(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式IIの化合物を調製する方法。
【化１】
0005455916.tif 000020
ここで、該反応は、濃度５〜２０％の硫化アンモニウム水溶液中で行われる。
【請求項２】
以下の工程を含む、請求項１記載の方法。
ｉ）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えること；および
ii）第１の反応デバイスからオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得ること、ここで、該固体および水相は第１の反応デバイスに戻される。
【請求項３】
式Ｉの化合物、硫化アンモニウム、硫黄、およびＨ２Ｓの化合物の質量比率が、１：０．０１〜０．２５：０．２〜０．５：０．２〜０．３である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、１５〜２５℃で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
以下の４つの工程を連続的に行うことを含む、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法。
（１）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物および式IIIの化合物を含有する第１の反応溶液を得る工程、
【化２】
0005455916.tif 000021
ここで、該反応は、濃度５〜２０％の硫化アンモニウム水溶液中で行われる。；
（２）該第１の反応溶液および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第２の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物を含有する第２の反応溶液を得る工程、
【化３】
0005455916.tif 000022
（３）該第２の反応溶液および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、式Ｖの化合物を得る工程、
【化４】
0005455916.tif 000023
式中、ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表わす。；ならびに
（４）該式Ｖの化合物、および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えて、式ＶIの化合物を得る工程、
【化５】
0005455916.tif 000024
【化６】
0005455916.tif 000025
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは塩素を表わす。また、該反応は、エステルの存在下で行われる。
【請求項６】
前記工程（１）が以下の工程を含む、請求項５記載の方法。
ｉ）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えること；および
ii）第１の反応デバイスからオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得ること、ここで、該固体および水相は第１の反応デバイスに戻される。
【請求項７】
式Ｉの化合物、硫化アンモニウム、硫黄、およびＨ２Ｓの化合物の質量比率が、１：０．０１〜０．２５：０．２〜０．５：０．２〜０．３である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記工程（１）の反応が１５〜２５℃で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記工程（２）が以下の工程を含む、請求項５記載の方法。
１）該混合物および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第１の向流抽出カラムに連続的に加えること；ならびに
２）工程１）から得られた有機層および水を第２の向流抽出カラムに連続的に加えて、式
IIの化合物を得ること。
【請求項１０】
前記工程（２）における式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物ならびに亜硫酸ナトリウム（乾燥ベース）の質量比率が、１：０．１〜１．０である請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（２）の反応が５０〜７０℃で行われる請求項５記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（３）が以下の工程を含む、請求項５記載の方法。
ａ）式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、反応させること；ならびに
ｂ）工程ａ）から得られた生成物を固体−液体分離に付して、得られた母液は該第３の反応デバイスに戻される。
【請求項１３】
前記工程（３）における式IIの化合物と、第一級アミンを含む（前記第一級アミンに基づく）反応母液のモル比率が、１：０．２〜２．２である、請求項５記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（３）の反応が０〜１５℃で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（３）における前記第一級アミンが、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、およびエチレンジアミンよりなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項１６】
前記第一級アミンが、メチルアミン、およびｎ−オクチルアミンよりなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
さらに前記工程ｂ）から得られた固体をアルコールで洗浄する工程ｃ）を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
前記工程（３）の反応がメタノール中で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項１９】
前記工程（４）が以下の工程を含む、請求項５記載の方法。
ａ）式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
ｂ）該第４の反応デバイスからオーバーフローする反応溶液を固体−液体分離に付して、
固体および母液を得ること。
【請求項２０】
前記工程（４）における式Ｖの化合物、塩素および前記エステルの質量比率が、１：０．５〜１．５：１〜１０である、請求項５記載の方法。
【請求項２１】
前記工程（４）の反応が、１０〜５０℃で行われる、請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、本明細書において参照によりその全体が明示的に組み入れられる、「３−イソチアゾリノン誘導体を連続的に生産する方法」なる発明の名称の、２００７年１０月２５日に出願された中国出願第２００７１０１６３４６４．４号の全ての利益を主張する。
【０００２】
本出願は、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法に向けられる。さらに詳しくは、本出願は、３−イソチアゾリノン誘導体およびその中間体生成物を連続的に生産する方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
イソチアゾリノン化合物は、高い有効性、広範囲の使用、低毒性、濃縮使用下での無害、環境における天然分解等を有する、新規な広範囲に使用される殺菌剤の種類に属する。従って、イソチアゾリノン化合物は、工業用水処理、製紙、化粧品、建築材料、結合接着剤、塗料、医療的処置および公衆衛生、テキスタイル、写真法、洗剤等の分野で広く用いられている。特に、２−アルキル−４，５−２置換−４−イソチアゾリン−３−オンは、より良好な殺菌剤および保存剤である。
【０００４】
３−イソチアゾリノン誘導体の生産は、一般に、４つの工程、即ち、硫化、精製、アミノ化、および塩素化を含有する。対応する反応式は以下の通りである：
【化１】
0005455916.tif 000002
式中、
【化２】
0005455916.tif 000003
【０００５】
先行技術においては、前記４つの工程の全ては、小規模の生産にとって容易かつ便宜であるバッチプロセスで行われる。しかしながら、バッチプロセス用のより大きな装置、大量のオンラインの原料および中間体、長い反応時間、高エネルギー消費および低い安全ケースのような問題が、生産が増大するにつれて現れる。
【発明の概要】
【０００６】
先行技術に対して改良を行うために、本出願は、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法を提供する。該方法においては、３−イソチアゾリノン誘導体の生産における硫化、精製、アミド化および塩素化の全ての工程は連続プロセスで行われ、全ての工程は全体として一緒に合わされて、連続的生産プロセスを形成することができ、それにより、生産装置を小規模化し、エネルギー消費を低下させ、操作を単純化し、生産安全性を高める。
【０００７】
１つの態様において、本出願は、式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式IIの化合物を調製する方法に向けられる。
【化３】
0005455916.tif 000004
ここで、該反応は、硫化アンモニウム水溶液中で行われる。
【０００８】
好ましい実施形態において、該方法は：
ｉ）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えること；および
ii）第１の反応デバイスからオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得ることを含み、ここに、該固体および水相は第１の反応デバイスに戻される。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製する方法であって、該混合物および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第２の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む方法に向けられる。
【化４】
0005455916.tif 000005
【００１０】
好ましい実施形態において、該方法は：
１）該混合物および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第１の向流抽出カラムに連続的に加えること；ならびに
２）工程１）から得られた有機層および水を第２の向流抽出カラムに連続的に加えて、式IIの化合物を得ることを含む。
【００１１】
なお別の態様において、本出願は、式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを連続的に第３の反応デバイスに加えて、以下の反応を行うことを含む、式Ｖの化合物を調製する方法に向けられる。
【化５】
0005455916.tif 000006
式中、ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表わす。
【００１２】
好ましい実施形態において、該方法は：
ａ）式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、反応させること；ならびに
ｂ）工程ａ）から得られた生成物を固体−液体分離に付して、固体および母液を得ることを含み、該母液は該第３の反応デバイスに戻される。
【００１３】
なお別の態様において、本出願は、式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式ＶIの化合物を調製する方法に向けられる。
【化６】
0005455916.tif 000007
式中、
【化７】
0005455916.tif 000008
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは塩素を表わす。また、該反応は、エステルの存在下で行われる。
【００１４】
好ましい実施形態において、該方法は：
Ａ）式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
Ｂ）該第４の反応デバイスからオーバーフローする反応溶液を固体−液体分離に付して、固体および母液を得ることを含む。
【００１５】
他の態様において、本出願は以下の４つの工程；
（１）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物および式IIIの化合物を含有する第１の反応溶液を得る工程；
（２）該第１の反応溶液および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第２の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物を含有する第２の反応溶液を得る工程；
（３）該第２の反応溶液および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、式Ｖの化合物を得る工程；ならびに
（４）該式Ｖの化合物、および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えて、式ＶIの化合物を得る工程；
を連続的に行うことを含む３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法に向けられる。
【００１６】
なお別の態様において、本発明は、前記した各工程におけるプロセスの２以上の所望による組合せを含む、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法に向けられる。
【００１７】
なお別の態様において、本出願は、前記方法のいずれか１つから得られた生成物に向けられる。
【００１８】
３−イソチアゾリノン誘導体を生産するための本出願の連続的方法を使用することによって、製造装置を軽減させ、エネルギー消費を降下させ、操作を単純化させ、および該生産の安全性を高めることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本出願による、式IIの化合物を調製する方法の好ましい実施形態のプロセスフローシート。
【００２０】
【図２】本出願による、式IIの化合物および式IIIの化合物の混合物を精製する方法の好ましい実施形態のプロセスフローシート。
【００２１】
【図３】本出願による、式Ｖの化合物を調製する方法の好ましい実施形態のプロセスフローシート。
【００２２】
【図４】本発明による、式ＶIの化合物を調製する方法の好ましい実施形態のプロセスフローシート。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の記載において、所定の具体的な詳細は、種々の開示された実施形態の十分な理解を供するために含められる。しかしながら、当業者であれば、これらの具体的な詳細の１以上がなくても、あるいは他のプロセス、成分、物質等があれば実施形態を実施することができるのを認識するだろう。
【００２４】
文脈がそうでないことを要求しているのでなければ、以下の明細書および請求項を通じて、用語「含有する」および「含有し」や「含有している」のような変形は、「限定されないが、それを含む」のような、開放された包括的意味に解釈されるべきである。
【００２５】
本明細書を通じて、「１つの実施形態」、または「ある実施形態」、また「別の実施形態において」、または「いくつかの実施形態」、または「いくつかの実施形態において」への言及は、該実施形態との関連で記載された特に言及された特性、構造、または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。かくして、本明細書を通じての、種々の個所における、フレーズ「１つの実施形態において」、または「ある実施形態において」、または「別の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」の出現は、必ずしも、全てが同一実施形態に言及しているのではない。さらに、特別な特性、構造または特徴は１以上の実施形態においていずれかの適当な様式で合わせてもよい。
【００２６】
本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形「ある」および「該」は、文脈が明瞭にそうでないことを定めているのでなければ、複数の言及を含むことに注意すべきである。かくして、例えば、「ポリヒドロキシおよび／またはポリアミノ基を有する物質」を含有する溶媒への言及は、ポリヒドロキシおよび／またはポリアミノ基を有する単一の物質、あるいはポリヒドロキシおよび／またはポリアミノ基を有する２以上の物質を含む。また、用語「または」は、文脈が明瞭にそうでないことを定めているのでなければ、一般に、「および／または」を含めたその意味で使用されることにも注意すべきである。
【００２７】
〔定義〕
本明細書中で命名されるある化学基には、示された化学基に見出されるべき炭素原子の合計数を示す簡潔な表記が先行する。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、後に定義されるように、合計して７〜１２の炭素原子を有するアルキル基を述べるものであり、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、後に定義されるように、合計して４〜１２の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を述べるものである。簡潔な表記における炭素の合計数は、記載された基の置換基に存在するかもしれない炭素を含まない。
【００２８】
本明細書中で用いるように、「ｍ」および「ｎ」が整数である「Ｃｍ〜Ｃｎ」または「Ｃｍ〜ｎ」とは、アルキルにおける炭素原子の数、またはシクロアルキル基の環中の炭素原子の数を言う。即ち、該アルキルまたは該シクロアルキルの環は、「ｍ」〜「ｎ」の炭素原子を含有することができる。かくして、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基とは、１〜４の炭素を有する全てのアルキル基、即ち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−をいう。「ｍ」および「ｎ」がアルキルまたはシクロアルキル基に関して示されていないとき、これらの定義で記載される最も広い範囲は推定されるべきである。
【００２９】
従って、明細書および添付の請求項で用いられるように、そうでないことが特定されているのでなければ、以下の用語は示された意味を有する。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書中で用いられるように、いずれかの分岐していないまたは分岐した、置換されたまたは置換されていない飽和炭化水素を意味する。アルキル部位は分岐し、直鎖、または環状であってよい。アルキル基は１〜１８の炭素原子を有してよい（例えば、「１〜１８」といった数値範囲とは、それが本明細書において出現する場合には常に、与えられた範囲における各整数をいう；例えば、「１〜１８の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、１８を含めた１８までの炭素原子からなっていてよいが、本定義は、数値範囲が規定されていない用語「アルキル」の事象もカバーする。）。アルキル基は１〜１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキル基が「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様な表記で表されてもよい。一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択される。
【００３１】
アルキル基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、カルボニル、ケト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、および２置換アミノ基を含めたアミノ基から個々にかつ独立して選択される１以上の基である。典型的なアルキル基として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。置換基が「所望により置換されていてもよい」と記載されている場合、置換基は前記置換基の１つで置換されていてもよい。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で用いるように、単独でまたは基の一部として、完全に飽和された（二重結合無）単環または多環炭化水素環系をいう。２以上の環で構成される場合、該環は一緒に架橋されたまたはスピロ結合された様式で接合されていてもよい。本出願のシクロアルキル基はＣ３〜Ｃ１８の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ１０の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ６の範囲であってよい。シクロアルキル基は置換されているか、または置換されていなくてもよい。典型的なシクロアルキル基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。置換されているとき、置換基は、アルキルであるか、あるいはそうでないことが示されていない限り、アルキル基の置換に関して先に示されたものから選択されてよい。
【００３３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、臭化、塩化、フッ化またはヨウ化をいう。
【００３４】
用語「所望による」または「所望により」は、引き続いて記載される状況の事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、明細書は該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００３５】
そうでないことが述べられていない限り、１つの置換基が「所望により置換されていてもよい」とみなされる場合、該置換基は、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロ、カルボニル、シリル、トリハロメタンスルホニル、および２置換アミノ基を含めたアミノ基よりなる群から選択される１以上の置換基によって個々にかつ独立して置換されていてもよい。
【００３６】
例えば、「所望により置換されていてもよいアリール」は、該アリールが置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよいことを意味し、明細書は置換されたアリール基および置換基のないアリール基を含むことを意味する。
【００３７】
本明細書中で用いるように、用語「反応デバイス」とは、単一の反応デバイス、あるいは直列または並列して連結された数個の反応デバイスから構成される反応デバイス系をいうことができる。
【００３８】
本明細書中で用いるように、用語「リアクター」とは、これに限定されないが、かま、ポット、タンク、カラム等を含む、化学反応を行うのに適したデバイスをいうことができる。
【００３９】
本出願中で用いられる「Ｈ２Ｓ、第一級アミン、塩素」は、気体状または液状であってよい。
【００４０】
本出願の分野においては、間欠的プロセスともいわれるバッチプロセスとは、全ての工程が同一の場所において、しかしながら異なる時間に行われることをいう。該プロセスの操作条件は、不安定であって、該プロセスのパラメータは経時的に変化する。例えば、物質の１バッチをデバイスに加える。生成物は、操作後にバッチに排出される。デバイスは、清浄化される。新しい物質が再度デバイスに加えられる。そのようなプロセスは、反復される。
【００４１】
当該分野における連続プロセスとは、全ての工程が異なる場所においてであるが、同時に行われることをいう。操作条件は安定しており、原料が供給され、最終の生成物が連続的に得られる。操作の間、いずれかの場所における物質の種々のパラメータは、現実には一定のままである。連続プロセスでは、機械化および自動化を達成するのは容易である。該プロセスからの生成物は均一な品質を有し、該プロセスのためのデバイスはコンパクトである。また、該プロセスは、より大きな生産能力、仕事の激しさの軽減等の利点も有する。
【００４２】
当該分野における半連続プロセスは、連続プロセスおよびバッチプロセスの組合せである。言い換えれば、全生産プロセスにおいて、いくつかの工程は連続プロセスで行われ、他方、他の工程はバッチプロセスで行われる。例えば、固体−液体分離沈降機において、薄い懸濁液である分離すべき液体混合物は、連続的に供給される。上澄み液体は、沈降機の頂部を連続的にオーバーフローし、他方、底に沈降した沈殿は、ある量まで蓄積された後に排出される。このプロセスは、半連続プロセスである。
【００４３】
直列（直列に連結された反応デバイス）においては、一般に、先の反応デバイスを離れる物質が、次の反応デバイスの供給物であることを意味する。該物質は、第１の反応デバイスに連続的に加えられ、各反応デバイスを通って順次に流れ、最後の反応デバイスから排出される。
【００４４】
並列（並列に連結された反応デバイス）においては、一般に、全ての反応デバイスの流入口パイプが一緒に接続され、流出口パイプもまた一緒に接続される。即ち、反応デバイスは、該反応デバイスが１つの地点から分離し、もう１つの地点で合流するように連結される。
【００４５】
〔反応スキーム〕
従前に記載したように、３−イソチアゾリノン誘導体の生産は、一般には、４つの工程、即ち、硫化、精製、アミノ化および塩素化を含み、その全ては、先行技術においてはバッチプロセスで行われる。先行技術の欠陥を克服し、かつ３−イソチアゾリノン誘導体を生産するための修飾された方法を確立するために、本発明者等は、前記した４工程反応プロセスについて徹底的な研究を行った。
【００４６】
硫化の反応プロセス：
【化８】
0005455916.tif 000009
【００４７】
反応がまに、硫化アンモニウムの水溶液および硫黄粉末が加えられた。得られた混合物は、冷却された。次いで、Ｈ２Ｓが導入されつつ、式Ｉの化合物が攪拌しながら滴加された。原料を数時間にわたって加えられた。得られた混合物は放置して分離され、式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物が得られた。クロマトグラフィー分析を介した反応のモニタリングを通じて、反応は数分間以内に完了して、式Ｉの化合物が反応がまに加えられた後に、式IIの化合物および式IIIの化合物が生じることが見出された。時間は、主として供給、冷却および分離で消費された。
【００４８】
精製の反応プロセス：
【化９】
0005455916.tif 000010
【００４９】
反応がまに、式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物、および適当な量の亜硫酸ナトリウムの水溶液が加えられた。反応混合物が加熱され、数時間攪拌された。有機層が水で洗浄された。混合物が分離され、式IIの精製された化合物が得られた。クロマトグラフィー分析を介した反応のモニタリングを通じて、式IIIの化合物が、制御された温度範囲下で数十分以内に式IIの化合物に変換されることが見出された。従って、反応を数時間にわたって完了させる必要はなかった。
【００５０】
アミド化の反応プロセス：
【化１０】
0005455916.tif 000011
式中、ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表わす。
【００５１】
反応がまが冷却された。反応がまに、式IIの精製された化合物、およびアルコール中の式IＶの第一級アミンの溶液が加えられた。得られた混合物が数十時間攪拌され、分離されて、９８％を超える純度を有する式Ｖの化合物が得られた。クロマトグラフィー分析を介した反応のモニタリングを通じて、式Ｖの化合物の生成速度が反応の最初の１０時間以内に最速となり、ほとんど一定であって、次いで、徐々に減少することが見出された。中間体の量は、反応から５時間後に最大に到達する。式IIの化合物は、反応の最初の１０時間以内に約８５％だけ消費された。残りの時間は、中間体への変換に際して式IIの化合物の残りの１５％だけ、および式Ｖの化合物への変換に際して生じた中間体の約３７％だけ消費されたに過ぎなかった（表１を参照）。
【表１】
0005455916.tif 000012
【００５２】
塩素化の反応プロセス：
【化１１】
0005455916.tif 000013
式中、
【化１２】
0005455916.tif 000014
ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは塩素を表わす。また、該反応は、エステルの存在下で行われる。
【００５３】
反応デバイスに酢酸エチルが加えられた。酢酸エチルが冷却された。式Ｖの化合物および塩素が、数時間以内に、攪拌しつつバッチにて同時に加えられた（例えば、Ｒ＝ＣＨ３）。混合物の固体−液体分離が行われ、式ＶIの化合物（例えば、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＨまたはＣｌ）が固体として得られた。クロマトグラフィー分析を介した反応のモニタリングを通じて、式Ｖの化合物が反応デバイスに加えられた後数分以内に反応が完了したことが見出された。硫化反応のように、供給および冷却が時間のほとんどを占めた。
【００５４】
前記結果および多数の実験に基づき、発明者等は、結局、本出願の３−イソチアゾリノン誘導体を生産する連続的方法を完成した。
【００５５】
〔実施形態〕
１つの態様において、本出願は、式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式IIの化合物を調製する方法に向けられる。
【化１３】
0005455916.tif 000015
【００５６】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物を調製するための反応が、硫化アンモニウムの水溶液中で行われる。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物を調製する方法は：
ｉ）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを、第１の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
ii）該第１の反応デバイスをオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得ることを含み、ここに、該固体および水相は該第１の反応デバイスに戻される。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物を調製する方法は：
ｉ）式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを、硫化アンモニウムの水溶液中にて第１の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
ii）該第１の反応デバイスをオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得ることを含み、ここに、該固体および水相は該第１の反応デバイスに戻される。
【００５９】
いくつかのより好ましい実施形態において、式IIの化合物を調製する方法は：
ｉ）式Ｉの化合物、硫化アンモニウムの水溶液、硫黄およびＨ２Ｓを連続的に第１の反応デバイスに加えること；
ii）該第１の反応デバイスの上部をオーバーフローする反応溶液を濾過して、固体および２相濾液を得、ここに、該固体および水相は該第１の反応デバイスに戻されること；ならびに
iii）工程ii）から得られた濾液を重力により分離して、硫化アンモニウムを含む上層液体、ならびに式IIの化合物および式IIIの化合物を含む下層液体を得ることを含み、ここに、該上層液体は該第１の反応デバイスに戻される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、硫化アンモニウムの水溶液の濃度は、約５〜２０％である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物を調製するのに用いられるＨ２Ｓは、気体状または液状であってよい。
【００６２】
いくつかの実施形態において、第１の反応デバイスは、数個のリアクターを含む。
【００６３】
いくつかの好ましい実施形態において、第１の反応デバイスは、１〜１０の反応がまを含む。
【００６４】
いくつかのより好ましい実施形態において、数個の反応がまは、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【００６５】
いくつかの好ましい実施形態において、第１の反応デバイスは、１〜４の連続的反応塔または抽出カラムを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、硫化アンモニウム溶液、硫黄およびＨ２Ｓは、１分当たり１ｇ〜１００ｋｇの全速度で反応デバイスに供給される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、硫化アンモニウム、硫黄、およびＨ２Ｓの質量比率は、１：０．０１〜０．２５：０．２〜０．５：０．２〜０．３である。
【００６８】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物、硫化アンモニウム、硫黄およびＨ２Ｓの質量比率は、約１：０．０６５：０．２６：０．２２である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物を調製するための反応は、約１５〜２５℃で行われる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物を調製するための反応は、約５〜１５時間行われる。
【００７１】
図１に示すように、１つの特に好ましい実施形態において、式IIの化合物を調製する方法は：
式Ｉの化合物、硫黄、Ｈ２Ｓおよび硫化アンモニウムの水溶液を貯蔵タンクＤから反応デバイスＡへ連続的に加え；
反応デバイスＡの上部をオーバーフローする反応溶液を濾過した後に、濾液を重力作用分離タンクＣに流しつつ、固体を反応デバイスＡに戻すこと；
重力作用分離タンクＣ中の上層液体を、硫化アンモニウムの水溶液のための貯蔵タンクＤにまず流し（硫化アンモニウムの含有量のタイミング測定、および硫化アンモニウムの含有量が不十分な場合の補充）、次いで、得られた生成物を、下層液体を式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物のための貯蔵タンクＥに流しつつ、反応デバイスＡに加えることを含む。
【００７２】
別の態様において、本出願は、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物、ならびに亜硫酸ナトリウム水溶液を第２の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、該混合物を精製する方法に向けられる。
【化１４】
0005455916.tif 000016
【００７３】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製するための反応は、２〜６の連続的抽出カラムまたは反応塔中で行われる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製するための反応は、２〜１０の反応がま中で行われる。
【００７５】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製するための数個の連続的抽出カラムまたは反応塔あるいは反応がまは、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【００７６】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製する方法は：
１）該混合物および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第１の向流抽出カラムに連続的に加えること；ならびに
２）工程１）から得られた有機層および水を第２の向流抽出カラムに連続的に加えて、式IIの化合物を得ることを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、亜硫酸ナトリウムの水溶液の濃度は、約１〜２５％である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、混合物および亜硫酸ナトリウムの１〜２５％水溶液は、毎分１ｇ〜１００ｋｇの全速度で連続的抽出カラムまたは反応塔または反応がまに供給される。
【００７９】
いくつかの好ましい実施形態において、混合物および亜硫酸ナトリウム（乾燥ベース）の質量比率は、約１：０．１〜１．０である。
【００８０】
いくつかのより好ましい実施形態において、混合物および亜硫酸ナトリウム（乾燥ベース）の質量比率は、約１：０．３６である。
【００８１】
いくつかの好ましい実施形態において、混合物と亜硫酸ナトリウムおよび水との反応から得られた生成物は、約１：０．１〜１０の質量比率にて、毎分１ｇ〜１００ｋｇの全速度で抽出カラムまたは反応がまに供給される。
【００８２】
いくつかの好ましい実施形態において、混合物と亜硫酸ナトリウムおよび水との反応から得られた生成物は、約１：１の質量比率にて、毎分１ｇ〜１００ｋｇの全速度で抽出カラムまたは反応がまに供給される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む混合物を精製するための反応は、約５０〜７０℃で行われる。
【００８４】
図２に示されるように、１つの特に好ましい実施形態において、式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物、ならびに亜硫酸ナトリウムの水溶液は予熱され、向流抽出カラムＦに加えられ、次いで、得られた式IIの化合物および水を含む有機層は、向流抽出カラムＧに供給され、得られた精製された有機層は、式IIの化合物のための貯蔵タンクＨに流れ込む。
【００８５】
なお別の態様において、本出願は、式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式Ｖの化合物を調製する方法に向けられる。
【化１５】
0005455916.tif 000017
式中、ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表わす。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物を調製する方法は：
ａ）式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
ｂ）工程ａ）から得られた反応生成物を固体−液体分離に付して、固体および母液を得ることを含み、ここに、該母液は該第３の反応デバイスに戻される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、反応母液中の第一級アミンの含有量は、約５〜５０％である。
【００８８】
式Ｖの化合物を調製するのに用いることができる第一級アミンの典型的な例は、限定されないが、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、エチレンジアミン等を含む。
【００８９】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖの化合物を調製するのに用いる第一級アミンは、メチルアミンである。
【００９０】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物、および５〜５０％第一級アミンを含む反応母液は、毎分１ｇ〜１００ｋｇの全速度で第３の反応デバイスに供給される。
【００９１】
いくつかの好ましい実施形態において、式IIの化合物と、第一級アミンを含む（第一級アミンに基づく）反応母液のモル比率は、約１：０．２〜２．２である。
【００９２】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖの化合物を調製する方法で用いられる第３の反応デバイスは、数個のリアクターを含む。
【００９３】
いくつかの好ましい実施形態において、反応デバイスは、１〜１０の反応がまを含む。
【００９４】
いくつかのより好ましい実施形態において、数個の反応がまは、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態において、反応デバイスは、１〜４の連続反応塔を含む。
【００９６】
いくつかのより好ましい実施形態において、数個の連続反応塔は、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【００９７】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖの化合物を調製する方法は、更に：
ｃ）工程ｂ）から得られた固体をアルコールで洗浄することを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）から得られた固体を洗浄するのに用いられるアルコールは低級アルコールである。
【００９９】
式Ｖの化合物を調製する方法において、工程ｂ）から得られた固体を洗浄するのに用いることができるアルコールの典型的な例は、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、ｔ−ペンタノール、イソアミロール、ヘキサノール、ｎ−オクタノール、２−オクタノール、ｎ−ノナノール、デカノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、エチレングリコール、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、グリセロール、ペンタ−１，５−ジオール、フルフリルアルコール、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール等を含む。
【０１００】
いくつかの好ましい実施形態における、式Ｖの化合物を調製する方法において、ｂ）からの固体を洗浄するのに用いることができるアルコールの典型的な例は、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等を含む。
【０１０１】
いくつかの好ましい実施形態において、工程ｂ）から得られた固体は、メタノールで洗浄される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物を調製するための反応は、約０〜１５℃で行われる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物を調製するための反応は、１０〜９６時間行われる。
【０１０４】
図３に示すように、１つの特に好ましい実施形態において、該方法は、式IIの化合物とリアクターＰからの反応母液を反応デバイスＫに連続的に加え、反応デバイスＫの上部をオーバーフローして固体−液体分離デバイスＮに入る反応溶液を固体−液体分離に付し、リアクターＰ（式IＶの第一級アミンはある速度でリアクターＰに流れ込む）に入る分離後の母液を反応デバイスＫまでポンプ送液すること；リアクターＱに入る固体をメタノールで洗浄し、次いで、固体−液体分離デバイスＲで固体−液体分離を行い、続いて、固体乾燥デバイスＴ中で得られた固体を乾燥して、式Ｖの化合物が得られ、これが貯蔵タンクＵに入ることを含む。
【０１０５】
なお別の態様において、本出願は、式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えて、以下の反応を行うことを含む、式ＶIの化合物を調製する方法に向けられる。
【化１６】
0005455916.tif 000018
式中、
【化１７】
0005455916.tif 000019
ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１８シクロアルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたは塩素を表わす。また、該反応は、エステルの存在下で行われる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式ＶIの化合物を調製する方法は：
Ａ）式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えること；ならびに
Ｂ）該第４の反応デバイスをオーバーフローする反応溶液を固体−液体分離に付して、固体および母液を得ることを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式ＶIの化合物を調製するための塩素化反応は、エステルの存在下で行われる。
【０１０８】
エステルの典型的な例として、限定されないが、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸イソペンチル、ギ酸ベンジル、酢酸メチル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸メチルアミル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｎ−ペンチル、ｎ−酪酸メチル、ｎ−酪酸エチル、酪酸ｎ−ブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ｎ−ブチル、乳酸ペンチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジブチル、シュウ酸ジペンチル、炭酸ジエチル、炭酸トリブチル、安息香酸エチル、安息香酸イソプロピル、サリチル酸エチル等を含む。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＶIの化合物を調製するための方法において、塩素化できるエステルの典型的な例は、限定されないが、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸メチルアミル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｎ−ペンチル、ｎ−酪酸メチル、ｎ−酪酸エチル、酪酸ｎ−ブチル、安息香酸エチル、安息香酸イソプロピル等を含む。
【０１１０】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＶIの化合物を調製するための塩素化反応は、酢酸エチルの存在下で行われる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式ＶIの化合物を調製する方法は：
Ａ）式Ｖの化合物、エステルおよび塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えること；
Ｂ）該第４の反応デバイスの上部をオーバーフローする反応母液を固体−液体分離に付して、固体および母液を得、ここに、該母液は該第４の反応デバイスに戻されること；次いで、
Ｃ）工程Ｂ）から得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、式ＶIの化合物を得ることを含む。
【０１１２】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖの化合物、塩素およびエステルは、毎分１ｇ〜１００ｋｇの全速度にて第４の反応デバイスに供給される。
【０１１３】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖの化合物、塩素および前記エステルの質量比率は、約１：０．５〜１．５：１〜１０である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、第４の反応デバイスは、１〜１０の反応がまを含む。
【０１１５】
いくつかの好ましい実施形態において、数個の反応がまは、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、第４の反応デバイスは、１〜４の連続反応塔を含む。
【０１１７】
いくつかの好ましい実施形態において、数個の連続反応塔は、直列または並列あるいは部分的に並列に連結されていてよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式ＶIの化合物を調製すための反応は、１０〜３０℃で行われる。
【０１１９】
図４に示されるように、１つの特に好ましい実施形態において、該方法は、酢酸エチル、式Ｖの化合物および塩素を反応デバイスＷに連続的に加え、該反応デバイスＷの上部をオーバーフローする反応母液を固体−液体分離デバイスＹに流し、次いで、固体を酢酸エチルで洗浄して、式ＶIの化合物を得ることを含む。
【０１２０】
なお別の態様において、本出願は、以下の４つの工程：
１．式Ｉの化合物、硫黄およびＨ２Ｓを第１の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む第１の反応溶液を得る工程；
２．該第１の反応溶液、および亜硫酸ナトリウムの水溶液を第２の反応デバイスに連続的に加えて、式IIの化合物を含む第２の反応溶液を得る工程；
３．該第２の反応溶液および式IＶの第一級アミンを第３の反応デバイスに連続的に加えて、式Ｖの化合物を得る工程；ならびに、
４．該式Ｖの化合物および塩素を第４の反応デバイスに連続的に加えて、式ＶIの化合物を得る工程；
を連続的に行うことを含む、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法に向けられる。
【０１２１】
他の態様において、本出願は、前記した各工程において、プロセスの２以上の任意の組合せを含む、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法は、式IIの化合物および式IＶの第一級アミンを含む反応溶液を反応デバイスに連続的に加えて、式Ｖの化合物を得ること、ならびに、該式Ｖの化合物および塩素を別の反応デバイスに連続的に加えて、式ＶIの化合物を得ることを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、３−イソチアゾリノン誘導体を生産する方法は、式IIの化合物および式IIIの化合物を含む第１の反応溶液、ならびに亜硫酸ナトリウムの水溶液を連続的に反応デバイスに加えて、式IIの化合物を含む第２の反応溶液を得ること；該第２の反応溶液および式IＶの第１級アミンを連続的に別の反応デバイスに加えて、式Ｖの化合物を得ること；次いで、式Ｖの化合物および塩素を別の反応デバイスに連続に加えて、式ＶIの化合物を得ることを含む。
【０１２４】
以下、本出願の種々の態様および利点の良好な理解のために、添付の図面に言及する以下の実施例を通じて詳細な説明が行われる。しかしながら、以下の実施例は非限定的であって、本出願のいくつかの実施形態を説明するためだけのものであることが認識されるであろう。
【実施例】
【０１２５】
〔硫化アンモニウム塩基溶液の調製〕
反応がまにまず水（８２０ｋｇ）が加えられ、次いで、０〜５℃の温度下で、ＮＨ３（５０ｋｇ）およびＨ２Ｓ（５５ｋｇ）が導入された。得られた混合物は、３０分間攪拌されて、硫化アンモニウム塩基溶液が得られた。該塩基溶液のｐＨがテストされた（目標ｐＨ≦９．５）。
【０１２６】
〔実施例１〕
アクリル酸メチル（８００ｇ）、１０％硫化アンモニウム塩基溶液（５２０ｇ）、硫黄（２１０ｇ）および液体Ｈ２Ｓ（１７０ｇ）が、毎分、底から反応がまＡ１（５０Ｌ）に連続的に供給された。得られた混合物は、攪拌されつつ１６〜２０℃の温度まで冷却された。反応がまＡ１の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、底から反応がまＡ２（５０Ｌ）に流入された。得られた混合物は、攪拌されつつ１６〜２０℃の温度まで冷却された。反応がまＡ２の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は濾過された。得られた固体は、測定される前に反応がまＡ１に戻された。濾液は、タンクＣの中央部から重力作用分離タンクＣ（１００Ｌ）に流入された。得られた上層液体は、硫化アンモニウム水溶液用の貯蔵タンクＤ（５０Ｌ）に流入され（硫化アンモニウムの含有量の適時の測定、および硫化アンモニウムの含有量が不十分な場合には、補充）、次いで、反応がまＡ１に加えられた。得られた下層液体は、式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物用の貯蔵タンクＥに流入された。実験は１２時間行われ、式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物（クロマトグラフィー分析を介して式IIの化合物：６８．５％および式IIIの化合物：２６．４％）８６４ｋｇが得られた。
【０１２７】
〔実施例２〕
毎分、アクリル酸メチル（８００ｇ）、９．５〜１０．５％硫化アンモニウムを含む塩基溶液（５００ｇ）、硫黄（２２０ｇ）および液状Ｈ２Ｓ（１９０ｇ）の供給速度、ならびに１８時間の供給時間にて、実施例１を反復した。式IIの化合物、および式IIIの化合物の液状混合物１３０９ｋｇが、貯蔵タンクＥから得られた。ガスクロマトグラフィー分析を介して、式IIの化合物：６５．６％および式IIIの化合物：２８．７％。
【０１２８】
〔亜硫酸ナトリウム溶液の調製〕
反応がまに水（２０００Ｌ）が加えられた。水は、攪拌されつつ４０〜４５℃まで加熱された。反応がまに固体亜硫酸ナトリウム粉末（２２５ｋｇ）が加えられた。得られた混合物は、該混合物が完全に溶解するまで、約３０分間保温された。
【０１２９】
〔実施例３〕
実施例１で調製された式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物、ならびに硫化ナトリウム水溶液（１０％）が６５℃まで予熱された。該混合物および亜硫酸ナトリウムの水溶液は、各々、毎分１２００ｇおよび４２７０ｇの速度で、６０ｃｍの直径および２．５ｍの高さを有する向流抽出カラムＦに連続的に加えられた。得られた有機層および水は、さらに同一サイズを有する別の向流抽出カラムＧに連続的に加えられ、式IIの化合物の精製された有機層が得られ、これが貯蔵タンクＨに収集された。実験は１０時間行なわれ、６０６ｋｇの式IIの化合物（クロマトグラフィー分析を介して９６．５％）が得られた。
【０１３０】
〔実施例４〕
式IIの化合物および式IIIの化合物の液状混合物、ならびに硫化ナトリウム（１０％）の水溶液の速さは、各々、毎分１５００ｇおよび５３４０ｇに調整された。実施例３の操作が反復された。該式IIの化合物および該式IIIの化合物の液状混合物を連続的に供給する時間は、やはり１０時間であって、７６２ｋｇの式IIの化合物（ガスクロマトグラフィー分析を介して、式IIの化合物：９３．４％および式IIIの化合物：２．７％）を得た。
【０１３１】
〔メチルアミン溶液の調製〕
メタノール（３６０ｋｇ）が、ガラスライニングがまに加えられ、攪拌されて、冷却された。該かまが、０〜５℃まで冷却された。メチルアミン（１８０ｋｇ）が、３〜４時間以内に導入された。導入の後、混合物は保温しながら１０分間攪拌された。得られた生成物は排出され、貯蔵のためにシールされた。
【０１３２】
〔実施例５〕
実施例２に従って調製された式IIの化合物、およびメチルアミンを含む反応母液（３５％）は、各々、毎分１ｋｇおよび毎分３ｋｇの速さで底から反応がまＫ１（５０Ｌ）に連続的に加えられた。得られた生成物は、攪拌されつつ０〜８℃の温度まで冷却された。反応がまＫ１の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、底から反応がまＫ２（５０Ｌ）に流入した。得られた混合物は、攪拌されつつ０〜８℃の温度まで冷却された。反応がまＫ２の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、同様にかまＫ３およびＫ４に流入した。反応がまＫ４の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、固体−液体分離のために４ｋｇ／分の流速にて３００ｍｍの直径を有する遠心機Ｎ１およびＮ２に交互に流入した。母液は、反応がまＰ（５０Ｌ）（ここに、液状メチルアミンは、０．２６ｋｇ／分の速度にて底からかまに連続的に加えられた）に入った。得られた生成物は、引き続いて反応がまＫ１に送液された。固体は、反応がまＱ１およびＱ２（５０Ｌ）に入った。得られた混合物は、ほぼ等質量のメタノールで洗浄され、各々、遠心機Ｒ１およびＲ２（３００ｍｍ）を介する固体−液体分離に付された。固体は、乾燥され、貯蔵タンクＴに入れられた。実験は、２０時間行われ、４９８ｋｇの式Ｖの化合物（クロマトグラフィー分析を介して９８．５％）を得た。
【０１３３】
〔実施例６〕
式IIの化合物、およびｎ−オクチルアミンを含む反応母液（２５％）は、各々、１ｋｇ／分および８．７ｋｇ／分の速度で底から反応がまＫ１（５０Ｌ）に連続的に加えられた。得られた混合物を攪拌しつつ３０〜３５℃の温度まで冷却した。反応がまＫ１の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、底から反応がまＫ２（５０Ｌ）に流入した。得られた混合物は、攪拌されつつ３０〜３５℃の温度まで冷却された。反応がまＫ２の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、同様にかまＫ３およびＫ４に流入した。反応がまＫ４の上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、固体−液体分離のために、９．７ｋｇ／分の流速にて、３００ｍｍの直径を有する遠心機Ｎ１およびＮ２に交互に流入した。母液は、反応がまＰ（５０Ｌ）（ｎ−オクチルアミンを、１．１６ｋｇ／分の速度にて底からかまに連続的に加えた）に入った。得られた混合物は、引き続いて反応がまＫ１に送液された。固体は、各々、反応がまＱ１およびＱ２（５０Ｌ）に入った。得られた混合物は、ほぼ等質量のメタノールで洗浄され、各々、３００ｍｍ遠心機Ｒ１およびＲ２を介する固体−液体分離に付された。固体は、乾燥され、貯蔵タンクＴに入れられた。式IIの化合物およびｎ−オクチルアミンの供給を２０時間継続して、貯蔵タンクＴ中に９０２ｋｇの式Ｖの化合物（クロマトグラフィー分析を介して９８．６％）を得た。反応母液を５０時間リサイクルし続け、９４５ｋｇの式Ｖの化合物（Ｒ＝Ｃ８Ｈ１７、クロマトグラフィー分析を介して９８．４％）が貯蔵タンクＴから得られた。
【０１３４】
〔実施例７〕
酢酸エチル（２．２ｋｇ）、実施例３に従って調製された式Ｖの化合物（０．４ｋｇ）、および液状塩素（０．５２ｋｇ）は、毎分、底から反応がまＵ（５００Ｌ）に連続的に加えられた。得られた混合物は、攪拌されつつ１８〜２２℃の温度まで冷却された。反応がまＵの上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、引き続いて、３００ｍｍ遠心機Ｙ１、Ｙ２およびＹ３に流入した。母液は、貯蔵タンクＺに流入した。次いで、反応混合物は、反応がまＵに送液された。固体は、酢酸エチルで洗浄され、乾燥された。実験は、８時間行われ、３１５ｋｇの式ＶIの化合物（クロマトグラフィー分析を介して９８．７％）を得た。
【０１３５】
〔実施例８〕
酢酸エチル（２．２ｋｇ）、実施例６に従って調製された式Ｖの化合物Ｒ＝Ｃ８Ｈ１７（０．４ｋｇ）、および液状塩素（０．１９ｋｇ）は、毎分、底から反応がまＷ（５００Ｌ）に連続的に加えられた。得られた混合物は、攪拌されつつ４０〜４５℃の温度まで冷却された。反応がまＷの上部（合計高さの５／６）をオーバーフローする反応溶液は、引き続いて、３００ｍｍの遠心機Ｙ１、Ｙ２およびＹ３に流入した。固体は、酢酸エチルで洗浄され、乾燥された。実験は、８時間行われ、２１５ｋｇの式ＶIの化合物（Ｒ＝Ｃ８Ｈ１７、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；クロマトグラフィー分析を介して９８．２％）を得た。
【０１３６】
当該出願の実施例は、本出願の理解のために非限定的説明として供するにすぎないことは認識されるだろう。当業者であれば、当該出願の精神および範囲を逸脱することなく種々の同等な置換および修飾を行うことができ、これらは、なお本出願の保護範囲に属する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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