(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トポイソメラーゼ阻害薬に関連する副作用を軽減または予防するための医薬の製造における、トポイソメラーゼ阻害薬に関連する副作用を軽減するだけの量のサリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の使用。
【請求項２】
前記医薬の投与を、トポイソメラーゼ阻害薬の投与の前に行う請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬の投与を、トポイソメラーゼ阻害薬の投与と同時に行う請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬の投与を、トポイソメラーゼ阻害薬の投与の後に行う請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記副作用が、消化管毒性；吐き気；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部痙攣；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛；呼吸困難；不眠症；眩暈、粘膜炎、口内乾燥および腎不全からなる群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記消化管毒性が早発性下痢または遅発性下痢である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記サリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の量が１〜2000mgである請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記サリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の量が50〜1000mgである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記サリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の量が100〜750mgである請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記サリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の量が200〜500mgである請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびにサリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を含む、用量制限性毒性を回避しながら患者にトポイソメラーゼ阻害薬を投与するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記トポイソメラーゼ阻害薬が、カンプトテシン、イリノテカン、SN-38、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、GG-211、DX-8951f、セイントピン、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、レベッカマイシン、ブルガレイン、ヘキスト色素33342、ヘキスト色素33258、ナイチジン、ファガロニン、エピベルベリン、コラリン、β−ラパコン、BC-4-1ならびにこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物および代謝物からなる群から選択される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記トポイソメラーゼ阻害薬がイリノテカンまたはSN-38である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
用量制限性毒性を回避しながら患者にトポイソメラーゼ阻害薬を投与することにより癌を治療するためのキットであって、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の製剤およびサリドマイドまたはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の製剤を含むことを特徴とする、上記キット。
【請求項１５】
前記トポイソメラーゼ阻害薬が、カンプトテシン、イリノテカン、SN-38、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、GG-211、DX-8951f、セイントピン、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、レベッカマイシン、ブルガレイン、ヘキスト色素33342、ヘキスト色素33258、ナイチジン、ファガロニン、エピベルベリン、コラリン、β−ラパコン、BC-4-1ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物および代謝物からなる群から選択される請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記トポイソメラーゼ阻害薬がイリノテカンまたはSN-38である請求項１５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野
本発明は、サリドマイドおよび抗癌剤、特にトポイソメラーゼ阻害薬を含む医薬組成物；癌の治療方法；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬などの抗癌剤に関連する副作用を低減または回避する方法に関する。
【０００２】発明の背景
癌の発生率は、一般大衆が高齢化するに連れ、新たな癌が発生するに連れて、感受性群（例：AIDS感染者）が大きくなるに連れて、上昇を続けている。従って、癌患者を治療するのに用いることができる新たな方法および組成物に対しては大きな需要がある。
【０００３】  2.1.癌の病理生物学
癌は主として、ある種の正常組織由来の異常細胞の数の増加、その異常細胞による隣接組織の浸潤、または局所リンパ節および遠位部位へのリンパ媒介もしくは血液媒介の悪性細胞拡散（転移）を特徴とする。臨床データおよび分子生物試験は、癌が、一定の条件下で進行して腫瘍形成に至り得る軽微な前癌変化から始まる多段階プロセスであることを示している。
【０００４】  前癌性異常細胞増殖の例としては、過形成、異形成、あるいは最も顕著には形成異常がある（そのような異常増殖状態の総覧については、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W. B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79を参照する）。過形成は、構造や機能における変化をほとんど伴わない、組織もしくは臓器における細胞数増加が関与する制御された細胞増殖の１形態である。ほんの１例を挙げると、子宮内膜過形成が子宮内膜癌の前に起こる場合が多い。異形成は、ある種の成熟細胞または十分に分化した細胞が別の種類の成熟細胞と置き換わる制御された細胞増殖の１形態である。異形成は、上皮または結合組織細胞で起こり得る。異型異形成には、やや無秩序に化生性の上皮が関与する。形成異常は癌の前兆となる場合が非常に多く、主として上皮で認められる。それは最も無秩序な形態の非腫瘍性細胞増殖であり、個々の細胞の均一性の喪失および細胞の構造上の方向性喪失が関与する。形成異常細胞は多くの場合、異常に大きく、濃く染色される核を有し、多態性を示す。形成異常は、慢性刺激や炎症が存在するところで起こることを特徴とし、子宮頸、気道、口腔および胆嚢で認められる場合が多い。
【０００５】  腫瘍病変は、クローン的に進化して、特に腫瘍細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下では、侵襲、増殖、転移および異質性の能力が高くなる場合がある（Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 （3rd ed., Mosby, St. Louis: 1993）。
【０００６】  以下に、ごくわずかな種類であるが癌についての説明を行う。他の種類の癌の特徴は医師には公知であり、医学文献に記載されている。
【０００７】  2.2.AIDS関連非ホジキンリンパ腫
AIDSは各種の癌に密接に関連している。さらに、日和見感染に対する有効な抗レトロウィルス療法および予防法の発達によって、AIDS患者が免疫不全状態で長く生存するようになる連れて、悪性腫瘍の種類が増え、それの発生率は高くなってきている（Karp and Broder, Cancer Res. 51: 4747-4756 (1991)）。AIDS関連非ホジキンリンパ腫は非常に進行性の疾患であり、中枢神経系が関与しての発生率が非常に高い。1981年に発見されて以来、AIDS関連非ホジキンリンパ腫の発生率が上昇していることが報告されている。そのような事態が認められる一つの理由は、現在ではAIDSウィルスに感染した患者は以前より長く生存するからである。
【０００８】  2.3.原発性および転移性CNS腫瘍
原発性および転移性脳腫瘍の発生率も、米国では増加しつつある。残念ながら、その種の癌に対する化学療法剤は種類が少なく、そのような療法剤に対するニーズは高い。
【０００９】  多形性膠芽腫ならびに他の原発性および転移性中枢神経系腫瘍は、恐ろしい悪性腫瘍である。これらの腫瘍の治療には、手術、放射線療法およびニトロソ尿素BCNUなどの薬剤の投与などがある。利用される他の化学療法剤には、プロカルバジン、ビンクリスチン、ヒドロキシ尿素およびシスプラチンなどがある。しかしながら、これら３種類の手法（手術、放射線療法および化学療法）を全て行った場合でも、中枢神経系悪性腫瘍患者の平均生存期間は約57週にすぎない。明らかに、新たに原発性および転移性中枢神経系腫瘍と診断される患者ならびに上記手法では難治性であるそのような腫瘍の患者の両方に、新たな治療手法が必要とされている。
【００１０】  2.4.乳癌、肺癌、膀胱癌および前立腺癌
米国では、乳癌発生の累積リスクは約10.2％と報告されている（The Merck Manual 1815 (16th ed. 1992)）。早期乳癌の治療法は、放射線療法を併用もしくは併用しない手術、あるいは放射線療法と化学療法および／またはホルモン療法を併用もしくは併用しない手術である。原発性または転移性乳癌患者についての最近の化学療法には、シクロホスファミド、メトトレキセート、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、タキソール、タキソテレ（taxotere）、マイトマイシンＣおよび場合により他の薬剤の投与などがある。残念ながら、これらの薬剤を用いても、転移性乳癌を発症する女性のほとんど全員がその疾患によって死亡する。転移性乳癌が転移するある特定の場所は中枢神経系である。中枢神経系転移が起こると、通常の治療法は手術（孤立性転移の場合）または放射線療法、あるいは手術と放射線療法の併用である。
【００１１】  肺癌は、男性および女性における癌による死亡原因の第１位であると報告されている（The Merck Manual 731 (16th ed. 1992)）。原因には多種あるが、男性における報告症例の90％強および女性における報告症例の70％強については喫煙が原因である（同上）。
【００１２】  ほとんどの肺癌患者が、肺、肝臓、副腎および他の臓器などの各種臓器にすでに転移した腫瘍を有する。転移性肺癌の治療はまだ標準化されていない（Ihde, D.C., The New England Journal of Medicine 327: 1434-1441 (1992)）。しかしながら、利用される化学療法には、シスプラチン＋エトポシドの投与、シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋シスプラチンの併用投与、ならびにイホスファミド、テニポシド、ビンデシン、カルボプラチン、ビンクリスチン、タキソール、ナイトロジェン・マスタード、メトトレキセート、ヘキサメチルメラミンおよびその他などの単一薬剤の単独もしくは併用での投与などがある。これらの化学療法にも拘わらず、平均的な転移性肺癌患者はなお、７〜12ヶ月しか生存しない。肺癌転移に関してある特に問題のある場所は中枢神経系である。中枢神経系転移の治療には、手術（孤立性病変を除去するため）、放射線療法またはそれらの併用などがある。
【００１３】  米国では、毎年約50000例の新たな膀胱癌の症例が報告されている（The Merck Manual 1749 (16th ed. 1992)）。この疾患は診察時には局在しているのが普通であるが、ほとんどの患者で遠位転移性疾患が発生する。そのような転移性疾患患者における化学療法分野で、ごく最近進歩があった。一つの有効な治療法が、MVAC法と呼ばれている。それは、メトトレキセート＋ビンブラスチン＋アドリアマイシン（ドキソルビシン）＋シスプラチンの投与からなるものである。この化学療法に対する応答率は高いが、腫瘍専門医は、患者において奏功しない一つの場所が中枢神経系への転移のある場合であることに注目するようになっている。
【００１４】  今年、12万人を超える男性が前立腺癌と診断されると推定されている（The Merck Manual 1750 (16th ed. 1992)）。前立腺癌患者における最も一般的な転移部位は、骨およびリンパ節である。骨転移は、それが患者に強い疼痛を生じさせ得る場合に特に問題となる。転移性前立腺癌に対する現在の治療には、フルタミド（flutamide）、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロールおよび他のホルモン法による治療、ならびに化学療法（ドキソルビシン、リン酸エストラムスチン、ビンブラスチン、スラミン、シスプラチンおよびその他）などがある。残念ながら、これらの薬剤のいずれも、常にその疾患に有効なものはない。さらに、前立腺癌患者は悪性腫瘍を有した状態で比較的長く生存することから、中枢神経系（脊髄など）への転移発生率が相対的に高くなる可能性が非常に高い。
【００１５】  2.5.食道癌
数年前、食道癌は消化管の癌全体のわずか約６％を占めるものであると報告された。しかしながら報告によると、それが原因で不釣り合いな数の癌死が生じている（Boring, C. C., et al., CA Cancer J. Clin. 43: 7 (1993)）。これらの癌は通常、食道の上皮層から発生し、扁平細胞癌または腺癌のいずれかである。全体的に、５年間の生存率は約５％である。
【００１６】  2.6.白血病
白血病とは、造血組織の悪性腫瘍を指す。動物におけるいくつかの形態の白血病はウィルスが原因であると報告されているが、ヒトでの白血病の原因についてはほとんどわかっていない（The Merck Manual 1233 (16th ed. 1992)）。悪性腫瘍への悪性転換が２以上の段階によって単一の細胞で起こるのが普通であり、その後増殖およびクローン展開が生じる。一部の白血病では、特定の染色体転座が一定の白血病細胞形態および特殊な臨床的特徴によって確認されている（例：慢性骨髄性白血病における９および22の転座、ならびに急性前骨髄性白血病における15および17の転座）。急性白血病は主として、未分化細胞群であり、慢性白血病はそれより成熟した細胞型である。
【００１７】  急性白血病は、リンパ芽球型（ALL）および非リンパ芽球型（ANLL）に分けられる。これらはさらに、フランス−米国−英国（FAB）分類による形態的および細胞化学的外観によって、あるいはそれの種類および分化程度に従ってさらに細分することができる。特異的Ｂ細胞およびＴ細胞ならびに骨髄球抗原モノクローナル抗体の使用が、分離には最も有用である。ALLは主として、臨床検査所見および骨髄検査によって確認される小児疾患である。急性骨髄芽球性白血病（AML）とも称されるANLLはあらゆる年齢で生じ、成人で最も一般的な急性白血病である。それは、通常は原因因子としての放射線照射に関連する形態である。
【００１８】  慢性白血病は、リンパ性（CLL）または骨髄性（CML）であると記載される。CLLは、血液、骨髄およびリンパ器官における成熟リンパ球の出現を特徴とする。CLLの顕著な特徴は、持続的な絶対的リンパ球増加（＞5000／μＬ）および骨髄におけるリンパ球増加である。ほとんどのCLL患者は、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン展開も有する。CLLは高齢者の疾患である。CMLにおいて顕著な特徴は、血液、骨髄、肝臓、脾臓および他の臓器における分化の全ての段階の顆粒球優位性である。診断時に有症状の患者では、総WBC数は通常では約200000／μＬであるが、1000000／μＬに達する場合がある。フイラデルフィア染色体が存在することから、CMLは診断が比較的容易である。
【００１９】  造血性癌のまさにその性質によって、一次治療法として全身化学療法を用いる必要があり、放射線療法を補助的に用いて、白血病細胞の局所蓄積を治療することができる。手術が一次治療法として適応であることは希であるが、一部の合併症を管理するのに用いられる場合がある。HLAが一致する兄弟からの骨髄移植が適応である場合がある。
【００２０】  2.7.結直腸癌
1999年に、米国における結直腸癌の発生は129400症例であった。欧米諸国では、肺を除く他のいかなる解剖学的部位より、結腸および直腸の癌での癌の新症例が多い（The Merck Manual 852 (16th ed. 1992)）。ほとんどの結直腸癌が腺癌である。
【００２１】  結直腸癌が原因での死亡が非常に多いにも拘わらず、それらの癌の具体的な機序はまだ解明されていない。しかしながら、結腸および直腸の癌は、腸壁を通る指向的広がり；血行性転移；局所リンパ節転移；神経周囲での広がり；および腔内転移という少なくとも５種類の形で広がることが知られている（同上）。
【００２２】  結直腸癌の一次治療には代表的には手術がある。しかしながら多くの患者が、放射線療法および化学療法の併用治療も受けなければならない。1992年当時は、最も有効な化学療法は、５−フルオロウラシル（5FU）およびメチル−CCNUの投与からなるものであった（同上）。
【００２３】  2.8.トポイソメラーゼ阻害薬
トポイソメラーゼは、逆超らせんデオキシリボ核酸（DNA）の弛緩を触媒する酵素である。それが触媒するプロセスは、超らせんDNAの一方または両方の鎖の開裂；形成された切断部からのDNA部分の通過；および切断部の再封鎖という３段階を有すると考えられている。Ｉ型トポイソメラーゼはDNAの一方の鎖を開裂させ、II型トポイソメラーゼは両方の鎖を開裂させる（Stryer, L., Biochemistry 662-663 (3rd ed., 1988)）。
【００２４】  超らせん二本鎖DNAは複製、組換えおよび転写などのプロセスが起こる前に巻き戻されなければならないことから、巻き戻しプロセスの阻害は非常に顕著な結果を生じる場合がある。例えば、トポイソメラーゼ活性を防止または遅らせる化合物を用いて、細胞増殖を防止したり、ないしは細胞死を引き起こすことができる。従って、「トポイソメラーゼ阻害薬」と称されるそのような化合物は、各種の癌の治療において有望視されてきた。カンプトテシンおよびそれの類縁物が、DNA−トポイソメラーゼＩ複合体を安定化させて、それが結合する二本鎖DNAでの不可逆的切断を残すことによって効果を発揮するトポイソメラーゼ阻害薬の例である（Avgeropoulos, N. G., and Batchelor, T. T., The Oncologist 4: 209-224 (1999)）。
【００２５】  具体的なカンプトテシン類縁物は、イリノテカン（irinotecan）（CPT-11とも称される）であり、それは、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノ−ピペリジノ）カルボニルオキシ］１Ｈ−ピラノール−［３′，４′：６，７］インドリジノール［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンという化学名を持ち、米国特許第4604463号に記載されている。イリノテカンの塩酸塩・３水和物は、商品名CAMPTOSAR（登録商標）で販売されており、米国においては、５−フルオロウラシルに基づく治療後に再発または進行した結腸もしくは直腸の転移性癌患者の治療に適応である（Physicians′Desk Reference, 2412-2418 (54th ed., 2000)）。最近さらに、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンと併用して転移性結直腸癌患者を治療する上での第一選択療法として、その薬剤が米国で承認された。イリノテカンを用いて、悪性神経膠腫およびNSCLCなどの他の癌が治療されることも報告されている（例えば、Avgeropoulos、 N. G., and Batchelor, T. T., The Oncologist 4: 209-224 (1999)参照）。
【００２６】  他のトポイソメラーゼ阻害薬同様、イリノテカンおよびそれの代謝物（例：SN-38）は多くの副作用を有する。そのような副作用の例としては、早発性および後発性の下痢、吐き気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、白血球減少、貧血、好中球減少、無力症、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠症および眩暈などがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Physicians′Desk Reference, 2415 (54th ed., 2000)参照）。これらの望ましくない効果が生じる機序はあまり解明されていないが、異なるものと考えられている。特に、患者が通常経験する早発性および後発性の下痢には、異なる機序が介在していると報告されている（同上）。しかしながら、いずれの原因であったとしても、１以上の副作用によって、患者に投与できるトポイソメラーゼ阻害薬の量は制限される。その結果、イリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬の有効性は、トポイソメラーゼ活性を阻害する能力だけでなく、それの持つ副作用の重度および性質によっても制限される。
【００２７】  イリノテカンに関連する副作用を軽減するための努力が行われている。例えば、ロペラミドおよびロペラミドとアセトルファン（acetorphan）の組み合わせを、遅発性下痢を減らすべく患者に投与したことが報告されている（Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8: 837-955 (1997)）。残念ながら、上記のような努力での成功は限られたものであった（同上）。
【００２８】  2.9.サリドマイド
サリドマイドは、商品名THALOMID（登録商標）で販売されているラセミ化合物であり、α−（Ｎ−フタルイミド）グルタルイミドまたは２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの化学名を有する。サリドマイドは当初、1950年代に悪阻治療のために開発されたが、催奇形性効果のために使用されなくなった。サリドマイドは現在、米国において、ライ性結節性紅斑の皮膚発現の急性治療に適応となっている（Physicians′Desk Reference, 911-916 (54th ed., 2000)）。妊婦に投与すると先天性異常を引き起こし得ることから、サリドマイドの販売は厳重に管理されている（同上）。
【００２９】  ハンセン病症状の治療以外にサリドマイドを用いて、慢性移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、いくつかの炎症性皮膚疾患および炎症性腸疾患を治療したことが報告されている（Koch, H. P,, Prog. Med. Chem. 22: 165-242 (1985)参照。Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E. A., et al., Gastroenterology 117: 1278-1287 (1999)およびEhrenpreis, E. D., et al., Gastroenterology 117: 1271-1277 (1999)も参照）。サリドマイドを他薬剤と併用して、冠動脈および脳の閉塞に関連する虚血／再潅流を治療することができることも言われている（米国特許第5643915号参照。これは、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００３０】  サリドマイドについては、特定の種類の癌の治療において臨床試験が行われていることも報告されている。それには、難治性多発性骨髄腫、脳の癌、メラノーマ、乳癌、結腸癌、中皮腫および腎臓細胞癌などがある（例えば、Singhal, S., et al., New England J. Med. 341 (21): 1565-1571 (1999)およびMarx, G. M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18: 454a (1999)参照）。さらに、サリドマイドを用いて、ドキソルビシンが誘発するラットでの慢性心筋症の発生を防止することができるという報告もある（Costa, P. T., et al., Blood 92 (10: suppl. 1): 235b (1998)）。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する他の報告には、多形性神経膠芽腫治療におけるそれのカルボプラチンとの併用などがある（McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21、1999)）。サリドマイドを星状細胞腫の治療時に鎮吐剤として用いたという報告もある（Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16(12): 1688-1689 (1966)）。
【００３１】  サリドマイドが一部の癌の治療を助ける機序があるとしても、それの性質は未解明である（例えば、Moreira, A. L., et al., J. Expr Med. 177: 1675-1680 (1993); McHugh, S. M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99: 160-167 (1995)およびMoller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997)参照）。しかしながら、サリドマイドが、腫瘍壊死因子α（TNF−α）およびインターロイキン12（IL-12）産生を抑制し得る抗血管新生薬であることが報告されている（例えば、Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997); Moreira, A. L., et al., J. Exp. Med. 177: 1675-1680 (1993);ダマト（D′Amato）への米国特許第5593990号、同5629327号および同5712291号ならびにカプラン（Kaplan）への米国特許第5385901号参照）。さらにin vitro試験では、サリドマイドが各種タンパク質の産生に影響することが示唆されている（例えば、McHugh, S. M., et al., Clin. Exp. Immunol. 99: 160-167 (1995)参照）。サリドマイドはさらに、上皮もしくは内皮の機能または成長に関係する機序に影響を与え得る（D′amato M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 4082-4085 (1994)）。
【００３２】  癌の有効かつ安全な治療に対するニーズが大きいことを考慮して、既存の療法を改善する新薬または方法に関して多大なる研究努力が現在も払われている。本発明は、安全かつ有効な癌治療へのニーズに取り組むものである。
【００３３】発明の概要
本発明は、医薬組成物、医薬製剤、キット、癌の治療もしくは予防方法、化学療法および放射線療法に関連する副作用の軽減もしくは回避方法、ならびに化学療法および放射線治療に対する患者の耐容性向上方法に関する。
【００３４】  本発明の第１の実施形態は、原発性および／または転移性癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量のトポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびに治療上有効量のサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３５】  この方法によって治療することができる癌の具体例には、頭部、首、眼球、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓および脳の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。この方法によって治療することができる具体的な癌は転移性結直腸癌である。
【００３６】  本発明の第２の実施形態は、患者に対して安全かつ有効に投与することができるトポイソメラーゼ阻害薬の用量を増加する方法であって、そのような用量増加を必要とする患者に対して、トポイソメラーゼ阻害薬に関連した用量制限性副作用を軽減するだけの量のサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を投与する段階を有する方法を包含する。この実施形態の好ましい方法では、サリドマイドは経口で１日あたり、約１〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。
【００３７】  トポイソメラーゼ阻害薬に関連した用量制限性副作用の例には、早発性および遅発性下痢および鼓腸など（これらに限定されるものではない）の消化管毒性；吐き気；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部痙攣；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛；呼吸困難；不眠症；眩暈、粘膜炎、口内乾燥および腎不全などがある。具体的な用量制限性副作用は、早発性下痢および後発性下痢である。
【００３８】  本発明の第３の実施形態は、化学療法または放射線療法に関連する副作用の軽減または予防方法であって、そのような治療もしくは予防を必要とする患者に対して、化学療法または放射線療法に関連する副作用を軽減するだけの量のサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を投与する段階を有する方法を包含する。この実施形態には、化学療法もしくは放射線療法の使用に関連する副作用に対する保護またはそれの治療のためのサリドマイドの使用が含まれる。この実施形態でのサリドマイドの使用は、化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性向上を包含するものである。この実施形態のある好ましい方法ではサリドマイドは、経口で１日あたり、約１〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。
【００３９】  化学療法および放射線療法に関連する副作用の例には、早発性および遅発性下痢および鼓腸など（これらに限定されるものではない）などの消化管毒性；吐き気；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部痙攣；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛；呼吸困難；不眠症；眩暈、粘膜炎、口内乾燥および腎不全などがある。
【００４０】  本発明の第４の実施形態は、トポイソメラーゼ阻害薬の治療効力を高める方法であって、そのような治療効力向上を必要とする患者に対して、トポイソメラーゼ阻害薬の治療効力を高めるだけの量のサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を投与する段階を有する方法を包含する。
【００４１】  本発明の第５の実施形態は、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびにサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００４２】  本発明の第６の実施形態は、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびにサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を含む製剤を包含する。
【００４３】  本発明の第７の実施形態は、イリノテカンまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の非経口製剤、ならびにサリドマイドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の経口製剤を含む癌の治療もしくは予防で使用されるキットを包含する。
【００４４】  本発明の方法、組成物およびキットで使用することができるトポイソメラーゼ阻害薬の例には、カンプトテシン、イリニオテカン（iriniotecan）、SN-38、トポテカン（topotecan）、9-アミノカンプトテシン、GG-211、DX-8951f、セイントピン（saintopin）、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB506、レベッカマイシン、ブルガレイン（bulgarein）、ヘキスト（Hoechst）色素33342、ヘキスト色素33258、ナイチジン（nitidine）、ファガロニン、エピベルベリン（epiberberine）、コラリン（coralyne）、β−ラパコン、BC-4-1、IST-622、ルビテカン（rubitecan）、ピラゾロアクリジン、XR-5000ならびにこれらの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物および代謝物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいトポイソメラーゼ阻害薬には、イリノテカン、SN-38およびそれらの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物および包接化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態ではトポイソメラーゼ阻害薬は、イリノテカン以外である。
【００４５】  3.1.定義
本明細書で使用される場合、「癌」という用語には、固形腫瘍および血行性腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものではない。癌という用語は、皮膚組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を指す。本発明は、頭部、首、眼球、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓および脳の癌など（これらに限定されるものではない）の各種癌の治療を包含する。「癌」という用語はさらに、別段の断りがない限り、原発性および転移性の癌を包含する。
【００４６】  本明細書で化合物または化学部分を説明するのに使用される場合、「誘導体」という用語は、少なくとも１個の結合の飽和度が変わっているか（例：単結合が二重結合もしくは三重結合に変わっている）、あるいは少なくとも１個の水素原子が異なる原子もしくは化学部分に置き換わっている化合物または化学部分を意味する。異なる原子および化学部分の例としては、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄、水酸基、メトキシ、アルキル、アミン、アミド、ケトンおよびアルデヒドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】  本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、ある化合物の誘導体であって、生体条件下で（in vitroまたはin vivo）加水分解、酸化その他の反応を受けてその化合物を与えることができるものを意味する。プロドラッグの例には、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カーバメート、生体加水分解性カーボネートおよび生体加水分解性ウレイドのような生体加水分解性部分を有するトポイソメラーゼ阻害薬またはサリドマイドの誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】  本明細書で使用される場合、「生体加水分解性カーバメート」、「生体加水分解性カーボネート」および「生体加水分解性ウレイド」という用語は、それぞれある化合物のカーバメート、カーボネートもしくはウレイドであって、１）その化合物の生理活性を妨害せずに、取り込み、作用持続または作用開始などのin vivoでの有利な特性をその化合物に与えることができるか；あるいは２）生理的に不活性であるが、in vivoで生理活性化合物に変換されるものを意味する。生体加水分解性カーバメートの例には、低級アルキルアミン類、置換エチレンジアミン類、アミノ酸類、ヒドロキシアルキルアミン類、複素環およびヘテロ芳香族アミン類、ならびにポリエーテルアミン類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】  本明細書で使用される場合、「生体加水分解性エステル」という用語は、ある化合物のエステルであって、１）その化合物の生理活性を妨害せずに、取り込み、作用持続または作用開始などのin vivoでの有利な特性をその化合物に与えることができるか；あるいは２）生理的に不活性であるが、in vivoで生理活性化合物に変換されるものを意味する。生体加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類およびコリンエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】  本明細書で使用される場合、「生体加水分解性アミド」という用語は、ある化合物のアミドであって、１）その化合物の生理活性を妨害せずに、取り込み、作用持続または作用開始などのin vivoでの有利な特性をその化合物に与えることができるか；あるいは２）生理的に不活性であるが、in vivoで生理活性化合物に変換されるものを意味する。生体加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】  本明細書で使用される場合、「純粋なジアステレオマー」という用語は、ある化合物の１種類のジアステレオマーを含有し、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物を意味する。代表的な純粋なジアステレオマーは、化合物の１種類のジアステレオマーを約80重量％強含み、その化合物の他のジアステレオマーは約20重量％未満含む化合物、より好ましくは化合物の１種類のジアステレオマーを約90重量％強含み、その化合物の他のジアステレオマーは約10重量％未満含む化合物、さらに好ましくは化合物の１種類のジアステレオマーを約95重量％強含み、その化合物の他のジアステレオマーは約５重量％未満含む化合物、最も好ましくは化合物の１種類のジアステレオマーを約99重量％強含み、その化合物の他のジアステレオマーは約１重量％未満含む化合物である。
【００５２】  本明細書で使用される場合、「光学的に純粋な」、「純粋なエナンチオマー」および「光学的に純粋なエナンチオマー亅という用語は、ある化合物の一方のエナンチオマーを含み、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない組成物を意味する。代表的な光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物の一方のエナンチオマーを約80重量％強含み、その化合物の反対のエナンチオマーを約20重量％未満含む組成物、より好ましくは化合物の一方のエナンチオマーを約90重量％強含み、その化合物の反対のエナンチオマーを約10重量％未満含む組成物、さらに好ましくは化合物の一方のエナンチオマーを約95重量％強含み、その化合物の反対のエナンチオマーを約５重量％未満含む組成物、最も好ましくは化合物の一方のエナンチオマーを約99重量％強含み、その化合物の反対のエナンチオマーを約１重量％未満含む組成物である。
【００５３】発明の説明
本発明は、医薬組成物、医薬製剤、キット、癌などの疾患または状態の治療方法、転移予防方法、抗癌剤の治療プロファイルの改善方法ならびに化学療法および放射線療法に関連する副作用を軽減もしくは回避する方法を包含する。
【００５４】  本発明は一部において、サリドマイドが（１）癌を治療し；（２）癌についての他の化学療法もしくは放射線療法の効力もしくは耐容性を高め；あるいは（３）他の抗癌剤のある種の用量制限性毒性の重度を低下させる能力に基づくものである。本発明の実施形態には、癌の治療もしくは予防方法であって、患者に対して、サリドマイドまたはそれの誘導体、類縁物、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を、少なくとも１種類の他の抗癌剤との併用で投与する段階を有する方法が含まれる。本発明の別の実施形態は、抗癌剤に関連する副作用の軽減もしくは回避方法であって、患者に対して、サリドマイドまたはそれの誘導体、類縁物、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物を投与する段階を有する方法を包含する。本発明の方法で使用することができる他の抗癌剤の例には、タキソール（パクリタキセル）、タキソテレ（taxotere）（ドセタキセル（docetaxel））、ドキソルビシン、シスプラチン、トポイソメラーゼ阻害薬ならびに本明細書に記載の他の薬剤（例：セクション4.1.1で後述のもの）などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では、最も好ましい抗癌剤はトポイソメラーゼ阻害薬である。本発明の他の実施形態は、サリドマイドまたはそれの誘導体、類縁物、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびに少なくとも１種類の他の抗癌剤を含む医薬組成物、医薬製剤およびキットを包含する。
【００５５】  本発明はさらに、１）比較的大きい割合の患者で化学療法を達成させる方法；２）消化管毒性後の患者の栄養状態悪化を回避する方法；ならびに３）化学療法の際の患者の全体的な生活の質を改善する方法を包含する。
【００５６】  本発明の好ましい実施形態は、各種の原発性もしくは転移性癌の治療または予防で使用される場合に、サリドマイドがトポイソメラーゼ阻害薬の全体的治療プロファイルを改善する特有の能力に基づいたものである。例えば、本発明で使用されるサリドマイドは、通常または承認された用量でのトポイソメラーゼ阻害薬の効力を高めることができる。さらに、サリドマイドを相対的に低用量のトポイソメラーゼ阻害薬と併用して、その阻害薬の効力を維持しながらそれに関連する有害な影響を軽減もしくは回避することができる。さらに、サリドマイドを本発明の方法で用いて、トポイソメラーゼ阻害薬投与に関連する副作用を軽減もしくは回避することもできる。実際、サリドマイドの好ましい使用は、トポイソメラーゼ阻害薬の不耐性を軽減もしくは回避して、癌治療において相対的に多い量でそれを使えるようにするというものである。さらに、本発明の具体的な実施形態は、トポイソメラーゼ阻害薬によって生じる消化管毒性を軽減もしくは回避するためのサリドマイドの使用を包含する。すなわち本発明は、サリドマイドとトポイソメラーゼ阻害薬との間の予想外かつ独特の相乗効果によって生じる治療効果を包含する。その治療効果の一つは、トポイソメラーゼ阻害薬の力価または効力の向上である。別の効果は、トポイソメラーゼ阻害薬の毒性低下または安全性向上である。
【００５７】  本発明の組成物には、医薬組成物の製造に有用な原薬組成物（例：低純度または非滅菌組成物）、医薬組成物（すなわち、患者への投与に好適な組成物）および個々の製剤などがある。本発明の組成物および製剤はそれぞれ、本明細書で「有効成分」と称されるものを少なくとも２種類含んでいる。第１の有効成分は、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物である。第２の有効成分は、サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類縁物、またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物である。
【００５８】  本発明の方法および組成物で使用可能なトポイソメラーゼ阻害薬の例には、カンプトテシン；イリノテカン；SN-38；トポテカン；9-アミノカンプトテシン；GG-211（GI147211）；DX-8951f；IST-622；ルビテカン；ピラゾロアクリジン；XR-5000；セイントピン；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；およびレベッカマイシン；ブルガレイン；ヘキスト色素33342およびヘキスト色素33258などの（これらに限定されるものではない）DNAマイナーグルーブ結合剤；ナイチジン；ファガロニン；エピベルベリン；コラリン；β−ラパコン；BC-4-1；ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物およびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8: 837-855 (1997)およびMoreau, P., et al., J. Med. Chem. 41: 1631-1640 (1998)参照）。本発明の方法および組成物で使用可能なカンプトテシン誘導体の例は、例えば米国特許第6043367号；同6040313号；同5932588号；同5916896号；同5889017号；同5801167号；同5674874号；同5658920号；同5646159号；同5633260号；同5604233号；同5597829号；同5552154号；同5541327号；同5525731号；同5468754号；同5447936号；同5446047号；同5401747号；同5391745号；同5364858号；同5340817号；同5244903号；同5227380号；同5225404号；同5180722号；同5122606号；同5122526号；同5106742号；同5061800号；同5053512号；同5049668号；同5004758号；同4981968号；同4943579号；同4939255号；同4894456号；および同4604463号（これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）によって開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害薬には、イリノテカン、SN-38ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物およびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】  多くのトポイソメラーゼ阻害薬が１以上のキラル中心を有する。本発明の方法および組成物は、そのようなトポイソメラーゼ阻害薬のラセミ混合物、ならびにそれのジアステレオマーもしくはエナンチオマーの豊富（すなわち、不均等）混合物およびそのような阻害薬の純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーの使用を包含する。トポイソメラーゼ阻害薬の純粋なもしくは実質的に純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーは、当業界で公知の方法によって製造することができる。それには、キラル塩の分割、不斉合成またはキラルクロマトグラフィーなどがあるが、これらに限定されるものではない（Beesley, T. E. and Scott, R. P. W., Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, New York: 1999); Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R. E. and Aube, J., eds. (Elsevier, Amsterdam: 1996); Advanced Asymmetric Synthesis, Stephenson, G. R., ed. (Chapman & Hall, London: 1996);およびAsymmetric Synthetic Methodology, Ager, D. R. and East, M. B., eds. (CRC, Boca Raton: 1996)参照。Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York: 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY: 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, Eliel, E. L., ed. (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1972)も参照）。さらに、トポイソメラーゼ阻害薬の製薬上許容されるプロドラッグを本発明の方法および組成物で用いることも想到される。本明細書に開示のトポイソメラーゼ阻害薬ならびに当業界で公知のものの生理活性代謝物も、本発明の方法および組成物で用いることができる。トポイソメラーゼ阻害薬の生理活性代謝物の例としては、イリノテカンの代謝物であるSN-38がある。
【００６０】  サリドマイドはキラル中心を有し、ラセミ体として販売されている。従って、本発明の方法および組成物は、ラセミ体のサリドマイドならびにサリドマイドの光学的に純粋なエナンチオマーの使用を包含する。サリドマイドの光学的に純粋なエナンチオマーは当業界で公知の方法によって製造することができる。それには、キラル塩の分割、不斉合成またはキラルクロマトグラフィーなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、サリドマイドの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、包接化合物および誘導体を本発明の方法および組成物で用いることも想到される。本発明の方法および組成物で使用可能なサリドマイドの誘導体の例には、タグルチミド（taglutimide）、スピジミド（supidimide）、EM-12および国際特許出願WO94/20085（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明に包含されるサリドマイドの他の誘導体には、６−アルキル−２−［３′−または４′−ニトロフタルイミド］−グルタルイミド類および６−アルキル−３−フェニルグルタルイミド類などがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、De, A. U., and Pal. D., J. Pharm. Sci. 64 (2): 262-266 (1975)参照）。好ましいサリドマイド誘導体は、アミノサリドマイドなどのサリドマイドのアミノ類縁物である。
【００６１】  4. 1. 治療および予防方法
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける非常に多様な疾患および状態の治療および予防方法を包含する。本発明の製剤を本発明の方法で使用することができるが、本明細書に開示の有効成分は、別個に、いずれか適切な形態で、いずれか好適な経路で投与することができる。
【００６２】  理論に拘束されるものではないが、癌を患っている患者へのトポイソメラーゼ阻害薬およびサリドマイドの併用が、独特かつ予想外の相乗効果をもたらすものと考えられている。詳細には、理論に拘束されるものではないが、サリドマイドがトポイソメラーゼ阻害薬との組み合わせで作用して、より迅速に癌細胞を殺しながら、同時に消化管副作用（例：下痢）ならびに化学療法（例：トポイソメラーゼ阻害薬を使用）および放射線療法に関連する他の副作用を軽減することができると考えられている。
【００６３】  従って、本発明の１実施形態は、癌の治療および／または予防方法を包含する。治療することができる癌の例が本明細書に開示されており、頭部、首、眼球、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓および脳の原発性および転移性癌などがあるが、これらに限定されるものではない。治療可能な癌の具体例には、AIDS関連の白血病および成人Ｔ細胞白血病性リンパ腫；肛門癌；星状細胞腫；胆道癌；膀胱癌などの膀胱の癌；神経膠芽腫および髄芽細胞腫などの脳の癌；乳癌などの乳房の癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；結直腸癌などの結腸の癌；子宮内膜癌；食道癌；ユーイング肉腫；胃癌；妊娠栄養芽層癌；神経膠腫；毛状細胞白血病；頭部および首の癌；急性および慢性のリンパ性および骨髄性白血病などの血液腫瘍；肝細胞癌；カポジ肉腫；腎臓癌；多発性骨髄腫；ボーエン病およびページェット病などの上皮内腫瘍；肝臓癌；小細胞癌などの肺の癌；ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞性リンパ腫、小胞性混合リンパ腫およびリンパ芽球性リンパ腫などのリンパ腫；リンパ性白血病；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌などの口の癌；上皮細胞、間質細胞、胚細胞および間葉細胞から生じるものなどの卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；軟組織肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫などの肉腫；メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌などの皮膚癌；睾丸癌および性腺腫瘍（例：精上皮腫、精上皮腫以外［奇形腫、絨毛膜癌］）、間質腫瘍および生殖細胞腫瘍などの睾丸の癌；甲状腺腺癌および髄様癌などの甲状腺癌；ならびに腺癌およびウイルムス腫瘍などの腎臓癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】  本発明は、原発性および転移性癌患者の治療方法を包含する。本発明はさらに、癌治療歴のある患者ならびに癌治療歴のない患者の治療方法を包含する。実際、本発明の方法および組成物を、第１選択および第２選択癌治療で用いることができる。本発明の具体的な実施形態では、癌は転移性である。別の具体的な実施形態では癌患者は、抗癌剤療法歴を有するために免疫抑制されている（例：化学療法放射線）。好ましい実施形態では、副作用や不耐症が起こる前に、トポイソメラーゼ治療を受けている患者にサリドマイドを投与する。
【００６５】  本発明の他の実施形態には、患者に安全かつ効果的に投与できるトポイソメラーゼ阻害薬の用量を増加する方法、ならびに用量制限性毒性を回避しながら、患者にトポイソメラーゼ阻害薬を投与するのに用いられる投与サイクルを変える方法が含まれる。
【００６６】  詳細に記載されている本発明の別の実施形態は、化学療法および／または放射線療法に関連する有害または望ましくない効果を軽減、治療および／または予防する方法を包含する。
【００６７】  4.1.1.癌の治療および／または予防方法
本発明によって包含される癌の治療および／または予防方法は、癌にかかったまたは癌にかかる可能性のある患者（例：ヒト）に対して、１）抗癌剤および２）サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類縁物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグという少なくとも２種類の薬剤（本明細書においては、「有効成分」または「活性薬剤」とも称する）を投与する段階を有する。好ましい抗癌剤は、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物およびプロドラッグである。この２種類の有効成分は、同時投与、順次投与、ならびに同一もしくは異なる投与経路で投与することができる。例えば、一方の有効成分（例：サリドマイド）を、他方の有効成分の投与の前、途中または後に患者に投与することができる。
【００６８】  本発明の好ましい方法には、１）トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の投与；２）サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または包接化合物の投与；ならびに３）放射線療法がある。各薬剤の投与は、放射線療法の前、途中または後に行うことができる。
【００６９】  本発明の別の実施形態は、１）トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物；２）サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物；ならびに３）別の抗癌剤という少なくとも３種類の有効成分を同時または順次投与する段階を有する癌の治療方法を包含する。
【００７０】  本発明の医薬組成物および製剤およびキットなどの本発明の各種実施形態で使用可能な抗癌剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（acodazole）；アクロニン；アドゼレシン（adozelesin）；アルデスロイキン（aldesleukin）；アルトレタミン（altretamine）；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（anastrozole）；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン（azacitidine）；アゼテーパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット（batimastat）；ベンゾデーパ（benzodepa）；ビカルタミド（bicalutamide）；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド（bisnafide）；ビゼレシン（bizelesin）；硫酸ブレオマイシン；ブレキナール（brequinar）ナトリウム；ブロピリミン（bropirimine）；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン（carzelesin）；セデフィンゴル（cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン（cladribine）；メシル酸クリスナトール（crisnatol）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（decitabine）；デクソルマプラチン（dexormaplatin）；デザグアニン（dezaguanine）；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン（diaziquone）；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（droloxifene）；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート（edatrexate）；塩酸エフロルニチン（eflornithine）；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン（enloplatin）；エンプロメート（enpromate）；エピプロピジン（epipropidine）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール（etanidazole）；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール（fadrozole）；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド（fenretinide）；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン（fludarabine）；フルオロウラシル；フルオロシタビン（flurocitabine）；フォスキドン（fosquidone）；フォストリエシン（fostriecin）ナトリウム；ゲムシタビン（gemcitabine）；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン（ilmofosine）；インターロイキンII（組換えインターロイキンIIすなわちrIL2を含む）、インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ−Ia；インターフェロンγ-Ib；イプロプラチン（iproplatin）；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド（lanreotide）；レトロゾール（letrozole）；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（liarozole）；ロメトレキソール（lometrexol）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（losoxantrone）；マソプロコール（masoprocol）；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキ��ート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン（metoprine）；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（mitocarcin）；マイトクロミン（mitocromin）；ミトギリン；マイトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；マイトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン（ormaplatin）；オキシスラン（oxisuran）；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ（pegaspargase）；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（perfosfamide）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（piroxantrone）；プリカマイシン；プロメスタン（plomestane）；ポルフィマー（porfimer）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（riboprine）；ログレチミド（rogletimide）；サフィンゴール（safingol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルフォセート（sparfosate）ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン（spiromustine）；スピロプラチン（spiroplatin）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（sulofenur）；タリソマイシン；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン（teloxantrone）；テモポルフィン（temoporfin）；テニポシド；テロキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（tirapazamine）；クエン酸トレミフェン（toremifene）；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン（triciribine）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（triptorelin）；塩酸ツブロゾール（tubulozole）；ウラシルマスタード；ウレデーパ（uredepa）；バプレオチド（vapreotide）；ベルテポルフィン（verteporfin）；硫酸ビンプラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン（vinorelbine）；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール（vorozole）；ゼニプラチン（zeni
platin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン（zorubicin）などがあるが、これらに限定されるものではない。他の抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンD3；５−エチニルウラシル；アビラテロン（abiraterone）；アクラルビシン；アシルフルベン（acylfulvene）；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン（adozelesin）；アルデスロイキン（aldesleukin）；ALL-TK拮抗薬；アルトレタミン（altretamine）；アンバムスチン（ambamustine）；アミドックス（amidox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン（amrubicin）；アムサクリン；アナグレリド（anagrelide）；アナストロゾール（anastrozole）；アンドログラフォリド（andrographolide）；血管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス（autarelix）；抗背側化（anti-dorsalizing）形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン性前立腺癌薬；抗エストロゲン剤；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン（atamestane）；アトリムスチン（atrimustine）；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン（azasetron）；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチン（baccatin）III誘導体；バラノール（balanol）；バチマスタット（batimastat）；BCR／ABL拮抗薬；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン（alethine）；ベータクラマイシン（betaclamycin）Ｂ；ベツリニン（betulinic）酸；bFGF阻害薬；ビカルタミド（bicalutamide）；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン（bizelesin）；ブレフラート（breflate）；ブロピリミン（bro
pirimine）；ブドチタン（budotitane）；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール（calcipotriol）；カルホスチン（calphostin）Ｃ；カンプトテシン誘導体類；カナリポックス（canarypox）IL-2；カペシタビン（capecitabine）；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRestM3；CARN700；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン（carzelesin）；カゼインキナーゼ阻害薬（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピン（cecropin）Ｂ；セトロレリックス（cetrorelix）；クロリン類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト（cicaprost）；シス−ポルフィリン；クラドリビン（cladribine）；クロミフェン類縁物；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチン（combretastatin）A4；コンブレタスタチン類縁物；コナゲニン（conagenin）；クランベシジン（crambescidin）816；クリスナトール（crisnatol）；クリプトフィシン（cryptophycin）８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシン（curacin）Ａ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）；細胞溶解因子；サイトスタチン（cytostatin）；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン（decitabine）；デヒドロジデムニン（dehydrodidemnin）Ｂ；デスロレリン（deslorelin）；デキサメタゾン；デクスイホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン（dexrazoxane）；デクスベラパミル（dexverapamil）；ジアジコン；ジデムニン（didemnin）Ｂ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール（docosanol）；ドラセトロン（dolasetron）；ドキシフルリジン；ドロロキシフ
ェン（droloxifene）；ドロナビノール（dronabinol）；デュオカルマイシン（duocarmycin）SA；エブセレン；エコムスチン（ecomustine）；エデルフォシン（edelfosine）；エドレコロマブ（edrecolomab）；エフロルニチン（eflornithine）；エレメン（elemene）；エミテフル（emitefur）；エピルビシン；エプリステリド（epristeride）；エストラムスチン類縁物；エストロゲン作働薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール（etanidazole）；リン酸エトポシド；エキセメスタン（exemestane）；ファドロゾール（fadrozole）；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド（fenretinide）；フィルグラスチム（filgrastim）；フィナステリド（finasteride）；フラボピリドール（flavopiridol）；フレゼラスチン（flezelastine）；フルアステロン（fluasterone）；フルダラビン（fludarabine）；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス（forfenimex）；フォルメスタン（formestane）；フォストリエシン（fostriecin）；フォテムスチン（fotemustine）；ガドリニウム・テキサフィリン（texaphyrin）；硝酸ガリウム；ガロシタビン（galocitabine）；ガニレリックス（ganirelix）；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン（gemcitabine）；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン（heregulin）；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン（ibandronic）酸；イダルビシン；イドキシフェン（idoxifene）；イドラマントン（idramantone）；イルモフォシン（ilmofosine）；イロマスタット（ilomastat）；イミダゾアクリドン類；イミキモド（imiquimod）；免疫刺激ペプチド；インシュリン様増殖因子−１受容体阻害薬；インターフェロン作働薬；インターフェロン類；インターロイキン類；ヨーベングアン（iobenguane）；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（iroplact）
；イルソグラジン（irsogladine）；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）Ｂ；イタセトロン（itasetron）；ジャスプラキノリド（jasplakinolide）；カハラリド（kahalalide）Ｆ；三酢酸ラメラリン（lamellarin）−Ｎ；ランレオチド（lanreotide）；レイナマイシン（leinamycin）；レノグラスチム（lenograstim）；硫酸レンチナン；レプトルスタチン（leptolstatin）；レトロゾール（letrozole）；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン（leuprorelin）；レバミゾール；リアロゾール（liarozole）；直鎖ポリアミン類縁物；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン（lobaplatin）；ロンブリシン；ロメトレキソール（lometrexol）；ロニダミン（lonidamine）；ロソキサントロン（losoxantrone）；ロバスタチン（lovastatin）；ロキソリビン（loxoribine）；ルルトテカン（lurtotecan）；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン（lysofylline）；細胞溶解ペプチド類；メイタンシン（maitansine）；マノスタチン（mannostatin）Ａ；マリマスタット（marimastat）；マソプロコール（masoprocol）；マスピン（maspin）；マトリリシン（matrilysin）阻害薬；マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン（merbarone）；メテレリン（meterelin）；メチオニナーゼ（methioninase）；メトクロプラミド；MIF阻害薬；ミフェプリストン（mifepristone）；ミルテフォシン（miltefosine）；ミリモスチム（mirimostim）；ミスマッチ二本鎖RNA；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトラクトール（mitolactol）；マイトマイシン類縁物；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン（mitotoxin）線維芽細胞増殖因子−サポリン（saporin）；ミトキサントロン；モファロテン（mofarotene）；モルグラモスチム（molgramostim）；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（myobacterium）細胞壁sk；モピダモール（mopidamol）；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍抑制剤１による療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン（acetyldinaline）；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン（nafarelin）；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン（naphterpin）；ナルトグラスチム（nartograstim）；ネダプラチン（nedaplatin）；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン（neridronic）酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド（nilutamide）；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；06-ベンジルグアニン；オクトレオチド（octreotide）；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン（onapristone）；オンダンセトロン（ondansetron）；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン（ormaplatin）；オサテロン（osaterone）；オキサリプラチン（oxaliplatin）；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類縁物；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール（panaxytriol）；パノミフェン（panomifene）；パラバクチン；パゼリプチン（pazelliptine）；ペガスパルガーゼ（pegaspargase）；ペルデシン（peldesine）；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルフォスファミド（perfosfamide
）；ペリリル（perillyl）アルコール；フェナジノマイシン（phenazinomycin）；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン（pirarubicin）；ピリトレキシム（piritrexim）；プラセチン（placetin）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアゾーム（proteasome）阻害薬；プロテインＡ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；タンパク質キナーゼＣ阻害薬類、ミクロアルガル（microalgal）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；raf拮抗薬；ラルチトレキセド（raltitrexed）；ラモセトロン（ramosetron）；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ras阻害薬；ras-GAP阻害薬；脱メチル化レテリプチン（retelliptine）；エチドロン酸レニウムRe186；リゾキシン；リボザイム類；RIIレチナミド；ログレチミド（rogletimide）；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド（romurtide）；ロキニメックス（roquinimex）；ルビギノン（rubiginon）B1；ルボキシル（ruboxyl）；サフィンゴル（safingol）；セイントピン；SarCNU；サルコフィトール（sarcophytol）Ａ；サルグラモスチム（sargramostim）；Sdi1模倣薬；セムスチン；セネセンス（senescence）由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達調節剤；１本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（sizofiran）；ソブゾキサン（sobuzoxane）；ボロカプトン酸（borocaptate）ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（sonermin）；スパルフォシン（sparfosic）酸；スピカマイシン（spicamycin）Ｄ；スピロムスチン；スプレノペンチン（splenopentin）；スポンジスタチン（spongistatin）１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン（sulfinosine）；過活性（superactive）血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン（tallimustine）；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン（tauromustine）；タザロテン（tazarotene）；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン（temoporfin）；テモゾロミド（temozolomide）；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン（tetrazomine）；サリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン（thiocoraline）；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン（thymalfasin）；チモポイエチン受容体作働薬；チモトリナン（thymotrinan）；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ；チラパザミン（tirapazamine）；チタノセン・ビクロリド；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン（toremifene）；分化全能幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（triciribine）；トリメトレキサート；トリプトレリン（triptorelin）；トロピセトロン（tropisetron）；ツロステリド（turosteride）；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン類（tyrphostins）；UBC阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド（vapreotide）；バリオリン（variolin）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬：ベラレソール（velaresol）；ベラミン（veramine）；ベルジン類（verdins）；ベルテポルフィン（verteporfin）；ビノレルビン（vinorelbine）；ビンキサルチ
ン（vinxaltine）；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール（vorozole）；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジラスコルブ（zilascorb）；およびジノスタチンスチマラマー（stimalamer）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい別の抗癌剤は、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。これら２薬剤は、サリドマイドおよびトポイソメラーゼ阻害薬を用いる方法で使用する場合に特に有用である。
【００７１】  癌の急性もしくは慢性管理における各有効成分の予防用量もしくは治療用量の大きさは、具体的な有効成分、癌の重度および種類ならびに投与経路によって変動するのが典型的である。用量そして恐らくは投与回数も、患者の年齢、体重、応答および過去の病歴に応じて変動し得る。好適な投与方法は、例えば文献に報告および参考資料（Physician′s Desk Reference（登録商標）(54th ed., 2000)）で推奨の用量に従って、そのような因子について妥当な検討を加えて、当業者であれば容易に選択することができる。
【００７２】  別段の記載がない限り、本発明の実施形態で使用される各有効成分の予防もしくは治療用量の大きさは、当業者には安全かつ有効であることが公知であるか、規制当局に承認されているものである。
【００７３】  本発明の１実施形態では、トポイソメラーゼ阻害薬であるイリノテカンを、約1〜約1000mg／m2の量、好ましくは約25〜約750mg／m2の量、より好ましくは約50〜約500mg／m2の量、最も好ましくは約100〜約350mg/m2の量で約３週間ごとに非経口投与する。そして本発明の１実施形態では、サリドマイドを１日あたり約１〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で経口投与する。
【００７４】  本明細書の別の箇所に説明しているように、本発明は治療上安全かつ有効な用量の抗癌剤（例：トポイソメラーゼ阻害薬）間の時間を短縮する方法を包含する。結果的に、本発明のある具体的な実施形態では、イリノテカンを約３週間未満（例：約２週間ごとに１回、約10日ごとに１回、または約毎週１回）のサイクルで投与する。本発明によってさらに、抗癌剤投与サイクルの頻度、回数および長さを大きくすることができる。そこで、本発明の別の具体的な実施形態は、単独で投与した場合に代表的なサイクルより多くのサイクルでのイリノテカン投与を包含する（例えば、Physicians′Desk Reference, 2412-2418 (54th ed., 2000)参照）。本発明のさらに別の具体的な実施形態では、サリドマイドの併用を行わない患者では通常は用量制限性毒性を生じると考えられる比較的多いサイクルでイリノテカンを投与する。
【００７５】  本発明の代表的な実施形態では、トポイソメラーゼ阻害薬を、各サイクルで約90分間かけて静脈注入によって投与する。トポイソメラーゼ阻害薬がイリノテカンである具体的な実施形態では、１サイクルは第１日、第８日、第15日および第22日での約125mg／m2のイリノテカン投与と次に２週間の休業期間を有する。別の具体的な実施形態では、各サイクルは約350mg／m2のイリノテカン投与と、それに続く３週間の休薬期間を有する。代表的には、イリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬を患者に投与するサイクル数は、約１〜約12サイクル、より代表的には約２〜約10サイクル、さらに代表的には約２〜約８サイクルである。
【００７６】  上記の用量および頻度は、本明細書で使用される「治療上有効な」、「予防上有効な」および「治療上または予防上有効な」という用語に包含される。サリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量に関して使用される場合、それらの用語はさらに、放射線照射またはトポイソメラーゼ阻害薬などの抗癌剤投与に関連する副作用を軽減、予防または排除するサリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量、あるいは癌の治療または予防における放射線療法または抗癌剤の効力を他の形態で高める量を包含する。
【００７７】  特定の有効成分に用いられる特定の投与経路の好適性は、その有効成分自体（例えば、血流に入る前に分解することなく、経口投与できるか否か）および治療対象の疾患によって決まる。例えば皮膚または露出粘膜組織での腫瘍の治療は、一方または両方の有効成分を局所投与、経皮投与または粘膜投与（例：経鼻投与、舌下投与、口腔内投与、直腸投与または膣投与）する場合に、より効果的なものとなり得る。体内腫瘍の治療または身体のある部分から別の部分に広がる可能性のある癌の予防は、一方または両方の有効成分を非経口投与または経口投与する場合に、より効果的なものとなり得る。同様に、疾患の急性治療には非経口投与が好ましい可能性があるが、疾患の慢性治療または予防には、経皮もしくは皮下の投与経路を用いることができる。
【００７８】  4.1.2.抗癌剤用量増加方法
本発明は、患者に対して安全かつ効果的に投与することができるトポイソメラーゼ阻害薬などの抗癌剤の用量を増加させる方法を包含する。その方法は、サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを患者（例：ヒト）に投与する段階を有する。この方法の恩恵を受けることができる患者は、サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの投与によって緩和または軽減されるが、それを行わなければ安全かつ効果的に患者に投与することができるトポイソメラーゼ阻害薬の量を制限することになると考えられるような、重度の抗癌剤関連の副作用を患う可能性がある患者である。そのような副作用は、本明細書では「用量制限性」と称される。
【００７９】  例えば、トポイソメラーゼ阻害薬に関連し、患者に対して安全かつ効果的に投与することができるトポイソメラーゼ阻害薬の量を制限し得る副作用には、早発性および遅発性の下痢および鼓腸など（これらに限定されるものではない）の消化管毒性；吐き気；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部痙攣；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛；呼吸困難；不眠症；眩暈、粘膜炎、口内乾燥および腎不全などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】  本発明の具体的な方法によれば、サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害薬投与の前、途中または後に投与することができる。ある実施形態では、サリドマイドを１日あたり、約１〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で経口投与する。
【００８１】  4.1.3.化学療法および放射線療法関連の副作用の治療および／または予防方法
本明細書の別の箇所に記載のように本発明は、癌患者に対して行われるような化学療法および／または放射線療法に関連する副作用の治療および／または予防方法を包含する。この方法には、副作用発生の前、途中または後に、サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを、患者（例：ヒト）に投与する段階がある。
【００８２】  この方法によって治療または予防することができる化学療法および放射線療法に関連する副作用の例には、早発性および遅発性の下痢および鼓腸など（これらに限定されるものではない）の消化管毒性；吐き気；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部痙攣：発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛；呼吸困難；不眠症；眩暈、粘膜炎、口内乾燥および腎不全などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】  この方法によれば、サリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを、化学療法または放射線療法の前、途中または後に投与する。この方法の１実施形態では、トポイソメラーゼ阻害薬投与または放射線療法の前に、サリドマイドを投与する。別の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害薬投与または放射線療法の途中または後にサリドマイドを投与する。さらに別の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害薬または放射線療法での各処置につき少なくとも２回サリドマイドを投与する。例えば、処置時に１回と処置後に少なくとも１回、処置前に１回と処置時に１回、処置前に１回と処置後に少なくとも１回の両方、あるいはそれらの組み合わせがある。好ましくはサリドマイドは、有害事象や症状が起こる前に投与する。実際にサリドマイドは、化学療法および／または放射線療法を実施する前に患者に投与することができ、その場合サリドマイドは保護剤と考えることができる。
【００８４】  この方法の具体的な実施形態ではサリドマイドは、放射線療法またはトポイソメラーゼ阻害薬など（それに限定されるものではない）の抗癌剤投与後、１日あたり経口投与で、約１〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与する。
【００８５】  4.2.医薬組成物および製剤
医薬組成物は、個々の製剤の製造で用いることができる。結果的に、本発明の医薬組成物および製剤は、本明細書で開示の有効成分（例：トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物、ならびにサリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類縁物またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物）を含む。本発明の医薬組成物および製剤はさらに、１以上の賦形剤を含むことができる。
【００８６】  本発明の医薬組成物および製剤は、１以上の別の有効成分を含むこともできる。適宜の別の有効成分の例には、ロイコボリン、５−フルオロウラシルおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】  本発明の単位製剤は、患者への経口投与、粘膜投与（例：経鼻投与、舌下投与、膣投与、口腔投与または直腸投与）、非経口投与（例：皮下投与、静脈投与、ボラス注射、筋肉投与または動脈投与）または経皮投与に好適である。製剤の例には、錠剤；カプレット（caplets）；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤；分散液；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト；粉剤；包帯；クリーム；膏薬；液剤；貼付剤；エアロゾル（例：経鼻噴霧剤または吸入剤）；ゲル；懸濁液（例：水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、液剤およびエリキシル剤などの患者への経口もしくは粘膜投与に好適な液体製剤；患者への非経口投与に好適な液体製剤；ならびに再構成することで患者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる無菌固体（例：結晶固体もしくは非晶質固体）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】  本発明の製剤の組成、形状および種類は通常、その用途に応じて変わる。例えば疾患の急性治療に使用される製剤は、それが含む１以上の有効成分の量を、同じ疾患の慢性治療に使用される製剤より多く含むことができる。同様に非経口製剤は、それが含む１以上の有効成分の量を、同じ疾患を治療するのに使用される経口製剤より少なくすることができる。本発明によって包含される具体的な製剤が互いに変動し得る上記および他の形態については、当業者には容易に理解できよう（例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照）。
【００８９】  代表的な医薬組成物および製剤は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、医薬分野の当業者には公知であり、限定するものではないが、好適な賦形剤の例は本明細書に挙げてある。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への組み込みに好適であるか否かは、製剤を患者に投与する形態など（それに限定されるものではない）の当業界で公知の各種要素によって決まる。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤での使用に適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性も、製剤中の具体的な有効成分によって決まり得る。例えば、一部の有効成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤によって、あるいは水に曝露された場合に加速される場合がある。１級もしくは２級アミンを含む活性成分は、そのような分解加速に対して特に感受性である。従って本発明は、存在したとしても乳糖その他の単糖類や二糖類をほとんど含まない医薬組成物および製剤を包含する。本明細書で使用される場合、「乳糖を含まない」という用語は、存在したとしても、乳糖の存在量が有効成分の分解速度を実質的に高めるには不十分であることを意味する。
【００９０】  本発明の乳糖を含まない組成物は、当業界で公知であって、例えば米国薬局方（USP）SP（XXI）／NF（XVI）に挙げられている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖を含まない組成物は、製薬上適合性で製薬上許容される量で、有効成分、結合剤／充填剤および潤滑剤を含む。好ましい乳糖を含まない製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ澱粉およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９１】  本発明はさらに、水が一部の化合物の分解を促進し得ることから、有効成分を含む無水の医薬組成物および製剤を包含する。例えば医薬分野では、貯蔵寿命や経時的な製剤の安定性などの特徴を確認することを目的として長期保存をシミュレーションする手段として、水を加えること（例：５％）が広く認められている（例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照）。実際に、水および加熱によって、一部化合物の分解が促進される。そこで、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、輸送および使用の際には、水分および／または湿度に直面するのが普通であることから、製剤に対する水の効果は重要な意味を有し得る。
【００９２】  本発明の無水医薬組成物および製剤は、無水もしくは低含水量の成分および低水分もしくは低湿度の条件を用いて製造することができる。製造、包装および／または保管時に水分および／または湿度との実質的接触が予想される場合、乳糖ならびに１級もしくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含む医薬組成物および製剤は好ましくは無水である。
【００９３】  無水医薬組成物は、それの無水性が維持されるように製造および保管しなければならない。従って、無水組成物は好ましくは、好適な処方キットに入れることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装する。好適な包装の例には、気密密閉ホイル、プラスチック、単位製剤容器（例：バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】  本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物および製剤を包含する。「安定化剤」と称されるそのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】  賦形剤の量および種類の場合と同様、製剤中の有効成分の量および具体的な種類は、それを患者に投与する経路など（それに限定されるものではない）の要素によって異なり得る。しかしながら、本発明の代表的な製剤は、約１mg〜約2000mg、より好ましくは約50mg〜約1000mg、さらに好ましくは約100mg〜約750mg、最も好ましくは約200mg〜約500mgの量で、サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類縁物、あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを含む。同様に、本発明の代表的な製剤は、約１mg〜約1000mg、より好ましくは約25mg〜約750mg、さらに好ましくは約50mg〜約500mg、最も好ましくは約100mg〜約350mgの量で、トポイソメラーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグもしくは誘導体を含む。
【００９６】  4.2.1.経口製剤
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセルおよび液体（例：香味シロップ）など（それらに限定されるものではない）の個別に分離した製剤として提供することがぞきる。そのような製剤は所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の製剤学方法によって製造することができる（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照）。
【００９７】  本発明の代表的な経口製剤は、従来の医薬調合法に従って、有効成分と少なくとも１種類の賦形剤とを十分に混合して組み合わせることで製造される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて、非常に多様な剤型を取ることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル製剤で使用するのに好適な賦形剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤および着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。固体経口製剤（例：粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】  投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体賦形剤を用いる。所望に応じて錠剤は、標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような製剤は、いずれかの製剤学方法によって製造することができる。通常は医薬組成物および製剤は、有効成分を液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次に得られたものを必要に応じて所望の形に成形することで製造される。
【００９９】  例えば錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、場合によって賦形剤と混合した、粉末もしくは顆粒などの自由流動形態での有効成分を好適な機械で圧縮することで製造される。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで得ることができる。
【０１００】  本発明の経口製剤で使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプンその他のデンプン類、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ガム類、セルロースおよびそれの誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例：No.2208、2906、2910）、微結晶セルロースならびにそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】  好適な形の微結晶セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105（FMC社（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA）から市販）として販売されている材料およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低水分賦形剤もしくは添加剤には、AVICEL-PH-103（商標名）およびスターチ（Starch）1500LMなどがある。
【０１０２】  本明細書に開示の医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート類（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ澱粉およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は代表的には、医薬組成物または製剤中に約50〜約99重量％存在する。
【０１０３】  崩壊剤を本発明の組成物で用いて、水系環境に曝露した時に崩壊する錠剤を提供する。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は保管時に崩壊する可能性があるが、含有量が少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊することができない。そこで、多すぎたり少なすぎて有効成分の放出を悪い形で変えることのない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口製剤を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変えるものであり、当業者には容易に理解できる。代表的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
【０１０４】  本発明の医薬組成物および製剤で使用可能な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他の澱粉類、アルファ澱粉、他の澱粉類、粘土類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】  本発明の医薬組成物および製剤で使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例：落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。別の潤滑剤には例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、W. R. Grace Co., Baltimore, MD製造）、合成シリカの凝集エアロゾル（Degussa Co., Plano, TXによって販売）、CAB-O-SIL（Cabot Co., Boston, MAが販売している焼成二酸化ケイ素製品）およびそれらの混合物などがある。少しでも使用する場合に潤滑剤は、それを組み込む医薬組成物または製剤の約１重量％未満の量で使用するのが普通である。
【０１０６】  本発明の好ましい固体経口製剤は、サリドマイド、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、無水コロイド状シリカおよびゼラチンを含む。
【０１０７】  4.2.2.遅延放出型製剤
本発明の活性成分は、当業者には公知である徐放手段または投与装置によって投与することができる。例としては、米国特許第3845770号；同3916899号；同3536809号；同3598123号；ならびに同4008719号、同5674533号、同5059595号、同5591767号、同5120548号、同5073543号、同5639476号、同5354556および同5733566号（それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤を用いて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル類、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアもしくはそれらの組み合わせを用いた１以上の有効成分の遅延放出または徐放を行って、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤を、本発明の有効成分とともに用いるのに容易に選択することができる。そこで本発明は、徐放に適合させた錠剤、カプセル、ゲルカップ（gelcaps）およびカプレットなど（これらに限定されるものではない）の経口投与に好適な単位製剤を包含する。
【０１０８】  全ての徐放医薬は、相当する非徐放薬剤によって得られるものに勝る薬物療法の改善という共有の目標を有する。理想的には、医学的治療での至適に設計された徐放製剤の使用は、少量の原薬を用いて最短の時間で病状を治癒または抑制することを特徴とする。徐放製剤の利点には、薬剤活性の延長、投与回数の低減および患者服用遵守の向上などがある。さらに徐放製剤を用いて、薬剤の血中レベルなどの作用の開始時期またはその他の特性に影響を与えることができ、従って副作用（例：有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０１０９】  ほとんどの徐放製剤が、ただちに所望の治療効果を生じる量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、他の量の薬剤を徐々にしかも連続的に放出して、長期間にわたってその治療効果もしくは予防効果のレベルを維持するよう設計されている。体内でのその一定の薬剤レベルを維持するため、薬剤の製剤からの放出は、代謝および身体からの排泄を受ける薬剤量を補充する速度でなければならない。有効成分の徐放は、pH、温度、酵素、水その他の生理条件または化合物などの（それらに限定されるものではない）各種条件によって刺激することができる。
【０１１０】  4.2.3.非経口製剤
非経口製剤は、皮下投与、静脈投与（ボラス注射など）、筋肉投与および動脈投与など（これらに限定されるものではない）の各種経路によって患者に投与することができる。その投与は代表的には、汚染物に対する患者の自然防御を回避することから、非経口製剤は好ましくは無菌であるか、患者への投与前に滅菌可能なものである。非経口製剤の例には、注射用液剤、注射用の製薬上許容される媒体に溶解または懸濁させる乾燥品、注射用懸濁液および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】  本発明の非経口製剤を提供するのに用いることができる好適な媒体は、当業者には公知である。例を挙げると、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液など（これらに限定されるものではない）の水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど（これらに限定されるものではない）の水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】  本明細書に開示の１以上の有効成分の溶解度を高める化合物も、本発明の非経口製剤に組み込むことができる。例えばシクロデキストリンおよびそれの誘導体を用いて、サリドマイドおよびそれの誘導体の溶解度を高めることができる（例えば、米国特許第5134127号参照；参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１１３】  本発明の好ましい非経口組成物は、患者への投与に先だって５％ブドウ糖注射液USPまたは0.9%塩化ナトリウム注射液USPで希釈するようになっており、イリノテカン、ソルビトールNF粉末および乳酸USPを含有し、約3.0〜約3.8のpHを有する水溶液である。
【０１１４】  4.2.4.経皮、局所および粘膜製剤
本発明の経皮、局所および粘膜製剤には、点眼液、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳濁液、懸濁液その他の当業者には公知の製剤などがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照）。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、含嗽薬または経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮製剤には、「レザバー型」または「マトリクス型」貼付剤などがあり、それを皮膚に貼り、所定の期間にわたって着用させることで、所望の量の有効成分が浸透可能となるようにすることができる。
【０１１５】  本発明によって包含される経皮、局所および粘膜製剤を提供するのに用いることができる好適な賦形剤（例：担体および希釈剤）および他の材料は、製薬業界の当業者には公知であり、所定の医薬組成物または製剤を投与する特定の組織によって決まる。それを考慮すると、代表的な賦形剤には、無毒性で製薬上許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲルまたは軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油ならびにそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、保湿剤または湿潤剤も医薬組成物および製剤に加えることができる。そのような別の成分の例は当業界で公知である（例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)参照）。
【０１１６】  治療する具体的な組織に応じて、本発明の有効成分の投与の前に、それとの併用で、またはそれの後に別の成分を用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を助けることができる。好適な浸透促進剤には、アセトン；エタノール、オレイルアルコールおよびテトラヒドロフリルアルコールなどの各種アルコール類；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類；各種等級のコリドン（ポビドン、ポリビドン（Polyvidone））；尿素；ならびにTween80（ポリソルベート80）およびSpan60（モノステアリン酸ソルビタン）などの各種の水溶性または水不溶性糖エステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】  医薬組成物もしくは製剤のpHまたは医薬組成物もしくは製剤を投与する組織のpHを調節して、１以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、それのイオン強度または張度を調節して、送達を改善することができる。ステアリン酸類などの化合物を医薬組成物または製剤に加えて、１以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変えることで、送達を改善することもできる。それに関しては、ステアリン酸類が、製剤用液体媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達促進剤もしくは浸透促進剤として役立ち得る。有効成分の各種の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１１８】  4.2.5.キット
代表的には、本発明の有効成分は好ましくは、患者に対して同時に投与したり、同じ経路で投与しない。従って本発明は、医師が使用する場合に、患者に適切な量の有効成分を投与する作業を簡単にすることができるキットを包含する。
【０１１９】  本発明の代表的なキットは、抗癌剤（例：トポイソメラーゼ阻害薬）またはそれの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の製剤およびサリドマイドまたはそれの製薬上許容される誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物もしくは包接化合物の製剤を含むものである。本発明に包含されるキットはさらに、別の有効成分を含むことができる。適宜用いる別の有効成分の例としては、ロイコボリン、５−フルオロウラシルおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】  本発明のキットはさらに、有効成分を投与するのに用いられる装置を有することができる。そのような装置の例には、注射器、滴下袋、パッチおよび吸入器などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】  本発明のキットはさらに、１以上の有効成分を投与するのに用いることができる製薬上許容される媒体を含むことができる。例えば、非経口投与用に再構成しなければならない固体で有効成分が提供される場合にキットは、有効成分を溶かして非経口投与に好適な粒子状物を含まない無菌液を形成することができる好適な媒体の密封容器を有することができる。製薬上許容される媒体の例には、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などの（これらに限定されるものではない）水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの（これらに限定されるものではない）水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】  本発明の具体的なキットは、患者への経口投与に好適なサリドマイドの固体製剤、ならびに希釈および患者への非経口投与に好適なイリノテカンの液体製剤を含む。好ましいサリドマイドの経口製剤は、サリドマイド50mg、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、無水コロイド状シリカおよびゼラチンを含む。好ましいイリノテカンの液体製剤は、塩酸イリノテカン100mg、ソルビトールNF粉末、および乳酸USPを含み、約3.0〜約3.8のpHを有する。
【０１２３】  サリドマイド、イリノテカンならびに他の治療剤および抗癌剤または放射線療法は公知であるか、ないしは市販されていることから、本発明に包含される他のキットは当業者には容易に理解されよう。
【０１２４】  5.実施例
本発明のある種の実施形態、ならびに本発明のある種の新規かつ予想外の利点について、以下の実施例によって説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【０１２５】  5.1実施例１：結直腸癌の治療
パイロット臨床試験を行って、転移性結直腸癌患者へのサリドマイド（400mg／日、就寝時投与）およびイリノテカン（21日間毎に325〜350mg／m2）投与の安全性および効力を調べた。このプロトコールへの最初の患者９名の登録後に行った中間解析（イリノテカン２〜８サイクル）から、通常イリノテカンに関連する消化管毒性がないという顕著な効果のあることが明らかになった（表１参照）。患者全員が処方された化学療法を完了することができた。患者１名のみで無力症によるイリノテカン用量の50％低減が必要であり、患者１名のみで傾眠によるサリドマイド用量の75％低減が必要であった。評価を行った患者７名中、１名が完全に寛快し、２名に部分的寛快があり、１名が疾患が安定し、３名で進行した。
【０１２６】
【表１】
0005409981.tif 000002
【０１２７】  表１に示したｐ値は、等級１〜４に分けた毒性の予想頻度を考慮した、患者９名において指定数の等級１〜４の症状が認められる確率を指す。毒性の予想頻度は文献から得た（Rothenberg, M. L., et al., J. Clin. Oncology 14 (4): 1128-1135 (1996) ; Pitot, H. C., et al., J. Clin. Oncology 15 (8): 2910-2919 (1997) ; and Rothenberg, M. L., et al., Cancer 85 (4): 786-795 (1999)）。
【０１２８】  この試験で用いた患者において重度（等級３〜４）の消化管毒性が全くないことは、驚くべきことであり、統計的に非常に有意であり、臨床的に非常に重要である。
【０１２９】  5.2.実施例２：結直腸癌の別途治療
この試験では、5FU、ロイコボリン、イリノテカンおよびサリドマイドを併用して、転移性結直腸癌の治療を行う。組織検査で確認された結腸癌または直腸癌患者を、125mg／m2のイリノテカンを90分間かけて静脈投与し、次に20mg／m2のロイコボリンをボラス投与し、次に500mg／m2の5FUをボラス投与する６週間のサイクルを用いて治療する。各薬剤は、週１回で４週投与し、その後２週間の休業を行う。サリドマイドは、就寝時に400mgの用量で１日１回経口投与する。本明細書に記載され、当業者には公知の方法および基準を用いて、各患者の応答を各サイクル終了後に評価する。
【０１３０】  5.3.実施例３：脊髄形成異常症候群の治療
予後の悪い脊髄形成異常症候群（MDS）患者、骨髄（BM）における芽細胞が約15％を超える過剰芽細胞を伴う不応性貧血（RAEB）患者、トランスフォーメーションにおけるRAEB（RAEB-t）患者、ならびに慢性骨髄単球性白血病（CMMoL）患者の無効造血におけるトポテカンおよびサリドマイドの併用の効力を、以下に記載の方法に従って求める。
【０１３１】  その治療は、患者（RAEB＞５％）に対して、各21日のうち５日間、３サイクル（各サイクルは21日である）で、塩酸トポテカン（ヒカムチン（Hycamtin））を静脈注入（30分間かけて1.25mg／m2）で投与する段階を有する。これらのサイクル終了後、各患者を評価する。芽細胞が約５％未満まで減るか、半分減ったら、サリドマイドの投与を開始する。その薬剤は最初に約100mg／日で経口投与し、最長約１年間にわたり、耐容される約300mgまで増量する。
【０１３２】  トポテカン療法の最初の３サイクル後、芽細胞がまだ５％より多い場合、トポテカンをさらに２サイクル投与してから、サリドマイド療法を開始する。前述のように、サリドマイドは最初に約100mg／日で経口投与し、最長約１年間にわたり、耐容される約300mgまで増量する。
【０１３３】  ヒカムチンは、少なくとも血球1500個／mm3の基底線好中球数および少なくとも100000／mm3の血小板数など、十分な骨髄の蓄えを有する患者にのみ投与すべきであることから、治療中は末梢血球数の頻繁なモニタリングを行う。試験時に払うべき他の注意は、当業者には公知である。
【０１３４】  治療中、流動細胞計測法（トンネル（TUNNEL）法）またはDNAラダリング（laddering）（ゲル電気泳動またはパルス場電気泳動）法を用いて、全ての骨髄サンプルについてアポトーシス試験を行う。増殖試験も行って、詳細な細胞サイクルの動態を確認する。サイトカイン発現試験も行う。詳細には、１週間に１回、標準的なELISA法によってTNF-αを測定し、一方で、IL1-β、TNF-α、IL6、flt3リガンド、hSCFおよびGM-CSFなどの各種サイトカインについての多重RT-PCRを用いるmRNAレベルの分類および測定によって、骨髄吸引液を調べる。免疫組織化学的検出も、全ての生検について行う。
【０１３５】  5.4.実施例４：前立腺癌の治療
組織検査で確認された前立腺癌または膵臓癌の患者において、前立腺癌治療におけるドセタキセルおよびサリドマイドの併用の効力を、下記の方法に従って求める。その併用の効力は、膵臓癌患者でのゲムシタビン療法後、あるいは転移性前立腺癌患者でのアンドロゲン抑制療法後における進行性疾患に関しても求める。
【０１３６】  当業者に公知の基準を満足する患者（例：妊娠していない患者、HIV陽性ではない患者、または活動性脳転移のない患者）に、33mg／m2の用量で、計24週間にわたり週１回（第１日）、ドセタキセルを静脈投与する。ドセタキセル投与の12時間前に開始する8mgPOQ6H×3の用量のデキサメタゾン投与による前投与を行って、急性アナフィラキシー様反応を軽減もしくは予防し、遅発性体液貯留の問題の重度を軽減もしくは発症を遅延させる。
【０１３７】  サリドマイド投与開始の３日前に（第５日）、被験者に対して腸投与法を行って、便秘発生を軽減する。第２週に（第８日）、患者に対して最初にサリドマイドを投与し、その投与は１週ごとに用量を増加させる設計を用いる４種類の計画で１日１回就寝時に行う（例えば、Gruber, M. L., et al., Cancer Investigation 2000; 18 (suppl. 1): 41 (abstract); Eisen T., Cancer Investigation 2000; 18 (suppl. 1) : 42 (abstract); and Figg. W., et al., Cancer Investigation 2000; 18 (suppl. 1): 81 (abstract)参照）。患者３名を最初の計画で治療する。用量制限性毒性が認められなければ、患者３名について次の計画での治療を行う。ある計画で治療を受けた患者３名中１名が用量制限性毒性を発症した場合、その計画で別の患者３名を治療する。ある計画で治療を受けた患者２名が用量制限性毒性を発症した場合、サリドマイドの最大耐容用量に達しているのであり、その用量はそれ以前の計画と定義される（すなわち、患者２名が第１の計画で用量制限性毒性を発症した場合は、初期用量以下の用量であると定義する）。それ以前の計画で患者３名のみを治療している場合、現在の計画で別の患者３名の治療を行う。いずれの時点であっても、データがそれ以上の用量増加に対して重大な危険を示唆する場合は、用量増加を停止して、データの検討を保留する。
【０１３８】  サリドマイドは、進行があるまで、許容されない毒性が生じるまで、あるいは被験者が治療中止を希望するまで毎日投与する。安定しており、許容されない毒性の徴候を示さない被験者の場合、この投与法で投与されるサリドマイドの最大１日用量は、表２に示した各レベルについて200mg、400mg、600mgまたは800mgである。
【０１３９】
【表２】
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【０１４０】  初期腫瘍測定について、基底線Ｘ線写真試験を行う。胸部Ｘ線撮影を行って肺転移を測定し、腹部のCTスキャンを、その手法を用いて測定可能な肝臓その他の腹部転移を有する患者について行う。当業者には公知の血清生化学検査、血液検査、PSA（前立腺患者のみ）、CA19-9（膵臓患者のみ）、妊娠検査および結合タンパク質試験などの、基底線臨床検査も行う。これらの試験を治療中に継続して、それの有効性を確認し、各患者の安全を確保する。
【０１４１】  以上説明した本発明の実施形態は、単に例示のためのものであり、当業者であれば、具体的な化合物、材料および手順の多くの均等物について理解し、あるいは通常の枠内の実験を用いてそれを確認することができるであろう。そのような均等物はいずれも、本発明の範囲に含まれるものと考えられ、特許請求の範囲に包含される。