(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１：
【化１】
0005399506.tif 000040
［式中、Ｒ１は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；
Ｒ２は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；
Ｒ３は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている；あるいは、Ｒ４は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項２に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２が４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項４に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す請求項６に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ４が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｒ４が、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項８に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ５が、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＥｔ、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ５が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項１０に記載の式１で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々が、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ２が、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し；
Ｒ３が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し；
Ｒ４が、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し；
Ｒ５が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
下記のものよりなる群から選択される請求項１２に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体：
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−フラミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フラミド；および
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フラミド。
【請求項１４】
医薬上許容される担体と共に、請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を活性成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物。
【請求項１５】
肥満の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
糖尿病の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
炎症の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
勃起不全の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する下記式１：
【０００２】
【化１】
0005399506.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下記定義と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体に関するものである。
【０００３】
また、本発明は、上記式１で示される化合物を製造する方法に関するものである。
【０００４】
さらに、本発明は、上記式１で示される化合物を活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物、特に、肥満、糖尿病、炎症および勃起不全の予防および治療用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
メラノコルチン類のうち、５つのサブタイプ受容体がクローン化され、特徴付けられている。これらのＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、多くの異なる組織において、ｃＡＭＰ信号伝達経路を刺激して、広範囲な生理学的機能を調節する。メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）は、主として、メラニン細胞、単核細胞および肥満細胞で発現され、毛髪および皮膚の色素形成を調節し、炎症を抑制する。ＭＣ２Ｒは、脂肪細胞および副腎細胞で発現され、副腎におけるステロイド生成を調節する。ＭＣ３Ｒは、脳、視床下部、心臓、腸および胎盤に存在して、エネルギー恒常性および炎症と関連している。ＭＣ４Ｒは、脳で特異的に発現され、食餌習慣、エネルギー恒常性および勃起機能を調節する。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスは、過食症および肥満の表現型を示した。ＭＣ５Ｒは、広範囲な組織で発見され、外分泌線系のための役割を担当するものと考えられている。
【０００６】
メラノコルチン受容体の多様な生理学的機能を基に、強力なアゴニストおよびアンタゴニストを探索する過程で、非常に多数の化合物が設計および合成されている。初期の例としては、ＭＳＨなどの内因性アゴニストに基づいて同定された合成ペプチドおよびペプチド類似体が挙げられる。これらペプチドアゴニストは、これら受容体の機能を特徴付けるのに用いられている。ＮＤＰ―ＭＳＨは、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲおよびＭＣ５Ｒの非常に強力で非選択的なアゴニストであり、ラットモデルで食餌摂取および体重増加を抑制すると報告されている。環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩは、類似の非選択的プロファイルを有するアゴニストであり、その治療学的用途は、勃起不全の治療に関する臨床試験で立証されている。
【０００７】
メラノコルチン受容体の小分子アゴニストは、肥満、性機能不全または炎症の治療に関する薬物試験で著しい活性を有することが報告されている。例えば、一連の強力で選択的なＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、そのうちの一つは、マウスの勃起反応を増大させることに著しい効果を示した（非特許文献１）。また、多数のＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、これらは、ラットモデルにおいて、食欲阻害活性および抗肥満作用を示した（非特許文献２、３、４）。さらに、メルク社は、様々な化合物をＭＣ４Ｒアゴニストとして特許出願している（特許文献１〜１６）。
【０００８】
他の製薬会社も、様々な小分子ＭＣＲアゴニストを特許出願している（特許文献１７〜３６）。
【０００９】
また、ＭＣ１Ｒ選択的な小分子アゴニストは、急性マウスモデルにおいて、抗炎症効力を示すことが報告されている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／５５１０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／７０３３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／７０７０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０８１４４３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／１５９０９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０６７８６９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０６８３８７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０６８３８８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０８７１５９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０７８７１６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４／０８７７１７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００６／０１９７８７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２０２７７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００７／０４１０５２号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０４１０６１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００７／０４７４９６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０５９０９５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０５９１０７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０５９１１７号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０５９１０８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０２／０８５９２５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０３／００９８４７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０３／００９８５０号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０２／０１８３２７号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００５／０４０１０９号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００５／０４７２５１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００５／０７７９３５号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００６／０７２３９３号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００７／０１５１５７号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００７／０１５１６２号パンフレット
【特許文献３１】特開２００７−１３１５７０号公報
【特許文献３２】国際公開第２００７／０９６１８６号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００７／０９６７６３号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００７／１４１３４３号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００８／０３９４１８号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００８／００７９３０号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００４／０９１２６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、４８４９頁、２００２年
【非特許文献２】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、１７１頁、２００５年
【非特許文献３】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、３４３０頁、２００５年
【非特許文献４】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、３５０１頁、２００５年
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４６巻、１１２３頁、２００３年
【非特許文献６】ティー・ダブリュー・グリーン・アンド・ジー・エム・ウッツ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；有機合成における保護基）、第７章、３０９−４０５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記したような様々な医薬化合物の未解決の問題点を考慮すれば、当該技術分野では、向上した薬理学的プロファイルを有する小分子ＭＣＲアゴニストおよび薬理学的組成物が引き続き必要とされている。したがって、本発明の目的は、肥満、糖尿病、勃起不全および炎症の予防および治療用として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記ペプチド性ＭＣＲアゴニストは、その分子的特性により、経口投与製剤として用いるには、大きい限界を有している。また、現在まで報告された大部分の非ペプチド性小分子ＭＣＲアゴニストも、医薬として用いるためには、経口吸収性、血液脳関門透過性および効力の観点から改善されなければならない。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、肥満、糖尿病、勃起不全および炎症の予防および治療に用いることができる新しい構造の非ペプチド性小分子ＭＣＲアゴニストを提供することにある。
【００１５】
具体的には、本発明の目的は、ＭＣＲ、特に、ＭＣ４Ｒに対して選択的に優れたアゴニスト効力を有する式１で示される非ペプチド性化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、式１で示される化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の別の目的は、医薬上許容される担体と共に、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を活性成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供することにある。
【発明の効果】
【００１８】
特に、本発明の組成物は、肥満、糖尿病、勃起不全および炎症の予防および治療に優れた効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、下記式１：
【００２０】
【化２】
0005399506.tif 000003
【００２１】
［式中、Ｒ１は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；
Ｒ２は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；
Ｒ３は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている；あるいは、Ｒ４は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を提供する。
【００２２】
本発明の式１で示される化合物の置換基の定義において、用語「アルキル」は、単独で、あるいは、「アルキルオキシ」のように組み合わせて用いられる場合、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルを含めて、不飽和脂肪族環を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどを含めて、６〜１０員環の芳香族基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、必要に応じて、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルと縮合することができる芳香族３〜６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
用語「ヘテロ環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、必要に応じて、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルと縮合することができ、飽和であるか、あるいは、１または２個の二重結合を有する不飽和である４〜８員環を表す。その例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本発明の式１で示される化合物のうち、好ましい化合物は、下記の化合物である：
ｉ）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；より好ましくは、Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；
ｉｉ）Ｒ２は、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；より好ましくは、Ｒ２は、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルロロフェニルを表す；
ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す；より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す；
ｉｖ）Ｒ４は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；より好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；および
ｖ）Ｒ５は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＥｔ、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す；より好ましくは、Ｒ５は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。
【００２７】
本発明の式１で示される化合物のうち、最も好ましい化合物は、下記の化合物である：
Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ２は、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；
Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す；
Ｒ４は、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；および
Ｒ５は、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。
【００２８】
本発明の式１で示される代表的な化合物としては、下記の化合物が挙げられる：
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−フラミド;
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フラミド；および
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２-フラミド。
【００２９】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩を形成することもできる。このような医薬上許容される塩としては、無毒性の酸付加塩を形成する医薬上許容されるアニオンを含有する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸；などにより形成された酸付加塩、より好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。本発明の式１で示される化合物は、従来公知の方法により、その塩に転換することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、これら全ての異性体および混合物を包含する。
【００３１】
また、本発明は、式２で示される化合物を式３で示される化合物とアミドカップリングさせる工程を包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する：
【００３２】
【化３】
0005399506.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義と同じである］。
【００３３】
また、本発明は、式２’で示される化合物を式３で示される化合物とアミドカップリングさせて、式１’で示される化合物を形成する工程と、式１’で示される化合物を脱保護する工程とを包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する：
【００３４】
【化４】
0005399506.tif 000005
【００３５】
［式中、Ｒ１は、水素を表す；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義と同じである；および
Ｐは、アミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表す］。
【００３６】
また、本発明は、上記の方法において，式１’または２’で示される化合物を脱保護した後、（ｉ）オキソ置換基を含有するＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはヘテロ環と還元性アミン化反応を行うか、あるいは、（ｉｉ）アリールハライドまたはヘテロアリールハライドとカップリング反応を行う工程を包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する：
【００３７】
【化５】
0005399506.tif 000006
【００３８】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、これは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰは上記定義と同じである］。
【００３９】
本発明の上記方法は、反応に悪影響を及ぼさない従来公知の溶媒中で行うことが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびクロロホルムよりなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒を用いることが、特に好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
アミノ基の脱保護反応は、塩酸（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸の存在下で行うか、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基の存在下で行うか、あるいは、水素化反応により行うことができる。具体的な反応条件は、非特許文献６に記載されている。
【００４１】
また、カップリング反応に有用な従来公知のカップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド類と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）とを混合して用いるか；あるいは、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の方法によって製造される式１で示される化合物は、従来公知の方法により、その塩に転換することができる。
【００４３】
本発明の方法による上記反応が完結した後、従来公知の後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法で、生成物を分離および精製することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、メラノコルチン受容体に対して強力なアゴニスト作用を示すので、本発明は、医薬上許容される担体と共に、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供する。特に、本発明の組成物は、肥満、勃起不全、糖尿病および炎症の予防おおよび治療に強力な効果を示すが、これらの疾患に限定されるものではない。
【００４５】
本発明の化合物を臨床的な目的で投与する場合、好ましい一日投与量は、単一投与または分割投与として、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲内である。しかし、個々の患者に固有の投与レベルは、用いられる特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤の混合および疾患の重篤度などにより、変化し得る。
【００４６】
本発明の化合物は、目的に応じて、どんな経路でも投与することができる。注射、経口および鼻腔内投与が好ましいが、皮膚、腹腔、後腹膜および直腸経路を介して投与することができる。
【００４７】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、従来公知方法により、適当な分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて、製造することができる。この目的に有用な溶媒としては、水、リンガー液および等張性ＮａＣｌ溶液が挙げられる。滅菌された固定油も、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。モノ−、ジ−グリセリドを含むいかなる無刺激性固定油も、このような目的で用いることができ、また、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用製剤に用いることができる。
【００４８】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤があり、特に、カプセル剤および錠剤が有用である。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングで製造することが好ましい。固体投与形態は、本発明の式１で示される化合物を、スクロース、ラクトース、デンプンなどの１種またはそれ以上の不活性希釈剤、および、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することにより、製造することができる。
【実施例】
【００４９】
本発明は、下記の製造例および実施例より、さらに詳しく説明されるが、本発明の範囲は、これらによりどのような形でも限定されるものではない。
【００５０】
下記の製造例および実施例で用いられる略語は、下記の通りである：
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
（Ａｃ）２Ｏ：無水酢酸
Ｂｎ：ベンジル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｕ：ブチル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブトキシカルボニル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ｃ−Ｂｕ：シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ：硫酸銅（ＩＩ）五水和物
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｉＭｅ：ジメチル
ｄｉＦ：ジフルオロ
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：ナトリウムシアノボロヒドリド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩＯ４：メタ過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＯｓＯ４：四酸化オスミニウム
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５１】
特に、下記の製造例および実施例において、本発明の化合物は、下記の合成法（反応スキームＡおよびＢ）に従って製造した。
【００５２】
【化６】
0005399506.tif 000007
【００５３】
【化７】
0005399506.tif 000008
【００５４】
中間体Ａ１化合物の製造方法は、下記の通りである：
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａ：（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．０８ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．８４ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３２（Ｍ＋１）。
【００５５】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られた（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８ｇ、３４．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．０ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６（Ｍ＋１）。
【００５６】
工程Ｃ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（８ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＴＥＡ（１１．９９ｍＬ、８１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、メタンスルホニルクロリド（３．７７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（９．４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４（Ｍ＋１）。
【００５７】
工程Ｄ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｃで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート（９ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＮａＮ３（２．７ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１（Ｍ＋１）。
【００５８】
工程Ｅ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、トリメチルホスフィン（２．３６ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮して油状の表題化合物（５．３４ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。
【００５９】
製造例２：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから製造例１と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。
【００６０】
製造例３：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから製造例１と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。
【００６１】
中間体Ａ２の化合物の製造方法は、下記の通りである：
製造例４：４，４−ジメチル−シクロヘキサノン
４，４−ジメチル−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を水素反応容器に入れ、ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）を添加し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。水素反応器を水素で加圧（２５ｐｓｉ）し、３０分間反応させた。反応完結後、固体状の物質をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（５ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２７（Ｍ＋１）。
【００６２】
製造例５：４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン
工程Ａ：８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカン
市販品である１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、反応が完結するまで撹拌した。反応物が全て消失したことをＴＬＣで確認した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７００ｍＬ）に添加して反応を完結させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【００６３】
工程Ｂ：４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン
工程Ａで得られた８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカンをアセトン（９０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（９００ｍＬ）に溶解し、反応が完結するまで撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１３５（Ｍ＋１）。
【００６４】
市販されていない中間体Ａ３の化合物の製造方法は、下記の通りである：
【００６５】
製造例６：（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル（４３．７ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が約３０ｍＬになるまで、反応混合物を、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。反応混合物を約１５０〜１６０℃に加熱し、内部温度８０〜１００℃にて、真空下で蒸留して表題化合物（２４ｇ、８２．８％）を得た。
【００６６】
製造例７：（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から製造例６と同様の方法に従って表題化合物を得た。
【００６７】
製造例８：テトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ)に溶解した後、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル（４３．７ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が３０ｍＬになるまで、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【００６８】
製造例９：３−フロイルクロリド
３−フロン酸（２５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ)に溶解した後、この溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３９．０ｇ、０．３０７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ)を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が３０ｍＬになるまで、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【００６９】
製造例１０：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド
工程Ａ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解した後、反応溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（１１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、温度を室温まで上昇させ、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応完結後、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加してｐＨを３〜４に調製した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで４〜５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（１５．２ｇ、９５．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６１（Ｍ＋１）。
【００７０】
工程Ｂ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド
工程Ａの生成物である２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸（１１．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却した後、塩化オキサリル（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３時間後、真空下で溶媒を除去し、反応混合物を真空下で蒸留して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７９（Ｍ＋１）。
【００７１】
中間体Ａ４の化合物の製造方法は、下記の通りである：
【００７２】
製造例１１：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
特許文献３７に記載された方法に従って、表題化合物を製造した。
【００７３】
製造例１２：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
市販品である２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンから製造例１1と同様の方法に従って表題化合物を得た。
【００７４】
製造例１３：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
特許文献３７に記載された方法に従って製造された（４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート（２．４５ｍＬ、２２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を７０℃に加熱し、この温度を維持しながら、ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．８７ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応完結後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この温度を維持しながら、反応混合物をさらに１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２０９（Ｍ＋１）。
【００７５】
工程Ｂ：（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
工程Ａで得られた（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル、ＤＭＡＰ（１．８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５６ｍＬ、１５.１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／６）で精製して表題化合物(３．３ｇ、工程ＡおよびＢの全収率：７２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９（Ｍ＋１）。
【００７６】
工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂで得られた（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（３．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応完結後、溶媒を除去し、反応混合物をエーテルで希釈し、有機溶液を６Ｎ  ＨＣｌ塩酸で十分に酸性化し、洗浄した。得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（３．４３ｇ、９９．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２８（Ｍ＋１）。
【００７７】
製造例１４：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
製造例１２で得られた中間体である４−クロロフェニルピロリジン−３−カルボニトリルから製造例１３と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２６（Ｍ＋１）。
【００７８】
製造例１５：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
特許文献３７に記載された方法に従って製造された３−｛ｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−(４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル)−アミノ｝プロパンニトリル（５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−２０℃以下に冷却し、クロロジエチルホスフェート（２．６９ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を１２〜１８℃に維持しながら、１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（３７．４ｍＬ、３７．３８ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応完結後、温度を１５℃以下に維持しながら、水（４５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。かくして抽出した有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（０．５ｇ、１０．６９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６３（Ｍ＋１）。
【００７９】
工程Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａで得られた（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応完結後、この混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びＥｔＯＡｃを用いて３回真空下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを添加し、この混合物を３〜４時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．２７ｇ、６２．９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８２（Ｍ＋１）。
【００８０】
製造例１６:（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ:（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールから特許文献３７に記載された方法に従って３工程にわたって製造された３−｛ｔ−ブチル［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ｝プロパンニトリル（５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を製造例１５の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．６ｇ、１２．８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６３（Ｍ＋１）。
【００８１】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａで得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応完結後、この混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びＤＣＭを用いて２〜３回真空下で濃縮した。残渣にＤＣＭを添加し、この混合物を３〜４時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．１９ｇ、４４．３０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８２（Ｍ＋１）。
【００８２】
製造例１７：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣にＤＣＥ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．４６ｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４０（Ｍ＋１）。
【００８３】
工程Ｂ：メチル（３Ｓ，４Ｒ)−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７.６７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−メチルピリダジン（０．７４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１８０℃で５分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを添加した。この混合物をＥｔｏＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（０．４８ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２（Ｍ＋１）。
【００８４】
工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４８ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈した。希釈された反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（４．１８ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をＤＣＥ／ＭｅＯＨ（１０／１）で３回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（０．３２ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８（Ｍ＋１）。
【００８５】
製造例１８：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１７の工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７.６７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．５７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１８０℃で２０分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（０．１５ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５（Ｍ＋１）。
【００８６】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．１０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１（Ｍ＋１）。
【００８７】
製造例１９：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１３の生成物である（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ａと同様の方法に従って表題化合物（０．４６ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４２（Ｍ＋１）。
【００８８】
工程Ｂ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（１．４２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１２０℃で５分間、１５０℃で１０分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（０．４４ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５４（Ｍ＋１）。
【００８９】
工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートから製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．３０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４０（Ｍ＋１）。
【００９０】
製造例２０：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
製造例１４の生成物である（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸から製造例１９と同様の方法に従って表題化合物（０．３０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４２（Ｍ＋１）。
【００９１】
製造例２１：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６-ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２０の製造過程で得られた中間体であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。１，４−シクロヘキサジエン（２．２７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（０．７２ｇ、８０％）を得た。
【００９２】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．４８ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４（Ｍ＋１）。
【００９３】
製造例２２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２０の製造過程で得られた中間体であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。マイクロ波を用いて、２００℃で５分間反応を行い、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（０．７６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４（Ｍ＋１）。
【００９４】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート(０.７６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物(０.５１ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２０（Ｍ＋１）。
【００９５】
製造例２３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２２の工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化メチル（０．７１ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１/１）で精製して表題化合物(０.５５ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８（Ｍ＋１）。
【００９６】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート(０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物(０.３７ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４（Ｍ＋１）。
【００９７】
反応スキームＡの方法で合成された実施例の化合物は、下記の通りである：
実施例１：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
【００９８】
【化８】
0005399506.tif 000009
【００９９】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート(１.０７ｇ、４.３８ｍｍｏｌ)および４，４−ジメチルシクロヘキサノン(０.６６ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ(１０ｍＬ)に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物(１．１６ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１００】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＡｃ２Ｏ（１．３４ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完結後、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（０．９８ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７（Ｍ＋１）。
【０１０１】
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ（０．１８ｇ、７.５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した後、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（０．９２ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１０２】
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に１−メチルピペラジン（０．３２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１．０６ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６５（Ｍ＋１）。
【０１０３】
工程Ｅ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．０６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物（８３０ｍｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１０４】
工程Ｆ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（０．８３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例１０で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．２２ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９４−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
実施例２：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
【０１０６】
【化９】
0005399506.tif 000010
【０１０７】
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン
実施例１の工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にピペラジン（０．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ)を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１．０１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５１（Ｍ＋１）。
【０１０８】
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［(３Ｓ，５Ｓ)−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン（１．０１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（７８４ｍｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１（Ｍ＋１）。
【０１０９】
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（７８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例１１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後。この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．２０ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１６（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．６４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．４８（ｍ，１１Ｈ），３．４６−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０１１０】
実施例３：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１１１】
【化１０】
0005399506.tif 000011
【０１１２】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−{(４，４−ジメチルシクロヘキシル)[(２S）-テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１の工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例６で得られた（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（１．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応完結後、この溶液を真空下で濃縮した。残りの溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０５ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）。
【０１１３】
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様にして表題化合物（０．９９ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）
【０１１４】
工程Ｃ:（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．９９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１２ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
工程Ｄ：（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．１２ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（９０３ｍｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１（Ｍ＋１）。
【０１１６】
工程Ｅ:（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（１．２５ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８４（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．５７（ｍ，１２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
実施例４：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
【０１１８】
【化１１】
0005399506.tif 000012
【０１１９】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１の工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ)を添加し、この溶液に製造例１０で得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド（１．０１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去した。残りの溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（０．８８ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７（Ｍ＋１）。
【０１２０】
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＯＨ（２１３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２時間撹拌した。反応完結後、反応溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（０．７４ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１（Ｍ＋１）。
【０１２１】
工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．７４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３（Ｍ＋１）。
【０１２２】
工程Ｄ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル-Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}プロパンアミド
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．８３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．６７ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１２３】
工程Ｅ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド（０．６７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ)および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（０．９２ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９４−３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，７Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０１２４】
実施例５〜１５
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０１２５】
【化１２】
0005399506.tif 000013
【０１２６】
【表１】
0005399506.tif 000014
【０１２７】
実施例５（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
実施例７（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．０３−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７，１．２５（２ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
実施例８（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｂｒ，１Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０１３０】
実施例１１（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
実施例１６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ塩
【０１３２】
【化１３】
0005399506.tif 000015
【０１３３】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサノンをＤＣＥ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）およびＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣からカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）でシス化合物およびトランス化合物を分離して表題化合物（０．８４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。
【０１３５】
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。
【０１３６】
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．８５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７（Ｍ＋１）。
【０１３７】
工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．７６ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７（Ｍ＋１）。
【０１３８】
工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）。
【０１３９】
工程Ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ塩
工程Ｆで得られたＴＦＡ塩化合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そこに４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、さらに精製することなく、真空下で濃縮してＨＣｌ塩を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５４−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６５（ｂｒ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例１７〜２５
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４，１６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０１４２】
【化１４】
0005399506.tif 000016
【０１４３】
【表２】
0005399506.tif 000017
【０１４４】
実施例１７（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例２６：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
【０１４６】
【化１５】
0005399506.tif 000018
【０１４７】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（２９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および製造例５で得られた４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（１９．３１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応完結後、この溶液を真空下で濃縮し、そこにＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４’−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート化合物から分離された表題化合物（２３．６６ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６３（Ｍ＋１）。
【０１４８】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に市販品である塩化ピバロイル（１．０３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０４ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７（Ｍ＋１）。
【０１４９】
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３（Ｍ＋１）。
【０１５０】
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．０５ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１５（Ｍ＋１）。
【０１５１】
工程Ｅ:Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル-Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．０５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（８４５ｍｇ、９９.９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５（Ｍ＋１）。
【０１５２】
工程Ｆ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られたＮ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド（８４５ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（１．１８ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｂｒ，１Ｈ），２．１３−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
実施例２７〜３１
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４，２６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０１５４】
【化１６】
0005399506.tif 000019
【０１５５】
【表３】
0005399506.tif 000020
【０１５６】
実施例３２：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１５７】
【化１７】
0005399506.tif 000021
【０１５８】
工程Ａ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例２で得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘキサノン（０．６６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）およびＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．１６ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１５９】
工程Ｂ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２１ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｄ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１４ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。
【０１６１】
工程Ｄ：（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｄ−プロリン（１．１４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２９ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．２９ｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．０４ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および製造例１１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．４４ｇ、８５％）を得た。
【０１６４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，９Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例３３〜４０
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０１６６】
【化１８】
0005399506.tif 000022
【０１６７】
【表４】
0005399506.tif 000023
【０１６８】
実施例４１：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１６９】
【化１９】
0005399506.tif 000024
【０１７０】
工程Ａ：１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４-（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン
実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液に製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して表題化合物（１．３３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ａで得られた１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン（１．３３ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物（１．１４ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程Ｃ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られた（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．１６ｇ、９０％）を得た。
【０１７３】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１２（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．５４−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９３，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
実施例４２：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１７５】
【化２０】
0005399506.tif 000025
【０１７６】
実施例４１の工程Ｂで得られた（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン（０．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２２８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。触媒量の酢酸を加えた後、反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応完結後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．０３ｇ、８５％）を得た。
【０１７７】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．３８（ｍ，１３Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７４，２．７２（２ｓ，３Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９３，０．９０（２ｓ，６Ｈ），０．８１−０．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
実施例４３：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１７９】
【化２１】
0005399506.tif 000026
【０１８０】
実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、製造例１７で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．３１ｇ、８５％）を得た。
【０１８１】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９５，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。
【０１８２】
実施例４４：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１８３】
【化２２】
0005399506.tif 000027
【０１８４】
実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１９で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２０ｇ、８８％）を得た。
【０１８５】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，７Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２２−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０１８６】
実施例４５：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１８７】
【化２３】
0005399506.tif 000028
【０１８８】
実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および製造例２１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．３４ｇ、８８％）を得た。
【０１８９】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０８（Ｍ＋１)；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５７−８．５２（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
実施例４６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０１９１】
【化２４】
0005399506.tif 000029
【０１９２】
工程Ａ：１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン
実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)および製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１８ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
工程Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ａで得られた１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン（１．１８ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物（１．０１ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程Ｃ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られた(（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０１ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)およびブロモベンゼン（２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１０時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．８９ｇ、７８％）を得た。
【０１９５】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９０（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．４４（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例４７〜７３
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４、４１〜４６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０１９７】
【化２５】
0005399506.tif 000030
【０１９８】
【表５】
0005399506.tif 000031
【０１９９】
【表６】
0005399506.tif 000032
【０２００】
実施例４８（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，９Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｂｒ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２７，１．２６（２ｓ，６Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
実施例５６（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．３８（ｍ，１３Ｈ），３．３８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７４，２．７２（２ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．８１−０．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例６１（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），２．１２−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
実施例６３（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．５１−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．９５，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。
【０２０４】
実施例６４（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５−８．０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．６９−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．５２−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．９４，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。
【０２０５】
実施例６６（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５５−８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例７４：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０２０７】
【化２６】
0005399506.tif 000033
【０２０８】
実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１５で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。
【０２０９】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４２−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例７５：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０２１１】
【化２７】
0005399506.tif 000034
【０２１２】
実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１６で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。
【０２１３】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）。
【０２１４】
実施例７６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０２１５】
【化２８】
0005399506.tif 000035
【０２１６】
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例３で得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を実施例１６の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の反応に従って反応させて表題化合物（０．９２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程Ｃ：（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。
【０２１９】
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．８５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７（Ｍ＋１）。
【０２２０】
工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．７６ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７（Ｍ＋１）。
【０２２１】
工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)と製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例１の工程Ｆと同様にして表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。
【０２２２】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．０６−４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．３６−３．２６(ｍ，２Ｈ)，３．２０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。
【０２２３】
反応スキームＢの方法で合成された実施例の化合物は、下記の通りである：
実施例７７：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【０２２４】
【化２９】
0005399506.tif 000036
【０２２５】
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸
製造例１の工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ（２．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（９．５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸（９．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液に１−メチルピペラジン（５．８１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１１．６７ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３９（Ｍ＋１）。
【０２２７】
工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．６７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリメチルホスフィン（３．４０ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、真空下で濃縮して油状の表題化合物（１０．６１ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１３（Ｍ＋１）。
【０２２８】
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１０．６１ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（３．７３ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル(８６３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ)、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．７３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（７．４８ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１０時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１１．２４ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。
【０２２９】
工程Ｅ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．２４ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の工程Ａと同様にして表題化合物（１１．７６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３（Ｍ＋１）
【０２３０】
工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−(２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｅで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．７６ｇ、２２.５０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（９．４９ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
工程Ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｆで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９．４９ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１３．１０ｇ、８５％）を得た。
【０２３２】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３９−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例７８〜８４
製造例１〜２３の化合物を実施例７７と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
【０２３４】
【化３０】
0005399506.tif 000037
【０２３５】
【表７】
0005399506.tif 000038
【０２３６】
実施例８２（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３７】
実施例８３（ＴＦＡ塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．７１−４．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．８８−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
本発明の化合物の生理活性は、下記の方法ＡおよびＢに従って、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）に対するアゴニスト活性および結合活性を測定することにより評価した。
【０２３９】
Ａ．ルシフェラーゼアッセイ
本発明の化合物のＭＣＲアゴニスト活性を測定する方法の一つとして、細胞内ｃＡＭＰ含量の増加に比例する標識遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ）の発現レベルを測定した。
【０２４０】
まず、ＣＲＥ（ｃＡＭＰ応答要素）の調節下にあるルシフェラーゼ遺伝子（ＣＲＥ−ＬＵＣ）と共に各サブタイプのＭＣＲ遺伝子を発現させる永久発現ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓細胞）細胞株（ＨＥＫ  ＭＣ１Ｒ−Ｌｕｃ、ＭＣ３Ｒ−Ｌｕｃ、ＭＣ４Ｒ−ＬｕｃまたはＭＣ５Ｒ−Ｌｕｃ）を構築した。選択培地（１０％熱−不活性化されたウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）、１００単位／ｍＬのペニシリン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）、１００単位／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）および２００μｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地））を用いて、上記の細胞株を６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で培養した。細胞が培養皿（直径１００ｍｍ）の全表面積の７０％を被覆したら、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで培養皿を１回洗浄した後、この培養皿に０．０５％のトリプシンおよび０．５３ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ溶液３ｍＬを加えた。トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を除去した後、細胞株を３７℃の恒温培養器で１分間培養し、選択培地１０ｍＬに再び懸濁し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを除去した後、沈降した細胞を、フェノールレッドを含有しない選択培地５ｍＬに再び懸濁した。得られた細胞懸濁液を、発光測定器用の９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに、濃度が各ウェルの培養液１００μＬあたり５×１０４細胞となるように加え、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で１８時間培養した。上記の培養液を用いて、各段階的濃度に希釈したＭＣＲアゴニスト（実施例の化合物）を最終ＤＭＳＯ濃度が１％を越えないように処理し、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で５時間培養した。次いで、各ウェルに５０μＬのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。処理された細胞を室温で１５分間放置した後、発光測定器（Ｖｉｃｔｏｒ）を用いて、各ウェルの発光度を測定した。各段階的濃度に希釈したアゴニストにより誘導された発光レベルは、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨで処理することにより現れるレベルに対する相対的な％値に換算した。ＥＣ５０は各アゴニストにより誘導され得る最大発光レベルの５０％を誘導する濃度を意味し、この値は統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）を用いて測定した。
【０２４１】
Ｂ．ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
本発明の化合物のＭＣＲアゴニスト活性を測定する別の方法として、細胞内ｃＡＭＰ量の増加を測定した。
【０２４２】
まず、各サブタイプのＭＣＲ遺伝子を発現させる永久発現ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓細胞）細胞株（ＨＥＫ  ＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲまたはＭＣ５Ｒ）を、発光測定器用の２４ウェル培養皿（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに、濃度が各ウェルの培養液１ｍＬあたり２×１０５細胞となるように加えた後、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で２４時間培養した。各ウェルの培地を除去した後、冷たいＤＭＥＭ０．５ｍＬで１回洗浄した。５００μＭ  ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）を含有するＤＭＥＭ２００μＬを用いて、各段階的濃度に希釈したＭＣＲアゴニスト（実施例の化合物）を最終ＤＭＳＯ濃度が１％を越えないように処理し、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で３０分間培養した。次いで、各細胞内ｃＡＭＰ量は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社製のｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＫ４３２）を用いて測定した。
【０２４３】
さらに具体的には、各ウェルに１４．４μＬの６Ｍ  ＰＣＡ（６０％）を加え、氷中で１０分間放置した後、各ウェルから２００μＬの試料を採取し、微細遠心分離チューブに移した。そこに１１μＬの５Ｍ  ＫＯＨ／１Ｍトリスを加えて中和させた後、１２，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。上澄み５０μＬを採取した後、５０μＬの３Ｈ−標識化ｃＡＭＰ（０．９ｐｍｏｌ、０．０２５μＣｉ）を加え、１００μＬの吸着タンパク質を加えた後、５秒間振盪した。処理した試料を氷中で２時間放置した後、１００μＬの活性炭を加え、４℃、１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。上澄み２００μＬを採取した後、シンチレーションバイアルに移した。このバイアルに５ｍＬのシンチラントを加えた後、放射能を測定した。各段階別濃度に希釈したアゴニストにより誘導されるｃＡＭＰ量は、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨで処理することにより現れる量に対する相対的な％値に換算した。ＥＣ５０は各アゴニストにより誘導され得る最大ｃＡＭＰ量の５０％を誘導させる濃度を意味し、この値は統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）を用いて測定した。
【０２４４】
上記の方法に従って測定した結果、本発明の実施例の化合物は、各ＭＣＲに対してアゴニスト活性を示した。特に、本発明の化合物は、ＭＣ４Ｒに対して優れたアゴニスト活性を示した。ＥＣ５０値は、０．０００１μＭ〜０．１μＭであった。具体的には、本発明の実施例１、２、３、４、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、３０、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４１、４３、４５、４９、５０、５２、５３、５４、５８、５９、６０、６５、６６、６８、６９、７２、７３、７８、８０、８１および８２の化合物は、０．１〜１０ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例５、６、７、３１、３３、４２、４４、４６、４７、４８、５１、５５、５６、５７、６２、６３、６４、７４、７７、７９および８３の化合物は、１０〜１００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例２７、２８、２９、７０、７６および８４の化合物は、１００〜１０００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例６７、７１および７５の化合物は、１０００〜１００００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示した。
【０２４５】
例えば、代表的な化合物の具体的な活性を下記の表に示す。
【０２４６】
【表８】
0005399506.tif 000039