(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005514831.tif 000065
［式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは：
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、
（２）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−ヘテロアリール、
（４）−Ｏ−アリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）１個ないし３個のハロゲンで置換されたヘテロアリール、
（１０）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたヘテロアリール、
（１１）ハロゲン、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）ＮＨ２、
（１８）ピロリドン、
（１９）シクロヘテロアルキル、
（２０）Ｃ１−１０アルキル、
（２１）Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（２２）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＯＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、ここで、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）アリール、
（８）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１２）−ＳＯ２−アリール、
（１３）−ＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１４）−ＮＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１５）−ＮＳＯ２−アリール、
（１６）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（２５）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（２７）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２８）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２９）オキソ（価数が許容される場合）、
（３０）−ＮＨ２、
（３１）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
（３２）−ＣＯＮＨ２、
（３３）−ＮＯ２Ｈ、
（３４）−ＣＯ２Ｈ、
（３５）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（３６）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（３７）−ＣＮ、
（３８）−ＣＦ３、
（３９）−ＯＣＦ３、
（４０）−ＯＣＨＦ２、
（４１）シクロヘテロアルキル、
（４２）ピロリドン、
（４３）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、
（４４）Ｃ１−１０アルキル、及び
（４５）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒが、フェニルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ａｒが：
（１）ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（７）Ｃ１−１０アルキル、及び
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
で置換される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１が、アロイル又はヘテロアロイルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が：
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＮＳＯ２−アリール、
（５）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＣＯＮＨ２、
（８）−ＮＯ２Ｈ、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨＦ２、
（１４）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、及び
（１５）Ｃ１−１０アルキル、
で置換される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２】
0005514831.tif 000066
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
以下：
【化３】
0005514831.tif 000067
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を含む、糖尿病の治療薬。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を有効成分とする、ソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）拮抗剤。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含む、ＧＬＰ−１分泌を増強するための薬剤。
【請求項１３】
２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防用の医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病の治療、抑制又は予防のための医薬。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を含む、肥満の治療、抑制又は予防のための医薬。
【請求項１６】
構造式Ｉａ：
【化４】
0005514831.tif 000068
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２２）−ＣＯ２Ｈ、
（２３）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（２４）−ＣＮ、
（２５）−ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、
（２７）−ＯＣＨＦ２、
（２８）シクロヘテロアルキル、
（２９）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３０）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択される］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
構造式Ｉｂ：
【化５】
0005514831.tif 000069
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２２）−ＣＯ２Ｈ、
（２３）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（２４）−ＣＮ、
（２５）−ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、
（２７）−ＯＣＨＦ２、
（２８）シクロヘテロアルキル、
（２９）Ｃ１−１０アルキル、
（３０）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；そして
ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮである］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
置換二環式アミンが本明細書で記載される。特に、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストとして有効であり、並びに２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム動脈硬化症、メタボリックシンドローム、鬱病及び不安神経症のような、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用な置換二環式アミンが本明細書で記載される。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患であり、そして空腹の状態、食後の状態における又は経口耐糖試験の間のグルコースの投与後の、血漿グルコースの上昇された値（高血糖症）によって特徴付けられる。糖尿病の２つの一般的に認識される形態がある。１型糖尿病或いはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど産生しないか又は全く産生しない。２型糖尿病或いはインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、インスリンは、膵臓における島細胞においてなお産生される。２型糖尿病を有する患者は、筋肉組織、肝臓組織及び脂肪組織を含む主なインスリン感受性組織において、グルコース及び脂質の代謝を刺激するインスリンの効果に対する耐性を有する。これらの患者はしばしば、正常なレベルのインスリンを有し、そして増加された量のインスリンを分泌することにより、それらが低減されたインスリンの有効性を補うので、高インスリン血症（上昇された血漿インスリン値）を有し得る（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  増刊  ２：Ｓ２９−３１（２０００））。膵島内のβ細胞は、最初に、インスリン生産を増加することによりインスリン抵抗性を補う。インスリン抵抗性は、減少された数のインスリン受容体によって主に引き起こされるのではなく、むしろ、未だ完全には理解されていないインスリン受容体結合後欠陥によって引き起こされる。インスリンに対する応答性のこの欠陥は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵の、不十分なインスリン媒介性の活性化を生じ、そして脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の、不十分なインスリン媒介性の抑制を生じる。最終的に、患者は、インスリン抵抗性に対する正確な補償ができないことに起因して糖尿病患者になる。ヒトにおいて、β細胞集団の不十分な増加（又は実際上の減少）に起因する２型糖尿病の発症は、非糖尿病のインスリン抵抗性個体に比べて明らかに増加されたβ細胞アポトーシスに起因する（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５２、１０２−１１０（２００３））。
【０００３】
糖尿病を伴って生じる持続性の又はコントロール不能の高血糖症は、増加される及び早期の罹患率及び死亡率と関連する。しばしば異常なグルコースの恒常性は、肥満、高血圧、そして脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質の代謝の変化並びに他の代謝及び血行動態の疾患と直接的及び間接的の両方で関連する。真性２型糖尿病を伴う患者は、アテローム動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症の有意に増加された危険性を有する。それゆえ、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満及び高血圧の有効な治療的抑制が、真性糖尿病の臨床的な管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、しばしば、いくつかのＸ症候群又はメタボリックシンドロームといわれる兆候を併せて示す。１つの広範に使用される定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は、以下の群の５つの症候群：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低レベルの高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）上昇された空腹時血糖から選択される３つ以上の兆候を有するとして特徴付けられ、これは患者がまた糖尿病である場合、２型糖尿病に特徴的な範囲にあり得る。これらの症状のそれぞれは、成人における高血中コレステロールの検出、評価及び治療に対する全米コレステロール教育プログラム専門家委員会の第３の報告（成人治療専門委員会ＩＩＩ或いはＡＴＰ−ＩＩＩ）、米国立衛生研究所、２００１、ＮＩＨ刊行物  第０１−３６７０号において臨床的に定義される。メタボリックシンドロームを伴う患者は、真性糖尿病を有していようが又は明白に発症していようが、２型糖尿病を伴って生じる大血管及び微小血管の合併症、例えば、アテローム動脈硬化症及び冠動脈性心疾患の発症の増加された危険性を有する。
【０００５】
２型糖尿病についていくつかの利用可能な治療があり、これらのそれぞれが、それ自身の限界及び潜在的な危険性を有する。身体運動及び食事によるカロリー摂取量の低減は、しばしば、劇的に糖尿病の症状を改善し、そして２型糖尿病の及びインスリン抵抗性と関連する前糖尿病症状の、通常推奨される第一選択の治療である。この治療を用いるコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰の食品、特に高脂肪及び炭水化物を含む食品の消費のために、非常に不十分である。薬理学的な治療は、以下の病理生態学の領域に主に重点をおいて取り組まれた：（１）肝臓におけるグルコース産生（ビグアニド類）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌剤（スルホニル尿素）；（４）インクレチンホルモン模倣剤（ＧＬＰ−１誘導体及びアナログ、例えばエクセナチド及びリラグルチド、並びに（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）。各治療は、それ自身の長所及び短所を有する。
【０００６】
さらなる研究は、グルコース依存性のインスリン分泌によって抑制される膵島ベースのインスリン分泌に重点を置いて取り組まれた。このアプローチは、β細胞機能の安定化及び修復に対して可能性を有する。これに関して、研究は、１つ以上のソマトスタチン受容体を拮抗する影響に対して行われた。ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、身体を通して広範に分布され、並びに、機能、例えば成長ホルモン、膵臓のインスリン、グルカゴン及びガストリンの放出において殆ど阻害性の複数の生物学的機能を示す、環状のテトラデカペプチドホルモンである。
【０００７】
ＳＳＴホルモン活性は、５つの異なるＳＳＴ受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１−５）に異なって結合するＳＳＴ−１４及びＳＳＴ−２８イソ型を介して媒介される。ヒトにおいて、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ２は、下垂体、小腸、心臓及び脾臓において見出され、ＳＳＴＲ２は、主に、膵臓、下垂体及び胃において見出される。ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４は、下垂体、心臓、肝臓、脾臓、胃、小腸及び腎臓において見出される。ＳＳＴＲ５は、下垂体において高濃度で、また膵臓においても見出される。Ｓ−２８及びＳ−１４は、類似の親和性を伴って、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４と結合する。受容体ＳＳＴＲ５は、Ｓ−２８についてのその優先的な親和性によって特徴付けられ得る（Ｃｈｉｓｈｏｌｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ３１１−Ｅ３１７（２００２））。
【０００８】
ＳＳＴＲ５は、インスリン及びアミリンの産生を担うヒト島β細胞によって発現される。従って、ＳＳＴＲ５への結合は、インスリン分泌を影響し得る。例えば、３カ月齢のマウスから単離されたかん流膵臓製剤をインビトロで使用することにより、ＳＳＴＲ５グローバルノックアウトマウスの膵臓は、低い基底のインスリン産生を有するが、グルコース刺激に対して正常に近い応答を有することが実証された。ＳＳＴＲ５とともに、ＳＳＴＲ１はまた、島β細胞において発現されるので、上流制御されたＳＳＴＲ１は、若いノックアウトマウスにおいてＳＳＴＲ５の欠失を補うことが仮説された。しかし、マウスが加齢するにつれて、ＳＳＴＲ１発現はノックアウトマウス及び加齢したコントロール野生型マウスの両方において減少した。インビボでのより低いＳＳＴＲ１発現を伴って、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、ノックアウトマウス島β細胞における殆ど完全なＳＳＴＲの欠失、その後のＳＳＴ阻害性応答の欠失に起因して、増加された基底のインスリン分泌及びグルコース刺激性インスリン分泌を有した（Ｗａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２９、６４−７２（２００５））。
【０００９】
回腸におけるＳ−２８を産生するＤ細胞及びＧＬＰ−１を含有するＬ−細胞の近接は、ＳＳＴＲ５を介するＳ−２８の作用がさらに、ＧＬＰ−１分泌の直接的な調節に関与するかもしれないことを示唆する。ＳＳＴＲ５を介するＳ−２８の作用がＧＬＰ−１分泌の直接的な調節に関与することを決定するために、胎児ラットの腸細胞培養物が、ＳＳＴＲ２−５について比較的高い特性を備えるソマトスタチンアナログで処理された。ＧＬＰ−１分泌は、ＳＳＴＲ５選択的アナログによって、Ｓ−１４よりも強力に、そしてＳ−２８と殆ど同じくらい効果的に阻害された（Ｃｈｉｓｈｏｌｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ３１１−Ｅ３１７、２００２）。ＳＳＴＲ５の選択的なアンタゴニストは、内因性ソマトスタチンペプチドによってＧＬＰ−１分泌の抑制をブロックし、それによって循環するＧＬＰ−１値を上昇することが理解される。上昇された内因性ＧＬＰ−１値は、２型糖尿病の治療における有益な効果と関連する（Ａｒｕｌｍｏｚｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２８、９６−１０８（２００６））。
【００１０】
従って、選択的で、直接的に作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストが記載され、これはＳＳＴＲ５の調節と関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療的に活性な薬剤として有用である。ＳＳＴＲ５アンタゴニストで治療又は予防されてもよいこのような疾患には、真性糖尿病、耐糖能障害及び上昇された空腹時血糖などを包含する。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
0005514831.tif 000002
の化合物及び薬学的に許容されるその塩が記載される。本明細書で記載される置換二環性アミンは、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）の有効なアンタゴニストであり、そしてＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性する障害、例えば２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム動脈硬化症、メタボリックシンドローム、鬱病及び不安神経症の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１３】
本明細書で記載される化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物がまた、本明細書で記載される。
【００１４】
必要のある患者において、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する障害、疾患又は症状の治療、抑制又は予防のための本明細書で記載される化合物を含む組成物がまた、本明細書で記載される。
【００１５】
２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防のための、本明細書で記載される化合物を含む組成物がまた、本明細書で記載される。
【００１６】
ＧＬＰ−１分泌の増強のための、本明細書で記載される化合物を含む組成物がまた、本明細書で記載される。
【００１７】
糖尿病の治療のための、本明細書で記載される化合物及び治療上有効な量の他の薬剤を含む組成物がまた、本明細書で記載される。
【００１８】
本明細書で記載される化合物及び薬学的組成物を投与することによる、必要のある患者において、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する障害、疾患又は症状の治療、抑制又は予防のための方法がまた、本明細書で記載される。
【００１９】
本明細書で記載される化合物及び薬学的組成物を、哺乳動物に投与することによる、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防のための方法がまた、本明細書で記載される。
【００２０】
本明細書で記載される化合物及び薬学的組成物を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を増強する方法がまた、本明細書で記載される。
【００２１】
本明細書で記載される化合物を、症状を治療するのに有用であることが知られる治療上有効な量の別の薬剤と組み合わせて投与することによる、糖尿病の治療、抑制又は予防のための方法がまた、本明細書で記載される。
【００２２】
本明細書に記載される化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られる治療上有効な量の別の薬剤と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病の治療、抑制又は予防のための方法がまた、本明細書で記載される。
【００２３】
ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性の障害、疾患又は症状の治療、抑制又は予防のための医薬の製造における、本明細書で記載される化合物の使用がまた、本明細書で記載される。
【００２４】
２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防のための医薬の製造における、本明細書で記載される化合物の使用がまた、本明細書で記載される。
【００２５】
哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌の抑制のための医薬の製造における、本明細書で記載される化合物の使用がまた、本明細書で記載される。
【００２６】
治療上有効な量の糖尿病の治療のための別の薬剤を含む医薬の製造における、本明細書で記載される化合物の使用がまた、本明細書で記載される。
【００２７】
発明の詳細な記載
化合物
構造式Ｉ：
【００２８】
【化２】
0005514831.tif 000003
【００２９】
［式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは：
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、
（２）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−ヘテロアリール、
（４）−Ｏ−アリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）１個ないし３個のハロゲンで置換されたヘテロアリール、
（１０）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたヘテロアリール、
（１１）ハロゲン、
（１２）オキソ、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）ＮＨ２、
（１８）ピロリドン、
（１９）シクロヘテロアルキル、
（２０）Ｃ１−１０アルキル、
（２１）Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（２２）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＯＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、ここで、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール
（７）アリール、
（８）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１２）−ＳＯ２−アリール、
（１３）−ＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１４）−ＮＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１５）−ＮＳＯ２−アリール、
（１６）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（２５）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（２７）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２８）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２９）オキソ、
（３０）−ＮＨ２、
（３１）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
（３２）−ＣＯＮＨ２、
（３３）−ＮＯ２Ｈ、
（３４）−ＣＯ２Ｈ、
（３５）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（３６）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（３７）−ＣＮ、
（３８）−ＣＦ３、
（３９）−ＯＣＦ３、
（４０）−ＯＣＨＦ２、
（４１）シクロヘテロアルキル、
（４２）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、
（４３）Ｃ１−１０アルキル、及び
（４４）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が本明細書で記載される。
【００３０】
本明細書で記載される一実施態様において、Ａｒは未置換のアリール又はヘテロアリールである。本明細書で記載される別の実施態様において、Ａｒは置換されたアリール又はヘテロアリールである。本明細書で記載されるなお別の実施態様において、Ａｒは未置換のアリールである。本明細書で記載される他の実施態様において、Ａｒは置換されたアリールである。本明細書で記載される更なる他の実施態様において、Ａｒは未置換のヘテロアリールである。本明細書で記載される他の実施態様において、Ａｒは置換されたヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａｒは、フェニル、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、トリアジン、チエン、ピリミジン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラン、インドリン、ピリダジン、インダゾール、イソインドール、ジヒドロベンゾチエン、インドリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、カルバゾール、ベンゾジオキソール、キノキサリン、プリン、フラザン、イソベンジルフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチエン、キノール、インドール、イソキノール又はジベンゾフランである。ある実施態様において、Ａｒはフェニルである。
【００３１】
本明細書で記載される一実施態様において、Ａｒは置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、
（２）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−ヘテロアリール、
（４）−Ｏ−アリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）ハロゲン、
（１０）オキソ、
（１１）−ＣＯ２Ｈ、
（１２）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）ピロリドン、
（１６）シクロヘテロアルキル、
（１７）Ｃ１−１０アルキル、
（１８）Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（１９）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３２】
本明細書で記載される一実施態様において、Ａｒは置換された又は未置換のアリールであり、ここでアリールは、
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、
（２）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏヘテロアリール、
（４）−Ｏアリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）ハロゲン、
（１０）オキソ、
（１１）−ＣＯ２Ｈ、
（１２）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）ピロリドン、
（１６）シクロヘテロアルキル、
（１７）Ｃ１−１０アルキル、
（１８）Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（１９）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で記載される一実施態様において、Ａｒは置換された又は未置換のアリールであり、ここでアリールは、
（１）ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）アリール、
（６）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（７）Ｃ１−１０アルキル、及び
（８）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で記載される一実施態様において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＯＣＨ２である。本明細書で記載される他の実施態様において、Ｘは、Ｏ又はＮＨである。本明細書で記載される更なる他の実施態様において、ＸはＮＨである。本明細書で記載される更なる他の実施態様において、ＸはＯである。
【００３５】
本明細書で記載される一実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである。本明細書で記載される他の実施態様において、Ｒ１は、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである。本明細書で記載される更なる他の実施態様において、Ｒ１は、アロイル又はヘテロアロイルである。さらに、ある実施態様において、Ｒ１は、置換されるか又は未置換である。
【００３６】
本明細書で記載される更なる他の実施態様において、Ｒ１は：
【００３７】
【化３】
0005514831.tif 000004
からなる群より選択される。
【００３８】
本明細書で記載される更なる他の実施態様において、Ｒ１は：
【００３９】
【化４】
0005514831.tif 000005
からなる群より選択される。
【００４０】
本明細書で記載される一実施態様において、Ｒ１は：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）アリール、
（８）１個ないし３個のＣ１−１０アルキルで置換されたアリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１２）−ＳＯ２−アリール、
（１３）−ＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１４）−ＮＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（１５）−ＮＳＯ２−アリール、
（１６）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（２５）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（２７）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２８）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２９）オキソ、
（３０）−ＮＨ２、
（３１）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
（３２）−ＣＯＮＨ２、
（３３）−ＮＯ２Ｈ、
（３４）−ＣＯ２Ｈ、
（３５）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（３６）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（３７）−ＣＮ、
（３８）−ＣＦ３、
（３９）−ＯＣＦ３、
（４０）−ＯＣＨＦ２、
（４１）シクロヘテロアルキル、
（４２）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、
（４３）Ｃ１−１０アルキル、及び
（４４）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４１】
本明細書で記載される一実施態様において、Ｒ１は：
（１）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）−ＯＣ１−１０アルキル、
（６）ハロゲン、
（７）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（８）−ＮＳＯ２−アリール、
（９）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＣＯＮＨ２、
（１２）−ＮＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（１５）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、及び
（１９）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４２】
本明細書で記載される一実施態様において、Ｒ１は：
（１）−ＯＣ１−１０アルキル
（２）ハロゲン、
（３）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＮＳＯ２−アリール、
（５）−ＮＳＯ２−アリール−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＣＯＮＨ２、
（８）−ＮＯ２Ｈ、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−１０アルキルアリール、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨＦ２、
（１４）Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、及び
（１５）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４３】
構造式Ｉａ：
【００４４】
【化５】
0005514831.tif 000006
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−アリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２１）オキソ、
（２２）−ＣＯ２Ｈ、
（２３）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（２４）−ＣＮ、
（２５）−ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、
（２７）−ＯＣＨＦ２、
（２８）シクロヘテロアルキル、
（２９）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３０）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択される］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩がまた記載される。
【００４５】
構造式Ｉｂ：
【００４６】
【化６】
0005514831.tif 000007
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２１）オキソ、
（２２）−ＣＯ２Ｈ、
（２３）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（２４）−ＣＮ、
（２５）−ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、
（２７）−ＯＣＨＦ２、
（２８）シクロヘテロアルキル、
（２９）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３０）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；そしてここでＹは、Ｏ、Ｓ又はＮである］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩がまた記載される。
【００４７】
一実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
（７）ヘテロアリール、及び
（８）ハロゲン、
からなる群より選択される。
【００４８】
一実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して：
（１）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
（２）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール、
からなる群より選択される。
【００４９】
一実施態様において、Ｒ９は、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ１−１０アルキル、
（３）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｏヘテロアリール、
（５）−Ｏアリール、
（６）１個ないし３個のハロゲンで置換されたアリール
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）アリール、
（２１）オキソ、
（２２）−ＣＯ２Ｈ、
（２３）−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、
（２４）−ＣＮ、
（２５）−ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、
（２７）−ＯＣＨＦ２、
（２８）シクロヘテロアルキル、
（２９）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３０）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択される。
【００５０】
本明細書で記載される化合物の例は表１に列挙され、包含される。
【００５１】
【表１−１】
0005514831.tif 000008
【００５２】
【表１−２】
0005514831.tif 000009
【００５３】
【表１−３】
0005514831.tif 000010
【００５４】
【表１−４】
0005514831.tif 000011
【００５５】
【表１−５】
0005514831.tif 000012
【００５６】
【表１−６】
0005514831.tif 000013
【００５７】
【表１−７】
0005514831.tif 000014
【００５８】
【表１−８】
0005514831.tif 000015
【００５９】
【表１−９】
0005514831.tif 000016
【００６０】
【表１−１０】
0005514831.tif 000017
【００６１】
【表１−１１】
0005514831.tif 000018
【００６２】
【表１−１２】
0005514831.tif 000019
【００６３】
【表１−１３】
0005514831.tif 000020
【００６４】
【表１−１４】
0005514831.tif 000021
【００６５】
【表１−１５】
0005514831.tif 000022
【００６６】
【表１−１６】
0005514831.tif 000023
【００６７】
【表１−１７】
0005514831.tif 000024
【００６８】
【表１−１８】
0005514831.tif 000025
【００６９】
ある実施態様において、本明細書で記載される化合物は、
【００７０】
【化７】
0005514831.tif 000026
を包含する。
【００７１】
定義
「アルキル」及び接頭辞「ａｌｋ」、例えば、アルコキシ及びアルカノイルを有する他の基は、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖又は分枝及びそれらの組み合わせてあってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。炭素原子の数が何ら特定されない場合、Ｃ１−６が意図される。
【００７２】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケンをいう。アルケニルの例は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含する。
【００７３】
用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキンをいう。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを包含する。
【００７４】
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルコキシドをいう（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）。
【００７５】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖のエステルをいう（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル）。
【００７６】
「アロイル」は、ラジカル−ＯＣＲを意味し、ここでＲはアリール（ベンゾイル、ナフトイル）基である。アロイル基の例は、限定されないが、以下を包含する。
【００７７】
【化８】
0005514831.tif 000027
【００７８】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、単環式又は二環式の６員環ないし１０員環の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００７９】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。シクロアルキル基は、別に定められない限り、一般的に単環式である。シクロアルキル基は、別に規定されない限り飽和される。
【００８０】
「ヘテロアロイル」は、ラジカル−ＯＣＲを意味し、ここでＲはヘテロアリール基である。アロイル基の例は、限定されないが、以下を包含する。
【００８１】
【化９】
0005514831.tif 000028
【００８２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族の複素環を意味する。従ってヘテロアリールは、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環に縮合されるヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを包含する。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基について、３個ないし１５個の原子を含む環及び環系が包含され、１個ないし３個の環を形成する。
【００８３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。塩素及びフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル基又はアルコキシ基で置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００８４】
「オキソ」は、官能基「＝Ｏ」、例えば、（１）カルボニル基である「Ｃ＝（Ｏ）」、（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわち、スルホキシド基である；及び（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわち、Ｎ−オキシド基、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシドを意味する。
【００８５】
本明細書で記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本明細書で記載される化合物は、本明細書で記載される化合物の全てのこのような異性体を包含する。
【００８６】
本明細書で記載される化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化によって、又は光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離されてもよい。絶対立体化学が、結晶性生成物、又は必要であれば、公知の絶対配座の不斉中心を含む試薬で誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定されてもよい。
【００８７】
或いは、本明細書で記載される化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得られてもよい。
【００８８】
所望される場合、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は、当該分野において周知の方法、例えば、ジアステレオマー混合物を形成するためのエナンチオマー的に純粋な化合物への、化合物のラセミ混合物のカップリング、その後の標準的な方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによる個々のジアステレオマーの分離によって行われてもよい。カップリング反応はしばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、添加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに転換されてもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離されてもよく、この方法は当該分野において周知である。
【００８９】
本明細書で記載される化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、そして別に特定されない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００９０】
本明細書で記載されるいくつかの化合物は、互変異性体として存在してもよく、これは１つ以上の二重結合シフトをともなう水素の結合の異なる点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体を形成する。個々の互変異性体及びそれらの混合物が、本明細書で記載される化合物とともに包含される。
【００９１】
本明細書で記載される場合、本明細書で記載される化合物に関してまた、薬学的に許容される塩、及びまたそれらが遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩に対する前駆体として又は他の合成手順において使用される場合は、薬学的に許容されない塩を包含することが意図される。
【００９２】
本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態において投与されてもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本明細書で記載される化合物の非毒性の塩をいい、これは一般的に、遊離塩基と、適切な有機酸又は無機酸とを反応することによって調製される。本明細書で記載される塩基性化合物の代表的な塩は、以下：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩を包含するが、これらに限定されない。さらに、本明細書で記載される化合物が酸性部分を保有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む、無機塩基に由来する塩を包含し、これらに限定されない。特に好ましいのは、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される非毒性の有機塩基は、第１級、第２級及び第３級のアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００９３】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本明細書で記載される化合物中に存在する場合において、カルボン酸誘導体、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル、又はアルコールのアシル誘導体、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルの薬学的に許容されるエステルが用いられてもよい。持続性放出又はプロドラッグ製剤としての使用のための、溶解度及び加水分解の特性を改変するための当該技術分野において公知のそれらのエステル及びアシル基が包含される。
【００９４】
本明細書で記載される化合物の溶媒和物、特に水和物が同様に包含される。
【００９５】
製造の方法
本明細書において使用される略語は以下の意味を有する（ここで示されない略語は、別に特別に定められない限り一般に使用されるそれらの意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（第３−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホソニウムヘキサフルオロリン酸、ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨｏＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；又はＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホナート又はメシラート）、ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非−ステロイド性抗炎症剤）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．又はＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド又はＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近似アッセイ）、Ｔｈ（２−又は３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）、Ｔｒ又はｔｒｉｔｙｌ（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（セカンダリーブチル）、ｔ−Ｂｕ（ターシャルブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００９６】
本発明の化合物は、以下に提供される一般的なスキーム及び実施例において提供される手順に従って調製されてもよい。以下のスキーム及び実施例はさらに、本発明の範囲を記載するが、その範囲に限定されない。
【００９７】
別に特に定めない限り、実験手順を以下の条件下で行った：全ての操作を室温又は周囲の温度にて；すなわち、１８℃ないし２５℃における温度にて行った。試薬又は中間体が空気及び湿度に感受性である場合、不活性ガス保護を使用した。溶媒の蒸発を、減圧下（６００パスカルないし４０００パスカル：４．５ｍｍＨｇないし３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの溶液槽温度を伴って、回転式エバポレーターを使用して行った。反応の経過後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を行い、そして反応時間を説明のためのみに提示する。全ての最終生成物の構造及び純度を、少なくとも以下の１つの技術：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析又は微量分析データによって確認した。提示する場合、収率は説明のためのみである。提示する場合、ＮＭＲデータは、主要な診断陽子についてのデルタ（δ）値の形態にあり、示した溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚにて測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した、百万分の１（ｐｐｍ）において提示される。シグナル形状について使用される従来の略語は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；Ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロードなどである。さらに、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はそれらの通常の意味を有する；以下の略語が使用される：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９８】
上記の化合物を製造する方法がまた本明細書で記載される。
【００９９】
【化１０】
0005514831.tif 000029
【０１００】
エチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（化合物１）
【０１０１】
【化１１】
0005514831.tif 000030
ヨードエタン（１７．３ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（２６．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、そして混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して化合物１を得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．４（ｔ，３Ｈ）、１．５（ｔ，６Ｈ）、４．２（ｑ，４Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）。
【０１０２】
エチル２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート（化合物２）
【０１０３】
【化１２】
0005514831.tif 000031
【０１０４】
ジオキサン（１２０ｍＬ）をトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１１．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２３．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及び化合物１（１３．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の脱気混合物に添加した。混合物を、２０時間、窒素下で９０℃にて撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物画分を合わせ、そして濃縮して、化合物２を得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３３３．１；Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、４．１（ｑ，４Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノール（化合物３）
【０１０６】
【化１３】
0005514831.tif 000032
【０１０７】
ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（３４ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を、室温にて、化合物２（１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に３０分間にわたって滴下して添加した。２時間後、ＴＬＣは出発原料が何ら残っていないことを示した。反応混合物を冷蔵庫で一晩保存し、そして水（４ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の連続的な添加によりクエンチした。混合物を、セライト（珪藻土）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、そして濾液を濃縮して化合物３を白色固体として得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ）、１．８（ｔ，１Ｈ）、４．０（ｑ，４Ｈ）、４．７（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル（中間体Ａ）
【０１０９】
【化１４】
0005514831.tif 000033
【０１１０】
塩化メタンスルホニル（１．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、化合物３（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下して添加し、そして混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物画分を合わせ、そして濃縮して、中間体Ａを得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ）、４．０（ｑ，４Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ，ｍ＋１＝３０９．１。
【０１１１】
【化１５】
0005514831.tif 000034
【０１１２】
メチル２−メルカプト−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシラート（化合物４）
【０１１３】
【化１６】
0005514831.tif 000035
【０１１４】
室温にて、メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾアート（４．４５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、チオホスゲン（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を１時間の間にわたって、シリンジポンプを介してゆっくりと添加した。４時間の撹拌後、過剰のチオホスゲンを、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液の添加によってクエンチし、そしてＴＨＦを減圧下で蒸発により除去した。さらなる水を添加し、そして水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空下で濃縮して、化合物４を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝２１０。
【０１１５】
メチル２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシラート（中間体Ｂ）
【０１１６】
【化１７】
0005514831.tif 000036
【０１１７】
化合物４（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（９．８ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を１５分間加熱して還流した。溶媒を減圧下で除去した。粗油をキシレンで２回共沸した。残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、次いでシリカゲルカラム上に付加し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して、中間体Ｂを白色の固体として得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：４．０（ｓ，３Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝２１２．１。
【０１１８】
【化１８】
0005514831.tif 000037
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（化合物５、シス、ラセミ）
【０１２０】
【化１９】
0005514831.tif 000038
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（シス−異性体、ラセミ、＞９５％の１つのジアステレオマー、１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌及び冷却（０℃）混合液に、クロロギ酸ベンジル（１．７６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そして得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して、化合物５を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１−Ｂｏｃ＝２６１．３。
【０１２２】
ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イルカルバマート（化合物６、シス、ラセミ）
【０１２３】
【化２０】
0005514831.tif 000039
【０１２４】
ジオキサン８ｍＬ中の化合物５（１．１８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１６ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは出発原料が何らないことを示し、そして生成物ピークを示した。溶媒を減圧下で除去し、次いで生成物を高真空を使用して乾燥して、化合物６を得た。ＬＣ−ＭＳ，ｍ＋１＝２６１．３。
【０１２５】
ベンジル｛１−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル｝カルバマート（化合物７、シス、）
【０１２６】
【化２１】
0005514831.tif 000040
【０１２７】
反応物、中間体Ａ（３７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物６（３６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬ中で混合し、そして室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ラセミ化合物７を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝５３３．５。微量のジアステレオマー（約２％）をこの工程において分離した。ラセミ化合物をキラルＯＤカラム（５％  ｉＰｒＯＨ／ヘプタン、９ｍｌ／分流速）で分離して、化合物７の第１のエナンチオマーＡ及び化合物７の第２のエナンチオマーＢを得た。
【０１２８】
１−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−アミン（化合物８、単一のエナンチオマー）
【０１２９】
【化２２】
0005514831.tif 000041
【０１３０】
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物７のエナンチオマーＡ（１３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（５０重量％、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応容器を窒素で３回パージした。次いで反応混合物を水素バルーン下で１時間撹拌した。反応混合物を、セライト（珪藻土）を介して濾過し、そして濃縮して化合物８を無色のゴムとして得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３９９．２。
【０１３１】
メチル２−（｛１−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシラート（実施例５５、単一のエナンチオマー）
【０１３２】
【化２３】
0005514831.tif 000042
【０１３３】
化合物８（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の溶液に、中間体Ｂ（６２．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉したチューブ中で８０℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を分取用薄層クロマトグラフ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物９を白色の泡として得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝５７４．３。
【０１３４】
２−（｛１−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（実施例１、単一のエナンチオマー）
【０１３５】
【化２４】
0005514831.tif 000043
【０１３６】
化合物９（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／０．５／０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に２．５時間加温した。反応混合物を５０％ギ酸／ＣＨ３ＣＮで酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製した後、凍結乾燥して実施例１を白色の固体として得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，５Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．７（ブロード，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝５６０．４４。
【０１３７】
【化２５】
0005514831.tif 000044
【０１３８】
Ｎ−｛１−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル｝−２−メチルイソニコチンアミド（実施例２）
【０１３９】
【化２６】
0005514831.tif 000045
【０１４０】
化合物８（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）及び５−メチル３−ピリジンカルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中で室温にて一晩撹拌した。生成物を質量分析カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝５１８．３。
【０１４１】
表２は、適切な置換基を使用して類似のプロセスにより製造されてもよい他の化合物を示す。
【０１４２】
【化２７】
0005514831.tif 000046
【０１４３】
【表２−１】
0005514831.tif 000047
【０１４４】
【表２−２】
0005514831.tif 000048
【０１４５】
【表２−３】
0005514831.tif 000049
【０１４６】
【表２−４】
0005514831.tif 000050
【０１４７】
【表２−５】
0005514831.tif 000051
【０１４８】
【化２８】
0005514831.tif 000052
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（化合物１２）
【０１５０】
【化２９】
0005514831.tif 000053
【０１５１】
１００ｍＬ丸底フラスコを、磁気撹拌子、ＥＤＣ（３．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、５−メチル、３−ピリジンカルボン酸（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３５ｍＬ）で充填した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（シス−異性体、ラセミ＞９５％の１つのジアステレオマー、３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、そして反応混合物を９時間室温にて撹拌させた。溶媒を真空下で除去し、そして生成物をクロロホルム中に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、化合物１２を得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３４６．０。
【０１５２】
５−メチル−Ｎ−（オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル）ニコチンアミド（化合物１３）
【０１５３】
【化３０】
0005514831.tif 000054
【０１５４】
５０ｍＬ丸底フラスコを、磁気撹拌子、化合物１２（１．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）で充填した。トリフルオロ酢酸（２．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にて４時間撹拌させた。溶媒及び揮発性物質を減圧下で一晩除去して、化合物１３をそのＴＦＡ塩として得た。
【０１５５】
Ｎ−［１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル］−５−メチルニコチンアミド（実施例５）
【０１５６】
【化３１】
0005514831.tif 000055
【０１５７】
５ｍＬ容器を、磁気撹拌子、芳香族アルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を１０分間、室温にて撹拌させた。次いで、酢酸（０．７５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして化合物１３（０．１ｍｍｏｌ）の添加の前に５分間撹拌させた。生成物を質量分析カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３６８．３。
【０１５８】
表３は、適切な置換を使用して類似のプロセスにより製造されてもよい他の化合物を示す。
【０１５９】
【化３２】
0005514831.tif 000056
【０１６０】
【表３−１】
0005514831.tif 000057
【０１６１】
【表３−２】
0005514831.tif 000058
【０１６２】
【表３−３】
0005514831.tif 000059
【０１６３】
【表３−４】
0005514831.tif 000060
【０１６４】
【表３−５】
0005514831.tif 000061
【０１６５】
治療の方法
本明細書においてまた記載されるのは、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する疾患の治療、抑制又は予防のための方法である。本明細書で記載される化合物は、ＳＳＴＲ５の有力な及び選択的なアンタゴニストである。化合物は、ＳＳＴＲ５リガンドによって調節される疾患の治療において有効であり、これは、一般的にアンタゴニストである。このような疾患は、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを包含するが、これらに限定されない。
【０１６６】
それゆえ、本明細書で記載されるのは、本明細書で記載される化合物及び薬学的組成物を、哺乳動物に投与することによる、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防のための方法である。
【０１６７】
本明細書において用いる場合、用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（これは、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としてまた知られる）及びインスリン非依存性糖尿病（これは、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としてまた知られる）の両方を包含する。
【０１６８】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌを超えるか又はこれに等しい空腹時血漿グルコース値によって特徴付けられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌを超えるか又はこれに等しい空腹時血漿グルコースを有する。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌを超えるか又はこれに等しい及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値障害：又は耐糖能障害又はインスリン抵抗性によって特徴付けられる。前糖尿病患者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌを超えるか又はこれに等しい及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値）又は耐糖能障害（１４０ｍｇ／ｄｌ以上及び２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間血漿グルコース値）又はインスリン抵抗性を伴う患者であり、糖尿病を発症する危険性が増加する。
【０１６９】
本明細書で記載される化合物及び組成物は、１型糖尿病及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。化合物及び組成物は、２型糖尿病の治療に特に有用である。本明細書で記載される化合物及び組成物は、前糖尿病の治療及び／又は予防に特に有用である。また、本明細書で記載される化合物及び組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防に特に有用である。
【０１７０】
真性糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するための、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与に言及する。糖尿病の治療の１つの成果は、増加された血漿グルコース濃度を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、増加されたインスリン濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、増加された血中トリグリセリド濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン感受性を増加することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、グルコース耐糖能障害を伴う患者において耐糖能を増強することであってもよい。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン抵抗性を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリンレベルを低下することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、特に、２型糖尿病において、血糖管理における改善である。治療のなお別の成果は、肝臓のインスリン感受性を増加することである。
【０１７１】
真性糖尿病、特に、肥満と関連する糖尿病の予防は、かかる必要のある患者における、糖尿病の発症を予防又は治療するための、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与に言及する。糖尿病を予防する必要がある患者は、前糖尿病患者である。ある実施態様において、本明細書で記載される化合物は、２型糖尿病の治療、抑制又は予防において、及びメタボリックシンドロームＸ、反応性低血糖及び糖尿病脂質異常症を含む、２型糖尿病にしばしば付随して起こる複数の症状の治療、抑制及び予防において、有用であってもよい。以下に考察される肥満は、本明細書で記載される化合物での治療に応答する２型糖尿病と共にしばしば見出される別の症状である。
【０１７２】
以下の疾患、障害及び症状は、２型糖尿病に関連し、並びにそれゆえ、本明細書で記載される化合物での治療により、治療、抑制、又はある場合において、予防されてもよい：（１）高血糖症、（２）低い耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）及びインスリン抵抗性が構成要素である他の障害。
【０１７３】
脂質異常症又は脂質代謝の障害は、１つ以上の脂質（すなわち、コレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（すなわち、脂質及び脂質が血中を循環することを許容するアポリポタンパク質、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬによって形成される高分子複合体）の異常な濃度によって特徴付けられる種々の症状を包含する。脂質異常症は、動脈硬化性脂質異常症を包含する。高脂血症は、脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール並びに／又はトリグリセリドの異常に高い値と関連する。高脂血症を含む脂質異常症の治療の成果は、増加されたＬＤＬコレステロール濃度を低減することである。治療の別の成果は、ＨＤＬコレステロールの低い濃度を増加することである。治療の別の成果は、超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び／又は小型ＬＤＬを低減することである。
【０１７４】
シンドロームＸとしても知られる、用語「メタボリックシンドローム」は、成人における高血中コレステロールの検出、評価及び治療に対する全米コレステロール教育プログラム専門家委員会の第３の報告（ＡＴＰ−ＩＩＩ）において定義される。Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、第２８７（３）巻、２００２年１月１６日、第３５６ないし３５９頁。簡潔には、ヒトが、以下の兆候の３つ以上を有する場合、そのヒトはメタボリックシンドロームを有するとして定義される：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコース。これらについての基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて規定される。
【０１７５】
本明細書において用いる場合、用語「肥満」は、過剰の体脂肪がある状態であり、及び内蔵型肥満を含む。肥満の使用可能な定義は、体格指数（ＢＭＩ）に基づき、これは身長（メートル）の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として算定される。「肥満」は、他の点では健常な患者が、３０ｋｇ／ｍ２を超えるか若しくはこれに等しい体格指数（ＢＭＩ）を有する状態又は少なくとも１つの共存疾患を伴う患者が２７ｋｇ／ｍ２を超えるか若しくはこれに等しいＢＭＩを有する状態をいう。「肥満の患者」は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるか若しくはこれに等しい体格指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健常な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２を超えるか若しくはこれに等しいＢＭＩを有する少なくとも１つの共存疾患を伴う患者である。「肥満の危険性がある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２ないし３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを伴い他の点では健常な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２ないし２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを伴い、少なくとも１つの共存疾患を伴う患者である。
【０１７６】
肥満と関連する危険性の増加は、アジア人において、ヨーロッパ人及びアメリカ人におけるよりも低い体格指数（ＢＭＩ）にて生じる。日本を含むアジア諸国において、「肥満」は、体重の減少を必要とする、又は体重の減少によって改善される少なくとも１つの肥満誘導性の、又は肥満関連性の共存疾患を伴う患者が、２５ｋｇ／ｍ２を超えるか若しくはこれに等しいＢＭＩを有する状態を言う。アジア太平洋において、「肥満の危険性がある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２ないし２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを伴う患者である。
【０１７７】
本明細書において使用する場合、用語「肥満」は、上述の肥満の定義の全てを含むことが意味される。
【０１７８】
肥満誘導性の又は肥満関連性の共存疾患は、糖尿病、耐糖性障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、ルンボジニア、月経障害及び不妊症を包含するが、これらに限定されない。特に、共存疾患は：高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖性障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連性の症状を包含する。
【０１７９】
肥満及び肥満関連性の障害の治療は、肥満患者の体重を減少又は維持するための、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与を言う。治療の１つの成果は、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満患者の体重に比べて、その患者の体重を減少することであってもよい。治療の別の成果は、内蔵型体脂肪を含む体脂肪を減少することであってもよい。治療の別の成果は、体重増加を防ぐことであってもよい。治療の別の成果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の再増加を防ぐことであってもよい。治療の別の成果は、肥満関連性の疾患の発症及び／又は重篤度を低減することであってもよい。治療は、食品総摂取量の減少、又は炭水化物若しくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少を含む、患者による食品又はカロリーの摂取の減少；及び／又は栄養分吸収の阻害；及び／又は代謝速度の低下の阻害を適切に生じてもよい。治療はまた、代謝速度の低下の阻害よりも若しくはそれに加えて、代謝速度の上昇のような代謝速度の変化を生じてもよく；及び／又は体重喪失から通常生じる代謝抵抗の最小化を生じてもよい。
【０１８０】
肥満及び肥満関連性の障害の予防は、肥満の危険性がある患者の体重を減少又は維持するための、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与を言う。予防の１つの成果は、本明細書で記載される化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満の危険性がある患者の体重に比べて、その患者の体重を減少することであってもよい。予防の別の成果は、食事療法、運動又は薬物療法の成果として以前に失った体重の再増加を防ぐことであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性がある患者において肥満の発症の前に治療が行われる場合の、肥満を予防することであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性がある患者において肥満の発症の前に治療が行われる場合に、脂肪関連性の疾患の発症及び／又は重篤度を低減することであってもよい。さらに治療がすでに肥満の患者において開始される場合、このような治療は、肥満関連性の障害、例えば、これらに限定されないが、アテローム動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚科的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発症、進行又は重篤度を防いでもよい。
【０１８１】
ある実施態様において、本明細書で記載される薬学的製剤は、肥満及び肥満と関連する症状の治療、抑制又は予防に有用である。肥満は、遺伝性又は環境性のいずれもの、任意の原因に起因してもよい。肥満と関連する他の症状は、例えば、上昇された血漿インスリン濃度、耐糖能障害、空腹時グルコース障害及びインスリン抵抗性症候群などの妊娠性糖尿病及び前糖尿病状態を包含する。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌを超えるか若しくはこれに等しく及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値障害：又は耐糖能障害；又はインスリン抵抗性によって特徴付けられる。前糖尿病患者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌを超えるか若しくはこれに等しく及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値）；又は耐糖能障害（１４０ｍｇ／ｄｌを超え及び２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間血漿グルコース値）；又はインスリン抵抗性を伴う患者であり、糖尿病を発症する危険性が増加する。
【０１８２】
本明細書においてまた記載されるのは、本明細書で記載される化合物及び薬学的組成物を、哺乳動物に投与することにより、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を増強する方法である。インクレチンホルモンＧＬＰ−１は、真性糖尿病及び肥満の治療に対していくつかの有益な効果を有すると考えられる。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性の生合成及びインスリンの分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、そして胃内容排出を遅延する。グルカゴンは、肝臓糖新生のその阻害において、インスリンの影響を弱める主な調節ホルモンとして作用し、そして通常、血中グルコースレベルの低下に応答して、膵島におけるα細胞により分泌される。ホルモンは、肝細胞における特定の受容体に結合して、グリコーゲン分解、そしてｃＡＭＰ媒介性の事象を介する糖新生の増加を誘発する。これらの応答は、グルコース（例えば、肝臓のグルコース産生）を生じ、血糖値を有意な低下から防ぐことにより、正常血糖値を維持することを補助する。循環インスリンの上昇されたレベルに加えて、２型糖尿病は、血漿グルカゴンの上昇されたレベル及び肝臓グルコース産生の上昇された速度を有する。ＧＬＰ−１分泌を増強することができる化合物は、肝臓におけるインスリン応答性を改善するにおいて有用であり、糖新生及びグリコーゲン分解の速度を低下し、そして肝臓のグルコース産生の速度を低下させて、血漿グルコースの値の減少を生じる。
【０１８３】
投与
任意の適切な投与の経路が、哺乳動物、特にヒトに、本明細書で記載される化合物の有効な用量を提供するために用いられてもよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが用いられてもよい。投薬の形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。好ましくは、本明細書で記載される化合物は、経口的に投与される。
【０１８４】
用いられる有効成分の有効な用量は、用いられる特定の化合物、投与の態様、治療される症状及び治療される症状の重篤度に依存して変化してもよい。このような用量は、当業者によって容易に確認されてもよい。
【０１８５】
本明細書で記載される化合物が示される真性糖尿病及び／又は高血糖若しくは高トリグリセリド血症若しくは他の疾患を治療又は抑制する場合、本明細書で記載される化合物が動物の体重１ｋｇ当たり１日あたり約０．１ミリグラムないし約１００ミリグラムの用量にて、好ましくは、毎日の単回の用量として、若しくは１日、２回ないし６回の分割された用量において、又は持続性放出の形態において投与される場合に、一般的に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物について、１日の総用量は、約１．０ミリグラムないし、約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトにおいて、１日の総用量は一般に、約１ミリグラムないし約５００ミリグラムである。特に強力な化合物について、成人ヒトについての用量は、０．１ｍｇ程の低さであってもよい。いくつかの場合において、１日の用量は１グラム程の高さであってもよい。投薬レジメは、至適な治療応答を提供するために、この範囲内において、又はさらにこの範囲外で調節されてもよい。
【０１８６】
経口投与は通常、錠剤又はカプセルを使用して行われる。錠剤及びカプセルにおける用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ及び７５０ｍｇである。他の経口形態はまた、同じか又は類似の用量を有してもよい。
【０１８７】
組成物
本明細書で記載される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物がまた、本明細書で記載される。本明細書で記載される薬学的組成物は、有効成分として、本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含み、そして他の治療成分を含んでいてもよい。薬学的組成物はまた、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。
【０１８８】
任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される症状の性質及び重篤度に並びに有効成分の性質に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼性（眼内）、肺性（鼻腔又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適切な組成物を包含する。それらは、単位投薬形態において簡便に提供されてもよく及び薬学の分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。
【０１８９】
実際の使用において、本明細書で記載される化合物は、従来の薬学的な配合技術に従って、薬学的担体と密接に混合して、有効成分として組み合わされてもよい。担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に依存して、広範に多様な形態をとってもよい。経口投薬形態として組成物を調製する際、任意の通常の薬学的媒体、例えば、経口液体製剤例えば、懸濁剤、エレキシル及び溶液の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤などが用いられ；又は経口固体製剤、例えば、粉末、硬質及び軟質カプセル並びに錠剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などが用いられてもよく、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。
【０１９０】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表わし、この場合、固体の薬学的担体が用いられる。所望される場合、錠剤は、標準的な、水性又は非水性の技術によってコートされてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化してもよく、及び簡便には、約２パーセントないし約６０パーセントの単位重量の間にあってもよい。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。活性化合物はまた、鼻腔内に、例えば、液滴又は噴霧液として投与されてもよい。
【０１９１】
錠剤、ピル、カプセルなどはまた、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、これは、上述のタイプの原料に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。
【０１９２】
いくつかの例において、投与される化合物又は塩の溶解度に依存して、化合物又は塩を、油、例えば、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリド、親油性溶媒、例えば、トリアセチン、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、又はそれらのうちの２つ以上の混合物中の、溶液として製剤することが有利であってもよく、また、１つ以上のイオン性又は非イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシ化トリグリセリド、並びに１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリドを含んでもよい。界面活性剤（特に、２つ以上の界面活性剤）を含む溶液は、水との接触の際に、エマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成する。化合物はまた、水溶性ポリマー中で製剤されてもよく、この中で、これは、熱溶解成形及び噴霧乾燥のような方法によって、非晶相として分散されており、このようなポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセタート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、及びポリビニルピロリジノンを包含し、単独重合体及び共重合体を含む。
【０１９３】
種々の他の原料が、コーティング剤として又は投薬単位の物理的形態を改変するために、提示されてもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖又はその両方でコートされてもよい。シロップ又はエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又はオレンジ風味のような香味剤を含んでもよい。
【０１９４】
本明細書で記載される化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの活性な化合物の溶液又は懸濁液が、界面活性剤又は界面活性剤の混合物、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０並びに中鎖及び長鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドと適宜混合された水中で調製されてもよい。分散剤はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製されてもよい。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
【０１９５】
注入可能な使用に適切な薬学的形態は、注入可能な滅菌溶液又は分散溶液の即時の調製のための滅菌水溶液又は分散剤及び滅菌粉末を包含する。全ての場合において、形態は滅菌でなくてはならず、及び注射容易性が存在する程度に流動性でなくてはならない。これは、製造及び保存の条件下で安定でなくてはならず、並びに細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に備えて保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適宜混合物並びに植物油を含む、溶媒又は分散媒体であり得る。
【０１９６】
組み合わせ
本明細書で記載される化合物は、本明細書で記載される化合物が有用な疾患又は症状の治療又は緩和にまた有用であってもよい他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。このような他の薬物は、それらについて一般的に使用される経路及び量により、本明細書で記載される化合物と同時に又は連続的に投与されてもよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム、及びこれらの疾患と付随する共存疾患を有する患者の治療において、複数の薬物が一般的に投与される。本明細書で記載される化合物は一般に、これらの症状について１つ以上の他の薬物をすでに服用している患者に投与されてもよい。しばしば、化合物は、１つ以上の抗糖尿病化合物（例えば、ＤＰＰ−４阻害剤、メトホルミン、スルホニル尿素及び／又はＰＰＡＲアゴニスト）ですでに治療されている患者に、患者の血糖値が治療に十分に応答しない場合に投与される。
【０１９７】
本明細書で記載される化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と本明細書で記載される化合物とを含む単位投薬形態における薬学的組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、本明細書で記載される化合物及び１つ以上の他の薬物が、異なる重複スケジュールにおいて投与される治療を包含する。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、本明細書で記載される化合物及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量において使用されてもよいことが意図される。従って、本明細書で記載される薬学的組成物は、本明細書で記載される化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含む薬学的組成物を包含する。
【０１９８】
本明細書で記載される化合物と組み合わせて、及び別々で、又は同じ薬学的組成物中でのいずれかで、投与されてもよい他の有効成分の例は、以下を包含するが、これらに限定されない：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）及び選択的ＰＰＡＲγ調節剤（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３において開示される、を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェノホルミン、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース及びミグリトール；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０において開示されるもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ又は模倣剤及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７において開示されるもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣剤、例えば、ＷＯ００／５８３６０において開示されるもの、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ０１／２３４２０において開示されるもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＣ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋化デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミベ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害剤、例えば、アバシミベ、並びに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９において開示されるもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体反アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボムベシン受容体アゴニスト、例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト、及びメラニン含有ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症性の状態における使用のために意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性剤（ＧＫＡ）、例えば、ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１において開示されるもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１において開示されるもの；
（ｒ）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ；
（ｓ）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト。
【０１９９】
上述の組み合わせは、１つの他の活性化合物とのみでなく、２つ以上の他の活性化合物と、本明細書で記載される化合物との組み合わせを包含する。限定されない例は、ビグアニド類、スルホニル尿素、フルクトース１，６−ビスホスファターゼのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号及び同第６，４８９，４７６号において記載されるものから選択される２つ以上の活性化合物と、本明細書で記載される化合物との組み合わせを包含する；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤；並びに
（ｖ）ＧＰＲ−１１９アゴニスト。
【０２００】
本明細書で記載される化合物と組み合わされてもよいジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）において記載されるものを包含する。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ  ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サクサグリプチン（ＢＭＳ  ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１を包含する。
【０２０１】
本明細書で記載される化合物と組み合わされてもよい抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニスト又は反アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボムベシン受容体アゴニスト、及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを包含する。本明細書で記載される化合物と組み合わされてもよい抗肥満化合物の概説について、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「食事抑制剤における近年の進歩：肥満の治療のための可能性のある治療戦略」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ、「新たな抗肥満薬物」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、８：２１７−２３７（２００３）；並びにＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚら、「肥満の治療のための薬理学的アプローチ」、Ｄｒｕｇｓ、６２：９１５−９４４（２００２）を参照のこと。
【０２０２】
本明細書で記載される化合物と組み合わされてもよい神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）において開示されるもの；並びにＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定される特定の化合物を包含する。
【０２０３】
本明細書で記載される化合物と組み合わせて使用されてもよいカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号、例えば、リモナバン；ＰＣＴ公報  ＷＯ０２／０７６９４９、例えば、ＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公報  ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公報  ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公報  ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公報  ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公報  ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公報  ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公報  ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公報  ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公報  ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公報  ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公報  ＷＯ０１／６４６３４において開示されるものを包含する。
【０２０４】
適切なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号において；これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される米国特許出願  ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ  ２００２／０１７７１５１、ＵＳ  ２００２／１８７９３２、ＵＳ  ２００３／０１１３２６３において及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１において開示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【０２０５】
実施例
ＳＳＴＲ５媒介性の環状ＡＭＰ産生の阻害を評価するための機能アッセイ：
種々の親和性でヒト及びマウスのＳＳＴＲ５に結合する化合物の、受容体の機能的な活性に対する効果を、ＳＳＴＲ５を発現するＣＨＯ細胞において、ホルスコリン（ＦＳＫ）単独又はＦＳＫ＋ＳＳ−２８の存在下でのｃＡＭＰ産生を測定することにより評価した。ＦＳＫは、これらの細胞において、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、ｃＡＭＰ産生を誘導するように作用するのに対して、ＳＳ−２８は、ＳＳＴＲ５安定細胞において、ＳＳＴＲ５を結合し、続いてＧＴＰ−結合タンパク質のαサブユニット（Ｇαｉ）を介してアデニル酸シクラーゼを阻害することによりｃＡＭＰ産生を抑制する。
【０２０６】
化合物の作動活性を測定するために、ヒト又はマウスＳＳＴＲ５安定ＣＨＯ細胞を、化合物と、１５分間、予めインキュベートし、続いて５μＭ  ＦＳＫと共に細胞を１時間インキュベートした（化合物の連続的な存在下で）。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量を、製造業者の指示に従ってＬａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＡ）で定量し並びにＩＣ５０値を８点滴定によって得た。
【０２０７】
【化３３−１】
0005514831.tif 000062
【０２０８】
【化３３−２】
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【０２０９】
【化３３−３】
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