(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口摂取用の薬剤送達デバイスを製造する方法であって、
（ｉ）１つ以上の材料を含む１つ以上の層を薬剤又は薬剤放出製剤と全体的に平面状のアセンブリ内に組み合わせて、一体化デバイスを形成する工程；
（ｉｉ）前記一体化送達デバイスを折り畳み、第１の軸を定義して折り畳まれた一体化送達デバイスを形成し、前記折り畳まれたデバイスは、部分的に丸みのある断面を形成するように、前記第１の軸から離れるように延びるとき、振幅がだんだん小さくなる折り目を有する工程；および
（ｉｉｉ）前記折り畳まれた送達デバイスを少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態にする工程；
を含み、
前記折り畳み工程が、
前記一体化デバイスをプレスの２つの対向する面の間に配置し、各面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部と対向し、一方を他方に嵌め合わせ、
少なくとも１つの前記波形の表面が、第１の長さを有する可動中心フィンガーと、前記中心フィンガーの側部にあり、前記第１の長さより短い第２の長さを有する少なくとも一対の第２の可動フィンガーとを含む一連のフィンガーによって形成されており、
前記中心フィンガーと少なくとも一対の第２のフィンガーとの、前記他方の波形の表面への上下移動を制御する工程；および
前記２つの対向する面を一方を他方に対してプレスし、前記折り目が前記波形の表面に対応する前記デバイスを形成する工程、を含む、
方法。
【請求項２】
前記１つ以上の層が１つ以上のポリマー材料を含み、前記１つ以上の層が単一のポリマー又はポリマーの組み合わせを含み、各層中の前記１つ又は複数のポリマーが、前記デバイス内の別の層のものと同じであっても又は異なってもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の層の少なくとも１つに付着されたストリップの形態の少なくとも１つの層を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記組み合わせ工程が、前記１つ以上の層を一体化し、積層デバイスを形成する工程を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
第１の材料で製造され、機能層を挟持する２つの外層を組み合わせる工程を含み、前記機能層が、第２の材料で製造され、薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ又は複数のストリップの形態の少なくとも１つの層を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
機械的強度を有する補強ポリマー組成物の少なくとも１つの層を組み合わせる工程を含み、送達デバイスを展開するときに、前記補強ポリマー組成物が前記デバイスを展開された形状に保持することを可能にする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１つ以上の連続的な又は不連続なストリップの形態の少なくとも１つの層を、前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層と組み合わせる工程を含む、請求項３から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記一体化デバイスが２つ以上の層を含み、前記組み合わせ工程が、前記２つ以上の層の一体化を可能にするように前記２つ以上の層の接着、溶接、硬化、又は融合から選択される要素の１つ以上を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記層間の一体化を容易にするように、一体化剤を前記２つ以上の層に塗布する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組み合わせ工程が、以下：
−前記薬剤又は薬剤放出製剤を１つ以上の層に埋め込む工程；
−前記薬剤又は薬剤放出製剤を少なくとも２つの層内に閉じ込める工程；
−前記薬剤又は薬剤放出製剤を少なくとも１つのポリマー膜セグメント内に包む工程；
−前記薬剤又は薬剤放出製剤を前記デバイスの前記１つ以上の層、ナノ粒子又はマイクロ粒子、粉末、液体又は圧縮された固体又はマトリックスの少なくとも１つに、又はその中に付着させる工程；
の少なくとも１つを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
第１の材料で製造されており、第２の材料で製造された１つ以上のストリップを含み且つ前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層を挟持する２つの外層を含む積層デバイスを組み合わせる工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記外層の少なくとも１つが濡れたときに穿孔されるか又は穿孔を形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記折り畳み工程が、前記一体化デバイスを操作して、前記折り畳み工程の前の一体化デバイスの寸法より寸法が少なくとも５倍小さい、コンパクト化された一体化デバイスにする工程を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記折り畳み工程が、
−前記一体化デバイスをプレスの２つの対向する面の間に配置し、各面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部と対向し、一方を他方に嵌め合わせるようになっている工程；および
−前記２つの対向する面を一方を他方に対してプレスし、波状起伏の形状が前記波形の表面の形状に対応する波状起伏がある三次元デバイスが形成されるようにする工程、
を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記折り畳み工程が、波状起伏があるデバイスの側面を前記波状起伏に垂直な方向に押圧するように圧力を加え、前記波状起伏の隆起部と谷部に沿って形成された折り目を有する折り畳まれたデバイスにする工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
胃滞留性経口送達デバイスを製造するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
経口摂取用の薬剤送達デバイスを製造するシステムであって、
（ｉ）１つ以上の材料を含む１つ以上の層と薬剤又は薬剤放出製剤とを全体的に平面状のアセンブリ内に組み合わせて、一体化デバイスを形成するように構成された組み合わせ装置；
（ｉｉ）前記一体化デバイスを折り畳み、第１の軸を定義して折り畳まれた一体化デバイスにするように構成され、前記折り畳まれたデバイスは、部分的に丸みのある断面を形成するように、前記第１の軸から離れるように延びるとき、振幅がだんだん小さくなる折り目を有するように構成される折り畳み装置；
（ｉｉｉ）前記折り畳まれた一体化デバイスを封入容器内に少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態のデバイスを形成するように構成された封入装置；
を含み、
前記折り畳み装置は、
２つの対向する面を有する一次プレスを備え、
各面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部に対向し、一方を他方に嵌め合わせるようになっており、
前記波形の表面が、第１の長さを有する可動中心フィンガーと、前記中心フィンガーの側部にあり、前記第１の長さより短い第２の長さを有する少なくとも一対の第２の可動フィンガーとを含む一連のフィンガーによって形成されており、
更に、前記中心フィンガーと少なくとも一対の第２のフィンガーとの、前記他方の波形の表面への上下移動を制御するための制御設備を備える、
システム。
【請求項１８】
前記組み合わせ装置が、第１の材料のシートから少なくとも１つの成形片と、第２の材料のシートから少なくとも１つの成形片とを切り取るように構成されたダイシング装置を備える、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
組み合わせる前に前記デバイスの層の少なくとも１つに一体化剤を塗布するように構成された塗布装置を備える、請求項１７または１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記組み合わせ装置が、デバイスの層の接着、溶接、硬化、又は融合により積層デバイスを提供するように構成されている、請求項１７から１９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記外層の少なくとも１つに複数の穿孔を設けるように構成された穿孔装置を備える、請求項１７から２０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記一体化デバイスの少なくとも１面をコーティングするように構成されたコーティング装置を備える、請求項１７から２１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記コーティング装置が、前記一体化デバイスの折り畳み後、パウダーコーティングを提供するように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記折り畳み装置が、２つの対向する面を有するプレスを備え、各面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部に対向し、一方を他方に嵌め合わせるようになっており；それによって、前記一体化デバイスを前記プレス内に配置し、２つの対向する面を１つを他方に対してプレスしたとき、波状起伏がある三次元デバイスが形成され、波状起伏の形状が前記波形の表面形状に対応する、請求項１７から２３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記折り畳み装置が、前記波状起伏があるデバイスを前記波状起伏に垂直な方向にプレスし、波状起伏の隆起部および谷部に沿って形成された折り目を有する折り畳まれたデバイスを形成するように構成されている、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
薬剤又は薬剤放出製剤を含む折り畳まれた単層又は多層の一体化デバイスを含む経口摂取用の薬剤送達デバイスであって、前記折り畳まれた一体化デバイスが封入容器内に又は封入容器によって少なくとも部分的に封入されている、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法によって調製される薬剤送達デバイス。
【請求項２７】
２つの対向する面を有する一次プレスを備える全体的に平面状の単一層又は多層のシートを折り畳むための折り畳み装置であって、
各面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部に対向し、一方を他方に嵌め合わせるようになっており；
それによって、前記単一層又は多層のシートの少なくとも一部を前記一次プレス内に配置し、前記２つの対向する面を一方を他方に対してプレスしたとき、波状起伏を有する三次元デバイスが形成され、波状起伏の形状が前記波形の表面の形状に対応し、
前記折り畳み装置は、前記三次元デバイスに、部分的に丸みのある断面を形成するように、前記デバイスの軸から離れるように延びるとき、振幅がだんだん小さくなる折り目を形成するように構成され、
前記波形の表面が、第１の長さを有する可動中心フィンガーと、前記中心フィンガーの側部にあり、前記第１の長さより短い第２の長さを有する少なくとも一対の第２の可動フィンガーとを含む一連のフィンガーによって形成されており、前記折り畳み装置が、更に、前記中心フィンガーと少なくとも一対の第２のフィンガーとの、前記他方の波形の表面への上下移動を制御するための制御設備を備える、
折り畳み装置。
【請求項２８】
前記第２の長さより短い第３の長さを有する一対の外側可動フィンガーであり、それぞれの外側フィンガーが前記第２のフィンガーの１つの側部にある一対の外側可動フィンガーとを備える、請求項２７に記載の折り畳み装置。
【請求項２９】
前記一次プレスの動作後、前記デバイス内で形成された波状起伏に垂直な対向する面を有する二次プレスを備え、前記二次プレスの作動によって、プレスする前の前記シートの寸法より少なくとも５倍小さい寸法を有する折り畳まれたデバイスが提供されるようにする、請求項２７または２８に記載の折り畳み装置。
【請求項３０】
単層又は多層のシートを折り畳む方法であって、
（ｉ）請求項２７から２９のいずれか１項に記載の折り畳み装置内に前記シートを配置する工程；
（ｉｉ）前記一次プレスの前記２つの対向する面を一方を他方に対してプレスして、波状起伏がある三次元デバイスを形成する工程であって、波状起伏の形状が前記波形の表面の形状に対応する工程、
を含む方法。
【請求項３１】
前記波状起伏があるデバイスを前記一次プレスによるプレスの方向に垂直な方向にプレスし、プレスする前の前記シートの寸法より少なくとも５倍小さい寸法を有する折り畳まれたデバイスが得られるように二次プレスを作動させる工程を含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概略的に、有効な薬剤を放出制御するための送達システムを形成する、より好ましくは胃滞留性を有する送達システムを形成する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管内での薬物の放出および吸収を延長するように薬学的薬物を送達するために、多くの放出制御剤型が開発されてきた。同様に、このような薬物を製造するために、多くの方法および多くの種類の装置が発明されてきた。例えば、米国特許第５，４７２，７１０号明細書（クロッカーズ−ベスケ（Ｋｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅ）ら）は、有効物質を放出制御する経口投与される製剤およびその製剤の製造方法を開示している。
【０００３】
米国特許第６，６６９，９５４号明細書（クリソン（Ｃｒｉｓｏｎ）ら）は、薬物を放出制御するデバイスを開示している。
【０００４】
米国特許第６，６８５，９６２号明細書（フリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）ら）は、胃に滞留して放出制御する薬学的剤型を開示している。
【０００５】
米国特許第６，９１１，２１７号明細書（Ｇｒｅｎら）は、放出制御ビーズ、その製造方法、およびそのビーズを含む複合ユニット製剤を開示している。
【０００６】
国際公開第０３／１０５８１２Ａ１号パンフレットは、胃から出ないサイズの水和可能なポリマーのシート；成形されたシート；巻かれた、又は折り畳まれた、又は他の方法でコンパクト化された平面状シート；および封止された中空の管状押出品を含む、胃に滞留する押出成形された医薬品を説明している。
【０００７】
国際公開第２００５／００９１９９号パンフレットは、パウチアセンブリ又はカプセルアセンブリを有する、胃滞留性デバイスを製造する自動プロセスおよび装置を説明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
放出制御送達製剤の開発における多くの発展に関わらず、依然として薬剤送達製剤を確実に大量生産する装置および方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、第１の構成によれば、経口摂取用の薬剤送達デバイスを製造する方法であって、
（ｉ）１つ以上の材料を含む１つ以上の層を薬剤又は薬剤放出製剤と組み合わせて、一体化デバイスを形成する工程、
（ｉｉ）前記一体化送達デバイスを折り畳み、折り畳まれた一体化送達デバイスを形成する工程、および
（ｉｉｉ）前記折り畳まれた送達デバイスを少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態にする工程、
を含む方法を提供する。
【００１０】
送達デバイスは、単層デバイスであっても又は多層デバイスであってもよい。層は、好ましくはポリマー組成物で製造され、各層は単一のポリマー又はポリマーの組み合わせを含み、１つの層のポリマー組成は、デバイス中の他の層のポリマー組成と同じであっても又は異なってもよい。層はまた、同じ又は異なる構成要素の区画に分割されてもよい。
【００１１】
本発明は、また、第２の構成によれば、薬剤又は薬剤放出製剤を含む折り畳まれた単層又は多層の一体化デバイスを含む、経口摂取用の薬剤送達デバイスを提供し、デバイスが本発明の方法で製造されるときは常に、折り畳まれた一体化デバイスは、封入容器内に又は封入容器によって少なくとも部分的に封入される。経口送達デバイスは、経口摂取が必要な任意の薬剤を送達するためのプラットホームの役割をする。選択される薬剤、選択されるポリマーの種類、封入容器の種類などによって様々な用途が決定される。
【００１２】
以下に更に記載される薬剤は、治療（例えば、薬物）、診断（例えば、造影剤）の目的で、又は被験者の全身的な健康状態（例えば、栄養）のために経口摂取されるものであってもよい。薬剤がデバイスから放出可能であることが好ましい。
【００１３】
本発明に従って得られる一体化デバイスの特徴により、胃液で濡れた後、胃腸管内に滞留する間、デバイスからの薬剤の放出は、制御される。
【００１４】
本発明は、また、第３の構成によれば、経口摂取用の薬剤送達デバイスを製造するシステムであって、
（ｉ）１つ以上の材料を含む１つ以上の層を薬剤又は薬剤放出製剤と組み合わせて、前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む一体化デバイスを形成するように構成された組み合わせ装置、
（ｉｉ）一体化デバイスを折り畳み、折り畳まれた一体化デバイスにするように構成された折り畳み装置、および
（ｉｉｉ）折り畳まれた一体化デバイスを封入容器内に少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態のデバイスを形成するように構成された封入装置、
を備えるシステムを提供する。
【００１５】
本発明は、また、本明細書で定義されるものと同じであっても、又は異なってもよい単層又は多層のシートを折り畳むための折り畳み装置自体も提供することに留意されたい。折り畳み装置は、本発明のこの構成によれば、２つの対向する面を有する一次プレスを備え、各面は波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部は他方の波形の表面の谷部と本質的に対向し、一方を他方に本質的に嵌め合わせるようになっており；それによって、単層又は多層のシートの少なくとも一部をプレス内に配置し、２つの対向する面を一方を他方に対してプレスしたとき、少なくとも前記部分に波状起伏がある三次元デバイスが形成され、波状起伏の形状は前記波形の表面の形状に対応する。折り畳み装置は、前記一次プレスの面に垂直な対向する面を備え、波状起伏があるデバイスをプレスして、プレスする前のシートの寸法より好ましくは少なくとも５倍小さい寸法を有する、よりコンパクトな折り畳まれたデバイスを形成するように構成された二次プレスを備えてもよい。
【００１６】
従って、折り畳み装置に関して、
（ｉ）本発明による折り畳み装置に前記単層又は多層のシートを配置する工程、
（ｉｉ）プレスの２つの対向する面を一方を他方に対してプレスし、波状起伏がある三次元デバイスを形成する工程であって、波状起伏の形状が前記波形の表面の形状に対応する工程、および
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉｉ）で加えられたプレスの方向に垂直な２つの対向する面をプレスする工程、
を含む単層又は多層のシートを折り畳む方法も提供される。
【００１７】
本発明を理解し、それが実際にどのようにして実施され得るかを見るため、ここで、添付の図面を参照し、単に非限定的な例として好ましい実施形態を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、経口摂取用の薬剤送達デバイスを製造する方法および装置、特に積層されコンパクト化された胃滞留性／放出制御剤型に関する。本剤型は、典型的には、デバイスの少なくとも１つの区画（セクション）内又は少なくとも１つの区画（セクション）上、又は、層内又は層上に物理的に保持されている少なくとも１つの有効な薬剤を含む。更に後述するように、区画は薬剤を少なくとも部分的に取り囲んでも、又は薬剤を閉じ込めてもよく、又は薬剤は層の中に埋め込まれ、又は吸収されてもよい。追加で又は代わりに、薬剤をデバイスの１つ以上の区画／層に化学的に結合させてもよい。薬剤を含有する構造を更に、少なくとも部分的に封入するフレームで取り囲み、全体的に平面状のアセンブリを形成してもよい。場合によっては、アセンブリに外層を添付し、積層デバイスを形成する。
【００１９】
［用語集］
以下の説明および特許請求の範囲で様々な用語が使用されることがあり、このような用語の意味は、本発明に従って解釈されなければならず、以下の通りである：
【００２０】
「薬剤」は、効果を生じさせることができる実体、物質、又は化学物質を意味する。薬剤は、薬学的薬物、診断に使用される造影剤などの物質、又は栄養物質であってもよい。理解されるように、本発明はいずれの特定の薬剤にも限定されず、概略的にそれは、全身的効果が得られるように、又は胃腸（ＧＩ）管内で局所的効果が得られるように経口投与される任意の薬剤であってよい。薬剤は、活性な形態又はプロアクティブの形態で、例えば、体液（例えば、胃内容物）と接触してはじめて活性な形態に転換されるようなプロドラッグとして送達デバイスに組み込まれてもよい。
【００２１】
「薬剤放出製剤」は、薬剤と、少なくとも１つの薬学上許容されるキャリヤとを含む製剤、並びに、薬剤がナノ粒子又はミクロ粒子、粉末、液体又は圧縮された固体に又はそれらの中に、又はマトリックスに付着している（物理的付着又は化学的付着）製剤を意味する。薬剤放出製剤は、薬学に精通している当業者に既知の、他の薬学上許容される賦形剤を含んでもよい。以下の説明では、「薬剤」および「薬剤放出製剤」の用語は互換的に使用され、単独の形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）の又は製剤の一部としての薬剤を意味し得る。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「薬物」は、疾患、症候群又は症状の治療又は予防に使用される任意の物質、又は、有効成分を含む医薬を意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「一体化デバイス」は、１つの機能的および物理的統一体に合体される異なる部分で構成された構造を有し、本質的に乾燥状態で、構造的に安定な統合された形態を提供する任意の剤型を意味する。本発明による一体化デバイスの好ましい形態は、積層デバイスを形成するように１つ以上の層が積層されたものである。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「積層された」は、物理的又は化学的に一緒に付着／結合された２つ以上の層／シート（同じであっても又は異なってもよい）を含むデバイスを意味する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「積層デバイス」は、一緒に接合されて実質的に平坦なプレート又はシートを形成する２つ以上の別々の層／フィルムからなるデバイスを意味し、そこで別々の成分は依然として別々の相にある。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「折り畳まれたデバイス」は、折り線に従って折り畳む、曲げる、捩る、巻き付ける（ｗｒａｐｐｉｎｇ）、巻回する（ｗｉｎｄｉｎｇ）、巻く（ｒｏｌｌｉｎｇ）、および捲縮する等の１つ以上によって操作されたデバイスを意味する。例えば、折り畳みは、展開されたデバイスの幅に平行であり、第１の軸に関して対称の鏡像である折り目を有するように設計されてもよいが、これに限定されない。この折り畳み方式は、本来は本質的に平面状のデバイスにアコーディオン状の形状を提供してもよく；又は、折り畳みは、部分的に丸みのある断面を形成するように、折り畳まれたデバイスが第１の軸から離れるように延びるとき、振幅がだんだん小さくなる折り目を有してもよいが；別の例は、扇状の形状を形成するように、第１の軸の一端から他端まで離れるように延びるとき、振幅がだんだん大きくなる折り目を有する。折り畳まれたデバイスの一例は、図４に示されている。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「送達デバイス」は、薬剤又は薬剤放出製剤を、好ましくは経口摂取により送達する任意の生体適合性剤型を意味する。より具体的には、送達デバイスは、折り畳まれて封入容器内に封入された一体化／積層デバイスを含む。本発明の１つの好ましい実施形態の状況では、送達デバイスは胃滞留性の剤型である。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「展開された」は、デバイスの本質的におよび全体的に平面状の形状を意味する。「本質的に平面状」又は「全体的に平面状」の用語は、デバイスの完全に平面状の、並びにうねりのある（ｗｉｇｇｌｙ）又は波状の形状を意味する。展開するは、巻き戻す（ｕｎｗｉｎｄｉｎｇ）、巻き広げる（ｕｎｒｏｌｌｉｎｇ）、膨張させる、膨らませること等により生じ得るデバイスの任意の拡張形態を意味する。以下に例示するように、胃の中で拡張した後、展開された本質的に平面状のデバイスは、その独自の特性のため、堅さを維持する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「胃滞留性の」又は「胃滞留性」は、単独の形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）で、又は胃滞留性であると考えられない胃腸送達ビヒクルに入れて送達されたときに胃に滞留する時間よりも長い時間、送達デバイスによって運ばれた薬剤が（デバイスの区画／層の１つ以上から放出された後、又はまだそれらと結合している状態で）ＧＩ管内に維持又は保留されることを意味する。胃滞留性は、平均的な食事の後、通常胃が空になる時間よりも長い時間、即ち、約２時間より長く、特に約３時間より長く、通常は約４、６、８、又は１０時間より長く、胃に滞留することを特徴とし得る。胃滞留性は、典型的には、約３、４、６、８時間、又は場合によっては１０時間から約１８時間まで胃に滞留することを意味する。しかし、本発明によれば、胃滞留性送達デバイスの滞留は、投与後４８時間を超えた後、好ましくは２４時間を超えた後、観察されないことに留意されたい。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「放出制御」は、液体（典型的には、水性）媒体、例えば、胃液又は模擬胃液中での薬剤の本来の溶解速度と比較して、通常は、減速された又は遅延された又は加速された制御された速度で、中に含有されている薬剤を放出する剤型を意味する。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「封入（ｅｎｃｌｏｓｉｎｇ）」は、収容することを意味し、とりわけ、デバイスを容器内に包む又は保護するように収容することを意味する。容器（本明細書では「外被」又は「封入容器（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）」と称されることがある）は、折り畳まれたデバイスを収容するカプセル（柔軟な又は固い）、細長いチューブ、折り畳まれたデバイスを取り囲むリング又は糸（１つ以上）、ポリマーコーティング（例えば、繭に似た方式でデバイスに巻き付けるポリマー糸）、折り畳まれたデバイスを埋め込み、錠剤等の形態に成形又はプレスすることにより封入するポリマー又はゲルマトリックス等であってもよいが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「コーティング」は、表面の外部特性（接着性など）の保護又は改質のために表面に物質の層を塗布することを意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「粉体塗装（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）」は、パウダーコーティングすることを意味し、例えば、粉末を表面に散布することによりパウダーコーティングすることを意味する。粉体塗装される表面に適当な接着剤を塗布して、粉末の散布を行ってもよい。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「ポリマー」又は「ポリマー組成物」は、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、並びに少なくとも１つの分解性ポリマーと少なくとも１つの非分解性ポリマーの組み合わせによって例示される単一のポリマー又はポリマーの組み合わせを意味するが、これらに限定されない。ポリマーは、胃又は腸内で、その溶解性、エステルの加水分解などの化学的分解、胃液又は腸液中での可溶化により、又は、胃が固形分に加える機械的力によって起こる崩壊により、又は両方の組み合わせにより分解され得る。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲で使用するとき、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その／前記（ｔｈｅ）」の形態は、状況によって他に明確に規定されない限り、単数並びに複数の指示対象を含む。例えば、「１つの薬剤」の用語は、同じである１つ以上の薬剤を意味する。
【００３６】
更に、本明細書で使用するとき、「含む」の用語は、本発明の方法、システム又は装置が列挙された要素を含んでもよいが、他の要素を除外しないことを意味することが意図されている。「本質的に〜からなる」の用語は、方法、システム又は装置が列挙された要素を含むが、得られる送達デバイスの構造および機能に本質的な重要性を有し得る他の要素を除外することを定義するために使用される。例えば、本質的に３つの積層された層からなる送達デバイスは、追加の層を含まないこともあれば、又は含むこともある。「からなる」は、従って、他の構成要素／層の微量の要素よりも多い要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲に入る。
【００３７】
更に、例えば、本発明の組成物を構成する成分の量又は範囲に言及するとき、全ての数値は、提示された値から（＋）又は（−）２０％まで、場合によっては１０％まで変わる近似値である。常に明確に提示されていない場合でも、全ての数値の前に「約」の用語が置かれることを理解されたい。
【００３８】
一実施形態によれば、胃内容物に可溶性のポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマー、非ヒドロゲルポリマー、又はこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のポリマーを含む。ヒドロゲル形成ポリマーの非限定的な例には、タンパク質、多糖類（ガム類、ゼラチン、キトサン、ポリデキストロースを含む）、セルロース誘導体（高分子量グレードのヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなど）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、上記のいずれか１つの可溶性誘導体、並びにこれらの２つ以上の任意の組み合わせが含まれる。非ヒドロゲルポリマーの非限定的な例には、ポビドン類（ＰＶＰ）、ポビドンと酢酸ビニルの共重合体（コポビドン）、メタクリル酸とジメチルアミノエチルメタクリレートとの共重合体（オイドラギットＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）ＴＭ）、低分子量グレードのヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコールアルギネート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、および上記のいずれか１つの可溶性誘導体、並びにこれらの２つ以上の任意の組み合わせが含まれる。これらの可溶性ポリマーは、模擬胃液および天然の胃液に接触したときの機械的特性および挙動を制御するため、適切な化学架橋剤を使用して、又は、物理的架橋法により、又は、ガンマ線への暴露により更に架橋されてもよい。
【００３９】
別の実施形態によれば、ポリマーは水不溶性ポリマーであってもよい。不溶性（非分解性）のポリマーの非限定的なリストには、薬学的に許容される腸溶性ポリマー、薬学的に許容される非腸溶性ポリマー、又はこれらの任意の組み合わせから選択される任意のポリマーが含まれる。腸溶性ポリマーは、好ましくは、５．５未満のｐＨで実質的に不溶性のものである。本発明に関して使用可能な腸溶性ポリマーの非限定的な例としては、セラック、セラセフェート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ゼイン、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸およびその塩、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、アクリル酸エチル共重合体（ポリメタクリレート）を含むメタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、又は、上記のいずれか１つの実質的に不溶性の（ｐＨ５．５未満で）誘導体、並びに、上記の２つ以上の任意の適切な組み合わせが挙げられる。本発明に関して使用可能な非腸溶性ポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロース；酢酸セルロース；約５％〜約１０％の官能性四級アンモニウム基を有するアクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体；ポリエチレン；ポリアミド；ポリエステル；ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル；およびこれらのいずれか２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００４０】
本発明は、経口送達デバイス、特に、胃滞留性送達形態（ＧＲＤＦｓ）の経口送達デバイスを製造する方法および装置に関し、より詳細には、カプセル化された折り畳まれた剤型に関する。
【００４１】
概略的に、本発明の方法および装置は、有効な薬剤、例えば、製剤内又は１つ以上の材料層内に含有される薬物と、典型的には、以下で説明するように機械的強度を付与する目的を有する単一又は複数のストリップの形態である１つ以上の層とを含む剤型の組み合わせに関し、ストリップは、排他的ではないが、典型的には連続的又は非連続的なフレームを決定するように配置されている。幾つかの好ましい実施形態では、デバイスは１つ又は２つの外層、例えば、ポリマー層を有する。例えば、薬剤含有層および１つ以上のストリップは２層間に、典型的には、２つの外層間に挟持される。
【００４２】
層が組み合わせられた後、一体化又は積層送達デバイスは他の何らかの方法で折り畳まれるか又はコンパクト化され、その後、容器内に少なくとも部分的に封入される。好ましくは、折り畳まれた剤型はカプセル化される。
【００４３】
このようにして、最も広い構成によれば、本発明は経口摂取用の薬剤送達デバイスの製造方法を提供し、本方法は、１つ以上の材料を含む１つ以上の層と薬剤又は薬剤放出製剤とを組み合わせて、一体化デバイスを形成する工程；前記一体化送達デバイスを折り畳み、折り畳まれた一体化送達デバイスを形成する工程；および前記折り畳まれた送達デバイスを少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態にする工程を含む（排他的ではないが、好ましくは、工程は連続的である）。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、１つ以上の層は１つ以上のポリマー材料を含む。更に、１つ以上の層は、単一のポリマー又は２つ以上のポリマーを含む組み合わせを含んでもよく、各層中の１つ又は複数のポリマーは、デバイス中の別の層を形成するものと同じであっても又は異なってもよい。ポリマー材料は、上記に定義したように、可溶性ポリマー又は可溶性ポリマーの組み合わせ（ｐＨ依存又はｐＨ非依存）又は不溶性ポリマー又はポリマーの組み合わせであってもよい。一体化デバイス中の層のそれぞれを構成するポリマーの組み合わせの選択を以下に更に説明する。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、送達デバイスは、薬剤又は薬剤放出製剤を含む機能層を挟持する２つの外層を含む、折り畳まれた一体化デバイスから形成される。この実施形態によれば、本方法は：
（ａ）第２の材料で製造された１つ以上のストリップを含む機能層を挟持するように、第１の材料で製造された２つの外層を組み合わせる工程であって、機能層が１つ以上の薬剤をそれぞれ機能層の１つ以上の区画および／又は層内に、又は１つ以上の区画および／又は層上に含む工程；
（ｂ）一体化デバイスを折り畳み、折り畳まれた一体化デバイスにする工程；および
（ｃ）折り畳まれた一体化デバイスを少なくとも部分的に封入する工程、
を含む。
【００４６】
幾つかの好ましい実施形態では、機能層は、１つ以上の層を更に含むマトリックスと薬剤又は薬剤放出製剤とを含み、前記薬剤はマトリックスから放出可能である。幾つかの実施形態では、マトリックスは、胃内容物に不溶性のポリマー又はポリマーの組み合わせを含む。他の幾つかの実施形態では、機能層は、薬剤製剤を封入する区画と有効な薬剤を埋め込むマトリックスとの組み合わせを含んでもよい。区画内の薬剤とマトリックスに埋め込まれた薬剤は同じであっても又は異なってもよい。
【００４７】
他の幾つかの実施形態では、マトリックスは、少なくとも１つの可溶性ポリマー、又は、少なくとも１つの不溶性ポリマー（又は不溶性のポリマーの組み合わせ）と組み合わせた可溶性のポリマーの組み合わせを含む。
【００４８】
薬剤または薬剤放出製剤が機能層から放出可能であることが好ましい。
【００４９】
１つ以上の層は、また、展開されたとき（例えば、胃内容物で又は胃内容物に似た媒体で濡れた後）、単層又は多層デバイスの所望の形状を提供するように、補強（ｅｎｆｏｒｃｉｎｇ）ポリマー組成物の層を含んでもよい。所望の形状は、デバイスが濡れて展開されたとき、即ち、摂取後、デバイスの展開された形状を維持することを可能にする機械的強度を有する補強ポリマー組成物を組み込むことによって達成されてもよい。補強ポリマー組成物は、薬剤担持層（例えば、ポリマーマトリックス）上に提供されても、薬剤を含む区画上に提供されてもよく、および／又は、薬剤担持層と又は薬剤担持層内に一体形成されてもよい。
【００５０】
一実施形態によれば、補強ポリマー組成物は、１つ以上の連続的な又は不連続なポリマーストリップの形態である。例えば、ストリップは、前記デバイスの周囲に連続的な又は不連続なフレームを決定してもよい。連続的な又は不連続なフレームは、マトリックスに添付されても又は付着されてもよく、又はマトリックスと一体形成されてもよい。更に、ストリップとして、又は連続的な形態でいわゆるフレームを形成するとき、補強ストリップ／フレームは、典型的にはストリップ／フレームの幅に沿って、単一又は複数の欠陥、例えば、間隙、窪み、又はスリットを含み得る。理論に拘泥されないが、所定の時間後（例えば、身体からデバイスを排除することが望まれるとき、例えば、１２時間後）、スリットを含む領域が弱化して、破壊し、その結果、デバイスが崩壊し、胃から幽門括約筋を通して最終的に除去されるように、このようなスリットは、ストリップ／フレームに沿って破壊可能な領域を提供するために必要であると考えられる。
【００５１】
補強組成物と、ポリマーマトリックスと、薬剤又は薬剤放出製剤との組み合わせは、場合によっては、機能層（機能性は、これらの組み合わせられた層が、送達デバイスの重要な機能部分、一方では、補強層によって確立される胃滞留性と、他方では、主要な有効成分、即ち、薬物、診断剤などを構成することを意味する）を構成する。この実施形態によれば、組み合わせ工程は、例えば、１つ以上の連続的な又は不連続なストリップの形態の少なくとも１つの補強組成物層を、前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層と、又は、補強ストリップ内に封入される薬剤又は薬剤放出製剤と組み合わせる工程を含んでもよい。
【００５２】
一実施形態によれば、ストリップは、空隙を決定する内側境界を有するフレームの形態であり、本方法は、薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層が前記空隙内に添付される、付着される、又は一体形成されるように、フレームを、前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層と組み合わせる工程を含む。代わりに又は追加で、薬剤又は薬剤放出製剤は、少なくとも部分的にフレーム内に封入されてもよい。
【００５３】
薬剤又は薬剤放出製剤は、デバイス内に様々な形態で含有されてもよい。デバイス内への薬剤又はその製剤の組み込みは、組み合わせ工程で実施される。このようにして、本発明の一実施形態によれば、組み合わせ工程は、以下の少なくとも１つを含む：
−前記薬剤又は薬剤放出製剤を１つ以上の層に、又は、１つ以上の層内の１つ以上の区画に埋め込む工程（例えば、単層は、それを形成するポリマー材料の組成が異なる領域を含み、それによって層内に識別可能な領域／区画を形成してもよく、デバイスからの薬剤放出プロファイルが異なるように、これらの区画は薬剤を異なるように担持／放出してもよい）；
−少なくとも２つの層内に前記薬剤又は薬剤放出製剤を閉じ込める工程（例えば、層が薬剤を収容するパウチを形成するようにする）；
−少なくとも１つのポリマー膜セグメント内に前記薬剤又は薬剤放出製剤を包む工程；
−デバイスの前記１つ以上の層の少なくとも１つに又はその中に、又はキャリヤに前記薬剤又は薬剤放出製剤を付着させる工程であって、キャリヤは、（薬剤を埋め込む、閉じ込める、又は、粒子の外表面に添付させることによって）薬剤を提供する粒状物質（即ち、マトリックス）を含むナノスフェア又はマイクロスフェア、ナノカプセル又はマイクロカプセル、薬剤がコーティングされた又は含浸されたビーズ、顆粒、ペレット、および圧縮された錠剤の形態であってもよい。
【００５４】
デバイスが胃の中で展開された状態になったとき、その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で所望の機械的強度を提供するため、補強ポリマー組成物又はデバイスの少なくとも１つの他の層が、胃液／内容物に不溶性のポリマーを含むことが好ましい。或いは、腸溶性と非腸溶性の不溶性ポリマーの組み合わせにより機械的強度を提供することができる。
【００５５】
前述の組成物に加えて、補強組成物は、デバイス内でのその形状又は数（例えば、補強組成物で製造されたストリップの数）に関わらず、胃内容物に可溶性のポリマーを更に含んでもよく、それは、不溶性組成物からにじみ出ないで、フレーム全体を崩壊させることなく抽出することができないように、不溶性組成物中に閉じ込められるか、又は、架橋される。
【００５６】
好ましい実施形態によれば、デバイスは、２つの外層を含む積層デバイスであり、２つの外層は第１の材料で製造されており、第２の材料で製造された１つ以上のストリップを含み、且つ薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の層を挟持する。外側シートは、胃内容物に可溶性のポリマー、胃内容物に不溶性のポリマー、およびこれらのいずれか２つ以上の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含んでもよいが、それらに限定されない。
【００５７】
それにもかかわらず、他の幾つかの実施形態によれば、１つ又は両方の外層が薬剤又は薬剤放出製剤を含むように、積層デバイスは、第１の材料から製造されており、第２の材料で製造された１つ以上のストリップを含む１つ以上の層を挟持する２つの外層を含む。この実施形態の状況では、薬剤は１つ又は両方の外層の外表面に埋め込まれ、並びに、例えば、インクジェット印刷によりその外表面に堆積されてもよい。開発されてきたインクジェット法は、均一な粒度分布を有するｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｐｏｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアの調製が可能なものである［ラデュレス・Ｄ（Ｒａｄｕｌｅｓｃｕ  Ｄ）ら、インクジェット技術によって製造された均一なパクリタクセル含有生分解性ミクロスフェア（Ｕｎｉｆｏｒｍ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｌｏａｄｅｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ  ｂｙ  ｉｎｋ−ｊｅｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、薬物送達システムの最近の進歩についての冬季シンポジウムならびに第１１回国際シンポジウムの議事録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｉｎｔｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ａｎｄ  １１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、米国ユタ州ソルトレイクシティ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  ｃｉｔｙ，ＵＴ，ＵＳＡ）、２００３年］。これらのマイクロスフェアは、薬剤を担持する間に、１つ又は両方の外層に添付又は付着されてもよい。
【００５８】
一実施形態によれば、外層は、胃内容物に可溶性のポリマー又はポリマー組成物を含む。
【００５９】
別の実施形態によれば、外層は、可溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物から構成される。別の実施形態によれば、外層は、架橋された水溶性ポリマー、例えば、グルタルアルデヒドで架橋された可溶性ポリマー、又は酵素で加水分解された架橋ゼラチンおよびそれらの誘導体を含む。
【００６０】
外層組成物の別の例は、グルタルアルデヒドで架橋されたポリビニルアルコールフィルムであってもよい。或いは、結晶化を誘導するため、前記ポリビニルアルコールフィルムに１つ以上の凍結−融解サイクルを施してもよい。
【００６１】
外層組成物の更に別の例は、ガンマ線照射によって架橋されたポリエチレンオキシドフィルムであってもよい。
【００６２】
前述の組成物に加えて、層は独立にフィラー、潤滑剤、可塑剤、および他の薬学的に許容されるアジュバントを含んでもよい。
【００６３】
その組成に関わらず、１つ以上の外層は穿孔を含んでもよい。穿孔は、事前に、即ち、層がデバイスに一体化される前に、組み合わせ工程の副工程（ｓｕｂ−ｓｔｅｐ）として、又は組み合わせ工程の後で（即ち、全ての層が一緒に組み合わせられて１つの完全な単位になった後）、折り畳み工程の前に形成されてもよく；又は、外層は、デバイス（又は少なくとも外層）が濡れたとき、穿孔が生じるような材料の組み合わせを構成してもよい。穿孔の寸法、分布パターン、形状、および量は、送達デバイスの特定の設計および穿孔の形成方法（例えば、機械的スライシング、又は、胃内容物で濡れた後、外層の成分が溶解することによって生じる穴又は穿孔）に応じて、デバイスごとに、単一のデバイスの層内で、並びに、デバイスの２つの外層間で様々であってもよい。
【００６４】
デバイスの層の組み合わせは、当業者に既知の様々な一体化／積層方法によって容易になり得る。アセンブリは、各層を接触させる前に、層の幾つかの少なくとも一部に一体化剤（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を塗布することによって達成されてもよい。１つ以上の層にコーティングしてもよい。特定の例は、外層、ストリップ／フレーム、および薬剤又は薬剤放出製剤を担持する層の少なくとも１つの表面に塗布する工程を含む。
【００６５】
一実施形態によれば、一体化剤は、デバイスの層の少なくとも幾つかに噴霧され得る接着剤である。この実施形態によれば、接着剤は、好ましくは有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は、有機溶媒と塩溶液などの水ベースの溶媒との混合物である。より好ましくは、有機溶媒はエタノール、又は酢酸エチルとエタノールとの混合物である。
【００６６】
他の幾つかの実施形態によれば、組み合わせは、溶接（熱溶接、高周波による溶接、超音波による溶接など）、硬化（例えば、熱硬化）、融合、又は、両方の層を溶融させて層間の界面に接着性を形成すること、並びに層を押し合わせること（室温／周囲温度より高温に加熱して又は加熱することなく）を含む他の任意の方法などの他の方法によって容易になる。当業者には分かるように、前記他の方法は、組み合わせを容易にするように薬剤又は物質を層に事前に塗布する工程を含んでもよい。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、外層の組成物は、外表面の特性を改質するように、例えば、折り畳みの結果としてのデバイスの波状起伏がある表面の接着を防止するように処理される。この目的のために、組み合わせ工程は、１つ又は両方の外層の外表面に接着防止コーティング、例えば、パウダーコーティング、ポリマーコーティング、液体スプレーコーティング、分散液（ラテックス）コーティング等をコーティングする工程を更に含んでもよい。粉末の塗布は、各層へのパウダーコーティングの接着を容易にするように、上記に定義したような接着剤を事前に塗布する工程を含んでもよい。
【００６８】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、積層デバイス、好ましくは胃滞留性剤型を製造する方法であって、
（ｉ）以下、即ち：
ａ）第１の材料、典型的にはポリマー材料で製造された第１の外層；
ｂ）第１の外層上に取り付けられた第２の材料、典型的にはポリマー材料からなるフレーム；
ｃ）フレーム内に収容された薬物放出製剤；および
ｄ）第１の材料で製造され、フレーム上に取り付けられた第２の外層、
を含む積層デバイスを組み合わせる工程、並びに
（ｉｉ）積層デバイスを折り畳み、折り畳まれたデバイスにする工程；および
（ｉｉｉ）折り畳まれたデバイスを少なくとも部分的に封入し、経口投与され得る送達デバイス、好ましくは胃滞留性剤型を製造する工程、
を含む方法が提供される。
【００６９】
幾つかの好ましい実施形態では、フレームは１つの層を含む。他の実施形態では、フレームは２つ以上の層を含む。非限定的な一実施形態によれば、フレームは、その中の層の数にかかわらず、約４００ミクロンの厚さを有する。
【００７０】
更に、他の幾つかの実施形態によれば、本発明は、経口薬剤放出剤型を製造する方法であって、
（ｉ）濡れたときに有効な薬剤を透過させることができる第１のポリマー材料で製造され、外側境界を有する２つの第１の本質的に平面状のポリマーシート部分を調製又は提供する工程、
（ｉｉ）外側境界と内側境界を有するフレームを決定する第２のポリマー材料で製造された第２の本質的に平面状のポリマーシート部分を調製又は提供する工程であって、外側境界が第１のポリマーシート部分の外側境界と本質的に同じ形状であり、内側境界が空隙領域を決定する工程；
（ｉｉｉ）水性媒体と接触したとき、第３のシートから放出可能な薬剤又は薬剤放出製剤を含み、薬物を含有し放出するマトリックスを決定する第３のポリマーシートで製造された第３の本質的に平面状のポリマーシート部分を調製又は提供する工程であって、前記マトリクスが空隙領域内に嵌り合う外側境界を有する工程；
（ｉｖ）前記第３のシートが空隙領域内に配置され、２つ（第２のシート部分と第３のシート部分）が２つの第１のポリマーシート部分の間に一緒に挟持され、全ての外側境界が本質的に互いに重なり合うように４つの部分を組み合わせ、このようにして積層デバイスを得る工程；
（ｖ）積層デバイスを折り畳んでカプセル内に嵌り合う形態にし、それを、胃液に溶解する材料で製造されたカプセル内に挿入する工程；
を含む方法に関する。
【００７１】
幾つかの場合、この方法は、それぞれ第１、第２、および第３のポリマー材料で製造された第１、第２、および第３のポリマーシートを調製する工程、および、それらから各第１、第２、および第３のポリマーシート部分を、全てのシートが本質的に同じ外形を有し、それらの外側境界間の重なりが容易になるように切り抜く工程を含む。
【００７２】
更にまた、別の実施形態によれば、薬剤送達デバイスを製造する方法は：
（ｉ）薬剤又は薬剤放出製剤を全体的に平面状のアセンブリ内に組み合わせて、一体化又は積層デバイスを形成する工程であって、全体的に平面状のアセンブリが単一又は複数の層を含んでもよく、且つフレームを含んでも又はフレームからなってもよい工程；
（ｉｉ）一体化又は積層デバイスを操作して、コンパクト化された一体化デバイスにする工程であって、コンパクト化された積層剤型の投影表面積は、一体化デバイスの投影表面積より少なくとも５倍小さい工程；および
（ｉｉｉ）コンパクト化されたデバイスを少なくとも部分的に封入し、胃滞留性剤型を製造する工程、
を含む。
【００７３】
この実施形態によれば、コンパクト化されたデバイスの投影表面積は、また、一体化／積層デバイス形態の投影表面積より少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、更には少なくとも１０倍小さくてもよい。薬剤／薬剤放出製剤は、それを担持し、少なくとも部分的にフレームによって取り囲まれる層の一部として組み合わせられてもよい。更に、全体的に平面状のアセンブリは１つ以上の外層を含んでもよい。この方法による好ましい一実施形態は、少なくとも３つの一体化／積層された層を含む全体的に平面状のアセンブリに関する。
【００７４】
更に、本発明の別の実施形態によれば、組み合わせ工程は、薬剤又は薬剤放出製剤を第２の材料（外層、および／又は、ストリップ／フレームを形成する材料とは異なる）の層に導入する工程を含む。
【００７５】
前述のように、治療効果又は予防効果を有する薬学的薬物（又はプロドラッグ）であってもよく、又は画像化又は別の診断用に有用な薬剤並びに栄養物質であってもよい薬剤は、幾つかの場合、好ましくは、マトリックスの少なくとも２つの層の間に提供され、薬物は、以下に限定されないが、ポリマーフィルム、粉末、溶液、分散液からなる群から選択される形態であるか、又は、半固体、マイクロスフェア又はナノスフェア、マイクロ粒子又はナノ粒子、およびこれらのいずれか２つ以上の組み合わせの中に埋め込まれている。
【００７６】
幾つかの好ましい実施形態では、薬剤は、胃腸管内で狭い吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）を有する薬物である。
【００７７】
当業者には分かるように、薬剤は任意の低分子量化合物、並びにオリゴマー又はポリマーであってもよい。幾つかの好ましい実施形態では、薬剤は、治療用核酸、治療用核酸配列、治療用アミノ酸、治療用アミノ酸配列から選択され、核酸およびアミノ酸は、当業者に既知の天然の酸、化学修飾された酸、並びに半合成又は合成の酸であってもよい。薬剤は、また、ペプチドミメティック薬、抗生剤、治療用イオン（例えば、リチウム、カリウム）、ビタミン、気管支拡張剤、降圧剤、利尿剤、抗痛風剤（ａｎｔｉ−ｇｏｕｔ  ａｇｅｎｔ）、抗高脂血症剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、抗パーキンソン剤、ドーパミン作動薬、末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤およびこれらのいずれか２つ以上の組み合わせであってもよい。
【００７８】
幾つかの実施形態では、薬物は、以下に限定されないが、抗腫瘍剤、ヒスタミン遮断薬、ビスマス塩、リパーゼ阻害剤、合成プロスタグランジン、駆虫剤、および抗感染剤（抗生剤など）およびこれらのいずれか２つ以上の組み合わせによって例示されるように、胃腸管の局所治療用である。
【００７９】
薬剤又は薬物類の例は、ＬＤＯＰＡ、ガバペンチン、ロピニロール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩、ブプロピオン、スマトリプタン、フェニレフリン、スタブジン、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン、ガンシクロビル、アシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジンおよびラミブジン、ラミブジン（３ＣＴ）、アバカビル、アバカビルおよびジドブジンおよびラミブジン、バルシクロビル（ｖａｌｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アタザノビル（ａｔａｚａｎｏｖｉｒ）、カプトプリル、ラミプリル、フォシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ロサルタン、ロサルタン／ＨＣＴ、バルサルタン、バルサルタン／ＨＣＴ、シプロフロキサシン塩酸塩、リファキシミン、セフジニル、セファクロル、セフジトレン、ピボキシル、セフロキシムアキセチル、セフプロジル、セフチブテン、ロラカルベフ、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、テリスロマイシン、リネゾリド、ドキシサイクリンハイクレート、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、テリスロマイシン、リネゾリド、リファキシミン、ボグリボース、ゼニカル、胃リパーゼ、膵臓リパーゼおよびアミラーゼ、ｂ１２内因子、ボグリボース、タクリン、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、リバスチグミン、ゾルピデム、ファモチジン、ラニチジン（ｒａｎｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、メトホルミン、バクロフェン、ビスフォスフォネート、タクロリムス、ラパマイシン、シクロスポリン、セチリジン二塩酸塩、ピペラシリン、ミグルスタット、ミソプロストール、ジクロフェナクおよびミソプロストール、および、ボセンタン、メベンダゾール、アレンドロネート、パミドロネート、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）によって例示されるが、これらに限定されない。
【００８０】
幾つかの実施形態では、薬物は結腸内で分解される。
【００８１】
更に、本発明の別の実施形態によれば、折り畳み工程は：プレスの２つの対向する面の間に積層デバイスを取り付ける工程であって、２つの対向する面のそれぞれが波形の表面を有するブロックを構成し、一方の隆起部が他方の谷部に本質的に対向し、一方を他方に本質的に嵌め合わせるようになっている工程と；波状起伏のある三次元デバイスを形成するように２つの対向する面を一方を他方に対してプレスする工程であって、その波状起伏が波形の表面の形状に対応する工程とを含む。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、折り畳み工程は、更に、波状起伏があるデバイスを両側から、波状起伏に垂直な方向にプレスして、波状起伏の隆起部および谷部に沿って形成された折り目を有する折り畳まれたデバイスにするように力を加える工程を含む。
【００８３】
幾つかの好ましい実施形態では、折り畳まれたデバイスは、展開された積層／一体化デバイスの辺の１つに平行に折り畳まれている。別の好ましい実施形態では、折り畳まれたデバイスは、全体的に丸みのある断面を有するように、且つ折り畳まれたデバイスが容器（外被、例えば、カプセル）に容易に挿入され得るように、中央から離れるように延びるとき、振幅がだんだん小さくなる折り目を有する。
【００８４】
従って、後者の好ましい実施形態によれば、プレスの２つの対向する表面は、プレスした後、振幅が中央から端部に向かって減少する波状起伏が形成されるような波形を有し、その後、前記垂直な方向にプレスしたとき、本質的に円形の断面が最終的に得られ、このようにして折り目に平行な長軸を有する全体的に円筒状の形態を有する。
【００８５】
１つの好ましい実施形態では、最終的な断面積は、薬学的剤型で慣用的に使用される種類のカプセルに折り畳まれたデバイスを挿入することを可能にするようになっている。この後者の実施形態によれば、本プロセスは、好ましくは更に、折り畳まれたデバイスを長軸に沿ってカプセルの半分の中に押し込むことによって、折り畳まれたデバイスをカプセル内に少なくとも部分的に封入する工程を更に含む。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記の実施形態の少なくとも部分的に封入する工程は：
折り畳まれたデバイスをカプセルベース（即ち、封入前のカプセルの半分）の中に配置する工程；および
カプセルキャップ（即ち、カプセルの他の半分）をカプセルベースに嵌め合わせ、カプセル化され折り畳まれたた一体化送達デバイス／剤型を形成する工程、
を含む。
【００８７】
他の幾つかの実施形態では、折り畳まれたデバイスは、例えば、巻き付ける（例えば、ポリマー糸を）、浸漬する（例えば、型を形成するため）、噴霧する（例えば、ポリマーコーティング材料を）、カプセル化する、結ぶ（例えば、ポリマー糸で）、縛る（例えば、ポリマー糸で）、成形する（例えば、型を形成するため）、包む、および封止することから選択される少なくとも１つのプロセスによって封入容器内に少なくとも部分的に封入される。
【００８８】
本発明は、また、前述の代替の方法のいずれか１つ以上によれば調製された薬剤送達デバイスを提供する。１つの好ましい実施形態によれば、本発明は、薬剤が制御され胃に滞留して放出されるように、カプセル内に封入された折り畳まれた積層デバイスを含む剤型を提供し、本剤型は前述の代替の方法のいずれか１つ以上に従って調製される。
【００８９】
本発明は、また、薬剤送達デバイスを製造するシステムであって、：
（ｉ）１つ以上の材料を含む１つ以上の層を薬剤又は薬剤放出製剤と組み合わせて、一体化デバイスを形成するように構成された組み合わせ装置、
（ｉｉ）一体化デバイスを折り畳み、折り畳まれた一体化デバイスにするように構成された折り畳み装置、および
（ｉｉｉ）折り畳まれた一体化デバイスを外被内に少なくとも部分的に封入し、経口送達に適する形態のデバイスを形成するように構成された封入装置、
を備えるシステムを提供する。
【００９０】
本発明のこの構成によれば、組み合わせ装置は、一体化デバイス、好ましくは積層デバイスを組み合わせるように構成され、好ましくは、この一体化デバイスは、：
（ｉ）第１の材料を含む第１の外層；
（ｉｉ）前記第１の外層上に取り付けられ、第２の材料と前記薬剤又は薬剤放出製剤を含む１つ以上の機能層；
（ｉｉｉ）前記第１の材料を含み、前記機能層上に取り付けられた第２の外層；
を含む。
【００９１】
或いは、組み合わせ装置は、一体化デバイス、好ましくは積層デバイスを組み合わせるように構成され、この一体化デバイスは、：
（ｉ）第１の材料の第１の外層；
（ｉｉ）第１の遮蔽層上に取り付けられたフレーム；
（ｉｉｉ）フレーム内に収容された薬物放出製剤；および
（ｉｖ）フレーム上に取り付けられた第１の材料の第２の層；
を含んでもよい。
【００９２】
幾つかの好ましい実施形態では、組み合わせ装置は、更に、第１の材料のシートから少なくとも１つの成形片と、第２の材料のシートから少なくとも１つの成形片とを切り取るように構成されたダイシングシステムを備える。
【００９３】
一実施形態によれば、ダイシングシステムは、第１の材料のシートから少なくとも２つの成形片と、第２の材料のシートから少なくとも１つの成形片とを切り取るように構成されている。第１の材料から切り取る２片の形状と、第２の材料から切り取る片の形状は、同じであっても又は異なってもよい。
【００９４】
一実施形態によれば、少なくとも３片（第１の材料の２片と第２の材料の１片）は、組み合わせられたデバイスで外側境界が重なり合うように同様に切断される。
【００９５】
別の実施形態によれば、片は異なるように切断されてもよい。幾つかの場合、第１の材料の２片は、好ましくは、組み合わせのときに一方の片の周囲の歯が第１の材料の他方の片の周囲の溝と重なり合うように、複数の歯（又は、ノッチ又は溝などの他の形態の突起）の形状で鋸歯状の周囲を少なくとも片の周囲の一部の全体に有する。他の１つの実施形態では、一体化デバイスは少なくとも３つの層を含み、２つの鋸歯状の外層は第１の材料で製造され、薬剤含有層を挟持し、それによって一体化デバイスの展開側面図から、２つの外層の周囲の歯／ノッチは少なくとも部分的に交差する（即ち、重なり合う）。他の幾つかの実施形態によれば、２つの外層の周囲の歯／ノッチは、交差しない（即ち、デバイスの展開側面図から、２つの層の歯によって形成される突起は交互になっている）。
【００９６】
幾つかの実施形態では、また、薬剤又は薬剤放出製剤が：
−１つ以上の層に埋め込まれている；
−少なくとも２つの層に閉じ込められている；
−少なくとも１つのポリマー膜セグメント内に包まれている；又は
−デバイスの少なくとも１つの層、ナノ粒子又はマイクロ粒子、粉末、液体又は圧縮された固体のいずれか１つに、又はそれらの中に、又は、マトリックスに又はマトリックスの中に付着されている；
および、上記の任意の組み合わせであるとき、
組み合わせ装置は薬剤又は薬剤放出製剤を組み合わせるように構成されている。
【００９７】
幾つかの場合、組み合わせ装置は、更に、組み合わせる前に少なくとも１つの層に一体化剤を塗布するように構成された塗布装置を備える。塗布装置は、前記一体化剤をデバイスの層の少なくとも１つに噴霧するための噴霧機構を備えてもよい。一体化剤は、デバイスの層の２つ以上の間の接着、溶接、融合、硬化などを容易にするために適する任意の薬剤であってよい。
【００９８】
一実施形態によれば、一体化は、接着剤（例えば、エタノール、又は、酢酸エチルとエタノールとの混合物などの有機溶媒、又は、有機溶媒と塩溶液などの水ベースの溶媒との混合物）を噴霧することにより容易になる。
【００９９】
代替の実施形態によれば、一体化は、溶接（例えば、熱溶接、高周波による溶接、超音波による溶接など）により容易になる。
【０１００】
システムは、更に、前記外層の少なくとも１つに穿孔を設けるように構成された穿孔装置を備えてもよい。これは、穿孔される層に押し付けられるピン又はスライシングナイフの配列を使用することによって達成されてもよい。前述のように、穿孔は様々な寸法および分布パターンを有してもよく、２つの外層の間で異なってもよい。この目的のため、穿孔装置は、配置の異なる一連のピンの配列を備えてもよく、ピン（又はナイフ）は同じ又は異なる寸法などを有してもよい。
【０１０１】
組み合わせ装置は、また、２つの外層、フレーム、薬剤又は薬剤放出製剤を所定の形態に組み合わせるように構成された組み合わせ治具（保持板）；および、所定の形態をプレスし、一体化された剤型にするように構成されたプレスアセンブリを備えてもよい。
【０１０２】
システムは、好ましくは、更に、一体化デバイスの少なくとも一面にコーティング層又は粉末層を形成するためのコーティング装置を備える。コーティング装置は、一体化された剤型の少なくとも一面に粉末層を形成するための粉体塗装装置であってもよい。
【０１０３】
本発明の一実施形態によれば、折り畳み装置は、２つの対向する面を有するプレスを備え、そのそれぞれが波形の表面を有し、一方の隆起部が他方の谷部に本質的に対向し、一方を他方に本質的に嵌め合わせるようになっており；それによって、積層デバイスをプレス内に配置し、２つの対向する面を一方を他方に対してプレスしたとき、波状起伏がある三次元デバイスが形成され、波状起伏は波形の表面の形状に対応する。２面は、上曲げ工具（ｕｐｐｅｒ  ｂｅｎｄ  ｔｏｏｌ）および曲げベース（ｂｅｎｄｉｎｇ  ｂａｓｅ）と称されることがある。
【０１０４】
他の幾つかの実施形態によれば、折り畳み装置は：
（ｉ）一体化された剤型を取り付ける、波形の表面を有する取付治具／曲げベース；および
（ｉｉ）波状に起伏する３次元の一体化された剤型を形成するように、一体化された剤型をプレスするための、前記波形の表面に対応する隆起部を有するプレスブロック／上曲げ工具であって、波状起伏が波形の表面の形状に対応するプレスブロック／上曲げ工具、
を備える。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、折り畳み工程は、更に、波状起伏があるデバイスを２面から、波状起伏に垂直な方向にプレスし、波状起伏の隆起部および谷部に沿って形成された折り目を有する折り畳まれたデバイスにするように力を加える工程を含む。
【０１０６】
好ましい実施形態では、本発明のシステムは：
（ｉ）薬剤を全体的に平面状の積層されたアセンブリ内に組み合わせて、積層デバイスを形成するための組み合わせ装置；
（ｉｉ）積層デバイスを操作してコンパクト化された積層デバイスにするように構成された操作装置であって、コンパクト化された積層デバイスの投影表面積が積層デバイスの投影表面積より少なくとも５倍小さい、操作装置；および
（ｉｉｉ）コンパクト化された積層デバイスを少なくとも部分的に封入して薬剤送達デバイスを製造するための封入装置；
を備える。
【０１０７】
本発明のシステムは封入装置も備える。本発明の好ましい実施形態によれば、封入装置は、カプセル化装置を含む。一実施形態によれば、カプセル化装置は、カプセルベースを保持するためのカプセル治具、およびカプセルキャップを保持するための同じ又は異なるカプセル治具を備え、それによって、折り畳まれた一体化デバイスを前記カプセルベースに挿入したとき、前記カプセルキャップを、折り畳まれた一体化デバイスを含む前記カプセルベースに嵌め合わせる。カプセル治具は、また、操作中、カプセル治具を回転させるための回転装置を備えてもよい。
【０１０８】
本発明は、また、単層又は多層のシートを折り畳むための折り畳み装置も提供し、本折り畳み装置は２つの対向する面を有するプレスを備え、それぞれの面が波形の表面を有し、一方の波形の表面の隆起部が他方の波形の表面の谷部に本質的に対向し、一方を他方に本質的に嵌め合わせるようになっており、それによって、単層又は多層のシートの少なくとも一部をプレス内に配置し、２つの対向する面を一方を他方に対してプレスしたとき、少なくとも前記部分が波状に起伏した三次元デバイスが形成され、波状起伏の形状は前記波形の表面の形状に対応する。
【０１０９】
本発明のこの構成による折り畳み装置は、好ましくは、下方に延び、第１の長さを有する可動中心フィンガーと、前記中心フィンガーの側部にあって第１の長さより短い第２の長さを有する少なくとも一対の第２の可動フィンガーとを含む一連のフィンガー（例えば、平行ブロックの形態の）によって波形の表面が形成されるように設計されており、折り畳み装置は、更に、前記中心フィンガーと少なくとも一対の第２のフィンガーの、前記他方の波形の表面への連続的な上下移動を制御するための制御設備を備える。フィンガーは、折り畳まれるシートの１つの寸法に対応する幅（好ましくは同じ又は広い）を有してもよい。
【０１１０】
別の実施形態によれば、折り畳み装置は、第１の長さを有する可動中心フィンガー、前記中心フィンガーの側部にあり、第１の長さより短い第２の長さを有する少なくとも一対の第２の可動フィンガー、および、第２の長さより短い第３の長さを有する第３の対の可動フィンガーを備え、第３の対の各フィンガーは第２の対のフィンガーの１つの側部にある。
【０１１１】
この実施形態による折り畳み装置は、前記一次プレスの面に垂直な対向する面を有し、波状起伏があるデバイスをプレスして、プレスする前のシートの寸法より少なくとも５倍小さい寸法を有する折り畳まれたデバイスを形成するように構成された二次プレスが装備されていてもよい。
【０１１２】
本発明のこの構成によれば：
（ｉ）前記シートを折り畳み装置内に配置する工程；および
（ｉｉ）第１のプレスの２つの対向する面を一方を他方に対してプレスし、波状起伏がある三次元デバイスを形成する工程であって、波状起伏の形状が前記波形の表面の形状に対応する工程；
を含む単層又は多層のシートを折り畳む方法も提供される。
【０１１３】
本方法は、また、プレスする前のシートの寸法より少なくとも５倍、更には少なくとも１０倍まで小さい寸法を有する折り畳まれたデバイスが得られるように、波状起伏があるデバイスを前記第１のプレスによるプレスの方向に垂直な方向にプレスするように二次プレスを作動させる工程を含んでもよい。
【０１１４】
本発明の範囲は、前述の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。これらの例示的実施形態の任意の組み合わせ又は順列は本発明の範囲に入ることを理解されたい。
【０１１５】
ここで図１Ａを参照すると、本発明の好ましい実施形態によるコンパクト化された胃滞留性剤型１３１を製造する方法の主なプロセス工程を示す、単純化されたフローチャート１００が示されている。
【０１１６】
組み合わせ工程１０５では、第１の材料１０３の少なくとも１つのセクション、第２の材料１０６、および好ましくは第１の材料１０７の別のセクションはそれぞれ、少なくとも１つの所定の形状にダイシングされ、材料１０７を使用してベースが形成されるように配向される。
【０１１７】
典型的には、有効な薬剤１０１はまず、材料１０３の少なくとも１つのセクション内又は材料１０３の少なくとも１つのセクション上に少なくとも部分的に物理的に保持される。他の実施形態では、薬剤は材料１０３中に分配される。薬剤の少なくとも部分的な保持は、埋め込み、吸着、封入などを含む当該技術分野で既知の任意の手段、並びに、米国特許第６，６８５，９６２号明細書に開示されているものなどの他の手段によって達成されてもよく、この特許の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
一実施形態によれば、薬剤１０１は、任意に、第２の材料１０６のフレーム内に少なくとも１つの材料１０３と一緒に組み合わせられ、構造的に全体的に平面状である積層デバイス１１１を形成する。任意に、第１の材料１０７の別の層をフレームの上面に取り付けてもよい。この工程を実施するために使用される装置は、後述の図５の装置と同一であっても、類似していても、又は異なってもよい。
【０１１９】
その後、操作工程１１５で、積層デバイス１１１を操作してコンパクト化されたデバイス１２１にする。操作工程は、折り畳む、曲げる、捩る、巻き付ける、巻回する、巻く、捲縮する、又は、形態１１１の全体的に平面状のアセンブリの投影表面対体積の比を少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも１桁、更により好ましくは少なくとも２桁減少させる当該技術分野で既知の他の任意の機構の１つ以上を含んでもよい。この工程を実施するために使用される装置は、下記の図７Ａ、図８、および図９のシステムと同一であっても、類似していても、又は異なってもよい。
【０１２０】
操作工程１１５の後、積層デバイス１１１の投影表面対体積の比は、典型的には、１．２５ｍｍ−１である。
【０１２１】
コンパクト化された積層デバイス１２１は、封入工程１２５で封入容器１２３内に少なくとも部分的に封入され、経口摂取１３１用の折り畳まれた薬剤送達デバイスを形成する。封入容器は、単位封入容器の形態であってもよく、又は液体ポリマー又はゲル並びに前述したような他の封入容器であってもよい。封入容器自体は連続層であってもよく、又は不連続であってもよい。好ましい実施形態では、封入容器は、カプセルベースとカプセルキャップの２つの部分を含むカプセルである。工程１２５では、コンパクト化された形態１２１をカプセルベースに入れ、その後、カプセルキャップをベースに嵌め合わせ、コンパクト化された形態を完全に封入する。
【０１２２】
上記にかかわらず、封入工程１２５は、コンパクト化されたデバイスが得られるように、以下のプロセス、即ち：巻き付ける、浸漬する、噴霧する、カプセル化する、結ぶ、縛る、成形する、包む、挿入する、および封止する、又は当該技術分野で既知の他の任意のプロセスの１つ以上を含んでもよい。本発明者らによって、経口摂取後、封入容器から放出および展開されたとき、展開されたデバイスは胃滞留性であることが分かった。得られる展開されたデバイスは、典型的には、胃に３〜１２時間滞留し得る。この間、薬剤がデバイスから、好ましくは制御された方式で放出される。
【０１２３】
ここで、本発明の好ましい実施形態によれば、カプセル化された折り畳まれた薬剤送達デバイス１９８を製造する方法を示す単純化されたフローチャート１０５である図１Ｂを参照する。
【０１２４】
ダイシング工程１１０で、ポリマー材料などの第１の材料のシート１０４を少なくとも２つの本質的に平面状のシート部分１１２、１１３にダイシングする。同様にポリマー材料（第１の材料と同じ又は異なる）であってもよい第２の材料のシート１０８をダイシングし、１つ以上の本質的に平面状のシート部分１１６にする。同様にポリマー材料であってもよく、有効な薬剤１０２を含む第３の材料のシート１０９をダイシングし、所定の形状の少なくとも１つの本質的に平面状のシート部分１１８にする。
【０１２５】
幾つかの代替の実施形態では、ダイシング工程１１０の前に、シート１０９は予めダイシングされており、有効な薬剤１０２がその中に挿入されている。有効な薬剤のコストが非常に高く、薬剤をこの工程１１０で浪費できない場合、シート１０９は工程１１０ではダイシングされない。
【０１２６】
この工程を実施するために使用される装置は、後述の図５の装置と同一であっても、類似していても、又は異なってもよい。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、ダイシング工程は、図２に更に詳細に示されているような幾つかの副工程を含む。
【０１２８】
噴霧工程１２０では、部分１１２、１１３、１１６および１１８に噴霧１２４を噴霧する。噴霧は典型的には液体、好ましくは有機液体である。最も好ましくは、噴霧はエタノールを含む。或いは、噴霧は固体接着剤粉末又は液体接着剤を含む。噴霧プロセスは、部分１１２、１１３、１１６および１１８の表面の接着性を向上させるように構成される。好ましくは、噴霧工程１２０はシート部分を粘着性にする。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、シート１１８は噴霧されるのではなく、シート１１２、１１３、および１１６内に配置される。
【０１３０】
他の幾つかの実施形態では、噴霧工程は組み合わせ工程１３０の一体的な部分である。ダイシングされたシート部分１１２、１１３、１１６および１１８に特定の順序で噴霧し、組み合わせ工程と調和させてもよい。例えば、部分１１２にまず噴霧した後、１つ以上の部分１１６に噴霧してもよい。次いで、部分１１６をシート部分１１２上に組み合わせてもよい。その後、シート部分１１８に噴霧し、１１２上の１１６内に取り付けてもよい。その後、部分１１３に噴霧し、部分１１６および１１８上に取り付けて、上層を形成してもよい。これらの工程（１１０、１２０および１３０）の多くの異なる変形は本発明の範囲に入るものと考えられる。
【０１３１】
次いで、組み合わせ工程１３０で、粘着性の第１のシート部分１２２、１２３（本明細書では「外層」の用語で称されることがある）、粘着性の１つ以上の本質的に平面状の第２のシート部分１２４（本明細書では「フレーム」の用語で称されることがある）、および粘着性の第３のシート部分１２６（本明細書では「マトリックス」の用語で称されることがある）を一緒に組み合わせる。典型的には、粘着性の１つ以上の本質的に平面状の第２のシート部分１２４をまず組み合わせて、１つの粘着性の第１のシート部分１２２上にフレームを形成する。その後、有効な薬剤を含む粘着性の第３のシート部分１２６を第２のシート部分１２４内に配置する。その後、粘着性の第１のシート１２３の第２の部分を第２のシート部分１２４上に配置し、多層アセンブリ１３２を形成する。幾つかの実施形態では、組み合わせられた装置内に配向および配置した後、層の幾つかに０．８〜１．５ｇｒ／ｍｍ２の圧力などの幾らかの圧力を加えることによって組み合わせを容易にし、組み合わせられた積層デバイス１３２を形成してもよい。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施形態では、有効な薬剤１３４は、場合によっては、ダイシング工程の前に層１０９中に導入されるものではなく、工程１３０でフレーム内に配置される。
【０１３３】
その後、（好ましいが）任意の第１の品質管理工程１５０で、積層デバイス１３２を目視検査し、部品間の接着の品質を確認する。更に、得られた積層デバイス１３２の寸法を測定し、それらが必要とされる仕様を満たすか確認する。顕著な不適合があれば、積層デバイス１３２は不良品の流れ１５６で不良品と判定される。デバイスが全ての要件を満たせば、合格したデバイス１５２は粉体塗装工程１６０に送られる。
【０１３４】
粉体塗装工程１６０で、積層デバイス１５２に適するコーティング剤、例えば、接着防止粉末をコーティングし、粉体塗装された積層デバイス１６２を形成する。粉末は、薬学的に許容されるセルロース又はその誘導体、ケイ酸塩又はタルク（ｔａｒｃ）から選択される。
【０１３５】
１つの好ましい実施形態によれば、粉末は微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、ＦＭＣバイオポリマーズ（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒｓ）から入手）である。
【０１３６】
粉体塗装プロセスは、図３に示す工程に従って実施されてもよく、この目的に使用される装置は下記の図６Ａから図６Ｂのシステムと同一であっても、類似していても、又は異なってもよい。
【０１３７】
代替の実施形態では、粉体塗装工程の代わりにコーティング工程を使用し、ここで積層デバイスに液体又は他の材料をコーティングする。
【０１３８】
第２の（好ましいが）任意の品質管理工程１７０では、粉体塗装された積層デバイス１６２を目視検査し、粉体塗装された表面の品質を確認する。デバイス１６２が必要とされる品質を満たさなければ、それは不合格と判定され、流れ１７６に入れられる。それが必要とされる品質を満たせば、「合格した」粉体塗装された積層デバイス１７２は折り畳み工程１８０に送られる。
【０１３９】
折り畳み（曲げ）工程１８０で、本質的に平面状のデバイス１７２は、図７から図９の装置などの折り畳み装置内に配置されるが、それらに限定されない。
【０１４０】
１つの好ましい実施形態によれば、積層デバイス１７２の寸法は、高さ／幅／厚さ４５×（１８〜２４）×０．７ｍｍである。折り畳み工程１８０を完了したとき、得られる折り畳まれたデバイス１８２の寸法は７．３×（１８〜２４）×７．７ｍｍである。この実施形態によれば、積層デバイス１７２の投影表面：体積の比は１．２５ｍｍ−１であり、折り畳んだ後、投影表面対体積の比は０．０１６１ｍｍ−１である。
【０１４１】
折り畳み工程１８０で、積層デバイス１７２は好ましくはアコーディオン状の形状に折り畳まれる。この折り畳み工程１８０は、通常、２つの波形の表面を有するプレスの中にデバイスを挿入する工程を含む。具体的には、実質的に二次元である積層デバイス１７２を、波形の表面を有する曲げベース上に取り付け；前記波形の表面に対応する隆起部を有するブロックでプレスして、波状に起伏する三次元表面を有する折り畳まれたデバイス１８２を形成し、ここで、その波状起伏は波形の表面の形状に対応する。
【０１４２】
追加で又は代わりに、積層デバイス１７２を、例えば、折り畳む、曲げる、捩る、巻き付ける、巻回する、巻く、又は捲縮することにより操作して、その投影表面積を波状起伏がある三次元デバイス１８２と同じ又は別の寸法に更に減少させてもよい。
【０１４３】
一実施形態によれば、折り畳み工程１８０は、折り畳まれた積層デバイス１７２に対する多数の操作を含んでもよい。例えば、折り畳み装置でプレスした後の折り畳まれたデバイスを、波状に起伏する三次元デバイスの第３の寸法に垂直な力をその二端に加えることにより更に圧搾し、得られる折り畳まれたデバイス１８２の投影表面積を減少させてもよい。この追加の圧搾は、場合によっては、カプセル化工程１９０の一体的な部分であり、折り畳まれたデバイスを封入容器（例えば、カプセル）に挿入することを容易にする。
【０１４４】
カプセル化工程１９０で、折り畳まれたデバイス１８２をカプセル１８４内にカプセル化する。工程１９０は、例えば、折り畳まれたデバイスをカプセルベースの中に入れた（典型的には、圧搾することによって）後、カプセルキャップをカプセルベースに嵌め合わせ、折り畳まれてカプセル化された送達デバイス１９２を形成する工程を含んでもよい。当業者には分かるように、上記のカプセル化工程１９０の代わりに、他のカプセル化プロセスを適用してもよい。
【０１４５】
１つの好ましい実施形態によれば、カプセル１８４はゼラチンで製造されるが、当該技術分野で既知の任意の代替の薬学的に許容される材料を使用してもよい。カプセルは、折り畳まれたデバイス１８２を収容するために適する任意の幾何学的形状であってもよい。本発明の一実施形態によれば、カプセル１８４の寸法は、内部の：直径７．８ｍｍ、長さ２３〜２５ｍｍ；外径８．１５ｍｍ、長さ２３．３〜２５．３ｍｍである。カプセルはカプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）（米国ニュージャージー州（ＮＪ，ＵＳＡ））から商業的に得てもよい。上記の寸法は説明のために挙げているに過ぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。他のいずれのタイプのカプセルにも、および他のいずれの寸法にも当てはまる。好ましくは、カプセル（又は他の任意の封入容器）は、折り畳まれた送達システムの経口摂取を容易にするように選択される。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、カプセル化工程１９０の代わりに、デバイス１８２を当該技術分野で既知の他の何らかの好適な封入手段で封入する封入工程が使用される。
【０１４７】
第３の任意の品質管理工程１９５で、カプセル化された折り畳まれた送達デバイス１９２を欠点がないか目視検査する。顕著な欠点又は欠陥が見つかれば、デバイス１９２は不合格と判断され、不合格の流れ１９６に入れられる。デバイス１９２が品質管理検査に合格し、承認されたデバイス１９８と見なされれば、それは包装工程１９７に送られる。
【０１４８】
典型的には、包装工程１９７で、多数のカプセル化された送達デバイス１９８は好適な包装１９４内に一緒に包装され、送達デバイスのパッケージ１９９を提供する。好ましくは、カプセル化された送達デバイス１９８は、当該技術分野で既知のように、ブリスターパッケージに包装される。ブリスターパッケージの非限定的な例には、Ｏ．Ｍ．Ａ．Ｒ．（イタリア）から市販されているものがある。包装は、ファンタジー・プラス（Ｆａｎｔａｓｙ  Ｐｌｕｓ）又は当該技術分野で既知の他のものなどの自動化された機械を使用して、自動で実施されてもよい。
【０１４９】
次いで、包装された送達デバイスを更に、適切にラベル付けし、箱又はカートンに梱包し、販売および／又は貯蔵および／又は出荷の準備が整うようにしてもよい。
【０１５０】
他の好ましい実施形態では、送達デバイス１９８はブリスターに包装されるのではなく、ボトル、瓶、小包装、箱、又は当該技術分野で既知の他の分配手段に包装される。
【０１５１】
そして、得られるパッケージ１９９は、貯蔵、輸送、および販売を含む使用の準備が整っている。
【０１５２】
ここで、図１Ａのダイシング工程１１０の更なる詳細を示す単純化されたフローチャート２００である図２を参照する。
【０１５３】
縁を除去する工程２１０と称される第１の工程で、シートのうち少なくとも１つの本質的に長方形又は楕円形の平面状の大きいセグメント２１２を形成するように、材料のシート２０２を切断し、その縁２０６を除去する。この工程は任意であり、典型的には、大きいシートがその周囲に欠陥（例えば、曲げ又は他の不規則性）を有する場合に必要とされることに留意されたい。
【０１５４】
切断工程２２０で、大きいセグメント２１２を切断し、正方形、長方形、台形、楕円形、円形、並びに他の多角形の形状（その角の１つ以上が斜めになっていても又は頂部が切断された形状になっていてもよい）などの少なくとも１つの形状２２２の幾つかの片にする。１つの好ましい実施形態によれば、シートの形状は４つの角が切断された形状になっている（場合によっては、辺が湾曲している）長方形である。形状２２２、２２４、および２２８から端切れの材料２２６を除去する。幾つかの実施形態では、この段階でシート２２２、２２４および２２８を四分の一に切断する。工程２１０、２２０は、幾つかの異なる材料で連続して又は並行して、又はこれらの組み合わせで実施されてもよい。例えば、シート２０２は、濡れたときに有効な薬剤を透過させることができる第１の材料、典型的にはポリマー材料であってもよく、そして、形状２２２に切断され、シート２０４は、デバイスが濡れて展開しているとき、第２のポリマー材料が本質的に平面状の形状の展開されたデバイスの保持を容易にするような機械的強度を有する第２の材料、典型的にはポリマー材料であってもよく、そして、形状２２４に切断され、シート２０８は、第３の材料、典型的には、ポリマー材料であってもよく、又は非ポリマーであってもよく、そして、形状２２８に切断される。シート２０８は、１つ以上の有効な薬剤を含有又は収容するように構成されている。幾つかの場合、薬剤はシート２０８に埋め込まれる。他の場合、薬剤はシート２０８に物理的に又は化学的に保持／結合されてもよい。更に他の実施形態では、薬剤はシートの少なくとも２つの層の間に閉じ込められてもよい。シート２０２、２０４、および２０８の上記の特性は、上記に詳述したように、胃内容物に可溶性又は不溶性である１つのポリマー又はポリマーの組み合わせを選択することによって達成されてもよい。好ましくは、シート２０２、２０４、および２０８は濡れたときに異なる特性を有し、即ち、異なるシートから作り出されている幾つかの層を有する送達デバイスを提供するが；得られるデバイスの全ての層が同じシートに由来することも可能であることに留意されたい。
【０１５５】
１つの好ましい実施形態では、全ての必要とされる成形片２２２、２２４および２２８を工程２２０で切断した後、配向工程２３０で、それらを手動又は自動で、又はこれらの組み合わせで配向させる。この配向工程は、切断板などの基準面における二次元および／又は三次元の配向を含んでもよい。次いで、配向された片２３２、２３４および２３８を、組み合わせ工程２４０の一部を形成するダイシング装置の中に取り付ける。次いで、組み合わせられ取り付けられた片２４２、２４４および２４８をダイシング工程２５０でダイシングして成形する。ダイシング工程は、片２４２、２４４および２４８を連続して又は並行して、１つ以上の向きで、１つ以上のダイシングブレードを使用してダイシングしてもよい。次いで、ダイシングされた成形片２５２、２５４、および２５８を工程１２０などの噴霧工程に、又は直接、図１Ｂの組み合わせ工程１３０などの組み合わせ工程に移す。或いは、噴霧工程および組み合わせ工程は、図１Ｂに関して記載したように一体化されてもよい。
【０１５６】
一実施形態では、第１および第２のシート片２４２が、（本明細書では「外層」の用語で称されることもある層を形成するように）少なくとも部分的に類似の寸法を有し、類似の外側境界を有し；第２のシート片の形態２４４が、第１のシート片の１つに取り付けるために、且つその中に第３のシート片（片２４８、典型的には、薬剤担持層）を収容するために適するフレームの形状になるように、成形片２４２、２４４および２４８を並行してダイシングする。代替の実施形態では、第１および第２のシート片２４２は少なくとも部分的に類似の寸法を有するが、外側境界の輪郭は異なる。
【０１５７】
ここで、図１Ｂの粉体塗装工程１６０の更なる詳細を示す単純化されたフローチャート３００である図３を参照する。
【０１５８】
配向工程３１０では、１つ以上の積層デバイス３０２は、水平になるように配向される。デバイス３０２は図１Ｂのデバイス１５２と類似していても、同一であっても、又は異なっていてもよい。一実施形態によれば、異なる積層デバイス３０２は、図６Ｂに示されている摺動板６１１に示されているように配向されてもよい。
【０１５９】
好ましい実施形態では、積層デバイス３０２は第１のシートの下側外層を含み、それに第２の材料からなる第２のシートの周囲フレームが取り付けられている。フレームの内側に、少なくとも１つの有効な薬剤を含有する１つ以上の第３のシート片がある。下記の図４に更に示されているように、別の第１のシート片が、１つ以上の第３のシート片を被覆するようにフレーム上に取り付けられる。
【０１６０】
第１の噴霧工程３２０で、配向されたデバイス３１２は、積層デバイス３１２の一方面（例えば、積層デバイスの上面）にエタノール３２４（一実施形態によれば、噴霧パルス当たり２ｍｇ）又は他の任意の好適な有機溶媒が噴霧され、上面が粘着性のデバイス３２２を提供する。
【０１６１】
その後、第１の粉体塗装工程３３０で、形態３２２を粉末３３４で粉体塗装し、上面が非粘着性のデバイス３２２を形成する。粉末３３４は典型的には、図１Ｂの工程１６０に関連して記載したものなどの接着防止粉末である。一実施形態によれば、厚さ０．０５ｍｍの層又は０．０３〜０．０７ｇ／（積層された剤型）の粉末がデバイス３２２上に噴霧され、上面が非粘着性のデバイス３３２を形成する。
【０１６２】
反転工程３４０で、デバイス３３２を水平軸を中心に反転させ、ここで非粘着性の面が下向きになるようにする。自動化された機械、例えば、ロボットで、又は手動で反転工程を実施してもよいことに留意されたい。
【０１６３】
第２の噴霧工程３５０で、下向きのデバイス３４２にエタノール３５４を噴霧し、下面が粘着性のデバイス３５２を形成する。この工程は、工程３２０に実質的に類似している。
【０１６４】
第２の粉体塗装工程３６０で、下面が粘着性のデバイス３５２に接着防止粉末３６４（典型的には、上面３３２に塗布されるものと同じ接着防止粉末である）を粉体塗装し、両面接着防止デバイス３６２を形成する。デバイス３６２は、米国特許第６，６８５，９６２号明細書（フリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）ら）の図１〜図３に開示されている剤型と類似していても又は同一であってもよく、この特許は参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
本明細書のフローチャートは１つの送達デバイスについて言及することがあるが、フローチャートはそれに限定されるものではないことを理解されたい。本発明の方法および装置は、多数の送達デバイスを製造するように設計されており、好ましくはこのような送達デバイスを大量生産するように設計されている。
【０１６６】
ここで、図１Ｂの方法の主な工程の概略図である図４を参照する。
【０１６７】
図１Ｂの工程１３０と並行する第１の組み合わせ工程４１０で、シート形状４２２、４２３、４２４および４２６（図１Ｂの部分１２２、１２３、１２４および１２６に対応する）が組み合わせられる。典型的には、形状４２４が形状４２２上に組み合わせられ、その後、有効な薬剤を含有する形状４２６が形状４２４の中に挿入され、それによって形状４２２上に配置される。このようにして、形状４２４および４２６は、第１の層４２２上に第２の層を形成する。形状４２４は、フレームと称されることがあり、フレームと薬剤担持層４２６の組み合わせは機能層と称されることがある。幾つかの実施形態では、形状４２３を第２の層上に組み合わせることによって第３の層を形成し、積層デバイス４３２を形成する。工程４１０の多くの可能な変形が考えられ、本発明は、本明細書および図に開示される実施形態に限定されるものと狭く解釈されるべきではない。
【０１６８】
折り畳み工程４２０で、典型的には多層積層デバイス４３２をまず、図８の上曲げ工具９００および図９の曲げベース１１０２を備える図７の折り畳み装置７００に示されているものなどのプレス機でプレスするが、これに限定されない。
【０１６９】
本質的に平面状の積層デバイス４３２を、上曲げ工具４４４の下にある曲げベース４４２上に配置する。次いで、上曲げ工具４４４を積層デバイス４３２上に押し下げ、積層デバイスを図１Ｂのデバイス１８２と類似した又は同一の折り畳まれた又は曲げられたデバイス４４６にする。
【０１７０】
折り畳み工程４２０の第２の部分で、折り畳まれたデバイス４４６を側面からプレスし、折り目を一緒に圧搾し、図１Ｂのデバイス１８２と類似の、異なる、又は同一の、コンパクト化された折り畳まれた積層デバイス４８２を形成する。幾つかの場合、デバイス４４６を第３の軸に関して押圧し、封入容器に挿入するために適する寸法に折り畳まれた積層デバイス４８２を形成する。
【０１７１】
次いで、折り畳まれたデバイス４８２を、図１Ｂのカプセル化工程１９０と類似していても、異なっても、又は同一であってもよい封入工程４３０で封入する。この特定の実施形態によれば、コンパクト化された折り畳まれたデバイス４８２をまずカプセルベース４８６の中に押し込み、カプセルベースにカプセルキャップ４８８（カプセルのもう１つの半分）を嵌め合わせることによって、折り畳まれたデバイス４８２をカプセル４８４に挿入し、カプセル化されたデバイス４９２を形成する。この封入工程に関して封入デバイス４８４の多くの変形が考えられ、本発明は本明細書および図に開示されている実施形態に限定されるものと狭く解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０１７２】
包装工程４４０で、カプセル化されたデバイス４９２は図１Ｂの包装１９４と類似の、異なる、又は同一の好適な包装４９４に包装され、得られる包装されたデバイスは、貯蔵、販売、又は更に包装することを含む更なる処理の準備が整っている。一実施形態によれば、包装はブリスターパッケージ（図示せず）の製造に関して既知の任意の方法で得られてもよい。次いで、インプリントされ切断されたブリスターパッケージを任意の品質管理工程（図示せず）で検査してもよく、不合格のパッケージを廃棄してもよく、それと同時に、合格したブリスターパッケージを貯蔵、出荷、又は販売などのため、箱に梱包してもよい（図示せず）。
【０１７３】
ここで図５を参照すると、本発明の好ましい実施形態による、積層デバイスをダイシングし、組み合わせるための装置５００の単純化された斜視図を見ることができる。
【０１７４】
図５に見られるように、装置５００は、少なくとも１つの支持体５１２に、組み合わせプレート５０１、切断工具５０２、ピストン５０３、切断板５０４、Ｘスライダ５０６、Ｙスライダ５０７を備える。装置は、好ましくは、少なくとも部分的に自動的に制御され、材料のシートからスライス片を組み合わせプレート５０１上にスライダ５０６および５０７で移動させるように動作する。作動すると、切断工具５０２は、板５０４上で材料のシートをスライス片に切断するように動作し、片は、図１Ｂのような片１１２、１１３、１１６および１１８を形成するように所定の形状を有する。組み合わせプレート５０１上に配置した後、各スライス片にスプレーノズル５１０で噴霧する。一実施形態によれば、複数のスライス片の層を組み合わせプレート５０１上に配置し、同時に上記の接着物質を噴霧する。その後、スライス片の第１の層上に、典型的には第２の材料の複数の片の第２の層を取り付け、噴霧する。一実施形態によれば、第２の材料のこの層はフレームを形成し、薬剤を担持する片がその中に個々に挿入されて第２の層を形成し、これも同様に噴霧される。この噴霧された第２の層を第３の層で被覆する。また、層の構成を図４に関して後述する。
【０１７５】
図６Ａは、本発明の好ましい実施形態による、図１Ｂの１５２などの積層デバイスを粉体塗装および噴霧するための装置６００の単純化された斜視図である。装置６００は、摺動板６１１を担持するベースプレート６１０を備え、摺動板６１１上にデバイス３１２又は４３２を配置してもよい。摺動板は摺動主ネジ６２０に沿って移動可能であり、デバイスが載置されている摺動板を噴霧および粉体塗装するための所定の位置に配置する。デバイスの一面以上にエタノールなどの薬剤を噴霧システム６１２で噴霧し、噴霧されたデバイス３２２を形成してもよい。その後、コーティング分散システム６１３でデバイス３２２をコーティング又は粉体塗装し、コーティングされたデバイス１６２、３３２を製造してもよい。次いで、コーティングされたデバイスを（手動又は自動で）反転させてもよく、噴霧およびコーティング手順を繰り返し、粉体塗装されたデバイス１６２および３６２を形成してもよい。装置６００は、粉末カートリッジ６１４と、噴霧されたデバイス３２２および３５２の粉体塗装をカートリッジ６１４の振動により容易にするための振動システム６１５とを備える。
【０１７６】
一実施形態では、積層デバイス４３２をシステム６００でベースプレート６１１上に機械的に移動させ、システム６１２で一方面にエタノールを噴霧し、システム６００で元の点まで戻す。その後、振動システム６１５を作動させ、デバイスに例えば粉末をコーティングする。次いで、デバイスをシステム６００によって分散システム６１３の方向に移動させ、噴霧されコーティングされたデバイスをシステム６００内の元の点まで機械的に移動させる。
【０１７７】
図６Ｂは、装置６００内で処理されるように摺動板６１１上に配置されている、複数の配向された積層デバイス６３０を示す摺動板６１１の斜視図である。
【０１７８】
ここで、本発明の好ましい実施形態による、積層デバイスを折り畳むための装置７００の単純化された斜視図である図７Ａを参照する。折り畳み装置７００は、それぞれが波形の表面を有する上曲げ工具７０８と曲げベース７１０の２面を備える折り畳みプレス７４０を備え；折り畳み装置は、また、多数のピストン７０１（上曲げ工具７０８を上下に移動させるための）、７０２（プッシュブロック７０６を押すことにより、折り畳まれたデバイス４４６を曲げベース７１０から離すための）、７０３（図４のデバイス４８２が得られるように折り畳まれたデバイス４４６を更に圧搾するための）、および７０４（折り畳まれたデバイス４８２をカプセルベース４８６の中に押し込むための）；プッシュブロック７０６、側方摺動ブロック７０７、上曲げ工具７０８、および曲げベース７１０、および多数のフィンガー７１１、７１２および７１４を備える。カプセル化装置７５０が図７Ａに更に示されており、これについて図７Ｂでより詳細に論述する。
【０１７９】
第一に、積層デバイス４３２を曲げベース７１０上に配置し、積層デバイス４３２を担持する曲げベース７１０の方に上曲げ工具７０８を自動的に下降させ、それによって、デバイスに圧力を加え、折り畳まれたデバイス４４６を形成する。その後、プッシュブロック７０６で押し、それによって、４４６（図４）などの折り畳まれたデバイスを曲げベース７１０から解放する。その後、側方摺動ブロック７０７でデバイス４４６をプレスし、図４の４８２などのプレスされたデバイスにする。その後、機械バー（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｂａｒ）７２０でデバイス４８２をカプセルベース４８６の中に押し込み、カプセル化された剤型４９２（図４）を形成する。
【０１８０】
図７Ｂには、図７Ａに全体的に示されているカプセル化装置７５０の更なる詳細が示されている。ピストン７０４、カプセル化ピン７２０、圧搾穴７２４、複数のカプセルベースホルダ７３０を担持するカプセルベース回転装置７２６上のカプセルベースホルダ７３０、および回転軸７７８が特に示されている。操作中、折り畳まれたデバイス４８２を側方摺動ブロック７０７でカプセル化ピン７２０と圧搾穴７２４との間に押し込む。次いでピストン７０４がカプセル化ピン７２０を作動させ、折り畳まれたデバイスを圧搾穴７２４を通した後、カプセルベースホルダ７３０内に配置されたカプセルベースの中に押し込む。カプセルベースの中に導入した後、回転軸７７８がカプセルベース回転装置７２６を回転させ、次に来るカプセルベースホルダを、次の折り畳まれたデバイスをカプセル化するための所定の位置に位置決めする。次いで、カプセルキャップをカプセルベースに手動又は自動で嵌め合わせてもよい（図示せず）。
【０１８１】
図８は、図７Ａの７０８などの上曲げ工具の更なる詳細を示す。この特定の非限定的な例では、中心フィンガー８０２、一対の第２のフィンガー８０４、および一対の外側フィンガー８０６を含む複数の曲げフィンガー、並びに接続ピン８０８を備える上曲げ工具８００が示されている。複数のフィンガーは、上曲げ工具に波形の表面を提供する。各フィンガーは、接続ピン８０８の作動により独立に下方に移動可能である。この特定の実施形態に示されているように、第１の長さを有する中心フィンガー８０２、および、前記中心フィンガー８０２の側部にあり、第１の長さより短い第２の長さを有する一対の第２の可動フィンガー８０４、および、第２の長さより短い第３の長さを有する第３の対のフィンガー８０６によって、波形の表面が形成されている。波形の表面は、頂部にある各フィンガーの近位端８２０によって提供される。湾曲した凹状の端部、ジグザグ状の端部、およびその組み合わせなどの他の近位端８２０の形状が使用可能であることに留意されたい。
【０１８２】
図９は、波状に起伏する／波形の表面を有する曲げベース用具９１０；上曲げ押圧具９１２の一部を形成し、中心フィンガー９１４、一対の第２のフィンガー９１６、一対の中間フィンガー９１８および一対の外側フィンガー９２０を含む複数のフィンガー；を具備する折り畳みプレス９００（図７Ａの７４０）内の構成要素の配置の側面図を示す。更に、波状起伏のある／折り畳まれたデバイス９２２が示されている。操作中、中心フィンガー９１４をデバイス４３２上に下降させ、その後、順番に２つの第２のフィンガー９１６、２つの中間フィンガー９１８および２つの外側フィンガー９２０を下降させ、それによってデバイス４３２が、デバイス９２２によって表されるような波形の表面の形状を得るようにする。次いで、デバイス９２２をプッシュブロック７０６（図７Ａ）でカプセル化装置７５０の中に押し込む。フィンガーの他の移動順序（上下）が起こるプレスなどのプレス装置の他の実施形態が使用可能であることに留意されたい。例えば、中心フィンガーと一緒に、側部にある２つのフィンガー（第２のフィンガー）が下降した後、中間フィンガーなどが下降するようにフィンガーを作動させてもよく、又は全てのフィンガーを一緒に下方にプレスさせてもよい。更に代わりに、一体化デバイスが配置されるベースを形成するように可動フィンガーの配列が配置され、操作するときに、フィンガーを各上曲げ工具の方に上方に移動させることによってプレスが達成されるように、プレスデバイスを構成してもよい。
【０１８３】
図１０は図７Ａのプッシュブロック７０６に対応するプッシュブロック１０００の斜視図を示す。典型的には、プッシュブロック１０００は、図７Ａの曲げベース７１０の波形の表面と一致する波形の表面１００２を有する。
【０１８４】
ここで、本発明の別の好ましい実施形態による、本質的に平面状の送達デバイス１１００およびデバイスの異なる構成要素１１０２、１１０４、１１０６および１１０８の斜視側面図を示す図１１Ａから図１１Ｅを参照する。この特定の実施形態によれば、デバイス１１００は、複数の穿孔１１１０を有し、薬剤を担持する内部マトリックス１１０４を収容するフレーム１１０６を挟持する２つの外層１１０２および１１０８から構成されている。層１１０２および１１０８は、同じ材料で形成されても又は異なる材料で形成されてもよく、同じ厚さを有しても又は異なる厚さを有してもよいが、層１１０２および１１０８が同じポリマー材料で形成され、実質的に類似の厚さを有することが好ましい。最も好ましくは、層１１０２および１１０８は図１Ｂのシート材料１０４で製造されている。好ましくは、フレーム１１０６は図１Ｂの材料１０８で製造されている。フレームは１つ以上のポリマー層を含んでもよい。フレームは連続であっても又は不連続であってもよい。内層は、好ましくは、図１Ｂに例示されるように、薬剤１０２を含む材料１０９を含む。
【０１８５】
ここで、本発明の別の好ましい実施形態による、同様に図１Ｂの方法によって製造された本質的に平面状のデバイス１２００の斜視側面図を示す図１２Ａから図１２Ｅを参照する。図示されているように、外層１２０２および１２０８は封止されて（濡れたときのみ、薬剤を透過できるようになるように）、セグメント１２０６から構成された区画１２１０の配列を収容するフレーム１２０６を封入し、各区画は別々のセグメント１２０４に薬剤放出製剤を担持する。図にミリメートルで記載されている寸法は、説明を目的とし、限定するものではないと解釈されなければならない。この特定の実施形態によれば、デバイス１２００は、２つの外層、上外層１２０２および下外層１２０８を含む。フレーム１２０６は下層１２０８上に取り付けられ、内層セグメント１２０４はフレーム１２０６の中に挿入される。次いで、上層１２０２をフレーム１２０６上に、および内部セグメント１２０４上に取り付ける。
【０１８６】
図１３Ａから図１３Ｂは、それぞれ、本発明の好ましい実施形態による、図１Ｂの方法により製造された、カプセル化された折り畳まれたデバイス１３００の側面図と断面図を示す。カプセル化された送達デバイスは、カプセルベース１３０４とキャップ１３０６を含むカプセル１３０２を含み、キャップは、カプセルベースときっちり嵌る関係で重なり合う部位１３０８を形成するように垂直に取り付けることができる。
【０１８７】
カプセル１３０２内に配置された折り畳まれたデバイス１３１０は、図１Ｂの剤型１８２と類似していても又は同一であってもよい。典型的には、折り畳みは、折り畳まれたデバイスの投影面積が、展開されたデバイス１７２の５０％未満、好ましくは３０％未満、場合によっては更に２０％未満となるようにする。図にミリメートル寸法で記載されている寸法は、説明を目的とし、限定するものではないと解釈されるべきである。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、折り畳まれたデバイスは、典型的には、展開されたデバイスの幅に平行に折り畳まれており、第１の軸１３１２に関する対称な鏡像である折り目を有し、第１の軸から離れるように延びるとき、折り目の振幅１３１４、１３１６、１３１８がだんだん小さくなり、そのため第１の軸に垂直な第２の軸１３２０の２つの端部から力を加えたとき、折り畳まれたデバイスがプレスされて、少なくとも部分的に円形の断面１３２２を達成し、カプセル１３０２に容易に挿入されるように設計されている。
【０１８９】
明瞭に分かるように、別々の実施形態の状況に明確に記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよい。逆に、単一の実施形態の状況で簡潔に記載されている本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の好適な部分的な組み合わせで提供されてもよい。
【０１９０】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、多くの代替、変更、および変形が当業者に明らかであることが明白である。
【０１９１】
本明細書に記載されている全ての出版物、特許、および特許出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１Ａ】本発明の一実施形態によるコンパクト化された薬剤送達デバイスを製造する方法の主なプロセス工程を示す単純化されたフローチャートである。
【図１Ｂ】本発明の好ましい実施形態によるカプセル化された折り畳まれた剤型を製造する方法を示す単純化されたフローチャートである。
【図２】図１Ｂのダイシング工程の詳細を示す単純化されたフローチャートである。
【図３】図１Ｂの粉体塗装工程の詳細を示す単純化されたフローチャートである。
【図４】図１Ｂの方法の主な工程の概略図である。
【図５】本発明の好ましい実施形態による、ダイシングし、層を組み合わせて、一体化デバイスにするための装置の単純化された斜視図である。
【図６Ａ】本発明の好ましい実施形態による、一体化デバイスを粉体塗装するための装置の単純化された斜視図である。
【図６Ｂ】図６Ａの粉体塗装のためのシステムの一部を形成する摺動板の単純化された斜視図である。
【図７Ａ】本発明の好ましい実施形態による、デバイスを折り畳むための装置の単純化された斜視図である。
【図７Ｂ】本発明の好ましい実施形態による、折り畳まれたデバイスをカプセルに挿入するための装置の単純化された斜視図である。
【図８】本発明の好ましい実施形態による一体化デバイスを折り畳むための装置の一部を形成するプレスの上面の単純化された側面図である。
【図９】本発明の別の好ましい実施形態による、積層デバイスを挟持するときのプレスの２面の単純化された側面図である。
【図１０】本発明の好ましい実施形態による、折り畳み装置とカプセル化装置の間を統合するプッシュブロックの単純化された斜視図である。
【図１１】図１１Ａから図１１Ｄは、本発明の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された、本質的に平面状の楕円形の送達デバイスの構成要素の側面図である。図１１Ｅは、本発明の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された、２つの外層に孔を有する一体化デバイスの側面図である。
【図１２】図１２Ａ、図１２Ｃ、及び図１２Ｄは、本発明の別の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された一体化デバイス（図１２Ｅ）を形成するために、薬剤が別々の区画（図１２Ｂ）に組み込まれている本質的に平面状の送達デバイスの構成要素の側面図である。図１２Ｂは、本発明の別の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された一体化デバイス（図１２Ｅ）を形成するために、薬剤が組み込まれている別々の区画（図１２Ｂ）の側面図である。図１２Ｅは、本発明の別の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された一体化デバイスの側面図である。
【図１３Ａ】本発明の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された、カプセル化された折り畳まれた送達デバイスの側面図である。
【図１３Ｂ】本発明の好ましい実施形態による、図１Ａの方法により製造された、カプセル化された折り畳まれた送達デバイスの断面面である。
【図１Ａ】
0005399715.tif 000002
【図１Ｂ】
0005399715.tif 000003
【図２】
0005399715.tif 000004
【図３】
0005399715.tif 000005
【図４】
0005399715.tif 000006
【図５】
0005399715.tif 000007
【図６Ａ】
0005399715.tif 000008
【図６Ｂ】
0005399715.tif 000009
【図７Ａ】
0005399715.tif 000010
【図７Ｂ】
0005399715.tif 000011
【図８】
0005399715.tif 000012
【図９】
0005399715.tif 000013
【図１０】
0005399715.tif 000014
【図１１】
0005399715.tif 000015
【図１２】
0005399715.tif 000016
【図１３Ａ】
0005399715.tif 000017
【図１３Ｂ】
0005399715.tif 000018