(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の工程を（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の順に経ることを特徴とする骨修復材料の製造方法。
（ａ）カルシウムイオンを含まずナトリウムイオン及びカリウムイオンのうち１種以上のカチオンを含みアルカリ性の第１の水溶液にチタン又はチタン合金からなる基材を浸漬する工程。
（ｂ）カルシウムイオンを含み、且つ含まれるアニオンが、塩化物イオン、酢酸イオン、硝酸イオン及び水酸化物イオンから選択される１種以上である第２の水溶液に前記基材を浸漬する工程。
（ｃ）前記基材を乾燥雰囲気中４００〜８００℃で加熱することにより、無水のチタン酸塩層を基材表面に形成する工程。
（ｄ）前記基材を６０℃以上の温水又は水蒸気で処理する工程。
【請求項２】
第１の水溶液のアルカリイオン濃度が０．１〜２０Ｍの範囲にあり、浸漬温度が５〜９９℃の範囲にあり、浸漬時間が０．５〜４８時間の範囲にある請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第２の水溶液のカルシウムイオン濃度が０．１〜１，０００ｍＭの範囲にあり、浸漬温度が５〜９９℃の範囲にあり、浸漬時間が０．５〜４８時間の範囲にある請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記温水処理または水蒸気処理の時間が０．１〜４８時間である請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、骨修復材料及びその製造方法に関する。この骨修復材料は、大腿骨、股関節、脊椎、歯根等のように大きな荷重の加わる部分における骨修復のために好適に利用され得る。
【背景技術】
【０００２】
表面にアパタイト層が形成されたチタン又はその合金は、大きな破壊靱性を有し、且つ生体内でアパタイトを介して生体骨と結合することから、大きな荷重の加わる部分における骨修復材料として期待されている。そこで、チタン又はその合金からなる基材の表面にアパタイト層を形成する方法が種々検討されてきた。このうち、アルカリ処理された基材をアパタイトの飽和濃度以上の水溶液に浸けてアパタイトを析出させて得られるものは、乾燥時にアパタイトにひび割れが生じやすい。また、基材にアパタイトをプラズマ溶射して得られるものは、冷却時に基材との熱膨張差でアパタイトが割れやすい。このため、体内でアパタイトを形成すると同時に生体骨と結合させるべく、アパタイト形成能を有するチタン酸塩層が表面に形成されたチタン又はその合金の骨修復材料を製造する方法が種々提案されている（特許文献１−８、非特許文献１−５）。【０００３】
【特許文献１】WO95/13100号公報
【特許文献２】特開平8-299429号公報
【特許文献３】特開2004-183017号公報
【特許文献４】特開平10-179717号公報
【特許文献５】特開平10-179718号公報
【特許文献６】特開2000-93498号公報
【特許文献７】特開2006-102212号公報
【特許文献８】特開2000-102601号公報
【非特許文献１】Kimら、J. Biomed. Mater. Res., vol.32, p409〜417 (1996)
【非特許文献２】Nakagawaら、J. Mat. Sci: Mat. Med., vol.16, p985〜991 (2005)
【非特許文献３】Wangら、Biomaterials, vol.23, p1353〜1357 (2002)
【非特許文献４】Parkら、Biomaterials, vol.28, p3306〜3313 (2007)
【非特許文献５】Armitageら、Appl. Surf. Sci., vol.253, p4085〜4093 (2007)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１及び非特許文献１に記載の方法で得られる材料は、長期保存を想定した加速試験として高温高湿下に長時間曝すと、アパタイト形成能を失ってしまう。従って、修復手術に備えて在庫を保存しておくことができない。また、特許文献２−４、６−７及び非特許文献２−３に記載されている方法で得られる材料は、引っかき抵抗が低く、体内に埋め込む際にチタン酸塩層が剥離しやすい。特許文献５、８及び非特許文献５に記載の方法で得られる材料は、アパタイト形成能に劣り、全表面にアパタイトを形成するのに１０日を要する。生体内でこんなに長期間を要しては、アパタイトを形成する前に有機成分が表面に付着してしまい、生体骨と結合しなくなる。特許文献６に記載の方法で得られる材料も引っかき抵抗が低く、加熱するとアパタイト形成能が低下する。非特許文献４に記載の方法は、高温高圧を要し、コストが著しく高くなる。
それ故、この発明の課題は、アパタイト形成能及び保存性に優れ、高い引っかき抵抗を有する骨修復材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この発明の一つの観点によれば、骨修復材料が、
チタン又はチタン合金からなる基材と、
基材上に形成され、カルシウムを含み，その濃度が表面から内部に向かうにつれ減少するチタン酸塩層とを備え、そのチタン酸塩層が、
バネ定数２００ｇ／ｍｍのスタイラスに１００μｍの振幅を与え、１００ｍＮ／ｍｉｎの荷重を印加しながら、スタイラスを１０ｍｍ／ｓｅｃの速度で移動させたとき、２０ｍＮ以上のひっかき抵抗を示し、且つ生体内あるいは擬似体液中で３日以内に全面にアパタイトが形成される能力を有することを特徴とする。【０００６】
この骨修復材料によれば、チタン酸塩層におけるカルシウム濃度が内部に向かうにつれ減少している。従って、チタン濃度が逆に内部に向かうにつれて増加しており、チタン酸塩層が基材に強く結合し、前記の高いひっかき抵抗を示す。また、表面に近い部分はカルシウムが豊富で活性化されているため、優れたアパタイト形成能を有する。【０００７】
この発明の骨修復材料を製造する適切な方法は、
カルシウムイオンを含まずナトリウムイオン及びカリウムイオンのうち１種以上のカチオンを含みアルカリ性の第１の水溶液にチタン又はチタン合金からなる基材を浸漬する工程と、
リン酸イオンを含まずカルシウムイオンを含む第２の水溶液に浸漬する工程と、
乾燥雰囲気中で加熱する工程と、
６０℃以上の温水又は水蒸気で処理する工程と
を備えることを特徴とする。【０００８】
第１の水溶液に浸けることより、基材と水溶液とが反応して基材表面にチタン酸水素ナトリウムあるいはチタン酸水素カリウムの層が容易に形成される。この表面層は、ナトリウム濃度あるいはカリウム濃度が表面から内部に向かうにつれて減少する傾斜構造を有することが知られている（Kimら、J.Biomed.Mater.Res.,vol.45,p100-109,(1999)）。次いで第２の水溶液に浸けると、表面層中のナトリウムイオンあるいはカリウムイオンが、水溶液中のカルシウムイオンと交換される。このように異なる二種類の水溶液に段階的に基材を浸けることにより、カルシウムを高濃度で含む傾斜組成を有する前記チタン酸塩層が基材上に形成される。これを乾燥雰囲気中で加熱することにより、脱水して機械的及び化学的に安定な無水のチタン酸塩層となり、引っかき抵抗が著しく向上する。その後、６０℃以上の温水又は水蒸気で処理することにより、表面が所定のアパタイト形成能を発揮する程度に活性化する。その形成能は、全表面にアパタイトを形成するのに３日で足りるという高いものであり、しかも長期保存後も維持される。
【発明の効果】
【０００９】
以上のように、この発明の製造方法によって得られる骨修復材料は、アパタイト形成能に優れ、高い引っかき抵抗を有することから、生体内の大きな荷重のかかる部分に埋め込んだ場合、速やかに生体骨と結合して骨欠損部を修復することができる。また、保存性に優れることから、手術の場合に在庫を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例および比較例の試料表面の引っかき強度を示すグラフである。
【図２】耐湿試験前後の擬似体液浸漬７２時間後における試料表面のＳＥＭ像である。
【図３】カルシウム処理を施したチタン金属の表面付近のイオン分布を示すオージェ分光分析結果を示すグラフである。
【図４】各処理を施したチタン金属表面の薄膜Ｘ線回折パターンを示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
前記チタン酸塩層は、表面から少なくとも１μｍの深さの範囲において０．１〜２０原子％のカルシウム濃度を有するのが好ましい。カルシウム濃度が０．１原子％に満たない場合は、アパタイトの核となるカルシウム成分が表面に乏しすぎてアパタイトを形成しにくい。２０原子％を超えると、表面層が安定な化合物になるのでアパタイトを形成しにくい。
前記チタン酸塩層が、０．１〜１０μｍの厚さを有するのが好ましい。厚さが０．１μｍに満たない場合は、アパタイトの核となるカルシウム成分が表面に乏しすぎてアパタイトを形成しにくい。１０μｍを超えると、チタン酸塩層が基材から剥離しやすくなる。【００１２】
第１の水溶液の好ましいアルカリ濃度は０．１〜２０Ｍ、第２の水溶液の好ましいカルシウムイオン濃度は０．１〜１，０００ｍＭで、いずれの場合も好ましい浸漬温度及び時間は５〜９９℃、０．５〜４８時間である。いずれも下限に満たないと、前記好ましい厚さ又は傾斜組成を有するチタン酸塩層が形成されにくいし、上限を超えるとチタン酸塩層が厚くなりすぎて基材から剥離しやすくなるからである。【００１３】
第２の水溶液は、好ましくは塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム及び水酸化カルシウムのうちから選ばれる１種以上の塩を水に溶解させることにより調製される。
水溶液処理後の加熱温度は、４００〜８００℃が好ましい。温度が４００℃未満の場合には、チタン酸塩層の機械的強度も化学的安定性も向上しにくい。
温水処理または水蒸気処理の好ましい温度は、それぞれ６０〜９９℃又は１００〜１８０℃であり、その好ましい処理時間は０．１〜４８時間である。
【実施例】
【００１４】
［製造条件］
−実施例１−
１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの大きさの純チタン金属板を＃４００のダイヤモンドパッドを用いて研磨し、アセトン、２−プロパノール、超純水で順に各３０分間超音波洗浄した後、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに６０℃で２４時間浸漬し（以下、「アルカリ処理」という。）、超純水で３０秒間洗浄した。このチタン金属板を１００ｍＭの塩化カルシウム水溶液１０ｍｌに４０℃で２４時間浸漬し（以下、「カルシウム処理」という。）、超純水で３０秒洗浄した。次いで、チタン金属板を電気炉中で常温から６００℃まで５℃／ｍｉｎの速度で昇温し、６００℃で１時間保持して、炉内で放冷した（以下、「加熱処理」という。）。その後、チタン金属板を１０ｍｌの超純水に６０℃で２４時間浸漬し（以下、「温水処理」という。）、超純水で３０秒洗浄することにより、試料を製造した。【００１５】
−実施例２−
実施例１において、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例３−
実施例１において、温水処理における温水の温度を９５℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例４−
実施例１において、温水処理に代えてチタン金属板をオートクレーブ中１２１℃の水蒸気で２０分間処理したことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００１６】
−実施例５−
実施例１において、塩化カルシウム水溶液に代えて硝酸カルシウム水溶液を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例６−
実施例１において、塩化カルシウム水溶液に代えて酢酸カルシウム水溶液を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例７−
実施例１において、電気炉中の保持温度を８００℃としたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００１７】
−実施例８−
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金板を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例９−
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−１５Ｍｏ−５Ｚｒ−３Ａｌ合金板を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００１８】
−実施例１０−
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−６Ａｌ−２Ｎｂ−１Ｔａ合金板を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例１１−
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−１５Ｚｒ−４Ｎｂ−４Ｔａ合金板を用いたことと、温水処理における温水の温度を８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００１９】
―実施例１２―
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−２９Ｎｂ−１３Ｔａ−４．６Ｚｒ合金板を用い、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に代えて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用い、電気炉の保持温度を６００℃に代えて７００℃とし、温水処理における温水の温度を６０℃に代えて８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００２０】
―実施例１３−
実施例１において、チタン金属板に代えてＴｉ−３６Ｎｂ−２Ｔａ−３Ｚｒ−０．３Ｏ合金板を用い、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に代えて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用い、電気炉の保持温度を６００℃に代えて７００℃とし、温水処理における温水の温度を６０℃に代えて８０℃としたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。【００２１】
−比較例１−
１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの大きさの純チタン金属板を＃４００のダイヤモンドパッドを用いて研磨し、アセトン、２−プロパノール、超純水で各３０分間超音波洗浄した後、実施例１と同一条件でアルカリ処理し、超純水で３０秒間洗浄することにより、試料を製造した。
−比較例２−
比較例１で得られた比較用基板を実施例１と同一条件で加熱処理した。
−比較例３−
比較例１で得られた比較用基板を実施例１と同一条件でカルシウム処理した。
−比較例４−
比較例１で得られた比較用基板を実施例１と同一条件でカルシウム処理し、更に加熱処理した。
−比較例５−
比較例１で得られた比較用基板を実施例１と同一条件で加熱処理した後、実施例１と同一条件でカルシウム処理した。【００２２】
［アパタイト形成能評価］
実施例および比較例の試料を３６．５℃に保たれたＩＳＯ規格２３３１７の擬似体液（ＳＢＦ）に浸漬したところ、表１に示すように、比較例４を除くすべての試料において擬似体液浸漬７２時間以内にアパタイトが形成された。しかもすべての実施例および比較例２の試料では、試料の表面全体にアパタイトが形成され、これらの試料は生体内で高いアパタイト形成能を示すことが確かめられた。【００２３】
【表１】
0005499347.tif 000002
【００２４】
［引っかき抵抗測定］
株式会社レスカ製のスクラッチ試験機ＣＳＲ−２０００を用いて、バネ定数２００ｇ／ｍｍのスタイラスに試料上で１００μｍの振幅を与え、１００ｍＮ／ｍｉｎの荷重を印加しながら、スタイラスを１０ｍｍ／ｓｅｃの速度で移動させた。このときの臨界ひっかき強度を測定した。その結果、図１に示すように、その強度は加熱処理前（比較例１、比較例３）においては５ｍＮ以下であったのが、６００℃の加熱処理後（比較例２、比較例４）には約５０ｍＮまで飛躍的に上昇した。また、その強度は温水処理または水蒸気処理を施しても低下しなかった（実施例２、実施例４）。一方、８００℃の加熱処理を施した場合（実施例７）においては、６００℃で加熱処理した場合に比べて、表面層の引っかき強度が半分程度まで低下した。【００２５】
［保存性評価］
実施例２及び比較例２の試料を温度８０℃、相対湿度９５％の雰囲気下に１週間さらす耐湿試験を行った後、擬似体液に浸漬した。その結果、図２に示すように実施例２の試料は耐湿試験前と同様に擬似体液浸漬７２時間以内に表面全体がアパタイトで覆われ、同試料は高温高湿下に長時間おかれても高いアパタイト形成能を失わないことが確かめられた。一方、比較例２の試料は、試料の表面の一部にしかアパタイトを形成せず、高温高湿下におかれるとアパタイト形成能が著しく低下することが判った。【００２６】
［組成分析］
試料表面の組成を加速電圧９ｋＶでエネルギー分散Ｘ線分析法で分析すると、表２に示すようにアルカリ処理後の試料（比較例１）には、５．２原子％のナトリウムが検出された。その後カルシウム処理した試料（比較例３）ではナトリウムが消失し、代わりに約４原子％のカルシウムが新たに検出された。これらを更に加熱処理（比較例４）および温水処理（実施例２）してもその値がほとんど変化しなかった。【００２７】
【表２】
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【００２８】
オージェ分光分析によれば、アルカリ処理後にカルシウム処理を行い加熱処理すると（比較例４）、図３に示すように表面から１μｍの深さまでカルシウムイオンが入り、その濃度が深さと共に傾斜的に減少していることがわかった。これを温水処理しても（実施例２）その傾斜構造に大きな変化が認められなかった。【００２９】
試料表面の結晶構造を薄膜Ｘ線回折法により調べると、図４に示すようにチタン金属表面にアルカリ処理後（比較例１）にチタン酸水素ナトリウムが形成され、カルシウム処理後（比較例３）にチタン酸水素カルシウムが形成され、加熱処理後（比較例４）にチタン酸カルシウムが形成されていることがわかる。温水処理（実施例２）を施してもその構造に大きな変化は認められなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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