(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒色腫、乳癌および卵巣癌から選択される癌の処置用の医薬組成物であって、以下の式の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１】
0005615308.tif 000154
［式中:
W、X1およびX2は独立に以下から選択される： (CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v、および(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;
R2は、H、C1-6 アルキル、またはC3-7 シクロアルキル;
R3aおよびR5aは、独立に以下から選択される：C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R3bは、アリールまたはヘテロアリール、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
Cy1およびCy2は、独立に以下から選択される： アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3、およびS(O)2NRg3Rh3;
Ra およびRbは、独立に以下から選択される： H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4、およびS(O)2NRg4Rh4;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Rdは、H、ORd1、CNまたはNO2;
Rd1は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Re1、Re3、およびRe4は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf1、Rf3、およびRf4 は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル;
Rg1、Rg3、およびRg4は、独立に以下から選択される ：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
Rh1、Rh3、およびRh4は、独立に以下から選択される ：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
あるいはRg1およびRh1は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg3およびRh3は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg4およびRh4は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Riは、H、CNまたはNO2;
aは、0または1;
bは、0または1;
mは、1;
nは、0または1;
pは、0または1;
tは、独立に、1、2、3、4、5または6;
uは、独立に、0、1、2、3、4、5または6; および、
vは、独立に、0、1、2、3、4、5または6。］
と、少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
nが0である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
pが1である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R5bがHである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
R3bが、フェニルであり、これが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1から独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
aおよびbがともに0である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
aが0である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
bが1である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
R3bが、ヘテロアリールであり、これが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1から独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Wが、(CRaRb)tまたは(CRaRb)uO(CRaRb)vである、請求項１〜５および７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R2が、Hである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
nが0である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
pが1である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R5bがHである、請求項１１〜１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
aが0である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
bが0である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
R3bが、フェニルであり、これが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項１１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
bが1である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Wが、(CRaRb)tまたは(CRaRb)uO(CRaRb)vである、請求項１１〜１５および１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R3bが、ヘテロアリールであり、これが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項１１〜１６および１８〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該化合物が以下から選択されるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物:
N-ベンジル-4-(ベンジルアミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
4-[(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
tert-ブチル {4-[({4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート;
4-(アミノメチル)-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}モルホリン-4-カルボキサミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
tert-ブチル 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシラート;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド;
1-ベンゾイル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N(1)-フェニルピペリジン-1,4-ジカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-エチルピペリジン-4-カルボキサミド;
4-[(ベンゾイルアミノ)メチル]-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-シアノフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
4-[(3-シアノベンジル)アミノ]-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}イソニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メトキシベンズアミド;
2-クロロ-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
3-クロロ-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
4-クロロ-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-ヨードベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-シアノベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-{[4フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}イソニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}イソニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-シアノベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-シアノベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-ナフトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-ナフトアミド;
1-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
tert-ブチル {4-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}チオフェン-3-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,1-ベンズイソキサゾール-3-カルボキサミド;
4-(アミノメチル)-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-({[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-{[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メトキシアセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メチルプロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェノキシアセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}シクロブタンカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-メチルブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピリジン-3-イルプロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}キノリン-6-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-ブロモフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-tert-ブチルフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-ナフチルオキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-クロロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(3-メトキシフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-メトキシフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-メトキシフェノキシ)アセトアミド;
ベンジル {4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}カルバメート;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(3-シアノフェニル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
4-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェニルアセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-シアノベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-ブロモフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(4-ブロモフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(2-フルオロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-フルオロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-メチルフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(4-メチルフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
3-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}プロパンアミド;
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
2-ベンジル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-(ベンジルオキシ)-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-フェノキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,4,6-トリクロロベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,2-ジフェニルアセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジメトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-ニトロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ビフェニル-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2,6-ジクロロベンジル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,6-ジメトキシベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-ニトロベンズアミド;
5-ブロモ-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ニコチンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-チエニル)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルブタンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-(フェニルアセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-ニトロベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-ニトロベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド;
tert-ブチル 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-ピペリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-シアノフェノキシ)アセトアミド;
tert-ブチル 3-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-3-(3-ニトロフェニル)プロパンアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(3-ニトロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(4-ニトロフェノキシ)アセトアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチル-2-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
1-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
4-[(アセチルアミノ)メチル]-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(ベンジルアミノ)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-エチルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-エチルピペラジン-1-カルボキサミド;
4-アセチル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド;
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(1,3-チアゾール-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-[(4-シアノベンジル)アミノ]-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-{[4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド; および、
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-[(3-シアノベンジル)アミノ]-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド。
【請求項２２】
該化合物が以下から選択されるか、その医薬上許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物:
N-{4-[[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェニルアセトアミド;
N-{4-[[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド;および
N-{4-[(ベンジルアミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド。
【請求項２３】
抗CTLA-4抗体と組み合わせて使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗PD-1抗体と組み合わせて使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌が黒色腫である、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌が卵巣癌である、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌が乳癌である、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)のモジュレーター、ならびにその組成物および医薬方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
トリプトファン (Trp)は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質 5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン)の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IDO 活性に起因するTrpの枯渇は顕著なガンマインターフェロン (IFN-γ)-誘導性抗菌エフェクター機構である。IFN-γ 刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによって、Trp-依存性細胞内病原体、例えば、 Toxoplasma gondiiおよびChlamydia trachomatisの増殖を抑止する。IDO 活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種間腫瘍の拒絶の際にインビボで観察されており、この酵素の腫瘍拒絶工程における可能性のある役割を示している (非特許文献１;非特許文献２)。
【０００３】
末梢血リンパ球(PBL)と共培養されたHeLa 細胞が、IDO 活性の上方制御を介して免疫抑制性表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2 (IL2)での処理によるPBL 増殖の低下は、PBLによるIFNG 分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因すると考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン (1MT)による処理により逆転した。腫瘍細胞におけるIDO 活性は、抗腫瘍応答を損なう役割を果たしている可能性があると提案された(非特許文献３)。
【０００４】
最近、Trp 枯渇の免疫調節性の役割が注目を集めるようになってきた。いくつかの証拠により、IDOが免疫寛容の誘導に関与していることが示唆されている。哺乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する細胞は、T-細胞応答を抑制し、寛容を促進することが出来ることが示された。Trp 異化の加速が、細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害、例えば、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDS、ならびに妊娠中において観察されている。例えば、IFNのレベル上昇および尿中 Trp 代謝産物のレベル上昇が自己免疫疾患において観察された;自己免疫疾患において起こっている全身的または局所的Trp枯渇が、これら疾患の変性および消耗性症候に関連している可能性があると提案されている。この仮説を支持して、高レベルの IDOが関節炎関節の滑膜から単離された細胞において観察された。IFNもヒト免疫不全ウイルス(HIV)患者において上昇しており、IFNのレベル上昇は悪化予後と関連している。したがって、IDOはHIV 感染症によって慢性的に誘導され、日和見性感染症によってさらに上昇すること、およびTrpの慢性的欠損が、悪液質、認知症および下痢およびおそらくはAIDS 患者の免疫抑制の原因である機構を惹起することが提案された(非特許文献４)。この目的のため、IDO 阻害が、ウイルス-特異的T細胞レベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファージの数を低減させることができることが最近示された(非特許文献５)。
【０００５】
IDOは子宮内での胎児の拒絶を妨げる免疫抑制プロセスに役割を果たしていると考えられている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された (非特許文献６)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは胎児同種移植片生存を完全に説明することは出来ない。母体の免疫学的寛容に最近注目がなされている。ヒトシンシチウム栄養芽層細胞によって発現されるIDOおよび全身トリプトファン濃度は正常の妊娠中に低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO 発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス (同系間または同種間胎児を有する)を1MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT 細胞-誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物は、T-細胞活性を抑制し、拒絶から自信を防御しており、マウス妊娠中のトリプトファン異化の阻害は母体のT 細胞に胎児同種移植片拒絶を起こさせたようである (非特許文献７)。
【０００６】
IDOによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性機構のさらなる証拠が、ほとんどのヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、およびIDO の免疫原性マウス腫瘍細胞による発現が、あらかじめ免疫された(preimmunized) マウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この効果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積の欠損が伴い、この効果はマウスのIDO阻害剤による全身処置により、検知可能な毒性をもたらさずに部分的に逆転しうる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO 阻害剤の同時投与により改良されうることが示唆された(非特許文献８)。IDO 阻害剤である、1-MTは、化学療法薬と協同してマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが出来ることも示され、IDO 阻害はまた、従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(非特許文献９)。
【０００７】
腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つの機構は免疫寛容原性宿主 APCによる腫瘍抗原の提示であり得る。CD123 (IL3RA) およびCCR6 を共発現しT-細胞増殖を阻害するヒト IDO-発現抗原提示細胞(APC)のサブセットも記載されている。成熟および非成熟 CD123-陽性樹状細胞の両方がT-細胞活性を抑制し、このIDO 抑制活性は1MTによりブロックされた (非特許文献１０)。マウス腫瘍-流入領域リンパ節 (TDLN)は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含むということも示された。リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにも拘わらず、インビトロでかかるpDCは、pDC自体によって提示される抗原に対するT 細胞応答を強力に抑制し、また優性的に、非抑制性 APCによって提示されるサードパーティー抗原に対するT 細胞応答を抑制した。pDC集団のなかで、機能性 IDO-媒介サプレッサー活性の大部分はB-系統マーカー CD19を共発現するpDCの新規なサブセットにより分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO-媒介抑制は、宿主抗腫瘍 T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された(非特許文献１１)。
【０００８】
IDOは、トリプトファン、セロトニンおよびメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを上昇させることにより、T-細胞増殖および生存に大幅に影響を与えうる。DC におけるIDO 誘導は、調節性 T 細胞により駆動される欠損(deletional)寛容の共通の機構であり得る。かかる免疫寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスを表している可能性がある (非特許文献１２)。持続性の免疫活性化状態において、遊離血清 Trpのアベイラビリティーは低減し、セロトニン産生の低減の結果、セロトニン作動性機能にも影響が及びうる(非特許文献１３)。
【０００９】
興味深いことに、インターフェロン-αの投与は、精神神経性副作用、例えば、うつ病性症候および認知機能の変化を誘導することが観察されている。セロトニン作動性神経伝達に対する直接の影響がかかる副作用に寄与している可能性がある。さらに、IDO 活性化はセロトニン (5-HT) 前駆体であるトリプトファンレベルの低下を導くので、IDOは中枢5-HT合成の低下によりかかる精神神経性副作用において役割を果たしている可能性がある。さらに、キヌレニン代謝産物、例えば、 3-ヒドロキシ-キヌレニン (3-OH-KYN)およびキノリン酸 (QUIN)は脳機能に対する毒性作用を有する。3-OH-KYNは活性酸素種 (ROS)の産生の上昇により酸化ストレスを生み出すことができ、QUINは海馬 N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の過剰刺激をもたらし得、それによってアポトーシスおよび海馬萎縮が導かれる。NMDA 過剰刺激により起こされるROS 過剰産生および海馬萎縮の両方が抑欝と関連していた(非特許文献１４)。したがって、IDO 活性は抑欝において役割を果たしている可能性がある。
【００１０】
IDOの低分子阻害剤が、例えば上記のようなIDO-関連疾患の治療または予防のために開発されている。例えば、特許文献１は、トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度をIDO阻害剤、例えば、 1-メチル-DL-トリプトファン、p-(3-ベンゾフラニル)-DL- アラニン、p-[3 -ベンゾ(b)チエニル] -DL-アラニン、および6-ニトロ-L-トリプトファン)を用いて変化させることを含むT 細胞-媒介免疫を変化させる方法を報告している(非特許文献７)。特許文献２は特許文献３としても公表されており、T 細胞寛容の上昇または低下のための抗原-提示細胞の作成方法を報告している(Munn、2003)。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害活性を有する化合物は特許文献４においても報告されている;特許文献５は、癌または感染症を患う対象を、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤をその他の治療法と組合せて投与することにより治療する方法に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第99/29310号パンフレット
【特許文献２】国際公開第03/087347号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第1501918号明細書
【特許文献４】国際公開第2004/094409号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第2004/0234623号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Daubener、et al.、1999、Adv. Exp. Med. Biol.、467: 517-24
【非特許文献２】Taylor、et al.、1991、FASEB J.、5: 2516-22
【非特許文献３】Logan、et al.、2002、Immunology、105: 478-87
【非特許文献４】Brown、et al.、1991、Adv. Exp. Med. Biol.、294: 425-35
【非特許文献５】Portula et al.、2005、Blood、106:2382-90
【非特許文献６】Medawar、1953、Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38
【非特許文献７】Munn、et al.、1998、Science 281: 1191-3
【非特許文献８】Uyttenhove et al.、2003、Nature Med.、9: 1269-74
【非特許文献９】Muller et al.、2005、Nature Med.、11:312-9
【非特許文献１０】Munn、et al.、2002、Science 297: 1867-70
【非特許文献１１】Munn、et al.、2004、J. Clin. Invest.、114(2): 280-90
【非特許文献１２】Grohmann、et al.、2003、Trends Immunol.、24: 242-8
【非特許文献１３】Wirleitner、et al.、2003、Curr. Med. Chem.、10: 1581-91
【非特許文献１４】Wichers and Maes、2004、J. Psychiatry Neurosci.、29: 11-17
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
免疫抑制、腫瘍抵抗性および/または拒絶、慢性感染症、HIV-感染症、AIDS (その症状、例えば、悪液質、認知症および下痢を含む)、自己免疫疾患または障害(例えば、関節リウマチ)、および免疫学的寛容および子宮内での胎児の拒絶の防止におけるIDOの役割を示す実験データに鑑み、IDO 活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望まれている。IDOの阻害剤はT 細胞の活性化に利用することが出来、それゆえ、T 細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス、例えば、 HIVにより抑制されている場合にT 細胞活性化を促進することができる。IDOの 阻害は、神経学的または精神神経性疾患または障害、例えば、抑欝の患者のための重要な治療戦略でもあり得る。本明細書に開示する化合物、組成物および方法はIDO モジュレーターの現在の必要性を満たすことを助ける。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化１】
0005615308.tif 000002
I。
【００１５】
本発明はさらに、式Iの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、式Iの化合物とIDOとを接触させることを含むIDOの酵素活性を調節する方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む、IDO-関連疾患、例えば、癌、ウイルス感染症、抑欝、神経変性障害、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植拒絶、または自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、哺乳類に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、患者における免疫抑制、例えば、IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療に用いるための本発明の化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本発明はさらに、治療に用いるための医薬の調製における使用のための本発明の化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化２】
0005615308.tif 000003
I
［式中:
環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリル;
W、X1、X2、Y1、およびY2は独立に以下から選択される：(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v、および(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;
R1は、H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R2は、H、C1-6 アルキル、またはC3-7 シクロアルキル;
R3a、R4a、およびR5aは、独立に以下から選択される： C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R3b、R4b、およびR5bは、独立に以下から選択される： H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
あるいはR2 および-(R3a)a-(W)b-R3bは、それらが結合しているN原子とともに以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい4-から20-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、またはS(O)2NRg1Rh1;
あるいは-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bおよび-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、それらが結合しているN原子とともに以下から選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい4-から20-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R6は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2、またはS(O)2NRg2Rh2;
R7およびR8は独立に以下から選択される： H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R8aおよびR8bは、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
Cy1、Cy2、Cy3、およびCy4は、独立に以下から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3、およびS(O)2NRg3Rh3;
RaおよびRbは、独立に以下から選択される： H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4、およびS(O)2NRg4Rh4;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Rdは、H、ORd1、CNまたはNO2;
Rd1は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Re1、Re2、Re3およびRe4は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf1、Rf2、Rf3、およびRf4 は、独立に以下から選択される：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル;
Rg1、Rg2、Rg3、およびRg4は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
Rh1、Rh2、Rh3、およびRh4は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
あるいはRg1およびRh1は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg2およびRh2は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg3およびRh3は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg4およびRh4は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Riは、H、CNまたはNO2;
aは、0または1;
bは、0または1;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0または1;
qは、0または1;
rは、0または1;
sは、0または1;
tは、1、2、3、4、5または6;
uは、0、1、2、3、4、5または6;および、
vは、0、1、2、3、4、5または6］。
【００２３】
ある態様において、環Aが、
【化３】
0005615308.tif 000004
;
R2は、H; 
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bは、H; および、
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、H; 
である場合、
-(R3a)a-(W)-R3b は、以下以外である:
i) フェニル、4-ヨードフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、2-メトキシフェニル、または2-ジメチルアミノ-5-ニトロフェニル;
ii)-CH2CH2NRxRy、ここで各 RxおよびRyは、独立に、H、エチル、アミノにより置換されていてもよい-C(O)-オキサジアゾール、またはニトロである少なくとも１つの置換基を有していてもよいフェニル; または、
iii) C1-3 アルキル、-C(O)-(C1-4 ハロアルキル)、ナフチル、またはベンジル。
【００２４】
ある態様において、環Aが、メチルである少なくとも２つの置換基を有するフェニル;
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bは、H; および、
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、H; 
である場合、
-(R3a)a-(W)-R3b は、非置換フェニル以外である。
【００２５】
ある態様において、環Aが、 ニトロである少なくとも１つの置換基を有するフェニル;
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bは、H;および、
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、H; 
である場合、
-(R3a)a-(W)-R3b は、C1-4 アルキルにより置換されたピラゾリル以外である。
【００２６】
ある態様において、環Aは、
【化４】
0005615308.tif 000005
;
R2は、H; 
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bは、H;および、
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、H; 
である場合、
-(R3a)a-(W)-R3b は、以下以外である:
i)以下から選択される1または2の置換基により置換されていてもよいフェニル：ハロ、C1-4 アルキル、およびC1-4 アルコキシ;
ii)-CH2CH2NRxRy、ここで各 RxおよびRyは、独立に、H、C1-4 アルキル、アミノにより置換されていてもよい-C(O)-ヘテロアリール、または1または2のニトロまたは1または2のハロにより置換されていてもよいフェニル; または、
iii) C1-4 アルキル、-C(O)-(C1-4 ハロアルキル)、ナフチル、またはベンジル。
【００２７】
ある態様において、rが0である場合、q およびsの和は、0または1である。
【００２８】
ある態様において、nが0である場合、mおよびpの和は、0または1である。
【００２９】
ある態様において、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【００３０】
ある態様において、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい5-または6- 員環ヘテロシクリルである。
【００３１】
ある態様において、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい5-員環ヘテロシクリルである。
【００３２】
ある態様において、環Aは、少なくとも１つの環形成N原子を含む5-員環ヘテロシクリルであり、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい。
【００３３】
ある態様において、環Aは、少なくとも１つの環形成O原子を含む5-員環ヘテロシクリルであり、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい。
【００３４】
ある態様において、環Aは、少なくとも１つの環形成O原子および少なくとも１つの環形成N原子を含む5-員環ヘテロシクリルであり、環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい。
【００３５】
ある態様において、環Aは、 
【化５】
0005615308.tif 000006
、
【化６】
0005615308.tif 000007
または
【化７】
0005615308.tif 000008
である。
【００３６】
ある態様において、環Aは、 
【化８】
0005615308.tif 000009
または、
【化９】
0005615308.tif 000010
である。
【００３７】
ある態様において、環Aは、 
【化１０】
0005615308.tif 000011
である。
【００３８】
ある態様において、R1は、H、C(O)R7、C(O)OR8、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００３９】
ある態様において、R1は、H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、またはC(O)OR8である。
【００４０】
ある態様において、R1は、H、C(O)R7、またはC(O)OR8である。
【００４１】
ある態様において、R1は、Hである。
【００４２】
ある態様において、R2は、Hである。
【００４３】
ある態様において、R3aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４４】
ある態様において、R3aは、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４５】
ある態様において、R3aは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４６】
ある態様において、R3bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４７】
ある態様において、R3bは、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４８】
ある態様において、R3bは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００４９】
ある態様において、R3bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００５０】
ある態様において、R3bは、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００５１】
ある態様において、R3bは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００５２】
ある態様において、Wは、(CRaRb)t 、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v 、または(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)vである。
【００５３】
ある態様において、Wは、(CRaRb)t または(CRaRb)uO(CRaRb)vである。
【００５４】
ある態様において、Y1は、(CRaRb)t 、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v 、または(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)vである。
【００５５】
ある態様において、Y1は、(CRaRb)tまたは(CRaRb)uC(O)(CRaRb)vである。
【００５６】
ある態様において、X1は、(CRaRb)t 、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v 、または(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)vである。
【００５７】
ある態様において、X1は、(CRaRb)tまたは(CRaRb)uC(O)(CRaRb)vである。
【００５８】
ある態様において、R4aは、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００５９】
ある態様において、R4aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６０】
ある態様において、R5aは、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６１】
ある態様において、R5aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６２】
ある態様において、R4bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６３】
ある態様において、R4bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６４】
ある態様において、R4bは、Hである。
【００６５】
ある態様において、R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６６】
ある態様において、R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６７】
ある態様において、R5bは、Hである。
【００６８】
ある態様において、R4bは、Hであり、R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００６９】
ある態様において、R4bは、Hであり、R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【００７０】
ある態様において、-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bは、H であり、-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、Hである。
【００７１】
ある態様において、aおよびb はともに0である。
【００７２】
ある態様において、rおよびs はともに0である。
【００７３】
ある態様において、q、r、およびsはすべて0である。
【００７４】
ある態様において、n およびp はともに0である。
【００７５】
ある態様において、a は0である。
【００７６】
ある態様において、a は1である。
【００７７】
ある態様において、b は0である。
【００７８】
ある態様において、b は1である。
【００７９】
ある態様において、q は0である。
【００８０】
ある態様において、q は1である。
【００８１】
ある態様において、r は0である。
【００８２】
ある態様において、r は1である。
【００８３】
ある態様において、s は0である。
【００８４】
ある態様において、s は1である。
【００８５】
ある態様において、m は0である。
【００８６】
ある態様において、m は1である。
【００８７】
ある態様において、n は0である。
【００８８】
ある態様において、n は1である。
【００８９】
ある態様において、p は0である。
【００９０】
ある態様において、p は1である。
【００９１】
ある態様において、t は1である。
【００９２】
ある態様において、t は2である。
【００９３】
ある態様において、t は3である。
【００９４】
ある態様において、t は4である。
【００９５】
ある態様において、u は0である。
【００９６】
ある態様において、u は1である。
【００９７】
ある態様において、u は2である。
【００９８】
ある態様において、u は3である。
【００９９】
ある態様において、v は0である。
【０１００】
ある態様において、v は1である。
【０１０１】
ある態様において、v は2である。
【０１０２】
ある態様において、v は3である。
【０１０３】
ある態様において、本発明の化合物は、式IIを有する: 
【化１１】
0005615308.tif 000012
II
［式中:
X1は、(CRaRb)t または(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v;
R3aは、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R3bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R5bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
Cy1 およびCy2は、以下から独立に選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3、およびS(O)2NRg3Rh3;
Ra およびRbは、独立に以下から選択される：H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4、およびS(O)2NRg4Rh4;
Re1、Re3、およびRe4は、独立に以下から選択される：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf1、Rf3、およびRf4 は、独立に以下から選択される：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル;
Rg1、Rg3、およびRg4は、独立に以下から選択される：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
Rh1、Rh3、およびRh4は、独立に以下から選択される：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
あるいはRg1およびRh1は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg3およびRh3は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg4およびRh4は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
aは、0または1;
mは、0または1;
tは、1、2、3、4、5または6;
uは、0、1、2、3、4、5または6;および、
vは、0、1、2、3、4、5または6］。
【０１０４】
式IIのある態様において、-(X1)m-R5bは、Hである場合; -(R3a)a-R3b は、以下以外である:
i) フェニル、4-ヨードフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、2-メトキシフェニル、または 2-ジメチルアミノ-5-ニトロフェニル;
ii)-CH2CH2NRxRy、ここで各 RxおよびRyは、独立に、H、エチル、アミノにより置換されていてもよい-C(O)-オキサジアゾール、またはニトロである少なくとも１つの置換基を有していてもよいフェニル; または、
iii) C1-3 アルキル、-C(O)-(C1-4 ハロアルキル)、ナフチル、またはベンジル。
【０１０５】
ある態様において、R3aは、C1-8 アルキルである。
【０１０６】
ある態様において、R3bは、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【０１０７】
ある態様において、R5bは、H、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1。
【０１０８】
ある態様において、本発明の化合物は式Iを有する: 
【化１２】
0005615308.tif 000013
I
［式中:
環Aは、1、2、3、4または5のR6により置換されていてもよい5-員環カルボシクリルまたはヘテロシクリル環;
W、X1、X2、Y1、およびY2は独立に以下から選択される：(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v、および(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;
R1は、H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R2は、H、C1-6 アルキル、またはC3-7 シクロアルキル;
R3a、R4a、およびR5aは、独立に以下から選択される： C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R3bは、H、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R4bは、H;
R5b は、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
あるいはR2 および-(R3a)a-(W)b-R3bは、それらが結合しているN原子とともに以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい4-から20-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
あるいは-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b および-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5bは、それらが結合しているN原子とともに以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい4-から20-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1、およびS(O)2NRg1Rh1;
R6は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2、またはS(O)2NRg2Rh2;
R7およびR8は独立に以下から選択される： H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R8aおよびR8bは、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル;
Cy1、Cy2、Cy3、およびCy4は、独立に以下から選択される：アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3、およびS(O)2NRg3Rh3;
Ra およびRbは、独立に以下から選択される： H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(=NRi)NRg1Rh1、NRg1C(=NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4、およびS(O)2NRg4Rh4;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Rdは、H、ORd1、CNまたはNO2;
Rd1は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Re1、Re2、Re3、およびRe4は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf1、Rf2、Rf3、およびRf4 は、独立に以下から選択される： H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Rg1、Rg2、Rg3、およびRg4は、独立に以下から選択される ：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
Rh1、Rh2、Rh3、およびRh4は、独立に以下から選択される ：H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRg1およびRh1は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg2およびRh2は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg3およびRh3は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはRg4およびRh4は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Riは、H、CNまたはNO2;
aは、0または1;
bは、0または1;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0または1;
q は0;
r は0;
s は0;
tは、1、2、3、4、5または6;
uは、0、1、2、3、4、5または6; および、
vは、0、1、2、3、4、5または6］。
【０１０９】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１１０】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる場合、「安定」とは、反応混合物から有用な純度への単離に耐える程度に十分に堅固な化合物をいい、 好ましくは有効な治療薬へと製剤できる化合物である。
【０１１１】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１１２】
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。
【０１１３】
本明細書において用いる場合、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。 
【０１１４】
本明細書において用いる場合、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。 
【０１１５】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１１６】
本明細書において用いる場合、「カルボシクリル」基は、飽和(即ち、二重または三重結合を含まない)または不飽和 (即ち、１以上の二重または三重結合を含む) 環状炭化水素部分である。カルボシクリル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環またはスピロ環を有する)でありうる。カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニル等が挙げられる。カルボシクリル基は芳香族(例えば、「アリール」)であっても非芳香族 (例えば、「シクロアルキル」)であってもよい。ある態様において、カルボシクリル基は約 3 から約 30の炭素原子、約 3 から約 20、約 3 から約 10、または約 3 から約 7の炭素原子を有しうる。
【０１１７】
本明細書において用いる場合、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【０１１８】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」とは、非芳香族炭素環をいい、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する) 環系、例えば、スピロ環を含んでいてもよい。ある態様において、シクロアルキル基は、 3 から約 20の炭素原子、3 から約 14の炭素原子、3 から約 10の炭素原子または3から7の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基はさらに、0、1、2、または3の二重結合 および/または0、1、または2の三重結合を有していてもよい。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合(即ち、結合を共有) した１以上の芳香族環を有する部分も含まれ、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾ 誘導体等が挙げられる。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【０１１９】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、１以上の環形成原子がヘテロ原子、例えば、 O、S、またはNである飽和または不飽和環状基をいう。ヘテロシクリル基には単環または多環式環系が含まれる。ヘテロシクリル基は芳香族 (例えば、「ヘテロアリール」)であっても非芳香族 (例えば、「ヘテロシクロアルキル」)であってもよい。ヘテロシクリル基は3-14、3-12、3-10、3-7、または3-6の環形成原子を有するとして特徴づけることも出来る。ある態様において、ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、約 1 から約 13、約 2 から約 10、または約 2 から約 7の炭素原子を含んでいてもよく、炭素原子またはヘテロ原子のいずれを介して結合/連結していてもよい。さらなる態様において、ヘテロ原子は酸化されていてもよく(例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有する)あるいは窒素原子が四級となっていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられ、そして「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」について以下に挙げる基も含まれる。さらなるヘテロ環の例としては、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。ヘテロ環のさらなる例としては、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリンジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、および 2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イルが挙げられる。
【０１２０】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」基とは、少なくとも１つのヘテロ原子環メンバー、例えば、硫黄、酸素または窒素を有する芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロアリール基には単環式および多環式 (例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系が含まれる。ヘテロアリール基におけるいずれの環形成 N原子も酸化されてN-オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1 から約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3 から約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は、3 から約 14、3 から約 7、または5から6の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1 から約 4、1 から約 3、または1から2のヘテロ原子を含む。
【０１２１】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成原子がヘテロ原子 、例えば、 O、N、またはS原子である非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する) 環系およびスピロ環を含みうる。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 20、3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【０１２２】
本明細書において用いる場合、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１２３】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【０１２４】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１２５】
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基によって置換されたアルキル基をいう。
【０１２６】
本明細書において用いる場合、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【０１２７】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１２８】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０１２９】
本明細書において用いる場合、「アミノ」はNH2をいう。
【０１３０】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３２】
置換基が構造的に結合部分として示されている場合、それは最低二価である必要があることが理解される。例えば、式Iに示す構造の可変部 R3aがアルキルである場合、アルキル部分はアルキル結合部分、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、CH3CH<等であると理解される。
【０１３３】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１３４】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【０１３５】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１３６】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１３７】
「医薬上許容される」という表現は、通常の医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて好適に用いられ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症をもたらさず、合理的な利益/危険比にみあう化合物、材料、組成物、および/または用量形態をいう。
【０１３８】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１３９】
合成
本発明の化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１４０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１４１】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１４２】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１４３】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１４４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１４５】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１４６】
式Iの化合物は当業者により合成することが出来る。一例をスキーム 1に示す(Qは、 N{(X1)m(R5a)n(X2)pR5b}{Y1}q(R4a)r(Y2)sR4b)であり、NR'R''はN(R2){(R3a)a(W)bR3b}である)。ニトリル (1)をアミドオキシム(2)に変換することができる。アミドオキシムの塩素化により、クロロオキシム (3)が得られ、これを様々なアミンと反応させると置換アミドオキシム(4)が得られる。
【０１４７】
スキーム 1
【化１３】
0005615308.tif 000014
【０１４８】
オキサジアゾールコアの合成例をスキーム 2に示す。4-アミノ-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965)、2、253] をクロロオキシム 6 に変換することができる[Synth. Commun. (1988)、18、1427]。様々なアミンの6への付加により置換アミドオキシム(7)が得られる。
【０１４９】
スキーム 2
【化１４】
0005615308.tif 000015
【０１５０】
式Iのさらなる化合物はスキーム 3に示すように合成することが出来る。アミドオキシム 7の保護により8が得られこれを、様々なハロゲン化アルキル、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、イソシアナート、およびハロホルメート等と反応させると(Xは脱離基 、例えば、 ハロ)、それらの対応するアルキルアミン、アミド、スルホンアミド、ウレアおよびカルバメート(9)が得られる。
【０１５１】
スキーム 3
【化１５】
0005615308.tif 000016
【０１５２】
アミドオキシムはスキーム 4に示すようにしても調製できる。酸、例えば、 10とアミンとのカップリングによりアミド 11が得られる。アミド 11はチオアミド 12に変換することができ、これをメチル化するとメチルチオイミデート 13が得られる。13 とヒドロキシルアミンとの反応により、アミドオキシム 14が得られる。あるいは、アミドオキシム 14はクロロイミデート 15から形成することが出来、これはアミド 11から五塩化リンを用いて合成することが出来る。
【０１５３】
スキーム 4
【化１６】
0005615308.tif 000017
【０１５４】
さらなるアミドオキシムはスキーム 5に記載のようにして合成できる(Xは脱離基)。アミドオキシム 7の転位により16が得られ、これはHCl中の亜硝酸ナトリウムにより17に変換することができる。17のアミンとの反応により化合物、例えば、18が得られる。
【０１５５】
スキーム 5
【化１７】
0005615308.tif 000018
【０１５６】
さらなる化合物がスキーム 6に示すように合成することが出来る。8のアミドカップリングにより19が得られ、これを五塩化リンで処理し、次いで、水素化物 、例えば、 シアノホウ化水素ナトリウムまたはボランで還元すると20が得られる。20の水酸化ナトリウムによる脱保護により、アミドオキシム 21が得られる。アミド 19を脱保護すると22が得られる。化合物 8は23にも変換することができ、これをミツノブカップリングにおいて適当なアルコールとカップリングさせると脱保護の後に24が得られる。あるいは、化合物 23 をアルキル化すると25が得られ、これを脱保護すると26が得られる。
【０１５７】
スキーム 6
【化１８】
0005615308.tif 000019
【０１５８】
使用方法
本発明の化合物は、酵素 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、IDOを、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節(例えば、阻害）する量の本発明の化合物を投与することによる、IDOの活性の調節にも利用できる。
【０１５９】
本発明はさらに、IDOを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生体または細胞培養におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある態様において、本発明は、有効量の本明細書において提供する組成物の化合物を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化(例えば、上昇)させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６０】
本発明はさらに、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制 、例えば、 IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染症、ウイルス複製等に関連している。
【０１６１】
本発明はさらに個体(例えば、患者)におけるIDOの活性または発現、例えば、異常な活性および/または過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、IDO酵素発現または活性、例えば、過剰発現または異常活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 IDO-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。IDO-関連疾患の例としては、以下が挙げられる：癌、ウイルス感染症 、例えば、 HIV 感染症、抑欝、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植拒絶)、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本明細書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部の癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。
【０１６２】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。 
【０１６３】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１６４】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１６５】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
【０１６６】
併用療法
１以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法 (例えば、IL2、GM-CSF、等)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、IDO-関連疾患、障害または症状の治療のための本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせてもよいし、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与してもよい。
【０１６７】
本発明の化合物との併用が考えられる好適な抗ウイルス薬としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤 (NRTI)、非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤およびその他の抗ウイルス薬が含まれうる。 
【０１６８】
好適な NRTIの例としては、以下が挙げられる：ジドヴジン (AZT); シダノシン (ddl); ザルシタビン (ddC); スタヴジン (d4T); ラミヴジン (3TC); アバカビル (1592U89); アデフォビル ジピヴォキシル [ビス(POM)-PMEA]; ロブカビル (BMS-180194); BCH-10652; エミトリシタビン [(-)-FTC]; ベータ-L-FD4 (ベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2'、3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される); DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリン ジオキソラン); およびロデノシン (FddA)。典型的な好適な NNRTIとしては、以下が挙げられる： ネヴィラピン (BI-RG-587); デラヴィラジン (BHAP、U-90152); エファヴィレンズ (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリド A (NSC-675451) およびB。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては以下が挙げられる：サキナヴィル (Ro 31-8959); リトナヴィル (ABT-538); インジナヴィル (MK-639); ネルフナヴィル (AG-1343); アンプレナヴィル (141W94); ラシナヴィル (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378;および AG-1 549。その他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシウレア、リバヴィリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよび Yissum Project No.11607が挙げられる。
【０１６９】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０１７０】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬(これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、 メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン ホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１７１】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体 (例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン) 、例えば、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ-C、パクリタキセル (TaxolTM)、ミトラマイシン、デオキシコ-フォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン (特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１７２】
その他の細胞傷害性薬物としては、 ナベルベン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよび ドロロキサフィンが挙げられる。
【０１７３】
好適な細胞傷害性薬物としてはさらに、例えば、 エピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性酵素; トポイソメラーゼ阻害剤; プロカルバジン; ミトキサントロン; プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン; 生理学的応答修飾物質; 成長阻害剤; 抗ホルモン治療薬; ロイコボリン; テガフルおよび 造血性増殖因子が挙げられる。
【０１７４】
その他の抗癌剤としては、 抗体医薬 、例えば、 トラスツズマブ (ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えば、 CTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が挙げられる。
【０１７５】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、ケモカイン受容体、例えば CCR2およびCCR4に対するアンタゴニストが挙げられる。
【０１７６】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、 アジュバントまたは養子 T 細胞移入が挙げられる。
【０１７７】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNA ワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
【０１７８】
これらの化学療法薬のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与については "Physicians' Desk Reference" (PDR、例えば、1996 edition、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されており、その開示内容を全体が示されているかのように引用により本明細書に含める。
【０１７９】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態において投与できる。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。 
【０１８０】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１８１】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１８２】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１８３】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１８４】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１８５】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１８６】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１８７】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１８８】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１８９】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１９０】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１９１】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１９２】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１９３】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は蛍光色素、スピンラベル、重金属または放射-標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるIDO酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるIDO 酵素リガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むIDO酵素アッセイも包含する。
【０１９４】
本発明はさらに、同位体標識された式Iの化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロIDO 酵素標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１９５】
「放射標識化合物」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１９６】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用でき、当該技術分野において周知である。
【０１９７】
本発明の放射標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。一般に、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、IDO 酵素への本発明の放射標識化合物の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、IDO 酵素に対する結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。
【０１９８】
キット
本発明はまた、例えば、IDO-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１９９】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、IDOの阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０２００】
1H NMRにより検出されるように、以下の実施例の化合物の調製はE および Z 異性体の両方を含んでいた。理論に拘束される意図はないが、メジャーな異性体は、例えば、Zh. Org. Chim. (1993)、29、1062-1066において報告されているデータに基づくとZ 異性体であると考えられた。
【０２０１】
実施例 1
4-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１９】
0005615308.tif 000020
【０２０２】
工程 1.  4-アミノ-N-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドイル クロリド 
【化２０】
0005615308.tif 000021
【０２０３】
水中の3 Mの塩化水素の溶液(190 mL) を4-アミノ-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド [J. Heterocycl. Chem. (1965)、2、253] (7.3 g、0.051 mol) で0℃で処理した。反応混合物を十分な 12 M 塩化水素 (~19 mL) で処理して固体を溶解し水中の亜硝酸ナトリウム (4.4 g、0.063 mol) の溶液 (24 mL)を滴下して処理し、内部温度を氷/塩水浴で0-5℃に維持した。反応混合物を0℃で1.5 時間撹拌し、ろ過してベージュ色固体を得た。粗混合物の分取HPLCによる精製により所望の生成物 (1.7 g、21%)をオフホワイト固体として得た。
【０２０４】
工程 2:  4-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
エタノール (0.5 mL)中の3-フルオロアニリン (36 μL、0.37 mmol) の溶液をエタノール (1.5 mL)中の4-アミノ-N-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドイル クロリド (50 mg、0.31 mmol) の溶液で処理し、次いでトリエチルアミン (51 μL、0.37 mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、分取LCMSにより精製して所望の生成物 (21 mg、29%)を得た。  LCMS： C9H9FN5O2 (M+H)+:  m/z = 238.0
【０２０５】
実施例 2 
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-フェニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化２１】
0005615308.tif 000022
【０２０６】
この化合物は、アニリンを出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H10N5O2 (M+H)+:  m/z = 220.0
【０２０７】
実施例 3
4-アミノ-N-(2-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化２２】
0005615308.tif 000023
【０２０８】
この化合物は、2-クロロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H9ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 254.0
【０２０９】
実施例 4
4-アミノ-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化２３】
0005615308.tif 000024
【０２１０】
この化合物は、3-クロロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。LCMS： C9H9ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 254.1
【０２１１】
実施例 5
4-アミノ-N-(4-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化２４】
0005615308.tif 000025
【０２１２】
この化合物は、4-クロロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H9ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 254.1
【０２１３】
実施例 6
4-アミノ-N-(4-ブロモフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化２５】
0005615308.tif 000026
【０２１４】
この化合物は、4-ブロモアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H9BrN5O2 (M+H)+:  m/z = 297.9
【０２１５】
実施例 7
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(2-メチルフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化２６】
0005615308.tif 000027
【０２１６】
この化合物は、2-メチルアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O2 (M+H)+:  m/z = 234.1
【０２１７】
実施例 8
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(3-メチルフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化２７】
0005615308.tif 000028
【０２１８】
この化合物は、3-メチルアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O2 (M+H)+:  m/z = 234.0
【０２１９】
実施例 9
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(4-メチルフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化２８】
0005615308.tif 000029
【０２２０】
この化合物は、4-メチルアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O2 (M+H)+:  m/z = 234.0
【０２２１】
実施例 10
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化２９】
0005615308.tif 000030
【０２２２】
この化合物は、3-(トリフルオロメチル)アニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H9F3N5O2 (M+H)+:  m/z = 288.0
【０２２３】
実施例 11
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化３０】
0005615308.tif 000031
【０２２４】
この化合物は、2-メトキシアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 250.0
【０２２５】
実施例 12
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(3-メトキシフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化３１】
0005615308.tif 000032
【０２２６】
この化合物は、3-メトキシアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 250.0
【０２２７】
実施例 13
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(4-メトキシフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化３２】
0005615308.tif 000033
【０２２８】
この化合物は、4-メトキシアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 250.0
【０２２９】
実施例 14
4-アミノ-N-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化３３】
0005615308.tif 000034
【０２３０】
この化合物は、3-(ベンジルオキシ)アニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C16H16N5O3 (M+H)+:  m/z = 326.2
【０２３１】
実施例 15
N-(3-アセチルフェニル)-4-アミノ-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化３４】
0005615308.tif 000035
【０２３２】
この化合物は、3-アミノアセトフェノンを出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS：  C11H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 262.2
【０２３３】
実施例 16
4-アミノ-N-(3-シアノフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化３５】
0005615308.tif 000036
【０２３４】
この化合物は、3-アミノベンゾニトリル を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H9N6O2 (M+H)+:  m/z = 245.0
【０２３５】
実施例 17
4-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化３６】
0005615308.tif 000037
【０２３６】
この化合物は、3,4-ジフルオロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H8F2N5O2 (M+H)+:  m/z = 256.1
【０２３７】
実施例 18
4-アミノ-N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド  
【化３７】
0005615308.tif 000038
【０２３８】
この化合物は、4-ブロモ-3-フルオロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H8BrFN5O2 (M+H)+:  m/z = 316.0、318.0
【０２３９】
実施例 19
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化３８】
0005615308.tif 000039
【０２４０】
この化合物は、3-クロロ-4-フルオロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H8ClFN5O2 (M+H)+:  m/z = 272.0
【０２４１】
実施例 20
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化３９】
0005615308.tif 000040
【０２４２】
この化合物は、3-クロロ-4-メチルアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H11ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 268.1
【０２４３】
実施例 21
4-アミノ-N-(3,4-ジメチルフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化４０】
0005615308.tif 000041
【０２４４】
この化合物は、3,4-ジメチルアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C11H14N5O2 (M+H)+:  m/z = 248.0
【０２４５】
実施例 22
4-アミノ-N-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化４１】
0005615308.tif 000042
【０２４６】
この化合物は、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロアニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C16H15ClN5O3 (M+H)+:  m/z = 360.0
【０２４７】
実施例 23
4-アミノ-N-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化４２】
0005615308.tif 000043
【０２４８】
この化合物は、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H8F4N5O2 (M+H)+:  m/z = 306.1
【０２４９】
実施例 24
4-アミノ-N-ベンジル-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化４３】
0005615308.tif 000044
【０２５０】
この化合物は、ベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H12N5O2 (M+H)+:  m/z = 234.2
【０２５１】
実施例 25
4-アミノ-N-(2-フルオロベンジル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化４４】
0005615308.tif 000045
【０２５２】
この化合物は、2-フルオロベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H11FN5O2 (M+H)+:  m/z = 252.0
【０２５３】
実施例 26
4-アミノ-N-(2-クロロベンジル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化４５】
0005615308.tif 000046
【０２５４】
この化合物は、2-クロロベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H11ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 268.1 
【０２５５】
実施例 27
4-アミノ-N-(3-クロロベンジル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化４６】
0005615308.tif 000047
【０２５６】
この化合物は、3-クロロベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H11ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 268.0
【０２５７】
実施例 28
4-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化４７】
0005615308.tif 000048
【０２５８】
この化合物は、4-クロロベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H11ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 268.1
【０２５９】
実施例 29
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
【化４８】
0005615308.tif 000049
【０２６０】
この化合物は、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C11H11F3N5O2 (M+H)+:  m/z = 302.2
【０２６１】
実施例 30
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(2-メトキシベンジル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化４９】
0005615308.tif 000050
【０２６２】
この化合物は、2-(メトキシ)ベンジルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C11H14N5O3 (M+H)+:  m/z = 264.0
【０２６３】
実施例 31
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化５０】
0005615308.tif 000051
【０２６４】
この化合物は、2-(アミノメチル)ピリジンを出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS：  C9H11N6O2 (M+H)+:  m/z = 235.0
【０２６５】
実施例 32
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化５１】
0005615308.tif 000052
【０２６６】
この化合物は、フェネチルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C11H14N5O2 (M+H)+:  m/z = 248.0
【０２６７】
実施例 33
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-1H-インドール-5-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化５２】
0005615308.tif 000053
【０２６８】
この化合物は、5-アミノインドールを出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C11H11N6O2 (M+H)+:  m/z = 259.2
【０２６９】
実施例 34
4-アミノ-N-ブチル-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化５３】
0005615308.tif 000054
【０２７０】
この化合物は、ブチルアミン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C7H14N5O2 (M+H)+:  m/z = 200.2
【０２７１】
実施例 35
N-{4-[[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェニルアセタミド
【化５４】
0005615308.tif 000055
【０２７２】
工程 1:  3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化５５】
0005615308.tif 000056
【０２７３】
テトラヒドロフラン (10 mL)中の4-アミノ-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (540 mg、2.1 mmol)およびN,N-カルボニルジイミダゾール (380 mg、2.3 mmol) の溶液を80℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル (150 mL)で希釈し、0.1 N HCl (3 x 75 mL)および塩水 (75 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物 (560 mg、94%)を白色固体として得、これをさらに精製せずに用いた。
LCMS：  C10H7ClN5O3 (M+H)+:  m/z = 279.9
【０２７４】
工程 2:  N-{4-[[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-フェニルアセタミド
ピリジン(0.50 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (30.0 mg、0.107 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.6 mg、0.021 mmol) の溶液をベンゼンアセチル クロリド (42.6 μL、0.322 mmol) で処理し、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1.0 mL)および水中の2 M水酸化ナトリウム (0.30 mL) で再希釈し45分間撹拌した。粗反応混合物の分取HPLCによる精製により、所望の生成物 (18 mg、45%)を得た。
LCMS： C17H15ClN5O3 (M+H)+:  m/z = 371.9
【０２７５】
実施例 36
N-{4-[[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
【化５６】
0005615308.tif 000057
【０２７６】
この化合物は、ベンゾイル クロリド を出発物質として用いて実施例35の手順にしたがって調製した。
LCMS： C16H13ClN5O3 (M+H)+:  m/z = 358.1 
【０２７７】
実施例 37
N-{4-[(ベンジルアミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
【化５７】
0005615308.tif 000058
【０２７８】
この化合物は、3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンおよびベンゾイル クロリド を出発物質として用いて実施例35の手順にしたがって調製した。
LCMS：  C17H16N5O3 (M+H)+:  m/z = 338.2
【０２７９】
実施例 38
N-ベンジル-4-(ベンジルアミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化５８】
0005615308.tif 000059
【０２８０】
工程 1.  4-ベンジル-3-[4-(ベンジルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化５９】
0005615308.tif 000060
【０２８１】
3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (60.0 mg、0.231 mmol)およびベンジル ブロミド (28 μL、0.23 mmol) の溶液を150℃で5時間加熱した。さらなるベンジル ブロミド (28 μL) を未完了の反応に添加し、さらに16時間加熱を続けた。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物 (12 mg、15%)を得た。
LCMS： C18H16N5O3 (M+H)+:  m/z = 349.9
【０２８２】
工程 2.  N-ベンジル-4-(ベンジルアミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド 
エタノール (1 mL)中の4-ベンジル-3-[4-(ベンジルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (12 mg、34 μmol) の溶液を水中の2 M 水酸化ナトリウム (300 μL)で処理し、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸でクエンチし、分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (10 mg、90%)を白色固体として得た。
LCMS： C17H18N5O2 (M+H)+:  m/z = 324.2
【０２８３】
実施例 39
4-[(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化６０】
0005615308.tif 000061
【０２８４】
実施例 40
4-[ビス(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化６１】
0005615308.tif 000062
【０２８５】
工程 1.  N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N'-フェニルウレアおよびN-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N,N'-ジフェニルジカルボニミジック ジアミド
【化６２】
0005615308.tif 000063
【化６３】
0005615308.tif 000064
【０２８６】
ピリジン(0.5 mL、6.2 mmol)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (30 mg、0.1 mmol) の溶液をフェニル イソシアナート (12 μL、0.1 mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を4-ジメチルアミノピリジン(3 mg、24 μmol)およびさらなるフェニル イソシアナート (10 μL、92 μmol) で処理しさらに2時間撹拌した。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物である、 N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N'-フェニルウレア (5 mg、12%)および N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N,N'-ジフェニルジカルボニミジック ジアミド (7 mg、12 %)を得た。
LCMS：  C17H12ClN6O4 (M+H)+:  m/z = 398.9 および、
LCMS： C24H16ClN7O5Na (M+H)+:  m/z = 540.0
【０２８７】
工程 2.  4-[(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミドおよび4-[ビス(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
エタノール (1.5 mL)中のN-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N'-フェニルウレア (17 mg、43 μmol) の溶液を水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.3 mL)で処理し、30分間撹拌した。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物である 4-[(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (6 mg、38%)を得た。
LCMS： C16H14ClN6O3 (M+H)+:  m/z = 373.0
【０２８８】
4-[ビス(アニリノカルボニル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミドは、N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N,N'-ジフェニルジカルボニミジック ジアミドから同様にして調製した。
LCMS： C23H19ClN7O4 (M+H)+:  m/z = 492.0
【０２８９】
実施例 41 
tert-ブチル {4-[({4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート
【化６４】
0005615308.tif 000065
【０２９０】
工程 1.  tert-ブチル {4-[({4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート
【化６５】
0005615308.tif 000066
【０２９１】
ジクロロメタン (3.5 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (50 mg、0.18 mmol)および 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸 (49 mg、0.2 mmol) の溶液を4-ジメチルアミノピリジン(13 mg、0.1 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (93 μL、0.54 mmol) で処理した。反応混合物が透明になった後、それをブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (50 mg、0.11 mmol) およびさらなる N,N-ジイソプロピルエチルアミン (93 μL、0.54 mmol) で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、さらなるブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (50 mg、0.11 mmol)で処理し、さらに6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (60 mL) で希釈し、0.1 M HCl (2 x 25 mL)および塩水 (25 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗反応混合物の分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (22 mg、24%)を得た。
LCMS： C19H14ClN6O6 ([M-tBu+H]+H)+:  m/z = 457.1
【０２９２】
工程 2.  tert-ブチル {4-[({4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート
この化合物は、実施例 38、工程 2の手順にしたがって、tert-ブチル {4-[({4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメート を出発物質として用いて調製した。
LCMS： C22H24ClN6O5 (M+H)+:  m/z = 487.0
【０２９３】
実施例 42 
4-(アミノメチル)-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化６６】
0005615308.tif 000067
【０２９４】
工程 1.  4-(アミノメチル)-N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化６７】
0005615308.tif 000068
【０２９５】
ジクロロメタン (35 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (0.5 g、1.8 mmol)および4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸 (0.67 g、2.7 mmol) の溶液を4-ジメチルアミノピリジン(0.13 g、1.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.93 mL、5.4 mmol)、 次いで、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (1.3 g、2.7 mmol) およびさらなる N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93 mL、5.4 mmol) で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、酢酸エチル (~200 mL)で希釈し、0.1 M HCl (2 x 100 mL)および塩水 (25 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗反応混合物のシリカゲルでの精製により、中間体 tert-ブチル {4-[({4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}カルバメートが得られた。この材料をジクロロメタン (30 mL)で希釈し、1,4-ジオキサン中の4.0 M HCl (4.5 mL) で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (542 mg、58%)を得た。
LCMS：  C18H14ClN6O4 (M+H)+:  m/z = 413.0
【０２９６】
工程 2.  4-(アミノメチル)-N-{4-[(E,Z)-[(3-クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド トリフルオロアセテート
この化合物は、4-(アミノメチル)-N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド トリフルオロアセテート を出発物質として用いて実施例 38、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS：  C17H16ClN6O3 (M+H)+:  m/z = 387.0
【０２９７】
実施例 43 
4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化６８】
0005615308.tif 000069
【０２９８】
ピリジン(0.5 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (30 mg、88 μmol)および4-ジメチルアミノピリジン(5 mg、40 μmol) の溶液をベンジル イソシアナート (29 mg、0.2 mmol) で処理し、マイクロ波で150℃で20分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取LCMSで精製して中間体 N-ベンジル-N'-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ウレアを得た。この材料をエタノール (1.5 mL)で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム(0.3 mL)で処理し、30分間撹拌した。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物 (11 mg、28%)を得た。
LCMS： C17H15BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 448.9、451.0
【０２９９】
実施例 44 
4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化６９】
0005615308.tif 000070
【０３００】
工程 1.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド
【化７０】
0005615308.tif 000071
【０３０１】
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の4-アミノ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸 (250 mg、1.7 mmol)および3-ブロモ-4-フルオロアニリン (393 mg、2.1 mmol) の溶液をO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート (784 mg、2.1 mmol)、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.36 mL、2.1 mmol) で処理し、16時間撹拌した。反応混合物を塩水 (50 mL)および0.1 N HCl (100 mL)で希釈し、酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出した。合した有機抽出物を塩水 (50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗反応混合物のシリカゲルでの精製により、所望の生成物 (414 mg、76%)を得た。
LCMS： C9H7BrFN4OS(M+H)+:  m/z = 316.9、318.8
【０３０２】
工程 2.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボチオアミド
【化７１】
0005615308.tif 000072
【０３０３】
トルエン (6.8 mL)中の4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド (225 mg、0.7 mmol)および2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン (570 mg、1.4 mmol) の溶液を95℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、不溶性の塩をろ過した。ろ液を濃縮して粗残渣をシリカゲルで精製て所望の生成物 (130 mg、55%)を得た。
LCMS： C9H7BrFN4S2 (M+H)+:  m/z = 332.8、334.9
【０３０４】
工程 3.  メチル 4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルビミドチオアート
【化７２】
0005615308.tif 000073
【０３０５】
ジクロロメタン (5.2 mL)中の4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボチオアミド (130 mg、0.4 mmol) の溶液をメチル トリフルオロメタンスルホナート (64 μL、0.6 mmol)、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (102 μL、0.6 mmol) で処理し、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (100 mL)で希釈し、水 (50 mL) および塩水 (50 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物 (133 mg、98%)を得た。
LCMS： C10H9BrFN4S2 (M+H)+:  m/z = 346.8、348.8
【０３０６】
工程 4.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシイミダミド
エタノール (2.3 mL)中のメチル 4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルビミドチオアート (78 mg、0.22 mmol)の溶液をヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (62 mg、0.9 mmol)、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (180 μL、1.0 mmol) で処理し90℃で16時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (58 mg、78%)を得た。
LCMS： C9H8BrFN5OS (M+H)+:  m/z = 331.9、333.9
【０３０７】
実施例 45 
4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化７３】
0005615308.tif 000074
【０３０８】
工程 1.  4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化７４】
0005615308.tif 000075
【０３０９】
N,N-ジメチルホルムアミド (6.2 mL)中の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸 (0.4 g、3.1 mmol)および6-クロロピリジン-2-アミン (0.56 g、4.3 mmol) の溶液をN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスファート (1.4 g、3.7 mmol)、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.76 mL、4.3 mmol) で0℃で処理した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和 NaHCO3 (50 mL) に注ぎ、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を分離し、塩水 (25 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗固体を得た。粗固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮しシリカゲルで精製し、所望の生成物をいくらかの不純物とともに得た。不純物を固体のクロロホルムでの洗浄により除き所望の生成物 (65 mg、9 %)を得た。
LCMS： C8H7ClN5O2 (M+H)+:  m/z = 240.1
【０３１０】
工程 2.  4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド
【化７５】
0005615308.tif 000076
【０３１１】
ベンゼン (5 mL)中の4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (62 mg、0.26 mmol) の溶液を五塩化リン (0.12 g、0.57 mmol)で処理し、還流して3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ベンゼンで再希釈し、濃縮して(3X)所望の生成物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０３１２】
工程 3.  4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン (3 mL)中の4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド (67 mg、0.26 mmol) の溶液を水中の20 M ヒドロキシルアミン (0.26 mL、5 mmol) で処理し、60℃で4時間撹拌した。反応混合物 をさらに水中の20 M ヒドロキシルアミン (0.13 mL、2.5 mmol) で処理し、70℃で1.5 時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗残渣とし、これを分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (12 mg、12%)を得た。
LCMS： C8H8ClN6O2 (M+H)+:  m/z = 255.0
【０３１３】
実施例 46
4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシイソチアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化７６】
0005615308.tif 000077
【０３１４】
工程 1.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボキサミド
【化７７】
0005615308.tif 000078
【０３１５】
この化合物は、4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸 ヒドロクロリドおよび3-ブロモ-4-フルオロアニリン を出発物質として用いて実施例 44、工程 1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H8BrFN3OS (M+H)+:  m/z = 315.9、317.9
【０３１６】
工程 2.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド
【化７８】
0005615308.tif 000079
【０３１７】
この化合物は、4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボキサミド を出発物質として用いて実施例 45、工程 2の手順にしたがって調製し、次の工程に直接使用した。
【０３１８】
工程 3.  4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシイソチアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
この化合物は、4-アミノ-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド を出発物質として用いて実施例 45、工程 3の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H9BrFN4OS (M+H)+:  m/z = 330.9、332.9
【０３１９】
実施例 47 
4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化７９】
0005615308.tif 000080
【０３２０】
工程 1.  4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
【化８０】
0005615308.tif 000081
【０３２１】
この化合物は、4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸および2,5-ジクロロアニリン を出発物質として用いて実施例 45、工程 1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H7Cl2N4O2 (M+H)+: m/z = 273.0
【０３２２】
工程 2.  4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボチオアミド
【化８１】
0005615308.tif 000082
【０３２３】
この化合物は、4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド を出発物質として用いて実施例 44、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H7Cl2N4OS (M+H)+:  m/z = 289.0
【０３２４】
工程 3.  メチル 4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルビミドチオアート
【化８２】
0005615308.tif 000083
【０３２５】
この化合物は、4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボチオアミド を出発物質として用いて実施例 44、工程 3の手順にしたがって調製し、次の工程に直接使用した。
【０３２６】
工程 4.  4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
この化合物は、メチル 4-アミノ-N-(2,5-ジクロロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルビミドチオアート を出発物質としてを用いて実施例 44、工程 4の手順にしたがって調製した。
LCMS： C9H8Cl2N5O2 (M+H)+:  m/z = 288.0
【０３２７】
実施例 48 
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}モルホリン-4-カルボキサミド
【化８３】
0005615308.tif 000084
【０３２８】
工程 1.  フェニル {4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}カルバメート
【化８４】
0005615308.tif 000085
【０３２９】
この化合物は、3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンおよびフェニル クロロホルメート を出発物質として用いて実施例35の手順にしたがって調製した。
LCMS： C17H10BrFN5O5 (M+H)+:  m/z = 461.9、463.7
【０３３０】
工程 2.  N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}モルホリン-4-カルボキサミド
ジクロロメタン (1 mL)中のフェニル {4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}カルバメート (25 mg、54 μmol) の溶液をモルホリン (14 μL、0.16 mmol) で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗残渣とし、これをエタノール (1 mL) で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム(0.15 mL、3 mmol)で処理し、45分間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して所望の生成物 (6 mg、26%)を得た。
LCMS： C14H15BrFN6O4 (M+H)+:  m/z = 428.9、430.9
【０３３１】
実施例 49 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化８５】
0005615308.tif 000086
【０３３２】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,2,2-トリフルオロアセタミド
【化８６】
0005615308.tif 000087
【０３３３】
ピリジン(6.5 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (0.4 g、1.2 mmol) の溶液を4-ジメチルアミノピリジン(71 mg、0.6 mmol)およびトリフルオロ無水酢酸 (0.41 mL、2.9 mmol) で処理し、20分間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルで精製し、所望の生成物 (0.46 g、89%)を得た。
LCMS： C12H5BrF4N5O4 (M+H)+:  m/z = 438.0、439.9
【０３３４】
工程 2.  4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【化８７】
0005615308.tif 000088
【０３３５】
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,2,2-トリフルオロアセタミド (0.59 mg、1.3 mmol) の溶液を炭酸カリウム (0.28 g、2.0 mmol)、次いで、ヨウ化メチル (125 μL、2 mmol) で処理し、2時間撹拌した。反応混合物をさらにヨウ化メチル (200 μL、3.2 mmol)で処理し、16時間撹拌した。反応混合物を水 (100 mL)および塩水 (25 mL)で希釈し、酢酸エチル (2 x 100 mL) で抽出した。合した有機抽出物を水 (3 x 100 mL)および塩水 (100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルで精製し、所望の生成物 (0.39 g、81%)を得た。
LCMS： C11H8BrFN5O3 (M+H)+:  m/z = 355.9、358.0
【０３３６】
工程 3.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
この化合物は、4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルアミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン を出発物質として用いて実施例 38、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C10H10BrFN5O2 (M+H)+:  m/z = 329.9、332.0
【０３３７】
実施例 50  
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化８８】
0005615308.tif 000089
【０３３８】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【化８９】
0005615308.tif 000090
【０３３９】
この化合物は、3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン および1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-カルボニル クロリド を出発物質として用いて実施例35の手順にしたがって調製した。
LCMS：  C18H14BrF4N6O5 (M+H)+:  m/z = 549.0、550.9
【０３４０】
工程 2.  N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
この化合物は、N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド を出発物質として用いて実施例 38、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C15H17BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 427.0、429.9
【０３４１】
実施例 51 
tert-ブチル 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシラート トリフルオロアセテート
【化９０】
0005615308.tif 000091
【０３４２】
ピリジン(0.75 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (30 mg、88 μmol)、4-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}安息香酸 (84 mg、0.26 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(6.4 mg、53 μmol) の溶液を塩化ホスホリル (25 μL、0.27 mmol)を-15℃で滴下して処理した。反応混合物をマイクロ波で100℃で5分間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣とし、これをメタノール (1 mL)で再希釈し、水中の 2.0 M 水酸化ナトリウム (0.3 mL、0.6 mmol) で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL、0.9 mmol)でクエンチし、ろ過し、分取LCMSで精製して所望の生成物 (29 mg、45%)を得た。
LCMS： C26H30BrFN7O5 (M+H)+:  m/z = 618.0、620.0
【０３４３】
実施例 52 
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド ビス(トリフルオロアセテート)
【化９１】
0005615308.tif 000092
【０３４４】
ジクロロメタン (2 mL)中のtert-ブチル 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-(ヒドロキシイミノ)-メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]-ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシラート トリフルオロアセテート (25 mg、34 μmol) の溶液を1,4-ジオキサン (1 mL)中の4.0 M HClで処理し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (15 mg、59%)を得た。
LCMS： C21H22BrFN7O3  (M+H)+:  m/z = 518.0、520.0
【０３４５】
実施例 53  
1-ベンゾイル-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド
【化９２】
0005615308.tif 000093
【０３４６】
この化合物は、N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテートおよびベンゾイル クロリド を出発物質として用いて実施例 35、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C22H21BrFN6O4 (M+H)+:  m/z = 531.0、533.0
【０３４７】
実施例 54  
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-N(1)-フェニルピペリジン-1,4-ジカルボキサミド
【化９３】
0005615308.tif 000094
【０３４８】
アセトニトリル (0.13 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート (20 mg、35 μmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2 mg、20 μmol) の溶液をフェニルイソシアナートで処理し、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (0.4 mL)で再希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム(0.12 mL、0.24 mmol) で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (20 μL、0.35 mmol) でクエンチし、ろ過し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (6 mg、31%)を得た。
LCMS：  C22H22BrFN7O4 (M+H)+:  m/z = 546.0、548.0
【０３４９】
実施例 55 
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1-エチルピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化９４】
0005615308.tif 000095
【０３５０】
アセトニトリル (1 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート (20 mg、35 μmol) の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (12 μL、71 μmol)、次いで ヨードエタン (4 μL、53 μmol) で処理し16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1 mL) で再希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.2 mL、0.4 mmol) で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL、0.88 mmol)でクエンチし、ろ過し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (5 mg、25%)を得た。
LCMS： C17H21BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 455.0、457.0
【０３５１】
実施例 56  
4-[(ベンゾイルアミノ)メチル]-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド
【化９５】
0005615308.tif 000096
【０３５２】
ジクロロメタン (0.4 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.1 mL)中の4-(アミノメチル)-N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド トリフルオロアセテート (30 mg、51 μmol)および安息香酸 (9.3 mg、76 μmol) の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (22 μL、0.1 mmol) およびN,N-ジメチルホルムアミド (20 μL、10 μmol)中の0.6 Mの1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、次いで、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (14.5 mg、76 μmol) で処理し、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1 mL) で再希釈し、水中の 2.0 M 水酸化ナトリウム (0.3 mL、0.6 mmol) で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL、0.88 mmol) でクエンチし、ろ過し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (4 mg、14%)を得た。
LCMS： C24H19BrFN6O4 (M+H)+:  m/z = 553.0、555.0
【０３５３】
実施例 57 
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2-(2-シアノフェノキシ)アセタミド
【化９６】
0005615308.tif 000097
【０３５４】
ジクロロメタン (3 mL)中の (2-シアノフェノキシ)酢酸 (62 mg、0.35 mmol) の溶液を塩化オキサリル (60 μL、0.7 mmol)、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド (10 μL) で0℃で処理した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、濃縮して粗残渣とし、これをピリジンで希釈し、3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (40 mg、0.12 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(7 mg、58 μmol) で処理した。反応混合物をマイクロ波で150℃で20分間加熱した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1.45 mL) で再希釈し、水中の 2.0 M 水酸化ナトリウム (0.3 mL、0.6 mmol) で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL、0.88 mmol) でクエンチし、ろ過し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (4 mg、7%)を得た。
LCMS： C18H13BrFN6O4 (M+H)+:  m/z = 474.9、477.0
【０３５５】
実施例 58 
N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化９７】
0005615308.tif 000098
【０３５６】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化９８】
0005615308.tif 000099
【０３５７】
アセトニトリル (2 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (0.15 g、0.44 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 (0.4 g、1.3 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(32 mg、0.26 mmol) の溶液を塩化ホスホリル (0.13 mL、1.4 mmol) で処理し、マイクロ波で100℃で10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル (25 mL) で希釈し、水 (25 mL)および塩水 (25 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルで精製し、カップリング生成物、tert-ブチル 4-[({4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシラートを得た。この材料をジクロロメタン (5 mL) で希釈し、1,4-ジオキサン (3 mL)中の4.0 M HClで処理し、45分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取LCMSで精製して 所望の生成物 (10 mg、4%)を得た。
LCMS： C22H19BrFN6O4 (M+H)+:  m/z = 529.0、531.0
【０３５８】
工程 2.  N-{4-[(E,Z)-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート
この化合物は、N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート を出発物質として用いて実施例 38、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C21H21BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 503.0、504.9
【０３５９】
実施例 59 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化９９】
0005615308.tif 000100
【０３６０】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化１００】
0005615308.tif 000101
【０３６１】
アセトニトリル (8.3 mL)およびピリジン(1.2 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (0.50 g、1.5 mmol)、4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]安息香酸 (1.0 g、3.7 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(110 mg、0.88 mmol) の溶液を塩化ホスホリル (0.42 mL、4.5 mmol)を0℃で滴下して処理した。反応混合物をマイクロ波で120℃で20分間加熱し、酢酸エチル (150 mL) で希釈し、水 (50 mL)、飽和重炭酸ナトリウム (50 mL)および塩水 (50 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗反応混合物の分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (0.36 g、35%)を得た。
LCMS： C22H19BrFN6O6S (M+H)+:  m/z = 593.0、595.0
【０３６２】
工程 2.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン (0.83 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]-ベンズアミド トリフルオロアセテート (20 mg、28 μmol) の溶液をトルエン (42 μL、85 μmol)中の2.0 M のボラン-ジメチル スルフィド複合体で処理し、マイクロ波で130℃で5分間加熱した。反応混合物をトルエン (40 μL、80 μmol)中の2.0 Mのボラン-ジメチル スルフィド複合体でさらに処理し、マイクロ波で130℃で10分間加熱した。反応混合物を酢酸でクエンチし、濃縮し、分取LCMSで精製して所望の生成物 (1 mg、5%)を得た。
LCMS： C21H23BrFN6O4S (M+H)+:  m/z = 553.0、554.9
【０３６３】
実施例 60  
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化１０１】
0005615308.tif 000102
【０３６４】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化１０２】
0005615308.tif 000103
【０３６５】
この化合物は、4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 を出発物質として用いて実施例 59、工程 1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C22H19BrFN6O5 (M+H)+:  m/z = 544.9、547.0
【０３６６】
工程 2.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
ベンゼン (1.8 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート (60 mg、91 μmol) の溶液を五塩化リン (76 mg、0.36 mmol) で処理し還流して2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣とし、これをエタノール (1.4 mL) で希釈し、シアノホウ化水素ナトリウム (17 mg、0.27 mmol) で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL) でクエンチし、分取LCMSで精製し、中間体、4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(4-{[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノ}-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンを得た。この材料をエタノール (1 mL) で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.2 mL、4 mmol) で処理し、45分間撹拌した。反応混合物を分取LCMSで精製し、所望の生成物 (15 mg、27%)を得た。
LCMS： C21H23BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 505.0、507.0
【０３６７】
実施例 61
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化１０３】
0005615308.tif 000104
【０３６８】
工程 1.  4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-[4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート
【化１０４】
0005615308.tif 000105
【０３６９】
ピリジン(0.5 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド トリフルオロアセテート (20 mg、28 μmol) の溶液を五塩化リン (18 mg、85 μmol)で処理し、0℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1 mL)で希釈し、シアノホウ化水素ナトリウム (5 mg、85 μmol) で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を分取LCMSで精製し、所望の生成物 (9 mg、47%)を得た。
LCMS： C22H21BrFN6O5S (M+H)+:  m/z = 579.0、581.0
【０３７０】
工程 2.  N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
N,N-ジメチルホルムアミド (0.25 mL)中の4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-[4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (10 mg、14 μmol)、シアン化亜鉛 (5 mg、43 μmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8 mg、7 μmol) の溶液をマイクロ波で150℃で5分間加熱した。反応混合物を3:1 アセトニトリル/水 (2 mL) で希釈し、ろ過し、分取LCMSで精製して中間体 5-[3-[4-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]ベンジル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4(5H)-イル]-2-フルオロベンゾニトリル トリフルオロアセテートを得た。この材料をエタノール (1 mL) で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.1 mL) で処理し、45分間撹拌した。反応混合物を酢酸 (50 μL、0.9 mmol) でクエンチし、ろ過し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (1 mg、11%)を得た。
LCMS： C22H23FN7O4S (M+H)+:  m/z = 500.0
【０３７１】
実施例 62  
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化１０５】
0005615308.tif 000106
【０３７２】
工程 1.  4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-{4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート
【化１０６】
0005615308.tif 000107
【０３７３】
テトラヒドロフラン (0.35 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-2,2,2-トリフルオロアセタミド (50 mg、0.11 mmol)、ニコチニルアルコール (14 μL、0.15 mmol)、およびトリフェニルホスフィン (42 mg、0.16 mmol) の溶液を0℃でジイソプロピル アゾジカルボキシラート (34 μL、0.17 mmol)で処理した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (4 mg、6%)を得た。
LCMS： C16H11BrFN6O3 (M+H)+:  m/z = 432.9、434.9
【０３７４】
工程 2.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
この化合物は、4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-{4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート を出発物質として用いて実施例 38、工程 2の手順にしたがって調製した。
LCMS： C15H13BrFN6O2 (M+H)+:  m/z = 406.9、408.9
【０３７５】
実施例 63 
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド トリフルオロアセテート
【化１０７】
0005615308.tif 000108
【０３７６】
ピリジン(1.5 mL)中のN-{4-[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}イソニコチンアミド トリフルオロアセテート (37 mg、72 μmol) の溶液を0℃で五塩化リン (45 mg、0.22 mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (2.5 mL) で希釈し、シアノホウ化水素ナトリウム (14 mg、0.22 mmol) で処理し、16時間撹拌した。反応混合物を分取LCMSで精製し、 中間体 2-フルオロ-5-[5-オキソ-3-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-4(5H)-イル]ベンゾニトリル トリフルオロアセテートを得た。この材料をエタノール (1 mL) で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.2 mL) で処理し、45分間撹拌した。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物 (8 mg、24%)を得た。
LCMS： C16H13FN7O2 (M+H)+:  m/z = 354.0
【０３７７】
実施例 64  
4-[(3-シアノベンジル)アミノ]-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１０８】
0005615308.tif 000109
【０３７８】
ベンゼン (2 mL)中の3-シアノ-N-{4-[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアミド (30 mg、72 μmol) の溶液を0℃で五塩化リン (45 mg、0.22 mmol) で処理し、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (2.5 mL) で希釈し、シアノホウ化水素ナトリウム (14 mg、0.22 mmol) で処理し、16時間撹拌した。反応混合物を分取LCMSで精製し、中間体 5-[3-{4-[(3-シアノベンジル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4(5H)-イル]-2-フルオロベンゾニトリルを得た。この材料をエタノール (1 mL) で希釈し、水中の 2.0 M 水酸化ナトリウム (0.2 mL) で処理し、45分間撹拌した。分取HPLCによる粗反応混合物の精製により、所望の生成物 (3 mg、11%)を得た。
LCMS： C18H13FN7O2 (M+H)+:  m/z = 378.0
【０３７９】
実施例 65  
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１０９】
0005615308.tif 000110
【０３８０】
工程 1.  N-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1H-テトラゾール-5-カルボキサミド
【化１１０】
0005615308.tif 000111
【０３８１】
アセトニトリル (0.8 mL)およびピリジン(0.12 mL)中の3-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (50 mg、0.15 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(11 mg、88 μmol) の溶液を塩化ホスホリル (42 μL、0.45 mmol)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3:1 アセトニトリル/水に溶解し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (14 mg、22%)を得た。
LCMS： C12H6BrFN9O4 (M+H)+:  m/z = 437.8、439.9
【０３８２】
工程 2.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
ピリジン(0.3 mL)中のN-{4-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}-1H-テトラゾール-5-カルボキサミド (12 mg、27 μmol) の溶液を五塩化リン (13 mg、60 μmol)で25℃で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、濃縮し、トルエンで再希釈し、濃縮して残渣を得た。この材料をエタノール (1 mL) で希釈し、シアノホウ化水素ナトリウム (5 mg、82 μmol) で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール (1 mL) で希釈し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム (0.2 mL) で処理し、45分間撹拌した。粗反応混合物の分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (2 mg、19%)を得た。
LCMS： C11H10BrFN9O2 (M+H)+:  m/z = 398.0、400.0
【０３８３】
実施例 66  
N'-(アセチルオキシ)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１１】
0005615308.tif 000112
【０３８４】
無水酢酸中の4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (0.1 g、0.37 mmol) の溶液を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (625 mg、54%)を得た。
LCMS： C11H10ClFN5O3 (M+H)+:  m/z = 314.1
【０３８５】
実施例 67  
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-(プロピオニルオキシ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１２】
0005615308.tif 000113
【０３８６】
ジクロロメタン (4 mL)中の4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (0.1 g、0.37 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.16 mL、0.92 mmol) の溶液を塩化プロパノイル (38 μL、0.44 mmol) で処理し1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (57 mg、47%)を得た。
LCMS： C12H12ClFN5O3 (M+H)+:  m/z = 328.0
【０３８７】
実施例 68  
4-アミノ-N'-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]オキシ}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１３】
0005615308.tif 000114
【０３８８】
ジクロロメタン (2 mL)中の4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (50 mg、0.18 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (64 μL、0.37 mmol) の溶液をベンジル イソシアナート (29 mg、0.22 mmol) で処理し3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (18 mg、24%)を得た。
LCMS： C17H15ClFN6O3 (M+H)+:  m/z = 405.0
【０３８９】
実施例 69 
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１４】
0005615308.tif 000115
【０３９０】
工程 1.  4-[(E,Z)-(ヒドロキシイミノ)(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン
【化１１５】
0005615308.tif 000116
【０３９１】
この化合物は、モルホリン を出発物質として用いて実施例1の手順にしたがって調製した。
LCMS： C7H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 214.0
【０３９２】
工程 2.  N'-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１６】
0005615308.tif 000117
【０３９３】
1,2-エタンジオール (1.6 mL)中の4-[(E,Z)-(ヒドロキシイミノ)(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン (0.1 g、0.47 mmol) の溶液を水酸化カリウム (94 mg、1.7 mmol) で処理し130℃で7時間撹拌した。反応混合物をさらに水酸化カリウム (53 mg、0.94 mmol) で処理し140℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、6.0 M HClで中和し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (70 mg、70%)を得た。
LCMS： C7H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 214.1
【０３９４】
工程 3.  N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド
【化１１７】
0005615308.tif 000118
【０３９５】
6.0 M HCl (0.62 mL)中のN'-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (66 mg、0.3 mmol) の溶液を5-10℃で水中の亜硝酸ナトリウム (32 mg、0.47 mmol) (0.5 mL) 溶液を滴下して処理し、2時間0℃で撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を氷水で洗浄して所望の生成物 (22 mg、30%)を得た。ろ液を酢酸エチル (30 mL)で抽出し、塩水 (10 mL) で洗浄し、ろ過し、濃縮してさらに少量の不純物を含む生成物 (23 mg、32%)を得た。合した材料を次の工程に直接使用した。
【０３９６】
工程 4.  N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
エタノール (1 mL)中のN-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドリル クロリド (40 mg、0.17 mmol)および3-ブロモ-4-フルオロアニリン (49 mg、0.26 mmol) の溶液をアセトニトリル (1 mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (45 μL、0.26 mmol) の溶液で処理し、62時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物 (32 mg、48%)を得た。
LCMS： C13H14ClFN5O3 (M+H)+:  m/z = 386.0、388.0
【０３９７】
実施例 70  
4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-[3-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド
【化１１８】
0005615308.tif 000119
【０３９８】
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミダミド (19 mg、55 μmol)、2-プロピン-1-オール (3.6 μL、62 μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)-クロリド (1 mg、2 μmol)、およびヨウ化 (I)銅 (0.4 mg、2 μmol) の溶液をN,N-ジエチルアミン (74 μL、0.72 mmol)で処理し、マイクロ波で120℃で15分間加熱した。反応混合物を1:1 アセトニトリル/水 (1.5 mL) で希釈し、ろ過し、分取LCMSで精製し、所望の生成物 (4 mg、28%)を得た。
LCMS： C12H12N5O3 (M+H)+:  m/z = 274.0
【０３９９】
本発明の化合物のさらなる実施例を以下の表1に示す。
表1
【表１−１】
0005615308.tif 000120
【表１−２】
0005615308.tif 000121
【表１−３】
0005615308.tif 000122
【表１−４】
0005615308.tif 000123
【表１−５】
0005615308.tif 000124
【表１−６】
0005615308.tif 000125
【表１−７】
0005615308.tif 000126
【表１−８】
0005615308.tif 000127
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２４】
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【表１−２６】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【０４００】
実施例 A
ヒトインドールアミン(idoleamine)2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)酵素アッセイ
N-末端 Hisタグを有するヒトインドールアミン(idoleamine) 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)を大腸菌で発現させ、均一になるまで精製した。IDOはトリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的切断を触媒してN'-ホルミルキヌレニンを生じる。アッセイは文献に記載のように室温で95 nM IDOおよび2 mM D-Trpを用いて50 mM リン酸カリウムバッファー (pH 6.5)中の20 mM アスコルビン酸、5 μM メチレンブルーおよび0.2 mg/mL カタラーゼの存在下で行った。初発反応速度をN'-ホルミルキヌレニンの形成に起因する321 nmでの吸光度の上昇にしたがって連続的に記録した。Sono、M.、Taniguchi、T.、Watanabe、Y.、and Hayaishi、O. (1980) J. Biol. Chem. 255、1339-1345 を参照。約 100 μM未満のIC50を有する本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０４０１】
実施例 B
HeLa 細胞に基づくインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)/キヌレニンアッセイにおける阻害剤活性の測定
HeLa 細胞(#CCL-2) をAmerican Type Tissue Culture Collection (ATCC、Manassas、VA) から得て、常套的に2 mM L-グルタミン および Earle's BSSを含み、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウムおよび10 % ウシ胎児血清 (いずれもInvitrogenより)を含むよう調整した最小必須培地 (イーグル)に維持した。細胞を5 % CO2を追加した加湿インキュベーター中で37℃で維持した。アッセイは以下のように行った: HeLa 細胞をウェル当たり5 x 103 の密度で96 ウェル培養プレートに播き一晩培養した。翌日、IFN-γ (50 ng/mL 終濃度)および段階希釈の化合物(200 μL 培地の総容積中)を細胞に添加した。48 時間のインキュベーションの後、ウェル当たり140 μLの上清を新しい96 ウェルプレートに移した。10 μLの6.1 N トリクロロ酢酸 (#T0699、Sigma)を各ウェルに混合し、50℃で30分間インキュベートし、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼにより生じたN-ホルミルキヌレニンを加水分解してキヌレニンとした。反応混合物を次いで2500 rpmで10分間遠心分離して沈渣を除いた。ウェル当たり100 μLの上清を別の96 ウェルプレートに移し、酢酸中の100 μlの2% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒド (#15647-7、Sigma-Aldrich)と混合した。キヌレニンに起因する黄色を480 nmでPECTRAmax 250 マイクロプレートリーダー (Molecular Devices)を用いて測定した。L-キヌレニン (#K8625、Sigma)を標準として用いた。標準(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87 μM)を100 μL 培地中に調製し、等体積の 2 % (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個々の濃度でのパーセント阻害を測定し、二連の平均値を得た。データを非線形回帰を用いて分析し、IC50 値 (Prism Graphpad)を得た。Takikawa O、et al. (1988). Mechanism of Interferon-gamma action. Characterization of Indoleamine 2,3-dioxigenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular antivity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8を参照。IC50 が約 100 μM未満の本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０４０２】
実施例 C
IDO-発現樹状細胞により抑制されるT 細胞増殖に対するIDO 阻害剤の効果の測定
白血球分析法により単球をヒト末梢単核細胞から収集した。単球を次いで10 % ウシ胎児血清および2 mM L-グルタミン (すべてInvitrogenから)を追加したRPMI 1640 培地を用いて96 ウェルプレート中に1 x 106 細胞/ウェルの密度で播いた。接着細胞を一晩 37℃で培養した後プレートに保持した。接着単球を次いで 5-7 日間100 ng/ml GM-CSF (# 300-03、PeproTech)および250 ng/ml IL-4 (#200-04、PeproTech)で刺激し、次いでネズミチフス菌からの  5μg/mL LPS (#437650、Sigma) および50 ng/mL IFN-γ(# 285-IF、R&D Systems)でさらに2 日間活性化して樹状細胞成熟を誘導した。
【０４０３】
樹状細胞活性化の後、培地を100-200 U/mL IL-2 (#CYT-209、ProSpec-Tany TechnoGene) および100 ng/mL 抗-CD3 抗体 (#555336、PharMingen)、T 細胞 (2-3 x 105 細胞/ウェル)、および段階希釈の IDO 化合物を追加した完全 RPMI 1640と交換した。さらに2日間のインキュベーションの後、T 細胞増殖を製造業者の指示にしたがって比色細胞増殖 ELISAキット (#1647229、Roche Molecular Biochemicals)を用いてBrdU 取り込みアッセイにより測定した。細胞を連続的に16-18 時間 10 μM BrdU 標識溶液の存在下で培養した。次いで、標識培地を除き、ウェル当たり200 μL FixDenat を細胞に添加し、30分間室温でインキュベートした。FixDenat 溶液を除去し100 μL/ウェル 抗-BrdU-POD 抗体結合体(conjugate) ワーキング溶液を添加した。反応を90 分間室温で行った。抗体結合体を次いで除去し、細胞を３回200 μL/ウェルの洗浄溶液ですすいだ。最後に、100 μL/ウェルの基質溶液を添加し、結果をマイクロプレートリーダー (Spectra Max PLUS、Molecular Devices)を用いて着色の際に得た。様々な時点での複数の読みを得て、データが線形範囲にあることを確認した。データを常套的に複数連の実験から得て、適当な対照を含めた。Terness P、et al. (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxgenase-expressing dendritic cells: mediation of supression by tryptohan metabolites. J. Exp. Med. 196(4):447-57; および Hwu P、et al. (2000). Indoleamine 2,3-dioxgenase production by human dendric cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164(7):3596-9を参照。IC50が 約 100 μM未満である本発明の化合物を活性であるとみなした。
【０４０４】
実施例 D
抗腫瘍活性についてのIDO 阻害剤のインビボ試験
インビボ抗腫瘍効力は改変腫瘍同種移植片/異種移植プロトコールを用いて試験することが出来る。例えば、IDO 阻害は免疫適格性 マウスにおいて細胞傷害性化学療法と協同作用(syngerize)しうる(Muller、A.J.、et al)ということが文献に記載されている。この相乗作用は免疫適格性同質遺伝子的マウスにおいて増殖したマウス腫瘍異種移植モデル(例えば、 B16および関連変異体、CT-26、LLC)における被験 IDO 阻害剤の相乗効果の、中和抗-CD4 抗体で処理した同質遺伝子的 マウスにおいて観察されたもの、または免疫低下マウス (例えば、nu/nu)中で増殖した同じ腫瘍において観察されたものとの比較により、T-細胞に依存することが示された。
【０４０５】
免疫適格性マウスと免疫低下マウスとで抗腫瘍効果が異なるという概念により単剤としての被験 IDO 阻害剤の試験も可能となる。例えば、LLC 腫瘍はその同質遺伝子的宿主株、C57Bl/6において良好に増殖する。しかし、これらマウスがIDO 阻害剤 1-MT (対プラセボ) で処理された場合、腫瘍の形成は顕著に遅くなり、IDO 阻害が増殖阻害性であることを示す (Friberg、M.、et al)。この論理にしたがって、C57Bl/6 免疫適格性マウスで増殖したLLC 異種移植腫瘍モデルにおけるIDO 阻害の有効性を調べることが出来、ヌードマウスまたはSCID マウス(またはT-細胞活性を中和する抗体で処理したC57Bl/6 マウス)におけるLLC 腫瘍増殖に対するIDO 阻害剤の効果と比較することが出来る。 IDOの腫瘍-媒介免疫抑制活性を軽減する効果は異なる腫瘍モデルの免疫原性強度に依存して異なるようであるので、遺伝的改変を腫瘍細胞に施して免疫原性強度を上昇させることが出来る。例えば、B16.F10 細胞におけるGM-CSFの発現はその免疫原性強度を上昇させる (Dranoff、G.、et al)。したがっていくつかの腫瘍モデル (例えば、B16.F10)においては、免疫刺激性タンパク質、例えば、GM-CSFを発現する[ポリ]クローンを作成することが出来、免疫適格性および免疫低下性マウスの両方におけるこれら腫瘍細胞から確立された腫瘍に対するIDO 阻害剤の増殖阻害効果を試験することが出来る。
【０４０６】
インビボでIDO 阻害剤の有効性を評価する第三の手段は「予備免疫(preimmunization)」マウス腫瘍同種移植片/異種移植モデルを用いる。かかるモデルにおいては、免疫適格性マウスは１または複数の特異的腫瘍抗原に対して感作され、治療的抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これはマウスが異種移植実験においてマウス 腫瘍細胞株 (免疫化に用いたものと類似の腫瘍抗原を有する株)によって後で攻撃された場合に免疫系により媒介される抗腫瘍応答をマウスに開始させる。IDOの発現は抗腫瘍応答を鈍らせることが示されており、異種移植のより迅速な増殖を可能とする。重要なことに、このモデルにおける腫瘍の増殖はIDO 阻害剤 1-MTにより阻害される (Uyttenhove、C.、et al)。このモデルは特にIDO 活性がP815 腫瘍増殖に対して許容的であるときに魅力的であり、IDOの特異的阻害はそれゆえ増殖阻害性であるはずである。
【０４０７】
最後に、治療的免疫化をインビボでのIDO 阻害剤の影響を評価するために用いることが出来る。例えば、B16-BL6 細胞を用いて、腫瘍細胞の静脈内注射、次いで、よく特徴決定された腫瘍細胞により発現される免疫原性ペプチド (例えばTRP-2; SVYDFFVWL)による処理によりBlk/6 マウスを攻撃することが出来ることが示されている (Ji、et al.、J. Immunol、2005、175:1456-63)。重要なことに、免疫系修飾因子、例えば、 抗-CTL-4 抗体は、かかる治療的免疫化に対する応答を改善しうる。IDO 阻害剤の影響は同様にして評価できる。即ち、IDO 阻害剤を用いるか用いない腫瘍ペプチド免疫化による。有効性は動物生存 (罹患(morbididity)までの時間)または肺および/またはその他の臓器への決められた時点での腫瘍転移の測定によって評価される。 
【０４０８】
上記モデルのいずれか/すべてにおいて、腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性を直接的および/または間接的に測定することも可能でありうる。腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性の測定方法はよく確立されており当業者によく知られた技術を用いて行うことが出来る (Current Protocols in Immunology、vol 4、Coligan、J.E.、et al; Immunotherapy of Cancer、Human Press、2006、Disis、M.L. およびそのなかの引用文献)。概念的には、IDOの免疫抑制効果の低下の結果、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性が上昇しうる。さらに、IDO 阻害は、その他の治療法、例えば、化学療法薬および/または免疫モジュレーター(例えば、抗-CTLA4 抗体)と組み合わせた場合、さらに腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を上昇させうる。
【０４０９】
すべての同種移植片/異種移植実験は、標準的腫瘍技術を用いて行うことが出来る(Corbett、et alにより概説)。遺伝子(例えば. IDO、GM-CSF)のクローニングおよび腫瘍細胞株への導入は当業者に周知の技術を用いて行うことが出来る (Sambrook、J、et alにおいて概説)。Corbett、T.、Polin、L.、et al.  In vivo methods for screening and preclinical trial.  Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening、Clinical Trials、and Approval、2nd Ed.  Teicher、B.A. and Andrews、P.A.、Gumana Press Inc.、Totowa、NJ、2004; Dranoff、G.、Jaffee、E.、et al.  Vactination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent、specific、and long-lasting antitumor immunity.  Proc. Natl. Acad. Sci、USA.  90:3539-3543、1993; Friberg、M.、Jennings、R.、et al.  Indolamine 2,3-dioxgenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection.  Int. J. Cancer: 101:151-155、2002; Muller、A. J.、DuHadaway、J.B. et al.  Inhibition of indolamine 2,3-dioxgenase、an immunoregulatory target of the cancer supression gene Bin1、potentiates cancer chemotherapy Nat. Med. 11:312-319、2005; Sambrook、J、Russel、D.  Molecular Cloning: A laboratory Manual (3rd edition).  Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor、NY、USA.  2001; および Uyttenhove、C.、Pilotte、L.、et al.  Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indolamine 2,3-dioxgenase.  Nat. Med. 9:1269-1274、2003参照。
【０４１０】
実施例 E
ヒト免疫不全ウイルス-1 (HIV-1) 脳炎モデルにおけるIDO 阻害剤のインビボ試験
1. 細胞単離およびウイルス感染 
単球およびPBLはHIV-1、2およびB型肝炎血清陰性ドナーからの白血球アフェレーシスパックの向流遠心水簸によって得ることが出来る。単球を10 % 熱不活性化プール化ヒト血清、1 % グルタミン、50 μg/mL ゲンタマイシン、10 μg/mL シプロフロキサシン (Sigma)、および1000 U/mL高度精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を追加したダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM、Sigma-Aldrich)中にてテフロン（登録商標）フラスコを用いた懸濁培養にて培養した。7日間の培養後、MDMをHIV-1ADA で 感染効率0.01にて感染させた。 
【０４１１】
2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウス
4週齡雄性NOD/C.B-17 SCID マウスは購入できる(Jackson Laboratory)。動物を無菌小型隔離飼育器ケージで病原体非含有条件下で維持した。すべての動物にPBL 移植の3日前にラット抗-CD122 (0.25 mg/マウス)を腹腔内注射し、PBL 注射 (20ｘ106 細胞/マウス)の1日前と3日間後の２回、ウサギアシアロ-GM1 抗体 (0.2 mg/マウス) (Wako)を腹腔内注射した。HIV-1ADA-感染MDM (10 μL 中3 ｘ105 細胞)を hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスを生じるPBL 再構成の8日後に頭蓋内 (i.c.)注射した。HIV-1 感染MDMのi.c. 注射の直後にhu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスに対照 (媒体)または化合物ペレット(14または28 日間徐放、Innovative Research)を皮下に (s.c) 移植した。最初の実験は、IDO 化合物で処理したhu PBL-NOD/SCID HIVE 動物におけるウイルス-特異的CTLの誘導を確認するよう計画した。これは脳組織からのMDM 排除の四量体染色および神経病理学的分析により確認した。次いで、実験をヒトリンパ球再構成、体液性免疫応答、および神経病理学的的変化を分析するよう計画した。これらの実験において、動物を7日目に出血させ、ヒト MDMのi.c. 注射の14および21 日後に屠殺した。EDTA-含有チューブに収集した血液をフローサイトメトリーに用い、血漿をELISA (Beckman CoulterTM)を用いたHIV-1 p24の検出に用いた。HIV-1-特異的抗体を製造業者の指示に従ってウェスタンブロット試験により検出した(Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit、Calypte Biomedical)。同様の量のウイルス-特異的抗体が対照および化合物処理動物において検出された。全部で３連の独立した実験を３種類のヒト白血球ドナーを用いて行うことが出来た。
【０４１２】
3. hu PBL-NOD/SCID HIVE マウスにおける末梢血および脾臓のFACScan
２色FACS 分析はヒト MDMのi.c. 注射の第1-3週目に末梢血に対して行うことが出来、脾細胞に対しては2および3週間後に行うことが出来た。細胞をヒト CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-γ (eBioscience)に対する蛍光色素-結合モノクローナル Abs (mAbs)とともに30分間4℃でインキュベートした。細胞性免疫応答を評価するために、IFN-γ細胞内染色をマウス細胞を排除するために抗-ヒト CD8およびFITC-結合抗-マウス CD45と組みあわせて用いて行った。Ag-特異的CTLを判定するために、HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL、SL-9)および HIV-1pol [(aa476-485) ILKEPVHGV、IL-9]についてのアロフィコシアニン-結合四量体染色を植物性血球凝集素/インターロイキン-2 (PHA/IL-2)- 刺激脾細胞に対して行った。細胞をNIH/National Institute of Allergy and Infectious Disease、National Tetoramer Core Facilitiesの推奨にしたがって染色した。データはFACS CaliburTM によりCellQuest ソフトウェア (Becton Dickinson Immunocytometry System)を用いて分析した。
【０４１３】
4. 組織病理学および画像分析
脳組織を MDMのi.c. 注射の14および21日後に収集し、4 % リン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋するか後で使用するために-80℃で凍結した。包埋ブロックからの冠状切片を注射部位を同定するために切った。各マウスについて、30-100 (5-μm-厚) 連続切片をヒト MDM注射部位から切り出し、3-7 のスライド (10 切片離れている)を分析した。脳切片をキシレンで脱パラフィンしアルコール勾配中で水和させた。免疫組織化学染色は基本的間接的プロトコールに従い、95 ℃で0.01 mol/Lクエン酸バッファーで30分間抗原修復のために加熱することによる抗原修復を用いた。マウス脳中のヒト細胞を同定するために、すべてのヒト白血球を同定するビメンチンに対するmAb (1:50、クローン 3B4、Dako Corporation)を用いた。ヒト MDMおよびCD8+ リンパ球はCD68 (1:50 希釈、クローン KP 1)および CD8 (1:50 希釈、クローン 144B) 抗体でそれぞれ検出した。ウイルス-感染細胞を HIV-1 p24に対するmAb (1:10、クローン Kal-1、すべてDako)により標識した。反応性マウス小膠細胞をIba-1 抗体 (1:500、Wako)で検出した。ヒト IDO (huIDO)の発現はDepartment of Cell Pharmacology、Central Research Institute、Graduate School of Medicine、Hokkaido University、Sapporo、Japanから得たAbsを用いて可視化した。一次抗体を適当なビオチン化二次抗体で検出し、アビジン・ビオチン複合体 (Vectastain Elite ABC kit、Vector Laboratories)およびセイヨウワサビペルオキシダーゼ (HRP) 結合デキストランポリマー(EnVision、Dako Corporation) により可視化した。免疫染色切片をMayerヘマトキシリンで対比染色した。一次抗体が検出されたか無関係なIgG アイソタイプが導入された切片を対照として用いた。２名の独立の観察者が盲検でCD8+ リンパ球、CD68+ MDMおよびHIV-1 p24+ 細胞を各マウスからの各切片において計数した。光学顕微鏡的検査をNikonEclipse 800 顕微鏡(Nikon Instruments Inc)で行った。Iba1についての半定量的分析(免疫染色によって占有された面積のパーセンテージ)をコンピュータ支援画像分析 (Image-Pro（登録商標）Plus、Media Cybernetics)によって以前に記載されたようにして行った。  
【０４１４】
5. 統計分析
データは比較のためのスチューデントt検定およびANOVAを用いてPrism (Graph Pad)を用いて分析できた。P-値 < 0.05 を有意であるとみなした。
【０４１５】
6. 参考文献
Poluektova LY、Munn DH、Persidsky Y、and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9
【０４１６】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。