(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとを含む選択透過性非対称中空糸膜であって、前記膜の内腔表面が、ヒアルロン酸およびポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））からなる群から選択される添加剤によって改質されている膜。
【請求項２】
水溶液中のオボアルブミンに関する膜の篩係数と、水溶液中のアルブミンに関する膜の篩係数との差が少なくとも５０％である、請求項１に記載の膜。
【請求項３】
ａ）ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとを、少なくとも１種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成する工程と、
ｂ）前記ポリマー溶液を、２つの同心開口部を有するノズルの外側リングスリットを通して押出す工程と、
ｃ）中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出す工程と、次いで
ｄ）得られた膜を洗浄し、任意選択で、前記膜を乾燥し、前記膜を水蒸気処理によって滅菌する工程と
を備え、前記中央流体がヒアルロン酸およびポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））からなる群から選択される添加剤を含む、請求項１または２に記載の膜の調製方法。
【請求項４】
前記中央流体が０．０２ないし２重量％の添加剤を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の膜または請求項３または４に従って調製された膜を備える拡散および／または濾過デバイス。
【請求項６】
血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過における、請求項１または２に記載の膜または請求項３または４に従って調製された膜の使用。
【請求項７】
バイオ処理または血漿分画における、請求項１または２に記載の膜または請求項３または４に従って調製された膜の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の膜または請求項３または４に従って調製された膜を使用する、タンパク質溶液の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
技術分野
本発明は、中分子量物質、例えば分子量２０ないし４０ｋＤａの炎症性メディエーターの除去を増大できる改良された性能を有する、例えば血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な選択透過性非対称膜に関する。これらの膜は、ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとを含み、ヒアルロン酸またはホスホリルコリン基含有コポリマーで改質されている。本発明はまた、前記膜の調製方法、前記膜を備えるデバイス、血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過ならびにバイオ処理、血漿分画およびタンパク質溶液の調製における前記膜の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＥＰ０３０５７８７Ａ１は、疎水性の第１のポリマー、例えばポリアミドと、親水性の第２のポリマー、例えばポリビニルピロリドンと、好適な添加剤とからなる、血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な選択透過性非対称膜を開示している。これらの膜は、篩い分け特性に関与する、緻密でかなり薄いスキンの形態の第１の層と、拡散透過率が高く、前記第１の層の支持材の働きをする、スポンジ構造の形態の第２の層と、膜に機械的安定性を与える、フィンガー構造の形態の第３の層とを備える３層構造を有する。
【０００３】
ＷＯ２００４／０５６４５９Ａ１は、少なくとも１種の疎水性ポリマー、例えばポリエーテルスルホンと、少なくとも１種の親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンとを含む、血液透析に好適な選択透過性非対称膜を開示している。中空糸膜の外表面は０．５ないし３μｍの範囲の細孔を有し、外表面の細孔の数は１０，０００ないし１５０，０００細孔／ｍｍ2の範囲である。
【０００４】
これらの膜は従来から、血液透析における非常に良好な性能と優れた生体適合性とを示しているが、中分子量物質、例えば分子量２０ないし４０ｋＤａの炎症性メディエーターの除去を増大させるように性能をさらに改良することが望まれている。ところで、ヒアルロン酸および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性モノマーとのコポリマーからなる群から選択される特定の化合物を用いて前記表面を改質することによって、改良された性能を有する膜が得られることを発見した。生体適合性を改良するための、ヒアルロン酸またはホスホリルコリン類似体による種々の型の膜の改質は報告されている。
【０００５】
ＫＲ２００５／０９４９６８は、ヒアルロン酸またはその誘導体を０．０１ないし５重量％含む内表面を有する中空糸膜を開示している。中空糸膜の製造に使用される内部凝固溶液は、ヒアルロン酸またはその誘導体を０．１ないし２０重量％含む。この膜に好適なポリマーのリストには、特にポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）が挙げられている。この参照文献によれば、膜は血液凝固を防ぐ。
【０００６】
ＫＲ２００５／０７８７４８は、ヒアルロン酸またはその誘導体を０．０１ないし２重量％含む中空糸膜を開示している。中空糸膜の製造に使用される紡糸液は、ヒアルロン酸またはその誘導体を０．０１ないし５重量％含む。この膜に好適なポリマーのリストには、特にポリスルホン、ＰＥＳおよびＰＡＮが挙げられている。この参照文献によれば、膜は一貫した血液適合性を示す。
【０００７】
ＷＯ２００８／０４１１８３は、シェルとシェル内面上の被膜とを備える静電紡糸マイクロチューブを開示している。このシェルに好適なポリマーのリストには、特にポリアミド、ＰＶＰ、ＰＡＮが挙げられている。この被膜に好適なポリマーのリストには、ヒアルロン酸が挙げられている。
【０００８】
特開２００８−９３１５４は、中空糸を備える、薬物の持続放出のための医療機器を開示している。中空糸の微細孔には、膜のカットオフ分子量より大きい分子量を有する水溶性ポリマーが充填されている。この膜に好適なポリマーのリストには、特にポリスルホン、ＰＥＳ、ＰＡＮおよびポリアミドが挙げられている。微細孔の充填に好ましい水溶性ポリマーのなかでは、ヒアルロン酸が挙げられている。
【０００９】
特開２００３−３２０２２９は、分子内に両性イオンを有するビニル重合性モノマーと別のビニル重合性モノマーとのコポリマーを内表面に備える、主にポリスルホンから作製された中空糸膜を開示している。ホスホベタイン、スルホベタインおよびカルボキシベタインが挙げられており、スルホベタインが好ましい。この膜に好適なポリマーのリストには、ポリスルホン、ＰＥＳ、ＰＡＥＳおよびポリアリレートポリエーテルスルホンが挙げられている。分子量５，０００Ｄａ以下のポリベタインが、０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．０１ないし５重量％の濃度でボア液体に溶解される。この参照文献によれば、この膜は、低いタンパク質吸収および良好な生体適合性を示す。
【００１０】
ＵＳ２００４／００４５８９７Ａ（ＷＯ０２／０９８５７）は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）と別のビニル重合性モノマーとのコポリマーを膜表面に有する中空糸膜を開示している。これらのコモノマーは、ビニルピロリドン、スチレンおよび（メタ）アクリレート誘導体から選択される。ポリベタインは、０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．０１ないし５重量％の濃度でボア液体または凝固浴に溶解される。この膜に好適なポリマーのリストには、ポリスルホン、ＰＥＳ、ＰＡＥＳ、ポリアリレートポリエーテルスルホン、ポリアミドおよびＰＡＮが挙げられている。この参照文献によれば、この膜は血小板をごくわずかに活性化させる。
【００１１】
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２２／３（２００１）２４３−２５１は、ポリスルホンとＭＰＣ（それぞれ、７および１５重量％）のポリマーブレンドを開示している。この参照文献は、ＭＰＣの添加によって、２０ｋＤａ未満の分子量を有する溶質の膜透過性は増加したが、低分子量タンパク質（分子量１２ｋＤａ）の透過性は変化しなかったことを報告している。
【００１２】
Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｓｃｉ．２４９（２００５）１３３−１４１は、アクリル酸ブチルとＭＰＣのコポリマーによる、セルロースアセテート中空糸膜の改質を開示している。このポリマーは、内部凝固溶液に使用されている。
【００１３】
Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｓｃｉ．３０５（２００７）２７９は、ホスホリルコリン基によるＥＶＯＨ中空糸膜の改質を開示している。
【００１４】
しかし、これらの文献中には、未改質の膜と比較して膜の選択性が増大することについては何ら言及されていない。透水率の値も示されていない。
【００１５】
発明の概要
本発明の目的は、例えば血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な特定の選択透過性非対称膜の性能を改良することによって、中分子量物質、例えば分子量２０ないし４０ｋＤａの炎症性メディエーターの除去を増大させることである。
【００１６】
本発明の一態様によれば、改良された性能を有する選択透過性非対称膜が提供される。この膜は、ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンと任意選択でポリアミドとを含み、ヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤によって改質されている。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、改良された性能を有する選択透過性非対称膜が提供される。水溶液中のオボアルブミン（ＭＷ＝４４ｋＤａ）に関する膜の篩係数と、水溶液中のアルブミン（ＭＷ＝６６ｋＤａ）に関する膜の篩係数との差は、少なくとも５０％である。
【００１８】
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の選択透過性非対称膜の調製方法に関する。この方法の一実施形態において、紡糸プロセスにおいて使用される中央流体（ボア液体とも称する）に、ヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤を添加することによって、ヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤によって内腔表面が改質された中空糸膜が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例２、比較例１および比較例２の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図２】図２は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例４および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図３】図３は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例５および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図４】図４は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例６および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図５】図５は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例８および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図６】図６は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例９および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【図７】図７は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、比較例１ないし４（上部）および比較例５ないし８（下部）の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【００２０】
詳細な説明
本発明の選択透過性非対称膜は、少なくとも１種の疎水性ポリマーと少なくとも１種の親水性ポリマーとを基材とする。前記疎水性ポリマーは、任意選択でポリアミドと組み合わされるポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）である。前記少なくとも１種の親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。本発明の膜の調製には、好ましくは１００ｋＤａ未満の分子量を有する低分子量成分と１００ｋＤａ以上の分子量を有する高分子量成分とからなるポリビニルピロリドンを使用する。
【００２１】
一実施形態において、本発明の膜は、ポリエーテルスルホン８０ないし９９重量％とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１ないし２０重量％とを含む。
【００２２】
好適なポリエーテルスルホンの一例は、一般式−［Ｏ-Ｐｈ−ＳＯ2−Ｐｈ−］n−と、約６０，０００ないし６５，０００Ｄａ、好ましくは６３，０００ないし６５，０００Ｄａの重量平均分子量と、約１．５ないし１．８のＭｗ／Ｍｎとを有するポリマーである。
【００２３】
一実施形態において、ＰＶＰは、高分子成分（１００ｋＤａ以上）と低分子成分（１００ｋＤａ未満）とからなり、ＰＶＰは、膜中のＰＶＰの総重量に基づき１０ないし４５重量％の高分子量成分と、膜中のＰＶＰの総重量に基づき５５ないし９０重量％の低分子量成分とからなる。
【００２４】
一実施形態において、本発明の膜は、極めて特殊な４層構造を有する中空糸膜である。
【００２５】
中空糸膜の４層構造の内層、即ち、血液接触層および内表面は、好ましい一実施形態においては１μｍ未満の厚さとナノスケール範囲の細孔径を有する、緻密でかなり薄い層の形態の分離層である。高い選択性を達成するために、関与する細孔径を有する細孔チャンネルは短く、即ち、０．１μｍ未満である。細孔チャンネル径は、大きさの変動が小さい。規定された細孔構造は、ポリマーの組成、中央流体中の沈殿剤の組成および状態の選択と、紡糸ノズルから出ていく繊維の周囲環境の状態および組成とによって達成される。
【００２６】
中空糸膜の次の層は、スポンジ構造の形態を取り、本発明の好ましい実施形態では約１ないし１５μｍの厚さを有する第２の層であり、前記第１の層の支持材の働きをする。
【００２７】
次に、フィンガー構造の形態を取る第３の層がある。これは、一方では、機械的安定性を提供し、他方では、大きいボイド容量のために、膜を通る分子の輸送抵抗が極めて低い。このプロセスにおいて、ボイドに水が充填され、この水が、ボイド容量がより小さいスポンジ充填構造を有するマトリックスよりも低い拡散抵抗および対流抵抗を与える。したがって、第３の層は、膜に機械的安定性を与え、本発明の好ましい実施形態においては、２０ないし６０μｍの厚さを有する。
【００２８】
本発明のこの好ましい実施形態の第４の層は、規定された表面粗さを有する均一な開放細孔構造を特徴とする外層である。細孔の開口径は、０．５ないし３μｍの範囲であり、さらに、外面上の細孔の数は、１０，０００ないし１５０，０００個／ｍｍ2、好ましくは１８，０００ないし１００，０００個／ｍｍ2、最も好ましくは２０，０００ないし１００，０００個／ｍｍ2の範囲である。好ましい一実施形態において、この第４の層は約１ないし１０μｍの厚さを有する。
【００２９】
この第４の層の設計は、高い選択性を提供する。これは、大きさが近い分子を分離する可能性、例えば保持されるべきアルブミンを、β2−ミクログロブリンとＤ因子とから分離する可能性が高いことを意味する。
【００３０】
本発明による膜は、前述のように調製と膜特性とが特殊であるため、対流透過率Ｌｐが高いことと、例えば尿素または塩化物（ＰCl）などの小分子の拡散透過率が高いこととを特に特徴とする。Ｌｐは、５０×１０-4ないし６００×１０-4ｃｍ／ｂａｒ・ｓ、好ましくは６０ないし３００×１０-4ｃｍ／ｂａｒ・ｓの範囲である。塩化物透過率ＰClは、１３×１０-4ないし２３×１０-4ｃｍ／ｓ、例えば１９×１０-4ないし２２×１０-4ｃｍ／ｓまたは１３×１０-4ないし１６×１０-4ｃｍ／ｓの範囲である。拡散透過率は、Ｅ．Ｋｌｅｉｎ、Ｆ．Ｈｏｌｌａｎｄ、Ａ．Ｌｅｂｅｏｕｆ、Ａ．Ｄｏｎｎａｕｄ、Ｊ．Ｋ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｆｉｂｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １（１９７６）３７１ないし３９６頁、特に３７５ないし３７９頁に従って確定できる。
【００３１】
膜は、高い選択性、即ち、中分子の高い除去率をさらに特徴とする。一実施形態において、水溶液中のオボアルブミン（ＭＷ＝４４ｋＤａ）に関する本発明の膜の篩係数と、水溶液中のアルブミン（ＭＷ＝６６ｋＤａ）に関する膜の篩係数との差は、少なくとも５０％、例えば少なくとも５３％、または少なくとも５６％、またはさらには少なくとも５９％である。篩係数は、温度３７±１℃に保持された、ｐＨ７．２のＰＢＳ緩衝液中のタンパク質溶液を用いて確定する。
【００３２】
膜は、
ａ）ポリエーテルスルホンと、任意選択でポリアミドと、少なくとも１種のポリビニルピロリドンとを、少なくとも１種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成する工程と、
ｂ）前記ポリマー溶液を、２つの同心開口部を有するノズルの外側リングスリットを通して押出す工程と、
ｃ）中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出す工程と、次いで
ｄ）得られた膜を洗浄し、任意選択で前記膜を乾燥し、前記膜を例えば、水蒸気、エチレンオキシドまたは放射線によって滅菌する工程と
を備え、前記中央流体がヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤を含む、溶媒相反転紡糸法によって調製できる。一実施形態において、中央流体中の添加剤の割合は、中央流体の総量の０．０２ないし２重量％、例えば０．０５ないし０．５重量％または０．０５ないし０．２５重量％の範囲である。
【００３３】
一実施形態において、本発明による膜を調製するための紡糸溶液は、疎水性ポリマーとしてのポリエーテルスルホン１２ないし１６重量％と、ＰＶＰ  ３ないし２重量％、例えば５ないし８重量％とを含み、前記ＰＶＰは、低分子（１００ｋＤａ未満）ＰＶＰ成分３ないし８重量％、例えば４ないし６重量％と、高分子（１００ｋＤａ以上）ＰＶＰ成分０ないし４重量％、例えば１ないし３重量％とからなる。一実施形態において、紡糸溶液中に含まれる総ＰＶＰは、高分子量（１００ｋＤａ以上）成分２２ないし３４重量％、特に２５ないし３０重量％と、低分子量（１００ｋＤａ未満）成分６６ないし７８重量％、特に７０ないし７５重量％とからなる。高分子量ＰＶＰおよび低分子量ＰＶＰの例はそれぞれ、例えばＰＶＰ  Ｋ８５／Ｋ９０およびＰＶＰ  Ｋ３０である。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明の膜の調製方法に使用するポリマー溶液は、溶媒６６ないし８６重量％と、好適な添加剤０ないし１０重量％、例えば０ないし５重量％とをさらに含む。好適な添加剤は、例えば水、グリセロールおよび／または他のアルコール類からなる群から選ばれる。水が特に好ましく、紡糸溶液中に０ないし８重量％、好ましくは２ないし６重量％の量で存在する。特定の実施形態において、この方法に使用する溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトンおよび前記溶媒の混合物からなる群から選ばれる。ＮＭＰが特に好ましい。紡糸溶液は、均一に脱気し、濾過しなければならない。
【００３５】
本発明による膜の調製に使用する中央流体またはボア液体は、前記溶媒の少なくとも１種と、水、グリセロールおよび他のアルコール類からなる群から選ばれる沈殿剤とを含む。さらに、中央流体は、ヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤を含む。本発明の一実施形態において、中央流体中の添加剤の量は、中央流体の総重量に基づき、０．０２ないし２重量％、例えば０．０５ないし０．５重量％または０．０５ないし０．２５重量％である。
【００３６】
本発明の一実施形態において、添加剤はヒアルロン酸である。使用するヒアルロン酸は、好ましくは１．１ＭＤａ以上の分子量を有する。好適な型のヒアルロン酸は、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ａ／Ｓから商品名ＨｙａＣａｒｅ（登録商標）として入手できる。ＨｙａＣａｒｅ（登録商標）は、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）を用いて発酵法によって得られ、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの交互単位から構成される。
【００３７】
一般に使用されている２つの他のヒアルロン酸製造方法は、以下の通りである：
１．鶏冠からの抽出。この方法は、６ＭＤａ未満のＭＷを有する生成物を生じる。この方法は通常、収率が比較的低く、バッチ間再現性がそれほど高くない。
【００３８】
２．ストレプトコッカス属の発酵。この方法は、３ＭＤａ未満のＭＷを有する生成物を生じる。この方法の欠点は、使用される細菌が病原性であることである。
【００３９】
これら２つの製造方法と比較して、枯草菌を用いる発酵は、環境に優しく、非病原性微生物を使用し、有機溶媒を使用せず、内毒素または外毒素のいずれも生じない点で、有利である。生成物は、高いバッチ間再現性と比較的短い溶解時間を示す。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、添加剤は、ホスホリルコリン基含有ポリマーを含む。一実施形態において、ポリマーは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのホモポリマーと、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性モノマーとのコポリマーとを含む。好適なビニル共重合性モノマーの例は、（メタ）アクリル酸、アルキル（メタ）アクリレート、安息香酸ビニル、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートおよび（トリアルコキシシリル）アルキル（メタ）アクリレートである。具体的な化合物の例は、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ｎ−ドデシル、メタクリル酸ｎ−オクタデシル、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸ヒドロキシプロピルおよび（３−トリメトキシシリル）プロピルメタクリレートである。好適なコポリマーは、Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｌｃ（Ｆａｒｎｈａｍ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）または日本油脂（ＮＯＦ）株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｏｉｌ  Ｆａｔｓ  Ｃｏｒｐ．）（東京、日本）から入手できる。特定の一実施形態において、コポリマーは、例えば約７６／１８／５の比率のポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））である。別の特定の実施形態において、コポリマーは、例えば約２３／４７／５／２５の比率のポリ（（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ｎ−ドデシルメタクリレート）−ｃｏ−（３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート））である。別の実施形態において、ポリマーは、ホスホリルコリン基を含むジアミンモノマーおよび任意選択で他のジアミンモノマーと、ジカルボン酸またはその誘導体との重縮合生成物を含む。例は、Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．、Ｖｏｌ．３９（２００７）７１２ないし７２１（参照により本明細書中に組み入れられている）に記載されているような、２−（３，５−ジアミノフェニルカルボニルオキシ）エチルホスホリルコリンと、４，４’−ジアミノ−３，３’−ジメチルジフェニルメタンと、塩化イソフタロイルとのコポリマーである。
【００４１】
一実施形態において、中央流体は、沈殿剤４４ないし６９重量％と溶媒２９ないし５４重量％とを含む。特定の実施形態において、中央流体は、水４９ないし６１重量％とＮＭＰ３７ないし４９重量％とを含む。中央流体はまた、脱気と濾過とをしなければならない。
【００４２】
ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １６２８−１に従って２２℃において測定される、ポリマー溶液の粘度は、通常３，０００ないし１５，０００ｍＰａ・ｓ、例えば４，０００ないし８，０００ｍＰａ・ｓ、またはさらには４，９００ないし５，９００ｍＰａ・ｓの範囲である。
【００４３】
本発明の膜の調製方法の一実施形態において、紡糸口金の温度は、５０ないし７０℃、例えば５５ないし６１℃であり、紡糸軸の温度は、２５ないし６５℃、特に５０ないし６０℃である。ノズルの開口部と沈殿浴との間隔は、３０ないし１１０ｃｍ、特に４５ないし５５ｃｍである。沈殿浴は、１０ないし４０℃、例えば２０ないし３０℃の温度を有する。一実施形態において、紡糸速度は、１５ないし１００ｍ／分、特に２５ないし４５ｍ／分の範囲である。
【００４４】
紡糸ダイの外側スリット開口部を通って出てくるポリマー溶液は、沈殿繊維の外側が、水分含量に対して０ないし１０重量％の含量で溶媒を含む、湿った水蒸気／空気混合物に曝露される。
【００４５】
湿った水蒸気／空気混合物の温度は、少なくとも１５℃、好ましくは少なくとも３０℃であって、７５℃以下であるが、好ましくは６２℃以下である。さらに、湿った水蒸気／空気混合物の相対湿度は６０ないし１００％である。
【００４６】
本方法の別の実施形態において、湿った水蒸気／空気混合物は、水分含量に対して０ないし５重量％の量の溶媒を含む。好ましくは、湿った水蒸気／空気混合物は、水分含量に対して０ないし３重量％の量の溶媒を含む。温度制御された水蒸気雰囲気中の溶媒の効果は、繊維の沈殿速度を制御することである。使用溶媒が少ないほど、外表面は緻密な表面を獲得し、使用溶媒が多いほど、外表面は目の粗い構造を有する。沈殿膜周囲の、温度制御された水蒸気雰囲気内の溶媒量を制御することによって、膜の外表面の細孔の量と大きさとを修正し、制御することができる。
【００４７】
本発明の一実施形態において、沈殿浴は、水８５ないし１００重量％と、溶媒例えば、ＮＭＰ  ０ないし１５重量％とを含む。別の実施形態において、沈殿浴は、水９０ないし１００重量％とＮＭＰ  ０ないし１０重量％とを含む。
【００４８】
一実施形態において、膜は次に水中で洗浄して、廃棄物成分を除去する。任意選択で、膜はその後に、乾燥前に、塩溶液、例えば等張生理食塩水で処理する。次いで、膜を１５０ないし２８０℃、好ましくは１８０ないし２６０℃の温度で乾燥させる。このような乾燥は、水の適正な蒸発と規定された細孔収縮率をもたらす。
【００４９】
膜は、非連続的にまたは連続的に乾燥させることができる。後者は、「オンライン乾燥」とも称される。オンライン乾燥法において、膜は乾燥機に連続供給される。乾燥は、当業界で知られている任意の方法によって実施できる。例えば、膜は熱対流炉中で、または例えばノズルからの高温空気の流れによって、高温表面との接触によって、または例えば赤外線もしくはマイクロ波の照射によって、乾燥させることができる。
【００５０】
最終処理は、５０ないし９５℃、好ましくは８０ないし９０℃の温度の水中での膜のすすぎと、それに続く、３０ないし６５℃、好ましくは５５ないし６５℃の温度での乾燥とからなる。別法として、膜束の調製後に膜を乾燥させることもできる。
【００５１】
一実施形態において、膜は１２１℃超の温度において少なくとも２１分間蒸気滅菌する。
【００５２】
一実施形態において、本発明の中空糸膜は、１８０ないし２５０μｍ、例えば１８９ないし１９４μｍの内径を有する。中空糸の壁厚は、通常１０ないし５０μｍ、例えば３４ないし３６μｍの範囲である。
【００５３】
本発明の別の態様は、本発明の膜を含む拡散および／または濾過デバイスである。このようなデバイスの例は、透析器、血液濾過器および限外濾過器である。このようなデバイスは一般に、管状部分を備えるケーシングからなり、管状部分はその口をキャップするエンドキャップを有する。ケーシング中における中空糸膜束の配列は通常、繊維キャビティによって形成される第１の流通空間と、外側の、膜を取り囲む第２の流通空間との間にシールが形成されるように行う。このようなデバイスの例は、ＥＰ０８４４０１５Ａ２、ＥＰ０３０５６８７Ａ１およびＷＯ０１／６０４７７Ａ２に開示されており、これらの参照文献は参照により本明細書中に組み入れられている。
【００５４】
本発明の別の態様は、血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過への本発明の膜の使用である。本発明の膜は、このような目的で従来の膜の代わりに同様な方法で使用できる。当業者ならば、必要な操作方法を容易に導き出せる。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、バイオ処理、血漿分画およびタンパク質溶液の調製への本発明の膜の使用である。本発明の膜は、この目的で常用される膜の代わりに、この目的で同様にして使用できる。当業者ならば、必要な操作方法を容易に導き出せる。
【００５６】
前記特徴および以下に記載する特徴は、明記された組み合わせだけでなく、本発明の範囲から逸脱しなければ、他の組み合わせでまたは単独で使用できることがわかるであろう。
【００５７】
次に、本発明を以下の例においてより詳細に説明する。例は、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、本発明の特定の実施形態の単なる実例である。
【００５８】
分析方法
ｉ）膜束の調製
［Ａ］ハンドバンドルの調製：
その後の性能試験のための繊維束の調製には、紡糸プロセス後の膜束の調製が必要である。第１のプロセス工程は、２３ｃｍの規定長への繊維束の切断である。次のプロセス工程は、繊維端を溶融させることからなる。光学制御が、全繊維の十分な溶融を確実にする。次に、繊維束の端部をポッティングキャップ中に移す。ポッティングキャップを機械的に固定し、ポッティングチューブをポッティングキャップ上に被せる。次いで、ポリウレタンを用いて繊維をポッティングする。ポリウレタンを硬化させた後、ポッティングされた膜束を規定長に切断し、乾燥貯蔵してから、種々の性能試験に使用する。
【００５９】
［Ｂ］ミニモジュールの調製：
ミニモジュール［＝ハウジング内の繊維束］を、同様にして調製する。ミニモジュールは、繊維の保護を確実にし、残留水を繊維上に保ちながら蒸気滅菌に使用される。ミニモジュールの製造は、以下の点で異なる：
→必要な繊維数を、３６０ｃｍ2の有効表面Ａについて、式（１）
【数１】
0005619878.tif 000002
【００６０】
［式中、
ｄi＝繊維の内径（ｃｍ）、
ｎ＝繊維の量、
ｌ＝有効繊維長（ｃｍ）］
に従って算出する。
【００６１】
→繊維束を、２０ｃｍの規定長に切断する。
【００６２】
→繊維束を、溶融プロセスの前にハウジング内に移す。
【００６３】
→ポッティングプロセスの前に、ミニモジュールを真空乾燥オーブン中に終夜入れる。
【００６４】
［Ｃ］フィルターの調製：
フィルター（＝透析器）は、有効表面積が１．４ｍ2の繊維を８，０００ないし１０，０００本含む。フィルターは、透析流体のための２つのコネクターと、それぞれ１個の中央血液コネクターを有する、両端に適用されたキャップとを有する円筒形ハウジングを特徴とする。製造プロセス（巻き付け後）は、以下の主要工程に分けられる：
→切断された束（長さ約３０ｃｍ）を、特殊なバンドルクローを備えたハウジング内に移し；
→束の両端を、閉鎖プロセスによって閉鎖し；
→ポリウレタン（ＰＵＲ）を用いて、繊維をハウジング中にポッティングし；
→端部を切断して、繊維を開放し；
→超音波溶着を用いて、キャップを血液コネクターに溶着し；
→最終処理が、すすぎと、完全性試験と、最終乾燥とを含み；
→フィルターを滅菌バッグ中に詰め、蒸気滅菌する。
【００６５】
ｉｉ）ハンドバンドルおよびミニモジュールの透水率（Ｌｐ）
片側がシールされている膜束に、加圧下で規定容量の水を押し通し、所要時間を測定することによって、膜束の透水率を確定する。透水率は、確定された時間、有効膜表面積、適用された圧力、および膜に押し通された水の容量から算出できる。繊維数、繊維長および繊維内径から、有効膜表面積を算出する。膜束は、Ｌｐ試験を行う３０分前に湿らせる必要がある。このために、膜束を、超純水５００ｍＬを含むボックス中に入れる。３０分後、膜束を試験系に移す。試験系は、３７℃に保持された水浴と、膜束を取り付け可能なデバイスとからなる。水浴の充填高さは、膜束が指定デバイス中の水面下に確実に配置される高さでなければならない。膜漏れが誤った試験結果を生じないように、膜束および試験系の完全性試験を予め行う必要がある。完全性試験は、片側が閉鎖されている膜束に、空気を押し通すことによって行う。気泡は、膜束または試験デバイスの漏れを示す。漏れが、試験デバイス中への膜束の正しくない取り付けと関連する可能性があるか、または実際の膜漏れが存在するかを確認しなければならない。膜漏れが検出される場合には、膜束は廃棄しなければならない。適用圧力が過度に高いことによる漏れが透水率の測定中に起こり得ないことを確実にするために、完全性試験において適用する圧力は、透水率確定中の適用圧力と少なくとも同じ値でなければならない。
【００６６】
ｉｉｉ）フィルターの透水率（Ｌｐ）
規定容量の水を、膜を通して流し、膜間圧力差を測定することによって、フィルターの透水率を確定する。測定開始前に、フィルターは試験流体で完全に満たさなければならない（膜の内側、およびハウジングと膜との間のコンパートメント）。そっとたたくことによって、空気を除去する。試験液体である、純水中０．９％塩化ナトリウム溶液を３８℃に加熱し、次いで、血液出口コネクターと透析接続部の注入口とを閉鎖しながら、フィルターの血液注入口を通してポンプ輸送する。測定には５分を要し、圧力の平均値を算出する。透水率の算出は、ｉｉ）に記載されたようにして行う。
【００６７】
ｉｖ）ハンドバンドルについての拡散実験
等張塩化物溶液（０．９重量％）と、透析流体中で希釈されたビタミンＢ１２（１００ｍｇ／ｌ）と、ＰＢＳ緩衝液中で希釈されたアルブミン（１００ｍｇ／ｌ）とを用いる拡散実験を実施して、膜の拡散特性を確定する。ハンドバンドルを測定セル中に入れる。測定セルは、中空糸の内側における特定の溶液の通過を可能にする。追加的に、測定セルに水を完全に充填し、蒸留水の高いクロスフローを設定して、中空糸の内側から外側へと膜横断面を通過する特定のイオンを取り除く。圧力比を正しく調整することによって、拡散特性と対流特性との組み合わせでなく、膜の拡散特性のみが確定されるように（中空糸内側と中空糸周囲との間に特定イオンの最大濃度勾配を達成することによって）、ゼロ濾過を目指す。最初に、プールからのサンプルを採取し、１０分後および２０分後に、残余分のサンプルを採取する。次に、塩化物サンプルを硝酸銀溶液で滴定して、塩化物濃度を確定する。ビタミンＢ１２サンプルを測光法で分析し、アルブミンサンプルを、Ａｕｔｏ−ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍｉｒａ  Ｐｌｕｓ、ＡＢＸ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｃｏｂａｓ、Ｒｏｃｈｅ）を用いて分析する。確定された濃度、有効膜表面積Ａおよび流動条件から、下記式（２）
【数２】
0005619878.tif 000003
【００６８】
［式中、
Ｐ＝拡散透過率（ｃｍ／ｓ）、
ｃ＝濃度（ｍｍｏｌ）、
Ａ＝有効膜表面（ｃｍ2）、
添え字：
ｘ＝物質（ここでは、それぞれ塩化物、ビタミンＢ１２またはアルブミン）、
Ａ＝出発濃度（供給材料）、
Ｄ＝透析物、
Ｒ＝残余分、
ＱB＝血流量（ｍｌ／分）］
に従って、塩化物、ビタミンＢ１２またはアルブミンの透過率Ｐをそれぞれ算出できる。
【００６９】
ｖ）ハンドバンドル、ミニモジュールおよびフィルターの、タンパク質に対する選択性／篩係数（ＳＣ）
篩係数の測定によって、膜の選択性を確定する。このために、タンパク質（ここでは、ウマの心臓からのミオグロビン、ＭＷ＝１７．５ｋＤａ；オボアルブミン、ＭＷ＝４４ｋＤａ；およびアルブミン、ＭＷ＝６６ｋＤａ）を溶解させる媒体が、非常に重要である。この試験手順に使用する媒体は、ｐＨ７．２のＰＢＳ緩衝液である。一般に、特定の分子の篩係数は、以下のようにして得られる：特定のタンパク質溶液を３７．１℃±１℃の温度に保持し、規定条件（血流量（ＱB）、ＴＭＰおよび濾過速度（ＵＦ））下で試験デバイス（ハンドバンドル、ミニモジュールまたはフィルター）を通してポンプ輸送する。次いで、供給材料（ｉｎ）、残余分（ｒ）および濾液（ｆ）中のタンパク質の濃度を確定する。次に、下記式（３）：
【数３】
0005619878.tif 000004
【００７０】
に従って、篩係数（ＳＣ）を算出できる。
【００７１】
濾液中のタンパク質の濃度がゼロである場合には、０％の篩係数が得られる。濾液中のタンパク質の濃度が供給材料および残余分中のタンパク質の濃度と等しい場合には、１００％の篩係数が得られる。
【００７２】
［Ａ］ハンドバンドルおよびミニモジュールに関する水溶液中での篩係数
別個の溶液を用いる２つの異なる実験設定を使用して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中における篩係数実験を行う。最初に、ミオグロビンまたはオボアルブミンの篩係数を確定する。次に、アルブミンの篩係数を確定する。
【００７３】
ＰＢＳ緩衝液中のミオグロビンまたはオボアルブミンの濃度はそれぞれ１００ｍｇ／ｌとする。この水溶液の使用期限は４ないし８週間である。この溶液は、冷蔵庫で貯蔵しなければならない。篩係数実験の前に、Ｌｐ試験を前述のようにして行う。ミオグロビンまたはオボアルブミンの篩係数実験はそれぞれ、以下に規定される試験条件を用いて単一パスで実施する：
固有流量（Ｊv（ｃｍ／ｓ））および壁剪断速度（γ（ｓ-1））を一定とし、血流量（ＱB）および濾過速度（ＵＦ）を、それぞれ式（４）および（５）：
【数４】
0005619878.tif 000005
【数５】
0005619878.tif 000006
【００７４】
［式中、
ｎ＝繊維量、
ｄi＝繊維の内径（ｃｍ）、
γ＝剪断速度（ｓ-1）、
Ａ＝有効膜表面（ｃｍ2）
であり、Ａは式（１）に従って算出される］
を使用して算出する。
【００７５】
ハンドバンドルまたはミニモジュールを試験する場合、剪断速度を５００ｓ-1に設定し、固有流量を０．３８＊１０-04ｃｍ／ｓと規定する。
【００７６】
第１のサンプル（プール、残余物および濾液）を１５分後に採取し、２回目は６０分後に採取する。最後に、試験バンドルをＰＢＳ緩衝液で数分間すすいでから、試験を止める。
【００７７】
続いて、アルブミンのＳＣ試験を行う。アルブミン６０ｇをＰＢＳ緩衝液中に溶解させ、アルブミン溶液をマグネチックバースターラーによってゆっくり撹拌し、再循環させながら、実験を実施する。試験の設定において、ＱBは式（４）に従って算出し、４００ｍｍＨｇの一定ＴＭＰを設定し、ＵＦおよび残余分の流れは、試験条件および膜透過性の結果である。１５分後、流れを単一パスに切り替え、サンプル（プール、残余物および濾液）を採取する。ＳＣ試験後に、試験バンドルをＰＢＳ緩衝液でもう一度すすぎ、それを使用して第２のＬｐ試験を行うことによって、タンパク質に対する膜の吸着容量の指標を得る。
【００７８】
［Ｂ］フィルターに関する水溶液中での篩係数
［Ａ］とは異なり、フィルターに関するミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数の測定は、同じ試験設定を用いるが、別個の溶液を用いて行う。溶液は再循環させる。ミオグロビンおよびオボアルブミンの濃度は、それぞれ１２５ｍｇ／ｌ、アルブミンの濃度は２５０ｍｇ／ｌとする。固有流量（Ｊv（ｃｍ／ｓ））および壁剪断速度（γ（ｓ-1））を一定とし、血流量（ＱB）および濾過速度（ＵＦ）をそれぞれ、式（６）および（５）
【数６】
0005619878.tif 000007
【００７９】
［式中、γ＝４６１ｓ-1およびＪV＝０．７０４＊１０-04ｃｍ／ｓ］
を使用して算出する。
【００８０】
両物質の採取サンプルは、第２のサンプルを３０分後（６０分後ではなく）に採取する点で異なる以外は、［Ａ］の場合と同じである。
【００８１】
ｉｖ）フィルターに関する尿素／ビタミンＢ１２のクリアランス
フィルターに関する尿素（ＭＷ＝６０Ｄａ）およびビタミンＢ１２（ＭＷ＝１，３５５Ｄａ）のクリアランスをそれぞれ、３７℃±１℃に加熱された透析溶液（脱気水中で希釈された透析濃縮物）を用いて透析機で測定する。特定の物質を含む透析溶液が、血液側を通してポンプ輸送され、純粋な透析液が透析物コンパートメント中に流入し、血液側から透析物側への物質移動が確定される。いずれの流れも、単一パスで操作する。尿素の出発濃度は１ｇ／ｌに設定し、ビタミンＢ１２の出発濃度は５０ｍｇ／ｌに設定し、同一透析液で希釈する。以下のパラメーターを設定する：
ＱB＝４００ｍｌ／分
ＱD＝５００ｍｌ／分
ＵＦ＝０ｍｌ／分。
【００８２】
第１のサンプルを１０分後に採取し、ＱB,in、QB,outおよびＱD,outからのサンプルを（物質収支のプルーフィングのため）を採取する。
【００８３】
クリアランスＣｌは、式（７）：
【数７】
0005619878.tif 000008
【００８４】
に従って算出できる。
【００８５】
ｖｉｉ）フィルターに関するＵＦ血漿／タンパク質の損失
この性能試験は、フィルターに関する、一定血流量の血漿のタンパク質損失および濾過速度を確定する。血漿のタンパク質濃度を６０ｇ／ｌ±２ｇ／ｌに設定する。血漿は、１．５９±０．０５ｍｍ2／ｓの粘度（毛細管粘度計によって確定）および３０±１％のヘマトクリットを有する必要があり、３７℃±１℃に加熱する。試験の開始前に、フィルターを等張生理食塩水ですすぐ。次いで、血漿を血液側に通して再循環させ、測定が始まる。１０分以内に、ＱB＝３００ｍｌ／分およびＴＭＰ＝３００ｍｍＨｇに設定する。２５分後に濾液のサンプルを採取し、ＵＦを容量分析で確定する。次に、タンパク質損失に関連する濾液のタンパク質濃度Ｐｃｔを分析する。
【００８６】
例
ポリマー溶液の動的粘度ηを、毛細管粘度計（ＶｉｓｃｏＳｙｓｔｅｍ（登録商標）ＡＶＳ３７０、Ｓｃｈｏｔｔ−Ｇｅｒａｅｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｍａｉｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、温度２２℃において、ＤＩＮ  ＩＳＯ１６２８−１に従って確定した。
【００８７】
例１
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（登録商標）６０２０、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０およびＫ８５、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）と蒸留水とをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：ＰＥＳ−ＰＶＰ  Ｋ８５−ＰＶＰ  Ｋ３０−Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ＝１４−２−５−３−７６。ポリマー溶液の粘度は、５，９００ｍＰａ×ｓであった。
【００８８】
溶媒へのポリマー材料の添加順序は、温度および撹拌時間と同様に重要である。続いて、膜の均一な形態および性能に、濁りも気泡もない透明な溶液が必要である。ポリマー溶液中の粒子または気泡は、凝固プロセスを乱し、膜構造に欠陥を生じるおそれがある。
【００８９】
溶液を調製するために、中央の口にフィンガーパドル撹拌機を装着した三口フラスコ中に、第１のＮＭＰと水とを充填した。ＰＶＰをＮＭＰに添加し、均一な透明溶液が得られるまで５０℃において撹拌した。最後に、ポリエーテルスルホンを添加した。高粘度の透明溶液が得られるまで、混合物を５０℃において撹拌した。温かい溶液を２０℃まで冷却し、脱気した。溶液を完全に脱気するために、高粘度のポリマー溶液をステンレス鋼容器に移した。容器をしっかり閉じ、容器に真空を適用した。溶液を５０ｍｍＨｇにおいて６時間脱気した。この脱気手順中、脱気手順を改善するために、容器を撹拌して、容器中のポリマー溶液の表面をより大きくし、より薄いフィルムが得られるようにした。
【００９０】
ボア液体は、ヒアルロン酸（ＨＡ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ製）を蒸留水およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。中央流体中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：Ｈ2Ｏ−ＨＡ−ＮＭＰ＝５３−０．５−４６．５。
【００９１】
ボア液体の調製は、以下のようにして行った：
→蒸留水をガラスフラスコ中に充填し、５０℃に加熱した。
【００９２】
→ＨＡを添加し、終夜撹拌した。
【００９３】
→翌日、ＮＭＰを添加し、約１時間撹拌した。
【００９４】
→透明な混合物をステンレス鋼容器に移した。
【００９５】
→混合物を濾過し、５０ｍｍＨｇにおいて脱気した。
【００９６】
ポリマー溶液を５０℃に加熱し、この溶液とボア液体とを紡糸ダイに通すことによって、膜を形成した。ダイの温度は５５℃とし、紡糸軸の温度は５３℃とした。中空糸膜を、４５ｍ／分の紡糸速度で形成した。ダイから出た液体毛細管を水浴（周囲温度）中に移した。ダイと沈殿浴との距離は５０ｃｍとした。形成された中空糸膜を、５つの異なる水浴中を通るように導いた。
【００９７】
湿った中空糸膜は、内径が１９０μｍ、外径が２６２μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。活性分離層を、最小の細孔を有する層と定義する。
【００９８】
膜を巻取車に巻き付け、前記方法に従って、３５６本の繊維を含むミニモジュールを調製した。
【００９９】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表１に示す。
【表１】
0005619878.tif 000009
【０１００】
例２
実施例１と同じ組成および５，４００ｍＰａ×ｓの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、実施例１に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＨＡ−ＮＭＰ：５３％−０．２５％−４６．７５％；
紡糸速度        ２５ｍ／分
膜は、乾燥前に０．９％生理食塩水を含む第６の浴を通るように導いた。
【０１０１】
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１０２】
乾燥中空糸膜は、内径が１８９μｍ、外径が２６１μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１０３】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表２に示す。
【表２】
0005619878.tif 000010
【０１０４】
図１は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例２、比較例１および比較例２の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１０５】
例３
実施例１と同じ組成および４，９６７ｍＰａ×ｓの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、実施例１に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＨＡ−ＮＭＰ：５５％−０．０５％−４４．９５％；
ダイ／紡糸軸の温度：５７／５５℃
紡糸速度        ２５ｍ／分
膜は、乾燥前に０．９％生理食塩水を含む第６の浴を通るように導いた。
【０１０６】
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１０７】
乾燥中空糸膜は、内径が１９２μｍ、外径が２６４μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１０８】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表３に示す。
【表３】
0005619878.tif 000011
【０１０９】
例４
実施例１と同じ組成および５，３７１ｍＰａ×ｓの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、実施例１に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＨＡ−ＮＭＰ：５６％−０．０１％−４３．９９％；
紡糸速度        ２５ｍ／分
膜は、乾燥前に０．９％生理食塩水を含む第６の浴を通るように導いた。
【０１１０】
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１１１】
乾燥中空糸膜は、内径が１９１μｍ、外径が２６１μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１１２】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表４に示す。
【表４】
0005619878.tif 000012
【０１１３】
図２は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例４および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１１４】
例５
実施例１と同じ組成および５，３７１ｍＰａ×ｓの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、実施例１に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＨＡ−ＮＭＰ：５６％−０．０２％−４３．９８％；
ダイ／紡糸軸の温度：５７／５５℃
紡糸速度        ２５ｍ／分
膜は、乾燥前に０．９％生理食塩水を含む第６の浴を通るように導いた。
【０１１５】
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１１６】
乾燥中空糸膜は、内径が１８８μｍ、外径が２５６μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１１７】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表５に示す。
【表５】
0005619878.tif 000013
【０１１８】
図３は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例５および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１１９】
例６
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ  Ｕｌｔｒａｓｏｎ（登録商標）６０２０）およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ  Ｋ３０およびＫ８５またはＫ９０）と蒸留水とをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：ＰＥＳ−ＰＶＰ  Ｋ９０−ＰＶＰ  Ｋ３０−Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ：１３．６−２．６−５−３．２−７５．６。ポリマー溶液の粘度は、４，９６７ｍＰａ×ｓであった。
【０１２０】
ボア液体は、ポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））（ＰＣ２１１８、Ｖｅｒｔｅｌｌｕｓ）を蒸留水およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。中央流体中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：Ｈ2Ｏ−ＰＣ２１１８−ＮＭＰ：５３−０．０５−４６．９５。
【０１２１】
ボア液体の調製は、以下のようにして行った：
→蒸留水をガラスフラスコ中に充填し、５０℃に加熱した。
【０１２２】
→ＰＣ２１１８を添加し、終夜撹拌した。
【０１２３】
→翌日、ＮＭＰを添加し、約１時間撹拌した。
【０１２４】
→透明な混合物をステンレス鋼容器に移した。
【０１２５】
→混合物を濾過し、５０ｍｍＨｇにおいて脱気した。
【０１２６】
ポリマー溶液を５０℃に加熱し、この溶液とボア液体とを紡糸ダイに通すことによって、膜を形成した。ダイの温度は５９℃とし、紡糸軸の温度は５７℃とした。中空糸膜を、４５ｍ／分の紡糸速度で形成した。ダイから出た液体毛細管を水浴（周囲温度）中に移した。ダイと沈殿浴との距離は５０ｃｍとした。形成された中空糸膜を、５つの異なる水浴中を通るように導き、次いでオンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１２７】
乾燥中空糸膜は、内径が１９２μｍ、外径が２６６μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。活性分離層を、最小の細孔を有する層と定義する。
【０１２８】
膜を巻取車に巻き付け、前記方法に従って、３５６本の繊維を含むミニモジュールを調製した。
【０１２９】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表６に示す。
【表６】
0005619878.tif 000014
【０１３０】
図４は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例６および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１３１】
例７
膜は、実施例６のポリマー溶液を用いて製造した。膜形成手順は以下の点で変更した：
ダイ／紡糸軸の温度：５７／５５℃
水浴中で処理後に、膜はオンラインで乾燥させなかった。
【０１３２】
湿った中空糸膜は、内径が１９３μｍ、外径が２６５μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１３３】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表７に示す。
【表７】
0005619878.tif 000015
【０１３４】
例８
膜は、実施例６のポリマー溶液を用いて製造した。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＰＣ２１１８−ＮＭＰ：５３％−０．１％−４６．９％；
ダイ／紡糸軸の温度：６０／５８℃
乾燥中空糸膜は、内径が１９１μｍ、外径が２５９μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１３５】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表８に示す。
【表８】
0005619878.tif 000016
【０１３６】
図５は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例８および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１３７】
例９
膜は、実施例６のポリマー溶液を用いて製造した。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＰＣ２１１８−ＮＭＰ：５３％−０．１％−４６．９％；
膜は、水浴中での処理後にオンラインで乾燥させなかった。
【０１３８】
湿った中空糸膜は、内径が１９０μｍ、外径が２６４μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１３９】
非滅菌膜（ミニモジュール）：
非滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表９に示す。
【表９】
0005619878.tif 000017
【０１４０】
図６は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、実施例９および比較例１の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１４１】
例１０
膜は、実施例６のポリマー溶液を用いて製造した。膜形成手順は以下の点で変更した：
中央流体の組成：Ｈ2Ｏ−ＰＣ２１１８−ＮＭＰ：５３％−０．５％−４６．５％；
ダイ／紡糸軸の温度：５３／５１℃
膜は、水浴中での処理後にオンラインで乾燥させなかった。
【０１４２】
湿った中空糸膜は、内径が１８９μｍ、外径が２６３μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１４３】
蒸気滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した（前記方法）。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果を表１０に示す。
【表１０】
0005619878.tif 000018
【０１４４】
比較例
比較例１
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ  Ｕｌｔｒａｓｏｎ  ６０２０）とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ  Ｋ３０およびＫ８５）と蒸留水とをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：ＰＥＳ−ＰＶＰ  Ｋ８５−ＰＶＰ  Ｋ３０−Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ：１４−２−５−３−７６。ポリマー溶液の粘度は、５，０１０ｍＰａ×ｓであった。
【０１４５】
残りのプロセス工程は、実施例１と同様に保持した。膜形成手順は以下の点で変更した：
ボア液体の組成：Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ  ５４．５％−４５．５％；
紡糸速度                      ５０ｍ／分
ダイの温度：                  ５５／５３℃
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１４６】
乾燥中空糸膜は、内径が１９０μｍ、外径が２６０μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１４７】
滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１１に示す。
【表１１】
0005619878.tif 000019
【０１４８】
比較例２
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ  Ｕｌｔｒａｓｏｎ  ６０２０）とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ  Ｋ３０およびＫ８５）と蒸留水とをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった：ＰＥＳ−ＰＶＰ  Ｋ８５−ＰＶＰ  Ｋ３０−Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ：１４−２−５−２−７７。ポリマー溶液の粘度は、５，３７８ｍＰａ×ｓであった。
【０１４９】
残りのプロセス工程は、実施例１と同様に保持した。膜形成手順は以下の点で変更した：
ボア液体の組成：Ｈ2Ｏ−ＮＭＰ  ５３％−４７％；
紡糸速度                      ４５ｍ／分
ダイの温度：                  ５８／５４℃
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
【０１５０】
乾燥中空糸膜は、内径が２１５μｍ、外径が３１５μｍであり、完全に非対称な構造を有していた。膜の活性分離層は内側に存在していた。
【０１５１】
滅菌膜（ミニモジュール）：
蒸気滅菌ミニモジュールについて、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１２に示す。
【表１２】
0005619878.tif 000020
【０１５２】
比較例３
膜は、市販のＮｉｐｒｏ  ＰＥＳ−１５Ｓα（Ｎｉｐｒｏ  Ｃｏｒｐ．）、〒５３１−８５１０  大阪市北区本庄西３−９−３、日本）フィルターから切り取り、３３７本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が２００μｍ、幅が４０μｍであった。膜は、γ線滅菌した。
【０１５３】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１３に示す。
【表１３】
0005619878.tif 000021
【０１５４】
比較例４
膜は、市販のＦＸ  １００フィルター（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ＡＧ、６１３４６  Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から切り取り、３８１本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が１７７μｍ、幅が３７μｍであった。
【０１５５】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１４に示す。
【表１４】
0005619878.tif 000022
【０１５６】
比較例５
膜は、市販のＮｉｐｒｏ  Ｓｕｒｅｆｌｕｘ（登録商標）１５０  ＦＨ  ＧＡ（ニプロ株式会社、〒５３１−８５１０  大阪市北区本庄西３−９−３、日本）フィルターから切り取り、３６８本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が１８３μｍ、幅が１７μｍであった。膜は、γ線滅菌した。
【０１５７】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１５に示す。
【表１５】
0005619878.tif 000023
【０１５８】
比較例６
膜は、市販のＢａｘｔｅｒ  ＣＡ  １５０Ｇ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｓ．Ａ．、Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、７８３１０  Ｍａｕｒｅｐａｓ、Ｆｒａｎｃｅ）フィルターから切り取り、４５５本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が１４８μｍ、幅が１２μｍであった。
【０１５９】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１６に示す。
【表１６】
0005619878.tif 000024
【０１６０】
比較例７
膜は、市販のＢａｘｔｅｒ  Ｘｅｎｉｕｍ（登録商標）２１０（Ｂａｘｔｅｒ  Ｓ．Ａ．、Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、７８３１０  Ｍａｕｒｅｐａｓ、Ｆｒａｎｃｅ）フィルターから切り取り、３５１本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が１９２μｍ、幅が３４μｍであった。
【０１６１】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１７に示す。
【表１７】
0005619878.tif 000025
【０１６２】
比較例８
膜は、市販のＨｏｓｐａｌ  Ｎｅｐｈｒａｌ（登録商標）ＡＮ６９ＳＴ（Ｇａｍｂｒｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、６９３３０  Ｍｅｙｚｉｅｕ、Ｆｒａｎｃｅ）フィルターから切り取った。膜の切り取りの前に、透析物コンパートメントを閉じながら（限外濾過を回避するために）、グリセロール溶液（６０ｗ／ｗ％）１リットルを５０ないし１００ｍｌ／分で再循環させることによって、フィルターの血液コンパートメントを１時間すすぎ、続いて血液コンパートメートを２０分間空気でパージした。標準操作手順に従って、３５１本の繊維を備えるミニモジュールを調製した（Ａeff＝３６０ｃｍ2）。膜は、内径が１９２μｍ、幅が３８μｍであった。
【０１６３】
滅菌膜（ミニモジュール）：
滅菌フィルターから取り出した膜を備えるミニモジュールを使用して、水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数を試験した（前記方法）。結果を表１８に示す。
【表１８】
0005619878.tif 000026
【０１６４】
図７は、ＭＷ１００Ｄａの分子の篩係数が１００％であり、ＭＷ１，０００ｋＤａの分子の篩係数が０％であると仮定して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中で１５分後に測定された篩係数によって作成された、比較例１ないし４（上部）および比較例５ないし８（下部）の膜の篩い分けプロフィールを示している。
【０１６５】
表１９は、実施例１ないし１０および比較例１ないし８の膜に関して、水溶液中のオボアルブミン（ＭＷ＝４４ｋＤａ）の篩係数とアルブミン（ＭＷ＝６６ｋＤａ）の篩係数との差の値を要約している。
【表１９】
0005619878.tif 000027
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとを含む選択透過性非対称中空糸膜であって、前記膜の内腔表面が、ヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤によって改質されている膜。
［２］前記添加剤がヒアルロン酸を含む、［１］に記載の膜。
［３］前記添加剤がホスホリルコリン基含有ポリマーを含む、［１］に記載の膜。
［４］前記ポリマーが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性モノマーとのコポリマーを含む、［３］に記載の膜。
［５］前記コポリマーが、ポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））である、［４］に記載の膜。
［６］水溶液中のオボアルブミンに関する膜の篩係数と、水溶液中のアルブミンに関する膜の篩係数との差が少なくとも５０％である、［１］から［５］のいずれか一項に記載の膜。
［７］ａ）ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとを、少なくとも１種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成する工程と、
ｂ）前記ポリマー溶液を、２つの同心開口部を有するノズルの外側リングスリットを通して押出す工程と、
ｃ）中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出す工程と、次いで
ｄ）得られた膜を洗浄し、任意選択で、前記膜を乾燥し、前記膜を水蒸気処理によって滅菌する工程と
を備え、前記中央流体がヒアルロン酸およびホスホリルコリン基含有ポリマーからなる群から選択される添加剤を含む、［１］から［６］のいずれか一項に記載の膜の調製方法。
［８］前記中央流体が０．０２ないし２重量％の添加剤を含む、［７］に記載の方法。
［９］前記添加剤がヒアルロン酸を含む、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］前記添加剤がホスホリルコリン基含有ポリマーを含む、［７］または［８］に記載の方法。
［１１］前記ポリマーが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性モノマーとのコポリマーを含む、［１０］に記載の方法。
［１２］前記コポリマーが、ポリ（（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート分子内塩）−ｃｏ−（ヒドロキシプロピルメタクリレート）−ｃｏ−（３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート））である、［１１］に記載の方法。
［１３］［１］から［６］のいずれか一項に記載の膜または［７］から［１２］のいずれか一項に従って調製された膜を備える拡散および／または濾過デバイス。
［１４］血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過における、［１］から［６］のいずれか一項に記載の膜または［７］から［１２］のいずれか一項に従って調製された膜の使用。
［１５］バイオ処理、血漿分画またはタンパク質溶液の調製における、［１］から［６］のいずれか一項に記載の膜または［７］から［１２］のいずれか一項に従って調製された膜の使用。
【図１】
0005619878.tif 000028
【図２】
0005619878.tif 000029
【図３】
0005619878.tif 000030
【図４】
0005619878.tif 000031
【図５】
0005619878.tif 000032
【図６】
0005619878.tif 000033
【図７】
0005619878.tif 000034