(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005469666.tif 000262
を有する化合物、
またはその医薬上許容される塩であって、式中、
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−および−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｙは、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ１は、式
【化２】
0005469666.tif 000263
を有し、
Ｒ１９は、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択されるか、あるいはＲ３は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１０は、水素、ハロ、シアノ、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１−３）アルキル、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１−３）アルコキシ、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、および０、１、２、３、４、または５つのＲ２０ｂで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２０ｂは、独立に、水素、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１−５）アルキル、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、および非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択され、
グループＡは、それぞれ非置換またはグループＢから選択される置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなり、
グループＢは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる。
【請求項２】
Ｌは、−ＣＦ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０は、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、存在しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０は、式
【化３】
0005469666.tif 000264
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、Ｒ２０ｂは、水素、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１−５）アルキル、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、および非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択され、
グループＡは、それぞれ非置換またはグループＢから選択される置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなり、
グループＢは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる。
【請求項６】
Ｒ１９は、非置換またはグループＡから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、
グループＡは、それぞれ非置換またはグループＢから選択される置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなり、
グループＢは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる。
【請求項７】
Ｒ２０ｂは、水素である、請求項５または６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２０ｂは、メチルである、請求項５または６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
シクロプロパンカルボン酸［６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−（６−（（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
シクロプロパンカルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル｝−アミド、
Ｎ−（６−（（６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（イソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−メチルピリジン３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、および
Ｎ−（６−（６−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
ならびに上記化合物の医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（６−（６−（５−シアノ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちのいずれか一項に記載の化合物と、医薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
癌を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１３のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃＭＥＴを阻害するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キット、および製品に関する。また、本発明は、本発明による化合物を使用する、ｃＭＥＴを阻害するための方法および治療方法にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃＭＥＴキナーゼは、受容体チロシンキナーゼである。ＨＧＦ（肝細胞成長因子、散乱因子としても既知である）、ｃＭＥＴに対するリガンドは、中胚葉起源の細胞によって分泌される一方で、ｃＭＥＴは、パラクリン上皮−間葉細胞間のシグナル伝達を生じる上皮／内皮起源の細胞上に主に発現する（Ｓｔｏｋｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：２３９−２４２（１９８７））。ｃＭＥＴの細胞外起源へのＨＧＦの結合は、細胞内ｃＭＥＴチロシンキナーゼ活性を活性化する。ｃＭＥＴは、細胞増殖、アポトーシス、運動性、および細胞間相互作用の解離、形態形成、血管形成、および上皮から間葉への変化を調節するタンパク質リン酸化反応事象に関与すると考えられる。ｃＭＥＴの誤調節は、調節されていない細胞増殖および生存を引き起こし得る。ｃＭＥＴは、浸潤性増殖、癌性腫瘍形成、および転移への進行の重要な調節因子であると考えられる（Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ、Ｔ．ａｎｄ  Ｃｏｍｏｇｌｉｏ、Ｐ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２：２８９−３００（２００２））。ｃＭＥＴ遺伝子増幅、変化、突然変異、およびオートクリンまたはパラクリン機構を通してｃＭＥＴのタンパク質過剰発現もしくは活性化は、多岐にわたる癌腫において検出されている。例えば、ヒト胃癌細胞において、ｃＭＥＴは、過剰発現および増幅されることが見出されている（Ｓｍｏｌｅｎ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０３：２３１６−２３２１，（２００６））。ヒトグリア芽腫ならびに肺、甲状腺、および胸部の癌腫において、ｃＭＥＴは、ＨＧＦレベルの増加およびオートクリンシグナル伝達の結果として活性化されることが見出されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：９１５−９２５，（２００３））。ヒト肺癌組織において、ｃＭＥＴシグナル伝達は、薬物耐性の機構として上方調節されることが見出されている（Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１６：１０４９−１０４３，（２００７））。一般的ではないが、ｃＭＥＴにおける突然変異の活性化は、散発性および遺伝性乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、ならびに胃および肺癌において報告されている。更に、発現の増加、多岐にわたるヒト腫瘍（腎臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、結腸癌肝転移、口腔扁平細胞癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない）において見出される最も一般的なｃＭＥＴの変化は、予後の不良と相関する（Ｂｅｎｖｅｎｕｔｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１３：３１６−３２５，（２００７））。
【０００３】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。ｃＭＥＴの阻害は、癌および他の疾患におけるその重要な役割のために、新規治療剤の発見のために特に魅力的な標的である。
発明の要旨
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ｃＭＥＴを阻害する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品、およびキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。
【０００５】
一実施形態において、有効成分として本発明によるｃＭＥＴ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の阻害剤を任意に含み得る。本発明による医薬組成物は、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、アジュバント、担体、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、およびｐＨ緩衝剤からなる群から選択される１つ以上の化合物を任意に含み得る。医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内を含む多岐にわたる経路によって、投与または同時投与され得る。また、組成物は、徐放性の投与形態で、投与または同時投与され得る。
【０００６】
本発明は、ｃＭＥＴに関連した病状を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。
【０００７】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明のｃＭＥＴ阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０００８】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明のｃＭＥＴ阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０００９】
本発明による化合物、組成物、およびキットを調製するための方法も提供される。例えば、本発明による化合物を合成するためのいくつかの合成スキームが、本明細書に提供される。
【００１０】
本発明による化合物、組成物、キット、および製品を使用するための方法も提供される。
【００１１】
一実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品が、ｃＭＥＴを阻害するために使用される。
【００１２】
別の実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品は、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するために用いられる。
【００１３】
別の実施形態において、本発明による化合物が対象に投与され、対象内でのｃＭＥＴ活性が変化し、好ましくは減少する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明による化合物のプロドラッグが対象に投与され、それは生体内で化合物に変換され、そこでｃＭＥＴを阻害する。
【００１５】
別の実施形態において、ｃＭＥＴを本発明による化合物と接触させることを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供される。
【００１６】
別の実施形態において、生体内でｃＭＥＴを阻害するために、本発明による化合物を対象内に存在させることを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供される。
【００１７】
別の実施形態において、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供され、第２の化合物が生体内でｃＭＥＴを阻害する。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明による化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、ｃＭＥＴが介在していると知られているか、またはｃＭＥＴ阻害剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【００２０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を、第２の化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００２２】
別の実施形態において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を、化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。
【００２３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴが介在していると知られているか、またはｃＭＥＴ阻害剤によって治療されることが知られている病状の治療に用いるための医薬の製造のために、本発明による化合物を使用するための方法が提供される。
【００２４】
医薬品をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当該技術分野で周知であるため、全ての上記の実施形態に関して、本発明は、かかるイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かにかかわらず、その化合物のあらゆる医薬上許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を包含することを意図するものであることに留意する。具体的な立体化学が特定されていない限り、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。さらに、別途特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」、「式を有する化合物」、および「式の化合物」とは、特定の請求項において別途具体的に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる医薬上許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２５】
さらに、生体内で変化して本発明による化合物になるプロドラッグも、投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明の化合物を使用する様々な方法は、生体内で本発明による化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、ｃＭＥＴを阻害する前に生体内で変化し得、したがってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。このような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、ｃＭＥＴ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
定義
【００２６】
特に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものとする。
【００２７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに別様に規定されない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの参考資料に見出すことができる。また、特に別様に示されない限り、当業者の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００２８】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか、または１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。また、脂環式部分は、任意に窒素、酸素、および硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、任意に四級化または酸化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエン等の（Ｃ３−８）環を有した部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和または、１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。
【００３０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル、または（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。代替として、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル、または（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００３１】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレン、または（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレン、または（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００３２】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３３】
それ自体によって表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、１つ以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置換される。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルとしては、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価基を意味するか、あるいは原子が示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が含まれる）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルであり得る。代替として、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル、または（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００３４】
「アルキレン」は、別様に示されない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン、または（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。代替として、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン、または（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００３５】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン、または（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。代替として、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン、または（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００３６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル、または（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。代替として、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル、または（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００３７】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレン、または（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレン、または（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００３８】
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−、および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、それぞれのＲおよびＲ’は独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００３９】
「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。別様に示されない限り、アミノ部分を含んだ本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４０】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００４１】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
【００４２】
「アリール」は、それぞれの環が芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する、単環式または多環式環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール、または（Ｃ５−７）アリールであり得る。代替として、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール、または（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００４３】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換または未置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）で置換されていることを除き、上記に定義した通りのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【００４４】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、または（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル、または（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４５】
「ビシクロアリール」は、集合を含む環の少なくとも１つが芳香族である、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール、または（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール、または（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００４６】
本明細書で用いられる「架橋環（Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」および「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、別の環に結合して二環式または多環式構造を有し、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない化合物を形成する環を指す。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００４７】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である。
【００４８】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００４９】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトンなどの異なるカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００５０】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「ｃＭｅｔ」は、「ｃ−Ｍｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」、「肝細胞成長因子受容体」、および当業者に既知の他の表示と同義である。
【００５２】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル、または（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。代替として、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００５４】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン、または（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。代替として、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン、または（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００５５】
「疾患」は、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を具体的に含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態、即ち、そのような療法の「副作用」を含む。
【００５６】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環を指し、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であり得る。
【００５７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５８】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。代替として、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、５または６個の環原子を有する環式芳香族基であって、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられる。窒素原子は任意に四級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式または三環式の環も含まれるが、これらに限定されず、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される、１つまたは２つの環に縮合している。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、および２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。代替として、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール、またはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６０】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロ原子部分」には、この部分を結合している原子が炭素ではない部分が含まれる。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。
【００６２】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００６３】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００６６】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００６７】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％の阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００６８】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である。
【００６９】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称され、「光学異性体」と称される場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と称される。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、式中、ｎはキラル中心の数である。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって説明される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法、および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。
【００７０】
２つの他の部分の間に「Ｘ原子の分離を提供する部分」および「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」とは、２つの他の部分を直接連結する原子鎖が、Ｘ原子長であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、Ｘ１〜Ｘ２）として与えられる場合、原子鎖は少なくともＸ１原子長であり、Ｘ２原子長を超えない。原子鎖は、例えば、炭素、窒素、硫黄、および酸素原子などの原子の組み合わせから形成され得ることを理解する。さらに、それぞれの原子は、任意で原子価が許す１つ以上の置換基に結合することができる。さらに、原子鎖は、環の一部を形成することができる。したがって、一実施形態において、２つの他の部分（ＲおよびＲ’）の間にＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’で表すことができ、それぞれのＬは、独立してＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、およびＲ’’’’’のうちの任意の２つ以上が一緒になって、置換または非置換の環を形成することができる。
【００７１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７２】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子は酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の酸素原子を含む鎖を指す。
【００７３】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上のカルボニル基を含む鎖を指す。
【００７４】
「オキシ」とは、−Ｏ−または−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。したがって、オキシ基は、様々な置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはカルボニルオキシなどの異なるオキシ基を形成し得ることに留意する。
【００７５】
「医薬上許容される」とは、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの医薬的用途のために許容されるものが含まれる。
【００７６】
「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物の調製するために一般的に使用されるものを指し、使用される量で医薬上純粋かつ無毒であるべきである。それらは、一般的に、有効成分のためのビヒクルもしくは媒体、または組成物の保存、投与、もしくは製造のための助剤として作用し得る、固体、半固体、または液体材料である。医薬上許容される賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香料、ゲル基剤、持続放出性マトリックス、安定剤、保存剤、溶媒、懸濁剤、緩衝剤、乳化剤、染料、推進剤、コーティング剤等が挙げられる。
【００７７】
「医薬上許容される塩」とは、上記に定義した通りの、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００７８】
医薬上許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００７９】
「多環式の環」には二環式および多環式の環が含まれる。多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００８０】
「プロドラッグ」とは、生体内で代謝的に本発明による阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても、または有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、生体内での加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。生体内でヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩（ｑｕｉｎａｔｅ）、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、生体内での加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００８１】
「保護された誘導体」とは、１つまたは複数の反応性部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。好適な保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００８２】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族系が含まれる。この系は、単環式、二環式、または多環式であり得る。さらに、二環式および多環式の系について、多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００８３】
「対象」および「患者」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００８４】
「生体内で水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解が挙げられるが、これらに限定されない、酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等の、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。好適なペプチド残基には、２〜５個、場合により２〜３個の上述のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。このようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、およびＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチド残基は、Ｄ体、Ｌ体、またはそれらの組み合わせの立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。好適な不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例として��、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。「生体内で水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。好適な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「置換または非置換」とは、所与の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって、所定の部分の名称によって別途特定されていない、１つ以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、およびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらはまたそれぞれ、任意で置換されていても非置換であってもよい。具体的な一実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基自体が任意にさらなる置換基で置換されていてもよい。具体的な一実施形態において、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルフィニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドなどの異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意する。
【００８７】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルホニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンなどの異なるスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【００８８】
「治療有効量」とは、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００８９】
「チオ」は、酸素の硫黄による置換を意味し、−ＳＲ、−Ｓ−、および＝Ｓを含有する基を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上は硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１〜１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖を指す。
【００９１】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。チオカルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンなどの異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００９２】
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病態または症状をまだ経験していないか、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病態および／または症状のさらなる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の改善（即ち、病態および／または症状の回復）を含む。
【００９３】
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、制約がないものとして解釈されるべきであることに留意する。したがって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。したがって、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、ならびに、−ＣＲＲ’Ｒ’’を含み得、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、または炭素に結合した原子がヘテロ原子であるさらなる置換基、またはシアノであってもよい。したがって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【００９４】
破線の結合で表される式を有する化合物は、以下に例示して示されるように、０、１、またはそれ以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する：
【００９５】
【化１】
0005469666.tif 000002
【００９６】
は、
【００９７】
【化２】
0005469666.tif 000003
【００９８】
等を表す。
【００９９】
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体を含むことを意図する。本明細書で用いられる同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、制限するものではなく、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
発明の詳細な説明
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明は、ｃＭＥＴを阻害するために使用され得る化合物に関する。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、キット、および製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を作製するために有用な方法および中間体に関する。さらには、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一のタンパク質ファミリーの他のメンバーに対する活性も保持し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
【０１０１】
ｃＭＥＴは、１つの基質から別の基質へリン含有基を転移する酵素のホスホリルトランスフェラーゼのファミリーに属する。国際生化学分子生物学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （ＩＵＢＭＢ））の命名法委員会（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって定義された既定によると、この型式の酵素は、２．７．−．−で始まる酵素番号（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＥＣ）番号）を有している（Ｂａｉｒｏｃｈ  Ａ．，Ｔｈｅ  ＥＮＺＹＭＥ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００）を参照）。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒に機能する酵素の一種である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの最も大きなサブファミリーの１つを構成し、細胞内における幅広い種類のシグナル伝達プロセスの調節に関与している。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。
【０１０２】
ｃＭＥＴの調節不全は、例えば、癌（癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および甲状腺癌）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、および横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、およびカポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病）；ならびに他の腫瘍（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、およびウィルムス腫瘍）を含む）；ならびに増殖性疾患（例えば、骨髄増殖症候群、アテローム性動脈硬化症、および肺線維症）等の疾患に関与している。
【０１０３】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼファミリーの他のメンバーに対する阻害活性も保持し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。特に、本発明の化合物は、Ｍｅｔサブファミリー（例えば、ＲｏｎおよびＳｅａ）の他のタンパク質の活性を調節するために使用され得る。
ｃＭＥＴ阻害剤
【０１０４】
その態様の１つにおいて、本発明は、ｃＭＥＴ阻害剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１０５】
【化３】
0005469666.tif 000004
【０１０６】
、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｇは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｋは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｌは存在しないか、あるいはＬが結合する環との間に１、２、３、４、５、または６個の原子分離を提供するリンカーであって、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｕは、ＣＲ９およびＮからなる群から選択され、
Ｖは、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、
Ｗは、ＣＲ１１およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ１２およびＮからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ１３およびＮからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１６からなる群から選択され、
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１は、式
【０１０７】
【化４】
0005469666.tif 000005
【０１０８】
を有し、
Ｒ２は、水素または生体内で水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ３は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１２は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１６は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１１０】
【化５】
0005469666.tif 000006
【０１１１】
を含む。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１１３】
【化６】
0005469666.tif 000007
【０１１４】
を含む。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１１６】
【化７】
0005469666.tif 000008
【０１１７】
を含む。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１１９】
【化８】
0005469666.tif 000009
【０１２０】
を含む。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１２２】
【化９】
0005469666.tif 000010
【０１２３】
を含む。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１２５】
【化１０】
0005469666.tif 000011
【０１２６】
を含む。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１２８】
【化１１】
0005469666.tif 000012
【０１２９】
を含む。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１３１】
【化１２】
0005469666.tif 000013
【０１３２】
を含む。
【０１３３】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１３４】
【化１３】
0005469666.tif 000014
【０１３５】
を含む。
【０１３６】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１３７】
【化１４】
0005469666.tif 000015
【０１３８】
を含む。
【０１３９】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１４０】
【化１５】
0005469666.tif 000016
【０１４１】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１４３】
【化１６】
0005469666.tif 000017
【０１４４】
を含む。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１４６】
【化１７】
0005469666.tif 000018
【０１４７】
を含む。
【０１４８】
また別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１４９】
【化１８】
0005469666.tif 000019
【０１５０】
を含み、
式中、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５１】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１５２】
【化１９】
0005469666.tif 000020
【０１５３】
を含み、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５４】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１５５】
【化２０】
0005469666.tif 000021
【０１５６】
を含む。
【０１５７】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１５８】
【化２１】
0005469666.tif 000022
【０１５９】
を含む。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１６１】
【化２２】
0005469666.tif 000023
【０１６２】
を含む。
【０１６３】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１６４】
【化２３】
0005469666.tif 000024
【０１６５】
を含む。
【０１６６】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【化２４】
0005469666.tif 000025
【０１６７】
を含む。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１６９】
【化２５】
0005469666.tif 000026
【０１７０】
を含む。
【０１７１】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１７２】
【化２６】
0005469666.tif 000027
【０１７３】
を含む。
【０１７４】
また別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１７５】
【化２７】
0005469666.tif 000028
【０１７６】
を含む。
【０１７７】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１７８】
【化２８】
0005469666.tif 000029
【０１７９】
を含む。
【０１８０】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１８１】
【化２９】
0005469666.tif 000030
【０１８２】
を含む。
【０１８３】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１８４】
【化３０】
0005469666.tif 000031
【０１８５】
を含む。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１８７】
【化３１】
0005469666.tif 000032
【０１８８】
を含む。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１９０】
【化３２】
0005469666.tif 000033
【０１９１】
を含む。
【０１９２】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１９３】
【化３３】
0005469666.tif 000034
【０１９４】
を含む。
【０１９５】
また別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１９６】
【化３４】
0005469666.tif 000035
【０１９７】
を含む。
【０１９８】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０１９９】
【化３５】
0005469666.tif 000036
【０２００】
を含む。
【０２０１】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２０２】
【化３６】
0005469666.tif 000037
【０２０３】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０４】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２０５】
【化３７】
0005469666.tif 000038
【０２０６】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２０８】
【化３８】
0005469666.tif 000039
【０２０９】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１０】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２１１】
【化３９】
0005469666.tif 000040
【０２１２】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１３】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２１４】
【化４０】
0005469666.tif 000041
【０２１５】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２１７】
【化４１】
0005469666.tif 000042
【０２１８】
を含む。
【０２１９】
さらに別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２２０】
【化４２】
0005469666.tif 000043
【０２２１】
を含む。
【０２２２】
さらなる実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２２３】
【化４３】
0005469666.tif 000044
【０２２４】
を含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明のｃＭＥＴ阻害剤は、
【０２２６】
【化４４】
0005469666.tif 000045
【０２２７】
を含む。
【０２２８】
その別の態様において、本発明は、ｃＭＥＴ阻害剤として有用である化合物の作製方法に関する。
【０２２９】
その別の態様において、本発明は、ｃＭＥＴ阻害剤の作製に有用である中間体に関する。
【０２３０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、ＧはＣＲ４である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＮである。
【０２３１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＪはＣＲ５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＪはＮである。
【０２３２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＫはＣＲ６である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＫはＮである。
【０２３３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＭはＣＲ７である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＭはＮである。
【０２３４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｌは、−（ＣＲ２７Ｒ２８）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（＝ＮＲ２９）−、−ＮＲ３０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
ｒは、１、２、および３からなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３０は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｌは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＦ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｓ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＳＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｌは−ＳＯ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−Ｏ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＯ−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらにさらなる変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＣＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＳＯ２−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＳＯ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＯ−Ｏ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｏ−ＣＯ−である。
【０２３６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＮである。
【０２３７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＵはＣＲ９である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＵはＮである。
【０２３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＶはＣＲ１０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＶはＮである。
【０２３９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＷはＣＲ１１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＷはＮである。
【０２４０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＸはＣＲ１２である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＸはＮである。
【０２４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＹはＮである。
【０２４２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＺはＣＲ１４Ｒ１５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＺはＮＲ１６である。
【０２４３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｔ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＣＲ１２であり、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＸはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｇ、Ｘ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＸおよびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＣＲ１２であり、ＹはＮであり、ＺはＣＲ１４Ｒ１５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＮであり、ＹはＣＲ１３であり、ＺはＮＲ１６である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＮであり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＺはＮＲ１６である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧおよびＷのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮであり、ＷはＣＲ１１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＷはＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧおよびＺのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＷおよびＸのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｗ、Ｘ、およびＺのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮであり、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮ、Ｊであり、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、およびＷはそれぞれ、ＣＨであり、ＶはＣＲ１０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮ、Ｊであり、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、およびＷはそれぞれ、ＣＨであり、ＶはＣＲ１０であり、式中、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールである。
【０２４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８、およびＣＲ９はそれぞれ、水素である。
【０２４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１は、式
【０２４７】
【化４５】
0005469666.tif 000046
【０２４８】
を有し、
式中、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２はメチルである。
【０２５０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ３はメチルである。
【０２５１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ４はメチルである。
【０２５２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ５はメチルである。
【０２５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ６はメチルである。
【０２５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ７はメチルである。
【０２５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ８はメチルである。
【０２５６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式−（（Ｃ１−３）アルキル）−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９は、式−ＣＨ２−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は−ＣＦ３である。
【０２６２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２６３】
【化４６】
0005469666.tif 000047
【０２６４】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２６６】
【化４７】
0005469666.tif 000048
【０２６７】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２６９】
【化４８】
0005469666.tif 000049
【０２７０】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２７２】
【化４９】
0005469666.tif 000050
【０２７３】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２７５】
【化５０】
0005469666.tif 000051
【０２７６】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２７８】
【化５１】
0005469666.tif 000052
【０２７９】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２８１】
【化５２】
0005469666.tif 000053
【０２８２】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２８４】
【化５３】
0005469666.tif 000054
【０２８５】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２８７】
【化５４】
0005469666.tif 000055
【０２８８】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２９０】
【化５５】
0005469666.tif 000056
【０２９１】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２９３】
【化５６】
0005469666.tif 000057
【０２９４】
を有する。
【０２９５】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２９６】
【化５７】
0005469666.tif 000058
【０２９７】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２９９】
【化５８】
0005469666.tif 000059
【０３００】
を有し、
式中、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式
【０３０２】
【化５９】
0005469666.tif 000060
【０３０３】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０３０５】
【化６０】
0005469666.tif 000061
【０３０６】
を有し、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、  Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、
【０３０８】
【化６１】
0005469666.tif 000062
【０３０９】
からなる群から選択される式を有する。
【０３１０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、
【０３１１】
【化６２】
0005469666.tif 000063
【０３１２】
からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式−ＣＨ２−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は−ＣＦ３である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０はシアノである。
【０３１９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２０】
【化６３】
0005469666.tif 000064
【０３２１】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２３】
【化６４】
0005469666.tif 000065
【０３２４】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２６】
【化６５】
0005469666.tif 000066
【０３２７】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２９】
【化６６】
0005469666.tif 000067
【０３３０】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３２】
【化６７】
0005469666.tif 000068
【０３３３】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３５】
【化６８】
0005469666.tif 000069
【０３３６】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−５）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキルである。
【０３３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の５員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３３９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の５員ヘテロシクロアリキル基であり、式中、ヘテロシクロアリキル環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアリキル基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の６員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の６員ヘテロシクロアリキル基であり、式中、ヘテロシクロアリキル環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアリキル基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３４３】
【化６９】
0005469666.tif 000070
【０３４４】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３４６】
【化７０】
0005469666.tif 000071
【０３４７】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３４９】
【化７１】
0005469666.tif 000072
【０３５０】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５２】
【化７２】
0005469666.tif 000073
【０３５３】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５５】
【化７３】
0005469666.tif 000074
【０３５６】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５８】
【化７４】
0005469666.tif 000075
【０３５９】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６１】
【化７５】
0005469666.tif 000076
【０３６２】
を有する。
【０３６３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６４】
【化７６】
0005469666.tif 000077
【０３６５】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６７】
【化７７】
0005469666.tif 000078
【０３６８】
を有し、
式中、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３７０】
【化７８】
0005469666.tif 000079
【０３７１】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３７２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３７３】
【化７９】
0005469666.tif 000080
【０３７４】
を有し、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３７５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、
【０３７６】
【化８０】
0005469666.tif 000081
【０３７７】
からなる群から選択される式を有する。
【０３７８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、
【０３７９】
【化８１】
0005469666.tif 000082
【０３８０】
からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３８１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１１はメチルである。
【０３８２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１２はメチルである。
【０３８３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３はメチルである。
【０３８４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１４はメチルである。
【０３８５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１５はメチルである。
【０３８６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１６はメチルである。
【０３８７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１７はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１７はメチルである。Ｒ１７を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１７は、非置換である。
【０３８８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１８はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１８はメチルである。Ｒ１８を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１８は、非置換である。
【０３８９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３９０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１９はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１９はトリフルオロメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９はブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１９はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ４−１２）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。
【０３９１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１９は、式
【０３９２】
【化８２】
0005469666.tif 000083
【０３９３】
を有し、
式中、Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３９４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、式
【０３９５】
【化８３】
0005469666.tif 000084
【０３９６】
を有し、
式中、Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３９７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、式
【０３９８】
【化８４】
0005469666.tif 000085
【０３９９】
を有し、
式中、Ｒ２４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４００】
Ｒ１９を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１９は、非置換である。
【０４０１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ａはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ａはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである。
【０４０３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ａは、式
【０４０４】
【化８５】
0005469666.tif 000086
【０４０５】
を有し、
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０６】
Ｒ２０ａを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２０ａは、非置換である。
【０４０７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ｂはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ｂはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである。
【０４０９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ｂは、式
【０４１０】
【化８６】
0005469666.tif 000087
【０４１１】
を有し、
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４１２】
Ｒ２０ｂを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２０ｂは、非置換である。
【０４１３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１は、ＣＨ３ＮＨ−である。Ｒ２１を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２１は、非置換である。
【０４１４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２はメチルである。Ｒ２２を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２２は、非置換である。
【０４１５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２３はメチルである。Ｒ２３を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２３は、非置換である。
【０４１６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４はｔｅｒｔ−ブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２４はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２４はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のピロリジニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のピペリジニルである。Ｒ２４を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２４は、非置換である。
【０４１７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２５はメチルである。Ｒ２５を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２５は、非置換である。
【０４１８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２６はメチルである。Ｒ２６を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２６は、非置換である。
【０４１９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３０は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ３０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｎは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｎは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｒは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ｒは２である。
【０４２４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｍは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｍは２である。
【０４２５】
本発明の化合物は、その医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、化合物は、任意に、生体内で水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を含む。生体内で生物活性化合物に変換可能な置換基の例としては、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート等の生物学的に加水分解可能な部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
この化合物は、立体異性体の混合物で存在してもよく、あるいは、この化合物は、単一の立体異性体として存在し得ることにさらに留意する。
【０４２７】
その別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物として含む、医薬組成物、および１つ以上の医薬上許容される賦形剤を提供する。１つの特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形例において、この組成物は、錠剤である。さらに別の特定の変形例において、この組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【０４２８】
本発明はまた、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物も提供し、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
【０４２９】
その別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される病状の表示、組成物の保存情報、投与量情報、および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形例において、このキットは、複数回投与形態で化合物を含む。
【０４３０】
そのさらに別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物、ならびに包装材料を含む製品が提供される。一変形例において、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。１つの特定の変形例において、本容器は、化合物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上の要素を示すラベルを含む。別の変形例において、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
【０４３１】
そのさらなる態様において、対象に対して、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【０４３２】
その別の態様において、ｃＭＥＴを、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供される。
【０４３３】
その別の態様において、生体内でｃＭＥＴを阻害するために、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供される。
【０４３４】
そのさらなる態様において、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ｃＭＥＴを阻害する方法が提供され、第２の化合物は、生体内でｃＭＥＴを阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０４３５】
その別の態様において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を、病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０４３６】
その別の態様において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、化合物は病状に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０４３７】
そのさらなる態様において、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物は、ｃＭＥＴを生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０４３８】
上記方法のそれぞれの一変形例において、病状は、癌である。特定の変形例において、癌は、癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および甲状腺癌）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、および横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、およびカポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病）；ならびに他の腫瘍（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、およびウィルムス腫瘍）からなる群から選択される。他の特定の変形例において、癌は、胃癌、肺癌、結腸癌、乳癌、および他の固形癌からなる群から選択される。
【０４３９】
上記方法のそれぞれの別の変形例において、病状は、増殖性疾患である。特定の変形例において、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、および肺線維症からなる群から選択される。
ｃＭＥＴ阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
【０４４０】
本発明の化合物は、塩、水和物、および生体内で本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して、任意に投与されてもよいことを認識されたい。例えば、本発明の化合物を当該技術分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される医薬上許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを、その形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０４４１】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、遊離塩基の形態の化合物を、医薬上許容される無機または有機の酸と反応させることによって、この化合物を医薬上許容される酸付加塩として調製することができ、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸およびその対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩等の他の有機酸およびその対応する塩である。さらに本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離塩基の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０４４２】
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、医薬上許容される無機または有機の塩基と、遊離酸の形態の化合物とを反応させることによって、医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート；ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミン等の様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらに本発明の塩基性塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基性塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（メチルアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離酸の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０４４３】
本発明はまた、本発明による化合物のＮ−オキシドにも関する。本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発原料のＮ−オキシドから調製され得る。Ｎ−オキシドは、体外および生体内での代謝過程により調製することができることを理解されたい。
【０４４４】
本発明による化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製でき、これらは後に生体内で異なる置換基に変換される。多くの例において、このプロドラッグ自体も、本発明による化合物の範囲内に属することも、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）、またはアシル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。
【０４４５】
本発明の化合物の保護された誘導体も、作製することができる。保護基の作製およびその脱離に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０４４６】
また、本発明の化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０４４７】
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」とは、塩の形態で利用される、本発明による任意の化合物を包含することを意図し、特にその塩は、化合物の遊離形態または化合物の異なった塩の形態と比べ、改善された薬物動態学的特性を化合物に付与する。また、その医薬上許容される塩の形態は、以前は有しておらず、かつ、その化合物の体内における治療活性に関してその化合物の薬力学に正の影響さえも与える可能性がある、望ましい薬物動態学的特性を、その化合物にはじめに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある薬物動態学的特性の例は、化合物が細胞膜を通じて輸送される様式であり、これは立ち代って化合物の吸収、分布、生体内変化、および排出に、直接的に正の影響を与える可能性がある。この医薬組成物の投与経路は重要であり、かつ、様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与える可能性があるが、化合物の溶解度は、通常、その化合物が利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、治療される対象の体内で、その化合物の最も速い吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体投与形態が、その化合物のあまり速くない吸収をもたらすことを理解するであろう。
ｃＭＥＴ阻害剤を含む組成物
【０４４８】
多岐にわたる組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の医薬用賦形剤、および他の従来の薬学的に不活性な薬剤が含まれていてもよい。さらに、組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明による追加の化合物、および／または１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤が含まれ得る。
【０４４９】
この組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であってもよく、用いられる投与経路に好適な方法で処方される。経口投与には、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与には、本明細書に説明したようにして調製した、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０４５０】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内に、投与または同時投与され得る。本発明による化合物および／または組成物は、徐放性投与形態で投与または同時投与することもできる。
【０４５１】
ｃＭＥＴ阻害剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、１つ以上の治療剤の投与を意味することを意図しており、その一つにはｃＭＥＴ阻害剤が含まれる。このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、すなわち、重複する期間中に行なわれていてもよい。
【０４５２】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意に以下の成分のうちの１つ以上を含んでいてもよい：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧調節用の薬剤、ならびに炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸等の有機酸等の、アルカリ化もしくは酸性化剤または緩衝剤等の、組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口調製物は、任意にガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料製のアンプル、使い捨ての注射器、または単回もしくは複数回投与用バイアルに収容することができる。
【０４５３】
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は、当業者には既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ等の界面活性剤の使用、または含水重炭酸ナトリウムへの溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な医薬組成物の製剤化に用いることができる。
【０４５４】
ある組成物に、本発明による化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョン等を形成することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクルに対する化合物の溶解度等の多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０４５５】
本発明による組成物は、任意に、ヒトおよび動物への投与のために、単位投与形態（例えば、好適な量の化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、無菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、油−水エマルジョン）で提供される。薬学的に、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与形態または複数回投与形態に製剤化され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に好適であり、かつ当該技術分野で既知の如く個別に包装された、物理的に別々の単位を指す。各単位投与量は、必要とされる医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤とともに、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例には、アンプルおよびシリンジ、個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投与形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位用量である。
【０４５６】
本発明による１つ以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク等の潤滑剤；ならびにデンプン、天然ゴム（アカシアゼラチンゴム等）、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン等の結合剤、および当業者に既知の他のそのような結合剤を含み得る。医薬上投与可能な液体の組成物は、例えば、上に規定したような活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体（例えば、水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散、またはこれらと混合して、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望の場合、投与されるべき医薬組成物は、少量の補助的な物質（例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤）もまた、含有してもよい。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該技術分野において既知であるか、あるいは当業者には明らかとなるであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照）。投与されるべき組成物または製剤は、いずれにしても、生体内でｃＭＥＴ活性を低下させ、それにより対象の病状を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含有するであろう。
【０４５７】
投与形態または組成物は、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で１つ以上の本発明による化合物を任意に含み、残部は、本明細書において説明したような追加の物質を含む。経口投与には、医薬上許容される組成物は、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク等の、通常用いられる１つ以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、および徐放性製剤（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系等であるが、これらに限定されない）、生分解性、生体適合性のあるポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等）が含まれる。これらの製剤を調製するための方法は、当業者に既知である。本組成物は、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、任意に１〜９５％の１つ以上のｃＭＥＴ阻害剤を含有し得る。
【０４５８】
阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。この製剤は、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
経口投与用製剤
【０４５９】
経口用の医薬投与形態は、固体、ゲル、または液体であり得る。固体の投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒剤、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に既知の他の成分と組み合わせることができる。
【０４６０】
ある実施形態において、本発明による化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、任意に以下の成分のうちの１つ以上、または類似した性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、および香料。
【０４６１】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、およびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６２】
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６３】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６４】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０４６５】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６６】
用いられ得る着色剤の例としては、認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６７】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６８】
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、ならびにこれらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６９】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７０】
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７１】
用いられ得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７２】
経口投与が所望される場合、本化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から化合物を保護する、組成物に提供され得る。例えば、この組成物は、胃ではその保全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する、腸溶性コーティングとして製剤化され得る。本組成物は、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０４７３】
投与形態単位がカプセルである場合、それは脂肪油等の液状の担体を任意に付加的に含み得る。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的な形状を改変する様々な他の物質、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を任意に付加的に含み得る。
【０４７４】
本発明による化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューイングガム等の構成成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロース、ならびに特定の保存剤、染料、着色剤、および香料を任意に含み得る。
【０４７５】
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤等の所望の作用を補充する物質とも混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を治療するために用いられる場合、この化合物を、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤とともに用いることができる。
【０４７６】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性にコートされた錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬上許容される物質の異なる層が塗布された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前述の医薬上許容される物質を利用して、２つ以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香料および甘味剤は、錠剤において用いられ得、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０４７７】
用いられ得る液状の経口用の投与形態の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７８】
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるエリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール調製物を指す。エリキシル剤に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。本明細書で用いられるシロップとは、糖（例えば、スクロース）の濃縮された水性溶液を指す。シロップは、任意に保存剤をさらに含み得る。
【０４７９】
エマルジョンとは二相系を指し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８０】
非発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。
【０４８１】
発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０４８２】
着色剤および香料は、上記の全ての投与形態において任意に用いられ得る。
【０４８３】
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０４８４】
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０４８５】
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
【０４８６】
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、およびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。
【０４８７】
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０４８８】
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０４８９】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、ならびにその混合物が挙げられる。
【０４９０】
用いられ得る香料の特定の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、および爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
【０４９１】
固体の投与形態において、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製およびその封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の投与形態において、溶液（例えばポリエチレングリコール溶液中）を、十分な量の医薬上許容される液体担体（例えば水）で希釈して、投与のために容易に秤量できるようにしてもよい。
【０４９２】
代替として、液体または半固体の経口用製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）、および他のこのような担体中に、溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
注射剤、溶液、およびエマルジョン
【０４９３】
また、本発明は、一般には、皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液状溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体の形態、またはエマルジョンとして調製され得る。
【０４９４】
本発明による注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、任意に、少量の非毒性の補助的な物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤、および他のこのような薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン等））を含み得る。一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出性システムの導入（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、本出願において企図される。このような非経口用組成物中に含有される活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに化合物の活性、対象による必要性に大きく依存する。
【０４９５】
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、そのまま注射できる無菌溶液、滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば本明細書に記載される凍結乾燥粉末、使用直前に溶媒と組み合わせるよう準備されたものが含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、および滅菌したエマルジョンを含む。この溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０４９６】
静脈内投与する場合、好適な担体の例としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９７】
非経口用調製物に任意に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９８】
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、および乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０４９９】
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ごま油、およびピーナッツ油が挙げられる。
【０５００】
特に、非経口用調製物が複数回投与用の容器に収容され、その結果保存され、複数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、その非経口用調製物に添加することができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０５０１】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０５０２】
医薬用担体には、任意に、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または酪酸も含み得る。
【０５０３】
非経口用調製物中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な、医薬上有効な量で注射により投与するように調節され得る。阻害剤の正確な濃度および／または使用すべき用量は、当該技術分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
【０５０４】
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該技術分野において既知かつ実行されているように、無菌であるべきである。
【０５０５】
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上有効な用量は、治療される組織に対し、少なくとも約０．１重量／重量％〜最大約９０重量／重量％以上、好ましくは、１重量／重量％を超える濃度のｃＭＥＴ阻害剤が含有されるように製剤化される。阻害剤は、一度に投与され得るか、またはより少量の用量で、何回かに分割して、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、および既知の試験プロトコルを用いて経験的に、または生体内もしくは生体外での試験データを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろうことが理解される。また、濃度および投薬量は、治療する個体の年齢によっても変化し得ることに留意する。さらに、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、およびその製剤を投与するか、またはその投与を管理する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることも理解されるべきである。したがって、本明細書に掲載する濃度範囲は、例示的なものであることを意図し、特許請求された製剤の範囲またはその実施を制限することを意図するものではない。
【０５０６】
ｃＭＥＴ阻害剤は、任意に、微細化された形態または他の好適な形態で懸濁化されてもよく、あるいはより可溶性の活性製品をもたらすため、またはプロドラッグをもたらすように誘導体化されてもよい。得られた混合物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクル中の化合物の溶解度等の数多くの要因に依存する。有効濃度は、病状の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
凍結乾燥粉末
【０５０７】
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしても製剤化され得る。
【０５０８】
無菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の好適な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。その後の溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者に既知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤がもたらされる。簡潔に述べると、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、典型的にはおおよそ中性であるｐＨの、好適な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当業者に既知である他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、ｃＭＥＴ阻害剤を、好ましくは室温を上回り、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、所望の濃度になるまでさらに緩衝剤を添加して希釈する。得られた混合物を、滅菌濾過するか、または微粒子を除去して無菌性を確実にするように処理をして、凍結乾燥用のバイアルに配分する。各バイアルは、阻害剤を単回投与量または複数回投与量で含有し得る。
局所投与
【０５０９】
また、本発明の化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等となり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に好適な他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０５１０】
ｃＭＥＴ阻害剤は、例えば、吸入により局所適用するための、エアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照されたく、これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトース等の不活性担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態、あるいは吸入用の微細な粉末として存在し得る。このような場合において、本製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０５１１】
また、本阻害剤は、局部的（ｌｏｃａｌ）または局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば皮膚および粘膜（例えば、眼内）への局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法にも、企図される。また、ｃＭＥＴ阻害剤単独の、または他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、点鼻液も投与することができる。
他の投与経路のための製剤
【０５１２】
また、治療されている病状に応じて、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も用いることができる。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、１つ以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用錠剤およびカプセルは、同様な医薬上許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
製剤例
【０５１３】
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内、および錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
経口用製剤
本発明の化合物              １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物            １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            １８ｍｇ
香料
水                          全体を１００ｍＬとするのに適当な量
静脈内用製剤
本発明の化合物              ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物      等張とするために適当な量
クエン酸一水和物            １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            ０．１８ｍｇ
注射用水                    全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
錠剤製剤
本発明の化合物              １％
微結晶性セルロース          ７３％
ステアリン酸                ２５％
コロイド状シリカ            １％
ｃＭＥＴ阻害剤を含むキット
【０５１４】
また、本発明は、ｃＭＥＴに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。疾患は、ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
【０５１５】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０５１６】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０５１７】
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意する。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の形状または形態であり得、これは医薬上許容される材料で作成されており、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を含むブリスターパックであり得る。使用される容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来の段ボール箱は、一般に液状懸濁液を保持するためには用いられない。２つ以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも実現可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、キットは、これらの別々の構成成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別々の構成成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与され、また異なる投与間隔で投与される場合、あるいはその組み合わせにおける個々の成分の力価が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０５１８】
本発明によるキットの１つの具体的な例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、医薬用投与形態単位（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し得るか、あるいは包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに適宜配置し、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルの、くぼみが形成された方向と逆のホイル面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望に応じて個々に封入されるか、または集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、くぼみに手動で圧力をかけることによりシートのそのくぼみ部分に開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセルが取り出せるような強度である。次いで、この開口を介して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０５１９】
キットの別の具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつで日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンに従うことをさらに容易にするために、記憶補助具を備えている。このような記憶補助具の例としては、分配された日用量の数を示す機械的計数器が挙げられる。このような記憶補助具の別の例としては、例えば日用量を最後に取った日付を読み出し、かつ／または次の用量を取る時期を思い出させる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリまたは音声式の注意喚起信号である。
用量、宿主、および安全性
【０５２０】
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）に対してｃＭｅｔ阻害剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用している特定の化合物の具体的な特性等の条件に依存して、様々であり得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇである。日用量は、１日に単回投与で、または複数回分（例えば、２つまたは３つ）として与えられてもよいことが理解されるであろう。
併用療法
【０５２１】
多岐にわたる治療剤が、本発明の阻害剤との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。１つ以上の他の治療剤とともに１つ以上の本発明の化合物を含む併用療法は、例えば、１）１つ以上の本発明の化合物および／または１つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、２）１つ以上の本発明の化合物および／または１つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに／または３）１つ以上の本発明の化合物および／または１つ以上の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。例えば、このような治療剤は、本発明の阻害剤と、相加または相乗的に混合され、望ましくない良性症状または腫瘍増殖を生じる不適切な細胞増殖等の望ましくない細胞増殖を阻害し得る。
【０５２２】
一実施形態において、抗増殖剤と組み合わせた本発明による化合物で細胞を治療することを含む、細胞増殖性病状を治療するための方法が提供され、その細胞は、細胞が、抗増殖剤で治療される前、同時に、および／またはその後に、本発明による化合物で治療され、これは、本明細書で併用療法と称される。別の薬剤の前に１つの薬剤での治療は、薬剤が、一緒に投与されるとしても、本明細書で継続療法と称されることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前または後に投与される（継続療法）、ならびに薬剤が同時に投与される場合を網羅することが意図されることに留意する。
【０５２３】
本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２４】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルカンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化して、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。本発明の阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０５２５】
抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の方法において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素に標的を定めることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、それはＤＮＡストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはＤＮＡ中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。本発明の阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０５２６】
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の連続的合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。いくつかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨げ、および／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することにより、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０５２７】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、または発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、およびミフェプリストーンである。本発明の阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０５２８】
植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えばパクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡストランド切断をもたらすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。本発明の阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０５２９】
生物剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌／腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫反応を増強し、この化学療法剤に関連する潜在的な副作用を軽減し得る。
【０５３０】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン等のいくつかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞が媒介する免疫反応の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫反応の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３１】
インターフェロンは、重複する活性のある２３を超える関連サブタイプを含み、全てのＩＦＮサブタイプは、本発明の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感応性であると考えられる。
【０５３２】
本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインを本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させてもよい。
【０５３３】
また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤を本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。このような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３４】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対するものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびヘルセプチン（登録商標）を含む併用療法は、癌、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。
【０５３５】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対するものであるリツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）があり、それは、正常および悪性ＣＤ２０＋プレＢおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン（登録商標）は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびリツキサン（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。
【０５３６】
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３７】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に加わっている。ＮＦ−１は、Ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードしている。ＮＦ−１は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与している。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン腫および、神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードしている。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、および乳癌に関与している。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導できるｐ５３タンパク質をコードしている。ｐ５３の突然変異および／または不活性化は、広範な癌において見られる。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与している。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。本発明の阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。
【０５３８】
癌ワクチンとは、腫瘍に対する身体の特定の免疫反応を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３９】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫反応を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに化学療法作用薬ｃｙｔｏｘａｎが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発されるサプレッションを軽減すると考えられている。
実施例
ｃＭＥＴ阻害剤の調製
【実施例】
【０５４０】
様々な方法は、本発明による化合物を合成するために使用することができる。これらの化合物を合成するための代表的な方法は、実施例中で提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
【０５４１】
本発明によるいくつかの化合物は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明による化合物の合成は、異なった立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０５４２】
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅ溶液ｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０５４３】
また、本発明による化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として調製することも可能である。代替として、遊離酸の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。化合物の医薬上許容される塩の調製に好適な無機および有機酸ならびに塩基は、本出願の定義の項に掲載されている。代替として、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０５４４】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０５４５】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって、調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０５４６】
酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リン等）を用いて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０５４７】
本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【０５４８】
本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０５４９】
本発明による化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０５５０】
また、本発明による化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、かつこれらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅ溶液ｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０５５１】
本明細書で用いられる、工程、スキーム、および実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。
【０５５２】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対するあらゆる言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に示されない限り、全ての温度を、℃（摂氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施される。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０５５４】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）システムで得た。薄層クロマトグラフィは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０５５５】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
【０５５６】
本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の合成スキーム
【０５５７】
本発明による化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
【０５５８】
後述の反応において、最終生成物において所望される場合、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
スキームＡ
【０５５９】
【化８７】
0005469666.tif 000088
【０５６０】
化合物Ａ２は、米国特許第６，３５８，９７１号に説明したものと類似の方法に従って、３つのステップにおいて、化合物Ａ１から出発し、調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。エステルの還元は、ＴＨＦまたはジオキサン中のＬＡＨまたはＮａＢＨ４等の還元剤の存在下、０〜８０℃で、１〜８時間で達成され、アルコール（Ａ３）を得ることができる。ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ等のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下、０〜８０℃で、１〜２４時間、Ａ３およびＡ４の標準的なミツノブカップリングを用いて、化合物Ａ５およびＡ６を得ることができる。化合物Ａ５およびＡ６は、例えば、分取ＬＣＭＳ等の、当該技術分野において既知の種々の技術のいずれかを用いて分離することができる。
スキームＢ
【０５６１】
【化８８】
0005469666.tif 000089
【０５６２】
化合物Ｂ１を、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、ＤＭＥ中の化合物Ｂ２（例えば、フェニルイソチオシアネートまたはｐ−ニトロフェニルイソチオシアネート）で処理し、チオール（Ｂ３）を得る。１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および４，５−ビス（フェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンとの、ＤＭＥ中の化合物Ｂ３およびＢ４のパラジウム媒介カップリングを用いて、化合物Ｂ５を得ることができる。
スキームＣ
【０５６３】
【化８９】
0005469666.tif 000090
【０５６４】
アニリン（Ｃ１）を、ＨＩ中で、１００℃で１８時間加熱し、化合物Ｃ２を得る。アニリン（Ｃ２）を、極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中のアセトアミド（Ｃ３）およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物Ｃ４を得る。１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および４，５−ビス（フェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンとの、Ｃ４およびＣ５のパラジウム媒介カップリングを用いて、ＤＭＥ中でパラジウム媒介カップリングが達成され、化合物Ｃ６を得ることができる。Ｃ６からのＲｃ基の除去は、ＴＨＦもしくはジオキサン等の溶媒、またはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、もしくはｉＰｒＯＨ等のアルコール中で、ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間で達成され、化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ｃ７を、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン）の存在下、０〜８０℃で１〜２４時間、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＣＨＣｌ３）中の適切なアシルクロリドで処理し、化合物Ｃ９を得る。
スキームＤ
【０５６５】
【化９０】
0005469666.tif 000091
【０５６６】
ＣＣｌ４中の過酸化物、ＡＩＢＮ、または２００〜４００ｗの光の存在下、還流で、化合物Ｄ１は、ＮＢＳ等の標準条件下で臭素化される（例えば、１〜８時間）。０〜８０℃で１〜２４時間のアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ）中のアンモニアによる臭化物（Ｄ２）との置換により、化合物Ｄ３を得る。化合物Ｄ３およびＤ４との置換反応は、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＥｔＯＨ）中で、０〜８０℃で１〜２４時間で達成され、アリールニトロＤ５を得る。アリールニトロ（Ｄ５）の還元は、１０％  Ｐｄ／Ｃ等のパラジウム触媒または酸性媒質中の金属（例えば、ＦｅまたはＺｎ）を用いて、標準条件下、達成される。トリアゾールに対して得られたアニリンのその後の閉環は、ＮａＮＯ２水溶液の存在下で達成され、化合物Ｄ６を得る。１００〜１５０℃で１〜４日間、アンモニアで飽和された溶媒（例えば、密封容器中のＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ）中の化合物Ｄ６の処理により、アニリンＤ７を得る。アニリン（Ｄ７）を、極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中のアセトアミド（Ｄ８）およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物Ｄ９を得る。酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）による化合物Ｄ９の処理により、化合物Ｄ１０を得る。
スキームＥ
【０５６７】
【化９１】
0005469666.tif 000092
【０５６８】
化合物Ｅ３ａおよびＥ３ｂは、−７８〜０℃で、ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中のＮａＨ等の塩基で化合物Ｅ２を処理し、次いで、化合物Ｅ１で処理することにより、化合物Ｅ１およびＥ２から出発して調製することができる。さらに使用する前に、化合物Ｅ３ａおよびＥ３ｂを任意に分離する。−２０〜７５℃で１〜８時間、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ等の塩基で、化合物Ｅ３ａおよび／またはＥ３ｂを処理することにより、それぞれ、リチウムまたはナトリウム塩として化合物Ｅ４ａおよび／またはＥ４ｂを得る。ＥＤＣまたはＤＣＣの存在下、１〜２４時間、化合物Ｅ５で化合物Ｅ４ａおよび／またはＥ４ｂを処理することにより、化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを得る。８０〜１６０℃で、ＰＯＣｌ３で化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを処理することにより、化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂを得る。代替として、化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂは、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを処理することにより調製することができる。化合物Ｅ８ならびに化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂのカップリングは、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜１００℃で２〜２４時間、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中で達成される。化合物Ｅ９ａおよび／またはＥ９ｂからのジメトキシベンジル基の除去は、２５〜７５℃で２〜２４時間、ＴＦＡ等の酸で化合物Ｅ９ａおよび／またはＥ９ｂを処理することにより達成され、化合物Ｅ１０ａおよび／またはＥ１０ｂを得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｅ１１で化合物Ｅ１０ａおよび／またはＥ１０ｂを処理することにより、化合物Ｅ１２ａおよび／またはＥ１２ｂを得る。ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｅ１２ａおよび／またはＥ１２ｂを処理することにより、化合物Ｅ１３ａおよび／またはＥ１３ｂを得る。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中のＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜７５℃で、酸ハロゲン化物で化合物Ｅ１３ａおよび／またはＥ１３ｂを処理することにより、化合物Ｅ１４ａおよび／またはＥ１４ｂを得る。
スキームＦ
【０５６９】
【化９２】
0005469666.tif 000093
【０５７０】
化合物Ｆ３ａおよびＦ３ｂは、−７８〜０℃で、ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中のＮａＨ等の塩基で、化合物Ｆ１を処理し、次いで、化合物Ｆ２で処理することにより、化合物Ｆ１およびＦ２から出発して調製することができる。さらに使用する前に、化合物Ｆ３ａおよびＦ３ｂを任意に分離する。ＮａＨ等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物Ｆ３ａおよび／またはＦ３ｂを処理することにより、化合物Ｆ４ａおよび／またはＦ４ｂを得る。その後、０〜７５℃で１〜８時間、ＴＨＦ、ＤＣＭ、またはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｆ４ａおよび／またはＦ４ｂを処理することにより、化合物Ｆ５ａおよび／またはＦ５ｂを得る。ＮａＨ等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物Ｆ５ａおよび／またはＦ５ｂを処理することにより、化合物Ｆ６ａおよび／またはＦ６ｂを得る。ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ等の溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下、１〜２４時間、化合物Ｆ７で化合物Ｆ６ａおよび／またはＦ６ｂを処理することにより、化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを得る。８０〜１６０℃で、ＰＯＣｌ３で化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを処理することにより、化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂを得る。代替として、化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂは、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを処理することにより調製することができる。化合物Ｆ１０での化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂのカップリングは、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜１００℃で２〜２４時間、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中で達成される。化合物Ｆ１１ａおよび／またはＦ１１ｂからのジメトキシベンジル基の除去は、２５〜７５℃で２〜２４時間、ＴＦＡ等の酸で化合物Ｆ１１ａおよび／またはＦ１１ｂを処理することにより達成され、化合物Ｆ１２ａおよび／またはＦ１２ｂを得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｆ１３で化合物Ｆ１２ａおよび／またはＦ１２ｂを処理することにより、化合物Ｆ１４ａおよび／またはＦ１４ｂを得る。ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｆ１４ａおよび／またはＦ１４ｂを処理することにより、化合物Ｆ１５ａおよび／またはＦ１５ｂを得る。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中のＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜７５℃で、酸ハロゲン化物で化合物Ｆ１５ａおよび／またはＦ１５ｂを処理することにより、化合物Ｆ１６ａおよび／またはＦ１６ｂを得る。
スキームＧ
【０５７１】
【化９３】
0005469666.tif 000094
【０５７２】
５０〜１００℃で２〜２４時間、ＨＯＡｃ中の化合物Ｇ１およびＧ２を加熱することにより、化合物Ｇ３を得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｇ４で化合物Ｇ３を処理することにより、化合物Ｇ５を得る。
スキームＨ
【０５７３】
【化９４】
0005469666.tif 000095
【０５７４】
イソプロパノールまたはＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＨ１（５ｍｍｏｌ、式中、ＲＨはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ１１である）およびヒドラジン（３０ｍｍｏｌ）の溶液を、基質に依存して６０〜１６０℃で２〜５時間、マイクロ波条件下で加熱した。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。混合物を濃縮し、それをＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎで共蒸発させることにより、過剰なヒドラジンを、任意に除去することができる。この生成物は、エーテルに懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥させることができる（例えば、一晩）。
スキームＩ
【０５７５】
【化９５】
0005469666.tif 000096
【０５７６】
化合物Ｉ１を、ジオキサンまたはＴＨＦ等の溶媒中のＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（モノ、ジ、またはトリ塩基性）、またはＫ２ＣＯ３の塩基の存在下、メチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸で処理し、５０〜１００℃で１〜１８時間加熱し、構造Ｉ２の化合物を得る。化合物Ｉ２を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌しながら、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒、またはアルコール水混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ等の塩基で鹸化し、構造Ｉ３の化合物を得る。化合物Ｉ３を、ＤＭＡまたはＤＭＦ等の無水溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基の存在下、アジ化ナトリウムおよびＰｙＢＯＢで処理し、大気温度で１〜１８時間撹拌し、化合物Ｉ４を得ることができる。化合物Ｉ４を、２５〜１２０℃で１〜１８時間、ｔ−ブタノール中で撹拌し、化合物Ｉ５を得る。化合物Ｉ５を、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で処理し、２５〜１００℃で１〜１８時間、撹拌した。次いで、この脱保護した生成物を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基（ビスアシル化生成物を生じさせる）の存在下、アシルクロリドで処理するか、またはＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中の塩基（モノアシル化生成物を生じさせる）を用いずに処理し、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌し、構造Ｉ６の化合物を得る。
スキームＪ
【０５７７】
【化９６】
0005469666.tif 000097
【０５７８】
ジオキサンまたはＴＨＦ等の溶媒中のＮａＨまたはカリウムｔ−ブトキシド等の塩基の混合物に、−７８〜０℃でジエチル２−メチルマロン酸を添加する。この混合物を、１〜４時間にわたり、大気温度まで温める。これに、Ｊ１を少量ずつ添加し、次いで、反応物を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌し、構造Ｊ２の化合物を得る。化合物Ｊ２を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌しながら、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒、またはアルコール水混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ等の塩基で鹸化し、適切な塩として構造Ｊ３の化合物を得る。ＥＤＣＩおよびＨｏＢＴ等のカップリング試薬またはＤＭＦまたはＤＭＡ等の溶媒中のＰｙＢＯＢの存在下、化合物Ｊ３およびＡ５を、２５〜１００℃で１〜８時間撹拌し、構造Ｊ４の化合物を得る。化合物Ｊ４を、８０〜１６０℃で１〜１８時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造Ｊ５の化合物を得る。代替として、化合物Ｊ５を、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｊ４を治療することにより調製することができる。化合物Ｊ５を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（モノ、ジ、またはトリ塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、およびＩＰＡ等の溶媒中で、２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理し、７５〜１５０℃で１〜２４時間、マイクロ波で加熱し、構造Ｊ６の化合物を得る。化合物Ｊ６を、２５〜１００℃で１〜１８時間、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で処理し、構造Ｊ７の化合物を得る。化合物Ｊ７を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（モノ、ジ、またはトリ塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、および１００℃で１〜１８時間、密閉管中のＩＰＡ等の溶媒中で、ブロモアセトニトリルで処理し、構造Ｊ８の化合物を得る。化合物Ｊ８を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基の存在下、またはＤＣＭ、ＴＨＦ、またはジオキサン等の溶媒中の塩基の不在下、大気温度で１〜８時間、シクロプロパンカルボニルクロリドで処理し、構造Ｊ９の化合物を得る。
スキームＫ
【０５７９】
【化９７】
0005469666.tif 000098
【０５８０】
化合物Ｋ１を、８０〜１６０℃で１〜１８時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造Ｋ２の化合物を得る。代替として、化合物Ｋ２を、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｋ１を治療することにより調製することができる。化合物Ｋ２を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（モノ、ジ、またはトリ塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、およびＩＰＡ等の溶媒中で、２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理し、７５〜１５０℃で１〜２４時間、マイクロ波で加熱し、構造Ｋ３の化合物を得る。化合物Ｋ３を、２５〜１００℃で１〜１８時間、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ中の酸で処理し、構造Ｋ４の化合物を得る。構造Ｋ４の化合物を、５０〜１２０℃で１〜２４時間、ＫＩおよびリン酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、およびＤＭＡまたはＤＭＥ等の溶媒中で、構造Ｋ５の化合物で加熱し、構造Ｋ６の化合物を得る。化合物Ｋ６を、５０〜１２０℃で１５分〜８時間、ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＥ等の溶媒中の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒、およびＣｓ２ＣＯ３（水性）またはＫ２ＣＯ３（水性）等の塩基の存在下、適切なボロン酸またはボロン酸エステルで処理し、構造Ｋ７の化合物を得る。
スキームＬ
【０５８１】
【化９８】
0005469666.tif 000099
【０５８２】
化合物Ｌ１を、化合物Ｌ２および極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中の塩基（例えば、Ｋ２ＨＰＯ４）で処理し、６５〜８５℃で加熱し、化合物Ｌ３を得る。化合物Ｌ３を、１３０〜１６０℃で、大気圧〜１２５ｐｓｉ  Ｎ２で、化合物Ｌ４および極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と反応させ、化合物Ｌ５を得る。
【０５８３】
キラル成分は、当業者に既知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの具体的な変形例において、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ１１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ２０００オーブン、ならびにＡｌｃｏｔｔ７１８自動サンプラーからなるＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエア、バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャンあたり０．５秒の２００〜８００Ｄａのスキャン範囲を有する、陽性モードで操作されるＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ２０００検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を１００バールにセットした、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。さらに、様々な試料注入条件を用いることができ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５または１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。
【０５８４】
別の変形例において、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に装填することができる。具体的な変形例では、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は最大２ｍＬまで、および注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。反復注入（ｓｔａｃｋｅｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を適用して効率を向上させることができる。
【０５８５】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。
【０５８６】
上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成についての記述をここで記す。
ｃＭＥＴ阻害剤の例
【０５８７】
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を記載する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。
化合物１および２：Ｎ−（６−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−（６−（（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０５８８】
【化９９】
0005469666.tif 000100
【０５８９】
メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ）：化合物１Ｂは、米国特許第６，３５８，９７１号に説明したものと類似の方法に従って、３つのステップにおいて、化合物Ａ１から出発して調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、ピリジン（４０ｍＬ）中のメチル６−アミノニコチネート（１Ａ、３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）とトシルクロリド（４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ピリジンを真空内で除去した。得られた残渣物を、水で希釈し、１０分間撹拌させた。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチネートを得、これを、さらに精製せずに使用した。無水ＤＭＦ中のメチル６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチネート（５．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．３１ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモアセトアミド（２．６３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を、大気温度で２４時間撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得、これを、さらに精製せずに使用した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、大気温度でＴＦＡＡ（８．０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２時間還流させ、大気温度まで冷却し、次いで、真空内で濃縮した。得られた残渣物を、飽和した重炭酸ナトリウムで懸濁し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０５９０】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｃ）：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１Ｂ（４７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１５５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を０．１６ｍＬの水、次いで、０．１６ｍＬの１５％  ＮａＯＨ、および０．４８ｍＬの水で反応停止した。異種反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。残渣物をＴＨＦで洗浄した。濾液および洗浄物を濃縮し、粗残渣物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１Ｃ（２２０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
Ｎ−（６−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−（６−（（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１および２）：無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１Ｄ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、それにジイソプロピル−アゾジカルボキシレート（０．０５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、０℃でさらに０．５時間、次いで、室温で１２時間継続して撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣物を分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として化合物１および２を得た。両方の化合物に対するＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３：Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド
【０５９２】
【化１００】
0005469666.tif 000101
【０５９３】
６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（３Ｂ）：化合物３Ｂは、国際特許公開第ＷＯ２００８／０６１９２号（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に説明したものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（３Ａ、５．９ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、大気温度で４時間撹拌した。エーテル（１４０ｍＬ）を反応物に添加し、茶色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、定量的収率で６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩を得た。この物質を、精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３Ｃ）：化合物３Ｃは、国際特許公開第ＷＯ２００８／０６１９２号（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に説明したものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（４．４５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３５ｍＬ、１８．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８５ｍＬ）に溶解し、大気温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、茶色の沈殿物の形成を生じた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３）：Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（０．２３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５３１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５．２ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３０分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯに再構成し、分取ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩としてＮ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１９３〜１９５℃。
【０５９６】
【化１０１】
0005469666.tif 000102
【０５９７】
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−ピリダジン−３−イルアミン：酢酸（１００ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（８．４９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−アミン（６．８２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、得られた物質をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中で懸濁した。この懸濁液に、ｐＨ１０に達するまで固体Ｎａ２ＣＯ３を部分的に添加し、次いで、混合物を超音波処理した。得られた固体を、濾過によって収集し、水、次いで、エチルエーテルで徹底的にすすいだ。固体をＰ２Ｏ５上で真空内で乾燥させ、白色粉末として、表題化合物の６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−ピリダジン−３−イルアミン（１１．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，６．６９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．０９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．０１，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）ピリダジン−３−アミン（２．４４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、リン酸水素カリウム（５．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．８３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。追加の量のＮ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびリン酸水素カリウム（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１４０℃で３時間、再度撹拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、ＤＭＡですすいだ。濾液を１００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で徹底的にすすいだ。固体物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再懸濁し、超音波処理し、３０分間還流させ、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液はシリカプラグを通して濾過し、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）ですすいだ。上記有機溶液に、活性炭（０．５ｇ）を添加し、溶液を３０分間還流させ、次いで、室温で一晩撹拌した。炭を、セライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で３０分間還流させ、室温まで冷却した。得られたオフホワイトの固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させ、表題化合物のＮ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１９３〜１９５℃。
【０５９９】
【化１０２】
0005469666.tif 000103
【０６００】
６−クロロピリダジン−３−アミン、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド、およびリン酸水素カリウムを、７５℃で、ＤＭＡ中で混合し、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１４５℃で、１００ｐｓｉ  Ｎ２で、ＤＭＡ中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールおよびＫ２ＣＯ３と反応させ、Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロ−プロパンカルボキサミドを得た。
化合物４：Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０１】
【化１０３】
0005469666.tif 000104
【０６０２】
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（４Ａ）：１，４−ジクロロベンゼンおよびＮＭＰ（５：１、１０ｍＬ）の混合物の５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、イソチオシアナト−３−メチルベンゼン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間、７０℃で１５分間、撹拌し、次いで、２００℃で１．５時間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をエーテル（２０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、表題生成物を得た。
【０６０３】
Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４）：Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物４Ａ、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３％／ｍｏｌ）、キサントホス（５％／ｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）で充填された密閉管に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した。真空下で脱気した後、混合物を、１２５℃で３０分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５：Ｎ−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０４】
【化１０４】
0005469666.tif 000105
【０６０５】
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２０：１、１．５ｍＬ）中の化合物４（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（すなわち、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４）（１％／ｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３０分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６：Ｎ−（６−（６−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０６】
【化１０５】
0005469666.tif 000106
【０６０７】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−クロロニコチノニトリル（７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の懸濁混合物に、ＮＨ２ＮＨ２（１０ｇ、３１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間、次いで、６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、６−ヒドラジニルニコチノニトリル（３．５ｇ）を得た。化合物４の合成の手順に従って、６−ヒドラジニルニコチノニトリルから化合物６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．０４および９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．１２および９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５２および９．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７：ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート
【０６０８】
【化１０６】
0005469666.tif 000107
【０６０９】
６−ヨードピリダジン−３−アミン（７Ａ）：化合物７Ａは、国際特許公開第ＷＯ２００７／３０３６６号（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に説明したものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸（７８ｍＬ、水性５７％）と混合し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを多量の酢酸エチルで洗浄した。次いで、粗物質を高真空下で乾燥させ、鮮黄色の固体として、６−ヨードピリダジン−３−アミン（７Ａ、２４ｇ、８９％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
Ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（７Ｂ）：化合物７Ａ（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセチルカルバメート（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（３．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２３ｍＬ）を含有する混合物を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、４００ｍＬの水を含有するフラスコに注ぎ、超音波処理した。固体を濾過し、水ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させた。次いで、固体を６００ｍＬの酢酸エチルに溶かし、シリカゲルの短栓上で濾過した。濾液を凝縮し、濃緑色固体として、化合物７Ｂ（１．６ｇ、３９％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
Ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（７）：化合物７Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（１．４ｍＬ）を混和し、１２０℃で３０分間、高吸収度で、マイクロ波ユニットで加熱した。得られた粗物質を、ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルで精製した。最も清浄な画分を濃縮し、化合物７（０．０６ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，９Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８：６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【０６１２】
【化１０７】
0005469666.tif 000108
【０６１３】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物７（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌを混和し、室温で２時間撹拌し、化合物８を得た。粗反応混合物を濃縮し、精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９：Ｎ−（６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６１４】
【化１０８】
0005469666.tif 000109
【０６１５】
化合物８（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１２ｕＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（２ｍＬ）を混和し、２時間撹拌し、化合物９を得た。反応混合物を濃縮し、分取ＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０：６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン塩酸塩
【０６１６】
【化１０９】
0005469666.tif 000110
【０６１７】
３−ブロモメチル−６−クロロ−ピリダジン（１０Ｂ）：ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中の３−クロロ−６−メチル−ピリダジン１０Ａ（５．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、光（２００ｗ）下で、４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体残渣物をＣｌ４Ｃで徹底的に洗浄し、濾過した。濾液を混和し、少容量まで濃縮し、シリカゲルカラムに装填した。カラムを５０％  ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、２．２ｇの所望の生成物（１０Ｂ）を得、これを真空内で乾燥させ、次のステップで直ちに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
Ｃ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチルアミン臭化水素酸塩（１０Ｃ）：メタノール（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｂ（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で事前飽和されたアンモニア／メタノール溶液（２００ｍＬ）に添加した。反応溶液を密閉し、室温で一晩撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、真空内で乾燥させ、臭化水素酸塩として、２．２ｇの粗生成物（１０Ｃ）を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
（５−ブロモ−２−ミトロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−アミン（１０Ｅ）：ＤＩＥＡ（１．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｃ（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１０Ｄ）（０．９７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、固体沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上の真空内で一晩乾燥させ、１．５ｇの所望の生成物（１０Ｅ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
６−ブロモ−１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０Ｆ）：ＨＯＡｃ／ＨＣｌ（５０／５ｍＬ）中の化合物１０Ｅ（１．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で上記酸溶液に滴下した。反応溶液を１時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３溶液中で超音波処理し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで徹底的にすすいだ。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．２ｇの所望の生成物（１０Ｆ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−ピリダジン−３−イルアミン（１０Ｇ）：ステンレス製の圧力管中でイソプロパノール（１５ｍＬ）の化合物１０Ｆ（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、アンモニアガスを−７８℃で５分間吹き込んだ。圧力管を密閉し、１４０℃で３日間、油浴中で加熱した。次いで、反応溶液を再冷却し、丸瓶に移し、濃縮し、真空内で乾燥させ、１．３ｇの粗生成物（１０Ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
［６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０Ｈ）：ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｇ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−アセチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＨＰＯ４（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣物を酢酸エチル／水中で超音波処理し、沈殿物を濾過した。酢酸エチル溶液を分離し、濃縮し、シリカゲル上に装填した。シリカゲルをヘキサン／酢酸エチル（１／２）で溶出し、０．４５ｇの所望の生成物（１０Ｈ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン塩酸塩（１０）：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１０Ｈ（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６０分間撹拌し、濃縮し、真空内で乾燥させ、塩酸塩として、０．３ｇの生成物（１０）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１：シクロプロパンカルボン酸［６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−アミド
【０６２４】
【化１１０】
0005469666.tif 000111
【０６２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物１０（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で６０分間撹拌し、濃縮した。残渣物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチルに溶解し、５％  クエン酸、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０．２５ｇの所望の生成物（１１）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２：Ｎ−（６−（（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６２６】
【化１１１】
0005469666.tif 000112
【０６２７】
化合物１２Ｅは、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを化合物１０Ｄの代わりに使用することを除いて、化合物１０に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。次いで、化合物１１に関して説明した方法を用いて、化合物１２は、化合物１２Ｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物１３：シクロプロパンカルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル｝−アミド
【０６２８】
【化１１２】
0005469666.tif 000113
【０６２９】
ＮａＨＣＯ３飽和ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２／１）溶液（０．５ｍＬ）中の化合物１１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の混合物を、１２０℃で３０分間、電子レンジを用いて加熱した。分取ＬＣＭＳ精製後、１１ｍｇの所望の生成物を、ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
化合物１３と類似の方法において、化合物１４〜２４を合成し、化合物１１、対応するボロン酸またはエステルから精製した。
【０６３１】
【表１−１】
0005469666.tif 000114
【０６３２】
【表１−２】
0005469666.tif 000115
【０６３３】
【表１−３】
0005469666.tif 000116
【０６３４】
【表１−４】
0005469666.tif 000117
【０６３５】
【表１−５】
0005469666.tif 000118
【０６３６】
【表１−６】
0005469666.tif 000119
【０６３７】
【表１−７】
0005469666.tif 000120
【０６３８】
【表１−８】
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【０６３９】
化合物１３：Ｎ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６４０】
【化１１３】
0005469666.tif 000122
【０６４１】
エチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート：ジオキサン中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン１０Ｇ（４．８ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（４．６０ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４．０ｇ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。さらに、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンですすいだ。４−メチルベンゼンスルホン酸（２．７１ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、反応物を７５℃で２時間加熱した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥さえ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物のエチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート１３Ａ（４．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸：１０％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート１３Ａ（５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５９７ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で１８時間撹拌し、次いで、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、濃縮ＨＣｌを用いて、ｐＨを４まで調節した。得られた固体を濾過によって収集し、水、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、Ｐ２Ｏ５上の真空内で乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸１３Ｂ（３．６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を混和し混和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに０．６ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．２４（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド：無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸１３Ｂ（３．６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．４８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（６．２７ｇ、９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（６．０２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり、大気温度で部分的に添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００／３００ｍＬ）の混合物に注ぎ、十分に振盪した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、Ｐ２Ｏ５上の真空内で１８時間乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド１３Ｃ（２．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＥｔＯＡｃ溶液を５％  クエン酸（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに粗生成物（１．６ｇの８０％  純物質）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．２８（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート：２−メチルプロパン−２−オール（５０ｍＬ、７５３ｍｍｏｌ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド１３Ｃ（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３時間、マイクロ波で加熱した。反応をもう一度繰り返した。反応物を混和し、溶媒は回転蒸発を介して除去した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、Ｐ２Ｏ５上の真空内で乾燥させ、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート１３Ｄ（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）６．１８（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３５  Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
Ｎ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート１３Ｄ（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を大気温度で２時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物を、真空内で１８時間乾燥させ、ＨＣｌ塩として、６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンを得た。この物質は、さらに精製せずに使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンＨＣｌ（１．８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．７０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．６４０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を５％  クエン酸溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物のＮ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド１３Ｅ（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８６（ｍ，８Ｈ）１．９３（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１−８．１０（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
Ｎ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６ｍＬ）／ジオキサン（１２ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド１３Ｅ（０．７ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３０３ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間、マイクロ波で加熱した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。この反応を２回繰り返した。有機溶液を混和し、５％  クエン酸、次いで、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ溶液に添加し、５％  ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を得、得られた溶液を短シリカカラムを通して濾過し、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで徹底的にすすいだ。活性炭（１ｇ）を溶離液に添加し、大気温度で１時間撹拌した。溶液はセライトを通して濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、表題化合物のＮ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１３（８２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。濾液を濃縮し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに再構成され、短シリカカラム上に装填し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥＡで溶出し、さらに生成物（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．１５（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点２５０．２〜２５１．６℃。
化合物２５：Ｎ−（６−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６４７】
【化１１４】
0005469666.tif 000123
【０６４８】
ＤＭＥ（１．０ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３Ｍ、０．１１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４．０ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に再構成し、２５〜５０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）２．０８（ｍ，３Ｈ）１．８９（ｍ，１Ｈ）１．０６（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６：Ｎ−（６−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６４９】
【化１１５】
0005469666.tif 000124
【０６５０】
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４．３５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１０ｐｓｉのＨ２下で、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物はセライトを通して濾過し、濾液は回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に再構成し、２５〜５０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．７９−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２７：１−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素
【０６５１】
【化１１６】
0005469666.tif 000125
【０６５２】
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）尿素：ＤＣＭ（容量：５．０ｍＬ）中の６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２７ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、メチル４−（シクロカルボニルオキシ）安息香酸塩（１９９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、濃緑色の異種混合物を得、これを濾過した。固体をＤＣＭ（容量：５．０ｍＬ）に再懸濁させ、室温でエタノールアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、０．８４３ｍＬ、１．６８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、さらに１時間撹拌した。次いで、反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をＥｔＯＡｃ（容量：１０．０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、得られた黒色固体を高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０６５３】
１−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素：ＤＭＥ（容量：２．０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）尿素（１２５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（８８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．７９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３０分間、高吸収度で、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、２０〜４５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水：ＡＣＮ（１：１０、５．０ｍＬ）で再構成した。２滴の［ＨＣｌ］を添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、茶色固体として、表題化合物のＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１１．９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１４（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ），３４１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．９６，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．６９−８．９３（ｍ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２８：２−クロロ−４−（３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６５４】
【化１１７】
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【０６５５】
ＤＭＥ（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３４９ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、２０〜４５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８５（ｍ，４Ｈ）１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２９：Ｎ−（６−（６−（１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５６】
【化１１８】
0005469666.tif 000127
【０６５７】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．５９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．５９ｍＬ）および炭酸セシウム（２ｇ）を添加した。加熱をさらに１時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。表題化合物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６．８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．７８（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｍ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ）５．４５（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３０：Ｎ−（６−（６−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５９】
【化１１９】
0005469666.tif 000128
【０６６０】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。次いで、粗反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。生成物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３２４ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（４．８ｍｇ、９．５５μｍｏｌ、収率４．１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１：Ｎ−（６−（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６６２】
【化１２０】
0005469666.tif 000129
【０６６３】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４１ｍＬ）を反応物に添加した。加熱をさらに１時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。生成物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１０ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５．４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｍ，３Ｈ）３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｍ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３２：Ｎ−（６−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６６５】
【化１２１】
0005469666.tif 000130
【０６６６】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールは、国際特許公開第ＷＯ２００８／４４０２２号の手順に従って合成し、その全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン−２−オン（２．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（ペレット、１．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間加熱還流させた。反応物が大気温度まで冷却した後、活性炭を添加し、反応物を１時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。次いで、濾過ケーキをＤＭＦ（１２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮し、黄色油として、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（６ｇ）を得た。得られた物質は、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｍＬ、３Ｍ溶液）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１０〜３５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水：ＡＣＮ（１：１０、５．０ｍＬ）で再構成した。２滴の濃縮ＨＣｌを添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）０．７４−０．８４（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１８２〜１８４℃。
化合物３３：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【０６６８】
【化１２２】
0005469666.tif 000131
【０６６９】
３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（１．６ｇ）を、１４０℃で２時間、ＮＨ２ＮＨ２（２ｇ）で処理した。−２０℃まで冷却した後、固体を濾過し、５６０ｍｇの化合物３３Ｂを得た。化合物３３Ｂを、１００℃で１０分間、次いで、１８０℃で１時間、１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）中のイソチオシアナトベンゼン（１４１ｍｇ）で処理した。生成物をＬＣＭＳで精製し、３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸：化合物３３は、化合物４の合成について説明した手順に従って３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３４：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６７１】
【化１２３】
0005469666.tif 000132
【０６７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３３（１０ｍｇ）、シクロプロパンアミン（３０ｍｇ）およびＤＩＥＰＡ（１００ｕＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で０．５時間および６０℃で５時間撹拌した。表題化合物を、分取ＬＣＭＳによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。０．８９（ｍ，２Ｈ）。０．８０（ｍ，２Ｈ）。０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３５：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６７３】
【化１２４】
0005469666.tif 000133
【０６７４】
化合物３５は、化合物３４の合成について説明した手順に従って、２−メチルプロパン−１−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３６：Ｎ−（６−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７５】
【化１２５】
0005469666.tif 000134
【０６７６】
化合物３６は、化合物５の合成について説明したものと類似の手順に従って、Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから調製した。粗生成物を、８０℃で１時間、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理した。ＬＣＭＳによる混合物の精製により、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ），７．８（ｂｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５７，（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．０８，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３７：Ｎ−（６−（６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７７】
【化１２６】
0005469666.tif 000135
【０６７８】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４３ｍｇ）、プロパ−２−イン−１−オール（１０ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（１．１ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（すなわち、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４）（４ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＣｕＩ（１ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる混合物の精製により、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３および０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３８：Ｎ−（６−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７９】
【化１２７】
0005469666.tif 000136
【０６８０】
６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３、およびＮＨ４Ｃｌの混合物を、マイクロ波条件下で、１４０℃で１０時間加熱した。生成物を、ＬＣＭＳで精製し、化合物３８Ｂ（３２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド：化合物３８は、化合物４の合成について説明した手順に従って、化合物３８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６および０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｂｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３９：Ｎ−（６−（６−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６８２】
【化１２８】
0005469666.tif 000137
【０６８３】
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０重量％、４２０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波条件下で、１２０℃で１０時間加熱した。生成物を、ＬＣＭＳで精製し、化合物３９Ａおよびその互変異性体（１２８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
（Ｚ）−Ｎ−（６−（６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：化合物３９Ｂおよびその互変異性体は、化合物４の合成について説明した手順に従って、化合物３９Ａおよびその互変異性体から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
Ｎ−（６−（６−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＴＨＦ−ＤＭＥ（１−１、１．５ｍＬ）中の化合物３９Ｂ（３０ｍｇ）およびＤＩＥＰＡ（２００ｍＬ）の冷却（−１０℃）混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−メトキシアセチルクロリド（１１ｍｇ）の溶液を添加した。混合物をこの温度で５分間、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物を、マイクロ波条件下で、１４０℃で３０分間加熱し、ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４０：Ｎ−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６８６】
【化１２９】
0005469666.tif 000138
【０６８７】
２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：ＴＨＦ（容量：２５ｍＬ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メチルリチウム（１６．０７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、室温まで温めた。得られた深紅の溶液を水（容量：５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させた。得られた物質を、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）を介して精製し、深紅の固体として、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（．９８５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，５Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
２−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（９７５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５５１２μＬ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷却し、このヒドラジンは回転蒸発を介して除去した。得られた黄色残渣物をさらに精密に検査することなく使用した。
【０６８９】
２−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−２−オール：ＡＣＮ（容量：２．０ｍＬ）中の２−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２５０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−４−ニトロベンゼン（２６９ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（容量：５．０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過した。最小の生成物が固体中に存在した。１時間放置すると、濾液は沈殿物を形成した。これを濾過し、橙色固体として、２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボチオアミド（１７５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を得た。ＤＭＥ（容量：２．０ｍＬ）中の２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボチオアミド（２７５ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物は、回転蒸発を介してシリカゲル上で乾燥するまで揮散し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてＭＰＬＣによって化合物を精製し、２−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−２−オールを得た。
【０６９０】
Ｎ−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＤＭＥ（容量：１．５ｍＬ）中のＮ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２．７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３．２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）、および２−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３０分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、２０〜４５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮは回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、茶色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（３．３ｍｇ、８．０６μｍｏｌ、収率４．２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８５（ｍ，３Ｈ）１．４３（ｓ，４Ｈ）１．９１（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．００（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４１：Ｎ−（６−（６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６９１】
【化１３０】
0005469666.tif 000139
【０６９２】
表題化合物を、化合物６に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４２：Ｎ−（６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６９３】
【化１３１】
0005469666.tif 000140
【０６９４】
表題化合物を、化合物６に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４３：Ｎ−（６−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６９５】
【化１３２】
0005469666.tif 000141
【０６９６】
表題化合物を、化合物６に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４４：Ｎ−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６９７】
【化１３３】
0005469666.tif 000142
【０６９８】
表題化合物を、化合物６に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６−０．７４（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４５：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６９９】
【化１３４】
0005469666.tif 000143
【０７００】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）マロネート：ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（４１．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジオキサン（１０００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１９．３３ｇ、４８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、大気温度まで温めた。次いで、３，６−ジクロロピリダジン（３０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ添加した。反応物を２時間還流で撹拌し、次いで、溶媒は回転蒸発を介して除去した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。この反応を繰り返した。両方のバッチからの混合した粗残渣物は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８：２）を介して精製し、表題化合物の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）マロネート（８６．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ、７１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．５２（ｍ，９Ｈ）４．２０（ｍ，Ｊ＝１０．７１，７．２２，７．２２，３．８５，３．８５Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロマロネート：ＴＨＦ（２４００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）マロネート４５Ａ（８６．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２．６５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（乾燥、８００ｍＬ）中のセレクトフルオル（１１２ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の濁った溶液を０℃で滴下し、次いで、反応物を、２時間にわたり、大気温度まで温めた。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応停止させ、約１５００ｍＬまでの溶液に軽減した。この混合物に、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。残渣物は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８：２）を介して精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロマロネート４５Ｂ（７０．２ｇ、２２０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）４．２８−４．４３（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロアセテート：３００ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロマロネート４５Ｂ（６０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロアセテート４５Ｃ（３６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。物質は、さらに精製せずに直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）４．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．１２，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．４３−６．６２（ｍ，１Ｈ）８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセテート：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−フルオロアセテート（３６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（２０１ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＤＭＦ（１８３ｍＬ）中のセレクトフルオル（７１．２ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加を完了した後、反応物を、３０分間にわたり、大気温度まで温めた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを回転蒸発を介して除去した。得られた残渣物を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８：２）を介して精製し、エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセテート４５Ｄ（２０．８ｇ、８８ｍｍｏｌ、５２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド：無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（１０．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（８．５８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．９０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で１８時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた物質をＥｔＯＡｃで再構成した。有機相を水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物のＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド４５Ｅ（１３．３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
６−ブロモ−３−（（６−クロロピリダジン３−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン：ＰＯＣｌ３（４０．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）中のＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で、１４０℃で１８時間加熱した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をＥｔＯＡｃで再構成した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、勾配５０〜１００％）を介して精製し、表題化合物の６−ブロモ−３−（（６−クロロピリダジン３−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン４５Ｆ（０．８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２−８．５１（ｍ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
また、６−ブロモ−３−（（６−クロロピリダジン３−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン４５Ｆは、酢酸エチル（容量：２５ｍＬ）中のＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド（１．５１４ｇ、４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．８３９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を混合し、窒素の保護下で、１０℃まで混合物を冷却することによって調製した。４−メチルモルホリン（１．１４２ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を２分間にわたり添加した。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。さらに４−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、ＨＰＬＣにより１％未満のイミドイルクロリドの中間レベルまで低下させた。反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層を分離した。有機層を濃縮し、残渣物は、シリカゲルカラムで精製し、１．２８ｇの生成物（収率８９％）を得た。
【０７０７】
６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（（６−クロロピリダジン３−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．５ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．６９６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．５８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１４０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をＥｔＯＡｃで再構成した。有機溶液を水で洗浄し、分離し、短シリカプラグを通過させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン４５Ｇ（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７１−３．７６（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．８９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−６．６６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン：ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（１６．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびアニソール（５．４５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３０分間撹拌した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、得られた残渣物をＥｔ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７）の溶液中で超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、水、次いで、Ｅｔ２Ｏですすぎ、Ｐ２Ｏ５上で真空内で乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン４５Ｈ（１１．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２０Ｈｚ，１）８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２０，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
メチル６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート：ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（１１．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（１１．６７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１０．８４ｇ）の反応混合物を、８０℃で４時間加熱し、赤色の反応混合物を得た。固体を濾過し、ジオキサンですすぎ、混合した濾液は、回転蒸発を介して濃縮した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃに溶解し、赤色がなくなるまで、０．１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、ＭＰＬＣ（５：９５、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、表題化合物の４５Ｉ（４．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ，３Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸：１０％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３．メチル６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３４０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を大気温度で４時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水相は、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ＝５まで調節した。得られた沈殿物を収集し、水ですすぎ、ＥｔＯＡｃですすぎ、１８時間、Ｐ２Ｏ５上で真空下で乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸４５Ｊ（３．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１１】
６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド：無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．６３ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５．５６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（５．３４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を、大気温度で５分間にわたり、部分的に添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、反応物を１０％  水性クエン酸（２００ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離し、クエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水相は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機相を混和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で粉砕し、固体を濾過によって収集し、Ｐ２Ｏ５上で真空内で乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド４５Ｋ（３．２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート：ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド（３．２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、４等分に分割）を、１００℃で１時間、電子レンジで加熱した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物は、ＥｔＯＡｃに再構成し、５％  クエン酸で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相は、シリカプラグを通過させ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）ですすぎ、次いで、濃縮し、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート４５Ｌ（２．８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、７９％）を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｂｒ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（２．８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を大気温度で１時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、残渣物を真空下で乾燥させ、ＨＣｌ塩として、表題化合物の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン４５Ｍ（２．２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。この物質は、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
Ｎ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド：ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（２．２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．５３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．８３１ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。反応物を大気温度で１８時間撹拌した。次いで、反応物を５％  クエン酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、ＭＰＬＣ（９５：５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を介して精製し、表題化合物のＮ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド４５Ｎ（２．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３−１．０３（ｍ，８Ｈ）２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ）７．７０−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ジオキサン（１０ｍＬ）／２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２４２ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。この反応を４回繰り返し、反応混合物を混和した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすいだ。固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５、３００ｍＬ）に溶解し、シリカプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）ですすいだ。濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、収集した溶離液、次いで、活性炭に添加した。溶液を大気温度で１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた残渣物をＥｔＯＡｃ中で粉砕した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空内で乾燥させ、表題化合物のＮ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．９２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．１１（ｍ，２Ｈ）８．１９−８．３２（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点：１９５℃。
【０７１６】
また、Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩は、８０℃で、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中に０．５ｇの粗物Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを溶解し、透明な溶液を形成することによって調製した。溶液を室温まで冷却し、Ｓｉｌｉ−チオ尿素（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社から市販、０．２５ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物はセライトを通して濾過し、６．５ｍＬのＭｅＯＨ中の１．７Ｍ  ＨＣｌ溶液をＡｃＯＨ溶液に添加した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）をゆっくりと添加し、結晶化を誘発した。次いで、重い沈殿物が形成されるまで、混合物を室温で１時間撹拌した。さらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を６０分間撹拌した。次いで、固体は濾過を介して収集し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で一晩、真空内で乾燥させた。
【０７１７】
さらに、Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩は、３３３ｍＬのＤＣＭ中に粗物Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を懸濁させることによって調製した。５０ｍＬのＭｅＯＨ（１０ｍｍｏｌ）中の０．２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を６０分間激しく撹拌し、Ｓｉｌｉ−チオ尿素（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社から市販の１．１２ｇ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１０％  ＭｅＯＨで洗浄し、全容量の濾液の約４２０ｍＬを得た。１５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ溶液を添加した。２２５ｍｂａｒで、２２℃の浴温で、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）により、溶液を濃縮し、約３２５ｍＬの溶媒を除去した。溶液は、固体形成が最小化されるのを確保するために、透明度を確認した。１０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ溶液を添加した。溶液を、２５ｍｇのＮ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩で播種した。溶液を、１３０ｍｂａｒで、濃縮を継続し、種晶の存在下で、６５ｍＬの溶媒を除去した。溶液が濁り始めたら、溶液を、室温で４０分間維持した。混合物を０℃まで冷却し、２時間撹拌し、固体を濾過によって収集した。固体を、６０℃で一晩、真空内で乾燥させ、１．７５ｇの淡黄色固体を得た。
【０７１８】
【化１３５】
0005469666.tif 000144
【０７１９】
Ｎ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５Ｏ）：１，４−ジオキサン（１６００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（５８．７ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を２−臭化ブロモアセチル（５９．９ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いで、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの固体として、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８ｇ、６７０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。この物質は、精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０８．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０７２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（２１．８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）およびリン酸水素ナトリウム（２７．２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ−（２−ブロモアセチル）  シクロプロパンカルボキサミド（１９．７５ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０．６１ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（５×）で洗浄し、でＮａ２ＳＯ４乾燥させ、揮発物を蒸発させ、残渣物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２０分間にわたり、ジクロロメタン中の２〜３０％ＭｅＯＨ）で精製した。画分を含有する生成物を混和し、濃縮し、オフホワイトの固体として、Ｎ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３．９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．８９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０７２１】
Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５）：１，４−ジオキサン：１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（比：２．１、容量：１００ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド（７．２ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０１ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６５５ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃですすいだ。灰色固体をクロロホルム中の２０％ＭｅＯＨ中で溶解し、活性炭で一晩処理し、セライドのパッドを通して濾過し、化合物がＨＰＬＣで検出されなくなるまで、クロロホルム中の２０％ＭｅＯＨですすいだ。この溶液をシリカゲルカラムに通過させた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、次いで、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させ、白色固体として、Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．１３ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点：２７４．９℃。
【０７２２】
化合物４５のビスＨＣｌ塩を以下の通りに調製した。Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス塩酸塩：ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（比：１：２、容量：１００ｍＬ）中のＮ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．１００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、室温で塩化水素（１２Ｎ、０．９７３ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。揮発物を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃおよびエーテルですすぎ、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、２ＨＣｌ（２．４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点：２０８℃。
化合物４６：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（イソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７２３】
【化１３６】
0005469666.tif 000145
【０７２４】
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド（４５Ｎ、０．２００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、分取ＬＣＭＳで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を２滴の濃縮ＨＣｌで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩のＮ−（６−（ジフルオロ（６−（イソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．２３−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４７：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７２５】
【化１３７】
0005469666.tif 000146
【０７２６】
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド（４５Ｎ、０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、大気温度で３０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、分取ＬＣＭＳで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を２滴の濃縮ＨＣｌで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２０−８．３３（ｍ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４８：Ｎ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７２７】
【化１３８】
0005469666.tif 000147
【０７２８】
ジエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルマロン酸：ジオキサン（８００ｍＬ）中のＮａＨ（１３．４２ｇ、３３６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジエチル２−メチルマロン酸（４２．９ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、大気温度まで温めた。次いで、３，６−ジクロロピリダジン（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、２５℃で、少量ずつ添加した。次いで、反応物を１時間還流で撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、次いで、５％  クエン酸で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、３：１）を介して精製し、黄色油として、表題化合物のジエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルマロン酸４８Ａ（１２ｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｓ，６Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，２．２７Ｈｚ，４Ｈ）８．００（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
リチウム２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸：ＭｅＯＨ：水（３：１、２００ｍＬ）中のジエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルマロン酸（１９．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．３１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨは回転蒸発を介して反応物から除去し、得られた残渣物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で再構成した。水性混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥するまで凍結乾燥し、定量的収率でリチウム２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸４８Ｂを得た。物質は、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）３．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）７．７１（２Ｈ，ｓ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパンヒドラジド：ＤＭＦ（容量：３２０ｍＬ）中のリチウム２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸（７．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（７．０３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７．８９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣物は、ＭＰＬＣ  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１）で精製し、表題化合物のＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパンヒドラジド４８Ｃ（５．５ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
６−ブロモ−３−（１−（６−クロロピリダジン３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン：Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパンヒドラジド（５．０ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（１００ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、乾燥するまで揮散し、得られた物質をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（４００ｍＬ、１：１）で再構成した。有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相は回転蒸発を介して除去し、表題化合物の６−ブロモ−３−（１−（６−クロロピリダジン３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン４８Ｄ（２．２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を得た。この物質は、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，２Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン：ＩＰＡ（１０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（１−（６−クロロピリダジン３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５７７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（６４５ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を大気温度まで冷却し、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再構成した。不溶性物質を濾過し、濾液を乾燥するまで低減させた。得られた残渣物はＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）を介して精製し、黄色固体として、表題化合物の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン４８Ｅ（７５０ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（７５０ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）、アニソール（０．３４９ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、得られた油をＥｔ２Ｏで処理し、固体を得た。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、表題化合物の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４８Ｆ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．８４（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（０．２５１ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．０５３ｇ）の混合物を、１００℃で２時間、密閉管中で加熱した。固体を濾過し、ＩＰＡですすぎ、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。得られた残渣物をＬＣＭＳで精製し、凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として、表題化合物の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン４８Ｇ（０．６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
Ｎ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンＴＦＡ塩（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で３０分間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で再構成した。ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を大気温度で１時間撹拌した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、得られた物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ／ＥＡ）を介して精製し、表題化合物のＮ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド４８（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ．７３−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
【化１３９】
0005469666.tif 000148
【０７３７】
６−ブロモ−３−（１−（６−クロロピリダジン３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４８Ｄ）：三塩化ホスホリル（８４ｍＬ、９０１ｍｍｏｌ）中のＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパンヒドラジド（１３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で１５分間、マイクロ波で加熱した。反応物は、回転蒸発を介して濃縮し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ：重炭酸塩（水性）（４：６、１Ｌ）の混合物に滴下した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を混和し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９７：３）で精製し、表題化合物の６−ブロモ−３−（１−（６−クロロピリダジン３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４８Ｄ、３．３ｇ、２６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，２Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（４８Ｅ）：表題化合物を、方法Ａで化合物４８Ｅの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７３９】
６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン（４８Ｆ）：表題化合物を、方法Ａで化合物４８Ｅの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７４０】
Ｎ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４８）：表題化合物を、化合物４５Ｏの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
化合物４９：Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４１】
【化１４０】
0005469666.tif 000149
【０７４２】
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（６−（１−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）イミダゾｌ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、分取ＬＣＭＳで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を２滴の濃縮ＨＣｌで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩のＮ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド４９（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．８４−１．９９（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．１３（ｍ，３Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５０：（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４３】
【化１４１】
0005469666.tif 000150
【０７４４】
以下の条件下で、化合物４９のキラル分離から化合物５０を得た。ＳＦＣ／ＵＶシステムは、５０ｍＬ／分の流速で、２２０ｎｍでの紫外線検出で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）上のＣＯ２中の２５％  ＥｔＯＨの移動相（加えて、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）とともに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８８（ｍ，３Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５１：（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４５】
【化１４２】
0005469666.tif 000151
【０７４６】
以下の条件下で、化合物４９のキラル分離から化合物５１を得た。ＳＦＣ／ＵＶシステムは、５０ｍＬ／分の流速で、２２０ｎｍでの紫外線検出で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）上のＣＯ２中の２５％  ＥｔＯＨの移動相（加えて、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）とともに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８８（ｍ，３Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５２：Ｎ−（６−（１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４７】
【化１４３】
0005469666.tif 000152
【０７４８】
表題化合物を、２−ヒドラジニルピリジンを用いて、化合物４８（方法Ａ）の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ）５．０４−５．１５（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５３：Ｎ−（６−（１−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４９】
【化１４４】
0005469666.tif 000153
【０７５０】
表題化合物を、２−ヒドラジニル−５−メチルピリジンを用いて、化合物４８（方法Ａ）の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５４：（６−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０７５１】
【化１４５】
0005469666.tif 000154
【０７５２】
エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸（５４Ａ）：ＤＭＳＯ（９１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３８２ｍＬ）中のジエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルマロン酸（１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（２．６９ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８つの別個のマイクロ波用バイアルに分割し、それぞれの反応物を、１７５℃で９０分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を混和し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた油は、ＭＰＬＣ（３：１、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、表題化合物のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸（５４Ａ、２．９ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
エチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルプロパン酸（５４Ｂ）：ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン酸（２．８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１．０モル、１５．６５ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、滴下法で添加した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．８１６ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、室温まで温めた。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、得られた物質は、ＭＰＬＣ（９８：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物のエチル２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルプロパン酸（５４Ｂ、２．８２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．５８（ｓ，６Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．８３−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０７５４】
リチウム２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチルプロパン酸（５４Ｃ）：表題化合物を、化合物４８Ｂの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７５５】
２−（６−クロロピリダジン３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（５４Ｄ）：表題化合物を、２−ヒドラジニルピリジンを用いて、化合物４８Ｃの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７５６】
３−（２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５４Ｅ）：２−（６−クロロピリダジン３−イル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（１．２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（１０．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１５分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。得られた反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再構成し、飽和重炭酸塩（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃは回転蒸発を介して除去し、表題化合物の３−（２−（６−クロロピリダジン３−イル）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５４Ｅ、０．７５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ・ｐｐｍ１．９４（６Ｈ，ｓ）６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ）７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．５７，１．０１Ｈｚ）７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ）７．８７−７．９９（２Ｈ，ｍ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
６−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（５４Ｆ）：表題化合物を、化合物４８Ｅの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７５８】
６−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（５４Ｇ）：表題化合物を、化合物４８Ｆの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。
【０７５９】
（６−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（５４）：ＤＭＡ（容量：１１６０μＬ）中の６−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（２８．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（５７．８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２２．５４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物をＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物の６−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（５４、１３ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ・ｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．８７−２．００（ｍ，７Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．０１（ｍ，３Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５５：Ｎ−（６−（１−（６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７６０】
【化１４６】
0005469666.tif 000155
【０７６１】
表題化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８８（ｍ，４Ｈ）１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５６：Ｎ−（６−（１−（６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７６２】
【化１４７】
0005469666.tif 000156
【０７６３】
表題化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８７（ｍ，５Ｈ）１．８４−２．００（ｍ，５Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．１４（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．８３−８．００（ｍ，４Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５７：Ｎ−（６−（１−（６−（３−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７６４】
【化１４８】
0005469666.tif 000157
【０７６５】
表題化合物を、３−シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ）５．２４−５．３７（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ，４Ｈ）８．０５−８．１３（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５８：４−（３−（１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０７６６】
【化１４９】
0005469666.tif 000158
【０７６７】
表題化合物を、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５９：Ｎ−（６−（１−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７６８】
【化１５０】
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【０７６９】
表題化合物を、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８５（ｍ，５Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ，５Ｈ）５．３４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８９−８．０３（ｍ，５Ｈ）８．０５−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６０：Ｎ−（６−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７０】
【化１５１】
0005469666.tif 000160
【０７７１】
表題化合物を、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８７（ｍ，５Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ，５Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）７．９９−８．０７（ｍ，５Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６１：Ｎ−（６−（１−（６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７２】
【化１５２】
0005469666.tif 000161
【０７７３】
表題化合物を、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８５（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，４Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．４０，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．８７−８．００（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６２：Ｎ−（６−（１−（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７４】
【化１５３】
0005469666.tif 000162
【０７７５】
表題化合物を、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，３Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６３：Ｎ−（６−（１−（６−（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７６】
【化１５４】
0005469666.tif 000163
【０７７７】
表題化合物を、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．０４（ｍ，６Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６４：Ｎ−（６−（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７８】
【化１５５】
0005469666.tif 000164
【０７７９】
表題化合物を、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９９（ｍ，４Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，２Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６５：Ｎ−（６−（１−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７８０】
【化１５６】
0005469666.tif 000165
【０７８１】
表題化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．９７（ｍ，４Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６６：３−（３−（１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【０７８２】
【化１５７】
0005469666.tif 000166
【０７８３】
表題化合物を、３−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−８．０３（ｍ，５Ｈ）８．０４−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６７：４−（３−（１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【０７８４】
【化１５８】
0005469666.tif 000167
【０７８５】
表題化合物を、４−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ，３Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０６（ｍ，３Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６８：４−（３−（１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０７８６】
【化１５９】
0005469666.tif 000168
【０７８７】
表題化合物を、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８８（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８７（ｍ，３Ｈ）７．８７−８．００（ｍ，４Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６９：Ｎ−（６−（１−（６−（４−エトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７８８】
【化１６０】
0005469666.tif 000169
【０７８９】
表題化合物を、４−エトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．８２−１．９８（ｍ，４Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７４−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７０：Ｎ−（６−（１−（６−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９０】
【化１６１】
0005469666.tif 000170
【０７９１】
表題化合物を、４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８６（ｍ，５Ｈ）１．８５−１．９９（ｍ，５Ｈ）２．２１（ｓ，４Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．９９（ｍ，４Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７１：Ｎ−（６−（１−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９２】
【化１６２】
0005469666.tif 000171
【０７９３】
表題化合物を、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８４−１．９９（ｍ，５Ｈ）５．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１２−８．２２（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２：Ｎ−（６−（１−（６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９４】
【化１６３】
0005469666.tif 000172
【０７９５】
表題化合物を、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．８９−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７３：Ｎ−（６−（１−（６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９６】
【化１６４】
0005469666.tif 000173
【０７９７】
表題化合物を、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を用いて、化合物４９の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）２．９４（ｓ，６Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７４：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９８】
【化１６５】
0005469666.tif 000174
【０７９９】
表題化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７５：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８００】
【化１６６】
0005469666.tif 000175
【０８０１】
表題化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４５（方法Ｂ）の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７６：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０２】
【化１６７】
0005469666.tif 000176
【０８０３】
表題化合物を、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７７：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０４】
【化１６８】
0005469666.tif 000177
【０８０５】
表題化合物を、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｔ，１Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｔ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７８：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０６】
【化１６９】
0005469666.tif 000178
【０８０７】
表題化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２６−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７９：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０８】
【化１７０】
0005469666.tif 000179
【０８０９】
表題化合物を、ピリジン−４−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８０：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１０】
【化１７１】
0005469666.tif 000180
【０８１１】
表題化合物を、４−イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．９５（ｑ，１Ｈ）２．９６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８１：Ｎ−（６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１２】
【化１７２】
0005469666.tif 000181
【０８１３】
表題化合物を、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，４Ｈ）１．９５（ｑｕｉｎ，１Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８２：Ｎ−（６−（（６−（３−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１４】
【化１７３】
0005469666.tif 000182
【０８１５】
表題化合物を、３−シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８３：Ｎ−（６−（（６−（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１６】
【化１７４】
0005469666.tif 000183
【０８１７】
表題化合物を、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，４Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８４：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１８】
【化１７５】
0005469666.tif 000184
【０８１９】
表題化合物を、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９５（ｑ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８５：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８２０】
【化１７６】
0005469666.tif 000185
【０８２１】
表題化合物を、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑ，１Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｓ，４Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８６：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８２２】
【化１７７】
0005469666.tif 000186
【０８２３】
表題化合物を、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８７：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８２４】
【化１７８】
0005469666.tif 000187
【０８２５】
表題化合物を、ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，４Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）９．２１（ｓ，２Ｈ）９．２４−９．２９（ｍ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８８：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８２６】
【化１７９】
0005469666.tif 000188
【０８２７】
表題化合物を、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．３１（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８９：４−（３−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【０８２８】
【化１８０】
0005469666.tif 000189
【０８２９】
表題化合物を、４−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９８−８．０６（ｍ，３Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９０：３−（３−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【０８３０】
【化１８１】
0005469666.tif 000190
【０８３１】
表題化合物を、３−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９１：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８３２】
【化１８２】
0005469666.tif 000191
【０８３３】
表題化合物を、４−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．７８Ｈｚ，３Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９２：Ｎ−（６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８３４】
【化１８３】
0005469666.tif 000192
【０８３５】
表題化合物を、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ）８．０３−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．４３（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９３：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８３６】
【化１８４】
0005469666.tif 000193
【０８３７】
表題化合物を、３−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．６５−４．７６（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９４：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（４−メチルピリジン３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８３８】
【化１８５】
0005469666.tif 000194
【０８３９】
表題化合物を、４−メチルピリジン３−イルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．１９−１．２９（ｍ，３Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９５：４−（３−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０８４０】
【化１８６】
0005469666.tif 000195
【０８４１】
表題化合物を、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−２．８６（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９６：Ｎ−（６−（（６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８４２】
【化１８７】
0005469666.tif 000196
【０８４３】
表題化合物を、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｓ，６Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１１．３２−１１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９７：Ｎ−（６−（ジフルオロ（６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８４４】
【化１８８】
0005469666.tif 000197
【０８４５】
表題化合物を、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９５（ｑ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９８：４−（３−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０８４６】
【化１８９】
0005469666.tif 000198
【０８４７】
表題化合物を、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、化合物４５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，４Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９９：６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【０８４８】
【化１９０】
0005469666.tif 000199
【０８４９】
３Ｎ  ＨＣｌ：５０％  ＭｅＯＨ：水中の４５（１００ｍｇ）の溶液を、５０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物の６−（ジフルオロ（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，３Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３９−８．４３（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１００：Ｎ−（６−（６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８５０】
【化１９１】
0005469666.tif 000200
【０８５１】
６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール：プロパン−２−オール（２．５ｍＬ）中の３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３８Ａ、４５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（４００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間、マイクロ波条件下で加熱した。生成物は、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物の６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールを得た。
【０８５２】
Ｎ−（６−（６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールを用いて、化合物４の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．７５−０．９３ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０１：Ｎ−（６−（６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８５３】
【化１９２】
0005469666.tif 000201
【０８５４】
表題化合物を、６−メトキシピリジン−２−イルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０２：Ｎ−（６−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８５５】
【化１９３】
0005469666.tif 000202
【０８５６】
表題化合物を、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６−８．１６（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．７３−１．０２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０３：Ｎ−（６−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８５７】
【化１９４】
0005469666.tif 000203
【０８５８】
表題化合物を、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。
化合物１０４：Ｎ−（６−（６−（３−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８５９】
【化１９５】
0005469666.tif 000204
【０８６０】
表題化合物を、３−シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０５：Ｎ−（６−（６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８６１】
【化１９６】
0005469666.tif 000205
【０８６２】
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：ジオキサン：水（１５：１、２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１．５７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１１０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、表題化合物の５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、収率７３％）を得た。
【０８６３】
５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：２−プロパノール（５ｍＬ）中の５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（８７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で５時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（３×）で共蒸発させ、次いで、水（５０ｍＬ）に懸濁させた。固体生成物を濾過によって収集し、２４時間、高真空下で乾燥させ、表題化合物の５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０８６４】
５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：ＮＭＰ−１，３−ジクロロベンゼン（１：１、１０ｍＬ）中の５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびイソチオシアナトベンゼン（４５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１時間、マイクロ波で加熱し、次いで、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物の５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０８６５】
Ｎ−（６−（６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、化合物４の合成の手順に従って、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。次いで、生成物は、ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８０−０．９０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０６：Ｎ−（６−（６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８６６】
【化１９７】
0005469666.tif 000206
【０８６７】
５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−オール（１．７４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮａＨで処理し、次いで、３０分間撹拌した。ヨードエタン（０．８２３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、粗生成物として、表題化合物を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０８６８】
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．９ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（１５：１、２０ｍＬ）に懸濁させた。脱気した後、混合物を、１４０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、ＬＣＭＳで精製し、表題化合物の５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、収率５１％）を得た。
【０８６９】
５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：２−プロパノール（５ｍＬ）中の５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（８２０ｍｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で４時間、マイクロ波で加熱した。混合物をＭｅＯＨ（３×）で共蒸発させ、次いで、水（５０ｍＬ）に懸濁させた。得られた固体を濾過によって収集し、１日間、高真空下で乾燥させ、粗表題化合物の５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、収率９５．９％）を得た。
【０８７０】
５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：ＮＭＰ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびイソチオシアナトベンゼン（７７５ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭを回転蒸発を介して除去し、反応物を１，３−ジクロロベンゼン（７ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を、１６０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。エーテル（１０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、表題化合物の５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、収率４２．３％）を得た。
【０８７１】
Ｎ−（６−（６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、化合物４の合成の手順に従って、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび５−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。次いで、生成物は、ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７５−０．８２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０７：Ｎ−（６−（６−（３−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８７２】
【化１９８】
0005469666.tif 000207
【０８７３】
５−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ベンゾニトリル：ＤＭＦ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間、９５％  ＮａＨ（２４２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８３９ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を室温で５時間、撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、粗表題化合物の５−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（１．６ｇ、収率９．７５％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０８７４】
２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で６０分間加熱した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ヘキサン）で精製し、表題化合物の２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．７ｇ、収率９２．６％）を得た。
【０８７５】
Ｎ−（６−（６−（３−シアノ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、化合物４、および化合物５の合成の手順に従って、２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。反応混合物を、さらに精製せずに使用した。
【０８７６】
Ｎ−（６−（６−（３−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：粗反応混合物として、Ｎ−（６−（６−（３−シアノ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、７０℃で３０分間、［ＨＣｌ］：ジオキサン（１：５）で処理した。反応物を濃縮し、ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。次いで、生成物は、ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８４−１．０４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０８：Ｎ−（６−（６−（５−シアノ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８７７】
【化１９９】
0005469666.tif 000208
【０８７８】
Ｎ−（６−（６−（５−シアノ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、５−シアノ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応物は、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０８７９】
Ｎ−（６−（６−（５−シアノ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：粗反応混合物として、Ｎ−（６−（６−（５−シアノ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）中で３０分間還流された。次いで、反応物を濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物のＮ−（６−（６−（５−シアノ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。次いで、生成物は、ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０９：Ｎ−（６−（６−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８８０】
【化２００】
0005469666.tif 000209
【０８８１】
表題化合物を、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，３Ｈ），０．８５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１０：Ｎ−（６−（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８８２】
【化２０１】
0005469666.tif 000210
【０８８３】
表題化合物を、２−モルホリノチアゾール−４−イルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８１−０．９２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１１：Ｎ−（６−（６−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８８４】
【化２０２】
0005469666.tif 000211
【０８８５】
表題化合物を、３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸を用いて、化合物５の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および７．６，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．８７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１２：Ｎ−（６−（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８８６】
【化２０３】
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【０８８７】
２−ヒドラジニル−５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン：２−メトキシエタオール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１６２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−メトキシエタノレート（５．９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間、次いで、５０℃で２時間、撹拌した。次いで、ヒドラジン（１．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１２０℃で１時間加熱した。混合物は、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物の２−ヒドラジニル−５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン（５４０ｍｇ、収率２７．４％）を得た。
【０８８８】
６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール：表題化合物を、化合物４Ａの合成について説明した手順に従って、２−ヒドラジニル−５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジンおよびイソチオシアナトベンゼンから調製した。
【０８８９】
Ｎ−（６−（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、化合物４の合成について説明した手順に従って、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７５−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．０１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１３：Ｎ−（６−（６−フルオロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８９０】
【化２０４】
0005469666.tif 000213
【０８９１】
３−フルオロ−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン：イソプロパノール（１００ｍＬ）中の６−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（４．７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した後、さらにヒドラジン水和物（５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３日間還流した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下で一晩保存した。この物質は、さらに精製せずに使用した。
【０８９２】
６−フルオロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール：表題化合物を、化合物４Ａの合成について説明した手順に従って、３−フルオロ−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジンおよびイソチオシアナトベンゼンから調製した。
【０８９３】
Ｎ−（６−（６−フルオロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：表題化合物を、化合物４の合成について説明した手順に従って、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび６−フルオロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールから調製した。粗反応混合物を、分取ＬＣＭＳで精製し、生成物を、ＴＦＡとして単離した。次いで、生成物は、ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝４．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１４：６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【０８９４】
【化２０５】
0005469666.tif 000214
【０８９５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート：表題化合物を、化合物４の合成について説明した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメートおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールから調製した。
【０８９６】
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮し、ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物の６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（２０１ｍｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．００（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
遊離塩基およびＨＣｌ塩形成の一般的な手順
【０８９７】
上記の例示的な化合物の遊離塩基形態は、溶離液として、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（９：１→４：６）またはＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１→９：１）を用いて、ＭＰＬＣで粗物質を精製することによって調製することができる。具体的には、化合物３、１３、４５、および４９の遊離塩基を調製した。
【０８９８】
上記の例示的な化合物のＨＣｌ塩は、水中でＴＦＡ塩を溶解し、濃縮ＨＣｌで溶液を処理し、乾燥するまで凍結乾燥することによって調製することができる。具体的には、化合物３、１３、４５、４９、および１１２のＨＣｌ塩を調製した。
【０８９９】
前述に加えて、上記反応スキームおよびその変形例を使用して、式
【０９００】
【化２０６】
0005469666.tif 000215
【０９０１】
を有する化合物を調製することができ、
式中、  Ｒ１は、水素、
【０９０２】
【化２０７】
0005469666.tif 000216
【０９０３】
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
【０９０４】
【化２０８】
0005469666.tif 000217
【０９０５】
からなる群から選択される。
【０９０６】
さらに、上記反応スキームおよびその変形例を使用して、式
【０９０７】
【化２０９】
0005469666.tif 000218
【０９０８】
を有する化合物を調製することができ、
式中、
Ｒ１は、水素、
【０９０９】
【化２１０】
0005469666.tif 000219
【０９１０】
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
【０９１１】
【化２１１】
0005469666.tif 000220
【０９１２】
からなる群から選択される。
【０９１３】
さらに、上記反応スキームおよびその変形例を使用して、式
【０９１４】
【化２１２】
0005469666.tif 000221
【０９１５】
を有する化合物を調製することができ、
式中、
Ｌは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣＦ２からなる群から選択され、
Ｇ、Ｔ、およびＷは、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、
【０９１６】
【化２１３】
0005469666.tif 000222
【０９１７】
からなる群から選択され、
Ｒ１９は、
【０９１８】
【化２１４】
0005469666.tif 000223
【０９１９】
からなる群から選択される。
【０９２０】
前述に加えて、上記反応スキームおよびその変形例を使用して、以下を調製することができる。
【０９２１】
【表２−１】
0005469666.tif 000224
【０９２２】
【表２−２】
0005469666.tif 000225
【０９２３】
【表２−３】
0005469666.tif 000226
【０９２４】
【表２−４】
0005469666.tif 000227
【０９２５】
【表２−５】
0005469666.tif 000228
【０９２６】
【表２−６】
0005469666.tif 000229
【０９２７】
【表２−７】
0005469666.tif 000230
【０９２８】
【表２−８】
0005469666.tif 000231
【０９２９】
【表２−９】
0005469666.tif 000232
【０９３０】
【表２−１０】
0005469666.tif 000233
【０９３１】
【表２−１１】
0005469666.tif 000234
【０９３２】
【表２−１２】
0005469666.tif 000235
【０９３３】
【表２−１３】
0005469666.tif 000236
【０９３４】
【表２−１４】
0005469666.tif 000237
【０９３５】
【表２−１５】
0005469666.tif 000238
【０９３６】
【表２−１６】
0005469666.tif 000239
【０９３７】
【表２−１７】
0005469666.tif 000240
【０９３８】
【表２−１８】
0005469666.tif 000241
【０９３９】
【表２−１９】
0005469666.tif 000242
【０９４０】
【表２−２０】
0005469666.tif 000243
【０９４１】
【表２−２１】
0005469666.tif 000244
【０９４２】
【表２−２２】
0005469666.tif 000245
【０９４３】
【表２−２３】
0005469666.tif 000246
【０９４４】
【表２−２４】
0005469666.tif 000247
【０９４５】
【表２−２５】
0005469666.tif 000248
【０９４６】
【表２−２６】
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【０９４７】
【表２−２７】
0005469666.tif 000250
【０９４８】
【表２−２８】
0005469666.tif 000251
【０９４９】
【表２−２９】
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【０９５０】
【表２−３０】
0005469666.tif 000253
【０９５１】
【表２−３１】
0005469666.tif 000254
【０９５２】
生物学的試験
【０９５３】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、生体外、生体内、または細胞系で検定することができる。生体外アッセイには、活性化タンパク質キナーゼのリン酸化反応活性あるいはＡＴＰ合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替的な生体外アッセイは、タンパク質キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／タンパク質キナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合の量を決定することによって測定され得る。代替として、阻害剤結合は、新しい阻害剤が既知の放射性リガンドに結合したタンパク質キナーゼを用いて培養される競合実験を行うことによって決定され得る。
Ａ．ｃＭＥＴ阻害の決定
【０９５４】
ｃＭＥＴ触媒作用に関連して化合物の阻害特性を、ｃＭＥＴに対して蛍光定量のリン酸化ペプチド生成物を用いたキャピラリー電気泳動法の使用によって決定した。ｃＭＥＴ酵素（アミノ酸１０２３〜１３６０）を、通常、２４μＭで、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＤＴＴ、および１０％  グリセロールを含有する緩衝剤中で、使用されるまで−８０℃で保持した。酵素を、Ｎ末端がヒスチジンで標識されたｃＭＥＴキナーゼドメインのニッケル親和性クロマトグラフィを用いて、Ｓｆ９細胞から調製した。精製後、この標識を、除去し、酵素濃縮した。最終酵素を、部分的にリン酸化し、部分的に触媒活性した。酵素を十分に活性化するために、冷凍ｃＭＥＴを、急速解凍し、２．４μＭのｃＭＥＴ濃度で、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、１．２５ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５ｍＭ  ＤＴＴを添加し、次いで、室温で３０分間の培養によって活性化した。様々な濃度で試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯ中で調製し、アッセイ緩衝剤、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２μＭのペプチド基質ＦＬ−２（５−ＦＡＭ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２であり、ここで、５−ＦＡＭ＝５−カルボキシフルオレセイン）を含有するアッセイカクテルに、２％の最終ＤＭＳＯ濃度まで希釈した。次に、ｃＭＥＴ酵素（１．２ｎＭ  最終）を添加し、この系を室温で２０分間培養した。触媒は、ＡＴＰ（５０μＭ  最終）を添加することにより開始した。アッセイを、室温で２時間培養し、次いで、ＥＤＴＡを添加することによって反応停止させた。リン酸化ペプチド生成物は、以下の設定の下で、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００を用いたキャピラリー電気泳動中、蛍光発光を観察することによって定量化した。底面圧＝−０．１ｐｓｉ、スクリーン圧＝−１．２ｐｓｉ、ダウンストリーム電圧＝−５００Ｖ、アップストリーム電圧＝−２３００Ｖ、チップ型＝ＴＣ３７２。溶出緩衝剤は、ＤＴＴ、ＦＬ−２、およびＡＴＰが存在せず、０．１％  被覆試薬（Ｃａｌｉｐｅｒ）を添加することを除いて、アッセイ緩衝剤と同一であった。これらの条件下で、リン酸化生成物は、３７秒で溶出し、リン酸化されていない基質は、４５秒で溶出した。ピーク高さを、定量化し、酵素速度を決定するために使用した。
【０９５５】
ＩＣ５０値を、化合物濃度に対してバックグラウンド補正されたｃＭＥＴ速度への標準ＩＣ５０方程式の非線形最小二乗曲線適合によって算出した。このアッセイの基準点として、スタウロスポリンは、約１５０ｎＭのＩＣ５０を示した。ｃＭＥＴに対する本発明の選択化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
Ｂ．細胞の生存阻害の決定
【０９５６】
供給者（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））の指示に従って、５％〜８％  ＣＯ２を含有する加湿環境下で、３７℃で、細胞を維持した。細胞の生存阻害を、可溶性テトラゾリウム塩、ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて、腫瘍細胞株（ＭＫＮ４５、ＥＢＣ１、およびＡ５４９）のパネルに対して決定した。細胞を、９６ウェル組織培養プレート中に２，０００〜７，５００細胞／ウェルで播種し、化合物またはＤＭＳＯビヒクルを添加する前に、約２４時間付着させた。試験化合物を用いて９６時間培養した後、代謝的に活性名細胞によるＭＴＳ変換を、Ｓｐｅｃｔａｍａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてＯＤ４９０ｎｍを測定することによって決定した。細胞を、試験化合物を用いて二重で処理した。化合物を、ＤＭＳＯビヒクルを含有したカラム１から１１およびカラム１２に連続的に希釈した（１：２．５）。化合物を、細胞増殖培地に希釈し、次いで、化合物溶液を細胞に添加した。等量のＤＭＳＯを細胞に添加した（最終濃度は、０．５％である）。ＤＭＳＯで処理した細胞に対してバックグラウンド補正および正規化した後、ＥＣ５０値を、化合物濃度の関数として、細胞の生存の非線形曲線適合を用いて算出した。ＭＫＮ４５およびＥＢＣ１細胞株は、高レベルのリン−Ｍｅｔを含有し、増殖に対してｃＭＥＴに依存する一方、Ａ５４９株は、陰性対照として使用される。
【０９５７】
ＥＣ５０値は、標準ＥＣ５０方程式に対する化合物濃度および蛍光強度の非線形曲線適合によって算出され得る。ＭＫＮ４５、ＥＢＣ１、およびＡ５４９に対する本発明の選択化合物のＥＣ５０値を表１に示す。
【０９５８】
【表３−１】
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【０９５９】
【表３−２】
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【０９６０】
【表３−３】
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【０９６１】
【表３−４】
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【０９６２】
【表３−５】
0005469666.tif 000259
【０９６３】
【表３−６】
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【０９６４】
【表３−７】
0005469666.tif 000261
【０９６５】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法に、様々な改変および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。