(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド症の処置に使用するための、(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオールまたはＦＴＹ７２０−ホスフェートである第一剤および(ｂ)キノキサリン−ジオンアミノアルキルホスホネート、７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル、４−(７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１０,１０ａ−トリアザ−ベンゾ[ｆ]アズレン−９−イル)−フェニルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)フェノキシ]エタナミン、７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)−アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸、２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)−スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシブタン酸一ナトリウム塩、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ−ジアゼピン、６−イミダゾル−１−イル−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン、７−クロロ−６−スルファモイル−２−(１Ｈ)−キノリノン−３−ホスホン酸、７−イミダゾル−１−イル−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル)−酢酸、４−(８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキサ−６,７−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−５−イル)−フェニルアミン、７−モルホリン−４−イル−２,３−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル)−ホスホン酸、３−(２−クロロ−フェニル)−２−[２−(６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、４−(４−アミノ−フェニル)−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−カルボン酸プロピルアミド、８−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]フタラジン−６−カルボン酸プロピルアミド、(４−オキソ−２−ホスホノ−５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−９−イル)−酢酸および６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸から選択されるＡＭＰＡ受容体アゴニストである第二剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項２】
第一剤が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に進行性認知症または脳変性疾患の処置における、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニストの新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、１個またはそれ以上のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８でアゴニストとして信号を送る化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、および／またはアゴニストが占有した受容体のリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化に帰着し得るか、またはスーパーアゴニズム(super-agonism)の結果として受容体の内在化／非感受性化を、従って、天然リガンドＳ１Ｐによる受容体シグナル伝達の拮抗作用に帰着し得る。
【０００３】
個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニストの結合親和性を下記アッセイで決定し得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性を、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製した膜タンパク質への化合物が誘発するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ(シンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity based assay)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続希釈し、ＳＰＡビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に、５０mM  Ｈｅｐｅｓ、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ci／mmol)の存在下で添加する。９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＴで１２０分インキュベーション後、非結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心分離工程により分離する。膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により惹起されたＳＰＡビーズの蛍光をTOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ５０を標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。このアッセイにおいて、該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、好ましくは＜５０nMのＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有する。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体の内在化および非感受性化は、例えばｍｙｃ標識ヒトＳ１Ｐ受容体でトランスフェクトしたチャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を使用して決定する。アゴニストの刺激による内在化を、蛍光標識した抗ｍｙｃ抗体を使用したＦＡＣＳ分析により決定する。
【０００５】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは、例えばＳ１Ｐ結合特性に加えて、また増進されたリンパ球ホーミング特性を有する化合物、例えば、リンパ球の、循環から二次リンパ組織への、好ましくは可逆性の再分布に起因するリンパ球減少症を、広汎性の免疫抑制の惹起なしに誘発する化合物である。未処置細胞は隔絶されている；血液由来のＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞およびＢ細胞は刺激されて、リンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)に移動する。
【０００６】
該リンパ球帰巣特性は、下記血液リンパ球枯渇アッセイにおいて測定し得る：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは媒体をラットに強制胃管栄養法により経口投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の値の基線を得るために−１日に、および投与２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは末梢血リンパ球を、例えば＜２０mg／kgの用量で投与したとき、例えば５０％まで枯渇させる。好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは、さらに、Ｓ１Ｐ結合特性に加えて、Ｓ１Ｐ受容体を内在化／非感受性化し、それにより、脈管構造細胞、例えば内皮細胞上の、リゾリン脂質(すなわちスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)、スフィンゴホスホリルコリン(ＳＰＣ)、リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)、およびその他を含む)により誘発される炎症工程に拮抗する。化合物の該内在化／非感受性化能は、ヒトｍｙｃ標識Ｓ１Ｐ受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を使用して決定するであろう。
【０００７】
適当なＳ１Ｐ受容体アゴニストは、例えば下記のものである：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化１】
0005469122.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は直線状または分枝した(Ｃ１２−２２)炭素鎖であり
−これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(式中、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および／または
−これは、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい；または
Ｒ１は
−フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖である)；または
−フェニルアルキルであり、ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ１−３０)炭素鎖であって、該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖、
−所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
−直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−Ｃ２−２０アルキルで置換されているヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして
該アルキル部分は
−炭素鎖中、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、かつ
−置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【０００８】
−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化２】
0005469122.tif 000003
〔式中、
ｍは１から９であり、そしてＲ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【０００９】
−ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化３】
0005469122.tif 000004
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換であるか、またはＯＨで置換されているフェニル；Ｒ''４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されているフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または、(ｐ−１)個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシであって、例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されているフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されており；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は一重結合またはｑ個の炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して、１から２０の整数であるが、ただし、６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【００１０】
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化４】
0005469122.tif 000005
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−(ＣＨ２)ｎａ−(ここで、該基は非置換であるか、または１個から４個のハロゲンで置換されている)であり；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または１個から３個のハロゲンで置換されている)であり；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり；各Ｒ２ａは独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるかもしくはヒドロキシで置換されている)、またはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)であり；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１１】
−ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ
【化５】
0005469122.tif 000006
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化６】
0005469122.tif 000007
(式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は、独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、鎖中に所望により酸素原子を有してよく、かつ所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルであるか；または式(ａ)
【化７】
0005469122.tif 000008
(式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(ここで、該Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよい)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである)
の残基であるか、
Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式(ａ)の残基でもある。〕
の化合物、または
【００１２】
式VI
【化８】
0005469122.tif 000009
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルで置換されていているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)；フェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり、
Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨで置換されているＣ２−４アルキルであるとき、Ｃ４−１４アルコキシでもあり、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシでもある。
ただし、Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルである何れかのとき、Ｒ６ｘは、フェニル−ブチレンオキシ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【００１３】
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば式VII
【化９】
0005469122.tif 000010
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化１０】
0005469122.tif 000011
の残基であり；
Ｒ４ｄは低級アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)、アリールまたは下記に定義の群から選択される３個までの置換基で置換されているアリールであり；
Ｙｄは一重結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中央または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている炭素鎖の中央または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々、グループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは一重結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンの何れかである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル；
【００１４】
−特開２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII：
【化１１】
0005469122.tif 000012
〔式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは特開２００２−３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル；
【００１５】
−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化１２】
0005469122.tif 000013
〔式中、
ＸｆはＯまたはＳであり、そしてＲ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆはＷＯ０３／２９１８４およびＯ３／２９２０５に記載の通りであり、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は、独立してＨまたは式
【化１３】
0005469122.tif 000014
(式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキル；例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである)
の残基である。〕
の化合物、またはその薬理学的塩；
【００１６】
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１４】
0005469122.tif 000015
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；mgおよびngの各々は独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは、独立してハロゲン、または所望によりハロゲン置換されていてよいＣ１−４アルキルもしくはＣ１−３アルコキシであり；そして、ＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１でそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１７】
−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI
【化１５】
0005469122.tif 000016
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨ(式中、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよい)であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されていてよいＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは、独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０、１もしくは２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、該アルキル部分は、所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよい)であり；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２でそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１８】
−ＷＯ０４／０２６８１７に記載の化合物、例えば式XII
【化１６】
0005469122.tif 000017
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アラルキル、または所望により置換されていてよいフェノキシもしくはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてよいベンジル、１個から５個のＣを有する低級脂肪族アシルまたは所望により置換されていてよいベンゾイルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてnjは１、２、３または４である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
本発明のさらなる態様によって、本発明の組み合わせ物において使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストはまた、選択的Ｓ１Ｐ１受容体、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価するようなＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０対Ｓ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０で測定して、例えばＳ１Ｐ３受容体の少なくとも２０倍、例えば１００倍、５００倍、１０００倍または２０００倍のＳ１Ｐ１受容体に対する選択性を有する化合物であり、該化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価して、１００nMまたはそれ未満のＳ１Ｐ１受容体の結合についてのＥＣ５０を有する。代表的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、例えばＷＯ０３／０６１５６７(その内容は引用により本明細書に包含する)に列記の化合物、例えば、式
【化１７】
0005469122.tif 000018
の化合物である。
【００２０】
式ＩからXIVの化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含することは理解されるべきである。式IIIまたはIVｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉である場合、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置を有する。
【００２１】
式ＩからXIVの化合物は遊離形または塩形で存在し得る。式ＩからXIIIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩のような無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩のような有機酸との塩、または、適当なとき、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。本発明の組み合わせ物の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形態を含む。
【００２２】
特許明細書の引用をしている各場合、化合物に関する対象を引用により本明細書に包含させる。
【００２３】
アシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−(式中、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである)であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルであるもの、そしてより好ましくはＲ１が所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ６−１４−アルキル鎖で置換されているフェニルアルキルであり、かつ該アルキル部分が所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１はフェニル上を、直線状または分枝した、好ましくは直線状Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。該Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラであり得、好ましくはパラである。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストは遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば下記に示す通りの塩酸塩のＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(本明細書で、以後化合物Ａと呼ぶ)である：
【化１８】
0005469122.tif 000019
【００２７】
好ましい式IIの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(本明細書で、以後化合物Ｂと呼ぶ)である。
【００２８】
好ましい式IIIの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１からＲ''３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるもの、すなわち２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(本明細書で、以後化合物Ｃと呼ぶ)である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は、化合物Ｂ−ホスフェートである。
【００３０】
好ましい式Ｖの化合物は、リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステルである。
【００３１】
好ましい式VIIIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
好ましい式XIIの化合物は、Ｒ１ｊがＣＦ３またはベンジルオキシであり、そしてＲ６ｊがＨであるものである。
【００３２】
式Ｉの化合物からXIVは、例えばＥＰ−Ａ１−６２７,４０６に記載の通りの、観察された活性に基づき、例えば免疫抑制剤として、例えば急性同種移植片拒絶反応または自己免疫疾患の処置に有用であることが判明している。
【００３３】
脳変性疾患は、人口における老齢者の数がどんどん増えているため、先進国では一般的な問題になってきている。この疾患の既知の原因はない。なぜ一部の人たちには３０代または４０代ほど若い年齢で認知症が現れ、他方は遅れて７０代または８０代になるまで現れないかは、不明である。アルツハイマー病は、潜行性の認知症の発症により特徴付けられる脳の進行性変性疾患である。記憶、判断、注意持続時間、および問題解決技能の障害が、認知能の全体的な損失に続く。このような疾患および障害の処置に、例えば、疾患進行を減少または予防するおよび／または症状を軽減するおよび／または生活の質を改善するのに有効な薬剤の医学的必要性が残っている。本発明により、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが進行性認知症および脳変性の処置に有用となる、興味深い特性を有することが判明した。
【００３４】
本発明の特定の発見に従い、下記が提供される：
１.１  処置を必要とする対象における進行性認知症または脳変性の処置法であって、該対象に治療的有効量のスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００３５】
１.２  処置を必要とする対象におけるβ−アミロイド関連炎症性疾患または障害の処置法であって、該対象に治療的有効量のスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００３６】
このような疾患および障害の例は、例えばアルツハイマー病、アミロイド症、レビ小体疾患多発脳梗塞性認知症、ピック病または脳のアテローム性動脈硬化症である。
【００３７】
１.３  処置を必要とする対象における認知能の損失の減少または阻害の方法であって、該対象に治療的有効量のスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００３８】
２.  上記１.１から１.３の下に定義の何れかの方法で使用するための医薬組成物の製造に使用するためのスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
３.  スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記１.１から１.３の下に定義の何れかの方法に使用するための医薬組成物。
【００４０】
好ましくは該進行性認知症または脳変性は老人性認知症以外である。
【００４１】
スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物の上記に特記した疾患の処置における有用性は、動物試験法ならびに病院で、例えば、後記の方法に従い証明し得る。
【実施例】
【００４２】
Ａ.１  末梢血単核細胞を、健常ボランティアの末梢静脈血から得る(ＥＤＴＡで抗凝血処置)。LymphoprepＲ密度勾配遠心分離後、末梢血単核細胞を回収し、３回生理食塩水で洗浄する。単球の正の選択を、モノクローナル抗ヒトＣＤ１４抗体と接合したＭＡＣＳコロイド状超常磁性マイクロビーズを、ＭＡＣＳ緩衝液(５mM  ＥＤＴＡおよび０.５％ウシ血清アルブミン添加ＰＢＳ)中の冷却した、新たに調製した末梢血単核細胞調製物に、製造業者の指示に従い添加することにより行う。細胞およびマイクロビーズを１５分、４−６℃でインキュベートする。その間に、分離カラムをＭＡＣＳ磁場中に置き、ＭＡＣＳ緩衝液で室温で洗浄する。該細胞をＭＡＣＳ緩衝液で洗浄し、再懸濁し、分離カラムの頂上に負荷する。ＣＤ１４−細胞含有溶離剤を回収し、カラムを磁場から離した後、捕捉された単球(ＣＤ１４＋)を６倍量の冷ＭＡＣＳ緩衝液で溶出し、遠心分離し、０.５％ＢＳＡ含有培地に再懸濁する。免疫細胞化学によると、調製物は約９８％の純度である。
【００４３】
走化性アッセイ
白血球移動を、単球走化性のための５μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変４８−ブラインドウェル・マイクロケモタキシス・チャンバー(48-blindwell microchemotaxis chamber)を使用して行う。ある実験において、細胞を２０分、ＧＦＸ[５００nM]、スタウロスポリン[１０ng／mL]、チルホスチン−２３[１０ng／mL]、ウォルトマニン[１０nM]、コレラ毒素[１nM]、ＤＭＳ[２０pg／mLから２０μg／mL]または百日咳毒素[１nM]とインキュベートする。ｆＭＬＰへの単球走化性に影響するＡβの効果を決定するために、細胞とＡβ[１aMから１μM]を２０分インキュベートする。２回洗浄後、５０μlの細胞懸濁液[１×１０６細胞／mL]を走化性チャンバーの上部区画に置き、細胞をｆＭＬＰに向けて９０分移動させる。これらの移動時間の後、フィルターを脱水し、固定し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。移動の深さを顕微鏡で、定量し、フィルター表面から３細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。
【００４４】
半定量的ＲＴ−ＰＣＲ
全ＲＮＡを８×１０６細胞からフェノール−クロロホルム−イソアミルアルコール抽出(RNACleanTM;Hybaid-AGS, Ulm, Germany)により単離する。逆転写酵素反応を、１μgのＲＮＡ上で、無作為ヘキサマー逆転写酵素(Gibco BRL, Life Technologies, Vienna, Austria)を使用して行う。１０μLの該逆転写酵素反応混合物を、次いで、Perkin-Elmerサーモサイクラー中で、１pmolのセンスおよびアンチセンスプライマー対を含む５０μL  反応混合物を、３５サイクルのＰＣＲに付す：９５℃−３０秒(変性)、５３℃−６０秒(アニーリング)、７２℃−３０秒(伸長)。Hot Start TaqポリメラーゼはQiagen Inc. (Valencia, CA, USA)からである。プライマー(MWG Biotech, Ebersdorf, Germany)を、受容体の約４００bp  コード配列の増幅のために設計する。プライマーは下記の通り設計する：スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体(Ｓ１ＰＲ)１センス：CTG TGA ACA ATG CAC TGG、アンチセンス：CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC。Ｓ１ＰＲ  ３センス：ATC TGC AGC TTC ATC GTC、アンチセンス：AGA TTG AGG CAG TTC。Ｓ１ＰＲ  ２センス：ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG、アンチセンス：AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG。Ｓ１ＰＲ  ４センス：TGA ACA TCA CGC TGA GTG、アンチセンス：ATC ATC AGC ACC GTC TTC。Ｓ１ＰＲ  ５センス：GAA ATG CAG CCA AAG GTG、アンチセンス：TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C。ＰＣＲ産物をアガロースゲル分析に付す。
【００４５】
結果
Ａβ−およびＡβ前駆体タンパク質誘導走化性。
Ａβが単球走化性を誘導することを確認するためおよびＡβ前駆体タンパク質(Ａβ−ＰＰ)が同等に作用するか否かを調べるために、単球を異なる濃度のＡβ[１０nmol／Ｌから１μmol／Ｌ]またはＡβ−ＰＰ[１０nmol／Ｌから１μmol／Ｌ]に対して９０分移動させた。単球の指向性移動を、単球走化性のための５μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変４８−ブラインドウェルマイクロケモタキシスチャンバーを使用して測定する。移動の深さを顕微鏡で定量し、フィルター表面から３細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。非指向性移動の距離は５７±４.５μmであった。結果はＡβは、ヒト単球で走化性を誘導し、最大応答が１pmol／Ｌであることを確認する。Ａβ−ＰＰは、走化性を濃度依存的方法で誘導し、最大応答はまた１pMである。
【００４６】
ニューロペプチドによるＡβおよびＡβ−前駆体タンパク質誘導単球移動の阻害。
単球誘引性ニューロペプチドがＡβ−およびＡβ−ＰＰ誘導単球移動に影響するか否かを線引きするために、細胞をニューロペプチド、例えばボンベシン、ＣＧＲＰ、ＳＰ、ＳＮまたはＶＩＰに暴露し、ＡβおよびＡβ−ＰＰに向かう走化性を上記の通り試験する。全てのニューロペプチドは、走化性を濃度依存的に阻害する。
【００４７】
シグナル伝達酵素阻害剤はＡβ誘導移動に影響する
単球を数種の酵素遮断剤とインキュベートする。タンパク質キナーゼＣ阻害剤ＧＦＸ、チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン−２３、およびホスホリパーゼ−３阻害剤ＷＴＮを、最初に、シグナル伝達酵素阻害に使用する；次いで、Ｇタンパク質の関与をＧｉタンパク質を誘導することが既知のＰＴＸ、およびＧｓタンパク質を誘導することが既知のＣＴＸで試験する。洗浄後、Ａβ(１pmol／ｌ)およびＡβ−ＰＰ(１pmol／ｌ)に対する走化性実験を行う。データを指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は５４±３.２μmである。
【表１】
0005469122.tif 000020
【００４８】
Ｎ,Ｎ−ジメチルスフィンゴシンはＡβ−およびＡβ−ＰＰ誘導単球移動を阻害する
ヒト単球を様々な濃度(例えば１００fmol／ｌから１００nmol／ｌ)の選択的スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＤＭＳで処置する。ｆＭＬＰを対照誘引剤として使用する。ＤＭＳでの処置は、Ａβ−およびＡβ−ＰＰ誘導走化性を阻害し、一方ｆＭＬＰ誘導走化性には影響しない。
【００４９】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、ヒト単球のＡβおよびケモカインに対する移動を不活性化する
単球をＤＭＳ、化合物Ａまたは培地と２０分インキュベートする。洗浄後、Ａβ[１pmol／Ｌ]に対する走化性実験を行う。データは指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は５６±５.６μmである。ＤＭＳおよびＳ１Ｐ受容体アゴニスト単独では、細胞移動を阻害するが、両剤での併用処置はＡβおよびＡβ−ＰＰの走化性作用を回復させる。化合物Ａでの結果は下記の通りである：
【表２】
0005469122.tif 000021
【００５０】
Ｓ１Ｐ受容体ｍＲＮＡ発現はＡβにより制御される
様々な濃度[２０pg／mLから２０μg／mL]の化合物Ａでの２０分の前処置後、細胞を洗浄し、ＡβおよびＡβ−ＰＰ[１pM]に対する走化性を上記の通り試験する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である“走化性指数”として示す。インキュベーション時間の後、ＲＴ−ＰＣＲを行い、等量のｃＤＮＡをアガロースゲル電気泳動に付す。Ｓ１ＰＲ２およびＳ１ＰＲ５  ｍＲＮＡのＡβ処置細胞での誘導を観察する。
【００５１】
Ｂ. 臨床試験
治験を、軽度から中程度のアルツハイマー型認知症を示すと同定された６名から１０名の対照を含む群を用いて、ＤＳＭ−III(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition)に従って行い、重度の心臓血管疾患、低血圧、重度の内分泌疾患、重度の肝臓疾患、腎不全を示す対象を除外する。本治験は０時のＥＥＧおよび神経心理試験で開始する。次いで対照は下記の通りプラセボ、または治験薬投与を受け、ＥＥＧおよび神経心理試験を投与後６０分、１２０分および１８０分に繰り返す。用いる神経心理試験は下記を含む：
(ｉ)Buschkeの選択的記憶試験(The Selective Reminding Test/Buschke):“Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning”, J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543-550(1973)；
(ii)作文能の試験(Measurement of Constructional Ability)(Muratomo et al.:“Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's disease”, Arch. Neurol. 36, 501-503(1973)；および
(iii)幾何学図形の記憶(ベントン視覚記銘検査)。
【００５２】
治験の進行中、対象はプラセボまたはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば化合物Ａの何れかを約０.２５から約１０mgの用量でｐ.ｏ.投与で１回または分割用量で２または３回受ける。
【００５３】
下記の付加的パラメータをモニターする：
血液学：Ｒ.Ｂ.Ｃ.、ＨＢ、ＨＣＴ、Ｗ.Ｂ.Ｃ、白血球分画、沈降速度、血中グルコース。
尿：アルブミン、グルコース。
血清：アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、Ｓ−ＧＴ、Ｓ−ビリルビン、Ｓ−Ｔ４、Ｓ−Ｔ３、Ｓ−ＴＳＨ、クレアチニン。
【００５４】
上記要領でＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば化合物Ａを投与されている対象は、ＥＥＧの結果および神経心理試験の結果により証明される通り、プラセボを投与されている対象と比較して、状態の改善を示す。
【００５５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを使用するとき、本発明の方法の実施に必要な１日投与量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化するであろう。好ましい１日投与量範囲は、１回量または分割用量で、約０.１から１００mgである。患者のための適当な１日投与量は、例えば０.１から５０mg  ｐ.ｏ.の桁である。本Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲用液、経鼻、肺(吸入による)の形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１から３０mg、通常０.２５から３０mgのＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００５６】
本Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは任意の慣用の経路で、特に経腸的、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、または局所的に投与し得る。Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物を含む医薬組成物は慣用法で、例えばＥＰ−Ａ１−６２７,４０６またはＥＰ−Ａ１−１,００２,７９２に記載の通り製造し得る。
【００５７】
本Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、唯一の成分として、または、他の脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な薬剤、例えばＡＭＰＡ受容体アゴニスト、向知性剤、鎮痛剤または抗炎症剤と共に投与し得る。
【００５８】
本明細書で使用する用語“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”は、例えばＷＯ９８／１７６７２に記載のキノキサリン−ジオンアミノアルキルホスホネート、またはＥＧＩＳ  ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ  ４７２６１  ４−(７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１０,１０ａ−トリアザ−ベンゾ[ｆ]アズレン−９−イル)−フェニルアミン)、イランパネル(irampanel)(ＢＩＩＲ  ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾル−５−イル)フェノキシ]エタナミン)、ＫＲＰ  １９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)−アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾル−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ  １２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)−スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシブタン酸一ナトリウム塩、例えばＷＯ９８／１４４４７に記載の通り製造)、トピラメイト(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、例えばＵＳ５３５４７５に記載の通り製造)およびタランパネル(talampanel)(ＬＹ−３００１６４、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ−ジアゼピン、例えばＥＰ４９２４８５に記載の通り製造)、ＹＭ９０Ｋ(６−イミダゾル−１−イル−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン)、Ｓ−３４７３０(７−クロロ−６−スルファモイル−２−(１Ｈ)−キノリノン−３−ホスホン酸)、Zonampanel(ＹＭ−８７２；(７−イミダゾル−１−イル−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル)−酢酸)、ＧＹＫＩ−５２４６６(４−(８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキサ−６,７−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−５−イル)−フェニルアミン)、ＺＫ−２００７７５(ＭＰＱＸ、(７−モルホリン−４−イル−２,３−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル)−ホスホン酸)、ＣＰ−４６５０２２(３−(２−クロロ−フェニル)−２−[２−(６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル)−ビニル]−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン)、ＳＹＭ−２１８９(４−(４−アミノ−フェニル)−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−カルボン酸プロピルアミド)、ＳＹＭ−２２０６(８−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]フタラジン−６−カルボン酸プロピルアミド、ＲＰＲ−１１７８２４((４−オキソ−２−ホスホノ−５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−９−イル)−酢酸)、ＬＹ−２９３５５８(６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸)を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用する用語“向知性剤”は向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語“向知性植物抽出物”は、イチョウ葉からの抽出物を含むが、これに限定されない。本明細書で使用する用語“カルシウムアンタゴニスト”は、シナリジンおよびニモジピンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語“コリンエステラーゼ阻害剤”は、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミンおよびガランタミン臭化水素酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語“プリン誘導体”は、ペンチフィリンを含むが、これに限定されない。本明細書で使用する鎮痛剤はイブプロフェンを含むが、これに限定されない。好適な抗炎症剤は、例えばＮＳＡＩＤ、例えばナプロキセンである。
【００６０】
イチョウ葉からの抽出物は、例えば商品名GinkodilatTMの下に、例えば市販されている形で、添付文書の情報に従い投与できる。シナリジンは、例えば商品名Cinnarizin forte-ratiopharmTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ニモジピンは、例えば商品名NimotopTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ドネペジル塩酸塩は、例えば商品名ＡｒｉｃｅｐｔTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。リバスチグミンはＵＳ５,６０２,１７６に記載の通り製造できる。それは、例えば商品名ExelonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ガランタミン臭化水素酸塩は、例えば商品名ReminylTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば商品名HyderginTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば商品名SermionTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ピラセタムは、例えば商品名CerebroforteTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば商品名CosaldonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ピリチノールは、例えば商品名EncephabolTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンポセチンは、例えば商品名CavintonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６１】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容を引用により本明細書に包含させる。当業者は、活性成分を同定することが十分可能であり、これらの引用文献に基づき、同様に製造できる。
【００６２】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを他剤と共に投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤の単独の患者への投与を包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６３】
前記によって、本発明はなおさらなる局面において、下記を提供する：
５.  ａ)Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物、例えば化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である第一剤、およびｂ)併用剤、例えば上記で定義の通りの第二剤を含む医薬的組み合わせ物。
【００６４】
６.  治療的有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物、例えば化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、および例えば上記で定義の通りの、第二医薬物質を併用投与、例えば同時または連続的に投与することを含む、上記で定義の方法。
【００６５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは本発明に従った使用で必要な投与量で、十分に容認性である。例えば、化合物Ａはラットおよびサルで１０mg／kg  ｐ.ｏ.より大きい急性ＬＤ５０を有する。