(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式
【化７】
0005469781.tif 000013
、
【化８】
0005469781.tif 000014
又は、
【化９】
0005469781.tif 000015
の化合物であって、ＰＰＡＲｓアゴニスト活性を亢進する化合物を含有する生活習慣病改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲｓのアゴニスト活性の亢進に寄与することができる薬剤に関し、生活習慣病、特にメタボリックシンドロームの改善を促進することができるものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、人のような脊椎動物の体内に存在するＰＰＡＲ（ peroxisome proliferator-activated receptor ）として、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγが知られ、最近ではＰＰＡＲδ（β）の存在が知見されている。この明細書では、これらをＰＰＡＲｓと総称する。【０００３】
そのうち、ＰＰＡＲαについては、中性脂肪が血管壁に付着することに起因する高血圧や、動脈硬化によく対応し、中性脂肪を分解するための酵素であるリパーゼを活性化する機能が知られており、既にこれを目的とした医薬が開発されている。【０００４】
また、ＰＰＡＲγについては、組織のインスリン感受性を亢進させることができる受容体として着目されており、ＰＰＡＲγを適正に活性させることによって、インスリン抵抗性を改善して糖尿病などを予防することが知られており、これを目的とした医薬が開発されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１１２７２０号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／００７７５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１は主にＰＰＡＲαのアゴニスト活性を促進するための医薬に係る発明であり、フィブラート系薬剤を有効成分とすることによって、メタボリックシンドロームの予防又は治療に寄与しようとしている。特許文献２は主にＰＰＡＲγの感受性を亢進させるための医薬に係る発明である。【０００７】
ところで、上述したように既に知られているＰＰＡＲｓには上記のようにα、γ、及びδという複数のサブクラスがあり、それぞれが特異な活性機能を有しているとされているが、病理的にはさらに複雑な連鎖的メカニズムがある。つまり、高脂血症は血管壁に付着する中性脂肪を一因とするものであるが、この脂肪は血中グルコースとも関連する。即ち、血中グルコースを適正に制御できなければ細胞内脂肪が蓄積する。そして、近年議論されているメタボリックシンドロームの一つの特徴である肥満を引き起こす要因となる。このように、高脂血症と糖尿病、さらにはメタボリックシンドロームの症状には関連性があり、そのうちの一つの症状だけを改善ターゲットとしても、根本的な治療にはならないという課題がある。特に、メタボリックシンドロームは体内のどこにでも普遍的に存在する脂肪細胞が脂肪を過度に蓄積することによって、肥満という症状を呈することをひとつの現象として示すが、このように普遍的に存在する脂肪細胞に有効にアゴニスト活性を示すものとして、ＰＰＡＲδが有望であることが解明されている。しかしながら、ＰＰＡＲδを有効に活性化させる医薬としての画期的な化学構造、あるいは化合物や抽出物は未だ提案されていないのが実情である。【０００８】
本発明の目的とするところは、従来は困難であるとされるメタボリックシンドロームの治療に有効であるとされるＰＰＡＲδの活性化と同時に、高脂血症と糖尿病の治療にも有効なＰＰＡＲα、及びＰＰＡＲγのアゴニスト活性も併せて亢進することができ、総合的な生活習慣病の改善治療に活用することができる医薬を開示するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明では、ＰＰＡＲｓのアゴニスト活性を促進する組成を天然由来の中鎖脂肪酸及びその誘導体に求めた。中鎖脂肪酸とその誘導体に着目したのは、次の推論による。すなわち、ヒトのような高等動物は、植物や動物に含まれているパルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、あるいはドコサヘキサエン酸などのような高級脂肪酸（長鎖脂肪酸）を食として摂取し、β酸化をしながら体内で代謝し、これをエネルギー源としている。また、このようなエネルギー源としてだけではなく、アラキドン酸などは、重要な生物活性の出発原料として一度は体内に取り込み、必要に応じて遊離しながら生命現象を維持するために使うものもある。又、エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸なども、高血圧等の生活習慣病予防に関連しているといわれている。これら高級脂肪酸は、β酸化によって、中間体としてオクタン酸、デカン酸、及びドデカン酸のような中鎖脂肪酸を経由し、さらにβ酸化によって酢酸、プロピオン酸、ブタン酸等の短鎖脂肪酸に分解されていくが、従来、ヒトは中鎖脂肪酸を利用していないといわれていた。従って、高級脂肪酸は栄養分や生理活性物質として生命現象に直接関連しているので、研究が進んでいるが、中鎖脂肪酸の重要性については、あまり議論されていなかった。しかしながら、昆虫のような動物や植物では、中鎖脂肪酸を巧みに利用しながら、生態系の一員として種を維持している。なかでも、昆虫のフェロモンには中鎖脂肪酸とその誘導体が多く見られ、ミツバチのローヤルゼリーや女王物質の構成成分にも中鎖脂肪酸誘導体が含まれている。又、ヒトは蜂産品を食として、蜂蜜に限らず、プロポリス、花粉荷、ローヤルゼリー、蜜ロウを食として利用してきた。そこで、発明者らは、ローヤルゼリーに含まれるデセン酸やデカン酸のような中鎖脂肪酸に着目すると同時に、これらの誘導体がヒトの生理活性に何らかの好影響を与えることを期待した。さらなる根拠として、ヒトは進化の過程において一度は中鎖脂肪酸を利用したはずであり、進化した現在でも中鎖脂肪酸の受容体が形跡として残存していることにも着目した。【００１０】
そして、中鎖脂肪酸のなかでも、核内受容体ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、及びＰＰＡＲδアゴニスト活性を呈する成分として、中鎖脂肪酸エステル体についての研究を進めたところ、ラクトン構造（γ、δ、ε）を持つ中鎖脂肪酸に活性があることが判明した。【００１１】
【化１】
0005469781.tif 000002
【００１２】
【化２】
0005469781.tif 000003
【００１３】
【化３】
0005469781.tif 000004
【００１４】
上記３つのラクトン構造、γ-decanolactone（化学式１）、δ-decanolactone（化学式２）、及びε-decanolactone（化学式３）の活性を確認したところ、δ-decanolactone（化学式２）に比較的強い活性が認められ、ラクトン環の大きさは６員環が適当な大きさであった。【００１５】
続いて、脂肪鎖の長さの影響を確認する目的で、以下の構造の組成物を調達し、これらの活性について研究した。
δ-hexanolactone(6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one)
δ-octanolactone(6-propyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-nonanolactone(6-butyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-decanolactone(6-pentyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-undecanolactone(6-hexyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-docecanolactone(6-heptyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-tridecanolactone(6-octyltetrahydro-2H-pyran-2-one),
δ-tetradecanolactone(6-nonyltetrahydro-2H-pyran-2-one)
その結果、δ-nonanolactone（側鎖炭素数：Ｃ４、化学式４）、δ-decanolactone（側鎖炭素数：Ｃ５、化学式５）、及びδ-undecanolactone（側鎖炭素数：Ｃ６、化学式６）に強力なアゴニスト活性がそれぞれ認められた。アゴニスト活性は、当初期待していたＰＰＡＲδのみならず、ＰＰＡＲα、及びＰＰＡＲγについても認められた。【００１６】
【化４】
0005469781.tif 000005
【００１７】
【化５】
0005469781.tif 000006
【００１８】
【化６】
0005469781.tif 000007
【００１９】
次に、活性強度をより高めることを目的として、それぞれのδラクトン環のα、β位を二重結合に置換し、6-butyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one（化学式７）、6-pentyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one（化学式８）、及び6-hexyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one（化学式９）を得た。【００２０】
【化７】
0005469781.tif 000008
【００２１】
【化８】
0005469781.tif 000009
【００２２】
【化９】
0005469781.tif 000010
【００２３】
本発明の対象は、化学式７（炭素数Ｃ９）、及び８（Ｃ１０）からなる既知化合物のＰＰＡＲｓアゴニスト活性を亢進するという用途、さらに化学式９（Ｃ１１）からなるラクトン構造を持つ新規化合物の構造及び用途である。即ち、これらの化合物はＰＰＡＲα、δ、及びγアゴニスト活性を亢進する効能を有し、生活習慣病改善薬として利用する。【００２４】
それぞれの化合物の合成法は次の通りである。
（化学式７）
ジイソプロピルアミン(1.21ml,8.63mmol)のTHF(33ml)溶液を窒素雰囲気下、-78℃に冷却し、ブチルリチウムヘキサン溶液（1.1M,7.27ml,8.00mmol）を加え、１０分後、6-butyltetrahydro-2H-pyran-2-one（1.00g,6.40mmol)のTHF(2ml）溶液を滴下して１０分間攪拌した。続いて、フェニルセレニルクロリド（1.19g，6.21mmol)のTHF（5ml）溶液をゆっくり滴下し、-78℃でさらに３０分間攪拌後、塩化アンモニウム飽和溶液を滴下して反応を停止させた。反応混合物をヘキサンで抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル10:1-8:1-6:1）で精製すると純粋なフェニルセレニド（842mg,42%）がジアステレオマー混合物として得られた。
フェニルセレニド（842mg,2.70mmol）のTHF（14ml）溶液を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（454mg,5.40mmol）を加え、攪拌しながら３０％過酸化水素水（1.53g,45.0mmol）をゆっくり滴下した。０℃でさらに1時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。反応混合物をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル  5:1-4:1）で精製すると、純粋な目的物（257mg,62%）を得た。
淡黄色油状物；NMR δH(CDCl3):6.89(1H,ddd,J=10.2,5.6,3.6Hz),6.03(1H,dt,J=10.2,2.0Hz),4.43(1H,m),2.34(2H,m),1.80(1H,m),1.65(1H,m),1.50(1H,m),1.37(3H,m),0.92(3H,t,J=7.0Hz).【００２５】
（化学式８）
6-Pentyltetrahydro-2H-pyran-2-one（1.00g,5.87mmol)、ジイソプロピルアミン(1.08ml,7.71mmol)、ブチルリチウムヘキサン溶液（1.0M,6.48ml,6.48mmol)、フェニルセレニルクロリド（1.71g，8.93mmol)を用いて同様な条件下で反応、後処理、精製を行い、純粋なフェニルセレニド（1.39g,73%)を得た。
フェニルセレニド（1.39g,4.27mmol)、炭酸水素ナトリウム（719mg,8.56mmol)、３０％過酸化水素水（2.43g,71.4mmol）を用いて同様な反応、後処理、精製を行い純粋な目的物（342mg,47%）を得た。
淡黄色油状物；NMR δH(CDCl3):6.89(1H,ddd,J=9.6,5.6,3.4Hz),6.02(1H,dt,J=9.6,1.2Hz),4.43(1H,m),2.34(2H,m),1.79(1H,m),1.65(1H,m),1.52(1H,m),1.41(1H,m),1.32(4H,m),0.90(3H,t,J=6.6Hz).【００２６】
（化学式９）
6-Hexyltetrahydro-2H-pyran-2-one（1.00g,5.43mmol)、ジイソプロピルアミン(0.99ml,7.06mmol)、ブチルリチウムヘキサン溶液（1.1M,5.92ml,6.51mmol)、フェニルセレニルクロリド（1.56g，8.15mmol)を用いて同様な条件下で反応、後処理、精製を行い、純粋なフェニルセレニド（1.04g,56%)を得た。
フェニルセレニド（1.04g,3.06mmol)、炭酸水素ナトリウム（512mg,6.09mmol)、３０％過酸化水素水（1.73g,50.9mmol）を用いて同様な反応、後処理、精製を行い、純粋な目的物（521mg,94%）を得た。
淡黄色油状物；NMR δH(CDCl3):6.89(1H,ddd,J=9.4,4.8,3.2Hz),6.03(1H,dt,J=9.4,2.0Hz),4.42(1H,m),2.34(2H,m),1.80(1H,m),1.65(1H,m),1.50(1H,m),1.30(7H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz).【００２７】
上記３つの化合物のうち、化学式７で示した化合物は、クスノキ科植物の精油として既に知られている組成である。また、化学式８で示した化合物についても、未加工の甘藷糖に含まれるMassoialactoneとして知られる既知化合物である。化学式９で示した化合物は、新規化合物である。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の薬剤を適切に投与することによって、高脂血症、糖尿病、及びメタボリックシンドロームなどの生活習慣病を総合的に改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト活性を、比較例とともに評価したグラフ。
【図２】本発明の化合物のＰＰＡＲδアゴニスト活性を、比較例とともに評価したグラフ。
【図３】本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト活性を、比較例とともに評価したグラフ。
【図４】化学式９の化合物のＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性試験を示す写真。
【図５】化学式９の化合物のＰＰＡＲδに対するアゴニスト活性試験を示す写真。
【図６】化学式９の化合物の立体構造の違いによる活性を比較したグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明に示したラクトン構造を有する化合物は、高脂血症の予防薬、あるいは改善薬、糖尿病の改善薬、及びメタボリックシンドロームの予防薬、あるいは改善薬として適切であり、経口剤として投与することを予定する。経口剤の態様としては、錠剤、顆粒剤、散剤や、希釈した油状のままカプセル剤としても可能である。
【実施例】
【００３１】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγそれぞれのアゴニスト活性を評価するために、ＣＯＳ−１細胞を用いたレポータージーンアッセイ法により、視覚的に確認した。評価法は次の通りである。
ＣＯＳ−１細胞をトリプシン処理により回収し、遠心分離（1000rpm,4℃,3min.）を行った後、６０mm培養シャーレに６×１０５cells/wellの密度でまいた。２４時間、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養後、Effectene（登録商標）Transfection Regent（QIAGEN社）を用いて形質転換を行った。１．５mlのエッペンチューブにEC buffer150ml、pPPARα-GAL4（0.25μg）、pPPARδ-GAL4（0.25μg）もしくはpPPARγ-GAL4（0.25μg）、p17M2G（1μg）、pSEAP control vector（1μg）を入れ、Enhancerを１８μl加え、１秒間ボルテックスで撹拌した。室温で３分間放置し、Effecteneを２５μl加え、１０秒間ボルテックスで撹拌し、室温で７分間放置した。この間形質転換する６０mm培養シャーレの培地を除去し、４mlの培地を入れ、培地交換した。7分後、エッペンチューブに培地を１ml加え、２回懸濁し、６０mm培養シャーレに滴下し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。
１６時間後、トリプシン処理により回収し、遠心分離（1000rpm,4℃、3min.）を行った後、６mlの培地に懸濁し、９６well plateに１２５μl/wellずつまいた。２〜３時間後、被検試料溶液を１．２５μl/wellずつ添加し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。その後、培地を２５μl/wellずつ回収し、secreted alkaline phosphatase（SEAP）活性をGreate EscAPe（登録商標）SEAP（CLONTECK社）kitを用いて測定した。その概略は、１xDilution Bufferを２５μl/wellずつ添加した。穏やかに撹拌し、セロハンテープでふたをし、６５℃で３０分間incubateした。その後４℃で冷却し、室温に戻した後、Assay bufferを９０μl/wellずつ添加した。室温で５分間放置し、１０μl MUP solutionを１０μl/wellずつ添加した。室温下、暗室にて１時間放置し、その後４-メチルウンベリフェリルリン酸に基づく蛍光強度（Ex=360nm,Em=460nm）を測定した。
PPARαの活性を測定するため、残った１００μl/wellの９６ well plateにLuciferase活性測定用カクテル（インビトロジェン社）を１００μl/wellずつ添加し、発光強度を測定した。各well間の補正は、Luciferase活性測定値をSEAP活性値にて除することにより行った。【００３２】
図１は、ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性を評価したグラフで、原料として示した化合物はそれぞれ、二重結合に置換する前の化学式４〜６で示した化合物、酸化体として示した化合物は原料のラクトン環のα、β位を二重結合に置換した化学式７〜９、即ちＣ９〜Ｃ１１であり、本発明の化合物である。また、比較例として、炭素数Ｃ８と、Ｃ１２の化合物の結果を同様に示した。炭素数Ｃ８の構造は、炭素数Ｃ９の側鎖が一つ少ないもの、炭素数Ｃ１２の構造は、炭素数Ｃ１１に側鎖を一つ多くしたものであり、二重結合は施されていない。炭素数Ｃ９〜Ｃ１１は、化学式４〜６、及び化学式７〜９の化合物の炭素数を示している。図１に示すように、ＰＰＡＲαのアゴニスト活性評価には、フィブラート系のコントロール物質ＷＹ１４６４３を用い、濃度５０μＭの場合をレシオ１．００とした。その結果、コントロール物質と同じ濃度の試料では、指標よりも高い活性を示した。また、１０分の１の濃度である５μＭに調整したものについても、コントロール物質とほぼ同等の活性を示した。なお、それぞれの酸化体は原料よりも優れた活性を示しているので、ラクトン環のα、β位を二重結合に置換した化合物のほうがより好ましい活性を持つことがわかった。結論として、本発明物質は、いずれもＰＰＡＲαのアゴニスト活性を亢進させる剤として期待することができる。これに対して、比較例として示したＣ８については、５μＭに希釈した場合の活性がほとんど期待できず、Ｃ１２については、５０μＭ、５μＭともに発明者が期待した活性の強さを示さなかった。【００３３】
図２は、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を評価したグラフで、図１に示したと同様の化合物を用い、コントロール物質としてはＧＷ０７４２を１ｎＭで用いた。評価対象の試料の濃度は、５０μＭと５μＭである。この評価では、それぞれの酸化体は濃度が高いにもかかわらず、コントロール物質よりも高い活性を示さなかった。しかしながら、当該コントロール物質は１ｎＭよりも低い濃度になれば活性が極端に低下する一方、濃度を高くしても活性が向上しないという特性がある。又、知られている物質のうち顕著な特性を示す当該コントロール物質と本発明の酸化体とを比較した結果として、十分な評価に値するものである。これに対して、比較例として示したＣ８、及びＣ１２では、濃度５０μＭの数値よりも、５μＭの結果が活性をほとんど示さなかった。【００３４】
図３は、ＰＰＡＲγアゴニスト活性を評価したグラフで、コントロール物質としてTrogliazoneを１０μＭで用いた。評価対象の試料の濃度は、５０μＭと５μＭである。酸化体の試料の濃度を５０μＭとした場合には、いずれの酸化体もコントロール物質よりも高い活性を示した。一方、比較例として示したＣ８、及びＣ１２では、濃度５０μＭの場合にはＣ９〜Ｃ１１の数値よりも相当低い活性しか示さず、５μＭの場合には活性をほとんど示さなかった。【００３５】
本発明では、ＰＰＡＲα、δ、及びγのアゴニスト活性を有する化合物を当初の目的としたので、図１〜図３に示したＰＰＡＲα、δ、及びγの総合的な活性評価から、Ｃ９〜Ｃ１１の酸化体（化学式７〜９）を特定した。即ち、Ｃ９〜Ｃ１１の構造を持つ化合物は、いずれもＰＰＡＲｓに対する有効なアゴニスト活性を示した。【００３６】
次に、新規化合物であるＣ１１に着目し、ＨｅｐＧ２細胞を用いたさらなる活性試験を行った。図４はＣ１１のＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性を確認したもので、ヒト肝臓細胞に対する影響を示す。図中、ＧＡＰＤＨはハウスキーピング指標、ＡＣＳは脂質代謝遺伝子の発現、ＣＰＴ１Ａは脂質分解遺伝子の発現を示したものである。比較対象薬として、ＰＰＡＲαアゴニスト活性亢進薬として知られているBezafibrateを５０μの希釈で用い、本発明の化合物Ｃ１１をそれぞれ５０μＭ、２５μＭの濃度で用いた。その結果、Ｃ１１化合物を投与した場合には少なくともBezafibrateと同等以上の遺伝子の出現を確認することができた。【００３７】
続いて、同様にＣ１１について、脂肪細胞分化誘導関連遺伝子に関するアゴニスト活性試験を行った結果を図５に示す。この試験では３Ｔ３−Ｌ１細胞を用いた分化誘導法を行った。試料作製は６行４列の合計２４個の窪みを持つプレートを利用し、公知のマウス脂肪細胞を用い、ＰＰＡＲγのアゴニスト活性を観察した。図に示した５種類の試料中、右からインスリン投与をしない試料、１．７μＭのインスリンを投与した試料、２５μＭのＣ１１化合物を投与したもの、１２μＭのＣ１１化合物を投与したもの、及び６μＭのＣ１１化合物を投与したものである。ＣＡＰＤＨはハウスキーピング指標、Ｃ／ＥＢＰαはコントローラ、Adiponectineは出現する遺伝子である。この結果から明らかなように、Ｃ１１を投与した試料は全て有効な活性が認められた。【００３８】
さらに、Ｃ１０について、立体構造の違いが活性に影響を与えるかどうかを確認した。Ｃ１０は化学式１０、及び化学式１１のようにＲ体とＳ体が存在するが、図６にこれらの違いによって活性が異なるかどうか、３種類のＰＰＡＲｓについてそれぞれ比較した。試験は、３回の結果を平均した。その結果、Ｒ体とＳ体の活性には大きい差はないことを確認することができた。従って、製造時には立体構造を考慮する必要がないので、効率のよい製造に資することができる。なお、ＰＰＡＲαにおける２５μＭの値は大きく差が出ているが、何らかの毒性の差が影響したものと推測される。また、Ｃ９、及びＣ１１についても、Ｃ１０と側鎖の数がそれぞれ一つずつ異なるだけの構造であるから、Ｃ１０と同様に立体構造の相違が活性に影響を与えることはないと考えられる。【００３９】
【化１０】
0005469781.tif 000011
【化１１】
0005469781.tif 000012
【００４０】
化学式１１の合成法は次のとおりである。
ジイソプロピルアミン(1.1ml,7.7mmol)のTHF(33ml)溶液を窒素雰囲気下，-78℃に冷却し，ブチルリチウムヘキサン溶液（1.0M,6.5ml,8.0mmol）を加え，10分後，6-pentyltetrahydro-2H-pyran-2-one(10S)（1.0g,5.9mmol）のTHF(2ml)溶液を滴下して，10分間攪拌した。続いて，フェニルセレニルクロリド（1.2g，6.2mmol）のTHF（5ml）溶液をゆっくり滴下し，-78℃でさらに30分間攪拌後，塩化アンモニウム飽和溶液を滴下して反応を停止させた。反応混合物をエーテルで抽出し，有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル10:1-8:1-6:1）で精製すると純粋なフェニルセレニド(10S-M)（1.4g,73%）を得た。フェニルセレニド（1.4g,2.7mmol）のTHF（14ml）溶液を0℃に冷却し，炭酸水素ナトリウム（720mg,8.6mmol）を加え，攪拌しながら30％過酸化水素水（2.4g,70.0mmol）をゆっくり滴下した。0℃でさらに1時間攪拌し，チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。反応混合物をクロロホルムで抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル  5:1-4:1）で精製すると，純粋な(S)-6-Pentyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one(10S-D)（342mg,47%）が得られた。
なお、化学式１０の(R)-6-Pentyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one(10R-D)の合成は上記方法に準じた。【００４１】
化学式１０、及び化学式１１の機器データは次のとおりである。
（化学式１０）
colorless oil;[α]2D5:-76.0°(c=0.1,CHCl3);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=6.8Hz),1.32(4H,m),1.41(1H,m),1.52(1H,m),1.65(1H,m),1.80(1H,m),2.34(2H,m),4.43(1H,m),6.02(1H,dt,J=9.6,1.7Hz),6.89(1H,m);ESIMS( positive ion mode ):m/z191.0972[M+Na]+.
（化学式１１）
colorless oil;[α]
2D5:+112.6°(c=0.1,CHCl3);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.32(4H,m),1.41(1H,m),1.52(1H,m),1.65(1H,m),1.80(1H,m),2.34(2H,m),4.42(1H,m),6.02(1H,dt,J=10.0,1.5Hz),6.89(1H,m);ESIMS( positive ion mode ):m/z191.0974[M+Na]+.
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の薬剤は、合成によって入手することができると同時に、比較的小さい分子量であり、合成法も複雑ではなく、薬剤として安定供給が可能であり、産業上の利用性は高い。
【要約】
ＰＰＡＲｓアゴニスト活性を亢進し、メタボリックシンドローム、高脂血症、及び糖尿病の改善を図る。
【化９】
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からなるラクトン構造を持つ化合物である。
【選択図】  図２【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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