(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その薬学的に許される塩、水和物及び溶媒化物から選択される化合物。
【化１】
0005563662.tif 000105
（式中、Ａはピリジニル基であり、Ｒａはメチル基、エチル基、モルホリノ基、ジメチルアミノエトキシ基、４−エチルピペラジニル基、または４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基であり、Ｌは存在せず、Ｂはフェニル基またはキノリニル基であり、Ｒｂは水素原子、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル基である。）
【請求項２】
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物が有効性分として含まれることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項４】
ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＥｐｈＡ１、ＦＡＫ、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｉｔｋ、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢから選択された蛋白質キナーゼの阻害機構を用いて非正常細胞成長により誘発される疾患の予防及び治療に用いられることを特徴とする請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記非正常細胞の成長により誘発される疾患が胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群のような血液癌、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、または繊維腺腫からなる群から選択される腫瘍疾患の予防及び治療に用いられることを特徴とする請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物が有効性分として含まれることを特徴とする腫瘍予防及び治療剤。
【請求項７】
下記化学式（２）で表される７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと下記化学式（３）で表されるボロン酸化合物を鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応またはバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）により、Ｃ−７位置にＢ群が導入された下記化学式（４）で表される化合物を製造する過程と、
【化２】
0005563662.tif 000106
（式中、Ｌは存在せず、Ｂはフェニル基またはキノリニル基であり、Ｒｂは水素原子、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル基である。）
下記化学式（４）で表される化合物と前記化学式（５）で表されるアミン化合物をバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）により、下記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を製造する過程と、
【化３】
0005563662.tif 000107
（式中、Ａはピリジニル基であり、Ｒａはメチル基、エチル基、モルホリノ基、ジメチルアミノエトキシ基、４−エチルピペラジニル基、または４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基であり、Ｌ、Ｂ及びＲｂはそれぞれ以上で定義した通りである。）
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項８】
前記鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応またはバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４から選択された金属化合物が存在する条件で行うことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、蛋白質キナーゼ阻害活性を有する２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びその化合物を有効性分として含有する非正常細胞成長により誘発される疾患の予防及び治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼは、蛋白質のチロシン、セリン、及びトレオニン残基に位置するヒドロキシ群のリン酸化を触媒する酵素であって、細胞の成長、分化、及び増殖を誘発する成長因子信号の伝達に重要な役割を担当している。
【０００３】
生体の恒常性を維持するために生体内の信号伝達体系は、円滑にオン・オフのバランスを取らなければならない。しかし、特定蛋白質キナーゼの突然変異や過剰発現は、正常細胞内の信号伝達体系を崩壊して癌、炎症、代謝性疾患、脳疾患などの様々な病気を誘発する。非正常細胞成長疾患を誘発する代表的な蛋白質キナーゼは、Ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ、Ｒｅｔ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ｂｍｘ、ＣＤＫ／ｃｙｃｌｉｎＥ、Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫｂ、ＩＲ、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｍｅｔ、ｍＴＯＲ、ＰＤＧＦＲａ、Ｐｌｋ１、Ｒｅｔ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２、ＴｒｔＢなどがある。
【０００４】
人間の蛋白質キナーゼは、人間の全遺伝子の約１．７％に該当する５１８種が存在すると推定される（非特許文献１）。人間の蛋白質キナーゼは、チロシン蛋白質キナーゼ（９０種以上）とセリン／トレオニン蛋白質キナーゼに大きく分けられる。チロシン蛋白質キナーゼは、２０個の亜科に分けられる５８種の受容体チロシンキナーゼと、１０個の亜科に分けられる３２種の細胞質／非受容体がある。受容体チロシンキナーゼは、細胞表面に成長因子を受容できるドメインと、細胞質にチロシン残基をリン酸化できる活性部位を有する。成長因子が受容体チロシンキナーゼ細胞表面の成長因子受容体の位置に結合されると、受容体チロシンキナーゼは重合体を形成し、細胞質のチロシン残基は自己リン酸化する。そして、下流蛋白質の順次的なリン酸化により信号が核内に伝達され、結局、癌を誘発する転写因子が過剰発現される。
【０００５】
局所接着キナーゼ（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｋｉｎａｓｅ；ＦＡＫ）は、細胞質に存在する１２５ｋＤのチロシン蛋白質キナーゼである。ＦＡＫは、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）と成長因子信号伝達体系を調節して細胞の移動、増殖、生存に決定的な役割をする。ＦＡＫ蛋白質とＦＡＫ  ｍＲＮＡは、扁平細胞癌腫（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、浸潤性直膓癌／乳癌、移転性前立腺癌、黒色腫、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）のような様々な癌細胞により過剰発現／活性化されることが確認された。また、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のＦＡＫ阻害剤のＴＡＥ２２６（非特許文献２）は３種類（ＨｅｙＡ８、ＳＫＯＶ３ｉｐ１、及びＨｅｙＡ８−ＭＤＲ）の動物モデルにより乳癌に効能がある（非特許文献３）ことが立証された。また、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）のＦＡＫ阻害剤のＰＦ−５７３，２２８（非特許文献４）は、現在成功的に臨床試験中であり、前立腺癌（ＰＣ−３Ｍ）、乳癌（ＢＴ４７４）、すい臓癌（ＢｘＰｃ３）、肺癌（Ｈ４６０）、脳癌（Ｕ８７ＭＧ）などの動物モデルから効能が認められた。さらに、ＦＡＫ阻害剤（ＴＡＥ２２６）とドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）の併用投与は、動物モデルにより、優れた効果（８５〜９７％ｔｕｍｏｒ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、Ｐ  ｖａｌｕｅｓ＜０．０１）を立証した（非特許文献５）。
【０００６】
ＦＡＫはインテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）細胞膜蛋白質の信号に関与する。外部の様々な刺激に反応してインテグリン受容体が互いにクラスタリング（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）し、それによってインテグリンの細胞内ドメイン（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｉｌ）は、細胞骨格（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）及び信号伝達蛋白質と結合する。ＦＡＫのＦＥＲＭ（Ｆ  ｆｏｒ  ４．１  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｅ  ｆｏｒ  ｅｚｒｉｎ、Ｒ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｘｉｎ  ａｎｄ  Ｍ  ｆｏｒ  ｍｏｅｓｉｎ）ドメインとＦＡＴ（Ｆｏｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）ドメインは独立してインテグリンの細胞内ドメインと結合してＦＡＫを局所接着点に位置させる。局所接着点の近くに集まったＦＡＫは、Ｙ３９７残基に分子内（ｉｎｔｒａ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）あるいは分子間（ｉｎｔｅｒ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）のリン酸化が誘導されて活性化される。
【０００７】
ＦＡＫのリン酸化されたＹ３９７残基にＳｒｃキナーゼのＳＨ２ドメインが結合してＦＡＫ／Ｓｒｃ  ｃｏｍｐｌｅｘを形成する。ＦＡＫに結合されたＳｒｃキナーゼは、ＦＡＫの様々なチロシン残基（Ｙ４０７、Ｙ５７６／５７７、Ｙ８６１、Ｙ９２５）にさらなるリン酸化を行う。また、ＦＡＫ／Ｓｒｃ  ｃｏｍｐｌｅｘは、様々な信号伝達蛋白質（Ｐ１３０Ｃａｓ、Ｇｒｂ２、ＰＩ３Ｋ、Ｇｒｂ７）と結合してリン酸化を行う。正常細胞であれば、ＦＡＫを経由した信号伝達は厳しく統制される。しかし、腫瘍化した細胞であれば、ＦＡＫは過剰発現して活性化され、悪性腫瘍の様々な特徴を引き起こす。ＦＡＫは癌細胞の増殖を促進して浸潤を増加させ、癌細胞の移動を増加させる。また、ＦＡＫは癌細胞の死滅を抑制し、血管新生を増加させるという報告がある。
【０００８】
ＦＡＫは、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）だけでなく、ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）及びＰＤＧＦＲ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のような様々な成長因子受容体の標的蛋白質である。このような受容体の過剰発現あるいは活性受容体の発現は、正常細胞を腫瘍細胞に転換させる。ＦＡＫはこのような受容体の腫瘍関連信号伝達に関与する重要なリン酸化酵素である。ＦＡＫのＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ＦＥＲＭドメインは、ＥＧＦＲと結合し、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）因子による細胞移動にＦＡＫのＣ−ｔｅｒｍｉｎａｌドメインが関与するという報告がある。このような事実により、ＦＡＫがＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ＦＥＲＭドメインを介して外部のＥＧＦＲ受容体の信号を認知し、ＦＡＫのＣ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ＦＡＴドメインを介して外部のインテグリンの信号を認知して細胞外部の信号を統合する役割を行うことが分かる。
【０００９】
ＦＡＫを様々な方法で阻害することにより、細胞の死滅が誘導される。ＦＡＫによる細胞の生存は、主にＰＩ−３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３  ｋｉｎａｓｅ）により行われる。ＦＡＫのリン酸化されたＹ３９７は、ＰＩ−３キナーゼと結合して第２の信号物質のＰＩ（３，４，５）Ｐ３及びＰＩ（３，４）Ｐ２を合成し、これらはＰＫＢ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ；ＡＫＴ）を細胞膜に位置させてＰＤＫ（３’−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ）によりリン酸化する。活性化されたＰＫＢは、様々な細胞死滅蛋白質（ｐ２１ＷＡＦ、ＦＫＨＲ、Ｂａｄ、ＧＳＫ３）を不活性化させて細胞死滅を抑制する。また、他の生存信号はｐ１３０ＣａｓのＳＨ３ドメインをＦＡＫのプロリンリッチ（Ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ）モチーフに結合させてｐ１３０Ｃａｓの様々なチロシン残基にＦＡＫ／Ｓｒｃによるリン酸化を誘導することにより、Ｒａｓを活性化させる。
【００１０】
ＦＡＫと細胞周期の関係は、ＦＡＫのＹ９２５にリン酸化が誘導されると、Ｇｒｂ２（Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｏｕｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）が結合されてＲａｓ／Ｅｒｋの経路が活性化されることで説明される。ＦＡＫの過剰発現は、細胞周期のＧ１段階からＳ段階に転換が促進され、ＦＡＫの抑制蛋白質のＦＲＮＫ（ＦＡＫ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｎｏｎ−Ｋｉｎａｓｅ）の発現は、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１の発現を阻害し、Ｃｄｋ阻害剤のｐ２１の発現を誘導して細胞周期の進行を阻害する。しかしながら、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１を過剰発現すると、ＦＲＮＫによる細胞周期の抑制が克服される。
【００１１】
ＦＡＫの唯一の亜型であるプロリンリッチチロシンキナーゼ２（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ２；ＰＹＫ２）は、神経細胞に最も多く分布するが、最近、小細胞肺癌（非特許文献６）、前立腺癌（非特許文献７）、肝細胞癌（非特許文献８）、神経膠腫（非特許文献９）などの抗癌剤開発の分子標的として価値が確認されている。
【００１２】
ＦＡＫのドメイン構成（ｄｏｍａｉｎ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は４つの領域を含む。
【００１３】
１）ＦＥＲＭ（ｂａｎｄ  ４．１  ｐｒｏｔｅｉｎ、ｅｚｒｉｎ、ｒａｄｉｘｉｎ、ｍｏｅｓｉｎ）ドメイン；インテグリン受容体（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＰＤＧＦｒ）及び上皮細胞増殖因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦｒ）などと作用するアミノ末端ドメイン（ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ）であって、キナーゼドメイン（ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ）と直接相互作用してキナーゼ活性（ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害する。
【００１４】
２）キナーゼドメイン
３）３つのプロリンリッチ（Ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ；ＰＲ）領域
４）カルボキシ末端（ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）に位置したＦＡＴ（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）ドメイン；ｐａｘｉｌｌｉｎ、ｔａｌｉｎ、ｐ１９０ＲｈｏＧＥＦ、ａ  ＲｈｏＡ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＧＤＰ／ＧＴＰ  ｅｘｃｈａｎｇｅなどと作用する。
【００１５】
ＦＡＫの選択的スプライシング（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ）のＦＲＮＫ（ＦＡＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｎｏｎ−ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ）はＰＲ１、ＰＲ２、及びＦＡＴドメインで構成されており、ＦＡＫの拮抗調節因子として作用する。
【００１６】
ＦＡＫが活性化されるためには、ＦＥＲＭとキナーゼドメインの連結部位に位置したＹ３９７の自己リン酸化が必要である。リン酸化されたＹ３９７にＳｒｃキナーゼが結合してＹ５７６／５７７を順次リン酸化させ、それによって、Ｙ９２５がリン酸化されると、Ｇｒｂ２を介してＦＡＫの信号伝達体系が作動する。現在開発中のＦＡＫ阻害剤は、キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位を攻撃してＹ３９７の自己リン酸化を阻害するメカニズムを有する。Ｙ３９７の自己リン酸化阻害程度は動物モデルを用いた効能試験に重要な尺度（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）として使用されている。
【００１７】
低分子ＦＡＫ阻害剤の開発状況は次の通りである。現在まで約２６個のＦＡＫ阻害剤の先導物質が導き出されたが、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）のＰＦ−５６２２７１化合物だけ唯一に臨床第１相で開発が進行中である。ＰＦ−５６２２７１は、ＡＴＰ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＦＡＫ（ＩＣ５０＝１．５ｎＭ）とｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｐｙｋ２（１３ｎＭ）の阻害剤として線維芽細胞、上皮細胞、及び癌細胞のＦＡＫ  Ｙ３９７  ｓｉｔｅに自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を阻害する。また、大部分の癌細胞の移動を阻害するが、正常細胞の成長には影響を及ぼさない。前立腺癌ＰＣ−３、乳癌ＢＴ−４７４、ｃｏｌｏｎ  ＬｏＶｏ、肺癌ＮＣＩ−Ｈ４６０、神経膠芽細胞腫Ｕ−８７ＭＧ、及びすい臓癌ＢｘＰＣ−３などの人間癌異種移植ｉｎ  ｖｉｖｏ実験（２５〜１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）であまり毒性は認められず、４２〜９０％の腫瘍成長抑制または腫瘍退行が観察された。
【００１８】
血管内皮細胞成長因子受容体（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＶＥＧＦＲ）は受容体チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）であって、新生血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）のための重要な調節因子である。血管、リンパ管の発生と恒常性の維持に関与し、神経細胞にも重要な効果を奏する。ＶＥＧＦは、低酸素状態及びＴＧＦ、インターロイキン、ＰＤＧＦなどの細胞成長因子の刺激により血管内皮細胞、造血細胞、基質（ｓｔｒｏｍａｌ）細胞で主に生成される。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、−２、−３に結合し、それぞれのＶＥＧＦイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）は、特定の受容体に結合して受容体の同形あるいは異形接合体の形成を誘導した後、それぞれの信号伝達体系を活性化させる。ＶＥＧＦＲの信号的特異性は、ニューロピリン（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ）、硫酸化ヘパラン（ｈｅｐａｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、インテグリン、カドヘリン（ｃａｄｈｅｒｉｎ）などの共同受容体により微細に調節される。
【００１９】
ＶＥＧＦの生物学的機能は、ｔｙｐｅIII ＲＴＫ、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）により媒介される。ＶＥＧＦＲは、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲと密接に関連している。それぞれのＶＥＧＦは特定の受容体に結合するが、ＶＥＧＦ−ＡはＶＥＧＦＲ−１、−２、及び受容体ヘテロ重合体と結合する反面、ＶＥＧＦ−ＣはＶＥＧＦ−２、−３と結合する。また、ＰＩＧＦとＶＥＧＦ−ＢはＶＥＧＦＲ−１と排他的に相互作用し、ＶＥＧＦ−ＥはただＶＥＧＦＲ−２と相互作用する。ＶＥＧＦ−Ｆ  ｖａｒｉａｎｔはＶＥＧＦＲ−１あるいは−２と相互作用する。ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、ＰＩＧＦは血管形成に優先的に必要であり、ＶＥＧＦ−Ｃ、−Ｄはリンパ管形成に必要である。新生血管は腫瘍に栄養分と酸素を供給し、癌細胞移転の通路を提供するため、その増殖と移転に必須である。血管形成は、正常状態であれば、生体内で血管生成促進物質と血管生成抑制物質の相互調節によりバランスを取るが、癌細胞のようにそのバランスが壊れた場合は、血管内皮細胞に最も大きい影響を及ぼす成長因子（ＶＥＧＦ）によりその受容体のＶＥＧＦＲが活性化される。様々な作用機序の中、低分子合成物質を用いた、これらＶＥＧＦの受容体チロシンキナーゼを抑制する阻害剤に対する多様な研究開発が行われており、大部分は固形癌（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）に共通に使われる可能性があり、癌細胞だけで活性化した新生血管の形成を抑制するため、比較的に副作用が少なく、効果的な薬効を期待できる長所がある。
【００２０】
Ｔｉｅ２は受容体チロシンキナーゼの一種であるが、新生血管の生成と血管配置（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）と関連が深い。Ｔｉｅ２のドメイン構造は、あらゆる脊椎動物に非常に高く保存されている（非特許文献１０）。Ｔｉｅ２のリガンドはアンジオポイエチン（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ、Ａｎｇ）である。Ａｎｇ２はＴｉｅ２の自己リン酸化を誘発することがなく、Ａｎｇ１が誘発するＴｉｅ２の活性化を妨げる。内皮細胞でＡｎｇ２によるＴｉｅ２の活性化はＰＩ３Ｋ−Ａｋｔの活性化を誘発する（非特許文献１１）。Ｔｉｅ２の主な信号伝達体系のマイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰＫ）信号伝達経路で、アダプター蛋白質のＧＲＢ２と蛋白質チロシンホスファターゼのＳＨＰ２はＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化による二量体化過程で重要な役割をする。Ａｎｇ／Ｔｉｅ２と血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の信号伝達経路は癌細胞の新生血管の生成に重要な役割をする。Ｔｉｅ２は血管内皮細胞に発現するが、特に、癌細胞が浸潤する位置で発現が極大化される。Ｔｉｅ２の過剰発現は乳癌（非特許文献１２）で確認され、それと共に子宮癌、肝臓癌、脳癌などでも観察された。
【００２１】
現在、発表文献によれば、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン構造を母体とする様々な化合物が合成された。しかし、本発明のようにチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン母核の２−及び７−の位置に同時に特定の置換体が置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物は文献に発表されたことのない新規な化合物に該当する。さらに、２−及び７−の位置に特定の置換体が置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物に対する様々な蛋白質キナーゼの阻害活性を確認して腫瘍治療及び予防剤として使用する可能性を例示した文献は現在まで発表されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、２９８、１９１２
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００８、２６（２）、１４５
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７、６７（２２）、１０９７６
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ａｓｓｏｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００６、４７、Ａｂｓｔ  ５０７２
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７、６７（２２）、１０９７６
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８、２７（１２）、１７３７
【非特許文献７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００７、２６（５４）、７５５２
【非特許文献８】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００７、９７（１）、５０
【非特許文献９】Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００５、７（５）、４３５
【非特許文献１０】Ｌｙｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９８
【非特許文献１１】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９
【非特許文献１２】Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン母核の２−及び７−の位置に特定の置換体を有する、新規な２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン母核の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【００２４】
本発明の他の目的は、前記新規な２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する非正常細胞成長疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、下記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その薬学的に許される塩、水和物及び溶媒化物から選択された化合物をその特徴とする。
【００２６】
【化１】
0005563662.tif 000002
【００２７】
（式中、
Ａは窒素、酸素、及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子が１〜４個含まれた５〜１４原子で構成されたヘテロアリール基であり、
Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、オキソ基（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のヘテロ環基、または置換または非置換のフェニル基であり、
Ｌは存在しないか、または−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり、
Ｂはフェニル基、または窒素、酸素、及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子が１〜４個含まれた５〜１４原子で構成された単一環または接合環のヘテロアリール基であり、
Ｒｂは水素原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、
ｎは０、１、２または３の整数であり、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、メタンスルホニル基、フェニル基、または置換または非置換のヘテロ環基であり、
Ｒ２は水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なるもので、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換または非置換のフェニル基であり、
前記置換されたフェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、カルボン酸基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基から選択された置換基が置換されたフェニル基であり、
前記置換されたヘテロ環基はＣ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基から選択された置換基が置換されたモルホリノ基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基である。）
【発明の効果】
【００２８】
本発明が特徴とする前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その薬学的に許される塩、水和物及び溶媒化物から選択された化合物は、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＥｐｈＡ１、ＦＡＫ、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｉｔｋ、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢから選択された蛋白質キナーゼの活性を阻害する能力に優れるため、非正常的な細胞成長により誘発される疾患の予防及び治療剤として有効である。
【００２９】
本発明による化合物から予防及び治療される非正常細胞成長疾患は胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群のような血液癌、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、または繊維腺腫などから選択された各種腫瘍疾患が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物の薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で通常的な方法により製造される。薬学的に許された塩は人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えないものである。薬学的に許された塩は薬学的に使用可能な遊離酸と化学式（１）の塩基化合物の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）とアルカリ土金属塩（カルシウム塩など）、有機塩と化学式（１）のカルボン酸の有機塩基付加塩、及びアミノ酸付加塩で構成される。薬学的に許された塩の製造に用いられる遊離酸は、無機酸と有機酸に分けられる。無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などがある。有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、タルタル酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがある。有機塩基付加塩の製造に用いられる有機塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどがある。アミノ酸付加塩の製造に用いられるアミノ酸は、アラニン、グリシンなどの天然アミノ酸がある。
【００３１】
本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物は、前記薬学的に許された塩と共にあらゆる水和物及び溶媒化物も含む。水和物及び溶媒化物は、前記化学式（１）で表記される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物をメタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンなどの水と混合される溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えて結晶化するか、または再結晶化することができる。その場合、溶媒化物（特に水和物）が形成される。したがって、本発明の化合物として凍結乾燥などの方法で製造可能な多様な量の水含有化合物以外に、水和物を始めとする化学量論的溶媒化物も含む。
【００３２】
本発明による化合物を定義するために用いられた置換基に対して詳細に説明する。
【００３３】
本発明において、「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
【００３４】
本発明において、「アルキル基」はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルなどを含む１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和炭化水素基を意味する。
【００３５】
本発明において、「ハロアルキル基」はトリフルオロメチル基のように１つ以上のハロゲン原子により水素原子が置換されたアルキル基を意味する。
【００３６】
本発明において、「アルコキシ基」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを含む、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基から選択された置換体により水素原子が置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００３７】
本発明において、「ヘテロアリール基」はピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ジベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾチオフェニル、ナフチリジル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、フタラジニル、キナゾリニルなどを含み、ヘテロ原子を１つ以上含む単一環、二環、または三環芳香族ヘテロ炭化水素基を意味する。
【００３８】
本発明において、「ヘテロ環基」はモルホリニル基、ピペリジン基、ピペラジニル基、Ｎ−保護されたピペラジニル基などを含み、ヘテロ原子を１つ以上含むヘテロ炭化水素環基を意味する。
【００３９】
本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物において、好ましくは前記Ａはチオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びジヒドロキナゾリニルから選択されたヘテロアリール基であり、前記Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、オキソ基（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、４−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペラジニル基、４−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）ピペラジニル基、または置換または非置換のフェニル基であり、前記Ｌは存在しないか、または−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり、前記Ｂはフェニル基、またはキノリニル基であり、前記Ｒｂは水素原子、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、前記ｎは０、１、２または３の整数であり、前記Ｒ１は水素原子、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、または４−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペラジニル基であり、前記Ｒ２は水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、前記Ｒ３及びＲ４は同一または異なるもので、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換または非置換のフェニル基であり、前記置換されたフェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、カルボン酸基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基から選択された置換基が置換されたフェニル基を示す化合物である。
【００４０】
本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物において、特に好ましくは前記Ａはピリジニル基であり、前記Ｒａはメチル基、エチル基、モルホリノ基、ジメチルアミノエトキシ基、４−エチルピペラジニル基、または４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基であり、前記Ｌは存在せず、前記Ｂはフェニル基またはキノリニル基であり、前記Ｒｂは水素原子、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル基を示す化合物である。
【００４１】
以上、説明したような前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物をより具体的に例示する。
【００４２】
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（ピラジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
エチル３−（５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート、
エチル４−（５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート、
エチル５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチネート、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（５−アセチルチオフェン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
７−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド、
３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）イソプロピルカルボキシアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア、
１−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア、
Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン、
Ｎ７−メチル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン、
７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩。
【００４３】
一方、本発明は、前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物の製造方法にその特徴があるが、その代表的な製造方法は下記反応式１の通りである。
【００４４】
下記反応式１による製造方法は、２段階の結合反応により前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を製造する。
【００４５】
【化２】
0005563662.tif 000003
【００４６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ上述した通りである。）
第１の結合反応では、前記化学式（２）で表される７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと前記化学式（３）で表されるボロン酸化合物を鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応またはバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）により、Ｃ−７位置にＢ群が導入された前記化学式（４）で表される化合物を製造する。
【００４７】
第２の結合反応では、前記化学式（４）で表される化合物と前記化学式（５）で表されるアミン化合物をバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）により、本発明が目的とする前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を製造する。
【００４８】
前記反応式１による製造方法で行われる鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応及びバックワルドアミン化反応は、金属化合物としてＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを用いることができる。リガンドとしてＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｃａｓ  ｎｕｍｂｅｒ：１６１２６５−０３−８）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（Ｃａｓ  ｎｕｍｂｅｒ：２１３６９７−５３−１）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（Ｃａｓ  ｎｕｍｂｅｒ：２２４３１１−５１−７）、Ｘ−ｐｈｏｓ（Ｃａｓ  ｎｕｍｂｅｒ：５６４４８３−１８−７）、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘｐｈｏｓ（Ｃａｓ  ５６４４８３−１９−８）などを用いることができる。そして、塩基としてアルカリ金属またはアルカリ土金属の炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アルコキシドなどを用いることができ、具体的にはＫ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどを用いることができる。
【００４９】
前記結合反応では反応溶媒としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホキシド、２−ブタノール、２−ペンタノールなどが含まれる通常の有機溶媒を用いることができる。反応温度は５０℃〜２００℃の範囲であり、好ましくは８０℃〜１５０℃の範囲を維持する。
【００５０】
前記反応式１で原料物質とする、前記化学式（２）で表される７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、下記反応式２による製造方法により製造することができる。
【００５１】
【化３】
0005563662.tif 000004
【００５２】
前記反応式２によれば、前記化学式（２）で表される７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、下記５段階の製造過程により行われる。
【００５３】
第１段階の製造過程は、シアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）試薬を用いて前記化学式（６）で表されるメチル３−アミノチオフェン−２−カルボン酸のアミノ群とエステル群との間の環化反応によりピリミジン−２，４−ジオン骨格を生成する段階である。
【００５４】
第２段階の製造過程は、前記化学式（７）で表されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンのＣ−７位置にブロモ群を導入する段階である。第２段階の製造過程は酢酸の存在下で臭素試薬を用いて高温（１１０℃）で行うことができる。
【００５５】
第３段階の製造過程は、前記化学式（８）で表される７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンのピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン環を２，４−ジクロロピリミジン環に変換する段階である。第３段階の製造過程は、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用いて高温（１５０℃）で行うことができる。
【００５６】
第４段階の製造過程は、前記化学式（９）で表される７−ブロモ−２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンのＣ−４位置にあるクロロ群の離脱とＮ３−Ｃ４結合を還元する段階である。第４段階の製造過程は、エタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒下で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて行うことができる。
【００５７】
最後に、第５段階の製造過程は、前記化学式（１０）で表される７−ブロモ−２−クロロ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンのＮ３−Ｃ４結合を酸化する段階である。第５段階の製造過程は、酸化剤のクロラニル（ＣＨＬＯＲＡＮＩＬ；２，３，５，６−テトラクロロ−Ｐ−ベンゾキノン）を用いてベンゼン溶媒下で還流撹拌して行うことができる。
【００５８】
一方、本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、薬学的に許されるその塩、その溶媒化物、その水和物は、様々な蛋白質キナーゼ、例えばＫＤＲ、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥｐｈＡ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｉｔｋ、Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢに対する優れた抑制活性を示すため、本発明は、非正常的な細胞成長により誘発される疾患の予防剤または治療剤として使用することができる。非正常的な細胞成長により誘発される疾患の例は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群のような血液癌、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、または繊維腺腫などの各種腫瘍疾患が含まれる。
【００５９】
したがって、本発明は、前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、薬学的に許されるその塩、その溶媒化物、その水和物を有効性分として含む薬剤組成物と、非正常的な細胞成長により誘発される各種腫瘍疾患の予防及び治療剤を特徴とする。
【００６０】
本発明の薬剤組成物は、前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、薬学的に許されるその塩、その溶媒化物、その水和物を有効性分として含有し、通常の無毒性薬剤学的に許容可能な担体、補強剤、及び賦形剤などを添加して薬剤学的分野で通常的な製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤として製剤化することができる。
【００６１】
本発明の薬剤組成物に用いられる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑択剤、充填剤、芳香剤などが含まれる。例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香などが挙げられる。
【００６２】
また、本発明による化合物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、及び疾患程度に応じて異なり、体重が７０ｋｇの成人患者を基準とした時、一般的に０．０１〜１，０００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断により一定時間間隔で１日１回〜数回の分割投与をしてもよい。
【００６３】
上述したように、本発明は、下記実施例、製剤例、及び実験例に基づいて詳しく説明するが、下記の実施例、製剤例、及び実験例は本発明を例示するだけで、本発明の範囲がこれらにより限定されることはない。
【実施例】
【００６４】
実施例１：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
下記の構造式で表される実施例１の化合物は下記のように１０段階の合成過程により製造することができる。
【００６５】
【化４】
0005563662.tif 000005
【００６６】
段階１：チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
【００６７】
【化５】
0005563662.tif 000006
【００６８】
シアン化ナトリウム（５．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を水（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液にメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（６．０５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を５０％の氷酢酸と水の混合溶液（９０ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加した。５時間の間、室温で撹拌した後、白色の沈殿物を濾過して得た。白色の固体を２．０Ｎの水酸化ナトリウム（９０．０ｍＬ）溶液に溶かした。この混合溶液を０℃まで温度を下げて酢酸を用いて酸性化した。白色の固体が生成されると、これを濾過してその固体を乾燥して目的物のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（５．２ｇ、８１％収率）を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｂｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８．９４［Ｍ＋１］。
【００７０】
段階２：７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
【００７１】
【化６】
0005563662.tif 000007
【００７２】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（５．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶かした溶液に臭素（４．５５ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合溶液を１１０℃で３０時間撹拌した後、室温で冷やして氷水（４００ｍＬ）にゆっくり添加した。生成された固体を濾過して水で複数回洗って乾燥し、７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（６．５ｇ、９０％収率）を得た。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７．３４、２４９．３２［Ｍ＋１］。
【００７４】
段階３：７−ブロモ−２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【００７５】
【化７】
0005563662.tif 000008
【００７６】
７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（６．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２４．６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（１７．１ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合溶液を１５０℃で５時間撹拌した。この混合溶液を室温で冷やした後、氷水（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。生成された固体を氷水で洗って乾燥し、７−ブロモ−２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６．２ｇ、８２％収率）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２．９６、２８４．９６、２８６．９６［Ｍ＋１］
段階４：７−ブロモ−２−クロロ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【００７８】
【化８】
0005563662.tif 000009
【００７９】
７−ブロモ−２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−エタノール（１／１、３０ｍＬ）に溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を複数回分けて添加した。反応混合溶液を室温に１時間撹拌した。この混合溶液に水を入れて反応を終了し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた７−ブロモ−２−クロロ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２０ｍｇ、８１％収率）を精製せずに使用した。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．８７、２５２．８９［Ｍ＋１］。
【００８１】
段階５：７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【００８２】
【化９】
0005563662.tif 000010
【００８３】
７−ブロモ−２−クロロ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とクロラニル（７４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶かして３時間還流して撹拌した。反応物を室温で冷やした後、ベンゼン（３０ｍＬ）で希釈した。この混合溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）溶液と水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。この化合物をクロマトグラフィ法（１０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して白い固体の目標化合物（６３０ｍｇ、８５％収率）を得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．８７、２５０．８７［Ｍ＋１］。
【００８５】
段階６：３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン
【００８６】
【化１０】
0005563662.tif 000011
【００８７】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．６４５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４４ｍＬ）に溶かした後、２．０Ｎ炭酸ナトリウム（２２ｍＬ、４３．８３ｍｍｏｌ）と３−アミノフェニルボロン酸（２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合溶液に窒素を１０分間流し、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（６１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（５５８ｍｇ、ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合溶液を９０℃で６時間撹拌した後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテートで希釈して塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（２０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して目標化合物（２．８ｇ、７３％収率）を得た。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．０４、２６４．０３［Ｍ＋１］。
【００８９】
段階７：Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【００９０】
【化１１】
0005563662.tif 000012
【００９１】
３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした後、メタンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合溶液を２時間撹拌した後、エチルアセテートで希釈して塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（１０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して目標化合物（９５０ｍｇ、９１％収率）を得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．０２、３４２．００［Ｍ＋１］。
【００９３】
段階８：１−エチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
【００９４】
【化１２】
0005563662.tif 000013
【００９５】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（８００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、１−エチルピペラジン（１．７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２７Ｌ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合溶液を７０℃で１日間撹拌した。この反応溶液を室温で冷やした後、エチルアセテートで希釈して塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。目標化合物（１．０５ｇ、８７％収率）を精製せずに次の反応に使用した。
【００９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．５１［Ｍ＋１］。
【００９７】
段階９：６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【００９８】
【化１３】
0005563662.tif 000014
【００９９】
１−エチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（３．０９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６９ｍＬ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。水素気体を満たした風船圧力下で室温で１日間撹拌した。この反応混合溶液をセライトで濾過して濃縮した。目標化合物（２．４ｇ、８９％収率）を精製せずに次の反応に使用した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｑ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．４４［Ｍ＋１］。
【０１０１】
段階１０：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１０２】
【化１４】
0005563662.tif 000015
【０１０３】
Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かした後、炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間窒素気体を流した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した後、セライトで濾過した。濾過液をエチルアセテートで希釈して塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して目標化合物（１６ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．６０［Ｍ＋１］。
【０１０５】
実施例２〜１８
下記の化学反応式のように、前記実施例１の製造過程の段階７で合成されたＮ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと様々なアミン化合物との間のバックワルドアミン化反応（Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）により、該当する実施例２〜１８の目標化合物を合成することができる。バックワルドアミン化反応の製造方法は実施例１の製造過程の段階１０と同一である。
【０１０６】
【化１５】
0005563662.tif 000016
【０１０７】
実施例２：Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１０８】
【化１６】
0005563662.tif 000017
【０１０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．４８［Ｍ＋１］。
【０１１０】
実施例３：Ｎ−（３−（２−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１１１】
【化１７】
0005563662.tif 000018
【０１１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．５４［Ｍ＋１］。
【０１１３】
実施例４：Ｎ−（３−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１１４】
【化１８】
0005563662.tif 000019
【０１１５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．４５［Ｍ＋１］。
【０１１６】
実施例５：Ｎ−（３−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１１７】
【化１９】
0005563662.tif 000020
【０１１８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．５４［Ｍ＋１］。
【０１１９】
実施例６：Ｎ−（３−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１２０】
【化２０】
0005563662.tif 000021
【０１２１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．４６［Ｍ＋１］。
【０１２２】
実施例７：Ｎ−（３−（２−（ピラジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１２３】
【化２１】
0005563662.tif 000022
【０１２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．５８［Ｍ＋１］。
【０１２５】
実施例８：Ｎ−（３−（２−（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１２６】
【化２２】
0005563662.tif 000023
【０１２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．６１［Ｍ＋１］。
【０１２８】
実施例９：Ｎ−（３−（２−（５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１２９】
【化２３】
0005563662.tif 000024
【０１３０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．６５［Ｍ＋１］。
【０１３１】
実施例１０：Ｎ−（３−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１３２】
【化２４】
0005563662.tif 000025
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．７２［Ｍ＋１］
実施例１１：Ｎ−（３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１３４】
【化２５】
0005563662.tif 000026
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．４６［Ｍ＋１］。
【０１３６】
実施例１２：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１３７】
【化２６】
0005563662.tif 000027
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．５３［Ｍ＋１］。
【０１３９】
実施例１３：Ｎ−（３−（２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１４０】
【化２７】
0005563662.tif 000028
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．５５［Ｍ＋１］。
【０１４２】
実施例１４：エチル３−（５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート
【０１４３】
【化２８】
0005563662.tif 000029
【０１４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．６８［Ｍ＋１］。
【０１４５】
実施例１５：エチル４−（５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート
【０１４６】
【化２９】
0005563662.tif 000030
【０１４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．７１［Ｍ＋１］。
【０１４８】
実施例１６：エチル５−（７−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチネート
【０１４９】
【化３０】
0005563662.tif 000031
【０１５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．７１［Ｍ＋１］。
【０１５１】
実施例１７：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１５２】
【化３１】
0005563662.tif 000032
【０１５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．０４［Ｍ＋１］。
【０１５４】
実施例１８：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１５５】
【化３２】
0005563662.tif 000033
【０１５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．０７［Ｍ＋１］。
【０１５７】
実施例１９：Ｎ−（３−（２−（６−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
下記の構造式で表される実施例１９の化合物は下記のように４段階の合成過程により製造することができる。
【０１５８】
【化３３】
0005563662.tif 000034
【０１５９】
段階１：７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１６０】
【化３４】
0005563662.tif 000035
【０１６１】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を２．０Ｍアンモニアイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かし、密閉容器で１００℃で４８時間撹拌した。反応物を室温で冷やして濃縮した。クロマトグラフィ法（５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して茶色の固体化合物（５６０ｍｇ、６０％収率）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．２６、２３２．２６［Ｍ＋１］。
【０１６３】
段階２：７−（３−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１６４】
【化３５】
0005563662.tif 000036
【０１６５】
７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と３−アミノフェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で７−（３−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、７５％収率）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３．３０［Ｍ＋１］。
【０１６７】
段階３：Ｎ−（３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１６８】
【化３６】
0005563662.tif 000037
【０１６９】
７−（３−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階７の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホニルアミド（１８２ｍｇ、８６％収率）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．９９［Ｍ＋１］。
【０１７１】
段階４：Ｎ−（３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１７２】
【化３７】
0005563662.tif 000038
【０１７３】
Ｎ−（３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と２−（４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１８ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０１７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．０６［Ｍ＋１］
実施例２０：Ｎ−（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１７５】
【化３８】
0005563662.tif 000039
【０１７６】
７−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを用いて前記実施例１９の化合物製造の段階４の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．００［Ｍ＋１］。
【０１７８】
実施例２１：Ｎ−（３−（２−（５−アセチルチオフェン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０１７９】
【化３９】
0005563662.tif 000040
【０１８０】
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノンを用いて前記実施例１９の化合物製造の段階４の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−（５−アセチルチオフェン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。
【０１８１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．００［Ｍ＋１］。
【０１８２】
実施例２２：７−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−２−アミン
下記の構造式で表される実施例２２の化合物は下記のように５段階の合成過程により製造することができる。
【０１８３】
【化４０】
0005563662.tif 000041
【０１８４】
段階１：エチル４−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート
【０１８５】
【化４１】
0005563662.tif 000042
【０１８６】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法でエチル４−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート（１８５ｍｇ、７２％収率）を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．４９［Ｍ＋１］。
【０１８８】
段階２：エチル４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート
【０１８９】
【化４２】
0005563662.tif 000043
【０１９０】
エチル４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と６−モルホリノピリジン−３−アミン（１５２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でエチル４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート（１６０ｍｇ、６１％収率）を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．０７［Ｍ＋１］。
【０１９２】
段階３：（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
【０１９３】
【化４３】
0005563662.tif 000044
【０１９４】
エチル４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かし、リチウムアルミニウム水素化物２．０Ｍテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了すると、エチルe-teru（２．０ｍＬ）で希釈した。水を非常にゆっくり添加して、残ったリチウムアルミニウム水素化物を除去した。この混合物に硫酸マグネシウムを入れた後、濾過して濃縮した。目標化合物（１３０ｍｇ、９５％収率）を精製せずに次の反応に使用した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．０５［Ｍ＋１］
段階４：４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルメタンスルホネート
【０１９６】
【化４４】
0005563662.tif 000045
【０１９７】
（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、メタンスルホニルクロリド（２７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、エチルアセテートで希釈して塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（５０％エチルアセテート／ヘキサン）で目標化合物（１２８ｍｇ、８９％収率）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．０２［Ｍ＋１］。
【０１９９】
段階５：７−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２００】
【化４５】
0005563662.tif 000046
【０２０１】
４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（３８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１日間撹拌し、エチルアセテートで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して目標化合物（２２ｍｇ、７０％収率）を得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１０Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２０［Ｍ＋１］。
【０２０３】
実施例２３：Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２０４】
【化４６】
0005563662.tif 000047
【０２０５】
ピペリジンを用いて前記実施例２２の化合物製造の段階５の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．１６［Ｍ＋１］。
【０２０７】
実施例２４：７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２０８】
【化４７】
0005563662.tif 000048
【０２０９】
モルホリンを用いて前記実施例２２の化合物製造の段階５の実験手続きと同じ方法で７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。
【０２１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１１［Ｍ＋１］。
【０２１１】
実施例２５：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
下記の構造式で表される実施例２５の化合物は下記のように３段階の合成過程により製造することができる。
【０２１２】
【化４８】
0005563662.tif 000049
【０２１３】
段階１：３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸
【０２１４】
【化４９】
0005563662.tif 000050
【０２１５】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３−ボロノ安息香酸（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を実施例１の化合物製造の段階６と同じ方法で３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸（３８０ｍｇ、６５％収率）を得た。
【０２１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．４０［Ｍ＋１］。
【０２１７】
段階２：３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【０２１８】
【化５０】
0005563662.tif 000051
【０２１９】
３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルアミン（２３４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５８９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（４１７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）とトリメチルアミン（５７４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１日間撹拌した。エチルアセテートで希釈した後、塩化アンモニウム水溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（２０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して目標化合物（５８０ｍｇ、８５％収率）を得た。
【０２２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０．５４［Ｍ＋１］。
【０２２１】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【０２２２】
【化５１】
0005563662.tif 000052
【０２２３】
３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（２３ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．７２ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．８９［Ｍ＋１］。
【０２２５】
実施例２６：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【０２２６】
【化５２】
0005563662.tif 000053
【０２２７】
６−メチルピリジン−３−アミンを用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−シクロプロピル−３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミドを製造した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：．６６［Ｍ＋１］。
【０２２９】
実施例２７：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【０２３０】
【化５３】
0005563662.tif 000054
【０２３１】
６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−シクロプロピル−３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミドを製造した。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．８７［Ｍ＋１］。
【０２３３】
実施例２８：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
下記の構造式で表される実施例２８の化合物は下記のように３段階の合成過程により製造することができる。
【０２３４】
【化５４】
0005563662.tif 000055
【０２３５】
段階１：３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸
【０２３６】
【化５５】
0005563662.tif 000056
【０２３７】
７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）と３−ボロノ安息香酸（８７０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸（８００ｍｇ、５６％収率）を得た。
【０２３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．２７［Ｍ＋１］。
【０２３９】
段階２：３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【０２４０】
【化５６】
0005563662.tif 000057
【０２４１】
３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例２５の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法で３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（８５０ｍｇ、９３％収率）を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．３７［Ｍ＋１］。
【０２４３】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【０２４４】
【化５７】
0005563662.tif 000058
【０２４５】
３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と２−（４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−シクロプロピル−３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（１６ｍｇ、４７％収率）を得た。
【０２４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．２０［Ｍ＋１］。
【０２４７】
実施例２９：３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
下記の構造式で表される実施例２９の化合物は下記のように４段階の合成過程により製造することができる。
【０２４８】
【化５８】
0005563662.tif 000059
【０２４９】
段階１：３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２５０】
【化５９】
0005563662.tif 000060
【０２５１】
メチルアミン塩酸塩（１０５７ｍｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。目標化合物（３．５ｇ、９０％収率）を精製せずに次の反応に使用した。
【０２５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．３２、２５２．３０［Ｍ＋１］。
【０２５３】
段階２：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２５４】
【化６０】
0005563662.tif 000061
【０２５５】
３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２１ｍＬ）に溶かし、酢酸カリウム（１．５７ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１．６３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間窒素を吹き入れてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、エチルアセテートで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（１０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して目標化合物（１．６５ｇ、８６％収率）を得た。
【０２５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．５２［Ｍ＋１］。
【０２５７】
段階３：３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２５８】
【化６１】
0005563662.tif 000062
【０２５９】
７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、６４％収率）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１．０５［Ｍ＋１］。
【０２６１】
段階４：３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２６２】
【化６２】
0005563662.tif 000063
【０２６３】
３−（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と２−（４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法で３−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０２６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．２４［Ｍ＋１］。
【０２６５】
実施例３０：Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
下記の構造式で表される実施例３０の化合物は下記のように２段階の合成過程により製造することができる。
【０２６６】
【化６３】
0005563662.tif 000064
【０２６７】
段階１：２−クロロ−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２６８】
【化６４】
0005563662.tif 000065
【０２６９】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とキノリン−３−イルボロン酸（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で２−クロロ−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ、５８％収率）を得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．４６［Ｍ＋１］。
【０２７１】
段階２：Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２７２】
【化６５】
0005563662.tif 000066
【０２７３】
２−クロロ−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、６７％収率）を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．８０［Ｍ＋１］。
【０２７５】
実施例３１：Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２７６】
【化６６】
0005563662.tif 000067
【０２７７】
６−メチルピリジン−３−アミンを用いて実施例３０の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを製造した。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．６０［Ｍ＋１］。
【０２７９】
実施例３２：Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２８０】
【化６７】
0005563662.tif 000068
【０２８１】
６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて実施例３０の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを製造した。
【０２８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．７６［Ｍ＋１］。
【０２８３】
実施例３３：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド
下記の構造式で表される実施例３３の化合物は下記のように４段階の合成過程により製造することができる。
【０２８４】
【化６８】
0005563662.tif 000069
【０２８５】
段階１：２−クロロ−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２８６】
【化６９】
0005563662.tif 000070
【０２８７】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェニルボロン酸（３３７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で２−クロロ−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０２８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．０３、２９４．０４［Ｍ＋１］。
【０２８９】
段階２：Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２９０】
【化７０】
0005563662.tif 000071
【０２９１】
２−クロロ−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と６−モルホリノピリジン−３−アミン（３６９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４８０ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．０８［Ｍ＋１］。
【０２９３】
段階３：７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２９４】
【化７１】
0005563662.tif 000072
【０２９５】
Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４７６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２３８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。エタノールを減圧蒸留して除去し、アンモニア水をゆっくり添加してｐＨ５を作った。黄色の沈殿物に炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで入れた。沈殿物を濾過する時にエチルアセテートで複数回洗った。濾過液を濃縮し、精製せずに使用できる目標化合物（３３８ｍｇ、７６％）を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．０９［Ｍ＋１］。
【０２９７】
段階４：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド
【０２９８】
【化７２】
0005563662.tif 000073
【０２９９】
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニルクロリド（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階７の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド（１６ｍｇ、９１％収率）を得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．０９［Ｍ＋１］。
【０３０１】
実施例３４〜４１
前記の実施例３３の製造過程の段階２で合成された７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンと様々なアシルクロリド化合物との間のアミド化反応により、該当する実施例３４〜４１の目標化合物を合成することができる。アミド化反応の実験手続きは実施例１の化合物製造の段階７と同一である。
【０３０２】
実施例３４：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
【０３０３】
【化７３】
0005563662.tif 000074
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．０６［Ｍ＋１］。
【０３０５】
実施例３５：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）イソプロピルカルボキシアミド
【０３０６】
【化７４】
0005563662.tif 000075
【０３０７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．０９［Ｍ＋１］。
【０３０８】
実施例３６：４−クロロ−Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０９】
【化７５】
0005563662.tif 000076
【０３１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．１２［Ｍ＋１］。
【０３１１】
実施例３７：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）エタンスルホンアミド
【０３１２】
【化７６】
0005563662.tif 000077
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｂｒ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．０４［Ｍ＋１］。
【０３１４】
実施例３８：Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【０３１５】
【化７７】
0005563662.tif 000078
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．０５［Ｍ＋１］。
【０３１７】
実施例３９：１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア
【０３１８】
【化７８】
0005563662.tif 000079
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６．０９［Ｍ＋１］。
【０３２０】
実施例４０：１−シクロヘキシル−３−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア
【０３２１】
【化７９】
0005563662.tif 000080
【０３２２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．２０［Ｍ＋１］
実施例４１：１−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア
【０３２３】
【化８０】
0005563662.tif 000081
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．１０［Ｍ＋１］
実施例４２：Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
下記の構造式で表される実施例４２の化合物は下記のように２段階の合成過程により製造することができる。
【０３２５】
【化８１】
0005563662.tif 000082
【０３２６】
段階１：２−クロロ−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３２７】
【化８２】
0005563662.tif 000083
【０３２８】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と３−ニトロフェニルボロン酸（３３７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階６の実験手続きと同じ方法で２−クロロ−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３３０】
段階２：Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３３１】
【化８３】
0005563662.tif 000084
【０３３２】
２−クロロ−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９ｍｇ、６１％収率）を得た。
【０３３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．１２［Ｍ＋１］。
【０３３４】
実施例４３：Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３３５】
【化８４】
0005563662.tif 000085
【０３３６】
６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて実施例４２の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法でＮ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを製造した。
【０３３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．０９［Ｍ＋１］。
【０３３８】
実施例４４：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
下記の構造式で表される実施例４４の化合物は下記のように２段階の合成過程により製造することができる。
【０３３９】
【化８５】
0005563662.tif 000086
【０３４０】
段階１：Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３４１】
【化８６】
0005563662.tif 000087
【０３４２】
Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。１０分後にヨードメタン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に入れてさらに１時間撹拌した。
【０３４３】
エチルアセテートで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濃縮した。精製せずに目標化合物（１９５ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０３４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．０３［Ｍ＋１］。
【０３４５】
段階２：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３４６】
【化８７】
0005563662.tif 000088
【０３４７】
Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１９ｍｇ、６４％収率）を得た。
【０３４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．２５［Ｍ＋１］。
【０３４９】
実施例４５：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３５０】
【化８８】
0005563662.tif 000089
【０３５１】
６−メチルピリジン−３−アミンを用いて実施例４４の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法でＮ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを製造した。
【０３５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．１１［Ｍ＋１］。
【０３５３】
実施例４６：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３５４】
【化８９】
0005563662.tif 000090
【０３５５】
６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて実施例４４の化合物製造の段階２の実験手続きと同じ方法でＮ−メチル−Ｎ−（３−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを製造した。
【０３５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．１８［Ｍ＋１］。
【０３５７】
実施例４７：Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
下記の構造式で表される実施例４７の化合物は下記のように２段階の合成過程により製造することができる。
【０３５８】
【化９０】
0005563662.tif 000091
【０３５９】
段階１：２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３６０】
【化９１】
0005563662.tif 000092
【０３６１】
７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（４ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と３，４，５−トリメトキシベンゼンアミン（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間窒素を吹き入れ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とＸｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテートで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過した後、濃縮した。クロマトグラフィ法（１５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して目標化合物（１２０ｍｇ、４３％収率）を得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．４５［Ｍ＋１］。
【０３６３】
段階２：Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
【０３６４】
【化９２】
0005563662.tif 000093
【０３６５】
２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と６−モルホリノピリジン−３−アミン（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン（２１ｍｇ、７４％収率）を得た。
【０３６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．９１［Ｍ＋１］。
【０３６７】
実施例４８：Ｎ７−メチル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
下記の構造式で表される実施例４８の化合物は下記のように２段階の合成過程により製造することができる。
【０３６８】
【化９３】
0005563662.tif 000094
【０３６９】
段階１：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３７０】
【化９４】
0005563662.tif 000095
【０３７１】
２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加してさらに１時間撹拌した。エチルアセテートで希釈した後、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。精製せずに目標化合物（２８ｍｇ、８９％収率）を得た。
【０３７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．０５［Ｍ＋１］。
【０３７３】
段階２：Ｎ７−メチル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
【０３７４】
【化９５】
0005563662.tif 000096
【０３７５】
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と６−モルホリノピリジン−３−アミン（９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法でＮ７−メチル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン（１６ｍｇ、７６％収率）を得た。
【０３７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．１６［Ｍ＋１］。
【０３７７】
実施例４９：７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
下記の構造式で表される実施例４９の化合物は下記のように３段階の合成過程により製造することができる。
【０３７８】
【化９６】
0005563662.tif 000097
【０３７９】
段階１：３−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３８０】
【化９７】
0005563662.tif 000098
【０３８１】
３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階７の実験手続きと同じ方法で３−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２４０ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０３８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．２６、４０４．２７［Ｍ＋１］
段階２：２−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３８３】
【化９８】
0005563662.tif 000099
【０３８４】
３−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４時間撹拌した後、エチルアセテートで希釈し、塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してセライトで濾過した後、濃縮した。精製せずに目標化合物（１３０ｍｇ、７２％収率）を得た。
【０３８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．１３［Ｍ＋１］。
【０３８６】
段階３：７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３８７】
【化９９】
0005563662.tif 000100
【０３８８】
２−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の化合物製造の段階１０の実験手続きと同じ方法で７−（３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、５１％収率）を得た。
【０３８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．９６［Ｍ＋１］。
【０３９０】
下記実施例は本発明の製造方法による前記化学式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法に対する一例である。本発明が下記の実施例により限定されることはない。
【０３９１】
実施例５０：Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０３９２】
【化１００】
0005563662.tif 000101
【０３９３】
Ｎ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした後、ジオキサンに溶解されている４Ｍ塩化水素（１４７μＬ）を室温で添加した。３０分後に発生した沈殿物を濾過し、室温で乾燥して目標化合物のＮ−（３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（３０５ｍｇ）を得た。
【０３９４】
一方、本発明による前記化学式（１）で表される新規な化合物は、目的により様々な形態で製剤化が可能である。次は、本発明による前記化学式（１）で表される化合物を活性成分として含有した様々な製剤化方法を例示しているが、本発明がこれによって限定されることはない。
【０３９５】
［製剤例］
製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇをふるいでかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びマグネシウムステアレート０．１ｍｇを混合加圧して錠剤を作った。
【０３９６】
製剤例２：錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇをふるいでかけた後、ラクトース１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混ぜた。ポリソルベート８０  ０．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適当量を添加して微粒化した。乾燥後に微粒をふるいでかけた後、コロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇ及びマグネシウムステアレート２．０ｍｇと混ぜた。微粒を加圧して錠剤を作った。
【０３９７】
製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇをふるいでかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレート０．２ｍｇと共に混ぜた。混合物を適当な装置を用いて固いＮｏ．５ゼラチンカプセルに満たした。
【０３９８】
製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有し、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇ及び蒸溜水２９７４ｍｇを含有して注射剤を製造した。
【０３９９】
［実験例］
実験例１．ＦＡＫキナーゼ酵素活性測定：Ｕｌｉｇｈｔ−ＬＡＮＣＥ  Ａｓｓａｙ
ｆｕｌｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＦＡＫ酵素は、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社で購買（品目番号：７７９６）した。ＵＬｉｇｈｔ−ｐｏｌｙ  ＧＴ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  ＃ＴＲＦ０１００−Ｄ）とＥｕ−ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒ（ＰＴ６６）（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ００６８）とランス検出溶液（Ｌａｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  ＃ＣＲ−９７−１００）はＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ社で購買した。
【０４００】
キナーゼ溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）に、６ｎＭに希釈したＦＡＫ酵素（２Ｘ）を、白色の３８４Ｏｐｔｉｐｌａｔｅに最終濃度３ｎＭになるようにして５μＬ入れ、４Ｘで作られたＵＬｉｇｈｔ−ｐｏｌｙ  ＧＴは最終濃度が１００ｎＭになるようにし、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ２３８３）は最終濃度が１０μＭになるようにしてそれぞれ２．５μＬずつ入れ、１２段階により順次希釈された化合物を０．５μＬ処理してよく振って６０分間室温で反応させた。ランス検出溶液（Ｌａｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）に、希釈されたエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ、最終濃度４０ｍＭ）を５μＬ入れて５分間室温に放置し、反応を中断し、検出溶液に希釈した４Ｘ  Ｅｕ−ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒ（ＰＴ６６）の選択的リン酸化抗体を最終濃度２ｎＭにして５μＬ入れた後、室温で６０分間反応させた。刺激波長３２０ｎｍ、放出波長６６５ｎｍで時間経過による蛍光共鳴エネルギ移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を検出できるように調整した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで信号を測定した。
【０４０１】
本発明による前記化学式（１）で表される化合物のＦＡＫキナーゼ阻害活性を示し、ＩＣ５０の範囲は０．０２５μＭ〜２０μＭであった。本発明による代表化合物のＦＡＫキナーゼ阻害活性は下記表１の通りである。
【０４０２】
【表１】
0005563662.tif 000102
【０４０３】
実験例２．人体大腸癌細胞株のＨＴ−２９細胞株の増殖抑制活性測定
人体大腸癌細胞株のＨＴ−２９をＤＭＥＭ培養液［１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）含む］で５％のＣＯ２存在下で３７℃で培養した。培養されたＨＴ−２９細胞株を０．０５％トリプシン−０．０２％ＥＤＴＡで取って１つのウェル（ｗｅｌｌ）当たり５×１０３個の細胞を９６−ウェルプレートに入れた。
【０４０４】
細胞の生存能力を測定するために、次のようにＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２、５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］活性検索法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。１つのウェル当たり１５μＬの染料を入れて２時間培養した後、停止液（ｓｔｏｐ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１００μＬを処理し、２４時間後に吸光度を測定した。プレートしてから１日経過後に化合物を処理した。化合物処理時には１０ｍＭの原料溶液を用意し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１／３滅菌希釈し、１２ポイントで順次希釈した実験用化合物プレートを用意して０．５μＬ添加した（最終濃度ＤＭＳＯ  ０．５％）。ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０３を用いて５９０ｎｍ波長で測定し、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０ソフトウェアを用いて計算した。
【０４０５】
本発明による前記化学式（１）で表される化合物は、人体大腸癌細胞株のＨＴ−２９増殖抑制能力を示し、ＧＩ５０の範囲は０．１μＭ〜２０μＭであった。
【０４０６】
本発明による代表化合物の人体大腸癌細胞株であるＨＴ−２９増殖の阻害活性能力を下記表２に記載した。
【０４０７】
【表２】
0005563662.tif 000103
【０４０８】
本発明による前記化学式（１）で表される代表化合物の様々なキナーゼ活性を阻害する能力は次の通りである。キナーゼ活性阻害の資料は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭを用いて算出したが、下記表３は化合物の単一濃度（１μＭ）で、該当するキナーゼのキナーゼ活性を阻害する程度を％抑制率で表現した。
【０４０９】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【０４１０】
以上、説明した通り、本発明による前記化学式（１）で表される２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、蛋白質キナーゼに対する阻害活性を有するため、蛋白質キナーゼにより誘発される非正常細胞成長疾患、例えば、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群のような血液癌、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、または繊維腺腫からなる群から選択される腫瘍疾患の予防及び治療剤として有効である。