(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物
【化１】
0005399259.tif 000065
（式中、
【化２】
0005399259.tif 000066
で示される炭素中心はＲ、Ｓ又はＲ／Ｓ立体配置であってもよく、
Ｒ１はシアノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表し、
Ｒ２ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル又は−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２ｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル又は−ＮＲａＲｂを表し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
それらは各々、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ヒドロキシ、アミノ及びＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよい）
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
【化３】
0005399259.tif 000067
で示される炭素中心が、
Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表すとき、Ｓ立体配置であり、
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表すとき、Ｒ立体配置であり、
Ｒ１がシアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２ａがエチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル又はＮ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ２ｂがメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はＮ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｒ３が６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、２−カルボキシメチルアミノ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−クロロ−チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、３−アミノ−ピラジン−２−イル、３−メチル−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、５−ブロモ−イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−イル又は［１，２，５］チアジアゾル−３−イルを表す、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項３】
（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｓ）−（７−シアノ−４−チアゾール−５−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｓ）−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド及び（Ｓ）−［４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、又はその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
性機能低下、骨量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、筋肉質量若しくは強度の減少、筋肉減少症、加齢による機能低下、男児の思春期遅発症、男性若しくは女性の性機能不全、勃起不全または性衝動低下の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
１つ以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又は塩を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として有用な、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物又はその薬理学的に許容できる塩、当該化合物又は塩を含んでなる医薬組成物、患者の障害を治療するための、当該化合物又は塩の使用方法、並びに化合物の合成において有用な中間体及び方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
内因性のステロイドであるアンドロゲンは、多くの生理的機能に重大な影響を及ぼす。ステロイドアンドロゲン（例えばテストステロン及び５αジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の効果は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）により媒介され、同化作用若しくはアンドロゲン様の性質として特徴づけられる。アンドロゲン結合後に、ＡＲは、高次構造が変化し、次に細胞核に移行し、そこでアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥｓ）と称される特定のＤＮＡ配列と結合し、標的遺伝子の転写を開始若しくは抑制する。アンドロゲンの同化作用（すなわち組織形成）による効果としては、筋肉質量及び強度及び骨質量の増加が挙げられるが、アンドロゲン様（すなわち雄性化）効果としては、男性の二次性徴（例えば内部生殖組織（すなわち前立腺及び精嚢）、外部生殖器（陰茎及び陰嚢）、性衝動及び毛髪の発達パターン）の発達などが挙げられる。
【０００３】
老化によるアンドロゲンレベルの減少は、男性にも女性にも大きな影響を与えるものである。例えば、男性が加齢し、テストステロン濃度が減少すると、骨の脆弱化、糖尿病及び心血管疾患の罹患率の増加、及び脂肪に対する筋肉質量の比率の減少などが生じる。女性においては、循環テストステロンの血漿中レベルの減少により、性衝動の減弱、未解明の疲労、健康状態の悪化、及び閉経後の女性では骨密度の減少などが生じる。臨床的には、アンドロゲン治療は、男性の性機能低下の治療に主に適用されてきた。重要なことであるが、男性の性機能低下に対するアンドロゲン補充療法により骨吸収が減少し、また骨量が増加することが示されている。アンドロゲンを臨床的に使用する他の徴候としては、男児の思春期遅発症、貧血症、原発性骨粗鬆症及び筋萎縮症の治療などが挙げられる。更に、アンドロゲン補充療法が近年、高齢の男性及び男性生殖機能の調節に用いられている。女性においては、アンドロゲン療法が、性機能不全又は性衝動の減弱の治療において、臨床的に用いられている。
【０００４】
しかしながら、アンドロゲン療法には限界が存在する。例えば、ステロイドアンドロゲン療法による好ましくない副作用として、前立腺及び精嚢の過剰な成長が挙げられる。更に、前立腺腫瘍の促進及び前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の増加（前立腺癌危険率の増加の徴候）も、アンドロゲンの使用と関連することが知られている。更に、未修飾型及び修飾型のステロイドアンドロゲンの調製物は、肝臓において急速に分解されることが知られており、それにより、経口投与における低いバイオアベイラビリティ、非経口投与の後の活性期間が短いこと、血漿中濃度の変化、肝毒性又は他のステロイドホルモン受容体（例えばグルココルチコイド受容体（ＧＲ）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ））との交差反応性が生じる。更に、女性においては、ステロイドアンドロゲンの使用により多毛又は男性化が生じうる。
【０００５】
以上より、ステロイドアンドロゲンの有益な薬理学的特性を備えつつも、ステロイドアンドロゲン療法に関連する典型的な限界の可能性又は発生を減少させることのできる、ステロイドアンドロゲン療法の代替的技術へのニーズが依然として存在するといえる。ステロイドアンドロゲンの適切な代替物を同定する近年の努力は、アンドロゲン関連組織において特徴的な活性プロファイルを示す、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭｓ）の同定を中心に行われている。特にかかる薬剤は、同化作用がなされる組織（例えば筋肉又は骨）においてはアンドロゲンアゴニスト活性を示すが、他のアンドロゲン関連組織（例えば前立腺又は精嚢）においてはごく部分的なアゴニスト活性のみを示すか、又はアンタゴニスト活性を示すのが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４１２２号の明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）；１４５（１２）：５４１７−５４１９
【非特許文献２】Ｃａｄｉｌｌａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２００６）；６（３）：２４５−２７０
【非特許文献３】Ｓｅｇａｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００６）；１５（４）、３７７−３８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
以上より、本発明の目的は、アンドロゲンアゴニスト活性を有する非ステロイド性のＡＲリガンドの提供である。より詳細には、他のステロイドホルモン受容体と比較し、より高い親和性でＡＲと結合する、非ステロイド性のアンドロゲンアゴニストを提供するのが、本発明の目的である。更に、筋肉又は骨においてはアンドロゲンアゴニスト活性を示すが、アンドロゲン関連組織（例えば前立腺又は精嚢）においてはごく部分的なアゴニスト活性、部分的なアンタゴニスト、又はアンタゴニスト活性を示す、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭｓ）を提供するのが、本発明の目的である。
【０００９】
以下の引用文献は、本発明が関連している、現在における技術水準の例である。
【００１０】
非特許文献１：Ｂｒｏｗｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）；１４５（１２）：５４１７−５４１９は、非ステロイド性の選択的アンドロゲン受容体モジュレータのレビューである。
【００１１】
非特許文献２：Ｃａｄｉｌｌａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２００６）；６（３）：２４５−２７０は、アンドロゲン受容体モジュレータのレビューである。
【００１２】
非特許文献３：Ｓｅｇａｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００６）；１５（４）、３７７−３８７は、アンドロゲン受容体モジュレータのレビューである。
【００１３】
同時係属中の特許文献１：国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４１２２号では、アンドロゲン受容体モジュレータとして、テトラヒドロカルバゾール化合物が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、次式で表される式（Ｉ）により定義される、特定のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物が、特殊な活性プロファイルを示すという発見に基づくものであり、それはすなわち、それらがステロイドアンドロゲン治療に応答する障害の治療において有用であることを示唆するものである。ゆえに本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
0005399259.tif 000002
（式中、
【化２】
0005399259.tif 000003
で示される炭素中心はＲ、Ｓ又はＲ／Ｓ立体配置であってもよく、
Ｒ１はシアノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３を表し、
Ｒ２は−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表し、
Ｒ２ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル又は−ＮＲａＲｂを表し、
Ｒ２ｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル又は−ＮＲａＲｂを表し、
Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
それらは各々、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ヒドロキシ、アミノ及び−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよい）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、性機能低下、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、筋肉質量若しくは強度の減少、筋肉減少症、加齢による機能低下、男児の思春期遅発症、貧血症、男性若しくは女性の性機能不全、勃起不全、性衝動低下、うつ病又は嗜眠の治療方法であって、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法の提供に関する。より具体的な態様では、本発明は、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、又は筋肉質量若しくは強度の減少の治療の提供に関する。
【００１６】
更に、本発明は、性機能低下、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、筋肉質量若しくは強度の減少、筋肉減少症、加齢による機能低下、男児の思春期遅発症、貧血症、男性若しくは女性の性機能不全、勃起不全、性衝動低下、うつ病又は嗜眠の治療への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の、薬剤としての使用の提供に関する。より具体的には、本発明は、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、又は筋肉質量若しくは強度の減少の治療への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の、薬剤としての使用の提供に関する。更に本発明は、治療用の、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、性機能低下、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、筋肉質量若しくは強度の減少、筋肉減少症、加齢による機能低下、男児の思春期遅発症、貧血症、男性若しくは女性の性機能不全、勃起不全、性衝動低下、うつ病又は嗜眠の治療用薬剤の製造への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。より具体的には、本発明は、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、又は筋肉質量若しくは強度の減少の治療用薬剤の製造への、式（Ｉ）の化合物の使用の提供に関する。
【００１８】
更に本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤のうちの１つ以上と組み合わせて含む医薬組成物の提供に関する。更に本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤のうちの１つ以上と組み合わせて含む、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、又は筋肉質量若しくは強度の減少の治療用の医薬組成物の提供に関する。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成にとり有用な新規な中間体及び方法の提供に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、本願明細書において式（Ｉ）として表される、新規なテトラヒドロシクロペンタインドール化合物の提供に関する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験により証明されるように、式（Ｉ）で例示される化合物は活性プロファイルを示し、それは、ステロイドアンドロゲン治療に応答性の障害の治療においてそれが有用性を発揮しうることを示唆するものである。特に、式（Ｉ）で例示される化合物は、アンドロゲン受容体をアゴナイズする有用なＡＲリガンドである。更に、式（Ｉ）で例示される化合物は、ＭＲ、ＧＲ及びＰＲの各々と比較し、選択的にＡＲと結合する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、アンドロゲン療法で通常治療される障害の治療において有用であると考えられる。すなわち、アンドロゲン治療に応答する障害の治療方法は、本発明を構成する、重要な実施形態である。かかる障害としては、性機能低下、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、筋肉質量若しくは強度の減少、筋肉減少症、加齢による機能低下、男児の思春期遅発症、貧血症、男性若しくは女性の性機能不全、勃起不全、性衝動低下、うつ病又は嗜眠などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物が有用であると考えられるより具体的な障害には、骨重量若しくは骨密度の減少、骨粗鬆症、骨減少症、又は筋肉質量若しくは強度の減少が含まれる。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩の提供に関する。すなわち、本願明細書における用語「式（Ｉ）」、又は式（Ｉ）の具体的な化合物には、その用語の意味する範囲内において、当該化合物のあらゆる溶媒和化合物及び薬理学的に許容できる塩、又はそれらの薬理学的に許容できる塩も包含される。薬理学的に許容できる塩の例、及びそれらの調製方法は、当業者に公知である。例えば、Ｓｔａｈｌら、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，”  ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（２００２）、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，Ｎｏ．１，（Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７）、及びＢａｓｔｉｎら、“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００））を参照のこと。
【００２３】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有するため、様々な立体異性体として存在しうる。これらのキラル中心が存在する結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、鏡像異性体混合物、個々の鏡像異性体として、並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在しうる。本願明細書において特記されない限り、全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体及びジアステレオマーが、本発明の範囲内に包含される。本発明により提供される化合物の鏡像異性体は、例えば、従来技術における標準的な技術を使用して、当業者が分割することができる。例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載の技術、並びに本願明細書の反応式及び実施例に記載の技術などが挙げられる。
【００２４】
有機化学の分野で一般に用いられるように、キラル中心の特異的な立体配置を表す際、用語「Ｒ」及び「Ｓ」を本願明細書においても使用する。用語「（±）」又は「ＲＳ」は、ラセミ化合物を構成するキラル中心の立体配置を指す。優先順位の部分的なリスト及び立体化学に関する議論は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４）に記載の通りである。
【００２５】
式Ｉの化合物の特定の立体異性体及び鏡像異性体は、例えばＥｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ７；Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、及びＣｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１などの、従来技術において周知の技術及び方法を利用して、当業者が調製することができる。例えば、特異的な立体異性体及び鏡像異性体は、鏡像異性体的及び幾何異性的に純粋、又は鏡像異性体的若しくは幾何異性的に濃縮された開始材料を使用し、立体特異的合成により調製できる。更に、特異的な立体異性体及び鏡像異性体は、キラル固定相上のクロマトグラフィ、酵素分割又は当該目的にに使用される試薬により形成される付加塩の分別再結晶法などの技術により分割、回収できる。
【００２６】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の、１〜４の炭素原子数の、一価の飽和脂肪族鎖のことを指す。
【００２７】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の、１〜４の炭素原子数の、一価の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子のことを指す。
【００２８】
特に明記しない限り、本発明の用語「ハロ」、「ハライド」又は「Ｈａｌ」とは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素のことを指す。
【００２９】
従来技術における当業者にとり自明のように、式（Ｉ）の化合物のヘテロアリール部分の幾つかは、位置異性体及び互変異性体として存在してもよい。本発明には、式Ｉの化合物のヘテロアリール部分に関する、全ての位置異性体、個々の互変異性体、並びにそれらのあらゆる組み合わせが包含される。
【００３０】
記号
【化３】
0005399259.tif 000004
は、ページの平面から前方へ突出する結合のことを指す。
【００３１】
記号
【化４】
0005399259.tif 000005
は、ページの平面から後方に突出する結合のことを指す。
【００３２】
記号
【化５】
0005399259.tif 000006
は、ページの平面から前方及び後方に突出する結合が混在したものとして存在する結合のことを指す。
【００３３】
当業者に自明のように、生理的障害は、「慢性」症状又は「急性」発症として現れうる。本発明の用語「慢性」とは、遅く進行し、長期間にわたる症状のことを意味する。すなわち、疾患であると診断され、疾患期間の全体にわたって治療が継続されるときに、慢性症状が治療される。反対に、用語「急性」とは、短期間における、悪化する事象又は攻撃であって、その後緩解するものを意味する。すなわち、障害の治療には、急性事象及び慢性症状の両方が包含される。急性の事象においては、化合物は症状の発症の際に投与され、症状が消失したときに投与が中断される。上述の通り、慢性症状では、疾患期間全体にわたって治療が行われる。
【００３４】
本発明の用語「被験者」とは、ヒト若しくはヒト以外の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウシ、サル、ウマ、ブタ又はヒツジ）のことを指す。しかしながら、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与できる特定の被験者は、ヒトであると理解される。
【００３５】
本明細書で用いられる「治療すること」（又は「治療する」又は「治療」）という用語には、症状又は障害の進行又は重篤化を遅延、防止、抑制、減速、停止又は逆転させることが包含される。すなわち、本発明の方法には治療的及び予防的使用の両方が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物は、医薬組成物の一部として製剤化することができる。すなわち、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本発明の重要な実施態様である。医薬組成物の例及びそれらの調製方法は公知技術である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９５））を参照のこと。例えば、式（Ｉ）の化合物を含んでなる例示的な組成物は、以下のとおりである：１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％のポリソルベート８０及び０．０５％のＡｎｔｉｆｏａｍ  １５１０（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）を含有する懸濁液中に、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、並びに、０．５％のメチルセルロース、０．５％のラウリル硫酸ナトリウム及び０．０１Ｎ  ＨＣｌ（最終ｐＨ２．５〜３）中の０．１％のＡｎｔｉｆｏａｍ  １５１０を含有する懸濁液中に、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物。本発明の好適な組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなり、カプセル又は錠剤中に製剤化される。式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物を含んでなる組成物は、経口及び非経口経路など、生物が当該化合物を利用できるいかなる経路によっても投与できる。
【００３７】
当業者であれば、粒径が、医薬製剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの溶解性に影響を及ぼし、その結果、薬剤の吸収にも影響を及ぼしうることを認識するであろう。本明細書で用いられる「粒径」とは、例えばレーザー光散乱、レーザー回折、ミー散乱、沈降場流動分画、光子相関分光法などの従来公知の技術によって決定される医薬製剤の粒子の直径のことを指す。医薬製剤の溶解度が低い場合、小さい又は縮小した粒径は溶解を助長し、それにより薬剤の吸収が促進されうる。Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２、４１３−４２０（１９９５）を参照のこと。粒径を減少させる若しくは制御する方法は従来公知であり、ミリング法、湿式グラインディング法、微細化法などが挙げられる。粒径を制御するための他の方法としては、ナノ粒子懸濁液として医薬製剤を調製する方法がある。本発明の具体的実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含んでなる形態であり、前記化合物は、約２０μｍ未満の平均粒径であるか、又はｄ９０粒径（すなわち粒子の９０％の最大サイズ）が約５０μｍ未満である、より具体的な実施形態は、約１０μｍ未満の平均粒径であるか、又はｄ９０粒径が約３０未満μｍである、式Ｉの化合物を含んでなる形態である。
【００３８】
本発明の用語「有効量」とは、患者への単回若しくは複数回投与により、診断若しくは治療の際に、患者に所望の効果を提供する、式（Ｉ）の化合物の量又は投与量のことを指す。有効量は、例えば以下のような多くの要因を考慮することによって、当業者としての主治医が、容易に決定できる。
哺乳類の種、そのサイズ、年齢及び健常状態、罹患する具体的な疾患、疾患の程度又は重篤度、個々の被験者の反応、投与する具体的な化合物、投与方法、投与される調製物のバイオアベイラビリティに関する特徴、選択した投与計画、並びに併用するあらゆる薬剤。
【００３９】
本発明の化合物及び組成物は、本発明の方法及び使用の際に利用するときには、それらを単独で投与してもよく、又は特定の障害又は症状の治療に用いられる従来公知の治療薬と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物又は組成物を組合せの一部として用いる場合には、式（Ｉ）の化合物又はそれを含んでなる組成物は、別々に投与してもよく、又は組み合わせようとする治療薬を含む製剤の一部として投与してもよい。
【００４０】
骨損失、骨粗鬆症又は骨減少症のための併用療法：
骨粗鬆症の治療用の従来公知の治療薬を、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物と組み合わせるのが好適である。骨粗鬆症の治療用の従来公知の薬剤としては、ホルモン補充療法剤（例えばコンジュゲート型のウマエストロゲン（プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標））、合成コンジュゲート型のエストロゲン（セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ）（登録商標））、エステル型のエストロゲン（エストラタブ（Ｅｓｔｒａｔａｂ）（登録商標）又はメネスト（Ｍｅｎｅｓｔ）（登録商標））、エストロピエート（ｅｓｔｒｏｐｉａｔｅ）（オーゲン（Ｏｇｅｎ）（登録商標）又はオルト−エスト（Ｏｒｔｈｏ−ｅｓｔ）（登録商標））など、並びに、経真皮エストラジオール調製物（例えばアローラ（Ａｌｏｒａ）（登録商標）、クリマーラ（Ｃｌｉｍａｒａ）（登録商標）、エストラダーム（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ）（登録商標）及びヴィヴェル（Ｖｉｖｅｌｌｅ）（登録商標））などが挙げられる。エストロゲン−プロゲスチン併用製剤は、骨粗鬆症の治療にも利用でき、例えばプレンプロ（Ｐｒｅｍｐｒｏ）（登録商標）（コンジュゲート型のウマエストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロン）、プレンフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）（登録商標）（コンジュゲート型のウマエストロゲン及びノルゲスチメート）、オルト−プレフェスト（Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔ）（登録商標）（エストラジオール及びノルゲスチメート）、フェムルト（Ｆｅｍｈｒｔ）（登録商標）（エチニルエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）及びコンビパッチ（Ｃｏｍｂｉｐａｔｃｈ）（登録商標）（経真皮エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）などが挙げられる。本発明の化合物又は組成物と組み合わせることができる、他の従来公知の骨粗鬆症治療薬としては、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ）（登録商標））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ）（登録商標））及びパミドロン酸（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））、選択的なエストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭｓ）（例えばラロキシフェン（エヴィスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））、カルシトニン（カルシマー（Ｃａｌｃｉｍａｒ）（登録商標）又はミアカルシン（Ｍｉａｃａｌｃｉｎ）（登録商標））、副甲状腺ホルモン（フォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ）（登録商標））、カルシウム、ビタミンＤ、利尿薬（Ｃａ２＋排泄を減少するため）、フッ化物、及びアンドロゲン（例えばテストステロン又は５α−ジヒドロテストステロン）などが挙げられる。
【００４１】
すなわち、骨粗鬆症を治療する際の併用療法において用いられる製剤は、以下を含んでなる。
成分（Ａ１）：式（Ｉ）の化合物、
成分（Ａ２）：プレマリン（登録商標）、セネスチン（登録商標）、エストラタブ（登録商標）、メネスト（登録商標）、オーゲン（登録商標）、オルト−ｅｓｔ（登録商標）、アローラ（登録商標）、クリマーラ（登録商標）、エストラダーム（登録商標）、ヴィヴェル（登録商標）、プレンプロ（登録商標）、プレンフェーズ（登録商標）、オルト−プレフェスト（登録商標）、フェムルト（登録商標）、コンビパッチ（登録商標）、フォサマックス（登録商標）、アクトネル（登録商標）、アレディア（登録商標）、エヴィスタ（登録商標）、カルシマー（登録商標）、ミアカルシン（登録商標）、フォルテオ（登録商標）、カルシウム、ビタミンＤ、利尿薬、フッ化物、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン、からなる群から選択される１つ以上の、骨粗鬆症の治療用の従来公知の架橋助剤、及び任意に、
成分（Ａ３）：薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤。
【００４２】
本発明の具体的態様：
以下のリストは、式（Ｉ）の化合物を、具体的な置換基、及び具体的な変更を用いていくつかのグループ分けしたものである。かかる具体的な置換基又は変更を有する式（Ｉ）の化合物、並びに、かかる化合物を使用する方法及び用途が、本発明の具体的態様を表すものと理解されるであろう。
【００４３】
すなわち、本発明の具体的態様は、Ｒ２及びＲ３が、本願明細書において定義されるいずれかの基を有し、
（ａ）Ｒ１がシアノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３若しくは−ＯＣＦ３を表すか、又は
（ｂ）Ｒ１がシアノ若しくは−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表すか、又は
（ｃ）Ｒ１がシアノを表すか、又は、
（ｄ）Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
更なる本発明の具体的態様は、Ｒ１及びＲ３が本願明細書において定義されるいずれかの基を有し、
（ａ）Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ２ｂが（Ｃ１Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表すか、又は、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａがエチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ２ｂがメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表すか、又は、
（ｃ）Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａを表して、
Ｒ２ａがエチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル又はＮ（ＣＨ３）２を表すか、又は、
（ｄ）Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａを表して、
Ｒ２ａがイソプロピル、エトキシ、イソプロポキシ又はシクロプロピルを表すか、又は、
（ｅ）Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａを表して、
Ｒ２ａがイソプロポキシを表すか、又は、
（ｆ）Ｒ２が、−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ｂがメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表すか、又は、
（ｇ）Ｒ２が、−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ｂがシクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表すか、又は、
（ｈ）Ｒ２が、−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ｂが−Ｎ（ＣＨ３）２を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
本発明の更なる具体的態様は、Ｒ１及びＲ３が、本願明細書において定義されるいずれかの基を有し、
（ａ）Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表して、
【化６】
0005399259.tif 000007
で示される炭素中心がＳ立体配置であるか、又は、
（ｂ）Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
【化７】
0005399259.tif 000008
で示される炭素中心がＲ立体配置である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
本発明の更なる具体的態様は、Ｒ１及びＲ２が、本願明細書において定義されるいずれかの基を有し、
（ａ）Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表して、
それらは各々、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、アミノ及び−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよいか、又は、
（ｂ）Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、２−カルボキシメチルアミノ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２クロロ−ピリミジン−４−イル、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−クロロ−チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メチルピラジン−２−イル、３−アミノ−ピラジン−２−イル、３−メチル−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、５−ブロモ−イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、４，５−ジクロロイソチアゾール−３−イル又は［１，２，５］チアジアゾル−３−イルを表すか、又は、
（ｃ）Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、２−カルボキシメチルアミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−クロロ−チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、３−アミノ−ピラジン−２−イル又は３−メチル−ピラジン−２−イルを表すか、又は、
（ｄ）Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノ−チアゾール−５−イルを表すか、又は
（ｅ）Ｒ３が、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノチアゾール−５−イルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
本発明の更に具体的な態様は、
【化８】
0005399259.tif 000009
で示される炭素中心が、
Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表すとき、Ｓ立体配置であり、
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表すとき、Ｒ立体配置であり、
Ｒ１が、シアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ２ｂが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表して、
それらは各々、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、アミノ及び−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の更に具体的な態様は、
【化９】
0005399259.tif 000010
で示される炭素中心が、
Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表すとき、Ｓ立体配置であり、
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表すとき、Ｒ立体配置であり、
Ｒ１が、シアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａがエチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ２ｂがメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、２−カルボキシメチルアミノ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール４−イル、２−クロロ−チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、３−アミノ−ピラジン−２−イル、３−メチル−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、５−ブロモ−イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−イル又は［１，２，５］チアジアゾル３−イルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
本発明の更に具体的な態様は、
【化１０】
0005399259.tif 000011
で示される炭素中心が、
Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表すとき、Ｓ立体配置であり、
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表すとき、Ｒ立体配置であり、
Ｒ１が、シアノを表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａがイソプロピル、エトキシ、イソプロポキシ又はシクロプロピルを表し、
Ｒ２ｂがシクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノ−チアゾール−５−イルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
本発明の更に具体的な態様は、
【化１１】
0005399259.tif 000012
で示される炭素中心が、
Ｒ２が−ＣＯＲ２ａを表すとき、Ｓ立体配置であり、
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ２ｂを表すとき、Ｒ立体配置であり、
Ｒ１が、シアノを表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ２ａ又は−ＳＯ２Ｒ２ｂを表して、
Ｒ２ａがイソプロポキシを表し、
Ｒ２ｂが−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３が、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノチアゾール−５−イルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
本発明の更に具体的な態様は、下記の式Ｉ（ａ）及び式Ｉ（ｂ）の化合物により提供される。式Ｉ（ａ）及び式Ｉ（ｂ）の化合物、並びにかかる化合物を使用した方法及び用途が、本発明の更に具体的な態様を表すことが理解されよう。
【００５２】
すなわち、本発明の具体的態様は、式Ｉ（ａ）により提供される。
【化１２】
0005399259.tif 000013
式中、Ｒ１が、シアノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３又は−ＯＣＦ３を表し、
Ｒ２ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表して、
それらは各々、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、アミノ及び−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５３】
更に具体的な式Ｉ（ａ）の化合物では、
Ｒ１が、シアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２ａが、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、２−カルボキシメチルアミノ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−クロロ−チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、３−アミノ−ピラジン−２−イル、３−メチル−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、５−ブロモ−イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−イル又は［１，２，５］チアジアゾル−３−イルを表す。
【００５４】
更に具体的な式Ｉ（ａ）の態様では、
Ｒ１が、シアノを表し、
Ｒ２ａが、イソプロピル、イソプロポキシ、エトキシ又はシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノ−チアゾール−５−イルを表す。
【００５５】
上記のように、本発明の他の具体的な態様は、式Ｉ（ｂ）により提供される。
【化１３】
0005399259.tif 000014
式中、Ｒ１が、シアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２ｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールを表して、
それらは各々、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、アミノ及び−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５６】
更に具体的な式Ｉ（ｂ）の化合物では、
Ｒ１が、シアノ又は−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３を表し、
Ｒ２ｂが、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｒ３が、イソチアゾール−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４−アミノ−チアゾール−５−イル又は［１，２，５］チアジアゾル−３−イルを表す。
【００５７】
更に具体的な式Ｉ（ｂ）の態様では、
Ｒ１が、シアノを表し、
Ｒ２ｂが、シクロプロピル又は−Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ３が、チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル又は４−アミノ−チアゾール−５−イルを表す。
【００５８】
更に、本発明の最も具体的な態様が、本願明細書において例示される式（Ｉ）の化合物により提供されることが理解され、最も具体的には、（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｓ）−（７−シアノ−４−チアゾール−５−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｓ）−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド又は（Ｓ）−［４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルである化合物である。
【００５９】
本発明の化合物は、例えば以下の反応式に記載の合成経路、中間体及び実施例に基づき、化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。例えば、記載されている経路中の各々の具体的な合成段階を、異なる方法で組み合わせてもよく、又は異なる反応式に由来する段階と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を更に調製してもよい。
【００６０】
置換基は、特に明記しない限り、上記で定義したものである。使用する試薬及び開始材料は、当業者が容易に入手できるものである。他の必要な試薬及び開始材料は、有機化学及び複素環化学に関連する標準的な技術、つまり構造的に類似する周知の化合物の合成における同様の技術から選択される手順や、あるいは下記の実施例に記載されている手順（あらゆる新規な手順も含む）によって調製することができる。
【化１４】
0005399259.tif 000015
【００６１】
反応式Ｉは、次のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物のアルキル化において用いられる、Ｒ３−ＣＨ２−Ｘ又はＲ３−ＣＨ２−ＯＭの調製方法を表す。
【００６２】
反応式Ｉ（ステップＡ）において、式（２）のアルコールは、式（１）のエステルを還元することによって得られる。必要に応じて、公知技術の方法により、例えば塩化オキサリルを用いて、酸塩化物を経て、カルボン酸からエステルを得る。カルボン酸エステルをアルコールに変換するための多数の方法が当業者に周知であり、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  のテキストの“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｐ．５４９−５５１に記載されている。好適な方法は、非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中での、リチウムボロハイドライドによる、室温〜還流温度で約１〜４８時間にわたる還元反応である。
【００６３】
反応式Ｉ（ステップＢ）において、式（２）のアルコールを、式（３）のメタンスルホン酸エステルに変換する。アルコールを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と混合し、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、塩化メタンスルホニルで処理する。反応を、０℃〜室温で、１５分〜４時間維持する。生成物を、当業者に公知の抽出技術により分離する。
【００６４】
反応式Ｉ（ステップＣ）において、式（４）の化合物（Ｒ３がヘテロアリールである）をハロゲン化し、式（５）のハロゲン化アルキルを得る。式（４）の化合物を、四塩化炭素又は酢酸エチル中で、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドと共に、ＵＶ照射の有無において、過酸化ベンゾイル又は１，１’−アゾビスイソブチロニトリル又は１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）などのフリーラジカル開始剤で処理する。好適な方法では、室温〜四塩化炭素の還流温度で、約４〜４８時間、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）又は１，１’−アゾビスイソブチロニトリルと、Ｎ−ブロモスクシンイミドとで処理する。生成物を次に、不溶性成分の濾過、更にシリカゲルクロマトグラフィを行うなど、標準的な技術を使用して精製してもよい。
【００６５】
あるいは、反応式Ｉ（ステップＣ）で、式（４）のヘテロアリールメチルを、トリクロロイソシアヌル酸を使用して塩素処理し、塩化アルキル（式中、ＸはＣｌである）を得ることもできる。上記反応は、クロロホルムなどの不活性溶媒中で、４〜７２時間還流しながら実施する。生成物をシリカパッドで濾過して分離し、更にクロマトグラフィを行う。
【００６６】
反応式Ｉ（ステップＤ）において、式（６）のホルミルピリジンを、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドを使用して、式（７）のジフルオロメチルピリジンに変換する。上記の反応を、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で４〜２４時間実施し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。次に生成物を一般の抽出技術により分離する。
【００６７】
上記の反応式Ｉ（ステップＣ）の様に、反応式Ｉ（ステップＥ）において、式（７）のジフルオロメチルピリジンを、式（５）（ＸはＢｒである）の臭化アルキルに変換する。
【化１５】
0005399259.tif 000016
【００６８】
反応式ＩＩ（ステップＡ）においては、シクロペンテノン（８）を、マイケル付加反応によりフタルイミドと反応させて（±）−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（９）を得る。上記の反応は好ましくは、Ｏ．Ｎｏｗｉｔｚｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６、５２、１１７９９−１１８１０に記載の方法と同様の条件を使用して、常温で、メタノール／２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３＝１０／１（体積比）溶液中で実施する。水を添加して生成物を分離し、白色固体として（９）を得る。
【００６９】
反応式ＩＩ（ステップＢ）において、（±）−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（９）を、式（１０）のフェニルヒドラジンと、典型的なフィッシャーのインドール合成により反応させ、式（１１）のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを得る。当業者であれば、様々な酸性条件（プロトン及びルイス酸など）が、フィッシャーのインドール合成の実施に利用できることを認識するであろう。好適な条件では、５０℃〜溶媒の還流温度で、約４〜２４時間、ジオキサン中の、４Ｎ  ＨＣｌと氷酢酸の混合液を使用する。水を添加して生成物を分離し、更に得られる固体を濾過する。上記の固体をメタノール中で、超音波処理し、充分な純度の材料を得る。あるいは、約２〜４当量のルイス酸（例えば塩化亜鉛）を使用して、反応を実施する。
【００７０】
ステップＢの他の好適な条件は、還流温度で、約４〜２４時間にわたるエタノールの使用である。上記の生成物を分離し、反応混合物を濾過し、更に濾過液をシリカゲルクロマトグラフィに供することにより精製してもよい。
【００７１】
反応式ＩＩ（ステップＣ）において、式（１１）のフタルイミド基を、Ｍ．Ａｌａｊａｒｉｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，４２２２−４２２７）に記載の条件を使用して、ヒドラジン又はヒドラジン水和物により切断し、式（１２）のアミノテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを得る。好適な条件は、０〜５０℃の温度、好ましくは約室温で、４〜７２時間にわたり、テトラヒドロフラン／エタノール＝約５．５／１（体積比）の混合液を使用することである。得られるフタルヒドラジドを濾過により除去し、濾過液を濃縮することにより生成物を分離し、従来技術において公知のクロマトグラフィを使用してその後精製してもよい。
【００７２】
反応式ＩＩ（ステップＤ）において、式（１２）のアミンを、適切な酸塩化物、クロロホルメート、ジアルキルジカルボネート又はカルバモイルクロライドで、当業者に公知の条件を使用してアシル化し、式（１３）のアミド、カルバメート又はウレア（式中、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ２ａである）を得る。上記のアミンを、過剰量の有機アミン塩基（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロエタン又はジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリジノン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混合物などの不活性溶媒中の、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）と混合する。好適な条件は、０〜４０℃の温度で、１〜７２時間にわたり、例えばイソプロピルクロロホルメートの存在下で、ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンを使用することである。水及びジエチルエーテルの添加により生成物を分離し、更に撹拌し、得られる固体を回収する。適切な有機溶媒中に生成物が十分に溶解する場合には、抽出技術により分離し、更に適切な有機溶媒（例えばヘプタン）を用いてスラリー状に変化させ、濾過により分離してもよい。
【００７３】
当業者であれば、式（１２）のようなアミンを、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により好適に保護されたアミン（例えば式（１３）の中間体）として（式中、Ｒ２ａはＯ−ｔ−ブチルである）、あるいは酸付加塩を形成させることにより、適切に保存し取り扱えることを認識するであろう。ＢＯＣ基をその後除去し、アミンをアシル化し、本発明の化合物である、所望のアミド又はカルバメートを調製する。
【００７４】
反応式ＩＩ（ステップＥ）において、式（１３）のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを、Ｒ３ＣＨ２−Ｘ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒ又はＲ３ＣＨ２ＯＳＯ２Ｍｅ（反応式Ｉを参照））でアルキル化し、式（１４）のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを得る。好適な条件は、２０〜１００℃の温度、好ましくは４５〜６０℃で、２〜２４時間にわたり、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３を使用することである。生成物を、公知技術の抽出技術により分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製する。あるいは、強塩基（例えば、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はテトラヒドロフラン）中の水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を使用してアルキル化反応を実施することができる。好適な条件は、０〜８０℃の温度で、４〜４８時間にわたり、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムを使用することである。式（１４）のアルキル化生成物を、当業者に公知の抽出及びクロマトグラフィ技術により分離する。
【００７５】
【化１６】
0005399259.tif 000017
反応式ＩＩＩ（ステップＡ）において、式（１５）又は式（１７）のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを、Ｒ３ＣＨ２Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＲ３ＣＨ２ＯＳＯ２Ｍｅ）によって、反応式ＩＩ（ステップＥ）に記載のようにアルキル化し、式（１６）又は（１８）のテトラヒドロシクロペンタンインドールを得る。
【００７６】
反応式ＩＩＩ（ステップＢ）において、式（１６）のフタルイミド基を、ヒドラジン水和物又はヒドラジンにより、反応式ＩＩ（ステップＣ）で記載するように切断し、式（１９）のアミノテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを得る。
【００７７】
あるいは、反応式ＩＩＩ（ステップＣ）で、式（１９）のアミノテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを、式（１８）のｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護アミンの脱保護により生成させてもよい。ＢＯＣ基を除去するための一般的な脱保護条件は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓのテキストの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３２８−３３０に記載されている。好適な条件は、約０〜５０℃の温度で、約１０分〜２４時間にわたり、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素を使用することである。
【００７８】
反応式ＩＩＩ（ステップＤ）において、式（１９）のアミンを、適切な溶媒（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）中で、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基を用い、５０〜６０℃で、それぞれ対応する塩化スルファモイル又は塩化スルホニルと反応させることによって、式（２０）のスルファミド又はスルフォンアミドに変換する。好適な条件は、塩基としてのＤＡＢＣＯと一緒に、クロロホルムを使用することである。
【００７９】
あるいは、反応式ＩＩＩ（ステップＥ）に示すように、基本的には反応式ＩＩ（ステップＤ）に記載の方法で、式（１９）のアミンと、適切な酸塩化物、クロロホルメート又は塩化カルバモイルとを反応させ、（１４）を調製することができる。
【化１７】
0005399259.tif 000018
【００８０】
反応式ＩＶ（ステップＡ）において、式（２１）のテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを、反応式ＩＩ（ステップＥ）にて説明したようにアルキル化し、式（２２）の置換テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを得る。
【００８１】
反応式ＩＶ（ステップＢ）において、式（２１）又は（２２）のニトリルを、式（２３）又は（２４）のアルデヒドに還元する。上記のニトリルは、１／１０〜１／２の比率の水／ギ酸の溶媒混合物中で、アルミニウム−ニッケル触媒で処理される。使用するギ酸は９８、９６又は８８％でよい。室温〜溶媒の還流温度で、約２〜４８時間、反応を実施する。生成物を、メタノールなどのプロトン性溶媒の添加により分離し、その後濾過液の濾過及び濃縮を行う。残留物を、例えば重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを用いる一般の抽出技術により精製してアルデヒドを得てもよく、又はエタノールと共に超音波処理し、更なる精製なしで用いてもよい。
【００８２】
あるいは、反応式ＩＶ（ステップＢ）において、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるとき、式（２１）又は（２２）のニトリルを、例えば金属水素化物の還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム）を用いた非酸性条件下で還元する。不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、水素化ジイソブチルアルミニウム、続いて酢酸エチルを添加して、反応を実施し、室温で３０分〜２時間撹拌する。酒石酸ナトリウムの２０％水溶液と共に１時間反応液を撹拌し、更に抽出技術を使用して分離する。
【００８３】
反応式ＩＶ（ステップＤ）において、式（２３）又は（２５）のアルデヒドをそれぞれ、式（２５）又は（２６）のメトキシムに変換する。上記アルデヒドを、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム）の存在下で、０〜１００℃で約２〜２４時間、好ましくは室温で１時間、エタノール又はメタノール中のメトキシアミン塩酸塩で処理する。生成物を濃縮して分離し、生成物を水中でトリチュレートする。あるいは、反応液を酢酸エチルで希釈し、抽出技術を使用して分離し、標準的な技術（例えばクロマトグラフィ）を使用して精製してもよい。
【００８４】
反応式ＩＶ（ステップＥ）において、式（２５）のメトキシムテトラヒドロシクロペンタンインドールを、反応式ＩＩ（ステップＥ）にて説明したようにアルキル化し、式（２６）のＮ置換メトキシムテトラヒドロシクロペンタンインドールを得る。
【００８５】
生物学的活性の測定：
本願明細書で使用する「Ｋｄ」とは、リガンド−受容体複合体の平衡解離定数を指す。「Ｋｉ」とは、薬物受容体複合体の平衡解離定数を指し、平衡時において、結合部位の半分と結合する薬物の濃度を示すものである。「ＩＣ５０」とは、薬剤による最大限の抑制反応の５０％をもたらすときの、その薬剤の濃度、又は、リガンドの受容体への結合の５０％の置換を生じさせるときの、その薬剤の濃度を指す。「ＥＣ５０」とは、薬剤による最大応答の５０％を生じさせるときの、その薬剤の濃度を指す。また、「ＥＤ５０」は、薬剤による最大応答の５０％を生じさせるときの、治療薬の投与量のことを指す。
【００８６】
ステロイドホルモン核受容体の結合アッセイ：
ヒトＧＲ（糖質コルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（無機質コルチコイド受容体）又はＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した細胞可溶化物を用い、受容体−リガンド競合的結合アッセイを行い、試験化合物のＫｉ値を測定する。
【００８７】
簡潔には、ステロイド受容体競合結合アッセイは、２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ＝７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、２０μｇ／ｍＬアプロチニン及び２０μｇ／ｍＬロイペプチンを含有するバッファ中で実施する。典型的には、ステロイド受容体結合アッセイでは、放射性標識リガンド（例えばＧＲ結合の場合は０．３ｎＭ［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は０．３６ｎＭ［３Ｈ］メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は０．２５ｎＭ［３Ｈ］−アルドステロン及びＰＲ結合の場合は０．２９ｎＭ［３Ｈ］−メチルトリエノロン）及びウェルあたり２０μｇ  ２９３−ＧＲ溶解物、２２μｇ  ２９３−ＡＲ溶解物、２０μｇ  ２９３−ＭＲ溶解物又は４０μｇ  ２９３−ＰＲ溶解物のいずれかを用いる。典型的には、９６穴フォーマットにおいてアッセイを実施する。競合させる試験化合物を、約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度で添加する。非特異的結合は、ＧＲ結合の場合は５００ｎＭデキサメタゾン、ＭＲ結合の場合は５００ｎＭアルドステロン又はＡＲ及びＰＲ結合の場合は５００ｎＭ  メチルトリエノロンの存在下で測定する。結合反応液（１４０μＬ）を４℃で一晩インキュベートし、冷却したチャコール−デキストランバッファ（アッセイバッファ５０ｍＬあたり、０．７５ｇのチャコール及び０．２５ｇのデキストランを含む）を７０μＬ、各反応液に添加する。プレートを、４℃でオービタルシェーカ上で８分間混合する。プレートを、更に４℃で１０分間、３，０００回転／分で遠心分離する。１２０μＬの結合反応混合液のアリコートを更に、他の９６穴プレートへ移し、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉｓａｆｅ  ３（登録商標）シンチレーション液を１７５μＬずつ、ウェルに添加する。プレートを密封し、オービタルシェーカで激しく撹拌する。２時間インキュベートした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタで測定する。
【００８８】
そのデータを用いて、１０μＭにおける推定ＩＣ５０及び阻害パーセンテージを算出する。Ｋｄは、ＧＲ結合の場合は［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は［３Ｈ］−メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は［３Ｈ］−アルドステロン、ＰＲ結合の場合は［３Ｈ］−メチルトリエノロンに対する飽和結合により測定する。化合物のＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用してＫｉに変換する。
【００８９】
上記のプロトコルに基本的に従い、本発明の例示化合物は、ＡＲ結合アッセイにおいて≦５００ｎＭのＫｉを示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＡＲ結合アッセイにおいて≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭのＫｉを示す。更に本発明の例示化合物は、ヒトＭＲ、ヒトＧＲ及びヒトＰＲの各々と比較し、選択的に、ＡＲと結合する（Ｋｉが低い）。
【００９０】
ステロイドホルモン受容体の活性を調整する（すなわちアゴナイズする、部分的にアゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、又はアンタゴナイズする）本発明の化合物の能力を示すため、バイオアッセイを実施する。それは、核受容体タンパク及びホルモン応答エレメント−リポーター遺伝子構築物によって一過性にトランスフェクションした細胞における、標的遺伝子発現の機能的な調節を検出するものである。機能的アッセイにおいて使用される溶媒、試薬及びリガンドは、商業的な供給業者から容易に入手可能であり、又は従来技術を用いて当業者が調製できる。
【００９１】
ステロイドホルモン核内受容体調節の機能的アッセイ：
ヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉｇａｎｏｓｔｉｃｓ社）トランスフェクション試薬を使用して、ステロイドホルモン受容体及びリポーター遺伝子プラスミドによってトランスフェクションする。簡潔には、ルシフェラーゼレポータｃＤＮＡの上流で２コピーのプロバスチンＡＲＥ（アンドロゲン応答エレメント５’ＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴ３’（配列番号：１））及びＴＫ（チミジンキナーゼ）プロモータを有するレポータプラスミドを、ウィルスＣＭＶ（サイトメガロウイルス）プロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドと共に、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポータｃＤＮＡの上流で２コピーのＧＲＥ（グルココルチコイド応答エレメント５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ’３（配列番号：２））及びＴＫプロモータを有するレポータプラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトグルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒトミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）又はヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）を構成的に発現するプラスミドと共に、トランスフェクションする。細胞を、５％のチャコール処理ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ培地を含むＴ１５０ｃｍフラスコ中でトランスフェクションする。一晩培養した後、トランスフェクションした細胞をトリプシン処理し、５％のチャコール処理ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴ディッシュにプレーティングし、４時間インキュベートし、次に約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。アンタゴニストモードのアッセイでは、各受容体のアゴニストを低濃度で培地に添加する（ＧＲの場合０．２５ｎＭデキサメタゾン、ＡＲの場合０．３ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲの場合０．０５ｎＭのプロメゲストン及びＭＲの場合０．０５ｎＭアルドステロン）。試験化合物と２４時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を標準的な技術を使用して測定する。
【００９２】
データを、４パラメータフィットのロジスティック曲線にフィットさせ、ＥＣ５０値を決定する。有効性％（飽和時の、最大の反応を生じさせる化合物）又は最大刺激％（飽和していないが、最大の反応を生じさせる化合物）を、以下の参照アゴニストによって得られた最大刺激と比較して決定する：ＡＲアッセイの場合１００ｎＭ  メチルトリエノロン、ＰＲアッセイの場合３０ｎＭ  プロメゲストン、ＭＲアッセイの場合３０ｎＭアルドステロン、ＧＲアッセイの場合１００ｎＭデキサメタゾン。ＩＣ５０値は、アンタゴニストモード分析データを同様に使用して決定できる。アンタゴニストモードにおいては、阻害（％）は、低濃度のアゴニスト（ＧＲの場合０．２５ｎＭデキサメタゾン、ＡＲの場合０．３ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲの場合０．０５ｎＭのプロメゲストン及びＭＲの場合０．０５ｎＭアルドステロン）の存在下での試験化合物の活性を、試験化合物が存在しない場合の、同じ低濃度のアゴニストによって生じる反応と比較することにより決定される。
【００９３】
Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイ：
筋組織のアゴニスト活性の指標として、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイを実施する。簡潔には、マウス筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ（登録商標）試薬を使用してコトランスフェクションする。ＧＲＥ／ＡＲＥ（グルココルチコイド応答エレメント／アンドロゲン応答エレメント５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ’３（配列番号：３））、及びルシフェラーゼレポータｃＤＮＡの上流のＴＫプロモータを有するレポータプラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドでトランスフェクションする。細胞を、４％又は１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ培地を含むＴ１５０ｃｍ２フラスコ中でトランスフェクションする。５時間の培養の後、トランスフェクションした細胞をトリプシン処理し、１０％のチャコール処理ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴ディッシュにプレーティングし、２時間インキュベートし、更に約０．０１ｎＭから１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。化合物で４８時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を標準的な技術により測定する。データを、４パラメータフィットのロジスティックスにフィットさせ、ＥＣ５０値を決定する。有効性％を、１０ｎＭ  メチルトリエノロンによって得られた最大刺激に対する％として決定する。
【００９４】
通常当業者であれば、上記と同様のステロイドホルモン核内ホルモン受容体調節の機能的アッセイを容易に設計できる。上記のプロトコルに基本的に従い、本発明の例示化合物は、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイにおいて≦１０００ｎＭのＥＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイにおいて≦１００ｎＭ、更に好ましくは、≦５０ｎＭのＥＣ５０を示す。
【００９５】
有効性及び選択性に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデル：
オスのウィスターラット（１２週間目）を、承認された手順（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）に従って去勢し（ｇｏｎａｄｅｃｔｏｍｉｚｅｄ又は「ＧＤＸ」）、８週間経過させる。同じ週齢の偽手術マウスも調製する（偽手術をしたマウスとは、それらの精巣が摘出されないことを除き、去勢された動物と同じ外科的手技を受けた動物である）。動物を、１２時間の逆転明／暗サイクル（暗１０：００／２２：００）にて、温度制御（２４℃）された容器に収容し、水及び食物を自由に摂取させる。
【００９６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示すために、本発明の化合物を、経口的に胃管強制投与又は皮下注射により、毎日、去勢された２０週齢のラット（４００〜４５０ｇの体重）に投与する。全ての治療群の初期の体重差が各々５％以内となるように、体重に基づき、動物を試験スロットに供する前にランダム化する。試験化合物を、従来公知のビヒクルを使用して動物に投与する。例えば、無菌のＨ２Ｏ中に１％のカルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）＋０．２５％  Ｔｗｅｅｎ８０を含有する溶液を経口投与に使用でき、６％のエチルアルコール（ＥｔＯＨ）＋９４％のシクロデキストラン（ＣＤＸ）を皮下注射に使用できる。ビヒクル単独で処理した偽手術ラットを陽性コントロール処理として用い、ビヒクルのみで処理した去勢ラットを陰性コントロール処理として用いる。
【００９７】
実験動物に対して、経口投与又は皮下注射により、２週間にわたり、例えば、０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日で、本発明の化合物を投与する。処理の２週後、活性の指標として、試験グループの肛門挙筋（ＬＡ）の湿重量を測定し、ビヒクルのみの去勢された対照群からの肛門挙筋の湿重量と比較する。試験群及びビヒクルのみの群おいて得られた筋肉の湿重量を、総体重に対して標準化する。組織選択的な活性の指標として、試験動物からの精嚢（ＳＶ）の湿重量を、ビヒクルのみの偽手術した群からの精嚢の湿重量と、同様に比較する。また、試験群及びビヒクルのみの群から得られる精嚢の湿重量を、総体重に対して標準化する。
【００９８】
肛門挙筋の湿重量のほかに、ラットの左脛骨を検死の間に摘出し、骨端を取り除いた後、骨を囲む軟組織を慎重に取り除く。このサンプルを更に、トリスバッファ（ｐＨ７．５）中に０．２％のコラゲナーゼを含有する溶液に入れる。外側の骨膜層の酵素処理により得られる生成物を直ちにアッセイし、アルカリホスファターゼ活性（骨芽細胞／骨の同化作用活性の指標）を測定する。簡潔には、サンプル３０μＬを、パラ−ニトロフェニルホスフェート（ＰＮＰＰ）基質バッファ（Ｐｉｅｒｃｅ社、Ｃａｔ＃３７６２１）を２００μＬ含むエピチューブに添加する。精製アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ＃Ｐ４２５２）を用いて標準曲線を作成し、プレートリーダーを用いてサンプルをＡｂｓ４０５で測定し、骨膜アルカリホスファターゼ（ＰＡＬＰ）活性を測定する。試験群及びビヒクルのみの群から得られる結果を、全体重に対して標準化する。
【００９９】
有効性パーセント（％  Ｅｆｆ．）値を、以下の通りに決定することができる：
％  Ｅｆｆ．＝（（試験動物のＬＡ若しくはＳＶの湿重量又はＰＡＬＰ活性／試験動物の全体重）／（対照動物のＬＡ若しくはＳＶの湿重量又はＰＡＬＰ活性／対照動物の全体重））×１００。
【０１００】
上記の手順に基本的に従った結果、実施例７４の化合物は、有効性及び選択性に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、上記ラットに対して以下の活性を示す：
【０１０１】
【表１】
0005399259.tif 000019
ｐ．ｏ．＝経口投与、
ＬＡ＝肛門挙筋、
ＳＶ＝精嚢、
ＧＤＸ＝去勢された。
【０１０２】
骨損失と関連した障害のｉｎ  ｖｉｖｏモデル：
本発明の化合物が骨損失（例えば骨粗鬆症又は骨減少症）と関連した障害を治療する能力を有することを証明するため、従来技術において公知の他のモデル動物を使用できる。かかるモデルの例としては、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２３（Ｓｕｐｐｌ．）：６２−６８（２００５）、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：２００８−２０１５（２００３）、及びＫ．Ｈａｎａｄａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６（１１）：１５６３−１５６９（２００３）を参照のこと。卵巣摘出により誘発されるエストロゲン欠乏骨減少症のメスのモデルラット、及び精巣摘出により誘発されるアンドロゲン欠乏骨減少症のオスのモデルラットに関して具体的に記載されている。
【０１０３】
卵巣摘出により誘発される、エストロゲン欠乏骨粗鬆症のモデル：
６ヵ月の、処女のメスのスピローグドーリーラット（Ｈａｌａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、インディアナポリス、ＩＮ）（約２２０ｇの体重）を収容し、食餌（０．５％のカルシウム及び０．４％のリンを含有するＴＤ  ８９２２２、Ｔｅｋｌａｄ社、マディソン、ＷＩ）及び水を自由に摂取させる。動物（偽手術のコントロールを除く）の両側の卵巣摘出（Ｏｖｘ）を実施し、更に群あたり７〜８匹のラット処理群としてランダム化する。各アッセイには、典型的には少なくとも２組のコントロール、すなわちビヒクルで処理した偽卵巣摘出（Ｓｈａｍ）及び卵巣摘出されたコントロール（Ｏｖｘ）を含める。試験化合物で処理前に、Ｏｖｘラットでは、１ヵ月間骨を損失させ、骨減少症を確立させる。８週齢のＯｖｘ動物に、試験化合物を、胃管強制投与により経口投与する。陽性コントロールとして、組換えヒトＰＴＨ（１−３８）を一部のＯｖｘ動物群に投与（約１０μｇ／ｋｇ／日で皮下投与）してもよい。試験プロトコルの終了後、定量的コンピュータ断層撮影法（ＱＣＴ、Ｎｏｒｌａｎｄ／Ｓｔｒａｔｅｃ社、フォート・アトキンソン、ＷＩ）を用いて、腰椎Ｌ−５及び大腿骨の、体積あたりの骨密度（ＢＭＤ、ｍｇ／ｃｃ）を分析する。大腿骨の骨幹部上の３点の曲げ、及び近位側の大腿骨の破壊時の荷重に関する生体力学的分析を、材料（機械的性質）試験装置（モデル：６６１．１８ｃ−０１、ＭＴＳ社、ミネアポリス、ＭＮ）を使用して実施し、ＴｅｓｔＷｏｒｋｓ  ４（登録商標）ソフトウェア（ＭＴＳ社）を使用して分析する。
【０１０４】
精巣摘出により誘発されるアンドロゲン欠乏骨粗鬆症のモデル：
６月齢のオスのスピローグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、インディアナポリス、ＩＮ）（約４８５ｇの体重）を収容し、食餌（０．５％のカルシウム及び０．４％のリンを含有するＴＤ  ８９２２２、Ｔｅｋｌａｄ社、マディソン、ＷＩ）及び水を自由に摂取させる。動物（偽手術のコントロールを除く）の両側の精巣摘出（Ｏｒｘ）を実施し、更に群あたり７〜８匹のラット処理群としてランダム化する。各アッセイには、典型的には少なくとも２組のコントロール、すなわちビヒクルで処理した偽精巣摘出（Ｓｈａｍ）及び精巣摘出されたコントロール（Ｏｒｘ）を含める。試験化合物で処理前に、Ｏｒｘラットでは、２ヵ月間骨を損失させ、骨減少症を確立させる。８週齢のＯｒｘ動物に、試験化合物を、胃管強制投与により経口投与する。陽性コントロールとして、組換えヒトＰＴＨ（１−３８）を一部のＯｒｘ動物群に投与（約１０μｇ／ｋｇ／日で皮下投与）してもよい。試験プロトコルの終了後、卵巣摘出されたメスのモデルラットに関して上記したとおり、脊椎骨及び大腿骨のＢＭＤ並びに大腿骨の生体力学的分析を実施してもよい（概説は、Ｍａら、ＪＢＭＲ  １７：２２５６−２２６４（２００２）及びＴｕｒｎｅｒら、Ｂｏｎｅ［Ｒｅｖｉｅｗ］１４：５９５−６０８（１９９３）に記載）。
【０１０５】
当該技術分野の当業者には自明であるが、上記のモデル動物を用いたプロトコルを、本発明の化合物及び方法の使用に応じて、適宜調整してもよい。
【０１０６】
更に以下の調製例及び実施例は本発明を例示し、上記で概説した、新規な化合物をはじめとする式（Ｉ）の化合物の典型的な合成例を示す。試薬及び開始材料は容易に入手できるか、又は当業者が容易に調製できる。調製例及び実施例は、例示のみを目的とするものであり、何ら限定するものではないと理解されべきである。また、当業者であればその様々な変形をなしうる。
【０１０７】
本発明の「ＴＬＣ」とは、薄層クロマトグラフィを指す。
「ＨＰＬＣ」とは、高速液体クロマトグラフィを指す。
「ＧＣ／ＭＳ」とは、ガスクロマトグラフィ−質量分析を指す。
「ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ」とは、液体クロマトグラフィ−電子スプレー質量分析を指す。
「Ｒｆ」とは、保持係数を指す。
「Ｒｔ」又は「ＴＲ」とは、保持時間を指す。
「δ」とは、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。
「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを指す。
「ＭＴＢＥ」とは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指す。
「ＰＰｈ３」とは、トリフェニルホスフィンを指す。
「ＤＥＡＤ」とは、ジエチルアゾジカルボキシレートを指す。
「Ｐｄ−Ｃ」とは、パラジウム／炭素を指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを指す。
「Ｂｎ」とは、ベンジルを指す。
「ＢｎＮＨ２」とは、ベンジルアミン基を指す。
「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。
「ＥｔＯＨ」とは、エタノールを指す。
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。
「ＮＢＳ」とは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
「ＡＩＢＮ」とは、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを指す。
「ｅｅ」とは、鏡像異性体過剰率を指す。
【０１０８】
旋光度は、偏光計の使用などの、標準的な技術により測定する。本発明の化合物のＲ又はＳ立体配置は、標準的な技術（例えばＸ線解析とキラルＨＰＬＣ保持時間との相関）により測定できる。
【０１０９】
全体として、本発明の化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）７．０．１版により提供される名称である。
【実施例】
【０１１０】
中間体１：（±）−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン
シクロペンテノン（１００ｇ、１．２モル）及びフタルイミド（１７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９００ｍＬ）に添加し、常温で１８時間撹拌した。撹拌装置で激しく撹拌し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）水溶液を添加した。約２時間後、濃い白色の沈殿が生じた。室温で４８時間撹拌した。減圧濾過して白色固体を回収し、メタノールで洗浄した。水（３００ｍＬ）中に固体を懸濁させ、３時間撹拌した。固体を回収し、４０℃で一晩真空オーブン中で乾燥させ、白色固体として標題化合物１９５ｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７７（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５，６．２，１．３Ｈｚ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５，９．２Ｈｚ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１、弱い）。
【０１１１】
中間体２：（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
（±）−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１２．７ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルヒドラジン−ＨＣｌ（８．５３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）及び４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（５０ｍＬ）中で混合した。機械的に撹拌しながら、反応液を９０℃で１８時間加熱し、更に４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、減圧濾過して黒い固体を回収した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いて固体を超音波処理し、回収し、真空オーブン中で乾燥させ、灰褐色の固体１０．９４ｇ（６６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）、３２６（Ｍ−１）。
【０１１２】
中間体３：（±）−２−（７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−イソインドール−１，３−ジオネン
（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロライド（１．５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（±）−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオンをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で混合し、１４時間還流加熱した。真空内で反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。超音波浴中に混合物を１０分間静置し、固体を濾過して除去した。濾過液を濃縮し、粗製の生成物を得た。１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル（１２０ｇ）上で材料を精製し、黄色の固体として標題化合物５２０ｍｇ（２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０１１３】
中間体４：（±）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
３口の丸底フラスコに、撹拌装置を装備し、ＴＨＦ（３１００ｍｌ）及びエタノール（５５０ｍｌ）の混合物を調製した。この混合物に、粗製の２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（１７０ｇ、０．５２モル）を添加し、１５分間撹拌した。ヒドラジン水和物（９０ｍｌ、１．９モル）を添加し、室温で１６時間、混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳで分析し、開始材料が残留しないことを確認した。真空内で粗製の反応生成物を濾過し、ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で固体を洗浄した。母液を回収し、真空下で溶媒を除去した。（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（３−１０％）を使用して、シリカゲル濾過（高さ１．５インチの、非常に幅広のＳｉＯ２パッド）で精製した。製品を含有する画分を回収し、溶媒を除去した。アセトニトリル（１８０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間還流し、更に室温に冷却した。茶色の固体を濾過して回収し、４０℃で一晩真空乾燥させ、ラセミ体の標題化合物５５ｇ（６０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：１９８（Ｍ＋）、１９６（Ｍ−）、注：この時点で、ラセミ体のアミンの鏡像異性体を分離するか、又は、ラセミ体の材料を用いて合成反応を継続させ、最終的な化合物のキラル調製−ＨＰＬＣ分離を実施する。
【０１１４】
中間体４ａ：（Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
【化１８】
0005399259.tif 000020
撹拌装置及び濃縮器を備えた２Ｌのフラスコ中に、エタノール（９４５ｍｌ）及び（±）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（４０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。完全な溶液が得られるまで、混合液を撹拌し、６０〜６５℃に加熱した。Ｄ−ピログルタミン酸（２８．４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び水（５５ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間、還流加熱した。９０分間かけて、４０〜４５℃に冷却した。４０〜４５℃で１時間撹拌し、２時間以上かけて、２４℃に冷却した。更にこの温度で２時間撹拌した。濾過して結晶状の固体を分離し、ＥｔＯＨ／水（９５：５）の混合液で洗浄（３×５０ｍＬ）した。５０℃で一晩、真空下で固体を乾燥させ、２３ｇのピログルタミン酸塩を得た。
【０１１５】
遊離塩基の単離：
ピログルタミン酸塩を水（１５０ｍＬ）に添加し、完全な溶液となるまで撹拌した。珪藻土パッドで濾過した。水溶液を回収し、濃アンモニア水溶液を添加してｐＨを９に調整した。濾過してオフホワイトの固体を回収し、真空内で５０℃で一晩乾燥させ、１３．５ｇ（３５％）の（Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（≧９４％ｅｅ）を得た（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、溶媒：２０％のＥｔＯＨ／（０．２％のジメチルエチルアミン／ヘキサン）、ラセミ混合物に関して解析）。比旋光度：［ａ］Ｄ２５−６８．３（ＭｅＯＨ）。
【０１１６】
中間体４ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
Ｌ−ピログルタミン酸を使用し、基本的に中間体４ａの記載に従い、標題化合物を調製した。生成物（９７％ｅｅ）の比旋光度：［ａ］Ｄ２５＋６３°（ＥｔＯＨ）。
【０１１７】
中間体５：（±）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イルアミン
（±）−２−（７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−イソインドール−１，３−ジオネンを用い、基本的に中間体４の記載に従い、調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋１）、２５５（Ｍ−１）。
【０１１８】
中間体６：（±）−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
窒素雰囲気下で、（±）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（７．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を混合した。イソプロピルクロロホルメート（トルエン中の１．０Ｍ溶液、４２．６ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）及びエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、固体を回収した。乾燥後、黄褐色の固体として標題化合物７．４２ｇ（６１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋１）、２８２（Ｍ−１）。
【０１１９】
適切な酸塩化物、クロロホルメート又はジアルキルジカーボネートを使用し、また塩基としてトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを互換的に使用し、中間体６の調製に関する記載に基本的に従い、表１の中間体を調製した。
【０１２０】
【表２】
0005399259.tif 000021
【０１２１】
中間体１８：（±）−Ｎ−［７−（メトキシイミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−イソブチルアミド
（±）−Ｎ−［７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−イソブチルアミド（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＡｌ−Ｎｉ触媒（１５ｇ）を、水／９６％のギ酸＝１／１０溶液（１１０ｍＬ）に添加した。１８時間還流し、Ａｌ−Ｎｉ触媒（１３ｇ）を添加し、更に５時間還流した。冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、無機物を濾過して除去した。濾過液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、１５分間超音波処理した。不溶性物質を濾過し、粗製のアルデヒド溶液に、水（２５ｍＬ）に溶解させたＯ−メトキシアミン−ＨＣｌ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、５．０Ｎ  ＮａＯＨを用いて混合液を塩基性（ｐＨ＝９〜１２）に調整した。室温で１８時間撹拌し、減圧下で大部分の溶媒を除去した。残渣と水を混合し、３０分間超音波処理した。茶色の固体４．３９ｇを分離した。３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上で材料を精製し、淡黄色の固体として５３０ｍｇ（１０％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）、２９８（Ｍ−１）。
【０１２２】
中間体１９：（Ｒ）−Ｎ−［７−（メトキシイミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）及び（Ｒ）−［７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下で室温で１０分間撹拌した。１５分間にわたり、水素化ジイソブチルアルミニウム（メチレンクロライド（１４．１ｍｌ）中の１Ｍ溶液、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。酒石酸ナトリウム（３０ｍＬ）の２０％水溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２．２ｇの［（Ｒ）−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。メチレンクロライド／アセトン（９５／５）を使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１．３ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋１）。
【０１２３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（Ｒ）−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミンヒ塩酸塩（３３４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、混合物を撹拌した。真空内で溶媒を除去し、水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、濾過し、７９０ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）。
【０１２４】
中間体２０：２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン
室温で、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルピリジン（２０ｍＬ、０．１９モル）の溶液に、ＮＢＳ（３５．６ｇ、０．２０モル）を添加した。温度が４５℃となったとき、ＡＩＢＮ（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で６時間混合物を加熱し、室温に冷却し、ヘキサン（１Ｌ）を添加した。濾過して白い沈殿物を除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で固体を洗浄した。少量のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で濾過液を洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、室温で、大部分の溶媒を真空下で除去した。残留する溶液を蒸留装置へ移した。常圧で蒸留して残留する溶媒を除去し、更に未反応の開始材料を８０ｍｍ（沸点約７０℃、１１．２ｇ）で除去し、標記生成物を１ｍｍ（沸点約７５℃、１２．１ｇ、３２％）で得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２（１Ｈ，ｄｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
中間体２１：２−（３−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
Ｇｏｓｗａｍｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，３４２５−３４２６に記載の方法及びＧｒａｃｚｙｋ、Ｐ．国際公開第２００４／０１３１３９号（２００４）に例示される方法を使用して、２−アミノ−３−ピコリン及びフタル酸無水物を開始材料とし、更にＮＢＳで臭素化し、白色固体として、３３％の収率で標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７、３１９（Ｍ＋１）。
【０１２６】
中間体２２：３−ブロモメチル−イソチアゾール
Ｂｕｔｔｉｍｏｒｅ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，２０３２−２０３９の手順に従い、市販の５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩から、３−メチルイソチアゾールを調製した。ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の３−メチルイソチアゾール（３．６１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｎブロモスクシンイミド（６．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及び１，１−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流した。冷却し、濾過してスクシンイミド副産物を除去した。濾過液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）を用いて精製し、生成物２．７８ｇ（４２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１２７】
中間体２３：５−ブロモ−３−ブロモメチル−イソチアゾール
Ａｄａｍｓ，Ａ．、Ｓｌａｃｋ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，３０６１−３０７２．の方法に従い、５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールを調製した。基本的に、ＮＢＳ及び５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールを用いた中間体２２の記載に従い、標題化合物を調製した。
【０１２８】
中間体２４：２−ブロモメチル−６−ジフルオロメチル−ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に６メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（９．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を含むビーカー中に慎重に注入した。水／ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に振とうし、分離させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、２．１１ｇの茶色の油状物を得た。シリカゲル（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄褐色の油状物として１．１６ｇ（３８％）の２−メチル−６−ジフルオロメチル−ピリジンを得た。ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中に溶解させ（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）を添加した。４時間還流し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、３０分にわたり、５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上で精製し、６７０ｍｇ（４３％）を得た。ＧＣ／ＭＳ  ２２１＋２２３。
【０１２９】
中間体２５：２−クロロメチル−３−クロロピラジン
基本的にＪｅｒｏｍｉｎ，Ｇ．Ｅ．ら、独国特許発明第３５１９３６４号（１９８６）、及びＲｕｓｓｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１３６７−１３８３に記載の塩素化手順を使用し、標題化合物を調製した。２−メチル−３−クロロピラジン（２４．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解させた。ベンズアミド（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流加熱した。還流の際、固体のトリクロロイソシアヌル酸（１７．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加し、９６時間還流を継続させた。冷却して、２００ｇのシリカゲルで濾過し、メチレンクロライドで抽出した。３５％クロロホルム／ヘキサン〜６０％クロロホルム／ヘキサンのグラジェントを用いたシリカゲルクロマトグラフィにより、１時間にわたり精製した。無色の油状物として、５．３９ｇの純粋な標題化合物、及び９．４ｇの標題化合物を＞７０％で含有する化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）、ＧＣ／ＭＳ  Ｍ＝１６２＋１６４。
【０１３０】
基本的に中間体２５で記載した手順に従い、２，３−ジメチルピラジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２−メチルチアゾール及び３−メチルピリダジンを使用して、中間体２６から２９を調製した。
【０１３１】
【表３】
0005399259.tif 000022
【０１３２】
２−メチルピラジン及び２，５−ジメチルピラジン及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて、Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，６７６−６７９に記載の手順に基本的に従い、中間体３０及び３１を調製した。
【０１３３】
【表４】
0005399259.tif 000023
【０１３４】
中間体３２：［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボン酸
Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、２８２３−２８２８の手順により、標題化合物を調製した。
【０１３５】
中間体３３：［１，２，５］チアジアゾル−３−イルメタノール
［１，２，５］チアジアゾル−３−カルボン酸（６．００ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１１．７ｇ、８．０４ｍＬ、９２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で混合した。この不均一なスラリーに、１０滴のＤＭＦを添加し、室温で撹拌した。反応混合物中で泡が発生し、１時間以内に徐々に半透明となった。１時間後、真空内で反応混合物を濃縮し、茶色の油状物として酸塩化物を得た。
【０１３６】
酸塩化物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮し、茶色の油状物としてエチルエステルを得た。
【０１３７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にエチルエステルを溶解させ、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２．０Ｍの溶液、４６．１ｍＬ、９２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、黄色の油状物として４．４１ｇの粗製の生成物を得た。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル（４０ｇ）で精製し、黄色の油状物として標題化合物３．７１ｇ（６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
中間体３４：メタンスルホン酸［１，２，５］チアジアゾル−３−イルメチルエステル
Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、９、４６５−４７５の手順により、標題化合物を調製した。
【０１３９】
中間体３５：３−ヒドロキシメチル−４，５−ジクロロイソチアゾール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌し、それから０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物を慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、次に有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、オレンジ色のシロップ状の物質として５４０ｍｇの粗製の生成物を得た。５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル（４０ｇ）上で上記シロップ状の物質を精製し、白色固体として標題化合物３１０ｍｇ（１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１４０】
中間体３６：２−クロロ−４−ヒドロキシメチルチアゾール
Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ，Ｈ．ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９４４、２７、１４３２−１４３６の記載に基本的に従い、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを調製した。２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、中間体３５で記載した手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），２．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
中間体３７：２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１、３２、６９３−７０１の手順に従い、標題化合物を調製した。
【０１４２】
中間体３８：５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３口の丸底フラスコ中で、２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６２．９ｇ、３３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６３０ｍＬ）を混合した。還流加熱し、反応混合物に、亜硝酸イソアミル（５２．６ｇ、６０．１ｍＬ、４４９ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。添加終了後、１時間還流しながら反応液を撹拌し、ロータバップ（高真空）により反応混合物を濃縮し、濃いオレンジ色の油状物として７０ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（４００ｇ、２０−４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の固体として標題化合物３９．４７ｇ（６８％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋１）（ＴＲ＝１．５分）。
【０１４３】
中間体３９：５−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２７５ワットのタングステンサンランプで照射して、５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．８７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中混合液を還流加熱した。３時間後、室温に冷却し、黄褐色の固体を濾過して除去した。ロータバップで濾過液を濃縮し、オレンジ色の油状物として、６．４２ｇの粗生成物を得た。シリカゲル［１１５ｇ、０−１５％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）］で精製し、黄色の固体として標題化合物３．６１ｇ（５１％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０、２５２（Ｍ＋１）、ＴＲ＝２．０分、８６％。開始材料：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋１）、ＴＲ＝１．７分（１４％）。
【０１４４】
実施例１：（±）−Ｎ−［７−シアノ−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール２−イル］イソブチルアミド
【化１９】
0005399259.tif 000024
（±）−Ｎ−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−イソブチルアミド（６．２８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−ブロモメチルピリジン（３．９３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．２５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合した。５０℃で１８時間、反応液を加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、７．１ｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、４．０ｇ（５６％）の黄色の褐色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）、３７５（Ｍ−１）。
【０１４５】
実施例１ａ及び１ｂ：（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［７−シアノ−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−イソブチルアミド
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（ＭｅＯＨ）を使用したキラルクロマトグラフィにより、実施例１の鏡像異性体を分割した。
異性体１（Ｒ）：１．６７ｇ  ９９％ｅｅ、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４４（９６．５％）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．０７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，１６．５Ｈｚ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
異性体２（Ｓ）：１．４５ｇ  ９８．９％ｅｅ、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４４分（１００％）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、異性体１のそれと同一であった。
【０１４６】
実施例２：（±）−（７−シアノ−４−ピリミジン−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化２０】
0005399259.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のピリミジン−４−イルメタノール（２５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７５ｍｇ、６４０μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２７５ｍｇ、１８６μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温した。１時間室温で撹拌した後、水（２ｍＬ）で前処理したＶａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ  ＣＥ１００５固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ部品番号１２１９８００６）に、反応混合物を添加した。カートリッジからＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を用いて溶出させ、有機溶出剤を回収し、濃縮した。溶出剤にＤＭＦを添加し、真空内で濃縮し、メシラートのＤＭＦ溶液を得た。この溶液に、（±）−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（４９５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。密封したバイアル中で、混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×６０ｍＬ）で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の油状物として粗生成物６３１ｍｇを得た。４０ｇのシリカゲル［４０〜９０％のＥｔＯＡｃ／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）］で油状物を精製し、白色固体として標題化合物４８７ｍｇ（７４％）を得た。ＬＣＭＳ  ９２％＠４．３４分（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１），３７４（Ｍ−１），４２０（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【０１４７】
実施例３：（Ｓ）−７−（シアノ−４−チアゾール−５−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化２１】
0005399259.tif 000026
窒素雰囲気下で、冷却（０℃）したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（１．２２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３９ｇ、３．２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．２７ｇ、８６４μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間、反応液を撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、層を分離し、ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させた。濾過し、有機層にＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。真空下で濃縮し、メシラートの溶液をＤＭＦ中に残留させた。この溶液に、更にＤＭＦ（４０ｍＬ）、（Ｓ）−７−（シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（２．５０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１３０ｍＬ）次に塩水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、黄色の油状物として３．８ｇの粗生成物を得た。シリカゲル［１２０ｇ、３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）］で精製し、白色固体として標題化合物２．２２ｇ（６６％）を得た。ＬＣＭＳ  １００％＠４．４６分（ｍ／ｚ）３８１（Ｍ＋Ｈ），４２５（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【０１４８】
実施例２又は３で上記した手順を用いて、以下のアルコールをメシラートに変換した：２−ヒドロキシメチルピリミジン、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジクロロイソチアゾール、２−クロロ−４−ヒドロキシメチルチアゾール、２−ヒドロキシメチルチアゾール及び５ヒドロキシメチルチアゾール。
【０１４９】
適切に置換された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを使用し、表２の実施例４から５３及び中間体４０から４１を、基本的に実施例１及び２に記載されている手順に従い、上記した若しくは市販の適切なヘテロアリールメチルハライド又はヘテロアリールメチルメシラートを用いて調製した。対応するキラル１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドールからキラル体を調製、又は、実施例１ａ及び１ｂに記載の方法に基本的に従い、ラセミ体を分割した。
【０１５０】
【表５−１】
0005399259.tif 000027
【０１５１】
【表５−２】
0005399259.tif 000028
【０１５２】
【表５−３】
0005399259.tif 000029
【０１５３】
【表５−４】
0005399259.tif 000030
【０１５４】
【表５−５】
0005399259.tif 000031
【０１５５】
【表５−６】
0005399259.tif 000032
【０１５６】
【表５−７】
0005399259.tif 000033
【０１５７】
中間体４０の代替的調製方法：｛（Ｓ）−７−シアノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化２２】
0005399259.tif 000034
ジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）中に、（Ｓ）−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（２０ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ、ｅｅ＞９８％、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ上の第２異性体、ヘキサン／ＥｔＯＨ［８０：２０］中の０．２％のＤＭＥＡ）を溶解させ、２−（３−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２９．８ｇ、８４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。炭酸セシウム（４６．４ｇ、１４１．１８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（８７５．５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２２／２４℃で２時間、得られる混合物を撹拌した。水（１．４Ｌ）に混合物を添加した。得られる懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。得られるケーキ状の物質を水（１００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中に、分離した湿固体を溶解させ、有機層を分離した。塩水で有機層を洗浄し、有機溶媒を蒸発させた。得られる材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３／１／１で溶出）で精製し、２４ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例５４：（Ｓ）−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化２３】
0005399259.tif 000035
粗製の（Ｓ）−｛７−シアノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（２．１２ｍｍｏｌ、１１００ｍｇの粗製物質）を、ＴＨＦ（２２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合液中に混合し、１５分間撹拌した。ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間混合物を撹拌した。粗反応液を真空濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で固体を洗浄した。濾過液を回収し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０〜１００％の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）で得られる残渣を精製し、標題化合物１１０ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
代替的な手順：
テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中に、（Ｓ）−｛７−シアノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（２０ｇ、３４，６４ｍｍｏｌ）を溶解させた。３０分にわたり、シリンジポンプを使用してヒドラジン一水和物（３．３７ｍＬ、６９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２２／２４℃で３時間混合物を撹拌し、それから濾過した。更にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）でケーキを洗浄した。合わせた母液を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィを用いて、ジクロロメタン／（メタノール中の２ＭのＮＨ３）（９８：２）で溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。一定の重量となるまで固体を乾燥させ、それからエタノール（５０ｍＬ）を添加した。完全に溶解するまで混合物を還流加熱し、それから一晩かけて室温に冷却させた。固体を濾過し、一定の重量となるまで真空下で乾燥させ、標題化合物１１．４５ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）。キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＞９８％（異性体１、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ＥｔＯＨ／０．２％のジメチルエチルアミン）。
【０１６０】
中間体４２：（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
【化２４】
0005399259.tif 000036
（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（６．８８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（３．９９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（７．５１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、窒素雰囲気下、室温で４８時間反応混合物を撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、半固体（８．１０ｇ）を得た。１２０ｇのシリカゲルカラム上で粗生成物を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、黄褐色／茶色の固体６．７ｇを得た。室温で一晩生成物をエーテル（１００ｍＬ）中に懸濁させた。固体を濾過し、エーテルでリンスし、高真空下で乾燥させ、黄褐色の固体（５．７０ｇ、６２％）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ４３７．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
中間体４３：（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
【化２５】
0005399259.tif 000037
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に加熱した。炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルピリジンハイドロブロミド（４．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２４時間、混合物を撹拌した。水（２５０ｍＬ）に混合物を添加し、１時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で回収した材料を乾燥させた。その固体をエタノール（２５ｍＬ）に添加し、３０分間還流した。２２℃に混合物を冷却し、濾過した。一定の重量となるまで真空下で固体を乾燥させ、標題化合物４．８ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。
【０１６２】
中間体４４：（±）−２−アミノ−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル
【化２６】
0005399259.tif 000038
エタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中に、（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（５．３１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を溶解させた。ヒドラジン一水和物（４．４３ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ、７．５０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、白色固体を濾過して除去し、１０％の炭酸カリウムで有機層を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油状物（３．４２ｇ、９１％）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ３０７．０（Ｍ＋１）３０５．０（Ｍ−１）。
【０１６３】
中間体４５：（±）−２−アミノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル塩酸塩
【化２７】
0005399259.tif 000039
ＴＨＦ（１．３Ｌ）及びエタノール（２３０ｍＬ）中に、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（７７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、それからヒドラジン一水和物（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で１６時間、混合物を撹拌した。混合物を濾過し、母液を蒸発させた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に残渣を溶解させた。ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ  塩酸溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。濾過し、単離した固体を一定の重量となるまで真空下で乾燥させ、標題化合物５４ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）。
【０１６４】
中間体１６を用い、基本的に実施例１及び実施例２で説明した手順に従い、適切なヘテロアリールメチルハライド又はヘテロアリールメチルメシラートでアルキル化して、以下のキラル体のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表３の中間体４６から５１）を調製した。
【０１６５】
【表６】
0005399259.tif 000040
【０１６６】
中間体５２：（Ｒ）−２−アミノ−４−イソチアゾール−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリルジヒドロクロリド
【化２８】
0005399259.tif 000041
室温で２時間、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中に（Ｒ）−（７−シアノ−４−イソチアゾール−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を撹拌し、真空内で濃縮した。真空下で４０℃で一晩、残渣を乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋１）。
【０１６７】
適切な（７−シアノ−４−ヘテロ−アリールメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、基本的に中間体５２に関して記載した手順に従い、以下のアミン（表４に列記される中間体５３から５９）を調製した。塩酸塩又はジヒドロクロリド塩としてアミンを分離した。
【０１６８】
【表７】
0005399259.tif 000042
【０１６９】
実施例５５：（±）−３−［７−シアノ−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−１，１−ジメチル尿素
【化２９】
0005399259.tif 000043
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に（±）−２−アミノ−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ、６１μＬ）を含有する溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（０．３５ｍｍｏｌ、３２μＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。シリカゲルに溶液を添加し、カラムクロマトグラフィ（０〜１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ３７８．１（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例５６：（±）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３０】
0005399259.tif 000044
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に（±）−２−アミノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（２．３２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．６５ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を含有する溶液に、イソプロピルクロロホルメート（８．８６ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄（２×）した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、３．３ｇを得た。カラムクロマトグラフィ（０〜１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、ラセミ生成物２．４８ｇ（８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ３７５．２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
代替的な手順：
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）及びピリジン（７０ｍＬ）の混合液に、（±）２−アミノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル塩酸塩（３５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で混合物を撹拌し、５℃に冷却した。イソプロピルクロロホルメート（トルエン中の１Ｍの溶液、１６２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、２２℃で混合物を撹拌した。１６時間後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水（３５０ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。濾過し、真空下、４５℃で、回収した固体を乾燥させた。酢酸エチル（４００ｍＬ）中に固体を添加し、混合物を還流加熱した。次に２２℃に冷却し、固体を濾取した。湿固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に添加し、３０分間還流加熱した。１時間かけて２２℃に混合物を冷却し、次に５分間０〜５℃に冷却した。混合物を濾過し、単離された固体を一定の重量となるまで真空下で乾燥させ、標題化合物２３ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例５６ａ及び５６ｂ：（Ｒ）−及び（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（８×３３ｃｍ）を使用した調製用キラルクロマトグラフィにより、１００％  ＥｔＯＨで３７５ｍＬ／分で溶出して（２５０ｎｍ）、実施例５６の鏡像異性体を分割した。
【０１７３】
異性体１（Ｒ）：１．１４ｇ、９９．９％のｅｅ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム（１００％のＥｔＯＨ／０．２％のジメチルエチルアミンで溶出）、ＬＣＭＳ  ３７５．２（Ｍ＋１）。異性体２（Ｓ）：１．６７ｇ、９９．４％のｅｅ、ＬＣＭＳ  ３７５．２（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例５６（ｂ）を調製する第１の代替経路：（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３１】
0005399259.tif 000045
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に（Ｓ）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（中間体１５）（１３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に溶液を加温した。炭酸セシウム（４２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、４０℃で３０分間、混合物を撹拌した。２−ブロモメチルピリジンヒドロブロミド（２１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、４時間にわたり徐々に添加した。４０℃で１８時間、混合物を撹拌した。０〜５℃に冷却した水（１Ｌ）に混合物を添加し、３０分間撹拌した。固体を濾取し、一定の重量となるまで真空下で乾燥させた。シリカゲルパッドに材料を通し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（７／３）で溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、薄い茶色の固体を得た。酢酸エチルから再結晶化させ、標題化合物１５．３ｇ（７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例５６ｂを調製する第２の代替経路：
（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ、Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、４．６×７５ｍｍ、３．５ミクロン；溶媒：１０％アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡを含む９０％水；ＵＶ：２３０ｎｍ）
【０１７６】
ステップ１：（±）−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オーバーヘッド撹拌器、熱電対、滴下漏斗、窒素導入口及び冷却槽を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコを準備した。上記フラスコに、（±）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル（５００ｇ、１．５３モル）及びＴＨＦ（５Ｌ）を添加した。得られるスラリーを常温で撹拌した。滴下漏斗から、ヒドラジン一水和物（１８５．６ｍＬ、３．８２モル）を、１０分間にわたり徐々に添加した。常温で一晩（約１８時間）、得られる混合物を撹拌した。浴槽に冷水を添加し、滴下漏斗にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８７５．１ｇ、４．０１モル、事前に液体に溶解させた）を添加した。３０℃未満にポット温度を維持しながら、２時間にわたり反応混合物に添加した。１５分後にＨＰＬＣで分析し、中間体アミンの完全な消費を確認した。ステンレス鋼製の卓上型フィルタ中のポリプロピレンパッドで反応混合物を濾過し、得られる瀘過物ケーキを酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄した。真空内で濾過液を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。シリカゲル（４ＫｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ−６０）のプラグ上で酢酸エチルで溶出して、得られる混合物（約１Ｌ）を精製した。回収された溶出液を真空下で濃縮し、暗色油状物を得た。ヘプタン（２Ｌ）及び酢酸エチル（３５０ｍＬ）を添加し、常温で２時間、ロータリーエバポレータ上で内容物を回転させた。浴槽に氷を添加し、更に５℃で２時間、得られるスラリーを回転させた。固体を濾過し、９０／１０＝ヘプタン／酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、３５℃で真空乾燥した。９１．６％の収率で、淡い黄褐色の固体として標題化合物を得た。
【０１７７】
ステップ２：（±）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オーバーヘッド撹拌器、熱電対及び窒素インレットを備えた２０Ｌの底部出口付フラスコを準備した。上記フラスコに、（±）−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｇ、１．６８モル）及びジクロロメタン（５Ｌ）を添加した。撹拌を開始し、テトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（５８．９ｇ、０．１６８モル）、続いて２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（５１０．４ｇ、２．０２モル）を添加した。脱イオン水（２Ｌ）、続いて５０％のＮａＯＨ溶液（４４５．３ｍＬ、８．４１モル）を添加した。得られる混合物を一晩（約２１時間）、激しく撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させ、水層（上部の層）を廃棄した。脱イオン水（３×４Ｌ）で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約５００ｍＬとなるまで真空内で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン＝１：１を使用し、シリカゲルプラグ（７ＫｇのＫｅｉｓｅｌｇｅｌ  ６０）上で粗生成物を精製した。真空内で溶出液を濃縮し、オフホワイトの固体（８１．４％）として標題化合物５６０ｇを得た。
【０１７８】
ステップ３：（Ｒ）−及び（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
次の分析用キラルＨＰＬＣ法を用いて鏡像異性体を分析した：４．６×１５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）；２０：８０：０．２＝アセトニトリル／３Ａグレードの変性エタノール／ジメチルエチルアミン移動相；０．６ｍＬ／分の流速；ＵＶ検出：２５５ｎｍ。鏡像異性体１が４．０分後に溶出し、鏡像異性体２が５．２分後に溶出した。８％の不純物（２５５ｎｍ）が３．６分後に溶出した。以下の条件を使用して、調製用キラルＨＰＬＣにより、（±）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２８ｇ）を精製した：８×３３ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；上記の分析用と同じ移動相；３７５ｍＬ／分の流速；ＵＶ検出：２７０ｎｍ。１０８ｇのサンプルを移動相に溶解させ、７５ｍｇ／ｍＬの最終濃度とした。４．０ｇ／注入で添加し、鏡像異性体１画分が３．５〜５．５分の間に溶出し、鏡像異性体２が６〜１０分の間に溶出した。各注入の直後に、を鏡像異性体２が部分的に溶出しているプロファイルが見られる７．５分／注入に最終的なランタイムをセットし、溶媒の消費を減少させた。メルク９３８５  ６０オングストローム２３０−４００メッシュのシリカゲルを使用して、シリカプラグ上で、残余物４２０ｇを、１：２：７＝ジクロロメタン／ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテル溶媒系で溶出して精製した。１４０ｇのサンプル／プラグで、３．５ｋｇのシリカパッドを使用して減圧濾過した。５カラム体積の後にラセミ化合物が出現した。１００％のメチルｔ−ブチルエーテル、続いて１００％のアセトンを使用して、プラグから残留ラセミ化合物を押し出した。以上により、合計３５８．５ｇの９８＋％の純粋なラセミ化合物を得た。この材料を、上記と同様に調製用キラルＨＰＬＣで分割した。２０８．８ｇ（９９．９％ｅｅ）の鏡像異性体１（Ｒ異性体）、及び１９７ｇ（９９．６％ｅｅ）の鏡像異性体２（Ｓ異性体）を得た。
【０１７９】
ステップ４：（Ｓ）−２−アミノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル塩酸塩
３Ｌの３口丸底フラスコに、加熱マントル、空気撹拌器、温度プローブ、窒素インレット及び滴下漏斗を装備した。フラスコに、（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５．０ｇ、０．２２モル）及びＥｔＯＨ（８５０ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌ（１８０ｍＬ、２．２０モル）を一度に添加した。得られる溶液を４５〜５０℃に加熱し、９０分間撹拌し、その後、ＨＰＬＣで分析し開始材料の完全な消費を確認した。混合物をＢｕｃｈｉフラスコへ移し、脱イオン水（５９５ｍＬ）で希釈し、真空内で濃縮してＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃを２回（２×１７０ｍＬ）に分けて添加し、再度、残余のＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃを除去した。濃縮水溶液を５Ｌの反応フラスコへ移し、１０〜１５℃に冷却した。反応温度を＜３０℃に維持しながら、５Ｍ  ＮａＯＨ（９５０ｍＬ）を滴加して溶液のｐＨを１１〜１２に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２（１３００ｍＬ、８００ｍＬ）で得られる混合物を抽出した。脱イオン水（５００ｍＬ）で合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、淡い緑色の固体（６５．０ｇ、１０３％）として標題化合物を得た。
【０１８０】
ステップ５：（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３２】
0005399259.tif 000046
２Ｌの反応フラスコに、冷却浴、空気撹拌器、温度プローブ及び滴下漏斗を装備した。フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリル塩酸塩（６２．８ｇ、０．２１８モル）、ＤＭＦ（１８８ｍＬ）及びトリエチルアミン（３３．４ｍＬ、０．２４０モル）を添加した。氷／アセトン浴を使用して、得られる溶液を０℃に冷却した。温度を＜１０℃に維持しながら、イソプロピルクロロホルメート（２１８ｍＬ、０．２１８モル、トルエン中の１Ｍ溶液）を滴下漏斗から滴加した。添加終了後、冷却浴を取り除き、混合物を常温まで温めた。１時間後に、ＨＰＬＣ分析を行い、反応が完全であることを確認し、上記混合物を脱イオン水（１２５６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１８８４ｍＬ）の溶液中に注入した。層を分離させ、有機層を濾過し、１：１＝水：塩水溶液で再度洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で、５５℃で約１５容に濃縮し、生成物を常温まで放冷し、白い沈殿物を得た。ヘプタン（６２８ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。約１５容となるまで混合物を再び濃縮した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、ふわふわした白色固体（６８．９ｇ、８４．５％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，６Ｈ）。
【０１８１】
実施例５７：（Ｒ）−Ｎ’−［７−シアノ−４−（イソチアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化３３】
0005399259.tif 000047
（Ｒ）−２−アミノ−４−イソチアゾール−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボニトリルジヒドロクロリド塩（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（０．５２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中で混合し、油浴中、内部温度が５４℃に達するまで加熱した。窒素雰囲気下で、滴下漏斗を用いて、上記反応混合物に、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のジメチルスルファモイルクロライド（０．３５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたり滴加した。５４℃で更に１時間、得られる混合物を撹拌し、それから室温に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で有機層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィ精製し、標題化合物０．８２ｇ（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０１８２】
適切なラセミ体又はキラル体の４−（ヘテロアリールメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−２−イルアミンを用い、適切なクロロホルメート若しくは酸塩化物（基本的に実施例５６に記載の手順に従い調製）、又は適切な塩化スルホニル若しくは塩化スルファモイル（基本的に実施例５７に記載の手順に従い調製）を用い、表５の実施例５８から８９、及び中間体６０から６１を調製した。
【０１８３】
【表８−１】
0005399259.tif 000048
【０１８４】
【表８−２】
0005399259.tif 000049
【０１８５】
【表８−３】
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【０１８６】
【表８−４】
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【０１８７】
【表８−５】
0005399259.tif 000052
【０１８８】
【表８−６】
0005399259.tif 000053
【０１８９】
実施例９０：（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化３４】
0005399259.tif 000054
（Ｒ）−Ｎ’−  ｛７−シアノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを用いて、基本的に実施例５４で説明した手順に従い、標題化合物を調製し、生成物０．１３ｇ（６１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．０（Ｍ＋１）。
【０１９０】
中間体６２：５−（（Ｓ）−７−シアノ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
【化３５】
0005399259.tif 000055
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−（（Ｓ）−７−シアノ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．７４５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、５Ｍ  ＬｉＯＨ（８．３ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を添加し、ｐＨを２に調整した。ロータバップにより反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の固体として５−（（Ｓ）−７−シアノ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸３．８６ｇ（＞１００％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１）４２３（Ｍ−Ｈ）、ＴＲ＝２．３分。
【０１９１】
中間体６２で記載されている手順に基本的に従い、以下の化合物を調製した。
【０１９２】
【表９】
0005399259.tif 000056
【０１９３】
中間体６４：｛（Ｓ）−７−シアノ−４−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３６】
0005399259.tif 000057
トルエン（２７０ｍＬ）中の、５−（（Ｓ）−７−シアノ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸（３．８２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．００ｇ、２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）−エタノール（１０ｍＬ、８．２５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の還流混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（５．４５ｇ、４．２７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３時間還流を継続させ、それから室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、１４．８５ｇの粗生成物を得た。２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル（１１５ｇ）で精製し、黄色の固体として生成物４．０６ｇ（８４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｎａ）５３８（Ｍ−Ｈ）、ＴＲ＝３．１分。
【０１９４】
中間体６４に関して記載した手順に基本的に従い、以下の化合物を調製した。
【０１９５】
【表１０】
0005399259.tif 000058
【０１９６】
実施例９１：［（Ｓ）−４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３７】
0005399259.tif 000059
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−７−シアノ−４−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（３．９８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１４．７４ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。４０分後に室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、真空下でＴＨＦを蒸発させた。得られる水性スラリー中の固体を濾取し、４０℃で真空乾燥し、黄褐色の固体として２．４３ｇの生成物を得た。沸騰している２５０ｍＬのＥｔＯＡｃに生成物を溶解させ、約１００ｍＬの量となるまで濃縮した。５０ｍＬのヘキサンを添加し、フリーザ中で一晩、−２６℃に混合物を冷却した。固体を回収し、４０℃で真空乾燥し、茶色の固体として生成物１．７４ｇ（６０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ３９６（Ｍ＋１）、ＴＲ＝２．２分。
【０１９７】
実施例９２：（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化３８】
0005399259.tif 000060
（Ｒ）｛５−［２−（ジメチルアミノ）スルホニル−アミノ−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−カルバミン酸−２−トリメチルシラニル−エチルエステルを使用して、実施例９１において記載した手順に基本的に従い、６０℃で３時間反応液を加熱し、標題化合物を調製した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥｔＯＡｃ〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．９４ｇ（６０％）を得た。ＬＣＭＳ  ４１７．０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
中間体６６：（Ｓ）−（７−ホルミル−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
（Ｓ）−（７−シアノ−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、８８％のギ酸（１０ｍｌ）及び水（１ｍＬ）の混合液中に溶解させた。アルミニウム−ニッケル触媒（５０／５０重量％）を添加し、９０℃で２４時間加熱した。水（１ｍＬ）を添加し、更に２４時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを添加し、セライト（登録商標）で触媒を濾過して除去した。酢酸エチルで希釈し、１０％の炭酸カリウムを用いｐＨ＝１０にアルカリ化した。相分離させ、１０％の炭酸カリウムで有機相を洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油状物（１８１ｍｇ、９１％）として標題化合物を得た。それ以上操作を行わずに、上記の粗生成物を使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例９３：（Ｓ）−［７−（メトキシイミノメチル）−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３９】
0005399259.tif 000061
メタノール（１０ｍＬ）及び１．０Ｎ  水酸化ナトリウム（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）中に、（Ｓ）−（７−ホルミル−４−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶解させた。メトキシアミン塩酸（１２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１０％の炭酸カリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラム上で、３０％の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出して精製し、純粋な標題化合物（５３ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ  ４０７．１（Ｍ＋１）。
【０２００】
適切なニトリルを開始材料として、中間体６６及び実施例９３において記載した手順に基本的に従い、表６のオキシム（実施例９４から１０１）を調製した。
【０２０１】
【表１１】
0005399259.tif 000062
【０２０２】
実施例１０２：（±）−［４−（３−アミノ−ピラジン−２−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
スクリューキャップ付のバイアル中で、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（０．５ｍＬ）中に、（±）−［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（３０ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃に冷却した。反応混合物（１ｍＬ）中にＮＨ３を濃縮させ、反応容器を密閉し、２４時間にわたり室温に加温した。５０℃で１８時間、次に８０℃で７２時間、反応液を加熱した。ドアライアイス浴中で反応液を冷却した。慎重に反応容器を開封し、液体ＮＨ３を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、無色のフィルム状の物質として２７ｍｇの粗製の生成物を得た。４ｇのシリカゲル［５０−１００％のＥｔＯＡｃ／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）］で精製し、無色のフィルム状の物質として標題化合物８ｍｇ（２８％）を得た。ＬＣＭＳ  １００％＠４．２３分、ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）３８９（Ｍ−Ｈ）。
【０２０３】
実施例１０３：（Ｓ）−［４−（３−アミノ−ピラジン−２−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化４０】
0005399259.tif 000063
（Ｓ）−［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（８．８９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３６ｍＬ）中に溶解させ、３つの１０〜２０ｍＬマイクロ波反応器バイアルに混合物を均等に分割した。各反応容器を０℃に冷却し、無水ＮＨ３を１５分間散布した。各容器を密封し、マイクロ波反応器中で２００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中で合わせ、２０分間超音波処理した。黄褐色の固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）にその固体を溶解した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１０ｍＬ量にまで濃縮した。有機層をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、真空内でシリカゲル上へ吸着させた。シリカゲル（３４０ｇ）上で、１〜１０％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）を使用して精製し、黄色の固体として標題化合物１．５０ｇ（１８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１）、３８９（Ｍ−１）。不純生成物を含有する画分（１．２ｇ）をプールして濃縮し、シリカゲル（８０ｇ）上で、３〜８％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／（１：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）を使用して再度精製し、黄色の固体として標題化合物（５０３ｍｇ、６％）の第２の部分を得た。
【０２０４】
実施例１０４：［３−（（Ｓ）−７−シアノ−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−酢酸
【化４１】
0005399259.tif 000064
［（Ｓ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール２−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（２５３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させた。３Å分子篩及びグリオキシル酸一水和物（２３９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、水素（６０ｐｓｉ、４．０８ｂａｒ）下で、４０〜１１０℃で１８時間撹拌した。反応液を珪藻土パッドで濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で触媒／篩を洗浄した。濾過液を合わせ、黄色の油状物となるまで真空内で濃縮した。水（３０ｍＬ）でトリチュレートし、得られる水性スラリーを５分間超音波処理した。黄褐色の固体を濾取し、真空乾燥した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で固体をトリチュレートし、スラリーを３０分間超音波処理した。濾過し、黄褐色の固体として生成物１９０ｍｇ（６５％）を得た。ＬＣＭＳ  １００％＠３．９９分、ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）４４６（Ｍ−Ｈ）。
【配列表】
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