療量以下の投与量で存在する、項目２６〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記治療薬の両方が、治療量以下の投与量で存在する、項目２６〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である、項目２６〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
（３）別の抗血小板薬、別の抗凝固薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、血圧低下薬、コレステロールまたはトリグリセリド低下薬から選ばれる第３の治療薬をさらに含む、
項目２６〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４８）
キットであって、
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む第１の容器と、
（２）  抗血小板薬、抗凝固薬、抗炎症薬および血圧低下薬からなる群より選択される別の治療薬を含む第２の容器と、
を含む、
キット。
（項目４９）
（３）  前記２つの治療薬が一緒に用いられ得ることを説明するパッケージ挿入物をさらに含む、
項目４８に記載のキット。
（項目５０）
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの前記薬学的に許容されるその塩が、マレイン酸塩である、項目４８に記載のキット。
（項目５１）
前記治療薬のうちの少なくとも１つが、治療量以下の投与量で存在する、項目４８に記載のキット。
（項目５２）
前記治療薬の両方が、治療量以下の投与量で存在する、項目４８に記載のキット。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ヒト研究における化合物Ａ血漿濃度とトロンビン生成阻害との相関関係を示す。
【図２】ヒト研究における化合物Ａ血漿濃度とトロンビン生成阻害との相関関係を示す。
【図３】ヒト研究における化合物Ａ血漿濃度と抗第Ｘａ因子単位との相関関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を、化合物Ａと別の治療薬との併用を用いることにより処置するための方法および組成物を提供する。本発明をより詳細に説明する前に、以下の用語を最初に定義する。
【００１８】
Ｉ．  定義
本明細書中および特許請求の範囲において用いられる場合、文脈が明確に示していない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の指示対象を含むことが留意されるべきである。従って、例えば、ある１つの組成物における「ある１つの薬学的に許容される担体」への言及は、２つ以上の薬学的に許容される担体などを含む。
【００１９】
ある一定の治療薬の、それらの意図される用途または作用機序に基づく分類は、当業者の一般知識に基づくものであり、分類目的のみのためのものであることが、さらに留意されなければならない。文脈が明確に示していない限り、目的とされる機序は、治療薬のための限定として用いられることを意図しない。いくつかの治療薬は、２つ以上の機序を介して作用することがあり、または２つ以上の状態を処置するために使用されることがある。各カテゴリーにおいて与えられる特定の薬剤が、例に過ぎないこと、および本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解される必要がある。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、用語「〜を含む」は、組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意図する。「〜から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、意図される使用のための併用に対するどのような本質的な意味の他の構成要件も除外することを意味するものとする。従って、本明細書中で定義されるような構成要件から本質的になる組成物は、単離および精製方法ならびにリン酸塩緩衝食塩水、防腐剤等のような薬学的に許容される担体からの微量の汚染物質を除外しない。「〜からなる」は、他の原料の微量を超える構成要件および本発明の組成物を投与するための実質的な方法を排除することを意味するものとする。これらの移行語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００２１】
本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を、化合物Ａと他の治療薬とを有する併用療法を用いて処置する方法を提供する。患者における疾患または状態を「処置する」または「処置すること」あるいはその「処置」は、１）哺乳動物、特に、疾患にかかりやすくなっているまたは疾患もしくは状態の徴候をまだ示していない哺乳動物において、疾患または状態が発生しないよう予防すること、２）疾患もしく状態を抑えることまたはその進展を阻止すること、あるいは３）疾患もしくは状態を改善またはその退縮を引き起こすことを意味する。
【００２２】
用語「哺乳動物」としては、第Ｘａ因子を発現する生物が含まれる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコおよび、好ましくは、ヒトが含まれる。第Ｘａ因子を発現する遺伝子導入生物もこの定義に含まれる。
【００２３】
用語「望ましくない血栓症を特徴とする状態」は、以下のものいずれかを意味するが、それらに限定されない：（ａ）心筋硬塞、不安定アンギナ、難治性アンギナ、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓を含む血栓媒介性急性冠候群、（ｂ）塞栓症脳卒中、血栓性脳卒中または一過性虚血性発作を含む血栓媒介性脳血管症候群、（ｃ）自然に発生するか、または悪性疾患、手術もしくは外傷の状況下で発生する深部静脈血栓症または肺塞栓を含む、静脈系に発生する血栓性症候群、（ｄ）播種性血管内凝固症候群（敗血性ショックまたは他の感染、手術、妊娠、外傷もしくは悪性疾患の状況を含み、多臓器不全に関連するか否かを問わない）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、またはヘパリン誘発性血小板減少に関連した血栓性疾患を含む凝固障害、（ｅ）体外循環（例えば、腎臓透析、心肺バイパスまたは他の酸素添加手順、血漿フェレーシス）に関連した血栓性合併症、（ｆ）器械使用（心臓または他の血管内カテーテル処置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁）に関連した血栓性合併症、および（ｇ）補てつデバイスの装着に関連した血栓性合併症。
【００２４】
「治療有効量」は、併用して投与された場合に、目標となる疾患または状態を処置するのに有効な本発明の化合物Ａまたは同時投与される治療薬の量を意味する。いくつかの実施形態において、治療有効量は、望ましくない血栓症を低減、処置または防止する上で併用治療が有効的であるのに十分な併用中の各薬剤の量である。いくつかの実施形態において、併用治療における１つまたはすべての薬剤の治療有効量が、それらの薬剤が単独で用いられた場合に同じレベルの効果をもたらすのに必要とされる量よりも低いことが企図される。治療有効量は、特定の併用、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、採用する投与計画、投与のタイミング、投与の様式等に応じて変わり、これらはすべて、当業者により容易に決定され得る。
【００２５】
「治療量以下の投与量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｏｓａｇｅ）」は、ある治療薬が単独薬剤として用いられた場合のその治療薬の最適投与量よりは低いが、本明細書中において記載される組み合わせで用いられた場合に、治療結果をもたらす投与量を意味する。
【００２６】
「抗血小板薬」または「血小板阻害薬」は、血小板の凝集を妨げることにより血塊の形成を阻止する薬剤である。抗血小板薬の種類は、その活性に基づいていくつかあり、以下のものが含まれる。アブシキマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））、およびチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））のようなＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、チカグレロール（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）（ＡＺＤ  ６１４０としても知られる）、およびプラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）（ＣＳ−７４７およびＬＹ６４０３１５としても知られる）のようなＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト；シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（登録商標））、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））およびアグレノックス（Ａｇｇｒｅｎｏｘ）（登録商標）（アスピリン／持続放出ジピリダモール）のようなホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ  ＩＩＩ）阻害薬；フレグレラート（ｆｕｒｅｇｒｅｌａｔｅ）、オザグレル、リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）およびイスボグレル（ｉｓｂｏｇｒｅｌ）のようなトロンボキサンシンターゼ阻害薬；イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、ラマトロバン、テルボグレル（ｔｅｒｂｏｇｒｅｌ）、Ｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓ１８８８６（３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸の化学名を有する。ｄｅ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓ  Ｓｅｒｖｉｅｒ，Ｃｏｕｒｂｅｖｏｉｅ，Ｆｒａｎｃｅによる）のようなトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト；ＳＣＨ５３０３４８（エチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−（（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−Ｃ］フラン−６−イルカルバメートの化学名を有する（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡによる米国特許公開出願第２００４０１９２７５３Ａ１号および同第２００４／０１７６４１８Ａ１号に記載）のようなトロンビン受容体アンタゴニスト；Ｗａｙ−１９７６９７（２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［Ｈ］キノリン−４−カルボン酸の化学名を有するＰＳＩ−６９７としても知られている）またはＷａｙ−２９０４２１（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸の化学名を有する、Ｗｙｅｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡによる）のようなｐセレクチン阻害薬；ならびにアセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））��インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、スルフィンピラゾン（Ａｎｔｕｒａｎｅ（登録商標））、およびピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））のような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）。ＮＳＡＩＤＳの中では、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。以下で説明されるベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板阻害効果を有する。
【００２７】
「抗凝固性薬剤」または「抗凝固薬」は、血塊形成を防止する薬剤である。抗凝固薬の例としては、トロンビンの特異的阻害薬、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子または第ＶＩＩａ因子、ヘパリンおよび誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト、および抗組織因子抗体が含まれるが、それらに限定されない。トロンビンの特異的阻害薬の例としては、ヒルジン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標））、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）（Ｐｒａｄａｘａ（登録商標））、アルガトロバン、およびレピルジン（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）（Ｒｅｆｌｕｄａｎ（登録商標））が含まれる。ヘパリンおよび誘導体の例としては、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）（Ｌｏｖｅｎｏｘ（登録商標））、ダルテパリン（Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標））、およびダナパロイド（Ｏｒｇａｒａｎ（登録商標））のような低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）；ならびにフォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）（Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標））のような合成五糖が含まれる。ビタミンＫアンタゴニストの例としては、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、フェノクマロール（ｐｈｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）、アセノクマロール（Ｓｉｎｔｒｏｍ（登録商標））、クロリンジオン、ジクマロール、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、およびチオクロマロールが含まれる。
【００２８】
「注射用抗凝固薬」は、注射によって哺乳動物に投与される抗凝固性薬剤である。注射用抗凝固薬の例は、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、および合成五糖である。
【００２９】
「抗炎症薬」は、炎症性の状態または疾患の処置のために用いられる薬剤である。抗炎症約の例としては、非ステロイド性抗炎症薬、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））；アダリムバブ（ａｄａｌｉｍｕｂａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））のような腫瘍壊死因子アンタゴニスト；アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））のようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および関節リウマチ薬が含まれる。
【００３０】
「血圧低下薬」または「抗高血圧薬」は、正常より血圧が慢性的に高い状態である高血圧症を処置するために用いられる薬剤である。持続的な高血圧症は、卒中、心臓発作、心不全および動脈瘤の危険因子の１つであり、慢性腎不全の主要な原因である。血圧低下薬の例としては、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、およびニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））のようなカルシウムチャネル遮断薬；ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））のような利尿剤；メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標））、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、ピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ（登録商標））プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））、およびベタキソロール（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ（登録商標））のようなベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト（ベータ遮断薬）；カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（登録商標））のようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；カンデサルタンシレキセチル（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、およびバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））のようなアンギオテンシン２受容体アンタゴニスト；ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標））、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、および塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標））のようなアルファ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト；ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））およびカルベジロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標））のような組み合わされたアルファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ（登録商標））およびレセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ（登録商標））のようなアドレナリン作動性ニューロン遮断薬；クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、およびグアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））のような中枢神経−作用性降圧薬；ならびにニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ（登録商標））、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ（登録商標））、ヒ���ララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ（登録商標））、およびベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））のような直接的血管拡張薬が含まれる。
【００３１】
「血栓溶解薬」または「繊維素溶解薬」は、既存の血塊を分解することができる薬剤である。血栓溶解薬の例としては、天然および組み換え組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕＰＡ））、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の失活剤）、およびアルファ２抗プラスミン阻害薬が含まれる。
【００３２】
「抗不整脈薬」は、心拍数および心律動の障害を処置するために用いられる薬剤である。抗不整脈薬の例としては、キニジン（Ａｐｏ−Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ（登録商標））、プロカインアミド（Ｐｒｏｎｅｓｔｙｌ（登録商標））、プロパフェノン（Ｒｙｔｈｍｏｌ（登録商標））、リドカイン（Ｘｙｌｏｃａｉｎｅ（登録商標））およびジソピラミド（Ｎｏｒｐａｃｅ（登録商標））のようなナトリウムチャネルを阻害するクラスＩ薬剤；カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標））およびプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））のようなベータ遮断薬であるクラスＩＩ薬剤；ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ（登録商標））、ドフェチリド（Ｔｉｋｏｓｙｎ（登録商標））、アミオダロン（Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ（登録商標））、アジミリドおよびイブチリド（Ｃｏｒｖｅｒｔ（登録商標））のようなカリウムチャネルを遮断するクラスＩＩＩ薬剤；ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））およびジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））のような、カルシウムチャネル遮断薬であるクラスＩＶ薬剤；ならびにジゴキシン（Ｌａｎｏｘｉｎ（登録商標））のような強心配糖体；ならびにアンギオテンシン２受容体アンタゴニストが含まれる。
【００３３】
「コレステロールおよびトリグリセリド低下薬」は、血中に存在するコレステロールまたは脂質の量を低下させるために用いられる薬剤である。異常に高レベルのコレステロールは、アテローム性動脈硬化症と関連し、これは、冠動脈心疾患および他の形態の心血管疾患の主要な原因である。コレステロール低下薬の例としては、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）、Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ（登録商標）、Ｌｏ−Ｃｈｏｌｅｓｔ（登録商標））、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標））、コレセベラム（ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標））のようなレジン（ｂｉｌｌ酸結合剤または胆汁酸捕捉剤）；シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））、ゲムフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ（登録商標））、フェノフィブラート（ＴｒｉＣｏｒ（登録商標））およびベンザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））のようなフィブラート；アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標））、イタバスタチン（ＮＫ−１０４またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスタスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られている）、メバスタチン（Ｃａｐａｃｔｉｎ（登録商標））、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））のようなスタチン；エゼチミベ（Ｚｅｔｉａ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬；トルセトラピブのようなコレステロールエステル転送タンパク質阻害薬；ナイアシンおよびオメガ−３脂肪酸が含まれる。
【００３４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で記載される特定の治療薬上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明において記載される治療薬が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのままで、あるいは適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から導かれる塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から導かれる塩としては、第１、第２および第３アミンの塩が挙げられ、これらには、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環式アミン、天然のアミンなどが含まれる。
【００３５】
本発明において記載される治療薬が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、そのままで、あるいは適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、沃化水素酸、または亜リン酸等の無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的毒性のない有機酸から導かれる塩が含まれる。アルギニン等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９参照）。ある一定の特定の治療薬は、化合物が塩基付加塩か酸付加塩に変換されることを可能にする塩基性および酸性官能性双方を含む。
【００３６】
化合物Ａについてのある一定の好ましい塩の形は、２００５年１１月８日提出の米国仮出願第６０／７３５，２２４号の利益を主張する米国特許出願公開第２００７／０１１２０３９号において開示されており、これら両方の特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、これら２つの特許出願は、化合物Ａが酸と塩を形成することを開示している。酸は、好ましくは、塩酸、乳酸、マレイン酸、フェノキシ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、アジピン酸、アスコルビン酸、樟脳酸、グルコン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ゲンチシン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群より選択される。１つの実施形態において、酸は、塩酸、乳酸、マレイン酸、フェノキシ酢酸、プロピオン酸、およびコハク酸からなる群より選択される。別の実施形態において、酸は、マレイン酸である。化合物Ａの塩の形に言及する場合、塩のイオン形が用いられる。例えば、もし化合物Ａがマレイン酸と塩を形成すれば、その塩は、マレイン酸塩と呼ばれる。化合物Ａのマレイン酸塩の１つの実施形態が、式Ｉとして存在する
【００３７】
【化４】
0005469595.tif 000005
さらに式Ｉの塩は、米国特許出願公開第２００７／０１１２０３９号に開示されるように、結晶多形で存在し得る。式Ｉの１つの結晶多形形態は、以下の近似固有ピーク位置：４．９、９．７、１３．８、１４．１、１５．２、１７．６、１８．５、２０．８、２１．６、２２．７、２４．１、２６．３、２６．８度２θのうち少なくとも４つ、好ましくは８つを有する粉体Ｘ線回折パターンを示す。より好ましい結晶多形形態において、粉体Ｘ線回折パターンは、４．９、９．７、１１．８、１３．８、１４．１、１５．２、１７．６、１８．５、１９．９、２０．８、２１．６、２２．７、２４．１、２５．０、２６．３、２６．８度２θの近似固有ピーク位置を有する。
【００３８】
治療薬の中性形態は、塩を、塩基または酸と接触させ、従来のやり方で親治療薬を単離することにより再生できる。治療薬の親形態は、様々な塩形態と、極性溶媒中での溶解度のようなある一定の物理特性において異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的のための親形態と等価である。
【００３９】
塩形態に加え、ある一定の治療薬は、プロドラッグ形態にある。治療薬のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、治療活性を有する化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により活性化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバ中に適切な酵素または化学試薬と共に置かれると、本発明において記載される活性化合物へゆっくり変換することができる。
【００４０】
本発明において記載されるある一定の治療薬は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。ある一定の治療薬は、多結晶または非結晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４１】
「薬学的に許容される担体」は、本発明の組成物において用い得る任意の希釈剤、賦形剤、または担体を意味する。薬学的に許容される担体としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩または電解質、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。適切な薬学的担体は、当該分野における標準的教科書であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。それらの担体は、好ましくは、意図される投与形態、すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エキリシル剤、シロップ剤等について選ばれ、従来の薬学的慣行と両立する。
【００４２】
ＩＩ．  実施形態の詳細な記載
本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための新規な方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療的有効量の化合物Ａ（以下の式：
【００４３】
【化５】
0005469595.tif 000006
および化学名［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを有する］または薬学的に許容されるその塩と、治療有効量の他の治療薬を投与するステップを含む。他の治療有効薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、炎症性薬、血圧低下薬およびそれらの組み合わせから選ばれる。１つの実施形態において、化合物Ａおよび他の治療薬は、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、コレステロールまたはトリグリセリド薬およびそれらの組み合わせから選ばれる別の薬剤と併用することができる。
【００４４】
従って、第１の実施形態の群において、本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬と、
を投与するステップを含む。
【００４５】
第１の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストである。
【００４６】
第１の群の他の実施形態において、抗血小板薬は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである。
【００４７】
第１の群のさらに他の実施形態において、抗血小板薬は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬である。
【００４８】
第１の群の他の実施形態において、抗血小板薬は、トロンボキサンシンターゼ阻害薬である。
【００４９】
第１の群の他の実施形態において、抗血小板薬は、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストである。
【００５０】
第１の群の他の実施形態において、抗血小板薬は、トロンビン受容体アンタゴニストである。
【００５１】
第１の群の他の実施形態において、抗血小板薬は、ｐセレクチンの阻害薬である。
【００５２】
第１の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、以下のものからなる群より選択される：アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、カングレロール、チカグレロール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ジピリダモール、アグレノックス、ＳＣＨ５３０３４８、ＰＳＩ−６９７、イフェトロバン、シロスタゾール、イスボグレル、フレグレラート、ラマトロバン、リドグレル、テルボグレル、Ｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓ１８８８６およびオザグレル。
【００５３】
第１の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、エプチフィバチドである。
【００５４】
第１の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、クロピドグレルである。
【００５５】
第２の実施形態の群において、本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗凝固薬と、
を投与するステップを含む。
【００５６】
第２の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、トロンビンの特異的阻害薬、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子または第ＶＩＩａ因子、合成五糖、低分子量ヘパリン、抗組織因子抗体およびそれらの組み合わせから群より選ばれる。
【００５７】
第２の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、注射用抗凝固薬である。
【００５８】
第２の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、ビバリルジン、ダビガトラン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、およびフェノクマロールからなる群より選択される。
【００５９】
第２の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、フォンダパリヌクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリンおよび未分画ヘパリンからなる群より選択される。
【００６０】
第２の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、エノキサパリンである。
【００６１】
第３の実施形態の群において、本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗炎症薬と、
を投与するステップを含む。
【００６２】
第３の群のいくつかの実施形態において、抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および関節リウマチ薬からなる群より選択される。
【００６３】
第３の群の実施形態によっては、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、インドメタシン、メサラミン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムバブ、およびアナキンラからなる群より選択される。
【００６４】
第３の群の実施形態によっては、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸である。
【００６５】
第４の実施形態の群において、本発明は、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  血圧低下薬と、
を投与するステップを含む。
【００６６】
第４の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、利尿剤、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン２受容体アンタゴニスト、およびカルシウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される。
【００６７】
第４の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、ベラパミルである。
【００６８】
第４の群のいくつかの他の実施形態において、血圧低下薬は、ジルチアゼムである。
【００６９】
第４の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、アミオダロンである。
【００７０】
第４の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、メトプロロールである。
【００７１】
第４の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、カルベジロールである。
【００７２】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、治療薬のうちの少なくとも１つは、治療量以下の投与量で投与される。
【００７３】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、治療薬は両方とも、治療量以下の投与量で投与される。
【００７４】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、２つの治療薬は、同時に投与される。
【００７５】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、２つの治療薬は、逐次投与される。
【００７６】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩である。
【００７７】
第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の：
（３）  他の抗血小板薬、抗凝固薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、血圧低下薬、コレステロール、およびトリグリセリド低下薬から選ばれる治療薬を投与するステップを含む。
【００７８】
上記の第１〜第４の実施形態の群のいくつかの実施形態において、状態は、以下のものからなる群より選択される：急性冠症候群、心筋硬塞、不安定アンギナ、難治性アンギナ、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓、血栓媒介性脳血管候群、塞栓症脳卒中、血栓性脳卒中、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少に関連した血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、器械使用に関連した血栓性合併症、および補てつデバイスの装着に関連した血栓性合併症。
【００７９】
本発明はまた、以下の式の化合物：
【００８０】
【化６】
0005469595.tif 000007
（化学名［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを有する）と、抗血小板薬、抗凝固薬、抗炎症薬、およびそれらの組み合わせを含む別の治療薬と、を含む医薬組成物に関する。
【００８１】
第５の実施形態の群において、本発明は、
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗血小板薬と、
薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストである。
【００８３】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである。
【００８４】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬である。
【００８５】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、トロンボキサンシンターゼ阻害薬である。
【００８６】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストである。
【００８７】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、トロンビン受容体アンタゴニストである。
【００８８】
第５の群のさらにいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、ｐセレクチンの阻害薬である。
【００８９】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、以下のものからなる群より選択される：アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、カングレロール、チカグレロール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ジピリダモール、アグレノックス、ＳＣＨ５３０３４８、イフェトロバン、シロスタゾール、イスボグレル、フレグレラート、ラマトロバン、リドグレル、テルボグレル、Ｓｅｒｖｉｅｒ
Ｓ１８８８６およびオザグレル。
【００９０】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、エプチフィバチドである。
【００９１】
第５の群のいくつかの実施形態において、抗血小板薬は、クロピドグレルである。
【００９２】
第６の実施形態の群において、本発明は、
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗凝固薬と、
薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
第６の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、トロンビンの特異的阻害薬、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩａ因子または第ＶＩＩａ因子、合成五糖、低分子量ヘパリン、抗組織因子抗体およびそれらの組み合わせから群より選ばれる。
【００９４】
第６の群のいくつかの実施形態において、凝固薬は注射用抗凝固薬である。
【００９５】
第６の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、ビバリルジン、ダビガトラン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、およびフェノクマロールからなる群より選択される。
【００９６】
第６の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、フォンダパリヌクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリンおよび未分画ヘパリンからなる群より選択される。
【００９７】
第６の群のいくつかの実施形態において、抗凝固薬は、エノキサパリンである。
【００９８】
第７の実施形態の群において、本発明は、
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  抗炎症薬と、
薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
第７の群のいくつかの実施形態において、抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および関節リウマチ薬からなる群より選択される。
【０１００】
第７の群のいくつかの実施形態において、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、インドメタシン、メサラミン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムバブ、およびアナキンラからなる群より選択される。
【０１０１】
第７の群のいくつかの実施形態において、抗炎症薬は、アセチルサリチル酸である。
【０１０２】
第８の実施形態の群において、本発明は、
（１）  ［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（２）  血圧低下薬と、
薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、利尿剤、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン２受容体アンタゴニストおよびカルシウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される。
【０１０４】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、ベラパミルである。
【０１０５】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、ジルチアゼムである。
【０１０６】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、アミオダロンである。
【０１０７】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、メトプロロールである。
【０１０８】
第８の群のいくつかの実施形態において、血圧低下薬は、カルベジロールである。
【０１０９】
第５〜第８の実施形態の群のいくつかの実施形態において、治療薬のうちの少なくとも１つは、治療量以下の投与量で存在する。
【０１１０】
第５〜第８の実施形態の群のいくつかの実施形態において、治療薬は両方とも、治療量以下の投与量で存在する。
【０１１１】
第５〜第８の実施形態の群のいくつかの実施形態において、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの薬学的に許容されるその塩は、マレイン酸塩である。
【０１１２】
第５〜第８の実施形態の群のいくつかの実施形態において、組成物は、
（３）  他の抗血小板薬、他の抗凝固薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、抗不整脈薬、血圧低下薬、コレステロールまたはおよびトリグリセリド低下薬から選ばれる治療薬をさらに含む。
【０１１３】
第９の実施形態の群において、本発明は、キットを提供し、このキットは、
（１）  第１の容器であって、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む第１の容器と、
（２）  第２の容器であって、抗血小板薬、抗凝固薬、および抗炎症薬からなる群より選択される別の治療薬を含む第２の容器と、
を含む。
【０１１４】
第９の実施形態の群のいくつかの実施形態において、本発明は、
（３）  ２つの治療薬が一緒に用いられ得ることを説明するパッケージ挿入物をさらに含むキットを提供する。
【０１１５】
第９の群のいくつかの実施形態において、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩である。
【０１１６】
第９の群のいくつかの実施形態において、治療薬のうちの少なくとも１つは、治療量以下の投与量で存在する。
【０１１７】
治療量以下の投与量で、第９の群のいくつかの実施形態、治療薬の両方が存在する。
【０１１８】
ＩＩＩ．  併用療法
本発明は、化合物Ａと別の治療薬との併用を用いて、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における状態を処置する方法を提供する。
【０１１９】
化合物Ａと抗血小板薬であるエプチフィバチドとの、個別では血栓症の有意な阻害をもたらさない濃度での併用は、フローベースアッセイにおいて実質的に増強された抗血栓活性を有することが示されている（実施例４）。ラットにおける動物実験は、治療量以下の用量での化合物Ａとクロピドグレルまたはアスピリンのような抗血小板薬との併用が用いられる場合、加法的な抗血栓活性以上のものを示した（実施例５ならびに実施例１１および１２参照）。
【０１２０】
実施例５は、ラット動脈血栓症の阻害における、化合物Ａと血小板Ｐ２Ｙ１２受容体のアンタゴニストであるクロピドグレルとの間の相乗作用を示す。例１３は、野生型マウスにおいて同様なレベルの遅延をもたらすために必要とされる化合物Ａの血漿濃度と比較して、因子化合物Ａの有意により低い血漿濃度が血小板上に欠陥Ｐ２Ｙ１２発現を有するマウスにおける血栓症形成および閉塞時間の有意な遅延をもたらすことができたことを示すことにより、第Ｘａ因子およびＰ２Ｙ１２二重阻害の抗血栓効果を実証する。
【０１２１】
化合物Ａと注射用抗凝固薬との併用が、抗凝固の任意のレベルについて、より優れた安全性プロフィールを提供し、改善された臨床結果につながることも企図される。既存のデータは、抗血小板薬と抗凝固薬との併用（例えば、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと未分画ヘパリンとの、またはＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと特異的トロンビン阻害薬ビバリルジンとの併用）が、処置さた患者における許容しがたいレベルの出血につながることを示している。（Ｓｔｏｎｅ，ＧＷ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：Ａ  Ｓｕｂｇｒｏｕｐ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｒｇｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｇｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ（ＡＣＵＩＴＹ）Ｔｒｉａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３６９（９５６５）：９０７−１９）。低分子量ヘパリンであるエノキサパリンの心筋梗塞を持つ患者における用量決定試験では、凝固薬の１ｍｇ／ｋｇおよび１．２５ｍｇ／ｋｇ用量が比較された。投薬における小さな変化（２５％増大）でさえも、許容しがたい大出血につながり（Ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ  ｆｏｒ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ＴＩＭＩ  １１Ａ．Ｔｈｅ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（ＴＩＭＩ）１１Ａ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９７，２９（７）：１４７４−８２）、１．２５ｍｇ／ｋｇ用量は、もはやそれ以上調べられなかった。
【０１２２】
対照的に、化合物Ａは、第ＩＩ相試験においてより広い用量範囲（８０ｍｇおよび３０ｍｇ／日）を有することが示されている。膝関節置換を受ける２１５人の整形外科患者のランダム化された臨床試験において、３０ｍｇおよび８０ｍｇ／日の用量の化合物Ａは、症候性のまたは無症候性の深部静脈血栓症および肺塞栓のような静脈の血栓塞栓症的事象の防止に効果的であった。化合物Ａの有効単位用量に関してもっと多くのことは、２００７年１１月１５日提出の「Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８４８８７号、代理人事件整理番号０７０５４５−１５１０に見ることができる。抗血栓症効力のレベルは、低分子量ヘパリンエノキサパリンにより達成されたレベルと同等であった（実施例６）（Ｔｕｒｐｉｅ，ＡＧ，ｅｔ  ａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃  Ｐ−Ｔ−６５２，ＸＸＩｓｔ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｊｕｌｙ，２００７）。加えて、試験からのデータは、現行の抗凝固薬により利用可能な安全マージンよりも広い安全マージンを示す。サルにおける出血時間を評価している最近のデータは、化合物Ａの治療レベル（５〜２５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度）が出血の拡大を引き起こさなかったことを示している（実施例７参照）。従って、化合物Ａと既存の抗血小板薬との新規な併用が、血栓症がより広い安全マージンで阻害されることが企図される。さらに、非経口抗凝固薬を受けている患者が長期的投薬のための経口抗凝固薬に切り換えるために橋渡し療法が必要とされる状況において、化合物Ａは、低分子量ヘパリンまたは五糖と併用して用いられる可能性のある橋渡し経口抗凝固薬と考えられる。
【０１２３】
化合物Ａと標準的抗炎症薬との併用は、循環サイトカインのレベル低減についてのより優れた効力プロフィールをもたらすことがさらに企図され、これは、炎症性刺激により媒介されることが知られているアテローム性動脈硬化症のような疾患の改善された治療反応性につながり得る。ワルファリンのような経口抗凝固薬は、循環する炎症マーカーの低減および脈管構造における全身作用の達成ができない。
【０１２４】
第Ｘａ因子がサイトカイン媒介性シグナル伝達の炎症活性に対する増強効果を有することが報告されている（ＰＮＡＳ）。（Ｈｅｚｉ−Ｙａｍｉｔ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆａｃｔｏｒ  ｂｙ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ａｎｄ  ＴＮＦ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ
Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｃａｓｃａｄｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５  １０２（３４）：１２０７７−８２）。血液凝固経路の酵素は、内皮の機能障害につながる炎症反応を増強し、敗血症および心血管疾患において生じる血管合併症の原因の一部となる。内皮細胞活性化の反応としては、組織因子、血栓症を促進する膜糖タンパク質、およびＥ−セレクチン、炎症を促進する細胞接着分子の発現の誘導が含まれる。第Ｘａ因子と、炎症促進性サイトカイン、腫瘍壊死因子、インターロイキン１またはＣＤ４０Ｌとの間の相乗的相互作用が、内皮細胞における組織因子およびＥ−セレクチンの発現を増強することが実証された（ＰＮＡＳ）。これらの相乗的相互作用は、内皮細胞の活性化のようなサイトカイン−誘発性炎症活性の増幅につながった。
【０１２５】
しかしながら、化合物Ａ、すなわち第Ｘａ因子阻害薬は、単独で用いられる場合、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト全血系において血球から放出されるサイトカインの量の低減に対する統計的に有意な効果を示さなかった。驚くべきことに、化合物Ａが、アスピリン投与されたドナーからの血液に添加された場合、化合物Ａは、用量反応的にアスピリン単独でもたらされるものを超えるサイトカイン放出の付加的な阻害をもたらした（実施例９参照）。これは、化合物Ａと抗炎症薬との併用が、付加的な抗炎症治療の恩恵を達成する可能性を有することを示している。なぜならば、サイトカインは、炎症の主要な媒介物の１つだからである。
【０１２６】
心房細動のために処置されている患者において、ベータ遮断薬またはカルシウムチャンネル遮断薬のような血圧低下薬および化合物Ａが付随して用いられ得ることがさらに企図される。ベラパミルのような薬剤は、ｐ−糖タンパク質機能の知られている阻害薬である。化合物Ａは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価においてｐ−糖タンパク質の基質であることが同定されている。予想されるように、化合物Ａとベラパミルとの併用を用いた遠隔測定されるイヌにおける本発明の実験結果は、二重処置されたイヌにおける化合物Ａの血漿濃度が、単一処置における血漿濃度よりも約２倍高かったことを示す。しかしながら、化合物Ａは、ベラパミルとの同時投与時に血圧の測定値を変化させず、化合物Ａは、ベラパミルのような血圧低下薬と共に安全に用いられ得るという証拠を呈示した。実施例１０を参照されたい。
【０１２７】
従って、化合物Ａと別の治療薬との併用を用いる処置の方法が、望ましくない薬物間相互作用または薬剤単独を上まわる他の付加的な副作用をもたらさないことが企図される。この併用が、薬剤単独を上回る効力または安全性の有利さを提供および／または共同作用をもたらすことがさらに企図される。個々の薬剤と比較して、増大された抗血栓性効力、改善された安全プロフィール、または併用の他の有用な効果の面であり得る。相乗効果は、化合物が併用して投与される場合の治療効果が、化合物が単一薬剤として単独で投与される場合の化合物の加法的な効果よりも大きい場合に、相乗作用が生じる。そのような場合には、併用療法における薬剤の治療有効量は、それらの薬剤が単独で用いられる場合に必要とされる有効なまたは最適な量よりも低くなり得る。より低い投与量が、薬剤の潜在的な副作用を最小限にし、従って、改善された安全プロフィールにつながることが企図されて。従って、併用は、好ましくは、治療薬のうちの１つが治療量以下の投与量で用いられることを可能にする。１つの実施形態において、併用は、両方の治療薬が治療量以下の投与量で用いられることを可能にする。
【０１２８】
化合物Ａおよび他の治療薬は、２つの別個の医薬組成物に処方化されてもよい。それらは、同時に、または任意の順序で逐次投与されてもよい。好ましくは、逐次投与される場合、２つの薬剤は、所望の治療効果が提供され得るように、時間的に十分接近して投与される。化合物Ａおよび他の治療薬はまた、単一の医薬組成物に処方化されてもよい。化合物Ａおよび２つの他の治療薬も、同時に、または任意の順序で逐次投与されてもよい。好ましくは、逐次投与される場合、３つの薬剤は、所望の治療効果が提供され得るように、時間的に十分接近して投与される。それらはまた、単一の医薬組成物に処方化されてもより、またはそれらのうちのいずれか２つが単一の医薬組成物に処方化されてもよい。
【０１２９】
ＩＶ．  組成物および投与量
本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩と、別の治療薬と、薬学的に許容される担体とを含む新規な組成物をさらに提供する。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、とりわけ、通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化工程のような、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥、ロータリー乾燥または噴霧乾燥粉末を含む粉末、アモルファス粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤を含む様々な剤形で調製されてもよい。製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせを任意に含んでもよい。
【０１３１】
医薬組成物は、油剤、水、アルコール、およびそれらの組み合わせのような滅菌液体を用いて液状懸濁剤または液剤として調製されてもよい。経口または非経口投与用に、医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えてもよい。懸濁剤は、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油のような油剤を含んでもよい。懸濁製剤はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸のエステルを含んでもよい。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコールを含んでもよい。ポリ（エチレングリコール）のようなエーテル、鉱物油およびワセリンのような石油炭化水素、および水も、懸濁製剤に用いられてもよい。
【０１３２】
本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくは人間への薬学的投与のために処方化される。本発明のそのような医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻内、口腔内、腟内または植え込みリザーバを介して投与され得る。本明細書において用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は、経口または静脈内注射される。本発明の製剤は、短時間作用性、即時放出性、長時間作用性、持続的放出性として設計されてもよい。さらに、化合物は、徐放性製剤としての投与(例え
ば、注射)のような、全身ではなく局所的手段で投与されることもできる。
【０１３３】
本発明の組成物の滅菌注射用剤形は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野において知られている技術により処方化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油剤、特にそれらのポリオキシエチレン化物と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の処方化において一般的に用いられるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に用いられる、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ促進剤のような、他の一般に用いられる界面活性剤も、処方化の目的のために用いることができる。化合物を、ボーラス注射または連続注入のような注射による非経口投与用に処方化することもできる。注射用の単位用量剤形は、アンプルまたは多用量容器に入っていてもよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、いかなる経口的に許容される剤形であってもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も一般に添加される。カプセル剤形については、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化および懸濁化剤と組み合わされる。望まれる場合には、特定の甘味料、着香料または着色料も添加され得る。
【０１３５】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の剤形であってもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出することになる、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚、または下部消化管を含む、局所適用により容易に接近可能な部位または器官である場合には、局所剤形であってもよい。適当な局所製剤は、これらの部位または器官の各々についてに容易に調製される。
【０１３７】
下部消化管用の局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも用いることができる。局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適当な軟膏剤に処方化されてもよい。本発明の化合物の局所適用のための担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適当なローションまたはクリームに処方化されてもよい。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１３８】
眼科用の使用については、医薬組成物は、等張のｐＨ調整済み滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または、好ましくは、等張のｐＨ調整済み滅菌食塩水中の液剤として、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に、またはなしで処方化されてもよい。あるいは、眼科用の使用については、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏剤に処方化されてよい。
【０１３９】
本発明の医薬組成物はまた、経内エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／またはその他の従来の可溶化剤または分散化剤を使用して、食塩水中の液剤として調製されてもい。
【０１４０】
有効量を含有する上記の任意の剤形は、日常の実験範囲および本発明の範囲に含まれる。治療有効用量は、投与経路および剤形によって変動し得る。本発明の好ましい併用は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、毒性効果と治療効果間の用量比であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、母集団の５０％に対して致死的となる用量であり、ＥＤ５０は、母集団の５０％で治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順により求められる。本発明の併用治療は、単一の一日量で投与されてもよく、または毎日２回、３回、または４回投与されてもよい。
【０１４１】
一般に、約０．５〜５００ｍｇの化合物Ａまたは化合物Ａの塩もしくは塩の混合物が、認められた製薬慣行により要求される通りに、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、着色剤、香味剤等と共に配合される。化合物Ａと同時投与薬剤とが単一の医薬組成物に処方化される場合、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの同時投与薬剤が上記の組成物に添加される。これらの組成物中の活性成分（単数または複数）の量は、以下で示される範囲内の適切な投与量は得られるような量である。
【０１４２】
併用治療における化合物Ａの典型的な投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、いっそう好ましくは約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇの範囲であることが企図される。なおいっそう好ましくは、併用における化合物Ａの投与量は、０．５ｍｇ／ｋｇより低い。
【０１４３】
単独で用いられる場合の他の治療薬の投与量は、当業者により知られているか、または得られ得る。化合物Ａと併用して用いられる場合のこれらの薬剤の投与量は、個々の薬剤の最大投与量を越えないことが企図される。好ましくは、併用治療における投与量は、最大投与量未満であり、より好ましくは、併用治療における投与量は、治療量以下の投与量である。化合物Ａまたは他の治療薬の投与量が、併用治療の相乗作用を反映するように調整され得ることが企図され、この相乗作用は、本明細書中で提供される情報に基づいて当業者により決定され得る。
【０１４４】
上記の剤形に加え、薬学的に許容される賦形剤および担体ならびに剤形は当業者には一般に公知であり、本発明に含められる。任意の特定の患者のための特定の投与量および処置計画は、併用して用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事、ならびに投与の時間、排出速度、他の薬物との併用、治療医師または獣医の判断および処置中の特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるべきである。活性成分の量も、化合物Ａと併用された治療薬に依存する。
【０１４５】
Ｖ．  パーツのキット
本発明は、新規なキットまたはパッケージをさらに提供する。本発明のキットは、（ａ）化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩を含む第１の容器と、（ｂ）別の治療薬を含む第２の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、（ｃ）望ましくない血栓症を特徴とする状態の処置のために、２つの薬剤が一緒に使用され得ることを説明するパッケージ挿入物をさらに含む。他の実施形態によっては、キットはまた、第３の治療薬を含む第３の容器を含んでもよく、望ましくない血栓症を特徴とする状態を処置するために、３つの薬剤が併用して使用され得ることを説明するパッケージ挿入物をさらに含み得る。
【０１４６】
第１、第２および／または第３の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ、バッグ、または医薬製品の製造、保管、または配送において用いられるどのような他の容器でもあってもよい。パッケージ挿入物は、キットの医薬組成物に関する情報を説明するラベル、タグ、マーカー等であってもよい。説明される情報は通常、米国食料医薬品局のような、その医薬組成物が販売させることになる分野を管轄する規制当局により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物は、医薬組成物が承認されている指示を具体的に説明する。パッケージ挿入物は、その中またはその上に含まれている情報を人が読める任意の材料で作ることができる。好ましくは、パッケージ挿入物は、所望の情報が印刷または塗布された、紙、接着剤裏打ち紙、板紙、箔、またはプラスチック等の印刷可能材料である。
【実施例】
【０１４７】
ＶＩ．  実施例
特に指定のない限り、本明細書全体を通して用いられる略語は以下の意味を有する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｑ．＝水性
Ａｒｇ＝アルギニン
ＡＳＡ＝アスピリン
ｂｉｄ＝毎日２回
ＣＩ＝信頼区間
ｃｍ＝センチメートル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
Ｇｌｙ＝グリシン
ＨｅｘＬｉ＝ヘキシルリチウム
ＨＮＭｅ２＝ジメチルアミン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ＝時間
ｋｇ＝キログラム
Ｌ＝リットル
ＬＯＤ＝検出限界
Ｍ＝モル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分（単数または複数）
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍＨｇ＊ｍｉｎ＝（ミリメートル水銀）×（分）
Ｎ＝規定
ｎＭ＝ナノモル
ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｐｇ＝ピコグラム
Ｐｒｏ＝プロリン
ｒｐｍ＝毎分回転数
ｓ−１＝毎秒
Ｓｔｄ．＝標準
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｕ＝単位
μｇ＝マイクログラム
μＭ＝マイクロモル
（実施例１）
化合物Ａの調製
【０１４８】
【化７】
0005469595.tif 000008
ステップ１：
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１）（２５．０ｋｇ、１．０当量）、２−アミノ−５−クロロピリジン（２）（１６．３ｋｇ、１．０当量）、およびアセトニトリル（８７．５ｋｇ、３．５部）を、３８０Ｌ  ＧＬＭＳ反応器に投入した。反応混合物を、２２℃（１９〜２５℃）に調節し、無水ピリジン（３０．０ｋｇ、３．０当量）を添加した。ポンプおよびラインを、アセトニトリル（２２．５ｋｇ、０．９部）で順方向すすぎし、反応器内容物を１９〜２２℃の温度に調節した。オキシ塩化リン（２３．３ｋｇ、１．２０当量）を、２５℃（２２〜２８℃）の温度を維持しつつ、計量ポンプを介して反応器の内容物に投入した。温度を２５℃（２２〜２８℃）に維持しつつ、計量ポンプおよびラインをアセトニトリル（１２．５ｋｇ、０．５部）で順方向すすぎした。反応混合物は、約１／３のＰＯＣｌ３の添加後に、スラリーから透明溶液に正常に変わった。添加終了時、反応混合物は混濁した。添加完了後、反応混合物を２５℃（２２〜２８℃）で約１時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析により反応完了が確認された。溶液を１５℃（１２〜１８℃）まで冷却し、反応温度を１２〜３０℃に維持しつつ、飲用水（１５６．３ｋｇ、６．２５部）をゆっくりと投入した。次に反応混合物を２２℃（１９〜２５℃）に調節し、発熱が終わるまで約５時間撹拌した。スラリーの形成は視覚的に確認され、反応器の内容物を、濾布を取り付けた圧力ヌッチェ上で濾過した。反応器、ポンプ、およびラインを、２分した飲用水（６２．５ｋｇ、各々２．５部）により圧力ヌッチェ上で順方向すすぎした。濾液のｐＨ値は７であった。生成物（４１．８ｋｇ）を、真空下において５０℃の水浴（乾燥機ジャケットの加熱用）の最高温度で乾燥させた。約１２時間後、インプロセスＬＯＤ分析は、０．７２％の溶媒含有量を示した。乾燥生成物（３）を排出し（３４．４ｋｇ）、収率は８８．２％、ＨＰＬＣによる純度は９９．１％であった。
【０１４９】
ステップ２：
７８０Ｌハステロイ製反応器に、化合物３（３３ｋｇ、１．０当量）、５％白金炭素（スルフィド化、０．３３ｋｇ、０．０１０部）およびジクロロメタン（５７８ｋｇ、１７．５部）を投入した。撹拌を開始し、反応器内容物を２２℃（１９〜２５℃）に調節した。反応器を約３０ｐｓｉ水素で加圧し、反応混合物を、２８℃（２５〜３１℃）まで穏やかに加熱した。反応器内容物の水素添加は、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで、約３０ｐｓｉの下で、２８℃（２５〜３１℃；最高３１℃）で実行した。１６．５時間後、出発物質の消滅（０．４７２％）を確認した後に、反応は完了したと考えられた。反応器の内容物を、８”スパークラーフィルター中に準備し調整済みセライトパッド（２０〜５５ｋｇジクロロメタンで調整した０．２〜０．５ｋｇセライト）を通して循環させ、白金触媒を除去した。反応器およびセライト床を、２部のジクロロメタン（８３ｋｇ、各々２．５部）で順方向すすぎした。濾液を移送し、５７０Ｌ  ＧＬＭＳ反応器中で、大気圧下で約１３２Ｌに濃縮した（４部容積）。エタノール（６９ｋｇ、２．１部）を投入し、濃縮を大気圧下で約９９Ｌ（３部容積）まで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含有量が３９％であることを示した。エタノール（６９ｋｇ、２．１部）を再び投入し、濃縮を再び約９９Ｌ（３部容積）まで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含有量が５％であることを示した。次に反応混合物を、３℃（０〜６℃）に調節し、約１時間撹拌し、結果として生じるスラリーを、濾布を取り付けたジャケット型圧力ヌッチェ上で濾過した。反応器、ポンプ、およびラインを、低温（３℃（０〜６℃））エタノール（２６ｋｇ、０．８部）で順方向すすぎした。湿潤濾過ケーキ（３６．６ｋｇ）を、真空下において５０℃の水浴（乾燥機ジャケットの加熱用）の最高温度で、４０〜５０℃で乾燥させた。１２．５時間後のＬＯＤ分析は、溶媒含有量が０．１％であることを示した。乾燥生成物（４）を８９．５％収率で排出した（２６．４ｋｇ）。ＨＰＬＣは、９８．４％純度を示し、脱塩素不純物は０．０８３％であった。
【０１５０】
ステップ３：
７８０Ｌハステロイ製反応器に、４−シアノベンゾイルクロリド（５）（１７．２ｋｇ、１．１当量）およびＴＨＦ（９２ｋｇ、３．５部）を投入した。反応器内容物を、固体がすべて溶けるまで、２２℃（１９〜２５℃）で撹拌した。結果として生じる溶液を、下方の受液器に移送し、反応器をＴＨＦ（２６ｋｇ、１部）で順方向すすぎした。化合物４（２６．４ｋｇ、１当量）、ＴＨＦ（３９６ｋｇ、１５部）およびピリジン（２．９０ｋｇ、０．４当量）を、清浄な反応器に投入した。ポンプおよびラインを、ＴＨＦ（３４ｋｇ、１．３部）で順方向すすぎした。計量ポンプを介して、４−シアノベンゾイルクロリド／ＴＨＦ溶液を反応器に投入し、温度を≦３０℃に保ち、ＴＨＦ（約１０ｋｇ）で順方向すすぎした。結果として生じる黄色スラリーを、２２℃（１９〜２５℃）で約２時間撹拌した。２時間後、インプロセスＨＰＬＣは、化合物４含有量が０％であることを示し、反応の完了を示した。スラリーを、濾布を取り付けた圧力ヌッチェ上で濾過した。反応器、ポンプ、ライン、および湿潤ケーキを、３つに分けたエタノール（各々約１５ｋｇ）ですすいだ。湿潤フィルターケーキを排出し（６５．４ｋｇ）、反応器に戻し、エタノール（３１７ｋｇ、１２部）中で、２２℃（１９〜２５℃）で約１時間スラリー洗浄した。スラリーを圧力ヌッチェ上で濾過し、反応器、ポンプ、ライン、およびフィルターケーキを、２つに分けたエタノール（各々約１５ｋｇ）および２つに分けたＴＨＦ（各々約１５ｋｇ）ですすいだ。湿潤フィルターケーキを、真空下で４０℃の温グリコール浴（反応器ジャケットの加熱用）の最高温度で乾燥させた。１４．５時間の乾燥後、ＬＯＤは０．７５％であった。乾燥させた物質を粉砕して（スクリーン０．１２５”）３１．８ｋｇの化合物６とし、これを真空下でさらに１０．５時間乾燥させた。乾燥後のＬＯＤは１．８％であり、生成物を７４．８％収率（予想は６０〜９０％）で排出した（３１．５ｋｇ）。ＨＰＬＣは１００％純度を示した。
【０１５１】
ステップ４：
ＴＨＦ（４．６７ｋｇ、１０．３部）中の化合物６（４５５ｇ、１．０当量）のスラリーは調製し、＜１０℃に調節した。リチウムジメチルアミドを以下の通り調製した：ヘキシルリチウム（２．３Ｎ／ヘキサン、２．４５Ｌ、５．５当量）をジメチルアミン溶液（２Ｎ／ＴＨＦ、２．８Ｌ、５．５当量）に、＜１０℃を維持しつつ添加した。リチウムジメチルアミド溶液を、＜１０℃のポット温度を維持しつつ、化合物６を含有するスラリー中に投入した。反応進捗状況をインプロセスＨＰＬＣにより監視し、化合物６の量が＜１．０％であることを確認した。脱イオン水（６．６ｋｇ、１４．５１部）中ＮａＨＣＯ３（４９０ｇ、１．１部、５．７当量）およびＮａ２ＣＯ３（４９０ｇ、１．１部、４．５当量）の緩衝溶液を調製し、上記の反応混合物を、＜５℃を維持しつつ、この水溶液に移送した。生成物が析出し、結果として生じるスラリーを、１２時間にわたり２０℃に調節した。固形物を濾過し、結果として生じる湿潤ケーキを、３．５ｋｇ（７．７部）の脱イオン水で洗った。固形物を、粗いフリットガラスガラスベンチフィルターを用いて濾過し、冷（０〜５℃）無水エタノール（６２８ｇ、１．４部）で順方向すすぎした。生成物である化合物Ａを３０〜３５℃で乾燥した。乾燥生成物を４５８ｇ（７３％収率）得た。
【０１５２】
（実施例２）
トロンビン生成阻害アッセイ
この方法においては、抗凝固薬としてペプチドｇｌｙ−ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐｒｏ（Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ＦＧ，Ｃｅｎｔｅｒｃｈｅｍ）を含有するヒト血漿試料を組織因子（Ｉｎｎｏｖｉｎ，Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）で処置してトロンビンの生成を開始した。１０分後、ＥＧＴＡの添加により反応を停止させた。トロンビンに特異的な色素生産性ペプチド基質（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ  ＴＨ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を、組織因子処置期間の間に生成されたトロンビンの活性を測定するために添加した。基質切断反応を２分間進行させた後、試料を氷酢酸で急冷した。血漿試料を、９６−ウェルプレートフォーマットにおいて三重に分析した。化合物Ａが添加された、または添加されていないプールされた貧血小板血漿を含有する対照試料を、各プレート上で四重に試験した。対照試料は、プレート合格基準を設定するために用いた。各試料ウェルの吸光度は、４０５ｎｍで測定した。
【０１５３】
トロンビン生成（％阻害）は、４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）から以下の計算式により計算した：
％阻害＝（１−Ａ４０５／ベースライン）×１００。
【０１５４】
計算式中のベースラインは、化合物Ａがない時の血漿によりもたらされる４０５ｎｍでの平均吸光度であった。対照および臨床試料双方についての変動係数（ＣＶ）は、２０％であった。トロンビン生成阻害値が百分率で報告されたので、このアッセイにおいては定量化の下限はまったくない。
【０１５５】
図１は、化合物Ａの単一の漸増用量を投与された健康なボランティアからのヒト血漿試料によりもたらされるトロンビン生成の％阻害を示す。図２は、化合物Ａの複数回漸増用量を投与された健康なボランティアからのヒト血漿試料によりもたらされるトロンビン生成の％阻害を示す。これらの図は、化合物Ａ血漿濃度とトロンビン生成の阻害との間の良好な相関関係を示す。
【０１５６】
（実施例３）
抗第Ｘａ因子単位アッセイ
抗第Ｘａ因子（抗−ｆＸａ）アッセイを、市販のキット（Ｄｉａｐｈａｒｍａ  ＣＯＡＴＥＳＴ  ＬＭＷ  Ｈｅｐａｒｉｎ）から改造し、９６ウェルフォーマット用に修正した。キットに含まれていた低分子量ヘパリンであるダルテパリンを、製造業者の指示に従い、プールされた貧血小板血漿を用いて標準曲線を作成するために用いた。すべての試料および標準は、二重に試験した。定量化の限界は０．０５  Ｕ／ｍＬであり、０．０５  Ｕ／ｍＬ未満の結果は、定量化の限界未満として報告した。プレートアッセイについての測定上限は１．０  Ｕ／ｍＬであり、抗第Ｘａ因子単位が１．０  Ｕ／ｍＬより高い試料は、希釈後に再試験した。標準および臨床試料双方について変動係数（ＣＶ）は、１０％であった。
【０１５７】
図３は、化合物Ａの複数回漸増用量を投与された健康なボランティアからの血漿試料により生成される抗第Ｘａ因子単位を示す。
【０１５８】
（実施例４）
化合物Ａと、エプチフィバチド（ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）との併用
化合物Ａによる血液の抗凝固が、治療用量の抗血小板薬エプチフィバチド（ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）により達成される抗血栓活性を超える付加的な抗血栓活性を提供することが可能かどうかを判定するために、リアルタイム灌流チャンバでの実験を実行した。毛細管を、コラーゲンおよび組織因子の混合物でコートし、蛍光標識フィブリノゲン（Ａｌｅｘａ５４６標識フィブリノゲン）を含有するヒト全血を、コートされた表面上で３００ｓ−１の剪断速度で灌流させた。灌流後、血栓活性を、血小板および血液凝固系の活性化の間のフィブリノゲン分裂の結果として産生された標識フィブリンの測定により定量化した。５人の健康なヒトボランティアのこの一連の実験のため、血液は静脈穿刺により得、２．４μＭエプチフィバチドで処置した。エプチフィバチドの用量は、治療濃度のＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬により達成される血漿濃度に対応する。
【０１５９】
表１は、コラーゲンおよび組織因子でコートした表面上でのヒト全血の灌流時の化合物Ａおよびエプチフィバチドによる血栓症の用量反応性阻害（血小板ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト）を示す。蛍光標識フィブリノゲン／フィブリンの定量化が、５人の血液ドナーについて示してある。
【０１６０】
表１に示されるように、抗血小板薬の治療濃度は、アッセイ条件下で血栓症を阻害するのに十分ではない。しかしながら、ｅｘ  ｖｉｖｏでの第Ｘａ因子阻害薬化合物Ａの添加により、付加的な抗血栓活性が用量反応的にもたらされる。従って、抗血小板薬使用時の付随的投薬としての化合物Ａの投与は、抗血栓効力の付加的な利点を提供する可能性がある。
【０１６１】
【表１】
0005469595.tif 000009
（実施例５）
化合物Ａとクロピドグレル（Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト）との併用
抗血小板薬と抗凝固薬との併用効果を、血栓症のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、Ｐ２Ｙ１２受容体の特異的アンタゴニストであるクロピドグレルを用いて調べた。クロピドグレルは、ヒトおよびラット血小板双方のＡＤＰ誘発性血小板凝集を阻害できることが明らかにされている。このうまく特徴付けられた動物モデル（Ｌｏｃｋｙｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｆｅｒｒｉｃ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒｏｍｂｏｓｉｓ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３３（５）：７１８−２５）は、抗凝固薬および抗血小板薬双方を試験するために以前より用いられてきた。この実験では、ラット頚動脈における塩化第二鉄誘発性血栓症中の動脈流条件下で血管開存性を維持する化合物Ａの能力をクロピドグレルにより達成される能力と比較する。化合物Ａを静脈内注入により投与し、クロピドグレルを３日間経口で投薬した。１０μＭ  ＡＤＰにより誘発されたｅｘ  ｖｉｖｏ血小板凝集および凝固時間（プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））を、すべての動物において実験時間経過（９０分間）にわたって測定した。
【０１６２】
表２は、単独で投与された場合、実験の間に頚動脈が閉塞しない動物の割合により測定される血栓症の用量反応性阻害を化合物Ａがもたらすことを示す。特に、０．０３μＭ化合物Ａ濃度において、ラット血栓症の３０％阻害（試験した動物１０匹中３匹が閉塞しなかった）がもたらされた。
【０１６３】
クロピドグレルの前投与を用いた対照実験において、多血小板血漿におけるＡＤＰ誘発性血小板凝集の４６％阻害をもたらすために１ｍｇ／ｋｇ用量の抗血小板薬が必要であった。このレベルの血小板阻害は、臨床使用における治療用量（１日あたり７５ｍｇ）でのヒト血小板に対するクロピドグレルの効果により達成されるレベルとほぼ同等である。ラット血栓症の対応する阻害レベルは８９％である（試験した動物９匹のうち８匹が閉塞しなかった）。治療量以下の用量（０．０１ｍｇ／ｋｇ）のクロピドグレルでは、動物のわずか１０％が、有効な抗血栓活性を実証した（動物１０匹中１匹が閉塞しなかった）。閉塞までの時間は、血管閉塞を持つ動物において測定した。
【０１６４】
表３に示されるように、両方とも最適以下の用量である０．０３μＭの化合物Ａと０．０１ｍｇ／ｋｇのクロピドグレルとの併用は、ラット血栓症の７０％阻害（動物１０匹中７匹が閉塞しなかった）という結果になり、加法的な抗血栓効果よりも大きな低下を実証している。加えて、化合物Ａとクロピドグレルとで処置した動物において、ＰＴおよびＡＤＰ誘発性血小板凝集のような凝固および血小板機能のマーカーは、最小限変えられた（それぞれ５％および７％）。これは、出血のような安全問題にしばしばつながる血流停止の全身的混乱がないことを示しており、マーカーにおける有意に大きな変化（それぞれ３３％および４６％）をもたらす治療用量の各単一薬剤よりも安全な抗血栓治療としてのこの併用の可能性で実証している。従って、この実験は、クロピドグレルと化合物Ａとの併用が、単一薬剤の各々単独よりも優れた活性を有することを示している。
【０１６５】
【表２】
0005469595.tif 000010
【０１６６】
【表３】
0005469595.tif 000011
（実施例６）
膝関節全置換後の静脈性血栓閉塞性事象を防止するための化合物Ａの効力および安全性
米国およびカナダにおける前向き試験において、膝関節全置換（ＴＫＲ）を受ける２１５人の患者が、経口で１日２回の化合物Ａ１５ｍｇか４０ｍｇ、あるいは皮下で１日２回の３０ｍｇエノキサパリンを１０〜１４日間に、２：２：１の比率で無作為化された。この研究は、１５対４０ｍｇ用量に対しては盲検化されたが、化合物Ａ対エノキサパリンに対しては盲検化されなかった。主要な効力終点は、１０〜１４日目までの静脈性血栓塞栓症（ＶＴＥ）（規定の片側静脈造影図上での症候性のまたは無症候性の深部静脈血栓症あるいは症候性の肺塞栓症）の発生率であった。安全性終点としては、静脈造影の翌日までの大きなおよび臨床的に重要な大きくはない出血が含まれる。すべての効力および出血終点は、盲検化された独立した中央判定委員会により判定された。
【０１６７】
２１５人の患者を無作為化した。トロンビン生成の阻害および抗第Ｘａ因子レベルに対する化合物Ａの用量−および濃度−依存効果を観察した。１７５人の患者（８１．４％）が効力および安全性評価を持っていた。これらのデータは表４に示してあり、ＴＫＲ後のＶＴＥの防止において化合物Ａが効果的であり、さらに安全かつ十分に許容されることを示している。
【０１６８】
【表４】
0005469595.tif 000012
（実施例７）
化合物Ａと低分子量ヘパリンエノキサパリンとの併用
注射用ヘパリンは、処置効果のための狭い治療窓という結果になるそれらの出血の結果によって用量制限されることがよくある。エノキサパリンのような薬剤は、静脈性血栓閉塞性疾患の予防に用いられる用量（３０ｍｇ皮下的投薬、０．４ｍｇ／ｋｇ）では出血を低減させてきたが、急性冠症候群患者を処置するために用いられる用量（１ｍｇ／ｋｇ）では、出血性の副作用をもたらす。表５に示されるように、治療量以上の用量（０．２１ｍｇ／ｋｇ〜０．５７ｍｇ／ｋｇのヒト治療用量の７〜３５倍大きい）で投与された場合、化合物Ａは、アカゲザルにおける出血時間を拡大しなかった。
【０１６９】
【表５】
0005469595.tif 000013
（実施例８）
化合物Ａと低分子量ヘパリンエノキサパリンとの併用
化合物Ａとエノキサパリンとの併用抗凝固効果を調べるため、プールされたヒト血漿においてｅｘ  ｖｉｖｏ凝固アッセイを実行した。標準的用量の低分子量ヘパリン（０．５Ｕ／ｍＬエノキサパリン、３０ｍｇ用量により達成される血漿濃度に対応）の添加は、５５秒の活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）をもたらした。エノキサパリン処置した血漿への１０ｎＭまたは１５ｎＭの化合物Ａの添加は、ａＰＴＴ値の９〜１３％拡大により実証されるように、付加的な抗凝固効果をもたらした。
【０１７０】
（実施例９）
化合物Ａとアスピリンとの相乗作用
アスピリンのような標準的な抗炎症薬により誘発された炎症低減効果を第Ｘａ因子の阻害が増大するかどうかを試験するため、ヒトサイトカイン放出のｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ系を用いた。
【０１７１】
未処置（ｎ＝６）およびアスピリン処置した（ｎ＝３）ボランティアドナーからの全血を静脈穿刺により抜き取り、クエン酸塩（３．２％）抗凝固の下でバキュテナー管中に採取した。血液試料への化合物Ａ（５０から５００までのｎＭ）の添加に続き、対照および処置した試料を、コラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ、４μｇ／ｍＬ）の添加により活性化し、３７℃で４５分間穏やかに回転させた。活性化期間の終わりに、血液試料を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５Ｇ遠心分離機において５分間、１３，０００ｒｐｍ（１５，０００ｇ）で遠心分離した。血漿を除去し、プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ）で処置し、−８０℃で凍結保存した。血球から放出されたサイトカインを、Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＵＳＡ）で定量化した。２つのサイトカイン（インターロイキン６および８）についての代表的な結果が表６および７に示してある。健康なドナーについての血液試料が化合物Ａで処置された場合、単一処置は、血液試料においてサイトカイン放出の統計的に有意な阻害をもたらさなかった。例えば、６人のドナーからの血漿試料において、インターロイキン４の平均量は、未処置の対照においては２８．４ｐｇ／ｍＬであり、化合物Ａ処置した試料では２６．８〜２９．４ｐｇ／ｍＬであった。驚くべきことに、化合物Ａがアスピリン治療下のドナーからの血液試料に添加された場合、インターロイキン６および８のような放出サイトカインのレベルの低減（それぞれ２５％および４４％）が観察された。さらに、コラーゲン活性化に先立つ化合物Ａの全血への添加は、インターロイキン６および８のそれぞれ１６％および１８％のさらなる低減という結果になった。従って、このｅｘ  ｖｉｖｏ系において、化合物Ａは、広く使用されている抗炎症薬を上回る付加的で有益な効果を提供することができた。
【０１７２】
【表６】
0005469595.tif 000014
【０１７３】
【表７】
0005469595.tif 000015
（実施例１０）
化合物Ａとベラパミルとの併用
この研究は、選択的なＬ型カルシウムチャンネル遮断薬、ベラパミルとの同時投与に対する化合物Ａのｉｎ  ｖｉｖｏ効果を評価するために設計された。化合物Ａ、ベラパミルまたはこれら２つの併用による経口服用に続いて、意識があり（無麻酔）無拘束の収縮期および拡張期の血圧を測定するために、３頭のビーグル犬に、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ送信機（ＤＳＩモデル＃ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ）を移植した。この研究設計は、イヌの循環器系からの残留薬剤の完全な排除を確実にするため、用量間に１週間置いた三元クロスオーバーであった。データは、１２時間にわたって分析し、化合物Ａの経口服用１時間前に始まり、服用後１１時間で終了した。データ取得および分析は、ＬＤＳ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｕｉｔｅ  Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐ３に加えＶ  ４．２０ソフトウェアを使用して実行し、結果は、各動物について１０分間平均として報告された。
【０１７４】
単一薬剤としての化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、実験過程の間、服用前の値と比較して、拡張期血圧（ＤＢＰ）において統計的有意差をまったく示さなかった。単一薬剤してのベラパミル（１０ｍｇ／ｋｇ）は、経口投与の１時間以内に拡張期血圧を３３％減少させた。ベラパミル単独の場合のＤＢＰの曲線定量化下面積（−３０７９±１８４６ｍｍＨｇ＊分）は、化合物Ａ群よりも統計的に低かった（４４８±１６１ｍｍＨｇ＊分）（ｐ＜０．０５）。併用処置（化合物Ａおよびベラパミル）は、単一薬剤群としてのベラパミルに同様な結果をもたらし、曲線下面積は−３１５７±４５０ｍｍＨｇ＊分であった。結果は、表８および９に示してある。これらの実験も、化合物Ａが、血圧低下薬と安全に併用できることを例示している。
【０１７５】
【表８】
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曲線下面積（ＡＵＣ）は、服用後約４．５時間までベラパミルまたは偽薬から計算した。ＡＵＣは、収縮期および拡張期ベースラインから導いた。ベースライン値は、化合物Ａまたはビヒクルからベラパミル服用まで観察される平均血圧であった。負の値は、ベースライン値に関する血圧の減少を表す。
【０１７６】
【表９】
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（実施例１１）
多血小板血漿（ＰＲＰ）におけるトロンビン生成アッセイにおける化合物Ａとアスピリンとの併用
ヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）または多血小板血漿（ＰＲＰ）を、０．３２％クエン酸塩中に抜いた健康なドナーの血液から調製した。ＰＲＰおよびＰＰＰは、凝固血を、室温で２０分間それぞれ約１００Ｘｇまたは１０００Ｘｇで回転させて調製した。ＰＲＰにおける血小板数は、同種のＰＰＰで約２００，０００血小板／μＬに調節した。１００μＬ反応混合物中でのトロンビン生成のため、７５μＬ  ＰＲＰを最初にＣａＣｌ２、コンバルキシン、およびＺ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−アミノメチルクマリン（Ｚ−ＧＧＲ−ＡＭＣ、トロンビン蛍光原基質）と３７℃で３分間混合し、続いて組織因子（Ｉｎｎｏｖｉｎ，Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を添加してトロンビンの発生を開始した。典型的な反応混合物は、１５ｍＭ  Ｃａ２＋、０．１μｇ／ｍＬコンバルキシン、１００μＭ  Ｚ−ＧＧＲ−ＡＭＣ、および０．１ｎＭ  ＴＦ（組織因子）（Ｉｎｎｏｖｉｎ）を含有していた。トロンビン形成は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定する蛍光測定プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により３７℃で連続的に監視した。阻害薬は、ＣａＣｌ２およびコンバルキシンを添加する前に室温で２０分間、血漿によりプレインキュベートした。
【０１７７】
表１０は、トロンビン生成（ｎ＝５）に対する化合物Ａとアスピリンとの併用の効果をパーセント阻害（％阻害）により示す。非−ＡＳＡは、アスピリンを摂取していないドナーからの結果を表す。ＡＳＡは、アスピリンを少なくとも３日間摂取したドナーからの結果を表す。％阻害は、０ｎＭ化合物Ａにおける非−ＡＳＡへの平均ＲＦＵ（ｎ＝５）の正規化により計算した。
【０１７８】
【表１０】
0005469595.tif 000018
（実施例１２）
化合物Ａとアスピリン（抗血小板薬）との併用
抗凝固薬と抗血小板薬アスピリンとの併用効果を、血栓症のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて調べた。このうまく特徴付けられた動物モデル（Ｌｏｃｋｙｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｆｅｒｒｉｃ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒｏｍｂｏｓｉｓ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３３（５）：７１８−２５）は、抗凝固薬および抗血小板薬双方を試験するために以前より用いられてきた。この実験では、ラット頚動脈における塩化第二鉄誘発性血栓症中の動脈流条件下で血管開存性を維持する化合物Ａの能力をアスピリンにより達成される能力と比較する。実験開始の約３０分前に化合物Ａを静脈内注入により投与し、アスピリンを静脈内ボーラスとして投与した。１０μｇ／ｍＬのコラーゲンにより誘発されたｅｘ  ｖｉｖｏ血小板凝集および凝固時間（プロトロンビン時間、ＰＴおよび活性化部分トロンボプラスチン時間、ａＰＴＴ）を、すべての動物において実験時間経過（９０分間）にわたって測定した。
【０１７９】
化合物Ａは、単独で投与された場合、実験の間に頚動脈が閉塞しない動物の割合により測定される血栓症の用量反応性阻害をもたらした。０．０３、０．１、および０．３μＭの血漿濃度における化合物Ａは、ラット血栓症のそれぞれ３０、６０、および９０％阻害をもたらした。比較のため、３２匹ビヒクル対照動物のうちの３匹は、実験の間に閉塞せず、ラットにおける血栓症の９．４％阻害をもたらした。
【０１８０】
アスピリンを用いた実験において、３ｍｇ／ｋｇ用量は、多血小板血漿におけるコラーゲン誘発性血小板凝集の３５％阻害をもたらした。血栓症阻害の対応するレベルは３０％であった（試験した動物１０匹のうち３匹が閉塞しなかった）。アスピリン用量を１０ｍｇ／ｋｇに増大させると、コラーゲン誘発性血小板凝集の％阻害は倍以上になった（７７％）が、ラット血栓症阻害のレベルの増大に対しては最小限の効果（３３．３％、すなわち試験した動物９匹のうち３匹が閉塞しなかった）しかなかった。より低い用量のアスピリン（１．０ｍｇ／ｋｇ）では、抗血栓活性は、わずか１０％の動物において実証されるように（１０匹の動物のうち１匹が閉塞しなかった）、ビヒクル対照レベルと同様であった。低用量のアスピリンでは、コラーゲン誘発性血小板凝集は、わずかに阻害されたにすぎない（＜２％）。
【０１８１】
表１１に示されるように、０．０３μＭの化合物Ａと３ｍｇ／ｋｇのアスピリンとの併用は、ラット血栓症の４０％阻害（１０匹の動物のうち４匹が閉塞しなかった）という結果になり、わずかな加法的抗血栓効果を実証した。加えて、化合物Ａとアスピリンとで処置した動物において、凝固マーカー（ＰＴ）は、化合物Ａ単独の結果と異ならなかった。これは、出血のような安全問題にしばしばつながる血流停止の全身的混乱がないことを実証しており、この併用が、各単一薬剤の治療用量よりも大きな抗血栓効果を達成するためのより安全な療法としての可能性を有することを実証している。従って、この実験は、アスピリンと化合物Ａとの併用が、単一薬剤各々単独よりも優れた活性を有することを示している。
【０１８２】
【表１１】
0005469595.tif 000019
（実施例１３）
Ｐ２Ｙ１２受容体の低減されたレベルを発現するマウスにおける腸管膜動脈血栓症を阻害するためにより低濃度の化合物Ａが必要とされる。
【０１８３】
クロピドグレルのような一般に用いられるＰ２Ｙ１２アンタゴニストは、処置された患者の血小板上のＰ２Ｙ１２受容体の４０〜５０％をブロックする用量で処方される。野生型対照（Ｐ２Ｙ１２＋／＋）と比較して、それらの血小板上の受容体の約５０％を発現するＰ２Ｙ１２＋／−マウスは、野生型とＰ２Ｙ１２（Ｐ２Ｙ１２−／−）において完全に欠けているマウスとの間の中間的な血栓症発現型を呈することが示されている。（Ａｎｄｒｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ，２００３．１１２（３）：３９８−４０６）。Ｐ２Ｙ１２は、損傷を受けた動脈における血小板粘着／活性化、血栓成長、および血栓安定性を調整する。ヒトにおける第Ｘａ因子阻害薬およびＰ２Ｙ１２アンタゴニストの二重投薬の併用を効果的に模倣するために、化合物Ａの効果をＰ２Ｙ１２＋／−マウスを用いた血栓症モデルにおいて研究した。
【０１８４】
マウス腸間膜動脈上の血栓症（剪断速度１０００〜１３００ｓ−１）を、以前に記載されたように実行し、記録した（Ａｎｄｒｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ，２００３．１１２（３）：３９８−４０６）。血小板は、ローダミン６Ｇ（０．２ｍｇ／ｍＬ）を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで標識し、動脈の視覚化１０分前に尾部静脈を介して投与した。血管壁損傷は、１０％ＦｅＣｌ３溶液をいっぱいに含ませたｌ×ｌ−ｍｍ濾紙でトリガされた。５分後、濾紙を取り去り、腸間膜動脈を、加温した食塩水（３７℃）ですすいだ。血小板血管壁相互作用を、さらに４０分間または完全な閉塞が生じかつ４０秒以上持続するまで記録した。Ｃ５７Ｂｌ６Ｊマウス（野生型対照またはＰ２Ｙ１２＋／−）に、血管損傷の２時間前にビヒクル対照、化合物Ａ（２、４、１０ｍｇ／ｋｇ）を経口で強制給餌した。血栓症を、Ｓｉｍｐｌｅ  ＰＣＩソフトウェアを使用してリアルタイムで分析した。蛍光強度を、２Ｈｚのレートで４０分間記録し、経時的にプロットした。閉塞（血流の停止）までの時間を分析した。化合物Ａの血漿濃度を、閉塞後２分または血管損傷開始４２分後に採取した血液に関して求めた。
【０１８５】
野生型対照において、２および４ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの用量が非効果的であったのに対し、１０ｍｇ／ｋｇの用量は、最初の血栓の出現にかかる時間および閉塞までの時間の双方を有意に遅らせた。化合物Ａの１０００ｎｇ／ｍＬを超える循環血漿濃度は、野生型動物における血管閉塞を防止した。対照的に、７６ｎｇ／ｍＬを超える濃度は、Ｐ２Ｙ１２＋／−動物における血管閉塞を防止するのに十分であった。本発明者らは、Ｐ２Ｙ１２活性の調整と化合物Ａによる第Ｘａ因子の阻害とを併用することによる強力な相乗作用的な抗血栓活性も観察した。表１２に示されるように、低減されたＰ２Ｙ１２活性は、閉塞までの時間を、３６８秒のベースラインから７５６．７秒まで拡大する。化合物Ａの添加時の付加的な阻害により、閉塞までの時間の大幅な拡大がもたらされ（７５６．７秒から２１００秒以上へ）、二重阻害の増強された効力を例示している。
【０１８６】
【表１２】
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本発明は上記の実施形態に関連して説明されてきたが、上記の説明および実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および修正は、本発明が属する分野の当業者には明白である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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