(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物であって、
【化２】
0005399598.tif 000031
以下の表に表されるものから選択されるものである、化合物。
0005399598.tif 000032
0005399598.tif 000033
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＩの化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項３】
脈管形成障害の治療のための薬剤の製造における請求項１記載の式ＩＩの化合物の使用であって、前記脈管形成障害は、充実性腫瘍の癌、黄斑変性、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬もしくは血管芽腫である、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】    （発明の分野）
本発明は、全般として、それらの製薬学的組成物を包含する選択された縮合ピロロカルバゾールおよびそれらを用いる疾患の治療方法に関する。本発明はまた、これらの縮合ピロロカルバゾールを作成するための中間体および方法にも向けられる。
【０００２】    （発明の背景）
本開示全体で引用される刊行物はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００３】  生物学的に活性かつ「縮合ピロロカルバゾール」として当該技術分野で公知である多様な合成の小有機分子が製造されている（米国特許第５，４７５，１１０号；同第５，５９１，８５５号；同第５，５９４，００９号；および同第５，６１６，７２４号明細書を参照されたい）。加えて、米国特許第５，７０５，５１１号明細書は、多様な機能的薬理学的活性を所有する縮合ピロロカルバゾール化合物を開示する。該縮合ピロロカルバゾールは：単独でまたは神経栄養因子（１種もしくは複数）および／もしくはインドロカルバゾールと組合せでのいずれかで、神経系統の細胞の機能および／もしくは生存を高めること；栄養因子に誘導される活性を高めること；プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）活性の阻害：ｔｒｋチロシンキナーゼ活性の阻害；前立腺癌細胞系の増殖の阻害；炎症過程に関与する細胞の経路の阻害；ならびに死亡する危険にさらされる神経細胞の生存の増強を包含する多様な様式において使用されることが開示された。
【０００４】  本発明者らは、米国特許第５，７０５，５１１号明細書の一般式から選択されるがしかしその中で具体的に開示されないある種の選択された縮合ピロロカルバゾールが、米国特許第５，７０５，５１１号明細書に記述される化合物に比較して驚くべきかつ予期されない生物学的活性を有することを見出した。
【０００５】    （発明の要約）
従って、本発明の一目的は、一般式Ｉ：
【０００６】
【化３】
0005399598.tif 000002
【０００７】により表される新規縮合ピロロカルバゾール化合物を提供することである。
【０００８】  式Ｉの構成メンバーを下に詳細に開示する。
【０００９】  好ましい縮合ピロロカルバゾールは、以下の式ＩＩ：
【００１０】
【化４】
0005399598.tif 000003
【００１１】により表される。
【００１２】  式ＩＩの構成メンバーを下に詳細に開示する。
【００１３】  本発明の縮合ピロロカルバゾールは：脈管形成の阻害；抗腫瘍薬；単独でまたは神経栄養因子（１種もしくは複数）および／もしくはインドロカルバゾールと組合せでのいずれかで神経系統の細胞の機能および／もしくは生存を高めること；栄養因子に誘導される活性を高めること；キナーゼの阻害；血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、好ましくはＶＥＧＦＲ２の阻害；混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）の阻害；ｔｒｋキナーゼ；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼの阻害；ＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害；プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）活性の阻害；ｔｒｋチロシンキナーゼ活性の阻害；前立腺癌細胞系の増殖の阻害；炎症過程に関与する細胞の経路の阻害；ならびに死亡する危険にさらされる神経細胞の生存の増強を包含する多様な様式で使用することができる。加えて、縮合ピロロカルバゾールは、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔ、および膜近傍ドメイン中の内的縦列重複を含有する突然変異されたＦｌｔ−３の阻害にも有用であるかもしれない。これらの多彩な活性のため、開示される化合物は研究および治療の環境を包含する多様な設定における有用性を見出す。
【００１４】  本発明の別の目的は、本発明の縮合ピロロカルバゾールを含んで成る製薬学的組成物を提供することであり、ここで、該組成物は、製薬学的に許容できる賦形剤もしくは担体、および治療上有効な量の本発明の化合物の最低１種またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルの形態を含んで成る。
【００１５】  治療上もしくは予防に有効な量の本発明の化合物の最低１種を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疾患もしくは障害の治療もしくは予防方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１６】  縮合ピロロカルバゾールのこれらおよび他の目的、特徴ならびに利点は、特許開示の以下の詳述された記述で開示されるであろう。
【００１７】    （好ましい態様の詳細な記述）
本発明の一態様は式Ｉ：
【００１８】
【化５】
0005399598.tif 000004
【００１９】により表される縮合ピロロカルバゾールであり、
式中：
Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、かつ、Ｈ、または−ＯＨもしくは−ＯＲ4（式中Ｒ4は１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である）で置換された１〜８個の炭素（すべて含めて）のアルキル、好ましくは１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルから独立に選択され；ならびに
Ｒ3は−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲ7；−（ＣＨ2）nＳＲ5；−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）yＲ5；−ＣＨ2ＳＲ5；または、−ＯＨ、−ＯＲ5、−ＯＲ8、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）yＲ6もしくはＳＲ6で置換された１〜８個の炭素（すべて含めて）のアルキル、好ましくは１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルであり；かつ、式中
Ｒ5は１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキル、またはアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチルであり；
Ｒ6はＨ、１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキル、６〜１０個の炭素のアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7はＨもしくは１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルであり；
Ｒ8はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｎは１〜４（すべて含めて）の整数であり；そして
ｙは１もしくは２である。
【００２０】  ある種の好ましい態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩ：
【００２１】
【化６】
0005399598.tif 000005
【００２２】のものであり、
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上の式Ｉについて定義されるとおりである。
【００２３】  ある種の好ましい態様においては、Ｒ1が−ＯＨもしくは−ＯＲ4（式中Ｒ4は１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である）で置換された１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルであり；
Ｒ2がＨであり；および、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲ7；−（ＣＨ2）nＳＲ5；−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）yＲ5；−ＣＨ2ＳＲ5；または−ＯＨ、−ＯＲ5、−ＯＲ8、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）yＲ6もしくはＳＲ6で置換された１〜８個の炭素（すべて含めて）のアルキル、好ましくは１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルであり；
式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上の式Ｉについて定義されるとおりである。
【００２４】  ある種の他の好ましい態様においては、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2がＨでありかつＲ3が−ＣＨ2ＯＲ7であり；式中Ｒ7は１〜４個の炭素（すべて含めて）のアルキルである。
【００２５】  ある種のなおさらに好ましい態様においては、式Ｉおよび式ＩＩの縮合ピロロカルバゾールは表Ｉに表されるものである：
【００２６】
【表３】
0005399598.tif 000006
【００２７】
【表４】
0005399598.tif 000007
【００２８】  式ＩＩの好ましい縮合ピロロカルバゾールを、構造的に表ＩＩに表す：
【００２９】
【表５】
0005399598.tif 000008
【００３０】
【表６】
0005399598.tif 000009
【００３１】
【表７】
0005399598.tif 000010
【００３２】
【表８】
0005399598.tif 000011
【００３３】
【表９】
0005399598.tif 000012
【００３４】
【表１０】
0005399598.tif 000013
【００３５】
【表１１】
0005399598.tif 000014
【００３６】
【表１２】
0005399598.tif 000015
【００３７】  表ＩＩのとりわけ好ましい化合物は、化合物１、３、４、５、６、７および２２を包含し、化合物３および２２が最も好ましい。
【００３８】  式ＩおよびＩＩにより表されかつ表ＩおよびＩＩで描かれる化合物は、本明細書で「該化合物」、「本発明の化合物（１種もしくは複数）」、「縮合ピロロカルバゾール（１種もしくは複数）」、「本発明の縮合ピロロカルバゾール（１種もしくは複数）」などともまた称されるかもしれない。
【００３９】  米国特許第５，７０５，５１１号明細書のある種の化合物を表Ｉｉａに描く。
【００４０】
【表１３】
0005399598.tif 000016
【００４１】  Ｒ1およびＲ2の定義に関して本明細書で使用されるところの「アミノ酸」という用語は、１個のアミノ酸基および１個のカルボキシル基の双方を含有する分子を示す。それは、カルボキシル基に隣接する炭素上に１個のアミノ官能性を担持するカルボン酸としてのその通常の意味を有する「α−アミノ酸」を包含する。α−アミノ酸は天然に存在するもしくは天然に存在しないことができる。アミノ酸はまた、ペプチド結合で結合される２個のアミノ酸と本明細書で定義される「ジペプチド」も包含する。従って、ジペプチドの構成要素はα−アミノ酸に制限されず、そしてアミノ基およびカルボキシル基双方を含有するいかなる分子であることもできる。α−アミノ酸、リシル−β−アラニンのようなジペプチド、および２〜８個の炭素のアミノアルカン酸、例えば３−ジメチルアミノ酪酸が好ましい。
【００４２】  本発明の縮合ピロロカルバゾールの製薬学的に許容できる塩もまた、本明細書に開示されるところの化合物の範囲内にある。本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる塩」という用語は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、もしくは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。製薬学的に許容できる金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。製薬学的に許容できるアンモニウム塩の例はアンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。製薬学的に許容できる有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペリジンとの塩である。製薬学的に許容できるアミノ酸付加塩の例はリシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。
【００４３】  本明細書で提供される化合物は、製薬学的に許容できる非毒性の賦形剤もしくは担体との混合状態により製薬学的組成物に処方することができる。上に示されたとおり、こうした組成物は、とりわけ液体の溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与；またはとりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与における；あるいはとりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾルの形態で鼻内で；または例えば経皮貼付剤を介して経皮での使用のため製造してよい。
【００４４】  従って、本発明の別の局面は、場合によっては１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤もしくは担体との混合状態の本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物である。好ましくは、該製薬学的組成物は式ＩＩの化合物を含んで成る。より好ましくは、該製薬学的組成物は表Ｉもしくは表ＩＩの化合物を含んで成る。
【００４５】  ある種の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、ｔｒｋキナーゼ活性、ＶＥＧＦＲキナーゼ活性、ＰＫＣもしくはＰＤＧＦＲ活性の１種もしくはそれ以上を阻害するためであり、ここで、該組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、表Ｉもしくは表ＩＩの１種の化合物、および場合によっては１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる担体（１種もしくは複数）を含んで成る。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は栄養因子もしくは脊髄のＣｈＡＴの活性を高めるためであり、ここで、該組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、表Ｉもしくは表ＩＩの１種の化合物および１種の製薬学的に許容できる担体を含んで成る。
【００４６】  他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、脈管形成、および充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、網膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害もしくは黄斑変性のような脈管形成の障害を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、神経変性性の疾患および障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、化学療法誘発性の末梢性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連の末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、前立腺癌もしくは良性前立腺過形成のような前立腺の障害を治療もしくは予防するためである。なお他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、多発性骨髄腫、ならびに限定されるものでないが急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病を挙げることができる白血病を治療もしくは予防するために使用される。
【００４７】  該組成物は単位投与剤で便宜的に投与してよく、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック  パブリッシング  カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）、フィラデルフィア州イーストン、１９８０）に記述されるところの製薬学的技術分野で公知の方法のいずれかにより製造してよい。非経口投与のための製剤は、普遍的な賦形剤として、滅菌水もしくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源の硬化ナフタレンなどを含有してよい。とりわけ、生物適合性の生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーもしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが有効成分の放出を制御するための有用な賦形剤であるかもしれない。これらの有効成分のための他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込可能な注入系およびリポソームを包含する。吸入投与のための製剤は、賦形剤として例えば乳糖を含有するか、または、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水性溶液、もしくは点鼻薬の形態での投与のための油性溶液、もしくは鼻内に適用されるべきゲルとしてであってよい。非経口投与のための製剤はまた、口腔内投与のためにグリココーレート、直腸投与のためにサリチレート、もしくは膣投与のためにクエン酸も包含してよい。経皮貼付剤のための製剤は好ましくは親油性乳剤である。
【００４８】  本発明の化合物は、医薬中の唯一の有効成分として使用することができるか、あるいは、他の有効成分、例えば疾患もしくは障害における神経の生存もしくは軸索の再生を助長する可能性がある他の増殖因子、または他の脈管形成剤もしくは抗腫瘍薬と組合せで使用することができる。
【００４９】  治療的もしくは製薬学的組成物中の本明細書に記述される化合物の濃度は、投与されるべき薬物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）および投与経路を包含する多数の因子に依存して変動することができる。一般的に言って、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１ないし１０％  ｗ／ｖの化合物を含有する水性の生理学的緩衝溶液中で提供してよい。典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重までであり；好ましい用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重までである。投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、疾患もしくは障害の型および進行の程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、ならびに該化合物の賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存することがありそうである。
【００５０】  他の態様において、本発明は、効果的な阻害をもたらすのに十分な量の本発明の化合物を提供することを含んで成る、ｔｒｋキナーゼ活性の阻害方法を提供する。好ましい一態様において、本発明の化合物は、炎症、例えば神経学的炎症および慢性関節炎の炎症を治療するために提供される。別の好ましい態様において、ｔｒｋキナーゼ受容体はｔｒｋ  Ａである。
【００５１】  他の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、こうした治療もしくは予防の必要な個体に投与することを含んで成る、前立腺の障害の治療もしくは予防方法を提供する。好ましい一態様において、前立腺の障害は前立腺癌もしくは良性前立腺過形成である。
【００５２】  他の態様において、本発明は、ＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病理学的状態に寄与する脈管形成の障害の治療もしくは予防方法を提供し、該方法は、有効な阻害量の該化合物と接触されている血管内皮細胞増殖因子受容体をもたらすのに十分な量の本発明の化合物を提供することを含んで成る。別の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、こうした治療もしくは予防の必要な個体に投与することを含んで成る、脈管形成の障害の治療もしくは予防方法を提供する。好ましい一態様において、脈管形成の障害は、充実性腫瘍の癌、眼の障害、黄斑変性、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬もしくは血管芽腫である。
【００５３】  他の態様において、本発明は、ＰＤＧＦＲ活性が病理学的状態に寄与する障害の治療もしくは予防方法を提供し、該方法は、有効な阻害量の該化合物と接触されている血小板由来増殖因子受容体をもたらすのに十分な量で本発明の化合物を提供することを含んで成る。別の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、こうした治療もしくは予防の必要な個体に投与することを含んで成る、病理学的障害の治療もしくは予防方法を提供する。好ましい態様において、病理学的障害は、新形成、慢性関節リウマチ、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄である。
【００５４】  他の態様において、本発明は、栄養因子応答性の細胞の異常な活性を特徴とする障害の治療方法を提供し、該方法は、有効な活性を誘導する量の該化合物と接触されている栄養因子の細胞受容体をもたらすのに十分な量の式Ｉ、式ＩＩ、表Ｉもしくは表ＩＩの化合物を提供することを含んで成る。好ましい態様において、栄養因子応答性の細胞の活性はＣｈＡＴ活性である。別の態様において、本発明は、治療上有効な量の式Ｉ、式ＩＩ、表Ｉおよび表ＩＩの化合物をこうした治療もしくは予防の必要な個体に投与することを含んで成る、神経変性性の疾患および障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、化学療法誘発性の末梢性ニューロパシー、ＡＩＤ関連の末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害の治療もしくは予防方法を提供する。
【００５５】  本明細書で使用されるところの、「機能」および「生存」という用語を修飾するのに使用される場合の「効果」という用語は、正のもしくは負の変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）もしくは変化（ｃｈａｎｇｅ）を意味する。正である効果は本明細書で「増強」もしくは「高めること」と称することができ、また、負である効果は本明細書で「阻害」もしくは「阻害すること」と称することができる。
【００５６】  本明細書で使用されるところの「機能」もしくは「生存」という用語を修飾するのに使用される場合の「増強」もしくは「高めること」という用語は、縮合ピロロカルバゾールの存在が、縮合ピロロカルバゾールの非存在下の細胞に比較して栄養因子応答性の細胞の機能および／もしくは生存に対する正の効果を有することを意味する。例えば、そして制限としてでなく、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、縮合ピロロカルバゾールは、治療された集団が治療されない集団よりも機能性の比較的より長い期間を有する場合は、こうした縮合ピロロカルバゾールを与えられないコリン作動性ニューロン集団に比較した場合に死亡する（例えば傷害、疾患状態、変性状態もしくは自然の進行による）の危険にさらさるコリン作動性ニューロン集団の生存の増強を明示するとみられる。さらなる一例として、そして再度制限としてでなく、例えば感覚ニューロンの機能に関して、縮合ピロロカルバゾールは、治療された集団の神経突起の伸長が治療されない集団の神経突起の伸長より比較的より大きい場合は、こうした縮合ピロロカルバゾールを与えられない感覚ニューロンの集団に比較した場合に感覚ニューロン集団の機能（例えば神経突起の伸長）の増強を明示するとみられる。
【００５７】  本明細書で使用されるところの「阻害する」および「阻害」は、指定された物質の明記された応答（例えば酵素活性）が本発明の縮合ピロロカルバゾールの存在下で比較的低下されることを意味する。
【００５８】  本明細書で使用されるところの「ニューロン」、「神経系統の細胞」および「神経細胞」という用語は、限定されるものでないが、単一もしくは複数の伝達物質および／または単一もしくは複数の機能を有する神経型の不均質な集団を挙げることができ；好ましくは、これらはコリン作動性および感覚ニューロンである。本明細書で使用されるところの「コリン作動性ニューロン」という句は、その神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンを意味し；基底前脳および脊髄ニューロンが例示的である。本明細書で使用されるところの「感覚ニューロン」という句は、例えば皮膚、筋および関節からの環境のキュー（例えば、温度、動き）に応答するニューロンを包含し；ＤＲＧからのニューロンが例示的である。
【００５９】  本明細書で使用されるところの「栄養因子」は、栄養因子応答性の細胞の生存もしくは機能に直接もしくは間接的に影響を及ぼす分子である。例示的栄養因子は、毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリンおよびインスリン様増殖因子（例えばＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−ＩＩＩ）、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、ならびに神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を包含するニューロトロフィンを包含する。
【００６０】  本明細書で使用されるところの「栄養因子応答性の細胞」は、栄養因子がそれに特異的に結合することができる受容体を包含する細胞であり；例はニューロン（例えばコリン作動性および感覚ニューロン）ならびに非神経細胞（例えば単球および腫瘍性細胞）を包含する。
【００６１】  本明細書で使用されるところの「栄養因子活性」および「栄養因子に誘導される活性」は、栄養因子受容体を含んで成る細胞（例えばｔｒｋから構成されるニューロン）への栄養因子（例えばＮＧＦ）の結合から直接もしくは間接的に生じ  るいずれかの応答と定義する。例えばｔｒｋとのＮＧＦの結合の場合、例示的応答は、高められたニューロンの生存および／もしくは機能をもたらす増大されたＣｈＡＴ活性につながるｔｒｋのチロシン残基のリン酸化を包含することができる。
【００６２】  「栄養因子活性」および「栄養因子に誘導される活性」という句で使用されるところの「栄養因子」という用語は、内在性および外因性双方の栄養因子を包含し、ここで「内在性」は通常存在する栄養因子を指し、そして「外因性」は系に添加される栄養因子を指す。定義されるところの「栄養因子に誘導される活性」は、（１）内在性栄養因子；（２）外因性栄養因子；ならびに（３）内在性および外因性の栄養因子の組合せ、により誘導される活性を包含する。
【００６３】  本明細書で使用されるところの「ｔｒｋ」という用語は、現在のところｔｒｋ  Ａ、ｔｒｋ  Ｂおよびｔｒｋ  Ｃを含んで成る高親和性のニューロトロフィン受容体のファミリー、ならびにニューロトロフィンが結合することができる他の膜会合タンパク質を指す。
【００６４】  本明細書で使用されるところの、「細胞」という用語に関しての「過剰増殖状態」という句は、その調節されないかつ／もしくは異常な成長が望ましくない状態、例えば癌性の状態もしくは乾癬の状態の発症につながる可能性のある細胞を意味する。
【００６５】  本明細書で使用されるところの「癌」および「癌性の」は哺乳動物中での細胞のいかなる悪性の増殖も指す。例は、前立腺、良性前立腺過形成、卵巣、乳房および他の認識される癌を包含する。本明細書で使用されるところの「乾癬」および「乾癬の状態」という用語は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症性細胞浸潤およびサイトカイン変化を伴う障害を指す。
【００６６】  本明細書で使用されるところの、生物学的物質、例えばニューロンのような細胞に関連しての「死亡する危険にさらされる」という句は、該生物学的物質がこうした状態もしくは病状により死亡する増大された見込みを有するような、該物質に悪影響を及ぼす状態もしくは病状を意味する。例えば、本明細書に開示される化合物は、プログラムされた細胞死のインオボモデルにおいて死亡する危険に天然にさらされる運動ニューロンの生存を「救助する」もしくは高めることができる。同様に、例えば、ニューロンは、ニューロンの死を誘発する自然の加齢過程により、もしくは頭部への外傷のような傷害により死亡する危険にさらされるかもしれず、それは、例えばこうした外傷により影響されたニューロンおよび／もしくは膠細胞が死亡する危険にさらされるかもしれないようであるかもしれない。さらに、例えばニューロンは、疾患ＡＬＳにより誘発されるところの死亡する危険にさらされるニューロンの場合でそうであるように、疾患の状態もしくは病状により死亡する危険にさらされるかもしれない。従って、請求される発明の化合物の使用により死亡する危険にさらされる細胞の生存を高めることによりは、こうした化合物が該細胞の死の危険を低下もしくは予防することを意味する。
【００６７】  本明細書で使用されるところの「接触させること」という用語は、該部分を相互と直接もしくは間接的に物理的に会合させてそれにより所望の結果が達成されるような、部分の一緒の配置を直接もしくは間接的に引き起こすことを意味する。従って、本明細書で使用されるとおり、本明細書で開示される化合物および細胞を必ずしも物理的に一緒に結合（例えばリガンドおよび受容体が物理的に一緒に結合する場合にそうであるように）しないとしても、所望の結果（例えば細胞の生存の増強）が達成される限りは、標的細胞を該化合物と「接触させる」ことができる。従って、接触させることは、部分を容器中に一緒に入れること（例えば、本明細書に開示されるところの化合物をインビトロ研究のために細胞を含んで成る容器に添加すること）、ならびに標的の実体への化合物の投与（例えば、本明細書で開示されるところの化合物を、インビボ試験のための実験動物に、または治療（ｔｈｅｒａｐｙ）もしくは治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の目的上ヒトに注入すること）のような行動を包含する。
【００６８】  本明細書で使用されるところの「プロドラッグ」は、こうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合に、インビボで本発明の化合物として有効な親薬物を放出するいずれかの共有結合された担体を包含することを意図している。プロドラッグは医薬の多数の望ましい品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達してよい。従って、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、それらを含有する組成物、ならびに、こうしたプロドラッグでの疾患および障害の治療方法を企図する。本発明の化合物例えば式Ｉのプロドラッグは、改変が慣例の操作もしくはインビボのいずれかで親化合物に切断されるような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造してよい。従って、プロドラッグは、例えば、その中のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基が、該プロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合に切断されて遊離のヒドロキシル、遊離のアミノもしくはカルボン酸をそれぞれ形成するいずれかの基に結合される、本発明の化合物を包含する。例は、限定されるものでないが、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基、アルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体；ならびに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルなどのようなアルキル、炭素環、アリールおよびアルキルアリールエステルを挙げることができる。
【００６９】  本発明の縮合ピロロカルバゾールは、研究および治療双方の領域を包含する多様な設定で有用性を見出す重要な機能的薬理学的活性を有する。提示の容易さのため、また、これらの化合物を特徴づけることができる有用性の範囲を制限しないために、われわれは、縮合ピロロカルバゾールの活性を以下のとおり全般的に記述する：
６．酵素活性の阻害
６．栄養因子応答性の細胞の機能および／もしくは生存に対する効果
６．炎症に関連する応答の阻害
６．過剰増殖状態を伴う細胞の成長の阻害
６．発達的にプログラムされた運動ニューロン死の阻害
酵素活性の阻害は、例えば、ＶＥＧＦＲ阻害（例えばＶＥＧＦＲ２阻害）、ＭＬＫ阻害（例えばＭＬＫ１、ＭＬＫ２もしくはＭＬＫ３阻害）、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害、ＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化、ＰＫＣ阻害、またはｔｒｋチロシンキナーゼ阻害アッセイを使用して測定することができる。栄養因子応答性の細胞、例えば神経系統の細胞の機能および／もしくは生存に対する効果は、以下のアッセイ、すなわち（１）培養された脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ（「ＣｈＡＴ」）アッセイ；（２）培養された後根神経節（「ＤＲＧ」）神経突起伸長アッセイ；（３）培養された基底前脳ニューロン（「ＢＦＮ」）ＣｈＡＴ活性アッセイのいずれかを使用して確立することができる。炎症に関連する応答の阻害は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ」）ｍＲＮＡアッセイを使用して確立することができる。過剰増殖状態を伴う細胞の成長の阻害は、前立腺癌の場合のＡＴ２系統のような目的の細胞系の成長を測定することにより決定することができる。発達的にプログラムされた運動ニューロン死の阻害は、ニワトリ胚体性運動ニューロン（その細胞は胎生第６日と１０日との間の天然に生じる死を受ける）を使用しそして本明細書に開示される化合物により媒介されるところのこうした天然に生じる細胞死の阻害を分析して、インオボで評価することができる。
【００７０】  本発明の縮合ピロロカルバゾール化合物による酵素活性の阻害は、例えば以下のアッセイ：
ＶＥＧＦＲ阻害アッセイ
ＭＬＫ阻害アッセイ
ＰＫＣ活性阻害アッセイ
ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ
全細胞調製物におけるＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害アッセイ
を使用して測定することができる。
【００７１】  とりわけ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害は、例えば、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫のような脈管形成が重要な役割を演じている疾患、ならびに他の眼の疾患および癌における有用性を意味する。ＭＬＫの阻害は、例えば神経疾患における有用性を意味する。ｔｒｋの阻害は、例えば前立腺癌および良性前立腺過形成のような前立腺の疾患、ならびに炎症性疼痛の治療における有用性を意味する。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害は、例えば多様な形態の過形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症、再狭窄、血管形成術後の再狭窄などのような心血管系の終点を伴う疾患における有用性を意味する。
【００７２】  縮合ピロロカルバゾールはまた、ニューロンの生存を促進することにより、栄養因子応答性の細胞の機能および生存に対する正の効果を有することも示されている。例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、該化合物は、治療された集団が治療されない集団よりも機能性の比較的より長い期間を有する場合に、こうした化合物を与えられないコリン作動性ニューロン集団に比較した場合に死亡する（例えば傷害、疾患状態、変性状態もしくは自然の進行による）危険にさらされるコリン作動性ニューロン集団の生存を保存するかもしれない。
【００７３】  多様な神経障害は、死につつある、傷害されている、機能的に損なわれている、軸索変性を受けつつある、死亡する危険にさらされているなどの神経細胞を特徴とする。これらの障害は、限定されるものでないが、神経疾患および障害、アルツハイマー病；運動ニューロン障害（例えば筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病；心血管系障害（例えば卒中、虚血）；ハンチントン病；ＡＩＤＳ痴呆；癲癇；多発性硬化症；糖尿病性ニューロパシーおよびＡＩＤＳ関連の末梢性ニューロパシーを包含する末梢性ニューロパシー（例えば化学療法に関連する末梢性ニューロパシーにおいてＤＲＧニューロンを冒すもの）；興奮性アミノ酸により誘発される障害；ならびに脳もしくは脊髄の震盪性もしくは浸透性傷害に関連した障害を挙げることができる。
【００７４】  該化合物は、栄養応答性細胞、例えばコリン作動性ニューロンの栄養因子に誘導される活性を高めるために有用であるのみならず、しかしまた他の神経細胞型、例えばドーパミン作動性もしくはグルタミン酸作動性に対する生存促進剤としても機能するかもしれない。増殖因子は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質ｒａｓ、ｒａｃおよびｃｄｃ４２の下流のカスケードにシグナル伝達することによりニューロンの生存を調節するかもしれない（Ｄｅｎｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９６、３１８、７２９）。とりわけ、ｒａｓの活性化は、生物学的成長および分化の過程に結び付けられている細胞外受容体活性化型キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化および活性化につながる。
【００７５】  ｒａｃ／ｃｄｃ４２の刺激は、ＪＮＫおよびｐ３８の活性化の増大（ストレス、アポトーシスおよび炎症と関連する応答）につながる。増殖因子は主としてＥＲＫ経路を介するとは言え、これらの後者の過程に影響を及ぼすことは、生存の特性を高める増殖因子を模倣するかもしれない神経の生存の代替の機構につながるかもしれない（Ｘｉａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２７０、１３２６）。本発明の化合物はまた、増殖因子に媒介される生存、例えば、アポトーシス細胞死過程の阻害により生存につながるかもしれないＪＮＫおよびｐ３８  ＭＡＰＫ経路の阻害に関係するがしかしまたそれと異なる機構により、神経および非神経細胞の生存促進物質としても機能するかもしれない。本化合物はまた、低下されたＣｈＡＴ活性もしくは死、脊髄運動ニューロンに対する傷害と関連する障害の治療においても有用であるかもしれず、かつまた例えば中枢および末梢神経系のアポトーシス細胞死を伴う疾患、免疫系ならびに炎症性疾患においても有用性を有するかもしれない。ＣｈＡＴは神経伝達物質アセチルコリンの合成を触媒し、また、それは、機能性のコリン作動性ニューロンの酵素マーカーとみなされている。機能性ニューロンはまた生存も可能である。ニューロンの生存は、生存するニューロンによる色素（例えばカルセインＡＭ）の特異的取り込みおよび酵素的転化の定量によりアッセイする。本明細書に記述される化合物はまた、多くの癌のような悪性の細胞増殖を伴う疾患状態の治療においても有用性を見出すかもしれない。
【００７６】  それらの多彩な有用性のために、異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンの特性は研究のような他の設定において活用されるかもしれない。例えば、該化合物は、神経細胞の生存、機能、同定のインビトロモデルの開発において、または異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物のものに類似の活性を有する他の合成化合物のスクリーニングのために使用することができる。従って、本発明により提供される化合物は、製薬学的研究プログラムにおいてある作用物質の活性を決定するための試験もしくはアッセイでの使用のための標準もしくは参照化合物として有用である。
【００７７】  該化合物はまた、機能的応答に関連する分子標的を検討、定義および決定するのにも利用することができる。例えば、特定の細胞機能（例えば有糸分裂誘発）に関連する異性体の縮合ピロロカルバゾールもしくはイソインドロン化合物を放射標識することにより、それに誘導体が結合する標的実体を特徴づけのために同定、単離かつ精製することができる。さらなる具体的説明として、化合物を、セリン／トレオニンもしくはチロシンタンパク質キナーゼ（例えばＰＫＣ、ｔｒｋチロシンキナーゼ）の阻害が関連する障害および疾患の機械的側面で演じる役割の理解のさらなる増強のためのアッセイおよびモデルの開発で使用してよい。従って、本発明の化合物は本明細書に記述されるアッセイのような診断アッセイにおける診断試薬として有用である。
【００７８】  ＶＥＧＦＲおよびＭＬＫアッセイで得られる結果を下に示す。他のアッセイは同様により詳細に記述する。それらは該開示の範囲を制限するとして意図しておらず、また、それらはそのように解釈されるべきでもない。下の結果を詳細に描写するために使用されるある種の略語は以下のとおりである。すなわち、「μｇ」はマイクログラムを示し、「ｍｇ」はミリグラムを示し、「ｇ」はグラムを示し、「μＬ」はマイクロリットルを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「Ｌ」はリットルを示し、「ｎＭ」はナノモル濃度を示し、「μＭ」はマイクロモル濃度を示し、「ｍＭ」はミリモル濃度を示し、「Ｍ」はモル濃度を示し、そして「ｎｍ」はナノメートルを示す。
合成
本発明はまた本発明の縮合ピロロカルバゾールの製造方法も提供する。本発明の化合物は当業者に公知の多数の方法で製造してよい。該化合物は、例えば、下のスキームに記述される方法、もしくは当業者により認識されるところのそれに対する変形により合成することができる。適切な改変および置換は当業者に容易に明らかでありかつ学術文献から公知もしくは容易に得ることができる。本発明に関連して開示される全部の方法は、ミリグラム、グラム、多グラム、キログラム、多キログラムもしくは商業的な工業スケールを包含するいずれかのスケールで実施することを企図している。
【００７９】  本発明の化合物は１個もしくはそれ以上の非対称に置換された炭素原子を含有してよく、そして光学活性体もしくはラセミ化合物の形態で単離してよいことが認識されるであろう。従って、特定の立体化学もしくは異性体がとりわけ示されない限りは、ある構造の全部のキラル体、ジアステレオマー、ラセミ化合物のけ遺体および全部の幾何異性体を意図している。こうした光学活性体の製造方法は当該技術分野で公知である。例えば、立体異性体の混合物は、限定されるものでないが、ラセミ体の分割、通常、逆相およびキラルなクロマトグラフィー、優先的な塩の形成、再結晶などを挙げることができる標準的技術により、または活性の出発原料からのキラル合成もしくは標的の中心の計画的なキラル合成のいずれかにより分離してよい。
【００８０】  容易に理解されるであろうとおり、本発明の化合物上に存在する官能基は保護基を含有してよい。例えば、該化合物のアミノ酸側鎖置換基はベンジルオキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性に選択的に付属させかつそれらから除去することができる化学的官能基としてそれ自体既知である。これらの基は、該化合物が露出される化学反応条件に対してこうした官能性を不活性にするために化合物中に存在する。多様な保護基のいずれも本発明とともに使用してよい。好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を包含する。本発明の他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版、ワイリー  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１に見出されるかもしれない。
【００８１】
【化７】
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【００８２】
【化８】
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【００８３】
【化９】
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【００８４】
【化１０】
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【００８５】
【化１１】
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【００８６】
【化１２】
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【００８７】
【化１３】
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【００８８】
【化１４】
0005399598.tif 000024
【００８９】合成の記述
化合物ＡおよびＢは、米国特許第５  ７０５  ５１１号明細書に記述されるところの、ＤＭＦ中ＮａＨを使用してのインドールＩの２−ブロモエチルベンジルエーテル（Ａ）もしくは３−ブロモプロピルベンジルエーテル（Ｂ）でのアルキル化、次いで脱ベンジル化（Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｈ2）により製造した。参照化合物Ｃは、有機合成の当業者に既知の標準的手順を使用して、Ｂｏｃ−ロイシンでＢをカップリングすること、次いでＢＯＣ基の脱保護により製造した。化合物Ｂはまた、ＬｉＢＨ4のような還元剤でのエステルＩＶの還元、次いでベンズヒドロール保護基の除去により製造してもよい。ベンジルエーテルおよびチオールエーテルを製造するための経路をスキームに概説する。２つの方法を、３−ヒドロキシメチル中間体２８−３０、３３−３５を製造するのに使用する。スキーム１（方法Ａ）はカルボニル化経路を詳細に描写する一方、スキーム２（方法Ｂ）はホルミル化法を利用する。スキーム１において、エチルアクリレートおよびＤＢＵのような塩基とのＩのミカエル反応はＩＩを生じさせ、次いでジメトキシベンズヒドロールでラクタムの窒素をＩＩＩに保護する。ホウ水素化リチウムのような還元剤を使用するエチルエステルの還元、次いでＮ−ブロモスクシンイミドでのブロモ化は良好な全体収率で中間体Ｖを提供した。メトキシエタノール中のＶのパラジウムに触媒されるカルボニル化はメトキシエトキシエステルＶＩを生じた。ＶＩＩの脱保護の後に、該エステルは還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元してジオール２９を生じさせることができた。ヒドロキシメチル化合物へのホルミル化経路（方法Ｂ、スキーム２）は、例えばＴＦＡ中のＨＭＴＡもしくはα，α−ジクロロメチルメチルエーテルおよびルイス酸を使用する。該アルデヒドは、ホウ水素化ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を使用してヒドロキシメチル化合物に還元してよい。メチルエーテルもしくはチオエーテルの実施例は、スキーム４に概説される一般的手順を使用して製造してよい。一アプローチにおいて、例えば、ジオール２９を、トリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンのような塩基でトリ−トリフルオロアセテート中間体に転化し、次いでこの中間体を適切なアルキルアルコールもしくはアルキルチールで処理してベンジルエーテル（１−２５、２７、３１、３２、３６−４０）を直接生じさせてよい。ある場合には、一級アルコールのトリフルオロ酢酸エステルを単離してよい。これらの実施例において、アルコールは水酸化リチウムのような塩基でのトリフルオロアセテートの処理により単離してよい。別のアプローチにおいては、エーテルおよびチオエーテルを、溶媒、例えばジクロロメタン、トルエンもしくは１，２−ジクロロエタン中、アルコールおよびｐ−トルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸のような酸触媒と、ジオール例えば２８もしくは２９を反応させることにより製造してよい。
【００９０】  アルコール３３−３５を使用して、エーテル実施例１０−１３、１５、１６および３６を製造した。実施例３３−３５はスキーム３に概説されるとおりケトンＸＩおよびＸＩＩから製造した。エーテルおよびチオエーテルは以前に記述されかつスキーム４に概説された手順を使用して製造した。
【００９１】  実施例７はスキーム５に示されるとおり製造した。実施例３１はメシルグリシドールでアルキル化して化合物ＸＩＩＩを生じた。ＴＨＦ中でのホウ水素化トリエチルでの還元は実施例の二級アルコール７を生じさせた。実施例１４は、ジクロロメタン／メタノール中の炭酸セシウムおよびアセトアルデヒドでの化合物ＸＩＶの処理により製造した（スキーム６）。実施例４０はスキーム７に示されるとおり製造した。ジ−ＴＢＳ保護されたＸＶＩＩＩは、トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ／ピリジンを使用してパラホルムアルデヒドでアルキル化し、次いでＴＭＳＣｌを使用して脱保護して実施例４０を生じた。アミノ酸エステル、実施例１８−２３は、有機合成の当業者に既知の標準的カップリング反応を使用して、実施例３および対応するカルボン酸から製造した。
【００９２】  本発明の他の特徴は、例示的態様の以下の記述のうちに明らかになるであろう。これらの実施例は本発明の具体的説明のために示され、そしてそれを制限することを意図していない。
実施例
本明細書で使用されるある種の略語は以下のとおりである。すなわち、「℃」は摂氏度、「ｄ」は二重項、「ｄｄ」は二重項の二重項、「ｔ」は三重項、「ｍ」は多重項、「ｅｑ」は等量、「ｇ」はグラム（１もしくは複数）、「ｍｇ」はミリグラム（１もしくは複数）、「ｍＬ」はミリリットル（１もしくは複数）、「Ｈ」は水素（１個もしくは複数）、「ｈｒ」は時間（１もしくは複数）、「ｍ」は多重項、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分（１もしくは複数）、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ｎｍｒ」もしくは「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法。
化合物ＩＩの製造：
窒素下室温のアセトニトリル（３００ｍＬ）中のＩ（８．０ｇ、０．２５８ｍｏｌ）の懸濁物に、エチルアクリレート（４．１９ｍＬ、０．３８７ｍｏｌ）、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）（１．９３ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を添加した。ＤＢＵの添加後に、反応は色を橙色から緑色に変えた。反応混合物を一夜還流に加熱した。混合物は反応の経過を通じて不均質のまま留まり、そして色が濃くなった。少量のアリコートを１８時間後に取り出し、そして固形物を濾過により収集した。サンプルの1Ｈ  ＮＭＲは残存する出発原料を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、そして固形物を濾過により収集した。固形物を冷アセトニトリルで数回洗浄し、そして５５℃で真空中乾燥して薄橙色固形物（５．４ｇ、７８％収率）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３）。
化合物ＩＩＩの製造：
窒素下室温のベンゼン（３００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（６０ｍＬ）中のＩＩ（５．６２ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）の懸濁物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．４８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシベンズヒドロール（３．１９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加した。フラスコの内容物を還流に８時間加熱した。４５分後に、当初は不均質な反応混合物が均質になった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして、飽和重炭酸溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして橙色固形物（８．３１ｇ、９５％収率）まで真空中で濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  １．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）、４．１２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．５）、６．９５５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．５）、７．３４−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）、９．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）。
化合物ＩＶの製造：
ＴＨＦ（４８０ｍＬ）およびメタノール（９３ｍＬ）中のＩＩＩ（７．８ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ホウ水素化リチウム（１８．９ｍＬの２．０Ｍ溶液、０．０３７９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物は当初均質であったが、しかしながら、反応が進行するとともに混合物は不均質になった。出発原料の全部が消費された場合に、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応混合物が均質かつ色が薄橙色になった。水（７５０ｍＬ）を混合物に添加し、そして乳状の白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により収集しそして真空中で乾燥してふわふわした白色固形物（７．２ｇ、９９％収率）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４４）、７．２２（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０１）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２６）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８２）、９．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４９）。
化合物Ｖの製造：
窒素下室温のＴＨＦ（１３１ｍＬ）中のＩＶ（２．０２ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６３ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を一部分で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応溶媒を真空中で除去して淡黄色固形物を残した。固形物を冷メタノールとともに摩砕しそして濾過により収集した。固形物を真空中で乾燥して淡黄色固形物（１．９８ｇ、８７％収率）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４７４（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．１４）、７．２５（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０１）。
化合物ＶＩの製造：
シュレックチューブ中に、メトキシエタノール（２５ｍＬ）中のＶ（０．７９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、次いで酢酸ナトリウム（０．５７ｇ、０．００７０２ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０８２ｇ、０．０００１１７ｍｏｌ）を入れた。チューブを排気しそして一酸化炭素で充填した。反応混合物を、封止されたチューブ中で油浴中１５５℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却しそして追加の一酸化炭素を添加した。混合物を別の３時間１５０℃に再加熱した。追加のＣＯおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を添加し、そして混合物を４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトのパッドを通して洗い流した。濾液を真空中で残渣まで濃縮し、それを酢酸エチルに溶解しかつ水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして固形物まで真空中で濃縮し、それを酢酸エチルとともに摩砕しかつ濾過により収集して、薄橙色固形物（０．７ｇ、８５％収率）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．５３）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．３４−７．７．６１（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３２）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６１）。
化合物ＶＩＩの製造：
窒素下０℃のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のＶＩ（０．９６ｇ、０．００１３８ｍｏｌ）の溶液に、チオアニソール（３．２ｍＬ、０．１１０ｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８．５ｍＬ、０．０２７６ｍｏｌ）を添加した。ＴＦＡの添加に際して、反応混合物は色が赤色に変わった。混合物を０℃で１時間攪拌し、そして一夜室温に加温した。反応溶媒を真空中で除去して暗赤色油状物を残した。エチルエーテルを油状物に添加し、そして反応混合物は色が黄色に変わり、そして黄褐色固形物が溶液から沈殿した。固形物を濾過により収集した（０．６ｇ、９２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、１Ｈ）。
【００９３】  実施例２９（方法Ａ）：窒素下０℃のＣＨＣｌ2（２２０ｍＬ）中のＶＩＩ（４．４ｇ、０．００９３５ｍｏｌ）の攪拌された懸濁物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈをゆっくりと一滴ずつ添加した。反応は徐々に均質になった。橙色をした反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後室温に加温しそして６時間攪拌した。混合物を氷浴上で０℃に冷却し、そして水（５０ｍＬ）を最初は極めてゆっくりと添加した。気体の活発な発生が観察された。ＮａＯＨの水性溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物が生じ、そして濾過により収集して黄褐色固形物（３．６ｇ、９６％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３４）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４４）。
化合物Ｘの製造：
ジクロロメタン／トルエン（３：１、３０／１０ｍＬ）中のＩＩ（２．７７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化スズ（１５等量）およびα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（２０等量）を添加した。混合物は色を橙色から暗緑色に変えた。反応混合物を出発原料の消失についてＨＰＬＣによりモニターした。混合物を０℃に冷却し、そして水性ＨＣｌでクエンチした。物質を丸底フラスコに移し、そして緑褐色油状物まで真空中で濃縮した。追加のＨＣｌおよび酢酸エチルを添加し、そして物質を再度真空中で濃縮した。帯褐桃色固形物が溶液から沈殿した。固形物をヘキサンとともに摩砕しそして溶媒をデカンテーションした。この手順を５回反復した。固形物を濾過により収集しそして薄帯桃褐色固形物２．６５ｇ（９０％収率）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）+、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．００（ｔ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】  実施例２９（方法Ｂ）：窒素下０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｘ（２．３７ｇ、０．００５ｍｏｌ）の懸濁物にホウ水素化リチウム（１０等量）を添加した。薄褐色混合物を室温で３．５時間攪拌し、その後出発原料がＨＰＬＣにより観察されなかった。混合物を０℃に冷却し、そして、気体の発生が観察されなくなるまでメタノールを非常にゆっくりと添加した。混合物が均質になり、そしてその後沈殿物が形成することを開始した。混合物を真空中で淡黄色固形物まで濃縮し、これを水とともに摩砕しそして濾過により収集して、生成物２．０ｇ（９６％収率）を生じた。
化合物ＶＩＩＩの製造：
窒素下０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物２９（１．１３ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁物に、トリフルオロ酢酸無水物（３等量）、次いでトリエチルアミン（３等量）を添加した。反応混合物は徐々に均質になり、そして０℃で１時間攪拌し、その後一夜室温に加温した。混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ固体まで真空中で濃縮した。この物質をさらなる精製なしに続行した。
エーテル形成のための一般的手順（一般構造ＩＸ）：
ＶＩＩＩを適切なアルコールに溶解し（０．０２５Ｍ）、そして油浴中で８０℃に加熱した。反応混合物を出発原料の消失についてモニターした。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去して固形物を残した。生じる固形物をエーテルとともに摩砕しそして濾過により収集した。いくつかの場合には、クロマトグラフィー技術を使用して生成物をさらに精製した。
【００９５】  以下の化合物は上の一般的手順に従って製造した：
実施例１：Ｒ5＝Ｏｅｔ、精製された収率１８％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１４８（ｔ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【００９６】
実施例２：Ｒ５＝Ｏｍｅ、９５％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋＋１）、４３５（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）。
【００９７】
実施例３：Ｒ５＝ＯｉＰｒ、３１％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄ、６Ｈ、１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３−７．３９（ｍ、２Ｈ０、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【００９８】
実施例４：Ｒ５＝ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、２５％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０９５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、１Ｈ）。
【００９９】
実施例５：Ｒ５＝（Ｒ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、６１％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０９５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、１Ｈ）。
【０１００】
実施例６：Ｒ５＝（Ｓ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、９３％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０９５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、１Ｈ）。
【０１０１】
実施例８：Ｒ５＝Ｏ−ｎＰｒ、６２％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋＋１）、４６２（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９３３（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．５８（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１０２】
実施例９：Ｒ５＝Ｏ−ｎＢｕ、９２％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５４（ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１０３】
実施例１７：Ｒ５＝Ｏ−ｔＢｕ、３５％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）；４７７（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．７２（３ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、１Ｈ）。
【０１０４】  実施例２５：Ｒ6＝Ｓｅｔ、９６％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｔ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
【０１０５】  実施例２６：Ｒ6＝ＳＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ+＋Ｎａ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄｄ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１０６】  実施例２７：Ｒ6＝ＳＣＨ（ＣＨ3）2、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ+＋１）、４７９（Ｍ+＋Ｎａ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
【０１０７】  実施例３７：Ｒ6＝ｎＰｒＳ（トリフルオロアセテート）、６６％収率；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９２（ｔ、３Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）。
【０１０８】  実施例３８：Ｒ6＝Ｓ（Ｃ5Ｈ4Ｎ）、５１％収率；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５１４（Ｍ＋Ｎａ）-、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．０１４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９７）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３６）。
【０１０９】  実施例３９：Ｒ6＝Ｓ（Ｃ４Ｈ３Ｎ２）、５２％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ+＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．６８（ｍ、６Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５５ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
【０１１０】  実施例３０：Ｒ5＝Ｈ、４４％収率；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、１Ｈ）、１１．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】  実施例３１：Ｒ5＝Ｏｅｔ、８３％収率；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｄ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】  実施例３２：Ｒ5＝ＯｉＰｒ、精製された収率４１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄ、６Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、１Ｈ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）。
化合物ＸＩの製造：
１，２−ジクロロエタン／ジクロロメタン（１：１；８ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３等量）の懸濁物に、窒素下に塩化アセチル（３等量）を添加した。反応混合物が均質になり、そして氷浴中で０℃に冷却した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＢ（０．８４ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁物を一滴ずつ添加し、そして混合物は色が褐色に変わった。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に加温した。混合物を還流に２時間加熱し、その後室温に冷却した。ＨＰＬＣは存在する出発原料を示さなかった。混合物を氷水に注ぎ、そして濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。沈殿物が生じ、そして濾過により収集しかつ乾燥した。３４０ｍｇ（８９％収率）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
【０１１３】  実施例３３：窒素下ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＸＩ（０．１８ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁物に０℃でホウ水素化リチウム（１０等量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後室温に４時間加温した。混合物を０℃に冷却し、そしてメタノールをゆっくりと一滴ずつ添加した。過剰のホウ水素化物のクエンチの間に気体の活発な発生が観察された。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈しかつ水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして真空中で白色固形物、６９ｍｇ（９０％収率）まで濃縮した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+＋１）、４３５（Ｍ+＋Ｎａ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２□Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
【０１１４】  以下の化合物は、トリ−トリフルオロアセテート中間体を使用して、エーテル形成についての一般的手順に従って製造した：
実施例１０：Ｒ5＝Ｏｅｔ、６８％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+＋１）、３９５（Ｍ＋−ＯＣＨ2ＣＨ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１１５】  １０の逆相ＨＰＬＣ分離は異性体１１および１２を生じた。
【０１１６】  実施例１１（キラル）：Ｒ5＝Ｏｅｔ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+＋１）、３９５（Ｍ＋−ＯＣＨ2ＣＨ3）。
【０１１７】  実施例１２（キラル）：Ｒ5＝Ｏｅｔ、ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ+＋１）、３９５（Ｍ＋−ＯＣＨ2ＣＨ3）。
【０１１８】  実施例１３：Ｒ5＝Ｏｍｅ、７６％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、１Ｈ）。
【０１１９】  実施例１５：Ｒ5＝Ｏｂｕ、７３％収率；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｔ、３Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ、７Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、４Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１２０】  実施例１６：Ｒ5＝ＯｉＰｒ、６３％収率；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
【０１２１】  実施例３５：Ｒ5＝Ｈ、９８％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ+＋１）、３３７（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ、３Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２２】  実施例３６：Ｒ5＝Ｏｍｅ、５０％収率；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、１Ｈ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２３】  実施例３４：Ｒ5＝Ｈ、（２段階で７７％収率）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）、４０９（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．８４８（ｔ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
【０１２４】  実施例３のエステル形成についての一般的手順：機械的攪拌機、アルゴン風船に連結された三方活栓および浸積温度計を装備されたオーヴン乾燥された３Ｌの三頚丸底フラスコに、化合物３（１４８．６ｍｍｏｌ）、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６５４ｍＬ）を充填した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５等量）、アミノ酸（２．５等量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５等量）を、澄明な赤色をした溶液に３５℃で順次添加した。反応懸濁物を４２〜４５℃に２時間加熱し、そして追加量のＤＭＡＰ（０．０８等量）、アミノ酸（０．５等量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５等量）を順次添加した。１．５時間後に反応混合物を０〜５℃に冷却しそして水でクエンチした。冷却浴を除去しそして生じる淡黄色懸濁物を室温で１時間攪拌した。懸濁物を濾過し、水でｐＨ＝８まで洗浄し、そして屋内真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）を使用して一夜乾燥した。淡黄色固形物は完全に乾燥されず、そしてジクロロメタンに溶解し、そして水層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、そしてロータリーエバポレーターを使用して濃縮して粗固形物を与えた。粗物質を再度ジクロロメタンに溶解し、そして機械的攪拌機を装備された３Ｌの三頚丸底フラスコに移した。酢酸エチル（１Ｌ）を、透明な赤色をした溶液に室温で７０分間、連続的攪拌を伴い一滴ずつ添加した。酢酸エチル（１５ｍＬ）の添加後に沈殿物が生じた。スラリーを２．５時間攪拌し、次いで固形物を濾過により収集した。沈殿物を、酢酸エチル、酢酸エチル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（３：２）およびメチルｔ−ブチルエーテルで順次洗浄し、そして灰白色固形物まで乾燥した。７８％収率。
【０１２５】  実施例１８：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ+＋１）
実施例１９：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ+＋１）
実施例２０：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ+＋１）
実施例２１：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ+＋１）
実施例２２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ+＋１）
実施例２３：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ+＋１）
実施例２４：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ+＋１）
ＸＩＩＩの製造：
実施例３１（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして半分の容量を蒸留により除去した。フラスコを室温に冷却し、そして水素化ナトリウム（１等量）を添加し、そして混合物を１時間攪拌した。メシルグリシドール（１．５等量）を添加し、そして混合物を５０℃に２４時間加温し、その後室温に冷却した。混合物を濾過しそして溶媒を真空中で除去した。反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＸＩＩＩを７３％収率で生じた。１．１９（ｔ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０１２６】  実施例７：化合物ＸＩＩＩ（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてホウ水素化トリエチル（２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を７０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶媒を真空中で除去し、そして物質をメタノール／水の混合物に溶解した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ乾燥した。１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、１Ｈ）。
【０１２７】  実施例１４：ジクロロメタン／メタノール／ＨＭＰＡ（４：２：１ｍＬ）中のＸＩＶ（０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁物に炭酸セシウム（４．０等量）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでアセトアルデヒドを添加した。追加のアセトアルデヒドを添加し、ＴＬＣによりほとんど変化が観察されなかった。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗生成物ＸＶをカラムクロマトグラフィーにより単離した（３３％収率）。ＸＶ（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解しかつ０℃に冷却した。エタンチオール（２滴）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１滴）を溶液に添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に加温しそして１時間攪拌した。追加のＴＦＡ（２滴）を添加し、そして反応混合物および３０分後に反応が完了した。生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。単一のジアステレオマーが単離された６５ｍｇ（５３％）。０．５２（ｄ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、２．４７（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】  ＸＶＩＩの製造：ＴＦＡ中のヘキサメチレンテトラアミン（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＸＶＩ（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を６０〜６５℃で添加した。２時間攪拌した後に反応を室温に冷却し、次いで２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4−アセトン（１５０ｍＬ）（２：１）に一滴ずつ添加した。固形物を収集し、ジオキソラン（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして還流に３０分間加熱した。溶解されない物質を濾過により除去し、そして溶媒をおよそ２５ｍＬまで濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加して生成物を沈殿させ、これを収集しかつ乾燥して７００ｍｇの灰黄色固形物を生じた。ＭＳ  ＥＳ+  ４６７（Ｍ＋１）。
【０１２９】  実施例２８：ＣＨＣｌ3／メタノール（６０ｍＬ、５：１）中のＸＶＩＩ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁物を固体のＮａＢＨ4（２００ｍｇ）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌した。ＣＨＣｌ3を減圧で除去し、次いで２Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液を２時間攪拌し、その後収集しかつ乾燥して、４２０ｍｇの灰白色固形物を生じた。ＭＳ（ＥＳ+）４６９（Ｍ＋１）。該粗アルコールをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２５ｍＬ＋１０ｍＬ）に懸濁し、その後０．７ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＭｅを添加し、次いで室温で１２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、固形物をＭｅＯＨとともに摩砕し、そして生成物を収集してジオール４２０ｍｇ（８４％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ３．８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）３８５（Ｍ＋１）。
【０１３０】  実施例２４：ＣＨＣｌ3中の実施例２８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁物をカンファースルホン酸（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素下で１２攪拌した。過剰のＣＨＣｌ3を添加し、そしてその後溶液を２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を濃縮し、そして生成物をＭｅＯＨとともに摩砕した後に収集した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．１、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｄ、１Ｈ）、（ｍ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）４２９、４５１（Ｍ＋１、＋２３）。
【０１３１】  実施例４０：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１ｍｇ）、Ｅｔ3Ｎ（２６７μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびｔＢＤＭＳＣｌ（２２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間攪拌した後に混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水性ＮａＨＣＯ3、水および塩水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２２５．１ｍｇの中間体ＸＶＩＩＩ（７０％）を生じた。
【０１３２】  ピリジン（４ｍＬ）のＸＶＩＩＩ（６８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６３．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン中のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂの０．２５Ｍ溶液（１００μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後に、ピリジン中の追加のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ（１５０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水性ＣｕＳＯ４で徹底的に洗浄した。水、水性ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した後に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして蒸発させて残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５．２ｍｇのＩＸＸ（６４％）を生じ、これは以下のスペクトル特性を有した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、７．５）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、７．５）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓｅｐ、１Ｈ、Ｊ＝６．１）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．５２（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、−０．０３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】  ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のＸＸＩ（２２．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣｌ（１００μＬ）を添加し、そして混合物を２．５時間攪拌した。溶媒の蒸発後に、残渣をエーテル（３×１ｍＬ）とともに摩砕しかつ乾燥して１０．８ｍｇの実施例４０（７２％）を生じ、これは以下のスペクトル特性を有した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓｅｐ、１Ｈ、Ｊ＝６．１）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１）：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
縮合ピロロカルバゾール化合物を、下述されるｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイについて記述された手順を使用して、バキュロウイルスで発現されたＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査した。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯよりなるキナーゼ反応混合物、および多様な濃度の阻害剤を、ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ被覆されたプレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを添加し、そして反応を３７℃で１５分間進行させた。リン酸化された生成物の検出は抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）の添加により達成した。二次酵素結合抗体を、抗体−リン酸化されたＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕捉するために送達した。結合された酵素の活性を、増幅検出系（ギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ））を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍでＳ字状の用量−応答（変動可能な傾き）等式を使用して分析した。結果を表ＩＩＩに要約する。
【０１３４】
【表１４】
0005399598.tif 000025
【０１３５】
【表１５】
0005399598.tif 000026
【０１３６】
【表１６】
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【０１３７】混合系統キナーゼ−１（ＭＬＫ１）活性の阻害
ＭＬＫ１のキナーゼ活性を、プロテインキナーゼＣについて記述されたところのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）マルチスクリーン（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）ＴＣＡ「プレート中（ｉｎ−ｐｌａｔｅ）」形式（ＰｉｔｔとＬｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１：４７−５１、１９９６）を使用して評価した。簡潔には、各５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、６０μＭ  ＡＴＰ、０．２５μＣｉ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質（ＵＢＩ  ＃１３−１０４）、２％ＤＭＳＯ、１μＭの試験化合物、および１μｇ／ｍｌのバキュロウイルスのＧＳＴ−ＭＬＫ１KDを含有した。サンプルを３７℃で１５分間インキュベートした。反応を、氷冷５０％ＴＣＡを添加することにより停止し、そしてタンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。その後、プレートを氷冷２５％ＴＣＡで洗浄した。スーパーミックス（Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）シンチレーションカクテルを添加し、そして、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）１４５０プラス（ＰＬＵＳ）シンチレーション計数器を使用して計数する前に、プレートを１〜２時間平衡化させた。
混合系統キナーゼ−２（ＭＬＫ２）活性の阻害
アッセイは、ＭＬＫ１について記述されたところのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）マルチスクリーン（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）プレート形式を使用して実施した。各５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、１００μＭ  ＡＴＰ、０．２５μＣｉ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質（ＵＢＩ  ＃１３−１０４）、２％ＤＭＳＯ、多様な濃度の試験化合物、および３μｇ／ｍｌのバキュロウイルスのＧＳＴ−ＭＬＫ２KDLZを含有した。サンプルを３７℃で１５分間インキュベートした。反応を、氷冷５０％ＴＣＡを添加することにより停止し、そしてタンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。その後、プレートを氷冷２５％ＴＣＡで洗浄した。スーパーミックス（Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）シンチレーションカクテルを添加し、そして、計数する前にプレートを１〜２時間平衡化させた。
混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ３）活性の阻害
アッセイは、ＭＬＫ１について記述されたところのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）マルチスクリーン（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）プレート形式を使用して実施した。簡潔には、各５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、１００μＭ  ＡＴＰ、０．２５μＣｉ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質（ＵＢＩ  ＃１３−１０４）、２％ＤＭＳＯ、多様な濃度の試験化合物、および２μｇ／ｍｌのバキュロウイルスのＧＳＴ−ＭＬＫ３KDを含有した。サンプルを３７℃で１５分間インキュベートした。反応を、氷冷５０％ＴＣＡを添加することにより停止し、そしてタンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。その後、プレートを水冷２５％ＴＣＡで洗浄した。スーパーミックス（Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）シンチレーションカクテルを添加し、そして、計数する前にプレートを１〜２時間平衡化させた。
【０１３８】
【表１７】
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【０１３９】
【表１８】
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【０１４０】
【表１９】
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【０１４１】ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害
選択された異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物を、以前に記述された（Ａｎｇｅｌｅｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：４９−５５、１９９６）ところのＥＬＩＳＡに基づくアッセイを使用して、バキュロウイルスで発現されたヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について試験することができる。簡潔には、９６穴マイクロタイタープレートを基質溶液（組換えヒトホスホリパーゼＣ−γ１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（Ｒｏｔｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１１：５５９−５６７、１９９２））で被覆する。阻害研究は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび多様な濃度の阻害剤を含有する１００μｌのアッセイ混合物中で実施する。反応を、ｔｒｋＡキナーゼの添加により開始し、そして３７℃で１５分間進行させる。その後、ホスホチロシンに対する抗体（ＵＢＩ）を、次いで二次酵素結合抗体、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（バイオラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ））を添加する。結合された酵素の活性を、増幅検出系（ギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ））を介して測定する。阻害データはＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍのＳ字状の用量−応答（変動可能な傾き）等式を使用して分析する。キナーゼ活性の５０％阻害をもたらす濃度を「ＩＣ50」と称する。
全細胞調製物中のＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害
本発明の化合物によるｔｒｋのＮＧＦに刺激されるリン酸化の阻害は、以前に記述された（米国特許第５，５１６，７７１号明細書を参照されたい）ものからの下述されるとおりに改変された手順を使用して実施することができる。ｔｒｋＡでトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞を１００ｍｍ皿中で成長させる。コンフルエント以下の細胞を、化合物（１００ｎＭおよび１□Ｍ）もしくはＤＭＳＯ（対照に添加される）を含有する血清を含まない０．０５％ＢＳＡ−ＤＭＥＭで培地を置き換えることにより、３７℃で１時間、血清を欠乏させる。その後、ＮＧＦ（ハルラン／バイオプロダクツ  フォー  サイエンス（Ｈａｒｌａｎ／Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ））を１０ｎｇ／ｍｌの濃度で細胞に５分間添加する。細胞を、洗剤およびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液中で溶解する。澄明にされた細胞ライセートを、ＢＣＡ法を使用してタンパク質に対して正規化し、そして抗ｔｒｋ抗体で免疫沈降させる。ポリクローナル抗ｔｒｋ抗体は、ｔｒｋのカルボキシ末端の１４アミノ酸に対応するペプチドに対して調製する（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２４−３３、１９８９）。
【０１４２】  免疫複合体をプロテインＡセファロースビーズ（シグマ  ケミカル  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）上に収集し、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離し、そしてポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）メンブレンに転写する。メンブレンを抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）でイムノブロットし、次いでワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（バイオラッド  ラボラトリーズ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、カリフォルニア州ハーキュリーズ）とともにインキュベートする。リン酸化されたタンパク質を、ＥＣＬ（アマーシャム  ライフ  サイエンス  インク（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、イリノイ州アーリントンハイツ）を使用して可視化した。ｔｒｋタンパク質のバンドの面積を測定し、そしてＮＧＦで刺激された対照と比較する。使用された阻害評価系は、ｔｒｋタンパク質バンドの減少パーセントに基づき、以下のとおりであることができる：０＝減少なし；１＝１〜２５％；２＝２６〜４９％；３＝５０〜７５％；４＝７６〜１００％。
血小板由来増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物は、上述されたｔｒｋＡキナーゼのＥＬＩＳＡを使用して、バキュロウイルスで発現されたＰＤＧＦβ受容体キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査することができる。アッセイは基質（ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ）で被覆された９６穴マイクロタイタープレートで実施する。各１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび多様な濃度の阻害剤を含有する。反応は、前リン酸化された組換えヒト酵素（１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＲβ）の添加により開始し、そして３７℃で１５分間進行させる。リン酸化された酵素は、２０μＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2を含有する緩衝液中での４Ｃで１時間のキナーゼのインキュベーションにより使用前に調製する。リン酸化された生成物の検出は、ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）を添加することにより行う。３，３’−５，５’−テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含有するＨＲＰ基質溶液を後に添加し、そしてプレートを室温で１０分間インキュベートする。反応を酸でクエンチし、そして生じる吸光度を、マイクロプレートバイオキネティックスリーダー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｂｉｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｒｅａｄｅｒ）（バイオテック  インストゥルメント（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＥＬ  ３１２ｅ）を使用して４５０ｎｍで読取る。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍのＳ字状の用量−応答（変動可能な傾き）等式を使用して分析する。
【０１４３】  本発明はかなり詳細に記述されたとは言え、当業者は、多数の変更および改変を本発明の態様および好ましい態様に対し行ってよいこと、ならびに、こうした変更および改変は本発明の技術思想から離れることなく行うことができることを認識するであろう。従って、付属として付けられる請求の範囲は、本発明の範囲内にあるところの全部の同等な変形物を包含することを意図している。