(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化１】
0005480824.tif 000183
［式中、
ｎは１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｍは１、２もしくは３から選択される整数であり；
Ｙ１はＣＨもしくはＮを表し；
Ｒ１は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ１は−ＣＲ５Ｒ６−を表し；ここで、Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され；
またはＸ１およびＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し、
Ｘ２は単結合もしくは−ＣＲ７Ｒ８−を表し；ここで、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルを含んでなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は単結合もしくは−ＣＲ９Ｒ１０−を表し；ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され；
またはＲ２およびＸ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ２を形成し、
Ｘ４は単結合；−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；そしてここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−の左側はＮＲ２に結合しており、そしてその右側は
【化２】
0005480824.tif 000184
環に結合しており；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＣ１〜６アルキル、アミノ、アミノカ
ルボニル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基は場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；
Ｒ４は水素；ハロ；シアノであるか；または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ；およびＨｅｔ４を含んでなる群から選択され；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から各々独立して選択される］
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１もしくは２から選択される整数であり；そして
ｍが１もしくは２から選択される整数であり；
そしてＹ１、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が請求項１において定義したものと同じ意味を有する
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＣＨを表し、そしてｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が請求項１もしくは２において定義したものと同じ意味を有する、請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がＮを表し、そしてｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が請求項１もしくは２において定義したものと同じ意味を有する、請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Ｈｅｔ１が場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され
る１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＹ１、ｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が請求項１〜４のいずれか１項において定義したものと同じ意味を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）
【化３】
0005480824.tif 000185
［式中：
ｓは１もしくは２から選択される整数であり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、単結合または−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−から各々独立して選択され；ここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜６アルキルを含んでなる群から選択され；そしてここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−の左側はＮＲ２に結合しており、そしてその右側は
【化４】
0005480824.tif 000186
環に結合しており；
またはＮ−Ｒ２およびＣＨＲ１０は一緒になってＨｅｔ２を形成し、ここで、Ｈｅｔ２はピペリジニルもしくはピロリジニルから選択され、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｙ１、ｎおよびｍは、請求項１〜５のいずれか１項において定義したものと同じ意味を有する］
の１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
構造式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）
【化５】
0005480824.tif 000187
［ａは１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｂは０もしくは１から選択される整数であり；
Ｒ１３およびＲ１５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択され；そして
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｙ１、ｓ、ｎおよびｍは、請求項１〜６のいずれか１項において定義したものと同じ意味を有する］の１つを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
構造式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）
【化６】
0005480824.tif 000188
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１、ａ、ｂ、ｓ、ｎおよびｍは、請求項１〜７のいずれか１項において定義したものと同じ意味を有する］
の１つを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＣ１〜６アルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；
Ｒ４が水素；ハロであるか；または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；およびＣ１〜６アルキルオキシを含んでなる群から選択され；そして
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＨｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基が場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシであり；そして
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患の予防もしくは処置における使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の予防もしくは処置における使用のための請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
肺癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌；乳頭癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道癌および急速に分裂する白血病の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
癌、双極性障害、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀顆粒性疾患、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）、炎症性疾患、鬱病、皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症もしくは疼痛の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含んでなる、温血動物における細胞増殖性疾患を処置するかもしくは予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含んでなる、温血動物におけるＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかもしくは予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する４−アリール−２−アニリノ−ピリミジン化合物およびその製薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、異常な細胞増殖のようなキナーゼ媒介性疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂細胞の主要目的は、２個の娘細胞間でその染色体および中心体を均等に分離することである。細胞骨格および染色体事象の注意深い組織化は、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）、ＰＬＫ（ポロ様キナーゼ）およびオーロラキナーゼファミリーのメンバーによる協調作用を必要とする。これらのキナーゼ、それらの調節サブユニットおよび基質の研究は、一つにはそれらは全て癌治療の候補標的であるという理由で、近年かなりの注目を集めている。
【０００３】
有糸分裂中に、細胞骨格の目覚ましい再編成が起こり、それは染色体の正確な分離を保証する双極性微小管紡錘体を構築し、そして多数の正確に調整された細胞周期事象が起こることを必要とする。有糸分裂の複雑さを考えれば、驚くことではないが、異数性娘細胞、すなわち、ＤＮＡの改変された含量を保有する細胞の形成をもたらし得る多数の有糸分裂異常がある。そのような異数性細胞の出現を防ぐために、細胞は分裂期細胞死、すなわち、ある種の細胞死を開始する。有糸分裂の失敗に反応して分裂期細胞死を実行することができない細胞は、結果として起こる異数性細胞の生成を伴って、非対称的に分裂すると思われる。
【０００４】
大部分の腫瘍は、多段階過程を通して、（オリゴ）クローン性のそして確率論的な形で発生する。従って、それは腫瘍形成の一因となる機序の１つが「細胞遺伝学的カタストロフィー」、すなわち、有糸分裂の失敗に反応して分裂期細胞死を活性化できないことからなるという仮説である（非特許文献１）。これらの状況において、異数性発現は、不正な細胞融合から生成される、倍数体細胞の非対称分裂に起因し得る。倍数性は新生物において頻繁に認められ、そして不良な予後因子を構成し、一方、異数性は癌の一般的に近い特徴である。
【０００５】
すでに上に記載した通り、有糸分裂事象を調節するキナーゼのネットワークは全て癌治療の候補標的である。例えば、オーロラＡは中心体分離においてそして有糸分裂双極性紡錘体の形成において役割を果たす発癌性セリン／トレオニンキナーゼである。オーロラＢは染色体整列、動原体−微小管二方向性、紡錘体集合チェックポイントの活性化および細胞質分裂に必要とされる。オーロラＡおよびＢは両方とも様々な癌においてアップレギュレーションされ、オーロラＡは黒色腫ならびに乳房、結腸、膵臓、卵巣、膀胱、肝臓および胃の癌において一般に増幅される。オーロラＢは結腸直腸癌および高悪性度神経膠腫のような腫瘍において増加していることが多く、そしてＣＨＯ細胞におけるオーロラＢ過剰発現は増加した侵襲性をもたらし、腫瘍形成におけるオーロラＢの役割を示唆する（非特許文献２）。
【０００６】
細胞有糸分裂に関与するキナーゼの別のメンバーは、細胞分裂を導く機構のコアに位置するサイクリン依存性キナーゼＣＤＫである。例えば、ＣＤＫ１がサイクリンＢ１と相互作用して活性ヘテロダイマー、「有糸分裂促進因子」を形成することは確立している。有糸分裂促進因子は、クロマチン凝縮、核膜分解、有糸分裂特異的微小管再編成および細胞の有糸分裂球状化（ｒｏｕｎｄｉｎｇ  ｕｐ）を可能にするアクチン細胞骨格を調節する
酵素をリン酸化しそして活性化することにより有糸分裂を誘導する。異常な有糸分裂の開始は、多数の腫瘍細胞において認められるような細胞発生カタストロフィー（ｃｙｔｏｇｅｎｉｃ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）をもたらし得る。これはＣＤＫ１の活性化を必要とし、そして核への活性ＣＤＫ１／サイクリンＢ１複合体の早期侵入は、異数性発現をもたらし得る未成熟クロマチン凝縮を引き起こすために十分であると現在考えられている（非特許文献１）。ＣＤＫ４は細胞周期Ｇ１期進行にとって重要であることもまた確立している。このキナーゼの活性はＧ１−Ｓ期に限定され、それは調節サブユニットＤ型サイクリンおよびＣＤＫ阻害剤ｐ１６（ＩＮＫ４ａ）により制御される。このキナーゼは網膜芽細胞腫遺伝子産物（Ｒｂ）のリン酸化に関与することが示された。ｐ１６／ＣＫＤ４：サイクリンＤ／Ｒｂ経路における欠損は、腫瘍形成をもたらすことが見出された。ＣＤＫ４の遺伝子改変もしくは過剰発現もまた、様々な腫瘍細胞タイプにおいて認められている。この増加する多数の証拠は腫瘍発生とＣＤＫ関連機能不全との間の関連性を提供し、そして癌治療への取り組みとしてＣＤＫファミリーの阻害剤の熱心な探索をもたらした。
【０００７】
細胞有糸分裂に関与するキナーゼの他のメンバーは、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）である。ＰＬＫは、増殖する細胞の有糸分裂の開始を制御しそして有糸分裂の多数の面を調節する重要な酵素である（非特許文献３）。４つの異なるＰＬＫが哺乳類においてこれまでに同定されている。ＰＬＫ１、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３は全ての組織において発現され、そしてそれらがＮ末端触媒キナーゼドメインおよび２個のポロボックスを含んでなる点において構造的に相同であるが、ＰＬＫ４は他のＰＬＫと比較して構造においてだけでなく（それは１個のみのポロボックスを有する）、精巣および胸腺のようなある種の組織に限定される成体におけるＰＬＫ４  ｍＲＮＡの分布においても異なる（非特許文献４；非特許文献５）。有糸分裂調節因子としてのＰＬＫの確立した役割を考慮して、それらは長年にわたって有効な有糸分裂癌標的と考えられている。例えば、ＰＬＫ１は、アンテナペディアペプチドに融合されそして細胞内に効率よく取り込まれると、癌細胞増殖の阻害をもたらし（非特許文献６）、一方、アンチセンスによるＰＬＫ１のダウンレギュレーションは癌細胞の増殖阻害を誘導した（非特許文献７）。ＰＬＫ２は新規ｐ５３標的遺伝子であることが最近見出され、そしてＰＬＫ２のＲＮＡｉサイレンシングはタキソールにさらされた細胞において分裂期細胞死をもたらす（非特許文献８）。ＰＬＫ３についてそれは微小管構造の変動によって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導することが見出され（非特許文献９）、そしてＰＬＫ４はｐ５３により転写的に抑制されることが示され、そしてＲＮＡｉサイレンシングの際にアポトーシスを誘導する（非特許文献１０）。ＰＬＫ４はまた、中心小体複製および鞭毛発生に必要とされることも見出された。中心小体、従って基底小体の欠如は、減数分裂および精子軸糸の形成を損なう（非特許文献１１）。従って、通常の薬剤でＰＬＫを標的とすることは、効果的なそして有効な抗癌戦略であり得ることを裏付ける。鞭毛発生におけるＰＬＫ４の関与はまた、男性用避妊薬としてのＰＬＫ４アンタゴニストの可能な使用も示唆する。
【０００８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）−３もまた、癌の処置のための魅力的な治療標的として浮上している。ＧＳＫ−３βは核因子（ＮＦ）κＢ核活性の重要な調節因子であり、ＧＳＫ−３βの阻害は構成的に活性のＮＦκＢを有する多種多様な腫瘍の処置において有効であり得ることを示唆する。
【０００９】
キナーゼ阻害活性を有するある種の大環状化合物が記述されている。特許文献１は環状化合物、そのような環状化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびにＣＤＫ２およびＣＤＫ５の活性と関連する疾患および障害を処置するかもしくは防ぐためにそのような化合物を使用する方法を開示する。
【００１０】
特許文献２は、酸素に結合しそして置換されたピリミジン化合物ならびに増殖性疾患ならびにキナーゼと関係するかもしくは関連する他の障害もしくは症状の処置におけるこれ
らの化合物の使用を開示する。
【００１１】
特許文献３はヘテロアルキルに結合したピリミジン誘導体ならびに増殖性疾患ならびにキナーゼと関連する他の症状もしくは障害の処置におけるこれらの化合物の使用を開示する。
【００１２】
しかしながら、キナーゼ関連疾患の処置のための改善された薬理学的および治療的活性を有する新規化合物を開発する必要性が依然としてある。従って、キナーゼ阻害剤でありそして細胞増殖性疾患のようなキナーゼ関連疾患の処置において有用である新規化合物を提供することは、本発明の目的の１つである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０７８６８２明細書
【特許文献２】ＷＯ２００７／０５８６２７明細書
【特許文献３】ＷＯ２００７／０５８６２８明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，２８２５−２８３７
【非特許文献２】Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）１２（２３），６８６９−６８７５
【非特許文献３】Ｂａｒｒ，Ｆ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，５，４２９−４４１
【非特許文献４】Ｋａｒｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１９９７，４，５０５−５１０
【非特許文献５】Ｆｏｄｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１，６３８８−６３９２
【非特許文献６】Ｙｕａｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２，２００２，４１８６−４１９０
【非特許文献７】Ｓｐａｎｋｕｃｈ−Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，２００２，３１６２−３１７１
【非特許文献８】Ｂｕｒｎｓ，ＴＦ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３，２００３，５５５６−５５７１
【非特許文献９】Ｗａｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２２，２００２，３４５０−３４５９
【非特許文献１０】Ｌｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７，２００５，３１２−３２３
【非特許文献１１】Ｂｅｔｔｅｎｃｏｕｒｔ−Ｄｉａｓ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５，２００５，２１９９−２２０７
【発明の概要】
【００１５】
［発明の要約］
本発明者等は、本発明の大環状４−アリール−２−アニリノ−ピリミジン誘導体がキナーゼ阻害剤として働くことを見出した。従って、本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、キナーゼと関連する様々な障害を処置するかもしくはその重症度を軽減するために有用である。
【００１６】
本発明は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【００１７】
【化１】
0005480824.tif 000002
【００１８】
［式中、
ｎは１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｍは１、２もしくは３から選択される整数であり；
Ｙ１はＣＨもしくはＮを表し；
Ｒ１は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ１は−ＣＲ５Ｒ６−を表し；ここで、Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され；
またはＸ１およびＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し、
Ｘ２は単結合もしくは−ＣＲ７Ｒ８−を表し；ここで、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルを含んでなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は単結合もしくは−ＣＲ９Ｒ１０−を表し；ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され；
またはＲ２およびＸ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ２を形成し、
Ｘ４は単結合；−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；そしてここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−の左側はＮＲ２に結合しており、そしてその右側は
【００１９】
【化２】
0005480824.tif 000003
【００２０】
環に結合しており；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＣ１〜６アルキル、アミノ、アミノカ
ルボニル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基は場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ（ｄｉｏｘｏｌｉｎｏ）環を形成し；
Ｒ４は水素；ハロ；シアノであるか；または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ；およびＨｅｔ４を含んでなる群から選択され；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から各々独立して選択される］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミン、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２２】
本発明の化合物はキナーゼ阻害剤である。本発明の化合物は、ＰＬＫ４阻害活性を有することが見出された。ＰＬＫ４に対するそれらの活性に加えて、本発明のいくつかの化合物はオーロラＢキナーゼに対する活性を有することが見出されている。本発明のいくつかの化合物はまた、ＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４阻害活性を有することも見出された。
【００２３】
従って、本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含んでなる群から選択される細胞増殖性疾患のようなＰＬＫ４、オーロラＢキナーゼ、ＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４によって媒介される疾患の処置における使用のための本発明の化合物にも関する。癌の処置において、該癌は肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌もしくは胃癌のような胃腸癌および乳頭癌（乳頭状甲状腺癌のような）ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌および口腔咽頭癌を包含する食道癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような急速に分裂する白血病を含んでなる。
【００２４】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害性を有することも見出された。
【００２５】
従って、本発明はまた、癌、双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、パーキンソン病と関連する前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀顆粒性疾患、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛を含んでなる群から選択されるＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患の処置における使用のための本発明の化合物にも関する。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性を抑制するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として使用することができる。従って、本発明はまた男性用避妊薬としての本発明の化合物の使用も提供する。
【００２６】
特定の態様において、本発明は肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌のような胃腸癌および乳頭癌（乳頭状甲状腺癌のような）ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌および口腔咽頭癌を包含する食道癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような急速に分裂する白血病を包含する癌；アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息を包含する炎症性疾患、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを含んでなる群から選択される疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明は、ここでさらに記述される。以下の節において、本発明の異なる態様がさらに詳細に定義される。そのように定義される各態様は、そうではないと明らかに示されない限り任意の他の態様もしくは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいもしくは都合が良いとして示される任意の特徴は、好ましいもしくは都合が良いとして示される任意の他の特徴もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
［詳細な記述］
本発明の化合物を記述する場合に、文脈が他に指示しない限り、使用する用語は以下の定義に従って解釈される。
【００２９】
「置換された」という用語が本発明において使用される場合はいつでも、「置換された」を用いる表現において示される原子上の１個もしくはそれ以上の水素が示される群からの選択で置換されることを示すものとし、ただし、示される原子の通常の価数を超えず、そして該置換は化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度までの単離および治療薬への調合に耐えるために十分に強い化合物をもたらす。
【００３０】
基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３１】
「ニトロ」という用語は、本明細書において用いる場合、基−ＮＯ２をさす。
【００３２】
「シアノ」という用語は、本明細書において用いる場合、基−ＣＮをさす。
【００３３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、ｎが１〜６の間の数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基をさす。一般に、本発明のアルキル基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、そして本明細書に示されるように置換することができる。下付き文字を炭素原子の後に本明細書において使用する場合、該下付き文字は指定される基が含有し得る炭素原子の数をさす。従って、例えば、Ｃ１〜６アルキルには１〜６個の間の炭素原子を有する全ての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が包含され、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）；ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体が包含される。
【００３４】
「Ｃ１〜６アルキレン」という用語は、２価である、すなわち、２個の他の基への結合のための２個の単結合を有するＣ１〜６アルキル基をさす。アルキレン基の限定されない例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、１−メチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが包含される。
【００３５】
基もしくは基の一部としての「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」という用語は−Ｒａ−ＯＨ基をさし、ここで、Ｒａは本明細書に定義した通りのＣ１〜６アルキレンである。例えば、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」にはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３６】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルコキシ」もしくは「Ｃ１〜６アルキルオキシ」という用語は式−ＯＲｂを有する基をさし、ここで、ＲｂはＣ１〜６アルキルである。適当なアルコキシの限定されない例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが包含される。
【００３７】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキコキシＣ１〜６アルキル」という用語は、１〜２個のＲｃで置換されたアルキル基をさし、ここで、Ｒｃは以下に定義する通りのＣ１〜６アルコキシである。
【００３８】
基もしくは基の一部としての「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を定義する。
【００３９】
「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」という用語は単独でもしくは別の置換基の一部として、上記のＣ１〜６アルキル鎖の１つに結合した上記のＣ３〜６シクロアルキル基の一つを有する基をさす。そのようなＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル基の限定されない例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチルなどが包含される
。
【００４０】
「ハロＣ３〜６アルキル」という用語は単独でもしくは組み合わせて、１個の水素が上記に定義した通りのハロゲンで置換される上記に定義した通りの意味を有するアルキル基をさす。「ポリハロＣ３〜６アルキル」という用語は単独でもしくは組み合わせて、１個より多くの水素が上記に定義した通りのハロゲンで置換される上記に定義した通りの意味を有するアルキル基をさす。そのようなハロアルキル基の限定されない例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが包含される。ハロＣ１〜６アルキルの定義内でアルキル基に１個より多くのハロゲン原子が結合している場合、それらは同じであるかもしくは異なることができる。
【００４１】
基もしくは基の一部としての「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏ部分をさす。
【００４２】
「Ｃ６〜１０アリール」という用語は、本明細書において用いる場合、少なくとも１つの環が芳香族である、典型的には６〜１０個を含有する、単環（すなわち、フェニル）または一緒に縮合した（例えばナフタレニル）もしくは共有結合した多数の芳香環を有するポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基をさす。芳香環は、場合によりそれに縮合した１〜２個のさらなる環（シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。アリールにはまた、本明細書に挙げる炭素環系の部分的に水素化された誘導体が包含されるものとする。アリールの限定されない例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニルもしくはナフタレン−１−もしくは−２−イルを含んでなる。
【００４３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキルアミノ」という用語は−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）をさし、ここで、ＲｈおよびＲｉは水素もしくはＣ１〜６アルキルから各々独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲｈもしくはＲｉはＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルキルアミノには、メチルアミノおよびエチルアミノのようなモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基ならびにジメチルアミノおよびジエチルアミノのようなジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基が包含される。適当なＣ１〜６アルキルアミノ基の限定されない例にはまた、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルメチルアミノ、ｉ−ブチルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、エチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｉ−ブチルエチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルエチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、エチルペンチルアミノ、エチルヘキシルアミノ、プロピルペンチルアミノ、プロピルヘキシルアミノなども包含される。
【００４４】
「アミノＣ１〜６アルキル」という用語は基−Ｒｊ−ＮＲｋＲｌをさし、ここで、ＲｊはＣ１〜６アルキレンもしくは置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｒｋは水素または本明細書に定義した通りのＣ１〜６アルキルもしくは置換されたＣ１〜６アルキルであり、そしてＲｌは水素もしくは本明細書に定義した通りのＣ１〜６アルキルである。
【００４５】
「アミノカルボニル」という用語は基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２をさす。
【００４６】
「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル」という用語は基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆをさし、ここで、Ｒｅは水素または本明細書に定義した通りのＣ１〜６アルキルもしくは置換されたＣ１〜６アルキルであり、そしてＲｆは本明細書に定義した通りのＣ１〜６アルキルもしくは置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００４７】
環系に引かれた線は、該結合が任意の適当な環原子に結合し得ることを示す。
【００４８】
任意の変記号が任意の構成要素において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００４９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物のいくつかならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、第四級アミンおよび立体化学的異性体は１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
【００５０】
「立体化学的異性体」という用語は、上記にもしくは以下に用いる場合、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有し得る全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の個々の異性体の各々およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミンを含有する。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５１】
治療用途のために、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００５３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、なら
びに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００５４】
上記において用いる場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５５】
上記において用いる場合に「第四級アミン」という用語は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。最適な対イオンは、イオン交換樹脂カラムを用いて作ることができる。
【００５６】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を含んでなるものとする。
【００５７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５８】
本明細書および添付の請求項において用いる場合、文脈により他に明らかに指定されない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」には複数の指示対象も包含される。例として、「１つの化合物」は１つの化合物もしくは１つより多くの化合物を意味する。
【００５９】
上記の用語および本明細書において使用する他のものは、当業者に十分に理解される。
【００６０】
本発明の化合物の好ましい特徴をここで記載する。
【００６１】
１つの態様によれば、本発明は、基もしくは基の一部としてのＣ６〜１０アリールがフェニルである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００６２】
１つの態様によれば、本発明は、ｎが１もしくは２から選択される整数であり；ｍが１もしくは２から選択される整数であり；そしてＹ１、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が本明細書に定義したものと同じ意味を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００６３】
１つの態様によれば、本発明は、Ｙ１がＣＨを表し、そしてｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が本明細書に定義したものと同じ意味を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００６４】
別の態様によれば、本発明は、Ｙ１がＮを表し、そしてｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が本明細書に定義したものと同じ意味を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００６５】
１つの態様によれば、本発明は、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Ｈｅｔ１が場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＹ１、ｎ、ｍ、Ｒ１；Ｘ１；Ｘ２；Ｒ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ３；およびＲ４が本明細書に定義したものと同じ意味を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００６６】
別の態様によれば、本発明は構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）
【００６７】
【化３】
0005480824.tif 000004
【００６８】
［式中：
ｓは１もしくは２から選択される整数であり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルおよびポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルを含んでなる群から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は各々独立して、単結合または−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；そしてここで、−Ｃ１〜６アルキレン−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４−Ｃ１〜６アルキレン−；もしくは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−の左側はＮＲ２に結合しており、そしてその右側は
【００６９】
【化４】
0005480824.tif 000005
【００７０】
環に結合しており；
またはＮ−Ｒ２およびＣＨＲ１０は一緒になってＨｅｔ２を形成し、ここで、Ｈｅｔ２はピペリジニルもしくはピロリジニルから選択され、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｙ１、ｎおよびｍは、本明細書に定義したものと同じ意味を有する］
の１つを有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００７１】
１つの態様によれば、本発明は構造式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）
【００７２】
【化５】
0005480824.tif 000006
【００７３】
［式中、
ａは１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｂは０もしくは１から選択される整数であり；
Ｒ１３およびＲ１５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールを含んでなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｙ１、ｓ、ｎおよびｍは、本明細書に定義したものと同じ意味を有する］
の１つを有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００７４】
１つの態様によれば、本発明は構造式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）
【００７５】
【化６】
0005480824.tif 000007
【００７６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１、ａ、ｂ、ｓ、ｎおよびｍは、本明細書に定義したものと同じ意味を有する］の１つを有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００７７】
１つの態様によれば、本発明は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＣ１〜６アルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基は場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ１〜６アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；
Ｒ４が水素；ハロであるか；または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；およびＣ１〜６アルキルオキシ；ヒドロキシルを含んでなる群から選択され；そして
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（ＩＩ）〜（ＸＬＩＩ）の化合物を提供する。
【００７８】
１つの態様によれば、本発明は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＨｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；各基が場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル置換基で置換されていてもよく；
または２個のＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシであり；そして
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニル
を含んでなる群から選択される
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（ＩＩ）〜（ＸＬＩＩ）の化合物を提供する。
【００７９】
１つの態様によれば、本発明は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキル；好ましくは水素、メチル、エチルもしくはプロピルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキル；好ましくは水素、メチル、エチルもしくはプロピルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはＨｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３カルボニル、Ｈｅｔ３カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ３−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＨｅｔ３アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノを含んでなる群から選択され；または２個のＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し；好ましくはＲ３が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆｒ、シアノから選択され；
Ｒ４が水素もしくはＣ１〜６アルキルオキシ；好ましくは水素、メトキシもしくはエトキシであり；そして
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（ＩＩ）〜（ＸＬＩＩ）の化合物を提供する。
【００８０】
本発明にはまた、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物およびその任意の亜群の製造方法も包含される。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基を、これらが最終生成物において所望される場合に、反応へのそれらの好ましくない関与を防ぐために保護することが必要であり得る。通常の保護基を標準的技法に従って用いることができる、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照。
【００８１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物およびその亜群は、下記の通り製造することができる。それらは市販されているかもしくは当業者に明らかな標準的手段により製造される出発材料から一般に製造される。本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により一般に使用されそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述される標準的な合成方法を用いて製造することもできる。
【００８２】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、それぞれ式（Ｍ）もしくは（Ｋ）の化合物の酸およびアミノ部分を縮合することによりスキーム１において説明する通り製造することができる。縮合反応は、場合によりカップリング試薬（例えば、ＨＯＢＴの存在を伴うもしくは伴わないＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＥＤＣＩ）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で約０〜約２５℃の温度範囲で、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）においてもたらすことができ、そして
完了するのに約２〜約１０時間を必要とし得る。
【００８３】
下記の一般的スキームにおいて、他に記載されないかもしくは示されない限り、全ての置換基は一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）において定義したとおりである。
【００８４】
【化７】
0005480824.tif 000008
【００８５】
上記の一般的方法は、上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の様々な亜群の製造を記述する、反応スキーム３〜１１により例示される以下のさらに特定の方法により説明される。
【００８６】
式（ＸＸＸＶ）を有する式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム３における通り進めることにより製造することができ、ここで、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【００８７】
【化８】
0005480824.tif 000009
【００８８】
スキーム３に示すように、２，４−ジクロロピリミジン（Ａ１）を式（Ａ２）の適切に置換された（３−シアノフェニル）−ボロン酸でスズキカップリング条件（パラジウム錯体により触媒される、例えば実施例Ａ１に記載の条件）下で処理して式（Ａ３）の化合物を生成せしめる。式（Ａ３）の化合物を標準条件下、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒においてそしてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で式（Ａ４）のアニリンとさらに反応させて、式（Ａ５）の化合物を生成せしめる。これらの化合物（Ａ５）はまた、適当なＰｄ触媒、リガンド、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）を使用してＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｐｄ触媒アリールＣ−Ｎ形成を用いて（Ａ４）と（Ａ３）のカップリングによって得ることもできる。他の適当な触媒種などは、“Ｐａｌａｄｉｕｍ  ｉｎ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔ”，第２版，Ｊｉ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ  ａｎｄ  Ｇｏｒｄｏｎ  Ｗ．Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（ＩＳＢＮ９７８−０−０８−０４５１１７−６）およびそれに引用される参考文献に見出すことができる。
【００８９】
式（Ａ５）の化合物を標準条件下で水素化して式（Ａ６）の化合物を生成せしめ、そのアミノ基を例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて適当な条件下でさらに保護して式（Ａ７）の化合物を生成せしめる。
【００９０】
式（Ａ７）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それに
より式（Ａ８）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ａ９）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ａ９）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ａ１０）の化合物を生成せしめる。化合物（Ａ１０）の環化は有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式（ＸＸＸＶ）の化合物を生成せしめる。
【００９１】
式（ＸＸＸＶＩ）を有する式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキーム４における通り進めることにより製造することができ、ここで、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【００９２】
【化９】
0005480824.tif 000010
【００９３】
スキーム４に示すように、２，４−ジクロロピリミジン（Ｂ１）を式（Ｂ２）の適切に置換された（３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−ボロン酸でスズキカップリング条件下で処理して式（Ｂ３）の化合物を生成せしめる。式（Ｂ３）の化合物を標準条件下、例えばジオキサンのような適当な溶媒においてそしてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で式（Ｂ４）の３−（Ｐ１保護されたアミノメチル）−アニリンとさらに反応させて、式（Ｂ５）の化合物を生成せしめる。これらの化合物（Ｂ５）はまた、適当なＰｄ触媒、リガンド、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ
、Ｋ２ＣＯ３およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）を使用してＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ
Ｐｄ触媒アリールＣ−Ｎ形成を用いて（Ｂ４）と（Ｂ３）のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
【００９４】
式（Ｂ５）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それにより式（Ｂ６）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ｂ７）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ｂ７）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ｂ８）の化合物を生成せしめる。化合物（Ｂ８）の環化は、有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を生成せしめる。
【００９５】
式（ＸＸＸＩＸ）を有する式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム５における通り進めることにより製造することができ、ここで、ｐは１もしくは２から選択される整数であり、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【００９６】
【化１０】
0005480824.tif 000011
【００９７】
スキーム５に示すように、２，４−ジクロロピリミジン（Ｅ１）を式（Ｅ２）の適切に置換されたＢ−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−ボロン酸でスズキカップリング条件下で処理して式（Ｅ３）の化合物を生成せしめる。式（Ｅ３）の化合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で適当な保護されたジアミノ化合物と反応させて式（Ｅ４）の化合物を生成せしめる。次に、式（Ｅ４）の化合物を標準条件下、例えばジオキサンのような
適当な溶媒においてそしてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で式（Ｅ５）のアニリンとさらに反応させて、式（Ｅ６）の化合物を生成せしめる。これらの化合物（Ｅ６）はまた、適当なＰｄ触媒、リガンド、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）を使用してＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｐｄ触媒アリールＣ−Ｎ形成を用いて（Ｅ４）と（Ｅ５）のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
【００９８】
式（Ｅ６）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それにより式（Ｅ７）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ｅ８）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ｅ８）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ｅ９）の化合物を生成せしめる。化合物（Ｅ９）の環化は、有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な環化（ｃｙｃｌｉｎｇ）もしくはカップリング剤での処理により行うことができ、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を生成せしめる。
【００９９】
式（ＸＬ）を有する式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム６における通り進めることにより製造することができ、ここで、ｐは１もしくは２から選択される整数であり、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【０１００】
【化１１】
0005480824.tif 000012
【０１０１】
式（Ｆ１）の化合物は、２，４−ジクロロピリミジンを適切に置換されたＢ−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−ボロン酸とスズキカップリング条件下で反応させることにより製造することができる。次に、この反応の生成物を適切に置換された（５−アミノ−２−置換された−４−イル−フェニル）−メタノールとさらに反応させて式（Ｆ１）の化合物を生成せしめる。
【０１０２】
スキーム６に示すように、式（Ｆ１）の化合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で適当な保護されたジアミノ化合物と反応させて式（Ｆ２）の化合物を生成せしめる。式（Ｆ２）の化合物のアミノ基を標準条件下でさらに保護して式（Ｆ３）の化合物を生成せしめる。
【０１０３】
式（Ｆ３）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それにより式（Ｆ４）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ｆ５）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ｆ５）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ｆ６）の化合物を生成せしめる。化合物（Ｆ６）の環化は、有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式（ＸＬ）の化合物を生成せしめる。
【０１０４】
式（ＸＬＩ）を有する式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム７における通り進めることにより製造することができ、ここで、ｐは１もしくは２から選択される整数であり、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【０１０５】
【化１２】
0005480824.tif 000013
【０１０６】
スキーム７に示すように、２，４−ジクロロピリミジン（Ｇ１）を式（Ｇ２）の適切に置換された（フェノール）−ボロン酸でスズキカップリング条件下で処理して式（Ｇ３）の化合物を生成せしめる。式（Ｇ３）の化合物を標準条件下、例えばジオキサンのような適当な溶媒においてそしてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で式（Ｇ４）のアニリンとさらに反応させて、式（Ｇ５）の化合物を生成せしめる。これらの化合物（Ｇ５）はまた、適当なＰｄ触媒、リガンド、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）を使用してＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｐｄ触媒アリールＣ−Ｎ形成を用いて（Ｇ４）と（Ｇ３）のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
【０１０７】
適当な条件下で適当なＮ−保護されたアミノ化合物での式（Ｇ５）の化合物のＣｓ２ＣＯ３促進Ｏ−アルキル化により式（Ｇ６）の化合物を生成せしめる。式（Ｇ６）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それにより式（Ｇ７）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ｇ８）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ｇ８）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ｇ９）の化合物を生成せしめる。化合物（Ｇ９）の環化は、有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式（ＸＬＩ）の化合物を生成せしめる。
【０１０８】
式（ＸＬＩＩ）を有する式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム８における通り進めることにより製造することができ、ここで、Ｐ１はｔｅｒｔブトキシカルボニルのようなア
ミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ｍおよびｎは上記に定義したものと同じ意味を有する。
【０１０９】
【化１３】
0005480824.tif 000014
【０１１０】
スキーム８に示すように、２，４−ジクロロピリミジン（Ｈ１）を式（Ｈ２）の適切に置換された（クロロピリジニル）−ボロン酸でスズキカップリング条件下で処理して式（Ｈ３）の化合物を生成せしめる。式（Ｈ３）の化合物を標準条件下、例えばジオキサンのような適当な溶媒においてそしてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で式（Ｈ４）のアニリンとさらに反応させて、式（Ｈ５）の化合物を生成せしめる。これらの化合物（Ｈ５）はまた、適当なＰｄ触媒、リガンド、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）を使用してＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｐｄ触媒アリールＣ−Ｎ形成を用いて（Ｈ４）と（Ｈ３）のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
【０１１１】
式（Ｈ５）の化合物を適当なＮ−保護されたプロピニル−アミンと例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２）を用いて触媒条件下でさらに反応させて式（Ｈ６）の化合物を生成せしめ、それを標準条件下でさらに水素化
して式（Ｈ７）の化合物を生成せしめる。
【０１１２】
式（Ｈ７）の化合物を塩化メタンスルホニルと適当な条件下でさらに反応させ、それにより式（Ｈ８）の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物（アミノ酸のような）とさらに反応させて式（Ｈ９）の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物（Ｈ９）のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式（Ｈ１０）の化合物を生成せしめる。化合物（Ｈ１０）の環化は、有機溶媒において適当な塩基の存在下でＨＢＴＵのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式（ＸＬＩＩ）の化合物を生成せしめる。
【０１１３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物およびその亜群の合成のさらなる具体例は、以下の実施例において提供される。
【０１１４】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序における以下のさらなる工程の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を取り除く工程；
（ｉｉ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のさらなる化合物またはその保護された形態に転化する工程；
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する工程；
（ｉｖ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態に転化する工程；
（ｖ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する工程；
（ｖｉ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する工程。
【０１１５】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意の亜群、そのＮ−オキシド、付加塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化することができる。
【０１１６】
上記の方法において、中間化合物の官能基は保護基によりブロックする必要があり得ることが当業者により理解される。
【０１１７】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【０１１８】
官能基の保護および脱保護は、反応工程の前にもしくは後に行うことができる。
【０１１９】
さらに、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物におけるＮ原子は、例えば２−プロパノ
ン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒においてＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。あるいはまた、Ｎ−原子は適切なアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤での処理によりアルキル化することができる。
【０１２０】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群はまた、官能基転化の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもでき、そのいくつかの例を以下に記載する。
【０１２１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール、メタノール、プロパノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１２２】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、分別結晶およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【０１２３】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のいくつかおよび本発明における中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【０１２４】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１２５】
上記の反応方法において使用するような中間体および出発材料のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。
【０１２６】
本発明はまた、以下に引用する先行技術に一般に言及される式Ｉの化合物の全ての製薬学的に許容しうるプレドラッグおよびプロドラッグも一般に含む。
【０１２７】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において用いる場合、誘導体の得られるインビボ生体内転化産物が活性薬剤であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容しうる誘導体を意味する。一般にプロドラッグを記述するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、本明細書に組み込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が親成分に所定の操作においてもしくはインビボにおいて切断されるように該成分に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。プロドラッグの典型的な例は、例えば、全て引用することにより本明細書に組み込まれる、ＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３およびＷＯ９９／３３７９２に記述される。プロドラッグは増加した生物学的利用能を特徴とし、そしてインビボで活性阻害剤に容易に代謝される。「プレドラッグ」という用語は、本明細書において用いる場合、薬剤種を生成せしめるように修飾される任意の化合物を意味し、ここで、該修飾は体内もしくは体外のいずれかで、そして薬剤の投与が示唆される体の部位にプレドラッグが到達する前にもしくは後に行うことができる。
【０１２８】
本発明の化合物はキナーゼ阻害剤であることが見出された。従って、本発明の化合物は、そのようなキナーゼが関与する生物学的経路および／もしくは過程を調節するために；そして／またはそのようなキナーゼ、経路および／もしくは過程が関与する疾患もしくは障害を防ぎそして／もしくは処置するために、インビトロもしくはインビボにおいて、好ましくはインビトロにおいてキナーゼの阻害に用いることができる。
【０１２９】
上記の薬理学的性質を考慮して、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、第四級アミンおよび立体化学的異性体は薬剤として用いることができる。本明細書において用いる場合、本発明の化合物には、全ての亜群およびその組み合わせを包含する、上記に定義した通りの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物が包含される。
【０１３０】
特定の態様によれば、本発明の化合物はＰＬＫ４を選択的に阻害するために用いることができ；そしてそのようなものとしてＰＬＫ４の阻害剤のそれ自体既知の任意の目的に用いることができる。該阻害はインビトロそして／もしくはインビボにおいてもたらすことができる。
【０１３１】
本発明において、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に３より大きい、好ましくは４より大きい、より好ましくは５より大きい、好ましくは６より大きい、さらにより好ましくは７より大きいｐＩＣ５０値で下記のＰＬＫ４の阻害アッセイにおいてＰＬＫ４を阻害する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０１３２】
１つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物を該患者に投与する段階を含んでなる患者におけるＰＬＫ４媒介性疾患もしくは症状を処置するかもしくはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０１３３】
本発明のいくつかの化合物はまた、ＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４阻害活性を有することも見出された。
【０１３４】
本発明において、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に３より大きい、好ましくは４より大きい、より好ましくは５より大きい、好ましくは６より大きい、さらにより好ましくは７より大きいｐＩＣ５０値で下記のＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４の阻害アッセイにおいてＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４を阻害する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０１３５】
１つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物を該患者に投与する段階を含んでなる患者におけるＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ４媒介性疾患もしくは症状を処置するかもしくはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０１３６】
本発明のいくつかの化合物はまた、ＰＬＫ４に対するそれらの活性に加えて、オーロラＢキナーゼに対する活性を有することが見出された。
【０１３７】
本発明において、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に３より大きい、好ましくは４より大きい、より好ましくは５より大きい、好ましくは６より大きい、さらにより好ましくは７より大きいｐＩＣ５０値で下記のオーロラＢキナーゼの阻害アッセイにおいてオーロラＢキナーゼを阻害する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０１３８】
１つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物を該患者に投与する段階を含んでなる患者におけるオーロラＢキナーゼ媒介性疾患もしくは症状を処置するかもしくはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０１３９】
上記に定義した化合物は、抗腫瘍活性を有する。本発明において開示する化合物は単一の生物学的過程への効果によってのみ薬理学的活性を有すると意味することを所望せずに、これらの化合物は、細胞の有糸分裂の調節に関与しそして異常な活性の場合に細胞遺伝学的カタストロフィーをもたらすタンパク質キナーゼの１つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。
【０１４０】
従って、本発明の化合物は、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置もしくは予防のために有用であることができる。癌の処置において、該癌には肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌もしくは胃癌のような胃腸癌および乳頭癌（乳頭状甲状腺癌のような）、頭頸部の扁平上皮細胞癌、口腔咽頭癌を包含する食道癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような急速に分裂する白血病が包含される。
【０１４１】
本発明のいくつかの化合物はまた、ＧＳＫ−３活性を有することも見出された。
【０１４２】
本発明において、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に３より大きい、好ましくは４より大きい、より好ましくは５より大きい、好ましくは６より大きい、さらにより好ましくは７より大きいｐＩＣ５０値で下記のＧＳＫ−３の阻害アッセイにおいてＧＳＫ−３を阻害する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０１４３】
１つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物を該患者に投与する段階を含んでなる患者におけるＧＳＫ−３媒介性疾患もしくは症状を処置するかもしくはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０１４４】
従って、本発明は、癌、双極性障害、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマ
ン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、ＦＬＤ、嗜銀顆粒性疾患、ＳＳＰＥ、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患の処置における使用のための本発明の化合物にも関する。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性を抑制するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として使用することができる。
【０１４５】
従って、本発明の化合物は、肺癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、胃癌、乳頭癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道癌、急速に分裂する白血病；アルツハイマー病；糖尿病；双極性障害；疼痛；鬱病；炎症性疾患を含んでなる群から選択される様々な症状および障害の処置のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。本発明の化合物はまた、男性用避妊薬として哺乳類、好ましくはヒトに投与することもできる。
【０１４６】
特に、本発明は上記の病状の任意の１つの予防もしくは処置用の薬剤の製造のために、特に癌；アルツハイマー病；糖尿病；双極性障害；疼痛；鬱病；および炎症性疾患を含んでなる群から選択される疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のために用いることができる。
【０１４７】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾患の任意の１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。
【０１４８】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、ラセミ化合物、第四級アミンもしくは立体異性体の有効量の投与、すなわち、全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４９】
本発明の化合物の治療的に有効な量は抗腫瘍活性を有するために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１５０】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてより通常には５ｎＭ〜５０μＭの範囲の処置部位での本発明の化合物の濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の間で投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで、例えば特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。処置の方法はまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は、周知でありそして容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１５１】
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および１つ
もしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および治療薬は錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０１５２】
別個の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬は本質的に同じ時間に（例えば同時に）もしくは別個に時間差で（例えば順次）投与することができる。
【０１５３】
例えば、本発明の化合物は他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。抗癌剤の例は下記のとおりである：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン；
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン；
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）のような分化剤、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン；
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ２６４８１５８５およびトリコスタチンＡ；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１もしくはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
【０１５４】
「白金配位化合物」という用語は、イオンの形態の白金を与える任意の腫瘍細胞増殖阻
害白金配位化合物を示すために本明細書において用いられる。
【０１５５】
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有しそしてある種のイチイ（タクサス（Ｔａｘｕｓ））樹木からの抽出物に関連するかもしくは由来する化合物群を示す。
【０１５６】
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを改変することができる酵素を示すために用いられる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって不可欠である。真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、すなわち、Ｉ型およびＩＩ型が存在する。トポイソメラーゼＩは、約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。該酵素はＤＮＡに結合し、そして一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（もしくはそれがほどけるのを可能にし）、そして次にＤＮＡ鎖から解離する前に切断を再び閉じる。トポイソメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鎖切断の誘導もしくはフリーラジカルの形成を伴う同様の作用機序を有する。
【０１５７】
「カンプトテシン化合物」という用語は、中国産の樹木カンプトテシン・アキュミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインド産の樹木ノサポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）由来の不水溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１５８】
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、マンドレーク植物から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１５９】
「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」という用語は、ニチニチソウ植物（ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ））の抽出物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１６０】
「アルキル化剤」という用語には、生理的条件下で、ＤＮＡのような生物学的に極めて重要な巨大分子にアルキル基を与える能力があるという共通の特徴を有する化学物質の多様な群が包含される。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなより重要な薬剤の大部分で、活性アルキル化部分は複雑な分解反応後にインビボで生成され、それらのいくつかは酵素的である。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関係している基本的機序を妨げるものである。急速に増殖する組織におけるＤＮＡ機能および完全性を妨げるアルキル化剤の能力は、それらの治療的応用のそしてそれらの有毒な性質の多くの根拠を与える。
【０１６１】
「抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体」という用語は、グリコシド結合によりつながれた稀な糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、真菌ストレプトミセス・ピューティクス・バール・カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなる。
【０１６２】
原発性乳癌におけるヒト上皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者の不良な臨床予後と相関することが示されている。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性および特異性で結合する高度に精製された組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。
【０１６３】
多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の増殖はエストロゲンにより刺激することができる。「エストロゲン受容体アンタゴニスト」および「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエスト
ラジオール結合の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合すると、受容体の三次元形状の変化を誘導し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
【０１６４】
閉経後の女性において、循環するエストロゲンの主要供給源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への副腎および卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）の転化からである。アロマターゼ阻害もしくは不活性化によるエストロゲン枯渇は、ホルモン依存性乳癌にかかっているある閉経後患者の有効なそして選択的な処置である。
【０１６５】
「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく、上記のようなアロマターゼ阻害剤も包含するように本明細書において用いられる。
【０１６６】
「分化剤」という用語には、様々な方法において、細胞増殖を阻害しそして分化を誘導することができる化合物が包含される。ビタミンＤおよびレチノイドは、多種多様な正常および悪性細胞タイプの増殖および分化を調節することにおいて主要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のシトクロムＰ４５０に媒介される異化作用を阻害することにより内因性レチノイン酸のレベルを増加させる。
【０１６７】
ＤＮＡメチル化変化は、ヒト新生物における最も一般的な異常の１つである。選択遺伝子のプロモーター内の過剰メチル化は、関与する遺伝子の不活性化と通常関連している。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍抑制遺伝子発現の再活性化によって作用する化合物を示すために用いられる。
【０１６８】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるように設計された化合物を示すために用いられる。それらは、悪性細胞増殖および生存への効果を有することが示されている。
【０１６９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」もしくは「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用することおよびその活性、さらに特にその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を取り除くヒストンデアセチラーゼの能力を軽減することを意味する。
【０１７０】
「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」という用語は、細胞周期調節タンパク質を包含する、プロテアソームにおける細胞タンパク質の標的化破壊を阻害する化合物を同定するために用いられる。
【０１７１】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかもしくは阻害する化合物、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物をさす。
【０１７２】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」という用語には、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１７３】
本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」として用いることができる。
【０１７４】
放射線増感剤は、電離放射線の毒性効果への癌性細胞の感受性を増加させることが知られている。放射線増感剤の作用形態のいくつかの機序は、下記のものを包含する文献において示唆されており：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は低酸素下で酸素を模倣するかあるいはまた生体内還元剤のようにふるまい；非低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基のアナログであり、癌細胞のＤＮＡに優先的に入り、そしてそれによりＤＮＡ分子の放射線誘発分解を促進し、そして／もしくは通常のＤＮＡ修復機序を妨げることができ；そして様々な他の潜在的作用機序が疾患の処置において放射線増感剤に仮定されている。
【０１７５】
多数の癌処置プロトコルは、現在、ｘ線の照射と併せて放射線増感剤を用いる。ｘ線活性化放射線増感剤の例には、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１７６】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光線力学的放射線増感剤の例には、下記のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１７７】
放射線増感剤は、標的細胞への放射線増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；追加の放射線と共にもしくはそれなしに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。放射線増感剤と併せて用いることができる追加の治療薬の例には：５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ  １０  ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが包含されるがこれらに限定されるものではない。放射線増感剤と併せて用いることができる化学療法剤の例には：アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１７８】
化学療法増感剤は、標的細胞への化学療法増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。
【０１７９】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。
【０１８０】
従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０１８１】
担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１８２】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されているもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る、製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な有害効果も引き起こさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１８３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定量を含有する。そのような投与単位形態物の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【０１８４】
本発明の化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量及び投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の特定の化合物、処置する特性の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により
決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１８５】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０１８６】
実験部分
以下、「Ｎａ２ＣＯ３」という用語は炭酸ナトリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドを意味し、「ＤＣＣ」はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「ＰｙＢＯＰ」は（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｘ−ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し、「ＴＦＡ」もしくは「ＣＦ３ＣＯＯＨ」は２，２，２−トリフルオロ酢酸を意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「ＮＨ３」はアンモニアを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＸＡＮＴＰＨＯＳ」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾール（また１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール）を意味し、「ＤＩＡＤ」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ｑ．ｓ．」は適量を意味する。
【０１８７】
ＭＰ−ＮＣＯもしくはＭＰ−イソシアネートは、マクロ多孔性ポリスチレン結合スカベンジャー（ポリスチレンメチルイソシアネート）である。樹脂タイプ：高度に架橋された多孔性ポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）。
【０１８８】
ＰＳ−ＮＣＯもしくはＰＳ−イソシアネートもまた求核剤スカベンジャー（ポリスチレンメチルイソシアネート）であるが、ＭＰ−ＮＣＯと異なる樹脂タイプを有する：１％架橋ポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）。
【０１８９】
ＳｃａｖｅｎｇｅＰｏｒｅＲは、マクロ多孔性高架橋ポリスチレン／ジビニルベンゼン樹脂マトリックスに基づく。
【０１９０】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体（１）の製造
【０１９１】
【化１４】
0005480824.tif 000015
【０１９２】
２，４−ジクロロ−ピリミジン（０．１３６０ｍｏｌ）およびＢ−（３−シアノフェニル）−ボロン酸（０．１３６０ｍｏｌ）をトルエン／ＥｔＯＨ（９／１；５００ｍｌ）に懸濁した。０．４Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃の油浴上で加熱した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００１４ｍｏｌ）を加え、そして混合物を４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を集め、そして５０℃で真空ストーブにおいて乾燥させた。濾液の有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１、１００ｍｌ）で研和し、そして一晩撹拌した。固体を集め、そして乾燥させた。両方の画分を合わせて黄色がかった白色の固体を生成せしめ、２３．７７ｇ（８１．１％）の中間体（１）を生成せしめた。
【０１９３】
実施例Ａ２
ａ）中間体（２）の製造
【０１９４】
【化１５】
0005480824.tif 000016
【０１９５】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼンメタノール（０．１７５０ｍｏｌ）およびモルホリン（０．５７００ｍｏｌ）の混合物を週末にかけて還流下で沸騰させた。反応混合物を濃縮し、そして次に水（１００ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、そして水層をトルエン（２００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して暗黄色の油を生成せしめた。これをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ±２まで１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、４３ｇ（１００％）の中間体（２）を生成せしめた。
【０１９６】
ｂ）中間体（３）の製造
【０１９７】
【化１６】
0005480824.tif 000017
【０１９８】
ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＡＰ（０．０５０２ｍｏｌ）中の中間体（２）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０４７１ｍｏｌ）を滴下して加えた。Ｌ−プロリン、ｔｅｒｔ．ブチルエステル（０．０４３７ｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムを加え、そして反応混合物を還流下で１６時間沸騰させた。反応混合物を冷却し、ジカライトのスモールプラグ上で濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｌ）に溶解し、そして水（２ｘ０．１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して橙色−黄色の油を生成せしめ、１７．０ｇ（１００％）の中間体（３）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０１９９】
ｃ）中間体（４）の製造
【０２００】
【化１７】
0005480824.tif 000018
【０２０１】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体（３）（０．０４３０ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、１５．０ｇ（９６．５％）の中間体（４）（Ｓ−鏡像異性体）を粘性のある油として生成せしめた。
【０２０２】
ｄ）中間体（５）の製造
【０２０３】
【化１８】
0005480824.tif 000019
【０２０４】
ｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体（４）（０．０４１５ｍｏｌ）および中間体（１）（０．０４１５ｍｏｌ）を６５℃で加熱した。Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０００８ｍｏｌ）を加え、そして次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００４ｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合物をこの温度で一晩加熱した。次に、
追加のＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０００８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００４ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。この温度で１６時間後に反応混合物を氷（１０００ｍｌ）上に注ぎ、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけた（ガラスフィルター、ＳｉＯ２（０．５ｋｇ）、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９７／３）。これにより茶色がかった固体が得られ、次の段階においてそのようなものとして使用する、１４．７ｇ（６５．６％）の中間体（５）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０２０５】
ｅ）中間体（６）の製造
【０２０６】
【化１９】
0005480824.tif 000020
【０２０７】
ＣＨ３ＯＨ（ｑ．ｓ．）中７ＮのＮＨ３における中間体（５）（０．０２７０ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケルを触媒として水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、ジカライトのスモールプラグ上で反応混合物を濾過し、そして濃縮して褐色の油を生成せしめた。この油をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で共蒸発させた。油性残留物をそのようなものとして使用し、３２ｇの粗中間体（６）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０２０８】
実施例Ａ３
ａ）中間体（７）の製造
【０２０９】
【化２０】
0005480824.tif 000021
【０２１０】
ジオキサン（１５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（０．００８８ｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンメタノール（０．００８８ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．００２２ｍｏｌ）を還流で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２ＯおよびＮａ２ＣＯ３１０％水溶液で希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで２回抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空）、１．１７ｇ（３８．９％）の中間体（７）を生成せしめた。
【０２１１】
ｂ）中間体（８）の製造
【０２１２】
【化２１】
0005480824.tif 000022
【０２１３】
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（２００ｍｇ）およびＰＰｈ３（４００ｍｇ）をＮ２でフラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５００ｍｇ）を加え、そして混合物をＮ２でフラッシュした。ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ）を５０℃で反応混合物に加え、そして次に６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして真空で乾燥させ、３．５ｇ（４７．４％）の中間体（８）を生成せしめた。
【０２１４】
ｃ）中間体（９）の製造
【０２１５】
【化２２】
0005480824.tif 000023
【０２１６】
ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０１ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（触媒量）を触媒として室温で１時間水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空）、３．５ｇ（７５％）の中間体（９）を生成せしめた。
【０２１７】
ｄ）中間体（１０）の製造
【０２１８】
【化２３】
0005480824.tif 000024
【０２１９】
ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍｌ）中の中間体（９）（０．００７５ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．２ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。再びＤＩＰＥＡ（１４ｍｌ）を反応混合物に加え、中間体（１０）を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０２２０】
ｅ）中間体（１１）の製造
【０２２１】
【化２４】
0005480824.tif 000025
【０２２２】
中間体（１０）（０．００１ｍｏｌ）およびＬ−プロリン、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００１２ｍｏｌ）を７０℃で２０時間撹拌した。イソシアン酸ベンジル樹脂（５００ｍｇ）を反応混合物に加え、そして７０℃でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体（１１）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０２２３】
ｆ）中間体（１２）の製造
【０２２４】
【化２５】
0005480824.tif 000026
【０２２５】
ＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の中間体（１１）（０．００１ｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発
させ、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体（１２）（．３ＣＦ３ＣＯＯＨ）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０２２６】
実施例Ａ４
ａ）中間体（１３）の製造
【０２２７】
【化２６】
0005480824.tif 000027
【０２２８】
ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（０．０６８ｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１６ｍｏｌ）を加えた（混合物をＮ２でパージした）。混合物を６０℃で油浴上で加熱した。Ｎａ２ＣＯ３の０．４Ｍ溶液（１１０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中のＢ−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−ボロン酸（６．１２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下して加えた。混合物をこの温度で３時間撹拌し、そして次に室温まで冷却した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、５．５４ｇの画分（Ｉ）を生成せしめた。濾液の有機層（ＣＨ３ＣＮ）を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、０．９４ｇの白色の固体画分（ＩＩ）を生成せしめた。画分（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせ、６．４８ｇ（７６％）の中間体（１３）を生成せしめた。
【０２２９】
ｂ）中間体（１４）の製造
【０２３０】
【化２７】
0005480824.tif 000028
【０２３１】
中間体（１３）（０．０１７４ｍｏｌ）、中間体（２）（０．０２２６ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００５ｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００１５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３４８ｍｏｌ）の混合物をＮ２でフラッシュした。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍｌ）を加え、そしてＮ２を１０〜１５分間懸濁液にパージした。混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。静置すると沈殿物が生じた。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、２．３８ｇの中間体（１４）（黄色の固体）を生成せしめた。
【０２３２】
ｃ）中間体（１５）の製造
【０２３３】
【化２８】
0005480824.tif 000029
【０２３４】
中間体（１４）（０．００５７３ｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００８５９ｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（５０ｍｌ）において撹拌した。１０分後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００８５９ｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で３時間続けた。次に、反応混合物をＮａＯＨ（７５ｍｌ；１Ｍ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１５０ｍｌ、１ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて油性残留物を生成せしめ、それをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  最初にＥｔＯＡｃ、しかし生成物はＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １０／１で溶出された）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２．１５ｇ（６５％）の中間体（１５）を生成せしめた。
【０２３５】
ｄ）中間体（１６）の製造
【０２３６】
【化２９】
0005480824.tif 000030
【０２３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．００３７１５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．００４４５８ｍｏｌ）の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（０．０００１８５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、そして溶媒を蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２．０１ｇ（７９．７％）の中間体（１６）を生成せしめた。
【０２３８】
ｅ）中間体（１７）の製造
【０２３９】
【化３０】
0005480824.tif 000031
【０２４０】
中間体（１６）（０．００２９６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５７ｍｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．００３５５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間撹拌し、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体（１７）を生成せしめた。
【０２４１】
ｆ）中間体（１８）の製造
【０２４２】
【化３１】
0005480824.tif 000032
【０２４３】
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０００５００ｍｏｌ）を反応チューブに秤量した。ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦ中の中間体（１７）（０．０００２５０ｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を６５℃で一晩加熱した。ＭＰ−ＮＣＯでのスカベンジング（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）を室温で行った。スカベンジャーを濾過して分離し、そしてＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）で交互に（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ）２回洗浄した。濾液を蒸発させ、そして得られる粗中間体（１８）を次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０２４４】
ｇ）中間体（１９）の製造
【０２４５】
【化３２】
0005480824.tif 000033
【０２４６】
中間体（１８）（０．０００２５０ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（５ｍｌ）の混合物を室温で一晩反応させた。次に、混合物を蒸発乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（１９）を生成せしめた。
【０２４７】
実施例Ａ５
ａ）中間体（２０）の製造
【０２４８】
【化３３】
0005480824.tif 000034
【０２４９】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１６ｍｏｌ）を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして沈殿物を濾過し、１．８５ｇ（７０％）の中間体（２０）を生成せしめた。
【０２５０】
ｂ）中間体（２１）の製造
【０２５１】
【化３４】
0005480824.tif 000035
【０２５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．００４７ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．００６０ｍｏｌ）を室温で反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ水溶液を加え、そして次に反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．５ｇ（１００％）の中間体（２１）を生成せしめた。
【０２５３】
ｃ）中間体（２２）の製造
【０２５４】
【化３５】
0005480824.tif 000036
【０２５５】
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．００４５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．２ｍｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．０１７ｍｏｌ）を加え、そして室温で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ）を再び加えた。反応混合物を次の反応段階において中間体（２２）として使用した。
【０２５６】
ｄ）中間体（２３）の製造
【０２５７】
【化３６】
0005480824.tif 000037
【０２５８】
中間体（２２）（０．００１ｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．００１２ｍｏｌ）を６０℃で２０時間撹拌した。ＭＰ−ＮＣＯ（０．５００ｇ）を加え、そして反応混合物を６０℃でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、（１００％）の中間体（２３）を生成せしめた。
【０２５９】
ｅ）中間体（２４）の製造
【０２６０】
【化３７】
0005480824.tif 000038
【０２６１】
水性の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）、ＴＨＦ（ｐ．ａ．）（２０ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（ｐ．ａ．）（５ｍｌ）中の中間体（２３）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に中和した。この混
合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の段階においてそのようなものとして使用する、（１００％）の中間体（２４）を生成せしめた。
【０２６２】
ｆ）中間体（２５）の製造
【０２６３】
【化３８】
0005480824.tif 000039
【０２６４】
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ；ｐ．ａ．）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ：ｐ．ａ．）中の中間体（２４）（０．００１ｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次の段階においてそのようなものとして使用する（１００％）の中間体（２５）（．３ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０２６５】
実施例Ａ６
ａ）中間体（２６）の製造
【０２６６】
【化３９】
0005480824.tif 000040
【０２６７】
ＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）およびＤＩＰＥ中４％のチオフェン溶液（２ｍｌ）における中間体（２）（０．１８００ｍｏｌ）をＰｔ／Ｃ  ５％およびＨ２で水素化した。１６時間後に反応混合物をジカライトのスモールプラグ上で濾過し、そして濃縮して灰色の固体を生成せしめ、３７ｇ（９８．７％）の中間体（２６）を生成せしめた。
【０２６８】
実施例Ａ７
ａ）中間体（２７）の製造
【０２６９】
【化４０】
0005480824.tif 000041
【０２７０】
ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（０．０４５ｍｏｌ）の混合物に（４−エテニルフェニル）ジフェニル−ホスフィン、ジエテニルベンゼンおよびエテニルベンゼンとのポリマー（０．０６７５ｍｏｌ）（ＣＡ登録番号：［３９３１９−１１−４］）そして次に（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４９５ｍｏｌ）を加えた。ＤＥＡＤ（０．０６７５ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして室温で３時間撹拌した。反応混合物をジカライト上で濾過し、そしてほぼ乾燥するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２を濃縮物に加え、そしてこの混合物をＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、６０℃）、９．１ｇ（５６％）の中間体（２７）を生成せしめた。
【０２７１】
ｂ）中間体（２８）の製造
【０２７２】
【化４１】
0005480824.tif 000042
【０２７３】
中間体（２７）（０．０２５３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、反応混合物をＮ２で１５分間パージし、中間体（０．０２７８ｍｏｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（０．０５０６ｍｏｌ）を加え、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００２８ｍｏｌ）を加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、そしてＮ２で５分間パージした。反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に到達させた。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）に注ぎ込み、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製システム；１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで進む勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、沈殿物を濾過して分離し、そして６０℃で真空中で乾燥させ、４．７ｇ（３５％）の中間体（２８）（ｍ．ｐ．：１６４．６℃（ＤＳＣ））を生成せしめた。
【０２７４】
ｃ）中間体（２９）の製造
【０２７５】
【化４２】
0005480824.tif 000043
【０２７６】
ＤＭＦ（ｑ．ｓ．）中の中間体（２８）（０．００１８ｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１０７ｍｏｌ）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（０．００３０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を次の反応段階において中間体（２９）として使用した。
【０２７７】
ｄ）中間体（３０）の製造
【０２７８】
【化４３】
0005480824.tif 000044
【０２７９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０００５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの混合物にｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニネート（０．００２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、そして室温まで冷却した。３当量のＭＰ−ＣＨＯ（２ｇ）を加えることによりスカベンジングを行った。一晩振盪すると、樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＯＨそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）の混合物で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして得られる粗物質（ｃｒｕｄｅ）を次の反応段階において中間体（３０）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０２８０】
ｅ）中間体（３１）の製造
【０２８１】
【化４４】
0005480824.tif 000045
【０２８２】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；５ｍｌ）を粗中間体（３０）（０．０００５ｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして粗化合物を次の反応段階において中間体（３１）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０２８３】
実施例Ａ８
ａ）中間体（３２）の製造
【０２８４】
【化４５】
0005480824.tif 000046
【０２８５】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（０．０４１ｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００３７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８２ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）の混合物をＮ２で１５分間パージしながら８０℃に加熱した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００６ｍｏｌ）を加え、そして次にｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ中の５−アミノ−２−（４−モルホリニル）−ベンゼンメタノール（０．０４９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８２ｍｏｌ）のスラリーを滴下して加えた。混合物を８０℃で１５分間加熱し、そして次に室温まで冷却した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。生成物を乾燥させ（真空、室温）、１４．２ｇの（９１％；茶色の固体）の中間体（３２）を生成せしめた。
【０２８６】
ｂ）中間体（３３）の製造
【０２８７】
【化４６】
0005480824.tif 000047
【０２８８】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体（３２）（０．０１８４ｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．０５５ｍｏｌ）を加えた（室温で）。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次に（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加え、そして混合物をブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／１〜１／１〜１／２〜０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、５．２７ｇ（５５％；淡黄色の固体）の中間体（３３）を生成せしめた。
【０２８９】
ｃ）中間体（３４）の製造
【０２９０】
【化４７】
0005480824.tif 000048
【０２９１】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体（３３）（０．００４１ｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（０．００７ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を次の反応段階において中間体（３４）として使用した。
【０２９２】
ｄ）中間体（３５）の製造
【０２９３】
【化４８】
0005480824.tif 000049
【０２９４】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（３４）（０．０００２５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ｑ．ｓ．）の混合物にピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０００５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、そして次に室温まで冷却した。３当量のＭＰ−ＮＣＯ（ベンジル−イソシアネート樹脂、０．７５０ｇ）を加えることにより、混合物を振盪しながら、スカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）の混合物で洗浄した。次に、濾液の溶媒を蒸発させ、そして得られる粗物質を次の反応段階において中間体（３５）として使用した。
【０２９５】
ｅ）中間体（３６）の製造
【０２９６】
【化４９】
0005480824.tif 000050
【０２９７】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（５ｍｌ）を中間体（３５）（０．０００３ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして粗化合物を次の反応段階において中間体（３６）として使用した。
【０２９８】
実施例Ａ９
ａ）中間体（３７）の製造
【０２９９】
【化５０】
0005480824.tif 000051
【０３００】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０００３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ｑ．ｓ．）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート（０．０００６ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、そして３当量のＭＰ−ＮＣＯ（０．７５ｇ）を加えた。混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨの混合物で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を次の反応段階において中間体（３７）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０３０１】
ｂ）中間体（３８）の製造
【０３０２】
【化５１】
0005480824.tif 000052
【０３０３】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；５ｍｌ）を粗中間体（３７）（０．０００３ｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗化合物を次の反応段階に中間体（３８）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０３０４】
実施例Ａ１０
ａ）中間体（３９）の製造
【０３０５】
【化５２】
0005480824.tif 000053
【０３０６】
（２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール（０．０７７０ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０８５０ｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン（０．０８５０ｍｏｌ）を室温で撹拌した。ＤＩＡＤ（０．０８５０ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を氷浴上で冷却した（発熱反応）。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿物をフィルター上で集め、ＴＨＦで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、２４．５ｇ（９２．１％）の中間体（３９）を生成せしめた。
【０３０７】
ｂ）中間体（４０）の製造
【０３０８】
【化５３】
0005480824.tif 000054
【０３０９】
中間体（３９）（０．００２９ｍｏｌ）、ヒドラジン、１水和物（０．０１４６ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を５０℃で１時間撹拌した。沈殿物をフィルター上で集め、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．４５ｇ（７３．８％）の中間体（４０）（ｍ．ｐ．：８８℃）を生成せしめた。
【０３１０】
ｃ）中間体（４１）の製造
【０３１１】
【化５４】
0005480824.tif 000055
【０３１２】
中間体（４０）（０．００２９ｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎを室温で撹拌した。ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．００３０ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．６ｇ（６６．６％）の中間体（４１）を生成せしめた。
【０３１３】
ｄ）中間体（４２）の製造
【０３１４】
【化５５】
0005480824.tif 000056
【０３１５】
中間体（４１）（０．０５７０ｍｏｌ）、Ｈ２（３当量）、チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）、ＴＨＦ（ｐ．ａ．；２５０ｍｌ）およびＰｄ／Ｃを室温で２０時間撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、１６ｇ（１００％）の中間体（４２）を生成せしめた。
【０３１６】
ｅ）中間体（４３）の製造
【０３１７】
【化５６】
0005480824.tif 000057
【０３１８】
［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（０．０１８０ｍｏｌ）、中間体（４２）（０．０１８０ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．００１０ｍｏｌ）を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却した。沈殿物をフィルター上で集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、次にＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９７／３）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ（４／１；５０ｍｌ）；数滴のＨ２Ｏを有する）から結晶化させた。沈殿物をフィルター上で集め、そして真空中で乾燥させ、３．８４ｇ（４５．７％）の中間体（４３）を生成せしめた。
【０３１９】
ｆ）中間体（４４）の製造
【０３２０】
【化５７】
0005480824.tif 000058
【０３２１】
中間体（４３）（０．０６４０ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ
（０．０５００ｍｏｌ）を室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０３２０ｍｏｌ）を周囲温度で滴下して加えた（わずかに発熱）。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして次の反応段階において中間体（４４）として使用した。
【０３２２】
ｇ）中間体（４５）の製造
【０３２３】
【化５８】
0005480824.tif 000059
【０３２４】
中間体（４４）（０．００１１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート、塩酸塩（１：１）（０．００４０ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を７０℃で３日間撹拌した。ＭＰ−ＮＣＯ（１ｇ）を加え、そして反応混合物を７０℃でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を次の反応段階において中間体（４５）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０３２５】
ｈ）中間体（４６）の製造
【０３２６】
【化５９】
0005480824.tif 000060
【０３２７】
中間体（４５）（０．００１１ｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄した。ＤＩＰＥ層を分離し、１．１ｇ（１００％）の中間体（４６）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０３２８】
実施例Ａ１１
ａ）中間体（４７）の製造
【０３２９】
【化６０】
0005480824.tif 000061
【０３３０】
実施例Ａ８ｃ）に記載の通り製造した中間体（３４）およびピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例Ａ８ｄ）と同様にして反応を行い、中間体（４７）を生成せしめた。
【０３３１】
ｂ）中間体（４８）の製造
【０３３２】
【化６１】
0005480824.tif 000062
【０３３３】
実施例Ａ１１ａ）に記載の通り製造した中間体（４７）を用いて、実施例Ａ８ｅ）と同様にして反応を行い、中間体（４８）を生成せしめた。
【０３３４】
実施例Ａ１２
ａ）中間体（４９）の製造
【０３３５】
【化６２】
0005480824.tif 000063
【０３３６】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．０１８ｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０１８ｍｏｌ）をＤＣＥ（９０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０２７ｍｏｌ）を溶液に加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、混合物をＮａＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（４９）を生成せしめた。
【０３３７】
ｂ）中間体（５０）の製造
【０３３８】
【化６３】
0005480824.tif 000064
【０３３９】
中間体（４９）（０．０１８ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてホルムアルデヒド（０．０３６ｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１３５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。追加のＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１３５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を加え、そして混合物をＮａＯＨ（１００ｍｌ；１Ｍ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４．５３ｇ（６５％）の中間体（５０）を生成せしめた。
【０３４０】
ｃ）中間体（５１）の製造
【０３４１】
【化６４】
0005480824.tif 000065
【０３４２】
１，４−ジオキサン／２−プロパノール（４／１；３５ｍｌ）中の中間体（５０）（０．００７６３ｍｏｌ）、（３−アミノ−５−モルホリン−４−イルフェニル）メタノール（０．００９１６ｍｏｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．００７６３ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で５日間還流させた。混合物を室温に至るまで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７当量）を加え、そして混合物を６時間反応させた。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄した。相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ２０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．２０ｇ（７４％）の中間体（５１）を生成せしめた。
【０３４３】
ｄ）中間体（５２）の製造
【０３４４】
【化６５】
0005480824.tif 000066
【０３４５】
ＣＨ３ＣＮ（９０ｍｌ）中の中間体（５１）（０．００４５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍｏｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．００６７５ｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を次の反応段階において中間体（５２）として使用した。
【０３４６】
ｅ）中間体（５３）の製造
【０３４７】
【化６６】
0005480824.tif 000067
【０３４８】
アミノエステルｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート、塩酸塩（１：１）（０．００１５ｍｏｌ；ＨＣｌ塩）を反応チューブに秤量した。中間体（５２）（０．０００５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡおよびＣＨ３ＣＮの溶液（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を７０℃で一晩加熱した。スカベンジングをＷａｎｇアルデヒド樹脂（ｑ．ｓ．）で一晩行った。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１）で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を除き、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（５３）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０３４９】
ｆ）中間体（５４）の製造
【０３５０】
【化６７】
0005480824.tif 000068
【０３５１】
中間体（５３）（０．０００５ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；１０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（５４）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０３５２】
実施例Ａ１３
ａ）中間体（５５）の製造
【０３５３】
【化６８】
0005480824.tif 000069
【０３５４】
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（６０ｍｌ）中の中間体（７）（０．００６４ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。この画分を２−プロパノールから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空）、０．０５３ｇの中間体（５５）を生成せしめた。
【０３５５】
ｂ）中間体（５６）の製造
【０３５６】
【化６９】
0005480824.tif 000070
【０３５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体（５５）（０．００４６ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．００６０ｍｏｌ）を室温で滴下して加え、そして室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＮＨ４ＯＨで希釈した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．３３ｇ（１００％）の中間体（５６）を生成せしめた。
【０３５８】
ｃ）中間体（５７）の製造
【０３５９】
【化７０】
0005480824.tif 000071
【０３６０】
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の中間体（５６）（０．００４７ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０２０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ）を再び加え、中間体（５７）を生成せしめた。
【０３６１】
ｄ）中間体（５８）の製造
【０３６２】
【化７１】
0005480824.tif 000072
【０３６３】
中間体（５７）（０．００１ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート、塩酸塩（１：１）（０．００４７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。２つの分離した有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．５ｇ（７１％）の中間体（５８）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０３６４】
ｅ）中間体（５９）の製造
【０３６５】
【化７２】
0005480824.tif 000073
【０３６６】
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．：２０ｍｌ）中の中間体（５８）（０．０００７ｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、０．８ｇの中間体（５９）（Ｓ−鏡像異性体；．３ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０３６７】
実施例Ａ１４
ａ）中間体（６０）の製造
【０３６８】
【化７３】
0005480824.tif 000074
【０３６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中の［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（０．０３２ｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間強く撹拌した。次に、塩化チオニル（０．０６５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を真空（油ポンプ）下で乾燥させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（６０）を生成せしめた。
【０３７０】
ｂ）中間体（６１）の製造
【０３７１】
【化７４】
0005480824.tif 000075
【０３７２】
中間体（６０）（０．０３２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を２５％水性ＮＨ３溶液（６４０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（８６０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＣＨ３ＣＮの半分を蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを濃縮物に加えた。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を真空（油ポンプ）下で乾燥させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（６１）を生成せしめた。
【０３７３】
ｃ）中間体（６２）の製造
【０３７４】
【化７５】
0005480824.tif 000076
【０３７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中の中間体（６１）（０．０３２ｍｏｌ；粗）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０３８４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩強く撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、７．９６ｇ（７７．８６％）の中間体（６２）を生成せしめた。
【０３７６】
ｄ）中間体（６３）の製造
【０３７７】
【化７６】
0005480824.tif 000077
【０３７８】
１，４−ジオキサン／２−プロパノール（４／１；４０ｍｌ）中の中間体（６２）（０．００９２７ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−モルホリン−４−イルフェニル）メタノール（０．０１３９ｍｏｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．００４６３ｍｏｌ）の溶液を還流温度（８０℃）で一晩強く撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（１．２９ｍｌ）を加えた。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ）を加えた。フラスコに蓋をし、泡立て、そして一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
４０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．４４ｇ（７５．６％）の中間体（６３）を生成せしめた。
【０３７９】
ｅ）中間体（６４）の製造
【０３８０】
【化７７】
0005480824.tif 000078
【０３８１】
中間体（６３）（０．００５４０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）に懸濁し、そして懸濁液を０℃で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．００８１ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（１２０ｍｌ）を加え、そして混合物を１時間再び撹拌し、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（６４）を生成せしめた。
【０３８２】
ｆ）中間体（６５）の製造
【０３８３】
【化７８】
0005480824.tif 000079
【０３８４】
ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦ中の中間体（６４）（０．０００４５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの溶液（２０ｍｌ）をピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩酸塩（１：１）（０．０００６７５ｍｏｌ；ＨＣｌ塩）を含有するチューブに加えた。反応混合物を室温で１時間振盪した。次に、混合物を８０℃で加熱した。最後に、ＳｃａｖｅｎｇｅＰｏｒｅＲイソシアン酸ベンジルでスカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ４／１で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次に、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、そして次に分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（６５）を生成せしめた。
【０３８５】
ｇ）中間体（６６）の製造
【０３８６】
【化７９】
0005480824.tif 000080
【０３８７】
中間体（６５）（０．０００４５ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；１０ｍｌ；ストック溶液）に溶解した。混合物を室温で一晩振盪した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を次の反応段階において中間体（６６）として使用した。
【０３８８】
実施例Ａ１５
ａ）中間体（６７）の製造
【０３８９】
【化８０】
0005480824.tif 000081
【０３９０】
実施例Ａ４ｆ）に記載した通り製造した中間体（１７）およびてピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例Ａ４ｆ）と同様にして反応を行い、中間体（６７）を生成せしめた。
【０３９１】
ｂ）中間体（６８）の製造
【０３９２】
【化８１】
0005480824.tif 000082
【０３９３】
実施例Ａ１５ａ）に記載した通り製造した中間体（６７）を用いて、実施例Ａ４ｇ）と同様にして反応を行い、中間体（６８）を生成せしめた。
【０３９４】
実施例Ａ１６
ａ）中間体（６９）の製造
【０３９５】
【化８２】
0005480824.tif 000083
【０３９６】
中間体（２２）（０．００１ｍｏｌ）およびピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２塩酸塩（０．００１２ｍｏｌ）を６０℃で２０時間撹拌した。ＭＰ−ＮＣＯ（０．５００ｇ）を加え、そして反応混合物を６０℃でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、中間体（６９）を生成せしめた。
【０３９７】
ｂ）中間体（７０）の製造
【０３９８】
【化８３】
0005480824.tif 000084
【０３９９】
ＣＦ３ＣＯＯＨ（ｐ．ａ．；２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体（６９）（０．００１ｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、さらに精製せずに次の反応段階において使用する（１００％）の中間体（７０）（．３ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０４００】
実施例Ａ１７
ａ）中間体（７１）の製造
【０４０１】
【化８４】
0005480824.tif 000085
【０４０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｌ）中の中間体（２）（０．００８３９ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．０１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌したままにしておいた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２を濃縮した。ＤＭＦ（２４ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍｏｌ）および１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、カリウム塩（１：１）（０．０１２ｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を水／氷で処理した（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。生成物を濾過して分離し、洗浄し、そしてエーテルで乾燥させ、３．３１ｇの中間体（７１）を生成せしめた。
【０４０３】
ｂ）中間体（７２）の製造
【０４０４】
【化８５】
0005480824.tif 000086
【０４０５】
ＥｔＯＨ（２７ｍｌ）中の中間体（７１）（０．００９０１ｍｏｌ）の溶液にヒドラジン．Ｈ２Ｏ（０．０６３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌したままにしておいた。ＮａＯＨを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。フラスコを氷浴に入れ、そしてＢＯＣ（ｑ．ｓ．）を加え、１．４ｇの中間体（７２）を生成せしめた。
【０４０６】
ｃ）中間体（７３）の製造
【０４０７】
【化８６】
0005480824.tif 000087
【０４０８】
トルエン（２０ｍｌ）中の中間体（７２）（０．００５４５ｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．０２７ｍｏｌ）の溶液およびＦｅ（０．０２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌したままにしておいた。次に、セライト上
での濾過によりＦｅを除いた。トルエンを分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１．４ｇの中間体（７３）を生成せしめた。
【０４０９】
ｄ）中間体（７４）の製造
【０４１０】
【化８７】
0005480824.tif 000088
【０４１１】
中間体（７３）（０．００４６８ｍｏｌ）および２−プロパノール（４ｍｌ）をジオキサン（１６ｍｌ）中の３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−ベンゼンメタノール（０．００３９０ｍｏｌ）の溶液に加えた。その１５分後に、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．００４０９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌したままにしておいた。次に、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．４８ｇの中間体（７４）を生成せしめた。
【０４１２】
ｅ）中間体（７５）の製造
【０４１３】
【化８８】
0005480824.tif 000089
【０４１４】
０〜５℃でＣＨ３ＣＮ（４８ｍｌ）中の中間体（７４）（０．００３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．００４８１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗物質を次の反応段階において中間体（７５）として使用した。
【０４１５】
ｆ）中間体（７６）の製造
【０４１６】
【化８９】
0005480824.tif 000090
【０４１７】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中の中間体（７５）（０．０００５０１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００３ｍｏｌ）の混合物にアミノエステルｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート（０．０００８５１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩、そして次に７０℃でさらに５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を次の反応段階において中間体（７６）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０４１８】
ｇ）中間体（７７）の製造
【０４１９】
【化９０】
0005480824.tif 000091
【０４２０】
中間体（７６）（０．０００５０１ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（６ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒およびＴＨＦを真空下で蒸発させ、そして粗物質を次の反応段階において中間体（７７）（Ｓ−鏡像異性体）として使用した。
【０４２１】
実施例Ａ１８
ａ）中間体（７８）の製造
【０４２２】
【化９１】
0005480824.tif 000092
【０４２３】
アミノエステルｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート、塩酸塩（１：１）（０．００１ｍｏｌ；ＨＣｌ塩）を反応チューブに秤量した。中間体（５２）（０．０００５ｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡおよびＣＨ３ＣＮの溶液（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を７０℃で一晩加熱した。ＳｃａｖｅｎｇｅＰｏｒｅＲイソシアン酸ベンジルでスカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４／１）で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を除き、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（７８）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０４２４】
ｂ）中間体（７９）の製造
【０４２５】
【化９２】
0005480824.tif 000093
【０４２６】
中間体（７８）（０．０００５ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；１０ｍｌ；ストック溶液）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（７９）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０４２７】
実施例Ａ１９
ａ）中間体（８０）の製造
【０４２８】
【化９３】
0005480824.tif 000094
【０４２９】
ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）中の２，３−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゼンメタノール（０．０３７５ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（２ｇ）を触媒として室温で２０時間水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥させ（真空）、５．５ｇ（８０％）の中間体（８０）を生成せしめた。
【０４３０】
実施例Ａ２０
ａ）中間体（８１）の製造
【０４３１】
【化９４】
0005480824.tif 000095
【０４３２】
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（０．０１００ｍｏｌ）の混合物に−７０℃／−６０℃でブチルリチウム（２．５Ｍ）（０．０１００ｍｏｌ）を滴下して加え、そして次に−７０℃／−６０℃で１５分間撹拌した。温度を−６０℃より低く保ちながらＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−ピリミジン（０．０１００ｍｏｌ）を反応混合物に迅速に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、そして次にＥｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１ｍｌ／３ｍｌ）でクエンチした。４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル（０．０１００ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１５分間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（３０ｍｌ、１Ｍ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、そして一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで２回再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで再結晶化させ、そして沈殿物を濾過して分離し、０．８５ｇ（３８．６％）の中間体（８１）を生成せしめた。
【０４３３】
ｂ）中間体（８２）の製造
【０４３４】
【化９５】
0005480824.tif 000096
【０４３５】
中間体（８１）（０．０２ｍｏｌ）、中間体（８０）（０．０２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（０．６７５ｇ；ｐ．ａ．）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。沈殿物をフィルター上で集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして乾燥させ（真空中）、４．４ｇ（５９．４％）の中間体（８２）を生成せしめた。
【０４３６】
ｃ）中間体（８３）の製造
【０４３７】
【化９６】
0005480824.tif 000097
【０４３８】
中間体（８２）（０．００６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１００ｍｌ）の混合物を還流温度で２０時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した
。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．３ｇ（９０％）の中間体（８３）を生成せしめた。
【０４３９】
ｄ）中間体（８４）の製造
【０４４０】
【化９７】
0005480824.tif 000098
【０４４１】
中間体（８３）（０．００５ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．００６ｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物（２．８ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２ｇ（７６．３％）の中間体（８４）を生成せしめた。
【０４４２】
ｅ）中間体（８５）の製造
【０４４３】
【化９８】
0005480824.tif 000099
【０４４４】
中間体（８４）（０．００３６ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１９０ｍｌ、ｐ．ａ．）およびＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル（１．１２ｍｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてこの混合物を次の反応段階において中間体（８５）として使用した。
【０４４５】
ｆ）中間体（８６）の製造
【０４４６】
【化９９】
0005480824.tif 000100
【０４４７】
中間体（８５）（０．００１０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート（０．００１２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌した。次に、ＭＰ−ＮＣＯ（０．５ｇ）を加え、そして反応混合物をさらに７時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、中間体（８６）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０４４８】
ｇ）中間体（８７）の製造
【０４４９】
【化１００】
0005480824.tif 000101
【０４５０】
中間体（８６）（０．００１ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、混合物を蒸発させた。トルエンを加え、そして再び蒸発させ、１．５ｇ（粗残留物）の中間体（８７）（Ｓ−鏡像異性体；３ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０４５１】
実施例Ａ２１
ａ）中間体（８８）の製造
【０４５２】
【化１０１】
0005480824.tif 000102
【０４５３】
中間体（１）（０．０４５０ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−モルホリン−４−イルフェニル）メタノール（０．０４５０ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．００４５ｍｏｌ）を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ
２（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（０．１Ｎ；１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラム上で精製した（シリカゲル：溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿物をフィルター上で集め、そして真空中で乾燥させ、５．３０ｇ（３０．４％）の中間体（８８）を生成せしめた。
【０４５４】
ｂ）中間体（８９）の製造
【０４５５】
【化１０２】
0005480824.tif 000103
【０４５６】
中間体（８８）（０．０１３７ｍｏｌ）、ラネーニッケル（触媒量）、Ｈ２（０．０２７４ｍｏｌ）およびＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）を１４℃で２０時間撹拌した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）から結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させ、４．２５ｇ（７９．３％）の中間体（８９）を生成せしめた。
【０４５７】
ｃ）中間体（９０）の製造
【０４５８】
【化１０３】
0005480824.tif 000104
【０４５９】
中間体（８９）（０．０１０８ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４４０ｍｏｌ）を室温で撹拌した。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０１１０ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、５．３ｇ（１００％）の中間体（９０）を生成せしめた。
【０４６０】
ｄ）中間体（９１）の製造
【０４６１】
【化１０４】
0005480824.tif 000105
【０４６２】
中間体（９０）（０．００４０ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４００ｍｏｌ）を室温で撹拌した。塩化メタンスルホニルを周囲温度で滴下して加えた（わずかに発熱）。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を次の反応段階において中間体（９１）として使用した。
【０４６３】
ｅ）中間体（９２）の製造
【０４６４】
【化１０５】
0005480824.tif 000106
【０４６５】
アミノエステルｔｅｒｔ−ブチルＬ−フェニルアラニネート、塩酸塩（１：１）（０．００１２９ｍｏｌ；ＨＣｌ塩）を反応チューブに秤量した。ＣＨ３ＣＮ中の中間体（９１）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間振盪した。次に、混合物を４５℃で一晩加熱した。Ｗａｎｇアルデヒド樹脂（ｑ．ｓ．）でスカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１）の混合物で洗浄した。濾液の溶媒を除いた。次に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を次の反応段階において中間体（９２）として用いた。
【０４６６】
ｆ）中間体（９３）の製造
【０４６７】
【化１０６】
0005480824.tif 000107
【０４６８】
中間体（９２）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２；１０ｍｌ、ストック溶液）の混合物を室温で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ
、そして粗物質を次の反応段階において中間体（９３）（Ｓ−鏡像異性体）として用いた。
【０４６９】
実施例Ａ２２
ａ）中間体（９４）の製造
【０４７０】
【化１０７】
0005480824.tif 000108
【０４７１】
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．００５５ｍｏｌ）、３−アミノ−ベンゼンメタノール（０．００８ｍｏｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸、水和物（１：１）（０．０００８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、そして１００℃で一晩撹拌した。上清をデカンテーションし、そして残留物を捨てた。上清の溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ下で研和した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させ（真空中、６０℃）、１．２７８８ｇ（１００％）の中間体（９４）（ｍ．ｐ．：１３０．６℃〜１３２．３℃）を生成せしめた。
【０４７２】
ｂ）中間体（９５）の製造
【０４７３】
【化１０８】
0005480824.tif 000109
【０４７４】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（９４）（０．００３７５ｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００５６２５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．１３２ｇ）、ジエチルアミン（０．０５６２５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３６ｇ）およびＰＰｈ３（０．１９７ｇ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、そして次に６０℃で１６時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０５０５ｍｏｌ）を再び加え、そして８０℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏに溶解した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／（ＣＨ３ＯＨ中７ＮのＮＨ３）１００／０／０〜９０／５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）下で４８時間研和した。沈殿物を濾過して分離し、フィルター残留物をもたらした。この残留物をＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させ（真空、７５℃）、０．５７５９ｇ（３６％）の中間体（９５）（ｍ．ｐ．：１５４．６℃〜１５５．２℃）を生成せしめた。
【０４７５】
ｃ）中間体（９６）の製造
【０４７６】
【化１０９】
0005480824.tif 000110
【０４７７】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体（９５）（０．００１４ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（触媒量）を触媒として水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン（１００ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥させた（真空）。この残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして冷蔵庫において一晩静置した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させ（真空、７５℃）、０．４４６９ｇ（７３％；ｍ．ｐ．：１１５．９℃〜１１６．９℃）の中間体（９６）を生成せしめた。
【０４７８】
ｄ）中間体（９７）の製造
【０４７９】
【化１１０】
0005480824.tif 000111
【０４８０】
ＤＩＰＥＡ（０．００１８ｍｏｌ）、そして次に塩化メタンスルホニル（０．０００４５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（９６）（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に加え、そして５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート、塩酸塩（１：１）（０．００１２ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＰＳ−ＣＨＯ（１．５ｇ）を反応混合物に加え、そして室温で週末にかけて振盪した。反応混合物を濾過し、フィルター残留物をＤＭＦで洗浄し、そして合わせた濾液の溶媒を蒸発乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（９７）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０４８１】
ｅ）中間体（９８）の製造
【０４８２】
【化１１１】
0005480824.tif 000112
【０４８３】
中間体（９７）（０．０００３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍｌ；１／１）に溶解し、そして４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体（９８）（Ｓ−鏡像異性体；ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０４８４】
実施例Ａ２３
ａ）中間体（９９）の製造
【０４８５】
【化１１２】
0005480824.tif 000113
【０４８６】
アミノエステル１−ピペラジン酢酸、ピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２塩酸塩（０．０００６４５ｍｏｌ）を反応チューブに秤量した。ＣＨ３ＣＮ中の中間体（９１）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの１０ｍｌの溶液を加えた。混合物を室温で１時間振盪した。次に、混合物を４５℃で一晩加熱した。ＳｃａｖｅｎｇｅＰｏｒｅＲイソシアン酸ベンジル（ｑ．ｓ．）でスカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１）の混合物で洗浄した。濾液の溶媒を除いた。次に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗中間体（９９）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４８７】
ｂ）中間体（１００）の製造
【０４８８】
【化１１３】
0005480824.tif 000114
【０４８９】
中間体（９９）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２：１０ｍｌ、ストック溶液）の混合物を室温で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、そして粗中間体（１００）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４９０】
実施例Ａ２４
ａ）中間体（１０１）の製造
【０４９１】
【化１１４】
0005480824.tif 000115
【０４９２】
塩化メタンスルホニル（０．００１８ｍｏｌ）そして次にＤＩＰＥＡ（０．０００４５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（９６）（０．０００３ｍｏｌ）の溶液に加え、そして５分間撹拌した。ピペラジン−１−イル酢酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２塩酸塩（０．０００６ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＰＳ−ＮＣＯ樹脂（０．９００ｇ）を反応混合物に加え、そして室温で週末にかけて振盪した。反応混合物を濾過し、フィルター残留物をＤＭＦで洗浄し、そして合わせた濾液の溶媒を蒸発乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗中間体（１０１）を生成せしめた。
【０４９３】
ｂ）中間体（１０２）の製造
【０４９４】
【化１１５】
0005480824.tif 000116
【０４９５】
中間体（１０１）（０．０００３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（１／１；１０ｍｌ）に溶解し、そして４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗中間体（１０２）（．ＣＦ３ＣＯＯＨ）を生成せしめた。
【０４９６】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物（１）の製造
【０４９７】
【化１１６】
0005480824.tif 000117
【０４９８】
ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した中間体（６）（０．０２７０ｍｏｌ）をＤＭＦ（ｑ．ｓ．）およびＤＩＰＥＡ（７５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０６６０ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた（Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗポンプ、２ｒｐｍ）。反応をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ；５０ｍｌ）でクエンチし、そして次に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨでそして水（３００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して褐色の油を生成せしめた。この油をクロマトグラフィーにかけた（逆相）。処理後に、残留物をＣＨ３ＯＨで研和し、そして一晩撹拌した。固体を集め、そしてクロマトグラフィーにかけた。処理後に、得られる残留物をＤＩＰＥおよび少量のＣＨ３ＯＨに懸濁し、そして次に６時間撹拌した。固体を集め、そして８５℃（真空中）で２０時間乾燥させた。この画分をＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮに懸濁し、３時間沸騰させ、冷却し、濃縮し、そして６５℃（真空中）で乾燥させ、１．４２１ｇ（１１．１％）の化合物（１）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０４９９】
ｂ）化合物（２）の製造
【０５００】
【化１１７】
0005480824.tif 000118
【０５０１】
ＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１ｇ）を室温で撹拌した。ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．００１ｍｏｌ）を反応混合物に９０分の期間にわたって室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３  １０％水溶液（１０ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして沈殿物を濾過し、０．０２５ｇ（５．６％）の化合物（２）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５０２】
実施例Ｂ２
ａ）化合物（３）の製造
【０５０３】
【化１１８】
0005480824.tif 000119
【０５０４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０００２５０ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１７６ｍｏｌ）の溶液に９０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして１０ｇのＡＭＢＥＲＬＹＳＴＴＭ  Ａ２６  ＯＨで一晩処理した。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ５０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物（３）を生成せしめた。
【０５０５】
ｂ）化合物（４）の製造
【０５０６】
【化１１９】
0005480824.tif 000120
【０５０７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した中間体（２５）（０．００１ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）の室温での混合物に９０分の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてこの混合物をＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ（＝バッファー）：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空中）、０．０７５ｇ（１５．４％）の化合物（４）を生成せしめた。
【０５０８】
実施例Ｂ３
化合物（５）の製造
【０５０９】
【化１２０】
0005480824.tif 000121
【０５１０】
Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗぺリスタポンプ（１ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（３１）（０．０００５０ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１２５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加後に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６（ＯＨ）（１５ｇ）を加え、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）の混合物で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。所望される場合、得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製することができ、０．００７ｇの化合物（５）（Ｓ−鏡像異性体）をもたらした。
【０５１１】
実施例Ｂ４
化合物（６）の製造
【０５１２】
【化１２１】
0005480824.tif 000122
【０５１３】
Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗぺリスタポンプ（１ｒｐｍ）を用いて、中間体（３６）（０．０００２５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０００７５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加後に、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６（ＯＨ）（１０ｇ）を加え、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）の混合物で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。得られる粗物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＤＤ４真空遠心分離機（Ｇｅｎｅｖａｃ）において乾燥させ、０．００８ｇの化合物（６）を生成せしめた。
【０５１４】
実施例Ｂ５
化合物（７）の製造
【０５１５】
【化１２２】
0005480824.tif 000123
【０５１６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗中間体（３８）（０．０００３ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００９ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗物質をＴＨＦに溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨで処理した。次に、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０１０ｇの化合物（７）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５１７】
実施例Ｂ６
化合物（８）の製造
【０５１８】
【化１２３】
0005480824.tif 000124
【０５１９】
ＨＢＴＵ（０．００１３ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）を室温で撹拌した。ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した中間体（４６）（０．００１０ｍｏｌ）を９０分の期間にわたって室温で滴下して加えた。反応混合物を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＮａＯＨ  １Ｎ（５ｍｌ）で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー上で精製した（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）。純粋画分を集め、そして蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿物をフィルター上で集め、少量のＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、０．０４７ｇ（１０．０８％）の化合物（８）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５２０】
実施例Ｂ７
化合物（９）の製造
【０５２１】
【化１２４】
0005480824.tif 000125
【０５２２】
実施例Ａ１１ｂ）に記載の通り製造した中間体（４８）を用いて、実施例Ｂ４と同様にして反応を行い、化合物（９）を生成せしめた。
【０５２３】
実施例Ｂ８
ａ）化合物（１０）の製造
【０５２４】
【化１２５】
0005480824.tif 000126
【０５２５】
粗中間体（５４）（０．０００５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。得られる溶液をＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）の溶液に２時間にわたってゆっくりと加えた。次に、反応混合物を３０分間撹拌した。ＮＨ３（水性；１ｍｌ）を加え、そして反応混合物をさらに１５分間撹拌した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄した。相を分離し、そして有機層をＨ２Ｏでもう１度洗浄した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物（１０）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５２６】
ｂ）化合物（１１）の製造
【０５２７】
【化１２６】
0005480824.tif 000127
【０５２８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した中間体（５９）（０．０００７ｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（７ｇ）の室温での撹拌混合物に９０分の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ／Ｎａ２ＣＯ３  ０．４Ｍ水溶液（５ｍｌ）で希釈し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。２つの分離した有機層を合わせ、そしてＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：（水（バッファー）中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして沈殿物を濾過して分離し、０．０２６ｇ（８％）の化合物（１１）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５２９】
実施例Ｂ９
化合物（１２）の製造
【０５３０】
【化１２７】
0005480824.tif 000128
【０５３１】
中間体（６６）（０．０００４５ｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液をＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００１３５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと（６時間にわたって）加えた。反応混合物を３０分
間撹拌し、そして次にＮＨ３（水性、２５％、１ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で、そしてＨ２Ｏでもう１度洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０１０ｇの化合物（１２）を生成せしめた。
【０５３２】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物（１３）の製造
【０５３３】
【化１２８】
0005480824.tif 000129
【０５３４】
実施例Ａ１５ｂ）に記載の通り製造した中間体（６８）を用いて、実施例Ｂ２ａ）と同様にして反応を行い、化合物（１３）を生成せしめた。
【０５３５】
ｂ）化合物（１４）の製造
【０５３６】
【化１２９】
0005480824.tif 000130
【０５３７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ；ｐ．ａ．）に溶解した中間体（７０）（０．００１ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）の室温での混合物に９０分の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：（水（バッファー）中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．１３６ｇ（２６．１％）の化合物（１４）を生成せしめた。
【０５３８】
実施例Ｂ１１
化合物（１５）の製造
【０５３９】
【化１３０】
0005480824.tif 000131
【０５４０】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体（７７）（０．０００５０１ｍｏｌ）の溶液を室温でＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１５０３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間さらに撹拌した。次に、ＣＨ３ＯＨ中のアンモニアを加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄した。分離した有機相を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ６０／１〜１０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７７ｇの化合物（１５）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５４１】
実施例Ｂ１２
ａ）化合物（１６）の製造
【０５４２】
【化１３１】
0005480824.tif 000132
【０５４３】
粗中間体（７９）（０．０００５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。得られる溶液をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）の溶液に２時間にわたってゆっくりと加えた。次に、反応混合物を３０分間撹拌した。ＮＨ３（水性；１ｍｌ）を加え、そして反応混合物をさらに１５分間撹拌した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄した。相を分離し、そして有機層をＨ２Ｏでもう１度洗浄した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物（１６）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５４４】
ｂ）化合物（１７）の製造
【０５４５】
【化１３２】
0005480824.tif 000133
【０５４６】
ＨＢＴＵ（１ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体（８７）（０．００１ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に９０分で滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、そして次に蒸発させた。残留物をＨ２Ｏおよび水性ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ；１Ｎ）で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ（バッファー）：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％のＣＨ３ＣＮ；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、そして処理後に、生成物は０．０１７ｇの化合物（１７）（Ｓ−鏡像異性体）をもたらした。
【０５４７】
実施例Ｂ１３
ａ）化合物（１８）の製造
【０５４８】
【化１３３】
0005480824.tif 000134
【０５４９】
中間体（９３）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１７２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次に水性ＮＨ３（１ｍｌ；２５％）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄した。分離した有機層をＨ２Ｏで再び洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７４ｇの化合物（１８）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５５０】
ｂ）化合物（１９）の製造
【０５５１】
【化１３４】
0005480824.tif 000135
【０５５２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した中間体（９８）（０．０００３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００６ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物をＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）に滴下して加えた。添加後に、ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３  ７Ｎ（１０ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３  １０％水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。層を有機相と水層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、５０ｍｌ）で３回抽出して３つの有機層を得た。全ての有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水（バッファー）中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして沈殿物を濾過して分離し、０．０１９３ｇの化合物（１９）（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０５５３】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物（２０）の製造
【０５５４】
【化１３５】
0005480824.tif 000136
【０５５５】
中間体（１００）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１２９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）の混合物に２時間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次に水性ＮＨ３（１ｍｌ；２５％）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄した。分離した有機層をＨ２Ｏで再び洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０８２ｇの化合物（２０）を生成せしめた。
【０５５６】
ｂ）化合物（２１）の製造
【０５５７】
【化１３６】
0005480824.tif 000137
【０５５８】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した中間体（１０２）（０．０００３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００６ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物をＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）に滴下して加えた。添加後に、ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３  ７Ｎ（１０ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３  １０％水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。層を有機相と水層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、５０ｍｌ）で３回抽出して３つの有機層を得た。全ての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水（バッファー）中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理後に、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして沈殿物を濾過して分離し、０．０３３３ｇの化合物（２１）を生成せしめた。
【０５５９】
【表１−１】
0005480824.tif 000138
【０５６０】
【表１−２】
0005480824.tif 000139
【０５６１】
【表１−３】
0005480824.tif 000140
【０５６２】
【表１−４】
0005480824.tif 000141
【０５６３】
【表１−５】
0005480824.tif 000142
【０５６４】
【表１−６】
0005480824.tif 000143
【０５６５】
【表１−７】
0005480824.tif 000144
【０５６６】
【表１−８】
0005480824.tif 000145
【０５６７】
【表１−９】
0005480824.tif 000146
【０５６８】
【表１−１０】
0005480824.tif 000147
【０５６９】
【表１−１１】
0005480824.tif 000148
【０５７０】
【表１−１２】
0005480824.tif 000149
【０５７１】
【表１−１３】
0005480824.tif 000150
【０５７２】
【表１−１４】
0005480824.tif 000151
【０５７３】
【表１−１５】
0005480824.tif 000152
【０５７４】
【表１−１６】
0005480824.tif 000153
【０５７５】
【表１−１７】
0005480824.tif 000154
【０５７６】
【表１−１８】
0005480824.tif 000155
【０５７７】
【表１−１９】
0005480824.tif 000156
【０５７８】
【表１−２０】
0005480824.tif 000157
【０５７９】
【表１−２１】
0005480824.tif 000158
【０５８０】
分析部分
ＬＣＭＳ一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り、４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０５８１】
ＬＣＭＳ一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度を１００℃で保ち、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０５８２】
ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５８３】
ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを６０℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．５分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保ち、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５８４】
ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を４．８０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１４００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０５８５】
ＬＣＭＳ−方法４
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を３．４０分で８８％の水および１２％のアセトニトリルから８８％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１１０〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０５８６】
ＬＣＭＳ−方法５
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＳＢ−Ｃ１８  １ｐｋカラム（２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ）上で実施した。勾配実行を１．３０分で８８％の水および１２％のアセトニトリルから８８％のアセトニトリルまで用い、そして０．５０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１μｌであった。カラム温度は６５℃であった。
【０５８７】
ＬＣＭＳ−方法６
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を７．３０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０５８８】
融点
多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ８２３ｅで決定された（ｍ．ｐ．ａにより示される）。融点は３０℃／分の温度勾配で測定された。値はピーク値である。
【０５８９】
多数の化合物について、融点はオープンキャピラリーチューブにおいてＢuｃｈｉ融点装置Ｂ−５４０もしくはＢ−５４５で得られた（ｍ．ｐ．ｂにより示される）。加熱媒体は金属ブロックであった。サンプルの融解は、拡大レンズおよび大きい光コントラストにより視覚的に観察された。融点は３もしくは１０℃／分のいずれかの温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった。
【０５９０】
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．ｃにより示される）は直線温度勾配を有する加
熱プレート、スライド式指針（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏温度単位の温度目盛からなるコフラーホットベンチで得られた。
【０５９１】
値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
【０５９２】
【表２−１】
0005480824.tif 000159
【０５９３】
【表２−２】
0005480824.tif 000160
【０５９４】
【表２−３】
0005480824.tif 000161
【０５９５】
【表２−４】
0005480824.tif 000162
【０５９６】
【表２−５】
0005480824.tif 000163
【０５９７】
【表２−６】
0005480824.tif 000164
【０５９８】
【表２−７】
0005480824.tif 000165
【０５９９】
【表２−８】
0005480824.tif 000166
【０６００】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をＣｏｏｋ，Ｎ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１），３６；ｐ．５２５−５２８により記述されるようなシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて評価した。結果を表３に示す。
【０６０１】
ＳＰＡ技術において、興味のあるキナーゼの活性は適切なビオチニル化基質を用いて測定され、それは（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のキナーゼタンパク質とインキュベーションされる。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化は、シンチラントポリ（ビニルトルエン）に基づくストレプトアビジン被覆ビーズ（ＰＶＴビーズ）へのリン酸化基質の結合によって測定される。シンチレーション強度は、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でのイメージングにより検出される。
【０６０２】
詳細な記述
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に１０ｘ作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
【０６０３】
Ｃ１．１  ＰＬＫ−４ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ４（ｈ）（１９μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭのペプチド  ビオチン−ＲＰＲＧＱＲＤＳＳＹＹＷＥ−ＯＨ、１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．７ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６０４】
Ｃ１．２  オーロラ−Ｂヒト
３０μｌの最終反応容量において、オーロラＢ（ｈ）（０．５μｇ／ｍｌ）を６０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＧ、２ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ−ＯＨ、０．５μＭ  ＡＴＰおよび２．２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．８μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６０５】
Ｃ１．３  ＧＳＫ−３βヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＧＳＫ３β（ｈ）（１μｇ／ｍｌ）を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭペプチド  ビオチン−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲ−ＯＨ、１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、６．２５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６０６】
Ｃ１．４  ＣＤＫ１／サイクリンＢヒト
１０μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（ｈ）（０．２μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、２μＭ  Ｚ’ｌｙｔｅ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒペプチド１２および１０μＭ  ＡＴＰとインキュベーションする（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＦＲＥＴアッセイ）。室温で６０分のインキュベーション後に、プロテアーゼミックスを含有する５μＬの現像（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）試薬の添加により反応を止める。室温で６０分後に、５μｌの停止溶液を加えることにより現像反応を止める。次に、励起：３９０ｎｍおよび二重発光：４６０および５３８ｎｍで蛍光プレートリーダーにおいてプレートを読み取る。式＝４６０ｎｍでの発光シグナル強度／５３８ｎｍでの発光シグナル強度に対して発光比率を決定する。
【０６０７】
Ｃ１．５  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（ｈ）（２．５μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、８ｍＭ  ＮａＦ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、４０μｇ／ｍｌの基質ＧＳＴ−ｐＲｂ、２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２５ｍｇ／ｍｌのグルタチオンＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてシンチレーショントップカウントアナライザーについて読み取る。
【０６０８】
Ｃ１．６  ＰＬＫ１ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ１  Ｔ２１０Ｄ（ｈ）（０．１２５μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭのペプチド  ビオチン−Ｔｄｓリンカー−ＴＲＴＤＳＬＥＥＳＳＥＤＥＳＹＥＥＶＳＱＥＥＤＳＳＥＥ、０．１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で４０分のインキュベーション後に、８．７
ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６０９】
Ｃ１．７  ＰＬＫ２ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ２（ｈ）（３０μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭのペプチド  ビオチン−Ｔｄｓリンカー−ＴＲＴＤＳＬＥＥＳＳＥＤＥＳＹＥＥＶＳＱＥＥＤＳＳＥＥ、０．１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で２０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６１０】
Ｃ１．８  ＰＬＫ３ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ３（ｈ）（３０μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭのペプチド  ビオチン−Ｔｄｓリンカー−ＴＲＴＤＳＬＥＥＳＳＥＤＥＳＹＥＥＶＳＱＥＥＤＳＳＥＥ、０．１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で２０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
【０６１１】
【表３−１】
0005480824.tif 000167
【０６１２】
【表３−２】
0005480824.tif 000168
【０６１３】
【表３−３】
0005480824.tif 000169
【０６１４】
【表３−４】
0005480824.tif 000170
【０６１５】
【表３−５】
0005480824.tif 000171
【０６１６】
【表３−６】
0005480824.tif 000172
【０６１７】
【表３−７】
0005480824.tif 000173
【０６１８】
【表３−８】
0005480824.tif 000174
【０６１９】
Ｃ．２．細胞増殖アッセイ
これらの化合物のインビボ機能特性を１０％ＦＣＳ血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して細胞増殖アッセイにおいて試験した（３７℃および５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２）。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で２４時間インキュベーションした。第二段階において７２時間試験する化合物と細胞を７２時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。結果を表４に示す。
【０６２０】
詳細な記述
アラマーブルー（レサズリン９μｇ／ｍｌ、フェロシアン化Ｋ９０μＭ、フェリシアン化Ｋ９０μＭ）との４ｈ（ＨＣＴ−１１６、Ｈ１２９９）、６ｈ（Ｕ８７−ＭＧ）もしくは２４ｈ（Ａ２７８０、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして転化蛍光生成物を蛍光プレートリーダー（５４４ｎｍ／５９０ｎｍ）上で定量した。化合物の効果は、コントロール細胞に関して（ａｓ  ｏｆ  ｏｎ
ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃｅｌｌｓ）計算される。
【０６２１】
【表４−１】
0005480824.tif 000175
【０６２２】
【表４−２】
0005480824.tif 000176
【０６２３】
【表４−３】
0005480824.tif 000177
【０６２４】
【表４−４】
0005480824.tif 000178
【０６２５】
【表４−５】
0005480824.tif 000179
【０６２６】
【表４−６】
0005480824.tif 000180
【０６２７】
【表４−７】
0005480824.tif 000181
【０６２８】
【表４−８】
0005480824.tif 000182