(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
婦人科感染を、膣投与によって予防及び／又は治療するための局所用医薬を製造するための、活性成分としての１以上の乳酸オリゴマーの使用であって、前記１以上の乳酸オリゴマーが、次の式I：
【化１】
0005409596.tif 000026
（式中、nは2〜25の整数である）
を有する、使用。
【請求項２】
前記感染が、細菌感染である、請求項１に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項３】
前記細菌感染が、細菌性膣疾患、不特定の膣炎、老人性膣炎、子宮頸炎、及び尿道炎から選択される、請求項２に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項４】
前記感染が、真菌感染である、請求項１に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項５】
前記真菌感染が、カンジダ症(カンジダ・アルビカンス)、クリプトコックス症、及びアクチノミセス症から選択される真菌感染である、請求項４に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項６】
前記感染が、ウイルス感染である、請求項１に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項７】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、及びヒト乳頭腫ウイルス(HPV)から選択される、請求項６に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項８】
nが、2〜20である、請求項１に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項９】
前記１以上の乳酸オリゴマーが、300〜2,000の重量平均分子量を有するオリゴマー生成物中に存在する、請求項１〜８のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１０】
乳酸２量体、３量体、４量体及び５量体の合計濃度が、少なくとも30重量%である、請求項１〜９のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１１】
乳酸３量体〜乳酸８量体の合計濃度が少なくとも35重量%である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１２】
室温で水にさらされるとき、少なくとも8時間の期間に亘って乳酸を放出する、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１３】
前記医薬が、少なくとも0.01重量%の１以上の乳酸オリゴマーを含む、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１４】
前記医薬が、0.02重量%〜100重量%の1以上の乳酸オリゴマーを含む、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１５】
前記1以上の乳酸オリゴマーが、固体、半固体又は液体の製剤である、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１６】
前記医薬が、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、膣用半透過性パッケージ、及びそれらの組合せの形態である、請求項１〜１５のいずれか1つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１７】
前記医薬が、１以上の医薬的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１８】
前記1以上の医薬的に許容される賦形剤が、セルロース誘導体；澱粉誘導体；アクリル系ポリマー；ポリエチレンオキサイド(PEO)、キトサン(ポリ−D−グルコサミン)；天然高分子；(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)共重合体、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースからなる群から選択される、請求項１７に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項１９】
前記1以上の医薬的に許容される賦形剤の濃度が、0.01〜99.9重量%の範囲である、請求項１７又は１８に記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項２０】
前記１以上の医薬的に許容される賦形剤が、膣粘膜付着促進剤及び/又は粘度調整剤である、請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項２１】
前記医薬が、１以上の付着防止剤を更に含む、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーの使用。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の１以上の乳酸オリゴマーを医薬的に許容される賦形剤と共に含む、膣投与によって婦人科感染を予防及び／又は治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、膣用半透過性パッケージ、及びそれらの組合せの形態である、医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、適度に架橋された澱粉、アクリル系ポリマー；ポリエチレンオキサイド、キトサン；及び天然高分子からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記乳酸オリゴマーが、
- 10〜20重量％の乳酸２量体；
- 15〜25重量％の乳酸３量体；
- 10〜20重量％の乳酸４量体；及び
- 8〜15重量％の乳酸５量体：
を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記乳酸オリゴマーが、
- 7〜15重量％の乳酸２量体；
- 7〜15重量％の乳酸３量体；
- 7〜15重量％の乳酸４量体；及び
- 8〜15重量％の乳酸５量体：
を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記乳酸オリゴマーが、
- 2.5〜10重量％の乳酸２量体；
- 4〜15重量％の乳酸３量体；
- 5〜15重量％の乳酸４量体；及び
- 5〜15重量％の乳酸５量体：
を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記乳酸オリゴマーが、
- 5〜15重量％の乳酸３量体；
- 5〜15重量％の乳酸４量体；
- 5〜15重量％の乳酸５量体；
- 5〜10重量％の乳酸６量体；及び
- 5〜15重量％の乳酸７量体：
を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記乳酸オリゴマーが、
- 2.5〜7.5重量％の乳酸３量体；
- 5〜10重量％の乳酸４量体；
- 5〜10重量％の乳酸５量体；
- 5〜10重量％の乳酸６量体；及び
- 5〜15重量％の乳酸７量体：
を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物若しくはウイルスの感染、特に細菌性膣疾患のような婦人科の感染の予防及び／又は治療のための乳酸オリゴマー(OMLA)の使用を記載する。さらに、本発明のオリゴマー生成物は、約4.0若しくは4.5より低い酸性pHが所望される任意の疾患又は病状の治療又は予防において用いることができるか、或いは環境の下で適切に低pHを維持するために、酸を長期間放出する賦形剤として用いることができる。本発明は、新規な乳酸オリゴマー、及び特定の乳酸オリゴマーの特定の混合物を含有する新規なオリゴマー生成物にも関する。具体的に、本発明は、２量体から１２量体までの範囲の乳酸オリゴマー及びその使用に関する。オリゴマーは、通常、製剤、例えばデバイス又はキットの形態としてある。
【背景技術】
【０００２】
婦人科又は生殖器の感染は、通常、生殖器に影響する3つの異なったタイプの感染のことをいう。内因性感染は、細菌性膣疾患及びカンジダ症を含み、これらは、膣内に通常存在する生物の異常増殖に起因する。内因性感染は、世界的に、下部生殖器感染(LGTI)の最も一般的な形態であり、容易に治療され得る。しかし、これらは通常再発し、このことが、主要な医療上の問題点である。医原性感染は、感染因子(細菌又はその他の微生物)が、月経調節、人工中絶、IUD挿入又は分娩の間のような種々の経路により生殖器に導入されたときに生じる2つ目の群を表す。最後に、性行為感染(STI)は、感染したパートナーとの性行為を介して伝達されるウイルス、細菌又は寄生性微生物のような微生物により引き起こされる。STIのうち、HIV、クラミジアトラコーマティス、尖圭コンジローマ、梅毒及び淋菌(Neisseria gonorrhea)のようないくつかの深刻な疾患がある。STIは、男性及び女性の両方に影響し得るが、妊娠及び出産の間の母から子への伝達も起こり得る。
【０００３】
細菌性膣疾患(BV)は、最も頻繁な内因性感染であり、女性の性器の最も一般的な医療状態でもある。BVは、妊娠における増大している併発症に関連し、骨盤内炎症性疾患の病因及びHIVを獲得する女性の危険性に関与するとみられる。その病因論については多くの疑問が残されており、このことが、再発感染の管理を複雑にしている。
【０００４】
BVは、嫌気性細菌の異常増殖及び通常の乳酸桿菌フローラの欠如であり、このことは、通常の膣のフローラの不均衡をもたらす。妊娠の間、BVは、乏しい周産期の結果及び早期産の原因に関連する。BVの同定及び治療は、このような結果の危険性を低減するだろう。BVの再発を管理又は防止するために、種々の治療上のオプションが試されている。
【０００５】
BVの症状の発現が頻繁に起こることが、再感染又はぶり返しのいずれの結果であるのか、まだわかっていない。BVと性行為との関連は、BVが性行為により伝達され、さらなる症状の発現が再感染によるのであろうことを示唆する。しかし、性行為感染及び再感染の理論は証明されておらず、BVの症状の発現の繰り返しについての危険因子を評価するいくつかの研究は、それがぶり返しによるものであることを示唆する。早期の再発を起こす女性は、治療の末期での異常排泄物を訴える傾向にある。さらに、治療の後に治癒されたと考える無症状の女性が、異常な膣フローラを継続して有していた。さらに、異常性が深刻であるほど、通常、早期に再発が起こる。
【０００６】
病原性生物を置き換える無害の細菌を用いる細菌療法の価値は、まだ解明されていない。
性欲を欠く性心理的症状及び感染の不安は、細菌性膣疾患及び関連する悪臭の再発する発現の結果として、いく人かの女性により報告されている。しかし、男性パートナーを同時に治療しても、BVのぶり返しの割合は低減されない。しかし、男性の性パートナーのコンドームの使用は、細菌性膣疾患のぶり返しの危険性を低減させ得る。ホルモン避妊薬の使用は、細菌性膣疾患の発生率を増大させないが、子宮内避妊具又はシステムをその部位で(in situ)用いている女性は、BVの危険性が増大するだろう。
【０００７】
膣排泄物
膣排泄物は、通常の主要な徴候であり、精神的又は病理学的であり得る。BVは、まだ、尿生殖器医の診療所にかかる女性における最も一般的な診断の一つであるが、陰門膣カンジダ症は、女性の生殖期の間のある時期で約75%の女性に影響する、膣排泄物の別の一般的な感染の原因である。細菌性膣疾患の症例の約50%が無症状であり、共同体でのこの病状の真の罹患率はわかっていない。膣の上皮に定着する乳酸桿菌は、感染に対する防御の役割を有し得る。通常の膣フローラ(乳酸桿菌)は、膣のpHを3.8と4.4の間に維持する。膣排泄物の質及び量は、時間とともに同じ女性において変化するだろう。膣排泄物は大きく変動し、各女性は、正常、及び何が許容できるか又は過剰であるかについての自分自身での感覚を有する。
【０００８】
病原性膣排泄物の主要な問題点は、悪臭である。この臭いは、細菌性膣疾患の特徴であり、かつアミン、主にトリメチルアミンを原因とする腐敗魚のような臭いを特徴とする。その他の臨床上の発現は、過剰の排泄物及び新鮮ではない(unfreshness)という感覚であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記のことから明らかなように、婦人科の感染、特に細菌性膣疾患の管理に用いるのに適し、毎日又は毎日より多くの投与を必要とする今日既知の治療方法と比較して、より少ない頻度の投与を可能にする製剤を開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このために、本発明者らは、乳酸オリゴマーが使用に適することを見出した。一方で、このオリゴマーは、水性媒体に一旦接触すると乳酸を放出するが、他方で、オリゴマーは乳酸の貯蔵所として作用し、すなわち、全ての乳酸を直ちには放出しない。乳酸の放出は、問題のオリゴマーに依存する。
主な態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、1以上の乳酸オリゴマーの使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、1以上の乳酸オリゴマーは、例えば病的環境での低pHにおいて有利な任意の病状の治療又は予防において用い得る。つまり、ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAは、皮膚又は粘膜に影響する疾患又は障害の治療又は予防において用い得る。ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAを含有する調製物も、医学、歯科又は獣医学の使用のための種々の局所的及び粘膜用の調製物についての賦形剤として用いることができる。さらに、ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAは、化粧品又は薬用化粧品の使用を意図する製品の成分として用いることができる。
【００１２】
適切な調製物が医学的価値を有する口腔粘膜への適用の例は、例えばアフタ(アフタ性口内炎)、或いは細菌感染、ウイルス感染、真菌感染又はその他の医学的理由、例えば白板症若しくは「口腔灼熱症候群」によるその他のタイプの口腔粘膜病変である。さらに、ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAは、唾液補充(replacement)療法又は調製物で用いることもできる。
ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAの直腸調製物は、痔、肛門裂傷、肛門掻痒又は直腸炎のような疾患又は障害において用いることができる。
【００１３】
皮膚学の分野では、既知の、承認されたか若しくは適用可能な医薬製剤又は成分に加えられたラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAの皮膚用調製物又は適用を、有利に用いることができるであろういくつかの領域がある。このような皮膚疾患又は障害の例は、創傷、浮腫(exema)、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、酒さ、蕁麻疹、掻痒、軽い皮膚病(light dermatosis)、多汗症、脱毛症並びに細菌感染、ウイルス感染、真菌感染及び外寄生生物である。
【００１４】
歯科での実務において、ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAは、歯科クリームの成分又は賦形剤として、及び組み合わせ治療、又は虫歯及び／又は歯周炎及び／又は口臭の治療又は予防のための成分又は賦形剤として用いることができる。
ラクテートと組み合わせたか又は組み合わせていないOMLAのさらなる使用は、有利な効果が酸の障害、例えば分泌欠乏にみられる胃腸病学におけるものであり得る。
【００１５】
別の主要な態様において、本発明は、新規な乳酸オリゴマーに関する。よって、本発明は、以下の式I：
【化１】
0005409596.tif 000002
(式中、nは2〜25の整数、例えば2〜20、3〜25、3〜20、2〜15、3〜15、2〜10、3〜10、4〜10、又は4〜9である)
を有する乳酸オリゴマーを提供する。具体的な実施形態において、nは、適用及び乳酸を放出するための時間に応じてより高いことが可能である。よって、乳酸の非常に長い放出時間が望まれる場合、nは、50まで、例えば20〜50、20〜30、30〜40又は40〜50であり得る(より低い範囲は、より高い範囲よりも低い放出期間を与える)。
【００１６】
実質的に純粋な形態の新規な乳酸オリゴマー(すなわち、特定のオリゴマーが90%以上の濃度で存在する)は、以下に記載されるようにして製造された乳酸４量体を包含しない：乳酸４量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて１時間撹拌した；飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した；得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した；抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた；残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した；相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した；このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した；得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル=1：4)、乳酸４量体(0.2047g)(収率：34.7%)を無色の油として得た。
【００１７】
上記のように、本発明は、新規な乳酸オリゴマーに関する。このような化合物は、100%純粋な化合物として得ることは通常困難であるが、通常、主要オリゴマーと、合成条件に応じた、異なったオリゴマー化の程度を有する乳酸オリゴマーとの混合物を含有する。つまり、本明細書の関係において、用語「新規な乳酸オリゴマー」は、特定のオリゴマー化の程度を有するオリゴマーであって、この特定のオリゴマーの濃度が少なくとも約90重量%であるオリゴマーのことをいうことを意図する。しかし、本発明は、乳酸オリゴマーの混合物を含有する新規なオリゴマー生成物にも関する。このような混合物は、通常、合成プロセスから直接得られ、本明細書の実施例からわかるように、より小さい及びより大きいサイズのいくつかのオリゴマーとともに、１以上の主要オリゴマーを含有する。主要な生成物よりもより高いか又はより低い分子量のオリゴマーを除去するためのいずれの精製工程も行わないで得られたオリゴマー生成物では、主要オリゴマーは、少なくとも約4重量%の濃度で通常存在する。本明細書の実施例からわかるように、平均分子量が大きいほど、得られる生成物の分子量分布はより広い。つまり、重量平均分子量が約400〜約700であるこれらの場合、主要オリゴマーは、個別に、少なくとも約10重量%(範囲10〜25%)の濃度で存在するが、生成物の重量平均分子量が約700〜約1,000に増大すると、主要オリゴマーは、個別に、少なくとも約7重量%(範囲7〜12%)の濃度で存在し、重量平均分子量が約1,000〜約1,700に増大すると、主要オリゴマーは、個別に、少なくとも約4.4重量%(範囲4.4〜7)の濃度で存在する。
【００１８】
さらに、本明細書の実施例からわかるように、重量平均分子量が約400〜約700である場合、主要オリゴマー(HL2-HL5又はHL3-HL5(HL2は２量体であり、HL3は３量体である、など))の濃度は、少なくとも約30%(特定の例において、範囲は約30〜約65%である)である。約700〜約1,000の範囲のオリゴマー生成物について、主要オリゴマー(HL2-HL8又はHL3-HL7)の濃度は、少なくとも約35%(特定の例において、範囲は約35〜約65%)である。
【００１９】
上記のように、それぞれのオリゴマーの異なった混合物の種々のオリゴマー生成物を得ることができる。具体的なオリゴマー生成物の選択は、その意図する使用に依存する。本明細書の実施例に示されるように、オリゴマー生成物からの乳酸の放出は、乳酸のオリゴマー化に依存する。つまり、下端の重量平均分子量を有するオリゴマー生成物は、より高い分子量を有するオリゴマー生成物よりも早く乳酸を放出する傾向にある。よって、作用の速い開始が必要な場合、HL3-HL6の範囲に対応する重量平均分子量を有するオリゴマー生成物を選択する。さらに、本明細書の実施例から、このような組成物が、少なくとも約8時間の効果を導き得ることがわかる(インビトロ実験に基づいて、図1を参照、低pHは1〜2日間維持され得る)。乳酸のより長時間に亘る放出が所望される場合、より高い重量平均分子量のオリゴマー生成物、例えばHL6-HL12若しくはHL6-HL10(中程度の放出−少なくとも約48時間のインビトロ期間)、又はよりゆっくりとした放出についてHL10-HL25の範囲に対応する重量平均分子量を有するオリゴマー生成物を選択する。本明細書の実施例からわかるように、ある分子量分布を有するオリゴマー生成物を用いることによる利点は、作用の速い開始(小さいオリゴマーの含有による)と、より持続された作用(より高い分子量のオリゴマーの含有による)との両方を得ることができることである。
【００２０】
よって、具体的な実施形態において、本発明は、以下の組成を有するオリゴマー生成物に関する。
i)HL2-HL5の合計濃度が、少なくとも約50重量%、例えば少なくとも約60重量%であるオリゴマー生成物。好ましい実施形態において、濃度は、約60重量%〜約70重量%であり、重量平均分子量は、約350〜約500である。比較的小さいオリゴマーが比較的高い濃度で含まれるので、このような生成物は、作用が速く開始し、作用が比較的短い期間である(8〜12時間又はそれより長く、しかしおそらく2日以下)。
【００２１】
ii)HL2-HL5の合計濃度が、少なくとも約40重量%であるオリゴマー生成物。好ましい実施形態において、濃度は、約40重量%〜約50重量%であり、重量平均分子量は、約450〜約600である。比較的小さいオリゴマーが含まれるので、このような生成物は、作用が速く開始し、より高いオリゴマーが含まれるので、作用が短−中程度の期間である(1〜2日間又はそれより長く、しかしおそらく4〜6日以下)。
【００２２】
iii)HL2-HL5の合計濃度が、少なくとも約30重量%であるオリゴマー生成物。
好ましい実施形態において、濃度は、約30重量%〜約40重量%であり、重量平均分子量は、約500〜約750である。比較的小さいオリゴマーが含まれるので、このような生成物は、作用が早く開始し、より高いオリゴマーが含まれるので、作用が中程度の期間である(2日又はそれより長く、しかしおそらく1週間以下)。
【００２３】
iv)HL3-HL8の合計濃度が、少なくとも約35重量%であるオリゴマー生成物。
好ましい実施形態において、濃度は、約35重量%〜約65重量%であり、平均700〜約1,000である。比較的小さいオリゴマーを含むことにより(上記のi)〜iii)の生成物よりは低い濃度であるが)、このような生成物は、ある程度の即座の作用を有することが予期され、より高いオリゴマーを含むので、作用がより長期間である(2日より長い)。
【００２４】
上記のオリゴマー生成物i)〜iv)は、全て、作用の速い開始(すなわち、適用後の早い時間内)、及びより長時間に亘る作用の両方を可能にするために、ある分子量分布を有する。よって、(以下に述べる)このような生成物の多分散指数は、通常、約1.2〜約1.5又は約1.3〜約1.4である。
その他の具体的な実施形態は、本明細書の実施例で述べる。
【００２５】
より狭い分子量分布は、得られたオリゴマー生成物を、例えばゲルろ過などの精製プロセスに供することにより得ることができる。よって、本発明は、主要オリゴマーが、15重量%以上、例えば20重量%以上、25重量%以上の濃度で存在するか、又は主要オリゴマーの濃度(すなわち、それぞれの主要オリゴマーの合計濃度)が、45重量%以上、例えば60重量%以上、又は75重量%以上である、このような生成物にも関する。このような比較的純粋なオリゴマー生成物は、上記のような乳酸の所望の放出を得るのに組み合わせて用いることができる。重量分子量は、約700〜約1,000である。比較的小さいオリゴマーを含むので(上記の生成物i)〜iii)におけるよりも低い濃度ではあるが)、このような生成物は、ある程度即座の作用を有すると予期され、より高いオリゴマーを含むので、作用の期間がより長い(2日より長い)。
【００２６】
上記のオリゴマー生成物i)〜iv)は、全て、作用の速い開始(すなわち、適用後の早い時間内)、及びより長時間に亘る作用の両方を可能にするために、ある分子量分布を有する。よって、このような生成物の多分散指数(以下に述べる)は、通常、約1.2〜約1.5又は約1.3〜約1.4である。
その他の具体的な実施形態は、本明細書の実施例で述べる。
【００２７】
より狭い分子量分布は、得られたオリゴマー生成物を、例えばゲルろ過などの精製プロセスに供することにより得ることができる。よって、本発明は、主要オリゴマーが、15重量%以上、例えば20重量%以上、25重量%以上の濃度で存在するか、又は主要オリゴマーの濃度(すなわち、それぞれの主要オリゴマーの合計濃度)が、45重量%以上、例えば60重量%以上、又は75重量%以上である、このような生成物にも関する。このような比較的純粋なオリゴマー生成物は、上記のような乳酸の所望の放出を得るのに組み合わせて用いることができ得る。
【００２８】
さらなる主要な態様において、本発明は、1以上の乳酸オリゴマー(特に新規なオリゴマー生成物)と、１以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む製剤に関する。
さらなる主要な態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び／又は治療のための製剤の治療有効量の送達のためのデバイスに関する。
【００２９】
さらなる主要な態様において、本発明は、第１の構成要素が製剤を含み、第２の構成要素が製剤を使用するための取扱説明書を含んでいる、少なくとも第１の構成要素及び第２の構成要素を含む、婦人科の感染の予防及び／又は治療のためのキットに関する。
さらなる主要な態様において、本発明は、キットの貯蔵のためのパッケージ又は容器に関する。
さらに別の主要な態様において、本発明は、必要がある対象に、所望により製剤の形にある1以上の乳酸オリゴマーの有効用量を投与することを含む、婦人科の感染を予防及び／又は治療するための方法に関する。
ある態様において、本発明は、長期間に亘って酸性化する特性を有する1以上の乳酸オリゴマーの製剤を提供する。
【００３０】
細菌性膣疾患；その背景及び疫学
BVは、悪臭を有する膣排泄物、4.5を超える膣pH、陽性のアミン試験、及び希薄で均質な白色の粉(fluor)、並びに顕微鏡下で手がかりになる細胞(clue cells)が存在し、しばしば膣の灼熱又は痒みが存在することを特徴とする。
膣のフローラは、通常の乳酸桿菌(LB)の優勢から、LBの数が減少し、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、並びに連鎖球菌、プレボテラスピーシズ(Prevotella spp)及びモビルンカススピーシズ(Mobiluncus spp)のような嫌気性細菌が異常増殖したフローラに変化する。
【００３１】
細菌性膣疾患は、以下の4つの条件のうちの3つが存在する場合に、アムセルの基準(Amsel's criteria)により通常、診断される：1；膣のpHが4.5より高い、2；膣流体中に手がかりとなる(膣上皮)細胞が存在する、3；希薄で灰色又は白い均質な排泄物、4；KOH「におい」試験が陽性(膣流体への10%水酸化カリウムの添加により魚のような臭いが放出される)。
【００３２】
より若い年齢、黒人民族、膣洗浄、喫煙及びIUD避妊法のようないくつかの素因となる因子が、BVの危険性を増大させることが示されている。いくつかの報告が、BVを、性行為、性交パートナーの最近の変更、及び複数のパートナーと関連付けている。
【００３３】
本発明は、ここで、本発明を達成するために注意深く選択された以下の例に言及することにより、さらに記載及び説明される。よって、これらは、本発明をいずれの様式によっても限定するとは解釈されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】OMLA12(透析用バッグ)のpHの変化を示す図である。
【図２】OMLA31(透析用バッグ)のpHの変化を示す図である。
【図３】OMLA31からの遊離乳酸の放出のプロフィルを示す図である。
【図４】透析用バッグの外側のpH値の変化(平均)及び透析用バッグからのLAおよびOMLAの放出のプロフィルを示す図である。
【図５】坐薬についての流動セル及び受容体の水のpHの変化を示す図である。
【図６】坐薬についての流動セルを示す図である。
【図７】ゲルからのLAの放出及び受容体の水(37℃)のpHの変化を示す図である。
【図８】ECディスクからのOMLAの酸の放出を示す図である。
【図９】LAオリゴマーのESI質量分析を示す図である。
【図１０】OMLA30の加水分解を介した乳酸の放出を示す図である。
【図１１】凍結乾燥した錠剤からの酸の放出である。
【図１２】投与のモニタリングを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
物質自体に関して、用語「乳酸オリゴマー」及び「OMLA」は、同義語として用いられ、式Iを有する1以上の乳酸オリゴマー(式中、nは、2〜20、例えば3〜20、2〜15、3〜15、2〜10、3〜10、4〜10、又は4〜9の整数である)を意味することを意図する。新規な乳酸オリゴマーは、以下に記載されるようにして製造された乳酸４量体を包含しない：乳酸４量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて１時間撹拌した；飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した；得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した；抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた；残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した；相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した；このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した；得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル=1：4)、乳酸４量体(0.2047g)(収率：34.7%)を無色の油として得た。
【００３６】
しかし、乳酸オリゴマーの使用に関して、オリゴマーのわずかな構造の変動は、乳酸を放出するそれらの能力に影響しないことが認識される。よって、末端のカルボン酸及び／又はヒドロキシ基が、例えばエステル、アミド、チオエステル(カルボン酸について)又はエーテル(ヒドロキシ基について)などに誘導体化されたオリゴマーの誘導体は、本発明による使用に適することが認識される。よって、以下の式II：
【化２】
0005409596.tif 000003
(式中、nは、式(I)について本明細書で定義されたとおりであり、
Rは、H、R1R2N-、R1O-、又はR1S-であり、R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリール、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択され、
Xは、H、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むアルキル、アシル、-OCR4(ここで、R4は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリール、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される)であるが、但し、XがHである場合、RはOHでない)を有する乳酸オリゴマーの誘導体を、式(I)の乳酸オリゴマーとの組み合わせで、又はその代わりに、或いは本明細書に記載のオリゴマー乳酸生成物に用いることもできる。
【００３７】
用語「抗生(の)」により、微生物、例えば細菌(例えばB群連鎖球菌)、真菌、ウイルス又は寄生体の成長を破壊又は阻害する作用を意味することを意図する。用語「抗菌(の)」により、細菌の成長を破壊又は阻害する作用を意味することを意図する。用語「抗真菌(の)」により、真菌の成長を破壊又は阻害する作用を意味することを意図する。用語「抗ウイルス(の)」により、ウイルスが複製する能力を破壊又は阻害し、それによりウイルスが増幅、再生又は成長する能力を阻害することを意味することを意図する。
【００３８】
用語「重量平均分子量」又は「Mw」は、ポリマーの分子量の説明であることを意図する。重量平均分子量は、Mw=Σi(NiMi2)／Σi(NiMi)(ここで、Niは分子量Miの分子数である)のようにして算出される。直感的に、重量平均分子量がwであり、任意の単量体を選択した場合、それが属するポリマーは平均した重量wを有することとなる。重量平均分子量は、例えば、質量分析法、NMR分光法、光散乱、小角中性子散乱(SANS)、X線散乱、及び沈降速度により決定され得る。
【００３９】
用語「数平均分子量」又は「Mn」により、ポリマーの分子量の決定を意味することを意図する。数平均分子量は、個々のポリマーの分子量の一般値、中間値、平均値である。それは、ｎ個のポリマー分子の分子の重量を測定し、該重量を合計し、ｎで除算することにより決定される：Mn=Σi(NiMi)／Σi(Ni)(ここで、Niは分子量Miの分子数である)。ポリマーの数平均分子量は、質量分析法、NMR分光法、蒸気圧浸透圧法、末端基の滴定、及び束一性により決定され得る。
【００４０】
用語「多分散指数」により、ポリマー試料の分子量分布の指標を意味することを意図し、それはポリマーの数平均分子量に対する重量平均分子量の比率として決定される。
【００４１】
用語「オリゴマー生成物」により、２以上の乳酸オリゴマーを含む生成物、即ちオリゴマー化度が異なったオリゴマーの混合物を意味することを意図する。本明細書の説明及び実施例から明らかなように、オリゴマー生成物は、合成により通常得られ、多分散指数は、分子量分布がどれぐらい広いか又は狭いかの指標として用いられる。本明細書で説明されるように、例えば、低分子量のオリゴマーからの乳酸の速い放出及びより高分子量のポリマーからのより持続された、長時間に亘る放出を引き起こすことができるので、生成物中には異なった分子量のオリゴマーを有することが通常有利である。このようにして、所望の放出のプロフィルを有するオリゴマー生成物を設計することが可能である。
【００４２】
用語「製剤」により、１以上のOMLAを、１以上の医薬的に許容されるか、又は皮膚若しくは粘膜への局所的な使用に許容される賦形剤と一緒に含む組成物を意味することを意図する。本発明の製剤は、特に膣内投与を含む膣への投与のための、いずれかの好適な形態であり得る。用語「製剤」は、OMLAを除いては、添加される賦形剤をいずれも含まないが、粘膜への適用要件を満たすように調製される調製物についても用いられる。
【００４３】
用語「付着防止剤」により、婦人科の病原性微生物又はウイルスの付着特性を低減するいずれかの作用物質、特にこのような微生物又はウイルスの付着を分離する作用物質を意味することを意図する。
【００４４】
用語「付着性」により、粘膜のような表面への付着又は「固着」を提供又は促進する効果を意味することを意図する。粘膜への付着については、用語「粘膜付着性」も用いられ得る。
【００４５】
用語「バギトリウム(vagitorium)」により、活性成分が放出され、吸収され、粘膜上で作用する、膣に導入される薬物を意味することを意図し；用語「ペッサリー(pessary)」はその類義語として用いられる。
【００４６】
乳酸オリゴマー
乳酸オリゴマーそれ自体に関するある実施形態において、本発明は、式Ｉ(ここで、ｎは式(Ｉ)と関連して本明細書で定義される整数である)を有する１以上の乳酸オリゴマーを含む。純粋な形態の新規な乳酸オリゴマーは、以下に記載されるようにして製造された乳酸４量体を包含しない：乳酸４量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて１時間撹拌した；飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した；得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した；抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた；残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した；相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した；このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した；得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル=1：4)、乳酸４量体(0.2047g)(収率：34.7%)を無色の油として得た。
【００４７】
乳酸オリゴマーの使用に関するある実施形態において、本発明は、前記式II(ここで、ｎ、Ｒ及びＸは前記で定義されたとおりである)を有する1以上の乳酸オリゴマーの誘導体を含む。
【００４８】
乳酸オリゴマーは、一方のカルボン酸部分と他方の二級アルコール官能基との間のエステル結合により互いに結合した乳酸の鎖である。結合した単量体数は、２と典型的には２０との間である。細菌性膣疾患の予防及び／又は治療のための製剤は、安息香酸若しくは酢酸のようなカルボン酸、マロン酸のようなジカルボン酸、カルボン酸基とヒドロキシ基の両方を有する化合物(例えば、サリチル酸)、炭酸塩、硫酸塩又は式IIの末端基がRである化合物(ここで、RはR1R2N、R1O-、又はR1S-であり、R1、R2及びR3は同一又は異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリールから選択される)、及びそれらの医薬的に許容される塩の使用も含み得る。
【００４９】
本発明の方法で製造される化合物は、本発明の乳酸化合物のオリゴマーの光学異性体(例えば、R及びSの鏡像異性体、D体及びL体)の全ての組合せ、並びにラセミ体、ジアステレオマー、メソ体及びこのような異性体のその他の混合物を含む。
【００５０】
さらに、乳酸オリゴマーは、対応するそのエステル、アミド、チオエステル、又は塩に変換され得る。乳酸オリゴマーの塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又はトロメタモール(trometamole)塩のような、いずれかの医薬的に許容される塩であり得る。さらに、乳酸オリゴマーは、金属との又は高分子との複合体として見出され得る。
【００５１】
オリゴマー生成物の外観は、流体、半固体から固体の生成物の範囲の平均分子量に依存する。分子量が低くなれば、生成物はより流動的となる。水溶性も平均分子量に依存する。乳酸のオリゴマー化度が低くなれば、水溶性はより高くなる。これらの特性も、適切な組成物の設計の際に用いられ得る。よって、例えば、速い放出特性を有し、素早く溶解する生成物が望まれる場合、相対的に低重量平均分子量のオリゴマー生成物が選択されるべきであり(例えば、HL3-HL6)、他方、溶解性の低い生成物及びより長い放出時間が望まれる場合、より高重量平均分子量のオリゴマー生成物が選択されるべきである(例えば、HL5-HL10又より高いもの)。さらに、個々のオリゴマー生成物は、最終服用形態に応じて選択され得る。従って、例えば、ゲル製剤又はその他の液体若しくは半固体の組成物について、オリゴマー生成物は、好適には流体、半流体のオリゴマー生成物から選択できるが、他方、例えば錠剤又はカプセル剤のような固体組成物については、固体のオリゴマー生成物がより有用である。
【００５２】
ある実施形態において、乳酸オリゴマーは、室温で0.1〜50、1〜50重量％、1〜30重量％、又は5〜30重量％のような、少なくとも1重量％の水溶性を有する。乳酸オリゴマーの水溶性は、オリゴマーの長さに依存する。さらに、溶解性は、希アルカリ溶液中で増大し得る。
【００５３】
ある実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、400〜2,000g／molのMwを有する。具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、400〜700g／mol、450〜650ｇ／mol、500〜650g／mol、550〜625g／mol、又は550〜600g／molのような、380〜760g／molのMwを有する。オリゴマーは、本明細書で定義されるように実質的に純粋であるか、又は、より典型的には、1以上の乳酸オリゴマーは、ある特定の多分散度を有するオリゴマー生成物中に含まれる。多分散度は、典型的には、例えば約1.3〜約1.4のような約1.2〜1.5であるが、所望により、生成物はより低い多分散度にも精製され得る。
【００５４】
本発明の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、250〜1,500g／molのMnを有する。具体的な実施形態において、Mnは、例えば、400〜700g／mol、450〜650g／molのような、380〜760g／molのような250〜760g／molである。さらなる実施形態において、Mnは、例えば500〜600g／mol、525〜600g／mol、又は525〜575g／molである。本明細書の実施例では、Mw及びMn並びに多分散指数の対応する値の例が挙げられる。
【００５５】
別の具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは700〜2,000g／molのMwを有する。具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、700〜1,000g／molのような700〜1,700g／mol、1,000〜1,500g／mol、1,500〜2,000g／molのMwを有する。オリゴマーは本明細書で定義されるように実質的に純粋であるか、又は、より典型的には、1以上の乳酸オリゴマーは、ある特定の多分散度を有するオリゴマー生成物中に含まれる。多分散度は、典型的には、例えば約1.3〜約1.5のような約1.2〜1.5であるが、所望により、生成物はより低い多分散度にも精製され得る。
【００５６】
別の具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、500〜1,500g／molのMnを有する。具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、600〜1,100g／molのような500〜1,300g／molのMnを有する。別の実施形態において、Mnは、1,000〜1,500g／mol又は1,000〜1,200g／molである。オリゴマーは本明細書で定義されるように実質的に純粋であるか、又は、より典型的には、1以上の乳酸オリゴマーは、ある特定の多分散度を有するオリゴマー生成物中に含まれる。多分散度は、典型的には、例えば約1.3〜1.5のような約1.2〜1.5であるが、所望により、生成物はより低い多分散度にも精製され得る。
【００５７】
ある実施形態において、本発明の乳酸オリゴマーの多分散指数は、1.7より低いような、1.8より低い。より典型的には、多分散指数は、1.4より低いか又は1.2〜1.4であるような、1.5以下である。生成物がより精製されれば、多分散指数はより低くなる。それ故に、本発明のいくつかの実施形態については、多分散指数は1.2より低いか、又は1.1より低い。純粋なオリゴマーについては、多分散指数は、1.08より低く、1.06より低く、1.04より低く、1.02より低くなるか、又は1.01より低くなり得る。
【００５８】
ある実施形態において、レオメーターで測定されるとき、1以上の乳酸オリゴマー又はオリゴマー生成物は、25℃で、10-1〜109Pa・s、1〜105Pa・sのような、10-3〜1012Pa・sの範囲の固有粘度を有する。
【００５９】
ある実施形態において、室温で水にさらされるとき、1以上の乳酸オリゴマーは、少なくとも16時間、少なくとも20時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、又は少なくとも7日間のような、少なくとも4時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間の期間に亘って乳酸を放出する。
【００６０】
本明細書で議論されているように、オリゴマーの混合物が得られ、そのまま用いることができる。このような混合物中に、通常、多くても10〜20重量％の各オリゴマーが存在する。
【００６１】
本発明の具体的なオリゴマー生成物は、次のものである：
i)HL210〜20重量％
HL315〜25重量％
HL410〜20重量％及び
HL58〜15重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６２】
ii)HL210〜15重量％
HL315〜25重量％
HL410〜15重量％及び
HL510〜15重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６３】
iii)HL27〜15重量％
HL37〜15重量％
HL47〜15重量％及び
HL58〜15重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６４】
iv)HL22.5〜10重量％
HL34〜15重量％
HL45〜15重量％及び
HL55〜15重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６５】
v)HL22.5〜7.5重量％
HL35〜10重量％
HL45〜12重量％及び
HL55〜12重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６６】
vi)HL35〜15重量％
HL45〜15重量％
HL55〜15重量％
HL65〜10重量％及び
HL75〜15重量％
を含むオリゴマー生成物
【００６７】
vii)HL35〜10重量%
HL45〜10重量%
HL55〜10重量%
HL65〜10重量%及び
HL75〜10重量%
を含むオリゴマー生成物
【００６８】
viii)HL32.5〜7.5重量%
HL45〜10重量%
HL55〜10重量%
HL65〜10重量%及び
HL75〜15重量%
を含むオリゴマー生成物
【００６９】
本発明のその他の実施形態は、以下のようなより精製された生成物である。
【００７０】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸３量体である(n=2)。
【００７１】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸４量体である(n=3)。
【００７２】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸５量体である(n=4)。
【００７３】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸６量体である(n=5)。
【００７４】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸７量体である(n=6）。
【００７５】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸８量体である(n=7）。
【００７６】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸９量体である(n=8）。
【００７７】
別の実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸１０量体である(n=9）。
【００７８】
酸性化特性
膣の低pHは、乳酸桿菌の代謝による乳酸の生成、及びエストロゲン化した(oestrogenised)膣の上皮細胞によるグリコーゲンの乳酸への変換のためである。培養液中では、乳酸桿菌は、それらの増殖培地をpH3.2〜4.8に酸性化する。そのpHの範囲では、酸性が自己阻害性である、安定な平衡状態が発生する。嫌気性生物は、pH4.5以下では成長し難い。インビトロ研究は、膣のpHが高くなると、BV関連細菌の濃度が大きくなることを示している。しかし、乳酸及び低pHは、過酸化水素よりもこれらの細菌に対するより高いすりつぶすような(mashed)阻害効果をもたらしたことが見出された。しかし、性行為の後及び月経の間のような膣のpHが上昇するときは、細菌の異常増殖が起こり得る。興味深いことに、低pHが上皮細胞への乳酸桿菌の付着にとって重要であるようである。BVは、ガードナー及びデュークスによる初期の研究に示されているように、BV関連細菌を健全な膣へ接種することによっても引き起こされ得る(Gardner HL, Dukes CD. Haemophilus vaginalis vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1955;69:962-76)。
【００７９】
つまり、BVの開始の正確なメカニズムは、未だ解決されていない。BVは、乳酸桿菌(LB)数の低減及び過酸化水素の少ない生成に関係する。膣のpHの上昇及びBV関連生物の異常増殖がある。現在、BVにおける乳酸桿菌株の過酸化水素産生株を低減させる原因は知られていない。
【００８０】
言い換えれば、BVを予防又は治療するための主たる目標は、膣のpHを4.5以下に保つことである。このことは、通常のLBが再生され、pHを維持し得るまで、病原性細菌の異常増殖を防ぐ。
【００８１】
一時的な又は予防的な基礎に基く、断続的なpH低下療法は、再発するBVを予防又は治療すると考えられるだろう。
【００８２】
本発明は、1以上の乳酸オリゴマー若しくはその誘導体又はこのような乳酸オリゴマー若しくはその誘導体の組合せの治療有効量を提供することによる、細菌性膣疾患の予防及び／又は治療のための、方法及び製剤を含む。
【００８３】
【化３】
0005409596.tif 000004
【００８４】
付着性
粘膜付着(又は生体付着)は、合成及び天然の高分子が体内の様々な粘膜表面に付着するプロセスとして定義される。分子が粘膜付着性を有するか、又はこのような粘膜付着性物質が医薬製剤中に構成成分として組込まれている場合、薬物の局所作用又は粘膜細胞による薬物の吸収が、高められるか又は持続され得る。さらに、粘膜付着性が分子中に存在するか、又は粘膜付着性の構成成分が組込まれている場合、薬物の放出及び作用が長時間に亘って適用部位で高められ得る。
【００８５】
OMLAそれ自体はいくらかの粘膜付着性を有するが、マトリックス又はコーティングとして用いられる製剤中に存在するその他のポリマーと組合せて、OMLAは顕著な粘膜付着性又は分子量に依存して少なくともいくらかの粘膜付着性を示す（以下の表１を参照されたい）。以下で見られ得るように、OMLAのゲル、パッチ及びバギトリア(vagitoria)についての粘膜付着性は、顕著である(３)〜極めて顕著である(４)と判定される。
【００８６】
この特性は、OMLA分子に固有のものであり、なされた化学実験及び製剤化の予備実験で示されるように極めて明白である。OMLAをベースとするバギトリー(vagitories)又はペッサリーのガレヌス(galenic)製剤の開発の間、製剤に粘膜付着性の構成成分をさらに加える必要がないほど、OMLAについての粘膜付着性の程度は顕著である。
【００８７】
セルロース誘導体、キトサン、カーボポール及びカーボマーのような合成ポリマーについては、生体／粘膜付着のメカニズムは、多くの異なった生理化学的な相互作用の結果である。このことは、おそらく、OMLAについて見られる顕著な粘膜付着性についてのメカニズムでもある。
【００８８】
表１．OMLAの製剤の粘膜付着性
【表１】
0005409596.tif 000005
【００８９】
乳酸は液体であり、流体の形態でのみ存在するが、OMLAは分子の長さが伸張されると、より半固体から固体に徐々に変化することに注目すべきである。OMLAを含む組成物では、OMLAは、流体の形態では存在しないが、半固体又は固体の形態でのみ存在する。
【００９０】
粘膜付着性(又は生体付着性)は、５段階のVAS尺度に従って与えられる(ここで、０は粘膜付着性がないことを示し、４は極めて顕著な粘膜付着性を示す)。
【００９１】
本発明の具体的な実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、例えばVAS尺度の階級における少なくとも４又は５のような、少なくとも３の粘膜付着性を有する。
【００９２】
細菌性膣疾患の管理
メトロニダゾール及びクリンダマイシンの経口調製物又は膣調製物を用いるとき、女性は治療に対して80〜90％の初期応答を有するが、3か月以内に15〜30%のぶり返しがある。乳酸桿菌、過酸化水素の生成、膣pH、及びBV関連細菌の異常増殖の間の関係を考慮すると、これらの１つだけを調整することは、再発したBVを有する幾人かの女性の助けとなるであろうが、全てのケースを解決するには不十分であろう。
【００９３】
乳酸桿菌、過酸化水素の生成、膣pH、及びBV関連細菌の異常増殖の間のよく知られた相関関係があるが、BVを開始する因子は未だ解決されていない。
【００９４】
この相関関係のある態様にのみ照準を合わせる治療は、再発したBVを有する幾人かの女性には有効であろうが、組合せたアプローチはより優れている。細菌性膣疾患も無症候性であるため、再発は治療上の失敗としばしば区別され得ない。従って、初期症状の発現について効果的な療法を用いることにより、細菌性膣疾患の再発を防ぎ得るであろう。
【００９５】
ある実施形態において、1以上の乳酸オリゴマーは、婦人科の感染の予防及び／又は治療のための製剤の製造のために用いられる。さらなる実施形態において、婦人科の感染は、細菌性膣疾患、不特定の膣炎、老人性膣炎、子宮頸炎、及び尿道炎のような細菌感染である。さらなる実施形態において、婦人科の感染は、カンジダ症(カンジダ・アルビカンス)、クリプトコックス症、アクチノミセス症のような真菌感染である。さらなる実施形態において、婦人科の感染は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)のようなウイルス感染である。
【００９６】
製剤
本発明によるか、又は本発明に従って用いられるOMLAは、通常、医薬製剤として存在し、即ち、１以上の医薬的に許容される賦形剤と共に製剤中で存在する。
【００９７】
医薬的に許容される賦形剤は、キャリア、希釈剤、バインダー、崩壊剤、流動性改良剤、pH調整剤、安定剤、粘度調整剤、防腐剤、ゲル化剤又は膨潤剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、坐薬、バギトリー又はペッサリーについての基剤、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、泡状物、スプレイなどについての基剤からなる群から選択され得る。医薬的に許容される賦形剤の具体的な選択は、具体的な形態又は製剤、例えば剤形による。当業者は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro, Alfonso R.編, 第18版, 1990, xvi, Mack, ISBN: 0-912734-04-3)中に指針を見出し得る。
【００９８】
最終的な製剤は、リン酸塩、コハク酸塩、リシナート、酢酸塩、シピオン酸塩、吉草酸塩、ヘミコハク酸塩、酪酸塩、又はトロメタモール塩のような１又はいくつかの医薬的に許容される塩を、単独で又は組合せて含み得る。各服用製剤中に含まれる乳酸ポリマー又は誘導体の量は、服用単位当たり0.01mg〜50gの範囲であり得るが、好ましくは0.5mg〜5gである。1以上の乳酸オリゴマーの製剤は、膣内の通常の生理的pHを回復する。このことは、トリメチルアミンの生成を介して特徴的な膣の不快臭を引き起こす嫌気性細菌数を減少させる。
【００９９】
本発明のある実施形態において、製剤は、i)項目１〜４０のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマー又はその誘導体、ii)項目１〜４０のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマー又はその誘導体の組合せ、iii) i)及び／又はii)の組合せ、及び／又は項目１〜４のいずれかに記載の微生物感染の予防及び／又は治療のための乳酸を含む。
【０１００】
ある実施形態において、製剤は、少なくとも0.01重量％の1以上の乳酸オリゴマーを含む。別の実施形態において、製剤は、例えば約0.1重量％〜約95重量％、約1重量％〜約95重量％、約5重量％〜約95重量％、約10重量％〜約90重量％、約15重量％〜約90重量％、約15重量％〜約50重量％、約15重量％〜約40重量％のような、約0.02重量％〜100重量％の1以上の乳酸オリゴマーを含む。
【０１０１】
ある実施形態において、室温で水にさらされるとき、1以上の乳酸オリゴマーは、少なくとも16時間、少なくとも20時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも２日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、又は少なくとも7日間のような、少なくとも8時間、少なくとも12時間に亘って乳酸を放出する。
【０１０２】
ある実施形態において、製剤は、膣投与のために設計される。別の実施形態において、製剤は、膣内投与又は経膣投与のためである。
【０１０３】
ある実施形態において、製剤は、固体、半固体又は液体の製剤である。本発明の別の実施形態において、ガレヌス製剤は、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム(shaum)、膣用ディスク、半透過性パッケージ、及びいずれかのそれらの組合せの形態である。
【０１０４】
ある実施形態において、本発明の製剤の医薬剤は、制御放出薬物送達システムとしてのデバイス中に組込まれる。
【０１０５】
ある実施形態において、製剤は、例えば乳酸桿菌についての栄養物の供給源として作用する、グリコーゲン又はその前駆体若しくは誘導体を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、製剤は、適切な量で投与されるときに、ホストへ健康上の恩恵をもたらす、アシドフィルス菌(Lactobacillus acidophilus)又はその類似種のような生存微生物の形態のプロバイオティクスを含み、乳酸桿菌が優勢な膣フローラの乳酸桿菌の再確立をもたらす。
【０１０７】
さらなる実施形態において、pH調整剤は、治療上の応答及び乳酸桿菌の再成長を最も効果的に行う酸性環境をより速く回復させるための、４より低いような、５より低いpHをもたらす。
【０１０８】
本発明の製剤は、いずれかの好適な形態であり得る。具体的な形態は、具体的な投与経路によって選択されるべきである。つまり、(胃腸管への)経口投与については、例えば、固形物剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ(sachet))、粉剤、顆粒剤、ビーズ、ペレットなどのような、半固体又は固体の組成物が好ましい。局所投与又は口腔投与については、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、パッチ、磨歯剤、口内洗浄剤などが適切であろう。当業者は、このような形態の調製のための及び適当な医薬的に許容される賦形剤の選択のための指針を、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences中に見出す。
【０１０９】
具体的な態様では、製剤は、膣へ投与されるように設計される。このような場合、次の剤形が適切である。
【０１１０】
粘度調整剤又は付着促進剤
本発明のある実施形態において、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(Na CMC)のようなセルロース誘導体、適度に架橋された澱粉のような澱粉誘導体、カルボマー及びその誘導体のようなアクリル系ポリマー(ポリカルボフィル、カーボポール(商標)など)；ポリエチレンオキサイド(PEO)、キトサン(ポリ−D−グルコサミン)；ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、トラガカント、ジェラン、キサンタンガム又はグアガムのような天然高分子、(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)共重合体、微結晶性セルロース／アビセル(商標)、並びにクロスカルメロースからなる群から選択される、１以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の実施形態において、医薬的に許容される賦形剤の濃度は、製剤の0.1〜5重量％のような、0.05〜10重量％の範囲である。さらに別の実施形態において、１以上の医薬的に許容される賦形剤は、膣粘膜付着促進剤及び／又は粘度調整剤である。
【０１１１】
抗菌性
月経周期の間の微生物の研究は、非ＬＢ種の濃度が月経時により高くなることを示した。従って、膣フローラが不安定性であるため、その時に細菌の異常増殖が起こり得る。
【０１１２】
調製物に抗菌成分を加えるというアイデアは、病原性細菌が膣のムチンの内層を劣化させる加水分解酵素を産生するということである。病原体のこの効果は、健全な保護性の膣粘膜の内属を損傷する。
【０１１３】
製剤は、クリンダマイシン又はメトロニダゾールのような抗生物質、ティー・ツリー油のような精油、Hg、Cu、Pb、若しくはAgのようなカチオン又は元素、ポリエン系抗黴剤、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、エキノカンジン(echinocandin)、アシクロビル、アマンタジン、アルコール類、４級アンモニウム化合物、ホウ酸、グルコン酸クロルヘキシジン、過酸化水素、過酸化尿素、ヨウ素、マーキュロクロム、オクテナイン２塩酸塩、フェノール系化合物(石炭酸化合物)、塩化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ノノキシノール、並びにこのような物質の組合せ及び／又は混合物のような１以上の抗菌剤も含んでいてもよい。H2O2のような酸化剤は、細菌性膣疾患に特徴的な病原性嫌気性細菌にとっては好ましくない環境を提供する。さらに、H2O2のようないくつかの酸化剤は、病原体に対する抗菌性も加えるであろう。それ自体がH2O2を産生する乳酸桿菌は、例えばH2O2の悪影響を受け難い。
【０１１４】
抗菌剤は、当業者に認識される適当な濃度で用いられ得る。抗菌剤の濃度は、製剤の0.01〜25重量％、0.05〜25重量％、0.1〜10重量％、0.5〜5重量％の範囲のような、0.01〜50重量％であるような、0.01重量％より高くてよい。
【０１１５】
本発明のある実施形態において、製剤は、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシン、及びクロルシナルドールからなる群から選択される抗菌剤をさらに含む。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、製剤は、本明細書で定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のための１以上の抗菌剤の製剤をさらに含む。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、抗菌剤は、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシンからなる群から選択される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、抗菌剤の量は、１回の用量当たり5mg〜1,000mgの範囲である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、アジトロマイシン、又はエリスロマイシンからなる群から選択される抗菌剤が、タンポン中に組込まれる。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、製剤は、１以上の広域抗生物質をさらに含む。
【０１２１】
本発明のさらなる実施形態において、広域抗生物質は、淋病又はクラミジア感染の予防及び／又は治療のために、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシンからなる群から選択される。本発明の別のさらなる実施形態において、広域抗生物質の量は、１回の用量当たり100mg〜3,000mgの範囲である。
【０１２２】
本発明のさらなる実施形態において、広域抗生物質は、淋病の予防及び／又は治療のために、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン又はセフルトキシンからなる群から選択される。本発明のさらなる実施形態において、広域抗生物質の量は、１回の用量当たり400mg〜3,000mgの範囲である。
【０１２３】
本発明のさらなる実施形態において、製剤は、クラミジア感染の治療のために、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、及びエリスロマイシンからなる群から選択される１以上の広域抗生物質をさらに含む。別のさらなる実施形態において、広域抗生物質の量は、１回の用量当たり100mg〜2,000mgの範囲である。別のさらなる実施形態において、製剤は、タンポンの形態である。
【０１２４】
本発明のある実施形態において、製剤は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、及びエリスロマイシンからなる群から選択される抗クラミジア剤をさらに含む。
【０１２５】
本発明のある実施形態において、製剤は、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、5-フルオロウラシル、及びメトロニダゾールからなる群から選択される抗真菌剤をさらに含む。別の実施形態において、１回の用量当たりの抗真菌剤の量は、カンジダ症の治療のために0.1mg〜2,000mgの範囲である。さらなる実施形態において、１以上の抗真菌剤はケトコナゾール、ミコナゾール及びメトロニダゾールからなる群から選択され、任意に、医薬はタンポン中に組込まれていてもよい。
【０１２６】
本発明のある実施形態において、製剤は殺精子剤をさらに含む。
【０１２７】
本発明のある実施形態において、項目６０〜６４のいずれかに記載の製剤は、アシクロビル、フェムシクロビル、ヴァラシクロビル、及びAZTからなる群から選択される抗ウイルス剤をさらに含む。
【０１２８】
本発明のある実施形態において、項目６０〜６３のいずれかに記載の製剤は、抗ウイルス剤をさらに含む。別の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、フェムシクロビル、ヴァラシクロビル、及びAZTからなる群から選択される。さらなる実施形態において、抗ウイルス剤の量は、１回の用量当たり100mg〜1,200mgの範囲である。別のさらなる実施形態において、抗ウイルス剤はアシクロビルであり、タンポンの中に組込まれている。
【０１２９】
本発明のある実施形態において、項目６５〜６６のいずれかに記載の製剤は、メトロニダゾール及びクロトリマゾールからなる群から選択される、殺トリコモナス剤又は殺寄生生物剤をさらに含む。
【０１３０】
本発明のある実施形態において、項目６５〜６７のいずれかに記載の製剤は、トリコモナス症の治療のためにメトロニダゾールをさらに含む。別の実施形態において、メトロニダゾールの量は、１回の用量当たり10mg〜750mgの範囲である。
【０１３１】
付着防止剤
製剤は、１以上の付着防止剤をさらに含み得る。膣の環境内で好ましい酸性化特性をもたらす乳酸桿菌は、膣粘膜には付着しない。しかし、病原性真菌は粘膜に付着し、病原性細菌は粘膜と接触し、通常の健康な膣粘膜の保護内属を劣化させ得る。このことは、敏感な患者における膣疾患の再発の危険性を高め得る。従って、病原体によるこのような粘膜付着を防ぐ１又はいくつかの化合物を含む製剤は、細菌性膣疾患の予防、防止及び治療にとって有利であろう。本発明は、病原性微生物、好ましくは嫌気性細菌及び真菌の粘膜付着を防ぐ、１又はいくつかのキャリアの核となる物質を含み得る。付着防止剤は、付着を防ぐバリアーとして作用する物質、又は既に付着した微生物を分離させる物質のいずれかであろう。分離させる付着防止剤の例は、マンノース、ラクトース、キシリトール、及びその他の糖アルコールであり得る。最終的な製剤は、単独又は一緒になって用いられるときに、それぞれが効果的な量の、いくつかの化合物の組合せ及び／又は混合物からなり得る。
【０１３２】
本発明のある実施形態において、付着防止剤は、マンノース、ラクトース、キシリトール、及びその他の糖アルコールから選択される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、付着防止剤の量は、製剤の0.1〜5重量％のような0.01〜10重量％の範囲である。
【０１３４】
界面活性剤
本発明のある実施形態において、製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、胆汁酸、胆汁酸塩、レシチン、リン脂質、ラウリル酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノオレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールトリオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、リン脂質、プロピレングリコールモノラウレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、コール酸塩、コラン酸、ポロキサマー(poloxamer)、クレモフォール(Cremophor)、及びその他のポリオキシエチレン化された脂質及びいずれかのそれらの組合せからなる群から選択される１以上の界面活性剤を含む。
【０１３５】
本発明のさらなる実施形態において、界面活性剤の濃度は、製剤の0.1〜5重量％のような0.01〜10重量％の範囲である。
【０１３６】
ある実施形態において、本発明の製剤の医薬的に許容される賦形剤は、親油性又は親水性のキャリアである。親油性のキャリアの例は、ワックス、オイル、ミリスチン酸イソプロピル、固体のトリグリセリド、及びカカオ脂である。親水性のキャリアの例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコールである。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の製剤は、膣内送達のためであり、１以上の親油性又は親水性のキャリア及び１以上の粘膜付着剤を、全体濃度の中にそれぞれ、60〜90重量％及び5〜25重量％の範囲で含む。
【０１３８】
ある実施形態において、本発明の製剤は、経膣送達のためのものであり、１以上の親油性又は親水性のキャリア、１以上の粘膜付着剤、及び１以上の浸透促進剤又は吸収促進剤を、全体濃度の中にそれぞれ、60〜90重量％、5〜25重量％、及び5〜20重量％の範囲で含む。
【０１３９】
別の実施形態において、製剤は、8〜18の炭素原子数の飽和脂肪酸の半合成グリセリドの１以上のキャリアをさらに含む。
【０１４０】
別の実施形態において、製剤は、親水性のキャリアである、400〜6,000の分子量のポリエチレングリコールをさらに含む。さらなる実施形態において、ポリエチレングリコールの濃度は、60〜90重量％の範囲である。
【０１４１】
別の実施形態において、製剤は、粘膜付着剤である、アルギン酸塩、ペクチン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む。さらなる実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、5〜20重量％の範囲である。別のさらなる実施形態において、浸透促進剤は、界面活性剤、胆汁酸塩、又はエトキシグリコールである。別のさらなる実施形態において、エトキシグリコールの濃度は、5〜30重量％の範囲である。
【０１４２】
本発明の別の実施形態において、製剤は、膣内送達のために、約60〜90重量％の親油性若しくは親水性のキャリア及び約5〜約25重量％の粘膜付着剤、又は経膣送達のために、約60〜90重量％の親油性若しくは親水性のキャリア、約5〜約25重量％の粘膜付着剤、及び約5〜20重量％の浸透促進剤を含む、医薬的に許容され、非毒性の賦形剤と混合された、1以上の乳酸オリゴマー、１以上のそれらの誘導体、又は1以上の乳酸オリゴマーと１以上のそれらの誘導体との組合せを含む。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、製剤は、8〜18の炭素原子数の飽和脂肪酸の半合成グリセリドの親油性のキャリアをさらに含む(ここで、親水性のキャリアは60〜90重量％の範囲の、分子量400〜6,000のポリエチレングリコールであり、粘膜付着剤がアルギン酸塩、ペクチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり(ここで、ヒドロキシメチルセルロースの濃度が5〜20重量％の範囲である)；浸透促進剤が界面活性剤、胆汁酸塩又はエトキシグリコールである(ここで、エトキシグリコールの量は5〜30重量％の範囲である))。
【０１４４】
デバイス
ある態様において、本発明の乳酸オリゴマーの製剤は、婦人科の微生物細菌感染の予防及び／又は治療のためのデバイスであり得る。前記デバイスは、それらを必要とする対象に、
子宮へ膣内で若しくは経膣で、又は膣の粘膜を介した一般的な循環を介して、治療有効量の、1以上の乳酸オリゴマー若しくはこれらの誘導体、又は1以上の乳酸オリゴマー若しくはこれらの誘導体の組合せを送達する。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明は、本明細書で定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のための、本明細書で定義される製剤の送達のためのデバイスを含む。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、デバイスは膣内で用いられる。
【０１４７】
本発明の別の実施形態において、デバイス中に含まれる製剤は、膣内で又は経膣で投与される。
【０１４８】
ある態様において、製剤は固体、半固体又は液体の製剤である。本発明の別の実施形態において、ガレヌス製剤は、タンポン、バギトリウム、膣用カップ、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用スプレイ、膣用粉剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、半透過性パッケージ、及びいずれかのそれらの組合せの形態である。
【０１４９】
本発明の別の実施形態において、医薬製剤は、制御放出薬物送達システムとして、デバイス中に組込まれる。
【０１５０】
キット
ある実施形態において、本発明の乳酸オリゴマーの製剤は、本明細書で定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のためのキットの中にあり得る。前記キットは、少なくとも第１及び第２の構成要素を含む(ここで、第１の構成要素は本明細書で定義される製剤を含み、第２の構成要素は製剤を使用するための取扱説明書を含む)。
【０１５１】
別の実施形態において、キットの第１の構成要素は本明細書で定義される製剤を含み、第２の構成要素は製剤を投与するための手段を含む。
【０１５２】
さらなる実施形態において、キットのさらなる第３の構成要素は、製剤を用いるための取扱説明書を含む。
【０１５３】
別の実施形態において、キットは膣用デバイスの形態の製剤を含むことができ、投与するための手段はアプリケーターである。
【０１５４】
パッケージ
ある実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるキットを貯蔵するためのパッケージ又は容器を含む。
【０１５５】
治療方法
ある態様において、本発明は、婦人科の感染の予防及び／又は治療のための方法を含み、該方法は、任意に、本明細書で定義される製剤の形態であってもよい、本明細書で定義される１以上の乳酸オリゴマーの有効用量を、必要とする対象に投与することを含む。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、膣排泄物からの臭いの管理、予防及び／又は治療のための方法を含み、該方法は、任意に、本明細書で定義される製剤の形態であってもよい、本明細書で定義される１以上の乳酸オリゴマーの有効用量を、必要とする対象に投与することを含む。
【０１５７】
別のさらなる態様において、本発明は、膣排泄物からの臭いの管理、予防及び／又は治療のための方法を含み、該方法は、任意に、本明細書で定義される製剤の形態であってもよい、本明細書で定義される１以上の乳酸オリゴマーの有効用量を、必要とする対象に投与することを含む(ここで、該製剤は衛生用のデバイスを含む)。
【０１５８】
図の説明
図１．OMLA12(透析用バッグ)-pHの変化
OMLA（物質）を透析用バッグに入れると、拡散により(OMLA及び分解したLA)、外側の水の部分のpHが低下する。3、7及び47時間後に透析用バッグの外側の水を置換するにもかかわらず、pHの変化は長時間に亘って起こる。
A)液体の置換後1時間のpH
B)、C)及びD)透析用バッグの外側の水の交換の時間を通じてのpHの変化
【０１５９】
図２．OMLA31(透析用バッグ)−pHの変化
これは、OMLA31を用いることを除いては、図１と同じタイプの実験である。水を、6、46及び88時間後に交換した。低分子量の成分は少なく、効果は期待通りより弱く、より遅い。図２Ａは液体の置換後１時間のpH値を示し、図２Ｂ〜２Ｄは透析用バッグの外側の水の交換の時間を通じてのpHの変化を示す。
【０１６０】
図３．
OMLA31(0.209g)からの遊離乳酸の放出のプロフィルを、水中、20℃で、電磁攪拌機を用いて、KOHで滴定することにより決定する。図は、水中に溶解している酸(低分子量のOMLA及びLA)の量を示す。OMLAの半分はおそらく低分子量であるが、残りはゆっくりと溶解する。
【０１６１】
図４．
A)透析用バッグの外側のpH値の変化(平均)：OMLAはLAより長時間に亘って、低pHを維持することを可能とする。
B)透析用バッグからのLAおよびOMLAの放出のプロフィル：乳酸は透析用バッグから直ちに放出されるが、OMLA(より高い分子量)の50%が素早く放出され、50%がゆっくりと放出される(まん中の線)。
まん中の線が最も下の線(OMLAからの酸の放出)より高いため、より高い分子量のOMLAは水中で、長時間に亘って加水分解しない。
【０１６２】
図５．
A)37℃での坐薬についての流動セル。
B)実施例４における時間の関数としての(37℃での)受容体の水のpHの変化。
【０１６３】
図６．
A)37℃での坐薬についての流動セル。
ペッサリーからの酸の放出(合計％)は、OMLA−ゼラチンの比率に依存しない。
B)37℃での坐薬についての流動セル。
ペッサリー中でのOMLAの最も少ない含量0.1/3gのために、pHの低下は最低である。従って、製剤中のOMLA量は、pHの調節を可能とする因子である。
【０１６４】
図７．
A)透析用磁気セル中、37℃でのゲルからのLAの放出。
ゲルからのOMLAの酸の放出は長時間に亘り、OMLA(図３)について観察される初期の「爆発」は示さない。
B)実施例７における、透析用磁気セル中、37℃での、時間の関数としての受容体の水(37℃)のpHの変化。
受容体の流体のpHは、HECゲルからのOMLAの酸のゆっくりとした放出のため、長時間に亘って一定である。
【０１６５】
図８．
A)37℃での磁気攪拌機を備えたフラスコ。
下の線はECディスクからのOMLAの酸の放出を表すが、上の線はディスクから放出されるOMLAの一部が未だ分解されず、完全に加水分解された後にのみ酸を放出することを示す。
B)37℃での磁気攪拌機を備えたフラスコ。
受容体の水の、媒体の純水への頻繁な交換にもかかわらず、ディスクからのOMLA及びOMLAの酸のゆっくりとした放出は、極めて長時間に亘ってpHの低下をもたらす。
【０１６６】
図９．
それぞれA)10時間、B)20時間、C)31時間の間、120℃へ加熱することにより製造されるLAオリゴマーのESI質量分析
【０１６７】
図１０．
OMLA30の加水分解を介する乳酸の放出
酸の放出はOMLA30に対する合計酸含量のパーセンテージで表現した。滴定はKOHで行った。酸の放出効果は48時間まで見ることができる。
【０１６８】
図１１．
それぞれ、異なった粘膜付着性ポリマー；Ａ(HMPC(a)、インビボ試験)、Ｂ(HMPC+MC(b))、Ｃ(HMPC+MC(c))及びＤ(HEC(d))を含む凍結乾燥した錠剤の４つの異なった製剤。前記ポリマーの量は実施例１５において、各製剤について示す。酸の放出は、KOHで滴定される、OMLA30に対する合計酸含量のパーセンテージで示す。
【０１６９】
図１２Ａ．
膣内でのpHに対する迅速な効果と長時間に亘る効果の両方を示す、ペッサリーの製剤におけるOMLA30の投与のモニタリング。
【０１７０】
図１２Ｂ．
pHの低下に対するややゆっくりとした効果及び合計持続時間が72時間であることを示す、凍結乾燥した膣用錠剤におけるOMLA30の投与のモニタリング。
【０１７１】
図１２Ｃ．
低pHを保ついずれの持続的な効果についての傾向もなく、pHに対する迅速な効果を示す、ラクタル(Lactal 商標)ゲルの投与のモニタリング。
【０１７２】
図１２Ｄ．
pHを初期に増加させ、その後低下させる、ビバーグ(Vivag 商標)の投与のモニタリング。低下効果は、12時間より少し長い間現れるようである。
【実施例】
【０１７３】
実施例１
乳酸オリゴマーの製造
乳酸オリゴマー(OMLA)を、乳酸(LA)85％及び水15％を含む市販の品質のLAを、開放チューブ中、異なった時間120℃にて加熱することにより製造し、これにより、様々な程度にLAをオリゴマー化し、種々な粘度を有する生成物を製造した。OMLA生成物の番号(例えば、OMLA12)は、それが何時間加熱されたかを示す。
【０１７４】
様々なオリゴマーを、実施例９に記載のようにして特徴付けた。
【０１７５】
実施例２
OMLA12からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、酸性成分の供給源としての、及び長時間に亘って低pHを維持するOMLAの効果を示す。
【０１７６】
OMLAからの酸の放出(OMLA12、120℃で12時間後に形成された)
1gのOMLA12を、室温、蒸留水50ｍｌ中に設置した透析用バッグの中に入れた。水を、電磁攪拌機で連続的に攪拌した。水のpHを、液体を置換した後と交換の間に、規則的な間隔で測定した。3、7及び47時間後に、水を新鮮な水で交換した。結果は図１に示されており、グラフは透析用バッグの外側の水中で測定したpHの変化を示す。図１Ａは液体の置換後1時間のpH値を示し、図１Ｂ〜１Ｄは透析用バッグの外側の水の交換の間を通じてのpHの変化を示す。OMLAが実験条件下、多くの時間(日)の間、酸を生成していることは明らかである。
【０１７７】
結果は、OMLAからの酸性成分の放出が一定であり、長時間に亘ることを示す。
【０１７８】
実施例３
OMLA31からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、酸性成分の供給源としての、及び長時間に亘って低pHを維持するOMLAの効果を示し、効果がOMLAの分子量に関係するか否かの比較を可能とする。
【０１７９】
透析用バッグの外側の水をより頻繁に交換する以外は(7時間までの１時間毎、並びに21、45及び88時間後)、実施例２と同じ実験をOMLA31(120℃で31時間後に形成された)を用いて実施した。結果を図２に示す。
図２Ａは液体を置換した後1時間のpH値を示し、図２Ｂ〜２Ｄは透析用バッグの外側の水の交換の間を通じてのpHの変化を示す。
【０１８０】
結論は、実施例２で得たのと同じである。さらに、OMLAの分子量によっては、pHの低下は大きくも、小さくもなり得ることを示す：OMLA31を用いたときは、3〜4.5の間のpHを維持し易いが、OMLA12を用いると、pHは長時間に亘って3.0より低かった。
【０１８１】
実施例４
OMLA中の遊離カルボキシ基の滴定
実験は、カルボキシ基含量としてのOMLAの酸性度を示し、遊離LAへのOMLAの加水分解の割合を評価する。
【０１８２】
209mgのOMLA31を、20℃、純水中で懸濁し、溶液を、中性溶液が得られるまでKOH(0.01M)で滴定した(pH指示薬で確認した)。時間ゼロでの溶液を中和するのに必要なKOHの量は、約100mgのLAに相当する。規則的な間隔で、LAの自然な発生によりpHが下がったとき、中性な溶液を維持するのにKOHをさらに加えた。結果を図３に示しており、中性条件の間の1時間当たりの数mgに相当する、OMLA31からのLA等価物の比較的一定の生成が長時間に亘っていることを証明する。(LAが約230〜240mgを占めるときに、全てのOMLA31が加水分解されたものと予測される)
【０１８３】
結果は、遊離LAへのOMLAの分解はゆっくりであるが、最初の酸性の環境はOMLA遊離カルボキシ基によりもたらされることを示す。
【０１８４】
実施例５
透析膜を介する、それぞれ乳酸及びOMLA30からの乳酸のインビトロ放出の比較
実験は、酸性のpHを一定に維持する能力についてのLAとOMLAとの間の違いを示し、LAへのOMLAの加水分解が遅いことを示す。200mgのLA又はOMLAを、透析用バッグ中に入れた。バッグを水50ml(37℃)中に浸し、同じ温度で48時間攪拌した。3、6、24及び48時間後に、受容体の液体を除き、新鮮な水で置換した。pHを規則的な間隔で測定した。液体を、どのぐらいの量のLA等価物が放出されるのかを測定するために、0.1又は0.01MのKOHで滴定した。次いで、KOHを過剰に加え、24時間後、溶液を0.1又は0.01のHClで滴定した。このことは、どのぐらいの量のポリマーが、溶解したが、加水分解を受けていないのかを評価するためである。結果を図４Ａに表す。透析用バッグの外側のpHを、1〜10時間の毎時間及び48時間後まで定期的に測定した(図４Ｂ)。
【０１８５】
LAは透析用バッグから直ちに放出されるが、50%のOMLA(低分子量の部分及び遊離LA)は速く放出されるが、その他のOMLAはゆっくりと放出される。透析膜を介して拡散するが、LAを放出しないOMLAの一部を、KOHで全て加水分解した後に測定できる(真ん中の線、図４Ａ)。OMLAが透析用バッグ中に存在する場合、透析膜の外側の水の頻繁な交換にもかかわらず、酸性成分のゆっくりとした放出は、酸性のpHを長時間に亘って一定に維持することを可能にする。LAそれ自体は、短時間の後に受容体の媒体中に全て存在するため、pHを一定に維持し得ず、受容体の流体を交換する間に取り除かれてしまう。このことは、OMLAは酸性の環境を一定に維持するのには適するが、LAを用いるとき、この効果は起こりえないことを証明する。
【０１８６】
実施例６
OMLA16を含む製剤からの乳酸のインビトロ放出
【０１８７】
【表２】
0005409596.tif 000006
【０１８８】
OMLAを、グリセリンの一部と共に混合した。物質の残りを混合し、ゼラチンが溶解するまで加熱し、グリセリン及びOMLAの混合物中に加えた。ホモジナイズの後、混合物を、ペッサリーの型の中に流し込み、冷蔵した。
【０１８９】
ペッサリー(2.5g)を、坐薬の溶解性試験用の欧州薬局方の流動装置(flow-through appratus)中に置き、放出試験を行った。受容体は水であった(37℃、流速は12.5ml/時間であった)。2、4、6、8及び10時間後、液体を集め、LAの含量及びpHを測定した。LAの放出プロフィルと水のpHは、図５Ａ及び５Ｂに示す。ペッサリーからのゼラチンの速い崩壊及び溶解にもかかわらず、酸の放出は長時間に亘って継続する。新鮮な水がチャンバーを通過して常に流れており、-LAそれ自体がこの時間で完全に除かれるであろうという事実にもかかわらず、酸の放出は長時間に亘って低pHをもたらす。
【０１９０】
33%(実施例４の通りである)から16.5％を介して3.3％までのペッサリー中の種々のOMLA量を用いて、上記のようにして別の実験を行った。結果を図６示す。ペッサリー中のOMLA最低含量0.1／3gにより、pHの低下は最小であるが、ペッサリーからの酸の放出(合計％)はOMLA−ゼラチンの比率には依存しない。従って、製剤中のOMLAの含量はpHの制御を可能とする因子である。
【０１９１】
ゼラチンをベースとするペッサリーは、LAの長時間に亘る放出と、OMLA−ペッサリー基体の比率に依存する様式での、環境pHの低下とを可能にする好適な製剤である。
【０１９２】
実施例７
ゲル製剤中のOMLA20からの乳酸のインビトロ放出
【０１９３】
【表３】
0005409596.tif 000007
【０１９４】
OMLAを、エタノールとグリセリンとの混合物中に溶解した。ヒドロキシエチルセルロースを水中に懸濁し、強く攪拌しながらOMLA溶液に加えた。次いで、混合液を、50℃に加熱し、ゲルが形成されるまで連続的に攪拌した。ゲル1g(10％OMLA)を、透析用磁気チャンバー内に置き、水50ml中、37℃で攪拌した。1、4、8、24及び28時間後、受容体の流体20mlを、新鮮な水(37℃)で置換した。サンプルのpHを測定し、サンプル10mlを0.01MのKOHで滴定し、これよりLAの量を算出した。結果を図７に示す。
【０１９５】
ゲルからのOMLAの酸の放出は長時間に亘り、ゲルのマトリックスからのOMLAのゆっくりとした放出に起因する、OMLAの物質について観察されたような初期の「爆発」は示さない（図３）。結果として、受容体の流体のpHは長時間に亘って一定である。
【０１９６】
実施例８
ディスク製剤中のOMLA10からの乳酸のインビトロ放出
この実験は、OMLAが、酸性成分を放出し、環境の低pHを維持し得る固体の非分解性製剤中に組み込まれ得るか否かを示す。
【０１９７】
ディスクの調製：
OMLA10 0.5ｇ及びエチルセルロース2.5gを、塩化メチレン中に共に溶解させた。混合物をペトリ皿中に置き、ここでは溶媒を蒸発させることができ、ディスクが形成された。
【０１９８】
放出試験：
ディスクを２つに切断し、それらの両方を水50ml(37℃)で満たした別々のフラスコ内に入れた。フラスコの内容物を、37℃で攪拌し、1、3、6、24、48、72及び96時間後に液体を除き、新鮮な水で置換した。
【０１９９】
集めた液体25mlを、0.01MのKOHで滴定した。放出されたが、加水分解しなかった酸性成分の量を評価するために、塩基を過剰に加え、数時間後に、混合物を0.01MのHClで滴定した。図８Ａは、追加の加水分解の工程を行わなかった(サンプルＡ)及び行った(サンプルＢ)放出試験の結果を表す。
【０２００】
残りの液体中のpHを測定した。図８Ｂは、実験の進行に伴うpH値の変化を表す。
【０２０１】
図８Ａは、エチルセルロースのディスクからの酸性成分の放出はゆっくりであり、長時間に亘って(複数の日数)維持され得ることを示す。５日後、LAの15〜20％のみが放出された。一部が新鮮な水に交換されているにもかかわらず、このことは受容体の流体の酸性のpHを一定に維持する。OMLAも放出され、このことは、LAへ全て加水分解された後に表される(サンプルＢ)。4日後、OMLAのほぼ70％がディスク中に未だ存在する。マトリックスの組成を変更することにより、ディスクからの薬物の異なった放出速度が達成できる。
【０２０２】
実施例９
それぞれ、10、20、及び31時間、120℃に加熱することにより生成されるLAオリゴマーの質量分析
LAを、異なった時間、120℃に加熱することにより単純に生成される、LAオリゴマーのESI質量分析
生成物を、10(図９Ａ)、20(図９Ｂ)、及び31(図９Ｃ)時間、120℃にLAを加熱することにより生成した。
【０２０３】
ピークは、145：環状２量体及びH+、257：３量体及びNa+、329：４量体及びNa+、401：５量体及びNa+、473：６量体及びNa+、545：７量体及びNa+、617：８量体及びNa+、689：９量体及びNa+、761：１０量体及びNa+、833：１１量体及びNa+、905：１２量体及びNa+、977：１３量体及びNa+、1049：１４量体及びNa+、1121：１５量体及びNa+、1193：１６量体及びNa+、1265：１７量体及びNa+などに対応する。
【０２０４】
「ガウス分布」は、加熱時間と共により高い分子量にゆっくりとシフトする。時間以外のその他のパラメーター、例えば温度、水分含量、圧力、触媒などは、結果に影響する。異なった方法で得られたオリゴマー生成物を混合することにより、いずれかの組成を有するオリゴマー混合物を製造できる。
【０２０５】
実施例１０
OMLA製剤の粘膜付着性
化学的実験及び予備製剤化実験を、ゲル又は半固体の形態のOMLAの粘膜付着性を測定するために行った(以下の表を参照)。OMLAについての粘膜付着性を、流体、ゲル、パッチ、及びバギトリアについて判断した。粘膜(生体)付着性を、５階級のVAS尺度に従って評価する(ここで、０は粘膜付着性を有さないこと、及び４は極めて顕著な粘膜付着性を示す）。
【０２０６】
OMLA製剤の粘膜付着性
【表４】
0005409596.tif 000008
【０２０７】
15％の水を含むラクテートは、液体であり、流体の形態でのみ存在するが、分子の長さを伸長したとき、OMLA生成物はさらに粘性となる。
【０２０８】
実施例１１
乳酸オリゴマー(OMLA)の合成
出発原料の組成
L‐乳酸を出発原料として用いた。25℃で平衡な水溶液中での出発原料の組成は、次のとおりである：
【０２０９】
TA      HL1      HL2      HL3      HL4      HL5      FA      W      P
90      65.51    17.33    3.68     0.71     0.13     76.79   12.64  1.172
【０２１０】
特性：25℃で平衡な乳酸及びそのオリゴマーの組成
TA    ：乳酸の全濃度、重量％
HL1   ：乳酸単量体の濃度、重量％
HL2   ：ラクトイル乳酸の濃度、重量％、MW=162
HL3   ：ラクトイルラクトイル乳酸の濃度、重量％、MW=234
HL4   ：MW=306
HL5   ：MW=378
FA    ：乳酸として算出される直接滴定酸度
W     ：水分のパーセンテージ、重量％
P     ：重合度(=TA/FA)
【０２１１】
注：オリゴマーの濃度は、乳酸としてではなく、成分に対して相対的に表される。
【０２１２】
２系統の合成を行った。第１の系統(001/1-5)では、合成を、水10重量％を含む前記出発原料を、120℃で、18時間(001/1)、24時間(001/2)、31時間(001/3)、41時間(001/4)及び51時間(001/5)加熱することにより行った。第２の系統(002/1-5)では、合成を、水10重量％を含む前記出発原料を、140℃で、18時間(002/1)、24時間(002/2)、31時間(002/3)、41時間(002/4)及び51時間(002/5)加熱することにより行った。加熱を、水分を蒸発させ得る開放容器中で行う。
【０２１３】
得られた生成物の組成を、HPLC分析で評価した。
【０２１４】
オリゴマーの決定
乳酸、ラクチド、メソラクチド及び乳酸オリゴマーを、液体クロマトグラフィを用いて分離し、UV検出器で定量する。オリゴマーの実際の分離を、有機溶媒の濃度が運転中に増加する勾配システムで行う。オリゴマーのUVへの応答を、カルボニル結合及びエステル結合が吸収することが知られている波長で測定する。定量を、外部の標準的な方法を用いて行う。
【０２１５】
遊離酸の決定
遊離酸を、ソルボトロード(solvotrode)及び非水性滴定を用いて決定した。メタノール及びジクロロメタンの混合物を用いて、サンプルを溶解させた。滴定を、滴定剤としてカリウムメタノラートを用いて行った。さらに、L体及びD体のラクチドの両方が存在したことが分かった。即ち、合成は立体選択的ではないようであり、よって、L-乳酸オリゴマーとD-乳酸オリゴマーの両方、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物が存在することと考えられる。
【０２１６】
生成物の組成
サンプルコード／名称    説明
1                     Lac2008.001/1
2                     Lac2008.001/2
3                     Lac2008.001/3
4                     Lac2008.001/4
5                     Lac2008.001/5
6                     Lac2008.002/1
7                     Lac2008.002/2
8                     Lac2008.002/3
9                     Lac2008.002/4
10                    Lac2008.002/5
【０２１７】
表１：サンプルLac2008.001／1‐5についてのラクチド及び乳酸オリゴマーのHPLC
【表５】
0005409596.tif 000009
【０２１８】
HLは乳酸単量体、HL2は２量体、HL3は３量体に相当するなどである。
【０２１９】
表２：サンプルLac2008.002／1−5についてのラクチド及び乳酸オリゴマーのHPLC
【表６】
0005409596.tif 000010
【０２２０】
サンプル中により高い乳酸オリゴマーが存在するため、最後のサンプル全体の重量バランスは不完全である。これらは、合計HL1 t/m 18中には含まれていない。
【０２２１】
上記の結果を、Mn及びMw並びに多分散指数を算出するのに用いた。以下の結果が得られた。
【０２２２】
表３：サンプル１〜１０についての数平均分子量及び重量平均分子量、並びに多分散指数
【表７】
0005409596.tif 000011
【０２２３】
番号ｎは、平均のオリゴマー化の度合を示す(即ち、ｎ＝４は４量体、５は５量体、６は６量体に関するなどである)。
【０２２４】
上記の表からわかるように、反応時間の増加及び反応温度の上昇は、平均分子量の増加を引き起こす。さらに、多分散指数は、140℃の反応温度で合成される系統について、反応時間と共に増加する傾向がある。さらに、120℃の反応温度を用いたときは、多分散指数は、反応時間からあたかも相対的に独立しているかのようである。
【０２２５】
実施例１２
水中でのOMLA30の安定性
OMLA30を、L-乳酸を120℃で30時間加熱することにより製造した。
【０２２６】
乳酸の貯蔵庫の形態としての乳酸オリゴマーの使用は、環境内で酸性のpHを維持する(又はpHを低下させる)ための、乳酸(又はより小さいオリゴマー)に加水分解されるそれらの能力に依存する。
【０２２７】
OMLA30の３つのサンプル(各1.0g)を、別々のバイアル内に入れた。それらのうちの１つを水0.1gと混合し(サンプルＢ)、もう１つを水0.5ｇと混合し(サンプルＣ)、１つは水を含まなかった(サンプルＡ)。全てのバイアルを、60℃で1週間保存した。この間、水を含むサンプル(Ｂ及びＣ)は溶解し、より粘度の低い溶液となった。対照として、サンプルＡも4℃で保存した(対照)。
【０２２８】
7日後、各バイアルからのサンプルを、0.1MのKOHで滴定した。用いたKOHの体積は、表に記載されている(体積P)。
【０２２９】
次いで、過剰なKOHを各フラスコに加え、2日間の攪拌の後、サンプルが完全に加水分解したとみなした。過剰なKOHを、0.1MのHClで滴定した。この滴定により、完全に加水分解されたサンプルから生成されるLAと反応するKOHの量を算出した。完全に加水分解されたOMLAからのLAと反応するKOHの体積を、100％としてみなした(体積T）。
【０２３０】
F＝(体積P×100％)／体積T
Fが100％のときのみ、全ての滴定されたカルボキシ基はLAからのものであり、そうでなければOMLAの遊離カルボキシ基はFの値に寄与する。
【０２３１】
【表８】
0005409596.tif 000012
【０２３２】
上記の結果から、水が存在しない場合、オリゴマー化合物は相対的に安定であり、加水分解の速度は、水の濃度の増加と共に増加するようである。よって、オリゴマー生成物を含む好適で、安定な医薬組成物を得ることができ、例えば膣へ適用した後のこのような組成物は、長時間に亘って乳酸を放出し、よって、長時間に亘る効果、即ち膣内の酸性のpH値を長時間に亘って維持をもたらし得ることが予測される。
【０２３３】
実施例１３
OMLAを含む医薬組成物−凍結乾燥した錠剤
錠剤状の製剤を、以下に記載のブリスターパッケージ中でゲルを凍結乾燥に付すことにより製造した。
【０２３４】
凍結乾燥した錠剤を、パイロットインビボ研究で用いた(実施例１７を参照）。
【０２３５】
凍結乾燥に付したゲル[g]：
OMLA30                              20
ラクトース                          10
ファーマコート(Pharmacoat)*6cP      20
水                                  50
*ヒプロメロース(hypromellose)USP(信越化学）
【０２３６】
製造：
ラクトースを水に溶解し、ヒプロメロースを強く攪拌しながら徐々に加えた。ポリマーが溶解したとき、得られたゲルにOMLAを加え、ゲルを充分に混合した。ゲルを含むOMLAをブリスターのウェルに分配し(ウェル当たり2g)、凍結乾燥した。次の「錠剤」を得た。
【０２３７】
凍結乾燥した錠剤(Ａ)[mg]：
OMLA30      400
ラクトース        200
ヒプロメロース    400
【０２３８】
凍結乾燥：
次の操作条件を、プロセスの間に用いた：
圧力： 0-2時間−大気圧
2-48時間−1mbar
【０２３９】
【表９】
0005409596.tif 000013
【０２４０】
バリエーション
【表１０】
0005409596.tif 000014
＃本明細書に既に挙げられている。
【０２４１】
実施例１４
凍結乾燥した錠剤からの乳酸のインビトロ放出
実施例１３に記載され、OMLA30を含む凍結乾燥した錠剤Ａを、乳酸の放出について試験した。実験を、本明細書の実施例２に記載の透析用バッグ(37℃)中に1/2の錠剤を入れることにより行った。以下の結果を得た。
【０２４２】
【表１１】
0005409596.tif 000015
【０２４３】
【表１２】
0005409596.tif 000016
【０２４４】
【表１３】
0005409596.tif 000017
【０２４５】
結果を図１０に示す。結果は、少なくとも48時間、低pHに保つことができることを示す。pHの測定と放出された酸の評価(即ち、KOHでの滴定の使用)とは一致している。
【０２４６】
実施例１５
異なったタイプの粘膜付着性ポリマーを含む凍結乾燥した錠剤からの乳酸のインビトロ放出
【０２４７】
次の表において、凍結乾燥した錠剤(及び凍結乾燥に付したゲル)の組成が記載されている。
錠剤は粘膜付着性ポリマーを含み、これは、投与により粘膜(例えば、膣粘膜)への錠剤の付着性を改善する。
【０２４８】
【表１４】
0005409596.tif 000018
*−インビボで用いられる製剤；結果を上記で詳細に表す(実施例１４を参照)
【０２４９】
HPMC(ａ)
ヒプロメロース−ファーマコート606-6cP(信越化学)
HPMC+MC(ｂ)
ヒプロメロース及びメチルセルロース−メトローズ(Metolose)60SH-50cP(信越化学)
HPMC+MC(ｃ)
ヒプロメロース及びメチルセルロース−メトローズ65SH-4000cP(信越化学)
HEC(ｄ)
ヒドロキシエチルセルロース−ナトロゾール(Natrosol)L-76cP(アクアロン(Aqualon))
【０２５０】
凍結乾燥物からの酸の放出を、ファーマコート606の凍結乾燥した錠剤について実施例１４で記載したように研究した。
【０２５１】
【表１５】
0005409596.tif 000019
【０２５２】
組成物A〜Dからの結果は、各ブロックにおいて左から右に示されている。
【０２５３】
【表１６】
0005409596.tif 000020
【０２５４】
【表１７】
0005409596.tif 000021
【０２５５】
結果を図１１に示す。結果は、試験した全ての組成物が少なくとも48時間、pHの低下を維持し得ることを示す。組成物からの乳酸の放出は多様である。組成物Ｄは、その他の組成物よりもより速く乳酸を放出するようであるが、それでも長時間に亘って、少なくとも48時間pHの低下を可能とする。その結果、粘膜付着性ポリマーの選択は、オリゴマーからの乳酸の放出速度に何らかの影響を有するであろう。
【０２５６】
実施例１６
OMLAを含む医薬組成物−ペッサリー
ペッサリーを製造し、パイロットインビボ研究で用いた(実施例１７を参照)。
成型したペッサリー(mg)：
【０２５７】
OMLA30                        500
マクロゴール(Macrogol)6000    2,000(ヘキスト(Hoechst)社製)
【０２５８】
マクロゴール6000(ポリエチレングリコール m.w.6,000Da)を50℃で溶かし、OMLAを混合した。温かい塊を単位投与形態に移し、放置して冷却した。
【０２５９】
バリエーション
【表１８】
0005409596.tif 000022
【０２６０】
実施例１７
パイロットインビボ研究
研究は、２つの市販の薬物(ビバーグ(Vivag)及びラクタル(Lactal)ゲル)と比較して、OMLAの異なる製剤を調査するために行った。ペッサリー(バギトリウム、500mg)及び凍結乾燥した膣用錠剤(400mg)のプロトタイプを、健康な女性のボランティア(年齢56歳)によるインビボ実験の単回投与自己試験で用いた。膣のpHを、36〜96時間の間モニターした。ペッサリー組成物(Ａ)、膣用錠剤(Ｂ)、ラクタル(商標)ゲル(Ｃ、225mg LA)及びビバーグ(商標)(Ｄ)の使用結果を視覚化している図１２Ａ〜１２Ｄに示される結果は、OMLAの製剤が、pHを一時的には低下させるが、低いレベルにpHを維持する効果を示さないラクタルゲル及びビバーグと比べて、膣内で低pHを保つ、かなりより長時間に亘る効果を示す。OMLAの膣用製剤を用いると主観的な不快感が報告されることなく、低pHレベルが、72時間まで確認され得た。OMLAのペッサリーを用いるとわずかな不快感のみが報告されるが、さらにより長時間に亘る効果を見ることができた。従って、60〜80時間持続するpHを低下させる効果は、期待される粘膜付着性と良好な主観的な認容性(tolerability)を確実にする。各製剤を、以下の表で見られ得るようにしてモニターした。
【０２６１】
【表１９】
0005409596.tif 000023
【０２６２】
Ａ：不快感：1日目；穏やかな灼熱及び排泄物。2日目；穏やかな排泄。3〜5日目；主観的な不快感なし。
認容性：穏やかな不快感。
許容性(acceptability)：良好ではあるが最適ではない。
【０２６３】
Ｂ：不快感：1〜5日目；主観的な不快感なし。
認容性：極めて良好。
許容性：極めて良好。
【０２６４】
Ｃ：不快感：1日目；穏やかな灼熱及び排泄。2日目；不快感なし。
認容性：良好
許容性：良好
【０２６５】
Ｄ：不快感：1日目；不快感なし。
認容性：良好
許容性：良好
【０２６６】
実施例１８
臨床研究プロトコル
臨床開発プログラムは、BV及び関連する疾患におけるOMLAの有用性を示すことから始める。初期の研究では、健康な閉経後の同意をした女性対象者の群を研究する。第１の目的は、ビバーグ及びラクタルゲルのような市販の製品と比較して、乳酸オリゴマー製剤の異なったガレヌス製剤の認容性及び主観的な許容性を評価することである。さらなる目的は、ガレヌス乳酸オリゴマー製剤の安全面を調査することである。
【０２６７】
研究の全体設計
研究は、健康な閉経前後及び／又は閉経後の女性についての単一施設試験で行う。開始前に、対象者は、研究の初日の前10日以内に病歴、バイタルサイン及び尿分析を含む、婦人科の検査及び臨床検査を受ける。研究の期間の間、対象者は、認容性及び許容性のスコアを評価すると共に、膣のpHの評価を行う。研究用ラクテート調製物は、訪問１に分配する。研究のパラメータは、認容性、許容性及びpHの自己測定である。異なったOMLAと対照調製物の投与は、少なくとも1週間間隔が空けられる。身体検査と尿分析とを含む安全性のフォローアップは、最後のラクテートの膣への適用後2〜10日で行う。
【０２６８】
研究用の薬剤の説明
研究用の調製物は、ラクテート等量400〜600mgの、(乳酸を含む)膣用のペッサリー又は錠剤の形態で供給される。製剤は、膣用調製物中で一般に用いられる賦形剤(欧州薬局方)：ヒドロキシエチルセルロース、マクロゴールを含む。全ての対象者は、少なくとも7日間間隔を空けた期間(最長5週間)に、１〜５の調製物を服用する。研究用の薬剤は、バッチ／パッケージ番号、分析証明書及び使用期限／再試験日と共に調査場所に供給される。
【０２６９】
活性化合物：      乳酸オリゴマー
服用形態：        ペッサリー又は錠剤
濃度：            400mg及び600mg(ラクテート等量)
製造元：          ポーランド グダニスク大学薬学部
分析：            欧州薬局方に従った微生物試験及び品質管理試験
【０２７０】
(カテゴリー２)
研究用薬物の投与計画
各対象者は、少なくとも7日間間隔を空けた期間に、最大で５種の異なる研究用調製物の単一のガレヌス製剤(ラクテート等量400〜600mg)を服用する。ビバーグ及びラクタルゲルのような市販の製品が、対照としての役割を果たす。
【０２７１】
治療期間
研究期間は開始前、研究期間、フォローアップを含む４〜８週間である。
ランダム化の手順
対象者は、非盲検設計中での治療を割り当てられる。盲検ではない。
データの評価
対象者は、認容性及び許容性のスコアを評価すると共に、pHの自己評価を行う。完全な臨床開発プログラムを、法的な要求事項に従って行う。
【０２７２】
具体的な実施形態
1．婦人科の感染の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、1以上の乳酸オリゴマーの使用。
【０２７３】
2．感染が、細菌性膣疾患、不特定の膣炎、老人性膣炎、子宮頸炎、及び尿道炎のような細菌感染である、項目1に記載の使用。
【０２７４】
3．感染が、カンジダ症(カンジダ・アルビカンス)、クリプトコックス症、アクチノミセス症のような真菌感染である、項目1に記載の使用。
【０２７５】
4．感染が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)のようなウイルス感染である、項目1に記載の使用。
【０２７６】
5．1以上の乳酸オリゴマーが、次の式II：
【化４】
0005409596.tif 000024
(式中、nは1〜20の整数、例えば2〜20、3〜20、1〜15、2〜15、3〜15、1〜10、2〜10、3〜10、又は4〜9であり、
Rは、R1R2N-、R1O-、又はR1S-であり、
R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシルを含むC1〜C6アルキル、又はベンジルを含むアリールである）
、及びその医薬的に許容される塩を有する、項目1に記載の使用。
【０２７７】
6．1以上の乳酸オリゴマーが、レオメーターで測定されるとき、25℃で、10-1〜109Pa・s、1〜105Pa・sのような、10-3〜1012Pa・sの範囲の固有粘度を有する、項目1〜5のいずれかに記載の使用。
【０２７８】
7．1以上の乳酸オリゴマーが、室温で水にさらされるとき、少なくとも16時間、少なくとも20時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、又は少なくとも7日間のような、少なくとも8時間、少なくとも12時間の期間に亘って乳酸を放出する、項目1〜6のいずれかに記載の使用。
【０２７９】
8．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸３量体である(n=2)、項目1〜7のいずれかに記載の使用。
【０２８０】
9．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸４量体である(n=3)、項目1〜8のいずれかに記載の使用。
【０２８１】
10．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸５量体である(n=4)、項目1〜9のいずれかに記載の使用。
【０２８２】
11．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸６量体である(n=5)、項目1〜10のいずれかに記載の使用。
【０２８３】
12．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸７量体である(n=6)、項目1〜11のいずれかに記載の使用。
【０２８４】
13．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸８量体である(n=7)、項目1〜12のいずれかに記載の使用。
【０２８５】
14．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸９量体である(n=8)、項目1〜13のいずれかに記載の使用。
【０２８６】
15．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸１０量体である(n=9)、項目1〜14のいずれかに記載の使用。
【０２８７】
16．製剤が、少なくとも0.01重量%の1以上の乳酸オリゴマーを含む、項目1〜15のいずれかに記載の使用。
【０２８８】
17．製剤が、例えば約0.1重量％〜約95重量％、約1重量％〜約95重量％、約5重量％〜約95重量％、約10重量％〜約90重量％、約15重量％〜約90重量％のような、約0.02重量％〜100重量％の1以上の乳酸オリゴマーを含む、項目1〜16のいずれかに記載の使用。
【０２８９】
18．製剤が、膣投与のために設計される、項目1〜17のいずれかに記載の使用。
【０２９０】
19．製剤が、固体、半固体又は液体の製剤である、項目1〜18のいずれかに記載の使用。
【０２９１】
20．ガレヌス製剤が、タンポン、バギトリウム、膣用エアゾル、膣用カップ、膣用ゲル、膣用挿入物、膣用パッチ、膣用リング、膣用スポンジ、膣用坐薬、膣用クリーム、膣用乳濁液、膣用泡状物、膣用ローション、膣用軟膏、膣用散剤、膣用シャンプー、膣用溶液、膣用スプレイ、膣用懸濁液、膣用錠剤、膣用杆体、膣用シャウム、膣用ディスク、半透過性パッケージ、及びいずれかのそれらの組合せの形態である、項目1〜19のいずれかに記載の使用。
【０２９２】
21．製剤が、1以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目1〜20のいずれかに記載の使用。
【０２９３】
22．１以上の医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(Na CMC)のようなセルロース誘導体、適度に架橋された澱粉のような澱粉誘導体、カルボマー及びその誘導体のようなアクリル系ポリマー(ポリカルボフィル、カーボポール(商標)など)；ポリエチレンオキサイド(PEO)、キトサン(ポリ−D−グルコサミン)；ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、トラガカント、ジェラン、キサンタンガム又はグアガムのような天然高分子、(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)共重合体、微結晶性セルロース／アビセル(商標)、並びにクロスカルメロースからなる群から選択される、項目21に記載の使用。
【０２９４】
23．1以上の医薬的に許容される賦形剤の濃度が、製剤の0.1〜5重量％のような0.05〜10重量％の範囲である、項目22に記載の使用。
【０２９５】
24．1以上の医薬的に許容される賦形剤が、膣粘膜付着促進剤及び／又は粘度調整剤である、項目22又は23に記載の使用。
【０２９６】
25．製剤が、1以上の付着防止剤をさらに含む、項目1〜24のいずれかに記載の使用。
【０２９７】
26．付着防止剤の量が、製剤の0.1〜5重量％のような0.01〜10重量％の範囲である、項目25に記載の使用。
【０２９８】
27．製剤が、1以上の抗菌剤をさらに含む、項目1〜26のいずれかに記載の使用。
【０２９９】
28．抗菌剤が、クリンダマイシン又はメトロニダゾールのような抗生物質、ティー・ツリー油のような精油、Hg、Cu、Pb、若しくはAgのようなカチオン又は元素、ポリエン系抗黴剤、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、エキノカンジン、アシクロビル、アマンタジン、アルコール類、４級アンモニウム化合物、ホウ酸、グルコン酸クロルヘキシジン、過酸化水素、過酸化尿素、ヨウ素、マーキュロクロム、オクテナイン２塩酸塩、フェノール系化合物(石炭酸化合物)、塩化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ノノキシノール、並びにいずれかのこれらの組合せからなる群から選択される、項目27に記載の使用。
【０３００】
29．次の式I：
【化５】
0005409596.tif 000025
(式中、nは2〜20の整数、例えば3〜20、2〜15、3〜15、2〜10、3〜10、4〜10、又は4〜9である)
を有する乳酸オリゴマー。
【０３０１】
30．オリゴマーが、以下：乳酸４量体tert-ブチルエステル(0.6982g)(1.9268mmol)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)及び塩化メチレン(2.5ml)の混液を滴下し、滴下の終了後に、室温にて１時間撹拌した；飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)を加えて水相のpHをpH8に調整し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50ml)を加えて、水相のpHをpH6に調整した；得られたものをジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した；抽出溶液は、ほとんど全ての不純物と、少量の興味対象の物質とを含有していた；残りの水相に、0℃に冷却した1N塩酸(5ml)を滴下して、水相のpHをpH2〜3に調整した；相を、塩化メチレン(150ml)で3回抽出した；このときにpHが変化したので、0℃に冷却した1N塩酸を用いて、水相のpHをpH2〜3に維持した；得られたものを無水硫酸マグネシウムで1昼夜乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより単離して(展開溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル=1：4)、乳酸４量体(0.2047g)(収率：34.7%)を無色の油として得た、に記載されるようにして製造される乳酸4量体ではないことを条件とする、項目29に記載のオリゴマー。
【０３０２】
31．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸３量体である(n=2)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０３】
32．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸４量体である(n=3)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０４】
33．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸５量体である(n=4)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０５】
34．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸６量体である(n=5)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０６】
35．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸７量体である(n=6)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０７】
37．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸８量体である(n=7)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０８】
38．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸９量体である(n=8)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３０９】
39．1以上の乳酸オリゴマーの少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％又は少なくとも90重量％のような、少なくとも25重量％が、乳酸１０量体である(n=9)、項目29又は30に記載の乳酸オリゴマー。
【０３１０】
40．項目1〜39のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマー及び1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む製剤。
【０３１１】
41．製剤が、i)項目１〜４０のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマー又はその誘導体、ii)項目１〜４０のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマー又はその誘導体の組合せ、或いはiii) i)及び／又はii)及び／又は項目１〜４のいずれかに記載の微生物感染の予防及び／又は治療のための乳酸の組合せを含む、項目40に記載の製剤。
【０３１２】
41．製剤が、膣内投与又は経膣投与のためのものである、項目39又は40に記載の製剤。
【０３１３】
42．製剤が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシンからなる群から選択される抗菌剤をさらに含む、項目39〜41のいずれかに記載の製剤。
【０３１４】
43．製剤が、項目1〜4で定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のための1以上の抗菌剤の製剤をさらに含む、項目39〜42のいずれかに記載の製剤。
【０３１５】
44．抗菌剤が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシンからなる群から選択される、項目45に記載の製剤。
【０３１６】
45．抗菌剤の量が、１回の用量当たり5mg〜1,000mgの範囲である、項目43又は44に記載の製剤。
【０３１７】
46．テトラサイクリン、ドキシサイクリン、アジトロマイシン、又はエリスロマイシンからなる群から選択される抗菌剤が、タンポン中に組込まれている、項目43〜45のいずれかに記載の製剤。
【０３１８】
47．製剤が、1以上の広域抗生物質をさらに含む、項目39〜46のいずれかに記載の製剤。
【０３１９】
48．広域抗生物質が、淋病又はクラミジア感染の予防及び／又は治療のための、クリンダマイシン、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン、セフルトキシンからなる群から選択される、項目47に記載の製剤。
【０３２０】
49．広域抗生物質の量が、１回の用量当たり100mg〜3,000mgの範囲である、項目48に記載の製剤。
【０３２１】
50．広域抗生物質が、淋病の予防及び／又は治療のための、テトラサイクリン、アモキシリン、アンピシリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキサシン、アジトロマイシン又はセフルトキシンからなる群から選択される、項目47〜49のいずれかに記載の製剤。
【０３２２】
51．広域抗生物質の量が、１回の用量当たり400mg〜3,000mgの範囲である、項目50に記載の製剤。
【０３２３】
52．製剤が、タンポンの形態である、項目50又は51に記載の製剤。
【０３２４】
53．製剤が、クラミジア感染の治療のための、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、及びエリスロマイシンからなる群から選択される１以上の広域抗生物質をさらに含む、項目47〜52のいずれかに記載の製剤。
【０３２５】
54．広域抗生物質の量が、１回の用量当たり100mg〜2,000mgの範囲である、項目53に記載の製剤。
【０３２６】
55．製剤が、タンポンの形態である、項目53又は54に記載の製剤。
【０３２７】
56．テトラサイクリン、ドキシサイクリン、及びエリスロマイシンからなる群から選択される抗クラミジア剤をさらに含む、項目39〜55のいずれかに記載の製剤。
【０３２８】
57．ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、5-フルオラシル、及びメトロニダゾールからなる群から選択される抗真菌剤をさらに含む、項目39〜56のいずれかに記載の製剤。
【０３２９】
58．１回の用量当たりの抗真菌剤の量が、カンジダ症の治療のために0.1mg〜2,000mgの範囲である、項目57に記載の製剤。
【０３３０】
59．１以上の抗真菌剤が、ケトコナゾール、ミコナゾール及びメトロニダゾールからなる群から選択され、任意に、該抗真菌剤が、タンポン中に組込まれていてもよい、項目57又は58に記載の製剤。
【０３３１】
60．アシクロビル、フェムシクロビル、ヴァラシクロビル、及びAZTからなる群から選択される抗ウイルス剤をさらに含む、項目39〜59のいずれかに記載の製剤。
【０３３２】
61．製剤が、抗ウイルス剤をさらに含む、項目39〜60のいずれかに記載の製剤。
【０３３３】
62．抗ウイルス剤が、アシクロビル、フェムシクロビル、ヴァラシクロビル、及びAZTからなる群から選択される、項目61に記載の製剤。
【０３３４】
63．抗ウイルス剤の量が、１回の用量当たり100mg〜1,200mgの範囲である、項目61又は62に記載の製剤。
【０３３５】
64．抗ウイルス剤が、アシクロビルであり、タンポン中に組込まれている、項目61〜63のいずれかに記載の製剤。
【０３３６】
65．メトロニダゾール及びクロトリマゾールからなる群から選択される、殺トリコモナス剤又は殺寄生生物剤をさらに含む、項目39〜64のいずれかに記載の製剤。
【０３３７】
66．製剤が、トリコモナス症の治療のためのメトロニダゾールをさらに含む、項目39〜65のいずれかに記載の製剤。
【０３３８】
67．メトロニダゾールの量が、１回の用量当たり10mg〜750mgの範囲である、項目66に記載の製剤。
【０３３９】
68．医薬的に許容される賦形剤が、親油性又は親水性のキャリアである、項目39〜67のいずれかに記載の製剤。
【０３４０】
69．１以上の親油性又は親水性のキャリア、及び１以上の粘膜付着剤を、合計の濃度で、60〜90重量％及び5〜25重量％の範囲でそれぞれ含む、膣内送達のための項目39〜68のいずれかに記載の製剤。
【０３４１】
70．１以上の親油性又は親水性のキャリア、１以上の粘膜付着剤、及び１以上の浸透促進剤又は吸収促進剤を、合計の濃度で、60〜90重量％、5〜25重量％、及び5〜20重量％でそれぞれ含む、経膣送達のための項目39〜69のいずれかに記載の製剤。
【０３４２】
71．製剤が、8〜18の炭素原子数の飽和脂肪酸の半合成グリセリドの１以上のキャリアをさらに含む、項目39〜70のいずれかに記載の製剤。
【０３４３】
72．製剤が、親水性のキャリアである400〜6,000の分子量のポリエチレングリコールをさらに含む、項目39〜71のいずれかに記載の製剤。
【０３４４】
73．ポリエチレングリコールの濃度が、60〜90重量％の範囲である、項目39〜72のいずれかに記載の製剤。
【０３４５】
74．製剤が、粘膜付着剤であるアルギン酸塩、ペクチン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、項目39〜73のいずれかに記載の製剤。
【０３４６】
75．ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が、5〜20重量％の範囲である、項目39〜74のいずれかに記載の製剤。
【０３４７】
76．浸透促進剤が、界面活性剤、胆汁酸塩、又はエトキシグリコールである、項目39〜75のいずれかに記載の製剤。
【０３４８】
77．エトキシグリコールの濃度が、5〜30重量％の範囲である、項目76に記載の製剤。
【０３４９】
78．医薬製剤が、制御放出薬物送達システムとしてのデバイス中に組込まれている、項目39〜77のいずれかに記載の製剤。
【０３５０】
79．項目1〜4のいずれかで定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のための、項目39〜78のいずれかで定義される製剤の送達のためのデバイス。
【０３５１】
80．デバイスが、膣内で用いられる、項目79に記載のデバイス。
【０３５２】
81．製剤が、膣内で又は経膣で投与される、項目79又は80に記載のデバイス。
【０３５３】
82．医薬製剤が、制御放出薬物送達システムとしてのデバイス中に組込まれている、項目79〜81のいずれかに記載のデバイス。
【０３５４】
83．少なくとも第１及び第２の構成要素を含む(ここで、第１の構成要素は項目39〜78のいずれかで定義される製剤を含み、第２の構成要素は製剤を使用するための取扱説明書を含む)、項目1〜4のいずれかで定義される婦人科の感染の予防及び／又は治療のためのキット。
【０３５５】
84．第１の構成要素が項目39〜78のいずれかで定義される製剤を含み、第２の構成要素が製剤を投与するための手段を含む、項目83に記載のキット。
【０３５６】
85．さらなる第３の構成要素が、製剤を用いるための取扱説明書を含む、項目84に記載のキット。
【０３５７】
86．製剤が、膣用デバイスの形態であり、投与手段がアプリケーターである、項目84又は85に記載のキット。
【０３５８】
87．項目83〜86のいずれかで定義されるキットの貯蔵のためのパッケージ又は容器。
【０３５９】
88．必要とする対象に、任意に、項目39〜78のいずれかで定義される製剤の形態であってもよい、項目29〜38のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマーの有効用量を投与をすることを含む、婦人科の感染の予防及び／又は治療のための方法。
【０３６０】
89．必要とする対象に、任意に、項目39〜78のいずれかで定義される製剤の形態であってもよい、項目29〜38のいずれかで定義される1以上の乳酸オリゴマーの有効用量を投与することを含む、膣排泄物からの臭いの管理、予防及び／又は治療のための方法。
【０３６１】
90．製剤が、衛生用のデバイスである、項目89に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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