(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族ポリエステル１００重量部に対して、下記式（１）で示される両親媒性分子を０．０１〜２０重量部含有していることを特徴とする樹脂組成物。
ＮＨ２−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（１）
式（１）中、Ｘは炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、Ｙは両末端に酸素原子を有する、ポリアルキレンオキシドから導かれる２価の基であり、Ｚは炭素数１〜２４の炭化水素基または−ＣＯ−Ｒである（ここで、Ｒは炭素数１〜２３の炭化水素基である）。
【請求項２】
Ｙのポリアルキレンオキシドの繰り返し単位が２〜１００である請求項１に記載の樹脂組成物。
【請求項３】
脂肪族ポリエステルが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載の樹脂組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の樹脂組成物からなる、平均繊維径が０．０５〜５０μｍであり、アミノ基が繊維表面に多く存在していることを特徴とする繊維成形体。
【請求項５】
エレクトロスピニング法にて作製された請求項４に記載の繊維成形体。
【請求項６】
請求項１から請求項３のいずれかに記載の樹脂組成物を含有する医療用材料。
【請求項７】
請求項４または請求項５に記載の繊維成形体を含有する医療用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪族ポリエステルと両親媒性分子からなり、両親媒性分子由来のアミノ基が表面に多く存在している樹脂組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、大きく損傷した、ないし失われた生体組織と臓器の治療法として、細胞の分化、増殖能を利用し、元の生体組織および臓器に再構築する再生医療の研究が活発になってきている。生体内において細胞が分化・増殖する場合、細胞外マトリックスが足場として機能し、組織の構築を行っているが、組織が大きく損傷・欠損している場合、細胞自身がマトリックスを産生するまで人工もしくは天然材料で補う必要がある。つまり足場材料は組織構築の上で最適な環境を与える重要なファクターである。この足場材料に求められる特性としては、１）生体吸収性、２）接着性（細胞及びタンパク質）、３）多孔質性、４）力学強度などが挙げられる。これらの特性を満足する材料を創生することを目的として、合成高分子（ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトンなど）（例えば非特許文献１、２）、天然高分子（コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサンなど）（例えば非特許文献３、４）、無機材料（ハイドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウム）（例えば非特許文献５）、およびこれらの複合体などがこれまで検討されている。
【０００３】
合成高分子の中でも脂肪族ポリエステルを繊維に加工した成形体は、縫合糸や生体吸収性シートなど様々な応用がなされている。また、エレクトロスピニング法（静電紡糸法、電界紡糸法ともいう）で作製されるナノファイバーは、従来の成形方法よりも繊維径の細い糸を簡便に作成できるメリットがあり、繊維成形体の表面積を大きくすることで細胞との接着性を高めることができるため、近年、細胞培養用の担体や再生医療のための足場材料などへの応用が検討されている。
【０００４】
ところが、脂肪族ポリエステル、特にポリ乳酸やポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体は主鎖に反応性官能基を有していないため、足場材料の改質や生体活性成分の導入などの点で制約されている。そこで、このような制約を克服するために、ポリマー主鎖中にペプチド等の活性成分を導入して反応活性を有するポリマーを構成し、この反応活性部分に薬物、タンパク質、ペプチドまたはＤＮＡを共有結合またはイオン結合して定着させることで、足場材料に求められる接着性を改質することが考えられている。
【０００５】
例えば、ペプチド部位をポリ乳酸の一次構造に導入するために、保護されたアミノ基とヒドロキシル基を有する化合物の開環重合を行った後、脱保護することでアミノ末端を有するポリ乳酸を製造する方法やヒドロキシル末端ポリ乳酸と保護されたアミノ基を有するアミノ酸と縮合剤によりカップリングした後、アミノ基を脱保護することでアミノ末端を有するポリ乳酸を製造する方法が知られている。
【０００６】
しかしながら、いずれの方法においてもポリ乳酸の一次構造にアミノ基を導入するに当たって、アミノ基を保護しておく必要があり、合成は非常に煩雑なものとなるだけでなく、ポリ乳酸本来の諸物性も大きく変化してしまうといった問題を有していた（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００７−５６０７９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Y. Ikada, H. Tsuji, Macromol. Rapid. Commun., 21, 117 (2000)
【非特許文献２】J. Mayer, E. Karamuk, T. Akaike, E. Wintermantal, J. Control. Release., 4, 81 (2000)
【非特許文献３】Weinberg. C. B, Bell. E, Science., 231, 397 (1986)
【非特許文献４】Aigner. J, Tegeler. J. A, Hutzler. P, Campoccia. D, Naumann. A,. J. Biomed. Mater. Res., 42, 172 (1998)
【非特許文献５】Laffargue. P. H, Marchandise. X, Bone., 25 (2S), 55S (1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、その表面に反応活性部位たるアミノ基が多く存在する脂肪族ポリエステル樹脂組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討した結果、脂肪族ポリエステルと特定の構造を有する両親媒性分子からなる樹脂組成物において、表面にアミノ基が多く存在する脂肪族ポリエステル樹脂組成物が簡便に得られることを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
すなわち、本発明は、脂肪族ポリエステル１００重量部に対して、下記式（１）で示される両親媒性分子を０．０１〜２０重量部含有していることを特徴とする樹脂組成物である。
ＮＨ２−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（１）
式（１）中、Ｘは炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、Ｙは両末端に酸素原子を有する、ポリアルキレンオキシドから導かれる２価の基であり、Ｚは炭素数１〜２４の炭化水素基または−ＣＯ−Ｒである（ここで、Ｒは炭素数１〜２３の炭化水素基である）。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の樹脂組成物は、簡単な工程で表面にアミノ基を多く有する樹脂組成物とすることができるため、薬物、ペプチド、タンパク質またはＤＮＡ等を定着させることができ、材料の改質や生体活性成分の導入に有用である。
ここで「表面」とは、樹脂組成物の最表面から１０ｎｍの深さまでの領域をいい、「表面にアミノ基を多く有する」とは、上記表面に位置づけられる領域における単位体積あたりのアミノ基の量が、表面以外の領域における単位体積あたりのアミノ基の量より多いことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の樹脂組成物は、下記式（１）で示される両親媒性分子をポリマー重量に対して０．０１〜２０重量％含有する樹脂組成物である。
ＮＨ２−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（１）
式（１）中、Ｘは炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、Ｙは両末端に酸素原子を有する、ポリアルキレンオキシドから導かれる２価の基であり、Ｚは炭素数１〜２４の炭化水素基または−ＣＯ−Ｒである（ここで、Ｒは炭素数１〜２３の炭化水素基である）。
【００１４】
式（１）で示される両親媒性分子の含有量が０．０１重量％より少ないと、樹脂組成物表面における反応活性部位としてのアミノ基量が十分に得られず好ましくない。また、２０重量％よりも多いと、樹脂組成物自体の耐久性が低下し好ましくない。好ましい含有量は、０．０２〜１５重量％であり、さらに好ましくは、０．０５〜１０重量％である。
【００１５】
式（ｃ）中のＸは、炭素数１〜１０の２価の炭化水素基である。具体的には、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基などが挙げられる。好ましくはメチレン基である。
【００１６】
Ｙは、両末端に酸素原子を有する、ポリアルキレンオキシドから導かれる２価の基である。ポリアルキレンオキシドとは、具体的にはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールなどで例示されるポリアルキレンエーテル類をいう。両末端に酸素原子を有するとは、ポリアルキレンオキシドの両末端の水酸基から水素原子を除去したものが隣接する基との結合に関与している構造をいう。具体的には、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）ｎ−Ｏ−で表される１，２−ポリプロピレングリコール類、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｎ−Ｏ−で表される１，３−ポリプロピレングリコール類、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｎ−Ｏ−で表されるポリエチレングリコール類などから導かれる基が挙げられる。また、上記ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、例えばＰＥＯ−ＰＰＯなどで表される共重合体から導かれる基であってもよい。ここでｎは繰り返し単位数を表す。
【００１７】
かかる繰り返し単位数ｎは、好ましくは２〜１００がよく、さらに好ましくは３〜７０である。また、ポリアルキレンオキシドにおけるアルキレン基は、炭素数が２〜４であることが好ましい。
【００１８】
Ｚは、炭素数１から２４の炭化水素基または、−ＣＯ−Ｒであり、Ｒは炭素数１〜２３の炭化水素基である。
Ｚの炭素数１から２４の炭化水素基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、ラウリル基、ステアリル基などの直鎖状アルキル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシルノニル基、コレステリル基などの環状構造を有するアルキル基、オレイル基などの不飽和アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基などの芳香族炭化水素基が例示できる。これらの中ではステアリル基、オレイル基などが好ましい。
【００１９】
Ｒは、炭素数１〜２３の炭化水素基である。Ｒの具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、ヘプタデカニル基、ヘプタデセニル基、ラウリル基、ステアリル基などの直鎖状アルキル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシルノニル基、コレステリル基などの環状構造を有するアルキル基、オレイル基などの不飽和アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基などの芳香族炭化水素基が例示できる。これらの中ではヘプタデカニル基、ヘプタデセニル基などが好ましい。
【００２０】
Ｒが脂肪族アルキル基の場合、Ｚの−ＣＯ−Ｒは、脂肪酸に由来するアシル基となる。かかるアシル基の好ましい具体例としては、ラウロイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基が挙げられる。一方、Ｒが芳香族基のときは、Ｚの−ＣＯ−Ｒは、芳香族脂肪酸に由来するアシル基となる。その好ましい具体例としては、ベンゾイル基、ナフトイル基を例示することができる。これらの中では、ステアロイル基、オレオイル基が好ましく用いられる。
【００２１】
式（１）中のアミノ基は、適切な酸類と塩を形成しても遊離のアミノ基であってもよく、特に制限はない。式（１）で示される両親媒性分子は、好ましくは以下の反応により製造することができる。
反応１）：
Ａ−ＮＨ−Ｘ−ＣＯＯＨ    ＋    Ｈ−Ｙ−Ｚ  →  Ａ−ＮＨ−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ
反応２）：
Ａ−ＮＨ−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ  →  Ｈ２Ｎ−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ
【００２２】
反応１）は、Ａ−ＮＨ−Ｘ−ＣＯＯＨで表されるアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体と、Ｈ−Ｙ−Ｚの構造を有する片末端が水酸基の化合物とのカップリング反応である。反応にはエステル結合を形成させる縮合剤を用いることが好ましく、カルボジイミド類などの縮合剤が好ましく用いられる。好ましい具体例として、ジシクロヘキシルカルボジイミドを挙げることができる。
アミノ基の保護基Ａとしては、具体的にはベンジル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）などの公知の保護基を用いることができる。これらの中でもＢｏｃ基が好ましい。
【００２３】
反応１）により得られる、Ａ−ＮＨ−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚは、上記カップリング反応（反応１）に限定されず、公知のあらゆる合成方法を利用できる。例えば、アミノ基が保護されカルボキシル基が活性エステルになっているアミノ酸誘導体と、Ｈ−Ｙ−Ｚの構造を有する片末端が水酸基の化合物とのエステル交換反応で合成してもよい。
【００２４】
反応２）はアミノ基の脱保護反応であり、通常のペプチド合成で用いられる公知の反応であれば、いずれの反応も用いることができる。ＡがＢｏｃ基の場合は、酸を用いた脱保護反応がよく、トリフルオロ酢酸などの酸が好ましく利用される。反応物の精製方法も特に限定されないが、所望に応じてクロマトグラフィーによる分離精製を行ってもよい。
上記反応１）と２）は、液相合成でも固相合成でもよく、反応方法や精製方法は特に制限されない。
【００２５】
本発明において使用される脂肪族ポリエステルは、生体吸収性（生分解性）ポリマーであることが好ましい。生体吸収性のポリマーとしては、具体的には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバシン酸、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリブチレンサクシネートなどや、これらの誘導体が例示できる。
【００２６】
これらの中でも、好ましくはポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましいのはポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体である。
【００２７】
このとき、ポリ乳酸の共重合体は、伸縮性を付与するモノマー成分が少ないほうが好ましい。ここで伸縮性を付与するモノマー成分とは、カプロラクトンモノマーや、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ポリカプロラクトンジオール、ポリアルキレンカーボネートジオール、ポリエチレングリコールユニットなどの軟質成分が例示できる。これらの軟質成分はポリマー重量比で２０％未満であることが好ましい。これよりも軟質成分が多いと自己支持性を失いやすく、やわらかすぎて取り扱いにくい繊維成形体になる。
【００２８】
ポリ乳酸におけるポリマーを構成するモノマーにはＬ−乳酸およびＤ−乳酸があるが、特に制限はない。またポリマーの光学純度や分子量、Ｌ体とＤ体の組成比、配列には特に制限はないが、好ましくはＬ体の多いポリマーである。ポリＬ乳酸とポリＤ乳酸のステレオコンプレックスを用いることも問題ない。
【００２９】
また、ポリマーの分子量としては、１×１０３〜５×１０６であり、好ましくは１×１０４〜１×１０６、より好ましくは５×１０４〜５×１０５である。また、ポリマーの末端構造やポリマーを重合する触媒は任意に選択できる。
【００３０】
本発明の繊維成形体においては、その目的を損なわない範囲で、他のポリマーや他の化合物を併用してもよい。例えば、ポリマー共重合、ポリマーブレンド、化合物混合である。
【００３１】
ポリマーは高純度であることが好ましく、とりわけポリマー中に含まれる添加剤や可塑剤、残存触媒、残存モノマー、成形加工や後加工に用いた残留溶媒などの残留物は、少ないほうが好ましい。特に、医療に用いる場合は、安全性の基準値未満に抑える必要があることはいうまでもない。
【００３２】
本発明の樹脂組成物は、脂肪族ポリエステル、両親媒性分子以外の第３成分をさらに含有してもよい。該成分には、例えばＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＴＧＦ−β（β型形質転換増殖因子）、ＮＧＦ（神経増殖因子）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＢＭＰ（骨形成因子）などの細胞増殖因子などが挙げられる。
【００３３】
本発明における樹脂組成物の製造方法は、特に限定はされないが、脂肪族ポリエステル溶液と両親媒性分子溶液の状態でブレンドすることが良好に両親媒性分子が分散するため好ましい。
【００３４】
例えば
工程（１）脂肪族ポリエステル溶液と両親媒性分子溶液を溶液ブレンドし、
工程（２）所望の形に成形し、
工程（３）溶媒を除去することによって得られる。
【００３５】
工程（１）において、得られる脂肪族ポリエステルと両親媒性分子のブレンド溶液は均一な混合溶液として得られる。また、脂肪族ポリエステル溶液と両親媒性分子溶液のブレンド溶液に使用される溶媒としては、上記の脂肪族ポリエステルおよび両親媒性分子を溶解および分散させることができる溶媒を使用することができ、これらの溶媒は２種以上の混合溶媒として使用することも可能であり、特に制限されることはない。成形上、脂肪族ポリエステル溶液と両親媒性分子溶液に使用される溶媒は同一であることが好ましい。
【００３６】
また、ブレンド溶液中における脂肪族ポリエステルと両親媒性分子の割合としては、樹脂組成物と同様に、脂肪族ポリエステル１００重量部に対して両親媒性分子は脂肪族ポリエステルに換算して０．０１〜２０重量部であることが好ましい。
また、ブレンド溶液のポリマー濃度、すなわち脂肪族ポリエステルと両親媒性分子の合計の濃度は０．１〜３０重量％、より好ましくは１〜３０重量％である。
【００３７】
工程（２）、（３）において工程（１）で得られたブレンド溶液を用いて、湿式法もしくは乾式法により繊維・フィルムに成形し、溶媒を除去することにより、本発明の樹脂組成物およびそれからなる成形体を製造することができる。また、エレクトロスピニング法などのように工程（２）および（３）を同時に行うことで本発明の樹脂組成物およびそれからなる成形体を製造することができる。さらには、得られた成形体を延伸または、熱処理することも可能である。
【００３８】
本発明において、樹脂組成物から得られる成形体の中でも、繊維成形体が好ましく、以下詳細に説明する。
繊維成形体とは、得られた一本または複数本の繊維が積層され、織り、編まれ、もしくはその他の手法により形成された３次元の成形体を指す。具体的な繊維成形体の形態としては、例えば不織布が挙げられる。さらに、それをもとに加工したチューブ、メッシュなども再生医療分野において好ましく用いることができ、繊維成形体に含まれる。
【００３９】
本発明の繊維成形体の平均繊維径は０．０５〜５０μｍである。平均繊維径が、０．０５μｍよりも小さいと、該繊維成形体の強度が保てないため好ましくない。また平均繊維径が５０μｍよりも大きいと、繊維の比表面積が小さく生着する細胞数が少なくなるため好ましくない。さらに好ましくは、平均繊維径が０．２〜２０μｍである。なお、繊維径とは繊維断面の直径を表す。繊維断面の形状は円形に限らず、楕円形や異形になることもありうる。この場合の繊維径とは、該楕円形の長軸方向の長さと短軸方向の長さの平均をその繊維径として算出する。また、繊維断面が円形でも楕円形でもないときには円または楕円に近似して繊維径を算出する。
【００４０】
樹脂組成物及びそれからなる成形体の表面組成を分析する手段として、Ｘ線光電子分光（略称ＸＰＳ（X-ray Photoelectron Spectroscopy）またはＥＳＣＡ（Electron Spectroscopy for Chemical Analysis））、飛行時間二次イオン質量分析計（Time-of-flight secondary ion mass spectrometer: TOF-SIMS）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）等を使用することができ、特に限定されるものではないが、本発明において該繊維成形体の表面組成分析手段としてＴＯＦ−ＳＩＭＳを使用した。ＴＯＦ−ＳＩＭＳの検出深さは、一般的には１〜２ｎｍ程度といわれており、ＸＰＳ以上に表面感度の高い手法である。また、ＴＯＦ−ＳＩＭＳは、測定物質の構造によってイオン化率が異なり、さらにフラグメンテーションのパターンも変化することから、イオン強度だけから定量評価をすることは困難なことが知られている。ただし、ほぼ同一組成であれば、試料間での相対比較は可能であることが知られている。よって、本明細書においては、スペクトルからＮＨ４＋（一次イオンの金イオンを照射した際に、添加剤が部分的に破壊され、アミン成分にプロトンが付加しイオン化されたものである）フラグメントピーク強度を脂肪族ポリエステル由来のフラグメントピーク強度で規格化した値を比較することにより、繊維表面上のアミノ基量局在の度合いを評価した。なお、例えば検出深さ１〜２ｎｍ程度の領域においてアミノ基量の局在が確認できれば、本発明にいう「表面」である樹脂組成物の最表面から１０ｎｍの深さまでの領域において、アミノ基を多く有するものと判断できる。
【００４１】
その結果、驚くべきことに該繊維成形体中に含まれる両親媒性分子の含有量が極めて少ないにもかかわらず、両親媒性分子を構成する反応活性基であるアミノ基が繊維成形体の繊維表面に多く存在していることを見出した。
この現象は、脂肪族ポリエステルと両親媒性分子からなる繊維成形体の繊維表面において、アミノ基を有する両親媒性分子の占有率が高くなっているためであると考えられる。
【００４２】
本発明の繊維成形体は長繊維よりなる。長繊維とは、具体的には紡糸から繊維成形体への加工に至る工程の中で、繊維を切断する工程を加えずに形成される繊維成形体のことをいい、エレクトロスピニング法、スパンボンド法、メルトブロー法などで形成することができるが、エレクトロスピニング法が好ましく用いられる。ここで、エレクトロスピニング法とは、静電紡糸法、エレクトロスプレー法などともよばれる方法も原理的には同じであり、これらも本発明でいうエレクトロスピニング法に含まれる。
【００４３】
エレクトロスピニング法は、ポリマーを溶媒に溶解させた溶液に高電圧を印加することで、電極上に繊維成形体を得る方法である。工程としては、高分子を溶媒に溶解させて溶液を製造する工程と、該溶液に高電圧を印加させる工程と、該溶液を噴出させる工程と、噴出させた溶液から溶媒を蒸発させて繊維成形体を形成させる工程と、任意に実施しうる工程として形成された繊維成形体の電荷を消失させる工程と、電荷消失によって繊維成形体を累積させる工程を含む。
繊維成形体の全体の厚みに関しては、特に制限はないが、好ましくは２５μｍ〜２００μｍ、さらに好ましくは５０〜１００μｍである。
【００４４】
エレクトロスピニング法における、ポリマーを溶媒に溶解させて溶液を製造する段階について説明する。本発明の製造方法における溶液中の溶媒に対する脂肪族ポリエステルの濃度は１〜３０重量％であることが好ましい。脂肪族ポリエステルの濃度が１重量％より小さいと、濃度が低すぎるため繊維成形体を形成することが困難となり好ましくない。また、３０重量％より大きいと、得られる繊維成形体の繊維径が大きくなり好ましくない。より好ましい溶液中の溶媒に対する脂肪族ポリエステルの濃度は２〜２０重量％である。
【００４５】
溶媒は一種を単独で用いてもよく、複数の溶媒を組み合わせてもよい。前記溶媒としては、脂肪族ポリエステルと両親媒性分子を溶解可能で、かつ紡糸する段階で蒸発し、繊維を形成可能なものであれば特に限定されず、例えば、アセトン、クロロホルム、エタノール、２−プロパノール、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ベンジルアルコール、１，４−ジオキサン、１−プロパノール、ジクロロメタン、四塩化炭素、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、フェノール、ピリジン、トリクロロエタン、酢酸、蟻酸、ヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヘキサフルオロアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、１，３−ジオキソラン、メチルエチルケトン、上記溶媒の混合溶媒等が挙げられる。
これらのうち、取り扱い性や物性などから、ジクロロメタン、エタノールを用いることが好ましい。
【００４６】
次に、溶液に高電圧を印加させる段階と、溶液を噴出させる段階と、噴出された溶液から溶媒を蒸発させて繊維成形体を形成させる段階について説明する。
本発明の繊維成形体の製造方法においては、脂肪族ポリエステルと両親媒性分子を溶解した溶液を噴出させ、繊維成形体を形成させるために、溶液に高電圧を印加させる必要がある。電圧を印加させる方法については、該溶液を噴出させ、繊維成形体が形成されるものであれば特に限定されないが、溶液に電極を挿入して電圧を印加させる方法や、溶液噴出ノズルに対して電圧を印加させる方法などがある。
【００４７】
また、溶液に印加させる電極とは別に補助電極を設けることも可能である。また、印加電圧の値については、前記繊維成形体が形成されれば特に限定されないが、通常は５〜５０ｋＶの範囲が好ましい。印加電圧が５ｋＶより小さい場合は、溶液が噴出されずに繊維成形体が形成されないため好ましくなく、印加電圧が５０ｋＶより大きい場合は、電極からアース電極に向かって放電が起きるために好ましくない。より好ましくは１０〜３０ｋＶの範囲である。所望の電位は従来公知の任意の適切な方法で作ればよい。
【００４８】
こうすることで、脂肪族ポリエステルと両親媒性分子を溶解した溶液を噴出させた直後に溶解するのに使用した溶媒が揮発して繊維成形体が形成される。通常の紡糸は大気下、室温で行われるが、揮発が不十分である場合には陰圧下で行うことや、高温の雰囲気下で行うことも可能である。また、紡糸する温度は溶媒の蒸発挙動や紡糸液の粘度に依存するが、通常は０〜５０℃の範囲である。エレクトロスピニング法で繊維成形体を作製する場合、水が繊維表面に影響を与えることから、平滑な表面の繊維を得るために、紡糸する際の雰囲気を低湿度に設定することが好ましい。具体的には、２５％以下、さらに好ましくは２０％以下である。
【００４９】
次に、形成された繊維成形体の電荷を消失させる段階について説明する。前記繊維成形体の電荷を消失させる方法は特に限定はされないが、好ましい方法として、イオナイザーにより電荷を消失させる方法が挙げられる。イオナイザーとは、内蔵のイオン発生装置によりイオンを発生させ、前記イオンを帯電物に放出させることにより前記帯電物の電荷を消失させうる装置である。本発明の繊維成形体の製造方法で用いられるイオナイザーを構成する好ましいイオン発生装置として、内蔵の放電針に高電圧を印加させることによりイオンを発生する装置が挙げられる。
【００５０】
次に、前記電荷消失によって繊維成形体を累積させる段階について説明する。前記電荷消失によって繊維成形体を累積させる方法は、特に限定はされないが、通常の方法として、電荷消失により繊維成形体の静電力を失わせ、自重により落下、累積させる方法が挙げられる。また必要に応じて、静電力を消失させた繊維成形体を吸引してメッシュ上に累積させる方法、装置内の空気を対流させてメッシュ上に累積させる方法などを行ってもよい。
【００５１】
本発明の繊維成形体の表面に、さらに綿状の繊維構造物を積層することや、綿状構造物を本発明の繊維成形体ではさんでサンドイッチ構造にするなどの加工は、本発明の目的を損ねない範囲で任意に実施しうる。
【００５２】
医療応用においては、さらに抗血栓性を付与するためのコーティング処理、抗体や生理活性物質で表面をコーティングすることも任意に実施できる。このときのコーティング方法や処理条件、その処理に用いる化学薬品は、繊維の構造を極端に破壊せず、本発明の目的を損なわない範囲で任意に選択できる。
【００５３】
本発明の繊維成形体の繊維内部にも任意に薬剤を含ませることができる。エレクトロスピニング法で成形する場合は、揮発性溶媒に可溶であり、溶解によりその生理活性を損なわないものであれば、使用する薬剤に特に制限はない。
【００５４】
かかる薬剤の具体例としては、タクロリムスもしくはその類縁体、スタチン系、またはタキサン系抗癌剤が例示できる。
また、上記薬剤は、揮発性溶媒中において活性を維持することが可能であればタンパク質製剤、核酸医薬であってもよい。また薬剤以外のものも含んでよく、金属、多糖、脂肪酸、界面活性剤、揮発性溶媒耐性微生物であってもよい。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例により本発明の実施の形態を説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
【００５６】
１．平均繊維径：
得られた繊維成形体の表面を走査型電子顕微鏡（キーエンス株式会社：商品名「ＶＥ８８００」）により、倍率２０００倍で撮影して得た写真から無作為に２０箇所を選んで繊維の径を測定し、すべての繊維径の平均値を求めて、平均繊維径とした。ｎ＝２０である。
【００５７】
２．平均厚：
高精度デジタル測長機（株式会社ミツトヨ：商品名「ライトマチックＶＬ−５０」）を用いて測長力０．０１Ｎによりｎ＝１０にて繊維成形体の膜厚を測定した平均値を算出した。なお、本測定においては測定機器が使用可能な最小の測定力で測定を行った。
【００５８】
３．繊維表面組成分析：
飛行時間二次イオン質量分析計としてアルバック・ファイ社製ＴＲＩＦＴ  ＩＶ、一次イオンとしてＡｕ1＋（３０ｋＶ）を使用して、アパーチャー１００μｍ、測定範囲０．５〜１８５０ａｍｕ、測定面積３００μｍ２、測定時間１０分、測定モードをバンチングモード（質量分解能重視）で検出した。得られたスペクトルからＮＨ４＋フラグメントピーク強度を脂肪族ポリエステル由来のフラグメントピーク強度で規格化し、さらに両親媒性分子のモルl数で除した値で比較した。
【００５９】
［合成例１］
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）７−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３５の合成
オレイルアルコールポリエチレングリコールエーテル（Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）７−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３５、和光純薬（株）製）１ミリモルに対し、Ｎ−ブチルオキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、和光純薬（株）製）１ミリモルをジクロロメタンに溶解し、縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（和光純薬（株）製）１ミリモルを含むジクロロメタン溶液を室温で滴下した。反応液をろ過して副生成物であるジシクロヘキシルウレアを取り除き、濃縮、乾燥させ、アミノ基が保護された中間体（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）７−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３５）を得た。
この中間体に、１〜２ｍｌ程度のトリフルオロ酢酸（和光純薬（株）製）を加え、酸処理による脱Ｂｏｃ反応を室温で２時間行った。反応の進行はＴＬＣで確認した。反応液を減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を取り除き、目的物であるアミン化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００６０】
［合成例２］
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３５の合成
オレイルアルコール（ＨＯ−Ｃ１８Ｈ３５、和光純薬（株）製）５ミリモルに対し、Ｎ−ブチルオキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、和光純薬（株）製）５ミリモルをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（和光純薬（株）製）５ミリモルを含むジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下した。反応液をろ過して副生成物であるジシクロヘキシルウレアを取り除き、濃縮、乾燥させ、アミノ基が保護された中間体（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３５）を得た。
この中間体に、１〜２ｍｌ程度のトリフルオロ酢酸（和光純薬（株）製）を加え、酸処理による脱Ｂｏｃ反応を室温で２時間行った。反応の進行はＴＬＣで確認した。反応液を減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を取り除き、目的物であるアミン化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００６１】
［合成例３］
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３７の合成
オクタデカノール（ＨＯ−Ｃ１８Ｈ３７、和光純薬（株）製）５ミリモルに対し、Ｎ−ブチルオキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、和光純薬（株）製）５ミリモルをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（和光純薬（株）製）５ミリモルを含むジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下した。反応液をろ過して副生成物であるジシクロヘキシルウレアを取り除き、濃縮、乾燥させ、アミノ基が保護された中間体（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１８Ｈ３７）を得た。
この中間体に、１〜２ｍｌ程度のトリフルオロ酢酸（和光純薬（株）製）を加え、酸処理による脱Ｂｏｃ反応を室温で２時間行った。反応の進行はＴＬＣで確認した。反応液を減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を取り除き、目的物であるアミン化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００６２】
［合成例４］
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１０−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５の合成
ポリエチレングリコールモノステアレート（１０Ｅ．Ｏ．）（Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１０−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５、和光純薬（株）製）５ミリモルに対し、Ｎ−ブチルオキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、和光純薬（株）製）５ミリモルをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（和光純薬（株）製）５ミリモルを含むジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下した。反応液をろ過して副生成物であるジシクロヘキシルウレアを取り除き、濃縮、乾燥させ、アミノ基が保護された中間体（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１０−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５）を得た。
この中間体に、１〜２ｍｌ程度のトリフルオロ酢酸（和光純薬（株）製）を加え、酸処理による脱Ｂｏｃ反応を室温で２時間行った。反応の進行はＴＬＣで確認した。反応液を減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を取り除き、目的物であるアミン化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。生成物は、１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００６３】
［実施例１］
合成例１で合成した両親媒性分子０．０４４重量部とポリ乳酸（ＰＬ１８、Ｐｕｒａｃ社製）１１重量部をジクロロメタン８８重量部およびエタノール１１重量部で溶解し、均一な溶液を調製した。湿度２５％以下でエレクトロスピニング法により４０分間紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は０．８ｍｍ、電圧は８．５ｋＶ、噴出ノズルから平板までの距離は２５ｃｍであった。上記平板は、紡糸時は陰極として用いた。得られた繊維成形体の平均繊維径は２〜４μｍであり、厚さは８２μｍであった。繊維表面組成分析の結果、グリシンのＮＨ４＋ピーク強度をポリ乳酸由来フラグメント（二量体Ｃ６Ｈ９Ｏ４（ｍ／ｚ＝１４５））で規格化し、両親媒性分子のモル数で除した値は０．４１であった。これによりアミノ基が繊維表面に多く存在していることがわかった。
【００６４】
［比較例１］
合成例２で合成した両親媒性分子０．０４４重量部とポリ乳酸（ＰＬ１８、Ｐｕｒａｃ社製）１１重量部をジクロロメタン８８重量部およびエタノール１１重量部で溶解し、均一な溶液を調製した。湿度２５％以下でエレクトロスピニング法により４０分間紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は０．８ｍｍ、電圧は８．５ｋＶ、噴出ノズルから平板までの距離は２５ｃｍであった。上記平板は、紡糸時は陰極として用いた。得られた繊維成形体の平均繊維径は２．５μｍであり、厚さは７１μｍであった。繊維表面組成分析の結果、グリシンのＮＨ４＋ピーク強度をポリ乳酸由来フラグメント（二量体Ｃ６Ｈ９Ｏ４（ｍ／ｚ＝１４５））で規格化し、両親媒性分子のモル数で除した値は０．０５であった。
【００６５】
［比較例２］
合成例３で合成した両親媒性分子０．０４４重量部とポリ乳酸（ＰＬ１８、Ｐｕｒａｃ社製）１１重量部をジクロロメタン８８重量部及びエタノール１１重量部で溶解し、均一な溶液を調製した。湿度２５％以下でエレクトロスピニング法により４０分紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は０．８ｍｍ、電圧は８．５ｋＶ、噴出ノズルから平板までの距離は２５ｃｍであった。上記平板は、紡糸時は陰極として用いた。得られた繊維成形体の平均繊維径は２．６μｍであり、厚さは８４μｍであった。繊維表面組成分析の結果、グリシンのＮＨ４＋ピーク強度をポリ乳酸由来フラグメント（二量体Ｃ６Ｈ９Ｏ４（ｍ／ｚ＝１４５））で規格化し、両親媒性分子のモル数で除した値は０．０４であった。
【００６６】
［実施例２］
合成例４で合成した両親媒性分子０．０４４重量部とポリ乳酸（ＰＬ１８、Ｐｕｒａｃ社製）１１重量部をジクロロメタン８８重量部及びエタノール１１重量部で溶解し、均一な溶液を調製した。湿度２５％以下でエレクトロスピニング法により４０分間紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は０．８ｍｍ、電圧は８．５ｋＶ、噴出ノズルから平板までの距離は２５ｃｍであった。上記平板は、紡糸時は陰極として用いた。得られた繊維成形体の平均繊維径は２．５μｍであり、厚さは７９μｍであった。繊維表面組成分析の結果、グリシンのＮＨ４＋ピーク強度をポリ乳酸由来フラグメント（二量体Ｃ６Ｈ９Ｏ４（ｍ／ｚ＝１４５））で規格化し、両親媒性分子のモル数で除した値は０．１１であった。これによりアミノ基が繊維表面に多く存在していることがわかった。
【００６７】
［比較例３］
両親媒性分子を含まない以外は、実施例１と同様に繊維成形体を調製した。得られた繊維構造物を構成する繊維成形体の平均径は５．４μｍであり、厚さは９５μｍであった。繊維表面組成分析の結果、アミノ基由来のイオンピークは観察されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の樹脂組成物は、例えば静電紡糸をすることにより、反応活性部位たるアミノ基を表面に多く有する樹脂組成物とすることができるため、医療用品、とりわけ臓器表面や創傷部位の保護材、被覆材、シール材、人工硬膜、癒着防止材、止血材などに有用である。