(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｖ）：
【化１】
0005514218.tif 000055
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２】
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールのジアステレオ異性体混合物である、次式（Ｖａ）：
【化２】
0005514218.tif 000056
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項３】
次式（Ｖｂ）：
【化３】
0005514218.tif 000057
（式中、Ｂｎはベンジルである）で表されるシナカルセト中間体。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｖ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
0005514218.tif 000058
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005514218.tif 000059
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を得る工程を含むプロセス。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｖ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｂ）式（ＩＩ）：
【化６】
0005514218.tif 000060
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物
と反応させて式（ＩＶ）：
【化７】
0005514218.tif 000061
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群より選択されるアルキル化剤を用いて式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して、式（ＩＶａ）：
【化８】
0005514218.tif 000062
（式中、Ｙは上述のＸ、或いはＲ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化９】
0005514218.tif 000063
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて、式（Ｖ）で表される化合物を得る工程とを含むプロセス。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化１０】
0005514218.tif 000064
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、請求項４又は５に記載の式（Ｖ）で表されるシナカルセト中間体を調製する工程と、該中間体を式（Ｉ）で表されるシナカルセトに転化する工程とを含むプロセス。
【請求項７】
請求項２に記載の式（Ｖａ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって、請求項１に記載の式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（Ｖａ）で表される化合物を得る工程を含むプロセス。
【請求項８】
請求項７に記載の式（Ｖａ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、請求項４又は５に記載の式（Ｖ）で表される化合物を調製する工程を含むプロセス。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化１１】
0005514218.tif 000065
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、請求項７又は８に記載の式（Ｖａ）で表されるシナカルセト中間体を調製する工程と、該中間体を式（Ｉ）で表されるシナカルセトに転化する工程とを含むプロセス。
【請求項１０】
式（ＶＩ）：
【化１２】
0005514218.tif 000066
で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｆ）脱水剤を用いて請求項２に記載の式（Ｖａ）で表される化合物を脱水して、式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程、又は
ｇ）請求項１に記載の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）で表される化合物を請求項６に記載の式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程を含むプロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式（ＶＩ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、請求項７又は８に記載の式（Ｖａ）で表される化合物を調製する工程を含むプロセス。
【請求項１２】
請求項１０に記載の式（ＶＩ）で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、請求項４又は５に記載の式（Ｖ）で表される化合物を調製する工程を含むプロセス。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化１３】
0005514218.tif 000067
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、請求項１０、１１又は１２に記載の式（ＶＩ）：
【化１４】
0005514218.tif 000068
で表されるシナカルセト中間体を調製する工程と、式（ＶＩ）で表される化合物の二重結合を還元することによって該化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトへ転化して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含むプロセス。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化１５】
0005514218.tif 000069
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１６】
0005514218.tif 000070
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【化１７】
0005514218.tif 000071
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させて、式（Ｖ）：
【化１８】
0005514218.tif 000072
で表される化合物を得る工程と、
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって、式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（Ｖａ）：
【化１９】
0005514218.tif 000073
で表される化合物を得る工程と、
ｆ）脱水剤を用いて式（Ｖａ）で表される化合物を脱水して、式（ＶＩ）：
【化２０】
0005514218.tif 000074
で表される化合物を得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含み、必要に応じてシナカルセトを薬学的に許容される塩に転化する工程を含むプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化２１】
0005514218.tif 000075
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化２２】
0005514218.tif 000076
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【化２３】
0005514218.tif 000077
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させて、式（Ｖ）：
【化２４】
0005514218.tif 000078
で表される化合物を得る工程と、
ｇ）上述の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）：
【化２５】
0005514218.tif 000079
で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含み、必要に応じてシナカルセトを薬学的に許容される塩に転化する工程を含むプロセス。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化２６】
0005514218.tif 000080
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｂ）式（ＩＩ）：
【化２７】
0005514218.tif 000081
で表される化合物を、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物
と反応させて式（ＩＶ）：
【化２８】
0005514218.tif 000082
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群より選択されるアルキル化剤を用いて式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して、式（ＩＶａ）：
【化２９】
0005514218.tif 000083
（式中、Ｙは上述のＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３０】
0005514218.tif 000084
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて、式（Ｖ）：
【化３１】
0005514218.tif 000085
で表される化合物を得る工程と、
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって、式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（Ｖａ）：
【化３２】
0005514218.tif 000086
で表される化合物を得る工程と、
ｆ）脱水剤を用いて式（Ｖａ）で表される化合物を脱水して、式（ＶＩ）：
【化３３】
0005514218.tif 000087
で表される化合物を得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含み、必要に応じてシナカルセトを薬学的に許容される塩に転化する工程を含むプロセス。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化３４】
0005514218.tif 000088
で表されるシナカルセトを調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｂ）式（ＩＩ）：
【化３５】
0005514218.tif 000089
で表される化合物を、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物
と反応させて式（ＩＶ）：
【化３６】
0005514218.tif 000090
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群より選択されるアルキル化剤を用いて式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して、式（ＩＶａ）：
【化３７】
0005514218.tif 000091
（式中、Ｙは上述のＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３８】
0005514218.tif 000092
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて、式（Ｖ）：
【化３９】
0005514218.tif 000093
で表される化合物を得る工程と、
ｇ）上述の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）：
【化４０】
0005514218.tif 000094
で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物の二重結合を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含み、必要に応じてシナカルセトを薬学的に許容される塩に転化する工程を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるシナカルセト、その中間体、及びその薬学的に許容される塩（特に塩酸塩）のそれぞれを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
シナカルセト（ＣＮＣ）、即ち、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005514218.tif 000002
【０００４】
で表されるＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン−１−アミンは塩酸塩として治療に用いられる。
【０００５】
欧州連合でＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）として市販されているシナカルセトの塩酸塩（ＣＮＣ・ＨＣｌ）は、カルシウム受容体を活性化することによって副甲状腺ホルモンの分泌を抑制するカルシウム擬態剤（calcimimetic agent）である。
【０００６】
ＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）は、透析を受けている慢性腎疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療用、及び副甲状腺摘出が臨床的に不適切又は禁忌である患者における原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の治療用に認可されている。
【０００７】
特許文献１には、一般にシナカルセト及びその塩を含むアリールアルキルアミン類が開示されている。
【０００８】
特許文献２には、シナカルセト又はその薬学的に許容される塩や複合体が化合物２２Ｊとして具体的に記載されている。また、特許文献２には、適切な芳香族アルデヒドやケトンを好適なアリールアミンで縮合した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）やトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元する還元的アミノ化アプローチや、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を介在させて芳香族アミンをアリールニトリルで縮合した後、中間体のアルミニウム−イミン複合体をシアノ水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、シナカルセトと類似の構造を有するようなカルシウム受容体活性分子を調製するための合成方法も開示されている。水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下でニトリルを第一級アミンや第二級アミンで縮合させて、対応するイミンを生成する方法については、特許文献３に一般的に開示されている。
【０００９】
非特許文献１のスキーム１に記載のシナカルセトの調製には、次のスキーム１：
【００１０】
【化２】
0005514218.tif 000003
【００１１】
に示すように、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4）によって１（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（Ｒ−ＮＥＡ）を３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドと反応させて対応するイミンを得た後、最終的にエタノール中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することが含まれる。
【００１２】
非特許文献２には、次のスキーム２：
【００１３】
【化３】
0005514218.tif 000004
【００１４】
に示すように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を対応するアルコールに還元した後、酸化して所望のアルデヒドを得ることによって、出発物質の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドを調製することが開示されている。
【００１５】
非特許文献３に記載のように、上述のシナカルセトの合成にはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4やＤＩＢＡＬ−Ｈ等の試薬が用いられるが、シナカルセトを商業規模で調製するためには該試薬を大量に扱う必要があり、このような感湿性で自然発火性の試薬を大量に取り扱うことで合成がより困難になる。
【００１６】
特許文献４には、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オールの酸化を含む、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドを調製するための他のプロセスが開示されている。
【００１７】
特許文献５には、次のスキーム３：
【００１８】
【化４】
0005514218.tif 000005
【００１９】
に記載のように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノールの水酸基部分を良好な脱離基に転化することと、得られた化合物を、好ましくは塩基の存在下で（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させることを含む、シナカルセトを調製するための他のプロセスが開示されている。
【００２０】
特許文献６によると、上述の特許文献５に記載のようにシナカルセトを合成する際に種々の溶媒を用いながら、様々な量のシナカルセトカルバメートを生成することができる。特許文献６には、クロマトグラフィー法による測定で約０．０３面積％〜約０．１５面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセト塩酸塩を調製するためのプロセスであって、次の工程：（ａ）クロマトグラフィー法による測定で約３面積％〜約６面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセトをアセトン、直鎖又は分岐鎖のＣ2〜8エーテル、その混合物又は水に溶解する工程と、（ｂ）塩化水素を添加して沈殿物を得る工程と、（ｃ）シナカルセト塩酸塩を回収する工程とを含むプロセスが開示されている。
【００２１】
特許文献７では、次のスキーム４：
【００２２】
【化５】
0005514218.tif 000006
【００２３】
に記載のように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得ることと、必要に応じて３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を好適な酸誘導体に転化することと、得られた３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸、或いは転化を行った場合には前記酸誘導体を（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを得ることと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドをシナカルセトに還元することとを含む、シナカルセトを調製するためのプロセスが提供されている。
【００２４】
非特許文献４には、水酸化パラジウムの存在下で３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得、それを（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて対応するアミドを得ることを含む、シナカルセト塩酸塩への合成順序が開示されている。その後、還元剤としての三フッ化ホウ素−ＴＨＦ及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下で該アミドを還元する。完全に転化した後、得られたアミン−ボラン複合体に水を添加して加水分解し、次のスキーム５：
【００２５】
【化６】
0005514218.tif 000007
【００２６】
に記載のように、トルエン中に抽出した粗シナカルセトを塩酸と反応させてシナカルセト塩酸塩を得る。
【００２７】
特許文献８及び非特許文献３には、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを介したシナカルセト塩酸塩を調製するための他のプロセスが開示されている。
【００２８】
特許文献９には、次のスキーム６：
【００２９】
【化７】
0005514218.tif 000008
【００３０】
に示すように、触媒及び少なくとも１種の塩基の存在下で３−ブロモトリフルオロトルエンをアリルアミン（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）プロパ−２−エン−１−アミンに結合させて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン）を得、不飽和シナカルセトを還元してシナカルセトを得る、シナカルセトを調製するためのプロセスが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号
【特許文献３】米国特許第５，５０４，２５３号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３５２１２号
【特許文献５】米国特許第７，２５０，５３３号
【特許文献６】米国特許第７，２９４，７３５号
【特許文献７】米国特許出願第２００７／２５９９６４号
【特許文献８】ＭＵ特許出願第２００７／００５５５号
【特許文献９】米国特許第７，３９３，９６７号
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】「ドラッグオブザフューチャー  ２００２（Drag of the Future 2002）」、２００２年、２７（９）、ｐ８３１〜８３６、（２００２）
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron letters）」、２００４年、（４５）、ｐ８３５５〜８３５８、脚注１２
【非特許文献３】「シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）」、２００８年、３８、ｐ１５１２〜１５１７
【非特許文献４】「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron letters）」、２００８年、（４９）、ｐ１３〜１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明は、シナカルセト、その薬学的に許容される塩及びその中間体をもたらす新規で効率的なプロセスであって、工業的規模に好都合であり、所望の製品を高収率でもたらすプロセスを提供する。特に、本発明者らは、市販されており、容易に入手可能な、安価で安全な出発物質から開始する多成分マンニッヒ型反応を含む一工程又は数工程の合成でシナカルセトの全骨格を構築可能であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
即ち、本発明の目的は、シナカルセト及びその塩、特に塩酸塩、及びその中間体を調製するための方法であって、大量生産に利用することのできる方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、その一実施形態において、式（Ｖ）：
【００３６】
【化８】
0005514218.tif 000009
【００３７】
で表されるシナカルセト中間体を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【００３８】
【化９】
0005514218.tif 000010
【００３９】
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化１０】
0005514218.tif 000011
【００４１】
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させる工程を含むプロセスを提供する。
【００４２】
或いは、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、次の工程：
ｂ）上述の式（ＩＩ）で表される化合物を、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物、又は
（ｉｉ）次式：
（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ2  Ｈａｌ-
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で表されるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライド
と反応させて式（ＩＶ）：
【００４３】
【化１１】
0005514218.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群から選択されるアルキル化剤を用いて式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して、式（ＩＶａ）：
【００４５】
【化１２】
0005514218.tif 000013
【００４６】
（式中、Ｙは上述のＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させる工程とを含むプロセスを提供する。
【００４７】
その後、式（Ｖ）で表される化合物はシナカルセトの調製に用いることができる。
【００４８】
Ｃ1〜Ｃnのアルキル（式中、ｎは１〜５の値をとり得る）とは、炭素数が１〜ｎで飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖であり、分子の残部と単結合で連結している炭化水素鎖を示す。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等が挙げられる。
【００４９】
本発明の好ましい態様では、ホルムアルデヒド試薬はパラホルムアルデヒドとして提供される。
【００５０】
式ＨＮＲ1Ｒ2で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2が独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わす場合、Ｒ1及びＲ2は同時に水素とはなり得ない。
【００５１】
式ＨＮＲ1Ｒ2で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2がこれらに結合している窒素原子と共に複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基が−Ｏ−に置換し得る場合、形成される複素環はピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン又はモルホリンであり、好ましくはモルホリンである。
【００５２】
ハロゲン原子ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩであり、好ましくはＩである。
【００５３】
本発明によれば、マンニッヒ型反応を用いて、メチレンブリッジによる式（ＩＩ）で表されるケトン部分と式（ＩＩＩ）で表され第二級アミンとのホルムアルデヒドを介在させた縮合を行うことが好ましい。通常、上述の工程ａ）にて前記カップリング反応を行う場合、遊離アミンと平衡して存在する式（ＩＩＩ）で表されるアミンの塩酸塩を用いる。特に、工程ａ）でのマンニッヒ型反応は、酸性媒体（例えば、ＨＢｒや硫酸、ＨＣｌ、メタンスルホン酸から選択される酸、好ましくはＨＣｌ又はメタンスルホン酸）中で行うことができ、水、アセトニトリル、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ5のアルコール（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）及びジオキサンから選択し得る溶媒中で反応物を混合し、好ましくは、ｓｅｃ−ブチルアルコール等の高沸点アルコール中、又はニート条件（即ち、無溶媒条件）下で反応物を混合する。反応は、選択された溶媒の還流温度（２５℃〜１５０℃で変動し得る）で、該溶媒に応じて約１〜約９０時間行う。その後、直鎖又は環状のＣ4〜Ｃ8のエーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は１，４−ジオキサン）や直鎖又は分岐鎖のＣ5〜Ｃ8の環状又は芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、イソオクタン、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエン）から選択される抗溶媒の添加又は冷却によって式（Ｖ）で表される化合物を反応媒体から沈殿させるか、或いは、式（Ｖ）で表される化合物を好適な有機溶媒（例えば、上述のＣ4〜Ｃ8のエーテル、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＤＣＭ又はトルエン、好ましくはトルエンを用いて抽出する。
【００５４】
或いは、ホルムアルデヒドを介在させたマンニッヒ縮合を用い、式（ＩＩ）で表される化合物と上述の工程ｂ）の（ｉ）に記載の式ＨＮＲ1Ｒ2で表される好適な化合物との結合を、水、アセトニトリル、上述の直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ5のアルコール、ＭＩＢＫ及びジオキサンから選択し得る溶媒、より好ましい溶媒はｓｅｃ−ブチルアルコール等の高沸点アルコールに応じて２５℃〜１２０℃の温度で行うことによって、式（ＩＶ）で表されるマンニッヒ塩基を生成することができる。また、式（ＩＶ）で表されるマンニッヒ塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物と工程ｂ）の（ｉｉ）に記載のＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライド（エッシェンモーザー塩、好ましくはヨウ化物）との反応を酸性媒体（例えば、ＨＢｒ、硫酸、ＨＣ及びメタンスルホン酸から選択される酸、好ましくはＨＣｌ又はメタンスルホン酸）中で行い、水、アセトニトリル、上述の直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ5のアルコール、ＭＩＢＫ及びジオキサンから選択し得る溶媒中で反応物を混合する（より好ましくは、ｓｅｃ−ブチルアルコール等の高沸点アルコール中、又はニート条件、即ち、無溶媒条件下で反応物を混合する）ことによっても得ることができる。反応は、選択された溶媒の還流温度（２５℃〜１５０℃で変動し得る）で該溶媒に応じて約１時間〜約９０時間行う。
【００５５】
工程ｃ）では、アルキル化反応を０℃〜８０℃の温度で行うことができる。通常、該反応を２５℃〜４０℃の温度で行い、約１〜４８時間以内に完了する。アルキル化剤は上述の式Ｒ3Ｘ（式中、ＸとしてはＩが好ましい）で表される化合物が好ましく、式Ｒ3Ｘで表される化合物としてはＣＨ3Ｉがより好ましい。
【００５６】
工程ｄ）では、カップリング反応を、ＥｔＯＡｃ、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びトルエンから選択される有機溶媒、好ましくはアセトニトリル又はトルエン、より好ましくはトルエン中、必要に応じて好適な有機塩基（例えば、炭酸カルシウムや炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属炭酸塩や水酸化物、好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムや、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等のＣ1〜Ｃ5のアルキルアミンの存在下、０〜８０℃の温度で約２〜２４時間に亘って行うことができる。
【００５７】
明確にするため、上述のプロセスを次のスキーム７で示すことができる。
【００５８】
【化１３】
0005514218.tif 000014
【００５９】
本発明は、その他の実施形態において、上述の式（Ｖ）で表される化合物を調製し、該化合物をシナカルセトに転化することによってシナカルセトを調製するためのプロセスを包含する。
【００６０】
本発明はその他の実施形態において、式（Ｖａ）：
【００６１】
【化１４】
0005514218.tif 000015
【００６２】
で表されるシナカルセト中間体の調製であって、次の工程：
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって式（Ｖ）で表される化合物を還元する工程を含む調製を提供する。
【００６３】
式（Ｖａ）で表される化合物は、工程ｅ）において、ジアステレオ異性体混合物、即ち、（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールの混合物として得られる。
【００６４】
好適な還元剤としては、ルイス酸と組み合わせて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム及び１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンが挙げられる。ガス状水素と共に用いられる好適な還元触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル又はＰｄＣｌ2が挙げられる。工程ｅ）における反応は、還元剤に応じて、例えば、水や上述のＣ1〜Ｃ4のアルコール、上述のＣ4〜Ｃ8のエーテル又はその混合物から選択される溶媒中、０℃〜４０℃の温度で約０．５〜１０時間に亘って行うことができる。触媒Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2を用いる場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。ラネーニッケルを用いる場合、Ｈ2圧は適度に高い（--１０００ｐｓｉ）。通常、水素化は約５〜約２４時間に亘って行う。
【００６５】
還元を接触移動水素化（ＣＴＨ）条件下で行う場合、例えば、ギ酸やギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等の好適な水素含有供給物質（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）を用いる。水素供与体としての水素含有供給物質を活性化するため、上述の触媒を用いるが、触媒によって水素含有供給物質から基質への水素移動が促進される。ＣＴＨは当業者に公知の如何なる方法によっても実施することができる。特に、ＣＴＨ技法を工程ｅ）における反応で用いる場合、式（Ｖ）で表される化合物を、例えば、トルエン、酢酸及び上述のＣ1〜Ｃ5のアルコール、好ましくはエチルアルコールから選択される溶媒に、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム、好ましくはギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウムの存在下、選択された溶媒の還流温度で約５〜４８時間かけて溶解する。
【００６６】
その後、式（Ｖａ）で表される化合物をシナカルセトの調製に用いることができる。
【００６７】
本発明は、その他の実施形態において、上述の式（Ｖａ）で表される化合物を調製し、該化合物をシナカルセトに転化することによってシナカルセトを調製するためのプロセスを包含する。
【００６８】
本発明は、その他の実施形態において、式（ＶＩ）：
【００６９】
【化１５】
0005514218.tif 000016
【００７０】
で表されるシナカルセト中間体の調製であって、次の工程：
ｆ）脱水剤を用いて式（Ｖａ）で表される化合物を脱水する工程、又は
ｇ）上述の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程を含む調製を提供する。
【００７１】
工程ｆ）における反応は、例えば、硫酸、リン酸、無水酢酸、ＰＣｌ5、トルイル酸、カンファースルホン酸及びトシル酸から選択される好適な脱水剤を用い、４０℃〜１３０℃の温度で、例えば、トルエン、酢酸及びその混合物から選択される溶媒の存在下又は非存在下で約１〜４８時間に亘って行うことができる。
【００７２】
工程ｇ）における還元は、亜鉛粉末の存在下、例えば、水や上述のＣ1〜Ｃ5のアルコール、トルエン、アセトニトリルから選択される溶媒中で、例えば、ＨＢｒやＨＣｌから選択される酸、好ましくはＨＣｌを用いた酸性媒体にて行うことができるが、好ましくは、還元は、メタノールと水の混合液中、２５℃〜８０℃の温度で約１〜４８時間に亘って行う。式（Ｉ）で表されるシナカルセトと式（ＶＩ）で表される対応する不飽和誘導体は、共に工程ｇ）における反応から得られる。通常、式（ＶＩ）で表される化合物は、８：１〜１：８のＨＰＬＣ比で反応から回収される。好ましい態様においては、式（ＶＩ）で表される化合物は、過剰な亜鉛の存在下、１：１のメタノール／水混合液を用い、２５℃の温度で操作することによって、２：１の比で反応混合物から回収される。
【００７３】
その後、式（ＶＩ）で表される化合物をシナカルセトの調製に用いることができる。
【００７４】
本発明は、その他の実施形態において、上述の式（ＶＩ）で表される化合物を調製し、該化合物をシナカルセトに転化することによってシナカルセトを調製するためのプロセスを包含する。
【００７５】
本発明は更に、上述の式（Ｉ）で表されるシナカルセトの調製であって、次の工程：
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物の二重結合を還元して、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む調製を提供する。
【００７６】
工程ｈ）における式（ＶＩ）で表される化合物の還元は、接触水素化、即ち、触媒の存在下で分子状水素を用いる、或いは、接触移動水素化（ＣＴＨ）、即ち、触媒の存在下で水素含有物質によって放出される水素を用いることによって行うことができる。ＣＴＨは当業者に公知の如何なる方法によっても実施することができる。例えば、式（ＶＩ）で表される不飽和シナカルセトを上述のＣ1〜Ｃ5のアルコールに溶解し、例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル又はＰｄＣｌ2等の触媒の存在下でＨ2圧に曝露することができる。Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2を用いる場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。ラネーニッケルを用いる場合、Ｈ2圧は適度に高い（--１０００ｐｓｉ）。通常、水素化は約５〜約２４時間に亘って行う。ＣＴＨ反応条件を実施する場合、式（ＶＩ）で表される化合物を、例えば、トルエン、酢酸又は上述のＣ1〜Ｃ5のアルコールから選択される溶媒に、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム、好ましくはギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウムの存在下、選択された溶媒の還流温度で約５〜４８時間かけて溶解する。
【００７７】
上述の工程を組み合わせて、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを最終的に生成する連続プロセスを得ることができる。
【００７８】
上述の工程ａ）、ｅ）、ｆ）及びｈ）を用いる場合、本発明のプロセスは式（Ｉ）：
【００７９】
【化１６】
0005514218.tif 000017
【００８０】
で表されるシナカルセトを調製するプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【００８１】
【化１７】
0005514218.tif 000018
【００８２】
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【００８３】
【化１８】
0005514218.tif 000019
【００８４】
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させて、式（Ｖ）：
【００８５】
【化１９】
0005514218.tif 000020
【００８６】
で表される化合物を得る工程と、
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（Ｖａ）：
【００８７】
【化２０】
0005514218.tif 000021
【００８８】
で表される化合物を得る工程と、
ｆ）脱水剤を用いて式（Ｖａ）で表される化合物を脱水して、式（ＶＩ）：
【００８９】
【化２１】
0005514218.tif 000022
【００９０】
で表される化合物を得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含む。
【００９１】
上述の工程ａ）、ｇ）及びｈ）を用いる場合、本発明のプロセスは式（Ｉ）：
【００９２】
【化２２】
0005514218.tif 000023
【００９３】
で表されるシナカルセトを調製するプロセスであって、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【００９４】
【化２３】
0005514218.tif 000024
【００９５】
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンと式（ＩＩＩ）：
【００９６】
【化２４】
0005514218.tif 000025
【００９７】
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとをホルムアルデヒドの存在下で反応させて、式（Ｖ）：
【００９８】
【化２５】
0005514218.tif 000026
【００９９】
で表される化合物を得る工程と、
ｇ）上述の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）：
【０１００】
【化２６】
0005514218.tif 000027
【０１０１】
で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含む。
【０１０２】
上述の工程ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｈ）を用いる場合、本発明のプロセスは式（Ｉ）：
【０１０３】
【化２７】
0005514218.tif 000028
【０１０４】
で表されるシナカルセトを調製するプロセスであって、次の工程：
ｂ）上述の式（ＩＩ）で表される化合物を、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物、又は
（ｉｉ）次式：
（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ2  Ｈａｌ-
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で表されるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライドと反応させて式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化２８】
0005514218.tif 000029
【０１０６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群より選択されるアルキル化剤を用いて、式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して式（ＩＶａ）：
【０１０７】
【化２９】
0005514218.tif 000030
【０１０８】
（式中、Ｙは上述のＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて、式（Ｖ）：
【０１０９】
【化３０】
0005514218.tif 000031
【０１１０】
で表される化合物を得る工程と、
ｅ）還元剤の存在下、又は接触水素化プロセスによって式（Ｖ）で表される化合物を還元して、式（Ｖａ）：
【０１１１】
【化３１】
0005514218.tif 000032
【０１１２】
で表される化合物を得る工程と、
ｆ）脱水剤を用いて式（Ｖａ）で表される化合物を脱水して、式（ＶＩ）：
【０１１３】
【化３２】
0005514218.tif 000033
【０１１４】
で表される化合物を得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物を還元して、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得る工程とを含む。
【０１１５】
上述の工程ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｇ）及びｈ）を用いる場合、本発明のプロセスは式（Ｉ）：
【０１１６】
【化３３】
0005514218.tif 000034
【０１１７】
で表されるシナカルセトを調製するプロセスであって、次の工程：
ｂ）上述の式（ＩＩ）で表される化合物を、
（ｉ）次式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1〜Ｃ5のアルキルを表わし、Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、或いは、Ｒ1及びＲ2が共にＣ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジを形成し、これらに結合している窒素原子を含めて複素環を形成し、Ｃ4〜Ｃ7のアルキレンブリッジの１個の−ＣＨ2−基はホルムアルデヒドの存在下で−Ｏ−に置換されていてもよい）で表される化合物、又は
（ｉｉ）次式：
（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ2  Ｈａｌ-
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で表されるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライドと反応させて式（ＩＶ）：
【０１１８】
【化３４】
0005514218.tif 000035
【０１１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上述と同義である）で表される化合物を得る工程と、
ｃ）次式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物から成る群より選択されるアルキル化剤を用いて、式（ＩＶ）で表される化合物をアルキル化して式（ＩＶａ）：
【０１２０】
【化３５】
0005514218.tif 000036
【０１２１】
（式中、Ｙは上述のＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて、式（Ｖ）：
【０１２２】
【化３６】
0005514218.tif 000037
【０１２３】
で表される化合物を得る工程と、
ｇ）上述の式（Ｖ）で表される化合物を酸の存在下、Ｚｎを用いて還元して、式（ＶＩ）：
【０１２４】
【化３７】
0005514218.tif 000038
【０１２５】
で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトとの混合物として得る工程と、
ｈ）式（ＶＩ）で表される化合物の二重結合を還元して、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程とを含む。
【０１２６】
必要に応じて、式（Ｉ）で表される化合物を、その薬学的に許容される塩の生成に適した薬学的に許容される酸と反応させる。
【０１２７】
シナカルセト塩の生成に用いられ得る好適な薬学的に許容される酸としては、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、マレイン酸及びフマル酸が挙げられるが、ＨＣｌが好ましい。
【０１２８】
シナカルセトは、当業者に公知のいずれの方法によっても薬学的に許容されるシナカルセト塩に転化することができる。薬学的に許容される好ましい塩は塩酸塩である。例えば、塩酸塩は、シナカルセトを塩化水素と反応させることを含む方法によって調製することができる。通常、シナカルセト塩基を有機溶媒に溶解し、水性又はガス状塩化水素と結合させてシナカルセト塩酸塩を得る。有機溶媒としては、トルエン、酢酸エチル又はＭＴＢＥが好ましい。
【０１２９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される出発物質は市販の化合物であるが、当該技術分野で入手し得る文献に従って調製することもできる。例えば、式（ＩＩ）で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンは、米国特許第６，４２０，６０８号に開示の手順に従って調製することができる。
【０１３０】
本発明の他の目的物は、式（Ｖ）：
【０１３１】
【化３８】
0005514218.tif 000039
【０１３２】
で表されるシナカルセト中間体である。
【０１３３】
本発明の更に他の目的は、式（Ｖａ）：
【０１３４】
【化３９】
0005514218.tif 000040
【０１３５】
で表されるシナカルセト中間体、即ち、（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールのジアステレオ異性体混合物である。
【０１３６】
本発明は、その更なる態様において、式（Ｖｂ）：
【０１３７】
【化４０】
0005514218.tif 000041
【０１３８】
（式中、Ｂｎはベンジルである）で表されるシナカルセト中間体の調製であって、次の工程：
ｊ）上述の式（ＩＶａ）で表される化合物を式（ＩＩＩａ）：
【０１３９】
【化４１】
0005514218.tif 000042
【０１４０】
（式中、Ｂｎは上述と同義である）で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させる工程を含む調製を提供する。
【０１４１】
その後、式（Ｖｂ）で表される化合物はシナカルセトの調製に用いることができる。
【０１４２】
本発明は、その他の実施形態において、上述の式（Ｖｂ）で表される化合物を調製し、該化合物をシナカルセトに転化することによってシナカルセトを調製するためのプロセスを包含する。
【０１４３】
本発明は、その他の実施形態において、式（Ｉ）で表されるシナカルセトの調製であって、次の工程：
ｋ）式（Ｖｂ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセトに還元し、必要に応じて、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを、式（Ｉ）で表される化合物との塩の生成に適した薬学的に許容される酸と反応させる工程を含む調製を提供する。
【０１４４】
本発明のこの態様においては、前記アルキル化マンニッヒ塩基を工程ｄ）にて前述の式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させるのに用いるのと類似の条件下、工程ｊ）にてアルキル化マンニッヒ塩基（ＩＶａ）を式（ＩＩＩａ）で表されるＮ−ベンジル−（Ｒ）−ＮＥＡと結合させる。反応は、塩基、例えば、炭酸カルシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミンを用い得るが、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ＥｔＯＡｃ、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びトルエンから選択される溶媒（好ましくはアセトニトリル又はトルエン、より好ましくはトルエン）中、０℃〜８０℃の温度で約２〜２４時間に亘って行うことができる。
【０１４５】
本発明の他の目的物は、式（Ｖｂ）：
【０１４６】
【化４２】
0005514218.tif 000043
【０１４７】
（式中、Ｂｎはベンジルである）で表されるシナカルセト中間体である。
【０１４８】
式（ＩＩＩａ）で表されるＮ−ベンジル−（Ｒ）−ＮＥＡ塩酸塩（市販品を購入するか、又は通常の合成工程で目的に応じて調製）を遊離塩基に転化した後、式（ＩＶａ）で表されるアルキル化マンニッヒ塩基との結合を１０℃〜４０℃の温度、好ましくは２５℃で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムから選択される塩基水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で中和し、上述のＣ4〜Ｃ8の直鎖又は環状の脂肪族エーテル、上述の脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素から選択される水と混和しない有機溶媒、好ましくはトルエンで抽出して行う。
【０１４９】
工程ｋ）における式（Ｖｂ）で表される化合物の還元は、標準的な接触水素化条件、即ち、触媒の存在下で分子状水素を用いる条件下でカルボニル脱酸素化とＮ−脱ベンジル化を組み合わせて行って、式（Ｉ）で表されるシナカルセトを得ることができる。接触水素化は、当業者に公知の如何なる方法によっても行うことができる。例えば、式（Ｖａ）で表される中間体を上述のＣ1〜Ｃ4のアルコールに溶解し、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2等の触媒の存在下でＨ2圧に曝露することができる。Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ2を用いる場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。通常、水素化は約５〜約２４時間に亘って行う。
【０１５０】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は単に説明のためであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例】
【０１５１】
［実施例１］
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）の合成
方法Ａ
【０１５２】
【化４３】
0005514218.tif 000044
【０１５３】
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（ＩＩＩ）（１００．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１５．９ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（ＩＩ）（１３５．７ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５．６ｇ）、エタノール（１５０．０ｇ）及び水（１０．０ｇ）を反応器に投入し、ＨＰＬＣによって充分な転化が確認されるまで、還流下で１４時間攪拌した。次に、水（３００．０ｇ）及びトルエン（３０５．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で攪拌した。有機層と水層を分離し、沈殿を促すため、更に水（２００．０ｇ）を有機相に投入した。室温での濾過により標記化合物（９５．６ｇ）を単離し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【０１５４】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）のＮＭＲ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ(ppm, TMS): 10.00 (1H, br s; -NH2+-), 9.24 (1H, br s; -NH2+-), 8.31 (1H, d, J = 8.4; ArH), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 8.16 (1H,  br s; ArH), 8.08-7.96 (4H, m; ArH), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz; ArH), 7.69-7.58 (3H, m; ArH), 5.47-5.36 (1H, m; -CH(CH3)-), 3.70-3.54 (2H, m; -CH2-), 3.41-3.26 (2H, m; -CH2-), 1.72 (3H, m, J = 6.4 Hz; -CH(CH3)-).
【０１５５】
方法Ｂ
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（ＩＩＩ）（１．５ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（ＩＩ）（１．８ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｇ）、エタノール（４．５ｇ）及び水（１．５ｇ）を攪拌下で反応器に投入し、ＨＰＬＣによって充分な転化が確認されるまでマイクロ波照射（最大２５０Ｗ）下で５分間反応させた。次に、水（１０．０ｇ）及びトルエン（３．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で攪拌した。室温での濾過により標記化合物（１．６ｇ）を単離し、水及びメチル２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【０１５６】
［実施例２］
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＶ）の合成
【０１５７】
【化４４】
0005514218.tif 000045
【０１５８】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２５．０ｇ）（ＩＩ）、塩酸ジメチルアミン（１３．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（４．８ｇ）、３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）のエタノール（７０ｍＬ）混合液を還流温度で２４時間攪拌した後、冷却し、溶媒をトルエン（５０ｍＬ）で洗い流した。次に、沈殿した淡黄色の固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥して標記化合物（ＩＶ）（２８．０ｇ）を得た。
【０１５９】
［実施例３］
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オンヨウ化水素酸塩（ＩＶ）の合成
【０１６０】
【化４５】
0005514218.tif 000046
【０１６１】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（５．０ｇ）（ＩＩ）、ヨウ化Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウム（５．４ｇ）、３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｍＬ）のエタノール（７ｍＬ）混合液を還流温度で２４時間攪拌した後、冷却し、溶媒をトルエン（５０ｍＬ）で洗い流した。次に、沈殿した淡黄色の固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥して標記化合物（ＩＶ）（７．１ｇ）を得た。
【０１６２】
［実施例４］
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミニウムヨウ化物（ＩＶａ）の合成
【０１６３】
【化４６】
0005514218.tif 000047
【０１６４】
１：１の水／トルエン混合液（５０ｍＬ）中で３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン（ＩＶ）（１５．０ｇ）を激しく攪拌させた二相溶液に、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１４になるまで室温で１時間かけて添加した。次に、有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。次に、母液を反応器に投入し、強く攪拌しながらヨウ化メチル（２２．６ｇ）を３０分間添加した。次に、混合物を室温で１８時間保持してメチル化マンニッヒ塩基ヨウ化物塩（１８．０ｇ）（化合物（ＩＶａ））の黄色固形物を得、これを濾過、乾燥し、更なる精製を行うことなく、次の合成工程で用いた。
【０１６５】
［実施例５］
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）の合成
【０１６６】
【化４７】
0005514218.tif 000048
【０１６７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中でメチル化マンニッヒ塩基ヨウ化物塩（化合物（ＩＶａ））（２０．５ｇ）、（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１１．０ｇ）及び炭酸カリウム（１４．７ｇ）を激しく攪拌させた懸濁液を還流温度で８時間保持した後、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。次に、混合有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合物（Ｖ）粗生成物（２０．８ｇ）を黄色油として得た。化合物（Ｖ）からその塩酸塩への転化、及びＭＴＢＥからの再結晶化の際に、更なる精製を行うことができた。
【０１６８】
［実施例６］
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＶＩ）及び（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン（Ｉ）の混合物の合成
【０１６９】
【化４８】
0005514218.tif 000049
【０１７０】
化合物（Ｖ）の塩酸塩（３．０ｇ）及び亜鉛粉末（１．４２ｇ）の１：１メタノール／水混合液（２０ｍL）懸濁液に対し、３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液を室温で５時間かけて滴下した。次に、反応混合物を一部濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、相分離を行った。次に、有機層を３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、化合物（ＶＩ）及びシナカルセト化合物（Ｉ）の混合物（２：１）として黄色油（２．５ｇ）を得たが、これは更なる精製を行うことなく、他の合成工程で用いることができる。
【０１７１】
［実施例７］
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（Ｖａ）の合成
【０１７２】
【化４９】
0005514218.tif 000050
【０１７３】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）（２０．０ｇ）をメタノール（６１．９ｇ）に５℃で懸濁させ、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水（６．８ｇ）溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を１５分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ）及びソーダ水（３０％ｗ／ｗ；０．７ｇ）の水溶液（６．１ｇ）をゆっくりと添加した。懸濁液を２５℃で０．５時間攪拌し、反応が一旦完了した時点で（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、トルエン（８４．９ｇ）及びメタノール（２８．６ｇ）を投入した。溶媒を減圧下、２５℃〜３０℃で約半分の量まで留出させ、有機相を分離し、塩水で洗浄した。混合水層をトルエン（８４．３ｇ）で抽出し、有機相を５０℃（８０〜１００ミリバール）で留出させて量を減じた。得られた溶液をそのまま次の工程で用いるか、或いは、溶媒を更に留出させて残渣を得ることによって標記生成物（Ｖａ）粗生成物を単離した。
【０１７４】
［実施例８］
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＶＩ）の合成
【０１７５】
【化５０】
0005514218.tif 000051
【０１７６】
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールのジアステレオ異性体混合物を反応器内にトルエン溶液（３３．７ｇ）として投入した。次に、酢酸（７６．９ｇ）及び濃硫酸（９６％ｗ／ｗ；４９．０ｇ）を２５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した後、５℃まで冷却した。トルエン（８５．０ｇ）を添加して全体を希釈し、水（５０．０ｇ）を滴下した後、２５℃で数分間攪拌した。有機相と水相を分離し、トルエン層を５℃まで冷却し、アンモニア水（２８％ｗ／ｗ；４０．０ｇ）をｐＨが１０になるまで添加して中和した。一旦室温まで到達した時点で、塩を可溶化するために水（３０．０ｇ）を添加し、相分離を行い、減圧蒸留によって有機層から溶媒を除去した。標記化合物（ＶＩ）粗生成物を淡黄色油として得た（１７．７ｇ）。
【０１７７】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＶＩ）のＮＭＲ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ(ppm, TMS): 8.21-8.17 (1H, m; ArH), 7.92-7.86 (1H, m; ArH), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz; ArH), 7.58-7.45 (6H, m; ArH), 7.43-7.37 (1H, m; ArH), 6.48 (1H, d, J = 16.0 Hz; -ArCH=CHCH2-), 6.39 (1H, dt, J = 16.0, 6.0 Hz; -ArCH=CHCH2-), 4.76 (1H, q, J = 6.6 Hz; -CH(CH3)-), 3.46-3.33 (2H, m; -CH2-), 1.57 (3H, d, J = 6.6; -CH(CH3)-).
【０１７８】
［実施例９］
シナカルセト遊離塩基（Ｉ）の合成
【０１７９】
【化５１】
0005514218.tif 000052
【０１８０】
化合物（ＶＩ）（３．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（０．０１ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）混合液を還流温度まで加熱し、ギ酸（０．３ｇ）を５時間で添加した。次に、混合物を冷却し、トルエンで希釈し、中性になるまで３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮してシナカルセト遊離塩基（化合物（Ｉ））を得た（２．０ｇ）。
【０１８１】
［実施例１０］
シナカルセト遊離塩基（Ｉ）の合成
【０１８２】
【化５２】
0005514218.tif 000053
【０１８３】
化合物（ＶＩ）（３．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（０．０１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合液を１バールの水素で加圧し、＋２５℃で１０時間攪拌した。次に、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドによって濾過し、濃縮してシナカルセト遊離塩基（化合物（Ｉ））を得た（２．０ｇ）。
【０１８４】
［実施例１１］
（（Ｒ）−３−（ベンジル（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン（Ｖｂ）の合成
【０１８５】
【化５３】
0005514218.tif 000054
【０１８６】
塩酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−ナフチル）エチルアミン（８．０ｇ）、トルエン（５１．６ｇ）、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２０．４ｇ）及び水（１４．５ｇ）を反応器内に投入し、室温で０．５時間攪拌した。有機相を分離し、炭酸カリウム（６．２ｇ）を介して反応器内に投入した。次に、混合物を８０℃まで加熱し、メチル化マンニッヒ塩基ヨウ化物塩（ＩＶａ、Ａｌｋ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｉ）（７．０ｇ）のアセトニトリル（７６．４ｇ）懸濁液を２０分間かけて滴下した。全体を８０℃で１４時間攪拌した後、水（６０．０ｇ）を添加し、２層を分離した。有機層を１０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５０．０ｇ）で洗浄し、減圧溶媒除去によって、標記化合物（７．１ｇ）粗生成物を塩酸塩の形でオフホワイトの粉末として得た。塩酸塩（７．１ｇ）をトルエン（８５．０ｇ）及び水（４６．０ｇ）に懸濁させ、室温で３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２７．６ｇ）で処理することによって遊離塩基を得た。相分離及び溶媒除去によって標記化合物（６．５ｇ）粗生成物を黄色油として得た。
【０１８７】
（（Ｒ）−３−（ベンジル（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン（Ｖｂ）のＮＭＲ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ(ppm, TMS): 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz; ArH), 7.92-7.86 (3H, m; ArH), 7.86-7.83 (1H, m; ArH), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz; ArH), 7.64-7.56 (2H, m; ArH), 7.45-7.36 (3H, m; ArH), 7.20-7.19 (4H, m; ArH), 7.19-7.11 (1H, m; ArH), 4.69 (1H, q, J = 6.8; -CH(CH3)-), 3.73 (1H, d, J = 14.0 Hz; PhCH2-), 3.58 (1H, d, J = 14.0 Hz; PhCH2-), 3.24-3.01 (2H, m; -CH2-), 3.00-2.89 (2H, m; -CH2-), 1.48 (3H, d, J = 6.8; -CH(CH3)-).