(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005480891.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１は、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１４およびＲ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６およびＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化２】
0005480891.tif 000046
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示し、
そして、Ｒ２０ＡおよびＲ２０Ｂは、水素、フルオロおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される｝
の複素環部分を形成し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ３は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある｝、
Ｒ４は、３個までのフッ素原子により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび４員ないし７員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
（ａ）Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり、
かつ、ｍは１または２である、
または、
（ｂ）ＡはＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍは１または２であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
（ｃ）Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍは０または１である］
の化合物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１が、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０または２であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、各々、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１４およびＲ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６およびＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化３】
0005480891.tif 000047
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示し、
そして、Ｒ２０ＡおよびＲ２０Ｂは、独立して、水素またはメチルである｝
の複素環部分を形成し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ２２およびＲ２３は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される｝、
Ｒ４が、３個までのフッ素原子により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、アミノであり、
Ｒ５が、水素であるか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり、
そして、
（ａ）Ａが、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり、
かつ、ｍが１または２であり、
または、
（ｂ）ＡがＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが１または２であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
（ｃ）Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが０または１である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１が、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０または２であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、各々、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもあり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、ＮおよびＯから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１４およびＲ１６は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６とＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化４】
0005480891.tif 000048
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示す｝、
の複素環部分を形成し、
Ｒ２が、水素またはフルオロであり、
Ｒ３が、シアノであり、
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
Ｒ５が、水素であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７が水素であり、
そして、
（ａ）Ａが、Ｏであり、
かつ、ｍが１であり、
または、
（ｂ）ＡがＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが１であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよく、
または、
（ｃ）Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが０である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ２が、水素またはフルオロであり、
Ｒ３が、シアノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、
ＡがＯであり、
そして、
ｍが１である、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
0005480891.tif 000049
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、式（ＩＩＩ）
【化６】
0005480891.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、直接式（Ｉ）の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、（ｉ）化合物（Ｉ）を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、（ｉｉ）化合物（Ｉ）を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
0005480891.tif 000051
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、式（ＩＶ）
【化８】
0005480891.tif 000052
（式中、Ｒ２およびＲ４は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｖ）
【化９】
0005480891.tif 000053
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の中間体化合物を得、次いで、これを遷移金属触媒下で、式（ＶＩ）
Ｒ１Ａ−Ｈ      （ＶＩ）、
（式中、Ｒ１Ａは、各々Ｎ−、Ｏ−またはＳ−結合した、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９のＲ１基を表す）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
0005480891.tif 000054
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、（ｉ）化合物（Ｉ−Ａ）を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、（ｉｉ）化合物（Ｉ−Ａ）を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化１１】
0005480891.tif 000055
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、式（ＩＶ）
【化１２】
0005480891.tif 000056
（式中、Ｒ２およびＲ４は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｖ）
【化１３】
0005480891.tif 000057
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の中間体化合物を得、次いで、これを遷移金属触媒下で、式（ＸＩＶ）
Ｒ１Ｂ−Ｍ      （ＸＩＶ）、
（式中、Ｒ１Ｂは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される、置換されていることもあるＣ−結合したＲ１基を表し、
そして、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ２６）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌまたは−Ｓｎ（Ｒ２７）３基を表し、
ここで、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
Ｒ２６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両方のＲ２６基は、一体となって、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−架橋を形成し、
そして、
Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｂ）
【化１４】
0005480891.tif 000058
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、（ｉ）化合物（Ｉ−Ｂ）を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、（ｉｉ）化合物（Ｉ−Ｂ）を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
細胞増殖性障害の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
細胞増殖性障害が癌である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物および／または溶媒和物、並びに、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
１種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
細胞増殖性障害の治療または予防のための、請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規アネレート化（annellated）４−（インダゾリル）−１,４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、並びに、ｃ−Ｍｅｔに媒介される疾患またはｃ−Ｍｅｔに媒介される症状、特に癌および他の増殖性障害の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、最も一般的な広まった疾患の１つである。２００２年には、世界中で４４０万人を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌または前立腺癌と診断され、２５０万人を超える人々がこれらの壊滅的な疾患により死亡した（Globocan 2002 Report; http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm）。２００５年には、合衆国単独で、１２５万を超える新たな症例および５０００００を超える癌による死亡数が予測された。これらの新たな症例の大多数は、大腸（〜１０００００）、肺（〜１７００００）、乳房（〜２１００００）および前立腺（〜２３００００）の癌であると予測された。癌の発病率および罹患率は、１.４％の平均増加率を反映して、両方とも今後１０年にわたって約１５％増加すると予測されている（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_ 1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp）。
【０００３】
癌が発生し得る道筋は多数存在し、これが、それらの治療が困難である理由の１つである。１つの道筋は、腫瘍性タンパク質による細胞の形質転換であり、これは、正常な細胞タンパク質から、これらのタンパク質の非生理的活性化をもたらす遺伝子の突然変異により生じる。数々の腫瘍性タンパク質が派生するタンパク質の１つのファミリーは、チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃキナーゼ）、および、特に、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。過去２０年間に、多数の研究手段により、哺乳動物細胞の増殖制御における、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に媒介されるシグナル伝達の重要性が立証されてきた。最近、臨床において、抗腫瘍性物質としてチロシンキナーゼの選択的低分子阻害剤を用いて、成果が得られた。
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔ受容体も、受容体チロシンキナーゼである。その発癌能力は１９８０年代の初期に同定され、そのとき、突然変異したＭｅｔが化学的に誘導されたヒト骨肉腫細胞株から単離され、それは、そのＮ末端の二量体化ドメインに融合したＭｅｔ遺伝子のキナーゼドメインを含んでいた［C.S. Cooper et al., Nature 311: 29-33 (1984)]。
【０００５】
細胞のＭｅｔタンパク質は、一本鎖の１９０ｋｄの前駆体として合成されるヘテロ二量体の膜貫通タンパク質である［G.A. Rodrigues et al., Mol. Cell Biol. 11: 2962-70 (1991)］。この前駆体は、細胞内でアミノ酸残基３０７の後で切断され、ジスルフィド架橋により結合した５０ｋｄのα鎖および１４５ｋｄのβ鎖を形成する。α鎖は完全に細胞外にあるのに対し、β鎖は細胞膜を貫通する。β鎖はＮ末端のセマ（sema）ドメインを含み、それは、α鎖と共にリガンド結合を媒介する。β鎖の外部ドメインの残りの部分は、システインに富むドメインおよび４個の免疫グロブリンドメインを含み、続いて膜貫通領域および細胞内ドメインを含む。細胞内ドメインは、ジャクスタメンブレンドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端ドメインを含有し、それは、下流のシグナル伝達を媒介する。リガンドが結合すると、受容体の二量体化が誘導され、ジャクスタメンブレン領域（Ｙ１００３）、キナーゼの活性化ループ（Ｙ１２３４およびＹ１２３５）およびカルボキシ末端ドメイン（Ｙ１３４９およびＹ１３５６）のチロシン自己リン酸化段階のカスケードによりキナーゼドメインが活性化される。リン酸化されたＹ１３４９およびＹ１３５６は、下流のｃ−Ｍｅｔシグナル伝達に必要なアダプタータンパク質を結合するための多基質の結合部位を含む [C. Ponzetto et al., Cell 77: 261-71 (1994)]。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達に最も重要な基質の一つは、足場となるアダプタータンパク質のＧａｂ１であり、それは、Ｙ１３４９またはＹ１３５６のいずれかに、普通でないホスホチロシン結合部位（ｍｂｓ：ｍｅｔ結合部位と呼ばれる）を介して結合し、それは、独特の長い細胞内シグナルを引き起こす。もう１つの重要な基質は、アダプタータンパク質のＧｒｂ２である。細胞の内容に応じて、これらのアダプターは、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ、ＪＮＫ、ＳＴＡＴ、ＮＦκＢおよびβ−カテニンを介してシグナル伝達するものなどの様々な細胞内シグナル伝達経路の活性化を媒介する。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔは、散乱因子としても知られている肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）およびそのスプライスバリアントによりユニークに活性化され、それは、その唯一の既知の生物学的に活性のあるリガンドである［L. Naldini et al., Oncogene 6: 501-4 (1991)］。ＨＧＦは、プラスミノーゲンファミリーのプロテイナーゼとの類似性を示す明瞭な構造を有する。それは、アミノ末端ドメイン、続いて４個のクリングルドメイン、および、酵素的に活性ではないセリンプロテアーゼ相同ドメインを含む。ｃ−Ｍｅｔと同様に、ＨＧＦは、不活性な一本鎖前駆体（ｐｒｏ−ＨＧＦ）として合成され、それは、セリンプロテアーゼ（例えば、プラスミノーゲンファミリー活性化および凝固因子）により細胞外で切断され、ジスルフィド結合した活性のあるαおよびβ鎖のヘテロ二量体に変換される。ＨＧＦは、ヘパラン硫酸プロテオグリカンに高い親和性で結合し、それは、ＨＧＦを主に細胞外マトリックスと結合させ続け、その拡散を制限する。結晶構造分析は、ＨＧＦが二量体を形成し、ｃ−Ｍｅｔへの結合の際に、受容体の二量体化を誘導することを示す。
【０００７】
ＨＧＦは、間葉系細胞で発現され、特に上皮細胞で広く発現されるｃ−ＭｅｔへのＨＧＦの結合は、上皮、内皮、神経および造血細胞を含む様々な組織で多面的な効果をもたらす。その効果は、一般的に、以下の現象の１つまたは全てを含む：ｉ）有糸分裂誘発の刺激；ＨＧＦは、肝細胞に対する分裂促進活性により同定された；ｉｉ）浸潤および遊走の刺激；独立した実験アプローチにおいて、ＨＧＦは、細胞運動（「散乱」）の誘導に基づき、散乱因子として同定された；および、ｉｉｉ）形態形成（管形成）の刺激。ＨＧＦは、コラーゲンマトリックス中でイヌの腎臓細胞から分岐した細管の形成を誘導する。さらに、遺伝子改変マウスおよび細胞培養実験からの証拠は、ｃ−Ｍｅｔが生存受容体として作用し、細胞をアポトーシスから保護することを示す［N. Tomita et al., Circulation 107: 1411-1417 (2003); S. Ding et al., Blood 101: 4816-4822 (2003); Q. Zeng et al., J. Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002); N. Horiguchi et al., Oncogene 21: 1791-1799 (2002); A. Bardelli et al., Embo J. 15: 6205-6212 (1996); P. Longati et al., Cell Death Differ. 3: 23-28 (1996); E.M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47: 227-234 (1993)］。ＨＧＦによるこれらの生物学的過程の調和した実行は、「浸潤性増殖」と呼ばれる特異的な遺伝子的プログラムをもたらす。
【０００８】
正常な状態では、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、マウスの胚発生に、特に胎盤および肝臓の発生に、そして、筋芽細胞の四肢の体節からの方向性のある遊走に必須である。ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦ遺伝子の遺伝子的破壊は、同一の現象をもたらし、それはそれらの独特の相互作用を示している。成体の生物におけるｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦの生理的役割はあまり理解されていないが、実験的証拠は、それらが創傷治癒、組織再生、造血および組織の恒常性維持に関与することを示唆する。
【０００９】
腫瘍性タンパク質ＴＰＲ−ＭＥＴの同定は、ｃ−Ｍｅｔが腫瘍形成において役割を果たし得ることの最初のヒントであった。さらなる実質的な証拠は、数々の異なる実験アプローチに由来する。ヒトおよびマウス細胞株におけるｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、ヌードマウスで発現されると、腫瘍形成能および転移性形質を誘導する。遺伝子導入によるｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、マウスで腫瘍形成を誘導する。
【００１０】
最も興味深いことに、ｃ−Ｍｅｔのミスセンス変異または受容体を活性化する突然変異が、孤発性および遺伝性乳頭状腎癌（ＨＰＲＣ）、並びに、肺、胃、肝臓、頭頸部、卵巣および脳の癌などの他の癌のタイプにおいて同定された。重要なことに、ＨＰＲＣの家系における特異的ｃ−Ｍｅｔ突然変異は疾患と共に分離しており、ｃ−Ｍｅｔ活性化とヒトの癌の因果関係を形成している［L. Schmidt et al., Nat. Genet. 16: 68-73 (1997); B. Zbar et al., Adv. Cancer Res. 75: 163-201 (1998）］。最強の形質転換活性を有する活性化突然変異は、活性化ループ（Ｄ１２２８Ｎ／ＨおよびＹ１２３０Ｈ／Ｄ／Ｃ）および隣接するＰ＋１ループ（Ｍ１２５０Ｔ）に位置する。それより弱いさらなる突然変異が、触媒ループ近傍およびキナーゼドメインのＡローブ内に見出された。さらに、ｃ−Ｍｅｔのジャクスタメンブレンドメインのいくつかの突然変異が肺の腫瘍で観察され、それは、キナーゼを直接活性化しないが、ユビキチン化および後続の分解に対する耐性を与えることにより、タンパク質を安定化する［M. Kong-Beltran et al., Cancer Res. 66: 283-9 (2006); T.E. Taher et al., J. Immunol. 169: 3793-800 (2002); P. Peschard et al., Mol. Cell 8: 995-1004 (2001)]。興味深いことに、ｃ−Ｍｅｔの体細胞突然変異は、様々な癌における攻撃性の増加および広範な転移と関連する。生殖系および体細胞突然変異の頻度は低いが（５％未満）、パラ分泌または自己分泌メカニズムによる、突然変異なしでｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の調節解除を導く他の主要なメカニズムが観察された。骨肉腫または横紋筋肉腫などの生理的にＨＧＦを産生する間葉系細胞に由来する腫瘍において、そして、外胚葉由来の神経膠芽腫および乳癌において、パラ分泌活性化が観察された。
【００１１】
しかしながら、最も頻繁な症例は、大腸、膵臓、胃、乳房、前立腺、卵巣および肝臓の癌腫で観察されるように、ｃ−Ｍｅｔが過剰発現される癌腫である。過剰発現は、例えば、胃および肺の腫瘍細胞株で観察されるように、遺伝子の増幅により生じ得る。ごく最近、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現が、ＥＧＦ受容体阻害への耐性を獲得した肺腫瘍細胞株で検出された［J.A. Engelmann et al., Science 316: 1039-1043 (2007)]。ｃ−Ｍｅｔを過剰発現するいくつかの上皮腫瘍は、ＨＧＦも共発現し、自己分泌のｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ刺激ループをもたらし、それにより間質性細胞に由来するＨＧＦの必要性を回避する。
【００１２】
一般に、ヒトの癌におけるｃ−Ｍｅｔの異常な活性化は、典型的には、特定のメカニズムに拘わらず、予後不良と関連することが見出された［J.G. Christensen et al., Cancer Lett. 225: 1-26 (2005)]。
【００１３】
まとめると、ｃ−Ｍｅｔを重要な癌の標的として確証する多数のインビトロおよびインビボの研究が行われ、総合的なリストをhttp://www.vai.org/met で見ることができる[C. Birchmeier et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 915-25 (2003)］。ヒトの腫瘍における異常なＭｅｔシグナル伝達を弱めるためのいくつかの戦略が続き、それには、とりわけ、ＨＰＦアンタゴニストおよび低分子阻害剤が含まれる。ＡＲＱ−１９７（Arqule）、ＸＬ−８８０（Exelixis）およびＰＨ−２３４１０６６（Pfizer）などの数々の低分子阻害剤が現在臨床開発中である；それらは、最近論評された［J.J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents 17: 1035-45 (2007)]。
【００１４】
従って、本発明により解決されるべき技術的課題は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を有する代替化合物を提供し、かくして、ｃ−Ｍｅｔに媒介される疾患、特に癌および他の増殖性障害の処置に、新しい治療選択肢を与えることに見出され得る。
【００１５】
４−ヘテロアリール−１,４−ジヒドロピリジン誘導体および様々な疾患の処置のためのそれらの使用は、とりわけ、ＷＯ２００４／０３３４４４−Ａ１、ＷＯ２００５／０１６８８５−Ａ２、ＷＯ２００６／０６６０１１−Ａ２およびＷＯ２００７／０５１０６２−Ａ２に記載されている。ＷＯ９１／１８９０６−Ａ１、ＷＯ９３／１１１３３−Ａ１およびＷＯ９３／１１１３４−Ａ１には、抗喘息および抗炎症活性を有するチアゾロ−アネレート化１,４−ジヒドロピリジン類が開示された。その間に、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害活性を有する１,４−ジヒドロピリジン型の化合物が、ＷＯ２００８／０７１４５１−Ａ１に記載された。
【発明の概要】
【００１６】
ある態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0005480891.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
【００１７】
または、
Ｒ１は、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
【００１８】
Ｒ１４およびＲ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６およびＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化２】
0005480891.tif 000003
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示し、
そして、Ｒ２０ＡおよびＲ２０Ｂは、水素、フルオロおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される｝
の複素環部分を形成し、
【００１９】
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ３は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある｝、
Ｒ４は、３個までのフッ素原子により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび４員ないし７員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
（ａ）Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり、
かつ、ｍは１または２である、
または、
（ｂ）ＡはＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍは１または２であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
（ｃ）Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍは０または１である］
のアネレート化４−（インダゾリル）−１,４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明による化合物は、また、それらの塩、水和物および／または溶媒和物の形態でも存在できる。
本発明の目的上、塩は、好ましくは本発明による化合物の医薬的に許容し得る塩である（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照）。
【００２１】
医薬的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
医薬的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン、例えば、具体例として、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシンおよびエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、水と化合物の化学量論組成物、例えば、半、一または二水和物である。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論組成物である。
【００２４】
本発明の化合物は、不斉中心の性質または回転の制限により、異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の形態で存在し得る。不斉中心が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）立体配置である異性体が存在し得る。
【００２５】
また、本発明の化合物に２つまたはそれ以上の不斉中心が存在するとき、例示した構造のいくつかのジアステレオマーおよびエナンチオマーがしばしば可能であり、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは好ましい実施態様を表すと認められる。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると企図する。
【００２６】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両異性体とも本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
本発明の化合物の異性体は全て、分離されているか、純粋または部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物のいずれであろうと、本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的技法により達成し得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー処理または結晶化により個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー処理または分割により、各々のエナンチオマーに分離できる。
さらに、上記の化合物のすべての可能な互変異性体も、本発明に従って包含される。
【００２８】
断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用する置換基および残基に、以下の定義を適用する。
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じことが、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基に当てはまる。
【００２９】
アルコキシは、実例として、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。同じことが、アルコキシカルボニルなどの基に当てはまる。
【００３０】
アルキルカルボニルは、一般に、カルボニル基を介して分子の残りの部分に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。非限定的な例には、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００３１】
アルコキシカルボニルは、実例として、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００３２】
モノアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合している１個のアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。同じことが、モノアルキルアミノカルボニルなどの基に当てはまる。
【００３３】
ジアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合している独立して選択される２個のアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。同じことが、ジアルキルアミノカルボニルなどの基に当てはまる。
【００３４】
モノアルキルアミノカルボニルは、実例として、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルを表す。
【００３５】
ジアルキルアミノカルボニルは、実例として、そして好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００３６】
シクロアルキルは、一般に、３個ないし７個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和炭化水素基を表す。好ましいのは、単環式シクロアルキル基である。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。
【００３７】
ヘテロシクロアルキルは、一般に、３個ないし６個、好ましくは３個ないし５個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、４個ないし７個、好ましくは４個ないし６個の環内原子の総数を有する単環式または二環式飽和複素環基を表し、この環系は、環内炭素原子を介して、または、可能ならば、環内窒素原子を介して結合していてよい。非限定的な例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピニル、ペルヒドロ−１,４−オキサゼピニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプチル、７−アザビシクロ［４.１.０］ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロシクロアルキル基、実例として、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルである。
【００３８】
ヘテロアリールは、一般に、２個ないし９個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含む、５個ないし１０個の環内原子の総数を有する単環式または二環式芳香族複素環基を示し、この環系は、環内炭素原子を介して、または、可能ならば、環内窒素原子を介して結合していてよい。非限定的な例には、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニルが含まれる。好ましいのは、２個までの窒素原子を有する６員のヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニル、並びに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール基であり、実例として、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルがある。
【００３９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を表す。好ましいのは、フッ素および塩素の基である。
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
【００４０】
本文書の全体を通して、簡潔さのために、複数形の文体よりも単数形の文体の使用を優先するが、断りのない限り、一般的に複数形の文体も包含されることを意図する。例えば、「式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の処置方法」という表現は、１つより多い疾患の同時処置、並びに、１種より多い式（Ｉ）の化合物の投与を含むことを意図する。
【００４１】
好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
【００４２】
または、
Ｒ１が、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０または２であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、各々、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
【００４３】
Ｒ１４およびＲ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６およびＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化３】
0005480891.tif 000004
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示し、
そして、Ｒ２０ＡおよびＲ２０Ｂは、独立して、水素またはメチルである｝
の複素環部分を形成し、
【００４４】
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ２２およびＲ２３は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される｝、
Ｒ４が、３個までのフッ素原子により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、アミノであり、
Ｒ５が、水素であるか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり、
そして、
（ａ）Ａが、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり、
かつ、ｍが１または２であり、
または、
（ｂ）ＡがＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが１または２であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
（ｃ）Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが０または１である、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２が水素またはフルオロである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３がシアノである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ４がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはアミノである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、ＡがＯであり、かつ、ｍが１である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、ＡがＮ（Ｒ２４）であり、かつ、ｍが１である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり、ここで、＊＊はＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、ｍが０である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
【００４７】
または、
Ｒ１が、式−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１６−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９の基であり、ここで、
ｎは、０または２であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、各々、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもあり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、ＮおよびＯから選択される第２の環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
【００４８】
Ｒ１４およびＲ１６は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
（ｉ）該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
（ｉｉ）該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり
｛ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の残基で置換されていることもある｝、
または、
Ｒ１６とＲ１７は、結合し、それらが結合している窒素原子およびＳＯ２基と一体となって、式
【化４】
0005480891.tif 000005
｛ここで、＊は、インダゾール部分への結合点を示す｝、
の複素環部分を形成し、
【００４９】
Ｒ２が、水素またはフルオロであり、
Ｒ３が、シアノであり、
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
Ｒ５が、水素であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７が水素であり、
そして、
（ａ）Ａが、Ｏであり、
かつ、ｍが１であり、
または、
（ｂ）ＡがＮ（Ｒ２４）であり
｛ここで、Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが１であり、
その場合、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよく、
または、
（ｃ）Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−＊＊であり
｛ここで、＊＊は、ＣＲ５Ｒ６基への結合点を示し、
そして、Ｒ２５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもある｝、
かつ、ｍが０である、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
さらなる別個の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ２が、水素またはフルオロであり、
Ｒ３が、シアノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり、
ＡがＯであり、
そして、
ｍが１である、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
残基の各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特定して示されている残基の定義は、また、所望により、その残基に示された特定の組合せと関係なく、他の組合せの残基の定義により置き換えられる。２つまたはそれ以上の上記の好ましい範囲の組合せが特に好ましい。
【００５２】
別の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化５】
0005480891.tif 000006
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、
［Ａ］式（ＩＩＩ）
【化６】
0005480891.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、直接式（Ｉ）の化合物を得るか、
【００５３】
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化７】
0005480891.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有し、
そして、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｖ）
【化８】
0005480891.tif 000009
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の中間体化合物を得、次いで、これを遷移金属触媒下で、
【００５４】
［Ｂ−１］式（ＶＩ）
Ｒ１Ａ−Ｈ      （ＶＩ）、
（式中、Ｒ１Ａは、各々Ｎ−、Ｏ−またはＳ−結合した、上記の式−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１８または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１９のＲ１基を表す）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
0005480891.tif 000010
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
【００５５】
または、
［Ｂ−２］式（ＸＩＶ）
Ｒ１Ｂ−Ｍ      （ＸＩＶ）、
（式中、Ｒ１Ｂは、上記の、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキルおよび５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される、置換されていることもあるＣ−結合したＲ１基を表し、
そして、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ２６）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌまたは−Ｓｎ（Ｒ２７）３基を表し、
ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモまたはヨードであり、
Ｒ２６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両方のＲ２６基は、一体となって、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−架橋を形成し、
そして、
Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｂ）
【化１０】
0005480891.tif 000011
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を得、
場合により、続いて、必要に応じて、（ｉ）化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、（ｉｉ）化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００５６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）に適するプロトン性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、酢酸である。これらの溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。該反応に適する酸触媒の例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。好ましくは、酢酸を同時に溶媒および酸触媒として使用する。
【００５７】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋６５℃ないし＋１２０℃で、大気圧下で実施する。
【００５８】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）および（Ｖ）＋（ＸＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）に適する不活性溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンおよびビス−（２−メトキシエチル）−エーテルなどのエーテル類、または、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）およびピリジンなどの双極性非プロトン性溶媒が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物である。
【００５９】
カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）および（Ｖ）＋（ＸＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）は、遷移金属触媒を利用して実施する。この目的に適するのは、特に、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、および、パラジウム／活性炭、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）クロリドまたは酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒であり、場合により、例えば、ジシクロヘキシル［２',４',６'−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰＨＯＳ）または４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（Xantphos）などのさらなるホスファン配位子と組み合わせる［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); V. Farina, V. Krishnamurthy and W.J. Scott, in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998 参照]。
【００６０】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）および（Ｖ）＋（ＸＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）は、通常、＋２０℃ないし＋２００℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし＋１８０℃で、大気圧で実施する。しかしながら、これらの反応を加圧または減圧下で行うことも可能である（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。さらに、該反応は、同時にマイクロ波照射を利用して、有利に実施できる。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１１】
0005480891.tif 000012
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
のラクタムから出発して製造し得、先ず、その式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
0005480891.tif 000013
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
のラクチムエーテル誘導体を介して、式（ＩＸ）
【化１３】
0005480891.tif 000014
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、
そして、Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す）
のシアノアセテートまたはマロネートと縮合させ、式（Ｘ）
【化１４】
0005480891.tif 000015
（式中、ｍ、Ａ、Ｔ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、エステル開裂および脱炭酸すると、式（ＩＩ）のエナミン誘導体を得る。この中間体を、後続の各々の化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）との反応に、好ましくはワンポットの方法を使用して、即ち、さらなる単離および精製を行わずに、用いる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、酸／塩基に触媒される式（ＸＩ）
【化１５】
0005480891.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
のアルデヒドの、式（ＸＩＩ）
【化１６】
0005480891.tif 000017
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有する）
のシアノエノラートとの縮合により、容易に入手し得る。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化１７】
0005480891.tif 000018
（式中、ＸおよびＲ２は、上記の意味を有する）
のアルデヒドを縮合反応に用いることにより、同様に製造できる。
【００６４】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献に記載されている標準的な方法の適用により、容易に入手できる出発物質から製造できる［例えば、インダゾール中間体の合成には、例えば、G. Luo et al., J. Org. Chem. 71, 5392 (2006)、および、ＷＯ２００７／１２４２８８−Ａ１、ＷＯ２００５／０５６５５０−Ａ２、ＵＳ２００５／０２２７９６８−Ａ１およびＥＰ１５１０５１６−Ａ１に記載の方法を参照；式（ＶＩＩ）のタイプのラクタム前駆体の合成には、例えば、M.L. Fan et al., Synthesis 14, 2286 (2006), M.L. Fan et al., Tetrahedron 62, 6782 (2006), E. Pfeil et al., Angew. Chem. Int. Ed. 6, 178 (1967), G.P. Pollini et al., Tetrahedron Lett. 46, 3699 (2005)、および、ＷＯ２００４／０８３１７３−Ａ２およびＷＯ０３／０６１６５２−Ａ１に記載の方法を参照］。
【００６５】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキーム１−３を利用して例示説明できる。より詳細な方法は、実施例を説明する下記の実験のセクションに提示する。
スキーム１
【化１８】
0005480891.tif 000019
［ａ）：Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｂ）：ＴＨＦ、還流；ｃ）：６Ｍａｑ.ＨＣｌ、１００℃］
【００６６】
スキーム２
【化１９】
0005480891.tif 000020
［ｄ）：酢酸／ピペリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、４Åモレキュラー・シーブ、還流］
【００６７】
スキーム３
【化２０】
0005480891.tif 000021
［ｅ）：酢酸、１００℃；ｆ）：Ｃｕ（Ｉ）、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒、１,４−ジオキサンまたはＤＭＦ、マイクロ波照射、１００−１８０℃］
【００６８】
使用方法
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するのに使用され得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。従って、別の実施態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置を必要としている患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に関連するか、またはそれにより媒介される障害の処置方法を提供する。ある種の実施態様では、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に関連する障害は、細胞増殖性疾患、特に癌である。
【００６９】
本文書全体で述べられる用語「処置する」または「処置」は、慣用的に使用されており、例えば、疾患または障害、例えば癌腫の症状と戦うか、それを緩和、縮小、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
【００７０】
「対象」または「患者」の用語は、細胞増殖性疾患に罹患し得るか、またはその他の方法で本発明の化合物の投与から利益を得ることができる生物、例えばヒトおよびヒト以外の動物を包含する。好ましいヒトには、本明細書に記載の細胞増殖性障害または関連状態に罹患しているかまたは罹患し易いヒトの患者が含まれる。用語「ヒト以外の動物」には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、および、非哺乳動物、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などが含まれる。
【００７１】
用語「ｃ−Ｍｅｔに関連するか、またはそれにより媒介される障害」は、ｃ−Ｍｅｔ活性と関連するか、またはそれに関係する疾患、例えば、ｃ−Ｍｅｔの機能亢進、および、これらの疾患に伴う症状を含む。「ｃ−Ｍｅｔに関連するか、またはそれにより媒介される障害」の例には、異常に多量のｃ−Ｍｅｔまたはｃ−Ｍｅｔの突然変異によるｃ−Ｍｅｔの過剰刺激に起因する障害、または、異常に多量のｃ−Ｍｅｔまたはｃ−Ｍｅｔの突然変異による異常に多量のｃ−Ｍｅｔ活性に起因する障害が含まれる。
【００７２】
用語「ｃ−Ｍｅｔの機能亢進」は、通常はｃ−Ｍｅｔを発現しない細胞におけるｃ−Ｍｅｔ発現、または、通常は活性なｃ−Ｍｅｔを持たない細胞によるｃ−Ｍｅｔ活性、または、望まれない細胞増殖を導くｃ−Ｍｅｔ発現の増加、または、ｃ−Ｍｅｔの構成的活性化を導く突然変異を表す。
【００７３】
用語「細胞増殖性障害」は、細胞の望ましくないか、または制御されない増殖を伴う障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の防止、阻害、遮断、縮小、低減、制御等、および／または、アポトーシスの誘発に利用できる。この方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、異性体、多形、代謝物、水和物または溶媒和物の障害の処置または予防に有効な量を、ヒトを含む哺乳動物を含む、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００７４】
本発明に関して、細胞増殖性または過増殖性障害には、例えば乾癬、ケロイドおよび他の皮膚を侵す過形成、子宮内膜症、骨格障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。また、これらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【００７５】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに、子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、並びに、遺伝性および孤発性乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）が有る、または無い、肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
頭頸部の癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、および口唇および口腔の癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物および方法で処置され得る線維性増殖障害、即ち、細胞外マトリックスの異常形成には、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞増殖性障害、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管疾患症候群、移植拒絶および糸球体症などの腎疾患が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物の投与により処置され得るヒトまたは他の哺乳動物における他の症状には、腫瘍増大、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性を含む網膜症、関節リウマチ、乾癬、および類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を含む、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患がある。
【００９０】
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患並びに膀胱および胆管の疾患の予防および処置に使用され得る。
【００９１】
上記の障害は、ヒトでは十分に特性確認されているが、哺乳動物を含む他の動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置され得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、単一の医薬物質として、または、１種またはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得、その場合、組合せは、許容し得ない有害作用を引き起こさない。この併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤を含む単一の医薬投与製剤の投与、並びに、式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療剤の各々の個別医薬投与製剤での投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投与組成物で一体となって患者に投与され得るか、または、各物質は個別の投与製剤で投与され得る。
【００９３】
個別投与製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤は、本質的に同じ時間に（例えば、同時に）、または、少しずつ時間をずらして（例えば、連続的に）投与され得る。
【００９４】
特に、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的化薬剤、抗体、インターフェロン類および／または生物応答修飾剤、血管新生阻害化合物、および他の抗腫瘍剤との一定または個別の組み合わせとして使用され得る。この点に関して、以下のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る第２の物質の例の非限定的なリストである：
【００９５】
・アルキル化剤には、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールがある；白金が配位したアルキル化化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンがある；
【００９６】
・代謝拮抗物質には、限定されるわけではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト、ペメトレキセド（premetrexed）二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンがある；
【００９７】
・ホルモン療法剤には、限定されるわけではないが、エキセメスタン、ルプロン（Lupron）、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７,２０リアーゼ阻害剤、例えば酢酸アビラテロン、５−アルファレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗エストロゲン類、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター（Trelstar）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン類、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス（Casodex）、および抗プロゲステロン類およびそれらの組み合わせがある；
【００９８】
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばエポチロン類、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルがある；
【００９９】
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせがある；
【０１００】
・免疫学的作用物質には、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１などのインターフェロン類、および他の免疫促進剤、例えばＬ１９-ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（TheraCys）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Corixa）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン（Vimlizin）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブおよびプロベンジ（Provenge）がある；
【０１０１】
・生物応答修飾剤は、生物の防御機構または生物学的応答、例えば組織細胞の生存、増殖または分化を修飾し、それらが抗腫瘍活性を有するように導く物質である；そのような物質には、例えばクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、プロムン（ProMune）およびウベニメクスがある；
【０１０２】
・血管新生阻害化合物には、限定されるわけではないが、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブ・アラニナト、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンがある；
【０１０３】
・抗体には、限定されるわけではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブがある；
【０１０４】
・ＶＥＧＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブ・アラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Zactima）；
・ＨＥＲ２阻害剤、例えばラパチニブ、トラスツズマブ（tratuzumab）およびペルツズマブ；
・ｍＴＯＲ阻害剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス；
【０１０５】
・ｃＭｅｔ阻害剤；
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
・ＣＤＫ阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール；
・紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えばＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えば、ヘスペラジン（Hesperadin））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
【０１０６】
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９；
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ；
・ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤を含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
【０１０７】
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、ニロチニブ（nilotibib）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブ・アラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（tratuzumab）、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；
【０１０８】
・ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えばオバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール；
・分化抗原群２０受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブ；
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン；
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１アゴニスト、例えばマパツムマブ；
【０１０９】
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗物質、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロド、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、Zindol およびＡＢ−１００１；
・アルファ５−ベータ１インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチン；
【０１１０】
・アンドロゲン受容体拮抗物質、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド（Android）、プロスト−エイド（Prost-aid）、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール（Androcur）、タビ（Tabi）、酢酸シプロテロンおよびニルタミド；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン；
【０１１１】
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
【０１１２】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、化学療法（即ち、細胞傷害剤）、抗ホルモン剤、および／または、他のキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤などの標的化療法と組み合わせて使用され得る。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と併せて、癌の処置において用いられ得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または、分析基準の標準物質などとして利用され得、これは当分野で周知である。
【０１１４】
医薬組成物および処置方法
別の態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
さらに別の態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。上記方法は、上記式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体と組み合わせ、得られる組合せを適する投与形にすることを含む工程を含む。
【０１１６】
式（Ｉ）の活性化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それは、適する方法で、例えば経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、適用され得る。
これらの投与経路のために、式（Ｉ）の活性化合物を適する投与形で投与し得る。
【０１１７】
有用な経口適用形には、活性化合物を迅速に、かつ／または、改変形態で放出する投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆によるもの）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエーロゾルが含まれる。
【０１１８】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実施され得る。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤が含まれる。
【０１１９】
他の投与経路に適する形態には、例えば、吸入医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側に投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布用粉末剤（dusting powders）、インプラントまたはステントが含まれる。
【０１２０】
好ましい実施態様では、上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口投与に適する形態で提供される。別の好ましい実施態様では、上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、静脈内投与に適する形態で提供される。
【０１２１】
式（Ｉ）の活性化合物は、それ自体公知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性で非毒性の医薬的に適する補助剤を使用して実施する。これらには、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機色素、例えば酸化鉄）または風味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１２２】
別の実施態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置を必要としている患者における細胞増殖性障害の処置方法を提供する。ある実施態様では、細胞増殖性障害は癌である。
【０１２３】
さらに別の態様では、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、上記の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。ある実施態様では、細胞増殖性障害は癌である。
【０１２４】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それらは、それ自体で、または、医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、例えば０.１ないし９９.５％（より好ましくは、０.５ないし９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１２５】
選択された投与経路とは関係なく、適する水和形態で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られている常套の方法により、医薬的に許容し得る投与形に製剤化される。
【０１２６】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投薬レベルおよび投与時間経過を変えて、患者に毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な、有効成分の量を得ることが可能である。例示的な用量範囲は、１日当たり０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり０.１ないし１５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、常套の癌化学療法剤との併用療法で使用できる。白血病および他の腫瘍についての常套の治療計画は、放射線、薬物または両者の組み合わせを含む。
【０１２８】
本発明の化合物の治療的に有効な抗増殖量または予防的に有効な抗増殖量の決定は、当業者としての医師または獣医師（「担当医」）により、既知技術の使用および類似環境下で得られる結果の観察により、容易になされ得る。投薬量は、担当医の判断における患者の要求、処置されている症状の重症度および用いられている特定の化合物により異なり得る。治療的に有効な抗増殖量または用量、および予防的に有効な抗増殖量または用量の決定において、数々の要因が担当医により考慮され、これには、関与する特定の細胞増殖性障害、特定の物質の薬物動態的特徴およびその投与様式および経路、所望の処置の時間経過、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全般的健康状態、関与する特定の疾患、関与の程度または疾患の重症度、個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与方式、投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴、選択された投薬計画、同時処置の種類（即ち、同時投与される他の治療剤と本発明の化合物との相互作用）および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２９】
処置は、化合物の最適用量より少ない、少量から開始され得る。その後、環境下で最適な効果が得られるまで、投薬量を少量ずつ漸増させ得る。便宜上、所望により総一日量を分割し、１日の間で分けて投与し得る。本発明の化合物の治療的に有効な抗増殖量および予防的に有効な抗増殖量は、１日に体重１ｋｇにつき約０.０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で変動すると予測され得る。
【０１３０】
本発明の場合、本発明の化合物の好ましい用量は、患者が耐容し得、深刻な副作用を起こさない最大値である。実例として、本発明の化合物は、約０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ、約０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇ、または、約０.１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与される。上記で列挙した値の間の範囲も本発明の一部であると企図する。
【０１３１】
断りのない限り、下記の試験および実施例における百分率は、重量に基づく；部は重量部である。液体／液体溶液について報告する溶媒比、希釈率および濃度は、各々体積に基づく。
【実施例】
【０１３２】
Ａ. 実施例
略語および頭字語：
【表１】
0005480891.tif 000022
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Waters Alliance 2795 を備えた Micromass ZQ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３５】
方法３（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍＬ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃,３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１３６】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１３７】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC HP 1100 Series を備えた Micromass ZQ; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０１３８】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化２１】
0005480891.tif 000023
テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この温度で、ｎ−ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ溶液（２００ｍｌ）を滴下して添加した。−７８℃で１５分後、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール２２.４ｇ（１０６.１ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液の温度が−７０℃を超えない速度で、滴下して添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４.５ｍｌ）を滴下して添加した。２０分後、冷却槽を除去し、撹拌を１時間継続し、その後水（２５０ｍｌ）を注意深く添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド１８.５ｇを得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.13 (br. s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) ppm.
【０１３９】
実施例２Ａ
（２Ｅ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル
【化２２】
0005480891.tif 000024
４Åモレキュラー・シーブを含む乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１Ａ）５.０ｇ（３１.２ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１Ｚ）−１−シアノプロプ−１−エン−２−オレート３.６１ｇ（３４.３ｍｍｏｌ）、酢酸２.２３ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）およびピペリジン０.３１ｍｌ（３.１２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１２時間撹拌した。冷却すると、沈殿が形成され、それを濾過により回収し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。固体をエタノールに溶解し、モレキュラー・シーブを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（３.５ｇ、理論値の５０％）を、淡黄色固体として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.55 (br. m, 6H) ppm.
【０１４０】
実施例３Ａ
５−メトキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−オキサジン
【化２３】
0005480891.tif 000025
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中のモルホリン−３−オン１.２ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、乾燥炭酸ナトリウム２５ｇ（２３８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間０℃で撹拌した後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート６.１４ｇ（４１.５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に温まらせ、６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
GC-MS (方法 3): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 116 (M+H)+.
【０１４１】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−シアノ（モルホリン−３−イリデン）エタノエート
【化２４】
0005480891.tif 000026
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の５−メトキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−オキサジン（実施例３Ａ）０.４８ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート０.６１ｇ（４.３４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（０.２６９ｇ、理論値の２７％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.02 (br. s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm.
【０１４２】
実施例５Ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノール
【化２５】
0005480891.tif 000027
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１５ｇ（７３.９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍ、ジエチルエーテル中）２７.１ｍｌ（８１.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）を注意深く添加し、その際、白色沈殿が形成された。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗製の表題化合物（１６.１ｇ、理論値の９３％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
GC-MS (方法 3): Rt = 4.54 分; MS (EIpos): m/z = 232 (M)+.
【０１４３】
実施例６Ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノン
【化２６】
0005480891.tif 000028
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノール（実施例５Ａ）１０ｇ（４２.９ｍｍｏｌ）、中性酸化アルミニウム８.７５ｇ（８５.８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムクロロクロメート１８.５ｇ（８５.８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物をシリカゲル（２００ｇ、０.０６−０.２ｍｍ）で濾過し、それを徹底的にジクロロメタン（１０００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗製の表題化合物（８.６ｇ、理論値の８７％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
GC-MS (方法 3): Rt = 4.30 分; MS (EIpos): m/z = 230 (M)+.
【０１４４】
実施例７Ａ
５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
【化２７】
0005480891.tif 000029
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ；１００ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノン（実施例６Ａ）７.５０ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水和物３.２５ｇ（３.１６ｍｌ,６４.９ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で１６時間撹拌した。冷却の際に、混合物を氷と水の混合物に注いだ。沈殿を濾過により回収し、水で徹底的に洗浄し、表題化合物４.５６ｇ（理論値の６２％）をベージュ色の固体として得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+.
【０１４５】
実施例８Ａ
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化２８】
0005480891.tif 000030
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（実施例７Ａ）６.９０ｇ（３０.７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。この温度で、ｎ−ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ溶液（６３.１ｍｌ,１０７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０.０ｍｌ）をゆっくりと添加した。冷却槽を除去し、室温に達するまで撹拌を継続した。次いで、水（２５０ｍｌ）を注意深く添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物４.５ｇ（理論値の８４％）を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 175 (M+H)+.
【０１４６】
実施例９Ａ
（２Ｅ）−２−［（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル
【化２９】
0005480891.tif 000031
４Åモレキュラー・シーブを含有する乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（実施例８Ａ）０.５０ｇ（２.８７ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１Ｚ）−１−シアノプロプ−１−エン−２−オレート０.３３ｇ（３.１６ｍｍｏｌ）、酢酸０.２１ｍｌ（３.６ｍｍｏｌ）およびピペリジン０.０２８ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間撹拌した。冷却すると、沈殿が形成され、それを濾過により回収し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。固体をエタノールに溶解し、モレキュラー・シーブを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（０.６０ｇ、理論値の８８％）を淡黄色固体として得、それをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 2.55 (br. m, 3H), 1.36 (t, 3H) ppm.
【０１４７】
実施例１０Ａ
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化３０】
0005480891.tif 000032
アセトニトリル（５８０ｍｌ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド２０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２,５−ジオン２８ｇ（１５７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて室温で添加した。得られた懸濁液を還流下で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５００ｍｌ）に溶解し、溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートした。濾過後、沈殿を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（３０.９ｇ、理論値の７５％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 15.01 (br. s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) ppm.
【０１４８】
実施例１１Ａ
（２Ｅ）−２−［（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル
【化３１】
0005480891.tif 000033
表題化合物を、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１０Ａ）２.８５ｇ（純度７０％、８.８７ｍｍｏｌ）およびナトリウム（１Ｚ）−１−シアノプロプ−１−エン−２−オレート１.０３ｇ（９.７５ｍｍｏｌ）から、実施例９Ａに記載の方法と同様に製造し、生成物１.１２ｇ（理論値の４３％）を得、それをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.89 分; MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.55 (br. s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.5 (br. s, 3H) ppm.
【０１４９】
実施例１２Ａ
８−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル
【化３２】
0005480891.tif 000034
（２Ｅ）−２−［（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル（実施例１１Ａ）５１８ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−シアノ（モルホリン−３−イリデン）エタノエート（実施例４Ａ）４００ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載の方法と同様に表題化合物を製造し、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤トルエン／エタノール２０：１ｖ／ｖ）の後に生成物２６４ｍｇ（純度８８％、理論値の３７％）を得た。この物質は、さらに精製せずに次の工程に使用できた。１４０ｍｇのバッチを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント）により再精製し、純粋な表題化合物６１ｍｇを白色固体として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.51 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
【０１５０】
実施例１３Ａ
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化３３】
0005480891.tif 000035
無水トルエン（１５０ｍｌ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル［購入できる；製造法は、ＥＰ１５１０５１６−Ａ１（製造実施例８２）に記載］４.８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のスラリーを、−４０℃に冷却した。不活性ガス雰囲気下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド４８ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）の溶液（１.５Ｍ、トルエン中）を、３０分間かけて添加し、得られた混合物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２０分間−４０℃で撹拌し、続いて水性酒石酸（１Ｍ、３０ｍｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃に温まらせ、この温度で濾過した。濾液を酢酸エチルで数回抽出し、続いて、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗生成物（２.６０ｇ、理論値の５３％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.59 分; MS (ESIpos): m/z = 165 (M+H)+.
【０１５１】
実施例１４Ａ
（２Ｅ）−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル
【化３４】
0005480891.tif 000036
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１３Ａ）３.７ｇ（純度８０％、１８.０ｍｍｏｌ）およびナトリウム（１Ｚ）−１−シアノプロプ−１−エン−２−オレート２.０８ｇ（１９.８４ｍｍｏｌ）から、実施例９Ａに記載の方法と同様に表題化合物を製造し、生成物２.５ｇ（理論値の６１％）を得、それをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.5 (br. s, 3H) ppm.
【０１５２】
実施例１５Ａ
８−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル
【化３５】
0005480891.tif 000037
表題化合物を（２Ｅ）−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル（実施例１４Ａ）９７ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−シアノ（モルホリン−３−イリデン）エタノエート（実施例４Ａ）９５ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載の方法と同様に製造し、生成物１８ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
【０１５３】
製造実施例：
実施例１
６−メチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル
【化３６】
0005480891.tif 000038
６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−シアノ（モルホリン−３−イリデン）エタノエート（実施例４Ａ）１９０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１５分間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、残っている固体を室温で酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。（２Ｅ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１５分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサングラジエント、最終混合物１：１ｖ／ｖ）により精製し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント）により精製し、ラセミの表題化合物１８ｍｇ（理論値の６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.6-4.45 (m, 3H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
【０１５４】
実施例２および実施例３
６−メチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル（エナンチオマー１および２）
【化３７】
0005480891.tif 000039
実施例１のラセミ化合物（１９０ｍｇ）を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０ｖ／ｖ；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］：
【０１５５】
実施例２（エナンチオマー１）：
収量：１１ｍｇ（＞９９％ｅｅ）
Ｒｔ＝７.４０分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］。
【０１５６】
実施例３（エナンチオマー２）：
収量：１４ｍｇ（９６％ｅｅ）
Ｒｔ＝８.５９分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］。
【０１５７】
実施例４
８−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル
【化３８】
0005480891.tif 000040
（２Ｅ）−２−［（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］−３−オキソブタンニトリル（実施例９Ａ）１３９ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−シアノ（モルホリン−３−イリデン）エタノエート（実施例４Ａ）１３０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載の方法と同様に表題化合物を製造し、ラセミの生成物１８０ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, 3H) ppm.
【０１５８】
実施例５および実施例６
８−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル（エナンチオマー１および２）
【化３９】
0005480891.tif 000041
実施例４（１５０ｍｇ）のラセミ化合物を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０ｖ／ｖ；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］：
【０１５９】
実施例５（エナンチオマー１）：
収量：２８ｍｇ（＞９９％ｅｅ）
Ｒｔ＝６.１９分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］。
【０１６０】
実施例６（エナンチオマー２）：
収量：５０ｍｇ（９４％ｅｅ）
Ｒｔ＝６.９２分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］。
【０１６１】
実施例７
８−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル
【化４０】
0005480891.tif 000042
無水１,４−ジオキサン（２.２ｍｌ）中の８−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１,３,４,８−テトラヒドロピリド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−７,９−ジカルボニトリル（実施例１２Ａ）１２５ｍｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）および（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸５３.３ｍｇ（０.３７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、不活性ガス雰囲気下、３６.５ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ,０.５６ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃で７０分間、マイクロ波条件下で撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、残っている固体を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。続いて、溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント、最終混合物９５：５ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物を白色固体（６４ｍｇ、理論値の４９％）として得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
【０１６２】
Ｂ. 生物活性の評価
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
【０１６３】
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ活性のアッセイ（ＮＡＤＨ読み取り）：
組換えヒトｃ−Ｍｅｔタンパク質（Invitrogen, Carlsbad, California, USA）を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（JPT, Germany）を使用する。アッセイのために、５１倍に濃縮したＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液１μＬを、白色３８４ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加える (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）。アッセイバッファー［３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、５０ｍＭ、ｐＨ７；ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０.０１％；Triton X 100、０.０１％；ＤＴＴ、２ｍＭ］中のｃ−Ｍｅｔ（最終濃度３０ｎＭ）およびピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（Roche Diagnostics, Mannheim, Germany；最終濃度８ｍｇ／Ｌ）の溶液２５μＬを添加し、混合物を５分間室温でインキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、最終濃度３０μＭ）、基質（最終濃度１００μＭ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ、最終濃度５０μＭ）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ、最終濃度２ｍＭ）の溶液２５μＬの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、１００分間の反応時間にわたり、３２℃でインキュベートする。
【０１６４】
続いて、リン酸化された基質の量を、ＮＡＤＨ蛍光の減少の測定により評価する。従って、３４０ｎｍでの励起後の４６５ｎｍでの蛍光の放出を蛍光リーダー、例えば、Tecan Ultra (Tecan, Maennedorf, Switzerland）で測定する。データを標準化する（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；全ての他のアッセイ成分であるが、酵素はない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、１０μＭないし１ｎＭの範囲の９つの異なる濃度（１０μＭ、３.１μＭ、１.０μＭ、０.３μＭ、０.１μＭ、０.０３μＭ、０.０１μＭ、０.００３μＭ、０.００１μＭ；アッセイ前に、５１倍濃縮した原液のレベルで、連続１：３希釈により調製した連続希釈物）で、各濃度につきデュプリケート（duplicate）で試験し、自社のソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を算出する。
【０１６５】
本発明の化合物は、このアッセイで試験すると、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性を、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値で阻害する能力を示した。
いくつかの代表的ＩＣ５０値を下表に挙げる：
【表２】
0005480891.tif 000043
【０１６６】
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの均一時間分解蛍光法（代替的フォーマット）：
ヒトｃ−ＭｅｔのＮ末端にＨｉｓ６−タグを有する組換えキナーゼドメイン（アミノ酸９６０−１３９０）を、昆虫細胞（ＳＦ２１）で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー（Superdex 200）を使用する。あるいは、購入できるｃ−Ｍｅｔ（Millipore）を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ,Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France) を使用する。
【０１６７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで加える。アッセイバッファー［２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ、ｐＨ７.５；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；５ｍＭ ＭｎＣｌ２；２ｍＭジチオスレイトール；０.１％（ｖ／ｖ）Tween 20 (Sigma)；０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン］中のｃ−Ｍｅｔの溶液２μＬを添加し、混合物を１５分間２２℃でインキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ；アッセイ体積５μＬ中の最終濃度は１０μＭである）および基質（２.２７μｇ／ｍＬ、アッセイ体積５μＬ中の最終濃度は、１.３６μｇ／ｍＬ〜３０ｎＭである）の溶液３μＬの添加により、キナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、３０分間の反応時間にわたり、２２℃でインキュベートする。アッセイ中のｃ−Ｍｅｔの濃度を酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが線形の範囲にあるように適当に選択する；典型的な酵素濃度は、約０.０３ｎＭ（アッセイ体積５μＬ中の最終濃度）の範囲にある。水性ＥＤＴＡ溶液［１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ中、ｐＨ７.５］中のＨＴＲＦ検出試薬［４０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよび２.４ｎＭ ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（ユーロピウムキレートで標識された抗ホスホチロシン抗体（Perkin-Elmer）］の溶液５μＬの添加により、反応を停止させる。
【０１６８】
得られる混合物を、１時間２２℃でインキュベートし、ビオチン化されたリン酸化ペプチドのストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートへの結合を可能にする。続いて、リン酸化基質の量を、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価する。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光の放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）または Viewlux (Perkin-Elmer）で測定する。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度として取る。データを標準化する（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；全ての他のアッセイ成分であるが、酵素はない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、２０μＭないし１ｎＭの範囲の１０個の異なる濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ；アッセイ前に、１００倍濃縮した原液のレベルで、連続１：３希釈により調製した連続希釈物）で、各濃度につきデュプリケートで試験し、自社のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を算出する。
【０１６９】
本発明の化合物は、このアッセイで試験すると、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性を、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値で阻害する能力を示した。
いくつかの代表的ＩＣ５０値を下表に挙げる：
【表３】
0005480891.tif 000044
【０１７０】
ホスホ−ｃ−Ｍｅｔアッセイ：
これは、ＭＫＮ−４５腫瘍細胞（胃癌、ＡＴＣＣから購入）を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするＥＬＩＳＡ様アッセイ［Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA］である。１日目に、細胞を９６ウェルプレート中の完全増殖培地に播く（１００００細胞／ウェル）。２日目に、無血清培地中での２時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ（６０μｌ／ウェル、ＭＳＤ推奨の溶解バッファーを使用する）、−８０℃で凍結させる。また、２日目に、ＭＳＤホスホ−Ｍｅｔプレートの非特異的抗体結合部位を MSD Blocking Solution A で、終夜４℃でブロックする。３日目に、凍結した溶解物を氷上で融かし、溶解物２５μｌをＭＳＤホスホ−Ｍｅｔプレートに移し、１時間振盪し、その後Ｔｒｉｓ−緩衝塩水＋０.０５％ Tween 20（ＴＢＳＴ）で１回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、ＭＳＤの Sulfa-TAG 抗Met抗体を、抗体希釈バッファー（ＭＳＤのプロトコールに従う）中の最終濃度５ｎＭでプレートに添加し、１時間振盪する。次いで、プレートをＴＢＳＴバッファーで３回洗浄し、その後 1x MSD Read Buffer を加える。次いで、プレートを MSD Discovery Workstation 装置で読む。参照化合物１０μＭのウェル（最小のシグナル）および薬物処理を行わないＤＭＳＯのウェル（最大のシグナル）を含む未加工のデータを、ＩＣ５０値の決定のために Analyze 5 プログラムに入力する。
【０１７１】
細胞のホスホ−ｃ−Ｍｅｔアッセイ：
３８４−ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞（ＭＫＮ４５、ＡＴＣＣから購入）（９０００細胞／ウェル）を、完全増殖培地２５μｌ中、２４時間、３７℃で、５％ＣＯ２でインキュベートする。２日目に、０.１％ＦＣＳを含有する低血清培地中、２時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したｃ−Ｍｅｔ捕捉抗体を有するＢＳＡでブロックしたプレートに移し［Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入］、１時間震盪し、その後Ｔｒｉｓ緩衝塩水＋０.０５％ Tween 20（ＴＢＳＴ）で１回洗浄する。ＭＳＤのプロトコールに従い、Sulfa-TAG抗ホスホ-c-Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度５ｎＭでプレートに添加し、１時間室温で振盪する。ウェルをＴｒｉｓバッファーで洗浄した後、１ｘリーディングバッファーを添加し、プレートを Sector Imager 6000 (Mesoscale から購入) で測定する。Marquardt-Levenberg-Fit を使用して、用量応答曲線からＩＣ５０値を算出する。
【０１７２】
インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性の腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発された Cell Titre-Glo と呼ばれる読み取りを含む [B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88］。発光シグナルの生成は、存在するＡＴＰの量に対応し、それは、代謝的に活性な（増殖している）細胞の数に直接比例する。
【０１７３】
Ｈ４６０細胞（肺癌、ＡＴＣＣから購入）を、９６ウェルプレートに、３０００細胞／ウェルで、１０％ウシ胎仔血清を含む完全培地中に播き、２４時間３７℃でインキュベートする。播種の２４時間後、試験化合物を連続希釈の１０ｎＭないし２０μＭの最終濃度範囲で、最終ＤＭＳＯ濃度０.２％で添加する。試験化合物の添加後、細胞を７２時間３７℃で、完全増殖培地中でインキュベートする。４日目に、Promega Cell Titre-Glo Luminescent（登録商標）アッセイキットを使用して、細胞を溶解させ、基質／バッファー混合物１００μｌを各ウェルに添加し、混合し、室温で８分間インキュベートする。サンプルをルミノメーターで読み、各ウェルの細胞溶解物中に存在するＡＴＰの量を測定し、それは、そのウェル中の生存可能な細胞の数に対応する。２４時間のインキュベーションで読まれた値を、０日目として差し引く。ＩＣ５０値の測定に、線形回帰分析を使用して、このアッセイフォーマットを使用する細胞増殖の５０％阻害をもたらす薬物濃度を判定することができる。このプロトコールを、ＣＡＫＩ−１、ＭＮＫ−４５、ＧＴＬ−１６、ＨＣＣ２９９８、Ｋ５６２、Ｈ４４１、Ｋ８１２、ＭＥＧ０１、ＳＵＰ１５およびＨＣＴ１１６を含むがこれらに限定されない様々な関心のある細胞株に適用できる。
【０１７４】
本発明は特定の実施態様に関して開示されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施態様および変形が他の当業者により考案され得ることは明白である。特許請求の範囲は、全てのそのような実施態様および等価の変形も包含すると解釈されることを企図している。
【０１７５】
Ｃ. 医薬組成物に関する実施例
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる：
滅菌ｉ.ｖ.液剤：
本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を、注射可能滅菌水を使用して調製でき、必要であればｐＨを調節する。投与用に溶液を滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、約６０分間にわたってｉ.ｖ.注入液として投与する。
【０１７６】
ｉ.ｖ.投与用凍結乾燥粉末剤：
滅菌調製物を、（ｉ）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２〜３２７ｍｇ／ｍｌ、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０により製造できる。この製剤を滅菌注射可能食塩水または５％デキストロースにより１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４ｍｇ／ｍｌに希釈し、ｉ.ｖ.ボーラスとして、または１５〜６０分間にわたるｉ.ｖ.注入により投与する。
【０１７７】
筋肉内懸濁剤：
次の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる：
所望の水不溶性の本発明の化合物５０ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍＬのTWEEN 80、９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール。
【０１７８】
ハードシェルカプセル剤：
１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムでそれぞれ標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
【０１７９】
ソフトゼラチンカプセル剤：
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入し、１００ｍｇの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
【０１８０】
錠剤：
単位用量が、有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇおよび乳糖９８.８ｍｇであるように、常套の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用し、嗜好性を高めるか、美しさ（elegance）と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。