(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005400626.tif 000270
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は、水素、臭素または塩素である｝、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５員または６員の複素環カルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メチルチオまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１６は、式
【化２】
0005400626.tif 000271
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであるか
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
または、
Ｒ３は、式
【化３】
0005400626.tif 000272
（式中、＃は、Ｙへの結合点である）
の基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである｝
の基である］
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２がフェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４が、水素または塩素であり、
Ｒ１６が、式
【化４】
0005400626.tif 000273
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであり
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
請求項１に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３はモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化５】
0005400626.tif 000274
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１であり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２であり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
0005400626.tif 000275
（式中、Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化７】
0005400626.tif 000276
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲンである）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
Ｘ１は、塩素またはフッ素である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ｂ］式
【化８】
0005400626.tif 000277
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１６は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルである）
の化合物を、式
【化９】
0005400626.tif 000278
（式中、Ｒ２は請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、または−ＢＦ３−Ｋ＋である）、
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
Ｘ２は、ヨウ素または臭素である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｑは、ボロン酸ピナコールエステルである、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ｃ］式
【化１０】
0005400626.tif 000279
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化１１】
0005400626.tif 000280
（式中、Ｒ１６は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血液疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
血液疾患の処置および／または予防用の請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
骨髄、末梢血または臍帯血に由来する成人造血性幹細胞の効率的な生体外増殖のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾおよびトリアゾロピリミジン類およびそれらの製造方法、並びに、疾患の、特に血液疾患の、好ましくは白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーに属する。特異的基質は、とりわけ、細胞骨格タンパク質および転写因子である。２つのアイソフォーム、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βが今日までに同定された（Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81）。両アイソフォームは、主に休止している増殖していない細胞において、恒常的に活性である。
【０００３】
ＧＳＫ３βは、Wnt/Wingless シグナル伝達経路において、中心的に重要である。後者は、最も重要な、進化的に保存されているシグナル伝達系の１つである。Wnt シグナルは、胚発生における非常に初期のパターン形成過程を制御し、それらは、中胚葉の形成および多くの器官を誘導し、そして、幹細胞の増殖および分化を制御する（Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56)。Wnt シグナル伝達経路の細胞内区画化があり、かくして、幅広い様々な過程の制御を可能にしている。Wnt カスケードの内で、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３は、とりわけ、構造分子のアキシン（axin）、腫瘍抑制タンパク質ＡＰＣおよび転写補因子β−カテニンが属する多タンパク質複合体の一部を形成する。これに関連して、β−カテニンは、ＧＳＫ３βの主要な基質である。このＧＳＫ３βに媒介されるリン酸化の結果は、β−カテニンのプロテアソーム分解である。ＧＳＫ３活性の阻害は、細胞内のβ−カテニンの蓄積を導き、続いて細胞核への移行を伴う。そこで、β−カテニンは、転写複合体の補因子として作用し、かくして所定の標的遺伝子の発現を部分的に担う。
【０００４】
放射線療法または化学療法は、癌の制御への標準的アプローチのうちにある。両タイプの療法は、それらの標的細胞に関して非特異的であり、即ち、腫瘍細胞のみならず、形質転換していない増殖している細胞も影響を受ける。これらの形質転換していない増殖している細胞には、とりわけ好中球の顆粒球になる造血性前駆細胞も含まれる。好中球数の顕著な減少は、好中球減少症と呼ばれる。化学療法または放射線療法に誘導される好中球減少症は、臨床的には、感染への易罹患性の増加をもたらす。好中球減少症が実質的であれば、罹患率の増加があり、いくつかの状況では、療法の死亡率の増加もある（O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636）。
【０００５】
ＧＳＫ３活性の阻害は、造血幹細胞の増殖および分化の速度の上昇を導き、従って、治療により誘導される好中球減少に関して、治療介入に利用できる。
【０００６】
ＷＯ２００６／０４４６８７は、癌の処置用のキナーゼ阻害剤として、イミダゾピリミジニルアミン類の使用を記載しており、ＷＯ０１／０８３４８５は、とりわけ喘息および癌の処置用のイミダゾ−およびトリアゾロピリミジン類を開示している。ＷＯ２００５／０４４７９３は、とりわけ、鬱病の処置用のＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）受容体アンタゴニストとしてのイミダゾピリミジニルアミン類の使用を開示している。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物の血液疾患、好ましくは好中球減少症の処置用のＧＳＫ３β阻害剤として、新規化合物を提供することである。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
0005400626.tif 000002
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は、水素、臭素または塩素である｝、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５員または６員の複素環カルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
【０００９】
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１０】
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メチルチオまたはシクロプロピルであり、
【００１１】
Ｒ１６は、式
【化２】
0005400626.tif 000003
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであるか
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
【００１２】
または、
Ｒ３は、式
【化３】
0005400626.tif 000004
（式中、＃は、Ｙへの結合点である）
の基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである｝
の基である］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１４】
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００１５】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１８】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１９】
本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２０】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する。
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２１】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２２】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２３】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２４】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２５】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２６】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２７】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２８】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００２９】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを表す。
【００３０】
シクロアルキルは、通常３個ないし６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルについて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
複素環は、５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、単環式複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。
【００３２】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環内原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの群から、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、芳香族性の単環式または二環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３３】
Ｒ３を表し得る基の式中、その横に＃がある線の末端は、各場合で炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ３が結合している原子への結合の一部を形成する。
Ｒ１６を表し得る基の式中、その横に＊がある線の末端は、各場合で炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ１６が結合している原子への結合の一部を形成する。
【００３４】
好ましいのは、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は、水素、臭素または塩素である｝、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５員または６員の複素環カルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
【００３５】
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００３６】
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メチルチオまたはシクロプロピルであり、
【００３７】
Ｒ１６が、式
【化４】
0005400626.tif 000005
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであり
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は、水素または塩素である｝、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５員または６員の複素環カルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
【００３９】
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５員または６員の複素環、または５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００４０】
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルであり
｛ここで、アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
【００４１】
Ｒ１６が、式
【化５】
0005400626.tif 000006
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであり
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素またはメチルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４２】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル、ジヒドロキシブチルアミノカルボニル、ジヒドロキシペンチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
【００４３】
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
そして、
ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００４４】
Ｒ２がフェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４が、水素または塩素であり、
【００４５】
Ｒ１６が、式
【化６】
0005400626.tif 000007
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであり
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４６】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３はモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化７】
0005400626.tif 000008
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１またはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２またはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４７】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３はモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化８】
0005400626.tif 000009
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１であり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２であり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４８】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３はモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化９】
0005400626.tif 000010
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１であり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２であり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４９】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３はモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化１０】
0005400626.tif 000011
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルである
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５０】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、１,３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）
そして、
ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
【００５１】
そして、
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００５２】
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化１１】
0005400626.tif 000012
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルである）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５３】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、１,３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、ピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）｝、
【００５４】
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化１２】
0005400626.tif 000013
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１またはＯであり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２またはＯであり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５５】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、１,３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、ピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）｝、
【００５６】
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化１３】
0005400626.tif 000014
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１であり
（ここで、Ｒ１１は、水素である）、
Ｙは、ＮＲ１２であり
（ここで、Ｒ１２は、水素である）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５７】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ１５であり
｛ここで、Ｒ１５は水素である｝、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、１,３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択され
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、ピペラジニルカルボニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルは、１個ないし３個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい）｝、
【００５８】
Ｒ２が、フェニルであり
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ１６が、式
【化１４】
0005400626.tif 000015
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５９】
好ましいのは、また、式
【化１５】
0005400626.tif 000016
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである｝、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルである｝、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され
【００６０】
そして、
ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５員または６員の複素環であり
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５員または６員の複素環である
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００６１】
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであり
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
【００６２】
Ｒ３は、２−ピリジル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであるか
｛ここで、２−ピリジル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
【００６３】
または、
Ｒ３は、式
【化１６】
0005400626.tif 000017
｛ここで、＃はＹへの結合点である｝
の基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メチルチオまたはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである］
に相当する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００６４】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＨであり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｘが、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルである｝、
Ｙが、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである｝、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｒ１３は、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５員または６員の複素環である
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００６５】
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルであり
｛ここで、アリールおよびチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５員または６員の複素環、５員または６員の複素環カルボニル、５員または６員の複素環メチルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、複素環、複素環カルボニル、複素環メチルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
アリールの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
【００６６】
Ｒ３が、２−ピリジル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであるか
｛ここで、２−ピリジル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択され
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
【００６７】
または、
Ｒ３が、式
【化１７】
0005400626.tif 000018
｛ここで、＃はＹへの結合点である｝
の基であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素またはメチルであり、
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
Ｒ１０が、水素またはメチルである、
式（Ｉａ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００６８】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＮまたはＣＨであり、
ｎが、０の数であり、
Ｘが、ＮＲ１１、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１１は、水素である｝、
Ｙが、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり
｛ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルである｝、
Ｒ１が、水素、トリフルオロメチル、メチルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり
｛ここで、Ｒ１３は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである｝、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、インドリルまたはキノリニルであり
｛ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、インドリルおよびキノリニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルからなる群から相互に独立して選択されるか
（ここで、ベンジルオキシは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲンからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
フェニルの置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する｝、
Ｒ３が、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり
｛ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素またはメチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素である、
式（Ｉａ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００６９】
好ましいのは、また、式中、ＡがＣＨである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＡがＮである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ｎが０の数である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮＲ１１である（ここで、Ｒ１１は水素である）、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＹがＮＲ１２である（ここで、Ｒ１２は水素である）、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００７０】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、水素、トリフルオロメチルまたはメチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が水素またはメチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ１３である（ここで、Ｒ１３はモルホリニルである）、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００７１】
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルである（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００７２】
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルである（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００７３】
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ７が水素またはメチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００７４】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１６が、式
【化１８】
0005400626.tif 000019
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルであり、
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法に関し、その方法では、
［Ａ］式
【化１９】
0005400626.tif 000020
（式中、Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２０】
0005400626.tif 000021
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素である）
の化合物と反応させる、
【００７６】
または、
［Ｂ］式
【化２１】
0005400626.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１６は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはヨウ素または臭素である）
の化合物を、式
【化２２】
0005400626.tif 000023
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、−ＢＦ３−Ｋ＋である）、
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させる、
【００７７】
または、
［Ｃ］式
【化２３】
0005400626.tif 000024
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２４】
0005400626.tif 000025
（式中、Ｒ１６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる。
【００７８】
方法［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じてマイクロ波中で、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで行う。
【００７９】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、または、他の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムが好ましい。
【００８０】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、例えば、塩化メチレンまたはトリクロロメタン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、または、エーテル類、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または、他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、または、これらの溶媒の混合物であり、イソプロパノールまたはジメチルスルホキシドが好ましい。
【００８１】
方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、触媒の存在下、必要に応じてさらなる反応剤の存在下、必要に応じてマイクロ波中、好ましくは室温ないし１５０℃の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで行う。
【００８２】
鈴木反応条件用の触媒の例は、通常のパラジウム触媒であり、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリスシクロヘキシルホスフィン、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１,４−ナフトキノン）パラジウムダイマー、アリル（クロロ）（１,３−ジメシチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウムまたはパラジウム（ＩＩ）アセテート／ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの触媒が好ましい。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムも、パラジウム源として用いることができる。
【００８３】
さらなる反応剤の例は、酢酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムまたはナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、さらなる反応剤としては、例えば、酢酸カリウムおよび／または水性炭酸ナトリウム溶液が好ましい。
【００８４】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、または、カルボキサミド類、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、アルキルスルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、または、Ｎ−メチルピロリドンまたはアセトニトリル、または、アルコール類、例えばメタノールまたはエタノールおよび／または水と溶媒の混合物であり、ジオキサンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の１種の水との混合物が好ましい。
【００８５】
方法［Ｃ］による反応は、方法［Ａ］について示した反応条件下で行う。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発化合物から、既知方法により合成できる。
【００８６】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、適当な出発化合物から既知方法により合成できるか、または、実施例のセクションに記載した方法と同様に製造できる（実施例１Ａないし６Ａ）。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２５】
0005400626.tif 000026
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２６】
0005400626.tif 000027
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００８８】
この反応は、方法［Ａ］について示した反応条件下で行う。
ラジカルＹを、反応中に、必要に応じて、当業者に知られている保護基で保護し、それを反応後に標準的な方法により除去する。
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または適当な出発化合物から既知方法により合成できる。
【００８９】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２７】
0005400626.tif 000028
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４およびＸ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２８】
0005400626.tif 000029
（式中、Ｒ１６は上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００９０】
この反応は、方法［Ａ］について示した反応条件下で行う。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、適当な出発化合物から既知方法により合成できるか、または、実施例のセクションに記載した方法と同様に製造できる（実施例９Ａないし１１Ａおよび実施例５０Ａないし５３Ａ）。
【００９１】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化２９】
0005400626.tif 000030
【００９２】
スキーム２：
【化３０】
0005400626.tif 000031
【００９３】
スキーム３：
【化３１】
0005400626.tif 000032
【００９４】
スキーム４：
【化３２】
0005400626.tif 000033
【００９５】
スキーム５：
【化３３】
0005400626.tif 000034
【００９６】
本発明による化合物は、予想できなかった価値ある薬理的および薬物動態的効果の範囲を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明は、さらに、障害、好ましくは血液疾患、特に白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００９７】
従って、本発明による化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、変性症、認知症、うつ病、攻撃性、脳血管性虚血、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、神経外傷性障害、例えば、卒中；２型真性糖尿病および関連障害、例えば、代謝症候群または肥満症、１型真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、高カルシウム血症、高血糖症、高脂血症、グルコース・ガラクトース吸収不良症、全般的な内分泌の機能不全、例えば、膵臓炎；血液疾患、例えば、後天性および先天性好中球減少症、顆粒球減少症、後天性および先天性白血球減少症、後天性および先天性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、後天性および先天性血小板減少症、白血球機能不全、血液凝固の機能障害、胚性および成体幹細胞の生体外増殖、胚性および成体幹細胞の、および骨髄の生体外分化、移植片対宿主反応；癌、例えば、緑内障、乳癌、結腸腫瘍、胃腸腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、骨髄腫瘍、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、前立腺腫瘍、肺癌、腎臓腫瘍；喘息、進行性の完全に可逆性ではない気道の閉塞、肺炎、肺機能不全；炎症性障害、例えば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、グラム陰性およびグラム陽性細菌による感染、ウイルス感染、例えばカンジダ・アルビカンスによる真菌感染、ＨＩＶ感染およびＨＩＶに関連する感染、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎、寄生虫感染；脱毛、精子運動能の低下、創傷治癒；骨粗鬆症、骨髄障害、骨および関節の障害；心血管障害、例えば、心臓の欠陥、心不全、心臓の線維症、心不整脈、心筋梗塞、薬物または物質に誘導される心毒性、アテローム性動脈硬化症、高血圧の予防および／または処置に適する。
【００９８】
本発明による化合物は、さらに、骨髄、末梢血または臍帯血に由来する成人造血性幹細胞の効率的な生体外増殖のために用いることもできる。
【００９９】
かくして増やされた細胞を、次いで、骨髄破壊的治療により誘導される血球減少の削減のために、または、治療的移植の枠組み内で、または、血液系の障害、例えば、白血病のために、または、遺伝子治療のために増殖後に遺伝子操作された細胞で、使用することができる。
【０１００】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物の使用による、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せにおいて適する有効成分は、以下のものである：
【０１０２】
本発明による化合物の臨床使用される化学療法剤との組合せは、様々な腫瘍性疾患の処置結果の有意な改善を導き得る。化学療法剤は、腫瘍細胞の分裂速度を抑制し、かつ／または、固形腫瘍の新血管新生を防止する物質である。これらには、とりわけ、タキサン類、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル、腫瘍細胞の有糸分裂を阻害する物質、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンの群からの物質が含まれる。白金誘導体のクラスからの物質、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはロバプラチン（lobaplatin）。化学療法剤には、さらに、アルキル化剤のクラスからの物質、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトジン（streptozin）、ダカルバジンまたはテモゾロミドが含まれる。化学療法剤には、また、抗代謝剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体またはアデノシンデアミナーゼ阻害剤も含まれる。このクラスの物質には、とりわけ、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが含まれる。化学療法剤として用いられるのは、また、とりわけ、酵素、抗腫瘍性抗体およびリンホカインを含む天然物またはそれらの誘導体である。これらには、例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｖ（ara-V）、パクリタキセル、ミトラマイシン、ミトラマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（例えば、ＩＦＮ−アルファ）およびエトポシドが含まれる。抗増殖および／または抗血管形成効果を有する他の化学療法剤は、とりわけ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ＤＡＳＴ阻害剤（ＢＡＹ７３−４５０６）である。
【０１０３】
本発明は、さらに、有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、骨髄、末梢血または臍帯血に由来する成人造血性幹細胞の生体外増殖の方法に関する。
【０１０４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは、耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
【０１０５】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、および／または、改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１０６】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【０１０７】
経口投与が好ましい。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０８】
本発明の化合物は、上述の投与形に変形できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と混合することにより、既知方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【０１１０】
非経腸投与では、２４時間につき約５ないし５００ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると一般的に明らかになった。経口投与の量は、２４時間につき約５ないし５００ｍｇである。
【０１１１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【０１１２】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。表記「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含むことを意味する。
【実施例】
【０１１３】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
0005400626.tif 000035
【０１１４】
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：装置: HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１５】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１６】
方法３：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法４：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法５：ＭＳ装置タイプ：Warters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法６：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法７：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２１】
方法８：装置：Warters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法９：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速：２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法１０：ＭＳ装置タイプ：Warters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％（流速：２.５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
出発化合物
実施例１Ａ
３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル
【化３４】
0005400626.tif 000036
ジイソプロピルアミン９０ｇ（８８９.４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１６６０ｍｌに、−７０℃で、撹拌機を備えた三口フラスコ中、アルゴン下で導入する。Ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中、７５８.６６ｍｍｏｌ）１２４.６６ｍｌを、温度が−６０℃より高くならないような速度で滴下して添加する。混合物を１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ３４０ｍｌ中のアセトニトリル３２.２２ｇ（７８４.８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ３４０ｍｌ中の２,４−ジクロロベンゾニトリル９０ｇ（５２３.２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を−７０℃で２０分間撹拌する。それをゆっくりと室温に到達させ、室温でさらに１６時間撹拌する。水６００ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水およびジクロロメタンを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を除去し、暗色の結晶を得、それをジエチルエーテルと撹拌することにより精製する。生成物７６.５ｇ（理論値の６９％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.07 分. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (s, 幅広い, 2H), 3.79 (s, 1H).
【０１２５】
実施例２Ａ
４−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン
【化３５】
0005400626.tif 000037
ナトリウム１６.５１ｇ（７１８.０８ｍｍｏｌ）をエタノール３５３ｍｌに溶解し、チオウレア４０.９９６ｇ（５３８.５６ｍｍｏｌ）を、かくして製造されたナトリウムエトキシド溶液に添加し、続いて３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル７６.５ｇ（３５９.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１８時間加熱し、冷却後、水５００ｍｌを添加する。混合物を１Ｍ塩酸で中和し、析出した沈殿を吸引濾過する。後者を水で洗浄し、ＴＨＦに懸濁し、再度吸引濾過する。それを石油エーテル３００ｍｌで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。生成物６７.５ｇ（理論値の５５％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.54 分. (m/z = 272 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 幅広い, 1H), 7.62 (s, 幅広い, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.89 (s, 1H).
【０１２６】
実施例３Ａ
６−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−４−アミン
【化３６】
0005400626.tif 000038
４−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン６７.５ｇ（２４８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン７７.３７ｇ（４９６.０４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ５６０ｍｌに室温で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２７０ｍｌをゆっくりと添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水４４０ｍｌを添加する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、吸引して乾燥させる。それをイソプロパノール各１００ｍｌと２回撹拌し、再度吸引濾過する。それをもう一度石油エーテルで洗浄し、残渣を高真空下で乾燥させる。生成物５０.０ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.49 分. (m/z = 300 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
【０１２７】
実施例４Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化３７】
0005400626.tif 000039
６−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−４−アミン（実施例３Ａ）４８.５ｇ（１６１.５５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール１６３.８４ｇ（９６９.３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１１６４ｍｌおよび水２９１ｍｌの混合物に導入し、還流下で１６時間加熱する。ジオキサンを真空で実質的に除去し、酢酸エチル１０００ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌを注意深く添加する。相を分離し、酢酸エチルによるさらなる抽出を実施する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物１６.６ｇ（理論値の２７％）を得、この形態でさらに反応させる。
LCMS (方法 5): Rt = 3.84 分. (m/z = 324 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
【０１２８】
実施例５Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化３８】
0005400626.tif 000040
７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン１６.６ｇ（５１.１９ｍｍｏｌ）をメタノール３３０ｍｌに溶解し、２モル濃度水酸化カリウム水溶液７７ｍｌを添加する。混合物を還流温度で２時間撹拌する。冷却後、水３００ｍｌを添加し、次いで、氷中で冷却しながら、０.１モル濃度塩酸１４０ｍｌを添加する。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、１０分間撹拌し、固体を吸引濾過する。それを徹底的に水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。生成物１３.６ｇ（理論値の９２％）を固体として得る。
MS (ES+): m/z = 280 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.90 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.69 (s, 1H).
【０１２９】
実施例６Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化３９】
0005400626.tif 000041
７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール１２.０ｇ（４２.８４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル１３１.６ｇ（８５８.２７ｍｍｏｌ）に導入し、１２０℃で５時間加熱する。１０分後に澄んだ溶液が得られる。混合物を放冷し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０００ｍｌを注意深く添加する。終わり頃に、約１００ｇの固体の重炭酸ナトリウムも添加し、混合物をｐＨ７で１０分間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、徹底的に水で洗浄し、少量のイソプロパノールに懸濁し、吸引して乾燥させる。次いでそれを石油エーテルでもう一度洗浄し、高真空下で、５０℃で乾燥させる。生成物１１ｇ（理論値の８１％）を固体として得る。
MS (CI+): m/z = 298 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
【０１３０】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化４０】
0005400626.tif 000042
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン３.０ｇ（１０.０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン２.４１ｇ（１５.０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３.８９ｇ（３０.１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５０ｍｌに溶解し、１２０℃で１６時間加熱する。酢酸エチルおよび水を添加し、取り出した有機相を水でもう２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を除去し、生成物４.４９ｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.80 分. (m/z = 422 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.2-3.32 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 
【０１３１】
実施例８Ａ
Ｎ−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］エタン−１,２−ジアミントリフルオロアセテート
【化４１】
0005400626.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）カルバメート４.４２ｇ（１０.４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１６ｍｌ（２０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで全ての揮発性成分を真空で除去する。生成物４.５６ｇ（理論値の９９％）を得、さらに精製せずに用いる。
LCMS (方法 4): Rt = 2.23 分. (m/z = 322 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 幅広い, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H). 
【０１３２】
実施例９Ａ
７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化４２】
0005400626.tif 000044
４−アミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン７５ｇ（４２７ｍｍｏｌ）をジオキサン３０００ｍｌおよび水７５０ｍｌに溶解する。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール１０１.０５ｇ（５９７.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２４時間加熱する。反応完了後、ジオキサンを真空で除去し、水性懸濁液をＴＨＦに懸濁し、吸引濾過し、いくらかのＴＨＦで洗浄する。固体を４０℃、高真空下で乾燥させ、生成物５６.５ｇ（理論値の６６％）を得る。
MS (ES+): m/z = 200 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.80 (s, 3H). 
【０１３３】
実施例１０Ａ
７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化４３】
0005400626.tif 000045
７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン７３.２５ｇ（３６６.８７ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール７３２ｍｌに溶解し、２モル濃度水酸化カリウム水溶液１２７５ｍｌを添加する。混合物を還流下で３時間加熱する。反応完了後、メタノールを真空で除去し、混合物を半濃縮（half-concentrated）塩酸で中和し、析出した結晶を吸引濾過する。それらをメタノールおよび水で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。生成物４０.０ｇ（理論値の６４％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.32 分. (m/z = 170 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.63 (s, 1H). 
【０１３４】
実施例１１Ａ
５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化４４】
0005400626.tif 000046
７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール３８.３ｇ（２２５.８６ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル４５０.２ｇ（２９３６ｍｍｏｌ）にアルゴン下で懸濁し、１２０℃で４時間加熱する。この時間の後、過剰の塩化ホスホリルを真空で除去し、残渣をトルエンと共に蒸留する。残渣を水に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７にし、沈殿した固体を吸引濾過する。後者を水で洗浄し、五酸化リンで１８時間乾燥させる。生成物３３.５ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.01 分. (m/z = 189 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). 
【０１３５】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化４５】
0005400626.tif 000047
Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン３.０ｇ（１８.７３ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル５.１９ｇ（３７.４５ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム３.７５ｇ（３７.４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３６０ｍｌに懸濁し、９０℃で１６時間加熱する。水を混合物に添加し、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、生成物３.５８ｇ（理論値の６８％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.63 分. (m/z = 263 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (s, br, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.31 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H). 
【０１３６】
実施例１３Ａ
６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート
【化４６】
0005400626.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例１２Ａ）４.０ｇ（１５.２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１７.３９ｇ（１５２.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと注入する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで全ての揮発性成分を真空で除去する。生成物４.３ｇ（理論値の９１％）を樹脂として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 0.91 分. (m/z = 161 (M-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.53 (s, br, 3H), 8.44 (d, 1H), 7.84 (s, br, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.0 (dd, 2H). 
【０１３７】
実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化４７】
0005400626.tif 000049
シアノピリジン（実施例１２Ａ）の製造と同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン３.０ｇ（１８.７３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン６.５ｇ（３７.４ｍｍｏｌ）から、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後に、生成物５.５ｇ（理論値の８６％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 3.05 分. (m/z = 296 (M-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (s, br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (s, br, 1H), 6.87 (s, br, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.37 (dd, 2H), 3.11 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H). 
【０１３８】
実施例１５Ａ
Ｎ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化４８】
0005400626.tif 000050
シアノピリジン（実施例１３Ａ）の製造と同様に、アミノピリジン（実施例１４Ａ）５.５ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１８.７ｇ（１６０.９ｍｍｏｌ）から、全ての揮発性成分の除去後に、生成物４.９８ｇ（理論値の９９％）を得る。
MS (CI): m/z = 198 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (s, br, 2H), 8.03 (s, br, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (s, br, 2H), 5.97 (d, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.06 (dd, 2H). 
【０１３９】
実施例１６Ａ
６−（｛２−［（７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル
【化４９】
0005400626.tif 000051
５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１１Ａ）７０７ｍｇ（３.２０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール２５ｍｌに懸濁し、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート（実施例１３Ａ）１.３５ｇ（３.５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ１.０３ｇ（７.９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。この時間の後、水を添加し、析出した沈殿を吸引濾過する。それを少量の２−プロパノール／水で洗浄し、得られる固体を高真空下で乾燥させる。生成物５２３ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.31 分. (m/z = 314 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 2H). 
【０１４０】
実施例１７Ａ
Ｎ６−｛２−［（７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化５０】
0005400626.tif 000052
５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１１Ａ）８００ｍｇ（４.１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに懸濁し、Ｎ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例１５Ａ）１.６２ｇ（４.５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ１.６ｇ（１２.３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で１６時間加熱する。この時間の後、水を添加し、析出した沈殿を吸引濾過する。それを少量の２−プロパノール／水で洗浄し、得られる固体を高真空下で乾燥させる。生成物１.３４ｇ（理論値の９２％）を固体として得る。
LCMS (方法 7): Rt = 1.44 分. (m/z = 349 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (t, 1H), 8.15 (s, br, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, br, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.67 (m, 4H). 
【０１４１】
実施例１８Ａ
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化５１】
0005400626.tif 000053
４−アミノ−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル２.７ｇ（１５.７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、３−クロロ過安息香酸１１.９７ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＳＯ６ｍｌを添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、生成物２.２２ｇ（理論値の４６％）を油状物として得、それをさらに精製せずに用いる。
LCMS (方法 3): Rt = 1.19 分. (m/z = 204 (M+H)+).
【０１４２】
実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化５２】
0005400626.tif 000054
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例１８Ａ）２.２ｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２４ｍｌに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン１.７４ｇ（１０.８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ９３３ｍｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、反応完了後、水および酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物６３３ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.45 分. (m/z = 284 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, br, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H). 
【０１４３】
実施例２０Ａ
４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化５３】
0005400626.tif 000055
シアノピリジン（実施例１３Ａ）の製造と同様に、Ｂｏｃ保護アミン（実施例１９Ａ）１３０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１.０５ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）から、全ての揮発性成分の除去後に、生成物１３０ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 0.61 分. (m/z = 184 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.45 (t, 1H), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H). 
【０１４４】
実施例２１Ａ
７−クロロ−５−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化５４】
0005400626.tif 000056
６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン５ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１,１,１−トリフルオロプロパノン６.２６ｇ（４２.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、１２０℃で１６時間加熱する。反応完了後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。高真空下で乾燥させ、生成物３.５ｇ（理論値の４５％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.40 分. (m/z = 268 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０１４５】
実施例２２Ａ
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化５５】
0005400626.tif 000057
ヒドロキシピリミジン（実施例１０Ａ）の製造と同様に、メタノール１００ｍｌ中の７−クロロ−５−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２１Ａ）３.８ｇ（１４.２ｍｍｏｌ）および２モル濃度水酸化カリウム水溶液３３ｍｌから、生成物２.２７ｇ（理論値の６７％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.73 分. (m/z = 238 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (s, 1H), 6.94 (s, 1H).
【０１４６】
実施例２３Ａ
５,７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化５６】
0005400626.tif 000058
（実施例１１Ａ）の製造と同様に、７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例２２Ａ）２.７６ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル３８.７ｇ（２５２ｍｍｏｌ）から、生成物１.１１ｇ（理論値の４０％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.29 分. (m/z = 256 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０１４７】
実施例２４Ａ
６−［（２−｛［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化５７】
0005400626.tif 000059
（実施例１６Ａ）の製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２３Ａ）１４０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート（実施例１３Ａ）１７３.１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）から、生成物２９ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.12 分. (m/z = 382 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.64 (m, 4H).
【０１４８】
実施例２５Ａ
Ｎ６−（２−｛［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化５８】
0005400626.tif 000060
（実施例１６Ａ）の製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２３Ａ）１４０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例１５Ａ）１６１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）から、生成物６９ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 3.21 分. (m/z = 417 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.13 (s, br, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.67 (m, 4H).
【０１４９】
実施例２６Ａ
７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化５９】
0005400626.tif 000061
６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン８ｇ（４５.５ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン５.７８ｇ（４５.５５ｍｍｏｌ）を氷酢酸５３ｍｌに溶解し、１０５℃で１６時間加熱する。反応完了後、水を添加し、沈殿を吸引濾過する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製する。高真空下で乾燥させ、生成物５.５３ｇ（理論値の４９％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 3.33 分. (m/z = 248 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
【０１５０】
実施例２７Ａ
７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化６０】
0005400626.tif 000062
７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２６Ａ）６４０ｍｇ（２.５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３２ｍｌに溶解し、ラネーニッケル（水中の懸濁液）６ｇを添加し、還流下で１６時間加熱する。反応完了後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。高真空下で乾燥させ、生成物３４４.８ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 1.99 分. (m/z = 214 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【０１５１】
実施例２８Ａ
７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化６１】
0005400626.tif 000063
ヒドロキシピリミジン（実施例１０Ａ）の製造と同様に、メタノール３３ｍｌ中の７−クロロ−２−（クロロメチル）−５（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２７Ａ）８５０ｍｇ（３.９８ｍｍｏｌ）および２モル濃度水酸化カリウム水溶液１０ｍｌから、生成物６５２ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.89 分. (m/z = 185 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.07 (s, br, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
【０１５２】
実施例２９Ａ
５,７−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化６２】
0005400626.tif 000064
実施例１１Ａの製造と同様に、７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例２８Ａ）７１６ｍｇ（３.９ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル１０.０ｇ（６５.５ｍｍｏｌ）から、生成物５０１.６ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.22 分. (m/z = 203 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
【０１５３】
実施例３０Ａ
６−（｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル
【化６３】
0005400626.tif 000065
実施例１７Ａの製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２９Ａ）１５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート（実施例１３Ａ）３１３.３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）から、生成物１２９.９ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.01 分. (m/z = 328 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.60 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H).
【０１５４】
実施例３１Ａ
Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化６４】
0005400626.tif 000066
実施例１６Ａの製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２９Ａ）２００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびＮ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例１５Ａ）３８９.５ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）から、生成物３２０.９ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.96 分. (m/z = 363 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (s, br, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (s, br, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.65 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H).
【０１５５】
実施例３２Ａ
７−クロロ−５−（メチルチオ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化６５】
0005400626.tif 000067
モルホリン１５８ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに０℃で導入し、トリエチルアミン３６７ｍｇ（３.６３ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加する。次いで、ＤＭＦ中の７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２６Ａ）３００ｍｇの溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に到達させ、この温度でさらに１６時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、高真空下で乾燥させ、生成物２２１.８ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.52 分. (m/z = 299 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57 (dd, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (dd, 4H).
【０１５６】
実施例３３Ａ
７−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール塩酸塩
【化６６】
0005400626.tif 000068
実施例１０Ａのヒドロキシピリミジンの製造と同様に、メタノール３ｍｌ中の７−クロロ−５−（メチルチオ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例３２Ａ）２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および２モル濃度水酸化カリウム水溶液１.７ｍｌから、最後に塩酸で酸性化し、生成物１９４ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 3.33 分. (m/z = 248 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.00-4.0 (m, 8H).
【０１５７】
実施例３４Ａ
５,７−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化６７】
0005400626.tif 000069
（実施例１１Ａ）の製造と同様に、７−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン−５−オール塩酸塩（実施例３３Ａ）１８０ｍｇ（３.９ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル１.０６ｇ（６.９ｍｍｏｌ）から、生成物１２０.５ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.02 分. (m/z = 287 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (dd, 4H), 3.32 (s, br, 4H).
【０１５８】
実施例３５Ａ
Ｎ６−（２−｛［７−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化６８】
0005400626.tif 000070
実施例１７Ａの製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン（実施例３４Ａ）６０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例１５Ａ）７９.８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）から、生成物７４.６ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.86 分. (m/z = 448 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, br, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.65 (s, br, 4H), 3.58 (dd, 4H), 3.54 (s, 2H).
【０１５９】
実施例３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）カルバメート
【化６９】
0005400626.tif 000071
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（８００ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（７００ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.００ｇ、８.０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１３ｍｌ）に溶解し、１２０℃で、アルゴン下に、１２時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。溶媒の除去により、泡状物を得、それをジエチルエーテルに取る。生成物が固体としてジエチルエーテル溶液から沈殿し、それを吸引濾過し、乾燥させる。生成物８００ｍｇ（理論値の６８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.04 分. (m/z = 437 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
【０１６０】
実施例３７Ａ
Ｎ２−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］プロパン−１,２−ジアミントリフルオロアセテート
【化７０】
0005400626.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例３６Ａ）（７００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空ラインで乾燥させる。生成物１ｇを得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.31 分. (m/z = 337 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (br d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
【０１６１】
実施例３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化７１】
0005400626.tif 000073
２−クロロ−５−シアノピリジン（４７７ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（３００ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（３４５ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、９０℃で、アルゴン下、１２時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。生成物２６５ｍｇ（理論値の５５％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 3.21 分. (m/z = 277 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.87 (br t, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.07 (d, 3H).
【０１６２】
実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化７２】
0005400626.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例３９Ａ）を、実施例３８Ａと同様に、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（６３７ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（３２０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（３６８ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）から製造する。生成物５６１ｍｇ（理論値の９８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.10 分. (m/z = 312 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (br m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (br m 6.86 (br s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.06 (br m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.09 (d, 3H).
【０１６３】
実施例４０Ａ
６−［（２−アミノ−１−メチルエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート
【化７３】
0005400626.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例３８Ａ）（２６２ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍｌ）に導入し、トリフルオロ酢酸（１.０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物を真空ラインで乾燥させる。かくして単離した粗生成物は、依然としてＴＦＡを含有するが、この形態でさらに反応させることができる。生成物４００ｍｇを得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.25 分. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (d, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.29 (br t, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
【０１６４】
実施例４１Ａ
Ｎ６−（２−アミノ−１−メチルエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化７４】
0005400626.tif 000076
Ｎ６−（２−アミノ−１−メチルエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例４０Ａ）を、実施例４０Ａと同様に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例３９Ａ）（５６０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２.０ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）から製造する。かくして粗生成物９００ｍｇを固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.82 分. (m/z = 212 (M+H)+)
【０１６５】
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）チオ］エチル｝カルバメート
【化７５】
0005400626.tif 000077
２−クロロ−５−シアノピリジン（５００ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（４２６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン（５４９ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で、アルゴン下で、１２時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。溶媒の除去後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジエント、９０：１０から１０：９０）により精製する。生成物６１２ｍｇ（理論値の９１％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.80 分. (m/z = 280 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.08 (br s, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
【０１６６】
実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）チオ］エチル｝カルバメート
【化７６】
0005400626.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）チオ］エチル｝カルバメート（実施例４３Ａ）を、実施例４２Ａと同様に、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２メルカプトエチル）カルバメート（２５５ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン（４３９ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）から製造する。生成物４２２ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.10 分. (m/z = 315 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (d, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.03 (br t, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.22 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
【０１６７】
実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）カルバメート
【化７７】
0005400626.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）カルバメート（実施例４４Ａ）を、実施例４２Ａの製造と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（５００ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（４４５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン（３８２ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）から合成する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製し、生成物４２２ｍｇ（理論値の９３％）を溶媒の蒸発後に得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.40 分. (m/z = 439 (M+H)+)
【０１６８】
実施例４５Ａ
６−［（２−アミノエチル）チオ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート
【化７８】
0005400626.tif 000080
６−［（２−アミノエチル）チオ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート（実施例４５Ａ）を、実施例４０Ａと同様に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）チオ］エチル｝カルバメート（実施例４２Ａ）（５８０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３.２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）から製造する。生成物５００ｍｇを得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.01 分. (m/z = 180 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (br s, 3H), 7.62 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H).
【０１６９】
実施例４６Ａ
６−［（２−アミノエチル）チオ］−３−ニトロピリジン−２−アミントリフルオロアセテート
【化７９】
0005400626.tif 000081
６−［（２−アミノエチル）チオ］−３−ニトロピリジン−２−アミントリフルオロアセテート（実施例４６Ａ）を、実施例４０Ａと同様に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）チオ］エチル｝カルバメート（実施例４３Ａ）（３８０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１.９ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）から製造する。生成物４００ｍｇを得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.03 分. (m/z = 215 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (d, 1H), 8.12 (br s, 2H), 7.92 (br s, 3H), 6.69 (d, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.16 (m, 2H).
【０１７０】
実施例４７Ａ
２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エタンアミントリフルオロアセテート
【化８０】
0005400626.tif 000082
２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エタンアミントリフルオロアセテート（実施例４７Ａ）を、実施例４０Ａと同様に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）カルバメート（実施例４４Ａ）（９５０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３.３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）から製造する。粗生成物は、実施例４７Ａと、位置異性体生成物の２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタンチオールの５０：５０混合物からなる。混合物をさらに精製せずに加工する。
【０１７１】
実施例４８Ａ
２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
【化８１】
0005400626.tif 000083
２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エタノール（実施例４８Ａ）を、実施例３６Ａと同様に、ＤＭＳＯ中の２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２８２ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）から製造する（１１０℃、４時間）。溶媒を除去し、粗生成物を得、それをジクロロメタンから沈殿させる。生成物を吸引濾過し、乾燥させる。生成物２８３ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 0.51 分. (m/z = 199 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (br s, 1H), 8.02 (br t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74 (br m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (m, 2H).
【０１７２】
実施例４９Ａ
２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタノール
【化８２】
0005400626.tif 000084
２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタノール（実施例４９Ａ）を、実施例３６Ａと同様に、ＤＭＳＯ中の５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（２００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（８２ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から製造する（８０℃、４時間）。溶媒を除去し、粗生成物を得、それをジクロロメタンから沈殿させる。生成物を吸引濾過し、乾燥させる。生成物２１６ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.44 分. (m/z = 323 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.85 (t, 2H).
【０１７３】
実施例５０Ａ
４−クロロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン
【化８３】
0005400626.tif 000085
４,６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン３３ｇ（１６９.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３００ｍｌに−２０℃で導入し、ＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン溶液１６９ｍｌを、温度が−１５℃より高くならないような速度で滴下して添加する。混合物を０℃でさらに２時間撹拌する。反応完了後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌する。生成物１８.４ｇ（理論値の５７％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.43 分. (m/z = 191 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (s, br, 1H), 3.82 (s, br, 2H), 2.51 (s, 3H).
【０１７４】
実施例５１Ａ
７−クロロ−５−（メチルチオ）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化８４】
0005400626.tif 000086
４−クロロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン（実施例５０Ａ）１０ｇ（５２.５ｍｍｏｌ）を、ギ酸３０ｍｌに溶解し、還流下で１６時間加熱する。粗製の混合物から全ての揮発性成分を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０＋１）により精製する。生成物２.５８ｇ（理論値の２４％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.97 分. (m/z = 201 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.84 (s, 3H).
【０１７５】
実施例５２Ａ
７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化８５】
0005400626.tif 000087
７−クロロ−５−（メチルチオ）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例５１Ａ）２.５８ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール３００ｍｌに溶解し、２モル濃度水酸化カリウム水溶液２８ｍｌを添加する。混合物を還流下で３時間加熱する。反応完了後、メタノールを真空で除去し、混合物を半濃縮塩酸で中和し、析出した結晶を吸引濾過する。それらを水およびメタノールで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。生成物１.８２ｇ（理論値の８３％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.72 分. (m/z = 171 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (s, 1H), 7.06 (s, 1H).
【０１７６】
実施例５３Ａ
５,７−ジクロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化８６】
0005400626.tif 000088
７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例５２Ａ）９２７ｍｇ（４.１９ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル１６.９ｇ（１１０.１３ｍｍｏｌ）にアルゴン下で懸濁し、１２０℃で４時間加熱する。この時間の後、過剰の塩化ホスホリルを真空で除去し、残渣をトルエンと共に蒸留する。残渣を水に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７にし、沈殿した固体を吸引濾過する。後者を水で洗浄し、五酸化リンで１８時間乾燥させる。生成物３８９ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.55 分. (m/z = 189 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
【０１７７】
実施例５４Ａ
６−（｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル
【化８７】
0005400626.tif 000089
５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例５３Ａ）７０７ｍｇ（３.２０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール２５ｍｌに懸濁し、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリルトリフルオロアセテート（実施例１３Ａ）１.３５ｇ（３.５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ１.０３ｇ（７.９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。この時間の後、水を添加し、析出する沈殿を吸引濾過する。それを少量の２−プロパノール／水で洗浄し、得られる固体を高真空下で乾燥させる。生成物５２３ｍｇ（理論値の５０％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.31 分. (m/z = 314 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 2H). 
【０１７８】
実施例５５Ａ
Ｎ６−｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化８８】
0005400626.tif 000090
５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン１９４ｍｇ（３.２０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール８ｍｌに懸濁し、Ｎ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート４０３.９ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ３３１.７ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。この時間の後、水を添加し、析出する沈殿を吸引濾過する。それを少量の２−プロパノール／水で洗浄し、得られる固体を高真空下で乾燥させる。生成物２６５ｍｇ（理論値の７４％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.97 分. (m/z = 350 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, br, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.57-3.73 (m, 4H).
【０１７９】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化８９】
0005400626.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート１５０.６ｍｇ（０.８６４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン３００ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム１７３ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに懸濁し、９０℃で１６時間加熱する。水を混合物に添加し、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、高真空下で乾燥させ、生成物１９５ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.85 分. (m/z = 312 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (s, br, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 
【０１８０】
実施例５７Ａ
Ｎ６−（３−アミノプロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化９０】
0005400626.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例５６Ａ）１９５ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸６５６ｍｇ（５.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと注入する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで全ての揮発性成分を真空で除去する。生成物１８５ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.41 分. (m/z = 212 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (s, br, 3H), 5.94 (d, 1H), 3.40 (dd, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.80 (pent, 2H). 
【０１８１】
実施例５８Ａ
６−（｛２−［（４−アミノ−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化９１】
0005400626.tif 000093
２,６−ジクロロピリミジン−４−アミン１０.３ｇ（６３ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル１０.２２ｇ（６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１６４ｍｌに溶解し、還流条件下、２４時間加熱する。冷却後、沈殿した生成物の大部分を吸引濾過する。生成物１１.９ｇ（理論値の５０％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.75 分. (m/z = 290 (M+H)+)
【０１８２】
実施例５９Ａ
エチル７−クロロ−５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化９２】
0005400626.tif 000094
６−（｛２−［（４−アミノ−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル４８０ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル５３８ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、１００℃で１６時間加熱する。反応完了後、粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１９０ｍｇ（理論値の２７％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.69 分. (m/z = 486 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (m, 4H), 1.30 (t, 3H).
【０１８３】
実施例６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
0005400626.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１.０ｇ（４.９９ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル１.３８３ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.２９ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０ｍｌに懸濁し、マイクロ波中、１４０℃で４５分間加熱する。クーゲルロール蒸留により混合物から実質的にＤＭＳＯを除去し、水を添加し、析出する沈殿を濾過する。高真空下で乾燥させ、生成物２.２４ｇ（理論値の４６％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.23 分. (m/z = 303 (M+H)+).
【０１８４】
実施例６１Ａ
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化９４】
0005400626.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６０Ａ）２.２４ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４.３ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌する。反応完了後、溶媒を完全に除去する。生成物１.７４ｇ（理論値の９０％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.27 分. (m/z = 203 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H).
【０１８５】
実施例６２Ａ
２−アミノ−６−［（２−｛［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−ピリジン−３−カルボニトリル
【化９５】
0005400626.tif 000097
実施例１６Ａの製造と同様に、５,７−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２３Ａ）３３８ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３カルボニトリル（実施例１１１Ａ）３３８.４ｍｇ（１.５５ｍｍｏｌ）から、生成物４３３ｍｇ（理論値の８４％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.12 分. (m/z = 397 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, br, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.79 (d, 1H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H).
【０１８６】
実施例６３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９６】
0005400626.tif 000098
実施例６０Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１カルボキシレート２５０ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル３４５.９ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）から、生成物２１４.５ｍｇ（理論値の５７％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 2.13 分. (m/z = 303 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, br, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.52 (s, br, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.38 (s, 9H).
【０１８７】
実施例６４Ａ
６−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化９７】
0005400626.tif 000099
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート１９０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ）１０ｍｌから、生成物１１７ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 0.84 分. (m/z = 203 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, br, 1H), 8.98 (s, br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.10 (s, br), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.08-3.25 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 1H).
【０１８８】
実施例６５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
0005400626.tif 000100
実施例６０Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩５００ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン７７１.７ｍｇ（４.２ｍｍｏｌ）から、生成物６１５ｍｇ（理論値の８１％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.77 分. (m/z = 338 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (s, br, 1H), 6.0 (d, 1H), 3.49 (s, br, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.2-1.55 (s, 11H).
【０１８９】
実施例６６Ａ
３−ニトロ−Ｎ６−ピペリジン−３−イルピリジン−２,６−ジアミン二塩酸塩
【化９９】
0005400626.tif 000101
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート６１０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ）４０ｍｌから、生成物５００ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 0.86 分. (m/z = 238 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (s, br, 1H), 8.99 (s, br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 6.0 (d, 1H), 4.18 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H).
【０１９０】
実施例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
0005400626.tif 000102
実施例６０Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル１３８ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）から、生成物８５ｍｇ（理論値の５６％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.81 分. (m/z = 303 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.12 (s, br, 3H), 3.80 (s, br, 1H), 3.1-3.7 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
【０１９１】
実施例６８Ａ
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化１０１】
0005400626.tif 000103
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート２.２４ｇ（３.４ｍｍｏｌ）から、ジオキサン中の塩酸との反応により、生成物１.７４ｇ（理論値の９０％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.27 分. (m/z = 203 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (s, br, 1H), 8.99 (s, br, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.7-2.82 (m, 1H), 1.83-2.0 (m, 2H), 1.64-1.8 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 1H).
【０１９２】
実施例６９Ａ
メチル４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート
【化１０２】
0005400626.tif 000104
オキソン（登録商標）５.１２ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を水１７０ｍｌに溶解し、５℃に冷却する。次いでメタノール１８ｍｌ中のメチル４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート１ｇ（４.９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、溶液を室温で３時間撹拌する。メタノールの大部分を除去し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた後、得られる固体（８２４ｍｇ（理論値の４３％））をさらに精製せずに用いる。
LCMS (方法 3): Rt = 1.52 分. (m/z = 237 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (s, br, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
【０１９３】
実施例７０Ａ
１−［４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−イル］エタノン
【化１０３】
0005400626.tif 000105
実施例６９Ａの製造と同様に、１−［４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１,３−チアゾール−５−イル］エタノン５００ｍｇ（２.６６ｍｍｏｌ）から、オキソン（登録商標）２７７５ｍｇ（４.５２ｍｍｏｌ）との反応により、生成物３９５ｍｇ（理論値の５２％）を固体として得る。反応生成物は依然として約３０％の対応するスルホキシドを含有し、それをさらに除去しない。
LCMS (方法 3): Rt = 1.17 分. (m/z = 221 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (s, br, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０１９４】
実施例７１Ａ
２−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１,３−チアゾール−４−アミン
【化１０４】
0005400626.tif 000106
実施例１８Ａの製造と同様に、２−（メチルスルファニル）−５−ニトロ−１,３−チアゾール−４−アミン２５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）から、３−クロロ過安息香酸との反応により、生成物１１６ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
LCMS (方法 9): Rt = 0.96 分. (m/z = 224 (M+H)+).
【０１９５】
実施例７２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−（イミノ）メチル］カルバモチオイル｝−アミノ）エチル］カルバメート
【化１０５】
0005400626.tif 000107
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５５４.７ｍｇ（４.９４ｍｍｏｌ）を、氷中でわずかに冷却しながら、ＤＭＳＯ１２ｍｌに溶解し、次いで３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドナイトレート５９６.８ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を添加する。約５分間撹拌した後、澄んだ溶液が得られる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソチオシアナトエチル）カルバメート５００ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去する。混合物を６０℃でさらに３時間加熱し、かくして得られる溶液をさらに後続の反応に用いる。
【０１９６】
実施例７３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（２Ｚ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１,３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝エチル）カルバメート
【化１０６】
0005400626.tif 000108
ＤＭＳＯ１２ｍｌ中の３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン４８４ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例７２Ａの粗製の混合物に、氷中で冷却しながら滴下して添加し、次いで、混合物を６０℃で１時間加熱する。粗製の混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させた後、溶媒を完全に除去し、続く分取ＨＰＬＣによる精製により、残渣を精製する。生成物６４０ｍｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.23 分. (m/z = 355 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０１９７】
実施例７４Ａ
（２Ｚ）−２−［（２−アミノエチル）イミノ］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１,３−チアゾリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化１０７】
0005400626.tif 000109
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−アミノ−５−（トリフルオロアセチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）カルバメート４３６ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ）２０ｍｌから、生成物４００ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.26 分. (m/z = 255 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 3H), 7.94 (s, br, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.3-3.8 (m, 2H).
【０１９８】
実施例７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−アミノ−５−（シクロプロピルカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化１０８】
0005400626.tif 000110
ＤＭＳＯ１５ｍｌ中の２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン４０４ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例７２Ａの粗製の混合物８４５ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）に、氷中で冷却しながら滴下して添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間加熱する。粗製の混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させた後、溶媒を完全に除去し、残渣を後続の分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物４２８ｍｇ（理論値の４８％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 1.73 分. (m/z = 327 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 5.58 (s, br, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H).
【０１９９】
実施例７６Ａ
｛４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−イル｝（シクロプロピル）メタノン二塩酸塩
【化１０９】
0005400626.tif 000111
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−アミノ−５−（シクロプロピルカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）カルバメート４２０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ）１６ｍｌから、生成物４００ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 0.83 分. (m/z = 227 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, br, 2H), 3.96 (s, br, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.02 (dd, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.7-0.79 (m, 2H).
【０２００】
以下の生成物およびそれらの前駆物質は、実施例７５Ａおよび実施例７６Ａについて記載した方法と同様にして得られる：
【表２】
0005400626.tif 000112
【０２０１】
実施例８１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１０】
0005400626.tif 000113
実施例６０Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩３３５ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート３１９０ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）から、生成物１５８ｍｇ（理論値の２９％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.06 分. (m/z = 357 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 6.79 (s, br, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (s, 11H).
【０２０２】
実施例８２Ａ
メチル４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート二塩酸塩
【化１１１】
0005400626.tif 000114
実施例６１Ａの製造と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ）２０ｍｌから、生成物１３０ｍｇ（理論値の９９％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.26 分. (m/z = 257 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (s, br, 2H), 8.51 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.75-2.94 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.8-1.91 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H).
【０２０３】
以下の生成物およびそれらの前駆物質は、実施例８２Ａについて記載した方法と同様に得られる：
【表３】
0005400626.tif 000115
【０２０４】
実施例８９Ａ
４−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化１１２】
0005400626.tif 000116
実施例８９Ａは、ＤＭＳＯ中の４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例１８Ａ）（４９９ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（３００ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）から、実施例４８Ａと同様に製造する（８０℃、２０時間）。溶媒を除去し、粗生成物５２７ｍｇ（理論値の５０％）を得、それをさらに精製せずに用いる。
LCMS (方法 8): Rt = 0.26 分. (m/z = 185 (M+H)+)
【０２０５】
実施例９０Ａ
２−（クロロメチル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１１３】
0005400626.tif 000117
６−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（エチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３Ａ）３ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール３３ｍｌ中の１,３−ジクロロプロパン−２−オン１.３９５ｇ（１０.９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を還流条件下で２０時間加熱する。溶媒を実質的に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１.５ｇ（理論値の３７％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 3.04 分. (m/z = 372 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.0 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.4 (q, 2H), 1.45 (t, 3H).
【０２０６】
実施例９１Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１１４】
0005400626.tif 000118
モルホリン１０２ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７ｍｌに０℃で導入し、トリエチルアミン２３６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加する。次いで、ＤＭＦ中の２−（クロロメチル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例９１Ａ）２９０ｍｇの溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に到達させ、この温度でさらに１６時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、高真空下で乾燥させ、生成物２１４ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.95 分. (m/z = 423 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (dd, 4H), 3.40 (q, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
【０２０７】
実施例９２Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］−ピリミジン
【化１１５】
0005400626.tif 000119
実施例９１Ａと同様に、２−（クロロメチル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン（実施例９１Ａ）４００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン１６１ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）から、生成物４６５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.33 分. (m/z = 436 (M+H)+)
【０２０８】
実施例９３Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１１６】
0005400626.tif 000120
実施例１０Ａのヒドロキシピリミジンの製造と同様に、メタノール３ｍｌ中の７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例９２Ａ）１１４ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および２モル濃度水酸化カリウム水溶液１.７ｍｌから、最後に塩酸で酸性化して、生成物１０４ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 10): Rt = 1.31 分. (m/z = 379 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.85 (s, br, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.57 (dd, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.45 (m, 4H).
【０２０９】
実施例９４Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１１７】
0005400626.tif 000121
実施例１０Ａと同様に、７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（エチルスルファニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例９３Ａ）６７５ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）から、水酸化カリウムのメタノール溶液中で加熱することにより、生成物５００ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.71 分. (m/z = 392 (M+H)+)
【０２１０】
実施例９５Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１１８】
0005400626.tif 000122
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例９３Ａ）１０３ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌ（５３.６４ｍｍｏｌ）に導入し、還流温度で３時間加熱する。混合物を放冷し、氷／水混合物に注意深く添加する。析出する沈殿を濾過する。高真空下で乾燥させ、生成物１０５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.93 分. (m/z = 397 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (s, br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 3.73 (s, br, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.32 (m, 4H).
【０２１１】
実施例９６Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１１９】
0005400626.tif 000123
実施例９５Ａと同様に、７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例９４Ａ）２２５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）から、塩化ホスホリルとの反応により、生成物４２ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.71 分. (m/z = 410 (M+H)+)
【０２１２】
実施例９７
１−［７−クロロ−５−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１２０】
0005400626.tif 000124
実施例３２Ａと同様に、７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例２６Ａ）３００ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン８１.８ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）から、生成物１５４ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 0.89 分. (m/z = 257 (M+H)+)
【０２１３】
実施例９８Ａ
７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１２１】
0005400626.tif 000125
実施例３３Ａと同様に、１−［７−クロロ−５−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（実施例９７Ａ）１５０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から、水酸化カリウムのメタノール溶液中で加熱することにより、生成物１５０ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 0.97 分. (m/z = 227 (M+H)+)
【０２１４】
実施例９９Ａ
１−（５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１２２】
0005400626.tif 000126
実施例１１Ａと同様に、７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例９８Ａ）１３１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から、塩化ホスホリルとの反応により、生成物３０ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.95 分. (m/z = 245 (M+H)+)
【０２１５】
実施例１００Ａ
Ｎ６−［２−（｛７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１２３】
0005400626.tif 000127
実施例１７Ａの製造と同様に、１−（５,７−ジクロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（実施例９９Ａ）１４７ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびＮ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート（実施例１５Ａ）２２８ｍｇ（０.６３８ｍｍｏｌ）から、生成物１１ｍｇ（理論値の５％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.00 分. (m/z = 406 (M+H)+)
【０２１６】
実施例１０１Ａ
７−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルファニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１２４】
0005400626.tif 000128
４−クロロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン（実施例５０Ａ）３ｇ（１３.２ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトプロピオネート１５ｍｌおよびプロピオン酸１０ｍｌに溶解し、還流下で１時間加熱する。混合物を水に添加し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタンで３回抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。生成物２.３ｇ（理論値の５４％）を固体として得、それをさらに精製せずに用いる。
LCMS (方法 9): Rt = 1.64 分. (m/z = 229 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
【０２１７】
実施例１０２Ａ
７−クロロ−２−エチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１２５】
0005400626.tif 000129
実施例３３Ａと同様に、７−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルファニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例１０１Ａ）２８０ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）から、水酸化カリウムのメタノール溶液中で加熱することにより、生成物２４２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 0.86 分. (m/z = 199 (M+H)+)
【０２１８】
実施例１０３Ａ
５,７−ジクロロ−２−エチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１２６】
0005400626.tif 000130
実施例１１Ａと同様に、７−クロロ−２−エチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１０２Ａ）３１２ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）から、塩化ホスホリルとの反応により、生成物２８５ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
LCMS (方法 9): Rt = 1.61 分. (m/z = 217 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H), 2.90 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０２１９】
実施例１０４Ａ
６−（｛２−［（７−クロロ−２−エチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１２７】
0005400626.tif 000131
実施例５４Ａと同様に、５,７−ジクロロ−２−エチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例１０３Ａ）１５０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）から、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル２９７ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）との反応により、生成物６４ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.17 分. (m/z = 343 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (s, br, 1H), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 1.31(t, 3H). 
【０２２０】
実施例１０５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
【化１２８】
0005400626.tif 000132
２−クロロ−５−アミノピリジン２３.４ｇ（１８１.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌと、アルゴン下で混合し、０℃に冷却する。ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解したビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド７３.３ｇ（４００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４３.６５ｇ（２００ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。１５分後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で１５分間継続する。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を混合し、酢酸エチルおよび０.５Ｎ塩酸で抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。反応混合物をシリカゲル（移動相ジクロロメタン／メタノール１００％→１００：３）でクロマトグラフィーする。生成物３６.５４ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.41 分. (m/z = 175 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０２２１】
実施例１０６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート
【化１２９】
0005400626.tif 000133
この反応はアルゴン下で行い、器具を加熱乾燥し、ＫＰＧ撹拌機で操作する。ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２５Ａ）１５ｇ（６５.６ｍｍｏｌ）および１,２−ビス（ジメチルアミノ）エタン１９ｇ（１６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２７０ｍｌに導入し、−７８℃に冷却する。ブチルリチウム（１.６Ｎ）１０２.５ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。滴下による添加が終了した後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、−１０℃で２時間維持し、次いで再度−７８℃に冷却し、ＤＭＦ１０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応をゆっくりと室温に温め、反応混合物を酢酸エチル１ｌおよび１Ｎ塩酸３５０ｍｌに添加し、１５分間撹拌し、有機相を分離する。それを水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をジエチルエーテルと混合し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。生成物１２.３ｇ（理論値の７３％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.19 分. (m/z = 255 (M+H)-).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２２２】
実施例１０７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化１３０】
0005400626.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（実施例１０６Ａ）１５.４５ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）を、エタノール７５０ｍｌに導入し、水２２５ｍｌおよび酢酸ナトリウム９.３８ｇ（１２０.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、５分間撹拌する。水２２５ｍｌおよびヒドロキシルアミン塩酸塩８.３６ｇ（１１４.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーター中、２０℃で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム（sodium hydroxide carbonate）溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、２０℃で濃縮する。生成物１５.５ｇ（理論値の８０％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.08 分. (m/z = 270 (M+H)-).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０２２３】
実施例１０８Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩
【化１３１】
0005400626.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（実施例１０７Ａ）１５.５ｇ（５７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素２８５ｍｌに溶解し、３０分間撹拌する。反応混合物を２分の１に濃縮し、等量のジエチルエーテルを添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。生成物１１ｇ（理論値の９４％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.09 分. (m/z = 172 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d, 1H).
【０２２４】
実施例１０９Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化１３２】
0005400626.tif 000136
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩（実施例１０８Ａ）１１.１５ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサンに導入し、ピリジン１３ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物８.３ｍｌ（５８.９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温まらせ、次いで６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の混合物に取る。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を３：１ジクロロメタン：ジエチルエーテルに懸濁し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。生成物５.５６ｇ（理論値の６６％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.0 分. (m/z = 154 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, 1H).
【０２２５】
実施例１１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１３３】
0005400626.tif 000137
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１０９Ａ）２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１５ｍｌに導入し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンアミン２.７１ｇ（１６.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.４ｍｌ（１９.５４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１５℃で１.５時間照射する。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に取る。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物２３.３８ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.7 分. (m/z = 278 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０２２６】
実施例１１１Ａ
２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化１３４】
0005400626.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例１１０Ａ）６.７６ｇ（２４.３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素１２２ｍｌに溶解し、３０分間撹拌する。反応混合物を２分の１に濃縮し、等量のジエチルエーテルを添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。生成物５.４３ｇ（理論値の８９％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.92 分. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
【０２２７】
実施例１１２Ａ
４−（トリフルオロアセチル）モルホリン
【化１３５】
0005400626.tif 000139
モルホリン１５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５０ｍｌに導入し、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物２９ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１９ｍｌ（６８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および再度重炭酸ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物２８ｇ（理論値の８８％）を油状物として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 1.22 分. (m/z = 184 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
【０２２８】
実施例１１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化１３６】
0005400626.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例１０５Ａ）８ｇ（３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌに導入し、−５０℃に冷却する。ブチルリチウム（１.６Ｎ）５５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。滴下による添加が完了した後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、０℃で２時間維持する。次いでそれを再度−４０℃に冷却し、ＴＨＦ４ｍｌに溶解した４−（トリフルオロアセチル）モルホリン（実施例３５Ａ）１２.８ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃で、酢酸エチル１ｌおよび塩化アンモニウム溶液３５０ｍｌに注ぎ、抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）する。生成物９ｇ（理論値の７９％）を油状物として得る。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.957 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０２２９】
実施例１１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］−カルバメート
【化１３７】
0005400626.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル−［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１１３Ａ）５ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３７.５ｍｌに導入し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン３.２ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で０.５時間照射する。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に取る。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）する。生成物２.５ｇ（理論値の３４％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 2.44 分. (m/z = 449 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H),3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
【０２３０】
実施例１１５Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化１３８】
0005400626.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１１４Ａ）２.５ｇ（５.５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素１５ｍｌに溶解し、２０時間撹拌する。反応混合物を２分の１に濃縮し、等量のジエチルエーテルを添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。生成物１.４ｇ（理論値の８９％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 0.73 分. (m/z = 249 (M+H)+).
【０２３１】
実施例１１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−アセチルピリジン−２−イル］カルバメート
【化１３９】
0005400626.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例１０５Ａ）０.６５ｇ（２.９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに導入し、−５０℃に冷却する。ブチルリチウム（１.６Ｍ）４.５ｍｌ（７.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。滴下による添加が完了した後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、０℃で２時間維持する。次いで、それを−４０℃に再度冷却し、Ｎ−アセチルモルホリン７４０ｍｇ（５.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶解し、添加する。反応溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃で、酢酸エチル１ｌおよび塩化アンモニウム溶液３５０ｍｌに注ぎ、抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）する。生成物２１８ｍｇ（理論値の２８％）を油状物として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.16 分. (m/z = 269 (M-H)-)
【０２３２】
実施例１１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−アセチル−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化１４０】
0005400626.tif 000144
実施例１に記載の通りに、Ｎ−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン−５−イル］エタン−１,２−ジアミントリフルオロアセテート（実施例８Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−アセチルピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１１６Ａ）から化合物を製造する。
LCMS (方法 6): Rt = 1.61 分. (m/z = 556 (M+H-Boc)+)
【０２３３】
実施例１１８Ａ
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−カルボキシレート
【化１４１】
0005400626.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル−（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例１０５Ａ）２.０ｇ（８.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに導入し、−７８℃に冷却する。ブチルリチウム（１.６Ｍ）１３.７ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。滴下による添加が完了した後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、−１０℃で２時間維持する。次いで、それを−７８℃に再度冷却し、メチルクロロホルメート８７０ｍｇ（９.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を１２時間かけて室温に温め、次いで反応混合物を酢酸エチル１５０ｍｌおよび塩酸溶液（１Ｎ）８０ｍｌに注ぎ、１５分間撹拌する。有機相を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）する。生成物１０１８ｍｇ（理論値の３３％）を油状物として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.25 分. (m/z = 187 (M+H-Boc)+)
【０２３４】
実施例１１９Ａ
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート
【化１４２】
0005400626.tif 000146
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１１８Ａ）６５０ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン３６３ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）から、実施例１１４Ａに記載の通りに化合物を製造する。生成物５００ｍｇ（理論値の５０％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.32 分. (m/z = 411 (M+H)+).
【０２３５】
実施例１２０Ａ
メチル２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩
【化１４３】
0005400626.tif 000147
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート４９６ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）から、実施例１１５Ａに記載の通りに化合物を製造する。生成物３６３ｍｇ（理論値の８２％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 0.75 分. (m/z = 212 (M+H-2HCl)+).
【０２３６】
実施例１２１Ａ
３−ブロモ−５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１４４】
0005400626.tif 000148
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２３８ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）で、次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）と撹拌し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。生成物１０３ｍｇ（理論値の４１％）を単離する。
LCMS (方法 3): Rt = 2.78 分. (m/z = 378 (M+H)+)
【０２３７】
実施例１２２Ａ
３,５−ジクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１４５】
0005400626.tif 000149
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）３００ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド２４０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）と撹拌し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。生成物６３ｍｇ（理論値の１８％）を単離する。
LCMS (方法 8): Rt = 1.42 分. (m/z = 334 (M+H)+)
【０２３８】
実施例１２３Ａ
３,８−ジブロモ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１４６】
0005400626.tif 000150
７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例５Ａ）５００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド３１４ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。固体を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１０１ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.12 分. (m/z = 438 (M+H)+)
【０２３９】
実施例１２４Ａ
３,８−ジクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１４７】
0005400626.tif 000151
７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例５Ａ）５００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド４７７ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を室温で酢酸エチル（１００ｍｌ）に添加し、水（７５ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をアセトニトリルと撹拌し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。粗生成物２１４ｍｇ（理論値の２６％）を得、さらに精製せずにさらに反応させる。
LCMS (方法 8): Rt = 1.11 分. (m/z = 350 (M+H)+)
【０２４０】
実施例１２５Ａ
３,８−ジブロモ−５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１４８】
0005400626.tif 000152
３,８−ジブロモ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１２３Ａ）５７５ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド９００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約３ｇ）を、ｐＨ１０に到達するまで添加する。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、振盪し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。生成物４８０ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.91 分. (m/z = 454 (M+H)+)
【０２４１】
実施例１２６Ａ
３,５,８−トリクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン
【化１４９】
0005400626.tif 000153
３,８−ジクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１２４Ａ）２００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド３００ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと添加し、固体の重炭酸ナトリウム（約１.５ｇ）をｐＨ１０に到達するまで添加する。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、振盪し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。生成物１５０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.45 分. (m/z = 366 (M+H)+)
【０２４２】
実施例１２７Ａ
（２Ｚ）−３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノニトリル
【化１５０】
0005400626.tif 000154
ジイソプロピルアミン２８.１ｇ（２７８ｍｍｏｌ）を、撹拌機を備えた三口フラスコ中のＴＨＦ４５０ｍｌに、−７０℃、アルゴン下で導入する。Ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、２３７ｍｍｏｌ）１４８ｍｌを、温度が−６０℃より高くならないような速度で滴下して添加する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１００ｍｌ中のアセトニトリル１２.９ｍｌ（２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２８ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加し、混合物を−７０℃で２０分間撹拌する。それをゆっくりと室温に到達させ、室温でさらに１６時間撹拌する。水１５０ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水およびジクロロメタンを添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を除去し、暗色の結晶を得、それをジイソプロピルエーテルと撹拌（４０ｍｌで１回、２０ｍｌで２回）することにより精製する。結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物２７ｇ（理論値の７８％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 2.05 分. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 7.79 (s, 4H), 7.98 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H).
【０２４３】
実施例１２８Ａ
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート
【化１５１】
0005400626.tif 000155
ナトリウム４.８５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）をエタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル３０.０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル３６.５９ｇ（３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で４時間撹拌する。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、ｐＨを濃塩酸でｐＨ＝５に調節する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル７：１ないし１：１）する；生成物はシクロヘキサン／酢酸エチル１：１中でＲｆ＝０.５を有する。生成物１７.１ｇ（理論値の４３％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.87 分. (m/z = 285 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０２４４】
実施例１２９Ａ
エチル｛２−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝カルバメート
【化１５２】
0005400626.tif 000156
ナトリウム４.８８ｇ（２１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル３０.０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル３６.７５ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で５時間撹拌する。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、ｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に調節する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１から２：１）する。生成物１３.３ｇ（理論値の３３％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.92 分. (m/z = 285 (M+H)+)
【０２４５】
実施例１３０Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１５３】
0005400626.tif 000157
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２８Ａ）２.１０ｇ（７.４ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド０.９５ｇ（７.４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）にアルゴン下で溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加する。酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１から１：１）する。生成物０.９７ｇ（理論値の３８％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.17 分. (m/z = 349 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.82 (br s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.07 (s, 1H).
【０２４６】
実施例１３１Ａ
２−（トリフルオロメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１５４】
0005400626.tif 000158
エチル｛２−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝カルバメート（実施例１２９Ａ）２.４２ｇ（８.５ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド１.０９ｇ（８.５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２５ｍｌ）と撹拌し、固体を濾過し、乾燥させる。生成物０.６７ｇ（理論値の２３％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.29 分. (m/z = 349 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.81 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.37 (s, 1H).
【０２４７】
実施例１３２Ａ
エチル７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化１５５】
0005400626.tif 000159
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２８Ａ）３.０ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）およびエチルヒドラジノ（オキソ）アセテート１.３９ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１６ｍｌ）に溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１：１、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１で）する。粗生成物を濃縮し、水と混合し、１時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させる；生成物１.３１ｇ（理論値の３５％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.00 分. (m/z = 353 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.63 (br s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).
【０２４８】
実施例１３３Ａ
エチル５−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化１５６】
0005400626.tif 000160
エチル｛２−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝カルバメート（実施例１２９Ａ）２.４ｇ（８.４ｍｍｏｌ）およびエチルヒドラジノ（オキソ）アセテート１.２４ｇ（８.４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１６ｍｌ）に溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。粗生成物１.９０ｇ（理論値の６４％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.01 分. (m/z = 353 (M+H)+)
【０２４９】
実施例１３４Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１５７】
0005400626.tif 000161
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２８Ａ）１.３３ｇ（４.７ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イルアセトヒドラジド７４０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍｌ）に溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１から５０：１）する。生成物１.２５ｇ（理論値の７０％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.68 分. (m/z = 380 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.37 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.40 (s, 2H).
【０２５０】
実施例１３５Ａ
２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１５８】
0005400626.tif 000162
エチル｛２−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝カルバメート（実施例１２９Ａ）２.４ｇ（８.４ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イルアセトヒドラジド１.３４ｇ（８.４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１２ｍｌ）に溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１９０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１：１、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１で）する。生成物８５０ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.74 分. (m/z = 380 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.36 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.29 (s, 2H).
【０２５１】
実施例１３６Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−メチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１５９】
0005400626.tif 000163
実施例１１Ａと同様に、エチル［（Ｚ）−２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２９Ａ）１０００ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）から、アセトヒドラジド２８９ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）との反応により、生成物６８６ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.75 分. (m/z = 295 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.35 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.57-7.66 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
【０２５２】
実施例１３７Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１６０】
0005400626.tif 000164
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２８Ａ）５００ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ（オキソ）酢酸１８２ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）にアルゴン下で溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）と混合し、２０分間撹拌する。酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタンと撹拌し、固体を濾過し、乾燥させる。生成物１５０ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.85 分. (m/z = 281 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.45 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.92 (s, 1H).
【０２５３】
実施例１３８Ａ
７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール
【化１６１】
0005400626.tif 000165
エチル［２−シアノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］カルバメート（実施例１２９Ａ）２.００ｇ（７.０ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ（オキソ）酢酸０.７３ｇ（７.０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７ｍｌ）にアルゴン下で溶解し、塩化カルシウム充填乾燥チューブを備えたフラスコ中、１６０℃の油浴温度で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）と混合し、２０分間撹拌する。酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を超音波浴中で水に１０分間懸濁し、次いで３０分間撹拌する。固体を濾過し、乾燥させる。生成物０.９７ｇ（理論値の３８％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.73 分. (m/z = 281 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.44 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.26 (s, 1H).
【０２５４】
以下の生成物は、先行する実施例について記載した方法と同様にして得る：
【表４】
0005400626.tif 000166
【０２５５】
【表５】
0005400626.tif 000167
【０２５６】
実施例１４６Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６２】
0005400626.tif 000168
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３０Ａ）９５０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（１０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.８６ｇ（８.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら、ゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム溶液および氷に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約５ｇ）をｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過する。反応容器をジクロロメタンで洗い流し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、濾過した固体と合わせる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。生成物７８４ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.50 分. (m/z = 367 (M+H)+)
【０２５７】
実施例１４７Ａ
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６３】
0005400626.tif 000169
２−（トリフルオロメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３１Ａ）６５０ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（１０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.２８ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながらゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および氷に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約１ｇ）を、ｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過する。粗生成物６３５ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.48 分. (m/z = 367 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.90 (s, 18.46 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
【０２５８】
実施例１４８Ａ
エチル−５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化１６４】
0005400626.tif 000170
エチル７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例１３２Ａ）１３１１ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（１５ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２.５４ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）および氷にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約１０ｇ）をｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過する。生成物６３５ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.60 分. (m/z = 371 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 4.47 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
【０２５９】
実施例１４９Ａ
エチル５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化１６５】
0005400626.tif 000171
エチル５−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例１３３Ａ）２３００ｍｇ（６.５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（３０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド５.９５ｇ（２６.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および氷にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約２０ｇ）をｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物２３００ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.34 分. (m/z = 371 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 4.47 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
【０２６０】
実施例１５０Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６６】
0005400626.tif 000172
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３４Ａ）１２５０ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２.２５ｇ（９.９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）および氷にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約１０ｇ）をｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過し、乾燥させる。生成物５０８ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.01 分. (m/z = 398 (M+H)+)
【０２６１】
実施例１５１Ａ
５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６７】
0005400626.tif 000173
２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ−［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３５Ａ）８５０ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.９８ｇ（８.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷水にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨ８に到達するまで添加する。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／エタノール１００：１から２０：１）する。生成物６５０ｍｇ（理論値の７５％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.04 分. (m/z = 398 (M+H)+)
【０２６２】
実施例１５２Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−メチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６８】
0005400626.tif 000174
実施例５３Ａと同様に、７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−メチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３６Ａ）６８５ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）から、塩化ホスホリル６ｍｌおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.５９ｇ（６.９６ｍｍｏｌ）における反応により、生成物６７６ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.44 分. (m/z = 313 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H).
【０２６３】
実施例１５３Ａ
５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１６９】
0005400626.tif 000175
７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３８Ａ）１３２０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド３.２０ｇ（１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌する。反応混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）および氷にゆっくりと注ぎ、固体の重炭酸ナトリウム（約１０ｇ）をｐＨ８に到達するまで添加する。固体を吸引濾過する。粗生成物１３００ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 2.00 分. (m/z = 299 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
【０２６４】
実施例１５４Ａ
５−クロロ−７−［２,４−ジクロロフェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化１７０】
0005400626.tif 000176
７−［２,４−ジクロロフェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（実施例１３７Ａ）２.０７ｇ（７.４ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２０ｍｌ）に導入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド５.０ｇ（２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、激しく撹拌しながら、注意深く氷に注ぎ、混合物を１０分間撹拌する。固体を吸引濾過する。生成物１１００ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.39 分. (m/z = 299 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H).
【０２６５】
以下の生成物は、先行する実施例について記載した方法と同様にして得る：
【表６】
0005400626.tif 000177
【０２６６】
【表７】
0005400626.tif 000178
【０２６７】
例示的実施態様
実施例１
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１７１】
0005400626.tif 000179
アミン（実施例８Ａ）５０ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２ｍｌに導入し、６−クロロニコチノニトリル３２.３ｍｇ（０.２３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ３０.０９ｍｇ（０.２３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物４７ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.34 分. (m/z = 424 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, br, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.66 (t, br, 2H).
【０２６８】
実施例２
Ｎ−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタン−１,２−ジアミン
【化１７２】
0005400626.tif 000180
アミン（実施例８Ａ）５０ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ３ｍｌに導入し、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン５１.２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム３１.１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で、アルゴン下で１６時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物２２ｍｇ（理論値の３０％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.06 分. (m/z = 468 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.27 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (m, 幅広い, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.64 (t, 2H).
【０２６９】
実施例３
１−｛６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エタノン
【化１７３】
0005400626.tif 000181
アミン（実施例８Ａ）５０ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ−メチルピロリジン３ｍｌに導入し、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン４８.３ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ４０.１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１３０℃で１.５時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１１ｍｇ（理論値の１５％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.82 分. (m/z = 439 (M-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.76 (s, br, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.78 (dt, 2H), 3.69 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０２７０】
実施例４
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１７４】
0005400626.tif 000182
実施例３の製造方法と同様に、アミン（実施例８Ａ）４０ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン４３.１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣによる精製の後に、生成物３０.１ｍｇ（理論値の５３％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.68 分. (m/z = 459 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.10 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.73 (dt, 2H), 3.69 (dt, 2H).
【０２７１】
実施例５
４−アミノ−２−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化１７５】
0005400626.tif 000183
クロロピリミジン（実施例６Ａ）２１４.２７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ２８ｍｌに導入し、４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート（実施例２０Ａ）３２０ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ７４２ｍｇ（５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃、アルゴン下で１６時間加熱する。水を添加し、混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相から溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物４８.４ｍｇ（理論値の１４％）を固体として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.18 分. (m/z = 445 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.53 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.70 (dt, 2H), 3.56 (dt, 2H).
【０２７２】
実施例６
Ｎ−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ'−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１,２−ジアミン
【化１７６】
0005400626.tif 000184
実施例７Ａの製造方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）をＮ−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１,２−ジアミンと反応させることにより、生成物を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.48 分. (m/z = 444 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.73 (m, 4H).
【０２７３】
実施例７
６−｛［２−（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝−ニコチノニトリル
【化１７７】
0005400626.tif 000185
６−（｛２−［（７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル（実施例１６Ａ）５０ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２３.３ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４.１８ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.５ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液０.８３ｍｌの混合物にアルゴン下で導入する。混合物をアルゴンで脱気し、次いでマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱する。冷却し、続いて Extrelut（登録商標）カートリッジで濾過する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物４３ｍｇ（理論値の８３％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.79 分. (m/z = 424 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.85 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.89 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H).
【０２７４】
以下の生成物は、パラジウムに触媒されるカップリングにより、適当なボロン酸を用いて、実施例７について記載した方法と同様にして得る：
【表８】
0005400626.tif 000186
【０２７５】
【表９】
0005400626.tif 000187
【０２７６】
【表１０】
0005400626.tif 000188
【０２７７】
【表１１】
0005400626.tif 000189
【０２７８】
【表１２】
0005400626.tif 000190
【０２７９】
以下の生成物は、パラジウムに触媒されるカップリングにより、適切なボロン酸を用いて、実施例７について記載した方法と同様にして、Ｎ６−｛２−［（７−クロロイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例１７Ａ）から出発して得る：
【表１３】
0005400626.tif 000191
【０２８０】
【表１４】
0005400626.tif 000192
【０２８１】
【表１５】
0005400626.tif 000193
【０２８２】
【表１６】
0005400626.tif 000194
【０２８３】
【表１７】
0005400626.tif 000195
【０２８４】
【表１８】
0005400626.tif 000196
【０２８５】
【表１９】
0005400626.tif 000197
【０２８６】
【表２０】
0005400626.tif 000198
【０２８７】
【表２１】
0005400626.tif 000199
【０２８８】
【表２２】
0005400626.tif 000200
【０２８９】
実施例７６
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−Ｎ６−メチル−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミンホルメート
【化１７８】
0005400626.tif 000201
実施例５の製造方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）をＮ６−（２−アミノエチル）−Ｎ６−メチル−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミンホルメート（実施例１４Ａと同様の製造）と反応させることにより、生成物を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.67 分. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 12.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.37 (s, br, 1H), 6.10 (s, br, 1H), 3.73 (s, br, 2H), 3.14 (s, br, 2H), 2.54 (s, 3H).
【０２９０】
実施例７７
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１７９】
0005400626.tif 000202
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例２３Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸２９.３ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物９.３ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.67 分. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.05 (s, br, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.71 (s, br, 4H), 3.67 (s, br, 4H), 2.32 (s, 3H).
【０２９１】
実施例７８
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１８０】
0005400626.tif 000203
実施例７について記載した方法と同様に、６−（｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル（実施例３０Ａ）１２０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸６８.４ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１１.９ｍｇ（理論値の７％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.76 分. (m/z = 438 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.67 (s, br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, br, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０２９２】
実施例７９
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１８１】
0005400626.tif 000204
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例２５Ａ）６８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸２８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２３.５ｍｇ（理論値の３０％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.84 分. (m/z = 527 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.61 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.75 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H).
【０２９３】
実施例８０
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１８２】
0005400626.tif 000205
実施例７について記載した方法と同様に、６−［（２−｛［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例２４Ａ）２９ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸１３ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１１.４ｍｇ（理論値の３３％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.89 分. (m/z = 492 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.74 (s, br, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H).
【０２９４】
実施例８１
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化１８３】
0005400626.tif 000206
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−（２−｛［７−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３５Ａ）６０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸２５.６ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物７.９ｍｇ（理論値の８％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.28 分. (m/z = 558 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.21 (s, br, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, br, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.47 (s, br, 2H), 3.82 (m, br, 8H), 3.74 (s, br, 2H), 3.69 (s, br, 2H).
【０２９５】
実施例８２
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１８４】
0005400626.tif 000207
アミン（実施例３７Ａ）（３００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノピリジン（１２９ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）に導入し、１５０℃で、マイクロ波オーブン中、３０分間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリルに取り、生成物を沈殿させ、それをアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。生成物８７ｍｇ（理論値の４１％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.86 分. (m/z = 439 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.31 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.56 (br m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.31 (d, 3H).
【０２９６】
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例８２）のエナンチオマー分離を、以下の条件下で実施する：
実施例８２（８７ｍｇ）のサンプルをエタノール：アセトニトリル（４：１、１００ｍｌ）に取り、Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２３０ｎｍで検出；注入体積：５００μｌ；溶離剤イソヘキサン：エタノール：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０：１５０：１）、温度：４０℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−８２：生成物２７ｍｇを、＞９９％ｅｅで単離する。
保持時間４.３８分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−８２：生成物２４ｍｇを＞９９％ｅｅで単離する。
保持時間５.８５分
【０２９７】
実施例８３
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１８５】
0005400626.tif 000208
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例８３）は、実施例８２と同様に、実施例３７Ａ（３００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（１６１ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）から製造する。粗生成物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから再沈殿させる。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。生成物９９ｍｇ（理論値の４５％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.78 分. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.07 (br m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 3 H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.60 (br m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.33 (d, 3H).
【０２９８】
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例８３）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例８３のサンプル９９ｍｇを、熱いエタノール：アセトニトリル（４：１、８０ｍｌ）に取り、Daicel Chiralpak AD-H 5 μM 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入体積７００μｌ；溶離剤イソヘキサン：エタノール：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０：１５０：１）、温度：４０℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−８３：生成物２３ｍｇを＞９９.５％ｅｅで単離する。
保持時間４.８８分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−８３：生成物２８ｍｇを、＞９８％ｅｅで単離する。
保持時間５.９３分
【０２９９】
実施例８４
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１８６】
0005400626.tif 000209
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例８４）は、実施例８２と同様に、実施例４０Ａ（１８７ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（２７３ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）から製造する。粗生成物をアセトニトリルから沈殿させ、生成物を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物２２０ｍｇ（理論値の７５％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.85 分. (m/z = 438 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.29 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.43 (br m, 1H), 3.80 (br m, 1H), 3.55 (br m, 1H), 1.22 (d, 3H).
【０３００】
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例８４）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例８４のサンプル２２０ｍｇを、熱い２−プロパノール：アセトニトリル（４：１、１６０ｍｌ）に取り、Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入体積：５００μｌ；溶離剤イソヘキサン：２−プロパノール：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００：１００：１）、温度：４０℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−８４：生成物６３ｍｇを＞９９％ｅｅで単離する。
保持時間５.２２分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−８４：生成物５９ｍｇを＞９７％ｅｅで単離できる。
保持時間５.９８分
【０３０１】
実施例８５
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１８７】
0005400626.tif 000210
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例８５）は、実施例８２と同様に、実施例４１Ａ（４６７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（２００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６６ｍｇ、６.７ｍｍｏｌ）から製造する。粗生成物をアセトニトリルから沈殿させ、生成物を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物２３４ｍｇ（理論値の７２％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.80 分. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.04 (br s, 2H), 7.94 (br t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (br m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.48 (br t, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
【０３０２】
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例８５）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例８５のサンプル２３４ｍｇを、熱いメタノール：ジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１５：３５、６５ｍｌ）に取り、Daicel Chiralpak IA 5μm 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２３０ｎｍで検出；注入体積：７００μｌ；溶離剤ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：メタノール：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５：２５：１）、温度：４０℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−８５：生成物２７ｍｇを、＞９８.５％ｅｅで単離する。
保持時間６.１０分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−８５：生成物５５ｍｇを、＞９６％ｅｅで単離する。
保持時間７.４９分
【０３０３】
実施例８６
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）チオ］ニコチノニトリル
【化１８８】
0005400626.tif 000211
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）チオ］ニコチノニトリル（実施例８６）は、実施例４５Ａ（１７９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（３５８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）から、実施例８２と同様に製造する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤のグラジエント：水：アセトニトリル９０：１０から１０：９０）による精製の後に、生成物１６９ｍｇ（理論値の３８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.06 分. (m/z = 441 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9.71 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
【０３０４】
実施例８７
Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）チオ］エチル｝−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化１８９】
0005400626.tif 000212
Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）チオ］エチル｝−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−アミン（実施例８７）は、実施例８２と同様に、実施例４６Ａ（１２９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（１９７ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ、６ｍｍｏｌ）から製造する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤のグラジエント：水：アセトニトリル９０：１０から１０：９０）による精製の後に、生成物８３ｍｇ（理論値の２９％）を固体として得る。実施例８９を副次的成分として単離する。
LCMS (方法 1): Rt = 1.70 分. (m/z = 476 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9.28 (br m, 1H), 8.42 (br m, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.50 (m, 2H).
【０３０５】
実施例８８
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１９０】
0005400626.tif 000213
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例８８）を、実施例８２と同様に、実施例４７Ａ（２００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノピリジン（７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）から製造する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤のグラジエント：水：アセトニトリル９０：１０から１０：９０）による精製の後、生成物９２ｍｇ（理論値の４７％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.66 分. (m/z = 441 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9.53 (br t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.58 (t, 2H).
【０３０６】
実施例８９
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１９１】
0005400626.tif 000214
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］チオ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例８９）は、実施例８２と同様に、実施例４６Ａ（１２９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（１９７ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ、６ｍｍｏｌ）から製造する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤のグラジエント：水：アセトニトリル９０：１０から１０：９０）による精製の後、生成物９４９ｍｇ（理論値の３２％）を固体として得る。実施例８７を副次的成分として単離する。
LCMS (方法 1): Rt = 2.00 分. (m/z = 476 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.38 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 6.20 (br, 2H), 5.85 (d, 1H), 3.80 (m, 4H).
【０３０７】
実施例９０
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１９２】
0005400626.tif 000215
２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エタノール（実施例４８Ａ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に０℃で導入し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１０分間撹拌する。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）（１２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。氷酢酸（２００μｌ）を添加し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリルから沈殿させ、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。生成物３６ｍｇ（理論値の１８％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.24 分. (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.17 (br t, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m, 2H).
【０３０８】
実施例９１
Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【化１９３】
0005400626.tif 000216
Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−アミン（実施例９１）を、実施例９０と同様に、実施例４９Ａ（１５６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（７０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％油分散物、１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）から製造する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤のグラジエント：水：アセトニトリル９０：１０から１０：９０）による粗生成物の精製後に、生成物７０ｍｇ（理論値の３８％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.54 分. (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9.32 (br m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.03 (m, 2H).
【０３０９】
実施例９２
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化１９４】
0005400626.tif 000217
６−（｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル（実施例５４Ａ）６０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸３５.６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１.６ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１.３ｍｌの混合物に、アルゴン下で導入する。混合物をアルゴンで脱気し、次いでマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱する。冷却し、続いて Extrelut（登録商標）カートリッジで濾過する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１５.３ｍｇ（理論値の１９％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.41 分. (m/z = 425 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.55 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, br, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.63 (s, br, 2H).
【０３１０】
実施例９３
６−｛［２−（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル
【化１９５】
0005400626.tif 000218
６−（｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル（実施例５４Ａ）５０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２９.５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３.３ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１.１ｍｌの混合物にアルゴン下で導入する。混合物をアルゴンで脱気し、次いでマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱する。冷却し、続いて Extrelut（登録商標）カートリッジで濾過する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物６.５ｍｇ（理論値の１０％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.42 分. (m/z = 425 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.54 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.42 (s, br, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 6.44 (s, br, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.68 (m, 2H).
【０３１１】
実施例９４
Ｎ６−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１９６】
0005400626.tif 000219
Ｎ６−｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例６Ａ）６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸３０.３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８.４ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３.４ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１.１ｍｌの混合物にアルゴン下で導入する。混合物をアルゴンで脱気し、次いでマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱する。冷却し、続いて Extrelut（登録商標）カートリッジにより濾過する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１０.９ｍｇ（理論値の１３％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.40 分. (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, br, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 2H). 
【０３１２】
実施例９５
Ｎ６−（２−｛［７−（３,５−ジメチルフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化１９７】
0005400626.tif 000220
実施例９４について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例５５Ａ）５０ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）から出発して、（３,５−ジメチルフェニル）ボロン酸１９.９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物３９.９ｍｇ（理論値の７２％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.42 分. (m/z = 420 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.50 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.18 (s, br, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (s, br, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),  5.83 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (dd, 2H), 2.28 (s, 6H).
【０３１３】
実施例９６
３−ニトロ−Ｎ６−［２−（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］ピリジン−２,６−ジアミン
【化１９８】
0005400626.tif 000221
実施例９４について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例５５Ａ）５０ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）から出発して、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２５.２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物２.３ｍｇ（理論値の４％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.41 分. (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.55 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.24 (d, 3H), 8.08 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, 3H), 5.79 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H).
【０３１４】
実施例９７
３−ニトロ−Ｎ６−（２−｛［７−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）ピリジン−２,６−ジアミン
【化１９９】
0005400626.tif 000222
実施例９４について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例５５Ａ）５０ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）から出発して、（３−ピロリジン−１−イルフェニル）ボロン酸２５.３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１７.５ｍｇ（理論値の２８％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 3.46 分. (m/z = 461 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.48 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.18 (s, br, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 4H).
【０３１５】
実施例９８
Ｎ６−（３−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝プロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化２００】
0005400626.tif 000223
アミン（実施例５７Ａ）１０４ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３ｍｌに導入し、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン７３.６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ９５.６ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で２時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物９６ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.53 分. (m/z = 475 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.10 (s, br, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.16 (d, 1H), 1.97 (pent, 2H).
【０３１６】
以下の生成物は、パラジウムに触媒される適当なボロン酸とのカップリングにより実施例７について記載した方法と同様にして得る。
【表２３】
0005400626.tif 000224
【０３１７】
実施例１０２
Ｎ６−［２−（｛２−メチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化２０１】
0005400626.tif 000225
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３１Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸３０.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物３０.２ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.46 分. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.69 (s, br, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.8 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.93 (s, br, 2H), 3.7 (s, br, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０３１８】
実施例１０３
Ｎ６−（２−｛［７−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化２０２】
0005400626.tif 000226
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３１Ａ）１２０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発して、（３,４−ジメトキシフェニル）ボロン酸６９ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物５７ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.17 分. (m/z = 465 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.61 (s, br, 1H), 8.03 (t, br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.90 (s, br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, br, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０３１９】
実施例１０４
Ｎ６−（２−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化２０３】
0005400626.tif 000227
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３１Ａ）１２０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発して、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ボロン酸６８ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物３４ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.57 分. (m/z = 461 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, br, 1H), 8.19 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 5.75 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【０３２０】
実施例１０５
Ｎ６−（２−｛［７−（３,５−ジメチルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化２０４】
0005400626.tif 000228
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３１Ａ）１２０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発して、（３,５−ジメチルフェニル）ボロン酸５７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４ｍｇ（理論値の３％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.44 分. (m/z = 433 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, br, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.6 (s, br, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
【０３２１】
実施例１０６
Ｎ６−（２−｛［７−（２,３−ジメチルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化２０５】
0005400626.tif 000229
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−｛２−［（７−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］エチル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例３１Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、（２,３−ジメチルフェニル）ボロン酸２４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１４ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.15 分. (m/z = 433 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.69 (s, br, 1H), 8.0 (t, br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (s, br, 1H), 7.12-7.29 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
【０３２２】
実施例１０７
Ｎ−（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化２０６】
0005400626.tif 000230
実施例９０について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）から出発して、２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エタノール（これは、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびアミノエタノールから、実施例４８Ａの合成と同様に製造できる）４８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）との反応により、後続の分取ＨＰＬＣによる精製の後に、生成物４６ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 3.78 分. (m/z = 468 (M+H)+)
【０３２３】
実施例１０８
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２０７】
0005400626.tif 000231
実施例９０について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）から出発して、６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（これは、実施例４８Ａの合成と同様に、６−クロロピリジン−３−カルボニトリルおよびアミノエタノールから製造できる）３８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）との反応により、後続の分取ＨＰＬＣによる精製の後に、生成物３５ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.31 分. (m/z = 425 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.33 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.77 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H).
【０３２４】
実施例１０９
５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化２０８】
0005400626.tif 000232
エチル７−クロロ−５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例５９Ａ）１ｇ（２.５９ｍｍｏｌ）、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸５８０ｍｇ（２.９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７１６ｍｇ（５.１８ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン２５ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物にアルゴン下で導入し、混合物を注意深く脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で１６時間加熱する。濾過および後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１８５ｍｇ（理論値の１４％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.01 分. (m/z = 468 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.66 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.36-7.8 (m, 4H).
【０３２５】
実施例１１０
５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化２０９】
0005400626.tif 000233
実施例１０９の製造と同様に、Ｐｄに触媒されるカップリングにより、エチル７−クロロ−５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例５９Ａ）および［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から出発して、所望の生成物を製造する。
LCMS (方法 8): Rt = 1.03 分. (m/z = 468 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.69 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.79 (d, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H).
【０３２６】
以下のアミド類は、標準的カップリング条件（ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ中）で、実施例１０９または実施例１１０から出発して、適当なアミン類を用いて製造する：
【表２４】
0005400626.tif 000234
【０３２７】
【表２５】
0005400626.tif 000235
【０３２８】
【表２６】
0005400626.tif 000236
【０３２９】
実施例１２３
６−（｛１−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化２１０】
0005400626.tif 000237
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）２８.４ｍｇ（０.０９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌに溶解し、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例６１Ａ）２５ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ３６.９ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をマイクロ波中、１５０℃で２時間加熱する。この時間の後、水を添加し、析出する沈殿を吸引濾過する。それをさらに分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物５５ｍｇ（理論値の９８％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.89 分. (m/z = 464 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.51 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.24 (t, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H).
【０３３０】
６−（｛１−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート（実施例１２３）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例１２３のサンプル（５０ｍｇ）を、メタノール２ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌに取り、Daicel Chiralpak IA-H 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入体積：４５０μｌ；溶離剤：メタノール：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０：９０）、温度：２５℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１２３：生成物２０ｍｇを＞９８％ｅｅで単離する。
保持時間６.５５分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１２３：生成物１６ｍｇを＞９５％ｅｅで単離する。
保持時間６.９４分
【０３３１】
以下の生成物を適当なアミン類から、実施例１２３について記載した方法と同様にして得る：
【表２７】
0005400626.tif 000238
【０３３２】
６−［（｛１−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１２４）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例１２４のサンプル（１１０ｍｇ）を、エタノール３ｍｌに取り、Daicel Chiralcel OJ-H, 5μm, 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入体積：５００μｌ；溶離剤：イソヘキサン：エタノール（５０：５０）、温度：４５℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１２４：生成物３９ｍｇを、＞９９％ｅｅで単離する。
保持時間４.５４分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１２４：生成物４０ｍｇを、＞９５％ｅｅで単離する。
保持時間５.５５分
【０３３３】
Ｎ６−｛１−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例１２５）のエナンチオマー分離を、以下の条件下で実施する：
実施例１２５のサンプル（１７１ｍｇ）を、アセトニトリル８ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）５ｍｌに取り、Daicel Chiralpak IA, 5μm, 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入体積：１５００μｌ；溶離剤：メタノール：ＴＢＭＥ（１０：９０）、温度：３０℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１２５：生成物８１ｍｇを＞９８％ｅｅで単離する。
保持時間４.５８分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１２５：生成物８０ｍｇを、＞９３％ｅｅで単離する。
保持時間６.０１分
【０３３４】
１−［４−アミノ−２−（｛１−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−１,３−チアゾール−５−イル］エタノントリフルオロアセテート（実施例１２８）のエナンチオマー分離は、以下の条件下で実施する：
実施例１２８のサンプル（５０ｍｇ）を、アセトニトリル２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに取り、Daicel Chiralpak IA-H 250 mm x 20 mm カラム（流速：１５ｍｌ／分；３２０ｎｍで検出；注入体積：５００μｌ；溶離剤：メタノール：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０：８０）、温度：２５℃）でクロマトグラフィーする。２つの画分を単離する：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１２８：生成物２０ｍｇを＞９９％ｅｅで単離する。
保持時間５.３１分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１２８：生成物１６ｍｇを＞９５％ｅｅで単離する。
保持時間６.７２分
【０３３５】
以下の生成物は、適当なアミン類から、実施例１２３について記載した方法と同様にして得る：
【表２８】
0005400626.tif 000239
【０３３６】
【表２９】
0005400626.tif 000240
【０３３７】
【表３０】
0005400626.tif 000241
【０３３８】
実施例１４３
Ｎ−［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ'−（５−ニトロ−１,３−チアゾール−２−イル）エタン−１,２−ジアミン
【化２１１】
0005400626.tif 000242
アミン（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３ｍｌに導入し、２−ブロモ−５−ニトロ−１,３−チアゾール７６ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ１５４ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物３５ｍｇ（理論値の３３％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 1.70 分. (m/z = 450 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9.42 (s, br, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H).
【０３３９】
実施例１４４
２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化２１２】
0005400626.tif 000243
実施例７について記載した方法と同様に、２−アミノ−６−［（２−｛［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例６２Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸５２.９ｍｇ（０.２７７ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４７ｍｇ（理論値の２９％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.66 分. (m/z = 507 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.61 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.3 (s, br, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.29 (s, br, 2H), 5.76 (d, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.52-3.62 (m, br, 2H).
【０３４０】
実施例１４５
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化２１３】
0005400626.tif 000244
実施例９５Ａのクロロピリミジン１２２ｍｇ（０.２６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３ｍｌに導入し、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル１１２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ６９ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１.５時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物２３ｍｇ（理論値の１３％）を固体として得る。
LCMS (方法 9): Rt = 1.70 分. (m/z = 450 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.34 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.2-4.7 (m, 4H), 3.72-3.95 (m, 2H), 3.6-3.73 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
【０３４１】
実施例１４６
６−｛［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化２１４】
0005400626.tif 000245
実施例９６Ａのクロロピリミジン４０ｍｇ（０.０８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌに導入し、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル３４ｍｇ（０.１２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ２１ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１.２ｍｇ（理論値の２％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.93 分. (m/z = 536 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.35 (d, 1H), 8.21 (s, br, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.55-3.8 (m, 9H), 2.9-3.2 (m, 6H), 2.78 (m, 2H).
【０３４２】
実施例１４７
Ｎ６−［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）−エチル］−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化２１５】
0005400626.tif 000246
実施例７について記載した方法と同様に、Ｎ６−［２−（｛７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン（実施例１００Ａ）１１ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）から出発して、（２,４−ジクロロフェニル）ボロン酸６ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）とのカップリングおよび後続の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１ｍｇ（理論値の６％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.43 分. (m/z = 516 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 10 (s, br, 1H), 8.22 (s, br, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (d, 4H), 2.81 (s, 6H).
【０３４３】
実施例１４８
２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２１６】
0005400626.tif 000247
実施例５について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）および２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１１１Ａ）から出発して、所望の生成物を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.70 分. (m/z = 439 (M+H)+)
【０３４４】
実施例１４９
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化２１７】
0005400626.tif 000248
実施例５について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）および１−｛２−アミノ−６［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１１５Ａ）から出発して、所望の生成物を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.05 分. (m/z = 510 (M+H-HCl)+)
【０３４５】
実施例１５０
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝エタノン塩酸塩
【化２１８】
0005400626.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−アセチル−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバメート３２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２ｍｌ）を添加する。室温で３時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１１ｍｇ（理論値の３９％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 0.80 分. (m/z = 456 (M+H-HCl)+)
【０３４６】
実施例１５１
メチル２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２１９】
0005400626.tif 000250
実施例５について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）およびメチル２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１２０Ａ）から、所望の生成物を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.10 分. (m/z = 472 (M+H)+)
【０３４７】
実施例１５２
エチル２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２２０】
0005400626.tif 000251
実施例５について記載した方法と同様に、５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例６Ａ）およびエチル−２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートから出発して、所望の生成物を得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.49 分. (m/z = 468 (M+H)+)
【０３４８】
実施例１５３
６−［（２−｛［３−ブロモ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２１】
0005400626.tif 000252
実施例５について記載した方法と同様に、３−ブロモ−５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１２１Ａ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）から出発して、所望の生成物を固体として収率４６％で得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.63 分. (m/z = 504 (M+H)+)
【０３４９】
実施例１５４
６−［（２−｛［３−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２２】
0005400626.tif 000253
実施例５について記載した方法と同様に、３,５−ジクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１２２Ａ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）から出発して、所望の生成物を固体として収率５２％で得る。
LCMS (方法 6): Rt = 2.10 分. (m/z = 458 (M+H)+)
【０３５０】
実施例１５５
６−［（２−｛［３,８−ジブロモ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２３】
0005400626.tif 000254
実施例５について記載した方法と同様に、３,８−ジブロモ−５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１２５Ａ）および２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）から出発して、所望の生成物を収率７５％で得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.37 分. (m/z = 580 (M+H)+)
【０３５１】
実施例１５６
６−［（２−｛［３,８−ジクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２４】
0005400626.tif 000255
実施例５について記載した方法と同様に、３,５,８−トリクロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（実施例１２６Ａ）および２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）から出発して、所望の生成物を収率４８％で得る。
LCMS (方法 3): Rt = 2.67 分. (m/z = 492 (M+H)+)
【０３５２】
実施例１５７
６−｛［２−（｛２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２５】
0005400626.tif 000256
５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例１５１Ａ）３００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）１８０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）に導入し、ＤＩＥＡ０.７９ｍｌ（４.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液をマイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間照射する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル（４ｍｌ）に取り、沈殿する固体を濾過し、乾燥させる。生成物３００ｍｇ（理論値の７６％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.04 分. (m/z = 524 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.47 (t 1H), 8.43 (m, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (br m, 1H), 6.43 (br m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
【０３５３】
実施例１５８
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２６】
0005400626.tif 000257
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例１５０Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）６０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）に導入し、ＤＩＥＡ０.２６ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液をマイクロ波反応器中、１４０℃で４５分照射する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物６２ｍｇ（理論値の４６％）を固体として得る。
LCMS (方法 3): Rt = 1.72 分. (m/z = 524 (M+H)+)
【０３５４】
実施例１５９
エチル５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２２７】
0005400626.tif 000258
エチル５−クロロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例１４９Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１３Ａ）１２３ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に導入し、ＤＩＥＡ０.５４ｍｌ（３.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液をマイクロ波反応器中、９０℃で３０分間照射する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物９８ｍｇ（理論値の３８％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.31 分. (m/z = 497 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.79 (t, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (br m, 1H), 6.40 (br m, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
【０３５５】
実施例１６０
エチル５−（｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２２８】
0005400626.tif 000259
エチル５−クロロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例１４９Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１１１Ａ）１３３ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に導入し、ＤＩＥＡ０.５４ｍｌ（３.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液をマイクロ波反応器中、９０℃で３０分間照射する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物９８ｍｇ（理論値の３８％）を固体として得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.30 分. (m/z = 512 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.73 (t, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (br m, 1H), 7.22 (br m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.68 (br m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
【０３５６】
以下の生成物は、実施例５または実施例７について記載した方法と同様にして（または、明示的に述べる他の方法で）得る：
【表３１】
0005400626.tif 000260
【０３５７】
【表３２】
0005400626.tif 000261
【０３５８】
【表３３】
0005400626.tif 000262
【０３５９】
【表３４】
0005400626.tif 000263
【０３６０】
【表３５】
0005400626.tif 000264
【０３６１】
【表３６】
0005400626.tif 000265
【０３６２】
【表３７】
0005400626.tif 000266
【０３６３】
【表３８】
0005400626.tif 000267
【０３６４】
【表３９】
0005400626.tif 000268
【０３６５】
Ｂ）生理的活性の評価
本発明による化合物の血液疾患の処置に対する適合性を、以下のアッセイ系で示すことができる：
インビトロアッセイ
活性物質の阻害活性を、生化学的アッセイで測定する。この目的で必要とされる成分を、透明な底を有する黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレート中で混合する（Greinerより、カタログ番号781092）。これに関する３８４ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに対する要件は、５ｎＭ ＧＳＫ３β（Upstateより、カタログ番号 xy）、４０μＭ ＧＳＫ３β基質ＧＳＭ（配列H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR、Upstateより、カタログ番号 2-533）、３０μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤＨ（Roche Diagnostics、カタログ番号 10107735）、５０μＭアデノシン三リン酸ＡＴＰ（Sigmaより、カタログ番号 A7966）および２ｍＭホスホエノールピルビン酸（Rocheより、カタログ番号128112）である。その中で生化学反応を行う、必要とされる反応バッファーは、５０ｍＭ Trizma 塩酸塩トリスＨＣｌ ｐＨ：７.５（Sigmaより、カタログ番号 T3253）、５ｍＭ塩化マグネシウムＭｇＣｌ２（Sigmaより、カタログ番号 M8266）、０.２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトールＤＴＴ（Sigmaより、カタログ番号 D9779）、２ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸ＥＤＴＡ（Sigmaより、カタログ番号 E6758）、０.０１％ Triton X-100 (Sigmaより、カタログ番号 T8787）および０.０５％ウシ血清アルブミンＢＳＡ（Sigmaより、カタログ番号 B4287）からなる。
【０３６６】
活性物質をジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（Sigmaより、カタログ番号 D8418）に１０ｍＭの濃度で溶解する。活性物質を１０μＭ、１μＭ、０.１μＭ、０.０１μＭ、０.００１μＭ、０.０００１μＭ、０.００００１μＭ、０.０００００１μＭの連続的濃度で、生化学反応の混合物に添加する。対照として、物質の代わりにジメチルスルホキシドを最終濃度０.１％で添加する。
【０３６７】
反応を、３０℃で２時間インキュベートし、次いで、得られる蛍光を、Tecan Safire-XFLUOR4 装置、バージョン V4.50 (シリアルナンバー 12901300283）で、以下の仕様で測定する：測定様式−下方から測定される蛍光、励起波長３４０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍ、スリット幅（励起）５ｎｍ、スリット幅（発光）５ｎｍ、利得モード１２０、遅延０μｓ、測定毎の閃光回数３、積分時間４０μｓ。
【０３６８】
ＧＳＫ３β活性を蛍光ユニットで測定し、阻害されていないキナーゼの値を１００％と設定し、完全に阻害されているキナーゼの値を０％と設定する。活性物質の活性を、これらの０％および１００％との関連で算出する。
表Ａ
【表４０】
0005400626.tif 000269
【０３６９】
ＧＳＫ３β阻害剤を試験するためのＣＤ３４＋増殖アッセイ
成人造血幹細胞は、膜結合タンパク質の特異的発現を特徴とする。これらの表面マーカーは、それらの分子量にふさわしい適当な番号を与えられている。このクラスには、また、ＣＤ３４と呼ばれる分子も含まれ、これは、成人造血幹細胞の同定、特徴解析および単離に役立つ。これらの幹細胞は、さらに、骨髄、末梢血および臍帯血から単離され得る。これらの細胞は、インビトロの培養中で限られた生存能を有するが、様々な培養培地への添加物により、増殖および分化の刺激を受け得る。ＣＤ３４陽性細胞は、ここで、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性に対する物質の影響を試験するために使用される。この目的で、第一段階で、分画遠心法により単核細胞を臍帯血から単離する。
【０３７０】
この目的で、臍帯血をリン酸緩衝食塩水で１：４に希釈する。５０ｍｌの遠心管に、１７ｍｌの Ficoll (密度 1.077、Ficoll Paque Plus; Pharmacia, カタログ番号 17-1440-02）を入れる。１：４に希釈した臍帯血３０ｍｌをその上に重ね、次いで４００ｘｇ、室温で、３０分間遠心分離する。この間、遠心機のブレーキはかけない。遠心分離により、単核細胞は相間に集まる。これを３０ｍｌのピペットで取り出し、新しい５０ｍｌの遠心容器に移し、次いで、体積をリン酸緩衝食塩水で３０ｍｌにする。これらの細胞を、３００ｘｇで、ブレーキをかけて、室温で１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、得られる細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水３０ｍｌに再懸濁する。これらの細胞を、再度、２００ｘｇで、ブレーキをかけて、２０℃で１５分間遠心分離する。
【０３７１】
濃縮した単核細胞からＣＤ３４陽性細胞を単離するために、細胞１ｘ１０８個／ＭＡＣＳバッファー（０.５％エンドトキシン不含ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝食塩水）３００μｌの濃度で再懸濁する。ＦＣＲブロッキング試薬（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-046-702）１００μｌおよびＣＤ３４マイクロビーズ（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-046-702）１００μｌを添加する。この懸濁液を４℃で３０分間インキュベートする。次いで細胞を２０倍の体積のＭＡＣＳバッファーで希釈し、３００ｘｇで１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞をＭＡＣＳバッファー５００μｌに再懸濁する。かくして処理した細胞をＬＳカラム（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-042-401）に載せ、Midi MACS マグネット (Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-042-303）を使用して精製する。
【０３７２】
Neubauer チャンバーを使用して細胞を計数することにより、ＣＤ３４陽性細胞の数を数える。蛍光励起細胞分取法を使用する標準的プロトコールにより、細胞の純度を決定する（Becton Dickinson, BD FACSTM Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit, カタログ番号 337642)。
【０３７３】
ＧＳＫ３活性の調節の影響を測定するために、ＣＤ３４陽性細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレート中、３７℃および５％二酸化炭素で７日間インキュベートし、次いで細胞数に基づいて増殖速度を測定する。
【０３７４】
この目的で、５０００個のＣＤ３４陽性細胞を、９６個のＵ底ウェルのマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, カタログ番号 650 180）の各ウェル中で、１００μｌのＩＭＤＭ培地（Life Technology, カタログ番号 12440-046）、１０％ウシ胎児血清（Life Technology, カタログ番号 10082-139）および２０ｎｇ／ｍｌの幹細胞因子（R&D, カタログ番号 255-SC-010）に取る。加えて、細胞を、また、ジメチルスルホキシド（Sigma Aldrich, カタログ番号 D5879-1L）に溶解した様々な濃度の物質と混合する。これは、各場合で上述の細胞数の５０００個のＣＤ３４陽性細胞／ウェルを有する４個のウェルに１０μｍｏｌを、４個のウェルに５μｍｏｌを、４個のウェルに２.５μｍｏｌを、４個のウェルに１.２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.６２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.３１２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.１５６μｍｏｌを、４個のウェルに０.０７８μｍｏｌを、そして対照として４個のウェルに最終濃度０.１％のジメチルスルホキシドを与えることを伴う。
【０３７５】
かくして処理したこれらの細胞を、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％二酸化炭素で７日間インキュベートする。Neubauer 計数チャンバーを使用して細胞を新たに計数することにより増殖速度を決定し、幹細胞因子のみを与えられた細胞を１００％値と設定し、全ての他の値をこの値に関連付ける。
【０３７６】
インビボアッセイ
本発明による化合物のインビボ効果の調査は、体重１８−２２ｇの６週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（Charles River, Sulzfeld, Germany）を使用して行う。これらの動物をこの種にふさわしく、１２時間の明暗サイクルで、一定の気候条件下、水およびマウス用飼料を自由に摂らせて飼育する。使用する化学療法剤の濃縮物を、製造業者の指示に従い、腹部の尾側３分の１での腹腔内（ｉ.ｐ.）注射により、動物に投与する。同じ方法を本発明に関する物質に適用する。パスツールピペットを使用して、血液サンプルを後眼窩静脈叢から取る。フローサイトメトリーシステムを使用して、好中球の顆粒球の数を完全に自動的に決定する。
【０３７７】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明による物質は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ、BASFより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は上記参照）。
【０３７８】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (キサンタンゴム) (米国、FMCより）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０３７９】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に撹拌により水に溶解する。この溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で、加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。