(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9及び23.1±0.2°2θのうち7つ以上における特徴的なXRPDピークを含む、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項２】
以下の特徴的なXRPDピーク:
【表１】
0005455905.tif 000004
を実質的に含む、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項３】
実質的に下記図１
【表２】
0005455905.tif 000005
に示すXRPDパターンを有する、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項４】
実質的に下記図２
【表３】
0005455905.tif 000006
に示すDSC加熱トレースを有する、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項５】
実質的に下記図３
【表４】
0005455905.tif 000007
に示すTGA加熱トレースを有する、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項６】
実質的に下記図４
【表５】
0005455905.tif 000008
に示す水蒸気収着等温線を有する、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dであって、
(i) 前記ゾフェノプリルカルシウムが、10%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、かつ／あるいは
(ii) 前記ゾフェノプリルカルシウムが、5%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、かつ／あるいは
(iii) 前記ゾフェノプリルカルシウムが、1%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、かつ／あるいは
(iv) 前記ゾフェノプリルカルシウムが、0.1%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、かつ／あるいは
(v) 前記ゾフェノプリルカルシウムが、他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウム以外の3%未満の化学不純物を含む、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項８】
(i) 薬剤として使用するため、かつ／あるいは
(ii) ACE阻害剤として使用するため、かつ／あるいは
(iii) 血圧を低下させるため、かつ／あるいは
(iv) 高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全を治療または予防するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D。
【請求項９】
ゾフェノプリルカルシウムの水和形態を乾燥させることを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの調製方法。
【請求項１０】
請求項9に記載の方法であって、
(i) 水和したゾフェノプリルカルシウムを不活性雰囲気下で乾燥させ、かつ／あるいは
(ii) 水和したゾフェノプリルカルシウムを不活性窒素流雰囲気下で乾燥させ、かつ／あるいは
(iii) 水和したゾフェノプリルカルシウムを不活性窒素流雰囲気下、500ml/分の流速で乾燥させ、かつ／あるいは
(iv) 水和したゾフェノプリルカルシウムが水和形態Cであり、かつ／あるいは
(v) 水和したゾフェノプリルカルシウムを40℃〜140℃の間で乾燥させ、かつ／あるいは
(vi) 水和したゾフェノプリルカルシウムを、水分量が1%未満になるまで乾燥させ、かつ／あるいは
(vii) 水和したゾフェノプリルカルシウムを、水分量が0.5%未満になるまで乾燥させ、
かつ／あるいは
(viii) 水和したゾフェノプリルカルシウムを120分以下で乾燥させ、かつ／あるいは
(ix) 水和したゾフェノプリルカルシウムを60分以下で乾燥させ、かつ／あるいは
(x) 水和したゾフェノプリルカルシウムを30分以下で乾燥させる、方法。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、または、請求項9もしくは10に記載の方法により調製されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項11に記載の医薬組成物であって、
(i) 1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含み、かつ／あるいは
(ii) 前記組成物が、経口投与または非経口投与向けであり、かつ／あるいは
(iii) 前記組成物が、経口投与向けの錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、もしくは、エリキシル剤の形態、または経口投与向けのシロップ剤、懸濁剤、もしくはエリキシル剤を調製するのに適した形態であるか、または、非経口投与向けの滅菌溶液剤もしくは懸濁剤の形態、または非経口投与向けの滅菌溶液剤もしくは懸濁剤を調製するのに適した形態であり、かつ／あるいは
(iv) 前記組成物が、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを1mg〜500mgの量で含む単位剤形であり、かつ／あるいは
(v) ACE阻害剤として使用するための医薬組成物であり、かつ／あるいは
(vi) 血圧を低下させるための医薬組成物であり、かつ／あるいは
(vii) 高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全を治療または予防するための医薬組成物である、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1から8のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、請求項9もしくは10に記載の方法により調製されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、または、請求項11もしくは12に記載の組成物を含む、血圧を低下させるための薬剤。
【請求項１４】
請求項1から8のいずれか一項に記載のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、請求項9もしくは10に記載の方法により調製されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、または、請求項11もしくは12に記載の組成物を含む、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全もしくは慢性心不全の治療用または予防用の薬剤。
【請求項１５】
投与されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの量が1日につきkgあたり0.1mg〜100mgである、請求項13または14に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的には(4S)-1-[(2S)-3-(ベンゾイルチオ)-2-メチルプロピオニル]-4-(フェニルチオ)-L-プロリンのカルシウム塩またはヘミカルシウム塩として知られる、式(I)のゾフェノプリルカルシウムの新規無水結晶形態に関する。本発明はさらに、ゾフェノプリルカルシウムの新しい結晶形態を調製する方法、医薬組成物中のその使用、ならびに高血圧及び他の様々な疾患の治療における新しい結晶形態及び組成物の使用に関する。
【０００２】
【化１】
0005455905.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
ゾフェノプリルは、高血圧の治療において長く持続する作用を有する、非ペプチド性の経口で有効なスルフヒドリルACE阻害剤である。これは現在カルシウム塩の形で高血圧の治療用に承認されている。
【０００４】
従来技術のゾフェノプリルカルシウムの形態は、国際公開第2007/003963号（特許文献１）に開示されている形態Cと称される一水和物の形態、ならびに共に米国特許第6,515,012号明細書（特許文献２）及び米国特許第6,521,760号明細書（特許文献３）に開示され形態A及びBと称される2つの無水形態を含む。
【０００５】
薬学的に許容される活性成分の1つの要件は、医薬化合物の生物学的利用率において寄与する重要な要因である、有利な溶解プロファイルを有するべきことである。医薬品有効成分(API)及びそれに続くAPIを含有する医薬組成物の溶解プロファイルを向上させるための多くの手段が、当業者に公となっている。これらには、APIの粒径を減少させること、組成物に界面活性剤を添加すること、または有利な溶解プロファイルを有する塩、溶媒和物、もしくは結晶形態などの様々な化合物の形態を利用することが含まれる。この後者の手段が本出願の基礎を形作る。水和形態の化合物は通常、無水形と比較して水性媒体中で低い溶解性レベルを示すことが、一般に当業者に予期される。そのため、安定な無水形の医薬化合物を提供することが有利である。
【０００６】
特許文献２及び３は、米国特許第4,316,906号明細書（特許文献４）に開示される先行技術を論じており、特許文献４に開示されるゾフェノプリルカルシウムの調製方法を記載している。この方法は下記のステップ:
(a)5Nの水酸化ナトリウムを加えることにより8〜8.5のpH値を保ちながら、水性溶液中でcis-4-(フェニルチオ)-L-プロリン及びD-3-(ベンゾイルチオ)-2-メチルプロピオニルクロリドを縮合し、続いてHClで酸性化、酢酸イソブチルで抽出し、抽出物を濃縮、食塩水で洗浄して、(4S)-1-[(2S)-3-(ベンゾイルチオ)-2-メチルプロピノイル]-4-(フェニルチオ)-L-プロリンを得るステップと、
(b)前のステップから得られた樹脂性物質を、イソプロパノール溶液中でカリウム2-エチル-ヘキサノアートによって処理して対応するカリウム塩を得るステップと、
(c)このカリウム塩を水中に5%の濃度まで溶解させ、わずかに過剰の2N塩化カルシウム水溶液を非常にゆっくりと加え、同時に結晶種を加えて所望のカルシウム塩を沈殿させ、得られる生成物を水で完全に洗浄し、比較的高温で真空乾燥して、所望のカルシウム塩を約250℃の融点を有する乾燥粉末として得るステップと、
(d)あるいは(4S)-l-[(2S)-3-(ベンゾイルチオ)-2-メチルプロピノイル]-4-(フェニルチオ)-L-プロリンをエタノール中に溶解させ、1当量の酸化カルシウムを含有する同体積の水性懸濁液で処理し、エタノールを除去し続いてエーテルで洗浄した後、水性懸濁液を凍結乾燥させて、235〜237℃の融点を有するカルシウム塩を得るステップと
を含む。
【０００７】
特許文献２及び３によれば、特許文献４に記載される合成(a、b、及びcの項目で上記に引用されている)では主に多形体Aが得られるが、多形体Bも非常に変動的なパーセンテージで得られ、決して20%を下回らない。さらに、記載される別の合成(dの項目で引用されている)では、非常に変動的な特性を有する部分的にアモルファスの生成物が得られ、このとき多形体Aは、存在する場合、先の方法で得られるものよりはるかに低い濃度である。
【０００８】
特許文献２及び３は共に、ゾフェノプリルカルシウムの実質的に純粋な多形体Aの調製方法を開示しており、この方法は下記のステップ:
(a)(S)(-)-3-(ベンゾイルチオ)-2-メチル-プロパン酸クロリドとcis-4-(フェニルチオ)-L-プロリンとを9.0〜9.5の範囲のpHにおいて水中で反応させ、酸性の形態のゾフェノプリルを回収するステップと、
(b)酸性型のゾフェノプリルをアルコール溶液中でカリウム塩により塩化し、得られるカリウム塩を回収するステップと
(c)ゾフェノプリルのカリウム塩の水溶液を70〜90℃の塩化カルシウム水溶液へ加え、同時に結晶種を加えることにより、カリウム塩をカルシウムへ転換させて、多形体Aの沈殿を促進させるステップと
を含む。
【０００９】
多形体Aの調製に関する前述の米国特許で開示される合成は、以下の欠点を有する:
-多形体の相互変換が可能である比較的高い温度(80〜85℃)で反応が行われる。
-実質的に純粋な多形体Aを上記の方法から得ることができるが、微量の多形体Bが存在する可能性を除外することはできない。
【００１０】
前述の米国特許はまた、多形体Bの調製方法を開示しており、この方法は下記のステップ:
(a)塩化カルシウム溶液を加えながら、ゾフェノプリルのカリウム塩の溶液(0.27M)をぬるま湯(55℃)の中にスプレーし、薬物及び塩化カルシウムの総量が等モルであるような溶液とするステップと、
(b)スラリー生成物を含有する、得られた懸濁液を85℃で12〜14時間加熱して、多形体Bへ完全に転換させるステップと、
(c)約25℃で冷却した後、生成物をろ過し、塩化物イオンがほぼなくなるまで水で洗浄し、次いで真空乾燥させるステップと
を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2007/003963号
【特許文献２】米国特許第6,515,012号明細書
【特許文献３】米国特許第6,521,760号明細書
【特許文献４】米国特許第4,316,906号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、先行技術の形態A及びBに関して以下の潜在的可能性のある欠点及び実際の欠点を見いだした:
-相当量の水分の吸収が、水和形態への逆戻りを引き起こす可能性がある。
-水分の吸収が、化合物から医薬複合物を形成する間に問題となる「粘着性の」化合物を生じさせる可能性がある。
-相当量の水分の吸収が溶解プロファイルに影響を与え、一貫性のない溶解プロファイルを生じさせる可能性がある。
-水分の吸収がAPIの分解プロセスだけでなく、製剤中で用いることができる潜在的に影響を受けやすい賦形剤の分解プロセスをも引き起こす可能性がある。
【００１３】
そのため、本質的に非吸湿性であり、先行技術の形態に付随する問題を克服することができる、新規の無水結晶形態のゾフェノプリルカルシウムを提供すれば有利となるであろう。増大した溶出速度を示し、吸湿安定性である化合物を提供することもまた有利となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第1の態様において、17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9、及び23.1±0.2°2θのうち2つ以上(好ましくは3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、または9つ)における特徴的なXRPDピークを含む、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを提供する。
【００１５】
本発明の第1の態様はまた、表1に示す特徴的なXRPDピークを実質的に含むゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dも提供する。
【００１６】
【表１】
0005455905.tif 000003
【００１７】
本発明の第1の態様はまた、実質的に図1に示すようなXRPDパターンを有するゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dも提供する。
【００１８】
本発明の第1の態様はまた、実質的に図2に示すようなDSC加熱トレースを有するゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dも提供する。好ましくはゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、約257℃で吸熱ピークを有するDSCを特徴とする。
【００１９】
本発明の第1の態様はまた、実質的に図3に示すようなTGA加熱トレースを有するゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dも提供する。
【００２０】
本発明の第1の態様はまた、実質的に図4に示すような水蒸気収着等温線を有するゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dも提供する。好ましくはゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、70%rhの相対湿度レベルまでは0.5wt%未満の水分吸収、及び/または90%rhの相対湿度レベルまでは1wt%未満の水分吸収を示す水蒸気収着等温線を特徴とする。
【００２１】
本発明の第1の態様の、特定の好ましい実施形態において、ゾフェノプリルカルシウムが10%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、好ましくはゾフェノプリルカルシウムが5%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、より好ましくはゾフェノプリルカルシウムが1%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含み、最も好ましくはゾフェノプリルカルシウムが0.1%未満の他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムを含むような、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dが提供される。そのため好ましくは本発明のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、XRPDまたはDSCにより測定すると、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、好ましくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも99.9%の多形純度を有する。
【００２２】
本発明による第1の態様のさらなる実施形態において、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは他の多形形態または非晶形態のゾフェノプリルカルシウムの他に、5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満の化学不純物を含む。そのため、好ましくは本発明のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、HPLCにより測定すると、少なくとも95%、好ましくは少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%、好ましくは少なくとも99%の化学的純度を有する。
【００２３】
本発明による第1の態様のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、薬剤としての使用、好ましくはACE阻害剤としての使用、より好ましくは血圧を低下させる際の使用、または別の実施形態においては高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全の治療または予防に適している。
【００２４】
本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dが、多数の驚くべき特質及び先行技術の形態を上回る利点を有することが、本発明者らにより見いだされてきた。新規の無水形態の非吸湿性は、全体の相対湿度範囲にわたって制御されかつ低い水分含量を有する製品をもたらし、このことはいくつかの特性の観点から有益である:
-加水分解及び他の水が引き起こす分解プロセスが起こる可能性がより低いこと。
-水の存在が原因でカルシウム塩が遊離酸へと断片的に転換することが引き起こされる可能性がより低いこと。遊離酸は通常、カルボン酸塩の形態と比較して溶解性レベルが低い。
-水による粒子間の架橋の結果として、API粒子が粘着性を持つ可能性がより低いこと。
-無水型であるので、形態Dはより有利な溶出速度を示すこと。これは一般に無水形が、水和形態と比較して水性媒体中でより良好な溶解性レベルを示すためである。
【００２５】
さらに、理論に拘束されることは望まないが、形態Dは先行技術の形態Bと比較してより大きい溶解速度を示すことが期待され、これは形態Dの溶解プロセスの間に打ち勝たなければならない格子エンタルピーがより小さいためである。
【００２６】
新規無水形Dについての熱重量分析(TGA)では、分解プロセスが始まる約260℃の温度まで有意の重量損失が見られないことが明らかとなった(図3を参照のこと)。乾燥減量(LOD)と等価である、25〜105℃で検出される重量損失は0.5wt%未満であり、このことは新規無水形Dが水を含めた有意量の残留溶媒を含有していないことを裏付ける。
【００２７】
その上、新規無水形Dについての水蒸気収着の調査は(その結果を図4に示す)、この形態が0〜95%rhの全体の相対湿度範囲にわたって少量の水しか吸収しないことを示した。周囲湿度条件の最上限と考えられる70%rhの相対湿度レベルまでは、0.5wt%未満の平衡水分吸収レベルが見られた。90%rhを超える高い相対湿度レベルにさらすと、約1wt%の最大水分吸収を示したが、これもまだ低水分含量であると考えることができる。先行技術の形態Bにおける同等の調査と比較すると、高い相対湿度レベルにおいて、形態Bは約2.5wt%の有意に増加した最大水分吸収レベルを示すことが示された。先行技術の形態Bにおけるこれらの水蒸気収着の調査の結果を図5に示す。
【００２８】
さらに、水蒸気収着等温線は、無水形Dが水蒸気にさらされたときに水和形態Cへ容易に再転換しないことを示した。このこともやはりまた、新規無水形Dが室温で十分に安定であると考えられることを裏付ける。
【００２９】
このように、本発明による第1の態様のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは無水結晶形態であり、これは本質的に非吸湿性であり、これは実質的に吸湿安定性であり、これは先行技術のゾフェノプリルカルシウムの形態と比較して有利な溶解プロファイルを有することが期待される。
【００３０】
第2の態様は、第1の態様によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを調製する方法を提供し、この方法はゾフェノプリルカルシウムの水和形態を好ましくは不活性雰囲気下で乾燥させることを含む。特に好ましい実施形態において、不活性雰囲気は窒素流雰囲気であり、さらに好ましい実施形態においてその流量は約500ml/分である。
【００３１】
他の実施形態において、この方法は水和したゾフェノプリルカルシウムを好ましくは40℃〜140℃の間で乾燥させることを含む。好ましくは、水分含量が約1%を下回るまで、より好ましくは水分含量が約0.5%を下回るまで、水和したゾフェノプリルカルシウムを乾燥させる。水和したゾフェノプリルカルシウムが乾燥するのにかかる時間もまた重要な実施形態である。したがって、好ましい実施形態において、水和したゾフェノプリルカルシウムを約120分以下で、より好ましくは約60分以下で、最も好ましくは約30分以下で乾燥させる。さらに好ましい実施形態において、水和したゾフェノプリルカルシウムは水和形態Cである。
【００３２】
本発明による第3の態様において、本発明の前述した態様のいずれかによるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを含む医薬組成物が提供される。好ましい実施形態において、組成物は1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。
【００３３】
特に好ましい実施形態は、組成物が経口投与向けまたは非経口投与向けであると規定する。例えば、好ましい実施形態は、経口投与向けの錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、もしくはエリキシル剤の形態、または経口投与向けのシロップ剤、懸濁剤、もしくはエリキシル剤の調製に適した形態の組成物を含む。他の好ましい実施形態は、非経口投与向けの滅菌溶液剤もしくは懸濁剤の形態、または非経口投与向けの滅菌溶液剤もしくは懸濁剤の調製に適した形態の組成物を含む。さらに好ましい実施形態において、組成物は本発明によるゾフェノプリルカルシウムを1mg〜500mgの量で含む単位剤形である。
【００３４】
別の実施形態において、医薬組成物はACE阻害剤としての使用のため、好ましくは血圧を低下させるため、または別の実施形態においては高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全の治療または予防のために提供される。
【００３５】
本発明による第4の態様は、血圧を低下させる方法を提供し、この方法は上記に述べたいずれかの態様または実施形態による治療有効量のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３６】
第5の態様は、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全を治療または予防する方法を提供し、この方法は上記に述べたいずれかの態様または実施形態による治療有効量のゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３７】
本発明による第4及び第5の態様の好ましい実施形態において、治療対象は哺乳類、好ましくはヒトである。
【００３８】
第4及び第5の態様のさらに好ましい実施形態において、投与されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの量は、1日につきkgあたり0.1mg〜100mgである。
【００３９】
本発明による第6の態様は、上記で述べたいずれかの態様によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、血圧を低下させるための薬剤の製造に向けた使用を提供する。
【００４０】
第7の態様は、上記で述べたいずれかの態様によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、高血圧、心代償不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心不全、もしくは慢性心不全の治療または予防のための薬剤の製造に向けた使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、粉末X線回折(XRPD)パターンの図である。
【図２】本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、示差走査熱量分析(DSC)の加熱トレースの図である。
【図３】本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、熱重量分析(TGA)の加熱トレースの図である。
【図４】本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dの、水蒸気収着等温線の図である。
【図５】ゾフェノプリルカルシウムの先行技術の形態Bの、水蒸気収着等温線の図である。
【図６】ゾフェノプリルカルシウムの先行技術の形態Bの、粉末X線回折(XRPD)パターンの図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
用語「結晶形態」及び「多形形態」は本明細書において互換的に用いられる。
【００４３】
粉末X線回折データは、当技術分野で公知の方法により、シンチレーション検出器を有するBruker D8 Advance Powder Diffractometerを用いて、下記のパラメータのもとで得られた:
-反射モード
-Cu Kα線(1.5406Å)
-走査範囲: 2〜30°2θ
-ステップサイズ: 0.02°2θ
-ステップあたりの時間: 6秒
【００４４】
得られたXRPDのトレースを、本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを表す図1、及び先行技術の形態Bを示す図6に示す。
【００４５】
上記及び下記の実施例で述べるような本発明による方法で得られた化合物はまた、示差走査熱量分析(DSC)にも供された。得られたトレースを図2に示す。DSC熱分析のデータは、Mettler-Toledo DSC821e装置を用いて、下記のパラメータのもとで得られた:
-温度プロファイル: 5℃/分にて、25〜300℃
-窒素パージガス: 50ml/分
-アルミニウムパン: 40μl、スキャンの前に穴あけ
【００４６】
上記及び下記の実施例で述べるような本発明による方法で得られた化合物はまた、熱重量分析(TGA)にも供された。例となるTGAトレースを図3に示す。本発明による形態Dは、処理温度及び保管温度において化学的に安定である、すなわち他の多形形態への転換による分解が見られないと考えることができる。実際、DSC及びXRPD試験は約140℃の温度まで結晶形態Dの多形転移が起こらないことを示す。TGA分析データは、Mettler-Toledo TGA851e装置を用いて、下記のパラメータのもとで得られた:
-温度プロファイル: 5℃/分にて、25〜300℃
-窒素パージガス: 50ml/分
-アルミニウムパン: 40μl、スキャンの前に穴あけ
【００４７】
ゾフェノプリルカルシウムの本発明による結晶形態D及び先行技術の形態Bの水蒸気収着等温線の測定を、Surface Measurement Systems DVS-HTにより行った。図4及び5にそれぞれ示す結果の等温線は、下記のパラメータのもとで得られた:
-温度=25℃
-湿度プロファイル:脱着1: 10%ずつで50〜0%相対湿度(rh)
吸着: 10%ずつで0〜90%rh、95%rh
脱着2: 95%rh、10%ずつで90〜50%rh
-rhステージごとの平衡時間: 240分(0%rh)、180分(他のすべてのrhレベル)
【００４８】
本発明の実例となるのは、本発明による結晶形態Dのゾフェノプリルカルシウムと薬学的に許容される担体とを混合することにより作られる医薬組成物である。本発明の例は、アンジオテンシンII型受容体介在疾患の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であり、この方法は治療有効量または予防有効量の、本発明の実施形態のいずれかによるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態D、または上記の医薬組成物を、対象に投与することを含む。好ましい実施形態において他の形態のゾフェノプリルカルシウムを実質的に含まないゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを、ACE阻害剤として使用するための薬剤の調製に用いることもまた、本発明に含まれる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを含有する。ゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは実質的に純粋であることが好ましいが、これは本発明の機能に対して制限的ではない。本発明の方法により調整されるか、または実際に当業者が想定する他の方法により調製されるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dは、医薬品の調合に理想的である。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は1つまたは複数の賦形剤を含有してもよい。
【００５０】
賦形剤は様々な目的で組成物に添加される。希釈剤は固形の医薬組成物のバルクを増加させ、患者及び介護者がより容易に扱える、組成物を含有した医薬剤形を作ることができる。固形組成物用の希釈剤としては例えば、結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標))、微粒セルロース、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート(dextrates)、デキストリン、ブドウ糖、第2リン酸カルシウム二水和物、第3リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート(例えばEudragit(登録商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【００５１】
錠剤などの剤形に圧縮された固形の医薬組成物は賦形剤を含んでいてもよく、その機能には活性成分と他の賦形剤を圧縮後に共につなぎ合わせるのを助けることが含まれる。固形の医薬組成物用のバインダーとしては、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばCarbopol(登録商標))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocel(登録商標))、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン(例えばKollidone(登録商標)、Plasdone(登録商標))、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
【００５２】
患者の胃の中で圧縮した固形の医薬組成物が溶解する速度は、組成物に崩壊剤を加えることにより増加させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(登録商標)、Primellose(登録商標))、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えばKollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標))、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微粒セルロース、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えばExplotab(登録商標))、及びデンプンが挙げられる。
【００５３】
非圧縮型の固形組成物の流動性を改善するため、及び投薬の正確さを改善するために、グライダントを加えることができる。グライダントとして機能しうる賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び第3リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５４】
錠剤などの剤形を粉末組成物の圧縮によって作る場合、組成物はパンチダイからの圧力に供される。賦形剤及び活性成分の中には、パンチダイの表面に付着する傾向を有するものがあり、これは製品にくぼみ及び他の表面の凹凸ができることを引き起こす。付着を低減し製品がダイから離れるのを容易にするために、組成物に潤滑油を加えることができる。潤滑油としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００５５】
香味料及び化学調味料は、剤形をより患者の口に合うようにする。本発明の組成物に含まれうる医薬品用の一般的な香味料及び化学調味料としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００５６】
固形及び液体の組成物はまた、その外観を改善するため及び/または患者が製品及び単位用量レベルを識別するのを容易にするために、任意の薬学的に許容される着色剤を用いて着色してもよい。
【００５７】
本発明の液体医薬組成物を調製する方法において、本発明によるゾフェノプリルカルシウム及び任意の他の固形賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体中に溶解、部分的に溶解、または懸濁させる。
【００５８】
このように、本発明のさらなる態様において、ゾフェノプリルカルシウムを含む液体医薬組成物を調製する方法が提供され、この方法は本発明によるゾフェノプリルカルシウムの結晶形態Dを水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体中に溶解、部分的に溶解、または懸濁させることを含む。
【００５９】
液体医薬組成物は、液体担体に溶解性でない活性成分または他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるための乳化剤をさらに含有してもよい。本発明の液体組成物に有用となりえる乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ（chondrus）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【００６０】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりまたは感覚刺激特性を改善するため、及び/または消化管の内膜をコーティングするために、増粘剤を含有してもよい。そのような薬剤としては、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボナート、プロピレングリコールアルギナート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
【００６１】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、果糖、マンニトール、及び転化糖などの甘味料を、味を改善するために加えてもよい。
【００６２】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存料及びキレート化剤を、保存安定性を改善するために摂取に安全なレベルで加えてもよい。
【００６３】
本発明によれば、液体組成物はまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸、または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含有してもよい。
【００６４】
賦形剤の選択及び使用量は、経験ならびにこの分野の標準手順及び参考文献の考慮に基づき、調合科学者により容易に決定することができる。
【００６５】
本発明の固形組成物としては、粉末、顆粒、凝集物、及び圧縮組成物が挙げられる。投薬としては、経口、頬側、直腸、非経口(皮下、筋肉内、及び静脈内を含める)、吸入、及び点眼での投与に適した投薬が挙げられる。任意の所与の状況における最適な投与は、治療しようとする健康状態の性質及び重症度によって決まることになるが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬は単位剤形で好都合に与えられ、医薬分野で周知の任意の方法によって調製される。剤形としては、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、サシェ剤、トローチ剤、及びロゼンジ剤のような固形剤形、ならびに液体シロップ剤、懸濁剤、及びエリキシル剤が挙げられる。
【００６６】
本発明の剤形は、組成物、好ましくは粉末状または顆粒状の本発明の固形組成物を、硬い殻または軟らかい殻の中に含有するカプセル剤であってもよい。殻はゼラチンから作成してもよく、グリセリン及びソルビトールなどの可塑剤、及び乳白剤または着色剤を任意で含有してもよい。活性成分及び賦形剤を、当技術分野で公知の方法に従って、組成物及び剤形の中に配合することができる。
【００６７】
錠剤化用またはカプセル充填用の組成物は、湿式造粒により調製してもよい。湿式造粒において、粉末状の一部または全部の活性成分と賦形剤を混合し、次いで液体(典型的には水)の存在下でさらに混合することにより、粉末は凝集して顆粒となる。顆粒をふるい分け及び/または粉砕し、乾燥し、次いでふるい分け及び/または粉砕して所望の粒径とする。顆粒は次に錠剤化されるか、または錠剤化の前にグライダント及び/または潤滑油などの他の賦形剤を加えてもよい。
【００６８】
錠剤化組成物は従来、乾式混合により調製することができる。例えば、活性物及び賦形剤の混合した組成物を小塊またはシートへと圧縮し、次いで圧縮した顆粒へと粉砕する。続いて圧縮した顆粒を押し固めて錠剤とする。
【００６９】
乾式造粒に代わる方法として、直接圧縮法を用いて、混合した組成物を直接押し固めて圧縮剤形としてもよい。直接圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を作り出す。直接圧縮による錠剤化に特によく適した賦形剤としては、微粒セルロース、噴霧乾燥乳糖、第2リン酸カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮による錠剤化におけるこれら及び他の賦形剤の適切な使用法は、当業者、特に直接圧縮による錠剤化の調合を試みる経験と技術を持つ業者に公知である。
【００７０】
本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関連して記載されているが最終の錠剤化ステップには供されていない、前述の任意の混合物及び顆粒を含んでもよい。
【００７１】
本発明の特定の態様を、下記の非制限的実施例によってより詳細に説明する。
【００７２】
(実施例)
下記の実施例は、本発明によるゾフェノプリルカルシウムの新規無水形Dを調製するための、本発明による方法を示す。これらの方法はゾフェノプリルカルシウムの水和形態Cを高温にて乾燥窒素雰囲気中で乾燥させることを含む。
【００７３】
(実施例1)
約100mのゾフェノプリルカルシウムを50℃で120分、窒素流雰囲気下(流速:500ml/分)で乾燥させた。最後に試料を30℃にて30分、窒素ガス雰囲気下でコンディショニングした。
【００７４】
(実施例2)
約100mgのゾフェノプリルカルシウムを50℃にて30分、窒素流雰囲気下(流速:500ml/分)で乾燥させた。最後に試料を30℃にて30分、窒素ガス雰囲気下でコンディショニングした。
【００７５】
(実施例3)
約100mgのゾフェノプリルカルシウムを70℃にて30分、窒素流雰囲気下(流速:500ml/分)で乾燥させた。最後に試料を30℃にて30分、窒素ガス雰囲気下でコンディショニングした。
【００７６】
(実施例4)
約100mgのゾフェノプリルカルシウムを90℃にて30分、窒素流雰囲気下(流速:500ml/分)で乾燥させた。最後に試料を30℃にて30分、窒素ガス雰囲気下でコンディショニングした。
【００７７】
(実施例5)
約100mgのゾフェノプリルカルシウムを110℃にて30分、窒素流雰囲気下(流速:500ml/分)で乾燥させた。最後に試料を30℃にて30分、窒素ガス雰囲気下でコンディショニングした。
【００７８】
上記の実施例で詳しく述べた乾燥工程により、本発明によるゾフェノプリルカルシウムの新規無水形Dが得られる。上記の実施例のすべての得られた結晶性化合物を、粉末X線回折(XRPD)により特性決定し、すべてが表1にまとめられた反射と、図1に示されるXRPD回折パターンを含んだ。このように、実施例1〜5によって調製された化合物は同じ結晶形態であると判定され、先行技術の形態A、B、及びCとは異なっていた。さらに、試料は次に「コンディショニング」された。すなわち、それらは平衡状態にされた。このことは、得られた形態Dは冷却した時に水和形態Cまたはより有利でない別の結晶形態のいずれにも逆に転換しなかったことを示し、また本発明による形態Dが安定であり医薬組成物において有用であることを示している。
【図１】
0005455905.tif 000009
【図２】
0005455905.tif 000010
【図３】
0005455905.tif 000011
【図４】
0005455905.tif 000012
【図５】
0005455905.tif 000013
【図６】
0005455905.tif 000014