(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所適用ポリマをベースにした親水性の安定なゲル組成物であって、
ａ）キトサンを含み
ｂ）キトサンは有機酸溶液の添加を通じて溶解され
ｃ）組織修復能を増大させる１またはそれ以上の天然由来物質を含み
ｄ）ポリアミノプロピルビグアニド、グルコノラクトン、安息香酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムの混合物であり、各濃度がゲル組成物の全重量中０．１％乃至３０％の間で変化する肌に無害な保存料を含むことを特徴とするゲル組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のゲル組成物において、キトサンは２５，０００乃至１，２５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、主にヒドロゲル成分であり、ゲル組成物の全重量中２％乃至８％の間で変化する割合で提供されることを特徴とするゲル組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のゲル組成物において、前記有機酸溶液が、グリコール酸、乳酸、アルファヒドロキシエタン酸、アルファヒドロキシオクタン酸、アルファヒドロキシカプリル酸、リンゴ酸、クエン酸、および酒石酸から選択されるアルファヒドロキシ酸のファミリ由来であることを特徴とするゲル組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３に記載のゲル組成物において、組織修復能を向上させる天然由来物質が、スベリヒユ抽出物、セイクリッドフランキンセンス抽出物、コハコベ抽出物、セイヨウオオバコ抽出物、キンセンカ抽出物、フランキンセンス抽出物、ミルラ抽出物、ローマンカモミール抽出物、ローズゼラニウム抽出物、およびリノール酸から選択されることを特徴とするゲル組成物。
【請求項５】
請求項１乃至４に記載のゲル組成物において、各々の天然由来物質が、ゲル組成物の全重量中０．１％乃至４５％の間で変化する割合で含まれていることを特徴とするゲル組成物。
【請求項６】
請求項１の局所使用のゲル組成物を得る方法であって、
ａ）２％乃至８％ｗ／ｗのキトサンを含む１％乃至２％ｗ／ｖの弱有機酸溶液からキトサン溶液を用意するステップと、
ｂ）（ａ）で得られた溶液にゲル組成物の全重量中０．１％乃至３０％の間で変化する割合で、異なる複数の該保存料の混合物を添加するステップと、
ｃ）次いで溶液が均質になった時点で、ゲル組成物の全重量中０．１％乃至４５％の間で変化する割合で、継続的な撹拌の下、天然由来物質を添加するステップと、
ｄ）最後に、２％の水酸化ナトリウム溶液または１％乃至２％に希釈された有機酸溶液で、ｐＨが５．０乃至５．９に調整するステップと、
を具えることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載のキトサンヒドロゲルを得る方法において、前記有機酸溶液がアルファヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、アルファヒドロキシエタン酸、アルファヒドロキシオクタン酸、アルファヒドロキシカプリル酸、リンゴ酸、クエン酸、および酒石酸から選択されるアルファヒドロキシ酸のファミリ由来であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キトサンベースのゲルであって、特に、適用後に肌の保護膜を実現する賦形剤とともに調剤されるゲルに関する。
【０００２】
本発明は、主成分としてキトサンを混合することを特徴とする局所適用用ゲルに関する。
【０００３】
キトサンは天然由来であり、したがって生体適合性である。さらに、キトサンはその本質的な特徴に固有の抗菌性の性質（防かび剤および殺菌剤）を示す。キトサンはキチン脱アセチルによって商業的に得られるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン脱アセチル化線形ポリサッカライドに相当する。
【０００４】
キトサンは、水および産業廃棄物流内の重金属の吸着において、また、美容剤の開発においても有用とされてきた。さらに、部分的にアセチル化されたキチンおよびキトサン誘導体は、治療薬または移植部材の調達において重要な研究対象であった。キトサンを含む材料の生体適合性は、血、傷および骨において、特に評価されてきた。
【０００５】
キトサンはまた、ゲルを介する薬剤送達システムにおいて研究されてきた。（Ｃｏｈｙａ  Ｙ．Ｃｏｉｓ（１９９３）Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１０（１）：１−９）
【０００６】
本発明を実施するために、いくつかの混合物が溶液を得るのに用いられ、これらの溶液は、２％乃至８％の割合でキトサンからゲルの調整を可能にし、好適な治療特性を生成物に授ける他の成分と組み合わされ、炎症を起こした皮膚、表面の火傷、皮膚切除、剥離後、レーザ後および広くただれた皮膚上に適用される。
【０００７】
キトサン（ポリ−β−１，４−Ｄ−グルコサミン）は、天然のポリサッカライド誘導体であり、キチン（ポリ−β−１，４−Ｄ−アセチルグルコサミン）として知られており、これは主に甲殻類の貝殻に見られる。
【０００８】
生分解性ポリマの性質は、いくつかの物質（キトサン、ポーチュラカ、アルファヒドロキシ酸ペンタノールおよび無害の保存料）の添加を通じて、改良および改善されうる。火傷および広く損傷またはただれた肌において、容認された生分解性の成分および治療の性質を用いることにより、本発明を支持する生成ゲルは完全に生分解性であり、改良された性質を有し、低コストで得ることができる。
【０００９】
キトサンゲルは、有機酸溶液中にキトサンを溶解させることにより得られ、主に、良好な水溶性を有するグリコール酸、乳酸、アルファヒドロキシエタン酸、アルファヒドロキシオクタン酸、アルファヒドロキシカプリル酸、リンゴ酸、クエン酸および酒石酸といったアルファヒドロキシ酸タイプである。ヒドロゲルは、２５，０００乃至１，２５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲で、８０％より高い脱アセチル化度数を有するキトサンを用いることにより得られる。
【００１０】
ヒドロゲルの性質を向上させるために、パンテノールおよびポーチュラカ、および同じ性質の別の天然物質が、各々０．１乃至４５％の間の変化する割合で添加される。
【００１１】
驚くべきことに、安定した調剤が、ポーチュラカおよびパンテノールおよび別の天然成分をさらに含む少なくとも２つの保存料を混合させることにより、０．２％乃至１０％の割合で、単独の増粘剤としてキトサンを用いて調整され、ｐＨ５．０乃至５．９で得られ、火傷タイプの損傷および皮膚のただれを治療するために適切な性質を授け、損傷した組織の迅速な再生と治癒に導く。
【００１２】
添付の連続写真において、ヒドロゲルの効果は損傷を受けた皮膚上に認められる。図の説明は以下の通りである。
【図１】図１は、表面が火傷した人の脚を示す。
【図２】図２は、ヒドロゲル適用後、組織の層が保護された脚の部位を示す。
【図３】図３は、ヒドロゲル適用後、再生生成物を有する脚の部位を示す。
【図４】図４は、生成物適用３日後の部位であり、ヒドロゲルの治療の恩恵を示す、損傷を受けた組織の明らかな回復を示す。
【００１３】
ヒドロゲル調整法は以下の通りである。
【００１４】
蒸留水を入れたステンレススチール容器において、希釈された有機酸が添加され、均質化され、ヒドロゲル生成中は、ｐＨが４．０乃至４．５に維持され；次いで、製法に含まれるすべてのキトサンがゆっくりと添加され、完全に溶解するまでかき混ぜ続ける。
【００１５】
本発明に含まれるポリアミノプロピルビグアニド、グルコノラクトン、安息香酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウム保存料または他の保存料の混合物が、次いで添加され、ポーチュラカ、または他の天然抽出物、および次いでペンタノールと続く。
【００１６】
最後に、この方法を用いて、１％乃至２％の希釈有機溶液または２％の水酸化ナトリウム溶液が、ｐＨ５．０乃至５．９に調整される。
【００１７】
次いで、この溶液はフラクショニングされるまで、閉じた容器内に貯蔵される。
【００１８】
本発明において報告された構成は例示的なものであるが、本発明の範囲と保護を限定するものではない。
例１
キトサンパウダー                    ３．５０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５０ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．００ｇ
パンテノール                        ４．００ｇ
クエン酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．    ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例２
キトサンパウダー                    ４．００ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５ｇ
スベリヒユ抽出物                    ６．０ｇ
パンテノール                        ４．０ｇ
クエン酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．    ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例３
キトサンパウダー                    ４．００ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．０ｇ
パンテノール                        ６．０ｇ
乳酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．        ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例４
キトサンパウダー                    ８．０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．０ｇ
パンテノール                        ６．０ｇ
クエン酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．    ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例５
キトサンパウダー                    ３．５０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５０ｇ
グルコノラクトン／安息香酸ナトリウム／Ｃａ＋＋グルコン酸    １．５０ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．００ｇ
パンテノール                        ４．００ｇ
乳酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．        ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例６
キトサンパウダー                    ４．０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５０ｇ
グルコノラクトン／安息香酸ナトリウム／Ｃａ＋＋グルコン酸    １．５０ｇ
スベリヒユ抽出物                    ６．００ｇ
パンテノール                        ４．００ｇ
乳酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．        ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例７
キトサンパウダー                    ４．０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５０ｇ
グルコノラクトン／安息香酸ナトリウム／Ｃａ＋＋グルコン酸    １．５０ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．００ｇ
パンテノール                        ６．００ｇ
乳酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．        ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
例８
キトサンパウダー                    ８．０ｇ
ポリアミノプロピルビグアニド        １．５０ｇ
グルコノラクトン／安息香酸ナトリウム／Ｃａ＋＋グルコン酸    １．５０ｇ
スベリヒユ抽出物                    ４．００ｇ
パンテノール                        ６．００ｇ
乳酸１％ｐ／ｖ  ｃ．ｓ．ｐ．        ｐＨ５．５
希釈水，ｃ．ｓ．ｐ．                １００ｇ
【表１】
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【００１９】
最終生成物の明細：
外観、中粘度のゲル、浮遊状態で異物が存在しない、わずかに黄色がかった半透明な色。粘度５，０００乃至２０，０００ｃｐｓ。
ｐＨ値５．０乃至５．９
細菌学：病原菌不在および中温菌≦１００ＵＦＣ／ｇｒａｍおよび菌類および酵母≦１００ＵＦＣ／ｇ；
【００２０】
表１はヒドロゲル混合組成に保存料を含む重要性を示す；１乃至４の例において、組成の変化量は軽微だが、ただ１つの保存料を含むことが最も重要である；例５乃至８の例において、組成の変化量は軽微だが、成分内に保存料の混合物を含むことが最も重要である。大きな粘度変化が観察２か月で認められ、１乃至４の製剤における大幅な減少が生じ、菌類による明らかな微生物汚染が観察されることなどが、表の結果よりわかる。
【００２１】
この実験的な分析は、常温および相対湿度環境条件下（２５℃±２℃および６０±５％Ｈ）で実施された。
【００２２】
保存料の使用が、生成物を安定した状態に保つのに十分であることが予想されたので、（生成物の明細）の状態を保つのに保存料の混合物を用いる必要があることはまれで、驚くべきことである。１つの保存料のみの使用は、粘度に観察されたこれらの変化を予測しなかったであろう。
【００２３】
[従来技術]
火傷した表面や炎症を起こした皮膚のためのいくつかのゲルが開示されている。
【００２４】
通常ヒドロゲルは高い生体適合性を有し、医療移植片、傷の治療、および制御および持続放出形態の薬剤に用いられるのにも良候補である。
【００２５】
生体内および生体外でのキチンおよびキトサンの分解能がトミハタ（Ｋ．Ｔｏｍｉｈａｔａ  ａｎｄ  Ｙ．Ｉｋｅｄａ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １８，５６７−５７５（１９９７））によって研究された。生体外での減少はリゾチームの加水分解速度として、生体内の減少は実験動物の観察により計測できる。
【００２６】
結果は１００％アセチル化したキチンと６９％脱アセチル化したキトサンで急速に分解されたことを示す。
【００２７】
いくつかのヒドロゲルが、傷や火傷の治療用に開示されており、キトサンによって形成されたゲル、グリセロールおよび水が肌に適用されるとき保護膜を形成し、１乃至４％、好適には１％の濃度のキトサンが用いられる。このゲルは本質的に、スルファジアジン銀血管拡張剤、鎮痛薬、および抗炎症剤といった薬物担体として推薦される（ＵＳ４，６５９，７００）。
【００２８】
別のヒドロゲルは、反対電極性を有する賦形剤のため不溶性特性を有してもよい。（ＵＳ５，６２０，７０６）。
【００２９】
ヒドロゲルは、キトサンに類似のポリカチオンまたはキサンといったポリアニオンと複合体を形成する天然のポリカチオンといった多塩基の薬剤を含む。このヒドロゲルは、カプセル封入によって放出制御製剤によく用いられる。
【００３０】
別の開示されたヒドロゲルは、ポリビニルピロリドンと相互作用するキトサンに由来し、これらのヒドロゲルは、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）−キトサンゲル、より具体的には吸収ゲルであり、それらは肌に付着し、柔軟性を有して形状に適合されてもよい。このヒドロゲルは、別の調剤成分により、傷、火傷、美容マスクコーティングおよび美容エナメルコーティングとして用いられてもよい（ＥＳ２１１７８２５）。
【００３１】
キトサンおよびポリビニルピロリデンベースの別のゲルがまた開示されており、可塑剤を有するおよび有さない中和されたキトサンおよびポリ（ｎ−ビニルラクタム）の混合物からなる。ゲルはまた、傷またはドレッシングパッケージにおいて形成されてもよく、ここでは、親水コロイドは構造を損じることなく浸出物を吸収しうる。ゲルはまた経皮的な機器用の薬物担体として用いられてもよい（ＷＯ２００２／０２０７９）。
【００３２】
従来技術である別のキトサンゲルは、０．１乃至０．５％のキトサン、１乃至２％の多価アルコールの塩または糖を基礎としている。記載された塩はグリセロールニ塩基一リン酸である。
【００３３】
このゲルは、インサイチュで形成および非経口的に投与されてもよいし、非薬剤生成物を投与するための賦形剤として提供されてもよい（ＥＳ２２０５４７１）。
【００３４】
ゲルについて記載された別のキトサン製剤は、キトサンまたはその塩、ポリオールリン酸または糖リン酸、可塑剤および治療剤の使用を含む。これは、水溶性溶液または懸濁液を記載し、これらにおいて可塑剤はクエン酸トリエチルである。用いられたキトサンは４０％またはそれ以上の脱アセチル度を有する。
【００３５】
このゲルは、粘膜を越えて薬剤を送達させるのに用いられ、すなわち、投与は、鼻、膣、口または眼からとなる（ＷＯ２００５／０７９７４９）。
【００３６】
ゲルはまた、１度および２度の火傷の治療に有用な、ガラクトース、ペクチンおよびヒドロキシエチルセルロースモノマーの添加により部分的に加水分解されたコラーゲンをベースとした火傷の治療用に記載されている（ＵＳ２００３／０００８３０）。
【００３７】
従来技術の一部をなす別の開示されたゲルは、親水性のポリ（アルデヒド）および天然ポリマ、キトサンおよびポリ（アミン）内にあるその混合物を含むポリ（アミド）、ポリ（アミン）、ポリ（アルコール）およびそれらの混合物からなるグループから選択されるポリマの混合物から形成される（ＷＯ００／４７１４９）。
【００３８】
このゲルは、基本的に、活性剤担体または混合物として用いられ、傷ガーゼとしても用いられる。
【００３９】
ゲルはまた、ポリビニルアルコール、寒天およびゼラチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、グアールガムおよびアカシアガムといった１またはそれ以上の天然ポリマから調整されたキトサンを含まないポリマをベースとした火傷の治療用にもまた開示されている（ＷＯ０１／３０４０７）。
【００４０】
別のヒドロゲルが、防腐剤としてよりよく用いられるキトサンをベースとして開示されている。これは、５％乃至２５％の濃度範囲のキトサン、プロピレングリコール、エチレングリコールなど、および０．０５％乃至１％の濃度範囲の基本的なヨウ素から調整されたヨウ化キトサンである（ＵＳ２００２／０１１９２０５）。
【００４１】
人体の肌は平均で１．９ｍ２にすぎず、多くの機能の中でも病気に対するバリアとして作用し、廃棄物の除去や身体保護を可能とすることに加えて、体温調節に極めて重要である。肌が任意の傷により破壊または傷つけられた場合、肌の外傷の影響は身体の損傷を引き起こすだけでなく、内側組織内の生理的機能をも断絶する。
【００４２】
肌の治療は、灌流液と、コーティングスポンジまたは多孔性ソリッドとを通じて行われる。
【００４３】
キチンの繰り返し単位であるｎ−アセチルグルコサミンは、ヒアルロン酸に見られ、プロテインの網状組織を形成する役割を担っており、傷の治癒中に結合されるので、キトサンと同様に、キチンは、肌であるアミノ酢酸グルコサミンと同じものとして分析されてきた。キチンによって示される治癒速度は、傷に適用される薬剤の成分生成物としてその使用に導かれてきたので、キチン成分は迅速な皮膚の再生促進剤および傷の治癒賦活剤としても研究者らに認められてきた。
【００４４】
キトサンは、より低い治癒効率のため、キチン後の治癒処置の賦活剤であり、キチンｎ−アセチルグルコサミンと比べて、キトサンにおけるグルコサミン残余物の容量を増加させた。
【００４５】
キチンは動物界および植物界両方の自然界に広く分布している。実際に、第２の最も豊かな天然ポリマであり、セルロースがそれを越えるのみであり、よって再生可能な資源である。このポリマはグリコシド結合β（１□４）されたアミノ糖を含み、ここではＮ−アセチル−２−アミノ−２−デソキシ−Ｄ−グルコースユニット線形鎖を形成し、それらのいくつかは脱アセチル化される。天然キチンは６６％のアセチル化度数、すなわち３ユニットに１は脱アセチル化される。
【００４６】
キトサンはキチンの拡張性の脱アセチル化によって得られた線形ポリサッカサイドであり、グリコシドβ（１□４）タイプ結合によってそれらの間を結合させるキチン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンおよびＤ−グルコサミンに沿ってランダムに分布された（ベルヌーイ分布）２タイプの構造ユニットを含む。最後に、脱アセチル化されたキトサン構造は、図１、図２に示される。しかしながら、キチンを十分に脱アセチル化することは困難であり、通常キトサンとして知られているものは、通常４５％より大きい異なる脱アセチル度数を有するキチンファミリである。希釈酸水溶液に溶解されるべきキトサン量は、それをキチンと区別する一般に容認された基準である。
［図１．２］
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【００４７】
臨床環境で用いられるすべての生体適合材料は、身体内に移植されるときに生体組織と直接接触するので、優れた表面性質を有するべきものである。生体適合物質に対する最初の身体反応はこれらの性質によるものである。
【００４８】
キトサンは、治癒を促進させる人工皮膚として用いられてもよいし、薬剤放出用の賦形剤として用いられてもよい。塩基性のキトサンの投入およびそれらの生体適合性により、効果的な細胞成長の助けが可能となる。
【００４９】
キトサンに加えて、ゲル調整に特別な性質を授ける天然ポリマ、他の成分が含まれており、生成物により、炎症を起こしたり、火傷した皮膚、および表面の傷により良い作用が可能となる。
【００５０】
１つは、Ｂ５プロビタミンとしても知られているパンテノールであり、Ｄ−パンテノールは身体、正常な皮膚および髪の成分内でビタミンＢ５に変換され、その局所的な適用は、細胞の再生を促進させ、強力なモイスチャライザとなる。
【００５１】
局所的に適用されたパンテノールは、健康な肌からｄ−パントテン酸（または単にパントテン酸）に変換され、ミトコンドリアによって生化学エネルギ生成サイクルに作用し、脂質、タンパク質合成および脂質−タンパク質および炭水化物間のチェーンアタッチメントにとって必須である。
【００５２】
十分な量のｄ−パントテン酸が存在しない場合、角質化、色素脱失および剥離などのよく知られる皮膚の症状が生成じる。
【００５３】
パンテノールは肌を通して迅速に吸収され、パントテン酸となる。
【００５４】
高い肌浸透能と特別な加湿力を有するので、細胞の再生はｄ−パントテン酸の適用により促進される。それはさらに、老化した肌を保湿するのに貢献し、軽い肌の炎症への適用に理想的である（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｓｗｅｅｔｍａｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００５）。
【００５５】
ただれた肌の治療に局所適用される効果のある別の生体適合性物質がこのキトサンゲルに添加されてもよい。これらの材料の１つはポーチュラカであり、これは、スベリヒユで有名な植物性の抽出物から得られる。局所的に用いられる場合、この抽出物は良好な抗刺激効果および抗炎症効果を有する。ポーチュラカ抽出物は、湿疹や膿瘍といったいくつかの肌状態においてよく用いられてきた（Ｐｅｄｒｏ  Ｓａｎｃｈｅｘ  Ｓａｍｂｕｃｅｔｙ ｅｔ  ａｌ．Ｌａｓ  ｐｌａｎｔａｓ  ｓｉｌｖｅｓｔｒｅｓ．Ｌｏｓ  ｒｅｍｅｄｉｅｓ  ｈｉｓｔｏｒｉｃｏｓ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃｏｓ．Ｍｅｄ．Ｃｕｔａｎ．Ｉｂｅｒ．Ｌａｔ．２００３，３１（５）：３３７−３４６） 。治癒の性質を有し、それらの肌の治癒性質によって用いられるのに有用な別の天然成分が、セイクリッドフランキンセンス、コハコベ、セイヨウオオバコ、キンセンカ、フランキンセンス、ミルラ、ローマンカモミール、ローズゼラニウム、およびリノール酸からの抽出物である。