(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経学的又は精神医学的状態を患っている対象を治療するための医薬であって、
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量が投与されるように用いられることを特徴とする、上記化合物を含有する医薬。
【請求項２】
神経学的又は精神医学的状態が、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害から選ばれる、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
対象に記憶喪失又は認知障害の軽減を与える、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害の対象に記憶喪失又は認知障害の軽減を与えるための医薬であって、
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量が投与されるように用いられることを特徴とする、上記化合物を含有する医薬。
【請求項５】
統合失調症の患者における認知障害を改善するための医薬であって、
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量が投与されるように用いられることを特徴とする、上記化合物を含有する医薬。
【請求項６】
統合失調症の対象を確認後に、該対象に（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の少なくとも１回の治療有効用量が投与されるように用いられることを更に含み、ここで、該用量が０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの範囲にあることを特徴とする、統合失調症の対象における認知障害を改善するための、上記化合物を含有する医薬。
【請求項７】
認知障害改善の持続時間を測定した後に、認知障害の該改善を維持するのに十分な間隔で投与するために（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］のさらなる治療有効用量が用いられることをさらに特徴とする、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
治療有効用量が、０.０２６１ｍｇ〜０.０５ｍｇ；０.０５１ｍｇ〜０.１ｍｇ；０.１１ｍｇ〜０.１８ｍｇ；０.１８１ｍｇ〜０.２５ｍｇ、又は０.２５１ｍｇ〜０.５ｍｇから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
単位投与当たり０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの間の量の（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］を少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、神経学的又は精神医学的状態を患っている対象を治療するための薬剤組成物。
【請求項１０】
０.０２５ミリグラム〜０.６８ミリグラムの範囲の治療有効用量を含む、神経学的又は精神医学的状態を患っている対象を治療するための薬剤の製造における（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の神経学的状態、一定の精神医学的状態及び対象（subjects）が認知機能を障害している他の状態を治療するための薬剤組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症のような精神医学的疾患及びアルツハイマー病のような神経変性疾患を含む正常な認知機能を損なう疾患は、患者とその家族に影響を及ぼし、そして社会的及び個人的に被る苦痛と出費は莫大になる。
【０００３】
ニューロンのニコチン受容体のα7サブタイプ（α7ＮＮＲ）は、認知障害（cognitive impairment）を引き起こすいくつかの疾患における効果的な治療の有望なターゲットと考えられている。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、学習能力、物体認識、失見当識、及び言語機能の低下といった進行性の障害を特徴とする常に致死性の神経変性疾患である。ＡＤ患者における神経変性は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を合成し放出する前脳基底核におけるニューロンの進行性の消失を特徴とする。アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、アセチルコリンを加水分解することによってコリン作動性神経伝達を終結させ、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）を用いた治療は、おそらくコリン作動性神経伝達を持続させることによってＡＤ患者に認知機能における穏やかな症候的改善をもたらす。ＡＣｈＥＩ薬物より優れて、改善された、より持続性の症候的効果及び改善された忍容性を有する薬物が、医学的に大いに必要とされている。α7ＮＮＲを含む、種々のコリン作動性受容体の直接作用性アゴニストは、損なわれたコリン作動性受容体シグナル伝達を回復することができ、そのためＡＣｈＥＩよりも優れた魅力的で可能性がある治療剤の典型になると広く想定されている。このような薬剤は、生活の質を改善し、そして介護者の負担を軽減すると考えられる。
【０００４】
統合失調症は、認知障害（cognitive deficits）（作業記憶、計画、注意欠陥の障害）及びいわゆる陽性症状（幻覚、妄想、秩序のない思考、敵意）又は陰性症状（感情鈍麻、引きこもり、疎通性の障害）を特徴とする。陽性症状又は陰性症状ではない認知状態は、機能転帰と相関する。入手可能な定型及び非定型抗精神病薬は、陽性症状しか有効に制御しない。
【０００５】
広範な臨床及び前臨床研究は、統合失調症（ＣＤＳ）における認知障害が、一貫して背外側前頭前皮質（dorsolateral prefrontal cortex ）（ｄｌＰＦＣ）の機能不全（dysfunction）と関係があることを示している。ＰＦＣにおけるＧＡＢＡ、グルタミン酸及びドーパミン神経伝達の機能不全から、統合失調症における皮質機能不全及び認知障害の主要な機構仮説が示されている。グルタミン酸、ＧＡＢＡ及びドーパミン作動性神経伝達を活性化して統合失調症で損なわれた認知ドメインを補助するネットワーク活性を形作るＰＦＣシナプシスの可塑性に影響を与えると統合失調症患者におけるｄｌＰＦＣ機能を正常化し、それによって認知課題（cognitive tasks）のパフォーマンス（performance）を正常化し、全般的な認知機能を改善し、そしてこれらの患者の社会的復帰を促進することができる。統合失調症患者における認知機能を改善する薬物は、医学的に大いに必要とされている。α7ＮＮＲを含む種々のコリン作動性受容体の直接作用アゴニストが、ｄｌＰＦＣにおけるＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性又はドーパミン作動性の機能を正常化することができ、そのため統合失調症における認知障害を治療するための魅力的で可能性がある治療剤の典型になると広く想定されている。
【０００６】
ニコチン性アセチルコリン受容体のα7サブタイプ（α7受容体）は、主要な神経伝達物質系のシナプスのヘテロ受容体調節、シナプス可塑性、並びに学習及び記憶に関与するリガンド依存性イオンチャネルである。ＡＺＤ０３２８は、α7受容体を活性化することによって海馬及び皮質のＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性神経伝達を調節することができる強力な選択的α7受容体アゴニストである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１１０，９１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、以下の構造：
【化１】
0005563833.tif 000002
を有する（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（ＡＺＤ０３２８又はＡＺＤ０３２８）を、１ｋｇ当たり０．１ｍｇ（動物体重１キログラム当たりのミリグラム）よりはるかに低い用量で、ラット、マウス及びアカゲザルに投与したときに、いくつかの認知試験におけるパフォーマンスを改善することを発見した。従って、化合物は、約０．０００５ｍｇ〜約２．０ｍｇの間で患者に投与したときに、アルツハイマー病患者で観察される記憶喪失及び認知障害（cognitive deficiencies）の軽減、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、統合失調症の患者における認知機能障害の治療、若しくは認知機能障害の治療を提供し、並びに／又は統合失調症の患者における認知障害を改善するための最新の抗精神病療法に補助的手段を提供することが期待される。
【０００９】
すでに、ＡＺＤ０３２８は、α7アゴニストとして、例えば特許文献１及び対応する世界中の特許に記載されている。遅延非位置合わせ（Delayed Non−Match to Position）又は反応課題の低反応率分化強化（Differential Reinforcement of Low Rates）を行うように要求された、海馬采脳弓を切除されたラットを用いた広く使用される認知機能障害モデルでは、１ｋｇ当たり１ｍｇ及びそれよりより高いアゴニスト用量のＡＺＤ０３２８により、これらの動物のアセチルコリン欠損症が効果的に補償された。これらの用量は、ＡＺＤ０３２８がin vitroでα7受容体においてアゴニストとして作用する血漿中濃度と関係がある。しかしながら、これらのモデル系において、より低い濃度では効果がなかった。
【００１０】
今般、本発明者らは、アゴニスト濃度未満（subagonistic concentrations）のＡＺＤ０３２８で種々の動物モデルにおける認知増強（cognition enhancement）が誘起されることを発見した。異なる種及び異なる試験で測定すると有効用量は、多少変化する。例えば、空間的作業記憶課題（spatial working memory task）を行なうアカゲザル（macaca mulatta）では、１ｋｇ当たり０．０００４８〜０．０１６ｍｇの範囲のＡＺＤ０３２８用量でパフォーマンスにおける持続的改善が惹起されたが、より高い又はより低い用量では、効果を有しないか又は一時的にパフォーマンスが損なわれた。新物体認識（Novel Object Recognition ）（ＮＯＲ）のエピソード記憶課題（episodic memory task）を行なったマウス（mus musculus）では、１ｋｇ当たり０．００１７８〜１．７８ｍｇの範囲のＡＺＤ０３２８用量でパフォーマンスが改善された。遅延食物報酬（delayed food reward）に対するオペラント反応を獲得したラット（rattus norvegicus）では、１ｋｇ当たり０．００１〜１．８ｍｇの範囲のＡＺＤ０３２８用量で、パフォーマンスが改善されたが、より高い及びより低い用量では効果がなかった。
【００１１】
まとめると、本研究は、きわめて低い用量のＡＺＤ０３２８で予想外に認知を増強することを示しており、そしてこのような低い用量でヒト対象（subjects）における認知障害の治療に有効であることを示唆している。
【００１２】
理論によって拘束されることを望まないが、α7受容体を活性化することができる濃度よりはるかに低い濃度のＡＺＤ０３２８で認知増強されるという知見は、その効果が新規な機構によって仲介されることを示唆している。
【００１３】
本明細書に記載されたきわめて低い用量のＡＺＤ０３２８は、アルツハイマー病の治療、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、統合失調症の患者における認知機能障害の治療又は認知機能障害の治療において認知を増強することが期待される。
【００１４】
従って、本発明者らは、認知機能が損なわれた神経学的、精神医学的、及び他の疾患を治療するための薬剤組成物及び治療方法を提供する。このような方法は、ＡＺＤ０３２８の全用量を約０．０００５〜２ｍｇ（対象の体重を６０〜１００ｋｇと仮定して１ｋｇ当たり約０．００００５〜０．０３３ｍｇを与える）、又は特に０．０２５〜０．６８ｍｇ（対象の体重を６０〜１００ｋｇと仮定して１ｋｇ当たり約０．０００２５〜０．０１１３ｍｇを与える）の範囲で投与することを含む。また、このような方法は、ＡＺＤ０３２８の用量を投与して血漿Ｃｍａｘ濃度約０．１７〜４３．９ｎＭ、又は特に約０．６〜１５ｎＭを達成することを含む。このような薬剤組成物は、投与したときに、このような血漿中濃度を達成するＡＺＤ０３２８の量を含み、そしてこれは、このような上記の量を含有する。
【００１５】
米国仮出願第６０／８９５，５０４号の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
ＡＺＤ０３２８は、アストラゼネカ（AstraZeneca）によってすでに記載されたα7受容体アゴニストであり、これまで、複数の動物モデルにおいて認知課題のパフォーマンスを改善することが見出されている。従って、本発明は、ＡＺＤ０３２８が動物モデルにおいて、驚くほど低い用量及び血漿中濃度、つまりこの化合物を用いる以前の実験に使用されたものよりはるかに低い用量、及びin vitroでα7受容体を活性化する濃度よりはるかに低い血漿中濃度で認知パフォーマンスを改善するという観察から生まれた。従って、ＡＺＤ０３２８は、アルツハイマー病患者で観察される記憶喪失及び認知障害の軽減を与えることが期待され、そして最新の抗精神病療法に補助的手段を与えるために使用する場合、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇの用量又は以前に記載されたヒト全用量２〜１０ｍｇよりはるかに低い用量で投与したときに、驚くほど低い用量及び血漿中濃度で統合失調症の患者における認知障害を改善することが期待される。特に、本明細書に記載された用量のＡＺＤ０３２８による患者の治療は、アルツハイマー病の治療、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、統合失調症で患者における認知機能障害の治療又は認知機能障害の治療に用いたときに、認知を増強することが期待される。
【００１７】
従って、認知障害を特徴とする状態を患っている対象を、ごく少量のＡＺＤ０３２８で治療することができ、このような量のＡＺＤ０３２８を含有する薬剤組成物を製造することができ、そしてＡＺＤ０３２８を用いた治療計画を開発して認知増強の持続を与えることができる。
【００１８】
本発明は、いくつかの前臨床モデルにおいてより高い用量のＡＺＤ０３２８で観察された心臓のＱＴ間隔の延長といったような重篤な副作用を引き起こさない十分に低いＡＺＤ０３２８血漿中濃度を達成するきわめて低い用量で有効性が達成されるため有益である。これらのより低い用量の使用により薬剤誘発性の有害事象が回避されるため、本明細書に記載された用量で認知機能を改善するためにＡＺＤ０３２８を投与することにより安全及び有効な用量域が広範囲に広がる。
【００１９】
化合物Ｉ、すなわちＡＺＤ０３２８は、実質的に立体化学的に純粋な鏡像異性体（配置はＲである）としての（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］である。化合物は、塩基又はその塩として、特にＤ−酒石酸一水和物塩として存在することができ、以下、これをＡＺＤ０３２８酒石酸塩と称する。
【００２０】
以前のin vitro薬理研究で、ＡＺＤ０３２８がヒト、ラット及びマウスのα7受容体のアゴニストであり、そしてそれはラット及びサル脳切片においてα7受容体を活性化することによりグルタミン酸及びＧＡＢＡシナプス伝達を調節することが明らかにされている。これらのin vitro標本においてこれらα7受容体を活性化するＡＺＤ０３２８の効力は、マイクロモル濃度の範囲であった。一般に、アフリカツメガエル卵母細中、若しくはヒトＨＥＫ細胞中で発現されたヒト、ラット若しくはマウス組換え型受容体、又は素早く分離されたラット海馬ニューロン中にある天然受容体、又は種々の脳切片標本であるかどうかに関係なく、α7受容体においてなんらかの検出可能な活性化を惹起するには、１００ｎＭより大きい濃度のＡＺＤ０３２８が必要であった。これらの観察と一致して、ラットにおける海馬采−脳弓の切除によって生じた障害を逆転するのに、１ｋｇ当たり１ｍｇを超える用量が必要であることを発見した。例えば、１又は３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８は、海馬采−脳弓を障害した動物における２つの異なる認知試験（遅延非位置合わせ及び反応の低反応率分化強化）において海馬の長期増強又は反応の正確さにおける障害を逆転した。ラット海馬采脳弓モデル（rat fimbria fornix model）において障害を逆転するのに必要な１ｋｇ当たり１ｍｇの最小有効用量は、ラットにおいて０．２９〜１．４μＭの範囲の血漿中濃度を生じ、in vitroでα7反応を活性化するのに必要な濃度範囲と一致した。
【００２１】
今般、本発明者らは、かなりより低い血漿中濃度を与えるＡＺＤ０３２８のかなりより低い用量でマウス、ラット及びサルにおける認知課題のパフォーマンスを改善することができること発見した。低い用量のＡＺＤ０３２８は、マウスにおける新奇物体認識（novel object recognition）を増強する。この方法では、マウスをチャンバーに慣らし、次に、その中でマウスに２つの物体を「試させ（sample）」、その後、チャンバーから取り出した。遅延時間（その間に物体の一方を新奇物体（novel object）と置き換える）後、マウスを試験するためのチャンバーに戻した。遅延時間が短い場合、マウスは見慣れた物体よりも新奇物体を探索するのにより時間を費やし、これは、マウスが見慣れた物体を「認識する」こと（エピソード記憶の尺度）を示していると考えられている。これらの条件下で、物体を試す前にＡＺＤ０３２８を皮下に投与したマウスは、ビヒクルを投与したマウスよりもより高い物体認識指数（object recognition index）を示した。０．００１７８、０．０８９又は１．７８ｍｇ／ｋｇ ｓｃ ＡＺＤ０３２８は、物体認識指数を有意に高めた。
【００２２】
低い用量のＡＺＤ０３２８は、ラットの遅延食餌報酬（delayed food reward）のオペラント反応獲得を促進した。この方法では、課題未使用の食餌制限ラットをチャンバー中に一夜置き、ここでラットはバーを押す（反応）と遅延時間後、食餌ペレット（報酬）を受け取ることができる。反応と報酬との間の遅延時間が動物の反応回数を低下させるのに十分長いとき、チャンバー中に置く直前にＡＺＤ０３２８を皮下に投与したラットは、ビヒクル投与したラットよりもより頻繁に反応した。０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．０６、０．６及び１．８ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８では、受け取った報酬の数が有意に増加し、ＡＺＤ０３２８のこれらの用量では、オペラント反応の獲得が促進されたことを示しており、これは、注意、空間探索、及び随伴性形成（contingency formation）を含むがこれらに限定されない、認知の一定の側面の増強を指示し得ると考えられる。
【００２３】
低い用量でのＡＺＤ０３２８は、サルの空間的遅延反応試験（spatial delayed response test）におけるパフォーマンスを改善した。空間的遅延反応課題においてアカゲザルを訓練した。この課題では、食餌動機付サル（food−motivated monkeys）に食餌報酬の餌が置かれている、空間的に位置がずらされたいくつかのウェルの１つを観察させる。短い遅延時間中にシャッターを引き、そしてウェルにカバーをかけた後、サルは、食物報酬を受け取るため餌の置かれたウェルの位置を示さなければならない。サル群のパフォーマンスを、ウェルの数又は遅延の持続時間を変えることによって狭い範囲で漸増した（titrated）。サルを広範囲に試験してベースラインパフォーマンス（baseline performance）を確認した後、薬物又はビヒクルを投与した。０．０００４８又は０．００１６ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８の筋肉内投与は、ビヒクル処置したサルの反応と比較したとき、為された正しい反応のサルのパーセンテージにおいて持続的な増加を惹起した。特に、０．０１６ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８では、群中の１匹のサルが、ベースラインでのパフォーマンスと比べたときにかなりより高いパーセントの正しい反応を示したが、一群のサル全体で、正しい反応のパーセントにおいて有意な増加は生じなかった。より高い用量（≧０．０１６ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上）及びより低い用量（≦０．０００１６ｍｇ／ｋｇ）では、サルに対して効果が全くないか又は課題のパフォーマンスが一時的に損なわれた。
【００２４】
ラット及びサルにおける薬物動態学的試験を用いて、ＡＺＤ０３２８がこれらの種において認知パフォーマンスを改善する用量と関連する血漿中濃度を推定した。例えば、アカゲザルでは、２つの研究を行なって、１ｋｇ当たり０．０４８及び１．７ｍｇのＡＺＤ０３２８を投与した後のＡＺＤ０３２８の薬物動態学的プロファイルを測定した。これらの研究によれば、用量と最大血漿中濃度との間及び用量と曝露との間の両方で直線関係が示された。これらのデータは、はるかにより低い用量で血漿中濃度を相当の信頼性をもって推定するのに十分な用量−曝露直線性の妥当な仮定を支持している。従って、本発明者らは、１ｋｇ当たり０．０００４８〜０．０１６ｍｇでＡＺＤ０３２８を受容したサルにおけるピーク血漿中濃度を０．６〜１８ｎＭであると推定した。マウスに広げた場合のラットにおける同様の研究及び計算によりこれらの種では体重１ｋｇ当たり０．００１〜０．１ｍｇで血漿中濃度が０．２９〜１００ｎＭであると推定された。本発明は、投与を必要とするヒト対象における比較に値する低い濃度を達成するＡＺＤ０３２８のこれらの用量に関する。
【００２５】
ＡＺＤ０３２８の有効量は、ヒトにおける用量に対する曝露を測定する臨床試験、及び動物モデル試験によって示唆された血漿中濃度を与える用量範囲で健常な高齢者ボランティアで増強された認知機能を実証する後続の試験によって実験的に測定することができる。表Ａは、本明細書に記載された治療範囲のＡＺＤ０３２８の単回経口用量を投与した後の一群の健常人ボランティアで測定された血漿曝露を示している。ＡＺＤ０３２８の０．０２５〜０．６８ｍｇ範囲の全経口用量では、０．６〜１５ｎＭの平均血漿中濃度が生じ、サルの空間的遅延反応試験における改善されたパフォーマンスと関連することが見出された血漿中濃度の範囲と一致した。ＡＺＤ０３２８の０．００５〜２ｍｇ範囲の全経口用量では、齧歯動物モデルにおける改善されたパフォーマンスと関連することが見出された血漿中濃度の範囲内の０．１７〜４３．９ｎＭの平均血漿中濃度を生じた。
【００２６】
【表１】
0005563833.tif 000003
【００２７】
アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害に罹患しており、そのため治療を必要とする対象は、ＡＺＤ３２８約０．０００５ｍｇ〜約２ｍｇの量を用いた治療によって恩恵を受けることになると期待される。特に、ＡＺＤ０３２８約０．０００５ｍｇ〜約０．０２６ｍｇ；約０．０２６１ｍｇ〜約０．０５ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約０．１８ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約０．５；約０．５１ｍｇ〜約０．７ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約０．８５ｍｇ；約０．８５１ｍｇ〜約１ｍｇ；約１．０１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約１．１５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約１．３５１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約１．４５１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約１．６１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約１．７５１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ又は約１．８７１ｍｇ〜約２ｍｇの量を用いた治療は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害を患っている対象に利益を与え、対象の認知の増強をもたらすことが期待される。
【００２８】
実施例：
実施例１
神経学的又は精神医学的状態を患っている対象は、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量をその必要のある対象に投与することによって、治療することができる。
【００２９】
実施例２
実施例１に記載された神経学的又は精神医学的状態は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害から選ぶことができる。
【００３０】
実施例３
実施例２に記載された対象における記憶喪失又は認知障害の軽減は、実施例１に記載されたように彼らを治療することによって達成することができる。
【００３１】
実施例４
アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害の対象において、その必要のある患者に、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量を投与することによって記憶喪失又は認知障害を軽減することができる。
【００３２】
実施例５
統合失調症の患者における認知障害は、その必要のある患者に、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量を投与することによって改善することができる。
【００３３】
実施例６
実施例１〜５は、その場合、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の治療有効用量が約０．１７〜約４４ナノモルの間のＣｍａｘ血漿レベルを得るために十分であるときに行なうことができる。
【００３４】
実施例７
特に、実施例１〜５は、治療有効用量が約０．６〜約１５ナノモルの間のＣｍａｘ血漿レベルを得るために十分であるときに行なうことができる。
【００３５】
実施例８
統合失調症の対象における認知障害は、統合失調症の対象を確認すること、そして該対象に用量が約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲にある（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の少なくとも１回の治療有効用量を投与することによって改善することができる。
【００３６】
実施例９
実施例８は、さらに初回投与後の認知障害改善の持続時間を測定すること、そして認知障害の該改善を維持するのに十分な間隔で（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］のさらなる治療有効用量を投与することによって行なうことができる。
【００３７】
実施例１０
実施例１〜９のいずれか１つは、約０．０００５ｍｇ〜約０．０２６ｍｇ；約０．０２６１ｍｇ〜約０．０５ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約０．１８ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約０．５；約０．５１ｍｇ〜約０．７ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約０．８５ｍｇ；約０．８５１ｍｇ〜約１ｍｇ；約１．０１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約１．１５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約１．３５１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約１．４５１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約１．６１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約１．７５１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ、又は約１．８７１ｍｇ〜約２ｍｇから選ばれる治療有効用量を用いて行なうことができる。
【００３８】
実施例１１
単位用量当たり約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの間の量の（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］を少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含む、実施例１〜１０を実施するのに適した薬剤組成物を製造することができる。
【００３９】
実施例１２
薬剤組成物は、単位用量当たり約０．１７〜約４４ナノモルの間のＣｍａｘ血漿レベルを与えるのに十分な（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の治療有効量を含むことができる。
【００４０】
実施例１３
薬剤組成物は、約０．６〜約１５ナノモルの間のＣｍａｘ血漿レベルを与えるのに十分な（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の治療有効量を含むことができる。
【００４１】
実施例１４
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量を、神経学的又は精神医学的状態を患っている対象の治療に用いることができる。
【００４２】
実施例１５
神経学的又は精神医学的状態がアルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害から選ばれる場合、本明細書に記載された神経学的又は精神医学的状態を患っている対象の治療のため（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムを使用することができる。
【００４３】
実施例１６
記憶喪失又は認知障害の軽減を与えるために、その必要のある対象において（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムを使用することができる。
【００４４】
実施例１７
アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症に関連する認知機能障害、又は認知機能障害の対象において記憶喪失又は認知障害の軽減を治療的に与えるために、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量を使用することができる。
【００４５】
実施例１８
統合失調症の患者において認知障害を治療的に改善するために（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の少なくとも１回の治療有効用量を使用することができる。
【００４６】
実施例１９
実施例１４、１５、１６、１７又は１８のいずれか１つは、約０．１７〜約４４ナノモルの間でＣｍａｘ血漿レベルを与えるのに十分な（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の治療有効用量を用いることによって行なうことができる。
【００４７】
実施例２０
特に、実施例１９は、約０．６〜約１５ナノモルの間でＣｍａｘ血漿レベルを与えるのに十分な治療有効用量で行なうことができる。
【００４８】
実施例２１
実施例１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のいずれか１つの（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の使用は、約０．０００５ｍｇ〜約０．０２６ｍｇ；約０．０２６１ｍｇ〜約０．０５ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約０．１８ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約０．５；約０．５１ｍｇ〜約０．７ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約０．８５ｍｇ；約０．８５１ｍｇ〜約１ｍｇ；約１．０１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約１．１５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約１．３５１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約１．４５１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約１．６１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約１．７５１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ、又は約１．８７１ｍｇ〜約２ｍｇから選ばれる治療有効用量で達成することができる。
【００４９】
実施例２２
また、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］は、約０．０００５ミリグラム〜約２．０ミリグラムの範囲の治療有効用量を含む薬剤の調製に使用することができる。
【００５０】
実施例２３
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］は、治療有効用量が約０．０００５ｍｇ〜約０．０２６ｍｇ；約０．０２６１ｍｇ〜約０．０５ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約０．１８ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約０．５；約０．５１ｍｇ〜約０．７ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約０．８５ｍｇ；約０．８５１ｍｇ〜約１ｍｇ；約１．０１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約１．１５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約１．３５１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約１．４５１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約１．６１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約１．７５１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ、又は約１．８７１ｍｇ〜約２ｍｇから選ばれる薬剤の調製に使用することができる。
【００５１】
実施例２４
治療方法は、約０．０２６ｍｇ〜約１．８７１；約０．０２６１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ；約０．０５ｍｇ〜約１．７５１ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約０．１ｍｇ〜約１．６１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約０．１８ｍｇ〜約１．４５１ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約０．２５ｍｇ〜約１．３５１ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約０．５ｍｇ〜約１．１５１ｍｇ；約０．５１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約０．７ｍｇ〜約１．０１ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約１．０ｍｇ、又は約０．８５ｍｇ〜約０．８５１ｍｇから選ばれる特定の質量の（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］を用いて達成することができる。
【００５２】
実施例２５
（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］は、治療有効用量が約０．０００５〜約２ｍｇから選ばれる薬剤又は薬剤組成物の調製に使用することができる。特に、（Ｒ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の治療有効用量は、約０．０２６ｍｇ〜約１．８７１；約０．０２６１ｍｇ〜約１．８７ｍｇ；約０．０５ｍｇ〜約１．７５１ｍｇ；約０．０５１ｍｇ〜約１．７５ｍｇ；約０．１ｍｇ〜約１．６１ｍｇ；約０．１１ｍｇ〜約１．６ｍｇ；約０．１８ｍｇ〜約１．４５１ｍｇ；約０．１８１ｍｇ〜約１．４５ｍｇ；約０．２５ｍｇ〜約１．３５１ｍｇ；約０．２５１ｍｇ〜約１．３５ｍｇ；約０．５ｍｇ〜約１．１５１ｍｇ；約０．５１ｍｇ〜約１．１５ｍｇ；約０．７ｍｇ〜約１．０１ｍｇ；約０．７１ｍｇ〜約１．０ｍｇ、又は約０．８５１ｍｇ〜約０．８５ｍｇから選ばれる特定の質量であり得る。
【００５３】
１．治験薬概要書
本書は、ヒトへの初回投与計画（planned first time into man）（ＦＴＩＭ）研究を支持する非臨床データを記載しており、これはＡＺＤ０３２８の薬物動態（ＰＫ）、安全性、忍容性及び薬理作用を研究することを目的とする。
【００５４】
１．１  物理的、化学的及び薬剤学的性質並びに製剤組成
物理的、化学的及び薬剤学的性質並びに製剤組成の鍵となる側面（第３節参照）を下に要約する。
・ＡＺＤ０３２８酒石酸塩は、生理学的ｐＨで２５ｍｇ／ｍｌより大きい水への溶解度を有する固体の物質である。
・ＡＺＤ０３２８は、化学構造
【化２】
0005563833.tif 000004
を有する。
・ＡＺＤ０３２８は、構成し及び希釈する経口液剤用の粉末として入手可能である。
【００５５】
１．２  非臨床薬理
ＡＺＤ０３２８の薬力学的性質及び安全性薬理プロファイルの概要（第４．１節参照）を下に示す。
【００５６】
一次薬力学（Primary pharmacodynamics）
ＡＺＤ０３２８は、ヒト組換え型及びラット脳α7受容体の可逆的な高親和性リガンドである。培養された、ヒト組換え型α7受容体を発現するヒト胎児腎臓細胞（α7−ＨＥＫ）又はラット脳海馬のいずれかから調製された膜において、ＡＺＤ０３２８は、高親和性、選択的α7受容体アンタゴニスト蛇毒、［125Ｉ］−α7−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）のヨウ素化形態の結合と競合する。ＡＺＤ０３２８の全身投与は、ラット脳α7受容体を占有し、そしてα7受容体結合部位の数を増加させる。きわめて低い用量（０．０００４８〜０．００１６ｍｇ／ｋｇ）のＡＺＤ０３２８は、アカゲザルにおける空間的作業記憶パフォーマンスを改善する。ＡＺＤ０３２８の薬理プロファイルは、α7受容体を活性化することによって認知機能を改善するその潜在的有用性を示している。
【００５７】
二次薬力学（Secondary pharmacodynamics）
ＡＺＤ０３２８の選択性は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体ではなく１２９分子ターゲットにおいてin vitroで研究した。ＡＺＤ０３２８は、中枢性ニコチン性５−ＨＴ3セロトニン、α2Bノルエピネフリン、並びにＭ３及びＭ５ムスカリン性アセチルコリン受容体における特異的放射性リガンド結合を阻害した。
【００５８】
安全性薬理
コアバッテリー及び補足的安全性薬理試験では、重要な所見はなかった。ラットにおける行動観察試験、Irwinスクリーニング変法（modified Irwin screen）は、ペンチレンテトラゾール−誘発痙攣試験で試験して６４．９ｍｇ／ｋｇ（３００μｍｏｌ／ｋｇ）より下で有意な所見、すなわち痙攣誘発性若しくは抗痙攣性はなかったことを示している。イヌのテレメトリー試験では、ＡＺＤ０３２８の静脈内注入は、血圧、心拍数及びＥＣＧ変数に対する影響を示した（最も低い用量ですでにＱＴ間隔、延長効果＞１０％を含む）。ラットではＡＺＤ０３２８の呼吸器への影響は、見出されなかった。２８．１ｍｇ／ｋｇ（１３０μｍｏｌ／ｋｇ）及びそれより上の経口用量では、用量依存的な様式でラットにおける小腸及び大腸運動を抑制した。結論として、マイクロモル濃度の範囲の曝露では多くの副作用があるが、これらは、有効な治療血漿中濃度が低いナノモル範囲で期待されるため、患者にとって有意な安全性の懸念になるとは考えられない。
【００５９】
１．３  動物における薬物動態及び薬物代謝
ＡＺＤ０３２８の非臨床薬物動態学的性質の概要を下に示す（第４．２節参照）。
【００６０】
吸収
ＡＺＤ０３２８のＰＫ及び毒物動態学的（ＴＫ）性質をラット、フェレット、ミニブタ、ウサギ、イヌ及びアカゲザルにおいて研究した。消化管中のＡＺＤ０３２８の迅速な吸収が、ミニブタを除くすべての種類で観察された。消失半減期（Elimination half−life）は、種を越えて十分には特徴付けられなかったが、ウサギ及びフェレットでは５時間未満の消失半減期が観察された。一般的に言って、試験した用量レベルでは、２４時間の間隔内で消失が完了した。１ヵ月の処置では、イヌでは時間（time）及び用量依存的なＰＫは、観察されなかった。有意な脳脊髄液（ＣＳＦ）及び脳曝露がラット及びウサギで示された。
【００６１】
分布
ＡＺＤ０３２８は、ヒトを含む種を越える低蛋白結合分子である。単回経口投与後、すべての動物中の［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８の最大血液中及び血漿中濃度を投与後０．５時間で観察した。［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性は、器官及び組織に急速に分布し、胃腸管の内容物並びに腎臓及び肝臓を含む主な排泄器官に関しては、放射活性のレベルが高かった。［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性は、胎盤を越えた。
【００６２】
代謝
ＡＺＤ０３２８のキヌクリジニル−Ｎ−オキシドは、ヒト肝細胞を除く、すべてのインキュベーション（ミニブタミクロソームを含む）で検出される多い方の（major）代謝物であった。ＡＺＤ０３２８のピリジニルメチル化は、イヌ肝細胞で観察された独特な極性代謝物（Ｍ２）であった。サル、イヌ、ラット及びモルモット肝細胞インキュベーション並びにミニブタ肝ミクロソームインキュベーションでは他の少ない方の（minor）ヒドロキシル化／酸化及びグルクロン酸抱合生成物が検出された。
【００６３】
排泄
ラットにおける［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性の排泄は、主として腎臓を通してであった。尿及び糞便中に回収された放射活性は、それぞれ約８５％及び８％を占めた。本研究では、性別による差異はみられなかった。
【００６４】
薬物−薬物相互作用
ＡＺＤ０３２８は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａｓに対して２１．６μｇ／ｍＬ（１００μＭ）濃度で最小阻害作用を示した。ＡＺＤ０３２８は、細胞ベースのアッセイにおいてジゴキシン輸送を有意に阻害せず、１０．８μｇ／ｍＬ（５０μＭ）の濃度でわずかに１１％低下させた。このことは、これらの主要な代謝酵素及びトランスポーターによって生じる薬物−薬物相互作用がなさそうであることを示唆している。
【００６５】
１．４  毒性学
鍵となる毒性学的所見は、以下の通りである（第４．３節参照）。
・ＡＺＤ０３２８は、使用した試験系では遺伝毒性でなかった。
・ＣＮＳ作用；悪心、嘔吐、痙攣は、すべての種で見られた。
・イヌでは、ＱＴｃＶ延長が記録された。
・ラットでは、腎臓空胞化が見られた。
【００６６】
１．５  治験責任医師等のためのガイダンス
このＩＢの作成時には、ＡＺＤ０３２８用の臨床試験プログラムが開始されておらず、従って今のところ臨床データは入手できない。非臨床試験により細尿管空胞化が確認されており、そしてこれにより、ヒトにおける最大全身曝露限界の測定基準、すなわち１５００ｎｍｏｌ ｈ／Ｌ及び６００ｎｍｏｌ／Ｌ（平均ＡＵＣ及び平均Ｃmax）が形成された。
【００６７】
結論として、細尿管空胞化について観察されたＮＯＡＥＬ用量（２．２ｍｇ／ｋｇ）に関して、意図された出発用量０．０３ｍｇ／日を用いると、注意深くモニターされる臨床試験においてＡＺＤ０３２８をヒトに投与することができると判断された。
【００６８】
２．諸言
２．１  薬物の説明及び提案される適応
ＡＺＤ０３２８は、海馬、前頭皮質及び腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む、ＡＤ及びＣＤＳの両方において影響を受けた脳回路中にあるα7受容体に結合することによって、ＡＤ患者において観察される記憶喪失及び認知障害の症候的な軽減をもたらし、及び／又は統合失調症の患者の認知障害を改善するための最新の抗精神病療法に補助的手段を提供することが期待される。
【００６９】
２．２  本書の目的
本ＩＢは、ＡＺＤ０３２８の理解を促すこと目的としており、そして薬物製剤の化学的及び物理的特性における情報（第３節）、非臨床情報（第４節）を提示する。
ＩＢの作成時には、ＡＺＤ０３２８用の臨床プログラムは開始されておらず、そのため臨床データは現在入手できないが、治験責任医師等のためのガイダンスは第０節に示した。
【００７０】
２．３  ＡＺＤ０３２８開発の背景及び論理的根拠
アルツハイマー病（ＡＤ）は、学習能力、物体認識、失見当識、及び言語機能の低下といった進行性障害を特徴とする常に致死的な神経変性疾患である。ＡＤ患者の神経変性は、神経伝達物質アセチルコリンを合成し放出する前脳基底核におけるニューロンの進行性の消失を特徴とする。アセチルコリンを加水分解することによってコリン作動性神経伝達を終結させる酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥＩ）の阻害剤による治療は、おそらく残っているコリン作動性神経伝達を促進することによってＡＤ患者における認知機能を症候的に適度に改善する。ＡＣｈＥＩ薬物を超えて改善された及びより持続する症候的な作用並びに改善された忍容性を有する薬物が、医学的に大いに必要とされている。このような薬剤は生活の質を改善し、そして介護者の負担を軽減する。損なわれたコリン作動性受容体シグナル伝達を回復することによって直接作用する、ニコチン性アセチルコリン受容体のα7サブタイプを含む、種々のコリン作動性受容体のアゴニストが、ＡＣｈＥＩより優れた魅力的で可能性がある治療剤の典型になると広く想定されている。
【００７１】
認知障害（作業記憶、計画、注意、などの障害）は、統合失調症の初発症状である。陽性症状（幻覚、妄想、秩序のない思考、敵意）ではない認知状態、すなわち陰性症状（感情鈍麻、引きこもり、疎通性の障害）は、機能転起と相関する。現在入手可能なすべての定型及び非定型抗精神病薬は、陽性症状の制御に有効であるが、患者は認知的に障害があるままである。広範な臨床及び前臨床研究は、統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）が、一貫して背外側前頭前皮質（ｄｌＰＦＣ）の機能不全と関係があることを示している。ＰＦＣにおけるＧＡＢＡ、グルタミン酸及びドーパミン神経伝達の機能不全から、統合失調症における皮質機能不全及び認知障害の主要な機構仮説が示されている。グルタミン酸、ＧＡＢＡ及びドーパミン作動性神経伝達を活性化して統合失調症で損なわれた認知ドメインを補助するネットワーク活性を形作るＰＦＣシナプシスの可塑性に影響を与えると統合失調症患者におけるｄｌＰＦＣ機能を正常化し、それによって認知課題のパフォーマンスを正常化し、全般的な認知機能を改善し、そしてこれらの患者の社会的復帰を促進することができる。
【００７２】
ニコチン性アセチルコリン受容体のα7サブタイプ（α7受容体）は、主要な神経伝達物質系のシナプスのヘテロ受容体調節、シナプス可塑性並びに学習及び記憶に関与するリガンド依存性イオンチャネルである。ＡＺＤ０３２８は、海馬及び皮質ＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性神経伝達を調節し、シナプス可塑性を促進し、そして複数の動物モデルにおける認知課題のパフォーマンスを改善する強力な選択的α7受容体アゴニストである。
【００７３】
３．物理的、化学的及び薬剤学的性質並びに製剤組成
３．１  原体（Drug substance）
ＡＺＤ０３２８原体は、立体化学的に純粋な鏡像異性体（立体配置はＲである）である。原体は、Ｄ−酒石酸一水和物塩として存在し、以下、ＡＺＤ０３２８酒石酸塩と称する。これまで、約１９８℃の融点を有するＡＺＤ０３２８酒石酸塩の１つの結晶形態が製造されている。
水性媒体中のＡＺＤ０３２８酒石酸塩の平衡溶解度は、水中及び生理食塩水中、生理学的ｐＨ範囲全体で、２５ｍｇ／ｍｌより大きい（遊離塩基に相当する）。
【００７４】
３．２  製剤（Drug product）
製剤は、構成し及び希釈する経口液剤用のＡＺＤ０３２８粉末として提示される。ＡＺＤ０３２８酒石酸塩は、アンバーガラスビン中の粉末として供給される。製剤は、注射用の塩化ナトリウム溶液を用いて液剤に構成される（９ｍｇ／ｍｌ）。注射用の塩化ナトリウムでさらに希釈すると投薬に融通が利くようになるため、１０μｇ〜２ｍｇ（遊離塩基に相当する）の用量範囲を最初の臨床試験に設定した。プラシーボ剤には生理食塩水構成ビヒクルを用いる。
【００７５】
３．２．１  保存条件
製剤は、ラベル上の指示に従って保存し、そして使用しなければならない。  
【００７６】
４．非臨床試験
４．１非臨床薬理
本節は、ＡＺＤ０３２８の薬力学的性質及び安全性薬理プロファイルを概説する。各研究の詳細は、表１、表２及び表３に見出すことができる。
【００７７】
４．１．１  一次薬力学試験（in vitro）
培養された、ヒト組換え型α7受容体を発現するヒト胎児腎臓細胞（α7−ＨＥＫ）又はラット脳海馬のいずれかから調製された膜で、ＡＺＤ０３２８は、高親和性、選択的α7受容体アンタゴニスト蛇毒、［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）ヨウ素化形態の結合と競合した（表１）。ヒト組換え型α7受容体ｍＲＮＡを注射したアフリカツメガエル卵母細胞中で、ＡＺＤ０３２８は、全細胞電流を活性化する（表２）。シナプスの神経伝達物質放出のヘテロ受容体モジュレーターとしての有用性と一致して、α7−ＨＥＫ細胞中でＡＺＤ０３２８誘発全細胞電流は、アセチルコリンによって誘発される全細胞電流のものと同等の活性化動態を示した。素早く分離されたラット海馬介在ニューロン中、ＡＺＤ０３２８は、急速に活性化された感受性を減じた全細胞電流を誘発し（表１）、ラットニューロンのα7受容体の知られている性質と一致した。この標本では、ＡＺＤ０３２８は、アセチルコリンによって活性化されたものと同様の振幅の電流を活性化し、それはラット脳α7受容体の完全アゴニストであることを示唆している。ＡＺＤ０３２８は、シナプス機能を調節し、グルタマテルグ酸のヘテロ受容体モジュレーター及びＧＡＢＡ作動性のシナプス機能としてα7受容体のよく知られた役割と一致した。
【００７８】
これらのin vitro及びin situ標本のいくつかにおいて、ＡＺＤ０３２８によって活性化された反応は、低いナノモル濃度のα7受容体アンタゴニストＢＴＸ又はメチルリカコニチンによって遮断された。
【００７９】
【表２】
0005563833.tif 000005
【００８０】
【表３】
0005563833.tif 000006
【００８１】
４．１．２  二次薬力学
α7ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）以外のターゲットにおけるＡＺＤ０３２８の副次的効果をin vitroで研究した。１２９の受容体、イオンチャネル、核ホルモン受容体、トランスポーター及び酵素のブロードパネルに対する選択性を、放射性リガンド結合アッセイ（Report no. GPW003）を用いて試験した。ＡＺＤ０３２８は、１０μＭで中枢ニコチン性、セロトニン作動性５−ＨＴ3、アドレナリン作動性α2B、並びにムスカリン性Ｍ３及びＭ５受容体で特異的放射性リガンド結合の＞５０％阻害を示した。機能性アッセイでは、ＡＺＤ０３２８は、５−ＨＴ3受容体よりも僅かに又は全く選択性を示さなかった。従ってin vitro組換え型ヒト受容体での機能性効力に関して、ＡＺＤ０３２８は、ヒト組換え型α7及び５−ＨＴ3A/B受容体において等しい効力であり、そして１４倍５−ＨＴ3A＞α7選択的であると考えられる。
【００８２】
４．１．３  一次薬力学試験（In vivo）
ＡＺＤ０３２８は、複数の投与経路によって投与された種々の用量で３つの種における９つの一次薬理試験（primary pharmacological tests）で活性であった（表２）。
【００８３】
受容体占有
ＡＺＤ０３２８は、in vivoでSprague Dawleyラット脳α7受容体を占有し、そしてα7受容体結合部位の数を増やした（表２）。また、ラット脳α7受容体を占有した用量範囲全体で、ＡＺＤ０３２８はドーパミン作動性神経伝達を刺激した。ＡＺＤ０３２８は、ビヒクルを投与したラットで測定した発火頻度と比較した場合、麻酔されたSprague DawleyラットのＶＴＡ内の推定ドーパミン作動性ニューロンの自発発火頻度において迅速かつ有意な増加を誘発した。
【００８４】
新奇物体認識
ＡＺＤ０３２８は、マウスにおいて新奇物体認識を増強した（表２）。この方法では、マウスをチャンバーに馴化させ、次にその中でマウスに２つの物体を「試させ」、その後、チャンバーから取り出した。遅延時間（その間に物体の１つを新奇物体と置き換えた）後、マウスを試験チャンバーに戻した。遅延時間が短い場合、マウスは、見慣れた物体よりも新奇物体の探索により多く時間を費やし、それはマウスが、新奇物体が新奇であることを「認識した」ことを示すと考えられている。これらの条件下で、物体を試す前にＡＺＤ０３２８を皮下投与されたマウスは、ビヒクルを投与されたマウスより高い物体認識指数を示した。０．００１７８ｍｇ／ｋｇのｓｃ ＡＺＤ０３２８は、物体を試す前４８時間を含めそれまでに投与したとき、有意に物体認識指数を高めた。
【００８５】
オペラント反応遅延食餌報酬（Operant responding delayed food reward）
ＡＺＤ０３２８は、ラットが遅延食餌報酬のオペラント反応を獲得するのを促進する（表２）。この方法では、課題実験未使用の食餌制限ラットをチャンバー中に一夜置き、ここでラットはバーを押す（反応する）と、遅延時間後、食物ペレット（報酬）を受け取る。反応と報酬との間に反応を減らす遅延時間があった場合、チャンバー中に置かれる直前にＡＺＤ０３２８を皮下投与されたラットは、ビヒクル投与されたラットよりもより多く反応した。
【００８６】
遅延非位置合わせ（Delayed, non−match to position）
ＡＺＤ０３２８は、海馬采−脳弓を切除された（ＦＦＸ）ラットにおいて遅延非位置合わせ課題（delayed, non−match to position task）（ＤＮＭＴＰ）の損なわれたパフォーマンスを逆転した（表２）。海馬采−脳弓の切除では、海馬を刺激する前脳基底核ニューロンの軸索を切断する；ＤＮＭＴＰは、海馬依存性の課題である。無損傷の及びＦＦＸラットに１日２回ビヒクル又はＡＺＤ０３２８を投与し、そして２１日連続ＤＮＭＴＰの試験をした。ＦＦＸラットは、無損傷のラットよりもより低いＡＵＣ（曲線下面積）を示し、誤りがより多かったことを示している。ＡＺＤ０３２８は、ビヒクル投与されたＦＦＸラットのＡＵＣよりもＦＦＸラットのＡＵＣを高めた。
【００８７】
海馬の長期増強
ＡＺＤ０３２８は、ＦＦＸ Sprague Dawleyラットにおける海馬の長期増強（ＬＴＰ）の障害（deficit）を逆転した（表２）。ＦＦＸラットは、シェーファー側枝／ＣＡ１シナプシスの高頻度刺激後の興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の傾きにおける増加の減少としてin vivoで測定された海馬ＬＴＰにおける障害を示した。海馬切片標本における観察と一致して、皮下投与されたＡＺＤ０３２８は、ビヒクル投与後にＬＴＰを示したＦＦＸラットにおいて測定されたＥＰＳＰ傾きと比較したとき、高頻度刺激後のＦＦＸラットにおいてＥＰＳＰ傾きを高めた。０．３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８は、この試験では影響がなかった。
【００８８】
空間的遅延反応（Spatial delayed response）
アカゲザルを、空間的遅延反応課題において訓練した。ＡＺＤ０３２８の中間用量（０．００１６及び０．０００４８ｍｇ／ｋｇ ｉｍ）では、アカゲザルのパフォーマンスにおいて持続的な改善が惹起されたが、より高い用量（０．４８ｍｇ／ｋｇ）及びより低い用量（０．００００１６ｍｇ／ｋｇ）では、課題のパフォーマンスが一時的に損なわれた（表２）。中間用量のＡＺＤ０３２８の筋肉内投与では、ビヒクルを投与したサルと比較して、正しい反応のパーセンテージが有意に増えた。自身のベースラインパフォーマンスと比較して改善されたパフォーマンスを示した９匹のサルのうちの４匹は、中間用量でのＡＺＤ０３２８の単回投与を受容した後、１ヵ月を超える間、改善されたパフォーマンスを示した後、最終的にベースラインパフォーマンスに戻った。
【００８９】
ＣＮＳ副作用及び空間的作業記憶パフォーマンスの低下は、高用量のＡＺＤ０３２８を投与されたサルでのみ一斉に生じた。アカゲザルにおける低下した空間的作業記憶パフォーマンス及び経口運動についてのＮＯＡＥＬは、０．０１６ｍｇ／ｋｇであると決定された。ヒト対象で治療上の利益を生じると予測される用量は、３つの種全体で機能アッセイにおいて有効であり、そしてアカゲザルで認知機能及び一般的行動に対する副作用についてのＮＯＡＥＬより下にある用量である（＜０．０１６ｍｇ／ｋｇ）。従って、ヒト対象において治療上の利益を生じると予測される用量は、０．０００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲になる。
【００９０】
【表４】
0005563833.tif 000007
【００９１】
４．１．４  安全性薬理
本節は、ラット、モルモット、ウサギ及びイヌにおいて行ったＡＺＤ０３２８の非臨床安全性薬理試験を概説する。本試験は、ＣＮＳ、心臓血管、呼吸器、胃腸、及び腎臓への影響についてＡＺＤ０３２８の潜在性を試験した。乱用傾向の潜在性も評価した。各試験の詳細は、表３に見出すことができる。
【００９２】
４．１．４．１  中枢神経系
ラットにおけるIrwinスクリーニング
ＡＺＤ０３２８の作用を、さまざまな副作用を検出するために設計された行動、神経学的及び顕性毒性を評価するプロトコルバッテリー、Irwinスクリーニング変法（modified Irwin screen）で評価した（表３）。Irwinスクリーニングにおける知見は、ＣＮＳ仲介作用の大きな指標として役立つ。神経質な行動及び握力低下の場面が、６４．９ｍｇ／ｋｇまでの用量で観察されたが、これらの効果は軽度であり用量の制限にならないと考えられる。体重又は瞳孔サイズに対する有意な影響は、あらゆる用量で見られなかった。結論として、IrwinスクリーニングにおけるＡＺＤ０３２８のＮＯＡＥＬは、６４．９ｍｇ／ｋｇに決定された。
【００９３】
ラットにおける自発運動量（Spontaneous locomotor activity）
ＡＺＤ０３２８について、ラットの自発運動量で起こりうる影響を研究した（ｎ＝６匹／群）（表３）。９０分の試験期間中、運動量箱中に動物を個別に配置した。箱内の運動を赤外線ビームで測定し、そして歩行カウント、ステレオタイプカウント、垂直カウント及び静止時間として活性を評価した。
１２９．８ｍｇ／ｋｇまでの用量では、あらゆるパラメーターに対するＡＺＤ０３２８の影響はなかった。
【００９４】
ラットのペンチレンテトラゾール誘発性痙攣に対する影響
ラットにおけるペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）の静脈内注入によって生じる間代性痙攣の閾値に影響を与えるその能力についてＡＺＤ０３２８を評価した（表３）。６４．９ｍｇ／ｋｇまでの用量のＡＺＤ０３２８は、閾値レベルに対する有意な影響を有しなかったが、１２９．８ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０３２８ではＰＴＺ−誘発性痙攣の閾値が有意に２０％ほど低下した（ＰＴＺ１６４μｍｏｌ／ｋｇ）。このことから、ＡＺＤ０３２８は、最も高い用量で痙攣誘発活性を示すことがわかり、そのためＮＯＡＥＬは６４．９ｍｇ／ｋｇに決定された。
【００９５】
ラットにおけるニコチン薬物弁別
薬物弁別法で皮下投与した後にニコチン様の刺激作用を生じる可能性についてＡＺＤ０３２８を試験した（表３）。本試験は、皮下注射によって投与されたビヒクルからニコチン０．３ｍｇ／ｋｇ（１．９μｍｏｌ／ｋｇ）を弁別する訓練を受けたラット（ｎ＝６）で行なった。ラットにおけるニコチン様弁別作用は、霊長類及びヒトにおけるニコチン−弁別作用ときわめて良好に相関することが実証されており、そしてどの程度の化合物で、ヒトにおけるニコチン様精神活性作用を生じることが見込まれるかを予測するのに用いられる。反応率は、ニコチンによって有意な影響を受けなかった。３０ｍｇ／ｋｇまでの用量のＡＺＤ０３２８は、反応率を大幅に低下させ、そのためＣＮＳ刺激に十分な用量を示した。しかしながら、動物は、試験したあらゆる用量でニコチンキュー（nicotine cue）としてＡＺＤ０３２８を認識せず、これはラットにおけるニコチン様刺激性の欠如を示しており、そしてこのような作用がヒトにおいて予測されないことを示唆している。
【００９６】
静脈注射後のアカゲザルにおける強化可能性
自己投与法によって６匹のアカゲザル（雄１匹及び雌５匹）において、ＡＺＤ０３２８の潜在的乱用傾向を研究した（表３）。レバー押し誘発性薬物注入スケジュール下でサルにおける静脈内自己投与を維持する能力について、化合物をコカイン及び生理食塩水と比較した。生理食塩水を超えるレベル（セッション当たり０．２〜１．７注入範囲）でＡＺＤ０３２８用量を自己投与することはなく、ＡＺＤ０３２８が強化性（reinforcing properties）を示さないことがわかる。高用量でのＡＺＤ０３２８の平均全Ｃmaxは、３６．２±３０．３μＭであり、これは、３６μＭまでの全血漿中濃度でＡＺＤ０３２８の乱用傾向が高くないと考えられることを示唆している。
【００９７】
サルにおける行動的影響
キヌザルの認知課題パフォーマンスに対する影響を試験する前に、ＡＺＤ０３２８の忍容性を評価した（表３）。薬物投与直後の５分間に個々のマーモセットでみられた行動は、唾液過多、嘔吐、引掻き、排便及び活動亢進であった。これらの観察は定量的に分析しなかったが、これらの行動がもはや見られなくなったときに、ＡＺＤ０３２８がマーモセットに十分に忍容されたことを示唆しており、薬物投与の２０分後に開始する認知課題パフォーマンスにおける影響の評価を是認している。
【００９８】
４．１．４．２  心血管系（In vitro）
ｈＥＲＧチャネルに対する影響
パッチクランプ技術を用いて、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（human ether−a−go−go−related gene）（ｈＥＲＧ）によってコード化された電位依存性カリウムチャネルのα−サブユニットにおけるＡＺＤ０３２８の影響を評価するために試験を行った（表３）。結果は、推定ＩＣ50値３２μＭで、ＡＺＤ０３２８が、ｈＥＲＧコード化カリウムチャネルを遮断することを示した。
【００９９】
摘出されたイヌ心臓プルキンエ線維に対する影響
心臓活動電位に対するＡＺＤ０３２８の影響を４つのイヌプルキンエ線維標本で評価した。（表３）。以下の活動電位パラメーターを、刺激周波数０．５及び１Ｈｚで測定した：再分極の５０％（ＡＰＤ50）、７０％（ＡＰＤ70）及び９０％（ＡＰＤ90）での活動電位持続時間；活動電位の立ち上がりの最大速度（Ｖmax）；活動電位振幅（ＡＰＡ）及び静止膜電位（ＲＭＰ）。両方の刺激周波数で、ＡＺＤ０３２８は、５．６μＭ及びそれ以上で有意な影響を伴うＡＰＤ50、ＡＰＤ70及びＡＰＤ90の濃度依存的延長を生じた。また、化合物には催不整脈電位（proarrhythmic potential）の適応もあった。摘出されたイヌプルキンエ線維においてＡＰＤ90の１０％増加が、５．６〜１６．８μＭの間の濃度で見られた。
【０１００】
摘出した灌流ウサギ心臓における催不整脈作用
Hondeghemモデルに従って、摘出して灌流した６つの雌ウサギ心臓においてＡＺＤ０３２８の催不整脈性を研究した（表３）。６０％再分極での活動電位持続（ＡＰＤ60）、並びに三角法（Triangulation）、逆使用依存性及び活動電位の不安定性（Ｔ，Ｒ，Ｉ）におけるＡＺＤ０３２８の影響を研究した。また、Ｔ、Ｒ又はＩが臨界閾値レベルに到達したとき、「フラグ（flag）」を上げ、それより下では安全であるとみなし、そしてフラグの総数をパーセンテージフラグにおける増加として示した。％フラグパラメーターは、このin vitroモデルにおける催不整脈の最も感度の高い手段であると考えられ、重要な原因について閾値は２．５％であった。％フラグは、９及び３０μＭで閾値より上に濃度依存的に上昇した。三徴要素（TRIad elements）は存在したが、早期後脱分極（ＥＡＤ）、トルサード・ド・ポワント、又は心室細動のような催不整脈の明らかな徴候はなかった。本研究において、催不整脈シグナルについてＡＺＤ０３２８の全く副作用がないレベル（ＮＯＡＥＬ）は、３μＭであった。
【０１０１】
４．１．４．３  心血管系（In vivo）
麻酔モルモットにおける心再分極
心室再分極及び心臓内伝導に対するＡＺＤ０３２８の影響を、麻酔して人工呼吸器をつけた６匹のモルモットにおいて試験した（表３）。電気生理学的特性評価のため、９０％再分極（ＭＡＰＤ９０）での単相性活動電位ＭＡＰ持続時間、心室伝導速度（ＭＡＰ上昇時間）、及び房室（ＡＶ）伝導時間を心臓ペーシング中に記録した。ＡＺＤ０３２８は、モルモット心臓における電気生理学的活性において用量依存的影響を有した。最も高い用量で、８．５μＭの全血漿中濃度となり、ＭＡＰＤ９０及びＡＶ伝導時間は、それぞれ２０％及び１３％延長された。結論として、ＡＺＤ０３２８は、全血漿中濃度２．４μＭで、麻酔モルモットの心室再分極を１０％遅延すると言える。
【０１０２】
ラットにおける心臓血管作用
全身プレシスモグラフィーをテレメトリーと組み合わせることによって平均、収縮期及び拡張期の動脈血圧、心拍数、体温、自発運動量（locomotor activity）及び呼吸パラメーターにおけるＡＺＤ０３２８の単回経口投与の影響をラットで評価した（表３）。あらゆる用量レベルで、体温又は自発運動量における有意な変化は、観察されなかった。しかし、高血圧の程度は、３つの最も高い用量で同程度であり、これは、各用量レベルで血漿曝露における個々の変動が大きいことによって部分的に説明することができる。一方、心拍数に対する影響は、用量に依存した。結論として、ラットの心臓血管機能に対するＡＺＤ０３２８の経口投与後のＮＯＡＥＬ（効果＜１０％）は、０．５μＭ（全）に決定された。
【０１０３】
イヌにおける心臓血管への影響
経口投与されたＡＺＤ０３２８の心臓血管への影響を、テレメトリー送信器を移植したイヌで評価した（表３）。本試験の主な目的は、７日の投薬期間、続いて５日の回復中のＥＣＧのＱＴ間隔に対する影響を評価することであり、従ってあらゆる影響の蓄積及びベースラインへの回復の評価が可能である。収縮期、拡張期及び平均の動脈血圧、心拍数、誘導ＩＩ  ＥＣＧ（lead II ECG）並びに中核体温を連続的に記録した。ＰＲ、ＱＲＳ及びＥＣＧのＱＴ間隔を測定し、そしてVan de Water（ＱＴｃＶ）の方法を用いてＱＴ間隔を心拍数の変化について補正した。さらに、イヌを臨床及び行動に関する徴候について観察した。
【０１０４】
ＡＺＤ０３２８の投与は、７又は１日の投与レジメンにわたってあらゆる用量レベルで体温、ＰＲ又はＱＲＳ間隔に対する影響がなかった。結論として、ＡＺＤ０３２８の投与後にＱＴｃＶ間隔の用量依存的及び時間依存的な延長がいずれも見られ、用量は影響と無関係ではなかった。また、１７．３及び３４．６ｍｇ／ｋｇの単回投与後に頻繁な嘔吐が観察された。従って、ＡＺＤ０３２８についてＮＯＡＥＬは、これらのイヌで確かめることができず、そして０．８μＭの最も低い全Ｃmaxでさえ、１０％を超えるＱＴｃＶの増加が見られた。
【０１０５】
４．１．４．４  呼吸器系
ラットにおける呼吸器への影響
ラットにおける心臓血管／呼吸器を組み合わせた試験において呼吸機能におけるＡＺＤ０３２８の影響を評価した（表３）。呼吸数、一回換気量、吸気及び呼気時間、並びにピーク吸気及び呼気流量を投与前に測定した。
あらゆる用量レベル又はあらゆる時間で、サテライト動物における動脈血ガス中の有意な変化は観察されなかった。ラットの肺機能に対するＡＺＤ０３２８の経口投与後のＮＯＡＥＬは、３１．２μＭに決定された。
【０１０６】
４．１．４．５  腎機能
ラットにおける腎機能
代謝ケージ中に置いた覚醒ラット（ｎ＝９匹／群）を用いて水及び電解質の腎排泄に対してＡＺＤ０３２８がなんらかの影響を及ぼすかどうか研究した（表３）。ＡＺＤ０３２８の経口投与は、ビヒクル処置された動物と比較して測定されたパラメーターのすべてにおいてまったく影響がなかった。従って、５０ｍｇ／ｋｇまでの用量でラットの腎機能において副作用は見出されなかった。
【０１０７】
４．１．４．６  胃腸機能
ラットにおける腸機能
チャコールミール試験（charcoal meal test）及びガラスビーズ試験（glass bead test）を用いてそれぞれ小腸及び結腸直腸運動性に対するＡＺＤ０３２８の影響を、ラットで研究した（表３）。第１部では、腸管通過を評価し、非吸収性マーカーとしてチャコールを含む試験食をラットに投与した。第２部では、結腸直腸通過時間に対するＡＺＤ０３２８の経口投与の影響を評価した。
ＡＺＤ０３２８は、２８．１ｍｇ／ｋｇ及びそれより上の経口用量でＡＺＤ０３２８によるラットにおける腸運動の用量依存的阻害を有意に示した。従って、本研究の腸運動におけるＮＯＡＥＬは、５．６ｍｇ／ｋｇに決定された。
【０１０８】
フェレットにおける潜在的催吐性
ＡＺＤ０３２８の潜在的催吐性をビヒクル又はＡＺＤ０３２８の単回経口投与後のフェレット（ｎ＝６〜８匹／用量）において研究した（表３）。むかつき（腹筋収縮）、嘔吐及び激しい震えを特徴とする催吐性行動の定量化及びタイミングのため、投与後４時間まで動物の観察にビデオテープ記録を用いた。
ＡＺＤ０３２８は、すべての用量でむかつき、嘔吐及び激しい震えを生じたが、ビヒクル処置からの統計学的な有意差は、５．６ｍｇ／ｋｇでのむかつきについて得られただけであった。従って、催吐性反応は、すべての用量で存在したが、用量に依存するとは考えられなかった。
【０１０９】
【表５】
0005563833.tif 000008
【０１１０】
【表６】
0005563833.tif 000009
【０１１１】
【表７】
0005563833.tif 000010
【０１１２】
【表８】
0005563833.tif 000011
【０１１３】
一次薬理学（primary pharmacology）に関する議論及び結論
一次薬理試験は、ＡＺＤ０３２８がα7受容体の高親和性の強力なアゴニストであり、そしてグルタミン酸及びＧＡＢＡシナプス伝達を調節することを示している。ＡＺＤ０３２８は、ラットα7受容体を占有し、そして上方制御し、ラット中間皮質のドーパミン作動性神経伝達を活性化しそしてマウス、ラット及びサルにおいて単回又は反復用量投与後に認知課題のパフォーマンスにおける持続的な改善を惹起する。これらの効果は、０．０００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって明白な副作用なしに観察された。空間的作業記憶パフォーマンスの低下及びアカゲザルにおけるＣＮＳ刺激様副作用についてのＮＯＡＥＬは、０．０１６ｍｇ／ｋｇであると決定された。
【０１１４】
安全性薬理試験は、ＡＺＤ０３２８が６４．９ｍｇ／ｋｇ（３００μｍｏｌ／ｋｇ）までの経口用量でラットのＣＮＳ機能においてどのような有意な副作用も誘発しないことを示している。
【０１１５】
ＡＺＤ０３２８が心再分極を阻害する可能性が示された。イヌのテレメトリー試験ではＱＴｃ延長のＮＯＡＥＬを確立できなかったが、モルモットＭＡＰアッセイにおける１μＭのＮＯＡＥＬ、及び催不整脈摘出心アッセイにおける０．９μＭのＮＯＡＥＬを含むすべての再分極アッセイでは、同じようなデータを得、まとめると、１μＭより下のログ単位の血漿中濃度では心再分極に対するＡＺＤ０３２８の影響はないと予想されることを示唆している。
【０１１６】
テレメトリーされた覚醒ラット及びイヌにおいて、ＡＺＤ０３２８の経口投与は、高血圧及び頻脈を誘発した。ラットでは、血圧及び心拍数における＞１０％増加が見られた。ラットのあらゆる呼吸パラメーターに対しては、ＡＺＤ０３２８の影響がなかった。
【０１１７】
ＡＺＤ０３２８は、胃腸機能に副作用を引き起こすことが示された。フェレットの潜在的嘔吐性モデル（emetic potential model）では、ＡＺＤ０３２８は、嘔吐反応を生じた。これは、おそらく嘔吐反射においてその関与がよく知られている５−ＨＴ3受容体でのＡＺＤ０３２８のアゴニスト活性を反映している。結論として、一次及び安全性薬理試験からの結果から、ＣＮＳ刺激作用、痙攣誘発作用、ＱＴｃ間隔の延長、血圧の上昇、及び胃腸への影響がＡＺＤ０３２８の主な副作用であることがわかる。しかし、これらの作用は、０．５〜１．７ｎＭのヒト治療の予測された遊離血漿中レベルに対する広い安全域のため臨床でリスクとはみなされない。
【０１１８】
４．２  動物における薬物動態及び薬物代謝
本節は、in vivo研究から導かれたＡＺＤ０３２８の薬物動態学的性質及び代謝性の概要を提供する。ＡＺＤ０３２８の全身曝露は、ラット、イヌ、フェレット、ゲッチンゲンミニブタ、ニュージーランド白ウサギ及びアカゲザルで示された。これらの研究から誘導されたＰＫ／ＴＫパラメーターは、単回投与研究については表４に示し（ＤＭＲ４、０６１９ＬＲ、２００３０１９１ＰＣＲ、ＤＭＯ１６、ＤＭＢ１０、ＤＭＷ１２、５０１９０、０１９０ＤＤ及び０３．３３０／１）、そして表５に反復投与ＰＫ／ＴＫ研究を示した（ＤＭＲ４、０６１２ＡＲ、ＤＭＢ１５、５０１９０、０１９０ＤＤ及び０２９５ＡＤ）。
【０１１９】
４．２．１  吸収
ミニブタを除く試験したすべての種で胃腸管中のＡＺＤ０３２８の迅速吸収が観察された。食餌を与えたラットで行なった物質収支試験では、単回及び反復経口投与（液剤）後に０．５時間〜１時間のＴｍａｘが観察された。本研究におけるＡＺＤ０３２８の生物学的利用能（全放射活性）は、＞９０％であった。これらの結果は、ＡＺＤ０３２８がラットにおいて迅速かつ良好に吸収されたことを示唆している。消失半減期は、種を横断して特徴がなかったが、５時間未満の消失半減期がウサギ及びフェレットで観察された。一般的に言って、消失は、試験した用量レベルで２４時間の間隔内に完了した。１ヵ月処置した後、時間又は用量依存性ＰＫはイヌで観察されなかった。曝露における性別差は、試験した用量では、ラットにおいて観察された（雌＞雄）が、これはイヌにおいて観察されなかった。有意な脳脊髄液（ＣＳＦ）及び脳曝露がラット及びウサギで示された。
【０１２０】
【表９】
0005563833.tif 000012
【０１２１】
【表１０】
0005563833.tif 000013
【０１２２】
【表１１】
0005563833.tif 000014
【０１２３】
【表１２】
0005563833.tif 000015
【０１２４】
【表１３】
0005563833.tif 000016
【０１２５】
【表１４】
0005563833.tif 000017
【０１２６】
【表１５】
0005563833.tif 000018
【０１２７】
４．２．２  分布
ＡＺＤ０３２８は、２１．６〜２１，６３０ｎｇ／ｍＬ（０．１〜１００μＭ）の濃度範囲にわたってヒトを含む種を越えた低蛋白結合分子である（＜１５％）。ほとんどの種では、結合は、濃度及び性別に依存しなかった。ラットＱＷＢＡ試験（経口投与）では、すべての動物における［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性の最大血中濃度及び血漿中濃度は、投与後０．５時間で観察され、これは、投与後２４時間で定量限界未満（ＢＬＱ）のレベルに急速に低下した。［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性は、胃腸管並びに腎臓及び肝臓を含む主な排泄器官の内容物と共に高レベルの放射活性で器官及び組織に急速に分布した。放射活性は、急速に低下し、投与後１６８時間までの放射活性レベルは、一部の眼球組織及び鼻甲介を除いてほとんどの組織で検出不可能であった。ＣＮＳ組織中の［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性のレベルは、初期サンプリング時間の間の血液より大きく、脳透過性を示唆している。［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８放射活性のメラニン含有組織との注目すべき関連が観察され、投与後２１６時間で眼球組織中に、なお測定可能な放射活性が存在した。［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性は、胎盤を越えた。
【０１２８】
４．２．３  代謝
ＡＺＤ０３２８のキヌクリジニル−Ｎ−オキシドは、ヒト肝細胞を除くすべてのインキュベーションで検出された多い方の代謝物（薬理学的に不活性）であった。ＡＺＤ０３２８のピリジニルメチル化は、イヌ肝細胞で観察された独特な極性代謝物（Ｍ２）である。サル、イヌ、ラット及びモルモット肝細胞インキュベーション及びミニブタ肝ミクロソームインキュベーションでは、他の少ない方のヒドロキシル化／酸化及びグルクロン酸抱合生成物が検出された。ヒト肝細胞の４つの個々のバッチを試験し、そしてこれらの肝細胞インキュベーションから代謝物は検出されなかった。経口又は静脈内投与したラットからの血漿及び尿試料の分析によりＡＺＤ０３２８のＮ−オキシド生成物が排泄及び循環の主生成物であることが確認された。雄ラットからの血漿中のＡＺＤ０３２８Ｎ−オキシドのパーセンテージは、雌からよりも非常に高かった。
【０１２９】
４．２．４  消失／排泄
［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８の薬物動態及び物質収支をラットで研究した。ラットにおける［14Ｃ］−ＡＺＤ０３２８由来の放射活性の排泄は、主に腎臓を通してであった。本試験の間に、尿及び糞便中に回収された放射活性は、それぞれ約８５％及び８％を占めた。本試験では、性別又は投与経路による差異はみられなかった。回収された尿の放射活性（尿及びケージのすすぎ液）及び経口対静脈内投与後の、ＡＵＣによって評価された曝露に基づき、ＡＺＤ０３２８は、十分に吸収された（雄及び雌についてそれぞれ９７％及び９５％）。
【０１３０】
ＡＺＤ０３２８は、２１．６μｇ／ｍＬ（１００μＭ）までの濃度でＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａｓに対して最小阻害作用を示した。ＡＺＤ０３２８は、Ｐｇｐ仲介ジゴキシン輸送を有意に阻害しなかった。これらのデータは、これらの主要な代謝性酵素とＰｇｐトランスポーターとによって生じる薬物−薬物相互作用がなさそうであることを示唆している。ラット及びサルからin vivoデータのアロメトリックスケーリング（allometric scaling）を用いて、ヒト全身クリアランス及び分布容積（volume of distribution）は、それぞれ５．９ｍＬ／分／ｋｇ及びＶｄｓｓ２．７Ｌ／ｋｇと予測された。測定されたクリアランス及びＶｄｓｓについてのアロメトリックスロップ因子（allometric slop factors）は、それぞれ０．７４及び１．０７であり、標準アロメトリック則（standard allometric experience）に一致した。ワンコンパートメント薬物動態モデル（one−compartment  pharmacokinetic  model）と仮定して、ＡＺＤ０３２８についてヒト予測半減期は、５．３時間であった。ヒトにおけるＡＺＤ０３２８の５０％生物学的利用能は、ラット、イヌ及びサルからの観察に基づいて控えめに選択された。
【０１３１】
４．２．５  動物における薬物動態及び薬物代謝に関する結論
薬理学及び毒性種におけるＡＺＤ０３２８への曝露が示された。前臨床種から導かれたＰＫの性質は、この分子が生理学的系に容易に入り、そこから出て、そして受容体で標的となる濃度を達成するのに必要な性質を有していることを示す。種間のin vitro及びin vivo ＰＫの所見に基づき、ヒトの初回投与について、この分子で懸念される問題はない。
【０１３２】
４．３  毒性学
本節は、ヒトへのＡＺＤ０３２８投与を支持するために行なわれた毒性学研究の概要を提供する。毒性学プログラムには、複数の種（ラット、イヌ及びミニブタ）における、単回投与及び反復投与試験、遺伝毒性試験、並びに生殖毒性試験が含まれる。
【０１３３】
４．３．１  ラットにおける単回投与毒性試験
本研究の目的は、単回経口投与後のＡＺＤ０３２８の最小致死量及び最大非致死量（maximum non−lethal dose）を研究することである。単回投与試験は、ラットの経口及び静脈内投与で行なった。観察される臨床徴候は、予期されたもの、すなわち運動失調、痙攣及び死であった。遅延毒性の徴候は、見られなかった。ＡＺＤ０３２８を与えた動物で見られた主な急性影響は、運動活動性の低下であり、すべての群で投与後１時間以内に見られた。より高い用量では、起毛、半眼、震え、呼吸変化及び痙攣が見られた。死亡する前には必ず間代性痙攣が見られた。生存している動物では、症状は徐々に消失し、そしてすべての動物は投与後２３〜２４時間で回復した。
結論として、本研究では、最小致死量は、それぞれ、雄で１４００μｍｏｌ／ｋｇ（３００ｍｇ／ｋｇ）、そして雌で９３０μｍｏｌ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）、そして最大非致死量は、それぞれ雄で９３０μｍｏｌ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）であり、そして雌で６９０μｍｏｌ／ｋｇ（１５０ｍｇ／ｋｇ）と確定された。
【０１３４】
４．３．２  イヌにおける最大耐量及び７日経口毒性試験
４．５〜１７ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与して雄２匹及び雌２匹のイヌにＡＺＤ０３２８を試験した。２．８〜１４μｍｏｌ／ＬのＣmax値を得、これは、ＳＡＤ研究で予測されたヒト曝露よりも約１０００倍高かった。悪心、そしてより高い用量では嘔吐の徴候が見られた。７日の反復投与研究では、雄２匹及び雌２匹のイヌに１日当たり３５ｍｇ／ｋｇを与えた。しかし、嘔吐が、本研究中に記録された主な臨床徴候であった。ＥＣＧ記録は、８．６ｍｇ／ｋｇ又はそれより上の用量でわずかなＱＴ延長を示した。
【０１３５】
４．３．３  ミニブタにおける最大耐量及び７日経口毒性試験
ＡＺＤ０３２８を用いた毒性試験に適した非齧歯動物としてこの種を調べるためにミニブタで用量範囲設定試験（dose range finding study）を行なった。４匹の動物を用いて漸増段階で用量をＡＺＤ０３２８酒石酸塩１５００ｍｇ／ｋｇまで上げた。用量範囲設定（ＤＲＦ）段階において４匹の動物に１３０及び１０００ｍｇ／ｋｇの用量を与えた。１５００ｍｇ／ｋｇの単回投与、及び１０００ｍｇ／ｋｇの反復投与後に死亡が確認された。より高い用量レベルで見られた他の徴候は、嘔吐、食思不振及び心拍数の増加であった。１３０ｍｇ／ｋｇでは、抑制された行動しか記録されなかった。
【０１３６】
４．３．４  ラットにおける反復投与毒性試験
本研究の目的は、１ヵ月間ラットに経口的に与えたＡＺＤ０３２８の毒性を試験することである。それぞれ雄１０匹及び雌１０匹からなる４つの群のラットに、０、２．２、１５及び６５ｍｇ／ｋｇ／日（０、１０、７０及び３００μｍｏｌ／ｋｇ／日）のＡＺＤ０３２８を与えた。
結論として、６５ｍｇ／ｋｇ／日の（３００μｍｏｌ／ｋｇ／日）高い用量レベルで、１ヵ月間ラットへＡＺＤ０３２８を経口投与すると多くの動物において掘り起こし（ploughing）及び流涎が、そして少数の雌において運動活動性のわずかな低下が誘発された。高い用量レベルでは、その減少より前に体重のわずかな減量が記録された。病理によって確認される唯一の標的器官は、腎臓であり、ここで両性別の腎臓質量における少しの増加並びに尿細管細胞、最も顕著には髄質及び乳頭の集合管中の空胞化があった。
【０１３７】
４．３．５  イヌにおける反復投与毒性試験
本試験の目的は、イヌに１ヵ月の期間ＡＺＤ０３２８の経口（カプセル）投与して引き起こされた毒性を研究することである。雄３匹及び雌３匹のビーグル犬の群に０、８．７、１７又は３５ｍｇ／ｋｇ／日（０、４０、８０又は１６０μｍｏｌ／ｋｇ／日）の全日用量レベルで少なくとも２８日間１日２回投与した。１ヵ月の投与期間に先行して選択された用量レベルまで６日間の用量漸増を行った。
結論として、６日間の用量漸増に続いて１ヵ月間イヌにＡＺＤ０３２８を１日２回経口投与すると抑制された行動、筋収縮を伴う嘔吐及び強直性痙攣の発生が少数の動物で記録された。２６ｍｇ／ｋｇ／日（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）より上の用量レベルでＱＴｃｖ間隔の可逆性の延長が観察された。本研究での副作用がないレベルは、全日用量１７ｍｇ／ｋｇ／日（８０μｍｏｌ／ｋｇ／日）であった。
【０１３８】
４．３．６  遺伝毒性
ＡＺＤ０３２８の遺伝毒性の可能性をAmes試験及びマウスリンパ腫試験で評価した。ＡＺＤ０３２８は、これらの試験のいずれでも突然変異誘発性でなかった。
【０１３９】
４．３．７  毒性学に関する結論
毒性学研究で見つかった主な安全性の懸念は、以下のとおりである：
・イヌのＥＣＧにおける影響、主としてＱＴｃＶ延長。
・腎質量の若干の増加及び細管の空胞化を伴う腎臓に対する影響。
治療用量の本評価からＣmax＜１ｎｍが得られた。再分極アッセイ及びイヌのＱＴｃＶに関して評価されたＮＯＥＬ曝露からのデータを比較して、作用レベルは、５００〜１０００倍高い。
ＱＴ作用に対して１００倍マージンのＡＺ標準に基づくヒトの曝露限界はヒト対象において５ｎＭの最大血漿中濃度を示すと考えられる。
ラットの腎臓で見られる副作用に基づくヒトの曝露限界は、ＡＵＣ １５００ｎｍｏｌｈ／Ｌ又はＣmax６００ｎｍｏｌ／Ｌの曝露となる。これは、前記の１ヵ月のラット毒性試験においてＮＯＡＥＬ用量（２．２ｍｇ／ｋｇ）で観察された曝露の半分に相当する。
【０１４０】
５．ヒトにおける影響
このＩＢの作成時に、ＡＺＤ０３２８はヒトに投与されていなかった。
【０１４１】
６．データの概要及び治験責任医師らのためのガイダンス
６．１  非臨床薬理学、ＰＫ及び毒性学
ＡＺＤ０３２８は、in vitroでヒト組換え型及びラット脳α7受容体において高親和性の強力かつ有効なアゴニストであり、そしてマウス、ラット及びサルにおける認知課題のパフォーマンスの持続的改善を惹起する。アカゲザルにおける空間的作業記憶パフォーマンスの低下及びＣＮＳ刺激様副作用についてのＮＯＡＥＬは、０．０１６ｍｇ／ｋｇであると決定され、アカゲザルで１８ｎＭの遊離血漿Ｃmaxを達成することが推定される用量である。従ってヒト対象において治療上の利益を生じると考えられる用量は、０．０００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲になる。安全性薬理試験は、ＱＴｃ間隔の用量及び時間依存的な延長が見られることを示した。ＱＴｃ延長についてのＮＯＡＥＬは、イヌにおいて確立することができなかったが、すべての再分極アッセイで得られた同様のデータは、ひとまとめにして、ログ単位で１μＭより下の血漿中濃度では心再分極におけるＡＺＤ０３２８の影響が懸念されないことを示唆している。
【０１４２】
これまでの経過として、動物の一次薬理学モデルにおけるＡＺＤ０３２８の効力を、２段階で発見した。最初に、海馬采−脳弓が破壊されたラットモデルにおいて１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲のＡＺＤ０３２８の有効性を発見し、そしてその用量に基づいて安全性薬理、毒性学及びマーモセット試験を行った。これらの試験が完了した後、アカゲザルの空間的遅延反応試験において０．０００４８〜０．００１６ｍｇ／ｋｇの範囲のＡＺＤ０３２８の有効性を発見し、そしてマウス及びラットにおけるいくつかのさらなる研究で実証した。その結果、一次薬理学研究は、安全性薬理及び毒性学研究で用いられるものよりはるかに低いきわめて広い範囲の用量をカバーしている。
【０１４３】
ＡＺＤ０３２８は、ラットにおいて急速かつ良好に吸収された。ウサギ及びフェレットで観察された消失半減期は、５時間未満であった。消失は、試験した用量レベルで２４時間の間隔内で完了した。有意な脳脊髄液（ＣＳＦ）及び脳曝露が示された。ＡＺＤ０３２８は、ヒトを含む種を越える低蛋白結合分子である（＜１５％）。ＡＺＤ０３２８のキヌクリジニル−Ｎ−オキシドは、メジャーな代謝物（薬理学的に不活性）であり、そしてラットにおける排泄は、主に腎臓を通してであった。
【０１４４】
鍵となる毒性学的所見は、イヌのＱＴｃＶ延長であり、悪心、嘔吐及び痙攣は、すべての種で見られたＣＮＳ作用であり、そしてラットでは、腎臓空胞化が見られた。ＡＺＤ０３２８は、用いた試験系では遺伝毒性でなかった。
【０１４５】
６．２  安全性マージンの必要性、モニタリング及び臨床研究の実施に伴う注意
６．２．１  全身曝露限界
ラットにおける１ヵ月の反復投与毒性学試験の所見によれば、単回用量投与後のヒト全身曝露限界を細尿管空胞化についてのＮＯＡＥＬで観察された曝露に等しく設定するのが妥当である。ＦＤＡガイダンス（体表面積のアロメトリックスケーリングによる）に基づく対応するヒト等価用量は、０．３５ｍｇ／ｋｇである。０．０３ｍｇ／日の用量を、開始用量として提案する。この用量は、アカゲザルの薬力学的研究で認知パフォーマンスの改善をもたらす範囲（Ｃmax０．５〜１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）で、そして行動に関する副作用についてのＮＯＡＥＬよりきわめて下（Ｃmax１８ｎｍｏｌ／Ｌ，ＡＵＣ２８ｎｍｏｌｈ／Ｌ）で曝露（Ｃmax０．７ｎｍｏｌ／Ｌ及びＡＵＣ５．５ｎｍｏｌｈ／Ｌ）を与えることが期待されるように選ばれる。ＡＵＣ１５００ｎｍｏｌｈ／Ｌ又はＣmax６００ｎｍｏｌ／Ｌの曝露は、超えないと考えられる。これは前記の１ヵ月のラット毒性試験のＮＯＡＥＬ用量（２．２ｍｇ／ｋｇ）で観察された曝露の半分に相当する。
【０１４６】
６．２．２  安全性モニタリング
ＱＴ作用は、連続的なデジタルＥＣＧ及びテレメトリーによって綿密にモニターする。ＣＮＳ作用は、ＡＥの開かれた質問（open questions）：予想Ｃmax付近、投与後６時間、投与後２４時間及びフォローアップによってモニターする。以下に記載する中止基準があてはまる。以下が生じた場合、ＳＲＣを、試験した用量レベル又はより低い用量で再試験すべきかどうかを決定する。
【０１４７】
６．３  研究すべき適応症
臨床プログラムの目的は、認知障害、すなわちＡＤ又はＣＤＳの患者の治療におけるＡＺＤ０３２８の有効性及び安全性を実証することである。
【０１４８】
６．４ 過剰投与及び有害反応の治療
ＡＺＤ０３２８の過剰投与を治療するための入手可能な特異的解毒剤がないため、そのような症例では、症候的な及び支持的な治療しか手に入らない。予想される分布容積は、９５％をはるかに超える体内含量が血漿コンパートメントの外側にあることを示唆しているため、強制利尿又は尿のアルカリ化／酸性化によってＡＺＤ０３２８の消失を促進することができる可能性は低い。有害反応は、徴候的に治療すべきである。
【０１４９】
６．５  リスク便益分析及び結論
総論
アセチルコリンを合成し放出する前脳基底核中のニューロンの進行性の消失がＡＤの主な特徴である。酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥＩ）の阻害剤を用いた現在利用できる治療では、ＡＤ患者の認知機能を穏やかに症候的に改善するだけである。失われたコリン作動性受容体シグナル伝達を回復させることによって直接作用する、ニコチン性アセチルコリン受容体のα7サブタイプを含む種々のコリン作動性受容体のアゴニストは、ＡＣｈＥＩよりも優れた魅力的で可能性がある治療剤の典型になると広く想定されている。ＰＦＣ中のＧＡＢＡ、グルタミン酸及びドーパミン神経伝達における機能不全から、統合失調症における皮質機能不全及び認知障害の主要な仮説が示されている。グルタミン酸、ＧＡＢＡ及びドーパミン作動性神経伝達を活性化してＰＦＣシナプシスの可塑性に影響を与えると統合失調症患者のｄｌＰＦＣ機能を正常化し、それによって認知課題のパフォーマンスを正常化することができる。
【０１５０】
ニコチン性アセチルコリン受容体のα7サブタイプ（α7受容体）は、主要な神経伝達物質系のシナプスのヘテロ受容体調節に関与するリガンド依存性イオンチャネルである。α7受容体は、ＡＤ及びＣＤＳの両方において影響を受ける脳回路中にある。ＡＺＤ０３２８は、海馬及び皮質ＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性、並びにドーパミン作動性神経伝達を調節し、シナプス可塑性を促進し、そして複数の動物モデルにおいて認知課題のパフォーマンスを改善する、アストラゼネカによる開発下の経口的に活性な強力な選択的α7受容体アゴニストである。ＡＤのＡＣｈＥＩ薬物よりも改善された、そしてより持続する症候的効果及び改善された忍容性を提供することができる薬物は、医学的に大いに必要とされている。また、ＣＤＳを改善することができる薬物も、医学的に大いに必要とされている。ＡＺＤ０３２８は、ＡＤの患者で観察される記憶喪失及び認知障害を症候的に軽減することができ及び／又は統合失調症の患者における認知障害を改善するために最新の抗精神病療法に補助的手段を提供することができる。したがって、ＡＺＤ０３２８がＡＤ及びＣＤＳの患者にとって価値があるものかどうかを研究する強い根拠が存在する。
【０１５１】
非臨床安全性薬理及び毒性試験では、種々の副作用、例えば鎮静、痙攣、脈拍数及び血圧の上昇、可逆性の腎臓空胞化、そしてまたＱＴ延長が見られた。すべての副作用は、マイクロモル濃度の範囲の曝露で生じており、治療上の有効な血漿中濃度は、低いナノモル範囲であることが期待されるため、これらが患者にとって有意な安全性の懸念となるとは考えられない。
【０１５２】
ラットで見られた可逆性の腎臓作用は、最大暴露限界を設定するために用いられた。モニタリング早期腎機能障害／毒性について理想的な安全性変数の欠如のために、上方の暴露限界は、１ヵ月のラット研究中観察される半分のＮＯＡＥＬに相当するレベルに設定されている。
【０１５３】
イヌテレメトリー試験では、より高い用量でＱＴ延長が観察された。ヒト試験では、安全性マージンが大きいため、ＱＴの問題は予想されないが、ヒト試験の第１回目にはデジタルＥＣＧ記録を行なってあらゆるＱＴ変化に綿密な注意が払われることになる。
【０１５４】
アカゲザルの研究ではＡＺＤ０３２８のＣＮＳ−刺激様副作用がいくつか観察された。しかし、これらの作用は一過性であり、ヒトに対する関連性は明らかでない。ヒト試験において提案した初回開始用量は、サルにおいてＣＮＳ−副作用を引き起こす曝露に対して十分なマージンを伴った曝露を与えると期待される。また、ＣＮＳ作用は、治験参加者の主観的な経験によって臨床的にモニターするのが容易であり、そのため用量の段階的増加中のあらゆるＣＮＳ副作用は、検出がかなり容易なはずである。
【０１５５】
６．６  結論
非臨床研究で観察された薬理及び毒性プロファイルにより、ＡＺＤ０３２８は、注意深くモニターした臨床試験でヒトに与えることができると判断される。結論として安全性モニタリング法を併用した曝露限界（ＡＵＣ：１５００ｎｍｏｌｈ／Ｌ又はＣmax：６００ｎｍｏｌ／Ｌ）までのＡＺＤ０３２８の単回投与では、損害又は損傷を負うことが予想されるあらゆるリスクは生じないと期待される。ＡＤにおける認知機能障害の将来的に改善される治療及び統合失調症の患者において認知障害を改善することができる治療の便益可能性は、予想されるあらゆるリスクを上回ると考えられる。