(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経因性疼痛の治療のための医薬の製造におけるカンナビジオール（CBD）およびテトラヒドロカンナビノール（THC）を含む大麻ベース医学的抽出物（CBME）の使用であって、CBDのTHCに対する重量比が18:1〜30:1である、使用。
【請求項２】
末梢神経因性疼痛に関連する睡眠障害の治療のための医薬の製造における、請求項１記載のCBMEの使用。
【請求項３】
純粋THCよりも長い疼痛緩和プロフィールを有する医薬の製造における請求項１または２のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項４】
急性投与のための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項５】
毎日繰り返し投与後の疼痛緩和を生じる医薬の製造における請求項１〜３のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項６】
急性投与後および毎日繰り返し投与後の両方の疼痛緩和を提供する医薬の製造における請求項４または５のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項７】
CBD:THCの重量比が22:1〜26:1である、請求項１〜６のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項８】
CBD:THCの重量比が24:1である、請求項１〜７のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項９】
送達が舌下；口腔；非経口；経口；直腸、鼻腔および肺系統からなる群から選択される領域に標的化されるように医薬が梱包される、請求項１〜８のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項１０】
医薬がゲル；ゲルスプレー；錠剤；液剤；カプセルおよび蒸気用からなる群から選択される形態である、請求項９記載のCBMEの使用。
【請求項１１】
医薬が：
a）THCを抽出物中の総カンナビノイド含有量の90%より多く含む大麻ベース医学的抽出物と
b）CBDを抽出物中の総カンナビノイド含有量の90%より多く含む大麻ベース医学的抽出物
との比率化された生成物として製剤化される、請求項１〜１０のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項１２】
１以上の他の薬剤との併用である、請求項１〜１１のいずれか記載のCBMEの使用。
【請求項１３】
１以上の他の薬剤が１以上の鎮痛剤である、請求項１２記載のCBMEの使用。
【請求項１４】
１以上の他の薬剤が１以上のアヘン剤またはアヘン関連薬剤、１以上の抗痙攣剤、および１以上の抗うつ薬からなる群から選択される、請求項１２記載のCBMEの使用。
【請求項１５】
１以上の他の薬物と別々に、同時にまたは連続して投与される、請求項１２〜１４のいずれか記載のCBMEの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛の治療のための医薬の製造におけるカンナビジオール（CBD）型化合物またはその誘導体およびテトラヒドロカンナビノール（THC）型化合物またはその誘導体の使用に関する。好ましくは、CBD型化合物またはその誘導体およびTHC型化合物またはその誘導体の割合が18:1〜30:1である。より好ましくは、CBD型化合物またはその誘導体およびTHC型化合物またはその誘導体は植物抽出物の形態である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疼痛は、患者が医療を模索する最も一般的な理由の一つであり、結果として、疼痛は働けなかった多大な日数／年をもたらす。
【０００３】
三つの一般的な疼痛のクラスがある：侵害受容性疼痛、神経因性疼痛および心因性疼痛。Figure 1は、異なるタイプの疼痛、および異痛および多発性硬化症などどのくらいのタイプの疾患が分類されているかを示す。
【０００４】
侵害受容性疼痛にて、侵害受容器と称される知覚神経終末の刺激は、疼痛の感覚を引き起こす。そのような疼痛は傷害または外科手術後に起こることが多い。疼痛シグナルは脳への侵害受容器により送信される。疼痛は限局的かつ持続性であることが多く、うずくかまたはズキズキする性質を有する。一旦組織への損傷が治癒すると、通常、疼痛は解消する。オピオイドによる治療は侵害受容性疼痛を解消することができる。
【０００５】
心因性疼痛は、心理学的要因と関連する疼痛性障害である。いくつかのタイプの精神的または感情的な問題が疼痛を引き起こしうる。それらはまた、疼痛を増大させまたは長引かせうる。頭痛、筋肉痛、背痛および胃痛は、心因性疼痛のいくつかの最も一般的なタイプである。この疼痛性障害を有する人々は実際に、現実的な疼痛を有する。診断はすべての疼痛の肉体的な原因が排除されたときになされる。
【０００６】
神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の傷害または異常の結果である。該疼痛は傷害（但し、必ずしも神経系自体の傷害ではない）により引き起こされうる。神経因性疼痛はしばしば慢性的であり、オピオイドによる治療にあまり応答しないことが多いが、抗痙攣剤または抗うつ薬による治療に応答することがある。
【０００７】
神経因性疼痛は、神経、脊髄または脳の異常により引き起こされ、人口の1%を超える推定普及率の慢性タイプの非悪性疼痛である。このような患者の鎮痛の最適化は、彼または彼女の生活の奪還を支援するのに重大である。
【０００８】
神経因性疼痛の最も一般的な原因は、神経の傷害または機能不全である。末梢神経または脊髄から下る神経の傷害または機能不全は、結果として疼痛をもたらす脊髄における神経衝撃の脱抑制をもたらす。神経因性疼痛はまた、脊髄傷害および多発性硬化症などの病態において末梢よりも中枢で媒介されうる。
【０００９】
それゆえ、神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系が影響を与えるか否かにより、以下の二つのさらなるクラスに分けることができる：末梢神経因性疼痛および中枢神経因性疼痛。
【００１０】
末梢神経因性疼痛の患者は、灼熱痛または電気ショックのような痛みを感じる疼痛を経験することが多い一方、極めて冷たい感じまたはピンおよび針のような感じとしてその疼痛を表現する者もいる。
【００１１】
疼痛は、活動によりまたは患部に布を覆うことにより悪化することがある。疼痛はまた、日常パターンに従うこともあり、これは一日のある時間帯に悪化しうることを意味する。
【００１２】
異痛は末梢神経因性疼痛のタイプである。これは典型的に無痛性の刺激、例えば患部を指先で払うことに対する有痛性反応である。疼痛は繰り返し刺激により増大する傾向があり、患部から広がることがある。アロデニア疼痛（allodynic pain）は、静的または動的に肌、関節、骨、筋肉または内臓に適用される、化学的、熱的（冷もしくは熱）または機械的に低または高強度の刺激に対して引き起こされうる。アロデニア疼痛の存在が神経因性疼痛を引き起こす具体的な疾患によるよりも末梢神経因性疼痛を患う患者をグループ分けするより適切な手段であると考えられる。
【００１３】
神経因性疼痛を患う患者がそれにより彼らの生活の質を大きく影響されうることは明らかである。疼痛は仕事および社会活動ならびに患者が経験する睡眠の量および質に干渉しうる。神経因性疼痛の緩和のための成功的治療は、患者が経験する疼痛の量ならびに患者の生活の質の両方を改善すべきである。
【００１４】
神経因性疼痛を治療する非医薬的方法としては、経皮電気的神経刺激（TENS）および鍼治療が挙げられる。
【００１５】
医薬の使用は、神経因性疼痛のための最も一般的な治療である。このようなものとしては、疼痛部位に直接塗布される局所クリームが挙げられる。鎮痛薬、抗うつ薬および抗痙攣剤は一般に使用される他の薬物クラスである。抗痙攣剤である薬物カルバマゼピンは、神経因性疼痛の適応を有する現在FDAにのみ認可された薬物である。カルバマゼピンを摂取した患者において血液疾患の危険性を5〜8倍増大するということが市販後調査にて示されている。患者の7%にてその白血球数の25%減少が見られ、これは通常、治療の最初の4ヶ月以内に回復する。
【００１６】
医薬としての大麻の使用は長く知られており、19世紀では大麻の製剤がヒステリー、せん妄、てんかん、神経性不眠症、片頭痛、疼痛および月経困難症の治療に有用な催眠鎮静薬として勧められた。
【００１７】
近年まで、大麻の患者への投与は、飲み込み可能な煎じた大麻の製剤、または乾燥植物物質を吸うことによる大麻の蒸気の吸入のみにより達成し得た。近年では、活性な摂取用量の90%まで除去しうる胃および肝臓の関連初回通過効果を迂回する方法、および患者が健康を害するタールおよび関連発癌物質を肺に吸入せざるをえないことを回避する方法などの患者にカンナビノイドを送達する新規な方法の発見を模索している。
【００１８】
具体的な規定の割合のカンナビノイドを含む製剤は、純粋な合成カンナビノイド、または大麻植物に由来する抽出物と医薬担体および賦形剤との組合せから製剤化することができる。
【００１９】
カンナビノイドは、細胞中のカンナビノイドレセプターを活性化すると知られている化学物質の群である。大麻植物に見られるこれらの化学物質はまた、ヒトおよび他の動物にて内因的にも産生され、これらは内在性カンナビノイドと称される。合成カンナビノイドは、植物カンナビノイドまたは内在性カンナビノイドと同様の構造を有する化学物質である。
【００２０】
いくつかの植物カンナビノイドはまた、他の少数カンナビノイドおよびテルペンなどの分子などのすべての他の天然化合物が除去される程度まで精製することもできる。この精製により標的カンナビノイドが99%(w/w)より高い純度にて得られる。ある程度まで、これらの精製カンナビノイドは、標的カンナビノイドのみからなるものと同じ合成カンナビノイドであると考えることができる。
【００２１】
精製化合物として投与されるカンナビノイドカンナビジオール（CBD）が神経因性疼痛を部分的に緩和することができることはすでに示されている（Costa et al., 2004）。これは、ラット坐骨神経の絞扼性神経損傷（chronic constriction injury）の神経因性疼痛モデルを用い、温熱性および機械的痛覚過敏および機械的異痛を伴う被験物質の効果を試験することにより示された。これらの動物モデルは試験化合物の神経因性疼痛への有効性を予測するために用いる。
【００２２】
神経因性疼痛は種々および複雑なセットの疼痛刺激を伴うことが多く、そのようなものとして治療に対する反応が予測不可能であるように有効に治療することが困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
驚くべきことに、出願人は、カンナビノイドカンナビジオール（CBD）およびデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）の投与がカンナビノイドCBDまたはTHCのみのいずれかよりも神経因性疼痛の治療に有効であることを見出した。
【００２４】
特に、カンナビノイドCBDおよびTHCは約24:1（CBD:THC）の比であった。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の第一態様によれば、神経因性疼痛の治療のための医薬の製造におけるCBD型化合物またはその誘導体およびTHC型化合物またはその誘導体の使用であって、CBD型化合物またはその誘導体のTHC型化合物またはその誘導体に対する重量比が18:1〜30:1である、使用を提供する。
【００２６】
好ましいCBD型化合物はCBDであり、THC型化合物はTHCである。
【００２７】
CBD、CBD型化合物またはその誘導体、THC、THC型化合物またはその誘導体への、特に治療的使用に関する言及は、そのような化合物の医薬的に許容される塩も包含されることが理解されよう。用語「医薬的に許容される塩」は、当業者によく知られている無機塩基または酸および有機塩基または酸などの医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩またはエステルを意味する。多くの適切な無機および有機塩基が当分野にて知られている。
【００２８】
カンナビノイド生合成は、前駆体分子がゲラニルピロリン酸と反応して環構造を形成するときに開始する。カンナビノイド型化合物は主に21炭素化合物である。
【００２９】
芳香環に付着した側鎖（構造の右下手側）の長さの変形により、異なるタイプの化合物を製造することができる。
【００３０】
例えばCBD型化合物について、側鎖がペンチル（5炭素）鎖である場合、製造される化合物はCBDであろう。ペンチル鎖がプロピル（3炭素）鎖で置き換えられた場合、形成されるCBD型化合物はCBDV（カンナビジバリン，cannabidivarin）である。プロピル変形体は、10炭素前駆体が12炭素化合物よりも最初の段階の生合成経路にて反応した場合に形成されよう。
【００３１】
CBDの合成変形体としては、ジメチルヘプチルCBDが挙げられる。この変形体もまた、CBD化合物の側鎖の変形を有する。
【００３２】
さらに、例えばTHC型化合物について、側鎖がペンチル（5炭素）鎖である場合、製造される化合物はTHCであろう。ペンチル鎖がプロピル（3炭素）鎖で置き換えられる場合、形成されるTHC型化合物はTHCV（テトラヒドロカンナビジバリン）である。プロピル変形体は、10炭素前駆体が12炭素化合物よりも生合成経路の第一段階にて反応する場合に形成されよう。
【００３３】
本発明の範囲はまた、神経因性疼痛の治療の所望の活性を保持するCBDまたはTHCの誘導体にも拡張される。実質的に出発物質と同じ活性を保持するか、またはより好ましくは改善された活性を示す誘導体は、当分野にてよく知られている医薬品化学の標準的な原理により製造することができる。そのような誘導体は、治療的に有効であるために十分な活性を保持する限り、出発物質より低い程度の活性を示すことができる。誘導体は、例えば溶解度の改善、毒性の軽減、摂取の促進などの医薬的な活性剤に所望である他の特性において、改善を示すことができる。
【００３４】
好ましい神経因性疼痛のタイプは末梢神経因性疼痛である。
【００３５】
多くの異なるタイプの末梢神経因性疼痛が存在することが知られている。末梢神経因性疼痛をもたらす疾患および症候群の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【００３６】
シャルコー・マリー・トゥース病およびフリードライヒ運動失調症などの遺伝性障害。
【００３７】
異痛、ヘルペス後神経痛（peripheral herpetic neuralgia）、糖尿病性神経障害、食事性欠乏症（特にビタミンB12欠乏）、アルコール性神経障害、尿毒症、がんなどの全身性または代謝性障害。
【００３８】
AIDS、肝炎、コロラドダニ熱、ジフテリア、ギラン・バレー症候群、HIV感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデスおよびアミロイドなどの感染性または炎症性病態。
【００３９】
シンナー遊び、または他の毒性化合物、亜酸化窒素、産業用物質、特に溶媒、重金属（鉛、ヒ素、水銀など）および神経障害続発性薬物などの毒性化合物への曝露。
【００４０】
虚血（酸素減少／血流減少）および低温への長時間曝露などの種々の原因。
【００４１】
あるいは、神経因性疼痛のタイプは中枢神経因性疼痛である。
【００４２】
多くの異なるタイプの中枢神経因性疼痛が存在することが知られている。中枢神経因性疼痛をもたらす疾患および症候群の例としては、多発性硬化症、脊髄傷害、腕神経叢裂離、脊髄の狭窄、発作、HIVおよび脊髄空洞症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
好ましいTHCおよびCBDは植物抽出物に由来する。
【００４４】
植物抽出物の成分は第1表に記載する。カンナビノイド含有植物抽出物は、主要カンナビノイドおよび少数カンナビノイドをいくつかの他のカンナビノイドとともに含むことが多いであろう。テルペンなどの成分、およびステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロールおよびカロテノイドなどの他の少数の植物由来成分を含むことが多いであろう非カンナビノイド画分もあろう。
【００４５】
例えば、THC含有植物抽出物は、0.1〜2.5%(w/w)のCBDに加えて63〜78%(w/w)のTHCを含むことができる。他のカンナビノイドとしては、カンナビゲロール（cannabigerol, 1.0〜2.0%(w/w)）、カンナビクロメン（cannabichromene, 0.8〜2.2%(w/w)）、テトラヒドロカンナビジバリン（0.4〜1.0%(w/w)）およびテトラヒドロカンナビノール酸（＜2.0%(w/w)）が挙げられる。非カンナビノイド画分は、モノテルペン（0.7%(w/w)）、ジ／トリ-テルペン（0.6%(w/w)）、セスキテルペン（1.7%(w/w)）、他のテルペン（＜3.0%(w/w)）および6.3〜26.7%(w/w)の他の少数の植物成分を含むことができる。
【００４６】
さらに、CBD含有植物抽出物は、2.0〜6.5%(w/w)のTHCに加えて57〜72%(w/w)のCBDを含むことができる。他のカンナビノイドとしては、カンナビゲロール（0.8〜6.5%(w/w)）、カンナビクロメン（3.0〜6.5%(w/w)）、カンナビジバリン（1.0〜2.0%(w/w)）およびカンナビジオール酸（＜2.0%(w/w)）が挙げられる。非カンナビノイド画分は、モノテルペン（0.4%(w/w)）、ジ／トリ-テルペン（0.4%(w/w)）、セスキテルペン（2.0%(w/w)）、他のテルペン（＜3.0%(w/w)）および1.7〜28.4%(w/w)の他の少数の植物成分を含むことができる。
【００４７】
好ましいCBDおよびTHCの重量比は20:1〜28:1（CBD:THC）である。より好ましくは、重量比22:1〜26:1（CBD:THC）である。さらにより好ましい重量比は約24:1（CBD:THC）である。
【００４８】
好ましくは、CBDおよびTHCは、滴定用剤形における送達のために梱包される。
【００４９】
CBDは、THCと別々に、同時にまたは連続して投与することができる。
【００５０】
例えば、CBDおよびTHCの患者への投与は同時に起こりうり、CBDおよびTHCは同じ製剤に含まれる。カンナビノイドはまた、別々の時間にても投与することができ、例えば、CBDは改善することが知られているが逆もまた同様に、THCのいくつかの副作用を改善するために、CBDを含む製剤はTHCを含む製剤の投与前の一定時間に患者に投与することができる。二つのカンナビノイドはまた、必要ならば患者に連続して投与することもできる。
【００５１】
用語「滴定」は、単位用量よりも少量を摂ることができるような形態の医薬により患者に提供される意味として定義する。
【００５２】
本明細書にて「単位用量」は、常にまたは例えば3時間など具体化された投与期間内に投与することができる医薬の最大用量として定義する。
【００５３】
単位用量の滴定は、有効性を得るためにより少用量の医薬を投与しうることが多いため、患者にとって有益である。必ずしもすべての患者が正確に同用量の医薬を必要とせず、例えばより大きな体格またはより速い代謝の患者は小柄な患者により必要とされるより高用量を必要とすることがあるということは理解することができる。異なる患者には病状の程度によっても提示することができ、そのようなものとして、有効に病状を治療するためにより大用量またはより少用量を必要とすることがある。それゆえ、より小さい増分量を摂取するのに困難な剤形に対する滴定用剤形の有益性は明らかである。
【００５４】
単位用量範囲は、好ましくは10〜150 mgの範囲のカンナビノイドCBD、より好ましくは50〜100 mgの範囲、さらにより好ましくは75〜85 mgの範囲のCBDである。
【００５５】
単位用量範囲は、好ましくは1〜10 mgの範囲のカンナビノイドTHC、より好ましくは2.5〜5 mgの範囲、さらにより好ましくは約4 mgのTHCである。
【００５６】
好ましい医薬の最大日用量はCBD 1000 mg以下である。
【００５７】
好ましい医薬の最大日用量はTHC 45 mg以下である。
【００５８】
好ましい医薬製剤は、送達が１以上の舌下；口腔；非経口；経口；直腸、鼻腔および肺系統から選択される領域に標的化されるような送達のために梱包される。
【００５９】
より好ましい医薬製剤は、１以上のゲル；ゲルスプレー；錠剤；液剤；カプセルおよび蒸気用から選択される形態である。
【００６０】
さらに、医薬製剤はさらに１以上の担体溶媒を含む。好ましい担体溶媒はエタノールおよび／またはプロピレングリコールである。より好ましくは、エタノールのプロピレングリコールに対する比が4:1〜1:4である。さらにより好ましい比は実質的に1:1である。
【００６１】
好ましいCBDおよびTHCは、大麻ベース医学的抽出物（CBME）として存在する。
【００６２】
医薬におけるCBDおよびTHCの比を正確に制御するために、比率化された生成物は：
・  THCを抽出物中の総カンナビノイド含有量の90%より多く含む大麻ベース医学的抽出物と
・  CBDを抽出物中の総カンナビノイド含有量の90%より多く含む大麻ベース医学的抽出物
とから製剤化される。
【００６３】
次いでこれらは具体的な比率に混合される。
【００６４】
ある具体的態様にて、CBMEは超臨界または未臨界CO2による抽出により製造される。別の具体的態様にて、CBMEは加熱ガスでの揮発による植物材料からの抽出により製造される。好ましいCBMEは植物材料中のすべての天然カンナビノイドを含む。
【００６５】
本発明の第二態様によれば、神経因性疼痛の治療のための医薬の製造における、１以上の他の薬剤との組合せにおける使用のためのCBD型化合物またはその誘導体およびTHC型化合物またはその誘導体の使用であって、CBD型化合物またはその誘導体のTHC型化合物またはその誘導体に対する重量比が18:1〜30:1である、使用を提供する。
【００６６】
好ましいCBD型化合物またはその誘導体はCBDであり、THC型化合物またはその誘導体はTHCである。
【００６７】
好ましい１以上の他の薬剤は１以上の鎮痛剤である。
【００６８】
より好ましくは、さらに１以上の他の薬剤は１以上のアヘン剤またはアヘン関連薬剤である。
【００６９】
アヘン剤またはアヘン関連薬剤としては、モルヒネと化学的に関連する薬物、および脳内のオピオイドレセプターにて作用する非関連構造も挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
好ましい１以上の他の薬剤は１以上の抗痙攣剤である。
【００７１】
好ましい１以上の他の薬剤は１以上の抗うつ薬である。
【００７２】
より好ましくは、CBDおよびTHCは１以上の他の薬剤と別々に、同時にまたは連続して投与される。
【００７３】
カンナビノイド含有植物抽出物の組合せに加えて使用するのに有用な異なる治療的クラスの医薬としては、天然アヘンアルカロイド、抗てんかん剤、非選択的モノアミン再摂取阻害剤、オピオイド、アニリド、ジフェニルプロピルアミン誘導体、酢酸誘導体および関連物質、ヘパリンを排除する血小板凝集阻害薬、カルボキサミド誘導体、プロピオン酸誘導体、サリチル酸誘導体、局所麻酔薬、非ステロイド系抗炎症性化合物または抗リウマチ性化合物、コキシブ（coxib）、局所非ステロイド系抗炎症性化合物、アヘンアルカロイドおよび誘導体、局所用麻酔薬、オピオイド依存に用いられる薬物、ヒダントイン誘導体、オリパビン（oripavine）誘導体、フェニルピペリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の第三態様によれば、神経因性疼痛により引き起こされる睡眠障害の治療をさらに含む、神経因性疼痛の治療における使用のための医薬の製造におけるCBD型化合物またはその誘導体およびTHC型化合物またはその誘導体の使用であって、CBD型化合物またはその誘導体のTHC型化合物またはその誘導体に対する重量比が18:1〜30:1である、使用を提供する。
【００７５】
好ましいCBD型化合物またはその誘導体はCBDであり、THC型化合物またはその誘導体はTHCである。
【００７６】
本発明の第四態様によれば、必要とする患者に治療的有効量のカンナビジオール（CBD）およびデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）を含む１以上のカンナビノイドを投与することを含むヒト患者における神経因性疼痛を治療する方法であって、CBD:THCの重量比が18:1〜30:1である、方法を提供する。
【００７７】
好ましい神経因性疼痛は末梢神経因性疼痛である。
【００７８】
あるいは、神経因性疼痛は中枢神経因性疼痛である。
【００７９】
好ましいCBDおよびTHCは植物抽出物である。
【００８０】
本発明のいくつかの態様はさらに、例示のみを目的として添付の図面に記載する：
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】Figure 1は異なるタイプの疼痛を記載したダイアグラムを示す。
【００８２】
【図２】Figure 2は温熱性痛覚過敏におけるビヒクルまたは被験物質の急性投与の効果のグラフを示す。
【００８３】
【図３】Figure 3は機械的異痛におけるビヒクルまたは被験物質の急性投与の効果のグラフを示す。
【００８４】
【図４】Figure 4は温熱性痛覚過敏におけるビヒクルまたは被験物質の繰り返し投与の効果のグラフを示す。
【００８５】
【図５】Figure 5は機械的異痛におけるビヒクルまたは被験物質の繰り返し投与の効果のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
具体的記載
多くの薬物に対して難治性の慢性疼痛を弱体化させる、神経因性疼痛を有効に治療することができる薬物が有意に必要である。
【００８７】
以下に記載の実施例1にて、神経因性疼痛の二つの動物モデルを用いた。そのような方法は、神経因性疼痛の良い試験であると認められる。そのようなモデルにて、神経傷害後の動物の評価により、該モデルが神経因性疼痛に関連することが確認される。
【００８８】
穏やかな熱刺激に対する強い離脱反応がある痛覚過敏、および無害な触刺激に対する強い離脱反応がある異痛などの挙動は、神経損傷後に試験される。神経損傷部位にて、神経線維は異常興奮性を発症する。次いで、持続的興奮性は末梢および中枢神経系の離れた部分に広がることが多い。
【００８９】
実施例は、神経因性疼痛の治療における精製カンナビノイドと比べたカンナビノイド含有植物抽出物の有効性を比較した実験を記載する。
【００９０】
THC含有植物抽出物およびCBD含有植物抽出物の成分を以下の第1表に記載する。
【００９１】
第1表：
【表１】
0005399898.tif 000002
【００９２】
本発明の特徴を以下の実施例の参照によりさらに説明する。
【実施例】
【００９３】
実施例1:
神経因性疼痛のラットモデルにおける侵害行動への大麻（Cannabis sativa）抽出物の影響
有痛性神経障害を200〜220 g重量のオスウィスター系ラットにて誘発させた（Harlan, Italy）。動物をペントバルビタールナトリウム（60 mg kg-1 i.p.）で麻酔し、外科手術を施してBennet＆Xie（1988）により神経因性疼痛を誘発させた。
【００９４】
この手術は、坐骨神経への絞扼性神経損傷（chronic constriction injury, CCI）であり、これは坐骨神経三分流に近接する中央大腿部のレベルにて一般的な坐骨神経を曝露することにより達成し、神経鞘の循環が保存されるように四本の結紮糸を約1 mm間隔で回りに緩く縛った。
偽動物（結紮糸なしの坐骨神経曝露）を対照として用いた。
【００９５】
試験化合物は、約24:1の割合のCBD:THCを含むカンナビノイド含有植物抽出物であった。第1表から、これはまた「CBD含有植物抽出物」としても記載することができる。該抽出物は10 mg/kgの濃度にてCBDおよび0.42 mg/kgの濃度にてTHCを含む。純粋なカンナビノイドCBD（10 mg/kgの濃度）およびTHC（0.42 mg/kgの濃度）はまた、カンナビノイド含有植物抽出物に対する比較のための被験物質としても用いた。
試験化合物をエタノール、クレモフォール（cremophor）および食塩水の1:1:18混合物に溶解した。
【００９６】
化合物の急性投与は、一週間ビヒクルで処置したラットにて評価し、次いで行動評価前に被験物質を与えた。行動評価は異なる時間に行った（30分〜24時間）。
繰り返し投与研究にて、外科手術後7日目から開始して、ラットに試験化合物またはビヒクルを1日1回7日間経口投与した。
【００９７】
動物疼痛反応は、(i)外科手術前、(ii)7日目（処置開始前）および(iii)14日目（被験物質の最終投与後24時間）にモニターした。
温熱性痛覚過敏はHargreaves手順（Hargreaves et al., 1988）により足底試験（Ugo Basile, Varese, Italy）を用いて試験した。
【００９８】
簡潔には、動物を透明プレキシガラスボックスに置いて慣らした。一定強度の放射熱源を後ろ足の足底中央部に狙いを定めた。次に、初期熱源活性化から足を引っ込めるまでの時間を記録した。
機械的異痛はダイナミック・プランター・アステシオメーター（Dynamic Plantar Aesthesiometer；Ugo Basile, Varese, Italy）を用いて評価した。特に、動物をワイヤーメッシュ床の試験ケージに置き、von Frey型フィラメントの先端を後ろ足の足底表面の中央部に適用した。フィラメントは検出の閾値以下の力にて開始して徐々に増大させ、動物がその足を取り出すまで増大させた。離脱閾値はgの許容レベルとして表現した。
【００９９】
結果：
1. 温熱性痛覚過敏における被験物質の急性投与の効果
以下の第2表は、傷害発症後14日における偽動物へのビヒクルの急性投与またはCCIの動物へのビヒクルもしくは被験物質の投与により得られたデータを記載する。Figure 2は温熱性痛覚過敏における被験物質またはビヒクルの急性投与の効果を示す。
【０１００】
第2表：
【表２】
0005399898.tif 000003
【０１０１】
離脱待ち時間は動物内の疼痛の量の示唆を与える。例えば熱源が適用された直後に動物がその足を引っ込めた場合、熱源が適用された後長時間でその足を引っ込めた場合よりも動物はより有痛性であることが推測される。
【０１０２】
第2表およびFigure 2から分かるとおり、偽動物（神経損傷が起こらない）は、完全な試験期間にわたり約11秒の高い離脱待ち時間を維持した。これらのデータは他の試験動物（すべてCCIである）と比較した場合、CCIがより疼痛を感じる原因となったことが分かる。
ビヒクルで処置されたCCI動物にて、離脱待ち時間は完全な試験期間にわたり約5.5秒であった。
【０１０３】
三つの被験物質、純粋THC、純粋CBD、およびCBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物は非常に異なる結果を得たことを示した。
第2表およびFigure 2から分かるとおり、純粋THCはビヒクル処置動物よりも離脱待ち時間を増大した。純粋THCの疼痛緩和効果は、最初の行動評価点にて早くも投与後30分に開始された。離脱待ち時間はビヒクル処置動物よりも高かったが、離脱待ち時間は偽動物と同じレベルに達しなかった。疼痛緩和効果は研究期間にわたって減少し、投与後120分にてビヒクルおよび純粋THCの離脱待ち時間と差がなくなった。
【０１０４】
純粋CBDは、離脱待ち時間がビヒクル処置動物と非常に類似していたので、研究期間にわたっていずれの疼痛緩和効果も産生しなかった。
CBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物で処置した動物の離脱待ち時間は、偽動物および純粋THCで処置した動物の両方により産生されたものを超えた離脱待ち時間をもたらした試験期間の最初の90分を超えた離脱待ち時間の安定した増大を示した。カンナビノイド含有植物抽出物が純粋THCより疼痛の緩和に有効であり、他のいずれの被験物質よりも長い疼痛緩和プロフィールを産生することができることを示す。
【０１０５】
行動評価の150分後、CBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物の疼痛緩和効果が減少し、180分後にこれらの動物の離脱待ち時間は他のすべてのCCI動物と同様となった。
【０１０６】
2. 機械的異痛における被験物質の急性投与の効果
以下の第3表は、傷害発症後14日における偽動物へのビヒクルの急性投与またはCCIの動物へのビヒクルもしくは被験物質の投与により得られたデータを記載する。Figure 3はこれらのデータを図的に記載する。
【０１０７】
第3表：
【表３】
0005399898.tif 000004
【０１０８】
離脱閾値は、疼痛の動物の量の示唆を与える。例えば適用される少量の強さのみの後にその足を引っ込める動物は、はるかに強い力が適用される場合にその足を引っ込めるだけよりも動物が有痛性であることを示す。
【０１０９】
第3表およびFigure 3から分かるとおり、偽動物（神経損傷が起こらない場合）は完全に試験期間にわたり35〜40 g程度の高い離脱閾値を維持した。これらのデータが他の試験動物（すべてCCIである）と比較した場合、CCIが動物がより疼痛を感じる原因となったことが分かる。
ビヒクルで処置されたCCI動物にて、離脱閾値は完全な試験期間にわたり10〜12 g程度であった。
【０１１０】
三つの被験物質、純粋THC、純粋CBD、およびCBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物は非常に異なる結果を得たことを示した。
第3表およびFigure 3から分かるとおり、純粋THCは投与後90分でビヒクル処置動物よりも離脱閾値を増大した。純粋THCの疼痛緩和効果は、離脱閾値がビヒクル処置動物のものまで減少した後、120分後に20 gのピークに達した。
【０１１１】
温熱性痛覚過敏試験に示されるとおり、離脱閾値がビヒクル処置動物のものと非常に類似していたので、純粋CBDは研究期間にわたっていずれの疼痛緩和効果も産生しなかった。
CBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物で処置した動物の離脱閾値は、被験物質が投与された後60分の離脱閾値における増大を示した。離脱閾値は26 gのこれらの動物にて120分後にピークに達し、次いで180分後にビヒクル処置動物により示されるように、同様の離脱待ち時間に減少した。
【０１１２】
両方の急性研究により得られたデータは、24:1の比率にてCBD:THCを含むカンナビノイド含有植物抽出物の急性投与が神経因性疼痛の両方のモデルにて坐骨神経の絞扼性神経損傷により引き起こされる疼痛の緩和に有効であることを示す。
【０１１３】
3. 温熱性痛覚過敏における被験物質の繰り返し投与の効果
以下の第4表は、偽動物へのビヒクルの繰り返し投与またはCCIの動物へのビヒクルもしくは被験物質の投与により得られたデータを記載する。被験物質またはビヒクルは絞扼性神経損傷が適用された後7日で投与され、1日1回さらに7日間投与した。Figure 4はこれらのデータを図的に記載する。
【０１１４】
第4表：
【表４】
0005399898.tif 000005
【０１１５】
離脱待ち時間により、疼痛を有する動物の量の示唆が得られる。例えば熱源が適用された直後に動物がその足を引っ込めた場合、熱源が適用された後より長時間でその足を引っ込めた場合よりも動物はより有痛性であることが推測される。
【０１１６】
第4表およびFigure 4から分かるとおり、偽動物（神経損傷が起こらない場合）は、処置段階の開始前7日目および薬物処置の最終段階における14日目に11秒程度の高い離脱待ち時間を維持した。
薬物処置段階の開始前7日目にとった偽動物のデータを他の試験動物（すべてCCIである）と比較した場合、CCIが動物がより疼痛を感じる原因となったことが分かる。CCI前の離脱待ち時間はすべての動物について10〜11秒の間であったが、CCI後はすべてのCCI動物について離脱待ち時間が5.5秒程度劇的に減少した。
【０１１７】
ビヒクルで処置したCCI動物にて、予想通り、離脱待ち時間はさらに7日後5秒程度にとどまった。
三つの被験物質、純粋THC、純粋CBD、およびCBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物は非常に異なる結果を得たことが示された。
【０１１８】
第4表およびFigure 4から分かるとおり、純粋THCはいずれの疼痛緩和効果も引き起こさなかった。離脱待ち時間は純粋THCによる処置の7日後に減少し、そのようなものとして繰り返し投与中にいずれの疼痛緩和効果も有すると考えることはできない。これらのデータは純粋THCで処置された動物についての急性投与研究にて得られたものと異なっており、急性投与後のTHCの疼痛緩和効果が一時的のみであることを示す。
【０１１９】
急性投与試験にて得られたデータに対して、純粋CBDは繰り返し投与の7日後に疼痛緩和効果を得ることができた。7日にわたる純粋CBDの繰り返し投与の効果は、純粋CBDが鎮痛効果を産生したことを示唆する5秒〜8秒の離脱待ち時間の増大をもたらした。
CBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物で処置した動物の離脱待ち時間はまた、繰り返し投与の7日後の増大を示した。離脱待ち時間は被験物質の繰り返し投与後5秒〜10秒増大した。離脱待ち時間のレベルは、CCI前の動物により経験されたものと同様のレベルに達した。
【０１２０】
4. 機械的異痛における被験物質の繰り返し投与の効果
以下の第5表は、偽動物へのビヒクルの繰り返し投与またはCCIの動物へのビヒクルもしくは被験物質の投与により得られたデータを記載する。被験物質またはビヒクルは絞扼性神経損傷が適用された後7日で投与され、1日1回さらに7日間投与した。Figure 5はこれらのデータを図的に記載する。
【０１２１】
第5表：
【表５】
0005399898.tif 000006
【０１２２】
離脱閾値により、疼痛の動物の量の示唆が得られる。例えば少量の力のみが適用された後にその足を引っ込めた動物は、はるかに強い力が適用された場合にその足を引っ込めただけのものよりも動物がより有痛性であることを示す。
【０１２３】
第5表およびFigure 5から分かるとおり、偽動物（神経損傷が起こらない場合）は、処置段階の開始前7日目および薬物処置の最終段階における14日目にて30 g程度の高い離脱閾値を維持した。
薬物処置段階の開始前7日目に取られた偽動物についてのデータを他の試験動物（すべてCCIである）と比較した場合に、CCIが動物がより疼痛を感じる原因となったことが分かった。CCI前の離脱閾値はすべての動物について30〜33 gであるが、CCI後のすべてのCCI動物についての離脱閾値は13 g程度まで劇的に減少した。
【０１２４】
ビヒクルで処置されたCCI動物にて、離脱待ち時間は被験物質投与の7日後に10 gまで減少し、これにより、傷害後の時間が増大するにつれて、動物が経験した疼痛の量もまた増大すると推測される。
三つの被験物質、純粋THC、純粋CBD、およびCBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物はまた、非常に異なる結果を得たことを示した。
【０１２５】
第5表およびFigure 5から分かるとおり、純粋THCはいずれの疼痛緩和効果ももたらさなかった。離脱閾値は純粋THCによる7日処置後に12 g〜10 gに減少し、そのようなものとして繰り返し投与中にいずれの疼痛緩和効果も有しないと考えることができる。これらのデータは純粋THCで処置された動物についての急性投与研究にて産生されたものと異なり、急性投与後のTHCの疼痛緩和効果が一時的のみであることを示す。
【０１２６】
急性投与試験にて得られたデータに対して、純粋CBDは7日の繰り返し投与後に疼痛緩和効果を産生することができた。純粋CBDの7日にわたる繰り返し投与の効果は離脱閾値の15 g〜19 gへの増大をもたらし、純粋CBDが鎮痛効果を産生したことが推測される。
CBD:THC（24:1）を含むカンナビノイド含有植物抽出物で処置した動物の離脱閾値はまた、繰り返し投与の7日後の増大も示した。離脱閾値は被験物質の繰り返し投与後に13 g〜22 gに増大した。
【０１２７】
これらのデータは、24:1の比にてCBD:THCを含むカンナビノイド含有植物抽出物が精製カンナビノイドTHCまたはCBDのみよりも神経因性疼痛の緩和に有効であるという急性投与研究における結論を実証する。
【０１２８】
四つの異なる実験を要約すると、以下の第6および7表は、ビヒクルと比較した場合の各試験における各被験物質の効果を記載する。
第6表は、百分率としてビヒクルと比較した場合の被験物質の平均疼痛緩和効果を示す。
【０１２９】
第6表：
【表６】
0005399898.tif 000007
【０１３０】
第7表は、被験物質による処置の前後の疼痛緩和値間の差を示す。
第7表：
【表７】
0005399898.tif 000008
【０１３１】
結論：
急性投与試験にて、カンナビノイドCBDおよびTHCを含むカンナビノイド含有植物抽出物は、純粋化合物THCおよびCBDのいずれかよりも神経因性疼痛の緩和に明らかに有効であることが分かった。純粋THCは疼痛緩和効果を有することを示したが、この効果は長続きせず、ビヒクル処置動物と比較した場合の緩和量がカンナビノイド含有植物抽出物のものよりも低かった。
繰り返し投与試験にて、カンナビノイドCBDおよびTHCを含むカンナビノイド含有植物抽出物もまた、純粋化合物THCおよびCBDのいずれかよりも神経因性疼痛の緩和に有効であることが分かった。興味深いことに、急性投与実験における疼痛緩和を産生することが示された純粋THCよりも、純粋CBDは薬物の繰り返し投与後に疼痛緩和効果を産生した。上記略表は、この効果がカンナビノイドCBDおよびTHCを含むカンナビノイド含有植物抽出物ほど有効ではないことを示す。
【０１３２】
カンナビノイドCBDおよびTHCを含むカンナビノイド含有植物抽出物が神経因性疼痛の緩和にて純粋化合物より有効である理由は、二つのカンナビノイドの相乗効果に起因しうる。しかし、第1表に記載されるように、カンナビノイド含有植物抽出物の一部として存在する他の化合物がカンナビノイドによる神経因性疼痛の緩和の作用機序の役割を担うことが可能である。
これらのデータは、カンナビノイドCBDおよびTHCを含む一般的なカンナビノイド含有植物抽出物が神経因性疼痛の治療における使用に、より適切であることを示す。
【０１３３】
実施例2：
神経因性疼痛の治療におけるカンナビノイド含有植物抽出物と鎮痛性医薬との同時投与の効果
異なる大麻ベース医学的抽出物（CBME）の6週間二重盲検、無作為、並列群、プラセボ対照研究を開始した。研究された被験物質はCBME THC:CBD（1:1）およびマッチング・プラセボであった。
【０１３４】
研究集団は、異痛により特徴付けられる末梢神経因性疼痛を有する、18歳以上の男性または女性患者であった。研究に含めるために、患者は臨床的に同定可能な末梢神経病変による少なくとも6ヶ月間の疼痛歴を有する必要があり、機械的異痛ならびに影響を受けた神経の領域内の感覚の低下および臨床試験における感覚異常の証拠を示すことができた。
【０１３５】
ベースライン週にて7日のうち少なくとも4日の自発性疼痛のための数値化スケール（NRS）にて少なくとも4のベースライン疼痛スコアも研究の適格性のために必要であった。研究開始前少なくとも2週間の鎮痛剤の安定的医薬計画もまた必要であった。
研究医薬は、研究期間を通して患者の既存薬との併用を維持されるものである。患者により臨床で摂取されるすべての医薬の概要は以下の第8表に示す。
【０１３６】
第8表：
【表８】
0005399898.tif 000009
【０１３７】
結果：
第9表は、集団を治療する目的における神経因性疼痛スケール全スコアの概略を示す。
第9表：
【表９】
0005399898.tif 000010
【０１３８】
上記データは、プラセボよりもTHC:CBDで処置される群にてベースラインから大きな変化があることを示す。統計的分析をデータにて行い、0.007のp値が得られ、研究医薬処置群における症状の統計的に有意な改善を示した。
【０１３９】
これらのデータは、１以上の鎮痛剤とカンナビノイドCBDおよびTHCを含むカンナビノイド含有植物抽出物との同時投与が１以上の鎮痛剤のみによる処置よりも神経因性疼痛の緩和に有効であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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