(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005615274.tif 000026
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１Ｒ１ａであり；
Ｒ１及びＲ１ａはＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｚ２はＣＲ２であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル又はハロであり；
Ｚ３はＣＲ３であり；
Ｒ３はＨ、ハロ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-であり；
Ｗは
0005615274.tif 000027
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は-ＯＲ１１’であり；
それぞれのＲ１１’は独立してＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ６及びＲ６’は独立してＨ又はハロであり；但し、Ｒ６及びＲ６’は同時にＨではなく；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１１’のそれぞれの前記アルキルは、独立して、一又は複数の-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６によって置換されていてもよく；
それぞれのＲ１６はＨであり；
Ｒ１９及びＲ２０はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択される］
化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ１ａはＨ及びメチルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＨ、メチル、Ｃｌ、又はＦである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３はＨ、Ｆ、又はＣｌである、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｘ１は、
0005615274.tif 000028
から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ６はハロである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ６はＩ又はＢｒである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６’はＨ又はハロである、請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ６’はＦ又はＣｌから選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか一項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
更に付加的な化学療法剤を含む、請求項１０の薬学的組成物。
【請求項１２】
更に付加的な抗炎症剤を含む、請求項１０の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年７月１日に提出された、米国仮出願番号第６１／０７７４３２号の優先権を主張し、その開示は、引用によって、その全体がここに含まれる。
【０００２】
本発明は、抗ガン活性を有するイソインドロンに関し、より具体的にはＭＥＫキナーゼ活性を阻害するイソインドロンに関する。本発明は哺乳類の異常細胞成長の阻害、過剰増殖性障害の治療、又は炎症性疾患の治療に有用な組成物及び方法を提供する。本発明はまた、ほ乳類細胞又は関連する病理学的症状のインビトロ、インサイツ、及びインビトロ診断又は治療のための化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解せんと探求していた際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ、すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的なリン酸化を生じる。ついで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１及び２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８及びＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２及びＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。ついで、活性化ＭＥＫは、その既知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４及びＴ２０２において起こり、ＥＲＫ２についてはＹ１８５及びＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量体化し、ついで核内に移行し、そこに蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ １９９８，９３，６０５−６１５）。核では、ＥＲＫは、限定されないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム構築及び転座、及びｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含む幾つかの重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖及びある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異及び／又は過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、及び最終的には腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、幾つかの癌は、増殖因子の連続的な生産に起因するこの経路の連続的な活性化を生じる変異を含んでいる。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異したＲａｓの腫瘍形成形態は、５０％の結腸癌及び９０％を超える膵臓癌において見出され、また他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍試料及び細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化を示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９，１８，８１３−８２２）。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（Ｒａｓ及びＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化のための既知の基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、幾つかの研究において、潜在的な治療的恩恵を有していることが示されている。例えば、低分子ＭＥＫインヒビターは、ヌードマウス異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ ２ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（国際公開第０１／０５３９０号，２００１年１月２５日公開）及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示されている。
【０００６】
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた例えば国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において議論されている。種々の増殖性疾患状態、例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、並びにＭＥＫカスケードにより調節される疾患を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般に、抗癌活性及び／又は抗炎症活性、より詳細には、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する式Ｉのイソインドロン類（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）に関する。ある種の過剰増殖性及び炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節、例えば該タンパク質の変異又は過剰発現により特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性障害、例えば癌、及び／又は炎症性疾患、例えば関節リウマチの処置において有用である。
0005615274.tif 000002
ここで、
Ｚ１はＣＲ１Ｒ１ａ又はＮＲＡであり；
Ｒ１及びＲ１ａはＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ又はＯＲＡ  から独立して選択されるか；
又はＲ１及びＲ１ａはそれらが結合している炭素と一緒になって３から５員環の炭素環を形成するか；
又はＲ１及びＲ１ａは一緒になって(＝Ｏ)又は(＝ＣＲＡＲＡ)であり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ又はＮＲＡＲＡであり；
それぞれのＲＡは独立してＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ  ＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-又はＷ’であり；
Ｗは
0005615274.tif 000003
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１はＲ１１’及び-ＯＲ１１’から選択され；Ｘ１はＲ１１’の場合、Ｘ１はＲ５及び結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ｏｘｏ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１８Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１’は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又はＲ１１及びＲ１２は結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する３から８員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５はＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗ’は
0005615274.tif 000004
であり、
ここで、
0005615274.tif 000005
は、
0005615274.tif 000006
であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
Ｒ７は  Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ  ＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ８はＣ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ９はＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１３Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；
Ｒ６’はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール  ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；但し、Ｒ６及びＲ６’は同時にＨではなく；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｑは２又は３であり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５のそれぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１  から独立して選択される一又は複数の基によって置換されていてもよく；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは  ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいか；
又はＲ１６及びＲ１７は結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する３から８員の飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０はから独立して選択されＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎ-カルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールであり；
Ｒ２１はＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１のそれぞれのメンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ’は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及びに担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有し、更に第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性疾患を処置するために有用である。
【０００９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。
【００１０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独でか又は第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本化合物を使用する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここで、本発明の特定の実施態様が詳細に参照される。本発明の特定の実施態様の例は、添付の構造及び式に図示されている。本発明は、列挙される実施態様に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施態様に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することが意図される。当業者は、本発明の実施に使用され得る、ここに記載されるものと類似か又は等価である多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されない。援用される文献、特許、及び類似の材料のうちの一つ以上が、限定しないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
【００１３】
（定義）
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１個〜１２個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、「シス」配向及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、又は二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも一の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章）；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻）；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５〜１８原子（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環又は６員環の一価の芳香族基を意味し、縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２０】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２１】
例えば、限定ではなく、窒素が結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００２２】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２３】
「処置する」及び「処置」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害（例えば、癌の発生又は広がり）を予防するか又は遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態又は障害をすでに有するもの、及びその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２４】
「治療有効量」なる語句は、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の増殖をある程度まで阻害し得；そして／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し得、そして／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２５】
「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」なる用語は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；並びに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
【００２６】
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を言うか、又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び頸部の癌が挙げられる。
【００２７】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メク���レタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；��メコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；並びに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許出願公開第８１８４４２号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許出願公開第６０６０４６号、欧州特許出願公開第９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許出願公開第９４５８６４号、米国特許第５８６３９４９号、米国特許第５８６１５１０号、及び欧州特許出願公開第７８０３８６号に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；国際公開第０１／６０８１４号）、並びにＰＣＴ公開番号第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、及び国際公開第９８／１３３５４号に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０；米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６；米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号；欧州特許出願公開第１４１７９７６号；米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号；特開２００１−２４７４７７号；特開０８−１７５９９０号；特開０８−１７６０７０号；米国特許第６７０３４１４号；及び国際公開第９７／１５６５８号に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）、及びＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター，ＰＩｒａｍｅｄ  ａｎｄ  Ｇｅｎｔｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００３０】
「炎症性疾患」なる用語は、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、並びに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、並びに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；及び／又は軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチン）が挙げられる。
【００３２】
「プロドラッグ」なる用語は、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において知られている慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００３４】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、及び必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３５】
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書を指すために使用される。
【００３６】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子を意味する。
【００３７】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構成及び結合を有するが、単結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない空間中で異なる原子の配向を有する化合物を意味する。
【００３８】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００３９】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００４１】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４２】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、並びにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有し得る。
【００４３】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４４】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの製剤で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００４６】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４７】
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００４８】
「この発明の化合物」、「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」、「イソインドロン」及び「式Ｉのイソインドロン」なる用語は、他に示されない限り、式Ｉの化合物／イソインドロン並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。別の記載がなされない限り、ここに示された構造は、また、一又は複数の同位体的にリッチにされた原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、一又は複数の水素原子は、重水素又は三重水素で置換されているか、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−リッチ化炭素によって置換されている式Ｉの化合物は、この発明の範囲内にある。
【００４９】
本発明の実施態様では、化合物は式Ｉ−ａ（すなわち、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａである）又はＩ−ｂ（すなわち、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａである）及び全ての他の変量は式Ｉに定義された通りであるか、又は上述の実施態様で定義される通りである。
0005615274.tif 000007
【００５０】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｒ１がＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１がＨであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１がメチルであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｒ１あがＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、R1a is H, 及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１あがメチルであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｒ１及びＲ１あがＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１及びＲ１あがＨであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。  別の実施態様では、Ｒ１及びＲ１あがメチルであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５３】
本発明の実施態様では、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｒ１及びＲ１あはそれらが結合している炭素と一緒になって３から５員の炭素環を形成するか又はＲ１及びＲ１あは=Ｏであり得； 全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１がＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｒ１及びＲ１あはそれらが結合している炭素と一緒になって３員の炭素環を形成してもよく；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５５】
本発明の実施態様では、Ｚ１がＮＲＡであり、全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１がＮＲＡであり、ＲＡがＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。別の実施態様では、ＲＡがＨであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。  別の実施態様では、ＲＡがメチルであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５７】
本発明の実施態様では、Ｚ２がＲ２であり、Ｒ２がＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、Ｚ２がＲ２であり、Ｒ２がＨ、メチル、Ｆ又はＣｌであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、Ｚ２がＲ２であり、Ｒ２がＨ、Ｆ又はＣｌであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６０】
本発明の実施態様では、Ｚ３がＲ３であり、Ｒ３がＨ、ハロ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、Ｚ３がＲ３であり、Ｒ３がＨ、-ＯＣＦ３、メチル、-ＯＭｅ、-ＯＣＨＦ２、Ｆ、又はＣｌであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、Ｚ３がＲ３であり、Ｒ３がＨ、メチル、Ｆ、又はＣｌであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、Ｚ３がＲ３であり、Ｒ３がＨであり； 及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６４】
本発明の実施態様では、Ｚ３がＮであり、及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６５】
本発明の実施態様では、Ｒ４がＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４がＨ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。  本発明の実施態様では、Ｒ４がＨであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６７】
本発明の実施態様では、Ｒ５がＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５がＨ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５がＨであり；及び全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７０】
本発明の実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨ又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されたＣ１-Ｃ１２アルキルであり（例えば、Ｃ１-Ｃ６アルキル）；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨ又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり（例えば、４から６員のヘテロシクリル）；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’は１個の窒素環原子を有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(=Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７３】
本発明の別の実施態様では、Ｘ１は：
0005615274.tif 000008
であり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７４】
本発明の実施態様では、Ｘ１は
0005615274.tif 000009
であり、全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７５】
本発明の実施態様では、Ｗは-ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７６】
本発明の別の実施態様では、Ｗは-ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、Ｗは-ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＣ１-Ｃ６アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７８】
本発明の実施態様では、Ｗ’は-ＮＨＳＯ２Ｒ８であり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００７９】
本発明の実施態様では、Ｒ６はハロ、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、又は-ＳＲ１６であり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６はハロ、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ３-カルボシクリル、又は-ＳＲ１６であり全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８１】
本発明の実施態様では、Ｒ６はＢｒ、Ｉ、ＳＭｅ、Ｃ３-カルボシクリル、又はＣ２アルキニルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８２】
本発明の実施態様では、Ｒ６’はＨ、ハロ、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８３】
本発明の実施態様では、Ｒ６’はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６’はＦ、Ｃｌ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８５】
本発明の実施態様では、ｐは１又は２であり；全ての他の変量は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂに定義される通りであるか、又は上述の実施態様の何れか一で定義される通りである。
【００８６】
本発明の別の実施態様は実施例５に記載の化合物及び下の化合物を含む。
0005615274.tif 000010
【００８７】
式Ｉの化合物の調製
【００８８】
式Ｉの化合物はスキーム１に従って調製し得る。
スキーム１
0005615274.tif 000011
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は水素化コバルト（塩化コバルト（ＩＩ）を用いた水素化ホウ素ナトリウムの反応からインサイツで形成される）のような還元剤を用い、メタノールのような溶媒中で、−２０℃から５℃の温度で、還元的環化によって式（ＩＶ）の化合物から得てもよい。その代わりに、式（Ｖ）の化合物は、水素圧（１から５気圧）において、メタノール又はエタノールのような溶媒中、ラネーニッケルのような触媒の存在下、式（ＩＶ）の化合物から還元によって得てもよい。
【００９０】
式（ＶＩ）の化合物は、エタノール又はメタノールのような溶媒中、室温から還流までの温度において、Ｒ２＝Ｍｅ、エチル、他のアルキルである式（Ｖ）の化合物から水酸化ナトリウムのような塩基との反応によって得てもよい。式（ＶＩ）のＲ２＝ｔＢｕ化合物は、式（Ｖ）の化合物から、ＴＦＡのような酸を用いた処理によって、ニート、又はＤＣＭのような溶媒の存在下、０℃から還流の温度において得ることができる。その代わりに、Ｒ２＝Ｍｅの場合、鹸化は非塩基存在下、ビス（トリ−ｎ−ブチリン）オキシドのようなルイス酸を用いた処理によって、トルエンのような溶媒中、室温から還流の温度において影響され得る。
【００９１】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（商業的に利用可能であるか又はスキーム３に従って調製される）の機能化したヒドロキシルアミン又はアミン、及びＯ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロ−フォスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下、ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンのような不活性溶媒中、およそ室温において、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、反応し得る。その代わりに、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から直接、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲ（ＶＩＩＩ）を用いた反応によって、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、ＤＣＭのような溶媒中、室温から還流温度までの温度において得ることができる。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に従って調製し得る。
スキーム２
0005615274.tif 000012
【００９３】
式（ＩＶ）の化合物は式（ＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＩＶ）（適切な置換基Ｒ１を含む）のアニリンとの反応によって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒、リン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基、キサントホス又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジイソプロポキシ）ビフェニルのようなリガンド、トルエン又はＤＭＥのような適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の還流温度までの温度においてか又は７０℃から１５０℃までの温度における超音波照射の存在下、得てもよい。式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、シアン化亜鉛（ＩＩ）のような無機シアニドとの反応によって、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、５０℃から溶媒の還流の温度までにおいてか又は１００℃から１９０℃までの温度における超音波照射の存在下調製してもよい。式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、亜硝酸ナトリウムのようなジアゾ化試薬との反応によって、アセトンのような溶媒中、硫酸のような酸の存在下、−２５℃から室温エーエムでの温度において調製した後、中間体のジアゾ化合物を尿素次いでヨウ化カリウムのようなハライド塩を用いて処理してもよい。式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、臭素のようなハロゲン化剤を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、０℃からおよそ室温において調製してもよい。式（ＩＸ）の化合物は、商業的に得るか又は文献に記載の方法を用いて調製し得る。その代わりに、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物を調製するために記載した方法を用いて調製してもよい。式（ＸＩＩＩ）の化合物は式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物を調製するために記載した方法を用いて調製してもよい。
【００９４】
式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載の方法又はスキーム３に概要を示した合成経路を用いて調製してもよい。
スキーム３
0005615274.tif 000013
【００９５】
式（Ｌ）の第一級又は第二級アルコールは文献に記載の方法を用いて調製してもよい。それらを、Ｎ−ヒドロキシフタルアミドと、ホスフィン及びジエチルアゾカルボキシレートのようなカップリング試薬を用いて反応させ、一般式（ＬＩ）の化合物を得てもよい。
【００９６】
一般式（ＬＩ）の化合物を、ヒドラジン又はメチルヒドラジンを用いて脱保護し、一般式（ＶＩＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを得てもよい。式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を、アルデヒド又はケトンを用い、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又はホウ素−ピリジンのような還元化剤を用いて、ジクロロエタンのような溶媒中、室温から還流までの温度において、水素化シアノ還元的アミノ化によって更に改変し得る。更に、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を、アルキルハライドを用いたアルキル化によって、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中更に改変し、一般式（ＶＩＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを得てもよい。
【００９７】
上述のクロスカップリング反応で用いた一般式（ＸＩＶ）のアニリンを文献に記載の方法によるか又はスキーム３に従って調製してもよい。
スキーム４
0005615274.tif 000014
【００９８】
置換１−クロロ−４−ニトロベンゼンを、シクロプロピルホウ酸又はヒキサメチルジシラザンのような金属ＲＭＸｎと、キシレンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒を用いて、室温から還流温度までの温度において反応させ、式（ＬＩＩ）の化合物を得てもよい。ニトロ基を、水素雰囲気下の反応のような文献に記載の方法を用いて、１から５気圧の気圧において、パラジウム炭素のような触媒の存在下、エタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、室温において還元させ、式（ＬＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【００９９】
式（ＸＩＶ）のアニリンは、スキーム５に従って調製してもよい。
スキーム５
0005615274.tif 000015
【０１００】
式（ＬＩＶ）の４−ブロモ又はヨードアニリンを、ｎ−ブチルリチウムのような２等量の強力な有機金属塩基と、ＴＨＦのような溶媒中、−１００℃から−２０℃の温度において反応させ、その後、中間体のアリールリチウム種を、塩化トリメチルシリルのような、求電子剤を用いてクエンチし、式（ＬＶ）の化合物を得てもよい。
【０１０１】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）の化合物、又はこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリングの手順が挙げられる。
【０１０２】
例えば、アリールブロミド基又はアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）及び配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてか又は用いずに、−４０℃から還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
【０１０３】
更なる例では、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒド又はケトン、及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【０１０４】
更なる例では、第一級アミン基又は第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’又はＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、又は適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又はＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基又は第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又はＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１０５】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【０１０６】
更なる例では、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例
えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム又はラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃からその溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【０１０７】
更なる例では、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、及び得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【０１０８】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミン及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１０９】
更なる例では、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０１１０】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０１１１】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸又は塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、又は無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【０１１２】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１１３】
更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【０１１４】
更なる例では、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【０１１５】
アルコール基は、当業者に知られている条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）又はアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【０１１６】
別の例において、アルコール基、フェノール基又はアミド基は、フェノール又はアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【０１１７】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウム又は銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、又はアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミン又はアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性及び活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、並びに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０、及び／又は実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する本発明の化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【０１１９】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有し、更に第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【０１２０】
本発明の化合物及び組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛、並びにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、及び慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、並びに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛及びヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、並びに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０１２１】
本化合物及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘発される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
【０１２２】
本化合物及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【０１２３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。
【０１２４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、ここに記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、ここに記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１２５】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛並びにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。
【０１２７】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。
【０１２８】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は処置のために使用する方法を包含する。
【０１２９】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷及び／又は増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明は更に、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０１３０】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が挙げられる。
【０１３１】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、更に大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０１３２】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤又は抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
【０１３３】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏又はクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【０１３４】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液）中の、活性化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０１３５】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、香味料、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート）、並びに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に使用され得る。更に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０１３６】
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０１３７】
略語
ｎＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３         重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ         重メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメンタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ          １,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ          １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ           トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ           ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ          Ｏ-（７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ            塩酸
ＨＭＮ            ケイ藻土
Ｈ２ＳＯ４          硫酸
ＩＣｌ            一塩化ヨウ素
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ            工業用メチル化酒精
ＬＨＭＤＳ   リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｇＳＯ４         硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
ＮＢＳ            Ｎ-ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３   トリス-（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＰＰＣ   プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＰＥ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ（登録商標）又はＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
ＳＣＸ−２   プロピル硫酸官能基に化学的に結合したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカ−ベース吸着剤
ＴＨＦ   テトラヒドロフラン
【０１３８】
一般的な実験条件
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１４０】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０１４１】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、更に５分間にわたって一定に維持した。
【０１４２】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器及び１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂであり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、更に０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０１４３】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器及び２２５位置オートサンプラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＣ ＬＣシステムに接続されたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ四重極質量分析計で、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５０ ｘ  ４．６ｍｍカラム及び３ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを添加した１００％の水（溶媒Ａ）及び０．０３７５％のＴＦＡを添加した０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始し、１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂまで４分かけて上昇させる勾配であった。最終溶媒系を、更に０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０１４４】
方法Ｄ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ シリーズ ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー質量分析計で、Ｚｏｒｂａｘ １．８ミクロン ＳＢ−Ｃ１８ ３０ ｘ  ２．１ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始し、５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで９．０分かけて勾配を上昇させた。最終溶媒系を、更に１分間にわたって一定に維持した。
【０１４５】
方法Ｅ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ シリーズ１２００ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー質量分析計で、Ｚｏｒｂａｘ １．８ミクロン ＳＢ−Ｃ１８ ３０ ｘ  ２．１ｍｍカラム及び０．６ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始し、５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで９．０分かけて勾配を上昇させた。最終溶媒系を、更に１分間にわたって一定に維持した。
【０１４６】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子及び動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性及び制御を与える。４０〜２５０℃の温度が達成され得、２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
【０１４７】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０１４８】
該アッセイは、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、Ｃｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌ及び０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光はマルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０１４９】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０１５０】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１５１】
実施例１の表題化合物は、実施例１に記載したアッセイにおいて、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１５２】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
【０１５３】
該アッセイは、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、ＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、又はＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光をマルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０１５４】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０１５５】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１５６】
実施例３  細胞増殖アッセイ
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５        ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０１５７】
両方の細胞株を、１０％のＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０１５８】
細胞を、９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後、これらの細胞を、０．８３％のＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞を更に７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光シグナルを生成する。この発光シグナルは、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
【０１５９】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１６０】
このアッセイにおいて、実施例５の表題化合物は、双方の細胞株において０．５μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１６１】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ ＥＬＩＳＡで以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５        ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）
【０１６２】
両方の細胞株を、１０％のＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０１６３】
細胞を、９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後、これらの細胞を、０．８３％のＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞を更に２時間又は２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、メタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％ ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８シグナルをＰＩシグナル（細胞数に比例する）に対して標準化する。
【０１６４】
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１６５】
このアッセイにおいて、実施例５の表題化合物は、ＨＣＴ１１６の細胞株においても０．５μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１６６】
イソインドロンの合成
【０１６７】
２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
【０１６８】
方法Ａ、工程１：（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラン
0005615274.tif 000016
【０１６９】
４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（９７．２ｇ、０．５５ｍｏｌ）をキシレン（２０８ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジシラン（３０６ｇ、２．７８ｍｏｌ）を添加した。アルゴンで混合物を２０分間バブリングし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンの連続フローの下、１５０℃で１時間加熱した。次いで、アルゴンで満たした風船を付け、混合物を１５０℃で更に６０時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、４ｃｍのシリカパッドを通して濾過した。濾過ケーキを更にＥｔ２Ｏで洗浄し、集めた有機残渣を真空で濃縮した。得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＩＯ２、抽出液９８：１：１ ペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ）で精製し、オレンジ色のオイルとして７６．７ｇの標題の化合物及び混合画分を得た。混合画分を集めて濃縮し、次いで蒸留（１１０℃、６ｍｂａｒ）して、更に７．２ｇの標題の化合物を得た（全体として、８３．９ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３０（９Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、１．１４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ）。
【０１７０】
方法Ａ、工程２：  ２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
0005615274.tif 000017
【０１７１】
ＩＭＳ（２５ｍＬ）中の１０％ｗｔ．パラジウム炭素（４．０ｇ）のスラリーを、ＩＭＳ（２５０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラン  （６２．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を窒素を用いて５回、次いで水素を用いて３回フラッシュした。反応混合物を次いで３気圧の水素の下、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル洗浄を伴って、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過する前に、反応混合物を次いで水素で再びパージした。濾液を減圧下で濃縮し、淡褐色オイル（５３．０ｇ、等量）として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．１６−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、０．２６（９Ｈ、ｓ）。
【０１７２】
方法Ｂ、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
【０１７３】
不活性雰囲気下、−７８℃において、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１１４ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中（１５００ｍＬ、２．４ｍｏｌ）のｎＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液を滴下して加え、−６０℃以下に内部温度を維持した。反応混合物をＴＭＳＣｌ（２５６ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を滴下して処理し、内部温度を−６０℃以下に維持した。反応混合物を１時間かけて０℃まで加熱し、氷冷した２ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）に注いだ。反応混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで有機相を分離し、水その後炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色オイル（８９ｇ、８１％）として標題の化合物を得た。
【０１７４】
２−アミノ−５−シアノ−テレフタル酸ジメチルエステル
0005615274.tif 000018
【０１７５】
２−アミノ−５−ブロモ−テレフタル酸ジメチルエステル（１５．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（６．１１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、得られた脱気した反応混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱し、次いで真空で濃縮した。得た残渣を加熱した水（１００ｍｌ）で砕き、濾過して生成物を回収し、暗灰色固体として標題の化合物（１２．０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）。
【０１７６】
２−ブロモ−５−シアノ−テレフタル酸ジメチルエステル
0005615274.tif 000019
【０１７７】
臭化水素酸（２０ｍｌ、４８％）中の２−アミノ−５−シアノーテレフタル酸ジメチルエステル（１１．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、亜硝酸ナトリウム（５５ｍｍｏｌ、１１ｍｌ、５Ｍ）の水溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。臭化銅（Ｉ）（７．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（１０ｍｌ、４８％）中に溶液として添加し、６５℃で１時間加熱する前に、反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、得た混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水性画分を濾過して、未反応の２−アミノ−５−シアノ−テレフタル酸ジメチルエステル（７．１ｇ）を回収した。集めた有機画分を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から５０％のシクロヘキサン中酢酸エチルの勾配）にかけ、褐色固体として標題の化合物（１．０ｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）。
【０１７８】
２−シアノ−５−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−テレフタル酸ジメチルエステル
0005615274.tif 000020
【０１７９】
２−ブロモ−５−シアノ−テレフタル酸ジメチルエステル（６２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（４１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェルニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（４８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に懸濁し、得た混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を還流して１６時間加熱した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加してクエンチし、得た混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から４０％のシクロヘキサン中酢酸エチルの勾配）にかけ、褐色固体として標題の化合物（０．５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０１。
【０１８０】
６−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
0005615274.tif 000021
【０１８１】
０℃において、メタノール（１５ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−シアノ−５−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−テレフタル酸ジメチルエステル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、シリカ（１ｇ）と塩化コバルト（ＩＩ）七水和物（３５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）次いで水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウムを添加する際に、大量の泡が観察され、反応は黒色に変った。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を濾過し、濾液を真空で濃縮して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から２０％のメタノールの勾配）にかけ、褐色固体（１３８ｍｇ、４９％）として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１８分、２Ｍ＋Ｈ＋＝７４５（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋＝３７３（２５％）。
【０１８２】
６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
0005615274.tif 000022
【０１８３】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸  メチル  エステル（２８４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（２４６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌した。反応を水（１０ｍｌ）を添加してクエンチし、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得た混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から７％のＤＣＭ中メタノール）にかけ、褐色固体として標題の化合物（２２０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６５分、２Ｍ＋Ｈ＋＝８５３。
【０１８４】
６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
0005615274.tif 000023
【０１８５】
ＩＭＳ（７ｍＬ）中の６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１Ｍ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。固体を溶解する間、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＩＭＳを除去するために、反応混合物を真空で濃縮し、得た溶液を塩酸水溶液（１Ｍ）を添加することによってｐＨ約５の酸性とし、沈殿を形成させた。生成物を濾過して回収し、４５℃の真空で乾燥し、褐色固体（２５０ｍｇ、＞１００％）として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０７分、Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋＝４５４。
【０１８６】
６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
0005615274.tif 000024
【０１８７】
６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシｌアミン（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。得た残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を２回酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、０から１０％の勾配）にかけ、褐色固体として標題の化合物（１００ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３２分、２Ｍ＋Ｈ＋＝９９５。
【０１８８】
実施例５：６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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【０１８９】
メタノール（７ｍＬ）中の６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸  （２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１ｍＬ、１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得た残渣を加熱した酢酸エチルで砕いた。生成物を濾過して回収し、淡褐色固体として標題の化合物（５８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：ＲＴ＝７．６４、Ｍ＋Ｈ＋＝４７２。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８９（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．４９−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７３Ｈｚ）。