(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005615902.tif 000019
［式中、
Ｒ１は：
（ｉ）Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール；または  （ｉｉ）場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し；
Ｒ２は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、各々が、場合によりそれぞれＡ３およびＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し；
各々のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ１；
（ｉｉ）両方が、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＱ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−１２アルキル、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりＥ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりＥ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−１２アルキル、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりＥ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりＥ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和結合を含む、４〜２０員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ６から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−１２アルキル、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表し；
各々のＹは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ２３を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりＪ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりＪ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和結合を含む、４〜２０員環を形成してもよく、前記環は、場合によりＪ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ９から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ７、Ｑ８およびＱ９は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ５３を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和結合を含む、３〜８員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
但し、Ｒ２がＨを表す場合、
（Ｉ）Ｒ１が４−クロロフェニルを表す場合、Ｒ３は非置換フェニルまたは４−クロロフェニルを表さず；
（ＩＩ）Ｒ１が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ３は４−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
（ここで、前記医薬的に許容されるエステルは、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールおよび／またはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルエステルであり、前記医薬的に許容されるアミドは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキレンを表す］のアミドである）。
【請求項２】
式中、Ｒ１が、Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す；および／またはＲ１が、場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
式中、Ｒ１および／またはＲ３によって定義される芳香族基が置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
式中、Ｒ１および／またはＲ３が、パラ位および／またはメタ位に位置する１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立してＱ１を表すか、あるいは、両方が場合により１またはそれ以上のＱ２置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表してもよく；各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されているＣ１−６アルキル、場合によりＥ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている５または６員ヘテロシクロアルキル基、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し；Ｑ２は、ハロ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されているＣ１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａを表し；各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａ  は、独立して水素、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−３アルキルまたは場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルを表すか；またはＲ１０ａは、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく；またはＲ１０ａおよびＲ１１ａは、共に連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子を含み、１もしくはそれ以上のＥ５置換基によって置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく；Ｒ１２ａは、Ｃ１−３アルキルまたは水素を表し；各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立して、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルを表し；各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立してハロ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表し；各々のＹは、独立して＝Ｏを表し；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して水素またはＣ１−４アルキルを表すか；またはＲ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子を含む５または６員環を形成し；および／またはＲ２２は水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項６】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−５−ピリジン−３−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２，５−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン；
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバメート；
２−（４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
５−（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−｛４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
２，５−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−アミノ−５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ニコチノニトリル；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
Ｎ’−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−［２−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−［２−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
５−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；  ５−［２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；  ５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；  ５−｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
５−［５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；又は、
４−［２−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル；
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬。
【請求項８】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜６のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する、ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害の治療における使用のための医薬。
【請求項１０】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１１】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害の治療の方法であって、請求項１〜６のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者（但し、ヒトを除く）に投与することを含む方法。
【請求項１２】
（Ａ）請求項１〜６のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩；および
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の化合物の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項１３】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
0005615902.tif 000020
［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、そしてＲ１およびＲ２は請求項１で定義されたとおりである］の対応する化合物と、式ＩＩＩ：
0005615902.tif 000021
［式中、Ｌ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２または−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３を表し、各々のＲｗｘは、独立してＣ１−６アルキル基を表すか、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合は、それぞれのＲｗｘ基は共に連結されて、４〜６員環状基を形成してもよく、そしてＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉ）式ＩＶ：
0005615902.tif 000022
［式中、Ｌ３は適切な脱離基を表し、そしてＲ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］の化合物と、式Ｖ：
0005615902.tif 000023
［式中、Ｌ４は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応；
（ｉｉｉ）Ｑ１〜Ｑ６置換基が存在し、そのような基が、−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０［式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない］を表す式Ｉの化合物に関しては、−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０を表すＱ１〜Ｑ６が存在し、Ｒ１０ａおよびＲ２０が水素を表す、式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩ：
0005615902.tif 000024
［式中、Ｌ５は適切な脱離基を表し、そしてＲｘはＲ１０ａまたはＲ２０を表すが、但し水素を表さない］
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１４】
請求項８で定義される医薬製剤の調製のための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１２で定義される組合せ製品の調製のための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な他の治療薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質および脂質キナーゼの阻害剤（例えばホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）ファミリー、特にクラスＩサブタイプの阻害剤など）として有用である、医薬的に有用な新規化合物に関する。前記化合物は、癌などの疾患の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、薬剤としてのそのような化合物の使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの生成のための合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は数多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分がＰＫをコードする。ＰＫの活性増強はまた、多くの非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などにも関与する。ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与する。ＰＫはまた、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。
【０００３】
ＰＫの機能不全または調節不全の一般参照については、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５参照のこと。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’−ＯＨ上の膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化を触媒して、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する脂質およびセリン／トレオニンキナーゼのファミリーであり、ＰＩＰ、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は様々な細胞内シグナル伝達タンパク質のための動員部位として働き、次に前記細胞内シグナル伝達タンパク質がシグナル伝達複合体を形成して、細胞外シグナルを細胞膜の細胞質面に伝える。
【０００５】
これらの３’−ホスホイノシチドサブタイプは、細胞内シグナル伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして機能する（例えばＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２２  ８７，２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０（２００１）ｂｙ  Ｌｅｓｌｉｅら（２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｏｉｌ．１７，６１５−７５（２００１）ｂｙ  Ｋａｔｓｏら；およびＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９（２００２）ｂｙ  Ｔｏｋｅｒら参照）。
【０００６】
その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによる調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって分類される多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δ、γ）がこの酵素反応を実施する（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１），２３９−５４（１９９９）ｂｙ  ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋおよびＫａｔｓｏら，２００１、前出）。
【０００７】
密接に関連するアイソフォームｐ１１０αとβは遍在的に発現され、一方δとγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてより特異的に発現される（例えばＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７），２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら参照）。それらの発現はまた、細胞型、組織型および刺激ならびに疾患状況に依存して誘導的に調節され得る。タンパク質発現の誘導性は、タンパク質の合成ならびに、一部には調節サブユニットとの会合によって調節される、タンパク質の安定化を含む。
【０００８】
４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋを含む、８つの哺乳動物ＰＩ３Ｋがこれまでに同定されている。クラスＩａは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを含む。クラスＩａの酵素はすべて、ｐ８５アダプターサブユニットを含むＳＨ２ドメインと会合した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロ二量体複合体である。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達を介して活性化され、細胞の増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβはまた、様々なヒト癌における腫瘍形成にも関係づけられてきた。従って、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的阻害剤は様々なタイプの癌を治療するために有用である。
【０００９】
クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋの唯一の成員であるＰＩ３Ｋγは、ｐ１１０調節サブユニットに関連する触媒サブユニットｐ１１０γから成る。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの会合を介してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって調節される。ＰＩ３Ｋγは、主として造血細胞および心筋細胞において発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与する。従って、ＰＩ３Ｋγの薬理学的阻害剤は、様々な炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患を治療するために有用である。
【００１０】
これらの所見は、ホスホイノシトール−３−キナーゼおよびこのシグナル伝達経路の上流および下流成分の調節不全が、ヒト癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な調節不全の１つであることを示す（例えばＰａｒｓｏｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：７９２（２００５）；Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）参照）。
【００１１】
本明細書における一見して先行公表された資料の列挙または考察は、必ずしもその資料が技術水準の一部であるまたは共通の一般的知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【００１２】
国際公開公報第ＷＯ２００７／０６４７９７号は、癌の治療において有用であり得る様々な化合物を開示する。しかし、その資料の中にイミダゾチアジアゾールについての言及はない。
【００１３】
米国特許出願第ＵＳ２００７／００４９５９１号および第ＵＳ２００７／００９３４９０号ならびに国際公開公報第ＷＯ２００４／０５８７６９号はすべて、キナーゼ阻害剤として有用であり得る様々な化合物を開示する。さらに、国際公開公報第ＷＯ２００７／０１３６７３６号は、Ｌｃｋ阻害剤として有用であり得る様々な化合物を開示する。しかし、これらの資料はすべて、コア環構造が６，５環系である化合物にしか言及していない。
【００１４】
国際公開公報第ＷＯ２００４／１１１０６０号は、神経変性疾患および癌の治療において有用であり得る様々なイミダゾチアジアゾールを開示する。しかし、この資料は主として、２位で硫黄（またはその酸化誘導体）リンカー基によって置換された、６−アリール置換イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールに関する。さらに、国際公開公報第ＷＯ０３／０５１８９０号も、神経変性疾患および癌の治療において有用であり得る様々なイミダゾチアジアゾールを開示する。しかし、この資料は主として、２位でスルホンアミド基によって置換された、６−アリール置換イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールに関する。
【００１５】
学術論文、ＴｅｒｚｉｏｇｌｕらによるＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３８（７−８），７８１−７８６は、癌の治療において有用であり得る様々な化合物を開示する。しかし、この資料は、カルボヒドラジド部分を含む化合物しか開示していない。
【００１６】
イタリアの学術論文、ＡｎｄｒｅａｎｉらによるＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２０００），５０（６），５５０−５５３は、特定のイミダゾチアジアゾールを含む様々な化合物を開示する。しかし、この論文において、その中で開示される化合物がプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得ることは言及されてない。
【００１７】
国際公開公報第ＷＯ９７／１１０７５号は、除草剤としての様々なイミダゾチアジアゾール化合物を開示する。しかし、そのような化合物が薬剤として、例えば癌の治療において有用であることは開示されていない。
【００１８】
欧州特許出願第ＥＰ  ６６２  ４７７号および学術論文、ＪｏｓｈｉらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７９），５６（７），７１６−１７は、どちらも、殺真菌薬として活性であり得る、特定のイミダゾロチアジアゾール化合物を含む様々な複素二環式化合物を開示する。しかし、これらの資料のいずれにおいても、その中で開示される化合物がプロテインキナーゼ阻害剤として有用であることは開示されていない。
【００１９】
イタリアの学術論文、ＡｂｉｇｎｅｎｔｅらによるＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ  （１９８５），４０（３），１９０−９および欧州特許出願第ＥＰ  ４１２１５号はどちらも、研究目的で薬理作用に関して試験されたと考えられる、様々なイミダゾロチアジアゾールを開示する。
【００２０】
様々なイミダゾロチアジアゾールはまた、潜在的な殺真菌薬および／または殺菌薬としてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８２），５９（１０），１１７０−３の中で開示されている。
【００２１】
国際公開広報第ＷＯ２００９／０４０５５２号は、キナーゼ阻害剤としての使用のための様々なイミダゾチアジアゾール化合物を開示する。しかし、この資料は主として、２位および５位において芳香族基で直接置換されたイミダゾロチアジアゾールに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開公報第ＷＯ２００７／０６４７９７号
【特許文献２】米国特許出願第ＵＳ２００７／００４９５９１号
【特許文献３】米国特許出願第ＵＳ２００７／００９３４９０号
【特許文献４】国際公開公報第ＷＯ２００４／０５８７６９号
【特許文献５】国際公開公報第ＷＯ２００７／０１３６７３６号
【特許文献６】国際公開公報第ＷＯ２００４／１１１０６０号
【特許文献７】国際公開公報第ＷＯ２００４／１１１０６０号
【特許文献８】国際公開公報第ＷＯ０３／０５１８９０号
【特許文献９】国際公開公報第ＷＯ９７／１１０７５号
【特許文献１０】欧州特許出願第ＥＰ  ６６２  ４７７号
【特許文献１１】欧州特許出願第ＥＰ  ４１２１５号
【特許文献１２】国際公開公報第ＷＯ２００９／０４０５５２号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２２  ８７，２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０（２００１）ｂｙ  Ｌｅｓｌｉｅら（２００１）
【非特許文献４】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｏｉｌ．１７，６１５−７５（２００１）ｂｙ  Ｋａｔｓｏら
【非特許文献５】Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９（２００２）ｂｙ  Ｔｏｋｅｒら
【非特許文献６】Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１），２３９−５４（１９９９）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ
【非特許文献７】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７），２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら
【非特許文献８】Ｐａｒｓｏｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：７９２（２００５）
【非特許文献９】Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献１０】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３８（７−８），７８１−７８６  ｂｙ  Ｔｅｒｚｉｏｇｌｕら
【非特許文献１１】Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２０００），５０（６），５５０−５５３  ｂｙ  Ａｎｄｒｅａｎｉら
【非特許文献１２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７９），５６（７），７１６−１７  ｂｙ  Ｊｏｓｈｉら
【非特許文献１３】Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ  （１９８５），４０（３），１９０−９  ｂｙ  Ａｂｉｇｎｅｎｔｅらおよび
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８２），５９（１０），１１７０−３
【発明の開示】
【００２４】
本発明によれば、式Ｉ：
0005615902.tif 000002
［式中、
Ｒ１は：
（ｉ）Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール；
（ｉｉ）場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し；
Ｒ２は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、各々が、場合によりそれぞれＡ３およびＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し；
各々のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ１；
（ｉｉ）両方が、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＱ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は（例えば、同じ原子、隣接する原子（すなわち１，２−関係）または２個の原子が離れている、すなわち１，３−関係の原子に結合している場合）、共に連結されて（例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ６から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＹは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ２３を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は（例えば、同じ原子、隣接する原子（すなわち１，２−関係）または２個の原子が離れている、すなわち１，３−関係の原子に結合している場合）、共に連結されて（例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合によりＪ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ９から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ７、Ｑ８およびＱ９は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
−ＣＮまたは、より好ましくはハロ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ５３を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は（例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合）、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、３〜８員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
但し、Ｒ２がＨを表す場合、
（Ｉ）Ｒ１が４−クロロフェニルを表すときには、Ｒ３は非置換フェニルまたは４−クロロフェニルを表さず；
（ＩＩ）Ｒ１が４−メトキシフェニルを表すときには、Ｒ３は４−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩が提供され、前記化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩は、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称される。
【００２５】
医薬的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、場合により溶媒中で、またはその塩が不溶性である媒質中で、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１またはそれ以上の当量の適切な酸または塩基と反応させ、次いで標準的な技術を使用して（例えば減圧、凍結乾燥またはろ過によって）前記溶媒または前記媒質を除去することによって形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００２６】
「その医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩」により、そのようなエステルまたはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を包含する。例えば、本明細書で定義されるような医薬的に許容されるエステルおよびアミド、ならびに医薬的に許容される溶媒和物または塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドも本発明の範囲に含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドは、適切なエステルまたはアミドに変換される適切な基、例えば酸性基を有し得る。例えば、挙げられる医薬的に許容される（カルボン酸の）エステルは、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールおよび／またはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルエステルを含む。挙げられる医薬的に許容される（カルボン酸の）アミドは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキレンを表す］のアミドを含む。好ましくは、そのような医薬的に許容されるエステルおよびアミドに関連して挙げられるＣ１−６アルキル基は、環状ではなく、例えば直鎖および／または分枝鎖である。
【００２８】
好ましくは、挙げられる本発明の化合物の特定のエステルおよびアミドは、本発明の化合物のエステルおよびアミドを含む。
【００２９】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、カルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体、例えば既存のアミノ官能基のそのような誘導体を含む。
【００３０】
本発明のために、従って、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でおよびあらかじめ定められた時間内に（例えば６〜２４時間（すなわち１日１〜４回）の投与間隔内に）その化合物を形成する任意の化合物を包含する。誤解を避けるため、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のすべての投与形態を含む。
【００３２】
本発明の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合、インビボでその修飾部分が開裂されるように修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで開裂されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基を再生し得る任意の基に結合されている、本発明の化合物を含む。
【００３３】
プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基を含むが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に認められる。
【００３４】
本発明の化合物は二重結合を含んでもよく、従って各々個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ：反対側）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ：同じ側）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。すべてのそのような異性体（例えば本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、シスおよびトランス形が包含される）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば位置異性体および位置異性体の混合物は本発明に範囲に含まれ得る）。
【００３５】
本発明の化合物はまた、互変異性を示してもよい。すべての互変異性形態（または互変異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００３６】
本発明の化合物はまた、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、従って光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離し得る。様々な立体異性体は、従来技術、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離し得る。あるいは、所望光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって（すなわち「キラルプール」法）、後ほど適切な段階で除去できる「キラル補助基」と適切な出発物質との反応によって、例えばホモキラル酸での、誘導体化（すなわち動力学的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィーなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、またはすべて当業者に公知の条件下での適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって生成し得る。
【００３７】
すべての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）は本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本明細書で示す構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も指定されない場合は、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として包含される。立体化学が、特定の立体配置を表す中実のくさび形または点線によって指定される場合は、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【００３９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
【００４０】
本発明はまた、１またはそれ以上の原子が、通常自然界で認められる原子質量または質量数（または自然界で認められる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、本明細書で列挙されるものと同一である、本発明の同位体標識化合物を包含する。本明細書で指定される任意の特定原子または元素のすべての同位体は本発明の化合物の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物においておよび基質の組織分布アッセイのために有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さと検出能の故に有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の上昇または必要用量の低減）を提供することができ、従って一部の状況では好ましいと考えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質の受容体占有度を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に本明細書の以下のスキーム１および／または実施例で開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって調製できる。
【００４１】
特に指定されない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｑアルキル基およびＣ１−ｑアルキレン基（ｑは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖、飽和または不飽和（それ故、例えばアルケニルまたはアルキニル基を形成する）であってもよい。
【００４２】
挙げられるＣ３〜ｑシクロアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式アルキル基であってよく、前記シクロアルキル基はさらに架橋されていてもよい（それ故、例えば３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、飽和であってもよく、または１もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含む不飽和であってもよい（例えばシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を形成する）。置換基はシクロアルキル基上の任意の点で結合してよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４）が存在する場合は、そのようなシクロアルキル基は部分的に環状であってもよい。誤解を避けるため、選択的置換基はまた、他の環状基であってもよく、前記環状基は、両方の環に共通の１個の炭素原子を介して結合していてもよく、それ故スピロ環を形成してもよい。
【００４３】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４４】
挙げられるヘテロシクロアルキル基は、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１〜４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、そして環系中の原子の総数が５〜１０個である、非芳香族単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基を含む。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋していてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和であってもよく、または１もしくはそれ以上の二重結合および／もしくは三重結合を含み、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）もしくはＣ７−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成する不飽和であってもよい。挙げられるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい（すなわちそれらのヘテロ原子は、適宜に、１または２個の＝Ｏ置換基で置換されていてもよい）。本明細書で述べるように、本明細書で言及されるヘテロシクロアルキル基の他の炭素原子も、１またはそれ以上の＝Ｏ置換基で置換されていてもよい。誤解を避けるため、選択的置換基はまた、他の環状基であってもよく、前記環状基は、両方の環に共通の１個の炭素原子を介して結合していてもよい（それ故スピロ環を形成してもよい）。
【００４５】
誤解を避けるため、「二環式」という用語は（例えばヘテロシクロアルキル基に関連して使用される場合）、二環系の２番目の環が１番目の環の２つの隣接原子の間で形成される基を指す。「架橋」という用語は（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に関連して使用される場合）、２つの非隣接原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれか（適宜に）によって連結されている単環式基または二環式基を指す。
【００４６】
挙げられるアリール基は、Ｃ６−１０アリール基を含む。そのような基は、単環式、二環式または三環式であってよく、６〜１０個の環炭素原子を有し、その少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６−１０アリール基は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどの、フェニル、ナフチル等を含む。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介してよい。しかし、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。誤解を避けるため、選択的置換基は、本明細書で定義されるものを含み、また多環式（例えば二環式）アリール基の任意の非芳香環に結合していてもよい＝Ｏ置換基を含む（しかし、１つの実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。誤解を避けるため、選択的置換基はまた、他の環状基であってもよく、前記環状基は、アリール基の非芳香環に結合している場合、両方の環に共通の１個の炭素原子を介して結合していてもよい（それ故スピロ環を形成してもよい）。
【００４７】
特に指定されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば１〜４個のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、５〜１０員を有するものを含み、単環式、二環式または三環式であってよく、但し、環の少なくとも１つは芳香族である（それ故、例えば単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基を形成する）。しかし、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。挙げられるヘテロアリール基は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは、好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）等を含む。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。誤解を避けるため、選択的置換基は、本明細書で定義されるものを含み、また多環式（例えば二環式）ヘテロアリール基の任意の非芳香環に結合していてもよい＝Ｏ置換基を含む（しかし、１つの実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。誤解を避けるため、選択的置換基はまた、他の環状基であってもよく、前記環状基は、ヘテロアリール基の非芳香環に結合している場合、両方の環に共通の１個の炭素原子を介して結合していてもよい（それ故スピロ環を形成してもよい）。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。
【００４８】
ヘテロアリール基は、単環式または二環式であることが明確に記述され得る。ヘテロアリールが二環式であると指定される場合、それは、別の５、６または７員環（例えば単環式アリールまたはヘテロアリール環）と縮合した５、６または７員（例えば単環式ヘテロアリール環）から成ってよい。
【００４９】
挙げられるヘテロ原子は、リン、ケイ素、ホウ素および、好ましくは酸素、窒素および硫黄を含む。
【００５０】
誤解を避けるため、本発明の化合物中の２またはそれ以上の置換基が同じであってもよい場合、それぞれの置換基の実際の同一性はいかなる意味においても相互依存しない。例えば、２以上のＡ１置換基が存在する状況では、それらのＡ１置換基は同じであってもよく、または異なっていてもよい。さらに、２個のＡ１置換基が存在し、その１つが−ＯＲ１０ａを表し、他方が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａを表す場合、それらのＲ１０ａ基は相互依存しているとはみなされない。
【００５１】
誤解を避けるため、環状置換基（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基）が基（アルキル基など）上に存在する場合、それらの環状置換基は同じ炭素原子に結合していてもよく、それ故、例えばスピロ環状基を形成してもよい。
【００５２】
本明細書で言及されるすべての個別の特徴（例えば好ましい特徴）は、単独でまたは本明細書で言及される何らかの他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈されてよい（従って、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共に解釈されてもよく、またはそれらから独立して解釈されてもよい）。
【００５３】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物は安定であるものを含むことを認識する。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な純度への単離に耐えるのに十分なほど堅固であるものを含む。
【００５４】
誤解を避けるため、「Ｒ１０ａ〜Ｒ１２ａ」のような用語が本明細書中で使用される場合、これは、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａを包括的に意味することが当業者に了解される。同様に、本明細書中で使用される場合の「Ａ１〜Ａ４」のような用語は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を包括的に意味することが当業者に了解される。
【００５５】
本発明の１つの実施形態では、本明細書中前記で定義されたとおりであるが、Ｒ２が水素を表す本発明の化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中前記で定義されたとおりであるが、Ｒ２が、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表す本発明の化合物（特にＲ２が非置換メチルを表すもの）が提供される。
【００５６】
挙げられる本発明の化合物は、例えば、特にＲ２が水素を表す実施形態に関して：
Ｒ１が置換アリールを表す場合、それは、好ましくはＡ１から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであるか；および／または
Ｒ１は、場合によりＡ２から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ３は非置換アリール（例えばフェニル）を表すか；および／または
Ｒ３がヘテロアリール基を表す場合、それは、好ましくは：
（ｉ）場合によりＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された単環式５員ヘテロアリール基；
（ｉｉ）ヘテロ原子が酸素および硫黄から選択され、そしてその基が、場合によりＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている、単環式６員ヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）２またはそれ以上の窒素原子が存在し、その基が、場合によりＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている、単環式６員ヘテロアリール基；
（ｉｖ）式Ｉの必須の二環式環への結合点が、ヘテロ原子を含む環を介し、そしてその二環式環が、場合によりＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている、二環式ヘテロアリール基（例えば８、９または１０員環）；
（ｖ）Ａ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された二環式ヘテロアリール基
を表す
ものを含む。
【００５７】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、Ｒ１およびＲ３によって表される芳香族基の各々が本明細書で定義される置換基によって置換されているものを含む。
【００５８】
挙げられる本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が表してよいヘテロアリール基の結合点が、そのヘテロアリール基の複素環（例えば複素芳香環）を介しており（例えば、ヘテロアリール環が、複素環に縮合したベンゼン環が存在する二環式環である場合、結合点は、ベンゼン環ではなく複素環を介する、例えばインドリル基は、好ましくは２位または３位を介して連結される）；
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａならびに／またはＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対が共に連結されている場合、それらは、それらの置換基が同じ原子（すなわちそれらが必然的に結合している同じ窒素原子）に結合しているときには連結されてよく；
Ｒ１およびＲ３のいずれかがヘテロアリール基を表す場合、それは、
（ｉ）１〜４個のヘテロ原子（例えば１〜３個、好ましくは１または２個）を含み、そのヘテロ原子が、好ましくは酸素、硫黄および、特に窒素から選択され、その環が、場合により本明細書で定義されるように置換されている、単環式５または６員環；
（ｉｉ）１〜４個のヘテロ原子（例えば１〜３個、好ましくは１または２個）を含み、その二環式環が、別の５または６員環と縮合した５または６員環から成る、二環式８、９または１０員ヘテロアリール基［好ましくは、これは、本明細書で定義される単環式ヘテロアリール基（例えば上記で定義された５または６員環）に縮合したベンゼン環から成る］
であってよい
ものを含む。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１および／またはＲ３によって定義される芳香族基が置換されている（またはそれらの基の少なくとも一方が置換されている）ものを含む。好ましくは、そのような基が置換されている場合、それらは、本明細書で定義される１または２個の置換基で置換されている。そのような置換基は、式Ｉの化合物の必須の（イミダゾロチアジアゾール）二環式環への結合点に対してパラ位および／またはメタ位に位置することが好ましい（例えばＲ１および／またはＲ３がフェニルを表す場合、好ましくは、それらの置換基は３位および／または４位に位置する；Ｒ１および／またはＲ３が置換された３−ピリジルを表す場合、それらの置換基は５位および／または６位で置換されていることが好ましい；Ｒ１および／またはＲ３が置換された５−ピリミジニルを表す場合、その置換基は、好ましくは２位に位置する）。好ましくは、Ｒ１および／またはＲ３基上に少なくとも１個の置換基が存在し（より特定すると、両方の基上に少なくとも１個の置換基が存在する）、前記置換基はメタ位または、好ましくはパラ位に位置する。
【００６０】
本発明のより好ましい化合物は、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｑ１または、Ｑ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａまたはＣ１−１２（例えばＣ１−６）アルキル（場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルを表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対（例えばＲ１０ａとＲ１１ａ）は、共に連結されて（例えば、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上（例えば１または２）の二重結合を含む、４〜８員環を形成してもよく、前記環は、さらなる２個または、好ましくは１個のヘテロ原子（好ましくは窒素および、特に酸素から選択される）を含んでもよく、そして前記環は、場合によりＥ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５（例えばＥ１、Ｅ２およびＥ３）は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｑ４または、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し（最も好ましくは、そのようなＥ１〜Ｅ５基はＱ４を表す）；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６（例えばＱ４）は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０または、場合によりフルオロから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＹは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏを表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の対（例えばＲ２０とＲ２１）は、共に連結されて（例えば、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上（例えば１または２）の二重結合を含む、４〜８員環を形成してもよく、前記環は、さらなる２個または、好ましくは１個のヘテロ原子（好ましくは窒素および、特に酸素から選択される）を含んでもよく、そして前記環は、場合によりＪ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、（ｉ）Ｑ７；または（ｉｉ）場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し（より好ましくは、各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５（例えば各々のＪ１およびＪ２）は、独立してＱ７を表す）；
各々のＱ７、Ｑ８およびＱ９（例えばＱ７）は、独立して、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０または、好ましくはハロ（例えばフルオロ）または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；
各々のＹａは、独立して＝Ｏを表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立してメチルまたは水素を表す
ものを含む。
【００６１】
Ｒ１およびＲ３が独立して表してよい好ましいアリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、および／またはベンゾジオキサニルを含む。Ｒ１およびＲ３が独立して表してよい特に好ましい基は、場合により置換されたフェニル、ピリジル（例えば３−ピリジル）およびピリミジニル（例えば５−ピリミジニル）を含む。
【００６２】
Ｒ１およびＲ３が表してよいアリールまたはヘテロアリール基上の好ましい置換基は、（適宜に）：
＝Ｏ（例えばシクロアルキルまたは、好ましくはヘテロシクロアルキル基の場合）；
−ＣＮ；
ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）；
Ｃ１−４アルキル、前記アルキル基は、環状、部分環状、不飽和または、好ましくは直鎖または分枝鎖であってよい（例えば、そのすべてが場合により−ＯＲｚ１、−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５（それ故、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２基を形成する）および、好ましくはハロ（例えばフルオロ；それ故、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは、好ましくはトリフルオロメチル）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたは、好ましくはｎ−ブチルまたはメチル）；
適切な場合は、アリール（例えばフェニル）（例えばアルキル基上の置換基である場合は、それにより、例えばベンジル基を形成する）、；
−ＯＲｚ１；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ３；
−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５；
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ６；
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）Ｒｚ８；
−Ｎ（Ｒｚ９）Ｒｚ１０；
［式中、Ｒｚ１〜Ｒｚ１０は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｈまたは、場合によりハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒｚ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１３）Ｒｚ１４［式中、Ｒｚ１１〜Ｒｚ１４は、独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）を表すか、またはＲｚ１３とＲｚ１４は、共に連結されて５または６員環（場合によりさらなるヘテロ原子を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する）を形成する］から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたは、好ましくはｎ−ブチル、メチルまたはイソプロピル）を表す］
を含む。
【００６３】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１が、Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）または、場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール（例えば３−ピリジルなどのピリジル）を表し；
Ｒ１が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは、２個または、好ましくは１個のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される）を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基（例えば５または、好ましくは６員単環式ヘテロアリール基）を表し；
Ｒ２は、水素またはメチルを表し；
Ｒ３は、場合によりＡ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）または、場合によりＡ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール（例えば３−ピリジルなどのピリジルおよび５−ピリミジニルなどのピリミジニル）を表し；
Ｒ３が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは１または２個のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される）を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基（例えば５または、好ましくは６員単環式ヘテロアリール基）を表し；
Ｒ１およびＲ３の両方が、好ましくは、本明細書で定義される置換芳香族（アリールまたはヘテロアリール）基を表し；
Ｒ２が水素を表す場合、Ｒ１は、本明細書で定義される、場合により置換されたヘテロアリールを表すことが好ましく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立してＱ１を表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３（例えばＱ１）は、独立してハロ（例えばフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａ（例えばＲ１０ａ）は、独立して水素、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５（例えばＥ３）は、独立してＱ４を表し；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６（例えばＱ４）は、独立して−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表し；
各々のＹは、独立して＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを表し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）は、独立して水素または、好ましくはＣ１−４アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）を表すか：または
Ｒ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子（例えば窒素または、好ましくは酸素）を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、５または６員環を形成し；
Ｒ２２は水素を表す
ものを含む。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１が、Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）または、場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール（例えば、ピラゾリル（例えば４−ピラゾリル）などの５員ヘテロアリール基、インドリル（例えば５−インドリルもしくは２−オキソ−１，２−ジヒドロインドリル）などの９もしくは１０員縮合二環式環もしくは、好ましくは６員ヘテロアリール基、例えば３−ピリジルなどのピリジル）を表し；
Ｒ１が二環式ヘテロアリールを表す場合、それは、芳香環（例えばベンゼン環）を介して本発明の化合物（上記式Ｉ参照）の必須のイミダゾチアジアゾールに連結されており；
Ｒ２は、水素またはメチル（好ましくは水素）を表し；
Ｒ３は、場合によりＡ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）または、場合によりＡ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール（例えばピリダジニルまたは、好ましくは３−ピリジルなどのピリジルおよび５−ピリミジニルなどのピリミジニル）を表し；
Ｒ３が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは１または２個のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される）を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基（例えば５または、好ましくは６員単環式ヘテロアリール基）を表し；
Ｒ１およびＲ３の両方が、好ましくは、本明細書で定義される置換芳香族（アリールまたはヘテロアリール）基を表し；
Ｒ２が水素を表す場合、Ｒ１は、本明細書で定義される、場合により置換されたヘテロアリールを表すことが好ましく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立してＱ１を表すか、または（例えばＡ１、Ａ２またはＡ４は）、選択的に、両方が、場合により１もしくはそれ以上のＱ２置換基によって置換されている、Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（例えばメチルもしくはエチル）またはヘテロシクロアルキル（例えば６員ヘテロシクロアルキル基；これは、ヘテロシクロアルキル基と、そのヘテロシクロアルキル基が結合しているアリールもしくはヘテロアリール基の非芳香環に共通の１個の炭素原子を介して連結されていてよい）を表してもよく；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３（例えばＱ１）は、独立して、Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）、５または６員ヘテロシクロアルキル基（場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている；これは、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む）、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａまたは、より好ましくはハロ（例えばクロロまたは、好ましくはフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し；
Ｑ２は、ハロ（例えばフルオロ）または−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ（例えば、アルキル基上にある場合）またはＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（例えばメチル；前記アルキル基は、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）または−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ（例えば、ヘテロ原子、例えばヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子上にある場合）を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａ（例えばＲ１０ａ）は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル（例えばメチルもしくはエチル）またはヘテロシクロアルキル（例えば４−ピペリジニルなどのピペリジニル）を表すか［最後の２つの基は、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている（好ましくは各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して水素または、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表す；前記Ｅ３は、フルオロまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１などの本明細書で定義される別の置換基であってよい）］；または
Ｒ１０ａは（例えば上記−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ基の一部として）、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール（好ましくは、フェニルなどのアリール）を表してもよく；または
Ｒ１０ａとＲ１１ａは（例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａの場合）、共に連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子（例えば窒素または、好ましくは酸素）を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、５または、好ましくは６員環を形成してもよく（前記環は、１またはそれ以上のＥ５置換基によって置換されていてもよいが、例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ基の連結によって形成される環の場合は、好ましくは置換されていない）；
Ｒ１２ａはＣ１−３アルキルまたは、好ましくは水素を表し；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５（例えばＥ３）は、独立してＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか、またはＥ１〜Ｅ５（例えばＥ３）は、独立して（そしてより好ましくは）Ｑ４を表し（前記Ｅ４は、好ましくはハロ（例えばフルオロ）である）；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は（例えばＱ４）は、独立してハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０または、より好ましくは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表し；
各々のＹは、独立して＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを表し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）は、独立して水素または、好ましくはＣ１−４アルキル（例えばメチルもしくはｔ−ブチル）を表すか：または
Ｒ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子（例えば窒素または、好ましくは酸素）を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、５または６員環を形成し；
Ｒ２２は水素を表す
ものを含む。
【００６５】
挙げられる本発明の好ましい化合物は：
Ｒ１が、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａで置換され（例えばイミダゾチアジアゾールへの結合点に対してメタ位で、すなわち３−ピリジルの場合は、５位で）、そして場合によりＡ１またはＡ２（適宜に）から選択される１またはそれ以上（例えばＲ１がピリジルを表す場合は、１〜３個）のさらなる置換基で置換された、アリールまたは、好ましくはヘテロアリール（例えば３−ピリジル）を表し；
Ｒ１２ａは、Ｃ１−３アルキルまたは、好ましくは水素を表し；
Ｒ１０ａ（例えば上記−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ基の一部として）は、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール（好ましくはフェニルなどのアリール）を表し（好ましくは、それがフェニルを表す場合、その基は、好ましくは、例えばオルト位およびパラ位に位置する２個のＥ４で置換されている；前記の各々のＥ４は、好ましくはフルオロを表す）；
Ｒ１が、５位で−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａによって置換されたピリジル（例えば３−ピリジル）を表す場合、２位および４位は、好ましくは置換されておらず、そして６位は、場合により（しかし好ましくは）Ａ２によって置換されており；
Ｒ１が、３位で−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａによって置換されたフェニルを表す場合、２位、５位および６位は、好ましくは置換されておらず、そして４位は、場合により（しかし好ましくは）Ａ１によって置換されており；
Ａ１およびＡ２は、独立してＱ１を表し；
Ｑ１は−ＯＲ１０ａを表し（式中、Ｒ１０ａは、好ましくは、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表す；好ましくは、この場合のＲ１０ａは非置換メチルを表す）；
Ｅ４はＱ４を表し；
Ｑ４はハロ（特にフルオロ）を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキル（例えばメチル）（好ましくは水素）を表し；
Ｒ３は、１またはそれ以上のＡ４置換基で置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない、６員単環式ヘテロアリール基（この基には、好ましくは窒素から選択される１または２個のヘテロ原子が存在する；それ故、例えばピリダジニル（例えば４−ピリダジニル）基を形成する；好ましくは非置換）を表す
ものを含む。
【００６６】
本発明の特に好ましい化合物は、以下で述べる実施例のものを含む。
【００６７】
本発明の化合物は、例えば以下で述べるような、当業者に周知の技術に従って製造され得る。
【００６８】
本発明のさらなる態様によれば、以下を含む、式Ｉの化合物の調製のための方法が提供される：
（ｉ）式ＩＩ：
0005615902.tif 000003
［式中、Ｌ１は、適切な脱離基、例えばヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）を表し（最も好ましくは、Ｌ１はヨードを表す）、そしてＲ１およびＲ２は前記で定義されたとおりである］
の対応する化合物と、式ＩＩＩ：
0005615902.tif 000004
［式中、Ｌ２は、適切な基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２または−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３を表し、各々のＲｗｘは、独立してＣ１−６アルキル基を表すか、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合は、それぞれのＲｗｘ基は共に連結されて、４〜６員環状基（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を形成してもよく、そしてＲ３は前記で定義されたとおりである（最も好ましくは、Ｌ２は−Ｂ（ＯＲｗｘ）２を表す）］
の化合物との反応。この反応は、例えば適切な触媒系、例えば金属（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２およびリガンド、例えばｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホス、またはそれらの混合物の存在下で、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはそれらの混合物中の（好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＥが使用される）適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）と共に、実施してよい。この反応はまた、例えば室温またはそれ以上の温度で（例えば溶媒系の還流温度などの高温で）実施してもよい。この反応はまた、マイクロ波照射反応条件下で、例えば高温で（例えば１００℃以上で、例えば約１３５〜１４０℃で）実施されてもよい。挙げられる代わりのＬ２基は、ハロゲン化マグネシウム（すなわちグリニャール試薬）に変換され得る、アルカリ金属基（例えばリチウム）およびハロ基を含み、その場合マグネシウムは「金属交換」反応を受け、それによって、例えば亜鉛と交換されてよい；
（ｉｉ）式ＩＶ：
0005615902.tif 000005
［式中、Ｌ３は、Ｌ１に関して前記で定義されたもののような（例えばヨード）、適切な脱離基を表し、そしてＲ２およびＲ３は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式Ｖ：
0005615902.tif 000006
［式中、Ｌ４は、Ｌ２に関して前記で定義されたもののような（例えばボロン酸）、適切な脱離基を表し、そしてＲ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、例えば上記工程段階（ｉ）に関して前述したような反応条件下での反応。あるいは、段階（ｉ）と（ｉｉ）は同じポット中で実施してもよく、すなわちＬ１およびＬ３部分を同じポット中でＲ３およびＲ１に置き換えてもよい；
（ｉｉｉ）Ｑ１〜Ｑ６置換基が存在し（すなわちＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５および／またはＱ６置換基が存在する）、そのような基が、適宜に−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０を表し、前記式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない（そして最も好ましくは、本明細書で定義される場合により置換されたアルキル、例えば場合により本明細書で定義されるように置換されたＣ１−１２またはＣ１−６アルキルを表す）、式Ｉの化合物に関しては、−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０（適宜に）を表すＱ１〜Ｑ６が存在し、前記式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０が水素を表す、式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩ：
0005615902.tif 000007
［式中、Ｌ５は、Ｌ１の定義に関して本明細書で定義されたもののような（例えばクロロまたは、好ましくはブロモ）、適切な脱離基を表し、そしてＲｘはＲ１０ａまたはＲ２０（適宜に）を表すが、但し、それらは水素を表さない（そして好ましくは、場合により本明細書で定義されるように置換されたＣ１−１２またはＣ１−６アルキルを表す）］
の化合物との、当業者に公知の反応条件下での反応。この反応は、ほぼ室温またはそれ以上の温度で（例えば４０〜１８０℃まで）、場合により適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）および適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、トリエチルアミン、水またはそれらの混合物）の存在下で実施してよい。
【００６９】
Ｌ１がハロを表す式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩ：
0005615902.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、ハロゲン化物イオンの供給源との反応によって調製され得、例えばヨウ化物イオンの供給源を提供する求電子試薬は、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンまたは、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミドを含み、臭化物イオンの供給源は、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび臭素を含み、そして塩化物イオンの供給源は、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素および一塩化ヨウ素を含む。
【００７０】
式ＩＩの他の化合物はまた、例えば本明細書で述べるような、標準的な条件下で調製し得る。例えば、Ｌ１がスルホン酸基を表す式ＩＩの化合物の合成については、式ＩＩの化合物に対応するが、Ｌ１が−ＯＨを表す化合物と、適切なハロゲン化スルホニルとの、標準的な反応条件下での、例えば塩基（例えば式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（工程段階（ｉｉｉ））の存在下での反応。
【００７１】
式ＶＩＩの化合物（例えばＲ２が水素またはメチルを表すもの）は、式ＶＩＩ：
0005615902.tif 000009
［式中、Ｒ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＩＸ：
0005615902.tif 000010
［式中、Ｒ２ａは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表す（最も好ましくは、Ｒ２ａは水素またはメチルを表す）］
の化合物との、当業者に公知の標準的な条件下での反応によって調製し得る。例えば、式ＩＸの化合物は既に水中に存在してもよく、従って、反応は、溶媒としての水の存在下で、場合によりアルコール（例えばｎ−ブタノール）などのさらなる溶媒の存在下に、例えば室温でまたは、好ましくは還流などの高温で実施してよい。
【００７２】
式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｘ：
0005615902.tif 000011
［式中、Ｌ１は前記で定義されたとおりである］
の対応する化合物と、前記で定義された式Ｖの化合物との、例えば式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（工程段階（ｉｉ））反応条件下での反応によって調製し得る。
【００７３】
Ｌ１がハロを表す式Ｘの化合物は、式ＸＩ：
0005615902.tif 000012
の対応する化合物の、ハロゲン化物イオン（例えば臭化物イオンの場合は、臭素）の供給源、例えば式ＩＩの化合物の調製に関して前述したものなどの存在下で、例えばアルコール（例えばメタノール）などの適切な溶媒の存在下に、場合により適切な塩基、例えば弱無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムなどの存在下での反応によって調製し得る。
【００７４】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＩＸおよびＸＩ（ならびに特定の他の中間体化合物）は、いずれも市販されているか、文献において公知であるか、または本明細書で述べる工程からの類推もしくは従来の合成手順により、使用可能な出発物質から適切な試薬および反応条件を使用して、標準的な技術に従って入手し得る。さらに、当業者は、式Ｉの化合物の「−Ｒ１」部分を導入する反応が記述される場合、式Ｉの化合物に「−Ｒ３」（または「−Ｒ２」）部分を導入するために類似の反応を実施し得ることおよび逆もまた同様であることを認識する。さらに、式Ｉの化合物を調製する工程は、文献において、例えば：
Werber,G. et al.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
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M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256;
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Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
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Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759;
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P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;
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L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;
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O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;
N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111;
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T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;
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J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; or
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
においても説明され得る。
【００７５】
採用し得る他の特定の変換段階（式Ｉの化合物を形成するために使用してよいものを含む）は：
（ｉ）例えばカルボン酸（またはエステル）の、アルデヒドまたはアルコールのいずれかへの、適切な還元条件を使用した還元（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル））は、それぞれＤＩＢＡＬおよびＬｉＡｌＨ４（または同様の化学選択的還元剤）を使用して、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２−ＯＨ基に変換され得る）；
（ｉｉ）アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基のアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）への、上記（ｉ）項で挙げたような適切な還元条件を使用した還元；
（ｉｉｉ）例えばアルコール基（例えば−ＣＨ２ＯＨ）を含む部分のアルデヒド（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｈ）への、または−Ｓ−部分の−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−部分への（または逆の還元反応）、例えば適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２またはｍｃｐｂａ等の存在下での酸化；
（ｉｖ）アルデヒドおよびアミンの、適切な反応条件下での、例えば適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のような化学選択的還元剤の存在下での「ワンポット」手順での、還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は、２段階で、例えば縮合段階（例えば脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルまたはＭｇＳＯ４または分子ふるい等の存在下で）、次いで還元段階（例えば還元剤、例えば上記で挙げた化学選択的還元剤またはＮａＢＨ４、ＡｌＨ４等の存在下での反応による）の２段階で実施してもよく、例えば−ＮＨ２の−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの変換は、アセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元の２段階で実施してよい（すなわち全体的として還元的アミノ化）；
（ｖ）例えば塩化スルホニルとアミンとの反応またはアミドカップリング反応による、アミドまたはスルホンアミドの形成、すなわちカルボン酸（またはそのエステル）からのアミドの形成、例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ基（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは前記で定義されたとおりであり、例えば上記で定義されたように、共に連結されていてもよい）に変換され得、前記反応（例えば−ＣＯＯＨに関して）は、適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下で実施してよく、またはエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）の場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施してよく、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を、最初に、対応するハロゲン化アシル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理によって）に活性化してもよく、すべての場合に、関連化合物を、当業者に公知の標準的な条件下で（例えば、場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下でおよび／または不活性雰囲気中で）、式ＨＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは前記で定義されたとおりである）と反応させる；
（ｖｉ）例えば脱水反応条件下、例えばＰＯＣｌ３等の存在下での、第一級アミドのニトリル官能基への転換；
（ｖｉｉ）任意の求核試薬が脱離基を置換する、求核置換（例えば芳香族求核置換）反応、例えばアミンは−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３脱離基を置換し得る；
（ｖｉｉｉ）適切な試薬、例えばフッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはＢＢｒ３（例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で）の存在下での反応による、メトキシ基のヒドロキシ基への変換；
（ｉｘ）塩基または溶媒（前記で述べたものなど）の存在下で実施し得る、アルキル化、アシル化またはスルホニル化反応；
（ｘ）酸の存在下での反応によるＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護などの、特定の脱保護段階、またはシリルエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基）として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオンの供給源との反応によって、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）試薬を使用することによって脱保護され得る。
【００７６】
本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（または、例えばＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、または、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８および／もしくはＱ９によって定義される、その上の置換基）は、上述した工程の間にまたは工程後に、当業者に周知の方法によって１回またはそれ以上の回数、修飾されてもよい。そのような方法の例は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化を含む。そのような反応は、本発明の対称もしくは不斉最終化合物または中間体の形成を生じさせ得る。前駆体基は、一連の反応の間の任意の時点で、異なるそのような基に、または式Ｉで定義される基に変化することができる。例えば、−ＣＯ２Ｈが存在する場合、当業者は、合成の間の任意の段階（例えば最終段階）で、関連するエステル基を加水分解してカルボン酸官能基を形成し得ることを認識する。
【００７７】
カルボキシエステル官能基を担持する本発明の化合物は、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド、カルボン酸等に変換する、当技術分野で周知の方法に従って様々な誘導体に変換し得る。操作条件は当技術分野で広く知られているものであり、例えばカルボキシエステル基のカルボキサミド基への変換においては、適切な溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の存在下でのアンモニアまたは水酸化アンモニウムとの反応を含み得る；好ましくは、前記反応は、メタノール／ジメチルホルムアミド混合物中の水酸化アンモニウムを用いて約５０℃〜約１００℃の温度で実施される。類似の操作条件がＮ−置換またはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製において適用され、その場合、適切な第一級または第二級アミンをアンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用する。同様に、カルボキシエステル基は、当技術分野で広く知られる、塩基性または酸性加水分解条件を通してカルボン酸誘導体に変換され得る。さらに、本発明の化合物のアミノ誘導体は、対応するカルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体に容易に変換され得る。
【００７８】
本発明の化合物は、従来技術（例えば再結晶化）を用いてそれらの反応混合物から単離され得る。
【００７９】
上記および下記で述べる工程において、中間体化合物の官能基は保護基によって保護される必要があり得ることは当業者に認識される。
【００８０】
官能基の保護および脱保護は、上記スキームにおける反応の前または反応の後に実施してよい。
【００８１】
保護基は、当業者に周知の技術に従っておよび以下で述べるように除去され得る。例えば、本明細書で述べる保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて非保護化合物に化学的に変換され得る。
【００８２】
関与する化学的性質の種類によって、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序が決定される。
【００８３】
保護基の使用は、  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において詳細に説明されている。
【００８４】
医療および医薬用途
本発明の化合物は薬剤として必要とされる。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための本発明の化合物が提供される。
【００８５】
誤解を避けるため、本発明の化合物はそれら自体で薬理学的活性を有し得るが、そのような活性を有さなくてもよいが非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物の特定の医薬的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し得るまたは調製され得る。そのような化合物（多少の薬理学的活性を有してもよいが、但し、そのような活性は、それらが代謝される「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い）は、従って、本発明の化合物の「プロドラッグ」と表され得る。
【００８６】
「本発明の化合物のプロドラッグ」は、前記で定義されたとおりであり、経口または非経口投与後、実験的に検出可能な量で、あらかじめ定められた時間（例えば約１時間）内に、本発明の化合物を形成する化合物を包含する。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
さらに、本発明の特定の化合物は、それ自体では全くまたはごくわずかしか薬理学的活性を有さなくてもよいが、非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そのような化合物（多少の薬理学的活性を有してもよいが、その活性は、それらが代謝される「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い化合物も含む）もまた、「プロドラッグ」と表され得る。
【００８８】
従って、本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、例えば以下で述べる試験（例えば、以下で述べるＰＩ３Ｋα阻害に関する試験）においておよび／または当業者に公知の試験において示され得るように、ＰＩ３キナーゼ（特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）などのタンパク質または脂質キナーゼを阻害し得る。従って、本発明の化合物は、個体における、そのようなタンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）の阻害が望ましいおよび／または必要とされる障害の治療において有用であり得る。
【００９０】
「阻害する」という用語は、触媒キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）活性の何らかの測定可能な低下および／または妨害を表し得る。キナーゼ活性の低下および／または妨害は、当業者に明らかなように、本発明の化合物を含有する試料と本発明の化合物が存在しないキナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）の等価試料中のキナーゼ活性を比較することによって測定され得る。測定可能な変化は、客観的（例えば何らかの試験またはマーカーによって、例えば以下で述べるようなインビトロもしくはインビボアッセイもしくは試験において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すまたは効果を実感する）であり得る。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば以下で述べるようなアッセイ（もしくは他の試験）において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において試験した場合、１００μＭまたはそれ以下の濃度で（例えば５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、例えば１μＭ未満の濃度で）タンパク質または脂質キナーゼ（ＰＩ３Ｋ、例えばクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）の５０％阻害を示すことが認められ得る。
【００９２】
本発明の化合物は、従って、タンパク質または脂質キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）が役割を果たすことが公知であり、そのキナーゼの全体的活性上昇（例えばキナーゼの量の増大またはキナーゼの触媒活性の上昇に起因する）を特徴とするまたはそれに関連する障害の治療において有用であると期待される。従って、本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）に関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患／障害の治療において有用であると期待される。そのような状態／障害は、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染症（またはウイルス性疾患）、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害を含む。
【００９３】
本発明の化合物が治療において有用であり得る障害／状態は、従って、癌（例えばリンパ腫、固形腫瘍または以下で述べる癌）、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患（例えば喘息、アレルギーおよびクローン病）、免疫抑制（例えば移植拒絶反応および自己免疫疾患）、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患ならびに他の関連疾患を含む。挙げられる他の関連疾患（特に細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割に起因する）は、他の細胞増殖障害および／または非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄を含む。挙げられる他の疾患状態は、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態およびＣＮＳ障害を含む。
【００９４】
上述したように、本発明の化合物は癌の治療において有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、従って、以下を含むがこれらに限定されない様々な癌の治療において有用であり得る：癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖器路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘種を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００９５】
さらに、タンパク質または脂質キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）はまた、ウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与し得る。それらはまた、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。従って、本発明の化合物はまた、ウイルス性疾患、寄生生物性疾患ならびに神経変性障害の治療においても有用であり得る。
【００９６】
本発明の化合物は、上記で挙げた状態の治療および／または予防処置の両方において適応される。
【００９７】
本発明のさらなる態様によれば、タンパク質または脂質キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）の阻害に関連し、前記阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患（例えば癌または本明細書で述べる別の疾患）の治療の方法（例えばタンパク質または脂質キナーゼ、例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患／障害の治療の方法）であって、前記で定義されたとおりであるが但し書きを伴わない本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００９８】
「患者」は、哺乳動物（ヒトを含む）患者を包含する。従って、上記で論じた治療の方法は、ヒトまたは動物の身体の治療を含み得る。
【００９９】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果をもたらす化合物の量を指す。効果は、客観的（例えば何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すもしくは効果を実感する）であり得る。
【０１００】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下経路で、任意の他の非経口経路によってまたは吸入によって、医薬的に許容される投与形態で投与され得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐薬、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液等を含む、公知の医薬製剤として投与される。医薬製剤のタイプは、意図される投与経路および標準的な医薬慣例を然るべく考慮して選択され得る。そのような医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものであり得る。
【０１０２】
そのような製剤は、標準的なおよび／または一般に認められている医薬慣例に従って製造され得る。さもなければ、適切な製剤の製造は、通常技術を用いてならびに／または標準的なおよび／もしくは一般に認められている医薬慣例に従って当業者によって非発明的に達成され得る。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によれば、従って、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義された本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【０１０４】
例えば本発明の化合物（すなわち有効成分）の効力および物理的特性に依存して、挙げられる医薬製剤は、有効成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の有効成分対その他の成分（すなわちアジュバント、希釈剤および担体の添加量）の比率は、重量比で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１０５】
製剤中の本発明の化合物の量は、治療される疾患の重症度および患者、ならびに使用される化合物に依存するが、当業者によって非発明的に決定され得る。
【０１０６】
本発明はさらに、前記で定義された医薬製剤の製造のための工程を提供し、その工程は、前記で定義された本発明の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、プロテインキナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）の阻害剤であるならびに／または癌および／もしくは増殖性疾患の治療において有用である他の治療薬と組み合わせてもよい。本発明化合物はまた、他の治療法と組み合わせてもよい。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品が提供される。
【０１０９】
そのような組合せ製品は、その他の治療薬と併用した本発明の化合物の投与を提供し、従って、それらの製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含有し、そして少なくとも１つがその他の治療薬を含有する別々の製剤として提供され得るか、または複合製剤として提供（すなわち製剤）され得る（すなわち本発明の化合物とその他の治療薬を含有する単一製剤として提供され得る）。
【０１１０】
従って、
（１）前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤；ならびに
（２）以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物を含有する医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含み、成分（ａ）および（ｂ）が、各々、他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキット
がさらに提供される。
【０１１１】
本発明はさらに、前記で定義された組合せ製品の製造のための工程を提供し、その工程は、前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物または医薬的に許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む。
【０１１２】
「組み合わせる」とは、２つの成分を相互の併用投与に適するようにすることを意味する。
【０１１３】
従って、前記で定義されたパーツのキットの製造のための工程に関して、２つの成分を相互に「組み合わせる」とは、パーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）後ほど併用療法において相互に併用使用されるために一緒にされる、別々の製剤として（すなわち互いに独立して）提供されてもよく；または
（ｉｉ）併用療法において相互に一緒に使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
【０１１４】
治療される障害および患者、ならびに投与経路に依存して、本発明の化合物は、様々な治療有効量でその必要のある患者に投与され得る。しかし、本発明に関連して哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって哺乳動物において治療応答を生じさせるのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量および組成物ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、中でも特に、製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質と重症度、および受容者の身体状態と精神的明瞭度、ならびに特定の化合物の効力、治療される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、および疾患の病期／重症度によっても影響されることを認識する。
【０１１５】
投与は連続的または間欠的（例えばボーラス注射によって）であり得る。投与量はまた、投与の時期および頻度によっても決定され得る。経口または非経口投与の場合は、投与量は、１日当たり本発明の化合物の約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまで変化し得る。
【０１１６】
いかなる場合も、医師または当業者は、個々の患者に最も適した実際の用量を常套的に決定することができる。上記用量は平均的な症例の例であり、言うまでもなく、より高いまたは低い用量範囲が有用である個々の場合があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１１７】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ）の有効な阻害剤であるという利点を有し得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、それらが、上述した適応症における使用のためであるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長時間作用性であり、より強力で、副作用がより少なく、より容易に吸収され、および／もしくはより良好な薬物動態プロフィール（例えばより高い経口バイオアベイラビリティーおよび／もしくはより低いクリアランス）を備え得る、ならびに／または先行技術において公知の化合物に比べて他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を備え得るという利点を有すると考えられる。
【実施例】
【０１１９】
実施例／生物学的試験
ＰＩ３Ｋ活性アッセイ
キナーゼ活性の普遍的産物、ＡＤＰの蓄積を測定する均一アッセイである、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｎｏ．３３−０１６）より入手可能な市販のＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｐｌｕｓアッセイを使用することによってキナーゼ活性を測定した。酵素ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）はＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎｏ．０７ＣＢＳ−０４０２Ａ）より購入した。アッセイは、わずかな変更を加えて、製造者の推奨に従って実施した：主として、キナーゼ緩衝液を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０４％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＴＣＥＰおよび０．０１ｍｇ／ｍｌ  ＢＧＧに置き換えた。ＰＩ３Ｋ活性を、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定する滴定実験において検定した。ＥＴＰ化合物のＩＣ５０を計算するため、化合物の連続１：５希釈物を固定濃度（２．５μｇ／ｍＬ）で酵素に添加した。酵素を阻害剤および３０μＭ  ＰＩＰ２基質（Ｐ９７６３、Ｓｉｇｍａ）と共に５分間プレインキュベートし、次にＡＴＰを添加して５０μＭの最終濃度にした。反応を２５℃で１時間実施した。試薬ＡとＢを連続的にウエルに添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。蛍光カウントをＶｉｃｔｏｒ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において推奨設定（励起波長および発光波長としてそれぞれ５４４ｎｍおよび５８０ｎｍ）で読み取った。値を、各々の酵素について含めた対照活性（すなわち、化合物なしで、１００％ＰＩ３Ｋキナーゼ活性）に対してノーマライズした。これらの値を阻害剤濃度に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウエアを使用することによってＳ字形用量反応曲線に適合させた。
【０１２０】
実施例
上記で与えた化合物名は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．５  ＳＰ  ２、Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００で作成した。
【０１２１】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【０１２２】
一般的実験条件
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンを、国際公開公報第ＷＯ２００８／１３８８３４号に記載されている手順に従って合成した。
【０１２３】
イオン化のためにＥＳＩ＋を使用し、分離のために種々のブランドのＲＰ−Ｃ１８カラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（またはＡＰＩ  ２０００）でＨＰＬＣ−ＭＳ分析を実施した。最終化合物の分析は、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８カラム（１００×２．０ｍｍ、５μｍ）を用いて０．８ｍＬ／分の流速および８分で５％〜１００％Ｂの勾配で（Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ギ酸；Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）、または報告されているように実施した。算定分子量は同位体平均であり、「実測質量」は、ＬＣ−ＭＳによって検出された最も存在率の高い同位体を指す。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ３００分光計（３００ＭＨｚ）で記録し、残留溶媒ピークを内部標準としている。１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルデータは従来の形態で報告する：化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｈｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅線）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値。
【０１２５】
略語：以下では、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＣＨＣｌ３」はクロロホルムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｈｅｘ」はヘキサンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＢＡ／ＢＥ」はボロン酸／エステルを意味し、「Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体を意味し、「ＮＩＳ」はＮ−ヨードスクシンイミドを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸二ナトリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸二カリウムを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸二ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ａｑ．」は水溶液を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｔＲ」は保持時間を意味し、「ＭＳ」は質量分析を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は遅延係数を意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
【０１２６】
中間体Ａ
２−ブロモ−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
水（２４ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）とクロロアセトン（１．３２７ｍＬ、１６．６６５ｍｍｏｌ、３当量）を還流温度で一晩撹拌した。さらなるクロロアセトン（１．１０６ｍＬ、１３．８８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、週末の間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液、４３ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、暗褐色残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）によって精製し、所望生成物を得た（白色固体、０．６１３ｇ、５０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．７ｍＬ／分）：ｔＲ＝４．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１７．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
中間体Ｂ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．５５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．５５１ｇ、３．０２６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２０９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物にＫ２ＣＯ３（１ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物をマイクロ波オーブンで加熱し（１３０℃、１時間）、室温に冷却して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物（黄色固体、０．７２０ｇ）を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／０〜４０％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物を得た（黄色固体、０．３４７ｇ、５０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７６．１。
【０１２８】
中間体Ｃ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．３４６ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（０．２８３ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、チオ硫酸塩飽和水溶液でクエンチングして、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに懸濁し、固体をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望生成物を得た（褐色固体（０．２９５ｇ、５８％））。ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ０．４６；ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．３，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０１２９】
実施例１
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（１．８ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０４７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．００６ｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４３５  ｍｍｏｌ、５当量）および水（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＭＷ照射（１２０℃、３５分、２００Ｗ）に供し、室温に冷却して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜０．５％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物画分から油性残留物を得、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートすることによってさらに精製して、淡黄色固体（０．０２ｇ）を得、分取ＨＰＬＣによって純粋な生成物を得た（０．０１０ｇ、２５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５０〜１００％Ｂ、０．６ｍＬ／分）：ｔＲ＝２．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．７，１Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，２．０，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１３０】
実施例２
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１２５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０９５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．３３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０３当量）および炭酸セシウム（０．３０５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をマイクロ波オーブンで加熱し（４５分、１３０℃）、室温に冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ、次にＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物画分を濃縮して固体を得、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物を得た（０．００２ｇ、収率２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝５．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４，０Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例３
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１２５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．１１９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．３３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０３当量）および炭酸セシウム（０．３０５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をマイクロ波オーブンで加熱し（４５分、１３０℃）、室温に冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物画分を濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、固体をろ取し、乾燥して、所望生成物を得た（固体、０．０７０ｇ、５２％）。  ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５０〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６，０Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３２】
実施例４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−５−ピリジン−３−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＤＭＥ（１．７ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０７０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０２６ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｍＬ、飽和水溶液）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で２時間加熱した。変換が不完全であったので、さらなる１．２当量のピリジン−３−ボロン酸および０．１当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを添加し、混合物をさらに７時間、１５０℃のマイクロ波照射に供した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。黄色固体（０．０５５ｇ）を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物を得た（白色固体、０．０４２ｇ、３９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，１Ｈ）、７．４８−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝５．０，７Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０１３３】
実施例５
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．０４６ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０２１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７ｍＬ、飽和水溶液）の混合物を封管中にて１３０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。黄色固体（０．１２０ｇ）を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜４０％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色固体（０．０８０ｇ）を得た。２回目のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって純粋な生成物を得た（白色固体、０．０５６ｇ、５９％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）Ｒｆ＝０．１９；ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，８．７，２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ，９Ｈ）、２．５２−２．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０１３４】
実施例６
２，５−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＤＭＥ（１．７ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０７０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｍＬ、飽和水溶液）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。黄色固体（０．０５４ｇ）を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物を得た（白色固体、０．０３０ｇ、４２％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）Ｒｆ＝０．２０；ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６，３Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，８．３，２Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ，１３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１３５】
実施例７
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
水（０．３ｍＬ）およびジオキサン（２．２ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５当量）の混合物をＭＷ照射に供した（１２０℃、３５分、２００Ｗ）。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）によって精製し、所望生成物を得た（０．０１２ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６９．１。
【０１３６】
実施例８
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−オール
２５％ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をマイクロ波照射に供した（９５℃、２時間、２００Ｗ）。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。粗生成物（０．００７ｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）によって精製し、所望生成物を得た（帯黄色固体、０．００５ｇ、１９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  １２．９４（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０１３７】
中間体Ｄ
２−メトキシ−４−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）フェノール
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１．５３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．７６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加した。懸濁液を脱気し（Ｎ２、１５分）、アルゴンバルーンを取り付けた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１．２３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴（１１５℃）に入れた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水中に取り、ＤＣＭで抽出した；有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮し、２−メトキシ−４−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）フェノールを粗生成物（褐色固体、３ｇ）として得て、それを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６２．０。
【０１３８】
中間体Ｅ
４−（５−ヨード−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール
前の段階からの粗物質をドライＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を、ＤＣＭと、多少のチオ硫酸ナトリウム水溶液を含む水に分配した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黒色油を得て、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体をろ取し、減圧下で乾燥して、所望生成物を明褐色固体として得た（０．７３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９９分（純度５０％）、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８７．９。
【０１３９】
中間体Ｆ
４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール
ＤＭＥ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（前の段階からの粗物質、０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．７０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し（Ａｒ）、Ａｒ下に保持して、還流冷却器を取り付けた２首丸底フラスコ中で加熱した（３時間、１１５℃）。変換が完了すれば直ちに、反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することによってｐＨを７に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取って、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物（０．９ｇ）をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物を得た（褐色固体、０．１４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５％、３段階）。少量を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）およびＥｔ２Ｏでのトリチュレートによってさらに精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（４分で１０〜９５％Ｂ、０．５ｍＬ／分＋２分の１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝３．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２２．１；１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバメート
ドライＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（０．０２０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を１０５℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をＤＣＭ中に取り、水で洗浄して（２×１ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮乾燥した。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）によって精製して、所望生成物を得た（０．００６ｇ、１５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５０〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，８Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１４１】
実施例１０
２−（４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ドライＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をＤＣＭ中に取って、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾燥した。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）およびＥｔ２Ｏでのトリチュレートによって精製し、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝４．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１１
５−（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ドライＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．０２１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をＤＣＭ中に取って、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾燥した。予備充填カートリッジを使用した逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）および、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．６ｍＬ／分）：ｔＲ＝３．３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，６Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７，７Ｈ）．
【０１４３】
中間体Ｇ
２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の懸濁液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０重量％、６４．５ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流温度で５時間撹拌した。２回目の分のクロロアセトアルデヒド（２０．６ｍＬ、０．５当量）を添加し、一晩撹拌を続けた。出発物質は完全に消費されており、反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過によって除去し、水で洗浄した。母液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（２×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、減圧下で蒸発させた。得られた褐色残留物をＭｅＯＨとＭＴＢＥの混合物（１：１、７０ｍＬ）でトリチュレートし、所望生成物を淡黄色固体として得た。母液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）によって精製して、多少のさらなる生成物を得た。合わせた収量：９．４ｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０１４４】
中間体Ｈ
２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＮＩＳ（３．８３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ドライＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３  水溶液（１０％）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮し、所望生成物を得た（淡褐色固体；４．３４ｇ、収率８９％）。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ  ７．２９（１Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
中間体Ｉ
４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）、１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。溶液を室温で４５時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた明橙色油性残留物を２０％ＡｃＯＥｔ／ｃ−ヘキサンで処理して、白色結晶（ＰＰｈ３Ｏ）を得、それをろ取して、同じ混合物で洗浄した。ろ液を蒸発させ、油性残留物を得て、それをｃ−ヘキサンおよび数滴のＡｃＯＥｔで処理し、白色沈殿物を得て、それをろ過によって除去し、静置後、凝固した油性残留物を得た。粗生成物（多少のｃ−ヘキサンを含有して、１．９３ｇ）をそのままその後の段階で使用した。残りをカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩカラム、２５ｇシリカゲル、ｃ−ヘキサン中０〜８％ＡｃＯＥｔ）によって精製し、純粋な所望生成物を得た（０．９９１ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３４．３。
【０１４６】
中間体Ｊ
４−［４−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２６２ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１３ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５１７ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．１当量）および水（６ｍｌ）を添加した。生じた混合物を１１５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩカラム（シリカゲル２５ｇ、ｃ−ヘキサン中１０％〜２１％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望生成物を得た（０．２１ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５７．１。
【０１４７】
中間体Ｋ
４−｛４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（７３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波照射下で加熱した（１２０℃、３０分）。溶媒を除去し、残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩカラム（ｃ−ヘキサン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）中でおよび分取ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（７ｍｇ）を黄色固体として得た。水相をＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：９でさらに抽出し、有機層を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯでトリチュレートし、ろ過して、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、所望生成物を得た（１８ｍｇ、全体的収率：２５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝２．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
実施例１２
５−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ；１当量）を無水ＤＣＭ（３ｍｌ）に懸濁し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０９７ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと共蒸発させた（×３）。残留物をＣＨ３ＣＮ中でトリチュレートし、ろ過して、所望生成物をＨＣｌ塩として得た（１９ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝３．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
中間体Ｌ
４−｛２−メトキシ−４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０７０ｍｌ、０．５０７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波照射下で加熱した（１２０℃、３０分）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで処理した。ろ液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣによって精製して、所望生成物（１２ｍｇ；１３％）を無色の油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝３．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５０】
実施例１３
２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
４−｛２−メトキシ−４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｍｇ；０．０２０４ｍｍｏｌ；１当量）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ（０．０５１ｍｌ、０．２０４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の酸をＤＣＭと共蒸発させ（×３）、所望生成物（９ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝３．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０１５１】
実施例１４
４−｛４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波照射下で加熱した（１２０℃、３０分）。溶媒を除去し、残留物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩカラム（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）で精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をアセトンでトリチュレートした。ろ液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望生成物を得た（１１ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５２】
実施例１５
５−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
４−｛４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｍｇ；０．０１７ｍｍｏｌ；１当量）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０４２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと共蒸発させた（×３）。残留物をＣＨ３ＣＮ中でトリチュレートし、ろ過した。得られた油性固体をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて、所望生成物をＨＣｌ塩として得た（６ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝３．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｓ，３Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
中間体Ｍ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．５ｇ、２．５  ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．６８３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジオキサン（１２．５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、３．８ｍＬ）の溶液を室温で２０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２を添加し、反応物をアルゴン雰囲気中１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／２０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートすることによってさらに精製し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た（０．０８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ろ液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物を得（多少のＰｈ３ＰＯを含有して、０．６５ｇ）、それをそのまま次の段階で使用した。
【０１５４】
中間体Ｎ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（前の段階から、０．６５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（０．４１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気中、室温で撹拌した。２時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は不完全な変換を示した；ＮＩＳ  ０．１ｇを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＮＩＳ  ０．０８ｇを添加し、室温でさらに２時間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）２０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物（０．８８８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物を得た（白色固体、０．３３６ｇ、収率３６％、２段階）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（４分で１０〜９５％Ｂ、０．５ｍＬ／分＋２分の１００％Ｂ、０．７ｍＬ／分）：ｔＲ＝４．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８７．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例１６
２，５−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）および水（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて加熱した（１２０℃、３０分）。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、所望生成物を得た（黄色固体、０．０２６ｇ、２６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（１０分で５〜１００％Ｂ、０．６ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝７．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ  ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５６】
実施例１７
５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１５５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．１当量）、炭酸カリウム（０．１７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）および水（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて加熱し（１２０℃、３０分）、放置して室温に冷却させた。形成された沈殿物をろ取し（０．０４８ｇ）、Ｅｔ２Ｏと少量のＭｅＯＨの混合物で洗浄して、所望生成物を得た（白色固体、０．０２９ｇ、３１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ９．４７−９．３９（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１Ｈ）、８．２３−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；
【０１５７】
実施例１８
２−アミノ−５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ニコチノニトリル
ジオキサン中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル（０．１１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．７４当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（３６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、次にろ過した。固体を水、Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、乾燥した。残留物をシリカゲル（ｉｓｏｌｕｔｅ  ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５〜１０％ＭｅＯＨおよびｂｉｏｔａｇｅ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）で精製し、所望生成物を得た（２１ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
実施例１９
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．３ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．１１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．２当量）、２−（４−ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．４５４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、１．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、ろ過した。固体を水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、所望生成物を得た（４１６ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝６．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１５９】
実施例２０
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。１８時間後、さらなるＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮで処理した。固体をろ取し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して、所望生成物をＨＣｌ塩として得た（７２ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜４０％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０１６０】
実施例２１
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ、２当量）、ホルムアルデヒド（０．１０２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、１２当量）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１４当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃに溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た（６ｍｇ、１２％）。  ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜４０％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９８（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６１】
中間体Ｏ
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（７３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．２当量）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、１ｍＬ）の混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、ろ過した。固体を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯａｃ  １０〜１００％）によって精製して、所望生成物を得た（１７０ｍｇ、５６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝７．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１６２】
実施例２２
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌ（２０当量）を添加した。反応物を室温に温め、６．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望生成物をＨＣｌ塩として得た（１４６ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜４０％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．６５分および５．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）．
【０１６３】
実施例２３
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（６−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１０５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５６ｍＬ、０．３９９ｍｍｏｌ、２当量）、ホルムアルデヒド（０．１８０ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、１２当量）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１４当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃに溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ｉｓｏｌｕｔｅ  ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ、１０ｇ、９６：４  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）で精製し、所望生成物を得た（５０ｍｇ、５０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０５．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
実施例２４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
１，２−ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（９／１、５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２５ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１当量）、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．２４４ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．３５７ｇ、２．５８４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５３ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせた有機物を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜１％）を使用してＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジにおいて精製し、所望生成物を得た（４７ｍｇ）。水相を蒸発乾燥させ、残留物をＤＣＭに再溶解して、ろ過した。ろ液を蒸発させ、前述したように精製して、付加的な所望生成物を得た（１３６ｍｇ）。得られた総量：１８３ｍｇ。全体的収率：７３％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
実施例２５
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＭＣＰＢＡ（０．０４３ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ａｒ下に０℃で無水ＤＣＭ（最小容量）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。さらなるＤＣＭを添加し、有機相を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し（２×）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、乾燥し、所望生成物を淡黄色固体として得た（７２ｍｇ、８７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，７Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６６】
実施例２６
Ｎ’−｛５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（６６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１当量）を７５℃で１，４−ジオキサン（最小容量）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５３ｍｌ、０．４９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、溶液を８５℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、ろ過し、さらなる溶媒で洗浄して、所望生成物を淡黄色固体として得た（４６ｍｇ、６６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝２．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２６．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，７Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７  Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，７Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６７】
実施例２７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２０ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１２１ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を脱気し（Ｎ２、１０分）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０８５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気中１１０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳにより完全な変換を認めた。  ３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．２８４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２当量）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０８５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で撹拌し（１２０℃、３０分）、室温に冷却して、濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびｎ−ＢｕＯＨ中に取り、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８、ＡＣＮ／水）によって精製して、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５  Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１  Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１６８】
実施例２８
５−［２−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．４７７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０６４ｇ）の反応混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を封管中にて１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをＥｔ２Ｏで洗浄した。残留物をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加して、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を自動クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、明黄色固体５ｍｇを得、それをＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄して、所望生成物２ｍｇを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６９】
実施例２９
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．４７７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０６４ｇ）の混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を封管中にて１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをＥｔ２Ｏで洗浄した。残留物をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１．０５当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後濃縮乾燥させた。残留物を水、次いでエチルエーテルで洗浄した。生じた固体をＤＣＭ、次いでＭｅＯＨで洗浄した。ＤＣＭろ液を蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た（０．１０ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．７４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７０】
実施例３０
５−［２−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．４７７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０６４ｇ）の混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を封管中にて１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをＥｔ２Ｏで洗浄した。残留物をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１．０５当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（０．９ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させた。残留物を水、次いでエチルエーテルで洗浄した。生じた沈殿物をＤＣＭ、次いでＭｅＯＨで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た（０．０１０ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：（８分で５〜１００％Ｂ、０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝５．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７１】
実施例３１
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。ジオキサンを蒸発させ、水を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物（１３０ｍｇ）を、同じ条件下で実施した（５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン１７０ｍｇおよびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２７０ｍｇを使用する）２回目のカップリングのためにそのまま使用した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、固体をろ過し、水で洗浄した。静置後、固体が水ろ液中に出現した。それをろ過し、エーテルで洗浄して、所望生成物を得た（４３ｍｇ、２１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（７００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０１７２】
実施例３２
５−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン−３−ボロン酸（６７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２５当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、水を添加して、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を廃棄し、水相をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ  １：１で再抽出した。有機物を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、多少のＤＣＭおよびＭｅＯＨを含むエーテル中で沈殿させ、ろ過して、所望中間体を得た（７７ｍｇ、５０％）。この中間体を、同じ条件下で実施した（５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン１１０ｍｇおよびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  ７０ｍｇを使用する）２回目のカップリングのために使用した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ  １：１で抽出した。有機物を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、多少のＤＣＭおよびＭｅＯＨを含むエーテル中で沈殿させ、ろ過した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：０〜９：１〜９５：５、１％ＴＥＡ）およびＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た（２ｍｇ、１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）．
【０１７３】
実施例３３
４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物および飽和Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、水を添加して、スラリー沈殿物をろ取し、Ｅｔ２ＯとＭｅＯＨで洗浄して、所望中間体（５０ｍｇ）を得た。この生成物をジオキサンに懸濁し、次に５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２および飽和Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を自動クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３、１００〜９５：５）によって精製して褐色固体を得、それをＨＰＬＣによって再精製して、所望生成物（５ｍｇ、３％）を明黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）．
【０１７４】
中間体Ｐ
Ｎ−［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１当量）、（３−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）ボロン酸（０．２０８ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（０．４９３ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物を、圧力管中１１５℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、得られたスラリーを水とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに分配した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩカラム（ＥｔＯＡｃ）において精製し、所望生成物を得た（７７ｍｇ、２３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３５．０。
【０１７５】
実施例３４
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（７６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を圧力管中１０５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物を水に懸濁して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮでトリチュレートし、ろ過した。固体をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％〜５％）において精製した。得られた生成物をＣＨ３ＣＮ中で沈殿させ、ろ過して、所望生成物を得た（５ｍｇ、６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
中間体Ｑ
３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−アミノカルボニルフェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（３５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過して、所望生成物を得た（７３ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７１．１。
【０１７７】
実施例３５
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンズアミド
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た（２ｍｇ、３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）．
【０１７８】
中間体Ｒ
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１当量）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１４５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理した。懸濁液をろ取し（より重い帯赤色固体を取らないようにする）、水で洗浄した。固体（１１０ｍｇ）を、さらに処理することなく合成の次の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４５．９。
【０１７９】
実施例３６
５−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１１９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理した。懸濁液をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、所望生成物を得た（１６ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８０】
中間体Ｓ
５−ヨード−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（２３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２５ｍｌ）を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜４０％）によって精製し、所望生成物を得た（５０ｍｇ、９６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４３．１。
【０１８１】
実施例３７
５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の５−ヨード−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、ＤＣＭを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製し、所望生成物を得た（８ｍｇ、４０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８２】
中間体Ｔ
５−ヨード−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＤＭＥ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−ボロン酸（１１５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（０．３７ｍＬ）の混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物を（４６ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０１８３】
実施例３８
５−［２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（０．８２ｍＬ）中の５−ヨード−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（４６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（３１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．４１ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（１９．５ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１８４】
実施例３９
５−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の５−［２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．０３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏからトリチュレートして、所望生成物をＨＣｌ塩として得た（５ｍｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝３．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０１８５】
中間体Ｕ
５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）および５−インドリルボロン酸（０．０８８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０６４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／水（１５０ｍＬ）に再溶解して、ＤＣＭで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望生成物（９１ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６７．０。
【０１８６】
実施例４０
５−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０９１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．１０７ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／水（１５０ｍＬ）に再溶解して、ＤＣＭで抽出した（２×８０ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨおよび２番目のカラムはＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（１２ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０１８７】
中間体Ｖ
５−ヨード−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２０ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１当量）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．１８２ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、水を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨからトリチュレートし、ろ過して、所望生成物（９１ｍｇ、３７％）を橙色固体として得た。それを、さらに処理することなく合成の次の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０５．９。
【０１８８】
実施例４１
５−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
５−ヨード−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０９１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１当量）、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０９７ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ／水（１５０ｍＬ）に再溶解し、ＤＣＭで抽出した（２×８０ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨからトリチュレートし、ろ取した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（２０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
中間体Ｗ
［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−ジメチルアミン
２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．１１３ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９６ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物をジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９５℃で２４時間加熱した。さらなる量の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６当量）を添加し、反応混合物を９５℃で３日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／水（１５０ｍＬ）に再溶解して、ＤＣＭで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望生成物（３６ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７１．１。
【０１９０】
実施例４２
５−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−ジメチルアミン（０．０８４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０９８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／水（１５０ｍＬ）に再溶解して、ＤＣＭで抽出した（２×８０ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨからトリチュレートし、ろ取した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（１５ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）．
【０１９１】
中間体Ｘ
５−ヨード−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（７ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１６９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１当量）、２−ピコリン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンに再溶解して、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物（２２６ｍｇ）を、さらに精製することなく合成の次の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４２．９。
【０１９２】
実施例４３
５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（７ｍＬ）中の５−ヨード−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２２６ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２２８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ）の混合物を１１０℃で９０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁して、ろ過した。固体をジエチルエーテル、メタノールおよびアセトンで洗浄した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た（４．７ｍｇ、２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
中間体Ｙ
５−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃからトリチュレートして、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨから再結晶化して、所望生成物（８９ｍｇ、３１％）を褐色固体として得た。
【０１９４】
実施例４４
５−｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃからトリチュレートして、ろ取した。ろ液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨから再結晶化して、ろ過し、水で洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（３１ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）．
【０１９５】
中間体Ｚ
５−ヨード−２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（０．０２３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍｌ）の混合物を添加し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜４０％）によって精製し、所望生成物を得た（３１ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７７．１。
【０１９６】
実施例４５
５−｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の５−ヨード−２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物を得た（６．２ｍｇ、１９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０１９７】
中間体ＡＡ
Ｎ−［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１２７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（０．０９１ｇ、１．３当量、１．３当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５５ｇ、０２当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルに再溶解して、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物（０．１６７ｇ）を、さらに精製することなく合成の次の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８５．１。
【０１９８】
実施例４６
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．１６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．１２ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．９ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を１１０℃で９０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに再溶解して、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５〜１５％）およびＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た（７ｍｇ、４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
中間体ＡＢ
５−ヨード−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（７８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１当量）および飽和Ｋ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）の混合物を１１０℃で２日間加熱した。さらなる量の触媒（０．０５当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下に１３０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、超音波処理し、セライトのプラグを通してフラッシュした。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％）によって精製して、所望生成物を得た（２６ｍｇ、２４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５９．０。
【０２００】
実施例４７
５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の５−ヨード−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．２当量）、飽和Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜３％）によって精製し、所望生成物を得た（１２ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０２０１】
中間体ＡＣ
５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン−３−アミン
ジオキサン（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２００ｍｇ）および（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ）に添加し、懸濁液を減圧下で脱気して、アルゴンを充填した（３×）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ）を迅速に添加し、反応混合物を還流で２時間撹拌した。水を添加し、形成された沈殿物をろ取して、水、次いでエーテルおよびエーテル／ＭｅＯＨ  １０：１で洗浄して、乾燥し、所望生成物（１５０ｍｇ）を得て、それを、さらに精製することなくその後の段階で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７３．９。
【０２０２】
中間体ＡＤ
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化スルホニル（０．０６ｍＬ）を、室温でピリジン（１ｍＬ）中の５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン−３−アミンの溶液（１ｍＬ）に添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌し、さらなる塩化スルホニル０．０５ｍＬを添加した後、さらに５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ  １：１で抽出した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得て、それをＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびエーテルで処理した。形成された沈殿物をろ過によって分離し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を得た（１０２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５０．０。
【０２０３】
実施例４８
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ）およびピリダジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ）に添加し、懸濁液を減圧下で脱気して、アルゴンを充填した（２×）。触媒（３０ｍｇ）を迅速に添加し、反応混合物を還流で２時間撹拌した。さらなるボロン酸塩（５０ｍｇ）を添加し、混合物を再び脱気して、次にさらなる触媒（２５ｍｇ）を添加し、撹拌を還流で４時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水中で３６時間撹拌した。形成されていた沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に取った。沈殿物を一晩の間に形成し、ろ取し、水、次いでエーテルで洗浄して、乾燥した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９：１、２４ｍｇの粗生成物を得た）によって精製し、その後分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た（５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝４．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．５６（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０４】
中間体ＡＥ
３−（トリフルオロメチル）−５−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
２−ブロモ−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．４６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、３−（トリフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジオキサン（８ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の溶液を室温で脱気した（Ｎ２、５分）。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．４０４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔおよびｎ−ＢｕＯＨ中に取り、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た（０．２４４ｇ、３７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝３．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８６．０。
【０２０５】
中間体ＡＦ
３−（トリフルオロメチル）−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−（トリフルオロメチル）−５−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２４４ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（０．２１２ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物をＮ２下に室温で１８時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム（１０％）水溶液に注ぎ入れて、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、氷水および塩化アンモニウムで洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発乾燥させた。残留物をＥｔ２Ｏで処理し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た（０．２４０ｇ、６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１１．９。
【０２０６】
実施例４９
５−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
３−（トリフルオロメチル）−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、次に４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．６当量）、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、４当量）を添加した。懸濁液を脱気し（Ｎ２、１５分）、アルゴンバルーンを取り付けた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０４３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴（１１５℃）に入れた。還流温度で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水中に取り、得られた固体をろ取して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥した。粗生成物を５０℃でＣＨ３ＣＮに懸濁し、ろ取して、減圧下で乾燥し、所望生成物を得た（０．０６１ｇ、５７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．５ｍＬ、４分で１０〜９５％Ｂ＋２分の１００％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、５０℃）：ｔＲ＝４．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４０．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ＝８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０２０７】
実施例５０
５−［５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
３−（トリフルオロメチル）−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、次に２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．０５５ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．６当量）、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、４当量）を添加した。懸濁液を脱気し（Ｎ２、１５分）、アルゴンバルーンを取り付けた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０４３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴（１１５℃）に入れた。還流温度で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水に懸濁し、透明な水相を除去した。残りを濃縮して乾燥させ、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、ろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥し、所望生成物を得た（０．０４９ｇ、５３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８１．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９３（１Ｈ，ｂｓ）、８．８４（１Ｈ，ｂｓ）、８．６７−８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｂｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．３４（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０２０８】
実施例５１
４−［２−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ中の３−（トリフルオロメチル）−５−（５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．３０６ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を封管中９０℃で週末の間加熱した。固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄して、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物で処理した。固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾燥させて、所望生成物を得た（０．００５ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．８ｍＬ、８分で５〜１００％Ｂ）：ｔＲ＝５．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０９】
実施例５２
実施例の化合物を、それらのＰＩ３Ｋ結合活性に関して評価した。実施例の化合物は、１０ｎＭ未満から約１０μＭまでの範囲のＰＩ３Ｋ結合活性を示した（例えば、以下の表１の代表的実施例によって示されるように）。例えば、実施例／本発明の化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値でＰＩ３Ｋ結合活性を有していた。
表１：１０μＭの化合物濃度での代表的実施例のＰＩ３Ｋα活性の阻害（％）
0005615902.tif 000013
【０２１０】
例えば、本発明の特定の例示的な化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値でＰＩ３Ｋ結合活性を有していた。以下の表は、代表的実施例についてのＩＣ５０値を示す。
表２：代表的実施例についてのＩＣ５０値［μＭ］で表したＰＩ３Ｋα活性の阻害
0005615902.tif 000014
【０２１１】
特定の実施例についてのＰＩ３Ｋαの生物学的活性を、半定量的結果によって以下の表に示す：＜０．１μＭ（＊＊＊）、０．１〜１μＭ（＊＊）および１〜５０μＭ（＊）。
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