(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩、ポリビニルピロリドンおよび水酸化ナトリウムを含有することを特徴とする固体分散体の組成物。
【請求項２】
糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類から選ばれる一種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１記載の固体分散体の組成物。
【請求項３】
マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選ばれる一種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１記載の固体分散体の組成物。
【請求項４】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを水酸化ナトリウムの水溶液に溶解または分散させた後、水を除去する方法により製造される請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体分散体の組成物。
【請求項５】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを水酸化ナトリウムの水溶液に溶解または分散させた後、水を凍結乾燥により除去する方法により製造される請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体分散体の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする固体分散体またはその組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸（以下、Ｔ−５２２４と称する）またはその塩は、転写因子ＡＰ−１をターゲットした炎症疾患治療剤として開発中の化合物である（特許文献１）。しかしながら、Ｔ−５２２４は、消化管内の液性（酸性から中性領域）で溶解度が低い難溶性薬物である。そのため、固体のＴ−５２２４を経口投与した場合、消化管からの吸収が十分でない。
溶出性を改善する方法として、固体分散体が知られている。固体分散体を作製する方法として、熱溶融法、溶媒法、溶融溶解法、混合粉砕法および凍結乾燥などが知られている。たとえば、グリセオフルビン−PEG（Gris−PEG、Wander）が製品として市販されているが、市販薬は少ない（非特許文献１）。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０４２１５０号パンフレット
【非特許文献１】粉体工学会 製剤と粒子設計部会編、「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」、株式会社じほう、２００３年９月１日、p.205−p.211
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｔ−５２２４の溶解性を改善し、さらに消化管内で溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、Ｔ−５２２４またはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する固体分散体またはその組成物が、Ｔ−５２２４の溶解性の低い中性領域においてもＴ−５２２４を効率よく溶解させ、溶解を維持し、Ｔ−５２２４の吸収が大きく向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のＴ−５２２４を含有する固体分散体またはその組成物は、Ｔ−５２２４が難溶である中性領域でＴ−５２２４の溶解性を改善、維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明において、固体分散体とは、非晶質の薬物が分子状または分子の塊として賦形剤中に分散している混合物を意味する。
薬物が非晶質であることは、粉末Ｘ線回折により、結晶のピークが消失することにより確認することができる。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、重量％を意味し、Ｗ／Ｖ％とは、20℃における重量／体積％を意味する。ｐＨは、20℃における値を意味する。
本発明の医薬組成物は、Ｔ−５２２４またはその塩、およびポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称する）を含有することを特徴とする固体分散体またはその組成物である。本発明の医薬組成物は、ＰＶＰを含有しない医薬組成物と比較して、Ｔ−５２２４が難溶である中性領域でＴ−５２２４の溶解性を改善、維持し、消化管吸収を大きく向上させた。【０００８】
本発明に使用されるＴ−５２２４またはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明組成物に含有されるＴ−５２２４の量は、組成物に対して0.1〜70％、好ましくは、0.5〜50％、さらに好ましくは、1〜35％であればよい。【０００９】
本発明組成物に使用されるＰＶＰは、特に限定されないが、たとえば、ポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−２５、ポリビニルピロリドンＫ−１７およびポリビニルピロリドンＫ−９０などが挙げられ、ポリビニルピロリドンＫ−３０がより好ましい。【００１０】
ＰＶＰの配合量は、Ｔ−５２２４に対して0.1〜30重量部であればよく、好ましくは、0.1〜9重量部であればよい。さらに好ましくは、0.3〜3重量部であればよい。【００１１】
本発明の固体分散体またはその組成物は、賦形剤および塩基性物質を含有していてもよい。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類、シクロデキストリン類およびでんぷん類が挙げられ、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類がより好ましく、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、剤型に応じた量を用いればよい。
塩基性物質としては、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；乳酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの有機塩基；ならびにＬ−アルギニンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
好ましい塩基性物質としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、無機塩基がより好ましい。【００１２】
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳなどが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。【００１３】
本発明のＴ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを含有する固体分散体またはその組成物を製造する方法は、特に限定されないが、たとえば、Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを溶媒に溶解または分散させた後、溶媒を除去する方法（溶媒法）、加熱溶融する方法（熱溶融法・溶融溶解法）および混合粉砕する方法（混合粉砕法）などが挙げられ、溶媒法がより好ましい。
本発明において、Ｔ−５２２４またはその塩に異性体（たとえば、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、それらの異性体を用いることができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を用いることもできる。【００１４】
［製造法１］溶媒法
Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを溶媒に溶解または分散させた後、溶媒を除去することにより、固体分散体を製造することができる。
この方法に使用される溶媒は、特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸およびプロピオン酸などの有機酸類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、脂肪族炭化水素類、アルコール類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられ、水がより好ましい。
水を溶媒として用いる場合、塩基性物質の水溶液が好ましい。
塩基性物質としては、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；乳酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの有機塩基；ならびにＬ−アルギニンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
好ましい塩基性物質としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、無機塩基がより好ましい。
塩基性物質の水溶液にＴ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを溶解または分散させた後、ｐＨ調整剤により酸性または中性とすることもできる。
ｐＨ調整剤としては、たとえば、塩酸などの鉱酸；ならびにクエン酸、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸およびマレイン酸など有機酸などの酸性物質が挙げられる。
Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを溶解または分散させた液に製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加することもできる。
溶媒は、減圧乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥などの常法にて除去すればよい。溶媒が水である場合、噴霧乾燥および凍結乾燥により除去する方法が好ましい。また、Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを溶媒に溶解または分散させた液に、製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、造粒・乾燥することで除去することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類が挙げられ、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。【００１５】
［製造法２］熱溶融法
Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを加熱溶融混練機で加熱溶融することにより、固体分散体を製造することができる。
製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、加熱溶融することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類が挙げられ、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。
加熱溶融混練機としては、たとえば、一軸エクストルーダーおよび二軸エクストルーダーなどが挙げられる。【００１６】
［製造法３］混合粉砕法
Ｔ−５２２４またはその塩およびＰＶＰを混合粉砕機で混合粉砕することにより、固体分散体を製造することができる。
製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、混合粉砕することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類；ならびにラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
好ましい賦形剤としては、シクロデキストリン類が挙げられ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましい。
混合粉砕機としては、たとえば、乳鉢、ボールミル、ロッドミルおよび振動ミルなどが挙げられる。【００１７】
本発明の固体分散体またはその組成物は、医薬上許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤などの製剤助剤を適宜用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップ、粉体製剤または液剤などの製剤として利用できる。
これらの組成物を錠剤とする場合、たとえば、直接打錠する方法ならびに流動層造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒、乾式造粒および押出造粒などで造粒物を作製した後に打錠する方法が挙げられる。
これらの組成物をカプセル剤とする場合、たとえば、直接カプセルに充填する方法および造粒物を作製した後にカプセルに充填する方法などが挙げられる。
これらの組成物を細粒剤・ドライシロップとする場合、たとえば、流動層造粒、押出造粒する方法などが挙げられる。【００１８】
製剤の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を1日、1回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してＴ−５２２４として、1日、1〜5000mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日、1〜2000mgを1回から数回に分割して投与すればよい。【００１９】
次に、本発明化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１  溶出試験（１）
試料として、実施例１〜４、６、８、１０および１２〜１４ならびに比較例１および３の組成物を用いた。すべての試料は、Ｔ−５２２４ 10mgを含む。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第１液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した（試験液pH1.2）。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加（試験液pH5.6）し、さらに30分後に125mLを添加（試験液pH6.8）し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。結果を表１に示す。【００２０】
【表１】
0005615554.tif 000002
【００２１】
ＰＶＰを含有した実施例１〜４、６、８、１０および１２〜１４の固体分散体の組成物は、ＰＶＰを含有しない比較例１および３の組成物に比べ、良好な溶出性を示した。【００２２】
溶出試験（２）
試料として、実施例７、１１、１６および１７の固体分散体を用いた。すべての試料は、Ｔ−５２２４ 10mgを含む。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第１液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した（試験液pH1.2）。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加（試験液pH5.6）し、さらに30分後に125mLを添加（試験液pH6.8）し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。結果を表２に示す。【００２３】
【表２】
0005615554.tif 000003
【００２４】
いずれも、良好な溶出性を示した。【００２５】
試験例２  溶解度測定試験
試料として、実施例７、１１および１５〜１７の組成物を用いた。比較試料として、Ｔ−５２２４およびＰＶＰをガラス瓶に入れ手振り混合した組成物（重量比１：３）ならびにＴ−５２２４の末を用いた。すべての試料は、Ｔ−５２２４ 5mgを含む。
試料を日本薬局方溶出試験第２液5mLに入れ、ボルテックスミキサーで約10秒間撹拌した。これらのサンプルを37℃水浴中で静置後、遠心分離を行い、上清中のＴ−５２２４濃度（μg/mL）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表３に示す。【００２６】
【表３】
0005615554.tif 000004
【００２７】
実施例７、１１および１５〜１７の組成物は、比較試料１および２の組成物に比べ、良好な溶出性を示した。【００２８】
試験例３  イヌの経口投与試験
試料として、実施例５、７、９、１１、１２および比較例２の組成物を用いた。
体重12〜18kgの雄性ビーグル犬（ｎ＝２〜５匹）を投与前日から約17時間絶食させた後、実施例５、９、１２の試料ではＴ−５２２４を150mg/head経口投与した。実施例７の試料では0.5％メチルセルロースに、実施例１１の試料では精製水に懸濁し、各々5mg/mL相当のＴ−５２２４含有する液をＴ−５２２４として10mg/kg経口投与した。比較例２の試料では、Ｔ−５２２４として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法にてＴ−５２２４の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を求めた。ＡＵＣ値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表４に示す。【００２９】
【表４】
0005615554.tif 000005
【００３０】
投与量として30mg/kgを経口投与した比較例２に比較して、10mg/kgを経口投与した実施例５、７、９、１１および１２のＡＵＣ値は、いずれも大きく向上した。【００３１】
試験例４  中性領域における溶解したＴ−５２２４の保持
試料は、それぞれ、以下の手順で調製した溶液を用いた。いずれもＴ−５２２４ 10mg/mLを含む液剤である。【００３２】
液剤１：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）240mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。
液剤２：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。
液剤３：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤１：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLに精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤２：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学製）720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤３：Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリエチレングリコール６０００ 720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００３３】
Ｔ−５２２４濃度が、約100μg/mLとなるようにpH6.8の緩衝液（0.1mol/Lクエン酸および0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いて調整）で各試料を希釈した。この溶液を37℃水浴中で静置し、1時間後に遠心分離を行い、上清中のＴ−５２２４の濃度（μg/mL）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表５に示す。【００３４】
【表５】
0005615554.tif 000006
【００３５】
添加物を含まない比較液剤１、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する比較液剤２およびマクロゴール６０００を含有する比較液剤３の液剤に対し、ＰＶＰを含有した液剤１〜３の液剤は、いずれも、pH6.8緩衝液で希釈しても良好な溶解性維持を示した。
以上の結果より、Ｔ−５２２４およびＰＶＰの組合せが中性領域において、溶解したＴ−５２２４の保持する能力が高く、優れた安定性を有することが示された。
本願のＴ−５２２４およびＰＶＰを含有する固体分散体およびその組成物は、Ｔ−５２２４および固体分散体として利用される他の賦形剤との組合せによる組成物に比べ、溶解後の溶解液の保持安定性が良く、優れた性質を有することが示された。【００３６】
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３７】
実施例１
Ｔ−５２２４ 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液140mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）9gを加えて溶解した。その溶液に0.3moL/L塩酸を添加してpH7.4に調整し、更に精製水を加え、Ｔ−５２２４液を得た。撹拌流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に乳糖300gを入れ、Ｔ−５２２４液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9％ Ｔ−５２２４造粒物を得た。【００３８】
実施例２
Ｔ−５２２４ 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液130mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）9gを加えて溶解した。その溶液に0.3moL/L塩酸を添加してpH4.0に調整し、更に精製水を加え、Ｔ−５２２４液を得た。撹拌流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に乳糖300gを入れ、Ｔ−５２２４液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9％ Ｔ−５２２４造粒物を得た。【００３９】
実施例３
Ｔ−５２２４ 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液150mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）9gを加えて溶解し、Ｔ−５２２４液（pH10.9）を得た。撹拌流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に乳糖300gを入れ、Ｔ−５２２４液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9％ Ｔ−５２２４造粒物を得た。【００４０】
実施例４
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、マンニトール（東和化成社製）100mgおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）7.5mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末61.5mgを2号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００４１】
実施例５
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物1.9g、マンニトール（東和化成社製）4.5gおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.13gを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末727mgを000号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 50mg含有カプセル剤を得た。【００４２】
実施例６
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、マンニトール（東和化成社製）500mgおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）15mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末143mgを2号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００４３】
実施例７
Ｔ−５２２４ 10gおよびポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。【００４４】
実施例８
Ｔ−５２２４ 10gおよびポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）90gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物500mg、マンニトール（東和化成社製）500mgおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）20mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末204mgを2号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００４５】
実施例９
Ｔ−５２２４ 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gおよびマンニトール（東和化成社製）6gを加えて溶解した。この溶液に精製水を添加して全体量を約90mLとした。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物3.96g、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製）3.8gおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.15gを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末204mgを000号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００４６】
実施例１０
Ｔ−５２２４ 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gおよびマンニトール（東和化成社製）6gを加えて溶解した。この溶液に精製水を添加して全体量を約90mLとした。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスHP-β-CYD、日本食品化工社製）200mg、マンニトール（東和化成社製）20mgおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）8mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末214mgを000号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００４７】
実施例１１
Ｔ−５２２４ 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gおよびマンニトール（東和化成社製）6gを加えて溶解した。更に精製水を添加して全体量を約90mLとした液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。【００４８】
実施例１２
Ｔ−５２２４ 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液145mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）9gおよびマンニトール（東和化成社製）18gを加えて溶解した。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物12.0g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスHP-β-CYD、日本食品化工社製）12.0g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.48gおよびステアリン酸マグネシウム0.24gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００４９】
実施例１３
Ｔ−５２２４ 0.15gおよびポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）0.45gを自動乳鉢にて30分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、混合粉砕末を得た。得られた混合粉砕末0.48g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製）1.2g、直打用乳糖（タブレトーズ80、メグレ社製）0.72g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.042gおよびステアリン酸マグネシウム0.018gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末205mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５０】
実施例１４
Ｔ−５２２４ 2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）6gおよびマンニトール 3gを一軸エクストルーダーにて加熱溶融して、加熱溶融末を得た。得られた加熱溶融末0.66g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製）1.2g、直打用乳糖（タブレトーズ80、メグレ社製）0.54g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.042gおよびステアリン酸マグネシウム0.018gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末205mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５１】
実施例１５
Ｔ−５２２４ 0.15gおよびポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）0.45gを自動乳鉢にて30分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、25％ Ｔ−５２２４混合粉砕末を得た。【００５２】
実施例１６
Ｔ−５２２４ 0.15gおよびポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）0.45gを自動乳鉢にて120分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、25％ Ｔ−５２２４混合粉砕末を得た。【００５３】
実施例１７
Ｔ−５２２４ 2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）6gおよびマンニトール 3gを一軸エクストルーダーにて加熱溶融して、18％ Ｔ−５２２４加熱溶融末を得た。【００５４】
実施例１８
Ｔ−５２２４ 6gを1moL/L水酸化ナトリウム溶液22.4mLに溶解後、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）6gを加えて溶解した。更に精製水を添加して全体量を約300mLとした液を噴霧乾燥し、固形組成物を得た。【００５５】
比較例１
Ｔ−５２２４ 10mgを精製水5mLに懸濁し、Ｔ−５２２４ 10mg含有懸濁剤を得た。【００５６】
比較例２
Ｔ−５２２４を60メッシュで篩過し、450mgを000号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 450mg含有カプセル剤を得た。【００５７】
比較例３
Ｔ−５２２４ 50mg、マンニトール（東和化成社製）500mgおよびクロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）10mgを混合し、30メッシュで篩過し、混合末を得た。得られた混合末112mgを2号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明のＴ−５２２４を含有する固体分散体またはその組成物は、Ｔ−５２２４が難溶である中性領域でＴ−５２２４の溶解性を改善、維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用である。