(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式
【化１】
0005531232.tif 000015
（但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選ばれる炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータが、カルボキシル基を介して磁性微粒子の表面に固定され、前記イニファータを開始剤とするスチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーの重合反応で前記磁性微粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、前記磁性微粒子がポリマー層で被覆されてなることを特徴とするポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項２】
下記化学式
【化２】
0005531232.tif 000016
（但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選ばれる炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータが、シラノール基を介して磁性微粒子の表面に固定され、前記イニファータを開始剤とするスチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーの重合反応で前記磁性微粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、前記磁性微粒子がポリマー層で被覆されてなることを特徴とするポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項３】
前記磁性微粒子の平均粒子径が ４ｎｍ
以上 ５００ｎｍ 以下であって、粒子径分布の標準偏差の平均粒子径との比の値が０．２ 以下であることを特徴とする、請求項１または２記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項４】
前記ポリマー被覆の厚さが１０ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項５】
前記ポリマー層の被覆が、２種類以上のポリマーのブロック共重合によって構成されたブロック共重合体であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項６】
前記ブロック共重合体の少なくとも１つのブロックが、生体物質を固定する官能基を有することを特徴とする、請求項５に記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項７】
前記磁性微粒子がフェライト微粒子であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項８】
前記フェライト微粒子の平均粒子径が４ｎｍ以上であって、粒子径分布の標準偏差の平均粒子径との比の値が０．２以下であることを特徴とする、請求項７に記載のポリマー被覆磁性微粒子。
【請求項９】
下記化学式
【化３】
0005531232.tif 000017
（但し、Ｒ１およびＲ２が炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示され、加水分解でシラノール基を形成し磁性微粒子の表面と結合可能な、イニファータ化合物。
【請求項１０】
磁性微粒子の分散液に、下記化学式
【化４】
0005531232.tif 000018
（但し、Ｒ１およびＲ２は、炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータ、
または、下記化学式
【化５】
0005531232.tif 000019
（但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選ばれる炭化水素から一個の水素原子を除去
することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータ
を添加して前記磁性微粒子の表面に前記イニファータを固定するイニファータ固定化工程と、
前記イニファータが固定された前記磁性微粒子の分散液にスチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーを添加し、前記イニファータを開始剤とした重合反応によって前記磁性微粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、前記磁性微粒子を１個ずつポリマー層で被覆する工程とを備えたことを特徴とする、ポリマー被覆磁性微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記磁性微粒子の分散液および前記イニファータを開始剤とした重合反応の溶媒として極性有機溶媒を使用することを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記極性有機溶媒がＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記磁性微粒子としてのフェライト微粒子を調製する工程であって、塩化鉄(ＩＩ)を水酸化ナトリウム水溶液中で硝酸ナトリウムによって酸化させた後に、Ｆｅイオンをキレート化する溶液を添加してさらに反応させることによって、球状のフェライト微粒子を得る工程をさらに含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記球状のフェライト微粒子を得る工程で添加する溶液が塩化アンモニウム溶液であることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリマー被覆無機物微粒子およびその製造方法に関し、特に１個の無機物微粒子の表面を薄いポリマー層で覆うことにより単分散可能なポリマー被覆無機物微粒子とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノメータサイズの無機物微粒子の表面をポリマーで被覆した複合粒子は様々な分野に応用されて、幅広く利用されてきた。近年では、バイオテクノロジーや医学的分野においては、表面をポリマーで被覆したナノメータサイズの磁性微粒子などの無機物微粒子のさまざまな応用についての研究が特に盛んである。【０００３】
ポリマーで被覆された無機物微粒子は、バイオセンサやアフィニティ担体としての応用が研究されているほか、特に無機物微粒子が磁性微粒子の場合について、磁気共鳴診断装置（ＭＲＩ）の造影剤や磁性を用いた薬物送達システム（ＤＤＳ）の媒体として利用する研究が進められている。【０００４】
これらの応用において、ポリマー被覆無機物微粒子がより高度の機能を示すために、ポリマー被覆無機物微粒子の構成する無機物微粒子の形状や寸法がよく揃っていることが望まれる。また、これら無機物微粒子が１個ずつポリマーで均一に被覆されていることや、このポリマー被覆無機物微粒子をある溶媒中に分散させた場合に、単分散あるいは単分散に近い状態になることが望まれる。【０００５】
特に、無機物微粒子が磁性微粒子である場合には、ポリマー被覆磁性微粒子の粒子径ができるだけ小さく、他方で磁性微粒子の磁化はできるだけ大きいことが望まれる。このためには、ポリマー被覆磁性微粒子を構成する磁性微粒子は、強磁性体としての磁化を保持し得る範囲内において平均粒子径が可能な限り小さく、粒子がよく揃っていて、磁性微粒子が１個ずつ薄くポリマーで被覆されていることが望ましい。【０００６】
こうした要求を満たすポリマー被覆無機物微粒子を実現するためには、これらの要求に適合した無機物微粒子を作製し、よく制御できる方法により、無機物微粒子を薄くポリマーで被覆をする必要がある。そのような被覆方法として、重合開始剤を無機物微粒子の表面に固定し、モノマー溶液中にて微粒子表面に固定された重合開始剤により重合が開始するリビンクラジカル重合によって、これら無機物微粒子をポリマーで被覆する方法がある。【０００７】
非特許文献１〜１０には、微粒子表面に重合開始剤を固定し、これらの微粒子表面からモノマーのリビング重合を開始させ、微粒子を１個ずつポリマーで被覆する方法についてのさまざまな研究が記載されている。これらの文献のうち、非特許文献１には、MnFe２O４微粒子表面に３−クロロプロピオン酸を固定し、これを重合開始剤としてスチレン溶液中で加熱して撹拌し、平均粒子径が約 9 nm のポリスチレン被覆 Mn フェライト粒子を得ている。非特許文献２では、ホスホン酸基を有し、ニトロキシル基で媒介されたリビングフリーラジカル重合開始剤を粒子径 10 nm のマグネタイト粒子表面に固定し、これをスチレン溶液中で加熱して、ポリスチレンを表面に生やしたマグネタイト粒子を得ている。非特許文献３では、非特許文献２と同様にポリスチレンを表面に生やしたマグネタイト粒子のほか、ポリ−３−ビニルピリジンを表面に生やしたマグネタイト粒子を得ている。【０００８】
非特許文献４では、オレイン酸存在下、ジ−ｎ−オクチルエーテル中で Fe(CO)５ を熱分解して得たオレイン酸被覆の γ-Fe2O3 ナノ粒子のポリマー被覆について記載されている。まず表面活性を有する重合開始剤をγ-Fe2O3 ナノ粒子に結合させ、この重合開始剤を用いてスチレンを重合させ、平均粒子径 4 nmのγ-Fe2O3 ナノ粒子の表面にポリスチレンを生やしたコア−シェル複合構造を得ている。非特許文献５には、約 10 nm のγ-Fe2O3 ナノ粒子表面に２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸を重合開始剤として固定し、原子移動ラジカル重合により、ポリスチレンで被覆されたコア−シェル複合構造が得られることが記載されている。非特許文献６には、平均粒子径 4 nmのγ-Fe2O3 ナノ粒子をカプロン酸塩で処理して粒子表面に官能基を持たせ、さらにクロロメチルフェニレチル−ジメチルクロロシランをこの粒子表面に取込み、これを重合開始剤とする原子移動ラジカル重合により、ポリメチルメタクリレートでγ-Fe2O3 ナノ粒子を被覆したコア−シェルナノ粒子が記載されている。【０００９】
非特許文献７には、アルカリで沈澱させた数平均粒子径 10.1 nm のマグネタイト微粒子表面に２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸を吸着させ、これを重合開始剤として重合を開始させて、マグネタイト微粒子をポリ−２−メトキシエチルメタクリレートで被覆させることにより、温度変化に対し可逆的変化する安定な磁性微粒子が製作できること記載されている。非特許文献８には、リン酸基を持ちニトロキシドを介してラジカル重合開始剤を 10 nm 及び 25 nm のマグネタイト微粒子や 15 nm の酸化チタン微粒子表面に固定し、粒子表面から重合を開始させて微粒子がポリスチレンやポリ−３−ビニルピリジンで被覆されることが記載されている。非特許文献９には、リガンド交換反応と重合開始サイトを持つトリエトキシシランの縮合という新しい方法により、平均粒子径が 9 nm のマグネタイト微粒子の表面に重合開始剤を共有結合させ、粒子表面から重合を開始する原子移動ラジカル重合により、共有結合のポリスチレンシェルを持つ磁性ナノ粒子を作製する方法が記載されている。非特許文献１０には、ブロック疎水性薬剤をデリバリーするためのコア−シェル−コロナ構造を持つマグネタイト磁性微粒子として、マグネタイト磁性微粒子の表面に２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸を固定し、ポリエチルメタクリレートとポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートとのブロックコポリマーで被覆された微粒子の製造方法が記載されている。【００１０】
このように、非特許文献１〜１０にはリビングラジカル重合を用いてポリマー被覆を形成することや、無機物微粒子表面に重合開始剤を固定させて、微粒子表面からリビングラジカル重合を開始し、ポリマーで粒子を被覆する各種のポリマー被覆方法が記載されている。しかしながら、これらの非特許文献に記載された方法はポリマー被覆を精密に制御する上で、微粒子の大きさに比べポリマー被覆が厚い、微粒子を１個ずつ均一に被覆できないなど、不十分な点があった。【００１１】
また特許文献１（特開２００６−３２８３０９号公報）には、磁性微粒子表面に重合開始剤を固定してリビングラジカル重合を行うことにより、磁性微粒子を被覆するポリマー鎖の分子量分布が小さくできることが記載されている。この文献には、例えば磁性流体フェリコロイドＨＣ−５０（一次粒子径が 5 nm の超常磁性体の集合体）の粒子表面に重合の開始点となるハロゲンを持つ有機ハロゲン化物やハロゲン化スルホニル化合物を固定し、リビングラジカル重合により、スチレン、メチルメタクリレート、ベンジルメタクリレートなどの単独重合や、メチルメタクリレート／ジメチルアミノエチルメタクリレート、ベンジルメタクリレート／メチルメタクリレート−メチレングリコールジメタクリレートなどのブロック共重合を行うことによって、最終的に 80〜170 nm の粒子径を有する磁性ポリマー粒子が得られること、そしてこの方法により、ポリマー分子量分布の狭いポリマー被覆が得られることが記載されている。なお、リビングラジカル重合の例として、連鎖移動能の高い開始剤を用いるイニファータ重合にも言及している。【００１２】
しかしながら、こうして得られるポリマー被覆磁性微粒子はポリマー分子量分布をある程度狭くすることはできるものの、微粒子のポリマーによる被覆が精密に制御されているとは言えず、磁性微粒子が１個ずつポリマーで被覆され、単分散の状態のポリマー被覆磁性微粒子を実現できるものではなかった。【００１３】
特許文献２（特開２００７−５６０９４号公報）には、水溶性のＮ，Ｎ−ジエチル重合開始剤を用いた、リビングラジカル重合による磁性微粒子の熱応答性ポリマー被覆が記載されている。この文献では、水溶性のＮ，Ｎ−ジエチル重合開始剤を使用することより、水溶液中でのリビングラジカル重合を容易にしている。この方法を用いたアクリル酸、メタクリル酸および熱応答性のポリマーであるＮ−イソプロピルアクリルアミドからなるブロックポリマーの形成が記載されている。また、このポリマーを含む水溶液中でフェライトを合成することで、ポリマーと磁性体との複合体を作製し、その熱応答性を調べている。しかしながら、特許文献２では、重合開始剤は磁性微粒子表面に固定せずにモノマー溶液中に存在させているため、この方法は無機物微粒子を１個ずつポリマー被覆するのに適した方法ではなかった。【００１４】
無機物微粒子が磁性微粒子の場合、粒子サイズは、小さいがよく揃っていて、常温で強磁性が確保される範囲の大きさであることが望まれる。このとき、微粒子間に強い磁気凝集力が働く。このような強い磁気凝集能があっても、磁性微粒子を１個ずつポリマーで被覆し、得られたポリマー被覆磁性微粒子が単分散状態となることが望まれる。上記非特許文献１〜１０は、非特許文献７および非特許文献８の一部を除くと、いずれも粒子径が 10 nm 程度あるいはそれ以下の微粒子のポリマー被覆について記載している。フェライト微粒子は粒子径が 10 nm 程度あるいはそれ以下の大きさになると、磁性は有しているものの通常の強磁性に比べ磁性が著しく弱くなり、超常磁性を示す。このような超常磁性微粒子は粒子間の磁気凝集力が弱いので、溶媒中での分散が容易であるため、溶媒中に微粒子を分散させてそれらを１個ずつポリマーで被覆することは容易である。【００１５】
従って、非特許文献１〜１０には粒子間の磁気凝集力が弱い超常磁性微粒子を被覆する方法が記載されているものの、強磁性微粒子を１個ずつポリマーで被覆する方法について示唆を与えるものではなかった。なお、非特許文献７には、平均粒子径が 10 nm をわずかに超えた磁性微粒子について記載されているものの、この粒子も上記の場合と同様、超常磁性を示すと記載されている。また非特許文献８では、平均粒子径 10 nm の超常磁性微粒子の表面被覆についての記載のほかに、平均粒子径が 25 nm のマグネタイト粒子の表面被覆についての記載がある。しかし、平均粒子径 10 nm の超常磁性粒子において行われた表面被覆方法をそのまま平均粒子径 25 nm のマグネタイト粒子に適用しているだけで、強磁性微粒子を分散させて１個ずつポリマーで被覆することを可能にしたものではなかった。さらに前述の通り、特許文献１および２も、粒子を１個ずつポリマーで被覆することを可能にするものではなかった。このように各文献に記載されている方法のいずれも、強磁性微粒子を１個ずつ薄くポリマーで被覆するのに適した方法ではなかった。【００１６】
【特許文献１】特開２００６−３２８３０９号公報
【特許文献２】特開２００７−０５６０９４号公報
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14312-14313
【非特許文献２】Chem. Mater. 2003, 15, 3-5
【非特許文献３】Macromolecules 2004, 37, 2203-2209
【非特許文献４】J. Polymer Sci. A: Polymer Chem. 2005, 48, 3675-3688
【非特許文献５】Nano Lett. 2003, 3, 789-793
【非特許文献６】Solid State Sci. 2004, 6, 879-885
【非特許文献７】Macromolecules 2006, 39, 3469-3472
【非特許文献８】Sci, Technol. Adv. Mater. 2006, 7, 617-628
【非特許文献９】Eur. Polymer J. 2003, 43, 762-772
【非特許文献１０】Macromol. Rapid Commun. 2006, 27, 2107-2112
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
前述の各文献に記載された方法は、いずれの場合もポリマー被覆を精密に制御することにより、薄いポリマー被覆の形成や、粒子１個の均一な被覆という点において十分ではなかった。【００１８】
本発明は重合反応を精密に制御し、無機物微粒子を薄いポリマー層で被覆することによって得られるポリマー被覆無機物微粒子と、その製造方法を提供することを課題としている。また、重合反応を精密に制御し、無機物微粒子を１個ずつ薄いポリマー層で被覆することによって単分散状態を保つことが可能なポリマー被覆無機物微粒子とその製造方法を提供することを課題としている。さらに、無機物微粒子が特に強磁性粒子であって、強磁性体としての磁化を有する範囲で十分に小さい粒子径を有する磁性微粒子を１個ずつポリマーで薄く均一に被覆することにより、粒子径が小さく磁化の大きいポリマー被覆磁性微粒子と、その製造方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明のポリマー被覆無機物微粒子は、下記化学式【００２０】
【化１】
0005531232.tif 000002
（但し、Ｘは該無機物微粒子の表面と結合可能な親水性の原子団であり、R1 および R2はそれぞれ独立して選ばれる炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータが、原子団Ｘを通じて無機物微粒子の表面に固定され、前記イニファータを開始剤とする重合反応で前記無機物微粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、無機物微粒子がポリマー層で被覆されてなることを特徴としている。【００２１】
上記イニファータが持つＸは、無機物微粒子の表面と結合する官能基または無機物微粒子の表面と結合する官能基を有する原子団であって、イニファータを磁性微粒子の表面に固定する役割を果たす。ここにイニファータは、連鎖移動または１次ラジカル停止能、あるいはこの両機能を有する開始剤（initiator-transfer agent-terminator、略してiniferter）であって、例えば、Ｒ１−Ｒ２＋ｎＭ＝Ｒ１−（Ｍ）ｎ−Ｒ２  のようにして、イニファータＲ１−Ｒ２がモノマーＭを挿入反応で取込み、重合反応の進行に伴い、ラジカルが重合反応の先端に順次トランスファーできるものである。【００２２】
本発明において、上記の無機物微粒子の表面と結合する官能基としては、カルボキシル基、メルカプト基、リン酸基、亜リン酸基、スルホン酸基、フェノール基などがある。【００２３】
また本発明において、上記の無機物微粒子の表面と結合する官能基は、加水分解でシラノール基を形成する基を有するものが好ましい。このような基を持つイニファータは、無機物微粒子表面と強く結合できることがわかった。また、加水分解でシラノール基を形成する基はシランカップリング剤に存在しているので、シランカップリング剤をイニファータに結合させることで、このような基を持つイニファータを得ることができる。加水分解によってシラノール基を形成する基は、−Ｓｉ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（ＯＲ３）の形であってもよいし、また−Ｓｉ（ＯＲ１）（ＯＲ２）Ｒ３の形であってもよく、さらに−Ｓｉ（ＯＲ１）Ｒ２Ｒ３の形であってもよい。ここにＲ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれにメチル基、エチル基などの炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基である。【００２４】
こうしたイニファータを無機物微粒子の表面に固定し、イニファータを開始剤とする重合反応で無機物微粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、ポリマー被覆を首尾良く制御しながら無機物微粒子の表面に形成することができるようになった。【００２５】
本発明の上記の無機物微粒子は、平均粒子径が 4 nm 以上500 nm 以下であり、粒子径分布の標準偏差の平均粒子径との比の値が 0.2 以下であることが望ましい。このような大きさの無機物微粒子は、アフィニティ担体をはじめ、医用やバイオテクノロジーの各用途において、優れた性能を得ることができる。【００２６】
また本発明により、微粒子の粒子径や目的に応じてポリマー被覆の厚さを詳細に制御できるようになり、その結果、ポリマー被覆の厚さが 10 nm 以下という薄いポリマー被覆のなされた無機物微粒子を実現することができた。ポリマー被覆の厚さを 10 nm 以下にすることにより、医用やバイオテクノロジーなどの各用途において、無機物微粒子の体積率を高めることができ、その結果としてポリマー被覆無機物微粒子の性能を高めることができるようになった。なお、本発明においては、イニファータを固定した無機微粒子表面のイニファータを開始剤として重合反応よりポリマー被覆が形成されるので、きわめて薄く均一に被覆ができることに大きな特徴がある。このため、ポリマー被覆の厚さの下限についての制約は特にないが、ポリマー被膜によって無機微粒子間の相互作用をより小さくするためには、ポリマー被覆の厚さを0.5nm 以上にすることがより好ましい。【００２７】
また本発明により、無機物微粒子を１個ずつ個別に被覆されたポリマー被覆無機物微粒子が得られ、かつ単分散状態を保つことができるようになった。この結果、個々の微粒子が非常に小さな粒子として溶媒中に分散し、小さな空隙をも通過できるようになり、医用やバイオテクノロジーなどの各種用途において、非常に望ましい形態のポリマー被覆無機物微粒子を得ることができるようになった。【００２８】
本発明において、２種類以上のポリマーでブロック共重合されたポリマー被覆とすることができる。そしてブロック共重合体における少なくとも１つのブロックに、生体物質を固定できる官能基を持たせることができる。こうすることで、生体物質を固定できるポリマー被覆微粒子を得ることができる。なお、本発明において、ポリマー層の被覆を２種類以上のポリマーがブロック共重合した構成とする場合、最初のポリマー層の形成において、無機物微粒子表面に固定されたイニファータを開始剤とする重合反応を行う。【００２９】
上記無機物微粒子として磁性微粒子を用いれば、さまざまな形で磁性を利用することができる。このような磁性微粒子としてフェライト微粒子を用いることができる。フェライト微粒子は化学的安定性が高く、種々の用途に適している。しかもオレイン酸を利用した熱分解を経由する方法などにより、フェライト微粒子の粒子形状、粒子サイズを制御できるといった大きな利点がある。【００３０】
フェライト微粒子としては、平均粒子径が 4 nm 以上であって、粒子径分布の標準偏差の平均粒子径との比の値が 0.2 以下であるものを用いることができる。このようなフェライト微粒子を用いることにより、磁化の大きい強磁性微粒子を含むポリマー被覆無機物微粒子が実現できる。【００３１】
本発明のイニファータ化合物は、加水分解でシラノール基を形成することで無機物微粒子表面と結合可能な原子団を具えていることをもう1つの特徴としている。このようなイニファータ化合物を微粒子表面に固定して重合反応により無機物微粒子のポリマー被覆を行うと、無機物微粒子を効率よくポリマーで被覆できることが判明した。【００３２】
このようなイニファータ化合物として、下記化学式【００３３】
【化２】
0005531232.tif 000003
で表示され、R1 および R2 はそれぞれ独立して選ばれる炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基であり、Ｘが加水分解でシラノール基を形成する基を有し、無機物微粒子の表面と結合可能な原子団であるイニファータが特に優れている。【００３４】
加水分解でシラノール基を形成する基を有し、無機物微粒子表面と結合可能な原子団を有するイニファータは、イニファータの機能を有する物質にシランカップリング剤を結合させることで製造できる。【００３５】
本発明のポリマー被覆無機物微粒子の製造方法は、分散液中に分散している無機物微粒子の表面に、下記化学式【００３６】
【化３】
0005531232.tif 000004
（但し、Ｘはフェライト粒子表面と結合可能な親水性の原子団 R1 および R2は、炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基）で示されるイニファータを固定する工程と、この無機物微粒子の分散液にモノマーを添加し、この無機物微粒子の表面に固定されたイニファータを開始剤とした重合反応によって、フェライト粒子の表面にグラフト鎖を形成することにより、無機物微粒子を１個ずつポリマー層で被覆する工程とを備えたことを特徴としている。
【発明の効果】
【００３７】
本発明により、重合開始剤として用いるイニファータとして、上記の目的によく適う化合物を合成し、粒子径がよく制御された粒子径分布の狭い無機物微粒子表面にこのイニファータを固定して重合を開始することによって、無機物微粒子表面にポリマーのグラフト鎖が形成され、重合が精密に制御でき、無機物微粒子を１個ずつポリマーで薄く被覆されたポリマー被覆無機物微粒子を作製することができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
次に図面を参照しつつ、本発明の実施形態の説明をすることにより、本発明についてのさらなる詳細を述べる。【００３９】
１）表面被覆のプロセス
図１は、本発明の一実施形態におけるポリマー被覆無機物微粒子の作製の主な工程の流れを示した図である。図１において、工程１０２にて、無機物微粒子を合成する。本発明の無機物微粒子は、粒子径が精密に制御され、粒形径のよく揃った粒子であることが好ましい。そのような無機物微粒子は、例えば、塩化鉄とオレイン酸ナトリウムから得られるオレイン酸鉄錯体を高沸点溶媒中で熱分解することで作製できる。この方法により、粒子径が精密に制御され、粒子径のよく揃った球状のフェライト微粒子などの無機物微粒子を得ることができる。【００４０】
こうして得られた無機物微粒子は、工程１０４の洗浄により不要な成分を除く。例えばオレイン酸鉄錯体を高沸点溶媒中で熱分解させて得られるフェライト微粒子の場合には、２−メトキシエタノールを加えてフェライト微粒子を沈澱させてから磁気回収する、という操作の繰り返しにより、フェライト微粒子を洗浄することができる。【００４１】
次に工程１０６でこの無機物微粒子を溶媒に分散させて分散液を作製し、工程１０８でこの分散液にイニファータを添加し、工程１１０のソニケーションにより、溶媒に分散された無機物微粒子表面にイニファータを固定する。ここで用いるイニファータは、無機物微粒子表面に固定できる官能基を具えている。無機微粒子が、高沸点溶媒中、オレイン酸鉄錯体の熱分解により合成できるフェライト微粒子の場合には、洗浄溶媒として、例えば２−メトキシエタノールを用いることができる。また、このフェライト微粒子を分散させる溶媒として、トルエンを用いることができる。【００４２】
このようにして、表面にイニファータが固定された無機物微粒子を、工程１１２でよく洗浄し、未反応のイニファータを除去する。この洗浄の工程は、先の洗浄の工程１０４と同様の手順で行うことができる。【００４３】
次に、工程１１４にてよく洗浄されたイニファータ固定化無機物微粒子を再び溶媒に分散して分散液を作製し、工程１１６から工程１２０までの３工程にて、各分散液にモノマーを注入し、それぞれの重合反応により無機物微粒子をポリマーで被覆する。ここでは重合反応（１）〜重合反応（３）の３工程を経る場合を示しているが、３工程に限ることなく、必要に応じた複数の工程を経ることによって、複数種のポリマーのブロック共重合体を得ることができる。このようにして、よく制御された多層のブロック共重合ポリマーによって、無機物微粒子をポリマー被覆できる。【００４４】
なお、この場合、使用する無機物微粒子の形状が均一で、その粒子径がよく揃っていることが重要であり、より精密に無機物微粒子のポリマー被覆を制御できる。例えば、無機物微粒子の平均粒子径が 4 nm 以上 500 nm 以下で、粒子径分布として標準偏差を平均粒子径で除した値が 0.2 以下であれば、精密に無機物微粒子のポリマー被覆を制御できるので好ましい。また無機物微粒子の平均粒子径が 4 nm 以上 30 nm 以下でその標準偏差を平均粒子径で除した値が 0.2 以下であるものは、無機物微粒子のポリマー被覆を精密に制御する上でさらに好ましい。なお、無機物微粒子の粒子径の測定には、無機物微粒子の電子顕微鏡像の粒子径を測定することによって求めることができる。これらの重合反応の工程に続き、工程１２２にて洗浄を行い、ポリマー被覆無機物微粒子１２４を得る。【００４５】
２）無機物微粒子
本発明において、無機物微粒子は粒子サイズが精密に制御され、粒形および粒径がよく揃っていることが好ましい。そのような無機物微粒子を合成する方法として、水溶液中もしくは有機溶媒中で作製する方法があり、例えば、オレイン酸中でのオレイン酸金属錯塩の熱分解を経る方法を用いることができる。この熱分解法を利用したフェライト微粒子の合成により、反応条件を巧く制御することによって、粒子サイズが精密に制御され、粒子径が非常によく揃ったフェライト微粒子が得られる。また、この方法は比較的短時間で微粒子の大量合成が可能であるという特徴もある。本発明によりポリマーで被覆される無機物微粒子として、マグネタイトやマグへマイトなどのフェライト微粒子のほか、他の磁性微粒子やバイオセンサー用粒子、あるいは量子ドット用粒子などの様々な機能性粒子を用いることができる。【００４６】
３）イニファータを用いた重合
イニファータを用いた重合は、モノマーの存在下で開始剤に熱または光を作用させると、開始剤を起点として重合が開始し、副反応がなければ連鎖移動や停止の反応がないので、生成されるポリマーの数平均分子量がモノマーの反応率、すなわち転化率に正比例して増加する。この性質を利用し、生成されるポリマーの数平均分子量を制御する。また、一旦重合が終了した反応系にモノマーを添加することにより、成長の末端から再び重合が開始できる。この性質を利用すれば、ある種のラジカル重合性モノマーの重合を行った後に、他のラジカル重合性モノマーの重合を行うことができ、このような工程を重ねることにより、無機物微粒子に対しブロック共重合ポリマーによる被覆が形成される。なお、このイニファータを用いた重合における副反応として、例えば、成長末端同士の停止反応などが生じると、こうした利点を生かすことができないが、本発明では次の４）で示されるイニファータを開始剤に用いることにより、このような副反応を防止できる。このイニファータは、均等開裂によってラジカルを有する活性種と脱離基とに分離し、活性種からモノマーのラジカル重合が開始し、ラジカルが次々と末端に移動して重合が進行するが、この重合の末端には、脱離基のラジカルが弱く結合することで、重合反応が進行する一方で活性種のラジカルの安定性が保たれて前述のような副反応が防止される。このように、重合を精密に制御するにはイニファータが特に重要な役割を果たす。【００４７】
図２は無機物微粒子にこのようなイニファータを固定し、このイニファータを重合開始剤とした重合により、無機物微粒子をポリマーで被覆する状況の模式図である。図２の（ａ）において、無機物微粒子２０２の表面には、重合開始剤であるイニファータ２０４が固定され、固定されたイニファータを起点としてモノマーが重合し、無機物微粒子表面に第１のポリマー２０６を形成する。図２の（ｂ）は、無機物微粒子２０２の表面に形成した第1のポリマー２０６にさらにモノマーを重合させて、第２のポリマー２０８を形成する場合についての模式図である。図２（ｃ）は、こうして得られるポリマー被覆無機物微粒子の模式的な断面図である。まず、リビングラジカル重合により、あるモノマーを重合させて無機物微粒子をポリマーで被覆し、次に先の重合で用いたモノマーとは異種のモノマー２０８を添加し、例えばリビングラジカル重合を行うことで、こうしたブロック共重合体を得ることができる。【００４８】
４）イニファータ
本発明においては、イニファータとして、次の化学式で示される物質を用いる。【００４９】
【化４】
0005531232.tif 000005
ここで R1 および R2 は炭化水素から一個の水素原子を除去することにより生成する一価基であるヒドロカルビル基であって、炭素数２のエチル基を特に好ましく用いることができる。なお、R1 および R2には、それぞれ独立して選ばれる炭素数５以下のアルキル基を用いることができ、その中でもエチル基を特に好ましく用いることができ、またメチル基を好ましく用いることができる。また、Ｘは無機物微粒子表面とよく結合する原子団であって、イニファータはこの原子団を介して無機物微粒子と結合する。そのようなＸとして、例えばカルボキシル基またはカルボキシル基を有する原子団が好ましく、また、カルボキシル基を有する原子団で複数個のカルボキシル基を有しているものや、カルボキシル基とヒドロキシル基やアミノ基などの他の親水基とを併せて有しているものが好ましい。【００５０】
さらに、上記イニファータのＸは、加水分解でシラノール基を形成する基を有する原子団であることが特に好ましい。例えば、イニファータがシランカップリング剤と結合していることが好ましい。このように加水分解でシラノール基を形成する基を有するイニファータを用いれば、強く、かつ安定にイニファータが結合した無機物微粒子を得ることができる。【００５１】
このようなイニファータは重合を開始する際に均等開裂により生成される次の化学式で示される活性種と、【００５２】
【化５】
0005531232.tif 000006
次の化学式：【００５３】
【化６】
0005531232.tif 000007
で示される脱離基に分離し、活性種が有するラジカルによってモノマーのラジカル重合が開始し、ラジカルが次々と末端に移動して重合が進行する。ラジカルが存在している重合の末端に安定な脱離基が弱く結合することで、活性種のラジカルの安定性が保たれ、副反応が防止される。なお、チオカルボニル基の寄与により、硫黄原子上のラジカルが非局在化されるため、脱離基のラジカルは比較的安定であると考えられる。【００５４】
このようなイニファータを無機物微粒子表面に固定し、ラジカル重合の開始剤として用いる本発明の方法により、無機物微粒子のポリマー被覆を精密に制御でき、無機物微粒子を１個ずつポリマーで被覆できるようになった。【００５５】
５）モノマーおよびポリマー
本発明において、重合で無機物微粒子をポリマー被覆するために用いるモノマーは、用途に応じてラジカル重合の可能なモノマーの中から適宜選択することができる。この場合、無機物微粒子を単一のモノマーで被覆することができるほか、複数のポリマーをブロック共重合させた形にすることもできる。本発明によれば、複数のポリマーをブロック共重合させる場合には、各ブロックを精密に制御することができる。【００５６】
このようなモノマーとして、スチレン、スチレンのα−、o−、m−、p−アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、エステル置換体；スチレンスルフォン酸、２，４−ジメチルスチレン、パラジメチルアミノスチレン、ビニルベンジルクロライド、ビニルベンズアルデヒド、インデン、１−メチルインデン、アセナフタレン、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン、ビニルカルバゾール、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−ビニルフルオレンなどの重合性不飽和芳香族化合物；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレートなどのアルキル（メタ）アクリレート類；クロトン酸メチル、クロトン酸エチル、ケイ皮酸メチル、ケイ皮酸エチルなどの不飽和モノカルボン酸エステル類；トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレートなどのフルオロアルキル（メタ）アクリレート類；トリメチルシロキサニルジメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキサニル）シリルプロピル（メタ）アクリレート、ジ（メタ）アクリロイルプロピルジメチルシリルエーテルなどのシロキサニル化合物類；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、エチレングリコール（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート類；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどのアミン含有（メタ）アクリレート類；クロトン酸２−ヒドロキシエチル、クロトン酸２−ヒドロキシプロピル、ケイ皮酸２−ヒドロキシプロピルなどの不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル類；（メタ）アリルアルコールなどの不飽和アルコール類；（メタ）アクリル酸、クロトン酸、ケイ皮酸などの不飽和（モノ）カルボン酸類；（メタ）アクリル酸グリシジル、α−エチルアクリル酸グリシジル、α−ｎ−プロピルアクリル酸グリシジル、α−ｎ−ブチルアクリル酸グリシジル、（メタ）アクリル酸−３，４−エポキシブチル、（メタ）アクリル酸−６，７−エポキシヘプチル、α−エチルアクリル酸−６，７−エポキシヘプチル、o−ビニルベンジルグリシジルエーテル、m−ビニルベンジルグリシジルエーテル、p−ビニルベンジルグリシジルエーテル、（メタ）アクリル酸−β−メチルグリシジル、（メタ）アクリル酸−β−エチルグリシジル、（メタ）アクリル酸−β−プロピルグリシジル、α−エチルアクリル酸−β−メチルグリシジル、（メタ）アクリル酸−３−メチル−３，４−エポキシブチル、（メタ）アクリル酸−３−エチル−３，４−エポキシブチル、（メタ）アクリル酸−４−メチル−４，５−エポキシペンチル、（メタ）アクリル酸−５−メチル−５，６−エポキシヘキシル、（メタ）アクリル酸−β−メチルグリシジル、（メタ）アクリル酸−３−メチル−３，４−エポ��シブチルなどのエポキシ基含有（メタ）アクリル酸エステル類；及びこれらのモノ、ジエステル類；を挙げることができる。【００５７】
（実施例１）
１）フェライト微粒子の作製
ポリマー被覆磁性微粒子のコア部に相当する無機物微粒子として用いるフェライト微粒子は、 Nature Mater. 2004, 3, 891-895 に記載されている方法に準拠し、塩化鉄とオレイン酸ナトリウムとを反応させてオレイン酸鉄錯体を得て、この錯体を高沸点溶媒中で熱分解させて製作した。【００５８】
得られたフェライト微粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ，Ｈ−７５００，日立ハイテクノロジー（株）製）にて観察した。その結果、ほぼ球状の粒子径 19 nm のフェライト微粒子が得られ、その粒子径分布の標準偏差は 3.2 nm と、粒子サイズが非常によく揃っていたことが確認された。【００５９】
２）イニファータの合成
イニファータは図３に従って合成した。図３に示したように、４‐クロロメチルベンゾイル酸塩化物をトルエン中、塩酸で処理し、４‐クロロメチルベンゾイル酸を得、それをメタノール還流下で、【００６０】
【化７】
0005531232.tif 000008
を結合させ、【００６１】
【化８】
0005531232.tif 000009
なる化学式のイニファータを得た。【００６２】
３）フェライト微粒子表面へのイニファータ固定化
上記１）にて作製したフェライト微粒子 40 mg（固形分 0.25 mmol）を 100 ml のナスフラスコにとり、２−メトキシエタノール（和光純薬工業（株）製）でフェライト微粒子を沈澱させ、上清を取り除いた。その後、デカンテーション・２−メトキシエタノール添加・分散・磁気回収という一連の操作を繰り返すことで、フェライト微粒子を 40 ml のトルエンに分散させた。これに上記２）で作製したイニファータ 0.21 g（0.75 mmol）を加え、１６時間超音波処理して、イニフアータをフェライト微粒子表面に固定した。超音波処理後のフェライト微粒子を２−メトキシエタノールで３回洗浄し、80 ml のトルエンに分散させ、密閉し、４℃で保存した。【００６３】
ここで、フェライト微粒子に結合したイニファータ量を以下のようにして求めた。イニフアータ固定フェライト微粒子を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理することで、イニファータをフェライト微粒子表面から脱離させ、上澄みを分光光度計（Beckman 製ＤＵ６４０）にて測定し、252.5 nm における吸光度からフェライト微粒子に結合したイニファータの量を求めた。【００６４】
４）イニファータ固定化フェライト微粒子表面でのリビングラジカル重合
上記３）で得られた分散液 20 ml（フェライト微粒子 10 mg）を 200 ml 四つ口フラスコに取り、撹拌棒・リービッヒコンデンサ・セラムラバーを取り付け、70℃、200 rpm で１時間プレインキュベートした。【００６５】
70℃、200 rpm を保ったまま、系内にスチレンを0.06 g 注入し、１２時間重合反応を行った後、スチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ0.02 g、0.01 g および 0.01 g 加え、１２時間重合反応を行った。さらにグリシジルメタクリレート 0.02 g を注入し、１２時間重合反応を行った。反応終了後、反応液をトルエンに分散させ、遠心分離によりトルエンを除去した。トルエンへの分散と遠心分離の操作を３回繰り返し、未反応のモノマーを取り除いた。得られたポリマー被覆フェライト微粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて観察・評価した。観察した100個の粒子のＴＥＭ像から求めた平均粒子径は 25.6 nm であり、その標準偏差は 5.23 nm であった。また、重合終了直後の溶液の一部（500 ml）をガラスバイアルに移し、これにすばやく少量のハイドロキノンを加えて転化率を測定したところ、転化率は90.53 ％であった。【００６６】
（実施例２）
実施例１で作成したフェライト微粒子とイニファータを用い、実施例１と同じ手法でフェライト微粒子にイニファータを固定した後、70℃、200 rpm に保ったまま、系内にスチレン 0.06 gを注入し、１２時間重合反応を行った後、スチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ0.02 g、0.01 g および 0.01 g 加え、１２時間重合反応を行った。反応終了後、反応液をトルエンに分散させ、遠心分離によりトルエンを除去した。トルエンへの分散と遠心分離の操作を３回繰り返し、未反応のモノマーを取り除いた。得られたポリマー被覆フェライト微粒子をＴＥＭにて観察・評価した。観察した100個の粒子のＴＥＭ像から求めた平均粒子径は 23.8 nm であり、その標準偏差は 4.27 nm であった。また、重合終了直後の溶液の一部（500 ml）をガラスバイアルに移し、これにすばやく少量のハイドロキノンを加えて転化率を測定したところ、転化率は99.63 ％であった。【００６７】
（実施例３）
実施例１で作成したフェライト微粒子とイニファータを用い、実施例１と同じ手法でフェライト微粒子にイニファータを固定した後、70℃、200 rpm に保ったまま、系内にスチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ0.02 g、0.01 g および0.01 g ずつ加え、１２時間重合反応を行った。その後、グリシジルメタクリレート 0.02 g を注入し、１２時間重合反応を行った。反応終了後、反応液をトルエンに分散させ、遠心分離によりトルエンを除去した。トルエンへの分散と遠心分離の操作を３回繰り返し、未反応のモノマーを取り除いた。得られたポリマー被覆フェライト微粒子をＴＥＭにて観察・評価した。観察した100個の粒子のＴＥＭ像から求めた平均粒子径は 20.6 nm であり、その標準偏差は3.42 nm であった。また、重合終了直後の溶液の一部（500 ml）をガラスバイアルに移し、これにすばやく少量のハイドロキノンを加えて転化率を測定したところ、転化率は99.93 ％であった。【００６８】
これら実施例１〜３の結果を表１にまとめて示した。実施例１〜３のいずれの場合も、転化率は90 ％以上であった。【００６９】
【表１】
0005531232.tif 000010
【００７０】
図４は実施例で得られたポリマー被覆粒子のＴＥＭ写真像であって、（ａ）は実施例１で得られたポリマー被覆粒子のＴＥＭ写真像、（ｂ）は実施例２で得られたポリマー被覆粒子のＴＥＭ写真像、（ｃ）は実施例３で得られたポリマー被覆粒子のＴＥＭ写真像である。図４（ａ）〜（ｃ）のいずれの場合についても、各粒子の中央にはフェライト微粒子が１個存在し、フェライト微粒子がポリマーで被覆された構造となっていることが確認された。また、添加するモノマーの量が多くなると、ポリマーの被覆が厚くなり、ポリマー被覆粒子の粒子径が大きくなることが観察された。【００７１】
（実施例４）
１）無機物微粒子
コアとなる無機物微粒子として、実施例１と同様に、Nature Mater. 2004, 3, 891-895 に記載されている方法に準拠して磁性微粒子であるフェライト微粒子を作製した。得られたフェライト微粒子はＴＥＭで観察し、平均粒子径 19 nm、粒子径の標準偏差が 3.23 nmのフェライト微粒子を得た。【００７２】
２）シランカップリング剤結合イニファータの合成
イニファータは図５に示した手順で合成した。4-クロロメチルベンゾイル酸塩化物をトルエン中、塩酸で処理して4-クロロメチルベンゾイル酸を得、それをメタノール還流下でナトリウムジエチルチオカルバネートとヨウ化ナトリウムを作用させることにより、実施例１にて作成し、使用した先に化学式（化８）で示したイニファータを得た。【００７３】
このイニファータに対し、図５に示したように、4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride（ＤＭＴ−ＭＭ）を脱水縮合剤として用い、エタノール中で3-アミノプロピルトリエトキシシランと結合させることにより、化学式が、下記式【００７４】
【化９】
0005531232.tif 000011
で示されるイニファータを得た。このイニファータはシランカップリング剤が結合していることから、加水分解によってシラノール基を形成して、無機物微粒子表面上に強く、かつ安定な結合を形成するため、このイニファータは無機物微粒子に非常によく固定される。【００７５】
３）フェライト粒子表面へのイニファータの固定化
１）で作製したフェライト微粒子 90 mg (固形分、0.56 mmol) を 100 ml のガラスバイアルにとり、2-プロパノール（国産化学(株)製)でフェライト微粒子を沈殿させ、デカンテーション・2-プロパノール添加・分散・磁気回収を３回繰り返して、フェライト微粒子表面に残存していたオレイン酸を除去した。窒素置換されたトルエン（国産化学(株)製) 8 ml にこのフェライト微粒子を分散させ、0.15 g のチオリンゴ酸（東京化成工業(株)製)が溶解しているジメチルスルホキシド（ナカライテスク(株)製)溶液を 2 ml 加え、超音波処理を４時間行った。5 ml の2-メトキシエタノールでフェライト微粒子５回洗浄し、未反応のチオリンゴ酸を除去した。続いてこのフェライト微粒子をメタノールで3回洗浄し、超音波処理によりトルエン:メタノール＝3:1(体積比)の混合溶媒 20 ml に分散させた。２）で作製したイニファータ 0.59 g (1.25 mmol) を加え、１６時間超音波処理し、リガンド交換反応によりイニファータをフェライト微粒子表面に固定した。【００７６】
反応終了後、2-メトキシエタノールで３回、メタノールで５回洗浄し、脱離したチオリンゴ酸および未反応のイニファータを除去した。続いて、90 ml のメタノールにイニファータ固定フェライト微粒子を分散させ、密閉して４℃で保存した。このフェライト微粒子を98℃、６Ｍ HCl 水溶液で処理して完全に溶解させ、ここで析出した成分を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、分光光度計(Beckman製ＤＵ６４０)にて波長 252.5 nm における吸光度を測定し、フェライト微粒子に固定されたイニファータを定量した。その結果、フェライト微粒子1 mg 当たり、87.9 nmol のイニファータが固定されていた。【００７７】
４）イニファータ固定フェライト微粒子表面でのリビングラジカル重合
３）で得られた溶液 10 ml（フェライト微粒子 10 mg）を200 ml 四つ口フラスコに取り、メタノール 10 ml を加えて全量を 20 ml とした。攪拌棒・リービッヒコンデンサ・セラムラバーを取り付け、70℃, 200 rpm で1時間プレインキュベートした。70℃、 200 rpm を保ったまま、系内にスチレン、グリシジルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ 0.02 g、0.01 g、0.01 g 加え、１８時間重合反応を行った。続いて、グリシジルメタクリレートを0.02 g 注入し、１８時間重合反応を行った。反応終了後、反応液をトルエンに分散させ、遠心分離によりトルエンを除去した。トルエンへの分散と遠心分離の操作を３回繰り返し、未反応のモノマーを取り除いた。得られたポリマー被覆フェライト微粒子をＴＥＭにて観察・評価した。【００７８】
図６（ａ）は実施例４で得られたポリマー被覆フェライト微粒子のＴＥＭ写真像である。また、重合終了直後の溶液の一部（500 ml）を 5 ml ガラスバイアルに移し、これにすばやく少量のハイドロキノンを加えて転化率を測定した。【００７９】
（実施例５）
実施例４の３）で得られた溶液 10 ml（フェライト微粒子 10 mg)をトルエンで３回洗浄し、20 ml のトルエンに分散させ、これを 200 ml 四つ口フラスコに取り、攪拌棒・リービッヒコンデンサ・セラムラバーを取り付け、70℃, 200 rpm で1時間プレインキュベートした。70℃, 200 rpm を保ったまま、系内にスチレン、グリシジルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ 0.02 g、0.01 g、0.01 g 加え、１８時間重合反応を行った。続いて、グリシジルメタクリレート0.02 g を注入し、１８時間重合反応を行った。反応終了後、反応液をトルエンに分散させ、遠心分離によりトルエンを除去した。トルエンへの分散と遠心分離の操作を３回繰り返し、未反応のモノマーを取り除いた。得られたポリマー被覆フェライト微粒子をＴＥＭにて観察・評価した。【００８０】
図６（ｂ）は実施例５で得られたポリマー被覆フェライト微粒子のＴＥＭ写真像である。また、重合終了直後の溶液の一部（500 ml）を 5 ml ガラスバイアルに移し、これにすばやく少量のハイドロキノンを加えて転化率を測定した。【００８１】
これら実施例４および５の結果を表２に示す。実施例４および５における転化率は85%以上であった。なお、表２に示した平均粒子径は、図６に示した透過型電子顕微鏡写真における100個の粒子の測定値から算出したものである。【００８２】
【表２】
0005531232.tif 000012
【００８３】
これらの結果、シランカップリング剤を有するイニファータを用いたリビングラジカル重合によってもポリマー被覆フェライト微粒子が得られ、高い転化率を達成できた。このとき得られたポリマー被覆フェライト微粒子のＴＥＭ写真像が図６（ｂ）である。この写真から、フェライト微粒子が１個ずつポリマーで被覆されていることがわかる。【００８４】
（実施例６）
磁性微粒子の作製は塩化第1鉄の水溶液に、硝酸の水溶液を添加し、２価鉄イオンを一部酸化することにより、水中でスピネル構造の酸化鉄微粒子を生成させ成長させた後、洗浄し、平均粒子径が40 nmのフェライト微粒子が水に分散した分散液を得た。この磁性微粒子の作製方法によれば、生成する粒子の粒子径を数100 nm範囲まで制御でき、オレイン酸鉄錯体を熱分解する方法に比べ、より大きな粒子径で、粒子径がよく揃い、単分散可能なフェライト微粒子を、水中に分散した形で製作することができた。【００８５】
この分散液に、実施例４で合成した上記の［化１０］で表わされるイニファータを添加し、フェライト微粒子の表面に固定し、余剰のイニファータを洗浄により除去した。このイニファータを固定したフェライト微粒子分散液に、モノマーとしてスチレン、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートを加え、重合反応をさせた。続いてグリシジルメタクリレートおよびグリセロールメタクリレートを注入し、さらに重合反応させた。これらの重合反応の後、反応液をMill-Q水中に分散させ、遠心分離により水を除去した。このMill-Q水中への分散と遠心分離の操作を繰り返し、未反応のモノマーを除去した。こうして得られた微粒子を電子顕微鏡観察した結果、フェライト微粒子が1個ずつ約2 nmのポリマーで被覆されたポリマー被覆微粒子を形成していることが観察された。また、この方法でモノマーの重合条件を変えることにより、ポリマー被覆の厚さをより厚くすることもできた。【００８６】
（実施例７）
１）フェライト微粒子の作製
ポリマー被覆磁性微粒子のコア部に相当する無機物微粒子として用いるフェライト微粒子は、J. Magn. Magn. Mater., 310, 2408-2410, 2007に記載されている方法に準拠し、窒素雰囲気下にて塩化鉄(II)を0.1M 水酸化ナトリウム水溶液中で硝酸ナトリウムで酸化させ、反応を開始した。2時間後、得られたフェライト微粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ，Ｈ−７５００，日立ハイテクノロジー（株）製）にて観察したところ、角張った構造をした微粒子が観察された。この角張った構造をした微粒子を球形に近い構造にすることを企図して、フェライト表面のFeイオンにアンモニウムイオンをキレートさせるべく、上記2時間反応後の溶液に対し、終濃度0.2Mとなるように塩化アンモニウム溶液を加え、窒素雰囲気下で2時間反応させた後、密閉したままそのまま16時間反応させフェライト微粒子を作製した。【００８７】
得られたフェライト微粒子を透過型電子顕微鏡にて観察した。その結果、図７に示すように、ほぼ球状の粒子径 40 nm のフェライト微粒子が得られたことが確認された。これは、結晶成長途中にフェライト表面のFeイオンに塩化アンモニウム由来のアンモニウムイオンが配位することで結晶成長が妨げられ、その結果、球状の結晶が得られたものと考えられる。【００８８】
２）フェライト微粒子表面へのイニファータ固定化
上述した手順１）で作製したフェライト微粒子に対して、実施例４で合成した下記化学式で示されるイニファータを下記の手順に従って固定した。【００８９】
【化１０】
0005531232.tif 000013
【００９０】
まず、上記１）にて作製したフェライト微粒子 40 mg（固形分 0.25 mmol）を 、100mlのガラスバイアル中に36 ml のN,N-ジメチルホルムアミド(キシダ化学(株)製)に分散させた。同様に上記化学式で示されるイニファータ0.26 g（0.75 mmol）を4mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、これをフェライト微粒子の上記分散液に加え、１６時間超音波処理して、イニファータをフェライト微粒子表面に固定した。超音波処理後のフェライト微粒子をN,N-ジメチルホルムアミドで３回洗浄し、40 ml のN,N-ジメチルホルムアミドに分散させ、密閉し、４℃で保存した。この、イニファータ固定フェライト微粒子を、以下、「フェライト被覆物質１」として参照する。【００９１】
なお、本実施例においては、フェライト微粒子を好適に分散させることができ、且つ、上記イニファータを好適に溶解させることができ、さらに磁性粒子のサイズが大きくなるにつれ（20nm 以上）大きくなる残留磁化の影響下においても、イニファータ固定化過程におけるフェライト微粒子の分散性を維持することができる溶媒として、鋭意検討した結果、N,N-ジメチルホルムアミドを選択した。【００９２】
ここで、フェライト微粒子に結合したイニファータ量を以下のようにして求めた。イニファータ固定フェライト微粒子をトルエンに置換し、乾燥し粉末にした後、６Ｍの塩酸で処理してフェライトを可溶化しイニファータを析出させた後、遠心分離により上清を取り除き、沈殿物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に分散させ、その溶液の吸光度を分光光度計（Beckman 製 ＤＵ６４０）にて測定し、252.5 nm における吸光度からフェライト微粒子に結合したイニファータの量を求めた。得られたイニファータ固定化量は約400 nmol/mg(フェライト)であった。【００９３】
４）イニファータ固定化フェライト微粒子表面でのリビングラジカル重合
上記２）で得られたイニファータ固定フェライト微粒子の分散液 10 ml（フェライト微粒子 10 mg）に90mlのN,N-ジメチルホルムアミドを加え全量を100 mlとした後200 ml 四つ口フラスコに取り、撹拌棒・リービッヒコンデンサ・セラムラバーを取り付け、70℃、300 rpm で１時間プレインキュベートした。70℃、300 rpm を保ったまま、系内にスチレン、グリシジルメタクリレートおよびジビニルベンゼンを それぞれ0.087g、0.0097g、0.003g注入し、24時間重合反応を行った後、遠心分離により溶媒を除去し、N,N-ジメチルホルムアミドで3回洗浄し、10mlのN,N-ジメチルホルムアミドに分散させ、4℃に保存した。上述した手順によって得られた微粒子を、以下、「フェライト被覆物質２」として参照する。【００９４】
この溶液に90mlのN,N-ジメチルホルムアミドを加え、グリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートをそれぞれ0.0097 g、0.0003 g加え、２４時間重合反応を行った。反応終了後、遠心分離により遠心分離により溶媒を除去し、N,N-ジメチルホルムアミドで3回洗浄し、10mlのN,N-ジメチルホルムアミドに分散させ、4℃に保存した。上述した手順によって得られた微粒子を、以下、「フェライト被覆物質３」として参照する。【００９５】
上述した手順で得られたフェライト被覆物質１〜３について、それぞれのN,N-ジメチルホルムアミド中での粒子径を動的光散乱法(ＤＬＳ)にて測定し、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて観察・評価した。下記表は、フェライト被覆物質１〜３の測定結果につき、重量粒子径（Dw）、個数粒子径（Dn）、およびこれらの比（Dw/Dn）をまとめて示す。下記表に示されるように、粒子の分散度を示すDw/Dn の値は、フェライト被覆物質１〜３のいずれについても、ほぼ「１」に近い値となり、単粒子分散状態であることが示された。【００９６】
【表３】
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【００９７】
また、図８は、フェライト被覆物質３の透過型電子顕微鏡写真像を示す。図８に示されるように、粒子径 40 nmのフェライト微粒子が１個ずつポリマーで被覆されていることが確認された。【００９８】
こうした方法を用いれば、例えば平均粒子径１００ｎｍのフェライト微粒子に対し、ポリマー被覆の厚さを２０ｎｍにしたものを作製できることがわかった。また、このような方法により、より粒子径の大きい無機物微粒子に対し、均一性のよいポリマー被覆を行うことができ、4 nmから500 nmの粒子径を持つ無機微粒子に対し、均一性のよいポリマー被覆が得られる。【００９９】
（比較例）
本比較例は、特許文献１（特開２００６−３２８３０９「磁性ポリマー粒子及びその製造方法」）の段落００５２〜００５３に示された実施例１の記載に忠実に従って実施し、本発明の実施例との比較を行ったものである。【０１００】
磁性流体（フェリコロイド、ＨＣ−５０、タイホー工業製）3.0 g を 100 ml ガラスバイアルに取り、７０℃に約１週間放置して溶媒のケロシンを除去した。得られた磁性粒子 0.6 g を 300 ml 丸底フラスコに取り、トルエン(国産化学製)：メタノール(キシダ化学製) ＝４：１（体積比）の混合溶媒を 200 ml 加え、超音波処理で磁性粒子を分散させた後、1.0 gの 2-(4-クロロスフォニルフェニル)エチルトリメトキシシラン(fluorochem 製)を加え、７０℃で２４時間反応を行った。反応終了後、トルエンで５回洗浄し、溶媒を十分に取り除いた後、デシケータにて３日間放置して十分に乾燥させ、重合開始基が導入された磁性粒子を約 0.2 g 得た。【０１０１】
こうして得られた磁性粒子 0.14 g とスチレン（和光純薬工業製、減圧蒸留にて精製）1.02 g、キシレン（キシダ化学製）0.6 g を 200 ml 四つ口丸底フラスコ中に入れ、そこに臭化銅(I) (シグマ・アルドリッチ製) 9mg、4,4’-ジノニル-2-2’-ジピリジル(シグマ・アルドリッチ製) 50 mg を加えて混合した後、１時間窒素フローにより溶存酸素を取り除いた後、110℃でスリーワンモーターにて 200 rpm の回転速度で攪拌し、１０時間反応させた。【０１０２】
こうして得られたポリマー被覆磁性微粒子をトルエンで５回洗浄し、テトラヒドロフラン(THF)（ナカライテスク製、低水分溶剤）10 mlに分散させ、20 ml のガラスバイアルに入れて密閉し、４℃で保存した。得られたサンプルは大塚電子製ＦＰＡＲ−１０００でTHF中の粒子径を測定した。また、カーボン蒸着されたコロジオンメッシュ上に添加し、乾燥後の状態を透過型電子顕微鏡（日立ハイテクノロジー製、Ｈ−７６００）にて観察した。得られた透過型電子顕微鏡写真における100個の粒子の測定値から算出した平均粒子径は205.9±177.1 nmであった。【０１０３】
光散乱法によるTHF中の得られた粒子の粒子径を測定した結果、個数粒子径として Dn = 21.7±4.4 nm、重量粒子径として Dw = 3133.8±2354.2 nmという値が得られた。これらの結果から、粒子の分散度を示す Dw/Dn の値は 140.9 となり、単粒子分散状態の１からは大きくかけ離れている。このため、得られたポリマー被覆磁性微粒子は、単分散状態とは大きく異なり、いくつかの粒子が凝集した集合体であると考えられる。【０１０４】
このポリマー被覆磁性微粒子の透過型電子顕微鏡写真を図９に示す。ポリマーが磁性体を複数個含有して１個の粒子を形成していることが確認できた。また、ポリマーで被覆されていない磁性体のみの微粒子も多く観察された。この結果から、特許文献１に記載された重合法で得られるポリマー被覆磁性微粒子は形状が不均一であって、重合反応の効率はあまり高くないことを示している。よって、特許文献１に記載された方法では、磁性粒子が１個ずつポリマーで薄く被覆されたポリマー被覆磁性微粒子を得ることはできないことが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明により、無機物微粒子表面にポリマーのグラフト鎖を形成し、重合を精密に制御して、無機物微粒子を１個ずつポリマーで薄く被覆したポリマー被覆無機物微粒子を作製できるようになった。また、粒子サイズがよく制御され、粒子径がよく揃い、強磁性体としての磁化を有する範囲で十分に微細な磁性微粒子を１個ずつポリマーで薄く被覆することで、粒子径が小さいにもかかわらず、磁化の大きいポリマー被覆磁性微粒子を得ることができるようになった。こうして得られるポリマー被覆無機物微粒子は、ポリマー被覆が精密に制御でき、粒子を１個ずつ被覆することができるので、アフィニティ担体、バイオセンサー用キャリア、ＭＲＩ造影剤、ＤＤＳキャリアなどの医用やバイオテクノロジーへの応用をはじめ、各産業分野において幅広く利用されることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】本発明の一実施形態におけるポリマー被覆無機物微粒子の作製における主な工程の流れを示した図である。
【図２】フェライト微粒子表面にイニファータを固定し、無機物微粒子をポリマーで被覆する状況を模式的に示した図である。
【図３】本発明に係るポリマー被覆無機物微粒子に用いるイニファータの合成プロセスを示した図である。
【図４】本発明の実施例１〜３で得られたポリマー被覆粒子の透過型電子顕微鏡写真像である。
【図５】本発明に係るポリマー被覆無機物微粒子に用いるシランカップリング剤含有イニファータの合成プロプロセスを示した図である。
【図６】本発明の実施例４及び５で得られたポリマー被覆粒子の透過型電子顕微鏡写真像である。
【図７】本発明の実施例７で作製したフェライト微粒子の透過型電子顕微鏡写真像である。
【図８】本発明の実施例７で得られたポリマー被覆粒子の透過型電子顕微鏡写真像である。
【図９】本発明に対する比較例のポリマー被覆粒子の透過型電子顕微鏡写真像である。
【符号の説明】
【０１０７】
１０２…無機物微粒子作製工程、  １０４…洗浄工程、  １０６…分散工程、  １０８…イニファータ添加工程、  １１０…ソニケーション工程、  １１２…洗浄工程、  １１４…溶媒に分散する工程、  １１６…重合反応工程（１）、  １１８…重合反応工程（２）  １２０…重合反応工程（３）、  １２２…洗浄工程、  １２４…ポリマー被覆無機物微粒子、  ２０２…無機物微粒子、  ２０４…開始剤、  ２０６…第１のポリマー、  ２０８…第２のポリマー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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