(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２個から７個の炭素原子および２個から７個の水酸基を含むポリオール、単糖類、二糖類、及び多糖類からなる群より選択された少なくとも２個の水酸基を有する化合物によって安定化された、固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項２】
残存水分率が４．５％未満である請求項１記載固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項３】
安定化する化合物が、１，２，３−プロパントリオールである請求項１又は２記載の固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項４】
ポリオールが、一般式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２］ｎ−ＯＨ（ここで、ｎは２から１４の範囲を取り得る）を有する請求項１又は２記載の固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項５】
安定化する化合物が、１，２−プロパンジオールである請求項１又は２記載の固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項６】
多糖類がデンプン、セルロース又はそれらの誘導体を含む請求項１〜５のいずれかに記載の固体状態のリファキシミン多形型β。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の安定化されたリファキシミン多形型βを賦形剤とともに含む、経口用又は局所用形態の医薬製剤。
【請求項８】
賦形剤が、希釈剤、リガンド、滑剤、崩壊剤、染料、香味料及び甘味料からなる群より選択される少なくとも一種である請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
熱シールされたバッグに含まれている請求項７又は８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
錠剤の形態である請求項７又は８記載の医薬製剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載のリファキシミン多形型βを含む、胃抵抗性リファキシミンの細粒。
【請求項１２】
固体状態のリファキシミン多形型βと、少なくとも２個の水酸基を有する化合物を含む水溶液とを混合又は接触させ、得られた混合物を乾燥させ、請求項１〜６のいずれかに記載のリファキシミン多形型βを製造する方法であって、化合物が、２個から７個の炭素原子および２個から７個の水酸基を含むポリオール、単糖類、二糖類、多糖類、ジヒドロキシ酸及びポリヒドロキシ酸からなる群より選択された少なくとも一種である、方法。
【請求項１３】
少なくとも２個の水酸基を有する化合物を含む水溶液を、流動床中で固体状態のリファキシミン多形型βに噴霧し、得られた混合物を乾燥させる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
固体状態のリファキシミン多形型βを、少なくとも２個の水酸基を有する化合物の濃度５％〜５０％（ｗ／ｗ）の水溶液と、３０℃〜９０℃の温度で、１〜２４時間、接触させ、固体残留物を、３０℃〜８０℃の温度で周囲圧力または真空下で２〜７２時間、乾燥させる、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２個の水酸基を有する化合物の濃度５〜５０％（ｗ／ｗ）の水溶液を入口温度４０℃〜９０℃で流動床装置中で固体状態のリファキシミン多形型βに噴霧し、このようにして得られた混合物を４０℃〜９０℃の温度の気流下で乾燥させる、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
リファキシミン多形型βと、請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも２個の水酸基を有する化合物とを接触させることによって、リファキシミン多形型βを安定化させる方法。
【請求項１７】
医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の安定化されたリファキシミン多形型βの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医薬製品に含まれる活性成分の安定多形型に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医薬製品に含まれる活性成分は、例えば溶解性および化学的安定性などの化学的・物理的性質の異なる多形型として得られることがある。
【０００３】
医薬製品に関しては、これらの性質は両方ともヒトまたは動物に投与した後の活性成分のｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）吸収のために、したがって医薬製品の有効性および安全性のために重要である。
【０００４】
この問題に関しては、例えば下記の論文などの多くの科学論文が入手可能である。ドキサゾシン（Sohn Y.T.ら、Arch. Pharm. Res.、2005; 28、730-735）；トラニラスト（Vogt F.G.ら、J. Pharm. Sci.、2005、94、651-65）；クロピドグレル（Koradia V.ら、Acta. Pharm.、2004、54(3)、193-204）；セレコキシブ（Chawla G.ら、Pharm. Dev. Technol.、2004、9(4)、419-33）；ケトロラック（Sohn Y.T.ら、Arch. Pharm. Res. 2004、27(3)、357-60）；フルコナゾール（Caira M.R.ら、J. Pharm.Sci.、2004、93(3)、601-11）；ピロキシカム（Vrecer F.ら、Int. J. Pharm.、2003、256(1-2)、3-15）；テオフィリン（Airaksinen S.ら、Int. J. Pharm.、2004、276(1-2)、129-41）。
【０００５】
上述の理由により、医薬製品の販売承認に責任のある薬事当局は、固体状態での多形活性成分の性質および製造の一貫性に関する情報を要求しており、医薬製剤の製造段階および保存期間中の多形型の変化を避けることが重要である。この目的のため、Rodriguez-Spong B.らがAdv. Drug Deliv. Rev.、2004、56(3)、241-74で述べているように、すべての可能な多形型の中から最も高い経時的安定性を示す多形型を選択することが重要である。
【０００６】
より安定な多形型を得るためには、Adv. Drug Del. Rev.、2006、56、231-334に記載されているような、塩の形の活性成分がしばしば用いられる。
【０００７】
リファキシミンはリファンピシンファミリーに属する抗生物質で、錠剤、経口懸濁液用顆粒、および軟膏として、欧州、米国、および多くの他の国で入手可能である。
【０００８】
リファキシミンは、Viscomi G. C.らによりIT MI2003 A 002144 (2003)およびUS7045620 B1 (2003)に記載された多形型α、β、およびγとして、ならびにViscomi G. C.らによりEP 1698630 (2005)に記載された多形型δおよびεとして存在し得る。これらの多形型はViscomiらによりWO 2005/044823 (2004)に述べられているように、固有溶解度を約１０倍に、またリファキシミンの生体利用効率（バイオアベイラビリティ）を約６００倍に変化させ得るので、極めて重要である。これらの変化は、製品の有効性および安全性に大きな影響を及ぼし得る。
【０００９】
さらに、US7045620 B1 (2003)およびEP 1698630 (2005)から、リファキシミンの多形型は水を取り込むまたは失う可能性に応じて容易に他の型に転移し得ることが知られている。これらの転移は湿度および温度条件の変化により、固相でも起こり得る。例えば、相対湿度約５０％またはそれ以上の環境で、多形αは多形βに転移する。別の代表的な例としては多形εがあり、これはEP 1698630 (2005)に記載されたように、多形δを乾燥することによって得られ、δ型に比べて２０分の１に低下した生体利用効率を示す。
【００１０】
リファキシミンの異なった多形型は、リファキシミン含有医薬製品の製造において均一で高純度の製品として有利に用いることができる。なぜならば、適切な多形型を用いることによって製品の有効性および安全性を調節することができるからである。
【００１１】
従来技術によりリファキシミン含有医薬製品の製造条件の重要性を理解することができる。製造条件が適切に制御されなかった場合には、リファキシミンの多形型の望ましくない転移が起こり得るからである。
【００１２】
さらに、例えば湿潤条件での粉末の顆粒化、水を溶媒としたフィルムコーティング工程、および乾燥などの、医薬製品製造において用いられる、水の使用を含む作業段階も、選択したリファキシミンの多形型を変化させることがある。また、湿度が経時的に多形型を変化させることがあるので、リファキシミンおよびリファキシミン含有医薬製品の保存が問題を引き起こすこともある。したがって、製造には特別の注意を払わなくてはならない。
【００１３】
上述のように、多形の変化なしに水分除去を伴う製造を可能にするため、リファキシミンの多形型を周囲湿度の影響を受けない条件下に置くことが、工業的な観点から好都合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】IT MI2003 A 002144 (2003)
【特許文献２】US7045620 B1 (2003)
【特許文献３】EP 1698630 (2005)
【特許文献４】WO 2005/044823 (2004)
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Arch. Pharm. Res.、2005; 28、730-735
【非特許文献２】J. Pharm. Sci.、2005、94、651-65
【非特許文献３】Acta. Pharm.、2004、54(3)、193-204
【非特許文献４】Pharm. Dev. Technol.、2004、9(4)、419-33
【非特許文献５】Arch. Pharm. Res. 2004、27(3)、357-60
【非特許文献６】J. Pharm.Sci.、2004、93(3)、601-11
【非特許文献７】Int. J. Pharm.、2003、256(1-2)、3-15
【非特許文献８】Int. J. Pharm.、2004、276(1-2)、129-41
【非特許文献９】Adv. Drug Deliv. Rev.、2004、56(3)、241-74
【非特許文献１０】Adv. Drug Del. Rev.、2006、56、231-334
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らは驚くべきことに、これが本発明の真の目的であるが、以下ポリオールと称する、少なくとも２個の水酸基を有する化合物を添加することにより、リファキシミンの多形型が安定化されることを見出した。
【００１７】
本発明によれば「ポリオール」は、ポリアルコール（エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、エリスリトール、ペンタエリスリトール等）；フルクトース、デキストロース、スクロース、デンプン、セルロースおよびその誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）等の単糖類および多糖類；マルトデキストリン、デキストリン、キサンタンガム等；ジヒドロキシ酸およびポリヒドロキシ酸（リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等）を意味する。
【００１８】
式Ｉで示される化合物：
Ｈ−［Ｏ−ＣＨ−（Ｘ）−ＣＨ2］n−ＯＨ
（Ｉ）
（ここでＸは水素または低級アルキルで、ｎは１から２０の範囲を取り得る）
または１，２，３−プロパントリオールおよび１，２−プロパンジオールが好ましい。
【００１９】
特に、ポリオールをリファキシミン（rifaximin）の多形の１つ、厳密には多形βに添加すると、この多形型は、これらの変化が観察された既知の条件下においてもその結晶形を変化させない。US 7045620 B1に開示されているリファキシミンの多形βの含水率は乾燥後に４．５重量％未満に低下し、該多形は多形αに転移する。リファキシミンβにポリオールを添加すると、固相の残存水分率が４．５％未満であってもリファキシミンβは安定であり、さらにこの多形の保存性は相対周囲湿度に依存しない。
【００２０】
リファキシミンの多形の中ではβ型が極めて重要である。なぜなら、Viscomi G. C.らがWO 2005/044823(2004)およびEP 1698630(2005)で開示しているように、リファキシミンのすべての多形型の中でβ型がより吸収されにくいからである。リファキシミンに関しては低吸収性が極めて重要である。なぜなら、Dascombe J. J.らがInt. J. Clin. Pharmacol. Res.、1994、14(2)、51-56で開示したように、低吸収性リファキシミンはヒトに吸収されないため、感染性下痢症に関与する広範囲の微生物に対して胃腸管内において効果的な抗菌活性を発揮し、優れた安全性プロファイルを示すからである。WO 2005/044823およびEP 1698630 (2005)には、リファキシミンの吸収はその多形にのみ依存すること、および多形の相違によって約６００倍の吸収性の差を生じさせ得ることが示されている。したがって、より吸収性が低い多形βの使用は極めて有利である。実際上、抗生物質に耐性を示す細菌株の誘導は、抗生物質の使用に関連する、起こり得る副作用である。これはリファキシミンの場合に特に重要である。なぜなら、リファキシミンはリファンピシンファミリーに属しており、これはKremer L.らがExpert Opin. lnvestig. Drugs、2002、11(2)、153-157で述べているように、再発する病態である結核の治療に主として用いられるからである。
【００２１】
本発明によれば、すべての使用可能なポリオールの中で、式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2］n−ＯＨのポリオールおよびその混合物（ここでｎは２から１６の範囲を取り得る）ならびに化合物１，２，３−プロパントリオールおよび１，２−プロパンジオールが極めて重要である。なぜならこれらはすべてヒトおよび動物用の製剤処方の調製に用いられ、さらにこれらを顆粒および錠剤等のコーティングを含む医薬製剤の添加物として有用にし得る可塑化性を有するからである。
【００２２】
これが本発明の真の目的であるが、式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2］n−ＯＨの化合物およびその混合物（ここでｎは２から１６の範囲を取り得る）ならびに化合物１，２，３−プロパントリオールおよび１，２−プロパンジオールが、多形型βの安定剤として、また胃抵抗性（セルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸誘導体の使用による）で、ポリオールの５％（ｗ／ｗ）から５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）から３０％（ｗ／ｗ）の水溶液を用いてリファキシミン顆粒および錠剤をコーティングすることができ、続いて過剰の水を除去して多形型βを得て保存することができるコーティング剤を調製するための可塑剤として、使用し得るということが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１にかかるリファキシミン多型のＸ線回折図である。
【図２】比較例２にかかるリファキシミン多型のＸ線回折図である。
【図３】比較例３にかかるリファキシミン多型のＸ線回折図である。
【図４】実施例４にかかるリファキシミン多型のＸ線回折図である。
【図５】実施例５にかかるリファキシミン多型のＸ線回折図である。
【００２４】
発明の説明
上述のように、本発明の目的は、上述のポリオールを用いてリファキシミンの多形型、特にViscomi G. C.らによってUS7045620B1 (2003)で開示されたβ型を安定化することにより、活性成分リファキシミンの残存水分率が４．５％（ｗ／ｗ）未満であるβ型のリファキシミンを含む医薬製剤を得て、直接的または間接的にリファキシミンの乾燥につながり得る製造工程の間に多形βを変化させずに維持することである。この製造工程は、ポリオールを用いなければβ型を保持することができず、適用される乾燥条件の厳しさによってはβ型がまさにリファキシミンの他の多形型に転移すると思われる条件下にある。
【００２５】
本発明者らは、リファキシミンβを５％（ｗ／ｗ）から５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）から３０％（ｗ／ｗ）のポリオール水溶液に、一般的には１から２４時間、接触させることにより、リファキシミンβ型が得られ、その結果、固相の残存水分率を４．５％（ｗ／ｗ）未満の値にしても安定であることを見出した。
【００２６】
上述のポリオールまたはその混合物は、これらが本発明の目的であるが、純粋なものとして、または平滑性向上のため、及びポリオールまたはその混合物との相互作用を有利にするための製薬技術で既知の若干量の賦形剤との混合物として、リファキシミンβに添加することができる。この目的のため、コロイダルシリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）として知られているコロイダルシリカ）等の物質を用い、１％（ｗ／ｗ）から２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）から５％（ｗ／ｗ）の範囲で、活性成分に添加することができる。
【００２７】
上述のポリオールの１種またはその混合物とリファキシミンとの相互作用プロセスは、成分を密接に混合することができる製薬技術分野で知られている任意の方法により得られる。
【００２８】
これらのポリオールの１種またはその混合物は、顆粒化工程における適切な水希釈の後に、活性成分を含む、または活性成分のみからなる粉末に、適切な混合下に、溶液を適切に添加することにより適用できる。この操作は、従来の造粒機または成分の混合を有利にするための回転刃および破砕機を備えた高速造粒機中で実施することができる。
【００２９】
１種または複数のポリオールの溶液の粉末混合物への添加は、成分の相互作用を有利にするために粉末または粉末混合物に溶液をゆっくりと添加することに注意しながら、人手によって行うことができるが、より適切には、例えばロブポンプ、ピストンポンプ、または蠕動ポンプ等の適切なポンプシステムにより、また溶液の噴霧を可能にするアトマイザーを用いることにより、よりよい成分の相互作用を有利にしながら実施することができる。
【００３０】
顆粒化を達成する際には、過剰の水分は、製薬技術分野で知られている従来の乾燥システムを用いて、静止炉中での乾燥または流動床装置中での乾燥により除去できる。乾燥温度は３０℃から９０℃、好ましくは４０℃から８０℃の範囲でよい。乾燥時間は用いる装置、乾燥すべき粉末の量、および望ましい残存湿度によって異なる。
【００３１】
上述のポリオールの１種またはその混合物を含む溶液の適用は、流動床装置によって実施することもできる。この場合には、活性成分を含む、または活性成分のみからなる粉末を、加温した気流によって浮遊させた状態に保ち、同時に上記のポリオールの１種またはその混合物を含む溶液を粉末上に微細に噴霧する。この場合には、ポリオールまたはその混合物を含む溶液と固体状のリファキシミンとの密接な混合が、乾燥工程と同時に起こる。
【００３２】
製薬技術に熟達した者であれば、空気入口温度、空気入口容量、および溶液適用速度等の重要なパラメーターを変化させることにより、望ましい残存水分率を有する製品を得ることができる。空気入口温度は一般に、２０℃から９０℃、好ましくは３０℃から８０℃に設定される。
【００３３】
溶液適用速度は粉末を浮遊状態に保つ空気の温度と密接に関係している。当業者によく知られている目標は、混合物の温度をすべての工程中で一定に保つことである。実際、適用速度が速すぎると湿潤化が過剰となり、粉末が凝集し、粉末上で有効な作用を得るために必要な混合を阻害する。一方、適用速度が遅すぎると混合物の温度が上昇し、活性成分が分解する可能性が生じる。
【００３４】
本発明は、上述のポリオールまたはその混合物を含む溶液との密接な混合をもたらし、それに続いて乾燥する任意の他の製薬プロセスによっても得られる。
【００３５】
式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2］n−ＯＨ（ここでｎは２から１０の範囲を取り得る）を有する好ましい化合物およびその混合物、ならびに化合物１，２，３−プロパントリオールおよび１，２−プロパンジオールは、５％（ｗ／ｗ）から５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）から３０％（ｗ／ｗ）の濃度で、制御放出または胃抵抗性を与えることができる固形経口医薬製剤のフィルムコーティングに適した水性混合物の成分として、添加することができる。
【００３６】
本発明は、以下の態様を開示する。
（１）リファキシミンの多形型を安定化するための、少なくとも２個の水酸基を有する１種または複数の化合物（以下、「ポリオール」と定義する）の使用。
（２）２個から７個の炭素原子および２個から７個の水酸基を含むポリオール、単糖類、二糖類、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体等の多糖類、デキストリンおよびマルトデキストリン、キサンタンガム、ジヒドロキシ酸、およびポリヒドロキシ酸からなる群から選択される１種または複数のポリオールの上記（１）に記載の使用。
（３）式Ｉ：
Ｈ−［Ｏ−ＣＨ−（Ｘ）−ＣＨ2］n−ＯＨ
（Ｉ）
（ここで、Ｘは水素または低級アルキルを表し、ｎは１から２０の範囲を取り得る）
で表される１種または複数のポリオールの上記（１）に記載の使用。
（４）１，２，３−プロパントリオールの上記（１）に記載の使用。
（５）一般式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2］n−ＯＨ（ここで、ｎは２から１４の範囲を取り得る）を有するポリオールの上記（２）に記載の使用。
（６）１，２−プロパンジオールの上記（２）に記載の使用。
（７）残存水分率が４．５％未満である多形型βのリファキシミンを固体状態で得るためのポリオールの上記（１）に記載の使用。
（８）残存水分率にかかわらず、上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの使用によって安定化された固体状態のリファキシミンの多形型。
（９）残存水分率にかかわらず、上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの使用によって安定化された固体状態のリファキシミン多形型β。
（１０）残存水分率にかかわらず、上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールによって安定化されたリファキシミン多形型βを希釈剤、リガンド、滑剤、崩壊剤、染料、香味料、および甘味料等の当業界でよく知られた賦形剤とともに含む、抗生物質治療を必要とする病態の治療のための経口用および局所用医薬製剤。
（１１）残存水分率にかかわらず、多形βが上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールによって安定化された、胃抵抗性リファキシミンβの細粒。
（１２）残存水分率にかかわらず、多形βが上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの使用によって安定化された、熱シールされたバッグに入れられたリファキシミンβ。
（１３）残存水分率にかかわらず、多形βが上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの使用によって安定化された、錠剤の形態のリファキシミンβ。
（１４）固体状態のリファキシミンを、上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの濃度５％から５９％（ｗ／ｗ）の水溶液と、３０℃から９０℃の温度で、１から２４時間、接触させ、固体残留物を分離した後に、該固体残留物を３０℃から８０℃の温度で周囲圧力または真空下で２から７２時間、乾燥させることを特徴とする、上記（９）に記載の多形型βのリファキシミンの調製方法。
（１５）上記（１）から（６）に記載の１種または複数のポリオールの濃度５から５０％（ｗ／ｗ）の水溶液を入口温度４０℃から９０℃で流動床装置中で固体状態のリファキシミンβに噴霧し、このようにして得られた混合物を４０℃から９０℃の温度の気流下で乾燥させることを特徴とする、上記（９）に記載の多形型βのリファキシミンの調製方法。
本発明を以下の非制限的実施例により説明する。
【００３７】
実施例１
残存水分率４．５％未満のリファキシミンβ型の調製
リファキシミンβ型１９９ｇとＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）１ｇとを、入口温度８０℃の流動床装置中で５分間、混合する。
【００３８】
水３９０ｇと１，２−プロパンジオール１３ｇとからなる懸濁液を、流動床装置中で、蠕動ポンプを用いて１１ｇ／分の処理量で、全プロセスにおいて温度を８０℃の一定温度に保ちながら、リファキシミンβ型の混合物に噴霧する。混合物を８０℃で乾燥し、重量減少が一定になるまで乾燥を継続する。カールフィッシャー法で測定した細粒中の残存水分率は２．２％である。このようにして得られた細粒をＸ線分光分析に供する。図１に示すＸ線回折図はリファキシミンの多形βに対応している。
【００３９】
１，２−プロパンジオールをエリスリトールまたはマンニトールに置き換えて、同様の結果が得られる。
【００４０】
比較例２
本比較例は、ポリオールの非存在下においては、残存水分率が４．５％未満のリファキシミンが多形β型を取らないこと、およびポリオールの添加により残存水分率が４．５％未満でも固相でβ型のリファキシミンが得られることを示す（操作は実施例１に記載したものと同じであるが、噴霧溶液は１，２−プロパンジオールを含まない）。
【００４１】
リファキシミンβ型１９９ｇと、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）１ｇとを、入口温度８０℃の流動床装置中で５分間混合する。
【００４２】
水４００ｇを、流動床装置中で、蠕動ポンプを用いて１１ｇ／分の処理量で、全プロセスにおいて温度を８０℃の一定温度に保ちながら、リファキシミンβ型の混合物に噴霧する。混合物を８０℃で乾燥し、重量減少が一定になるまで乾燥を継続する。カールフィッシャー法で測定した細粒中の残存水分率は１．１％である。このようにして得られた細粒をＸ線分光分析に供する。図２に示すＸ線回折図はリファキシミンの多形αに対応している。
【００４３】
比較例３
本比較例は、残存水分率４．５％未満のリファキシミン多形β型を得るためにポリオール中の水酸基の存在が重要であることを示す。操作は実施例１記載のものと同じであるが、１，２−プロパンジオールをエステル化水酸基を有するポリオール、例えば１，２，３−プロパントリオールトリアセテートに置き換えたものである。
【００４４】
リファキシミン１９９ｇと、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）１ｇとを、入口温度８０℃の流動床装置中で５分間混合する。
【００４５】
水３８２．７５ｇと１，２，３−プロパントリオールトリアセテート１２．７５ｇとからなる懸濁液を、流動床装置中で、蠕動ポンプを用いて１１ｇ／分の処理量で、全プロセスにおいて温度を８０℃の一定温度に保ちながら、リファキシミンの混合物に噴霧する。混合物を８０℃で乾燥し、重量減少が一定になるまで乾燥を継続する。カールフィッシャー法で測定した細粒中の残存水分率は０．５％である。このようにして得られた細粒をＸ線分光分析に供する。図３に示すＸ線回折図はリファキシミンの多形αに対応している。
【００４６】
実施例４
ＰＥＧ４００の存在下における、残存水分率４．５％未満のリファキシミンβの調製
リファキシミン１９９ｇと、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）１ｇとを、入口温度８０℃の流動床装置中で５分間混合する。
【００４７】
水３６０ｇとＰＥＧ４００（式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2］n−ＯＨで表されるポリエチレングリコール）４０ｇとからなる懸濁液を、流動床装置中で、蠕動ポンプを用いて６ｇ／分の処理量で、全プロセスにおいて温度を８０℃の一定温度に保ちながら、リファキシミンの混合物に噴霧する。混合物を８０℃で乾燥し、重量減少が一定になるまで乾燥を継続する。カールフィッシャー法で測定した細粒中の残存水分率は０．８％である。
【００４８】
このようにして得られた細粒をＸ線分光分析に供する。図４に示すＸ線回折図はリファキシミンの多形βに対応している。ＰＥＧ４００の代わりにヒドロキシエチルセルロースまたは酒石酸を用いても同様の結果が得られる。
【００４９】
実施例５
１，２−プロパンジオールの存在下における、残存水分率４．５％未満の胃抵抗性リファキシミンβ細粒の調製
本実施例は、残存水分率４．５％未満のリファキシミンβを得るためにリファキシミンに添加したポリオール１，２−プロパンジオールが同時に、顆粒をカバーするためのフィルムの調製において、可塑化機能を有する他の化合物の添加なしに可塑剤としても作用することを示す。
【００５０】
リファキシミン粉末２５０００ｇと、流動化剤として働くＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）１２５ｇとを、活性成分にＧｌａｔｔ  ＧＰＣ  ３０型コートフィルムを適用するための、１８インチＷｕｒｓｔｅｒシステムを備えた流動床装置に装入する。
【００５１】
同時に、表１に記載した懸濁液を攪拌下にミキサー中で調製する。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
高速Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて固形成分を脱ミネラル水中に均一に分散し、均質化した懸濁液を蠕動ポンプを用いてＷｕｒｓｔｅｒ型装置に装入し、１．０から１．５バールの圧力で、１．８ｍｍのノズルを通して、リファキシミン粉末混合物およびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００とに噴霧する。
【００５４】
フィルムコーティング処理は表２記載と同じ条件で行う。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
このようにして得られた細粒の残存水分率をカールフィッシャー法で測定したところ、１．２％であった。
【００５７】
得られた細粒のＸ線回折図を図５に示す。これは多形βに対応している。
【００５８】
実施例６
熱シールバッグ中で調製したリファキシミンβの医薬製剤
実施例５に従って調製した胃抵抗性リファキシミン細粒９．１２ｋｇ、ソルビトール１９．５８ｋｇ、アスパルテーム０．４９ｋｇ、無水クエン酸０．２１ｋｇ、ペクチン２．１０ｋｇ、マンニトール２．１０ｋｇ、ネオヘスペリジンＤＣ０．２１ｋｇ、チェリー香料１．１２ｋｇ、およびシリカゲル０．０７ｋｇを０．５ｍｍメッシュの篩で篩い、次いでＶミキサー中で２０分間混合する。得られた混合物を、リファキシミン８００ｍｇに対応する製品５ｇを含む熱シールバッグに分配して入れる。熱シールバッグに含まれる特製医薬の組成を下記の表３に示す。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
熱シールバッグ中に含まれる細粒の胃抵抗性を２５℃で１２カ月保存した後にUSP第28版、2417ページに開示された方法で評価すると、実施例１で調製した細粒について得られたものと同じ結果が得られる。即ち、０．１Ｎ塩酸中の溶解度が２．２％、ｐＨ６．８の緩衝液中の溶解度が９１．１％である。
【００６１】
実施例７
実施例５に従って調製したリファキシミンβを含有する錠剤形の医薬製剤
実施例１に従って調製した胃抵抗性リファキシミン細粒９．３ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium Starch Glicolate）５９３ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１００ｇを０．５ｍｍメッシュの篩で篩い、次いでＶミキサー中で２０分間混合する。得られた混合物を、刻み目を有する楕円形の１９×９ｍｍのパンチを備えた回転式打錠機（Ｆｅｔｔｅ  １２００）を用いて打錠し、リファキシミン４００ｍｇに対応する最終重量７１８ｍｇを得る。
【００６２】
錠剤の組成を表４に示す。
【００６３】
【表４】
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【００６４】
次いで外観の改良のためおよび味覚遮蔽性を与えるために、従来のパン装置を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフィルムで錠剤を被覆する。単一のフィルム組成を表５に示す。
【００６５】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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