(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式:
【化１】
0005480131.tif 000014
(式中、Phは、フェニルであり、X1及びX2は、共に水素であるか或いはX1とX2が一緒になってCH2であり、R1は、保護基であり、R2は、フッ素、水素、又はOR3であり、ここで、R3は、保護基であり、波線は、隣接の二重結合がE配置か又はZ配置になる結合を示す)
の化合物の製造方法であって、下記式:
【化２】
0005480131.tif 000015
の化合物とジフェニルホスフィンオキシドとを、有機溶媒中のジフェニルホスフィンオキシド、塩基性水溶液及び相間移動触媒を含む二成分相反応混合物を用いて反応させて、式1の化合物を得る工程を含む、前記方法。
【請求項２】
R1が、シリル保護基である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1が、tert-ブチルジメチルシリル基である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R2が、フッ素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
R2が、tert-ブチルジメチルシリルオキシドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
R2が、フッ素又はtert-ブチルジメチルシリルオキシドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
X1とX2が一緒になってCH2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒が、ジエチルエーテル、メトキシフェニルエーテル、エチルフェニルエーテル、メチルプロピルエーテル、エチルビニルエーテル、ハロエチルエーテル、ベンジルエーテル、ジブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ブチルフェニルエーテル、ブチルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が、t-ブチルメチルエーテルを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基性水溶液が、無機塩基を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
無機塩基が、水酸化カリウムである、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
塩基性水溶液が、有機塩基を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
有機塩基が、Me4NOH、Et4NOH、BnMe3NOH、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
相間移動触媒が、一つ以上の四級アンモニウム塩を含む、請求項1〜14に記載の方法。
【請求項１６】
相間移動触媒が、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイドを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
反応させる工程が、0℃〜40℃の範囲にある温度で行われる、請求項1〜16に記載の方法。
【請求項１８】
反応させる工程が、10℃〜30℃の範囲にある温度で行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
反応させる工程が、室温で行われる、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
2007年5月30日に出願の米国仮出願第60/940,866号の35 U.S.C. §119(e)による恩典をここに主張し、この全体の開示内容は本願明細書に含まれるものとする。
開示の分野
本開示は、一般的には、ホスフィンオキシドビタミンD前駆物質に関する。より詳しくは、本開示は、金属水素化物塩基を用いる代わりに、脱プロトンのための塩基水溶液と相間移動触媒を用いてホスフィンオキシドビタミンD前駆物質を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンD類似体、例えば、lα-フルオロ-25-ヒドロキシ-16-23E-ジエン-26,27-ビスホモ-20-エピ-コレカルシフェロール、25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-26,27-ビスホモ-19-ノル-20-エピコレカルシフェロール、lα,25-ジヒドロキシ-18-ノルビタミンD3、lα,25-ジヒドロキシ-18,19-ジノルビタミンD3、lα-フルオロ-25-ヒドロキシコレカルシフェロール、lα-フルオロ-25-ヒドロキシエルゴカルシフェロールは、薬剤活性を有することが既知であり、乾癬や腫瘍性疾患のような種々の症状を治療するのに有効である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
以下の式1の重要なホスフィンオキシド化合物は、このようなビタミンD類似体の効率的合成に用いられ、ビタミンのA環を与える。式1の化合物の特定の種類は、言及した薬理的に活性なビタミンD類似体の合成に有益な中間体であることが既知である(例えば、欧州特許公開第0 808 833号を参照のこと)。式1の化合物の残りの種類は、上記方法に有効であるように変性することができ、他のビタミンDの類似体を製造するのに用いることもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記式の化合物を製造する方法を提供する:
【０００５】
【化１】
0005480131.tif 000002
【０００６】
(式中、Phは、フェニルであり、X1及びX2は、共に水素であるか或いはX1とX2が一緒になってCH2であり、R1は、保護基であり、R2はフッ素、水素、又はOR3であり、ここで、R3は、保護基であり、波線は、隣接の二重結合がE配置か又はZ配置になる結合を示す)の化合物を得る、前記製造方法が開示される。本方法は、下記式の化合物:
【０００７】
【化２】
0005480131.tif 000003
【０００８】
(式中、X1、X2、R1、R2、及び波線は、上記の通りである)
と、有機溶媒中ジフェニルホスフィンオキシド、塩基性水溶液及び相間移動触媒を含む二成分相反応混合物とを反応させて、式1の化合物を得ることを含む。
態様及び利点は、更に、以下の詳細な説明を検討することによって当業者に明らかになるであろう。本方法は実施態様が様々な形で可能であるが、以後の説明は、開示内容が説明的であるという了解の下で個々の実施態様を含み、本明細書に記載される個々の実施態様に本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式1の化合物(“化合物1”)を製造するための改良方法である。本方法は、式2の化合物(“化合物2”)における塩素を塩基性水溶液を用いたホスフィンオキシドで置き換えて、化合物1を得ることを含む。化合物1と化合物2の構造を以下に示す。
化合物1は、下記式の化合物である:
【００１０】
【化３】
0005480131.tif 000004
【００１１】
(式中、Phは、フェニルであり、X1及びX2は、共に水素であるか或いはX1とX2が一緒になってCH2であり、R1は、保護基であり、R2はフッ素、水素、又はOR3であり、ここで、R3は、保護基であり、波線は、隣接の二重結合がE配置か又はZ配置になる結合を示す)
明確にするために、波線は、以下の二つの構造の省略表現である:
【００１２】
【化４】
0005480131.tif 000005
【００１３】
化合物1がビタミンD類似体を製造する多くの合成経路に使用し得るので、環炭素とOR1置換基及びR2との間の結合が最終合成に必要とされるα又はβ配置であり得る。
化合物1と類似の化合物を調製する以前の方法は、米国特許第6,603,030号(“‘030特許”)に記載されている。‘030特許において、化合物2と類似の化合物をジフェニルホスフィンオキシドの塩と反応させて、化合物1を形成している。無水条件下、強塩基、例えば、金属水素化物がジフェニルホスフィンオキシドからプロトンを取り出して、無水溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド中で安定である、ジフェニルホスフィンオキシド金属塩を形成する。次に、金属塩と化合物2のハライドとをアニオン求核置換機序を経て反応させて、化合物1を形成する。
ここに開示された方法においては、水と有機溶媒の二相システムが使われている。このように、‘030特許プロセスにおいて形成されるタイプの塩は、それが水と反応することから存在させることができない。むしろ、化合物2のハロゲン化アルキルとジフェニルホスフィンオキシドとの間の求核置換反応が有機相で生じ、続いてHCl分子の脱離が塩基性部分と関連する相間移動触媒、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム(Bu4NOH)によって行われて、化合物2を形成する。この例において、塩基、Bu4NOHは、水相において水酸化カリウムとテトラブチルアンモニウム塩、例えば、Bu4NBrとの間の反応から形成することができ、これが有機相へ移動する。
本明細書に開示されるように、化合物1は、下記式の化合物2を、有機溶媒中のジフェニルホスフィンオキシド、塩基性水溶液及び相間移動触媒を含む二成分相反応混合物を用いて反応させて、式1の化合物を得ることによって製造される:
【００１４】
【化５】
0005480131.tif 000006
【００１５】
(式中、X1、X2、R1、R2及び波線は、上記の通りである)。
理論によって縛られることを望まないが、開示された方法において、化合物2の塩化アリルとジフェニルホスフィンオキシドが反応して、五価のリン中間体を形成することが仮定される。五価のリン化学の考察については、例えば、Moriarty, et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 109-100:237-240 (1996); Moriarty, et al., J. Am. Chem.. Soc., 112:8575-8577 (1990); and Moriarty, et al., J. Am. Chem. Soc., 113: 9374-9376 (1991)を参照のこと。次に、相間移動触媒は、水相から有機相まで水酸化イオンに付き添い、五価のリン中間体と反応するとともに化合物2を形成することができる。相間移動触媒の説明については、例えば、Rabinovitz, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25:960-970 (1986)を参照のこと。
任意の適切な反応温度を用いることができ、室温反応条件が適度な時間(例えば、約2時間)で結果を生じることが分かった。このように、好ましい範囲には、約0℃〜約40℃、約10℃〜約30℃、室温(例えば、約20℃〜約25℃)が含まれる。
水の溶解性が非常に低い相対的に無極性の溶媒は、好ましくは有機相、例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はベンゼンに用いられる。二成分相反応混合物に好ましい有機溶媒は、環境にやさしいものである。適切な例としては、ジエチルエーテル、メトキシエーテル、エチルフェニルエーテル、メチルプロピルエーテル、エチルビニルエーテル、ハロエチルエーテル、ベンジルエーテル、ジブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ブチルフェニルエーテル、ブチルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテル、及びt-ブチルメチルエーテルが挙げられる。環境にやさしい有機溶媒として、t-ブチルメチルエーテルが好ましい。
水相のための塩基性化合物は、有機塩基又は無機塩基であり得る。適切な無機塩基としては、LiOH、NaOH、Cs(OH)、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Al(OH)3及び水酸化カリウムが挙げられるがこれらに限定されず、水酸化カリウムが好ましい。適切な有機塩基としては、水酸化ジエチルジメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム(Me4NOH)、水酸化テトラエチルアンモニウム(Et4NOH)及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(BnMe3NOH)又は任意の水酸化テトラアルキルアンモニウム又は水酸化テトラアリールアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。
反応は、相間移動触媒の存在下に行われる。四級塩やクラウンエーテルが企図される。塩化物、臭化物、硫酸水素塩、ヨウ化物、アンモニウム塩、ホスホニウム塩を含む四級塩が好ましい。四級アンモニウム塩やホスホニウム塩が好ましい。
四級アンモニウム塩としては、以下の表1に確認されるものが挙げられるがこれらに限定されない。トリエチルベンジルクロライドやテトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイドが好ましい。
【００１６】
0005480131.tif 000007
【００１７】
0005480131.tif 000008
【００１８】
0005480131.tif 000009
【００１９】
ホスホニウム塩としては、ビス(トリフェニルホスホラニリデン)アンモニウムクロライド、(1-ヘキサデシル)トリ-n-ブチルホスホニウムブロマイド、テトラ-n-ブチルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムヘキサフルオロアンチモネート、テトラフェニルホスホニウムヨーダイド、テトラフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート、(トリフェニルメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドが挙げられるがこれらに限定されない。
化合物2は、下記式の化合物を例えば、N-クロロスクシンイミド又はメシルクロライド/ルチジン/塩化リチウムの混合物又はトリホスゲンを用いて塩素化することによって製造することができる:
【００２０】
【化６】
0005480131.tif 000010
【００２１】
(式中、X1、X2、R1、R2、及び波線は、上記の通りである)。
化合物2は、化合物3のアリルアルコールを化合物2のアリルクロライドに塩素化することによって化合物3から得られる。この塩素化は、ヘキサン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行われる。各モルの化合物3については、二分の一(1/2)モル以上のトリホスゲン、二(2)モル以上のN-クロロスクシンイミド又は二(2)モル以上のメシルクロライドと四(4)モル以上の塩化リチウムの混合物が塩素源として使用し得る。少なくとも2当量の有機塩基、好ましくはピリジンのような非プロトン性アミン塩基又は好ましくはトリエチルアミンが含まれるべきである。温度は、決定的なものではなく、-30℃〜50℃の範囲にあってもよい。約0℃の温度が好ましい。
多くの種類の化合物3が既知である。例えば、Perlman et al., Novel synthesis of 19-nor-vitamin D compounds, Tetrahedron Lett., 32(52):7663-6 (1991); Courtney et al., Asymmetric synthesis of a key ring A synthon for lα-hydroxy-19-nor vitamin D, Tetrahedron Lett., 39(21):3363-3366 (1998); Shiuey et al. Total synthesis of la-fluoro-25-hydroxycholecalciferol and -ergocalciferol., J. Org. Chem. 55(1):243-7 (1990); Reddy, Synthesis and activity of 3-epi vitamin D3 compounds for use in treatment of disorders involving aberrant activity of hyperproliferative skin, parathyroid, and bone cells, WIPO PCT Publication No. WO 98/51663; Sotojima, Preparation of cyclohexylideneethanol derivatives as intermediates for lα-hydroxy- and lα,25-dihydroxyvitamin D3; JP Kokai No. 05279283; Baggiolini et al., Stereoselective total synthesis of lα,25-dihydroxycholecalciferol, J. Am. Chem. Soc., 104(10):2945-8 (1982)を参照のこと。残りの種類の化合物3は、当該技術において既知の手順を用いてこれらの既知の化合物から製造することができる。このような製造は、当業者の技術の充分に範囲内である。
【００２２】
本発明の上記方法のいずれにおいても、R1は、適切な任意の保護基であり得る。適切な保護基の選択は、当業者の範囲内である。例えば、適切な保護基は、Wuts et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., (Wiley Interscience: Hoboken, NJ) 2007に記載されている。ヒドロキシ保護基とは、化学反応の間(好ましくはヒドロキシ基が容易に復帰するように)、具体的には、酸性加水分解又は塩基性加水分解の間、ヒドロキシ基を保護する任意の化合物を意味する。シリル保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリル(“TBDMS”又は“TBS”)が好ましい。
R2は、フッ素、水素、又は保護ヒドロキシル基であり得る。保護ヒドロキシ基は、酸素が環に結合し、保護基によって保護されている基である。上記のように、適切な保護基の選択は、当業者の範囲内である。例えば、適切な保護基は、Wuts et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., (Wiley Interscience: Hoboken, NJ) 2007に記載されている。好ましい保護ヒドロキシ基としては、シリル保護ヒドロキシ基、例えば、TBSによって保護されたヒドロキシが含まれる。TBS保護ヒドロキシ基の使用により、tert-ブチルジメチルシリルオキシド(“TBDMSO”)であるR2になる。本発明に用いられる任意の化合物について、R1及びR2は、同じか又は異なるヒドロキシ保護基を用いてもよい。好ましい方法において、R1はTBSであり、R2はフッ素又はTBDMSOである。
本発明の他の好ましい方法において、R1はTBSであり、R2はOR3であり、R3はTBSである。更に他の好ましい方法において、R1はTBSであり、R2はフッ素である。更に他の好ましい方法において、R1はTBSであり、R2は水素である。本発明において、化合物1、2及び3は、P(O)(Ph)2、Cl及びOHを、それぞれ、シス又はトランスの位置で有し得る。これらの化合物のいずれにおいても、R1及びR2は、これらが結合されているシクロヘキサン環の平面の上に
【化７】
0005480131.tif 000011
【００２３】
又は下に
【化８】
0005480131.tif 000012
【００２４】
存在することができる。双方が上にあっても、双方が下にあっても、又は一方が上にあって、もう一方が下にあってもよい。
以下の実施例は、説明のために示され、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
3S-(3α,5β,Z)-2-2-2-メチレンビス(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリルオキシシクロヘキシリデンエチルジフェニルホスフィンオキシドの調製
【化９】
0005480131.tif 000013
【００２６】
水酸化カリウム(1.0g、17.97ミリモル)を、水(0.5mL)に溶解し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)(40mL)中相間移動触媒としてのテトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド(TBAB)(1.16g、3.59ミリモル)と、ジフェニルホスフィンオキシド(2.9g、14.37ミリモル、クロロジフェニルホスフィンから調製した)の混合物に室温で添加した。15分間撹拌した後、MTBE(15mL)中クロロ-化合物(Z)-(1 S,5R)-1,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-(2-クロロエチリデン)-2-メチレンシクロヘキサン(5.0g、11.98ミリモル)の溶液を滴下した(5-10分の間に)。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、少量の出発物質(5-10%)のみを示した。反応生成物を、MTBE(50mL)と水(25mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(25mL)と食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物(6.0g)をカラムクロマトグラフィ(EA:ヘキサン)で精製して、2.5g(〜50%)の所望のホスフィンオキシドを得た(HPLC純度が所望の94%)。この物質をカラムクロマトグラフィ(EA:ヘキサン)で再精製して、1.7gの純物質(1.7g、HPLC = 96.04%)を得た。1H NMRとHPLCによって同定と純度を証明した。残りの画分を集め、次のバッチに添加した。
塩基として、水酸化カリウムの代わりにそれぞれMe4NOH、Et4NOH、BnMe3NOHを用いても、肯定的な結果が得られた。
上記の説明は、理解を明らかにするためにだけ示され、本発明の範囲内の変更が当業者に明らかであり得るように、不必要な制限がそこから理解されるべきではない。
明細書全体に、方法が工程、成分、又は材料を含むように記載されている場合、特に記載されない限り、組成物が、本質的に詳述した工程、成分又は材料の任意の組み合わせからなり得るか又は詳述した工程、成分又は材料の任意の組み合わせからなり得ることも企図される。
本明細書に開示される方法、及びその個々の工程の実施は、手で及び/又は電子装置によって行われ得る。方法を具体的な実施態様によって記載してきたが、当業者は、方法と関連付けられた作用を行う他の方法が用いられてもよいことを容易に理解するであろう。例えば、特に記載されない限り、種々の工程の順序は、方法の範囲又は真意を逸脱せずに変更されてもよい。更に、個々の工程の一部が、追加の工程に合わせられ、省略され、又は更に細分され得る。
本明細書に引用したすべての特許、出版物及び参考文献の記載は、本願明細書に完全に含まれるものとする。本開示と組み込まれた特許、出版及び参考文献との間が不一致の場合には、本開示が支配すべきである。