(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出成分および持続放出成分を含んでなるヒト患者への１日２回経口投薬用の持続放出投薬形態物であって、
持続放出成分が、
（１）空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスをその中に包含する半透性壁、
（２）空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置された、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層、
（３）空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押し機能可能な置換層、
（４）半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなり、かつ、
前記即時放出成分および前記持続放出成分が、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および治療上有効な量の水不溶性非オピオイド鎮痛薬を集合的に含有し、水不溶性非オピオイド鎮痛薬の前記量がオピオイド鎮痛薬の前記量の重量で２０と１００倍との間であり、前記薬物層が侵食可能な組成物として前記投薬形態物から放出されて、前記投薬形態物中の相互に比例した速度で前記オピオイド鎮痛薬および前記水不溶性非オピオイド鎮痛薬のそれぞれの持続放出を提供する、ことを特徴とする上記投薬形態物。
【請求項２】
薬物層が最低６０重量％の水不溶性非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有する、請求項１に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項３】
薬物層が７５％と９５重量％との間の水不溶性非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有する、請求項２に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項４】
薬物層が８０％と８５重量％との間の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有する、請求項３に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項５】
薬物層が、１％と１０重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項６】
薬物層が、２％と６重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有する、請求項５に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項７】
水不溶性非オピオイド鎮痛薬の量が、オピオイド鎮痛薬の量の重量で２７と３４倍との間である、請求項１〜６のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項８】
オピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が０次若しくは漸増である、請求項１〜６のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項９】
オピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が６時間から１０時間まで維持される、請求項１〜６のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１０】
オピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が８時間維持される、請求項９に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１１】
薬物層が、崩壊剤、界面活性剤、結合剤若しくはゲル化剤、またはそれらの混合物をさらに含んでなる、請求項１〜１０のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１２】
薬物層が非イオン性界面活性剤をさらに含んでなる、請求項１１に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１３】
非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー、若しくはポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１４】
オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン、モルヒネ、コデイン若しくはオキシコドン、またはそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１５】
水不溶性非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１６】
水不溶性非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンであり、かつ、オピオイド鎮痛薬がビ酒石酸ヒドロコドンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１７】
即時放出成分が、鎮痛効果の必要な患者で鎮痛効果を提供するのに十分な、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物コーティングを含んでなる、請求項１〜１６のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１８】
即時放出成分が、鎮痛効果の必要な患者で鎮痛効果を提供するのに十分な、治療上有効な量のビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含んでなる薬物コーティングを含んでなる、請求項１６に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項１９】
薬物コーティングが６０重量％から９６．９９重量％までのアセトアミノフェンを含んでなる、請求項１８に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２０】
薬物コーティングが、７５重量％から８９．５重量％までのアセトアミノフェンを含んでなる、請求項１９に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２１】
薬物コーティングが、０．０１重量％から２５重量％までのビ酒石酸ヒドロコドンを含んでなる、請求項１８に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２２】
薬物コーティングが、０．５重量％から１５重量％までのビ酒石酸ヒドロコドンを含んでなる、請求項２１に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２３】
薬物コーティングが、１重量％から３重量％までのビ酒石酸ヒドロコドンを含んでなる、請求項２２に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２４】
該投薬形態物が、０．７５時間後に１９％から４９％まで放出され、３時間後に４０％から７０％まで放出され、そして６時間後に最低８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す、請求項１８に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２５】
該投薬形態物が、０．７５時間後に１９％から４９％まで放出され、３時間後に３５％から６５％まで放出され、そして８時間後に最低８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す、請求項１８に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２６】
該投薬形態物が、０．７５時間後に１９％から４９％まで放出され、４時間後に３５％から６５％まで放出され、そして１０時間後に最低８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および水不溶性非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す、請求項１８に記載の持続放出投薬形態物。
【請求項２７】
水不溶性非オピオイド鎮痛薬の最低９０％およびオピオイド鎮痛薬の最低９０％が、使用の環境で水と接触されることの１２時間以内に投薬形態物から放出される、請求項１〜２６のいずれかに記載の持続放出投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、製薬学的剤を投与するための固体の投薬形態物、該投薬形態物の製造方法、およびそれの必要な患者への治療薬の提供方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド鎮痛薬のような鎮痛薬を送達するための制御放出投薬形態物は当該技術分野で既知である。オピオイド鎮痛薬のような比較的溶解性の薬物、およびある種の非オピオイド鎮痛薬のような比較的不溶性の薬物の送達を提供する組合せ生成物は、製造することがより困難であるが、しかしながら数種の投薬形態物の製造法が報告されている。例えば、特許文献１は、アセトアミノフェン若しくはイブプロフェンのような非オピオイド鎮痛薬とともにヒドロモルホン若しくはモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬、ならびに、二層の内壁および外壁を横切る浸透圧勾配を表してそれにより液体を薬物区画中に吸収して、投薬形態物から通路を通って流体力学的にかつ浸透圧で送達される薬物を含んでなる溶液若しくは懸濁液を形成する、製薬学的に許容できるポリマーヒドロゲル（マルトデキストリン、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、カルボキシアルキルセルロース）を送達するための投薬形態物を開示する。この特許は、投薬形態物中への水の流動の調節および制御における内壁の重要性、孔形成剤が内壁から溶出される際の時間にわたるその調節、および送達時間の後刻に浸透圧駆動力の喪失について補償するその能力を記述している。該特許はまた、２ｍｇないし８ｍｇの用量を０から１８時間まで、および０〜２ｍｇを１８〜２４時間からの間投与することによる、単位用量のオピオイド鎮痛薬の投与方法も開示する。しかしながら、記述される投薬形態物は１８ないし２４時間にわたってオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬を送達するため、該投薬形態物は１日２回投与でなく１日１回投与に適しておりかつそれを意図している。
【０００３】
特許文献２は、第一の層中の麻薬性鎮痛薬、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、ならびにポリエチレンオキシド若しくはカルボキシメチルセルロースを含有する第二の浸透圧押し層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）を含有する二層錠を記述する。ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ならびにポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウリルスルフェートを包含する非イオン性界面活性剤を含む第一層に非麻薬性鎮痛薬を有する二層錠もまた記述されている。しかしながら、麻薬性および非麻薬性鎮痛薬は該二層錠中で組合せられなかった。
【０００４】
特許文献３は、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬が持続放出層および即時放出層中で組合されている持続放出投薬形態物を記述する。非オピオイド鎮痛薬の高装填量は即時放出層中でのみ達成された。加えて、この出願は、有効成分の相対放出速度が相互に比例する必要がないことを教示する。最後に、該投薬形態物は、溶解プロファイルについて報告された時間内に鎮痛薬の９０％を放出せず、製剤中の多量の残余の薬物をもたらした。
【０００５】
特許文献４により代表される一群の特許は、持続放出を提供する疎水性コーティングで被覆された即時放出核を含有する投薬形態物を記述する。該即時放出核は、アセトアミノフェンのような不溶性の治療的有効成分およびオピオイド鎮痛薬のような溶解性の治療的有効成分の組合せを持続放出投薬形態物中に含有する。コデインの放出速度はアセトアミ
ノフェンの放出速度の約２倍であった。
【０００６】
オピオイド鎮痛薬を送達するための付加的な投薬形態物が記述されている。例えば、特許文献５は、モルヒネ組成物およびモルヒネの投与方法、ならびにオピオイド鎮痛薬（ヒドロコドンを包含する）、ポリアルキレンオキシド、ＰＶＰおよび非イオン性界面活性剤を含んでなる鎮痛組成物を記述する。
【０００７】
特許文献６は、場合によってはポリビニルピロリドン若しくはソルビトールを含んでなる、ヒドロコドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよび滑沢剤を含んでなる組成物を記述する。
【０００８】
特許文献７は、ヒドロコドン、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシアルキルセルロースおよび滑沢剤を含んでなる持続送達二層を使用するヒドロコドンの投与方法を記述し、ここで、ヒドロコドンは１時間あたり０．５ｍｇないし１０ｍｇの制御された速度で３０時間にわたり送達される。
【０００９】
特許文献８は、ポリアルキレンオキシドおよびヒドロキシアルキルセルロース若しくはアルカリカルボキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルアルキルセルロースの双方を含有する投薬形態物、ならびに２０および３０時間にわたる送達方法を記述する。
【００１０】
特許文献９は、第一層にオピオイド鎮痛薬および第二層にオピオイドアンタゴニストを有する組成物を記述する。
【００１１】
特許文献１０はモルヒネ組成物およびモルヒネの投与方法を記述する。
【００１２】
特許文献１１は、薬物層にカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、ならびにポリアルキレンオキシド、浸透物質（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、ヒドロキシアルキルセルロースおよび滑沢剤を含んでなる二層組成物を使用するヒドロモルホンを投与するための組成物および方法を記述する。
【００１３】
特許文献１２は、ヒドロモルホンを含んでなる二層組成物、ならびにポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、滑沢剤および押し層を含んでなるヒドロモルホンの投与方法を記述する。
【００１４】
特許文献１３は、ヒドロモルホンを含んでなる投薬形態物、ヒドロモルホン療法の生成方法、およびヒドロモルホンの血漿濃度の提供方法を記述する。ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、滑沢剤を含んでなる薬物層および押し層を伴う特定の投薬形態物が記述される。ヒドロモルホンは１〜１４時間に５５〜８５％、および０〜２４時間に８０〜１００％の放出速度で送達される。
【００１５】
特許文献１４は、モルヒネ、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、滑沢剤を含んでなる薬物組成物層および押し層を含んでなる、モルヒネを含んでなる投薬形態物およびモルヒネの投与方法を記述する。
【００１６】
特許文献１５は、オキシコドンの１日１回投与のための制御放出投薬形態物を記述する。
【００１７】
特許文献１６は、オキシコドンの１日１回の制御送達のための投薬形態物を記述し、ここで、該化合物は、核からの平均毎時放出速度が、先行する若しくはその後のいずれかの平均毎時放出速度からわずか約１０％、２５％若しくは３０％だけ正に若しくは負に変動
するような均一な速度で放出されて、２４時間にわたる平均定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。
【００１８】
特許文献１７は、オキシコドンの１日１回投与のための制御放出経口投薬形態物を開示する。
【００１９】
特許文献１８は、ヒドロコドンの１日２回投与に適するとして記述される製剤を記述する。
【００２０】
上で挙げられた方法のいずれにおいても、１日２回投与のための処置の必要な患者に、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンの双方の比例した速度での持続放出を提供することが可能である高装填量投薬形態物は記述されていない。
【特許文献１】米国特許第６，２４５，３５７号
【特許文献２】米国特許第６，２８４，２７４号
【特許文献３】Ｋａｏへの米国特許出願公開第２００３／００９２７２４号
【特許文献４】Ｏｓｈｌａｃｋへの米国特許第６，３８７，４０４号
【特許文献５】米国特許第５，９４８，７８７号
【特許文献６】米国特許第６，４９１，９４５号
【特許文献７】米国特許第５，８６６，１６１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３００７７３２０号
【特許文献９】米国特許第５，８６６，１６４号
【特許文献１０】米国特許第５，５９３，６９５号
【特許文献１１】米国特許第５，５２９，７８７号
【特許文献１２】米国特許第５，７０２，７２５号
【特許文献１３】米国特許第５，９１４，１３１号
【特許文献１４】米国特許第５，４６０，８２６号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００３／０２２４０５１号
【特許文献１６】第ＷＯ  ０３／０９２６４８号
【特許文献１７】第ＷＯ  ０３／１０１３８４号
【特許文献１８】第ＷＯ  ０１／０３２１４８号
【発明の開示】
【００２１】
［発明の要約］
従って、長時間にわたりオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を投与するために持続放出投薬形態物を使用する薬物送達のための新規方法および投薬形態物を提供することにより当該技術分野における前述の必要性を取り扱うことが、本発明の一主目的である。
【００２２】
即時放出製剤を使用して利用可能であるよりも少ない頻度の投薬を使用して鎮痛を提供する、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬、ならびにとりわけヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの生物学的に利用可能な製剤を提供することが、本発明の一目的である。
【００２３】
１日２回投与に適するヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの経口で投与される製薬学的投薬形態物を提供することが、本発明のさらなる一目的である。１日２回で投与可能でありかつ哺乳動物およびとりわけヒトにおける疼痛の効果的な処置を提供する、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン、若しくはその製薬学的に許容できる塩の経口投薬形態物を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２４】
１日２回の投薬と矛盾しない薬物動態パラメータを提供するヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの製剤を投与することにより、２４時間体制のオピオイド薬物治療を数日以
上必要とする患者において中程度ないし重度の疼痛を制御することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２５】
用量ののみ忘れの危険を低下させてそれにより突出痛の頻度および重症度を低下させかつ患者の不安の根源を最小にしかつ改良された生活の質を提供するための、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬、ならびにとりわけヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含有する鎮痛性投薬形態物の１日２回の投薬を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２６】
投与後約１時間以内に疼痛強度の低下を提供するのに十分なオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の血漿濃度を提供する、患者の疼痛のための処置を患者に提供することが、本発明のさらなる一目的であり、かつ、該処置は、患者が突出痛を経験しうることが予期されうる投薬間隔で後の時間に鎮痛を提供するのに十分なオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の血漿濃度をさらに提供する。
【００２７】
投与後約１時間以内の低下された疼痛により示されるところのオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬（例えばヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）の血漿濃度の比較的迅速な初期上昇、次いで血漿中のオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の治療上有効な濃度を提供して、１２時間の投薬時間の早期およびその間の双方で鎮痛を提供する長時間送達を特徴とする２成分送達を表す血漿濃度プロファイルを提供する、１日２回の制御放出投薬形態物を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２８】
１２時間ごとに投与される場合に、４時間ごとに投与される類似の用量の即時放出ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンと比較的同等である血漿濃度を提供する、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの制御放出製剤を利用して上の目的を達成することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２９】
１２時間ごとに投与される場合に、４時間ごとに投与される同一の総用量の即時放出ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンからのものよりも低い最大およびより高い最小血漿ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度（例えばより小さいピークからトローの変動）を提供する、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出製剤を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【００３０】
上の目的および他者を鑑み、本発明は、ある態様において、患者に投与される場合に、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬、とりわけヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの固体の持続放出１日２回投薬形態物中でのそれらのそれぞれの量に比例した速度での前記オピオイド鎮痛薬および前記非オピオイド鎮痛薬のそれぞれの持続放出を提供する、前記投薬形態物に向けられる。好ましくは、該投薬形態物の投与は、投薬間隔の早期に生じる血漿濃度の迅速な上昇をもたらして、その結果患者は投与後約１時間以内に低下された疼痛強度を経験し、そしてさらに、患者が突出痛を予期しうる投薬間隔の後刻に鎮痛を提供するのに十分なヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を提供する。
【００３１】
疼痛からの解放を提供するためのヒト患者への１日２回経口投薬のための持続放出投薬形態物が提供される。該持続放出投薬形態物は即時放出成分および持続放出成分を含んでなり、該即時放出成分および該持続放出成分は、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬を集合的に含有し、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の重量で約２０と約１００倍との間であり、また、該持続放出成分はオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のそれぞれの相互に比例した速度での持続放出を提供する。ある態様において、非オピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬の量の重量で約２０と約４０倍との間である。特定の態様において、非オピオイド鎮痛薬の量は
、オピオイド鎮痛薬の量の重量で約２７と約３４倍との間である。好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンであり、そしてオピオイド鎮痛薬はビ酒石酸ヒドロコドンである。ある態様において、該投薬形態物は最低６０重量％、およびより典型的には約７５％と約９５重量％との間のアセトアミノフェンの装填量を含有する。
【００３２】
別の態様において、該持続放出投薬形態物は、治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬；ヒト患者の血漿中で初期ピーク濃度を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の初期放出を提供するための手段、ならびに約１２時間の疼痛からの持続的な解放を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の持続的血漿濃度を提供するために約１２時間まで持続する第二の放出を提供するための手段（前記手段は非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の比例した放出をさらに提供する）を含んでなる鎮痛組成物を含んでなる。
【００３３】
別の態様において、約２７と約３４との間の相対重量比の治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を含んでなる鎮痛組成物；ならびに非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の制御放出を提供する機構を含んでなる、疼痛からの効果的な解放のためのヒト患者への１日２回の経口投与に適する制御放出投薬形態物が提供される。好ましくは、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の放出速度は相互に比例する。
【００３４】
なお別の態様において、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層、水の吸収に際して侵食可能な組成物としてオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の持続放出を提供する高分子量ポリマーを含んでなる非薬物層、投薬形態物中への水の制御された進入速度を提供する半透膜、ならびに薬物層と半透膜との間に配置される流動促進層を含んでなる、ヒト患者への１日２回の経口投与のためのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の二層投薬形態物が提供される。
【００３５】
別の態様において、高装填量の比較的不溶性の非オピオイド鎮痛薬およびより少量の比較的溶解性のオピオイド鎮痛薬を含有する薬物組成物、使用の環境に存在する水の吸収に際して膨張する膨張可能な組成物、ならびに膨張可能な組成物が水を吸収する速度を加減する速度制御膜を含んでなる、１日２回の経口投与のための持続放出投薬形態物が提供され、前記持続放出投薬形態物は、長時間にわたり前記非オピオイド鎮痛薬および前記オピオイド鎮痛薬の比例した放出を提供する。
【００３６】
好ましい一態様において、該投薬形態物は：（１）空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスをその中に包含する半透性壁；（２）空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置される治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層；（３）空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押して操作する置換層；（４）半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなり；また、該投薬形態物は、使用の環境で水と接触した後約１２時間まで、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を提供する。好ましくは、薬物層は最低６０重量％の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、また、ある態様において、薬物層は約７５％と約９５重量％との間の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、また、他の態様において、薬物層は約８０％と約８５重量％との間の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有する。
【００３７】
好ましくは、薬物層は、約１％と約１０重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、また、ある態様において、薬物層は約２％と約６重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有する。非オピオイド鎮痛薬の量は、一般に、オピオイド鎮痛薬の量の重量で約２０と約１００との間、より典型的には約２０と約４０倍との間であるか、若しくは
、最も典型的には、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の重量で約２７と約３４倍との間である。
【００３８】
好ましくは、該投薬形態物は、相互に比例した速度でオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を放出し、また、該薬物層は侵食可能な組成物として使用の環境に露出される。オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は０次若しくは漸増である。ある態様において、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は約６時間から約１０時間まで維持され、また、好ましい一態様において、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は約８時間維持される。
【００３９】
付加的な態様において、該投薬形態物は、鎮痛効果の必要な患者において鎮痛効果を提供するのに十分な、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物コーティングをさらに含んでなる。該薬物コーティングは約６０％から約９６．９９重量％までのアセトアミノフェンを含み得、また、より典型的には、薬物コーティングは約７５％から約８９．５重量％までのアセトアミノフェンを含んでなる。薬物コーティングは、約０．０１％から約２５重量％までのビ酒石酸ヒドロコドン、より好ましくは約０．５％から約１５重量％までのビ酒石酸ヒドロコドン、なおより好ましくは約１％から約３重量％までのビ酒石酸ヒドロコドンを含み得る。
【００４０】
特定の態様において、該持続放出投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、３時間後に約４０％から約７０％まで放出され、そして６時間後に最低約８０％が放出される、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。付加的な態様において、該投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、３時間後に約３５％から約６５％まで放出され、そして８時間後に最低約８０％が放出されるオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。なお他の態様において、該投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、４時間後に約３５％から約６５％まで放出され、そして１０時間後に最低約８０％が放出される、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。
【００４１】
ある態様において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン、モルヒネ、コデイン若しくはオキシコドン、またはそれらの製薬学的に許容できる塩から選択され、そして、非オピオイド鎮痛薬は好ましくはアセトアミノフェンである。好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンであり、かつ、オピオイド鎮痛薬はビ酒石酸ヒドロコドンである。
【００４２】
別の態様において、該投薬形態物の使用方法が記述される。疼痛の処置のためヒト患者の血漿中でオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の有効濃度を提供する方法、ヒト患者における疼痛の処置方法、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の持続放出の提供方法、ならびに疼痛の処置の必要なヒト患者において疼痛を処置するための有効量の鎮痛組成物を提供する方法が提供される。一態様において、該方法は、即時放出成分および持続放出成分を含んでなる持続放出投薬形態物をヒト患者に経口投与することを含んでなり、該即時放出成分および該持続放出成分は、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬を集合的に含有し、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の重量で約２０と約１００倍との間であり、また、該持続放出成分は、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のそれぞれの相互に比例した速度での持続放出を提供する。特定の態様において、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の約２０と約４０倍との間であり、また、付加的な態様において、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の重量で約２７と約３４倍との間である。好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンであり、そしてオピオイド鎮痛薬はビ酒石酸ヒドロコドンである。ある態様において、該投薬形態物は最低６０重量％、およびより典型的には約７５％と約９５重量％との間のアセトアミノフェンの装填量を含有する。
【００４３】
別の態様において、該方法は、治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬；ヒト患者の血漿中で初期ピーク濃度を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の初期放出を提供するための手段、ならびに約１２時間の疼痛からの持続的な解放を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の持続的血漿濃度を提供するために約１２時間まで持続する第二の放出を提供するための手段（前記手段は非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の比例した放出をさらに提供する）を含んでなる鎮痛組成物を含んでなる持続放出投薬形態物を経口投与することを含んでなる。
【００４４】
別の態様において、該方法は：約２０と０約４０との間、若しくは約２７と約３４との間の相対重量比で治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を含んでなる鎮痛組成物；ならびに、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の制御放出を提供する機構を含んでなる、疼痛からの効果的な解放のためのヒト患者への１日２回の経口投与に適する制御放出投薬形態物を経口投与することを含んでなり、該非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の放出速度は相互に比例する。
【００４５】
なお別の態様において、該方法は、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層、水の吸収に際して侵食可能な組成物としてのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の持続放出を提供する高分子量ポリマーを含んでなる非薬物層、投薬形態物中への水の制御された進入速度を提供する半透膜、ならびに薬物層と半透膜との間に配置される流動促進層を含んでなる、ヒト患者への１日２回の経口投与に適するオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の二層投薬形態物を経口投与することを含んでなる。
【００４６】
別の態様において、該方法は、高装填量の比較的不溶性の非オピオイド鎮痛薬およびより少量の比較的溶解性のオピオイド鎮痛薬を含有する薬物組成物、使用の環境に存在する水の吸収に際して膨張する膨張可能な組成物、ならびに膨張可能な組成物が水を吸収する速度を加減する速度制御膜を含んでなる、１日２回の経口投与に適する持続放出投薬形態物を経口投与することを含んでなり、前記持続放出投薬形態物は、長時間にわたり前記非オピオイド鎮痛薬および前記オピオイド鎮痛薬の比例した放出を提供する。好ましくは、該投薬形態物から放出される非オピオイド鎮痛薬の量（該投薬形態物中の合計のパーセントとしての累積放出量）は、放出されるオピオイド鎮痛薬の量の約２０％以内である。付加的な態様において、該投薬形態物から放出される非オピオイド鎮痛薬の量は、該投薬形態物から放出されるオピオイド鎮痛薬の量の約１０％以内、若しくは放出されるオピオイド鎮痛薬の約５％量以内である。
【００４７】
好ましい一態様において、該方法は：（１）空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスをその中に包含する半透性壁；（２）空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置される治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層；（３）空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押して操作する置換層；（４）半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなる経口持続放出投薬形態物を１日２回ヒト患者に経口投与することを含んでなり；該投薬形態物は、使用の環境の水と接触した後約１２時間までオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を提供する。
【００４８】
付加的な一態様において、本発明は、薬物層内に含有された有効用量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬ならびに浸透圧押して操作する組成物（該薬物層および押して操作する組成物は、水の通過に対し浸透性かつ前記鎮痛薬の通過に対し不透性の少なくとも部分的に半透性の壁により囲まれる）、ならびに該投薬形態物から鎮痛組成物を送達するための壁中の出口手段を含んでなる高装填量投薬形態物が、それの必要な患者に経口で入ることを許すことを含んでなる、疼痛の処置の必要なヒト患者での疼痛の処置のための有効量の鎮痛組成物の提供方法を包含し、作動において、水が少なくとも部分的に半透性の壁を通って該投薬形態物中に進入して浸透圧押して操作する組成物を膨張させかつ出口手段を通って薬物層を押させ、該薬物層が侵食可能な組成物として使用の環境に露出され、そして、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬が約１２時間までの長時間にわたって制御された速度で送達されて治療上有効な用量をそれの必要な患者に提供する。
【００４９】
なお付加的な態様において、疼痛の処置のためのヒト患者の血漿中でのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の有効濃度の提供方法が提供され、該方法は、薬物層に含有された有効用量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬、浸透圧置換組成物（前記薬物層および置換組成物は、水の通過に対し浸透性かつ前記鎮痛薬の通過に対し不透性の少なくとも部分的に半透性の壁により囲まれる）、ならびに該投薬形態物から鎮痛組成物を送達するための壁中の出口手段を含んでなる高装填量投薬形態物が、それの必要な患者に経口で入ることを許すことを含んでなり、作動において、水が少なくとも部分的に半透性の壁を通って該投薬形態物中に進入して浸透圧置換組成物を膨張させかつ出口手段を通って薬物層を押させ、該薬物層が侵食可能な組成物として使用の環境に露出され、そして、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬が約１２時間までの長時間にわたって比例した速度で送達される。
【００５０】
ヒト患者に投与される場合、ある態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。ある他の態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小Ｃｍａｘないし約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大Ｃｍａｘ、ならびに約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘおよび約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最大Ｃｍａｘを生じる。付加的な態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約０．８±０．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約４．１±１．１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを生じる。
【００５１】
ヒト患者に投与される場合、ある態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約１．９±２．１ないし約６．７±３．８時間のヒドロコドンのＴｍａｘを生じる。他の態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約４．３±３．４時間のヒドロコドンのＴｍａｘを生じる。ある態様において、該投薬形態物は単回投与後に約０．９±０．８ないし約２．８±２．７時間のアセトアミノフェンのＴｍａｘを生じ、また、他の態様において、該投薬形態物は単回投与後に約１．２±１．３時間のアセトアミノフェンのＴｍａｘを生じる。
【００５２】
特定の態様において、ヒト患者に投与される場合、該投薬形態物は単回投与後に約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。付加的な態様において、該投薬形態物は、単回投与後に約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小ＡＵＣないし約２６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大ＡＵＣ、ならびに約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最小ＡＵＣおよび７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最大ＡＵＣを生じる。なお他の態様において、該投薬形態物は単回投与後ｇに約１５．０±３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび４１．２±１２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。
【００５３】
ある態様において、該投薬形態物は、単回投与後に、約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘ、ならびに約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。
【００５４】
なお他の態様において、該投薬形態物は、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に約１９．６と４２．８ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロコドンのＣｍａｘを生じる一方、他の態様において、該投薬形態物は、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に約１２．７ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンの最小Ｃｍａｘおよび約５６．９ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの最大Ｃｍａｘを生じる。好ましい一態様において、該投薬形態物は、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に約１９．６と３１ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロコドンのＣｍａｘを生じる。
【００５５】
他の態様において、該投薬形態物は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約３．０と約７．９μｇ／ｍｌとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを生じる。付加的な態様において、該投薬形態物は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約２．０μｇ／ｍｌのアセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘおよび約１０．４μｇ／ｍｌの最大Ｃｍａｘを生じる。好ましい態様において、該投薬形態物は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約３．０と５．２μｇ／ｍｌとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを生じる。
【００５６】
他の態様において、ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に約２７５と約５６２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌとの間の濃度時間曲線下面積を表す。付加的な態様において、ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に、約２２８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最小濃度時間曲線下面積および約７５４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最大濃度時間曲線下面積を表す。
【００５７】
特定の態様において、アセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルは、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約２８．７と約５７．１ｎｇ・ｈｒ／ｍｌとの間の濃度時間曲線下面積を表す。他の態様において、アセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルは、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に、約２２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最小濃度時間曲線下面積および約７２．２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最大濃度時間曲線下面積を表す。
【００５８】
なお他の態様において、ヒト患者に投与される場合、該投薬形態物は、ＣＹＰ２Ｄ６代謝の遅くない（ｎｏｎ−ｐｏｏｒ  ＣＹＰ２Ｄ６  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）ヒト患者への３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に、約０．１２と約０．３５ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロモルホンのＣｍａｘを生じる。
【００５９】
特定の態様において、ヒト患者に投与される場合に、１２時間のヒドロコドンの血漿濃度（Ｃ１２）は、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に約１１．０と約２７．４ｎｇ／ｍｌとの間であり、また、１２時間のアセトアミノフェンの血漿濃度（Ｃ１２）は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約０．７と２．５μｇ／ｍｌとの間である。
【００６０】
付加的な態様において、血漿濃度プロファイルは、約６．４と約１９．６時間との間のヒドロコドンの半値幅（ｗｉｄｔｈ  ａｔ  ｈａｌｆ  ｈｅｉｇｈｔ  ｖａｌｕｅ）を表し、血漿濃度プロファイルは、約０．８と約１２．３時間との間のアセトアミノフェンの半値幅を表す。
【００６１】
特定の態様において、ヒト患者に投与される場合に、血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後１時間に、約１１４．２と２８４との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を表す。付加的な態様において、血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後６時間に、約７０．８と１６５．８との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を表す。なお他の態様において、血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後１２時間に、約３６．４と約１３５．１との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を表す。
【００６２】
別の局面において、即時放出成分；および持続放出成分を含んでなる、ヒト患者への１日２回経口投薬のための持続放出投薬形態物が提供され、該即時放出成分および該持続放出成分は、治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を集合的に提供し、該即時放出成分および該持続放出成分は、単回投与後に患者の血漿中で約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを提供するすなわち生じるための手段を提供する。付加的な局面において、該持続放出投薬形態物は、単回投与後に約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＡＵＣを提供するための手段を提供する。
【００６３】
本発明の付加的な目的、利点および新規特徴は、後に続く記述に部分的に示されることができ、また、以下の検査に際して当業者に部分的に明らかになることができるか、若しくは本発明の実施により学習されうる。
【００６４】
［発明の詳細な記述］
定義および概要
本発明を詳細に記述する前に、別の方法で示されない限り本発明は特定の製薬学的剤、賦形剤、ポリマー、塩などに制限されないことが理解されるべきである。こうしたものは変動しうるためである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記述する目的上のみであり、そして本発明の範囲を制限することを意図していないこともまた理解されるべきである。
【００６５】
本明細書でおよび請求の範囲で使用されるところの単数形「ある（ａ）」、「および」ならびに「該（ｔｈｅ）」は、文脈が別の方法で明瞭に指図しない限り複数の指示対象を包含することに注意しなくてはならない。従って、例えば、「ある担体（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は２種（個）若しくはそれ以上の担体を包含し；「ある製薬学的剤（ａ
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」への言及は２種若しくはそれ以上の製薬学的剤を包含する、などである。
【００６６】
値の範囲が提供される場合、文脈が別の方法で明瞭に指図しない限り、その範囲の上限と下限の間の下限の単位の１／１０までの各介在する値、および、その述べられた範囲の
いかなる他の述べられた若しくは介在する値も、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限はより小さい範囲に独立に包含されることができ、そして、述べられた範囲のいずれかのとりわけ除外される限界に従って本発明内にもまた包含されうる。述べられた値が限界の一方若しくは双方を包含する場合、それらの包含される限界のいずれか若しくは双方を除外する範囲もまた本発明に包含される。
【００６７】
本明細書の明確さおよび便宜性のため、薬物投与若しくは溶解試験の開始の時間をゼロ時（ｔ＝０時間）、および適切な時間単位の投与後の時間、例えばｔ＝３０分若しくはｔ＝２時間などとして呼称する規約を利用する。
【００６８】
本明細書で使用されるところの「漸増血漿プロファイル」という句は、直に先行する時間間隔にわたり患者の血漿中に存在する薬物の量に関して最低２個の連続した時間間隔にわたる患者の血漿中の特定の薬物の量の増大を指す。一般に、漸増血漿プロファイルは、漸増するプロファイルを表す時間間隔にわたり最低約１０％だけ増大することができる。
【００６９】
本明細書で使用されるところの「漸増放出速度」という句は、薬物が、投薬形態物が該薬物の約８０％を枯渇するまで一定に留まるか若しくは減少するよりはむしろ時間とともに全般として増大する速度で使用の環境の液体に溶解するような、長時間に全般として増大する溶解速度を指す。
【００７０】
本明細書で使用されるところの「ＡＵＣ」という用語は、台形公式およびＣｌａｓｔ／ｋ（ここでＣｌａｓｔは最後に観察される濃度でありかつｋは計算された排泄速度定数である）を使用して計算される、濃度時間曲線下の面積を指す。
【００７１】
本明細書で使用されるところの「ＡＵＣｔ」という用語は、台形公式を使用して計算される、最後に観察された濃度までの濃度時間曲線下面積を指す。
【００７２】
本明細書で使用されるところの「ＡＵＣ，ｓｓ」という用語は、本発明の投薬形態物の１２時間ごとに５用量の連続投与後の１２時間の投薬間隔内の、台形公式を使用して計算される濃度時間曲線下面積を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるところの「突出痛」という用語は、患者が一般に有効量の鎮痛薬を投与されているという事実にもかかわらず患者が経験する疼痛を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるところの「Ｃｍａｘ」という用語は、本発明の組成物若しくは４時間ごとの比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）１０ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）の経口摂取により生じられるそれぞれｎｇ／ｍＬおよびμｇ／ｍＬとして表されるＴｍａｘでのヒドロコドンおよび／若しくはアセトアミノフェンの血漿濃度を指す。とくに示されない限り、Ｃｍａｘは全体的な最大の観察された濃度を指す。
【００７５】
本明細書で使用されるところの「Ｃｍａｘ／Ｃｍａｘ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の投与後のアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの観察された最大濃度の比を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるところの「Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の投与後の１２時間の投薬間隔内での観察される最大および最小のアセトアミノフェンおよび／若しくはヒドロコドンの濃度の比を指す。
【００７７】
本明細書で使用されるところの「Ｃｍｉｎ／Ｃｍｉｎ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の投与後の１２時間の投薬間隔内でのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの観察される最小濃度の比を指す。
【００７８】
「Ｃｍａｘ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の投与後の最大の観察される濃度を指す。
【００７９】
「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の１２時間の投薬間隔内の最小の観察される濃度を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるとこの「Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｓｓ」という用語は、１２時間ごとに５用量連続して投与される本発明の投薬形態物の投与後１２時間で観察される濃度を指す。
【００８１】
本明細書で使用されるところの「Ｃ１２」という用語は、投与後の投薬間隔（すなわち約１２時間）の終了時に観察されるヒドロコドンおよび／若しくはアセトアミノフェンの血漿濃度である。
【００８２】
「送達する」および「送達」という用語は投薬形態物からの製薬学的剤の分離を指し、ここで製薬学的剤は使用の環境の液体に溶解することが可能である。
【００８３】
「投薬形態物」により、製薬学的有効成分若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩を含んでなる製薬学的組成物若しくは装置を意味しており、該組成物若しくは装置は、場合によっては、薬理学的に不活性の成分、すなわち、製薬学的有効成分を製造および送達するのに使用されるポリマー、懸濁化剤、界面活性剤、崩壊剤、溶解調節成分、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透物質、着色剤、可塑剤、コーティングなどのような製薬学的に許容できる賦形剤を含有する。
【００８４】
本明細書で使用されるところの「効果的な疼痛管理」という用語は、医師による鎮痛処置に対するヒト患者の応答の客観的評価（副作用に対する経験された疼痛）、ならびにこうした処置を受ける患者による治療的処置の主観的評価を指す。
【００８５】
本明細書で使用されるところの「変動」という用語は、１００×（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ（式中、ＣｍｉｎおよびＣｍａｘは１２時間の投薬間隔内で得られ、また、Ｃａｖｇは１２により除算されたＡＵＣ，ｓｓとして計算される）として計算されるヒドロコドンおよび／若しくはアセトアミノフェンの血漿濃度の変動を指し、また、「変動パーセント」という用語は（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃｍｉｎ×１００（個々の患者について）を指す。患者集団の変動パーセントは（平均Ｃｍａｘ−平均Ｃｍｉｎ）／平均Ｃｍｉｎ×１００と定義する。
【００８６】
本明細書で使用されるところの「即時放出」という用語は、投与若しくは溶解試験の開始後短い時間内、すなわち一般に数分ないし約１時間以内の薬物の実質的に完全な放出を指す。
【００８７】
本明細書で使用されるところの「ｉｎ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｖｉｔｒｏ相関」という句は、投薬形態物からの薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定するアッセイにより示されるところの投薬形態物からの薬物の放出と、ヒト患者の血漿中に存在する薬物のアッセイにより示されるところのｉｎ  ｖｉｖｏでの投薬形態物からヒト患者への薬物の送達の間の対応を指す。
【００８８】
本明細書で使用されるところの「最小有効鎮痛濃度」という用語は、少なくとも何らかの鎮痛が所定の患者で達成される薬物の最小の有効な治療的血漿濃度を指す。疼痛の測定は高度に主観的でありかつ大きな個体変動が患者間で生じうることが、医学の技術分野の当業者により十分に理解されるであろう。
【００８９】
さらに明記されない限り、本明細書で使用されるところの「患者」という用語は、疾患若しくは障害のための処置の必要な個々の患者および／若しくは患者の集団を意味している。
【００９０】
本明細書で使用されるところの「ピーク幅、５０」という用語は、観察されたデータ点間の濃度を外挿して最大の観察される濃度の５０％が維持される時間を指す。
【００９１】
本明細書で互換性に使用される「製薬学的に許容できる酸付加塩」若しくは「製薬学的に許容できる塩」により、陰イオンが塩の毒性若しくは薬理学的活性に有意に寄与せず、そして、であるからそれらが塩基の形態の有効成分の薬理学的同等物である塩を意味している。塩形成の目的上有用である製薬学的に許容できる酸の例は、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸およびマンデル酸を挙げることができる。製薬学的に許容できる塩は、さらに、ムチン酸塩、Ｎ−オキシド、硫酸塩、酢酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩三水和物、二（ヘプタフルオロ酪酸塩）、二（メチルカルバミン酸塩）、二（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、二（ピリジン−３−カルボン酸塩）、二（トリフルオロ酢酸塩）、重酒石酸塩、塩酸塩および硫酸塩五水和物、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、アルサニル酸グリコリル（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜鉛などを包含する。
【００９２】
本明細書で使用されるところの「比例した」（投薬形態物からの非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の放出速度若しくは送達を指す場合）という用語は、２種の鎮痛薬の相互に関しての放出若しくは放出の速度を指し、放出される量は投薬形態物中の各鎮痛薬の総量に対し正規化される。すなわち、放出される量は投薬形態物中に存在する各鎮痛薬の総量のパーセントとして表される。一般に、投薬形態物からの非オピオイド鎮痛薬若しくはオピオイド鎮痛薬の比例した放出速度は、各薬物の相対放出速度（放出パーセントとして表される）若しくは放出された量（該投薬形態物中に存在する総量のパーセントとしての累積放出として表される）が、他の薬物の放出速度若しくは放出された量の約２０％以内、より好ましくは約１０％以内、および最も好ましくは約５％以内であることを意味している。言い換えれば、いずれかの時間点で、一方の剤の放出速度（投薬形態物中に存在するその総量のパーセントとして述べられる）は、同一の時間点での他方の剤の放出速度の約２０％以上、より好ましくは約１０％以上、および最も好ましくは約５％以上逸脱しない。
【００９３】
本明細書で使用されるところの「比，ｓｓ」という用語は、１２時間の投薬内で４時間ごとに投与される５ｍｇのヒドロコドンおよび３７５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出製剤に関しての、１２時間ごとに５用量投与される本発明の投薬形態物により生じられる血漿濃度の比を指す。
【００９４】
薬物「放出速度」は、単位時間あたりに投薬形態物から放出される薬物の量、例えば１時間あたりに放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物投薬形態物の薬物放出速度は、典型的にはｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度、すなわち適切な条件下および適する液体中で測定される単位時間あたりに該投薬形態物から放出される薬物の量として測定される。例えば、溶解試験は、米国薬局方ＶＩＩ型浴指示計（ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒ）に取付けた金属製コイルサンプルホルダーに入れかつ３７℃の恒温水浴中で平衡化した約５０ｍｌの酸性化した水（ｐＨ＝３）に浸積した投薬形態物で実施し得る。放出速度溶液のアリコートを試験して、投薬形態物から放出された薬物の量を測定する。例えば、薬物をアッセイ若しくはクロマトグラフィー装置に注入して、試験間隔の間に放出された薬物の量を定量し得る。
【００９５】
別の方法で明記されない限り、投与後の指定された時間で得られる薬物放出速度は、適切な溶解試験の実施後の指定された時間で得られるｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出速度を指す。投薬形態物内の薬物の指定されたパーセントが放出された時間を「Ｔｘ」値として参照することができ、ここで「ｘ」は放出された薬物のパーセントである。例えば、投薬形態物からの薬物放出を評価するための一般に使用される参照測定値は、投薬形態物内の薬物の９０％が放出された時間である。この測定値は該投薬形態物の「Ｔ９０」と称される。
【００９６】
本明細書で使用されるところの「レスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）」という用語は、突出痛を経験する患者に投与される鎮痛薬の用量を指す。
【００９７】
「単回投与」として、若しくは「定常状態」ととりわけ指定されない限り、本明細書に開示かつ特許請求される薬物動態パラメータは、単回投与および定常状態の条件の双方を包含する。
【００９８】
本明細書で使用されるところの「単回投与相対物（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅ）」という用語は、４時間ごとに合計３用量投与される１０ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンに関しての本発明の投薬形態物により生じられる血漿濃度の比を指す。
【００９９】
本明細書で使用されるところの「持続放出」という用語は、何時間にもわたる投薬形態物からの薬物の放出を指す。一般に、持続放出は、投薬形態物を投与された患者の血液（例えば血漿）濃度が、約１２時間にわたって治療範囲内、すなわち最小有効鎮痛濃度すなわち「ＭＥＡＣ」より上しかし毒性レベルより下に維持されるような速度で起こる。
【０１００】
本明細書で使用されるところの「Ｔｍａｘ」という用語は、ヒドロコドンおよび／若しくはアセトアミノフェンの血漿濃度が最大血漿濃度に到達する、投薬形態物の投与後に経過する時間を指す。
【０１０１】
本明細書で使用されるところの「０次血漿プロファイル」という句は、特定の時間間隔にわたる患者の血漿中の特定の薬物の実質的に平坦なすなわち変化しない量を指す。一般に、０次血漿プロファイルは、１つの時間間隔からその後の時間間隔まで約３０％を超えない、および好ましくは約１０％を超えないだけ変動することができる。
【０１０２】
本明細書で使用されるところの「０次放出速度」という句は、薬物が実質的に一定速度で使用の環境で液体に溶解するような、実質的に一定の放出速度を指す。０次放出速度は、平均放出速度から約３０％と同じくらい多いだけ、および好ましくは約１０％を超えないだけ変動し得る。
【０１０３】
当業者は、効果的な鎮痛は、個々の患者の変動性、腎および肝機能のような健康状態、身体活動、ならびに疼痛の性質および相対強度を包含する多くの要因に従って変動するであろうことを理解するであろう。
【０１０４】
本発明のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の持続放出投薬形態物が、以前に達成されなかった新規利点を提供することが、驚くべきことに発見された。現在開示される製剤は、非オピオイド鎮痛薬の高装填量を提供し、かつ、薬物の物理特性（例えばそれらの溶解性）が相互と顕著に異なるとしても、投薬形態物中のそれらのそれぞれの重量に関してオピオイド鎮痛薬（例えばヒドロコドン）および非オピオイド鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）の双方の比例した送達を表す。該放出プロファイルは、１時間以内に放出される量が使用の環境に即座に放出されることを意図している量と緊密に同等である一方で、持続放出プロファイルで放出される量は長時間にわたり放出されることを意図している量と同等であるために、投薬形態物の薬物コーティングおよび持続放出部分中の有効成分の量と、該投薬形態物からのそれらの放出プロファイルとの間で緊密な類似を示す。例えば、図６Ａは好ましい一態様の溶解プロファイルを示し、そして、ビ酒石酸ヒドロコドンが溶解試験の最初の１時間におよそ５ｍｇ／ｈｒの速度で放出されることを示し、これは即時放出薬物コーティングに組み込まれかつ投与の最初の１時間以内に放出されることを意図している量に緊密に同等である。図６Ｃは、アセトアミノフェンが溶解試験の最初の１時間におよそ１６３ｍｇ／ｈｒの速度で放出されることを示し、それは即時放出薬物コーティングに組み込まれかつ投与の最初の１時間以内に放出されることを意図している量に緊密に同等である。図６ＢおよびＤは、有効成分の本質的に完全な放出が溶解試験の時間にわたって起こったことを示す。
【０１０５】
該製剤はまた、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の相互に関して比例した放出も示す。例えば、下の実施例４の表８および９に示されるとおり、８時間製剤からの累積アセトアミノフェン放出は溶解試験後２、４および７時間にそれぞれ４２％、５７％および８９％である。同一製剤からの累積ビ酒石酸ヒドロコドンの放出は同一の時間点で４２％、６１％および９５％である。従って、本製剤は、相互の０％、４％および６％以内であるアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの比例した放出を表す。しかしながら、比例しない放出の特徴を表す製剤は、とりわけビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについて開示されるＣｍａｘおよびＡＵＣ値に関して本明細書に示されるものと類似の薬物動態プロファイルをそれらが提供する程度まで、本発明および付属として付けられる請求の範囲の範囲内にある。
【０１０６】
該製剤は、既存の疼痛と迅速に戦うための有効濃度の鎮痛薬を提供し、かつ、約１２時間まで疼痛を緩和若しくは突出痛の可能性を最小にするのに十分な鎮痛薬のレベルを維持するための持続放出を提供する様式で、ヒト患者に投与し得る。該投薬形態物は、疼痛を伴わない覚醒時間を維持するため、ならびに就寝前に疼痛を伴わない睡眠を提供するために投与し得る。
【０１０７】
疼痛からの解放を提供するためのヒト患者への１日２回の経口投薬のための持続放出投薬形態物が提供される。該持続放出投薬形態物は即時放出成分および持続放出成分を含んでなり、該即時放出成分および該持続放出成分は治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬を集合的に含有する。好ましくは、非オピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬の重量で約２０と約１００倍との間であり、また、他の
態様において、非オピオイド鎮痛薬の量はオピオイド鎮痛薬の量の約２０と約４０倍との間であり、そして、なお他の態様において、非オピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬の量の重量で約２７と約３４倍との間である。
【０１０８】
持続放出成分は、相互に比例した速度でのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のそれぞれの持続放出を提供する。加えて、即時放出成分および持続放出成分は定量的様式で比例した放出を提供する。これゆえに、即時放出成分中に存在する各薬物の量は、実質的に即時に（例えば１時間以内に）それの必要な患者に送達され、また、持続放出成分中に存在する各薬物の量が相互に比例した速度で放出される。さらに、該投薬形態物内に含有される各薬物の最低９０％およびより好ましくは最低９５％が１２時間の投薬時間内に放出される。好ましい態様において、該投薬形態物は、約６と約１０時間との間の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬双方のＴ９０を提供し、そして、最も好ましくは、該投薬形態物は約８時間のＴ９０を提供する。
【０１０９】
好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンでありかつオピオイド鎮痛薬はヒドロコドンおよびその製薬学的に許容できる塩であり、そして、好ましい態様において、製薬学的に許容できる塩は重酒石酸塩である。ある態様において、投薬形態物は最低６０重量％、およびより典型的には約７５％と約９５重量％との間のアセトアミノフェンの装填量を含有する。
【０１１０】
別の好ましい態様において、持続放出投薬形態物は、治療上有効な量のアセトアミノフェンならびに治療上有効な量のヒドロコドンおよびその製薬学的に許容できる塩を集合的に含有する即時放出成分および持続放出成分を含んでなり、かつ、単回投与後に、約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ（投与されるビ酒石酸ヒドロコドン１ｍｇあたり）の間のヒドロコドンのＣｍａｘ、および約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ（投与されるアセトアミノフェン１ｍｇあたり）との間のアセトアミノフェンのＣｍａｘ、ならびに約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ（投与されるビ酒石酸ヒドロコドン１ｍｇあたり）の間のヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ（投与されるアセトアミノフェン１ｍｇあたり）との間のアセトアミノフェンのＡＵＣを特徴とする、患者における血漿プロファイルを生じる。好ましい態様において、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンは、それぞれ、約２０と約１００との間、より典型的には約２０と４０との間、若しくはより好ましくは約２７と約３４との間の重量比で存在する。
【０１１１】
好ましい一態様において、該投薬形態物は約５００±５０ｍｇのアセトアミノフェンおよび１５±５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンを含有し、そして、患者に２投薬形態物の１用量を投与する場合、該投薬形態物は、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に、約１９．４と４２．８ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２７５と約５６２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌとの間の濃度時間曲線下面積、ならびに、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に、約３．０と約７．９μｇ／ｍｌとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘおよび約２８．７と約５７．１μｇ・ｈｒ／ｍｌとの間の濃度時間曲線下面積を生じる。
【０１１２】
別の態様において、持続放出投薬形態物は、治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を含んでなる鎮痛組成物；ヒト患者の血漿中で初期ピーク濃度を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の初期放出を提供するための手段、ならびに約１２時間の疼痛からの持続した解放を提供するのに十分な非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の持続的血中濃度を提供するために約１２時間まで持続する第二の放出を提供するための手段を含んでなる。該手段はさらに、非オピオイド鎮痛薬
およびオピオイド鎮痛薬の比例した放出を提供し、そして、該投薬形態物内に含有される各薬物の最低９０％、およびより好ましくは最低９５％が１２時間の投薬時間内に放出される。好ましい態様において、該投薬形態物は約６時間と約１０時間との間の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の双方のＴ９０を提供し、そして、最も好ましくは、該投薬形態物は約８時間のＴ９０を提供する。
【０１１３】
別の態様において、約２０と約１００との間、より典型的には約２０と４０との間、および他の態様においては約２７と約３４との間の相対重量比の治療上有効な量の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を含んでなる鎮痛組成物；ならびに非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の制御放出を提供する機構を含んでなる、疼痛からの効果的な解放のためのヒト患者への１日２回の経口投与に適する制御放出投薬形態物が提供される。好ましい態様において、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の放出速度は相互に比例する。別の局面において、鎮痛組成物は比較的不溶性の非オピオイド鎮痛薬を高薬物装填量で含んでなる。
【０１１４】
なお別の態様において、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層、水の吸収に際して侵食可能な組成物としてオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の持続放出を提供する高分子量ポリマーを含んでなる非薬物層、投薬形態物中への水の制御された進入速度を提供する半透膜、ならびに薬物層と半透膜との間に配置される流動促進層を含んでなる、ヒト患者の１日２回の経口投与のためのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の二層投薬形態物が提供される。
【０１１５】
別の態様において、高装填量の比較的不溶性の非オピオイド鎮痛薬およびより少量の比較的溶解性のオピオイド鎮痛薬を含有する薬物組成物、使用の環境に存在する水の吸収に際して膨張する膨張可能な組成物、ならびに該膨張可能な組成物が水を吸収する速度を加減する速度制御膜を含んでなる、１日２回の経口投与のための持続放出投薬形態物が提供され、前記持続放出投薬形態物は長時間にわたり前記非オピオイド鎮痛薬および前記オピオイド鎮痛薬の比例した放出を提供する。該高装填量の比較的不溶性の非オピオイド鎮痛薬は最低６０重量％、およびより典型的には約７５％と約９５重量％との間である。好ましくは、該投薬形態物は１日２回投薬に適し、そして、該投薬形態物内に含有される各鎮痛薬の最低９０％、およびより好ましくは最低９５％が１２時間の投薬時間内に放出される。好ましい態様において、該投薬形態物は約６と約１０時間との間の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬双方のＴ９０を提供し、そして、最も好ましくは、該投薬形態物は約８時間のＴ９０を提供する。
【０１１６】
好ましい一態様において、投薬形態物の持続放出成分は：（１）空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスをその中に包含する半透性壁；（２）空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置された、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層；（３）空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押して操作する置換層；（４）半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなり；また、該投薬形態物は、使用の環境で水と接触した後約１２時間まで、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を提供する。
【０１１７】
好ましくは、薬物層は最低６０重量％の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、また、ある態様において、薬物層は約７５％と約９５重量％との間の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、そして、他の態様において、薬物層は約８０％と約８５重量％との間の非オピオイド鎮痛薬の装填量を含有する。好ましくは、薬物層は、約１％と約１０重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有し、また、ある態様において、薬物層は約２％と約６重量％との間のオピオイド鎮痛薬の装填量を含有する。
【０１１８】
オピオイド鎮痛薬に対する非オピオイド鎮痛薬の重量比は、該投薬形態物中の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の所望の量を達成するように選択し得、そして、一般に、オピオイド鎮痛薬に対する非オピオイド鎮痛薬の重量比は約２０から約１００までであり得る。非オピオイド鎮痛薬の量は、より一般的にはオピオイド鎮痛薬の量の重量で約２０と約４０倍との間であるか、若しくは、より典型的には、非オピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬の量の重量で約２７と約３４倍との間である。該重量比はしかしながらより広い範囲にもまたあり得、そして、７．５ｍｇのオピオイド鎮痛薬および５００ｍｇの非オピオイド鎮痛薬を含有する投薬形態物について、例えば該比は約６７でありうる。
【０１１９】
好ましくは、該投薬形態物はオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を相互と比例した速度で放出し、そして薬物層は侵食可能な組成物として使用の環境に露出される。オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は０次若しくは漸増である。ある態様において、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は約６時間から約１０時間まで維持され、そして、好ましい一態様において、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は約８時間維持される。別の局面において、投薬形態物内に含有される各薬物の最低９０％およびより好ましくは最低９５％が１２時間の投薬時間内に放出される。好ましい局面において、該投薬形態物は約６と約１０時間との間の非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の双方のＴ９０を提供し、そして、最も好ましくは、該投薬形態物は約８時間のＴ９０を提供する。
【０１２０】
付加的な態様において、該投薬形態物は、鎮痛効果の必要な患者において鎮痛効果を提供するのに十分な治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物コーティングを好ましくは含んでなる即時放出成分をさらに含んでなる。薬物コーティングは、それの必要な患者に鎮痛薬の比較的即時の放出および送達を提供する投薬形態物に即時放出成分を提供する。
【０１２１】
ある好ましい態様において、投薬形態物は、該薬物コーティング中に治療上有効な量の用量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなり、そして、薬物コーティング中の量は患者への即時送達に利用可能である。こうした態様において、持続放出投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、３時間後に約４０％から約７０％まで放出され、そして６時間後に最低約８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。付加的な態様において、該投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、３時間後に約３５％から約６５％まで放出され、そして８時間後に最低約８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。なお他の態様において、該投薬形態物は、０．７５時間後に約１９％から約４９％まで放出され、４時間後に約３５％から約６５％まで放出され、そして１０時間後に最低約８０％放出されるオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出速度を表す。
【０１２２】
ある態様において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン、モルヒネ、コデイン、若しくはオキシコドン、またはそれらの製薬学的に許容できる塩から選択され、そして非オピオイド鎮痛薬は好ましくはアセトアミノフェンである。好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンであり、かつ、オピオイド鎮痛薬はビ酒石酸ヒドロコドンである。
【０１２３】
投薬形態物の態様およびそれらの使用方法をさらに詳細に下述する。
治療薬の即時放出のための薬物コーティング
薬物コーティング製剤は、２００３年９月２６日付代理人明細書第ＡＲＣ  ３３６３  Ｐ１号として出願された同時係属中の共通に所有される特許出願第６０／５０６，１９５号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【０１２４】
簡潔には、薬物コーティングは水性コーティング製剤から形成し得、そして、不溶性薬物、溶解性薬物および水溶解性薄膜形成剤を包含する。好ましい一態様において、薬物コーティングに包含される不溶性薬物は非オピオイド鎮痛薬であり、アセトアミノフェンがとりわけ好ましい不溶性薬物である。好ましい一態様において、薬物コーティングに包含される溶解性薬物はオピオイド鎮痛薬であり、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、コデインおよびメサドンがとりわけ好ましい溶解性薬物である。
【０１２５】
好ましい態様において、薬物コーティングは約８５重量％から約９７重量％までの不溶性薬物を包含し、約９０重量％ないし約９３重量％の不溶性薬物の装填量を表すコーティングがとりわけ好ましい。薬物コーティングに包含される溶解性薬物の総量は、好ましくは約０．５重量％から約１５重量％までの溶解性薬物の範囲にわたり、そして約１重量％ないし約３重量％の溶解性薬物を包含する薬物コーティングが最も好ましい。溶解性および不溶性双方の薬物を組み込む薬物コーティングに包含される不溶性薬物の総量は、好ましくは約６０重量％から約９６．５重量％までの範囲にわたり、約７５重量％ないし約８９．５重量％の不溶性薬物を包含する薬物コーティングがより好ましく、そして、約８９重量％ないし約９０重量％の不溶性薬物を包含する薬物コーティングが最も好ましい。薬物コーティングに包含される薬物の総量は約８５重量％から約９７重量％までの範囲にわたり、そして好ましい態様において、薬物コーティングに包含される薬物の総量は約９０重量％から約９３重量％までの範囲にわたる。
【０１２６】
薬物コーティングに包含される薄膜形成剤は水溶解性であり、そして薬物コーティングの約３重量％ないし約１５重量％に相当し、約７重量％ないし約１０重量％の薄膜形成剤を有する薬物コーティングが好ましい。薬物コーティングに包含される薄膜形成剤は水溶解性であり、そして好ましくは薬物コーティングに包含される不溶性薬物を可溶化するようはたらく。加えて、薄膜形成剤が薬物コーティングに包含される１種若しくはそれ以上の不溶性薬物と固体溶液を形成するような、薬物コーティングに包含される薄膜形成剤を選びうる。薬物コーティングの薬物装填量および薄膜形成の特徴は、該薬物コーティングに包含される１種若しくはそれ以上の不溶性薬物の最低１種と固体溶液を形成する薄膜形成剤を選択することにより高められると考えられる。薄膜形成剤内に分子レベルで溶解される薬物（固体溶液）はまた、薬物コーティングが分解若しくは溶解する際に、薬物が胃腸管中に放出されそして個別の分子として胃腸粘膜組織に提示されるため、より容易に生物学的に利用可能であることも期待される。
【０１２７】
好ましい一態様において、薬物コーティングに包含される薄膜形成剤は、薄膜形成ポリマー若しくは最低１種の薄膜形成ポリマーを包含するポリマーブレンドである。薬物コーティングの薄膜形成剤として使用されるポリマー素材は水溶解性である。薬物コーティングの薄膜形成ポリマーとして使用しうる水溶解性ポリマー素材の例は、限定されるものでないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、低分子量ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）（例えばＫｌｕｃｅｌ（Ｒ））、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）（例えばＮａｔｒａｓｏｌ（Ｒ））、コポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４）およびＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体（例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）ＩＲ）、ならびにそれらの組合せを挙げることができる。薬物コーティングに包含されるべき薬物（１種若しくは複数）とともに単一の薄膜形成ポリマーを使用して達成可能でないとみられる特徴を有する薬物コーティングを達成するために、ポリマーブレンド若しくは混合物を薄膜形成剤として使用しうる。例えば、ＨＰＭＣおよびコポビドンのブレンドは、所望の薬物装填量の特徴を表すのみならずしかし審美的に満足できかつ所望の物理特性を表すコーティングもまた提供する薬物コーティングの形成を可能にする薄膜形成剤を提供する。
【０１２８】
薬物コーティングは粘度増強剤もまた包含し得る。薬物コーティングは不溶性薬物を包含する水性コーティングであるため、薬物コーティングは典型的には水性懸濁液製剤から被覆される。懸濁液製剤からの実質的に均一な薬物分布をともなう薬物コーティングを提供するために、しかしながら、該懸濁液製剤は、コーティングに包含される不溶性薬物の実質的に均一な分散系を提供すべきである。薬物コーティングに包含される薄膜形成剤および薬物の相対量および性質に依存して、粘度増強剤を薬物コーティングに包含して、実質的に均一な薬物分散系を提供するのに十分な粘度を表しかつ不溶性薬物の実質的に均一な分布を有する薬物コーティングの製造を助長するコーティング製剤の創製を容易にし得る。薬物コーティングに包含される粘度増強剤は好ましくは水溶解性であり、そして薄膜形成剤であり得る。薬物コーティング中で使用しうる粘度増強剤の例は、限定されるものでないがＨＰＣ（例えばＫｌｕｃｅｌ（Ｒ））、ＨＥＣ（例えばＮａｔｒａｓｏｌ（Ｒ））、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）水溶解性樹脂製品、およびそれらの組合せを挙げることができる。
【０１２９】
薬物コーティングに包含される粘度増強物質の正確な量は、薬物コーティング中で使用されるべき薄膜形成ポリマーおよび薬物物質の量および型に依存して変動することができる。しかしながら、薬物コーティングに包含される場合、粘度増強剤は典型的に薬物コーティングの５重量％若しくはそれ未満に相当する。好ましくは、薬物コーティングは２重量％若しくはそれ未満の粘度増強剤を包含し、また、とりわけ好ましい態様において、薬物コーティングは１重量％若しくはそれ未満の粘度増強剤を包含する。
【０１３０】
薬物コーティングはまた、薬物コーティングが投与後に崩壊する速度を増大させる崩壊剤も包含し得る。薬物コーティングは典型的に大量の不溶性薬物を包含するため、薬物コーティングは投与後に所望されるほど迅速に分解若しくは崩壊しないことがある。コーティングに包含される崩壊剤は、崩壊剤が水を吸収しかつ膨潤する際にコーティングを構造的に損なうようにはたらく、水で膨潤可能な素材である。薬物コーティング中で使用しうる崩壊剤は、限定されるものでないが、加工デンプン、化学修飾セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン素材を挙げることができる。薬物コーティング中で使用することができかつ商業的に入手可能である崩壊剤の特別の例は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）およびＰＶＰ  ＸＬ−１０を包含する。薬物コーティングに包含される場合、崩壊剤は、典型的にはコーティングの約６重量％までに相当し、約０．５重量％から約３重量％までを組み込むコーティングが好ましく、そして約１重量％から約３重量％までを組み込むコーティングがとりわけ好ましい。
【０１３１】
薬物コーティングはまた、投与後に薬物コーティングが溶解若しくは侵食する速度を増大させるための界面活性剤も包含し得る。界面活性剤は、水性液体に薬物コーティングを横断してより容易に広がらせるすなわち浸透させる「湿潤」剤としてはたらく。薬物コーティング中での使用に適する界面活性剤は好ましくは２５℃で固体である。薬物コーティング中で使用しうる界面活性剤の例は、限定されるものでないがＰｏｌｏｘａｍｅｒおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）界面活性剤のような界面活性ポリマーを挙げることができる。界面活性剤が薬物コーティングに包含される場合、界面活性剤は、典型的には薬物コーティングの約６重量％までに相当することができ、約０．５重量％ないし約３重量％の界面活性剤を包含する薬物コーティングが好ましく、そして約１重量％ないし約３重量％の界面活性剤を包含する薬物コーティングがとりわけ好ましい。
【０１３２】
薬物コーティングの一態様において、薄膜形成剤はコポビドンおよびＨＰＭＣから形成
されるポリマーブレンドを包含する。こうしたポリマーブレンドが薬物コーティングの薄膜形成剤として使用される場合、コポビドンおよびＨＰＭＣの量は、所望の物理的および薬物装填量の特徴を有する薬物コーティングを達成するように所望のとおり変動させ得る。しかしながら、薬物コーティングに包含される薄膜剤がコポビドンおよびＨＰＭＣのブレンドから形成される場合、コポビドンおよびＨＰＭＣは、好ましくは、約０．６：１ないし約０．７：１のコポビドン対ＨＰＬＣの重量／重量比で包含され、１：１．５の重量／重量比が最も好ましい。ＨＰＭＣおよびコポビドンのブレンドは、審美的に満足できかつさらなる加工および長期の貯蔵寿命を耐えるのに十分堅牢であると考えられる薬物コーティングを提供する。さらに、コポビドンは薬物コーティングに包含される不溶性薬物を可溶化して不溶性薬物の固体溶液を包含する薬物コーティングを提供するようにはたらき得ると考えられている。
【０１３３】
好ましい一態様において、薬物コーティングは薄膜形成剤としてＨＰＭＣおよびコポビドンのブレンド、ならびに不溶性薬物として非オピオイド鎮痛薬、好ましくはアセトアミノフェンを包含する。
【０１３４】
なお別の態様において、薬物コーティングは、薄膜形成剤としてＨＰＭＣおよびコポビドンのブレンド、不溶性の非オピオイド鎮痛薬、および溶解性のオピオイド鎮痛薬を包含する。こうした一態様の特定の一例において、薬物コーティングは、ヒドロコドンおよびその製薬学的に許容できる塩のようなオピオイド鎮痛薬を包含する。アセトアミノフェンおよびオピオイド鎮痛薬の組合せを包含する投薬形態物は、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬および鎮咳薬の作用の組合せを提供する。
【０１３５】
なおさらなる態様において、薬物コーティングは、薄膜形成剤としてのＨＰＭＣおよびコポビドンのブレンド、不溶性の非オピオイド鎮痛薬、溶解性のオピオイド鎮痛薬、ならびに粘度増強剤若しくは崩壊剤を包含する。こうした一態様の特定の一例において、薬物コーティングは約１重量％と約２重量％との間のＨＰＣのような粘度増強剤を包含する。こうした一態様の別の例において、薬物コーティングは約０．５重量％と約３重量％との間の崩壊剤を包含し、また、こうした一態様のなお別の例において、薬物コーティングは約０．５重量％と約３重量％との間の界面活性剤を包含する。
【０１３６】
薬物コーティングは、高薬物装填量を達成することが可能であるのみならず、しかし、薬物コーティングが２種若しくはそれ以上の異なる薬物を包含する場合は、薬物コーティングが該薬物コーティングに包含される薬物の量に直接比例する量の異なる薬物を放出することが見出されている。該比例した放出は、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンのような劇的に異なる溶解性の特徴を表す薬物が薬物コーティングに包含されている場合であっても観察される。加えて、本発明の薬物コーティングは、その中に包含される薬物の実質的に全部を放出する。こうした性能特性は、確実かつ予測可能な薬物送達成績を助長し、そして、２種若しくはそれ以上の薬物を広範な異なる比で送達する薬物コーティングの製剤を可能にする。
【０１３７】
別の局面において、コーティング製剤は薬物コーティングを提供するのに使用し得る。コーティング懸濁液は、１種若しくはそれ以上の溶媒若しくは溶液内に物質に依存して溶解若しくは懸濁されている、薬物コーティングを形成するのに使用される物質を包含する。コーティング懸濁液に包含される１種若しくはそれ以上溶媒は有機溶媒でなく、そして好ましくは水性溶媒である。コーティング懸濁液で使用しうる水性溶媒は、限定されるものでないが精製水、ｐＨを調節した水、酸性化した水若しくは水性緩衝溶液を挙げることができる。好ましい一態様において、コーティング懸濁液に包含される水性溶媒は米国薬局方精製水である。コーティング製剤は好ましくは水性製剤であり、そしてコーティング組成物の処方において有機溶媒の使用から生じ得る潜在的な問題および欠点を回避する。
【０１３８】
薬物コーティングは最低１種の不溶性薬物を包含するため、コーティング製剤は、典型的にはいずれかの適する方法を使用して水性懸濁液として製造し、また、好ましい態様において、コーティング製剤は、例えばパンコーティング、流動床コーティング若しくは薬物コーティングを提供するのに適するいずれかの他の標準的コーティング方法のような既知のコーティング方法による薬物コーティングの製造を助長するように処方される。コーティング懸濁液で使用される溶媒の正確な量は、例えば完成した薬物コーティングに包含されるべき物質、コーティング懸濁液の所望のコーティング成績、および完成した薬物コーティングの所望の物理的特徴に依存して変動しうるとは言え、コーティング懸濁液は、典型的には約３０重量％までの固形物含量を包含し、コーティング懸濁液の残部は所望の溶媒よりなる。コーティング懸濁剤の好ましい一態様は約８０重量％の所望の水性溶媒および約２０重量％の固形物含量を包含する。コーティング懸濁液は、薬物コーティングの吹付塗を容易にするのに十分に低いがそれでもなおコーティング工程の間のコーティング懸濁液に包含される不溶性薬物の実質的に均一な分散を維持するのに十分高い粘度を表すように処方する。
【０１３９】
コーティング製剤の製造において、コーティング製剤に装填量される薬物は超微粉の形態で提供し得る。コーティング製剤に装填量される薬物の粒子径を低下させることにより、より外見上滑らかな薬物コーティングを達成しうる。加えて、コーティング製剤に装填量される薬物物質の粒子径を低下させることにより、コーティング製剤により製造される薬物コーティングから放出される場合の薬物の溶解速度を、とりわけ薬物が不溶性薬物である場合に向上させうる。コーティング製剤の一態様において、コーティング製剤は、１００ミクロン未満の平均粒子径を表す超微粉薬物物質を包含する。別の態様において、コーティング製剤は５０ミクロン未満の平均粒子径を表す超微粉薬物物質を包含し、また、なお別の態様において、コーティング製剤は１０ミクロン未満の平均粒子径を表す超微粉薬物物質を包含する。薬物物質の超微粉砕は、例えば既知のビーズ微粉砕、ジェットミル微粉砕若しくは微小沈殿工程のような当該技術分野で公知の方法により容易に達成し得、そして、粒子径は、沈降場流動分画法、光子相関分光法若しくはディスク遠心分離（ｄｉｓｋ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）のようないずれかの慣習的粒子径測定技術を使用して測定し得る。
【０１４０】
コーティング製剤中に溶解若しくは懸濁された固体は、薬物コーティング中で使用されるものと同一の相対量でコーティング製剤に装填量される。例えば、コーティング製剤に包含される薬物は、該コーティング製剤に装填量される固体の約８５重量％ないし約９７重量％に相当する。好ましい態様において、コーティング製剤に包含される薬物は、該コーティング製剤に装填量される固体の約９０重量％ないし約９３重量％に相当する。コーティング製剤に包含される薄膜形成剤は、該コーティング製剤に装填量される固体の約３重量％ないし約１５重量％に相当し、そして、好ましい態様において、コーティング製剤に包含される薄膜形成剤は、該コーティング製剤に装填量される固体の約７重量％ないし約１０重量％に相当する。包含される場合、粘度増強剤は、典型的に、コーティング製剤に包含される固体の５重量％若しくはそれ未満に相当することができる。粘度増強剤が固体の２重量％若しくはそれ未満に相当するコーティング製剤が好ましく、そして、とりわけ好ましい態様において、コーティング製剤に包含される粘度増強剤は、該コーティング製剤に包含される固体の１重量％若しくはそれ未満に相当する。コーティング製剤により形成されるべきコーティングが崩壊剤を包含するべきである場合、崩壊剤は、典型的に、コーティング製剤に包含される固体の約６重量％までに相当する。好ましい態様において、崩壊剤は、コーティング製剤に包含される固体の約０．５重量％ないし約３重量％に相当することができ、そして、崩壊剤を包含するコーティング製剤のとりわけ好ましい態様において、崩壊剤はコーティング製剤に包含される固体の約１重量％ないし約３重量％に相当する。界面活性剤が本発明の薬物コーティングに包含される場合、界面活性剤は、典型的には該コーティング製剤に包含される固体の約６重量％までに相当する。好ましくは、界面活性剤がコーティング製剤に包含される場合、界面活性剤は該コーティング製剤に包含される固体の０．５重量％ないし約３重量％に相当することができ、そして、界面活性剤を包含するコーティング製剤のとりわけ好ましい態様において、界面活性剤は該コーティング製剤に包含される固体の約１重量％ないし約３重量％に相当する。
非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を含有する浸透圧投薬形態物の製造
ＯＲＯＳ（Ｒ）技術は、薬物の即時放出を提供する薬物コーティングの使用を伴う若しくは伴わない、１種若しくはそれ以上の鎮痛薬の持続放出を提供し得る、調節可能な持続放出投薬形態物を提供する。多様な型の浸透圧ディスペンサーは、米国特許第３，８４５，７７０号明細書に記述されるもののような簡単な浸透圧ポンプ、米国特許第３，９９５，６３１号、同第４，０３４，７５６号および同第４，１１１，２０２号明細書に記述されるもののようなミニ浸透圧ポンプ、ならびに米国特許第４，３２０，７５９号、同第４，３２７，７２５号、同第４，４４９，９８３号、同第４，７６５，９８９号および同第４，９４０，４６５号、同第６，３６８，６２６号明細書（それらの全部は引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるもののようなプッシュプル、プッシュメルトおよびプッシュスティック浸透圧ポンプと称される多室浸透圧装置を包含する。好ましく使用し得るＯＲＯＳ（Ｒ）の特定の改作はＯＲＯＳ（Ｒ）Ｐｕｓｈ−ＳｔｉｃｋＴＭ系を包含する。浸透圧系に対する有意の一利点は、作動が実質的にｐＨ非依存性であり、そして従って、投薬形態物が胃腸管を通過しかつ有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇する際でさえ長時間を通じて浸透圧で決定される速度で継続することである。持続放出は、数時間程度の時間、若しくは投薬形態物が胃腸管に存する限り提供し得る。
【０１４１】
浸透圧投薬形態物は、水の拡散を可能にするがしかし存在する場合に薬物若しくは浸透物質の拡散を可能にしない半透性壁により少なくとも部分的に形成される区画中に液体を吸収するための駆動力を生成させるのに浸透圧を利用する。これらの浸透圧投薬形態物においては、有効成分リザーバ（１個若しくは複数）が、典型的には、場合によっては固体、液体若しくは懸濁液の形態の製薬学的剤を含有する有効成分区画、および胃から液体を吸収し、膨潤しかつ有効成分を投薬形態物からそして使用の環境に推し進めることができる親水性ポリマーの膨張可能な「押し」区画を伴い形成される。
【０１４２】
こうした浸透圧投薬形態物の総説は、ＳａｎｔｕｓとＢａｋｅｒ（１９９５）、“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５：１−２１（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に見出される。とりわけ、本出願の譲受人であるＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有されかつ浸透圧投薬形態物に向けられた以下の米国特許、すなわち米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４，５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号；同第５，１５６，８５０号；同第５，９１２，２６８号；同第６，３７５，９７８号；同第６，３６８，６２６号；同第６，３４２，２４９号；同第６，３３３，０５０号；同第６，２８７，２９５号；同第６，２８３，９５３号；同第６，２７０，７８７号；同第６，２４５，３５７号；および同第６，１３２，４２０号明細書が、それぞれそっくりそのまま本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
投薬形態物の核は、典型的には、一層としての結合剤および鎮痛薬ならびに第二の層としての膨張可能なすなわち押し層の圧縮により形成される水分を含まない組成物若しくは実質的に水分を含まない組成物を含んでなる薬物層を含んでなる。「水分を含まない組成物」若しくは「実質的に水分を含まない組成物」により、投薬形態物の薬物層を形成する組成物が栓様の状態で投薬形態物から排出され、該組成物が十分に乾燥しているか、若し
くは押し層により発揮される圧下でそれが投薬形態物から液体流として容易に流動しないほど高度に粘性であることを意味している。薬物層それ自身は、薬物、結合剤および崩壊剤が十分に水和しておらず、そして薬物層がスラリー若しくは懸濁液として投薬形態物から流動しないため、押し層に関して非常にわずかの浸透圧活性を有する。薬物層は、薬物層がスラリー若しくは懸濁液として使用の環境に露出される代替の浸透圧投薬形態物と対照的に、侵食可能な組成物として使用の環境に露出される。薬物層は、提供される高薬物装填量ならびに送達されるべき薬物の乏しい溶解性により、あったとしても非常にわずかな浸透物質をそれが包含するために、侵食可能な組成物である。
【０１４４】
圧縮技術は当該技術分野で既知でありかつ実施例１に例示される。押し層が使用の環境から液体を吸収する際に膨張可能な層が出口オリフィスから薬物を押し、そして、露出された薬物層が侵食されて使用の環境に薬物を放出することができる。これは、図１を参照して理解されると思われる。投薬形態物からの放出に際して、薬物層は水を吸収して崩壊剤を膨潤させかつ可溶性の剤を溶解させて、使用の環境で液体に侵食可能な固体を分散させかつ鎮痛薬を溶解させる。この「押し粘着（ｐｕｓｈ−ｓｔｉｃｋ）」製剤が好ましい投薬形態物であり、そしてより詳細に下述する。
【０１４５】
浸透圧投薬形態物の特定の一態様は：空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスをその中に包含する半透性壁、空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置される治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含んでなる薬物層、空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押して操作する置換層、ならびに半透性壁の内表面と、該壁と正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなる。該投薬形態物は、使用の環境での水との接触後約１２時間までオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を提供する。
【０１４６】
浸透圧投薬形態物の組成
被験体へのその投与の前、作動の間および有効成分の送達後の「押し粘着」構成を有する本発明の投薬形態物の好ましい一態様を、図１に具体的に説明する。該投薬形態物は空洞および出口オリフィスを規定する壁を含んでなる。空洞内にかつ出口オリフィスから離れて押して操作する置換層があり、そして薬物層は空洞内で出口オリフィスに隣接して配置される。流動促進層は少なくとも薬物層と壁の内表面との間を伸長し、そして壁の内表面と押して操作する置換層との間を伸長し得る。
【０１４７】
該投薬形態物は高薬物装填量、すなわち薬物層の総重量に基づき薬物層中に６０％若しくはそれ以上、しかしより一般的には７０％若しくはそれ以上の有効成分にあり、そして侵食可能な組成物として使用の環境に露出される。薬物層は、崩壊剤、界面活性剤、結合剤および／若しくはゲル化剤、またはそれらの混合物とともにオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬から形成される組成物を含んでなる。結合剤は一般に、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリ（アルキレン）オキシド、若しくはポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物のような有効成分の放出速度および制御された送達パターンに貢献する親水性ポリマーである。これらの親水性ポリマーの代表例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を制限なしに包含する１００，０００ないし７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；ポリ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリ（カルボキシメチルセルロースカリウム）およびポリ（カルボキシメチルセルロースリチウム）のようなポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）により表される４０，０００ないし４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）；ヒドロキシプロピルセルロースのような９，２００ないし１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースを制限なしに包含する９，２００ないし１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースのようなヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ならびに７，０００ないし７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）である。それらのポリマーのなかで、１００，０００〜３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）およびヒドロキシアルキルセルロースが好ましい。胃環境で侵食する担体すなわち生物侵食性担体がとりわけ好ましい。
【０１４８】
界面活性剤および崩壊剤を担体中で同様に利用しうる。崩壊剤は、一般に、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびガムならびに架橋デンプン、セルロースおよびポリマーを包含する。代表的崩壊剤は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、低置換度カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアールガムなどを包含する。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１４９】
例示的界面活性剤は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどのような約１０〜２５の間のＨＬＢ値を有するものである。有用である界面活性剤は一般に、陰イオン性、陽イオン性および両性イオン性界面活性剤を包含するイオン性界面活性剤、ならびに非イオン性界面活性剤を包含する。非イオン性界面活性剤はある態様で好ましく、そして、例えばポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル５０ステアレート、ポリオキシル１００ステアレート、ポリオキシル１２ジステアレート、ポリオキシル３２ジステアレート、およびポリオキシル１５０ジステアレートのようなポリオキシルステアレート、ならびに他のＭｙｒｊＴＭ系列の界面活性剤、若しくはそれらの混合物を包含する。溶解される薬物の形成において有用な界面活性剤のなお別の分類は、商標名ＰｌｕｒｏｎｉｃおよびＰｏｌｏｘａｍｅｒで入手可能な一般式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（−Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨを有するポロキサマーとしてもまた知られるエチレンオキシド／プロピレンオキシド／エチレンオキシドのトリブロック共重合体である。この分類の界面活性剤では、界面活性剤分子の親水性のエチレンオキシド端および界面活性剤分子のプロピレンオキシドの疎水性の中央ブロックが薬物を溶解かつ懸濁するようにはたらく。これらの界面活性剤は室温で固体である。他の有用な界面活性剤は、糖エステル界面活性剤、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリエステルのようなソルビタン脂肪酸エステル、および他のＳｐａｎＴＭ系列の界面活性剤、グリセロールモノステアレートのようなグリセロール脂肪酸エステル、高分子量脂肪族アルコールのポリオキシエチレンエーテル（例えばＢｒｉｊ  ３０、３５、５８、７８および９９）、ポリオキシエチレンステアレート（自己乳化する）、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ブチル化ヒドロキシアニソールを含むポリオキシエチレン２セチルエーテル、ポリオキシエチレン１０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレートのようなポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステ
アレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレートのようなソルビタンの脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、ならびに、他のＴｗｅｅｎＴＭ系列の界面活性剤、リン脂質およびレシチンのようなリン脂質脂肪酸誘導体、脂肪酸酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、硬化ヤシ油モノグリセリド、硬化ダイズ油モノグリセリド、硬化ヤシ油ステアリンモノグリセリド、硬化植物油モノグリセリド、硬化綿実油モノグリセリド、精製ヤシ油モノグリセリド、部分硬化ダイズ油モノグリセリド、綿実油モノグリセリド、ヒマワリ油モノグリセリド、ヒマワリ油モノグリセリド、カノーラ油モノグリセリド、コハク酸化モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化硬化植物油モノグリセリド、アセチル化硬化ココナツ油モノグリセリド、アセチル化硬化ダイズ油モノグリセリド、グリセロールモノステアレート、硬化ダイズ油とのモノグリセリド、硬化ヤシ油とのモノグリセリド、コハク酸化モノグリセリドおよびモノグリセリド、モノグリセリドおよびナタネ油、モノグリセリドおよび綿実油、プロピレングリコールモノエステルナトリウムステアロイルラクチレート二酸化ケイ素を含むモノグリセリドのようなプロピレングリコールモノエステルおよびモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポリオキシエチレンステロイドエステル、エチレンオキシドと重合したオクチルフェノールから製造され（ここで商品名中の数字「１００」は構造中のエチレンオキシド単位の数に間接的に関係し、例えばＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００ＴＭは６２５の平均分子量を伴い分子あたりＮ＝９．５個のエチレンオキシド単位の平均を有する）かつ商業的製品中により少ない量で存在するより少ないおよびより多い分子付加物を有するＴｒｉｔｏｎ−Ｘ系列の界面活性剤、ならびにＩｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０ＴＭおよびＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０Ｍ（ＮＰ−４０ＴＭ、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）を包含するＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００ＴＭに類似の構造を有する化合物などを包含する。上の界面活性剤のいずれも、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびクエン酸のような任意の添加された保存剤もまた包含し得る。加えて、界面活性剤分子中のいずれの炭化水素鎖も飽和若しくは不飽和、水素若しくは非水素化であり得る。
【０１５０】
界面活性剤のとりわけ好ましい一群は、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａのトリブロック共重合体であるポロキサマー界面活性剤である。「ａ」および「ｂ」はポリマー鎖の各ブロックの単量体単位の平均数を表す。これらの界面活性剤は、多様な異なる分子量でかつ異なる値の「ａ」および「ｂ」ブロックを伴い、ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商業的に入手可能である。例えば、Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７は９，８４０ないし１４，６００の分子量範囲を有し、そしてここで「ａ」はおよそ１０１でありかつ「ｂ」はおよそ５６であり、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ８７は、「ａ」が６４でありかつ「ｂ」が３７である６，８４０ないし８，８３０の分子量を表し、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１０８は、「ａ」が１４１でありかつ「ｂ」が４４である１２，７００ないし１７，４００の平均分子量を表し、そしてＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８は、「ａ」が約８０の値を有しかつ「ｂ」が約２７の値を有する７，６８０ないし９，５１０の平均分子量を表す。
【０１５１】
他の界面活性剤は、脂肪酸の糖エステルである糖エステル界面活性剤である。こうした糖エステル界面活性剤は、糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステル、トリエステル、テトラエステル、若しくはそれらの混合物を包含するとは言え、モノおよびジエステルが最も好ましい。好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは６から２４個までの炭素原子を有する脂肪酸を含んでなり、それらは直鎖状若しくは分枝状、または飽和若しくは不飽和のＣ６ないしＣ２４脂肪酸でありうる。Ｃ６ないしＣ２４脂肪酸は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３およびＣ２４をいずれかの部分的範囲若しくは組合せで包含する。これらのエステルは、好ましくは、ステアリン酸エステル、ベヘン酸エステル、ヤシ油脂肪酸エステル（ｃｏｃｏａｔｅ）、アラキドン酸エステル、パルミチン酸エステル、ミリスチン酸エステル、ラウリン酸エステル、カルプレート（ｃａｒｐｒａｔｅ
）、オレイン酸エステル、ラウリン酸エステルおよびそれらの混合物から選ばれる。
【０１５２】
好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは、ショ糖、麦芽糖、ブドウ糖、果糖、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、乳糖、ソルビトール、トレハロース若しくはメチルグルコースのような最低１個の糖単位を含んでなる。ショ糖エステルのような二糖エステルが最も好ましく、そしてショ糖ヤシ油脂肪酸エステル、ショ糖モノオクタン酸エステル、ショ糖モノデカン酸エステル、ショ糖モノ若しくはジラウリン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノ若しくはジパルミチン酸エステル、ショ糖モノおよびジステアリン酸エステル、ショ糖モノ、ジ若しくはトリオレイン酸エステル、ショ糖モノ若しくはジリノール酸エステル、ショ糖ペンタオレイン酸エステル、ヘキサオレイン酸エステル、ヘプタオレイン酸エステル若しくはオクトオレイン酸エステルのようなショ糖ポリエステル、ならびにショ糖パルミチン酸エステル／ステアリン酸エステルのような混合エステルを包含する。
【０１５３】
これらの糖エステル界面活性剤のとりわけ好ましい例は、米国特許第３，４８０，６１６号明細書に記述されるようなエステル化度を制御する方法を使用して製造されるショ糖ステアリン酸エステルを含んでなる多様なモノ、ジおよびモノ／ジエステル混合物を示す、名称Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１０、Ｆ５０、Ｆ１６０およびＦ１１０でニュージャージー州パーシッパニーの企業Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃにより販売されるものを包含する。これらの好ましい糖エステル界面活性剤は、打錠の容易さおよび不鮮明でない（ｎｏｎｓｍｅａｒｉｎｇ）造粒の付加される利益を提供する。
【０１５４】
例えば、２０％のモノエステルおよび８０％のジ、トリおよびポリエステルから形成されるショ糖ベヘン酸エステルに対応する参照Ｂ３７０で名称リョートーシュガーエステルで企業三菱により販売されるものもまた利用しうる。名称「Ｔｅｇｏｓｏｆｔ  ＰＳＥ」で企業Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売されるショ糖モノおよびジパルミチン酸／ステアリン酸エステルもまた利用しうる。これらの多様な製品の混合物もまた利用しうる。糖エステルは糖由来でない別の化合物との混合状態でもまた存在し得；そして、好ましい一例は、企業ＩＣＩにより名称「Ａｒｌａｔｏｎｅ  ２１２１」で販売されるステアリン酸ソルビタンおよびショ糖ヤシ油脂肪酸エステルの混合物を包含する。他の糖エステルは、例えばブドウ糖トリオレイン酸エステル、ガラクトースジ、トリ、テトラ若しくはペンタオレイン酸エステル、アラビノースジ、トリ若しくはテトラリノール酸エステルまたはキシロースジ、トリ若しくはテトラリノール酸エステルあるいはそれらの混合物を包含する。脂肪酸の他の糖エステルは、ジステアリン酸エステルを包含するメチルグルコースのエステル、Ｔｅｇｏｃａｒｅ  ４５０の名称で企業Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売されるメチルグルコースおよびポリグリセロール−３を包含する。メチルＯ−ヘキサデカノイル−６−グルコシドおよびＯ−ヘキサデカノイル−６−マルトースのようなブドウ糖若しくは麦芽糖モノエステルもまた包含し得る。ある種の他の糖エステル界面活性剤は、脂肪酸および糖のオキシエチレン化（ｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ）エステルは、企業Ａｍｅｒｃｈｏｌにより名称「Ｇｌｕｃａｍａｔｅ  ＳＳＥ２０」で販売されるＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアリン酸エステルのようなオキシエチレン化誘導体を包含するを包含する。
【０１５５】
固体の界面活性剤を包含する界面活性剤の供給源およびそれらの特性は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９で入手可能である。固体の界面活性剤の特性に関する情報の他の供給源は、ＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ＆  Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  １９９９およびＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｒａ
ｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ０−１  １０／８Ｏ  ５Ｍ、ならびにＥａｓｔｍａｎ  Ｆｏｏｄ  ＥｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓのＢｕｌｌｅｔｉｎ  ＺＭ−１Ｋ  １９９３年１０月を包含する。
【０１５６】
これらの参考文献に表にされている界面活性剤の特徴の１つはＨＬＢ値、すなわち親水−親油バランス値である。この値は界面活性剤分子の相対親水性および相対疎水性を表す。一般に、ＨＬＢ値が大きくなるほど、界面活性剤の親水性は大きくなる一方、ＨＬＢ値が小さくなるほど疎水性が大きくなる。例えば、Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）分子について、エチレンオキシド画分は親水性部分を表し、そしてプロピレンオキシド画分は疎水性画分を表す。Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８およびＦ６８のＨＬＢ値はそれぞれ２２．０、２４．０、２７．０および２９．０である。好ましい糖エステル界面活性剤は約３ないし約１５の範囲のＨＬＢ値を提供する。最も好ましい糖エステル界面活性剤、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０は１４．５のＨＬＢ値を有することを特徴とする。
【０１５７】
イオン性界面活性剤は、コール酸、ならびにデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸のようなコール酸の誘導体ならびにそれらの塩、ならびに陰イオン性界面活性剤（その最も一般的な例はドデシル（若しくはラウリル）硫酸ナトリウムである）を包含する。両性イオン性若しくは両性界面活性剤は、一般に陰イオンとしてカルボン酸若しくはリン酸基および陽イオンとしてアミノ若しくは四級アンモニウム部分を包含する。これらは、例えば、多様なポリペプチド、タンパク質、アルキルベタイン、ならびにレシチンおよびセファリンのような天然のリン脂質、アルキル−β−アミノプロピオン酸塩および２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびにＣＨＡＰＳ系列の界面活性剤（例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能な３−［３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオール］−１−プロパンスルホネート水和物）などを包含する。
【０１５８】
界面活性剤は、典型的には乏しい凝集特性を有し、そして従って硬い耐久性のある錠剤として圧縮しない。さらに、界面活性剤は、標準的な温度および条件で液体、ペースト若しくは蝋性固体の物理形態にあり、そして打錠される経口の製薬学的投薬形態物に不適切である。前述の界面活性剤は、驚くべきことに、高用量で送達される低溶解性薬物の溶解性および潜在的生物学的利用能を高めることにより機能することが見出された。
【０１５９】
界面活性剤は、１種の界面活性剤として若しくは界面活性剤の配合物として包含され得る。それらが薬物の溶解および溶解性を促進する値を有するような界面活性剤を選択する。特定の薬物が中間のＨＬＢ値を必要とする場合は、高ＨＬＢ界面活性剤を低ＨＬＢの界面活性剤と配合してそれらの間である正味のＨＬＢ値を達成し得る。界面活性剤は送達されている薬物に依存して選択し；その結果適切なＨＬＢ等級を利用する。
【０１６０】
非オピオイド鎮痛薬は、送達時間、すなわち投薬形態物の連続した投与の間の時間にわたって維持されなければならない必要とされる投薬レベルに依存して、投薬形態物あたり１マイクログラムから１０００ｍｇまで、およびより典型的には約２００から約６００ｍｇまでの量で薬物層中に提供し得、また、好ましい一態様において、非オピオイド鎮痛薬は５００±５０ｍｇのアセトアミノフェンである。一般に、投薬形態物中の化合物の装填量は、患者により経験されている疼痛のレベルに依存して、１日あたり約３０００ｍｇまで、より通常は１日あたり約１０００ないし２０００ｍｇまでの範囲にわたる非オピオイド鎮痛薬の用量を被験体に提供することができる。
【０１６１】
オピオイド鎮痛薬は、送達時間、すなわち投薬形態物の連続した投与の間の時間にわたって維持されなければならない必要とされる投薬レベルに依存して、投薬形態物あたり１マイクログラムから５０ｍｇまで、およびより典型的には約１０から約３０ｍｇまでの量で薬物層に提供し得、また、好ましい一態様において、オピオイド鎮痛薬は１５±５ｍｇのヒドロコドンである。一般に、投薬形態物中の化合物の装填量は、患者により経験されている疼痛のレベルに依存して、１日あたり約１００ｍｇまで、より多く１日あたり約１０ないし６０ｍｇの間の範囲にわたるオピオイド鎮痛薬の用量を被験体に提供することができる。
【０１６２】
押し層は、薬物層と直接若しくは間接的に接触する層状の配置に押し置換組成物を有する膨張可能な層である。押し層は一般に、水性若しくは生物学的液体を吸収しかつ膨潤して装置の出口手段を通して薬物組成物を押すポリマーを含んでなる。液体を吸収する置換ポリマーの代表は、５００，０００ないし３，５００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここでアルカリはナトリウム、カリウム若しくはリチウムである）により表されるところの１００万ないし１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）から選択されるメンバーを含んでなる。押し置換組成物の処方のための付加的なポリマーの例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしてもまた知られるポリアリルショ糖で架橋されたアクリル酸のポリマー、および２５０，０００ないし４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋した水で膨潤可能な無水インデンマレイン酸（ｉｎｄｅｎｅｍａｌｅｉｃ）ポリマー；８０，０００ないし２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（Ｒ）ポリアクリル酸；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合ブドウ糖単位から構成されるＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（Ｒ）アクリル酸ポリマー多糖；などのようなヒドロゲルを形成するポリマーを含んでなる浸透圧性ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに交付された米国特許第３，８６５，１０８号明細書；Ｍａｎｎｉｎｇに交付された米国特許第４，００２，１７３号明細書；Ｍｉｃｈａｅｌｓに交付された米国特許第４，２０７，８９３号明細書；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔとＲｏｆｆ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．、オハイオ州クリーブランドにて従来技術に既知である。
【０１６３】
外壁および下塗りを横断する浸透圧勾配を表す浸透圧性の溶質（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｏｌｕｔｅ）および浸透圧性有効成分としてもまた知られる浸透物質は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物よりなる群から選択されるメンバーを含んでなる。
【０１６４】
流動促進層（簡潔さのための下塗りともまた呼ばれる）は、半透性壁の内表面および壁に正対する薬物層の少なくとも外表面と接触関係にあるが；とは言え流動促進層は、押して操作する置換層の外表面に伸長し、囲みかつ接触してもよくかつ好ましくはすることができる。該壁は、典型的には、壁の内表面に正対する薬物層の外表面の少なくともその部分を囲むことができる。流動促進層は、薬物層および押し層を含んでなる圧縮した核の上に適用されるコーティングとして形成しうる。外側の半透性壁は内側の流動促進層を囲みかつ入れる。流動促進層は、好ましくは薬物層の少なくとも表面、ならびに場合によっては圧縮した薬物層および押して操作する置換層の外表面全体の下塗りとして形成される。半透性壁が薬物層、押し層および流動促進層から形成される混成物の塗膜として形成される場合、流動促進層との半透性壁の接触が保証される。
【０１６５】
流動促進層は、半透性壁２と薬物層の外表面との間の摩擦力を低下させて従って該装置
からの薬物のより完全な送達を見込むことにより本発明の投薬形態物からの薬物の放出を助長する。とりわけ、高費用を有する有効成分の場合は、こうした改良は実質的な経済的利点を提示する。必要とされる最少量の薬物が送達されることができることを保証するために過剰の薬物を薬物層に装填量することが必要でないからである。
【０１６６】
流動促進層は、典型的には０．０１ないし５ｍｍ厚、より典型的には０．５ないし５ｍｍ厚であることができ、そして、それは、ヒドロゲル、ゼラチン、低分子量ポリエチレンオキシド（例えば１００，０００ＭＷ未満）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロース、ならびにヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ならびにそれらの混合物から選択されるメンバーを含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロースは９，５００ないし１，２５０，０００の数平均分子量を有するポリマーを含んでなる。例えば、８０，０００ないし８５０，０００の間の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有用である。流動促進層は、水性溶媒若しくは不活性有機溶媒中の前述の物質の慣習的溶液若しくは懸濁液から製造しうる。下塗りすなわち流動促進層に好ましい素材は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を包含する。有機溶媒、とりわけ１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノール、好ましくはエタノールのような有機極性溶媒中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物、水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、ならびに水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物がより好ましい。最も好ましくは、流動促進層はエタノール中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物よりなる。
【０１６７】
便宜的には、二層核に適用される流動促進層の重量は、流動促進層の厚さ、および本明細書に記述されるような放出速度アッセイにおいて投薬形態物中に残存する残余の薬物と相関しうる。製造操作の間に、流動促進層の厚さは、コーティング操作中に取り込まれる下塗りの重量を制御することにより制御しうる。流動促進層が、下塗りとして、すなわち打錠された二層混成物薬物層および押し層上に被覆することにより形成される場合、該下塗りは打錠工程により二層核上に形成された表面の不規則性を充填し得る。生じる滑らかな外表面は、薬物の調剤の間の被覆された二層混成物と半透性壁との間の滑りを助長して、投薬期間の終了時により少量の装置中に残存する残余の薬物組成物をもたらす。流動促進層がゲル形成素材から二次加工される場合、使用の環境での水との接触が、半透性壁と薬物層との間の滑りを促進しかつ高めうる粘度を有するゲル若しくはゲル様の内塗膜の形成を助長する。
【０１６８】
該壁は、水および生物学的液体のような外的液体の通過に対し浸透性かつ有効成分、浸透物質、浸透圧ポリマーなどの通過に対し実質的に不透性の半透性組成物である。該壁を形成するのに使用される選択的に半透性の組成物は、本質的に侵食不可能であり、そして投薬形態物の寿命の間、生物学的液体に不溶性である。該壁はその全体が半透性である必要はないが、しかし、壁の少なくとも一部分は、押し層が使用の間に液体を吸収しかつ膨張し得るような押して操作する置換層と液体を接触若しくは連絡させるように半透性である。該壁は、好ましくは、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート若しくはそれらの混合物を制限なしに包含するセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレートのようなポリマーを含んでなる。壁を形成する素材はまた、エチレンビニルアセテート共重合体、ポリエチレン、エチレンの共重合体、Ｅｎｇａｇｅ（Ｒ）（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｄｏｗ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）のようなエチレンオキシド共重合体を包含するポリオレフィン、ポリアミド、セルロース誘導体素
材、ポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（Ｒ）（Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）のようなポリエーテルブロックアミド共重合体、セルロースアセテートブチレートおよびポリビニルアセテートからも選択しうる。典型的には、該壁は、６０重量パーセントないし１００重量％のセルロース誘導体の壁を形成するポリマーを含んでなるか、または、該壁は０．０１重量％ないし１０重量％のポロキサマーとして知られるエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、若しくは１重量％ないし３５重量％のヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースよりなる群から選択されるセルロースエーテル、ならびに５重量％ないし１５重量％のポリエチレングリコールを含み得る。壁を含んでなる全成分の総重量パーセントは１００重量％に等しい。
【０１６９】
壁を形成するための代表的ポリマーは、半透性ホモポリマー、半透性共重合体などを含んでなる。こうした素材はセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含んでなる。セルロース誘導体ポリマーは、０以上から３までを包含するそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換する基により置換されるか若しくは別の基に転化されるアンヒドログルコース単位上に元から存在するヒドロキシル基の平均数を意味している。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマーを形成する基などのような基で部分的に若しくは完全に置換し得、該有機部部分は１から１２個までの炭素原子、および好ましくは１から８個までの炭素原子を含有する。
【０１７０】
半透性組成物は、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジおよびトリアルケニレート、モノ、ジおよびトリアロイレートなどを包含する。例示的ポリマーは、１．８ないし２．３のＤＳおよび３２ないし３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；１ないし２のＤＳおよび２１ないし３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２ないし３のＤＳおよび３４ないし４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート；などを包含する。より具体的なセルロース誘導体ポリマーは、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；１．５ないし７％のアセチル含量および３９ないし４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５ないし３％のアセチル含量、３９．２ないし４５％の平均プロピオニル含量および２．８ないし５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤＳ、１３ないし１５％のアセチル含量、および３４ないし３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２ないし２９％のアセチル含量、１７ないし５３％のブチリル含量および０．５ないし４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート（ｔｒｉｌａｍａｔｅ）、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような２．６ないし３のＤＳを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなどのような２．２ないし２．６のＤＳを有するセルロースジエステル；ならびにセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなどのような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書で既知であり、また、それらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、ｐｐ．３２５−３５４、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク（１９６４）に記述される手順により合成し得る。
【０１７１】
外壁を形成するための付加的な半透性ポリマーは、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；同第３，２７６，５８６号；同第３，５４１，００５号；同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号明細書に開示されるところの陰イオンおよび陽イオンの共沈殿により形成される架橋選択的半透性ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号明細書にＬｏｅｂラにより開示されるところの半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）；ならびに半透性壁を横断する静水圧若しくは浸透圧の差違の雰囲気により表される１０−５ないし１０−２（ｃｃ．ミル／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の液体浸透性を表す半透性ポリマーを含んでなる。該ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０同明細書；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔとＲｏｆｆ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、オハイオ州クリーブランド（１９７１）で当該技術に既知である。
【０１７２】
該壁はまた流量調節剤も含みうる。流量調節剤は、液体浸透性すなわち壁を通る流量の調節において補助するために添加される化合物である。流量調節剤は流量増強剤若しくは流量減少剤であり得る。該剤は液体の流量を増大若しくは減少させるように予め選択し得る。水のような液体に対する浸透性の顕著な増大を生じる剤はしばしば本質的に親水性である一方、水のような液体に対する顕著な減少を生じるものは本質的に疎水性である。壁中の調節剤の量は、その中に組み込まれる場合に一般に約０．０１％から２０重量％若しくはそれ以上までである。流量調節剤は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを包含しうる。典型的な流量増強剤は、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール：ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）などのようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなどのような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなどのようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロール酢酸エステルなどのようなエステルを包含する。現在好ましい流量増強剤は、ポロキサマー（ＢＡＳＦ）として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン誘導体の群を包含する。代表的な流量減少剤は、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］のようなアルキル若しくはアルコキシまたはアルキルおよびアルコキシ双方の基で置換されたフタル酸エステル、フタル酸トリフェニルおよびフタル酸ブチルベンジルのようなアリールフタル酸エステル；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムなどのような不溶性の塩；二酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような粉末、顆粒および類似の形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性かつ実質的に水不浸透性の増量剤；セルロースに基づく壁を形成する素材と適合性の樹脂などを包含する。
【０１７３】
壁に可撓性および伸長特性を与えるため、壁をより少なく脆性ないし非脆性にするため
かつ断裂強さにするために半透性壁素材に他の物質を包含されうる。適する素材は、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、６ないし１１個の炭素の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ジイソデシルなどのようなフタル酸エステル系可塑剤を包含する。該可塑剤は、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化トール油、トリメリト酸トリイソクチル、トリメリト酸トリイソノニル、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、エポキシド化ダイズ油などのような非フタル酸エステルを包含する。壁中の可塑剤の量は、その中に組み込まれる場合に約０．０１％ないし２０重量％若しくはそれ以上である。
【０１７４】
浸透圧投薬形態物の製造
簡潔には、該投薬形態物は、下により詳細に論考される以下の基礎段階を使用して製造する。１個の薬物層および１個の押して操作する置換層の二層である核を最初に成形し、そして流動促進層で被覆し；被覆した核はその後乾燥し得るが、とは言えこれは任意であり；そして半透性壁をその後適用する。その後、オリフィスを適する手順（例えばレーザー孔あけ）により提供するが、とは言え後の時間に形成されるオリフィス（形成可能なオリフィス）を提供する代替手順を使用し得る。最後に、完成した投薬形態物を乾燥し、そして使用若しくは即時放出薬物コーティングで被覆するための準備ができている。
【０１７５】
薬物層は、非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬および結合剤ならびに他の成分を含有する混合物として形成する。薬物層は、本発明の様式（ｍｏｄｅ）および様式（ｍａｎｎｅｒ）に従って、典型的には化合物を含有する核として、薬物の大きさおよび薬物層の二次加工に使用される付随するポリマーの大きさを生じる粉砕により粒子から形成し得る。粒子を製造するための手段は、意図されるミクロンの粒子径を生じさせるための造粒、噴霧乾燥、篩過、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェットミル微粉砕、超微粉砕および細断を包含する。該工程は、超微粉砕ミル、流動エネルギー細砕機、細砕機、ロールミル、ハンマーミル、磨砕機、チェイサーミル（ｃｈａｓｅｒ  ｍｉｌｌ）、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕ミル、遠心微粉砕機、粗破砕機および微破砕機のような大きさを低下させる機器により実施し得る。粒子の大きさは、グリズリ篩（ｇｒｉｚｚｌｙ  ｓｃｒｅｅｎ）、平坦篩、振動（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ）篩、回転篩、振とう篩、振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）篩および往復篩を包含する篩過により確かめ得る。薬物および結合剤を調製するための方法および機器は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、第１７版、ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｅｒｒｙ、第６版、ｐｐ．２１−１３ないし２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐａｒｒｏｔ、Ｖｏｌ．６１、Ｎｏ．６、ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ、Ｈｉｘｏｎ、ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【０１７６】
本発明の投薬形態物中で利用されるそれぞれの壁、層、コーティングおよびサブコーティング（ｓｕｂｃｏａｔｉｎｇ）を製造するのに適する例示的溶媒は、投薬形態物を二次加工するのに利用される物質に悪影響を及ぼさない水性および不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒は、広範に、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環溶媒およびそれらの混合物よりなる群から選択されるメンバーを包含する。典型的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどのような無機塩を含有する水性溶媒、ならびにアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、メチレンジクロリドおよびメタノール、ならびにエチレンジクロリドおよびメタノールのようなそれらの混合物を包含する。
【０１７７】
パンコーティングは、出口オリフィスを除いて完成した投薬形態物を提供するのに便宜的に使用しうる。パンコーティング装置中で、壁を形成する組成物の下塗りを、回転パン中での混転により付随される薬物層および押し層を含んでなる二層の核へのそれぞれの組成物の連続噴霧により付着させ得る。パンコーターは商業的規模でのその利用可能性のために使用し得る。他の技術を、薬物核を被覆するために使用し得る。被覆した投薬形態物を強制空気オーヴン若しくは温度および湿度を制御したオーヴン中で乾燥させて投薬形態物から溶媒をなくし得る。乾燥条件は、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚などに基づき便宜的に選ぶことができる。
【０１７８】
他のコーティング技術もまた使用し得る。例えば、半透性壁および投薬形態物の下塗りは、空気浮遊処置を使用する一技術で形成し得る。この処置は、空気、内側下塗り組成物および外側の半透性壁を形成する組成物の流れ中で、いずれかの操作で下塗りおよび外壁塗膜が二層核に適用されるまで二層核を浮遊かつ混転することよりなる。空気浮遊処置は投薬形態物の壁を独立に成形するのに十分に適する。空気浮遊処置は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、Ｖｏｌ．４８、ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；および上記、Ｖｏｌ．４９、ｐｐ．８２−８４（１９６０）に記述されている。投薬形態物はまた、例えば補助溶媒としてメチレンジクロリドメタノールを使用してＷｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）空気浮遊コーターでも被覆し得る。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）空気浮遊コーターを、補助溶媒を使用して使用し得る。
【０１７９】
本発明の投薬形態物は標準技術により製造しうる。例えば、該投薬形態物は湿式造粒技術により製造しうる。湿式造粒技術において、薬物および第一層を含んでなる成分すなわち薬物組成物を、変性無水エタノールのような有機溶媒を造粒液体として使用して配合する。第一層を形成する成分すなわち薬物組成物は、予め選択した篩を個別に通過させ、そしてその後ミキサー中で徹底的に配合する。次に、第一層を含んでなる他の成分を、上述された溶媒のような造粒液体の一部分に溶解し得る。その後、後者の調製された湿潤配合物を、ブレンダー中で継続的混合を伴い薬物配合物にゆっくりと添加する。造粒液体を、湿潤配合物が生じるまで添加し、その湿潤した塊の配合物をその後、予め決められた篩を通してオーヴントレイに上に進める。配合物を強制空気オーヴン中２４℃ないし３５℃で１８ないし２４時間乾燥する。乾燥した顆粒をその後大きさ分類する。次に、ステアリン酸マグネシウムを薬物造粒に添加し、その後微粉砕ジャーに入れ、そしてボールミルで１０分間混合する。組成物を例えばＭａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレスで一層にプレスする。プレスの速度は２０ｒｐｍに設定し、また、最大装填量は２トンに設定する。第一層を、第二層を形成する組成物に対して押し、そして二層錠をＫｉｌｉａｎ（Ｒ）ドライコータープレスにフィードし、そして薬物を含まない塗膜、次いで外壁溶媒コーティングで囲む。
【０１８０】
別の製造において、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬ならびに出口手段に面する第一層を含んでなる他の成分を配合しかつ固体層にプレスする。該層は、投薬形態物中で該層が占有するはずである領域の内側寸法に対応する寸法を有し、そしてそれはまた、それと接触する配置を形成するために第二層に対応する寸法も有する。薬物および他の成分はまた、ボールミル粉砕、圧延、攪拌若しくはロール練りのような慣習的方法により溶媒とも配合しかつ固体若しくは半固体の形態に混合し得、そしてその後、予め選択した形状にプレスし得る。次に、膨張可能な層、例えば浸透圧ポリマー組成物の層を、同様の様式で薬物の層と接触させる。薬物製剤および浸透圧ポリマー層の積層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）を、慣習的な二層プレス技術により二次加工し得る。２個の接触させた層を最初に流動を促進する下塗り、そしてその後外側半透性壁で被覆する。空気浮遊および空気混転処置は、プレスした接触している第一および第二の層を、該第一および第二の層が壁組成物により囲まれるまで、遅れて形成する組成物を含有する空気流中に浮遊かつ混転することに含んでなる。
【０１８１】
区画形成組成物を提供するのに使用し得る別の製造方法は、流動床造粒機中で粉末成分を配合することを含んでなる。粉末成分を造粒機中で乾式配合した後に、造粒液体、例えば水中ポリ（ビニルピロリドン）を粉末に噴霧する。被覆された粉末をその後造粒機中で乾燥する。この工程は、造粒液体を添加する際に、その中に存在する全成分を造粒する。顆粒を乾燥した後に、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をトート（ｔｏｔｅ）若しくはＶ−ブレンダーを使用して造粒に混合する。顆粒をその後、上述された様式でプレスする。
【０１８２】
流動促進層をその後、プレスした核に適用する。半透性壁を、プレスした核および／若しくは流動促進層の外表面上に被覆する。半透性壁の素材をアセトン若しくはメチレンクロリドのような適切な溶媒に溶解し、そしてその後、米国特許第４，８９２，７７８号および同第４，２８５，９８７号明細書に記述されるとおり、プレスした形状に壁素材の溶媒に基づく溶液を成型、空気噴霧、浸積若しくははけ塗りすることにより、該形状に適用する。半透性壁の他の適用方法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書に記述されるところの、プレスした形状を空気および壁を形成する素材の流れ中で浮遊かつ混転する空気浮遊処置、およびパンコーティング技術を包含する。
【０１８３】
プレスした形状への半透性壁の適用後に、乾燥段階が一般に必要とされ、そしてその後、有効成分の適する出口手段を、半透膜を通って形成しなければならない。空洞内の有効成分および他の成分の特性、ならびに該投薬形態物の所望の放出速度に依存して、有効成分の送達のための１個若しくはそれ以上のオリフィスを、機械的孔あけ、レーザー孔あけなどにより半透膜を通って形成する。
【０１８４】
出口オリフィスは、投薬形態物の製造の間、若しくは使用の液体環境での該投薬形態物による薬物送達の間に提供し得る。本発明の目的上使用されるところの「出口オリフィス」という表現は、通路；開口部；オリフィス若しくはボアを包含する。オリフィスは、大きさが投薬形態物の実質的に表面全体を包含する単一の大きなオリフィスから、半透膜の表面上に選択的に配置される１個若しくはそれ以上の小型オリフィスまでの範囲にわたりうる。出口オリフィスは、投薬形態物からの薬物の放出のため、円形、三角形、正方形、楕円形などのようないかなる形状も有し得る。投薬形態物は、間隔を開けられた離れた関係の１個若しくはそれ以上の出口、または投薬形態物の１個若しくはそれ以上の表面を伴い構築し得る。
【０１８５】
出口オリフィスは、壁により形成される区画の内径の１０％から１００％まで、好ましくは３０％から１００％まで、および最も好ましくは５０％から１００％まででありうる。好ましい態様において、薬物層は、壁により形成される区画の内径の最低１００ミルないし１００％、典型的には約１２５ミル（１インチの１／１０００）から約１８５ミルまで、すなわち約３．１７５から約４．７ｍｍまでの大きさの比較的大きいオリフィスを通る侵食可能な固体として、投薬形態物から放出される。薬物層の放出のさらなる遅延を提供することが望ましい場合は、より小さいオリフィスの使用を使用しうる。
【０１８６】
出口オリフィスは、外塗膜、内塗膜若しくは双方を通る機械的およびレーザー孔あけを包含する孔あけにより実施し得る。出口および出口を形成するための装置は、例えば米国特許第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第４，０
６３，０６４号明細書；ならびに米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。
【０１８７】
出口は、例えば米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号明細書に開示されるところの、外塗膜若しくは壁または内塗膜から侵食、溶解する若しくは浸出されて出口オリフィスを形成する物質若しくはポリマーから形成される１個のオリフィルでもまたあり得る。１個のオリフィス若しくは複数のオリフィスを形成するのに適する代表的な素材は、無機および有機塩、無機若しくは有機酸化物、炭水化物のような液体で除去可能な孔形成体、浸出可能なポリ（グリコール）酸若しくはポリ（乳）酸ポリマー、ゲル状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出可能な多糖のようなポリマー、壁から浸出し得るソルビトールのような糖のような浸出可能な化合物を含んでなる。例えば、１個の出口若しくは複数の出口は、ソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールを壁から浸出させることにより形成し得る。
【０１８８】
加えて、いくつかの態様において、浸透圧投薬形態物は、Ｄｏｎｇらへの共通に所有される米国特許第６，４９１，６８３号明細書に記述されるところの一端若しくは双方の端が開放の押出成型管の形態にあり得る。該押出成型管の態様において、付加的な出口手段を提供することは必要でない。
【０１８９】
非浸透圧性持続放出投薬形態物
本発明の態様は、薬物放出の特定の機構を有する単一の型の投薬形態物に制限されない。この薬物動態プロファイルは、原則として、より詳細に下述されるところの付加的な非浸透圧性経口持続放出投薬形態物を使用して得ることができる。
【０１９０】
本出願の出願日の時点で、３つの型の一般に使用される経口制御放出投薬形態物が存在する。それらは、下の表１に要約される、マトリックス系、浸透圧ポンプ、および膜制御技術（リザーバ系ともまた称される）を包含する。こうした投薬形態物の詳細な論考は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク（２０００）、およびＴｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９２）（それぞれの内容はここに引用することにより組み込まれる）にもまた見出しうる。
【０１９１】
【表１】
0005563731.tif 000002
【０１９２】
マトリックス系
マトリックス系は当該技術分野で公知である。マトリックス系において、薬物は慣習的賦形剤とともに放出速度制御マトリックス中に均一に分散される。この混合状態を典型的には加圧下で圧縮して錠剤を製造する。薬物は拡散および／若しくは侵食により本錠剤から放出される。マトリックス系はＷｉｓｅとＫｙｄｏｎｉｅｕｓ、上記により、詳細に記述されている。マトリックス系において、薬物が粒子若しくは分子分散系のいずれかによりポリマーマトリックスに組み込まれる。前者は単純に、マトリックス中に均一に分布した薬物粒子の懸濁液である一方、後者は薬物分子がマトリックス中に溶解されたマトリックスである。薬物放出は、マトリックス系の拡散および／若しくは侵食のいずれによっても起こる。
【０１９３】
親水性マトリックス中では、薬物放出に関与する２種の競合する機構、すなわちＦｉｃｋの拡散の放出および緩和放出が存在する。拡散は、薬物がマトリックスから放出される唯一の経路ではなく；ポリマー緩和後のマトリックスの侵食もまた放出全体に寄与する。放出全体への各成分の相対的寄与は主として所定の薬物の特性に依存する。例えば、親水性マトリックスからのわずかに溶解性の薬物の放出は、膨潤に制御される拡散機構を介する水の同時の吸収および薬物の脱着を必要とする。水がガラス質のポリマーマトリックス中に浸透する際に、ポリマーが膨潤しそしてそのガラス転移温度が低下される。同時に、溶解された薬物が、この膨潤したゴム状の領域を通って外的放出媒体中へ拡散する。この型の拡散および膨潤は一般にＦｉｃｋの拡散の機構に従わない。
【０１９４】
疎水性の不活性マトリックス系においては、薬物はマトリックス全体に分散し、それは装置表面の本質的に無視できる動きを必要とする。均一な一体化マトリックス系について、放出挙動はマトリックス境界条件に従うＨｉｇｕｃｈｉの等式により記述し得る。Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．（１９６１）“Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  Ｂａｓｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、５０：８４７を参照されたい。
【０１９５】
多孔質一体化マトリックス系からの薬物放出は、取り囲む液体の同時の浸透、薬物の溶解、および隙間のチャンネルすなわち孔を通る薬物からの浸出を必要とする。マトリックス中の開口部の容量および長さはより複雑な拡散の等式で説明されるはずである。従って、均一な一体化マトリックス系と対照的に、多孔質モノリスからの放出はマトリックス中の薬物濃度に直接比例すると期待される。
【０１９６】
本発明のマトリックス製剤は、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬および製薬学的に許容できるポリマーを含んでなる。好ましくは、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドンおよびその製薬学的に許容できる塩である。好ましくは、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。非オピオイド鎮痛薬の量は、投薬形態物の約６０％から約９５重量％まで変動し、また、オピオイド鎮痛薬の量は約１％から約１０％まで変動する。好ましくは、該投薬形態物は約７５％ないし約８５重量％のアセトアミノフェンを含んでなる。
【０１９７】
製薬学的に許容できるポリマーは、水溶解性の親水性ポリマー、若しくは水不溶性の疎水性ポリマー、若しくは非ポリマー蝋である。適する水溶解性ポリマーの例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテート共重合体、多糖（アルギン酸塩、キサンタンガムなどのような）、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸共重合体、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル共重合体ならびにそれらの誘導体および混合物を包含する。適する水不溶性ポリマーの例は、アクリレート、エチルセルロース若しくはセルロースアセテートのようなセルロース誘導体、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸共重合体および高分子量ポリビニルアルコールを包含する。適する蝋の例は脂肪酸およびグリセリドを包含する。
【０１９８】
好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択される。より好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましくは、ポリマーは約４，０００ｃｐｓから約１００，０００ｃｐｓまでの範囲にわたる粘度をもつ高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい高粘度ポリマーは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標名Ｍｅｔｈｏｃｅｌで商業的に入手可能な、約１５，０００ｃｐｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースである。投薬形態物中のポリマーの量は一般に変動する。
【０１９９】
本発明の組成物はまた、典型的には製薬学的に許容できる賦形剤も包含する。当業者に公知であるとおり、製薬学的賦形剤は固体の投薬形態物に慣例に組み込まれる。これは、製造工程を容易にするため、ならびに投薬形態物の性能を向上させるために行う。一般的な賦形剤は希釈剤若しくは充填剤、滑沢剤、結合剤などを包含する。こうした賦形剤は本発明の投薬形態物中で慣例に使用される。
【０２００】
希釈剤若しくは増量剤は、個々の用量の嵩を錠剤圧縮に適する大きさに増大させるために添加する。適する希釈剤は、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、乳糖、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトールなどを包含する。
【０２０１】
滑沢剤は多様な理由から製剤に組み込まれる。それらは圧縮および取出しの間に造粒とダイ壁との間の摩擦を低下させる。これは、粒質物が打錠パンチに粘着することを予防する、打錠パンチからのその取出しを容易にする、などする。適する滑沢剤の例は、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどを包含する。
【０２０２】
流動促進剤もまた典型的に製剤に組み込まれる。流動促進剤は造粒の流動の特徴を改良する。適する流動促進剤の例は、タルク、二酸化ケイ素およびトウモロコシデンプンを包含する。
【０２０３】
結合剤を製剤に組み込みうる。結合剤は、投薬形態物の製造が造粒段階を使用する場合に典型的に利用される。適する結合剤の例は、ポビドンすなわちポリビニルピロリドン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロースのようなセルロースガム、ゼラチン、デンプンおよび糊化済デンプンを包含する。
【０２０４】
製剤に組み込みうる他の賦形剤は、保存剤、抗酸化剤、若しくは製薬業界で一般に使用されるいずれかの他の賦形剤などを包含する。製剤中で使用される賦形剤の量は、マトリックス系で典型的に使用されるものに対応することができる。賦形剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）および増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）などの総量は変動する。
【０２０５】
マトリックス製剤は、一般に、当該技術分野で公知の標準的技術を使用して製造する。例えば、それらは、ポリマー、増量剤、非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬および他の賦形剤を乾式配合すること、次いで適正な造粒が得られるまで適切な溶媒を使用して混合物を造粒することにより製造し得る。造粒は当該技術分野で既知の方法により行う。湿潤粒質物を流動床乾燥機で乾燥し、移動しそして適切な大きさに粉砕する。滑沢剤を乾燥した造粒と混合して最終製剤を得る。
【０２０６】
本発明の組成物は、錠剤、丸剤の形態で経口投与し得るか、若しくは粒質物をカプセルにゆるく充填しうる。錠剤は当該技術分野で既知の技術により製造し得、そして治療上有用な量の非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、およびこうした技術により錠剤を形成するのに必要であるような賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は付加的に、酸保護、嚥下能力を容易にすること、および薬物放出を制御することなどの目的上、腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを用いて製造し得る。コーティングは製薬学的に許容できる色素で着色しうる。コーティング液体中の色素および他の賦形剤の量は変動することができ、そして長時間放出錠の性能に影響しないことができる。コーティング液体は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル若しくはエーテル（セルロースアセテート若しくはエチルセルロースのような）、アクリル酸ポリマーまたはそれらの混合物のような薄膜形成ポリマーを含んでなる。コーティング溶液は、一般に、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、二酸化チタンのような増量剤、製薬学的に許容できる色素をさらに含んでなる水性溶液若しくは有機溶媒である。
【０２０７】
リザーバポリマー系
拡散のＦｉｃｋの第一法則を使用して、定常状態のリザーバポリマー系からの薬物の放出速度を特徴付けうる。この型の系からの見かけの０次若しくは近０次の放出は、しばしば、多くの状況での制御放出投薬形態物に望ましい。
【０２０８】
リザーバポリマー系の開発において、一般に使用される方法は、薬物粒子の微小被包化、錠剤若しくは多微粒子のコーティング、および錠剤のプレスコーティングを包含する。ポリマー膜若しくはプレスコート層は、リザーバからシンクへの薬物拡散に対する予め決められた抵抗性を提供する。こうした系の駆動力は、リザーバとシンクとの間の活性分子の濃度勾配である。フィルムコーティングの場合において、該膜により提供される抵抗性は、薄膜厚さ、ならびに、薄膜ならびに所定の環境中の移動する種の双方の特徴の関数である。フィルムコート投薬形態物からの薬物放出の機構は、１）溶解媒体で満たされた毛細管の網状構造を通る薬物の輸送；２）拡散による均一な薄膜障壁を通る薬物の輸送；３）水和した膨潤した薄膜を通る薬物の輸送；ならびに４）コーティングマトリックス内の傷、割れおよび欠陥を通る薬物の輸送に分類しうる。Ｄｏｎｂｒｏｗ，Ｍ．とＦｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．、（１９７５）“Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｆｉｌｍｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７：６３３；Ｄｏｎｂｒｏｗ，Ｍ．とＳａｍｕｅｌｏｖ，Ｙ．（１９８０）“Ｚｅｒｏ  Ｏｒｄｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｌａｙｅｒｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｆｉｌｍｓ：Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｒａｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２：４６３；およびＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．（１９８６）“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｉｘｅｄ  Ｆｉｌｍｓ  ｏｆ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２９：３７−４１を参照されたい。こうした系の例は、Ｏｓｈｌａｃｋへの米国特許第６，３８７，４０４号明細書に記述されている。
【０２０９】
本発明のリザーバ持続放出系は、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬および製薬学的に許容できるポリマー（１種若しくは複数）を含んでなる。好ましくは、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドンおよびその製薬学的に許容できる塩である。好ましくは、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。非オピオイド鎮痛薬の量は投薬形態物の約４０％から約９０重量％まで変動し、また、オピオイド鎮痛薬の量は約１％から約１０％まで変動する。好ましくは、投薬形態物は約５５％ないし約７５重量％のアセトアミノフェンを含んでなる。
【０２１０】
製薬学的に許容できるポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー若しくは非ポリマーの放出速度制御物質を包含する。適する水親水性ポリマーの例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ビニルアセテート共重合体、多糖（アルギン酸、キサンタンガムなどのような）、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸共重合体、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル共重合体ならびにそれらの誘導体および混合物を包含する。適する水不溶性ポリマーの例は、アクリレート、エチルセルロース若しくはセルロースアセテートのようなセルロース誘導体、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸共重合体および高分子量ポリビニルアルコールを包含する。適する非ポリマー物質の例は、脂肪酸およびグリセリド、長炭素鎖脂肪酸エステル、低分子量ポリエチレンを包含する。
【０２１１】
好ましくは、放出速度制御ポリマーは、しばしばエチルセルロース（ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＳｕｒｅｌｅａｓｅ、ＦＭＣからのＡｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ）、アンモニオメタクリレート共重合体、メタクリル酸エステル共重合体（Ｒｏｈｍ  ＡｍｅｒｉｃａからのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ３０Ｄ）から選択される。膜中の孔形成体はしばしばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択される。投薬形態物中のポリマーの量は一般に変動する。
【０２１２】
本発明の組成物はまた、典型的に、製薬学的に許容できる賦形剤も包含する。当業者に公知であるとおり、製薬学的賦形剤は固体の投薬形態物に慣例に組み込まれる。これは製造工程を容易にするため、ならびに投薬形態物の性能を向上させるためになされる。一般的な賦形剤は希釈剤若しくは充填剤、滑沢剤、結合剤などを包含する。こうした賦形剤は本発明の投薬形態物中で慣例に使用される。
【０２１３】
希釈剤若しくは増量剤は、個々の用量の嵩を錠剤圧縮に適する大きさに増大させるために添加される。適する希釈剤は、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、乳糖、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトールなどを包含する。
【０２１４】
滑沢剤は多様な理由から製剤に組み込まれる。それらは圧縮および取出しの間の造粒とダイ壁との間の摩擦を低下させる。これは、粒質物が打錠パンチに粘着することを予防する、打錠パンチからのその取出しを容易にする、などする。適する滑沢剤の例は、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどを包含する。
【０２１５】
流動促進剤もまた典型的に製剤に組み込まれる。流動促進剤は造粒の流動の特徴を改良する。適する流動促進剤の例は、タルク、二酸化ケイ素を包含する。
【０２１６】
結合剤を製剤に組み込みうる。結合剤は、投薬形態物の製造が造粒段階を使用する場合に典型的に利用される。適する結合剤の例は、ポビドンすなわちポリビニルピロリドン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロースのようなセルロースガム、ゼラチン、デンプンおよび糊化済デンプンを包含する。
【０２１７】
製剤に組み込みうる他の賦形剤は、保存剤、可塑剤、抗酸化剤、若しくは製薬業界で一般に使用されるいずれかの他の賦形剤などを包含する。製剤中で使用される賦形剤の量は、リザーバ系で典型的に使用されるものに対応することができる。賦形剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）および増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）などの総量は変動する。
【０２１８】
錠剤若しくはビーズの形態のリザーバ製剤は、一般に、当該技術分野で公知の技術を使用して製造する。例えば、錠核を、増量剤、非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、ポリマーおよび他の賦形剤を乾式配合すること、次いで適正な造粒が得られるまで適切な溶媒を使用して混合物を造粒することにより製造する。造粒は当該技術分野で既知の方法により行う。湿潤粒質物を流動床乾燥機で乾燥し、移動しそして適切な大きさに粉砕する。滑沢剤を乾燥した造粒と混合して最終製剤を得る。錠剤はまた乾式造粒若しくは直接圧縮によっても製造し得る。コーティングの支持体として使用されるビーズは、しばしば押出成型／球形化、危険でない（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ）種（ｓｅｅｄ）若しくは造粒技術の使用により製造する。
【０２１９】
速度制御ポリマーでの錠剤若しくはビーズのフィルムコーティングは、パンコーティング若しくは流動床コーティングのような当該技術分野で公知の技術を使用して実施する。他のコーティング技術は打錠機を使用する圧縮塗膜を包含する。例えば、本発明のオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の比例した放出を達成するために、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の個別の被覆を実施し、次いで単一単位投薬形態物（錠剤、カプセル剤）にそれらを組合せるか、若しくは、あるいは、層状の錠剤の形態の錠核の部分的被覆を使用する。リザーバ系はまた、該リザーバ系からの薬物放出の二重制御を提供するためのフィルム若しくはプレスコーティングを使用してマトリックス錠核を被覆することによっても製造される。
【０２２０】
本発明の組成物は、錠剤、丸剤の形態で経口投与し得るか、若しくは粒質物をカプセルにゆるく充填しうる。錠剤は当該技術分野で既知の技術により製造し得、そして治療上有用な量の非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、およびこうした技術により錠剤を形成するのに必要であるような賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、付加的に、酸保護、改変された放出、嚥下能力を容易にすることなどの目的上、腸溶コーティングおよび他の放出改変コーティングを用いて製造し得る。コーティングは製薬学的に許容できる色素で着色しうる。コーティング液体中の色素および他の賦形剤の量は変動することができ、そして長時間放出錠の性能に影響しないことができる。コーティング液体は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル
若しくはエーテル（セルロースアセテート若しくはエチルセルロースのような）、アクリル酸ポリマーまたはポリマーの混合物のような薄膜形成ポリマーを含んでなる。コーティング溶液は、一般に、プロピレングリコール、ソルビタンモノレエート、ソルビン酸、二酸化チタンのような増量剤、製薬学的に許容できる色素をさらに含んでなる水性溶液若しくは有機溶媒である。
【０２２１】
単一の型の系（すなわち浸透圧投薬形態物）に制限されない付加的な態様を具体的に説明するために、臨床試験で試験される浸透圧投薬形態物に同等なｉｎ  ｖｉｖｏ性能を得ることを意図している多様なマトリックス若しくはリザーバ系を設計した。これらの設計は、層状マトリックス錠（実施例８〜１２、２０を参照されたい）、多単位マトリックス錠（実施例１３〜１４を参照されたい）、圧縮コーティングマトリックス錠（実施例１５を参照されたい）、および多単位リザーバ錠（実施例１６〜１９を参照されたい）を包含する。これらの実施例はまた、これらの付加的な型の固体の投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの放出が、製剤組成、およびいくつかの場合には加工条件などを変えることにより調整し得ることも示す。
【０２２２】
従来技術は、異なる型の設計からの類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出が常にヒトにおける同等なｉｎ  ｖｉｖｏ性能に変わるわけではないようである。加えて、多くの型の系からの薬物放出は試験の方法論および条件とともに変動することが知られている一方、浸透圧投薬形態物は一般にこうした変化に敏感でない。従って、異なる型の系（限定されるものでないが実施例８〜２０に具体的に説明されるもののような）を使用して同等なｉｎ  ｖｉｖｏ性能を得るために、製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ性能（例えば生じる薬物動態プロファイル、有効性など）を決定するための実施例５〜７に記述されるもののような交差試験デザインを使用して、ヒトにおける浸透圧投薬形態物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度に類似の速度を有する選択された製剤を試験することができる。多様な系についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ相関に関する情報の非存在下で、試験のありそうなｉｎ  ｖｉｖｏの結果は：（１）試験製剤が浸透圧投薬形態物と同等である；（２）試験製剤は浸透圧投薬形態物より速く有効成分を放出する；（３）試験製剤は浸透圧投薬形態物よりゆっくりと有効成分を放出する、を包含するとみられる。
【０２２３】
結果（２）について、ｉｎ  ｖｉｖｏの同等性を達成するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を遅くするように試験製剤で処方の調節を行いうる。これらの調節は、限定されるものでないが、製剤中の放出制御物質（例えばベヘン酸グリセリル、エチルセルロースなど）の比率を増大させること、およびマトリックス若しくはコーティングフィルム中の水溶解性賦形剤（例えば乳糖、ＨＰＣなど）の比率を低下させることを挙げることができる。
【０２２４】
結果（３）については、ｉｎ  ｖｉｖｏの同等性を達成するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を速くするように処方の調節を行いうる。これらの調節は、限定されるものでないが、製剤中の放出制御物質（例えばベヘン酸グリセリル、エチルセルロースなど）の比率を低下させること、およびマトリックス若しくはコーティングフィルム中の水溶解性賦形剤（例えば乳糖、ＨＰＣなど）の比率を増大させることを挙げることができる。
【０２２５】
従って、実施例８〜２０は、浸透圧投薬形態物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出速度に類似であるか、より速いか若しくはより遅い放出速度の範囲を得る多様な型の系の能力を示し、従って、浸透圧投薬形態物の同等なｉｎ  ｖｉｖｏ性能を生じ得る投薬形態物の生成におけるより大きな自由度（柔軟性）を提供する。
【０２２６】
非オピオイド鎮痛薬
多様な非オピオイド鎮痛薬を、それの必要な患者に１日２回、鎮痛薬の持続放出を提供
するための投薬形態物中で適するオピオイド鎮痛薬とともに使用しうる。とりわけ、アセトアミノフェンのような乏しく溶解性の鎮痛薬を、鎮痛を長時間提供するために高装填量で使用し得る。非オピオイド鎮痛薬の例は、アセトアミノフェン、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウムにより例示される乏しく溶解性のパラアミノフェノール誘導体を包含する。好ましい非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。非オピオイド鎮痛薬の用量は、典型的には０．５ｍｇないし６００ｍｇであり、そして一般に約１ｍｇないし約１０００ｍｇの範囲、およびより典型的には約３００ｍｇと約５００ｍｇとの間にある。
【０２２７】
オピオイド鎮痛薬
オピオイド鎮痛薬は、一般に：アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、あへん、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの塩およびそれらの混合物を制限なしに包含する。とりわけ好ましいオピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、メサドン、オキシモルホン、オキシコドンおよびモルヒネを包含する。
【０２２８】
使用方法
上述された投薬形態物は多様な方法で使用し得る。例えば、該投薬形態物は、疼痛の処置のためのヒト患者の血漿中でのオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の有効濃度の提供方法、ヒト患者における疼痛の処置方法、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の持続放出の提供方法、ならびに疼痛の処置の必要なヒト患者における疼痛の処置のための鎮痛組成物の有効量の提供方法などで使用し得る。
【０２２９】
実施例５および６に詳細に記述されるとおり、本明細書に記述される持続放出投薬形態物の生物学的利用能、ならびに４時間ごとに投薬される即時放出投薬形態物（（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）１０／３２５）に対するそれらの生物学的同等性を決定するための臨床試験が実施された。ヒト患者で生じられる薬物動態パラメータを表２〜４に提示しかつさらに下で論考する。
【０２３０】
第一の臨床試験において、数種の代表的投薬形態物の生物学的利用能、および即時放出投薬形態物（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）１０／３２５、１錠を４時間ごとに３用量）とのそれらの生物学的同等性が示された。およそ６、８および１０時間のＴ９０を生じる多様な放出速度を有する投薬形態物を試験した。表２〜４ならびに図８ＡおよびＢは、およそ６、８および１０時間のＴ９０を有する代表的投薬形態物の投与後、ならびにアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンを含んでなる即時放出投薬形態物の４時間ごとの投与後に観察されるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの平均ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイル間の比較を具体的に説明する。これらの図が具体的に説明するとおり、実施例１の手順に
従って製造した３種の投薬形態物のそれぞれの２錠を受領する志願者は、時間０での経口投与後にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急激な上昇を表した。該投薬形態物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急激な上昇、次いで、１日２回の投薬に適する、患者の血漿中の治療上有効な濃度を長時間提供するのに十分なヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出を生じた。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの初期放出後に、該投薬形態物の持続放出が、患者へのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出を提供する。
【０２３１】
レジメンＡ、ＢおよびＣの投薬形態物の全３種がヒドロコロンの漸増する血漿濃度を生じた（図８Ａを参照されたい）一方、レジメンＡのみがアセトアミノフェンの漸増する血漿濃度を生じた。それらのより遅い薬物放出速度を伴うレジメンＢおよびＣは、アセトアミノフェンの迅速な代謝により、この薬物の０次若しくは下降する血漿プロファイルさえ生じた速度でアセトアミノフェンを提供した。従って、薬物の薬物動態特性および個々の患者の代謝に依存して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物の漸増する放出速度は、ｉｎ  ｖｉｖｏで漸増、０次若しくは下降する血漿プロファイルとして現れ得る。
【０２３２】
試験レジメンＡ（６時間放出の原型）、Ｂ（８時間放出の原型）およびＣ（１０時間放出の原型）は、生物学的同等性を評価するための９０％信頼区間が０．８０ないし１．２５の範囲内に含有されたため、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの双方について、ＡＵＣに関して参照レジメンＤ（ＮＯＲＣＯ（Ｒ））に同等であった。試験レジメンＡは、生物学的同等性を評価するための９０％信頼区間が０．８０ないし１．２５の範囲内に含有されたため、ヒドロコドンのＣｍａｘに関して参照レジメンＤに同等であった。レジメンＤに比較して、レジメンＢおよびＣのヒドロコドンのＣｍａｘの中央値は１６％および２５％より低く、また、レジメンＡ、ＢおよびＣのアセトアミノフェンのＣｍａｘの中央値は９％ないし１３％より低かった。持続放出投薬形態物により提供されるＡＵＣレベルを維持しながらのＣｍａｘの減少は、有害事象をもたらすことがより少なくありそうであるはずである投薬形態物を提供する。
【０２３３】
実施例６に記述される第二の臨床試験において、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物は、８時間のＴ９０を有する投薬形態物に基づき、第一の臨床試験で観察された結果に類似の結果を示した。図９〜１１は、０、４および８時間に投薬した即時放出投薬形態物と比較しての１、２若しくは３個の代表的投薬形態物を投与した後のそれぞれヒドロコドン、アセトアミノフェンおよびヒドロモルホンのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度を示す。図９および１０が具体的に説明するとおり、実施例２の手順に従って製造した８時間のＴ９０を有する投薬形態物の１ないし３錠を受領する志願者は、時間０での経口投与後にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急速な上昇を表した。ヒドロコロンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度は、薬物コーティングからのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出により初期ピークに達する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの初期放出後に、該投薬形態物の持続放出は、図９および１０に示される持続するヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度により示されるとおり、患者にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの連続的放出を提供する。ヒドロコドンの代謝物ヒドロモルホンの血漿濃度を、上で論考された表２〜４および図１１に示す。前のとおり、ヒドロコドンの血漿プロファイルは全用量で０次若しくは漸増であった一方、アセトアミノフェンの血漿プロファイルは全用量について０次若しくは下降であった。ヒドロモルホン濃度は投薬間隔を通じて実質的に０次であった。
【０２３４】
全体として、該第二の臨床試験において、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度の持続放出投薬形態物は１、２および３錠にわたり用量に比例した。例えば、図１２および１３は、本試験の間に観察されたヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの正規化した用量についての平均のＣｍａｘおよびＡＵＣ∞（±標準偏差）を具体的に説明する。
【０２３５】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物Ｑ１２Ｈの定常状態は２４時間までに達成され；統計学的に有意の単調な上昇する時間効果は、２４と７２時間との間に測定されたヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのトロー濃度で観察されなかった。蓄積は、ヒドロコドンの定常状態のピーク濃度が５０％未満でありかつアセトアミノフェンは単一用量の投与後に達成されたものより２５％以上より小さかったため、最小限であった。ヒドロモルホン濃度は、３６および７２時間のヒドロモルホンのトロー濃度が統計学的に有意に異ならなかったため、投薬の第二日の間に定常状態に達した。
【０２３６】
これらの定常状態の結果を図１４〜１７に示す。図１４は、１２時間ごとに投薬した代表的な投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均ヒドロコドン血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する一方、図１５は、定常状態での平均ヒドロコドントロー血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する。図１６は、１２時間ごとに投薬した代表的投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均アセトアミノフェン血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する一方、図１７は、定常状態での平均アセトアミノフェントロー血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する。
【０２３７】
該定常状態の結果は、患者に持続放出投薬形態物を投薬した場合に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの即時放出製剤の４時間ごとの投薬と比較して、血漿ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの低下された変動を示す。該結果はまた、ヒドロコドンについてピーク濃度が全般に最少濃度より約２倍より小さいこと、およびアセトアミノフェンについてピーク濃度が全般に最少濃度より約３．５倍より小さいことも示す。
【０２３８】
試験レジメンＢ（単一用量のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物、２錠）は、ＡＵＣに関して参照レジメンＤ（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）、１錠を４時間ごとに３用量）に同等であり；ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＡＵＣの中央値の比の９０％信頼区間は０．８０ないし１．２５の範囲内に含有された。レジメンＤのＣｍａｘの中央値に対するレジメンＢのＣｍａｘの中央値の比は、ヒドロコドンについて０．７９およびアセトアミノフェンについて０．８１であると推定され、双方の推定された比は１．０より統計学的により低かった。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＣｍａｘの中央値の比の９０％信頼区間の下限は０．８０より下に下落した。再度、持続放出投薬形態物により提供されるＡＵＣレベルを維持しながらのＣｍａｘの減少は、有害事象をもたらすことがより少なくありそうであるはずである投薬形態物を提供する。
【０２３９】
試験レジメンＥ（ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物、２錠のＱ１２Ｈ）は、定常状態で参照レジメンＦ（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）、１錠のＱ４Ｈ）と同等であり；ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＡＵＣおよびＣｍａｘの中央値の比の９０％信頼区間は０．８０ないし１．２５の範囲内に含有された。
【０２４０】
これらの結果は、即時放出比較対象を上回る持続放出投薬形態物により提供される血漿プロファイルの改良を示す。Ｃｍａｘの範囲は、有効性を維持しながらオピオイド組合せ生成物の有害事象プロファイルを制限するのに役立ちうる。現在の即時放出製剤は、有害事象を伴いうるより高いＣｍａｘ値を生じる。また、該投薬形態物により生じられるピーク濃度および上昇する濃度の速度を制限することにより、組合せ生成物の濫用プロファイルを制限することが可能でありうる。同一用量の即時放出生成物は本生成物より大きい「恍惚状態（ｈｉｇｈ）」を生じうるからである。
【０２４１】
持続放出投薬形態物により生じられるＡＵＣ値は、突出痛および有害事象、とりわけ急性の肝毒性の見込みを制限すると考えられるＡＵＣ値の下端に近い。該投薬形態物はさら
に、約５０％未満のオピオイドの平均変動を提供し、従って有効性を維持しながら有害事象の見込みを制限する。血漿濃度が最少濃度より上に維持される場合には該生成物が有効であるはずであり、また、Ｃｍａｘの範囲がこの濃度より上に制限される場合には有害事象の率が最小限にされるはずであると便宜的に考えられる。
【０２４２】
ヒドロコドン／アセトアミノフェンの組合せについて、発明者の知る限り、血漿濃度と薬動力学的効果との間の関係は以前に確立されておらず、従って、本研究以前は、どの特定の血漿濃度プロファイル（Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、ＤＦＬ（「変動度」すなわち「変動」）、Ｔｍａｘなど）が起こりうるかの確信が、患者で該投薬形態物を試験する前に存在しなかった。さらに、どの血漿プロファイルが長時間の所望の有効性（鎮痛）若しくは低下された有害事象を提供しうるかの確信が存在しなかった。実際、改変放出生成物の安全性および有効性を示すための最低１件の試験が、血漿濃度と薬動力学的効果との間の関係が即時放出生成物について確立されていない場合に、規制機関により必要とされる。
【０２４３】
本発明の一利点は、多様な患者において疼痛を処置する向上された能力に関する。疼痛管理は、しばしば、レスキュー医薬品との慢性疼痛医薬品の組合せを必要とする。慢性疼痛医薬品は患者の基礎レベルの疼痛を処置するのに使用され、そしてレスキュー医薬品は突出痛（慢性疼痛医薬品により提供される鎮痛のレベルを「打ち破る」疼痛）を処置するのに使用される。
【０２４４】
突出痛について患者を処置する医師は、一般に、根底にある慢性疼痛に使用されていると同一の医薬品をレスキューに使用することを好む。これは、薬物−薬物相互作用についての懸念を低下させること、レスキュー医薬品を疼痛療法に転換することの便宜性、およびまた患者の全体的な治療の保存的管理を包含する多様な理由からである。本発明の場合、発明の投薬形態物を投与する医師は、レスキュー医薬品としてビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含んでなる投薬形態物を使用することを好むと思われる。好ましい一態様において、レスキュー医薬品はＶｉｃｏｄｉｎ（Ｒ）である。
【０２４５】
レスキュー医薬品としてのビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含んでなる投薬形態物の使用についての１つの懸念は、どのくらい多くのアセトアミノフェンを２４時間にわたって患者に投与すべきかに対する上限が存在することである。その限界は４０００ｍｇ／日であることが一般に許容されている。例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（Ｒ）錠中のアセトアミノフェンの量を検査して、ビ酒石酸ヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比が１００：１であることを見出し、推奨される用量は２４時間に８錠を超えない４ないし６時間ごとに１ないし２錠である。８錠は４０００ｍｇ／日のアセトアミノフェンに対応することができる。若干の患者については、Ｖｉｃｏｄｉｎ（Ｒ）を１日あたり８錠の限界を潜在的に超えることなく２４時間投薬し得ないことが明らかである。
【０２４６】
従って、終日の鎮痛のためのビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含んでなる投薬形態物の設計において、発明者は、十分な鎮痛をなお提供しつつ患者に提供される基礎のアセトアミノフェンの量を減少させることが望ましいとみられることを認識した。発明者は、予期せぬことに、発明の投薬形態物中により少ないアセトアミノフェンおよびより多いビ酒石酸ヒドロコドンを有しそれでもなお疼痛処置における有効性を有するように、ビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの量の均衡を再度測ることが可能であったことを発見した（実施例７を参照されたい）。従って、本明細書に開示されるビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度、放出速度、方法および投薬形態物の有用性、新規性および非自明性の一理由は、こうした濃度、速度、方法および投薬形態物がアセトアミノフェンの低下された投薬を伴い有効性を提供することである。
【０２４７】
有効性を維持しつつ再度均衡を測ることは、ビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含んでなる慣習的投薬形態物が、アセトアミノフェン投与についての推奨される１日の限界より下になお留まりつつ本明細書に記述される発明の投薬形態物とともに処置レジメンのレスキュー医薬品として今や使用し得るために、予期せぬ利益を提供する。この様式で、疼痛についての患者の処置が改良され、そして当該技術分野における進歩を表す。
【０２４８】
従って、本明細書に記述される投薬形態物はまた、本明細書に記述される持続放出投薬形態物を投与することを含んでなり、かつ、それの必要な患者にアセトアミノフェンすなわちＶｉｃｏｄｉｎ（Ｒ）のような即時放出製剤の形態の付加的なレスキュー医薬品を投与することをさらに含んでなる、疼痛の処置方法も提供する。これらの方法は、患者の認識される疼痛に依存して急性および慢性双方の疼痛を管理するために有用であることを企図しており、そして、術後疼痛のような急性疼痛の処置においてとりわけ有利でありうる。これらの方法は、基礎の疼痛管理が、実施例５〜７に記述されるとおり投薬される場合に本明細書に記述される持続放出投薬形態物中でわずか１０００〜３０００ｍｇ／日のアセトアミノフェンを利用して提供されるために、患者に対する増大された安全性の余裕を提供する。従って、本明細書に記述される疼痛の処置方法は、付加的なレスキュー医薬品の必要な患者にとってより大きな安全性を伴う鎮痛を提供する。加えて、該投薬形態物は、慢性疼痛の設定で、レスキュー医薬品の非存在下でさえ、アセトアミノフェン曝露に対するより大きな安全性の余裕を提供する。
【０２４９】
双方の臨床試験から得られた薬物動態の結果を下の表２〜５に示す。表２はアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンの薬物動態パラメータを提示し、表３はアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンの用量あたりの計算された薬物動態パラメータを提示し、そして表４は２ピーク濃度を特徴とする血漿プロファイルを表す患者についての薬物動態パラメータを提示する。表５は、好ましい一態様の多様な投薬量により生じられるアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンの薬物動態パラメータを提示する。
【０２５０】
【表２】
0005563731.tif 000003
【０２５１】
【表３】
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【０２５２】
【表４】
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【０２５３】
【表５】
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【０２５４】
【表６】
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【０２５５】
【表７】
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【０２５６】
【表８】
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【０２５７】
持続放出ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン製剤は、上の表に提示されたところのヒドロコドンおよびその代謝物ヒドロモルホン、ならびにアセトアミノフェンの血漿プロファイルを生じる。好ましい局面を後に続く段落に記述する。付加的な局面において、持続放出ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン製剤はまた、上の表で示された付加的な薬物動態値も特徴とする。こうした薬物動態値は、Ｃｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）；Ｃｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍｉｎ（ｎｇ／ｍｌ）；Ｃｔ，ｍｉｎ（ｎｇ／ｍｌ）；ｔ  ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍａｘ（ｈｒ）；即時放出比較対象に関して持続放出製剤で得られるＣｍａｘ、ＡＵＣなどの比；変動（％）（Ｃｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍｉｎのパーセントとして表されるＣｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍａｘとＣｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ，ｍｉｎとの間の差違として表される）；Ｔｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ（日）およびそれらの組合せのようなパラメータに部分的に基づいて導き出しうる。
【０２５８】
本明細書に記述される持続放出製剤は、ヒト患者でこれらの血漿プロファイルを生じる若しくは提供するための手段を提供する。これらの薬物動態パラメータのいずれかおよび全部が、本発明および付属として付けられる請求の範囲内に明らかに包含される。
【０２５９】
好ましい態様において、患者における血漿濃度プロファイルは、単回投与後の約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、単回投与後の約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小Ｃｍａｘおよび約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大Ｃｍａｘ、ならびに約２．０μｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘおよび約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最大Ｃｍａｘを特徴とする。血漿濃度プロファイルはまた、単回投与後の約０．８±０．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約４．１±１．１μｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘも特徴とする。
【０２６０】
ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、単回投与後の約１．９±２．１ないし約６．
７±３．８時間のヒドロコドンのＴｍａｘを特徴とする。ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、さらに、単回投与後の約４．３±３．４時間のヒドロコドンのＴｍａｘを特徴とする。ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルはまた、単回投与後の約６．７±３．８時間のヒドロコドンのＴｍａｘも特徴とする。
【０２６１】
血漿濃度プロファイルは、単回投与後の約０．９±０．８ないし約２．８±２．７時間のアセトアミノフェンのＴｍａｘを特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、単回投与後の１．２±１．３時間のアセトアミノフェンのＴｍａｘを特徴とする。
【０２６２】
該投薬形態物は、単回投与後に、約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＡＵＣを特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、さらに、単回投与後の約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小ＡＵＣないし約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大ＡＵＣ、ならびに約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最小ＡＵＣおよび７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの最大ＡＵＣを特徴とする。血漿濃度プロファイルはまた、単回投与後の約１５．０±３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび４１．１±１２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣも特徴とする。
【０２６３】
該投薬形態物は、単回投与後に、約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇないし約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのと間のアセトアミノフェンのＣｍａｘ、ならびに約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇないし約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの間のヒドロコドンのＡＵＣ、および約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇと約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇとの間のアセトアミノフェンのＡＵＣを特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。
【０２６４】
該投薬形態物は、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に約１９．６と４２．８ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後の約１２．７ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンの最小Ｃｍａｘおよび約５６．９ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの最大Ｃｍａｘを特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後の約２５．３±５．７ｎｇ／ｍｌの間のヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする。
【０２６５】
該投薬形態物は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約３．０と約７．９μｇ／ｍｌとの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後の約２．０μｇ／ｍｌのアセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘおよび約１０．４μｇ／ｍｌの最大Ｃｍａｘを特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約４．１±１．１μｇ／ｍｌの間のアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする。
【０２６６】
該持続放出投薬形態物は、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に約２７５と約５６２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌとの間の濃度時間曲線下面積を特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後の約２２８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最小濃度時間曲線下面積および約７５４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最大濃度時間曲線下面積を特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後の約４４９±１１３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの間の濃度時間曲線下面積を特徴とする。
【０２６７】
該投薬形態物は、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約２８．７と約５７．１μｇ・ｈｒ／ｍｌとの間のアセトアミノフェンの濃度時間曲線下面積を特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後の約２２．５μｇ・ｈｒ／ｍｌのアセトアミノフェンの最小濃度時間曲線下面積および約７２．２μｇ・ｈｒ／ｍｌの最大濃度時間曲線下面積を特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約４１．１±１２．４μｇ・ｈｒ／ｍｌの間のアセトアミノフェンの濃度時間曲線下面積を特徴とする。
【０２６８】
該投薬形態物は、ＣＹＰ２Ｄ６代謝の遅くないヒト患者への３０ｍｇのヒドロコドンの単回投与後に約０．１２と約０．３５ｎｇ／ｍｌとの間のヒドロモルホンのＣｍａｘを特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。
【０２６９】
１２時間のヒドロコドンの血漿濃度（Ｃ１２）は、ヒト患者での３０ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの単回投与後に約１１．０と約２７．４ｎｇ／ｍｌとの間である。１２時間のアセトアミノフェンの血漿濃度（Ｃ１２）は、ヒト患者での１０００ｍｇのアセトアミノフェンの単回投与後に約０．７と２．５μｇ／ｍｌとの間である。
【０２７０】
該投薬形態物は、約６．４と約１９．６時間との間のヒドロコドンの半値幅を特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、約０．８と約１２．３時間との間のアセトアミノフェンの半値幅を特徴とする。
【０２７１】
該投薬形態物は、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後１時間に、約１１４．２と２８４との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を特徴とする血漿濃度プロファイルを生じる。該血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後６時間に約７０．８と１６５．８との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を特徴とする。血漿濃度プロファイルは、さらに、ヒト患者への１０００ｍｇのアセトアミノフェンおよび３０ｍｇのヒドロコドンを含有する単一用量の経口投与後１２時間に約３６．４と約１３５．１との間のヒドロコドンに対するアセトアミノフェンの重量比を特徴とする。
【０２７２】
多くの患者において、投薬形態物の全部でないとは言えある態様は、ヒト患者への経口投与後約１ないし２時間以内に生じる第一のピーク濃度（Ｃｍａｘ１）および経口投与後約５から約９時間までに生じる第二のピーク濃度（Ｃｍａｘ２）を特徴とするヒドロコドンの血漿濃度プロファイルを生じる。該投薬形態物のこうした態様は、ヒト患者への経口投与後約１時間以内に生じる第一のピーク濃度（Ｃｍａｘ１）および経口投与後約４から約８時間までに生じる第二のピーク濃度（Ｃｍａｘ２）を特徴とするアセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルを生じる。ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への経口投与後約０．４から約２．５時間までに存在する時間Ｔｍａｘ１で生じる第一のピーク濃度、および経口投与後約２．９から約１１．４時間までに存在する時間Ｔｍａｘ２で生じる第二のピーク濃度を特徴とする。ヒドロコドンの血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への経口投与後約１．６±０．９時間から存在する時間Ｔｍａｘ１で生じる第一のピーク濃度および経口投与後約９．０±２．４時間から存在する時間Ｔｍａｘ２で生じる第二のピーク濃度を特徴とする。該投薬形態物は、ヒト患者への経口投与後約０．５ないし約１．８時間以内に存在する時間Ｔｍａｘ１で生じる第一のピーク濃度および経口投与後約１．７から約１１．９時間までに存在する時間Ｔｍａｘ２で生じる第二のピーク濃度を特徴とするアセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルを生じる。アセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルは、ヒト患者への経口投与後約０．７±０．２時間以内に存在する時間Ｔｍａｘ１で生じる第一のピーク濃度および経口投与後約７．７±４．２時間から存在する時間Ｔｍａｘ２で生じる第二のピーク濃度を特徴とする。
【０２７３】
該投薬形態物は、ヒト患者への経口投与後のＣｍａｘ１とＣｍａｘ２との間の最小濃度（Ｃｍｉｎ）をさらに特徴とするヒドロコドンの血漿濃度プロファイルを生じ得る。ヒドロコドンのＣｍａｘ１は約１５．８ｎｇ／ｍＬから約３５．４ｎｇ／ｍＬまでである。ヒドロコドンの最小Ｃｍａｘ１は約５．４ｎｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍａｘ１は約４１．７ｎｇ／ｍＬである。ヒドロコドンのＣｍａｘ２は約１６．２ｎｇ／ｍＬから約４０．５ｎｇ／ｍＬまでである。ヒドロコドンの最小Ｃｍａｘ２は約１２．７ｎｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍａｘ２は約５６．９ｎｇ／ｍＬである。ヒドロコドンのＣｍｉｎは約１０．１ｎｇ／ｍＬから約２３．５ｎｇ／ｍＬまでである。ヒドロコドンの最小Ｃｍｉｎは約５．２ｎｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍｉｎは約３０．９ｎｇ／ｍＬである。
【０２７４】
該投薬形態物は、ヒト患者への経口投与後のＣｍａｘ１とＣｍａｘ２との間の最小濃度（Ｃｍｉｎ）をさらに特徴とするアセトアミノフェンの血漿濃度プロファイルを生じ得る。アセトアミノフェンのＣｍａｘ１は約２．９μｇ／ｍＬから約７．９μｇ／ｍＬまでである。アセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘ１は約１．６μｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍａｘ１は約１０．２μｇ／ｍＬである。アセトアミノフェンのＣｍａｘ２は約１．５μｇ／ｍＬから約５．６μｇ／ｍＬまでである。アセトアミノフェンの最小Ｃｍａｘ２は約１．０μｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍａｘ２は約８．８μｇ／ｍＬである。アセトアミノフェンのＣｍｉｎは約１．２μｇ／ｍＬから約３．８μｇ／ｍＬまでである。アセトアミノフェンの最小Ｃｍｉｎは約０．７μｇ／ｍＬでありかつ最大Ｃｍｉｎは約４．５μｇ／ｍＬである。
【０２７５】
急性疼痛試験において、臨床試験を、バニオン切除を受けている患者で、実施例２に記述される投薬形態物の有効性を試験するために実施した。本試験で観察されたヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態は、実施例５および６に記述されかつ上で表にされた最初の２件の薬物動態試験で記述されたものに類似であった。急性疼痛試験の結果を実施例７に提示する。
【０２７６】
患者に１個の錠剤、２個の錠剤若しくはプラセボ錠を投与することよりなる処置レジメンの有効性を、本明細書に記述されるとおり決定した。疼痛強度の総和（ＳＰＩ）を、試験薬物の各投薬後各１２時間（すなわち５個の１２時間の投薬後時間）評価した。カテゴリーおよびＶＡＳ双方のスコアに基づき、統計学的に有意の差違が、持続放出投薬形態物を受領する患者でより低い平均スコア（より小さい疼痛を示す）を伴い、最初の２個の投薬後時間でプラセボと１錠（１５ｍｇビ酒石酸ヒドロコドン／５００ｍｇアセトアミノフェン）処置レジメンとの間で、および全５個の時間でプラセボと２錠（３０ｍｇビ酒石酸ヒドロコドン／１０００ｍｇアセトアミノフェン）処置レジメンとの間で観察された。試験薬の５用量のそれぞれの後の疼痛強度スコア（カテゴリーおよびＶＡＳ）の総和の要約を実施例７の表１５に提示する。
【０２７７】
要約すれば、該製剤は術後の設定で優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性（鎮痛）を示した。加えて、該製剤は、１２時間にわたりビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの有効血漿濃度を提供し、また、匹敵する即時放出製剤により提供されるよりも低下された血漿変動（ピークおよび谷）を表し、それにより長時間にわたり比較的一定である鎮痛を提供するのに有効な鎮痛薬の血漿濃度を提供した。鎮痛薬のこうした一定かつ有効な濃度は、血漿濃度の一定かつ有効な範囲の鎮痛薬の血漿濃度を維持しない即時放出製剤の匹敵する用量に比較した場合に、より大きな鎮痛の可能性を提供する。加えて、鎮痛薬のこうした一定かつ有効な濃度は、より少量の鎮痛薬を使用しての有効な鎮痛の可能性を提供し、そして、さらに、匹敵する即時放出鎮痛薬製剤と比較して増大された安全性を提供する。最後に、一貫した鎮痛ならびに１日２回の投薬という便宜性により、処方される投薬レジメンでのより大きな患者コンプライアンスの見込みが存在する。
【０２７８】
その上本発明はその好ましい特定の態様とともに記述されたこと、上の記述ならびに後に続く実施例は具体的に説明することを意図しておりかつ本発明の範囲を制限することを意図していないことが理解されるべきである。本発明の実務は、別の方法で示されない限り、当該技術分野の熟練内にある有機化学、高分子化学、製薬学的製剤などの慣習的技術を使用することができる。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本発明の属する技術分野の当業者に明らかであろう。こうした技術は文献に完全に説明されている。
【０２７９】
上および下双方に本明細書に挙げられる全部の特許、特許出願および公開は、ここに引用することにより組み込まれる。
【０２８０】
以下の実施例において、使用される数字（例えば量、温度など）に関する正確さを確認するための努力がなされたが、しかし何らかの実験の誤差および偏差が計上されるべきである。別の方法で示されない限り、温度は℃でありかつ圧は大気圧若しくはそれ近くである。全部の溶媒はＨＰＬＣ等級として購入し、また、全部の反応は、別の方法で示されない限りアルゴンの不活性雰囲気下で慣例に実施した。別の方法で示されない限り、使用した試薬は以下の供給元、すなわち有機溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ウィスコンシン州ミルウォーキーから；気体はＭａｔｈｅｓｏｎ、ニュージャージー州セコーカスから得た。
略語：
ＡＰＡＰ：アセトアミノフェン
ＨＢＨ：ビ酒石酸ヒドロコドン
ＨＣ：ヒドロコドン
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
ＨＭ：ヒドロモルホン
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＰＥＯ：ポリ（エチレンオキシド）
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＲ：鎮痛
ＴＯＴＰＡＲ：全体的鎮痛
ＰＩ：疼痛強度
ＳＰＩ：疼痛強度の総和
[実施例]
【実施例１】
【０２８１】
５００ｍｇのアセトアミノフェンおよび１５ｍｇのヒドロコドンを含有する投薬形態物を、後に続くところの手順を使用して製造した。
【０２８２】
薬物層造粒の製造
２５キログラムロットの薬物層を、媒体流動床造粒機（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（ｍＦＢＧ）を使用して造粒した。実験的スケールアップ作業の間に確立されたところの圧縮した核中で標的薬物量を維持するために、５％製造過剰のビ酒石酸ヒドロコドン（ＨＢＨ）を添加した。結合剤溶液を、精製水にポビドンを溶解して７．５重量％溶液を作成することにより調製した。
【０２８３】
指定された量のＡＰＡＰ、ポリエチレンオキシド２００Ｋ（ポリオックスＮ−８０）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）およびポロキサマー１８８をＦＢＧボウルに充填した。床を流動化し、そして結合剤溶液をその直後に噴霧した。１０００
ｇの結合剤溶液をボウルに計量した後に、造粒工程を停止し、予め秤量したＨＢＨをその後、それを造粒中の穴に入れかつそれを完全に覆うことによりボウルに充填した。該技術を使用して、フィルター袋を通って喪失された薬物の量を最小限にした。予め決められた量の結合剤溶液を噴霧した後に、噴霧機の電源を切り、そして標的水分含量が達成されるまで造粒を乾燥した。造粒をその後、１０メッシュ篩を取付けかつ２２５０ｒｐｍの微粉砕速度を使用して、流動空気ミルを使用して微粉砕した。
【０２８４】
微粉砕したＢＨＴをその後、加工の間に造粒中のポリエチレンオキシドおよびポロキサマーから喪失されたＢＨＴを補充するために添加した。ＢＨＴはポリエチレンオキシドおよびポロキサマー中で粘度を維持するために必要とされる。原料を、４０メッシュ篩を通して手動篩過した。適切な量のＢＨＴを、Ｇｅｍｃｏブレンダーを使用するブレンダー中で造粒の上部に分散し、該混合物を１０分間配合し、次いで同一のブレンダーを使用してステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを造粒中に１分間配合した。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムは、ブレンダー中で原料に配合する前に４０メッシュ篩を通して大きさ設定した。それらは、核圧縮の間のダイからの核の取出しを容易にするために添加した。
【０２８５】
浸透圧押し層造粒の製造
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）および酸化鉄の凝集体を、２１メッシュ篩を取付けたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌにより微粉砕した。指定された量のポリエチレンオキシド、微粉砕したＮａＣｌおよび微粉砕した酸化鉄をトート中に積層した。ポリエチレンオキシドのおよそ半分が底にあり、そして物質の残りが中間にあった。残存するポリエチレンオキシドは上部にあった。このサンドイッチ効果はＮａＣｌが再凝集することを予防する。ポビドンを精製水に溶解して１３％の固形物を含む結合剤溶液を作成した。適切な量の結合剤溶液を、造粒を作成するために調製した。
【０２８６】
トート中の乾燥成分をＦＢＧボウルに充填した。床を流動化し、そして、結合剤溶液を所望の入口空気温度が達成されたらすぐに噴霧した。流動化空気流を、４０００３／時の最大空気流に達するまで、およそ３分ごとの噴霧について５００ｍ３／時ずつ増大させた。予め決められた量の結合剤溶液を噴霧した後（４８．０７７ｋｇ）、噴霧機の電源を切り、そして造粒を標的水分含量まで乾燥した。造粒をその後、７メッシュ篩を取付けた流動空気ミルを使用して１３５０Ｌのトート中に微粉砕した。
【０２８７】
微粉砕したＢＨＴを、ポリエチレンオキシドおよびポロキサマーの造粒の分解を予防するために添加した。原料を、４０メッシュ篩を通して手動篩過した。適切な量のＢＨＴをその後、トート中の造粒の上部に分散した。トートタンブラーを使用して、混合物を８ｒｐｍで１０分間配合し、次いで、ステアリン酸を造粒中にトートタンブラーを使用して８ｒｐｍで１分間配合した。ステアリン酸は、トート中で物質に配合する前に４０メッシュ篩を通して大きさ設定した。それは圧縮の間のダイからの錠剤の取出しを容易にするために添加した。
【０２８８】
二層核の圧縮
薬物層造粒および浸透圧押し造粒を、標準的圧縮手順を使用して二層核に圧縮した。Ｋｏｒｓｃｈプレスを使用して、二層が長軸方向に圧縮された錠剤（ＬＣＴ）を製造した。該プレスは、丸い深い凹型のパンチおよびダイを伴う１／４インチＬＣＴパンチおよびダイを用いて設定した。造粒を、プレス中の適切な位置若しくはステーションに至るホッパー中にすくい取った。適切な量の薬物層造粒をダイに添加し、そしてプレスの第一圧縮ステーション上で軽く詰めた。押し造粒をその後添加し、そして錠剤を、プレスの第二のステーションの主圧縮ロールの下で最終の錠剤の厚さまで圧縮した。
【０２８９】
打錠パラメータ（薬物層）の初期調節を、各錠剤中に典型的に３３０ｍｇのＡＰＡＰおよび１０ｍｇのヒドロコドンを含有する４１３ｍｇの均一な標的薬物層重量を伴う核を製造するように実施する。薬物層を浸透圧層に結合して均一な最終の核の重量、厚さ、硬度および脆性を伴う核を製造する打錠パラメータの第二層の調節（浸透圧押し層）を実施する。前述のパラメータは、充填空間および／若しくは力の設定を変動させることにより調節し得る。
【０２９０】
錠剤重量を制御するため、プレスは、ダイ中の充填深さを変えることにより造粒の充填量を調節する、圧縮力に基づく自動充填量制御装置を有する。圧縮力およびプレス速度を必要なように調節して、満足すべき特性をもつ錠剤を製造した。薬物層の標的重量は４１３ｍｇであり、また、押し層の標的重量は１３８ｍｇであった。前圧縮力は、質の高い核を得るのに必要なように調節された６０Ｎであり、そして最終圧縮はまた必要なように調節された６０００Ｎであった。プレス速度は１３ｒｐｍであり、そして１４個のステーションが存在した。
【０２９１】
下塗り溶液および下塗りした系の製造
圧縮した核を、１７ｍｇ／核の標的下塗り重量まで被覆した。サブコーティング（ｓｕｂｃｏａｔｉｎｇ）溶液は６重量％の固形物を含有し、そしてステンレス鋼製混合容器中で調製した。固形物（９５％ヒドロキシエチルセルロースＮＦおよび５％ポリエチレングリコール３３５０）を１００％水に溶解した。適切な量の水を最初に混合容器に移した。水を攪拌しながら、適切な量のポリエチレングリコール、次いでヒドロキシエチルセルロースを混合容器に充填した。物質は全部の固形物が溶解するまで該容器中で一緒に混合した。
【０２９２】
Ｖｅｃｔｏｒ  Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒを被覆処置に使用した。該塗布機を始動し、そして標的排気温度に到達した後、二層核（公称１ロットあたり９ｋｇ）を塗布機に入れた。コーティング溶液をその直後に回転錠剤床に噴霧した。コーティング工程を通じて規則的間隔で重量増加を測定した。所望の湿重量増加が達成された（核あたり１７ｍｇ）場合に、コーティング工程を停止した。
【０２９３】
速度制御膜および膜コート系の製造
膜コーティング溶液は、二層核中への所望の水浸透速度を得るために、変動する比率のセルロースアセテート３９８−１０およびポロキサマー１８８を含有し、そして下のＡ、ＢおよびＣに記述されるとおり所望の重量増加量まで核上に被覆した。重量増加は、放出速度アッセイにおける変動する厚さの膜のＴ９０と相関しうる。所望のＴ９０のための所望の膜重量増加の獲得により便宜的に決定される十分な量の溶液を適用した場合に、膜コーティング工程を停止した。
【０２９４】
コーティング溶液は５重量％の固形物を含有し、そして２０ガロンの閉鎖ジャケット付ステンレス鋼製混合容器中で調製した。固形物（６若しくは８時間のＴ９０を有する投薬形態物について、下のＡおよびＢに記述される７５％セルロースアセテート３９８−１０および１５％ポロキサマー１８８、または下のＣに記述される１０時間のＴ９０を有する投薬形態物について、８０％セルロースアセテート３９８−１０および２０％ポロキサマー１８８、双方とも痕跡量のＢＨＴ、０．０００３％を含有する）を、９９．５％アセトンおよび０．５％水（ｗ／ｗ）よりなった溶媒に溶解し、そして適切な量のアセトンおよび水を該混合容器に移した。攪拌しながら該容器を２５℃ないし２８℃に加熱し、そしてその後熱水供給を止めた。適切な量のポロキサマー１８８、セルロースアセテート３９８−１０およびＢＨＴを、予熱したアセトン／水溶液を含有する混合容器に充填した。物質を、全部の固形物が溶解するまで容器中で一緒に混合した。
【０２９５】
下塗りした二層核（ロットあたりおよそ９ｋｇ）をＶｅｃｔｏｒ  Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒに入れた。塗布機を始動し、そして標的排気温度に到達した後に、コーティング溶液を回転錠剤床に噴霧した。コーティング工程を通じて規則的間隔で重量増加を測定した。所望の湿重量増加が達成された場合に、コーティング工程を停止した。
【０２９６】
特定のＴ９０値を有するコート核を得るために、適切なコーティング溶液を、下のＡ、ＢおよびＣに記述されるとおり、所望の膜重量増加が得られるまで回転錠剤床に均一に適用した。コーティング工程を通じて規則的間隔で重量増加を測定し、そしてサンプルの膜コート単位を、実施例４に記述されるところの放出速度アッセイで試験して、コート単位のＴ９０を決定した。
【０２９７】
膜を４０ｍｇの重量増加まで二層核に被覆し、そして放出速度アッセイで約６時間のＴ９０を有する投薬形態物を生じた（すなわち、薬物のおよそ９０％が６時間で投薬形態物から放出される）。
【０２９８】
膜を５９ｍｇの重量増加まで二層核に被覆して、放出速度アッセイで決定されるところの約８時間のＴ９０を有する投薬形態物を生じた。
【０２９９】
膜を、６０ｍｇの重量増加まで二層核に被覆し、そして放出速度アッセイで約１０時間のＴ９０を有する投薬形態物を生じた。
【０３００】
膜コート系の孔あけ
１個の出口を、膜コート系の薬物層端に孔あけした。
【０３０１】
孔あけ工程の間、サンプルを、オリフィスの大きさ、位置および出口の数について規則的間隔で確認した。
【０３０２】
孔あけしたコート系の乾燥
乾燥する前に、対になったおよび破損した系を必要なようにバッチから除去した。錠剤を、対になった系を選別しかつ除去するために孔あきトレイを人的に通過させた。１個の出口を、ＬＣＴレーザーを使用してコート核に孔あけした。出口直径は４．５ｍｍを標的とし、これを膜コート核の薬物層ドームに孔あけした。孔あけ工程の間、３個の錠剤を、オリフィス大きさ測定のため定期的に取り出した。許容品質限界（ＡＱＬ）検査を同様に実施した。
【０３０３】
上のとおり製造した、孔あけしたコート系を孔あきオーヴントレイに載せ、そして４５℃および４５％相対湿度の相対湿度オーヴン中の棚に入れ、そして７２時間乾燥して残留溶媒を除去した。湿式乾燥に次いで４５℃および周囲相対湿度で最低４時間乾燥した。
【０３０４】
薬物コーティングの適用
薬物コーティングを上述された孔あけした投薬形態物上に提供した。コーティングは、ＨＰＭＣ  ２９１０（Ｄｏｗにより供給される）およびコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ  ６４、ＢＡＳＦにより供給される）の配合物から形成される６．６重量％の薄膜形成剤を包含した。ＨＰＭＣは薬物コーティングの３．９５重量％に相当し、また、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ  ６４は薬物コーティングの２．６５重量％に相当した。薬物コーティングはまた、粘度増強剤としてＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ（Ｒ）ＭＦ）も包含した。ＨＰＣは薬物コーティングの１．０重量％に相当した。ＡＰＡＰおよびＨＢＨを薬物コーティングに包含し、該２種の薬物は薬物コーティングの９２．４重量％に相当した。ＡＰＡＰは薬物コーティングの９０重量％に相当し、ＨＢＨは薬物コーティングの２．４重量％に相当した。
【０３０５】
薬物コーティングを形成するため、水性コーティング製剤を、溶媒として米国薬局方精製水を使用して創製した。コーティング製剤は２０重量％の固形物含量および８０重量％の溶媒含量を包含した。コーティング製剤に装填量した固形物は、完成した薬物コーティングを形成したものであり、そして、該固形物は、完成した薬物コーティング中に含有されると同一の相対比率でコーティング製剤に装填量した。２個のステンレス鋼製容器を使用して、最初に２種の別個のポリマー溶液を混合し、そしてその後、該ポリマー溶液を、ＨＢＨおよびＡＰＡＰを添加する前に合せた。コポビドンは２４ｋｇの水（水全体の２／３）を含有する第一の容器中で溶解し、次いでＨＰＭＣ  Ｅ−５を添加した。この容器に２個のミキサーを装備し、その一方は上に配置しかつ他方は容器の底の側方に配置した。Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ（ＨＰＣ）を１２００グラムの水（必要とされる水の１／３）を含有する第二の容器に溶解した。双方のポリマー溶液を、溶液が澄明になるまで混合した。次に、ＨＰＣ／水溶液を、コポビドン／ＨＰＭＣ／水を含有した容器に移した。その後ＨＢＨを添加しかつ完全に溶解するまで攪拌した。最後に、ＡＰＡＰ（および場合によってはＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）を、ポリマー／ＨＢＨ／水溶液に添加した。混合物を、均一な懸濁液が得られるまで継続して攪拌した。懸濁液は噴霧する間に混合された。
【０３０６】
コーティング製剤を形成した後、薬物コーティングを、２個のＭａｒｓｔｅｒｆｌｅｘ蠕動ポンプヘッドを装備した２４インチＨｉｇｈ−Ｃｏａｔｅｒ（ＣＡ番号６６７１１−１−１）を使用して、孔あけした投薬形態物上で形成した。３ロットの全部を１９５ｍｇ／核の同一標的重量増加まで被覆した（１９９．７ｍｇの平均コーティング重量）。
【０３０７】
色および透明保護被膜
任意の色若しくは透明塗膜溶液を、蓋の付いたステンレス鋼製容器中で調製した。色塗のため、８８部分の精製水を１２部分のＯｐａｄｒｙ  ＩＩと溶液が均一になるまで混合した。透明塗のため、９０部分の精製水を１０部分のＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒと溶液が均一になるまで混合した。上のとおり調製した乾燥した核を回転する穿孔パンコーティング装置に入れた。塗布機を始動し、そしてコーティング温度が達成された後（３５〜４５℃）、色塗溶液を回転錠剤床に均一に適用した。所望の色保護被膜重量増加が達成される場合に便宜的に決定されるところの十分な量の溶液を適用した場合に、色塗工程を停止した。次に、透明塗溶液を回転錠剤床に均一に適用した。十分な量の溶液を適用した、すなわち所望の透明塗重量増加が達成された場合に、透明塗工程を停止した。流動剤（例えばカルヌボ（Ｃａｒｎｕｂｏ）蝋）を、場合によっては、透明塗適用後に錠剤床に適用し得る。
【０３０８】
上述された投薬形態物を構成する成分を、下の表５に重量パーセント組成として示す。
【０３０９】
【表９】
0005563731.tif 000010
【０３１０】
上述されたとおり製造した投薬形態物を、実施例４に記述されるところの放出速度アッセイで試験し、また、下の実施例５に記述される臨床試験においてヒトで試験した。
【実施例２】
【０３１１】
代替の一製剤を、構成要素のあるものを変動させて、上の実施例１で記述された手順に従って製造した。
【０３１２】
該投薬形態物を構成する成分を下の表７に重量パーセント組成として示す。
【０３１３】
【表１０】
0005563731.tif 000011
【０３１４】
該投薬形態物は実施例１に記述された手順を使用して製造し、そして上に示された組成を含有した。該投薬形態物を、実施例４に記述されるところの速度放出アッセイで試験し、また、下の実施例６に記述される臨床試験でヒトにおいて試験した。
【実施例３】
【０３１５】
付加的な製剤を、結合剤の量を変動させて、上の実施例１に記述される手順に従って製造した。とりわけ、以下の例外を伴い、実施例１の製剤に同一の組成を有する４種の製剤を製造した：
薬物層組成物は、より微細な等級のアセトアミノフェン（Ｐｈ  Ｅｕｒ微粉末）を使用し、より少量のポリエチレンオキシド、ＮＦ、３０３、７０００Ｋ、ＴＧ、ＬＥＯ（６１．３％）および付加的な３％ベヘン酸グリセリル、ＮＦ、Ｐｈ  Ｅｕｒを含有する押して操作する置換層を利用し、下塗中で異なる等級のヒドロキシエチルセルロース（ＮＦ、Ｐｈ  Ｅｕｒ、２５０  ＬＰＨ）、ならびに異なる量および等級のアセトアミノフェン（８７．５８４％、Ｐｈ  Ｅｕｒ  超微粉）ならびにより少量のビ酒石酸ヒドロコドン（２．５７６％）を含有する薬物コーティングを使用して、記述されるとおり製造した。
【０３１６】
薬物層組成物は、ポリエチレンオキシドＮ−８０の代わりに２．５５％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、より少量のアセトアミノフェン（７８．７８７％）およびより微細な等級（Ｐｈ  Ｅｕｒ（微粉末）、より少量のビ酒石酸ヒドロコドン（２．３８３％）、１．３７５％のステアリン酸、ＮＦ、０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ、ならびに０．３７５％のステアリン酸マグネシウムを使用し、かつ、６１．３％ポリエチレンオキシド、ＮＦ、３０３、７０００Ｋ、ＴＧ、ＬＥＯを含有しかつ付加的な３％ヒドロプロピルセルロースを包含する押して操作する置換層、ならびに異なる量および等級のアセトアミノフェン（８７．５８４％、Ｐｈ  Ｅｕｒ  超微粉）ならびにより少量のビ酒石酸ヒドロコドン（２．５７６％）を含有する薬物コーティングを利用して、記述されたとおり製造し；ならびに、
薬物層組成物は、ポリオックスＮ−８０の代用品として４．５５％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、より少量のアセトアミノフェン（７６．８４５％微粉末）、２．３２５％のビ酒石酸ヒドロコドン、１．３７５％のステアリン酸、ＮＦ、０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、ＮＦおよび０．３７５％のステアリン酸マグネシウムを使用し、かつ、６１．３％のポリエチレンオキシド、ＮＦ、３０３、７０００Ｋ、ＴＧ、ＬＥＯおよび付加的な３％ヒドロプロピルセルロースを含有する押して操作する置換層、ならびに異なる量および等級のアセトアミノフェン（８７．５８４％、Ｐｈ  Ｅｕｒ  超微粉）ならびにより少量のビ酒石酸ヒドロコドン（２．５７６％）を含有する薬物コーティングを利用して、記述されたとおり製造した。
【０３１７】
薬物層組成物は、ポリオックスＮ−８０の代用品として２．５５％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、アセトアミノフェン（７８．５６％微粉末）、２．３８％のビ酒石酸ヒドロコドン、１．５％のステアリン酸、ＮＦ、０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ、０．５％のステアリン酸マグネシウム、および０．０１％のＢＨＴを使用し、かつ、６１．３％のポリエチレンオキシド、ＮＦ、３０３、７０００Ｋ、ＴＧ、ＬＥＯおよび付加的な３％ヒドロプロピルセルロースを含有する押して操作する置換層、ならびにアセトアミノフェン（９０．０％、Ｐｈ  Ｅｕｒ超微粉）、ビ酒石酸ヒドロコドン（２．５６％）、コポビドン（２．５６％）、ＨＰＭＣ（３．８８％）およびＨＰＣ（１．０％）を含有する薬物コーティングを利用して、記述されたとおり製造した。薬物コーティングの総重量は１９４ｍｇであり、薬物層の重量は４２０ｍｇであり、そして押し層の重量は１４０ｍｇであった。
【０３１８】
これらの付加的な投薬形態物の最初の３種からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの放出速度を図４Ａおよび４Ｂに示す。該グラフは、該投薬形態物がアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの類似の放出プロファイルを提供することを示す。該グラフはまた、該２種の薬物が有効成分の実質的に完全な送達を伴い相対的に比例した速度で放出されたことも示す。
【実施例４】
【０３１９】
上述された投薬形態物からの薬物の放出速度を、以下の標準化したアッセイで測定した。該方法は９００ｍｌの酸性化した水（ｐＨ３）中に系を放出することを必要とする。サンプル放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィー装置に注入して、指定された試験間隔の間に放出された薬物の量を定量した。薬物をＣ１８カラムで分離し、そしてＵＶ吸収（アセトアミノフェンについて２５４ｎｍ）により検出した。定量は、最低５個の標準点を含有する標準曲線からのピーク面積の直線回帰分析により実施した。
【０３２０】
サンプルを、米国薬局方７型の間隔放出装置（ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の使用を伴い準備した。試験されるべき各投薬形態物を秤量し、その後尖らせた一端を有するプラスチック製棒に接着し、そして各棒を放出速度パケットアー
ムに取付けた。各放出速度パケットアームを、１周期あたり約３ｃｍおよび２ないし４秒の振幅で作動する上下往復振とう器（米国薬局方７型間隔放出装置）に固定した。取付けた系を伴う棒の端を、３７℃±０．５℃に制御した恒温水浴中で平衡化した５０ｍｌの酸性化したＨ２Ｏ（リン酸でｐＨ３．００．＋−．０．０５に酸性化した）を含有する５０ｍｌの較正した試験管に継続的に浸積した。９０分の各時間間隔の終了時に、投薬形態物を、新鮮な酸性化した水を含有する次の列の試験管に移した。該過程を、放出が完了するまで所望の数の間隔について反復した。その後、放出された薬物を含有する溶液チューブを取り出し、そして室温に冷まさせた。冷却した後、各チューブを酸性化した水で５０ｍｌ標線まで満たし、溶液のそれぞれを徹底的に混合し、そしてその後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析のためサンプルバイアルに移した。薬物の標準溶液を、５マイクログラムないし約４００マイクログラムの範囲を包含する濃度増分で調製し、そしてＨＰＬＣにより分析した。標準濃度曲線は直線回帰分析を使用して構築した。放出試験から得られる薬物のサンプルをＨＰＬＣにより分析し、そして薬物の濃度を直線回帰分析により決定した。各放出間隔に放出された薬物の量を計算した。
【０３２１】
本発明の多様な投薬形態物の放出速度アッセイの結果を図２〜７に具体的に説明する。５９ｍｇの７５／２５  ＣＡ３９８−１０／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８の膜コーティング重量を有する投薬形態物は、図２Ａおよび２Ｂに示されるとおり約８時間のＴ９０を表すことが示され、累積放出速度グラフを図３および図５Ａ〜Ｄに具体的に説明する。図２および３から知ることができるとおり、投薬形態物はアセトアミノフェンおよびヒドロコドンを漸増する放出速度で放出して、それにより、時間の関数としての放出された薬物のパーセントは一定の放出速度を表さないが、しかし、代わりに薬物の約８０％ないし９０％が放出されるまで時間とともにわずかに増大する。アセトアミノフェンおよびヒドロコドンの放出速度の増大は、薬物層が排出される際の押して操作する置換層の増大された浸透圧活性により、そして薬物コーティングの非存在ならびに存在下で観察された。図２Ａおよび２Ｂならびに図５Ａに示されるとおり、薬物コーティングを有する投薬形態物もまた漸増する放出速度を表し、また、薬物コーティングからの総用量の約１／３の初期放出を表す。１時間以内に起こる初期ピークヒドロコドン放出速度が観察され、そして、放出アッセイの水性環境への該投薬形態物の導入後約５ないし７時間以内に起こる第二のピーク放出速度が観察された。図５Ｃは、薬物コーティングからのアセトアミノフェンの初期放出、次いで約７時間までのわずかに漸増する放出速度もまた示す。放出された累積薬物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてそれぞれ図５Ｂおよび５Ｄに示され、そして、初期の薬物放出、次いでわずかに漸増する放出速度を示す。
【０３２２】
４０ｍｇの７５／２５  ＣＡ３９８−１０／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８の膜コーティング重量を有する投薬形態物が、図２Ａおよび２Ｂならびに図６Ａ〜Ｄに示されるとおり約６時間のＴ９０を表すことが示された。図６Ａに示されるとおり、薬物コーティングを有する投薬形態物は、薬物コーティングからのヒドロコドンの総用量の約１／３の初期放出、次いで、約４ないし６時間以内に起こる第二のピーク放出速度までのヒドロコドンの漸増する放出速度を表す。図６Ｃは、薬物コーティングからのアセトアミノフェンの初期放出、次いで約５〜６時間のわずかに漸増する放出速度を示す。放出される累積薬物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてそれぞれ図６Ｂおよび６Ｄに示され、そして初期の薬物放出、次いでわずかに漸増する放出速度を示す。
【０３２３】
６０ｍｇの８０／２０  ＣＡ３９８−１０／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８の膜コーティング重量を有する投薬形態物は、図２Ａおよび２Ｂならびに図７Ａ〜Ｄに示されるとおり約１０時間のＴ９０を表すことが示された。これらの投薬形態物はより平坦な放出プロファイルを示し、そして、６および８時間のＴ９０値を有することを特徴とする先行する系よりも０次の放出速度により緊密に似ている。図７Ａに示されるとおり、薬物コーティングを有する投薬形態物は、該薬物コーティングからのヒドロコドンの総用量の約１／３の初
期放出、次いで約７ないし８時間以内に起こる第二のピーク放出速度までのヒドロコドンのわずかに漸増する放出速度を表す。図７Ｃは、薬物コーティングからのアセトアミノフェンの初期放出、次いで約５〜６時間のわずかに漸増する放出速度を示す。放出される累積薬物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてそれぞれ図７Ｂおよび７Ｄに示され、そして初期の薬物放出、次いでわずかに漸増する放出速度を示す。
【０３２４】
実施例１からのサンプルＡ、ＢおよびＣで実施した放出速度アッセイの結果を、下の表８および９に示す。
【０３２５】
【表１１】
0005563731.tif 000012
【０３２６】
【表１２】
0005563731.tif 000013
【実施例５】
【０３２７】
実施例１で製造した投薬形態物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性および安全性を後に続くとおり試験した：
２４名の健康志願者（１２名の男性および１２名の女性）を、オープンラベル無作為化４期間交差試験デザインのフェーズＩ臨床試験に参入させた。等しい数の男性被験者および女性被験者を４群の１つに一緒に対にした。各性の範疇内の被験者を、順序の偏りならびに順序および性の交絡を回避するために、下述されるレジメンの４順序に無作為に割り当てた。
【０３２８】
４種の処置の選択肢を順番に試験し、単一処置レジメンを試験第１日に投与した。最低６日のウォッシュアウト期間を、投薬日を分離するために包含した。各処置群は、１例外を除き、下の表１０に示されるとおり、試験の経過の間、４種の処置のそれぞれを受領した。その例外は薬物動態パラメータの解析に包含しなかった。４期間のそれぞれについて、被験者に、後に続くところの４種の処置の選択肢の１つを経口投与により与えた：
およそ６時間の標的Ｔ９０値を有する、実施例１に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）（レジメンＡ）；
およそ８時間の標的Ｔ９０値を有する、実施例１に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）（レジメンＢ）；
およそ１０時間の標的Ｔ９０値を有する、実施例１に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）（レジメンＣ）；若しくは
参照薬物ＮＡＲＣＯ（Ｒ）、すなわち１２時間にわたる合計３回の投与の間４時間ごとに投与される、１０ｍｇのＨＢＨおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含有するＨＢＨおよびＡ
ＰＡＰの即時放出製剤（レジメンＤ）。
【０３２９】
【表１３】
0005563731.tif 000014
【０３３０】
レジメンＡ〜Ｃの制御放出生成物およびレジメンＤの初回用量は、厳格な絶食条件下で試験第１日に投与した。処置レジメンＡ〜Ｃを受領する各被験者から、後に続くところの投与後の適切な時点で薬物動態サンプリングのため血液サンプルを収集した：０、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間。処置レジメンＤを受領する被験者について、後に続くところの初回用量の投与後の適切な時点で血液サンプルを収集した：０、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間、４．２５時間、４．５時間、５時間、６時間、８時間、８．２５時間、８．５時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間。
【０３３１】
血液サンプルを処理してさらなる分析のため血漿を分離し、そして、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を、ヒドロコドンについて０．０９２と９２ｎｇ／ｍＬ、およびアセトアミノフェンについて５と１０，０００ｎｇ／ｍＬの間の定量を伴う検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。
【０３３２】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態パラメータの値を、非コンパートメント法を使用して推定した。血漿濃度を、薬物動態パラメータの決定における効力について調節した。
【０３３３】
最大の観察された血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）を、血漿濃度−時間データから直接決定した。末期排泄速度定数（β）の値を、プロファイルの終末対数直線期からの時間データに対する血漿濃度の対数の最小二乗直線回帰の傾きから得た。終末対数直線期は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ−ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌＴＭ、バージョン４．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州マウンテンビュー）および目視を使用して同定した。３個の濃度−時間データ点の最小を使用してβを決定した。末期排泄半減期（ｔ１／２）をｌｎ（２）／βとして計算した。
【０３３４】
時間０から最後の測定可能な濃度の時間（ＡＵＣｔ）までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、直線台形公式により計算した。ＡＵＣは、最後の測定可能な血漿濃度（Ｃｔ）をβにより除算することにより無限時間まで外挿した。ＡＵＣの外挿された部分をＡＵＣｅｘｔにより示して、時間０から無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ∞）を、後に続くとおり計算した：
ＡＵＣ∞＝ＡＵＣｔ＋ＡＵＣｅｘｔ
ＡＵＣ∞全体への外挿したＡＵＣ（ＡＵＣｅｘｔ）の寄与のパーセントを、ＡＵＣｅｘｔをＡＵＣ∞により除算しかつこの商を１００により乗算することにより計算した。見か
けの経口クリアランス値（ＣＬ／Ｆ、式中Ｆは生物学的利用能である）を、投与された用量をＡＵＣ∞により除算することにより計算した。
【０３３５】
それらの薬物動態パラメータ値と一緒のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を、各被験者および各レジメンについて表にし、そして要約統計量を各サンプリング時間および各パラメータについて計算した。
【０３３６】
ＩＲレジメンの生物学的利用能に関しての各ＣＲレジメンの生物学的利用能を、ＡＵＣの自然対数の解析から得た９０％信頼区間を介して、２つの片側検定手順により評価した。これらの信頼区間は、信頼区間の終点を平均対数の差違について累乗することにより得た。
【０３３７】
上の解析を、効力について補正した薬物動態パラメータで実施した。
【０３３８】
結果
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を上で論考した表２〜５ならびに図８Ａおよび８Ｂに示す。これらの図が具体的に説明するとおり、実施例１の手順に従って製造した３種の投薬形態物のそれぞれの２個の錠剤を受領する志願者は、時間０での経口投与後にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急激な上昇を表した。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度は、薬物コーティングからのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出により初期ピークに達する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの初期放出の後に、該投薬形態物の持続放出が、患者へのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの連続放出を提供する。
【０３３９】
試験レジメンＡ（６時間放出の原型）、Ｂ（８時間放出の原型）およびＣ（１０時間放出の原型）は、生物学的同等性を評価するための９０％信頼区間が０．８０ないし１．２５の範囲内に含有されたため、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン双方のＡＵＣに関して参照レジメンＤ（ＮＡＲＣＯ（Ｒ））と同等であった。
【０３４０】
試験レジメンＡは、生物学的同等性を評価するための９０％信頼区間が０．８０ないし１．２５の範囲内に含有されたため、ヒドロコドンのＣｍａｘに関して参照レジメンＤと同等であった。レジメンＤに比較して、レジメンＢおよびＣのヒドロコドンのＣｍａｘの中央値は１６％および２５％より低かった。レジメンＤに比較して、レジメンＡ、ＢおよびＣのアセトアミノフェンのＣｍａｘの中央値は９％ないし１３％より低かった。
【実施例６】
【０３４１】
実施例２に記述されたとおり製造した付加的な投薬形態物のｉｎ  ｖｉｖｏの有効性および安全性を第二の臨床試験で試験した。試験プロトコルおよび結果を下述する。
方法：
４４名の健康志願者（２２名の男性および１２名の女性）を、オープンラベル無作為化用量比例かつ定常状態の試験デザインのフェーズＩの２部（単回投与および複数回投与）の絶食および非絶食試験に参入させた。２名の男性被験者および２名の女性被験者を、合計２４名の被験者について交差デザインのコホートＩの６順序群の１つで一緒に対にした。５名の男性被験者および５名の女性被験者を、合計２０名の被験者のコホートＩＩの２群のうち１つで一緒に対にした。各性の範疇内の被験者は、順序の偏りならびに順序および性の交絡を回避するために、下述されるコホートＩおよびＩＩ内でレジメンの６順序に無作為に割り当てた。
【０３４２】
コホートＩについて、４種の処置の選択肢を連続して試験し、単一処置レジメンを試験第１日に投与した。最低５日のウォッシュアウト期間を包含した。各処置群は、下の表１
１に示されるとおり、試験の経過の間に４種の処置のそれぞれを受領した。４期間のそれぞれについて、被験者に、後に続くところの４種の処置の選択肢の１つを経口投与により与えた：
８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で１５ｍｇのＨＢＨおよび５００ｍｇのＡＰＡＰになる１個の錠剤）（レジメンＡ）；
８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）（レジメンＢ）；
８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述された方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で４５ｍｇのＨＢＨおよび１５００ｍｇのＡＰＡＰになる３個の錠剤）（レジメンＣ）；若しくは
参照薬物ＮＡＲＣＯ（Ｒ）、すなわち１２時間にわたる合計３回の投与の間４時間ごとに投与される、１０ｍｇのＨＢＨおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含有するＨＢＨおよびＡＰＡＰの１種の即時放出製剤（レジメンＤ）。
【０３４３】
【表１４】
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【０３４４】
レジメンＡ〜Ｃの制御放出生成物およびレジメンＤの初回用量は、厳格な絶食条件下で試験第１日に投与した。処置レジメンＡ〜Ｃを受領する各被験者から、後に続くところの投与後の適切な時点で薬物動態サンプリングのため血液サンプルを収集した：０、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間。処置レジメンＤを受領する被験者について、後に続くところの初回用量の投与後の適切な時点で血液サンプルを収集した：０、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間、４．２５時間、４．５時間、５時間、６時間、８時間、８．２５時間、８．５時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間。血液サンプルを処理してさらなる分析のため血漿を分離し、そして、ヒドロコドン、アセトアミノフェンおよびヒドロモルホンの血漿濃度を測定した。血液サンプルは、代謝の遅い者および遅くない者（ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型）を同定するために遺伝薬理学的分析についてもまた試験した。分析手順は、ヒドロコドンについて０．０９２と９２ｎｇ／ｍＬ、アセトアミノフェンについて５と１０，０００ｎｇ／ｍＬ、および０．１と１００ｎｇ／ｍＬヒドロモルホンの間の定量を伴う検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して実施した。１被験者を薬物動態パラメータの解析から除外した。ＣＹＰ２Ｄ６代謝の遅い者はヒドロモルホンの薬物動態パラメータの解析から除外した。
【０３４５】
コホートＩＩについて、２種の処置の選択肢を連続して試験し、単一処置レジメンを試験第１日に投与した。２試験期間の投薬日を分離するため、最低５日のウォッシュアウト
期間を包含した。各処置群は、第一の期間の間に脱落した群ＶＩＩＩの２個体を除き、下の表１２に示されるとおり、試験の経過の間に２種の処置のそれぞれを受領した。２期間のそれぞれについて、被験者に、後に続くところの２種の処置の選択肢の１つを経口投与により与えた：
３連続日に１日２回合計６用量投与される、８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述される方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）（１８０ｍｇのヒドロコドンおよび６０００ｍｇのアセトアミノフェン、レジメンＥ）；若しくは、合計１８日間に３連続日に４時間ごとに投与される、１０ｍｇのＨＢＨおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含有するＨＢＨおよびＡＰＡＰの１種の即時放出製剤、参照薬物ＮＯＲＣＯ（Ｒ）（１８０ｍｇのヒドロコドンおよび５８５０ｍｇのアセトアミノフェン、レジメンＦ）。
【０３４６】
【表１５】
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【０３４７】
レジメンＥの制御放出生成物およびレジメンＦの初回用量を、厳格な絶食条件下で試験第１日に投与した。処置レジメンＥを受領する各被験者から、後に続くところの初回用量の投与後の適切な時点で、薬物動態サンプリングのため血液サンプルを収集した：２４時間（投薬前３）；３６時間（投薬前４）、４８時間（投薬前５）、４８．５時間、４９時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間（投薬前６）、６０．５時間、６１時間、６２時間、６４時間、６８時間、７２時間、８４時間および９６時間。処置レジメンＦを受領する各被験者から、後に続くところの投与後の適切な時点で、薬物動態サンプリングのため血液サンプルを収集した：２４時間（投薬前７）；３６時間（投薬前１０）；４８時間（投薬前１３）、４８．５時間、４９時間、５０時間、５２時間、５２．２５時間、５２．５時間、５３時間、５４時間、５６時間、５６．２５時間、５６．５時間、５７時間、５８時間、６０時間（投薬前１６）、６０．５時間、６１時間、６２時間、６４時間、６８時間、７２時間、８４時間および９６時間。ＣＹＰ２Ｄ６代謝の遅い者は、ヒドロモルホンの薬物動態パラメータの解析から除外した。
【０３４８】
１日２回投与される２個の１５ｍｇヒドロコドン／５００ｍｇ錠の用量は、薬物コーティングに含有される１０ｍｇのヒドロコドンおよび３４０ｍｇのアセトアミノフェンを放出するよう設計されており、また、核は、長時間にわたって別の２０ｍｇのヒドロコドンおよび６６０ｍｇのアセトアミノフェンを放出するように設計されている。１および３錠の用量もまた、用量の比例性を評価するために検討した。
【０３４９】
実施例５に記述されるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の薬物動態解析を、効力補正を実施しなかったことを除き、記述されたとおり実施した。
【０３５０】
結果
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を、上に論考した表２〜４ならびに図９、１０および１２〜１７に示す。図９および１０が具体的に説明するとおり、実施例２の手順に従って製造した８時間のＴ９０を有する投薬形態物の１ないし３錠を受領する志願者は、時間０の経口投与後にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急速な上昇を表した。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度は、薬物コーティングからのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出により初期ピークに達する。ヒ
ドロコドンおよびアセトアミノフェンの初期放出の後に、該投薬形態物の持続放出が、図９および１０に示される持続するヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度により示されるとおり、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの連続した放出を患者に提供する。ヒドロコドンの代謝物ヒドロモルホンの血漿濃度を、上で論考した表２および４ならびに図１１に示す。
【０３５１】
試験レジメンＥおよびＦについて、定常状態の血漿濃度を表２および図１４〜１７に示す。これらの結果は、患者が制御放出製剤を投与される場合に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの即時放出製剤の４時間ごとの投薬と比較して、血漿ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの低下された変動を示す。該結果はまた、ヒドロコドンについて、ピーク濃度が一般に最小濃度の約２倍未満であること、および、アセトアミノフェンについて、ピーク濃度が一般に最小濃度の約３．５倍未満であることも示す。
【０３５２】
全体として、本臨床試験において、持続放出投薬形態物のヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度は１、２および３錠にわたって用量に比例した。
【０３５３】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物Ｑ１２Ｈの定常状態は２４時間までに達成され；統計学的に有意の単調な上昇する時間効果は、２４と７２時間との間で測定されたヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのトロー濃度で観察されなかった。蓄積は、ヒドロコドンの定常状態ピーク濃度が単一用量の投与後に達成されたものより５０％未満、かつ、アセトアミノフェンの濃度が２５％未満より大きかったため、最小限であった。ヒドロモルホン濃度は、３６および７２時間のヒドロモルホンのトロー濃度が統計学的に有意に異ならなかったため、投薬の第２日の間に定常状態に達した。
【０３５４】
試験レジメンＢ（ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの単一用量の持続放出投薬形態物、２錠）は、ＡＵＣに関して参照レジメンＤ（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）、４時間ごとに１錠を３用量）に同等であり；ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＡＵＣの中央値の比の９０％信頼区間は０．８０ないし１．２５の範囲内に含有された。レジメンＤのＣｍａｘの中央値に対するレジメンＢの比はヒドロコドンについて０．７９およびアセトアミノフェンについて０．８１であることが推定され、かつ、双方の推定された比は１．０より統計学的により低かった。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＣｍａｘの中央値の比の９０％信頼区間の下限は０．８０より下に下落した。
【０３５５】
試験レジメンＥ（ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出投薬形態物、２錠のＱ１２Ｈ）は、定常状態で参照レジメンＦ（ＮＯＲＣＯ（Ｒ）、１錠のＱ４Ｈ）に同等であり；ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＡＵＣおよびＣｍａｘの中央値の比の９０％信頼区間は０．８０ないし１．２５の範囲内に含有された。
【実施例７】
【０３５６】
急性疼痛試験を、実施例２に記述されたとおり製造した投薬形態物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を試験するために開始した。ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、バニオン切除外科手術を受けている患者の第三の臨床試験で試験した。試験プロトコルおよび結果を下述する。
方法：
バニオン切除外科手術を受けている２１２名の志願者を無作為化二重盲検フェーズＩＩ単回および複数回投与試験に参入させた。被験者は、後に続くとおり、経口投与により３種の投薬形態物の１種を投与されることになっていた：
（１）８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述される方法により製造した制御放出ＨＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で１５ｍｇのＨＢＨおよび５００ｍｇのＡＰＡＰになる１個の錠剤）、およびマッチするプラセボ（１錠）Ｑ１２Ｈを５用量（レジメン１）；
（２）８時間のＴ９０値を有する、実施例２に記述される方法により製造した制御放出Ｈ
ＢＨ／ＡＰＡＰ生成物（合計で３０ｍｇのＨＢＨおよび１０００ｍｇのＡＰＡＰになる２個の錠剤）Ｑ１２Ｈを５用量（レジメン２）；若しくは
（３）２個のプラセボ錠Ｑ１２Ｈを５用量（レジメン３）。
【０３５７】
後に続くところの投与後の適切な時点で薬物動態サンプリングのため、被験体のおよそ半分から血液サンプルを収集した：０、１時間、２時間、４時間、８時間、４８時間および６０時間。血液サンプルは、残存する被験体からおよそ０、４８時間および６０時間に収集した。血液サンプルを処理してさらなる分析のため血漿を分離し、そしてヒドロコドン、アセトアミノフェンおよびヒドロモルホンの血漿濃度を測定した。分析手順は、ヒドロコドンについて０．０９２と９２ｎｇ／ｍＬ、アセトアミノフェンについて５と１０，０００ｎｇ／ｍＬ、および０．１と１００ｎｇ／ｍＬヒドロモルホンの間の定量を伴う検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して実施した。
【０３５８】
カテゴリー鎮痛、意義のあるおよび認識可能な疼痛、疼痛強度（カテゴリーおよび視覚的アナログ尺度）ならびに主観的包括的評価を包含する有効性評価を被験者により完了しかつ記録した。鎮痛の尺度を、以下の定義を使用して計算した：
ＰＲ（鎮痛）：評価時の鎮痛；
ＴＯＴＰＡＲ（全体的鎮痛）：鎮痛の時間間隔加重総和；
ＰＩ（疼痛強度）：評価時の観察された疼痛強度；
ＳＰＩ（疼痛強度の総和）：疼痛強度の時間間隔加重総和。
【０３５９】
一次有効性測定は、試験第１日の試験薬物の初回投与後０ないし１２時間のＴＯＴＰＡＲスコアであった。ＴＯＴＰＡＲスコアは処置の間の累積鎮痛の尺度であった。二次尺度の１つは各投薬間隔の終了時のＳＰＩであった。
結果：
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態は、実施例５および６で上述された薬物動態試験に記述されたものに類似であった。結果を表１３に示す。
【０３６０】
【表１６】
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【０３６１】
試験薬の初回投与後の１２時間の時間間隔の間の疼痛の時間間隔総和（ＴＯＴＰＡＲ）スコアの解析において、統計学的に有意の差違がレジメン３に比較してレジメン１と２との間で観察され、レジメン１および２でより高い平均ＴＯＴＰＡＲスコア（より良好な鎮
痛を示す）を伴った。加えて、統計学的に有意の差違がレジメン１と２との間で観察され、レジメン１より良好な鎮痛がレジメン２で示された。初回試験薬物投与後の０〜１２時間の時間間隔の平均（標準誤差、ＳＥ）ＴＯＴＰＡＲスコアを表１４に提示する。
【０３６２】
【表１７】
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【０３６３】
疼痛強度の総和（ＳＰＩ）を、試験薬物の各用量後の各１２時間評価した（すなわち５個の１２時間の投薬後期間）。カテゴリーおよびＶＡＳ双方のスコアに基づき、統計学的有意差が、レジメン１および２でのより低い平均スコア（より少ない疼痛を示す）を伴い、最初の２個の投薬後期間にレジメン３とレジメン１との間で、また、全５期間にレジメン３とレジメン２との間で観察された。試験薬物の５用量のそれぞれの後の疼痛強度の総和スコア（カテゴリーおよびＶＡＳ）の要約を表１５に提示する。
【０３６４】
【表１８】
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【０３６５】
本製剤は術後の設定で優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性（鎮痛）を示した。加えて、上なら
びに実施例５および６に示されるとおり、本製剤は１２時間にわたりビ酒石酸ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの有効血漿濃度を提供し、かつ、匹敵する即時放出製剤により提供されるよりも減少された血漿変動（ピークおよび谷）を表し、それにより、長時間にわたり比較的一定である鎮痛を提供するのに有効な鎮痛薬の血漿濃度を提供した。鎮痛薬のこうした一定かつ有効な濃度は、血漿濃度の一定かつ有効な範囲に鎮痛薬の血漿濃度を維持しない即時放出製剤の匹敵する用量に比較した場合に、より大きな鎮痛に対する潜在性を提供する。加えて、鎮痛薬のこうした一定かつ有効な濃度は、より少量の鎮痛薬を使用しての有効な鎮痛に対する潜在性を提供し、そして、匹敵する即時放出鎮痛薬製剤に比較して増大された安定性をさらに提供しうる。最後に、一貫した鎮痛ならびに１日２回投薬の便宜性により、処方される投薬レジメンでのより大きい患者コンプライアンスの見込みが存在する。
【実施例８】
【０３６６】
５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドン（ＨＢ）の即時放出および持続放出を提供する層状マトリックス錠
該層状マトリックス錠は、即時放出（ＩＲ）層、持続放出（ＳＲ）ＡＰＡＰ層（ＳＲ  ＡＰＡＰ）および持続放出ＨＢ層（ＳＲ  ＨＢ）よりなる。該錠剤の即時放出部分はＡＰＡＰおよびＨＢ双方よりなる。配合物は、ＡＰＡＰおよびＨＢの乾燥粉末を、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０（ケイ化結晶セルロース）、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ）、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと圧縮前５分間直接混合することにより製造した。三層錠のＩＲ層の組成は後に続くとおりである：
【０３６７】
【表１９】
0005563731.tif 000020
【０３６８】
ＳＲ  ＡＰＡＰ層配合物もまた乾式配合アプローチにより作成した。配合物は、ＡＰＡＰをＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ＦＰ  １０（エチルセルロース、ＥＣ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレート共重合体）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと５分間直接混合することにより製造した。これに次いで、スラッグし、粉砕し、そして打錠前に２０メッシュ篩を通過させた。
【０３６９】
三層マトリックス錠中のＳＲ  ＡＰＡＰ層の組成は後に続くとおりである：
【０３７０】
【表２０】
0005563731.tif 000021
【０３７１】
ＳＲ  ＨＢ配合物は、最初にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリル）を容器中およそ７０℃で融解することにより製造した。これに次いで、攪拌を維持しながらＨＢ、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０および乳糖を添加した。室温での凝固に際して、造粒に２０メッシュ篩を通過させた。収量に基づき、ＨＰＣおよびステアリン酸マグネシウムの量を追加し、そして５分間配合した。
【０３７２】
三層マトリックス錠中のＳＲ  ＨＢ層の組成は後に続くとおりである：
【０３７３】
【表２１】
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【０３７４】
ＩＲ、ＳＲ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＨＢ配合物の製造後、三層錠をＣａｒｖｅｒプレスで作成した。打錠において、７／１６インチ（１．０９ｍｍ）直径の平坦面の丸め成形型を使用した。ＩＲ配合物を、軽く詰めることを適用してダイの空洞中に装填量し；これに次いでＳＲ  ＡＰＡＰ配合物を添加しかつ軽く詰め、そして最後に最終圧縮前にＳＲ  ＨＢ配合物を添加した。使用される圧縮力に依存して多様な錠剤硬度を得た。放出アッセイに使用した三層錠は、約３９００Ｌｂ（硬度約３５Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ単位（ＳＣＵ））の最終圧縮圧下で作成した。
【０３７５】
放出アッセイは、米国薬局方装置ＩＩ（パドル法）を使用することにより、約３７±０．５℃で９００ｍｌのそれぞれ０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）およびｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液中で実施した。シンカーを使用した。パドル速度を５０ｒｐｍに設定し、そして各サンプリング点で１０ｍｌのサンプルを採取しかつＨＰＬＣにより分析した。
【０３７６】
放出結果は、層状マトリックス系を浸透圧投薬形態物（上の実施例４のサンプルＢ）と比較して下の表１６および１７に提示する。該比較は、浸透圧投薬形態物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出が、使用される試験媒体および条件に依存しないことが既知であるという事実に基づく。
【０３７７】
放出プロファイル間の類似性を、ＭｏｏｒｅとＦｌａｎｎｅｒにより提案された［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０：６４−７４、１９９６］ところの類似性係数ｆ２を使用して定量した。ｆ２値は２種の放出プロファイル間の類似性の尺度であり、そして０〜１００からの範囲にわたる。ＦＤＡガイドライン［Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９７．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：ｓｃａｌｅ−ｕｐ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ａｐｐｒｏｖａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ，ａｎｄ  ｉｎ
ｖｉｖｏ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ］に従えば、薬物放出プロファイルは、ｆ２が５０と１００との間に存する場合に類似と定義される。２種の型の系の放出プロファイル間のこうした分析は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中でＡＰＡＰおよびＨＢについてそれぞれ６０．８および６７．５、ならびに０．０１Ｎ  ＨＣｌ中でＡＰＡＰおよびＨＢについてそれぞれ４４．１および８２．６のｆ２値を生じた。０．０１Ｎ  ＨＣｌ中でのＡＰＡＰのわずかにより小さいｆ２値は、主として、浸透圧投薬形態物と比較した場合のＩＲ放出部分中の薬物のより迅速な放出およびより多い量によった。従って、類似性は、マトリックス系のＳＲに対するＩＲの比若しくは製剤の組成を変動させることにより高め得る（下の実施例９を参照されたい）。
【０３７８】
【表２２】
0005563731.tif 000023
【０３７９】
【表２３】
0005563731.tif 000024
【実施例９】
【０３８０】
実施例８で記述されたと同一の型の設計を使用して、５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドン（ＨＢ）の即時放出および持続放出を提供するマトリックス錠を製造した。該錠剤のＩＲ部分はＡＰＡＰおよびＨＢ双方よりなる。配合物は、ＡＰＡＰおよびＨＢの乾燥粉末をＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（結晶セルロース）、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦおよびステアリン酸マグネシウムと圧縮前に５分間直接混合することにより製造した。三層マトリックス錠中のＩＲ層の組成は後に続くとおりである：
【０３８１】
【表２４】
0005563731.tif 000025
【０３８２】
ＳＲ  ＡＰＡＰ層配合物もまた乾式配合アプローチにより作成した。配合物は、ＡＰＡＰのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ＦＰ
１０、Ｅｕｄｒａｇｉｔおよびステアリン酸マグネシウムとの５分間の直接混合により製造した。これに次いで、スラッグし、粉砕し、そして打錠前に２０メッシュ篩を通過させた。三層マトリックス錠中のＳＲ  ＡＰＡＰ層の組成は後に続くとおりである：
【０３８３】
【表２５】
0005563731.tif 000026
【０３８４】
ＳＲ  ＨＢ配合物は、最初にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリル）を容器中およそ７０℃で融解することにより製造した。これに次いで、攪拌を維持しながらＨＢ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２および乳糖を添加した。室温での凝固に際して、造粒に２０メッシュ篩を通過させた。収量に基づき、ＨＰＣおよびステアリン酸マグネシウムの量を追加しそして５分間配合した。三層マトリックス錠中のＳＲ  ＨＢ層の組成は後に続くとおりである：
【０３８５】
【表２６】
0005563731.tif 000027
【０３８６】
ＩＲ、ＳＲ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＨＢ配合物の製造の後に、三層錠をＣａｒｖｅｒプレスで作成した。打錠において、７／１６インチ（１．０９ｍｍ）直径の平坦面の丸め成形型を使用した。ＩＲ配合物を、軽く詰めることを適用してダイの空洞中に装填量し；これに次いでＳＲ  ＡＰＡＰ配合物を添加しかつ軽く詰め、そして最後に最終圧縮前にＳＲ
ＨＢ配合物を添加した。これらの錠剤の作成で使用した圧縮力は２５００ｌｂであった。
【０３８７】
実施例８に記述されるものと同一の方法を使用して、それぞれ０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）およびｐＨ６．８のリン酸緩衝液中でマトリックス錠からの双方の有効成分の放出速度を試験した。類似性係数（ｆ２）は、浸透圧投薬形態物（実施例４の表８中のサンプルＢから）の放出プロファイルを参照として使用して計算した。８０％超放出の唯一のデータ点を計算で使用した。マトリックス錠からのＡＰＡＰおよびＨＢ双方の放出がｆ２値により定義されるところの浸透圧投薬形態物（実施例４のサンプルＢ）のものに類似であることを示す試験結果を表１８に列挙する。
【０３８８】
【表２７】
0005563731.tif 000028
【実施例１０】
【０３８９】
実施例８の試験の間に、錠剤硬度が圧縮後の保存に際して増大したことが観察された。この変化の放出速度に対する影響を試験するために、新たに製造された、および蓋をしたガラス瓶中周囲温度で３日間保存した同一バッチの錠剤の放出試験を、実施例８に記述されたと同一の放出条件下で実施した。該結果は、放出速度が保存に際して増大される錠剤硬度にもかかわらず本質的に変化されないまま留まることを示す。本試験の錠剤の硬度お
よび放出データを下に提示する。
【０３９０】
【表２８】
0005563731.tif 000029
【実施例１１】
【０３９１】
実施例８で提示された三層マトリックス錠の放出速度に対する圧縮力の影響を試験するため、２種の圧縮力を使用して、同一配合物を使用して錠剤を製造した。錠剤は、ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液を放出媒体として使用したことを除き、実施例８に記述された同一の放出条件下で試験した。結果は、検討した範囲内では、ＡＰＡＰの放出速度は圧縮力を調節することにより変えることができた一方、ＨＢの放出速度は圧縮力に対し感受性でなかったことを示した。放出データを以下の表に列挙する。
【０３９２】
【表２９】
0005563731.tif 000030
【実施例１２】
【０３９３】
三層マトリックス錠中のＡＰＡＰおよびＨＢの放出速度は、各層の組成を変動させることによってもまた変えることができる。同一の製造手順を使用して新たな製剤を作成し、そして実施例８に記述されたと同一の放出条件下で試験した。該結果は、製剤の組成を調節することにより異なる放出プロファイルを得ることができることを示した。三層マトリックス製剤の組成は後に続くとおりである：
【０３９４】
【表３０】
0005563731.tif 000031
【０３９５】
【表３１】
0005563731.tif 000032
【実施例１３】
【０３９６】
５００ｍｇのアセトアミノフェンおよび１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの即時放出および持続放出を提供する多単位投薬形態物
この型の投薬形態物中の複数の単位は、マイクロメートルからミリメートルまでの範囲にわたる大きさをもつ小型の錠剤、ペレット若しくはビーズとして存在しうる。試験した多単位投薬形態物は単一のカプセルに被包化された３種の型の錠剤よりなる。該３種の型の小型錠は、ＩＲ錠、ＳＲ  ＡＰＡＰマトリックス錠およびＳＲ  ＨＢマトリックス錠である。
【０３９７】
即時放出錠はＡＰＡＰおよびＨＢ双方よりなる。乾式配合および直接圧縮を錠剤の製造で使用した。配合物は、ＡＰＡＰおよびＨＢの乾燥粉末をＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと圧縮前２分間混合することにより製造した。ＩＲ錠の組成は後に続くとおりである：
【０３９８】
【表３２】
0005563731.tif 000033
【０３９９】
ＳＲ  ＡＰＡＰ錠配合物は、最初にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを容器中およそ７０℃で融解することにより製造した。これに次いで、攪拌を維持しながらＡＰＡＰ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、乳糖、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＥＰＯおよびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加した。室温での凝固に際して、造粒に２０メッシュ篩を通過させた。収量に基づき、ＨＰＣおよびステアリン酸マグネシウムの量を追加し、そして圧縮前に別の５分間混合した。ＳＲ  ＡＰＡＰマトリックス錠の組成は後に続くとおりである：
【０４００】
【表３３】
0005563731.tif 000034
【０４０１】
ＳＲ  ＨＢ配合物は、最初にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを容器中およそ７０℃で融解することにより製造し、これに次いで、攪拌を維持しながらＨＢ、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０および乳糖を添加した。室温での凝固に際して、造粒に２０メッシュ篩を通過させた。収量に基づき、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦおよびステアリン酸マグネシウムの量を追加し、そして圧縮前５分間混合した。ＳＲ  ＨＢ錠の組成は後に続くとおりである：
【０４０２】
【表３４】
0005563731.tif 000035
【０４０３】
ＩＰ、ＳＲ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＨＢ配合物の製造の後に、錠剤を、９／３２インチ（０．７０３ｍｍ）直径の丸め凹型成形型を使用してＣａｒｖｅｒプレスで作成した。ＩＲ、ＳＲ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＨＢ錠の重量はそれぞれ１２０ｍｇ、１４０ｍｇおよび１４８ｍｇであった。ＩＲ錠（１錠）は総ＨＢおよびＡＰＡＰ単位用量の１０％を含有し；ＳＲ  ＡＰＡＰ錠（５錠）は総ＡＰＡＰ単位用量の９０％を含有し；そしてＳＲ  ＨＢ錠（２錠）もまた総ＨＢ単位用量の９０％を含有する。放出試験の前に、１個のＩＲ錠、５個のＳＲ  ＡＰＡＰ錠および２個のＳＲ  ＨＢ錠をカプセルに充填した。
【０４０４】
カプセル被包化後に放出試験を実施した。放出試験は、約３７±０．５℃で９００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）とともに米国薬局方装置ＩＩ（パドル法）を使用することにより実施した。パドル速度は５０ｒｐｍに設定し、また、１０ｍｌのサンプルを各サンプリング点で採取しかつＨＰＬＣにより分析した。該放出試験でシンカーを使用しなかった。多単位投薬形態物の放出データを以下の表に提示する。各型の単位の硬度は後に続くとおりであった：ＩＲ  約８．１ＳＣＵ；ＳＲ  ＨＢ  約６．４ＳＣＵ、ＳＲ  ＡＰＡＰ  約５．６ＳＣＵ。
【０４０５】
【表３５】
0005563731.tif 000036
【実施例１４】
【０４０６】
実施例１２に提示される錠剤の放出に対する放出媒体のｐＨの影響を試験するために、同一バッチの錠剤を、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）若しくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８  ＰＢＳ）のいずれか中で、実施例１２に提示された同一放出条件下で試験した。該結果は、ＨＢの放出速度が本質的にｐＨに非依存性である一方で、ＡＰＡＰの放出速度は一般に薬物放出の５０％以上についてｐＨにより影響されないことを示す。放出データを以下の表に列挙する。
【０４０７】
【表３６】
0005563731.tif 000037
【実施例１５】
【０４０８】
５００ｍｇのアセトアミノフェンおよび１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの即時放出および持続放出を提供する圧縮コーティング錠。
【０４０９】
圧縮コーティング錠は、圧縮により製造される即時放出外層に包まれた持続放出核錠よりなる。ＳＲ核はＳＲ  ＡＰＡＰ層およびＳＲ  ＨＢ層を含有する二層錠である。圧縮コーティング層はＡＰＡＰおよびＨＢ双方を含有する即時放出製剤である。
【０４１０】
ＩＲ配合物：即時放出配合物は、ＡＰＡＰおよびＨＢをＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦおよびステアリン酸マグネシウムと５分間乾式混合することにより製造した。ＩＲ圧縮層の組成は後に続くとおりである：
【０４１１】
【表３７】
0005563731.tif 000038
【０４１２】
ＳＲ  ＡＰＡＰ配合物：実施例８に記述されたと同一の配合物を使用した。
【０４１３】
ＳＲ  ＨＢ配合物：実施例８に記述されたと同一の配合物を使用した。
【０４１４】
圧縮コート錠の製造法は２段階よりなる。最初に、二層核錠を、７／１６インチ（１０．９ｍｍ）直径の平坦面の丸め成形型を使用することにより作成した。これは、６１１ｍｇのＳＲ  ＡＰＡＰ配合物を軽く詰めながら空洞に添加すること、次いで２６２ｍｇのＳＲ  ＨＢ配合物を錠剤への圧縮前に添加することにより実施した。使用した圧縮力は６０００ｌｂであった。第二段階において、圧縮コート錠を、９／１６インチ（１４．１ｍｍ）直径の丸め凹型成形型を使用することにより作成した。これは、約２５％のＩＲ配合物を装填量すること、次いで二層核錠（第一段階で製造された）をダイの空洞の中央に置くこと、そして最後に残存する７５％のＩＲ配合物を圧縮前に添加することにより行った。圧縮コート層の総重量は１錠あたり４９４ｍｇである。使用した圧縮力は１０００ｌｂであった。
【０４１５】
圧縮コート錠の放出試験を、約３７±０．５℃で９００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）とともに米国薬局方装置ＩＩ（パドル法）を使用して実施した。パドル速度は５０ｒｐｍに設定し、また、１０ｍｌのサンプルを予め決められたサンプリング点で採取しかつＨＰＬＣにより分析した。該放出試験でシンカーを使用した。圧縮コート錠の放出データを以下の表に列挙する。
【０４１６】
【表３８】
0005563731.tif 000039
【実施例１６】
【０４１７】
５００ｍｇのアセトアミノフェンの即時放出および持続放出を提供する多単位投薬形態物
この型の投薬形態物の複数の単位は、マイクロメートルからミリメートルまでの範囲にわたる大きさをもつ小型の錠剤、ペレット若しくはビーズとして存在しうる。商業的投薬形態物を得るために、該小単位を、ＩＲおよびＳＲ単位を混合することによりカプセルにいずれか充填し得る。該小ＳＲ単位もまた賦形剤および有効成分のＩＲ部分と配合し、次いで崩壊する錠剤に圧縮しうる。あるいは、ＩＲ部分をＳＲ部分上に被覆し得る。
【０４１８】
製造される多単位投薬形態物は２種の型の小型錠よりなる。それらの単位は、必要とされる場合は被包化し得る。該２種の型の小単位はＩＲ  ＡＰＡＰ錠およびＳＲ  ＡＰＡＰ錠である。実施例１２に提示されたＳＲ  ＡＰＡＰ錠と異なり、エチルセルロースの持続放出フィルムコーティングを、ＳＲ  ＡＰＡＰ錠を得るためにＡＰＡＰ核錠に適用した。
【０４１９】
ＩＲ錠の製造において直接圧縮を使用した。配合物は、ＡＰＡＰをＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ
１０２、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウムと３分間混合することにより製造し；これに次いでステアリン酸マグネシウムを添加しかつ追加の３分間混合した。ＩＲ  ＡＰＡＰ配合物の製造後に、錠剤を９／３２インチ（０．７０３ｍｍ）直径の丸め凹型成形型を使用してＣａｒｖｅｒプレスで作成した。ＩＲ  ＡＰＡＰ錠の重量は２００ｍｇであった。製造のこれらの錠剤で使用した圧縮力は１０００ｌｂであった。ＩＲ錠の組成は後に続くとおりである：
【０４２０】
【表３９】
0005563731.tif 000040
【０４２１】
ＳＲ  ＡＰＡＰ核錠もまた直接圧縮により製造した。配合物は、ＡＰＡＰをＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２および乳糖と３分間混合することにより製造し；これに次いでステアリン酸マグネシウムを添加しかつ追加の３分間混合した。錠剤は、９／３２インチ（０．７０３ｍｍ）直径の丸め凹型成形型を使用してＣａｒｖｅｒプレスで作成した。錠剤の重量は１４０ｍｇであった。これらの錠剤の製造で使用した圧縮力は６００ｌｂであった。ＩＲ  ＡＰＡＰ錠およびＳＲ  ＡＰＡＰ核錠は総ＡＰＡＰ量のそれぞれ３０％および７０％を含有する。
【０４２２】
ＳＲ  ＡＰＡＰ核錠を、持続放出を達成するためにエチルセルロースのフィルムコーティングを使用して被覆した。コーティング溶液はエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７ＦＰ）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、クエン酸トリエチルおよびアセトンを含有する。コーティング溶液の組成を下の表に列挙する。コーティング溶液は、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７ＦＰ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦおよびクエン酸トリエチルを、全部の固形物が溶液中になるまで攪拌を維持しながらアセトンに添加することにより製造した。被覆は、標的重量増加が得られるまで浸積および乾燥の循環の反復を介して錠剤に薄膜を適用することにより実施した。錠剤の重量増加は３．１％であった。ＳＲ  ＡＰＡＰ核錠の組成は後に続くとおりである：
【０４２３】
【表４０】
0005563731.tif 000041
【０４２４】
コーティング溶液の組成は後に続くとおりである：
【０４２５】
【表４１】
0005563731.tif 000042
【０４２６】
ＩＰ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＡＰＡＰ錠の製造後。１個のＩＲ  ＡＰＡＰ錠および４個のＳＲ  ＡＰＡＰ錠の組合せを放出試験で試験した。放出は、約３７±５℃で９００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２）とともに米国薬局方装置ＩＩ（パドル法）を使用して実施した。パドル速度は５０ｒｐｍに設定し、そして各サンプリング点で５ｍｌのサンプルを採取しかつＵＶにより分析した。該放出試験でシンカーを使用しなかった。ＩＲ錠（１錠）は総ＡＰＡＰ単位用量の３０％を含有し；ＳＲ  ＡＰＡＰ錠（４錠）は総ＡＰＡＰ単位用量の７０％を含有する。多単位投薬形態物の放出データを下の表２５に示す。
【０４２７】
【表４２】
0005563731.tif 000043
【実施例１７】
【０４２８】
５００ｍｇのアセトアミノフェンの即時放出および持続放出を提供する多単位投薬形態物
この型の投薬形態物中の複数の単位は、マイクロメートルからミリメートルまでの範囲にわたる大きさをもつ小型の錠剤、ペレット若しくはビーズとして存在しうる。商業的投薬形態物を得るために、該小単位を、ＩＲおよびＳＲ単位を混合することによりカプセルに充填し得る。該小ＳＲ単位もまた賦形剤および有効成分のＩＲ部分と混合し、そしてその後崩壊する錠剤に圧縮しうる。あるいは、ＩＲ部分をＳＲ部分上に被覆し得る。
【０４２９】
実施例１６に提示される同一の投薬形態物設計を使用することにより、ＡＰＡＰの放出プロファイルを、ＩＲ錠、ＳＲ  ＡＰＡＰ錠および持続放出コーティング中の量のＡＰＡＰの装填量を変動させることにより調整し得る。本試験において、ＡＰＡＰのＳＲに対するＩＲの異なる比（実施例１６に比較して）を使用した。実施例１６に具体的に説明されると同一の錠剤製造手順および試験方法を使用した。実施例１６に提示されるＡＰＡＰのＩＲ製剤と異なり、総ＡＰＡＰの１０％のみを本実施例のＩＲ  ＡＰＡＰ錠で使用した。
【０４３０】
ＩＲ  ＡＰＡＰおよびＳＲ  ＡＰＡＰ錠の作成において使用した圧縮力はそれぞれ１０００ｌｂおよび３０００ｌｂであった。同一のコーティング溶液および被覆処置を適用してＳＲ  ＡＰＡＰ錠を製造した。あるいは、ＩＲ部分をＳＲ部分上に被覆し得る。コーティング重量増加は２．９％であった。薬物放出は実施例１６に記述される同一の方法を使用して試験した。これらの錠剤の放出データを下に表２６に提示する。
【０４３１】
ＡＰＡＰのＩＲ錠の組成は後に続くとおりである：
【０４３２】
【表４３】
0005563731.tif 000044
【０４３３】
ＳＲ  ＡＰＡＰ錠の組成は後に続くとおりである：
【０４３４】
【表４４】
0005563731.tif 000045
【０４３５】
【表４５】
0005563731.tif 000046
【実施例１８】
【０４３６】
１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの即時放出および持続放出を提供する多単位投薬形態物
ＨＢの即時放出および持続放出を提供する多単位投薬形態物を本研究で作成した。この型の投薬形態物中の複数の単位は、マイクロメートルからミリメートルまでの範囲にわたる大きさをもつ小型の錠剤、ペレット若しくはビーズとして存在しうる。商業的投薬形態物を得るために、該小単位を、ＩＲおよびＳＲ単位を混合することによりカプセルにいずれか充填し得る。該小ＳＲ単位はまた、賦形剤および有効成分のＩＲ部分とも混合し、そしてその後、崩壊する錠剤に圧縮しうる。あるいは、ＩＲ部分をＳＲ部分上に被覆し得る。
【０４３７】
実施例１６に具体的に説明されると同一の錠剤製造手順および試験方法を使用した。ＩＲ  ＨＢおよびＳＲ  ＨＢＨ核錠の圧縮力はそれぞれ３００ｌｂおよび６００ｌｂであった。ＩＲ  ＨＢ錠およびＳＲ  ＨＢ核錠は総ＨＢ量のそれぞれ３０％および７０％を含有
する。実施例１６に記述されると同一のコーティング溶液および被覆処置を適用して、ＳＲ  ＨＢ錠を製造した。コーティング重量増加は２０％であった。各単位用量は１個のＩＲ  ＨＢ錠および１個のＳＲ  ＨＢ錠よりなる。放出サンプルを本研究でＨＰＬＣにより分析し、そしてこれらの錠剤のデータを下に列挙した。
【０４３８】
ＩＲ  ＨＢ錠の組成は後に続くとおりである：
【０４３９】
【表４６】
0005563731.tif 000047
【０４４０】
ＳＲ  ＨＢ核錠の組成は後に続くとおりである：
【０４４１】
【表４７】
0005563731.tif 000048
【０４４２】
薬物放出は実施例１６に記述される同一の方法を使用して試験した。多単位投薬形態物の放出データを下の表２７に提示する。
【０４４３】
【表４８】
0005563731.tif 000049
【実施例１９】
【０４４４】
５００ｍｇのアセトアミノフェンおよび１５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの即時放出（ＩＲ）および持続放出（ＳＲ）を提供する多単位投薬形態物
この型の投薬形態物中の複数の単位は、マイクロメートルからミリメートルまでの範囲にわたる大きさをもつ小型の錠剤、ペレット若しくはビーズとして存在しうる。商業的投
薬形態物を得るため、該小単位を、ＩＲおよびＳＲ単位を混合することによりカプセルにいずれか充填し得る。該小ＳＲ単位はまた、賦形剤および有効成分のＩＲ部分と混合し、そしてその後崩壊する錠剤に圧縮しうる。あるいは、ＩＲ部分をＳＲ部分上に被覆し得る。
【０４４５】
アセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンのＩＲおよびＳＲを提供する多単位投薬形態物は、実施例１６若しくは実施例１７の錠剤を実施例１８のものと単純に組合せることにより製造し得る。より具体的には、該投薬形態物は、３種の型の小型錠剤すなわち（１）ＩＲ錠、（２）ＳＲ  ＡＰＡＰ錠および（３）ＳＲ  ＨＢ錠を単一のカプセルに被包化することにより得ることができる。実施例１６および１８に記述される同一の処方および手順を、それぞれＩＲ錠、ＳＲ  ＡＰＡＰ錠およびＳＲ  ＨＢ錠の製造に使用し得る。
【０４４６】
一例として、以下の組合せを放出アッセイで試験し得る：
総ＡＰＡＰ単位用量の３０％を含有する１個のＩＲ錠；
総ＨＢ単位用量の３０％を含有する１個のＩＲ錠；
総ＡＰＡＰ単位用量の７０％を含有する４個のＳＲ  ＡＰＡＰ錠；
総ＨＢ単位用量の７０％を含有する１個のＳＲ  ＨＢ錠。
【０４４７】
錠剤の被包化後に、実施例１６若しくは１８に記述される手順を使用して放出試験を実施し得る。各型の錠剤から放出される薬物間に既知の相互作用が存在しないため、各錠剤からの薬物放出は相互に独立であることができる。従って、こうした試験を実施することができる場合に、実施例１６および１８に示される個々のＡＰＡＰおよびＨＢのプロファイルの重ね合わせの結果であることができるＡＰＡＰおよびＨＢの薬物放出プロファイルを得ることを期待し得る。該投薬形態物は、実施例１３に記述されるアプローチに類似のアプローチを使用して、１個の単一錠剤にＩＲ  ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＨＢを組み込むことによりさらに単純化し得る。
【実施例２０】
【０４４８】
５００ｍｇのアセトアミノフェンおよび７．５ｍｇのビ酒石酸ヒドロコドンの即時放出および持続放出を提供する層状マトリックス錠。
【０４４９】
本実施例において、処方設計は、７．５ｍｇのＨＢおよび５００ｍｇのＡＰＡＰの組合せを三層錠で使用したことを除き、実施例８のものと同一である。
【０４５０】
錠剤の即時放出部分はＡＰＡＰおよびＨＢ双方よりなる。該配合物は、ＡＰＡＰおよびＨＢをＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと圧縮前５分間混合することにより製造した。三層錠中のＩＲ層の組成は後に続くとおりである：
【０４５１】
【表４９】
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【０４５２】
ＳＲ  ＡＰＡＰ層は、ＡＰＡＰのＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０、乳糖、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ＦＰ  １０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯおよびステアリン酸マグネシウムとの５分間の直接混合により製造した。三層錠中のＳＲ  ＡＰＡＰ層の組成は後に続くとおりである：
【０４５３】
【表５０】
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【０４５４】
ＳＲ  ＨＢ配合物は、最初にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを容器中およそ７０℃で融解することにより製造した。これに次いで、攪拌を維持しながらＨＢ、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０および乳糖を添加した。室温での凝固に際して、造粒に２０メッシュ篩を通過させた。収量に基づき、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦおよびステアリン酸マグネシウムの量を追加し、そして５分間配合した。三層錠中のＳＲ  ＨＢ層の組成は後に続くとおりである：
【０４５５】
【表５１】
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【０４５６】
錠剤製造および放出方法について、実施例１６に記述されたものと同一の手順を使用し
た。使用した最終圧縮力は４２００ｌｂであった。三層マトリックス錠の放出データを下の表２８に提示する。
【０４５７】
【表５２】
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【０４５８】
上述された例示的態様は、本発明の制限的よりはあらゆる点で具体的説明であることを意図している。従って、本発明は、当業者により本明細書の記述から得られることができる多くの変形および改変における実施を可能にする。全部のこうした変形および改変は、以下の請求の範囲により定義されるところの本発明の範囲および技術思想内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０４５９】
【図１】本発明の投薬形態物の一態様の図解を示す。
【図２Ａ−Ｂ】数種の代表的な投薬形態物からのそれぞれヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの累積ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を具体的に説明する。
【図３】代表的な投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの比例した放出を示す、該投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンの累積ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を具体的に説明する。
【図４Ａ−４Ｂ】数種の代表的な投薬形態物からのそれぞれアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの累積ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を具体的に説明する。
【図５Ａ−Ｄ】約８時間のＴ９０を有する代表的な投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度および累積放出を具体的に説明する。
【図６Ａ−Ｄ】約６時間のＴ９０を有する代表的な投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度および累積放出を具体的に説明する。
【図７Ａ−Ｄ】約１０時間のＴ９０を有する代表的な投薬形態物からのアセトアミノフェンおよびビ酒石酸ヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度および累積放出を具体的に説明する。
【図８Ａ−Ｂ】代表的な投薬形態物の単回投与後、ならびに０、４および８時間に投薬した即時放出投薬形態物の投与後に得られる４８時間にわたるそれぞれヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの平均ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイル間の比較を具体的に説明する。
【図９Ａ−Ｂ】１、２若しくは３種の代表的な投薬形態物の単回投与、ならびに０、４および８時間に投薬した即時放出投薬形態物後のそれぞれ濃度若しくは対数濃度としてプロットしたヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度の比較を具体的に説明する。
【図１０Ａ−Ｂ】代表的な投薬形態物の単回投与、ならびに０、４および８時間に投薬した即時放出投薬形態物後のそれぞれ濃度若しくは対数濃度としてプロットしたアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度の比較を具体的に説明する。
【図１１Ａ−Ｂ】代表的な投薬形態物の単回投与、ならびに０、４および８時間に投薬した即時放出投薬形態物後のそれぞれ濃度若しくは対数濃度としてプロットしたヒドロモルホンのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度の比較を具体的に説明する。
【図１２Ａ−Ｂ】代表的な投薬形態物を投与した後に得られるヒドロコドンの正規化した用量について患者で観察された平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ∞（±標準偏差）を具体的に説明する。
【図１３Ａ−Ｂ】代表的な投薬形態物を投与した後に得られるアセトアミノフェンの正規化した用量について患者で観察された平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ∞（±標準偏差）を具体的に説明する。
【図１４】１２時間ごとに投薬した代表的投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均ヒドロコドン血漿濃度−時間プロファイルを具体的に説明する。
【図１５】１２時間ごとに投薬した代表的投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均ヒドロコドントロー血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する。
【図１６】１２時間ごとに投薬した代表的投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均アセトアミノフェン血漿濃度−時間プロファイルを具体的に説明する。
【図１７】１２時間ごとに投薬した代表的投薬形態物および４時間ごとに投薬した即時放出投薬形態物の定常状態での平均アセトアミノフェントロー血漿濃度−時間プロファイル（±標準偏差）を具体的に説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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