(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化３５７】
0005455645.tif 000368
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺを有する環は、
【化３５８】
0005455645.tif 000369
であり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、ここで、該置換アルキルは、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（＝Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ６−１４アリールチオ、アジド、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｍ、シアノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、−ＮＲｍＣ（＝Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨＯＲｍ、−ＮＲｍＮ（Ｒｍ）２、５員〜１８員ヘテロアリール、５員〜１８員ヘテロアリールオキシ、５員〜１８員ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｍ、チオシアネート、チオール、およびＣ１−１０アルキルチオからなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルキル基であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか；または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、ここで、該置換アルキルは、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（＝Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ６−１４アリールチオ、アジド、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｍ、シアノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、−ＮＲｍＣ（＝Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨＯＲｍ、−ＮＲｍＮ（Ｒｍ）２、５員〜１８員ヘテロアリール、５員〜１８員ヘテロアリールオキシ、５員〜１８員ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｍ、チオシアネート、チオール、およびＣ１−１０アルキルチオからなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルキル基であり；
下付き文字ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＤがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊ、Ｔ、ＫおよびＵが全てＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐが、１〜２の整数である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、それぞれ、テトラゾリルまたはメチルスルホニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、−ＣＯ２Ｒａ、オキサジアゾリル、および置換オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がピリジンまたはピリミジンであり、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊ、ＴおよびＵが全てＣＨであり、ＤがＯであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり；Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−（４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
６−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アダマンタン−１−イルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ナフタレン−１−イルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソブチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ペンチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ヘキシルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エチル−ヘキシルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル；
アダマンタン−１−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
オキソ−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸  メチルエステル；
３−オキソ−３−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸−エチルエステル；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ジエチルアミド；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−エチルアミド；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メトキシ−ピリミジン；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４，６−ジメチルピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−ブロモ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４，５−ジクロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−クロロ−５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−クロロ−５−メチル−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ペンチル−ピリミジン；
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−ペンチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−プロピル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−メトキシ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５’−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’，６’’−ビス−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，２’’］ターピリジン；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボアルデヒド；
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾオキサゾール；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−｛４−［（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アミド；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン；
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン；
Ｎ−（２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［（４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン；
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ホルムアミド；
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン；
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−エトキシカルボニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−カルボキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−フェノキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
４−［４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アリルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  シクロヘキシルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
１−イソプロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；
１−ブチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；
１−メタンスルホニル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ヘプチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
５−エチル−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピル−ピリミジン；
【化３５９】
0005455645.tif 000370
５−エチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
５−デシル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸  メチルエステル；
４−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−クロロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸；
５−クロロ−４，６−ジフルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−フルオロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸−エチルエステル；
４−イミダゾール−１−イル−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−メチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
３−クロロ−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン；
２−テトラゾール−１−イル−５−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン；
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン；
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン；
５−ブチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−モルホリン；
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
３’−クロロ−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
３’，５’−ジクロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸−エチルエステル；
５’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸  メチルエステル；
５−エチル−２−｛３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
【化３６０】
0005455645.tif 000371
４−（４−｛［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミン；
４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アリルエステル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
【化３６１】
0005455645.tif 000372
である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬的に許容される賦形剤と、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年１２月２８日に出願された第６０／８７７，９０３号への優先権を主張する。
【０００２】
（政府援助研究又は開発に基づく発明に対する権利の陳述）
適用なし。
【０００３】
（配列表、表、コンピュータプログラムリスト別表のＣＤ提出の参照）
適用なし。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
糖尿病は、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の、２つの臨床的な症候群に分けることができる。Ｉ型糖尿病（すなわちインスリン依存性糖尿病）は、インスリンを産生する膵臓ランゲルハンス島のβ細胞（以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称する）が広範囲にわたって失われることを特徴とする、慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞の破壊が進むと、インスリン分泌量が低下し、正常な血糖値（正常な血中グルコース濃度）に必要な量よりも分泌量が低下すると、やがて高血糖（血中のグルコース濃度が異常に高い状態）になる。この免疫応答の実際の引き金が何なのかは知られていないが、Ｉ型糖尿病患者は、膵臓β細胞（以下、「β細胞」と称する）に対して高濃度の抗体を有している。しかし、これらの抗体の濃度が高い全ての患者がＩ型糖尿病を発症するわけではない。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病（すなわち非インスリン依存性糖尿病）は、筋肉、脂肪および肝臓の細胞がインスリンに正常に応答しなくなると、発症する。この応答しなくなること（インスリン抵抗性と呼ばれる）は、上述の細胞のインスリン受容体の数が減少すること、または細胞内のシグナル伝達経路の機能不全、またはこの両方が原因となる場合がある。β細胞は、まず、インスリン放出量を増やすことによって、インスリン抵抗性を相殺しようとする。時間が経過すると、β細胞は、正常なグルコース濃度を維持するのに充分なインスリンを産生することができなくなり、この事象は、ＩＩ型糖尿病へと進行したことを示す（Ｋａｈｎ  ＳＥ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０００）１０８  補遺６ａ、２Ｓ−８Ｓ）。
【０００６】
ＩＩ型糖尿病の特徴である空腹時の高血糖は、インスリン抵抗性と、β細胞の機能不全という病変が組み合わさった結果生じる。β細胞の機能不全には、以下の２つの要素がある。第１の要素は、基礎インスリン放出量の上昇が、肥満体のインスリン抵抗性を有する糖尿病の前状態およびＩＩ型糖尿病で観察されることである（非刺激性のグルコース濃度が低い状態で起こる）。第２の要素は、高血糖チャレンジ試験に応答し、すでに上昇した基礎インスリン放出量よりもさらにインスリン放出量を上げることができないことである。この病変は、糖尿病の前状態では存在せず、血糖が正常なインスリン抵抗性状態から、明らかな糖尿病へと移行する間の状態の特徴であると考えられる。現時点では、糖尿病の治療法は存在しない。糖尿病の従来の治療法は非常に限定的なものであり、合併症を最小限にするか、または遅らせるために、血中グルコース濃度を制御しようとすることに焦点が当てられている。現在の治療は、インスリン抵抗性を標的とする治療（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））、またはβ細胞からのインスリン放出を標的とする治療（スルホニルウレア、エクセナチド）のいずれかである。スルホニルウレアおよびβ細胞を脱分極する作用がある他の化合物は、血中グルコース濃度と無関係にインスリンを分泌させるため、低血糖の副作用がある。承認薬であるバイエッタ（エクセナチド）は、グルコース濃度が高い状態で、インスリン分泌のみを刺激するが、経口で利用可能ではなく、注射しなければならない。ジャヌビア（シタグリプチン）は、最近承認された別の薬物であり、インクレチンホルモンの血中濃度を上げ、インスリン分泌量を高め、グルカゴン分泌量を下げることができ、他のよくわかっていない効果も有する。しかし、ジャヌビアおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織濃度にも影響を与えることがあり、この広範囲にわたる影響が長く続くとどのような結果をもたらすかは、完全にはわかっていない。グルコース依存性の様式でインスリン分泌を刺激する経口薬物が、依然として必要とされている。
【０００７】
インスリン抵抗性が進行性であり、インスリンを分泌する膵臓β細胞が失われることは、ＩＩ型糖尿病の主な特徴である。通常は、筋肉および脂肪でインスリン感受性が低下すると、β細胞からのインスリン分泌量を上げて、相殺する。しかし、β細胞の機能が失われ、量が減ると、インスリンの量が不充分となり、糖尿病になる（Ｋａｈｎ  ＢＢ、Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６、１９９８；Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：３２９−３３３．２０００；Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ、Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９、２００１；Ｐｒｅｎｔｋｉ  ＭおよびＮｏｌａｎ  ＣＪ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１８０２−１８１２．（２００６）；およびＫａｈｎ  ＳＥ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：４０４７−４０５８、２００１）。さらに、高血糖は、β細胞の機能低下を促進する（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２８１：２００５−２０１２、１９９９；Ｌｅｖｙ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１５：２９０−２９６、１９９８；およびＺｈｏｕ  ＹＰら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：５１３１６−２３、２００３）。対立遺伝子変異がＩＩ型糖尿病のリスク増大と関連するいくつかの遺伝子が、β細胞で選択的に発現する（Ｂｅｌｌ
ＧＩ  ａｎｄ  Ｐｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：７８８−７９１（２００１）；Ｓａｘｅｎａ  Ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２００７）４月２６日；［オンラインで公開、印刷前］；およびＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７）４月２６日；［オンラインで公開、印刷前］）。
【０００８】
膵島のβ細胞からのインスリン分泌は、血中グルコース濃度が上がることによって誘発される。グルコースは、主にβ細胞および肝臓の選択的トランスポータであるＧＬＵＴ２によって、β細胞に取り込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ．Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ．２００１  １０月〜１２月；１８（４）：２６５−７３）。細胞内に入ると、グルコースは、グルコキナーゼによってリン酸化される。グルコキナーゼは、糖代謝の不可逆的な律速段階を触媒するため、β細胞での主要なグルコースセンサである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ．Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ．２００５年６月；５（３）：１７１−６）。グルコキナーゼによるグルコース−６−リン酸の産生速度は、β細胞周囲のグルコース濃度に依存し、したがって、この酵素は、血中のグルコース濃度および細胞による全体的なグルコース酸化速度に直接的な相関関係がある。グルコキナーゼが変異すると、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌に異常があらわれ、この事実は、このヘキソキナーゼ群が、グルコースに対する島の応答に重要な役割をはたすことのさらなる証拠である（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５年４月８日；２８０（１４）：１４１０５−１３．２００５年１月２５日にオンラインで公開）。グルコキナーゼの低分子活性化剤は、インスリン分泌量を高め、この酵素の役割を糖尿病の治療に利用する経路を提供できる可能性がある（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲ  ａｎｄ  Ｇｒｉｍｓｂｙ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３（１５）：１８３９−４３；およびＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１月；５５（１）：１−１２）。解糖およびミトコンドリアでの酸化的リン酸化による糖代謝によって、最終的にＡＴＰが産生され、β細胞で産生するＡＴＰの量は、β細胞が接触したグルコースの濃度と直接的に相関関係がある。
【０００９】
グルコース濃度が高いと、ＡＤＰに対するＡＴＰの比率が高くなり、チャンネル複合体のＳＵＲ１サブユニットとの相互作用を経て、Ｋｉｒ６．２チャンネルが閉じる。β細胞の血漿膜で上述のチャンネルが閉じると、膜の脱分極が起こり、次いで、電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）が活性化する（Ａｓｈｃｒｏｆｔ  ＦＭおよびＧｒｉｂｂｌｅ  ＦＭ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：９０３−９１９、１９９９；およびＳｅｉｎｏ  Ｓ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．６１：３３７−３６２、１９９９）。カルシウムイオンの取り込みおよび細胞内貯蔵部からのカルシウムの放出は、インスリン顆粒のエキソサイトーシスの引き金となり、インスリンが血流に分泌される。Ｋｉｒ６．２チャンネルを閉じる薬剤（例えば、スルホニルウレアおよびメタグリチニド）（Ｒｅｎｄｅｌｌ  Ｍ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４；６４（１２）：１３３９−５８；およびＢｌｉｃｋｌｅ  ＪＦ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２００６年４月；３２（２）：１１３−２０）によって、膜の脱分極が起こり、この薬剤は、グルコース依存性の様式で、インスリン分泌を刺激する。カリウムチャンネルを開ける物質（例えば、ジアゾキシド）は、Ｋｉｒ６．２チャンネルを閉じたためＡＴＰ／ＡＤＰ比が上がることを防ぐことによって、インスリン分泌を阻害する（Ｈａｎｓｅｎ  ＪＢ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３（４）：３６１−７６）。カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミルおよびニフェジピン）は、インスリン分泌も阻害する（Ｈｅｎｑｕｉｎ，Ｊ．Ｃ．（２００４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３、Ｓ４８−Ｓ５８）。スルホニルウレアおよびメタグリチニドは、臨床において有効なグルコース低下剤であるが、これらの物質は、グルコース濃度とは無関係に作用する。これらの物質が血中グルコース濃度とは無関係に作用するため、これらの薬物は低血糖を引き起こすことがある。
【００１０】
β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液由来のホルモンに依存し、局所的な島内部の因子に依存する。島の迷走神経支配によるＣＮＳ活性化によって、例えば、アセチルコリン、およびペプチド、例えば、血管作動性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）のような低分子が放出されることがある。Ｇαｑ結合型ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン受容体によるホスホリパーゼＣのアセチルコリン活性化により、細胞内の貯蔵部からＣａ＋＋が放出される（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２（５）５６５−６０４）。さらに、コリン作動性アゴニストによって、血漿膜がわずかにＮａ＋依存性の脱分極を起こし、この脱分極は、グルコースから開始する脱分極と協調して働くことができ、インスリン放出量を上げる（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２（５）  ５６５−６０４）。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰは、それぞれ、β細胞のＧα結合型ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１およびＶＩＰＲ２）の重複するセットに結合し、アデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内ｃＡＭＰを増加させる（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００１年９月；５０（９）１９５９−６９、Ｙａｍａｄａ  Ｈら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ．２００４年１２月；１５、１２３（１−３）１４７−５３およびＱａｄｅｒ  ＳＳら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７年５月；２９２（５）Ｅ１４４７−５５）。
【００１１】
β細胞のｃＡＭＰの増加は、刺激性のグルコース濃度で、インスリン分泌を実質的に増強する効果を有する（以下を参照）。残念なことに、グルコース刺激性インスリン分泌の多くの増強剤は、島の外側にも影響を及ぼしてしまうため、糖尿病治療薬として使用するには制限がある。例えば、最も利用可能で選択的なムスカリン作動薬は、インスリン分泌を刺激するが、複数の組織で複数の望ましくない応答を刺激してしまう（Ｒｈｏａｄｅｓ
ＲＡおよびＴａｎｎｅｒ  ＧＡ編（２００３）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＩＳＢＮ
０−７８１７−１９３６−４）。同様に、ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰの受容体は、複数の臓器系に存在し、再生系、免疫系および他の多様なシステムに影響を及ぼし、グルコース依存性インスリン分泌の特異的な向上剤としてあまり魅力的ではない。
【００１２】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られる）のようなインクレチンホルモンは、島細胞（β細胞を含む）表面で特定のＧαｓ結合型ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを高める（非特許文献１）。これらのホルモンの受容体は他の細胞および組織にも存在するが、これらのペプチドの効果を全体的に合計すると、生体内での糖代謝制御に有益であると考えられる（非特許文献２、２００６年１２月２１日にオンラインで公開）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、それぞれ腸のＫ細胞およびＬ細胞で産生され、分泌され、これらのペプチドホルモンは、腸管内腔に入った栄養分の直接的な作用および食物の消化から生じる神経刺激の両方によって、食事に応答して放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）の作用によってヒトの血流での半減期は短く、このプロテアーゼの阻害剤は、インクレチンペプチドの活性形態の濃度を上げる能力があるため、血中グルコース濃度を低下させる場合がある。しかし、ＤＰＰＩＶ阻害剤を用いて得ることができるグルコース濃度の低下は、これらの薬物が、インクレチンホルモンの内因性放出に依存しているため、ある程度限界がある。ＧＩＰ受容体またはＧＬＰ−１受容体に結合するが、血清プロテアーゼ開裂には耐性があるペプチド（例えば、エクセナチド（バイエッタ））およびペプチド結合体は、実質的に血中グルコースを低下させることがある（非特許文献３）が、これらのインクレチン模倣物は、注射しなければならず、高い確率で吐き気を誘発する傾向があり、ＩＩ型糖尿病の集団に一般的に使用するのに理想的な治療法であるとはいえない。ＤＰＰＩＶ阻害剤およびインクレチン模倣物の臨床的な成功は、理想とは程遠いが、血中でインクレチン活性を増加させるか、またはβ細胞内でｃＡＭＰを直接刺激する化合物の潜在的な有用性という点では、成功である。ある研究によって、ＧＩＰに対するβ細胞の応答性が、ＩＩ型糖尿病では低下していることが示された（非特許文献４；および非特許文献５）。この応答性を回復すること（非特許文献６）は、ｉｎ  ｖｉｖｏでβ細胞の機能を向上させる有望な方法である。
【００１３】
インクレチン活性を高めることは、グルコース依存性インスリン分泌によい効果を示し、血中グルコースを低下させる他の機構にもよい効果を示すと考えられるため、腸のＫ細胞およびＬ細胞からのインクレチン放出量を増やす治療アプローチを探索することは、興味深いことである。インクレチン放出量を高めることは、代謝制御不全のこの要素を改善すると考えられるため、ＧＬＰ−１分泌は、ＩＩ型糖尿病を軽減すると考えられる（非特許文献７）。腸管内のグルコースおよび脂肪のような栄養分は、アピカル受容体と相互作用することによって、インクレチンの分泌を促す（非特許文献７）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの放出は、神経の刺激によって生じる場合もあり、アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関してβ細胞に対する神経伝達物質の効果とおそらく似た様式で、インクレチン放出を高め得る（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６年７月；１０７０：１０−２６；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１２月；５５（補遺２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸も、インクレチン分泌を調整すると考えられる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６年７月；１０７０：１０−２６；およびＲｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６年１２月；５５（補遺２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。しかし、現時点で、この方法が、インクレチン分泌を促進する経路に選択的に治療利益を与える様式であるとは考えられない。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬物が必要とされている。
【００１４】
インクレチンは、動物モデルにおいて、β細胞の増殖速度を高め、β細胞のアポトーシス率を低下させることがあり（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２年１１月；１４３（１１）：４３９７−４０８）、ヒトの島において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでβ細胞の増殖速度を高め、β細胞のアポトーシス率を低下させることがある（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３年１２月；１４４（１２）：５１４９−５８）。これらの変化の正味の結果は、β細胞の数および島の大きさの増加であり、これによってインスリン分泌能力が高まるはずであり、抗糖尿病治療の別の望ましい目的である。さらに、ＧＬＰ−１は、アポトーシスをブロックすることによって、ストレプトゾトシンのような薬剤の破壊効果から島を保護することもわかっている（Ｌｉ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３年１月３日；２７８（１）：４７１−８）。サイクリンＤ１は、細胞サイクルの進行の重要な制御因子であるが、ＧＬＰ−１によって上方修正され、ｃＡＭＰおよびＰＫＡの活性を高める他の薬剤も同様の効果を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年３月；１８８（３）：４８１−９２；およびＫｉｍ  ＭＪら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年３月；１８８（３）：６２３−３３）。サイクリンＤ１遺伝子の転写の増加は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答要素結合性）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して起こる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００６年１０月；２６（２０）：７７４７−５９）。糖尿病治療において、β細胞の数および島の大きさを増加させる経口薬物が必要とされている。
【００１５】
さらに、この第２のメッセンジャーが、ホスホジエステラーゼによってＡＭＰに分解するのを抑制することによって、β細胞のｃＡＭＰ濃度は高まる（Ｆｕｒｍａｎ  ＢおよびＰｙｎｅ  Ｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年１０月；７（１０）：８９８−９０５）。β細胞にはいくつかの異なるｃＡＭＰホスホジエステラーゼが存在し、これらの多くは、グルコース依存性インスリン分泌を抑制するのに役立つことがわかっている。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤（ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ１０を含む）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでインスリン分泌量を高めることがわかっている（Ｈａｎ  Ｐら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９年８月６日；２７４（３２）：２２３３７−４４；Ｈａｒｎｄａｈｌ  Ｌら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２年１０月４日；２７７（４０）：３７４４６−５５；Ｗａｌｚ  ＨＡら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年６月；１８９（３）：６２９−４１；Ｃｈｏｉ  ＹＨら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年１２月；１１６（１２）：３２４０−５１；およびＣａｎｔｉｎ  ＬＤら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００７年５月１５日、１７（１０）：２８６９−７３）が、これまでに、望ましくない影響を避けるのに必要な、細胞種への選択性を有するＰＤＥはみつかっていない。しかし、インクレチンおよびアデニル酸シクラーゼを刺激する他の薬剤の効果を増幅する可能性があるため、この分野は、依然として活発な観察対象である。
【００１６】
β細胞でｃＡＭＰが増加することによって、グルコース依存性インスリン分泌を高め得る機構は、複数存在すると考えられる。従来から、ｃＡＭＰの細胞内効果の多くは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＡ、ＰＫＡ）によって媒介される（Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｈら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６年１月１５日；５７０（Ｐｔ  ２）：２７１−８２）。ＰＫＡは、２つの制御領域と２つの触媒領域との複合体からなっており、触媒領域へのｃＡＭＰの結合によって触媒領域が放出され、タンパク質リン酸化活性が高まる。キナーゼ活性の下流にある効果の１つは、インスリンエクソサイトーシスの効率が高まることである（Ｇｒｏｍａｄａ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８年１月；４７（１）：５７−６５）。別のｃＡＭＰ結合タンパク質は、Ｅｐａｃ、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）であり（Ｋａｓｈｉｍａ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１年１２月７日；２７６（４９）４６０４６−５３  ２００１年１０月１１日にオンラインで公開；およびＳｈｉｂａｓａｋｉ  Ｔら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４年２月２７日；２７９（９）７９５６−６１）、ｃＡＭＰ依存性であるが、ＰＫＡ非依存性のインスリンエクソサイトーシスの増加を媒介する。ｃＡＭＰによって活性化されたＥｐａｃは、細胞内Ｃａ＋＋の放出量を高めることがある（Ｈｏｌｚ  ＧＧ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４年１月；５３（１）：５−１３）。インスリン分泌に対するｃＡＭＰの効果は、グルコース濃度の上昇に依存し、膵臓のβ細胞でｃＡＭＰが増えることは、ＩＩ型糖尿病の治療の重要なゴールである。
【００１７】
β細胞でのｃＡＭＰの細胞内濃度を高める薬剤は、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を高める（ＭｉｕｒａＹおよびＭａｔｓｕｉ  Ｈ、Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００３）２８５、Ｅ１００１−Ｅ１００９）。ｃＡＭＰを高める１つの機構は、Ｇタンパク質結合型細胞表面受容体の作用によるものであり、アデニル酸シクラーゼ酵素を刺激し、より多くのｃＡＭＰを産生する。ＧＬＰ−１（エクセナチドの標的である）は、このような受容体の例である（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９３）４２、１６７８−１６８２）。糖尿病の治療において、ｃＡＭＰの細胞内濃度を上げる経口薬物が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年１月；１１７（１）：２４−３２
【非特許文献２】Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年１月；１１７（１）：１４３−５２
【非特許文献３】Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年８月；１５（８）：８８７−９５
【非特許文献４】Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）９１：３０１−３０７
【非特許文献５】Ｅｌａｈｉ  Ｄら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．（１９９４）５１：６３−７４
【非特許文献６】Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９９３年１月；１６（１）：１１０−４
【非特許文献７】Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
非常に驚くべきことに、本願発明者らは、別のＧタンパク質結合型受容体（「ＧＰＣＲ」）の新規アゴニストであるＩＣ−ＧＰＣＲ２が、糖尿病の治療に有用であることを発見した。ＩＣ−ＧＰＣＲ２は、細胞内のｃＡＭＰ濃度を上げることもある（生物学に関する実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の表１を参照）。さらに、ＩＣ−ＧＰＣＲ２は、ＲＵＰ３およびＧＰＲ１１９と呼ばれることもある。このようなｃＡＭＰ濃度の上昇は、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を高め（生物学に関する実施例２、３および５を参照）、特に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用である。本明細書に記載の新規アゴニストは、経口で活性であり（生物学に関する実施例３および５を参照）、エクセナチドとは顕著に異なる特徴を示す。さらに、生物学に関する実施例５は、糖尿病ＺＤＦラットにおける、グルコース濃度、インスリン分泌の改善および体重に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの効果に関するデータを提供する（図３、４および５を参照）。生物学に関する実施例６は、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストが、トリグリセリドおよびグルコースを低下させる効果を示す。生物学に関する実施例４は、ＧＰＲ１１９が組織特異的に発現することを示している。さらに、本願発明者らは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２に対応する核酸プローブが、膵島にきわめて豊富に含まれ（その大部分はβ細胞）、試験した他の組織では検出されなかったことを発見した（図１および２を参照）。この驚くべき事象は、本発明で記載の新規アゴニストが、膵島（β細胞を含む）が罹患する疾患（例えば糖尿病）を診断するのに有用であることを意味する。細胞内ｃＡＭＰ濃度を高めることができるＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストは、細胞に基づくスクリーニングを用いて特定される（生物学に関する実施例１を参照）。
【００２０】
本発明は、式Ｉであらわされる化合物、
【００２１】
【化１】
0005455645.tif 000002
およびこの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、式ＩＩであらわされる化合物、
【００２３】
【化２】
0005455645.tif 000003
および式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに、以下にさらに詳細に記載されるように、１つ以上の上述の化合物または組成物を用い、ＩＩ型糖尿病および他の疾患および状態を治療する方法も提供する。さらに、本発明は、本明細書の１つ以上の化合物を用い、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度を上げる方法を提供する。さらに、上述の化合物を使用し、哺乳動物（特にヒト）において、インスリン産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激してもよい。さらに、本明細書に記載の化合物は、血中グルコースを低下させる治療が必要な被験体に投与する場合、血中グルコースを低下させるのに有用である。さらに、本発明の化合物は、このような治療が必要な血中トリグリセリドレベルを低下させるのにも有用である。
【００２５】
関連する局面では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの標識された化合物を用い、多くの疾患および状態を診断する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化３５５】
0005455645.tif 000004
の化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステルであって、式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）、ＳおよびＣ（Ｒ３）からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳから選択され；
添え字ｒは、０〜３の整数であり；
添え字ｓは、０〜３の整数であり、ｒ＋ｓの合計は４以下であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ａは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、２〜４の整数であり、少なくとも１個のＣＨ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２と置換されており、残りの任意のＣＨ２は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１個または２個のメンバーで置換されており；
Ａｒは、５〜１０員環のアリール基またはヘテロアリール基であり、これらは、１〜５個のＲ６置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールおよびＯＲａからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａおよびＣＮからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＣＯＲａおよび−ＳＯ２Ｒａからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基の各々は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリールおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステル。
（項目２）
Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳからなる群から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ、ＹおよびＺを有する環が、
【化３５６】
0005455645.tif 000005
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＡがＣＲ４である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、１〜５個のＲ６置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換された５員環ヘテロアリール環である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、ピローリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群よ
り選択される５員環ヘテロアリール環であり、それぞれ、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換された６員環ヘテロアリール環である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群より選択され、それぞれ、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、ｎが２である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｌの１個のＣＨ２が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ５）と置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ｒが１であり；ｓが０または１であり；ｑが０であり；ｎが２であり；Ｌの１個のＣＨ２が、Ｏと置換されており；Ａが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、ＣＦおよびＣ（ＯＨ）からなる群より選択され；環の成員としてＸ、ＹおよびＺを有する環が、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ａｒが、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されたフェニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が５〜１０員環ヘテロアリール基であり、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がピリジンまたはピリミジンであり、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａからなる群より選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
Ａｒが、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基および５〜６員環ヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個のＲ６置換基で置換されている、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４
〜５員環ヘテロシクロ基および５〜６員環ヘテロアリール基からなる群より選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式ＩＩ：
【化３５７】
0005455645.tif 000006
の化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステルであって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲａＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−
ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか；または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステル。
（項目２１）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
ＤがＯである、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣである、項目２０に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
添え字ｐが１〜３の整数であり、Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍが、０〜２の整数である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮである、項目２０に記載の化合物。
（項目３４）
ＤがＯである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒ
ａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
添え字ｐが１〜３の整数であり、Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍが、０〜２の整数である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり；ＤがＯである、項目２０に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｍが、０〜２の整数であり；Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；添え字ｑが、０〜２の整数である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環ヘテロアリール基からなる群より選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐが、１〜２の整数である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａからなる群より選択され、Ｘ１が結合である、項目４３に記載の化合物。
（項目４７）
ＸがＳであり、ＹがＣであり、ＺがＮであり；Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４８）
実施例１〜２１０に開示されるような化合物。
（項目４９）
医薬的に許容される賦形剤と、項目２０に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
（項目５０）
治療の必要な被験体に、有効量の項目２０に記載の化合物を投与する工程を含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療する方法。
（項目５１）
前記疾患がＩＩ型糖尿病である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
有効量の項目２０に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、インスリン産生を刺激する方法。
（項目５３）
前記哺乳動物がヒトである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
インスリンが、前記哺乳動物のβ細胞で産生される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
有効量の項目２０に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、グルコース依存性のインスリン分泌を刺激する方法。
（項目５６）
前記哺乳動物がヒトである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
インスリンが、前記哺乳動物のβ細胞で産生される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
有効量の項目２０に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物にて血中グルコースを低下させる方法。
（項目５９）
前記哺乳動物がヒトである、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
有効量の項目２０に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物にて血中トリグリセリドレベルを低下させる方法。
（項目６１）
前記哺乳動物がヒトである、項目６０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、他の組織と比較して、ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが島に豊富に存在することを示す、ラットの島片のハイブリダイゼーション結果を示す。５セットの単離したラットの島、ラット組織（脳、十二指腸、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅまたはｆａｔ）、腎臓、肝臓、骨格筋、膵臓および脾臓）由来の当量のｃＲＮＡを用い、島片をハイブリダイズした。「平均差」スコアは、それぞれの組織におけるＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡの相対存在量を反映している。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージでは、５つの島サンプルのうち４つでＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが「存在し」、他のそれぞれの組織では「存在しない」。
【図２】図２は、他の組織と比較して、ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが島に豊富に存在することを示す、マウスの島片のハイブリダイゼーション結果を示す。膵臓β細胞株（βＨＣ９）、４セットの単離したマウスの島、マウス組織（脂肪（ａｄｉｐｏｓｅまたはｆａｔ）、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、下垂体、骨格筋、小腸、胸腺、視床下部、副腎、甲状腺および膵臓）由来の当量のｃＲＮＡを用い、島片をハイブリダイズした。「シグナル」スコアは、それぞれの組織におけるＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡの相対存在量を反映している。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージでは、βＨＣ９でＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが「存在し」、４つの島サンプルのうち３つで「存在する」。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージでは、他のそれぞれの組織ではＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが「存在しない」。
【図３】図３は、高脂肪食を与えたメスＺＤＦラットの非空腹時血漿グルコース濃度の変化を示す。＊ｐ≦０．０５  アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ  対  高脂肪食（ＨＦＤ）ビヒクル。＃ｐ≦０．０５  ＨＦＤ  対  一般的な食事を与えたコントロール、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ検定を用いた２  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ。生物学に関する実施例５に記載されるように、実験を行った。
【図４】図４は、高脂肪食を与えたメスＺＤＦラットの非空腹時血漿インスリン濃度の変化を示す。＊ｐ≦０．０５  アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇ  対  高脂肪食（ＨＦＤ）ビヒクル。＃ｐ≦０．０５  アゴニスト２を１００ｍｇ／ｋｇ  対  ＨＦＤビヒクル、＄ｐ≦０．０５  ＨＦＤビヒクル  対  一般的な食事を与えたビヒクル、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ検定を用いた２  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ。生物学に関する実施例５に記載されるように、実験を行った。
【図５】図５は、高脂肪食を与えたメスＺＤＦラットにおける、空腹時血漿グルコース濃度およびインスリン濃度に対する、アゴニスト２を用いた治療の２８日間の効果を示す。＊ｐ≦０．０５  治療  対  高脂肪食（ＨＦＤ）ビヒクル。＃ｐ≦０．０５  ＨＦＤビヒクル  対  一般的な食事を与えたビヒクル。Ｄｕｎｎｅｔのｐｏｓｔ検定を用いたｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ。生物学に関する実施例５に記載されるように、実験を行った。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
（省略語および定義）
本明細書で使用する省略語は、他の意味であると定義されていない限り、慣用的なものである。ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：ヨウ化メチルマグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＡｌＨ４：水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ＮａＨＳＯ３：硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：重硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００２８】
他の意味であると記載されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００２９】
「アルキル」は、炭素原子数が１〜１０個、ある実施形態では１〜６個の一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ〜ｖアルキル」は、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルキル基を指す。この用語は、一例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を含む。
【００３０】
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３１】
「アルキリデン」または「アルキレン」は、炭素原子数が１〜１０個、ある実施形態では１〜６個の二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「（Ｃｕ〜ｖ）アルキレン」は、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１〜６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むという意味である。
【００３２】
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３３】
「アルケニル」は、炭素原子数が２〜１０個、ある実施形態では２〜６個または２〜４個で、少なくとも１箇所のビニル不飽和部（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｕ〜ｖ）アルケニルは、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むという意味である。
【００３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜３個、ある実施形態では１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。但し、いずれのヒドロキシ置換基またはチオール置換基も、アセチレン性炭素原子には接続していない。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」は、１個の三重結合と、１個の二重結合とを含むヒドロカルビル基も含むという意味である。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むという意味である。
【００３６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜３個、ある実施形態では１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。但し、いずれのヒドロキシ置換基またはチオール置換基も、アセチレン性炭素原子には接続していない。
【００３７】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されている。アルコキシとしては、一例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３８】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００４０】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環基を指す。ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４１】
「アシルオキシ」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４２】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４３】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指す。ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成する。ただしＲ２１およびＲ２２は、両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書でアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、ジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノと呼ぶ場合、Ｒ２１またはＲ２２のどちらかが水素であるが、両方とも水素ではないことを意味する。二置換アミノと呼ぶ場合、Ｒ２１もＲ２２も水素ではないことを意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００４５】
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されている。
【００４６】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指す。ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群より選択される。ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４７】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４８】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４９】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５０】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５１】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５２】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５３】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであるか、またはＲ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５４】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５５】
「アリール」は、炭素原子数が６〜１４個であり、環にヘテロ原子を含まない芳香族基を指し、１個の環を有するもの（例えば、フェニル）または複数個の縮合（融合）環を有するもの（例えば、ナフチルまたはアントリル）がある。芳香族環および非芳香族環の縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含み、環ヘテロ原子を含まない複数個の環を有する系の場合、用語「アリール」または「Ａｒ」は、結合点が芳香族炭素原子上にある場合に適用する（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、結合点が、芳香族フェニル環の２位にあるため、アリール基である）。
【００５６】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜８個、ある実施形態では１〜５個、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアリール基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５７】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１〜Ｃｚ）アルキル」は、−ＲＵＲＶ基を指す。ここで、ＲＵは、アルキレン基（８個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒｖは、本明細書に定義されるアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルなどのような基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は、−ＲＵＲＶラジカルを指す。ここで、ＲＵは、アルケニレン基（１個または２個の二重結合を有するアルキレン基）であり、Ｒｖは、本明細書に定義されるアリール基である。例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニルなどである。
【００５８】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりであり、一例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００５９】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６０】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６１】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６２】
「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００６３】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００６４】
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方ともが水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００６５】
「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００６６】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と同じ意味を有する。
【００６７】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００６８】
用語「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００６９】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環基および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環基を指し、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００７０】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００７１】
「シクロアルキル」は、炭素原子数が３〜１４個であり、環ヘテロ原子を含まない、飽和または部分的に飽和の環状基を指し、１個の環を有するものまたは複数個の環（融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）環を有するものがある。芳香族環および非芳香族環を含み、環ヘテロ原子を含まない複数個の環を有する系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族炭素原子上にある場合に適用する（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルを指す。「Ｃｕ〜ｖシクロアルキル」は、環にｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ〜ｖシクロアルケニル」は、環にｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【００７２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部を有する、部分的に飽和のシクロアルキル環を指す。
【００７３】
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜８個または１〜５個、ある実施形態では１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。用語「置換シクロアルキル」は、置換シクロアルケニル基を含む。
【００７４】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指し、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７５】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）基を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７６】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７７】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００７９】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、Ｒ２９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、共通のグアニジノ窒素原子に接続する２個のＲ２９基は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。但し、少なくとも１個のＲ２９は水素ではなく、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００８１】
「ハロアルキル」は、アルキル基を１〜５個、ある実施形態では１〜３個のハロ基で置換したものを指し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子と置き換わったペルフルオロアルキルのようなアルキル基も含む。
【００８２】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基を１〜５個、ある実施形態では１〜３個のハロ基で置換したものを指し、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３などを指す。
【００８３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合点が、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子上にあるという理解の下で、シアノ、−ＯＲＷ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ（ｎは０〜２の整数である）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。ＲＷは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−アルキルカルバモイルまたはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−アルキルカルバモイルまたはジ−アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（但し、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上述のそれぞれの場合、ＲＷ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシでさらに置換されていてもよい。さらに、炭素原子の数を示す添え字（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲＷ、−ＮＲｘＲｙまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲＺ部分を除く、ヘテロアルキル基部分に存在する炭素原子の合計数を指す。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子とを含み、５〜１８員環または５〜１８環系の芳香族基を指し、１個の環を有するもの（例えば、イミダゾリル）または複数個の環を有するもの（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）がある。芳香族環および非芳香族環の縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む複数個の環を有する系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が芳香族環の原子上にある場合に適用する（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一実施形態では、ヘテロアリール基の環窒素原子および／または環硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されていてもよい。より特定的には、ヘテロアリールとの用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピローリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニルを含む。
【００８６】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基からなる群より選択される１〜８個、ある実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００８７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８８】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８９】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９０】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９１】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子とを有する、飽和または部分的に飽和の環状基を指し、１個の環を有するものまたは複数個の環（融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）環を有するものがある。芳香族環および／または非芳香族環を含む複数個の環を有する系の場合、用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が、非芳香族環の原子上にある場合に適用する（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルおよびデカヒドロキノリン−６−イル）。一実施形態では、ヘテロ環基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド部分、スルフィニル部分、スルホニル部分に酸化されていてもよい。より特定的には、ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。炭素原子の数を示す添え字（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基部分に存在する炭素原子の合計数を指す。
【００９２】
「置換へテロ環」または「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義された置換基からなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では、１〜３個の置換基で置換された、本明細書に定義されるようなヘテロ環式基を指す。
【００９３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９４】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９５】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９６】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９７】
ヘテロ環基およびヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００９９】
「オキソ」は、（＝Ｏ）原子を指す。
【０１００】
「オキシド」は、１個以上のヘテロ原子が酸化して得られる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが挙げられる。
【０１０１】
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造によって例示されるような、共通の炭素原子上にある２個の水素原子が、２〜９個の炭素原子を有するアルキレン基と置換して生成する３〜１０員環の置換基を指す。ここで、以下の波線で示される結合に接続するメチレン基は、スピロシクロアルキル基で置換されている。
【０１０２】
【化３】
0005455645.tif 000007
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１０３】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル基、−ＳＯ２−置換アルキル基、−ＳＯ２−アルケニル基、−ＳＯ２−置換アルケニル基、−ＳＯ２−アルキニル基、−ＳＯ２−置換アルキニル基、−ＳＯ２−シクロアルキル基、−ＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−置換アリール基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＳＯ２−ヘテロ環基、−ＳＯ２−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基が挙げられる。
【０１０４】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル基、−ＯＳＯ２−置換アルキル基、−ＯＳＯ２−アルケニル基、−ＯＳＯ２−置換アルケニル基、−ＯＳＯ２−シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−アリール基、−ＯＳＯ２−置換アリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロ環基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０５】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−基、アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−基を指し、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０６】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０１０７】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０８】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０９】
「チオカルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と同じ意味を有する。
【０１１０】
「チオン」は、（＝Ｓ）原子を指す。
【０１１１】
「チオシアネート」は、−ＳＣＮ基を指す。
【０１１２】
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示される一般式によって包含される化合物を指す（この一般式の任意のサブグループ、およびこの一般式およびサブグループに含まれる任意の化合物の形態、例えば、酸化物、エステル、プロドラッグ、医薬的に許容される塩または溶媒和物）。他の意味であると特定されていない限り、この用語には、この化合物のラセミ体、立体異性体および互変異性体が含まれる。
【０１１３】
「ラセミ体」は、エナンチオマー混合物を指す。
【０１１４】
ある化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」は、上に定義されるような化合物が、量論量または非量論量の溶媒と結合した化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態（例えば、開示される一般式およびサブグループの酸化物、エステル、プロドラッグ、医薬的に許容される塩または溶媒和物）の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、毒性がなく、および／またはヒトに投与することが許容されるものである。
【０１１５】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有している場合、または非対称な置換基を有する二重結合を有する場合、立体異性体形態で存在してもよく、したがって、個々の立体異性体として製造してもよいし、混合物として製造してもよい。他の意味であると記載されていない限り、その記載は、個々の立体異性体も混合物も含むことを意図している。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は、当該技術分野で周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２の第４章の議論を参照）。
【０１１６】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環の−ＮＨ−部分および環の＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１１７】
「プロドラッグ」は、患者に投与した場合、実施形態の化合物またはその活性代謝物または残基を直接的または間接的に与えることが可能な、実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して親化合物または活性代謝物を放出するような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。例えば、プロドラッグとしては、化合物Ｉのヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、それぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生することが可能な任意の基に結合している化合物が挙げられる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、実施形態の化合物が患者に投与されると、親種と比較して、実施形態の化合物のバイオアベイラビリティーを高める（例えば、経口投与された化合物がきわめて容易に血中に吸収されることによって）もの、または親種と比較して生体のある区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。プロドラッグとしては、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル形態、アミド形態、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態が挙げられる。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸誘導体、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、ブタン酸誘導体、アクリル酸誘導体およびエチルコハク酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な総説は、Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（両方とも本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。
【０１１８】
用語「医薬的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導された、医薬的に許容される塩を指し、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。分子内に塩基性官能基が存在する場合、有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の酸性付加塩、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、メタンスルホン酸，４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）から製造される塩が挙げられる。さらに、親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン）またはアルミニウムイオンと置換するか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と共役させることによって塩を形成してもよい。医薬的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理学的性質を有している。さらなる適切な塩としては、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２年に記載されているものが挙げられる。
【０１１９】
他の意味であると示されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かう方向で隣接する官能基を命名することによって命名している。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２０】
上に定義された全ての置換された基、置換基にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本発明に含むことは意図されていないことが理解される。このような場合、置換基の最大数は３個である。つまり、例えば、２個の他の置換アリール基で置換アリール基を順に置換することは、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定される。
【０１２１】
同様に、上述の定義は、実現不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素基で置換されたメチル）を含むことを意図していないと理解される。このような実現不可能な置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２２】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。患者の例としては、限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒトが挙げられる。
【０１２３】
用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、ペット（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が挙げられる。
【０１２４】
「任意の」または「場合により」は、本明細書で使用する場合、この語句の後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載が、この事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により、アルキル基で一置換または二置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが存在してもしなくてもよいことを意味し、この記載は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況とを含む。
【０１２５】
「保護基」は、反応性基に分子マスクが結合すると、その反応性を低下させるかまたは抑制する原子群を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１巻〜第８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、およびアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【０１２６】
本発明の組成物について記載すると、用語「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全で、毒性が許容範囲にある医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味する。許容される担体または賦形剤としては、獣医学用途およびヒトへの医療用途で許容されるものが挙げられる。「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、このような１種類の担体または賦形剤または２種以上の担体または賦形剤の両方を含む。
【０１２７】
本発明の方法を参照する場合、以下の用語は、以下の意味で使用する。
【０１２８】
ある疾患を「治療する」または「治療」との用語は、
（１）疾患の発症（すなわち、まだ発症していない哺乳動物であって、疾患に曝され得るか、またはすでにその疾患であると診断が出ているが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない哺乳動物で疾患の臨床症状が生じること）を予防するか、または発症リスクを低下させること、
（２）疾患を抑制すること（すなわち、疾患またはその臨床症状を阻止することまたはその進行を遅らせること）、または
（３）疾患を軽減すること（すなわち、疾患またはその臨床症状を回復させること）を含む。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態は、疾患を軽減することからなる、疾患の治療である。
【０１３０】
用語「診断する」は、特定の疾患または状態が存在するかしないかを決定することを指す。さらに、この用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を決定すること、およびその疾患または状態が特定の治療計画に応答するか否かを決定するために監視することを含む。
【０１３１】
用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が標的とする組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する目的化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、その疾患の治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を含む。「治療的に有効量」は、使用する化合物、疾患およびその重篤度、および治療対象の哺乳動物の年齢、体重などによって変わる。
【０１３２】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。患者の例としては、限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒトが挙げられる。
【０１３３】
用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、ペット（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が挙げられる。
【０１３４】
用語「インスリン抵抗性」は、一般的に、糖代謝障害であると定義することができる。より特定的には、インスリン抵抗性は、インスリンが、生体で作用する能力が広範囲の濃度にわたって低下し、予想される生体効果が得られなくなる状態であると定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ、Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅ  Ｊ、Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照）。インスリン抵抗性を獲得してしまったヒトは、グルコースを適切に代謝する能力が低下し、インスリン治療に対する応答が見られるにしても、かなり悪くなる。インスリン抵抗性の徴候としては、グルコースの取り込みに対するインスリン活性化が不十分になること、筋肉での酸化および蓄積、脂肪組織での脂肪分解に対するインスリン抑制が不十分であること、肝臓でのグルコース産生および分泌に対するインスリン抑制が不十分であることが挙げられる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および種々の他の障害の原因となるか、何らかの関与がある場合がある。結局、個体がインスリン抵抗性を獲得してしまうと、糖尿病状態への到達が促進される場合がある。
【０１３５】
用語「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」または「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）」は、一般的に、グルコースを産生および利用する代謝ができなくなり、体内の適切な血中糖濃度を維持することができなくなることを特徴とする疾患または状態を意味する。これらの機能不全の結果、血中グルコースが増加する（「高血糖」と呼ばれる）。糖尿病には、大きく２つに分けてＩ型糖尿病とＩＩ型糖尿病がある。上述のように、Ｉ型糖尿病は、一般的に、インスリンが絶対的に不足し、グルコース利用を制御するホルモンが絶対的に不足することが原因である。ＩＩ型糖尿病は、インスリン濃度は通常レベルであるか、または高濃度であるが、組織がインスリンに適切に応答することができないことが原因であることが多い。ほとんどのＩＩ型糖尿病患者はインスリン抵抗性を有しており、相対的にインスリンが不足しており、インスリンを分泌しても、インスリンに対する応答に対する末梢組織の抵抗性を相殺することができない。さらに、多くのＩＩ型糖尿病患者は、肥満である。他のグルコース恒常性障害としては、正常なグルコース恒常性と糖尿病との中間的な代謝状態にある耐糖能不全、およびＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の病歴がない妊婦で耐糖能異常が起こる妊娠糖尿病が挙げられる。
【０１３６】
用語「メタボリック症候群」は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高血圧および脂質異常症を含む、包括的な代謝異常を指す。これらの異常は、血管の疾病リスク増加と関係があることが知られている。
【０１３７】
用語「腹部肥満」は、成人の血中高コレステロールの検出、評価および治療に対する、国際的なコレステロール教育プログラムの専門家による第３の報告書（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）によって推奨されているように、胴回りの下限が男性で１０２ｃｍ以上、女性で８０ｃｍ以上であると定義されている。
【０１３８】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、および妊娠糖尿病を診断するガイドラインは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって概要が説明されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９９）第２巻（補遺１）：Ｓ５−１９を参照）。
【０１３９】
用語「分泌促進剤」は、分泌を刺激する基質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進剤は、インスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【０１４０】
糖尿病の「症状」との用語は、本明細書で使用する場合、限定されないが、一般的な使用意図に加え、多尿症、多渇症および多食症を含む。例えば、「多尿症」は、所定時間内に大量の尿を排泄することを意味し、「多渇症」は、慢性的で過剰なのどの渇きを意味し、「多食症」は、過剰に食べることを意味する。糖尿病の他の症状としては、例えば、特定の感染にかかりやすくなること（特に、真菌およびブドウ球菌への感染）、吐き気およびケトアシドーシス（血中でのケトン体産生量増加）が挙げられる。
【０１４１】
糖尿病の「合併症」との用語は、限定されないが、微小血管合併症および大血管合併症が挙げられる。微小血管合併症は、一般的に小さな血管が損傷を受ける合併症である。微小血管合併症としては、例えば、網膜症（眼の血管が損傷することによる、視力の悪化または視力を失うこと）、ニューロパチー（神経系への血管が損傷することによる、神経の損傷および肢部の障害）および腎症（腎臓の血管が損傷することによる、腎臓疾患）が挙げられる。大血管合併症は、一般的に、大きな血管が損傷することによる合併症である。大血管合併症としては、例えば、心疾患および末梢血管の疾患が挙げられる。心疾患は、心臓の血管の疾患を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３）を参照。心疾患は、一般的に、例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅとも呼ばれる）、冠状心疾患、卒中およびリウマチ性心疾患を含むいくつかの形態の１つである。末梢血管の疾患は、心臓から出る血管のいずれかに起こる疾患を指す。肢および腕の筋肉へ血液を運ぶ血管が狭くなることが多い。
【０１４２】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、医薬関連分野で実務を行う医師に認識され、理解される血管の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患とも呼ばれる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床的徴候であり、したがって、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性疾患」に包含される。
【０１４３】
用語「抗脂質異常症」とは、過剰な血中脂質濃度を所望の濃度まで下げることを指す。
【０１４４】
用語「調整する」は、ある機能または状態を治療し、予防し、抑制し、高めるかまたは誘導することを指す。例えば、化合物は、ヒトのインスリンを増加させ、高血糖を抑制することによってＩＩ型糖尿病を調整する。
【０１４５】
用語「トリグリセリド」（「ＴＧ」）は、本明細書で使用する場合、一般的な意味を含む。ＴＧは、３個の脂肪酸分子がグリセロール分子とエステル化したものである。ＴＧは、筋肉細胞でエネルギー発生のために使用するか脂肪酸を蓄える役割をはたすか、または脂肪組織に取り込まれ、蓄えられる脂肪酸を蓄える役割をはたす。
【０１４６】
コレステロールおよびＴＧは水不溶性のため、血漿内を移動させるために「リポタンパク質」として知られる特定の分子複合体に封入される必要がある。リポタンパク質は、過剰に産生されるか、および／またはうまく除去できないために、血漿中に蓄積することがある。少なくとも５種類の異なるリポタンパク質が存在し、大きさ、組成、密度および機能が異なっている。小腸細胞では、食物中の脂肪が、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体に封入されており、この複合体は、ＴＧ濃度が高く、コレステロール濃度が低い。肝臓では、ＴＧおよびコレステロールエステルは、低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧを豊富に含むリポタンパク質に封入され、血漿中に放出される。このリポタンパク質の主な機能は、肝臓で製造されたＴＧまたは脂肪組織から放出されたＴＧを体内で移動させることである。酵素作用によって、ＶＬＤＬは、還元されるか、または肝臓に取り込まれるか、または中密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）に変換される。次いで、ＩＤＬは、肝臓に取り込まれるか、またはさらに修飾され、低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を生成する。ＬＤＬは、肝臓に取り込まれるか、肝臓で分解するか、または肝臓外の組織に取り込まれる。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆転送と呼ばれるプロセスで、末梢組織からコレステロールを取り除くのに役立つ。
【０１４７】
用語「脂質異常症」は、リポタンパク質の濃度の低下および／または上昇（例えば、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬの濃度上昇、ＨＤＬの濃度低下）を含む、血漿中のリポタンパク質の濃度が異常なことを指す。
【０１４８】
用語「脂質異常症」としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【０１４９】
（１）家族性高カイロミクロン血症、脂肪分子を分解するＬＰリパーゼ酵素がないことから生じる稀な遺伝性の障害である。ＬＰリパーゼがないことにより、血中に脂肪またはリポタンパク質が多量に蓄積することがある。
【０１５０】
（２）家族性高コレステロール血症、ＬＤＬ受容体の機能不全に至る一連のＬＤＬ受容体遺伝子の変異による何らかの欠損および／またはＬＤＬ受容体がないことから生じる、比較的よく発生する遺伝性の障害である。ＬＤＬ受容体によるＬＤＬの除去がうまくいかず、血漿ＬＤＬ濃度が上昇し、総コレステロール濃度が上昇する。
【０１５１】
（３）家族性混合型脂質異常症（多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる）は、患者および罹患した一等親血縁者が、さまざまなタイミングで、コレステロール濃度とトリグリセリド濃度が高くなるという徴候を示す遺伝性の障害である。ＨＤＬコレステロール濃度は、穏やかに低下していくことが多い。
【０１５２】
（４）家族性低アポリポタンパクＢ−１００血症は、比較的よく発生する常染色体優性遺伝子異常である。この欠損は、１個のヌクレオチドがアルギニンからグルタミンに置換される変異によって生じ、ＬＤＬ粒子とＬＤＬ受容体との親和性が減少し得る。その結果、血漿ＬＤＬ濃度が高くなり、総コレステロール濃度が高くなり得る。
【０１５３】
（５）家族性低βリポタンパク血症は、ＩＩＩ型高リポタンパク血症とも呼ばれ、異常なアポリポタンパク質Ｅの機能によって血清中のＴＧ濃度およびコレステロール濃度がきわめて高くなる、あまり一般的ではない遺伝性の障害である。ＨＤＬ濃度は、通常は正常値である。
【０１５４】
（６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬが高くなる一般的な遺伝性障害である。ＴＧ濃度が穏やかに増加〜中程度増加し（通常はコレステロール濃度は増加しない）、関連して血漿ＨＤＬ濃度が低下していくことも多い。
【０１５５】
脂質異常症のリスク因子としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。（１）疾患のリスク因子、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症および特定の種類の腎不全の病歴あり、（２）薬物リスク因子（避妊ピル、ホルモン（例えば、エストロゲンおよびコルチコステロイド）、特定の利尿薬および種々のβ遮断薬を含む）、（３）食事リスク因子（合計摂取カロリーの４０％を超える食事脂肪から摂取、合計摂取カロリーの１０％を超える飽和脂肪酸から摂取、毎日３００ｍｇを超えるコレステロールを摂取、習慣的かつ過剰なアルコール摂取、および肥満）。
【０１５６】
用語「肥満（ｏｂｅｓｅ）」および「肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）」は、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによれば、Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（「ＢＭＩ」）が男性で２７．８ｋｇ／ｍ２を超えること、女性で２７．３ｋｇ／ｍ２を超えることを指す（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）である）。肥満は、種々の医学的状態（糖尿病および脂質異常症を含む）と関連がある。肥満は、ＩＩ型糖尿病進行のリスク因子であることも知られている（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ、Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１、およびＫｎｏｗｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照）。
【０１５７】
用語「膵臓」は、脊椎動物（哺乳動物を含む）の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、消化酵素とホルモン（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ、および他のホルモン）とを分泌する。
【０１５８】
用語「島」または「ランゲルハンス島」は、島としてまとめられ、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
【０１５９】
用語「β細胞」は、ランゲルハンス島に存在し、インスリン、アミリンおよび他のホルモンを分泌する細胞を指す。
【０１６０】
用語「内分泌細胞」は、血流にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、体内の種々の腺および臓器系（膵臓、腸および他の臓器を含む）に存在する。
【０１６１】
用語「Ｌ細胞」は、ＧＬＰ−１を産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６２】
用語「Ｋ細胞」は、ＧＩＰを産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６３】
用語「インクレチン」は、食物摂取に応答してインスリンの分泌量を増やすホルモン群を指す。インクレチンとしては、ＧＬＰ−１およびＧＩＰが挙げられる。
【０１６４】
用語「インスリン」は、糖代謝を調節するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞のインスリン受容体に結合し、グルコース取り込みを媒介する。Ｉ型糖尿病を治療するのにインスリンを使用し、ＩＩ型糖尿病を治療するのにもインスリンを使用することがある。
【０１６５】
用語「ＧＬＰ−１」または「グルカゴン様ペプチド」は、Ｌ細胞によって主に産生されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリンの分泌量を高め、グルカゴンの分泌量を減らし、β細胞の量を増やし、インスリン遺伝子の発現量を増やし、胃で酸分泌および内容物排出を抑制し、満腹感が増大することによって、食物摂取量を減らす。
【０１６６】
用語「ＧＩＰ」または「胃抑制ペプチド」または「グルコース依存性のインスリン分泌促進ポリペプチド」は、主にＫ細胞によって産生されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰは、インスリンの分泌を刺激する。さらに、ＧＩＰは、脂質代謝に顕著な効果を示す。
【０１６７】
用語「ｃＡＭＰ」または「環状ＡＭＰ」または「環状アデノシン一リン酸」は、多くの生体プロセス（糖代謝および脂質代謝を含む）に関与する細胞内シグナル伝達分子を指す。
【０１６８】
用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、細胞内での応答の引き金になる化合物を指す。アゴニストは、内因性リガンド、例えば、ホルモンの効果を模倣するものであり、内因性リガンドによって起こるのと類似の生理学的応答を発生させる。
【０１６９】
用語「部分アゴニスト」は、受容体に結合し、細胞内での部分応答の引き金になる化合物を指す。部分アゴニストは、内因性リガンドの生理学的応答を部分的にのみ発生させる。
【０１７０】
本発明は、細胞に基づくスクリーニングを用い、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニスト（配列番号１）として作用する化合物を発見したことから導かれた。ＣＭＶプロモータ制御下でＩＣ−ＧＰＣＲ２を発現する安定なＣＨＯ細胞株を使用し、均一時間分解蛍光アッセイを用い、細胞内のｃＡＭＰ濃度を測定した。親細胞であるＣＨＯ細胞株をコントロールとして用い、ｃＡＭＰ濃度の増加量を測定し、細胞内でｃＡＭＰを増加させる化合物（例えばエクセナチド）を特定した（生物学に関する実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の表を参照）。β細胞内ｃＡＭＰ濃度が増加すると、グルコース依存性の様式でインスリン分泌量が高まるため（生物学に関する実施例２および３を参照）、本発明は、特に、ＩＩ型糖尿病および糖調節がうまくいかないことに関連する他の疾患を治療するのに有用である。本発明に記載した新規アゴニストは、経口で活性であり（生物学に関する実施例３を参照）、エクセナチドとは顕著に異なる特徴を示す。さらに、本発明の新規アゴニストに対する受容体が島で特異的に発現すること（生物学に関する実施例４を参照）も、特に、糖尿病およびβ細胞の健康度に関連する他の疾患の診断に有用である。
【０１７１】
（化合物）
本発明の化合物は、式Ｉによってあらわされる。
【０１７２】
【化４】
0005455645.tif 000008
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）、ＳおよびＣ（Ｒ３）から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳから選択される。添え字ｑは、０〜４の整数であり；添え字ｒは、０〜３の整数であり；添え字ｓは、０〜３の整数であり、ｒ＋ｓの合計は４以下である。文字Ａは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、２〜４の整数であり、少なくとも１個のＣＨ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２と置換されており、残りの任意のＣＨ２は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１個または２個のメンバーで置換されている。Ａｒは、５〜１０員環のアリール基またはヘテロアリール基であり、これらは、１〜５個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【０１７３】
Ｒ基について考えると、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基から選択されるメンバーであり、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている。
【０１７４】
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから選択されるメンバーである。
【０１７５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールおよびＯＲａから選択されるメンバーである。
【０１７６】
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａおよびＣＮから選択されるメンバーである。
【０１７７】
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＣＯＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから選択されるメンバーである。
【０１７８】
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基から選択され、添え字ｍは、０〜２の整数であり、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１７９】
上述のそれぞれの基について、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり、前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０１８０】
さらに、本明細書で提供する化合物は、化合物の任意の医薬的に許容される塩および任意の同位体標識された異性体を含む。一般的に、本明細書に記載の方法で有用な化合物は、上の式を有する化合物であり、化合物の分子量は、１２００未満、さらに好ましくは約１０００未満、さらに好ましくは約８００未満、さらに好ましくは約２００〜約６００である。
【０１８１】
環の成員としてＸ、ＹおよびＺを有する環は、ある実施形態群では、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳから独立して選択される環であってもよい。別の実施形態群では、この環は、Ｘ、ＹおよびＺの３個全てが、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）およびＳから独立して選択される環であってもよい。好ましい環の一群は、以下の式によってあらわされる。
【０１８２】
【化５】
0005455645.tif 000009
〔式中、波線は、ＬまたはＡのいずれかへの結合点を示す。〕
別の実施形態群では、ＡはＣＲ４である。
【０１８３】
上述のそれぞれの実施形態群では、さらなる実施形態群は、ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０〜２であり、Ａｒが、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されたフェニルである群である。さらに別の実施形態群は、ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０であり、Ａｒが、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群より選択され、それぞれ、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されている群である。さらに別の実施形態群は、ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０〜２であり、ｎが２である群である。さらに別の実施形態群では、ｒが１であり、ｓが０または１であり、ｑが０〜２であり、ｎが２であり、１個のＣＨ２がＯと置換されている群である。
【０１８４】
式Ｉの別の実施形態群では、ｒが１であり；ｓが０または１であり；ｑが０〜２であり；ｎが２であり；Ｌの１個のＣＨ２が、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ５）と置換されており；Ａが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、ＣＦおよびＣ（ＯＨ）から選択され；環の成員としてＸ、ＹおよびＺを有する環が、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールから選択される群である。好ましくは、Ａｒは、１〜３個のＲ６置換基で場合により置換されたフェニルである。さらに好ましくは、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１〜２個のＲ６置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜６員環ヘテロアリール基からなる群より選択される。それぞれの実施形態群および好ましい実施形態群の中で、さらなる好ましい実施形群は、Ｒ１が５〜１０員環ヘテロアリール基であり、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている群である。さらに好ましいのは、Ｒ１がピリジンまたはピリミジンであり、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている実施形態である。さらなる別の実施形態群では、Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａからなる群より選択される。
【０１８５】
別の局面では、本発明は、式ＩＩによってあらわされる化合物を提供する。
【０１８６】
【化６】
0005455645.tif 000010
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＣ（Ｒ３）からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；添え字ｐは、０〜４の整数であり；添え字ｑは、０〜４の整数である。
【０１８７】
式ＩＩでは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている。
【０１８８】
Ｒ２について考えると、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよい。
【０１８９】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーである。
【０１９０】
式ＩＩのＲ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか；または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成する。
【０１９１】
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。
【０１９２】
上述のそれぞれの基について、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０１９３】
さらに、本明細書で提供する化合物は、化合物の任意の医薬的に許容される塩および任意の同位体標識された異性体を含む。一般的に、本明細書に記載の方法で有用な化合物は、上の式を有する化合物であり、化合物の分子量は、１２００未満、さらに好ましくは約１０００未満、さらに好ましくは約８００未満、さらに好ましくは約２００〜約６００である。
【０１９４】
一実施形態では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。
【０１９５】
Ｒ１が芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリールの場合）、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１９６】
一実施形態では、好ましいＲ２は、ハロ、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｑは、０〜２の整数である。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、ＤはＯである。式ＩＩの化合物では、ＤがＯの場合、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。
【０１９８】
さらに、ＤがＯの場合、Ｒ１は、芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１９９】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣである、式ＩＩの化合物である。この実施形態では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。さらに、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣである場合、Ｒ１は、芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０２００】
本発明の一実施形態は、添え字ｐが１〜３の整数であり、Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍが、０〜２の整数である式ＩＩの化合物を含む。
【０２０１】
本発明のさらに別の局面は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣであり；好ましいＲ１基が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される式ＩＩの化合物を提供する。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択され；添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０２０２】
本発明の化合物のさらなる実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮである、式ＩＩの化合物である。この実施形態では、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【０２０３】
式ＩＩの好ましい実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯである、式ＩＩの化合物である。
【０２０４】
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯである式ＩＩの化合物では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択され；添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０２０５】
１つの好ましい実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯであり、Ｒ１が上の段落で記載されるとおりであり、添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；添え字ｍが、０〜２の整数である、式ＩＩの化合物を提供する。
【０２０６】
式ＩＩの好ましい別の化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり；ＤがＯ、ＳまたはＮＲ８である化合物を提供する。
【０２０７】
式ＩＩのさらに好ましい化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり；ＤがＯである化合物を提供する。
【０２０８】
Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり；ＤがＯである式ＩＩの化合物の場合、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｍは、０〜２の整数である。好ましいＲ７基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環ヘテロアリール基からなる群より選択される。さらに好ましいＲ７基は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐは、１〜２の整数である。
【０２０９】
式ＩＩでは、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり、ＤがＯである場合、好ましい化合物は、Ｒ７基が、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｍが、０〜２の整数であり、Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが、０〜２の整数である化合物である。好ましいＲ７基は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環ヘテロアリール基からなる群より選択される。さらに好ましいＲ７基は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐは、１〜２の整数である。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり、ＤがＯであり、Ｒ７基が、上述のメンバーであり、Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、式ＩＩの化合物を提供する。好ましいＲ１基は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａからなる群より選択され、Ｘ１が結合である化合物である。
【０２１１】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣであり、ＤがＯであり、ＸがＳであり、ＹがＣであり、ＺがＮであり；Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される化合物である。
【０２１２】
１つの局面では、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。この方法は、治療の必要な被験体に、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を含む。
【０２１３】
本発明の別の局面は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、インスリン産生を刺激する方法を提供する。１つの局面では、膵臓のβ細胞が刺激され、インスリンを産生する。
【０２１４】
本発明のさらに別の局面は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、グルコース依存性のインスリン分泌を刺激する方法を提供する。１つの局面では、膵臓のβ細胞が刺激され、インスリンを産生する。
【０２１５】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。この方法は、さらに、本発明の化合物を投与する前後に、血中グルコース濃度を測定する工程を含む。血中グルコース濃度は、血液サンプルまたは尿サンプルから血中グルコースを測定する、多くの市販のグルコースモニタリングデバイスによって容易に測定できる。血中グルコースは、血液サンプルまたは尿サンプルを必要としない市販の血糖計で測定することもできる。生物学に関する実施例５は、グルコース濃度の測定方法を提供する。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。この方法は、さらに、本発明の化合物を投与する前後に、血中トリグリセリドレベルを測定する工程を含む。血中トリグリセリドレベルは、血液サンプルから血中トリグリセリドレベルを測定する、多くの市販のデバイスによって容易に測定できる。生物学に関する実施例６は、トリグリセリド濃度の測定方法を提供する。
【０２１７】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者には有名な多くの様式で調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、以下に概要を示した方法または実施例に記載される方法に限定されるものではない。個々の化合物は、種々の官能基に適応するために条件を操作する必要がある場合があり、適切な保護基を使用する必要がある場合もある。必要な場合、シリカゲルカラムを用いて適切な有機溶媒系で溶出させて精製してもよい。さらに、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を利用してもよい。
【０２１８】
本発明の１つの局面は、ＧＰＲ１１９を発現する細胞での環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度を高める方法を提供する。この方法は、ＧＰＲ１１９を発現する細胞を、本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む。環状ＡＭＰの濃度は、本明細書に開示した方法によって決定される。ＧＰＲ１１９を発現する好ましい細胞は、膵臓細胞、島細胞、ベータ細胞、腸内分泌細胞およびＬ細胞またはＫ細胞である。
【０２１９】
式Ｉの所定のチアゾール化合物は、一般的にスキーム１に概要を記載した方法を用いて調製することができる。
【０２２０】
【化７】
0005455645.tif 000011
スキーム１によれば、チオアミドをクロロメチルケトンと縮合させ、適切なチアゾール中間体を得ることができる。Ｒ１基およびＲ２基の操作は、以下の実施例に記載されるように行うことができる。
【０２２１】
同様に、式Ｉのオキサジアゾール化合物は、一般的にスキーム２に概要を記載した方法を用いて調製することができる。
【０２２２】
【化８】
0005455645.tif 000012
ここで、Ｋ２ＣＯ３存在下、適切なニトリルをＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌで処理し（工程１）、Ｎ−ヒドロキシアミジンを得て、例えば、Ｒ２ＣＯＯＨ、クロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンを用い、この物質をオキサジアゾール化合物に変換することができる。上述のように、Ｒ１基およびＲ２基の操作は、以下の実施例に記載されるように行うことができる。
【０２２３】
（組成物および治療方法）
本発明によれば、治療的に有効量の式Ｉの化合物を、ＩＩ型糖尿病の治療および／または血漿グルコース濃度の低下に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができる。さらに、治療的に有効量の式Ｉの化合物を、要素として糖尿病を含む他の徴候（例えば、メタボリック症候群を含む）の治療に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができ、インスリン産生が高まると改善可能な徴候（例えば、Ｉ型糖尿病の初期段階）の治療に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができる。
【０２２４】
本発明の組成物は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩または加水分解可能な前駆体を含んでもよい。一般的に、上述の化合物を、治療的に有効な量で適切な担体または賦形剤と混合する。「治療的に有効な投薬量」、「治療的に有効量」、またはほぼ同じ意味の「薬理学的に許容される投薬量」または「薬理学的に許容される量」とは、所望の結果を達成する（ＩＩ型糖尿病の症状または合併症を改善する）のに充分な、本発明の化合物および医薬的に許容される担体の量を意味する。
【０２２５】
本発明の方法で使用する式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、治療のために投与する種々の処方物に組み込むことができる。さらに特定的には、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に配合することができ、固体形態、半固体形態、液体形態または気体形態の製剤（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤およびエアロゾル）に配合することができる。このように、化合物の投与は、経口投与、口腔内投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与および／または気管内投与を含む種々の様式で達成することができる。さらに、デポー製剤または徐放性処方物で、化合物を全身ではなく局所的に投与することもできる。さらに、上述の化合物をリポソームで投与してもよい。
【０２２６】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤および担体とともに配合し、圧縮して錠剤にするか、または簡便な経口投与のためにエリキシル剤または溶液として処方化するか、または筋肉内または静脈内に投与してもよい。上述の化合物を経皮投与してもよく、徐放性形態などとして処方かしてもよい。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、単独で投与してもよく、互いに組み合わせて投与してもよく、または他の既知の化合物と組み合わせて使用してもよい（以下の「組み合わせ治療」を参照）。
【０２２７】
本発明で使用するのに適した処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）ペンシルバニア州フィラデルフィア、第１７版）に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。さらに、薬物送達方法の簡単な総説としては、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３（本明細書に参考として組み込まれる）を参照。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に既知の様式で（すなわち、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠製造プロセス、微粉化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって）製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単に一例であり、いかなる様式にも限定するものではない。
【０２２８】
注射液の場合、化合物を水系溶媒または非水系溶媒（例えば、植物油または他の類似油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル）に溶解し、懸濁するか、または乳化することによって、化合物を製剤に処方化することができ、所望な場合、従来の添加剤（例えば、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤）を加えてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性のバッファ、例えば、Ｈａｎｋｓ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩水に配合してもよい。経粘膜投与の場合、通過させる障壁に適した浸透剤を処方物に使用してもよい。このような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。
【０２２９】
経口投与の場合、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と混合することによって、簡単に処方化することができる。このような担体は、治療対象の患者が経口摂取するために、化合物を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などに配合することができる。経口用途の医薬製剤は、化合物と固体賦形剤とを混合し、場合により、得られた混合物を微粉化し、顆粒混合物を加工し、所望な場合、適切な補助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、フィラー（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン）である。所望な場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を加えてもよい。
【０２３０】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、この溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。判別のため、または活性化合物の投薬量の組み合わせが異なることを知らせるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料を加えてもよい。
【０２３１】
経口使用可能な医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、およびゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造する軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、フィラー（例えば、ラクトース）、バインダー（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と組み合わせて含有し、場合により、安定化剤を含有してもよい。軟質カプセルの場合、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用のあらゆる処方物は、経口投与に適した投薬形態であるべきである。
【０２３２】
口腔投与の場合、組成物は、従来の様式で処方された、錠剤または薬用キャンデーの形態であってもよい。
【０２３３】
吸入投与の場合、本発明にしたがって使用する化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を用い、加圧パックまたはネブライザからエアロゾルスプレーの形態で、または噴射剤を使わず、乾燥粉末吸入器によって簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するようにバルブを合わせることによって決定することができる。吸入器または注入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物と、適切な粉末基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有するように処方化してもよい。
【０２３４】
上述の化合物を、注射（例えばボーラス注射）または連続的な注入によって非経口投与するために処方化してもよい。注射用処方物は、単位投薬形態（例えば、アンプル）であってもよいし、防腐剤を加え、複数回投与用容器に入っていてもよい。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方化剤を含有してもよい。
【０２３５】
非経口投与用の医薬処方物は、活性化合物を水溶性形態にした水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射用懸濁物として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えばゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはリポソームが挙げられる。水溶性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を上げる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストラン）を含有してもよい。場合により、懸濁物は、適切な安定化剤または化合物の溶解性を高め、高濃度溶液を調製可能な薬剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構築するための粉末形態であってもよい。
【０２３６】
上述の化合物は、例えば、従来の坐剤基剤（例えば、ココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド、これらはすべて体温で溶解し、室温では固体である）を含有する直腸組成物（例えば、坐剤または停留浣腸）に処方化してもよい。
【０２３７】
上に記載した処方物に加え、化合物を、デポー製剤として処方化してもよい。このような長期にわたって作用する処方物は、移植によって投与してもよく（例えば皮下投与または筋肉内投与）、または、筋肉注射によって投与してもよい。したがって、例えば、上述の化合物を、適切なポリマー物質または疎水性物質とともに（例えば、許容される油のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂とともに配合してもよく、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として配合してもよい。
【０２３８】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系を利用してもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物を送達するビヒクルまたは担体の周知の例である。現時点で好ましい実施形態では、長期間循環するもの（すなわちステルスリポソーム）を使用してもよい。このようなリポソームは、一般的に、Ｗｏｏｄｌｅら、米国特許第５，０１３，５５６号に記載されている。さらに、本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号および同第４，００８，７１９号に記載されるような、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与してもよい。
【０２３９】
毒性が強いという問題はあるが、特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）を使用してもよい。さらに、上述の化合物を、徐放性システム（例えば、治療薬剤を含有する疎水性固体ポリマーの半透過性マトリックス）で投与してもよい。種々の徐放性物質が確立されており、当該技術分野で周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存し、化合物を数時間〜１００日間にわたって放出することが可能である。
【０２４０】
さらに、医薬組成物は、固体状態またはゲル状態の担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えばポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０２４１】
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、活性成分を治療的に有効量含有する組成物を含む。もちろん、組成物の投与量は、治療対象の被験体、被験体の体重、疾患の重篤度、投与様式および主治医の判断によって変わる。有効量の決定は、特に、本明細書の詳細な開示を鑑みれば、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０２４２】
本発明の方法で使用する任意の化合物で、治療的に有効な投薬量は、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体へのマイクロドージングによって最初に概算することができる。
【０２４３】
さらに、本明細書で記載の化合物の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物を用いた標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集合の５０％が死亡する投薬量）およびＥＤ５０（集合の５０％に治療的に有効な投薬量）を決定することによって、決定することができる。毒性がある投薬量と治療効果のある投薬量との投薬比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率であらわすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを使用し、ヒトで使用しても毒性のない投薬範囲で処方化することができる。上述の化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性がなく、ＥＤ５０を含む血中濃度範囲内の量である。投薬量は、使用する投薬形態および使用する投与経路に基づいて、この範囲内で変えてもよい。実際の処方物、投与経路および投薬量は、患者の状態を鑑みて、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章を参照）。
【０２４４】
担体物質と組み合わせて単位投薬形態を製造することが可能な活性化合物の量は、治療対象の疾患、哺乳動物の種類および特定の投与態様によって変わる。しかし、一般的なガイドとして、本発明の化合物の適切な単位投薬量は、例えば、好ましくは、活性化合物を０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含むものである。好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。さらに好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約２０ｍｇである。このような単位投薬量は、１日に１回以上、例えば、２回、３回、４回、５回または６回投与されてもよいが、好ましくは、１日に１回または２回であり、７０ｋｇの成人の合計投薬量は、投与あたり、０．００１〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。好ましい投薬量は、投与あたり、０．０１〜約１．５ｍｇ／ｋｇ被験体体重であり、このような治療は、数週間または数ヶ月続いてもよく、ある場合には、数年続いてもよい。しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬量は、当業者が充分に理解しているように、使用する特定の化合物の活性、治療対象の個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄速度、すでに投与している他の薬物、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって変わることが理解される。
【０２４５】
典型的な投薬量は、１ｍｇ〜約２０ｍｇの錠剤を１日に１回、または１日に複数回、または活性成分の含有量が比例して高い徐放性カプセルまたは徐放性錠剤を１日に１回であってもよい。徐放性の効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって得ることができ、浸透圧でゆっくりと放出するカプセルによって得ることができ、または他の既知の制御放出様式で得ることができる。
【０２４６】
当業者にとって明らかなように、ある場合には、この範囲からはずれる投薬量を使用する必要がある場合もある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、どのように、いつ頃中断するか、調節するか、または中止するかがわかっていることを注記しておく。
【０２４７】
（組み合わせ治療）
上述のように、本発明の化合物は、ある場合には、所望の効果をもたらす他の治療薬剤と組み合わせて使用する。追加薬剤の選択は、大部分は、所望の標的となる治療に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｎら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４、Ｈａｆｆｎｅｒ  Ｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８、およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９７）、第５巻、Ｎｏ．４を参照）。多くの研究によって、経口薬剤との組み合わせ治療の利点が観察されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ  Ｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２、Ｂａｒｄｉｎ
ＣＷ（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、モントリオール州セントルイス、１９９７）、Ｃｈｉａｓｓｏｎ  Ｊら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５、ＣｏｎｉｆｆＲら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６、ＣｏｎｉｆｆＲら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１、およびＩｗａｍｏｔｏ  Ｙら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３  ３６５−３７０、Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ  Ｐ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを参照）。これらの研究から、糖尿病の調整は、治療計画に第２の薬剤を加えることによって、さらに改良できることが示されている。組み合わせ治療としては、式Ｉまたは式ＩＩの一般式を有する化合物と、１つ以上の追加活性薬剤とを含有する１個の医薬投薬処方物を投与すること、および、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれぞれの活性薬剤と別個の医薬投薬処方物で投与することが挙げられる。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する経口用の単一投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル）をヒト被験体に投与してもよく、または、それぞれの薬剤を別個の経口用投薬処方物で投与してもよい。別個の投薬処方物を用いる場合、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、１つ以上の追加活性薬剤とを、本質的に同じときに（すなわち、同時に）投与してもよく、または別個のずらした時間帯に（すなわち、順に）投与してもよい。組み合わせ治療は、これら全ての治療計画を含むと理解される。
【０２４８】
組み合わせ治療の例は、糖尿病を調整する（糖尿病に関連する症状または合併症の発症を予防する、または糖尿病および関連する症状、合併症および障害を治療する、予防する、または発症リスクを減らす）治療であってもよく、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、例えば、ビグアニド（例えばメトホルミン）；チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン）；ジペプチジル−ペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ−ＩＶ」）阻害剤（例えば、ビルダグリプチンおよびシタグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド）（またはＧＬＰ−１模倣物）；ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその結合硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース）；スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピザイド）；プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）；他のインスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド）；インスリン（またはインスリン模倣物）；グルカゴン受容体アンタゴニスト；胃抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ模倣物；および肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および／またはメタボリック症候群を治療するための、以下の記載する活性薬剤と組み合わせて有効に使用することができる。
【０２４９】
組み合わせ治療の別の例は、肥満または肥満に関連する障害を治療する治療であってもよく、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテラミン；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；フェンテラミン、β−３アドレナリン受容体アゴニスト薬剤；シブトラミン；胃腸リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）；およびレプチンと組み合わせて有効に使用することができる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物と組み合わせて有効に使用可能な肥満または肥満に関連する障害の治療に使用する他の薬剤は、例えば、カンナビノイド−１（「ＣＢ−１」）受容体アンタゴニスト（例えばリモナバン）；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；神経ペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシトキニン；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；メラニン細胞刺激ホルモン；副腎皮質刺激ホルモン放出因子；ガラニン；およびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。
【０２５０】
組み合わせ治療のさらに別の例は、脂質異常症を調整する（脂質異常症および関連する合併症を治療する）治療であってもよく、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ）；コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）；胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチポールまたはコレスチラミン）；ニコチン酸；プロブコール；βカロチン；ビタミンＥ；またはビタミンＣと組み合わせて有効に使用することができる。
【０２５１】
組み合わせ治療のさらなる例は、アテローム性動脈硬化症を調整する治療であってもよく、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１つ以上の以下の活性薬剤と組み合わせて投与される。抗脂質異常症薬剤；血漿ＨＤＬを上昇させる薬剤；抗高コレステロール血症剤、例えば、コレステロール生合成阻害剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも呼ばれる、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても知られる）；アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、メリナミド；プロブコール；ニコチン酸およびニコチン酸塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール；胆汁酸抑制剤アニオン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ＬＤＬ受容体誘発剤；フィブラート、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびその医薬的に許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られる）；抗酸化ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＥおよびβカロチン；β遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；および血小板凝集阻害剤、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリン。上述のように、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１つ以上の追加活性薬剤と組み合わせて、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）およびアスピリンとを組み合わせて、または式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬とを組み合わせて投与してもよい。
【０２５２】
さらに、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、抗脂質異常症薬剤；血漿ＨＤＬを上昇させる薬剤；抗高コレステロール血症剤、例えば、コレステロール生合成阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても知られる）；アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびニコチン酸塩；ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；二重ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸抑制剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発剤；クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６およびその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；β遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェンテラミン、β−３アドレナリン受容体アゴニスト；スルホニルウレア、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質およびインスリンからなる群より選択される、治療的に有効量の１つ以上の活性薬剤とを一緒に使用し、上述の治療に有用な医薬組成物を調製してもよい。
【０２５３】
組み合わせ治療のさらなる例は、メタボリック症候群を調整する（またはメタボリック症候群および関連する症状、合併症および障害を治療する）治療であってもよく、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および／またはこれらの関連する症状、合併症および障害を調整または治療するために、例えば、上述の活性薬剤と組み合わせて有効に使用することができる。
【０２５４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ハロフェン酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ハロフェン酸エステル、またはハロフェン酸の別のプロドラッグ、好ましくは、（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸  ２−アセチルアミノエチルエステル（メタグリダセン）と組み合わせて投与することができる。
【０２５５】
（診断および／または画像化の方法）
本発明の化合物は、診断および／または画像化にも有用である。薬剤が生体内でどのように分布しているかを評価するために、多くの直接的な方法（例えば、磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）、陽電子放出断層撮影法（「ＰＥＴ」）、単光子放出コンピュータ断層撮影（「ＳＰＥＣＴ」））が利用可能である。これらの方法は、それぞれ、化合物に、適切な核特性を有する原子が含まれていれば、化合物の体内分布を検出することができる。ＭＲＩは、常時性核種を検出し、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、放射性核種が崩壊するときの粒子の発光を検出する。
【０２５６】
ほとんどの治療薬剤は、修飾しなければ上述の技術で検出することができない。したがって、ＰＥＴの場合、陽電子を放出する適切な放射性核種を組み込むことが必要である。治療薬剤を標識化するのに適する、陽電子を放出する同位体は比較的少ない。炭素同位体である１１Ｃは、ＰＥＴで使用されるが、半減期が２０．５分と短い。したがって、合成する設備と使用する設備は、典型的には、前駆体である１１Ｃ出発物質を生成するサイクロトロンの近くに設置する。他の同位体は、さらに半減期が短い。１３Ｎの半減期は１０分であり、１５Ｏの半減期は、さらに短く、２分である。しかし、これらの物質の発光は、１１Ｃの発光よりもエネルギーが高く、これらの同位体を用いてＰＥＴ試験を行っている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ、１９９２、ＫＦ  Ｈｕｂｎｅｒら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２を参照）。別の有用な同位体である１８Ｆは、半減期が１１０分である。この半減期は、放射能標識されたトレーサに組み込み、精製し、ヒト被験体または動物被験体に投与するのに充分な時間である。１８Ｆ標識された化合物を、糖代謝試験および脳活性に関連するグルコース取り込み量の局在判断に使用する。例えば、１８Ｆ−Ｌ−フルオロドーパおよび他のドーパミン受容体アナログは、ドーパミン受容体分布をマッピングするのにも使用する。
【０２５７】
ＳＰＥＣＴ画像化は、高エネルギーの光子を発光する同位体トレーサ（γ−エミッタ）を利用する。有用な同位体の範囲はＰＥＴよりも大きいが、ＳＰＥＣＴの三次元解像度は低い。それにもかかわらず、ＳＰＥＣＴは、アナログ結合、局在判断および排泄速度に関する臨床的に有意な情報を得るのに広範囲に使用される。ＳＰＥＣＴ画像化の有用な同位体は、１２３Ｉであり、これは半減期が１３．３時間のγ−エミッタである。１２３Ｉで標識化した化合物は、製造箇所から約１０００マイルまで運搬することができ、またはその場で合成するために、同位体自身を運搬することができる。同位体の発光の８５％が１５９ＫｅＶ光子であり、現在使用されているＳＰＥＣＴ装置で簡単に測定できる。他のハロゲン同位体は、ＰＥＴ画像化またはＳＰＥＣＴ画像化に役立ち、または従来のトレーサ標識に役立つ。これらの同位体としては、有用な半減期および発光特性を示す、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。一般的に、任意のハロゲン部分を所望の同位体に置換するための化学的手段がある。したがって、当業者が使用するために、記載の化合物の任意のハロゲン化ホモログ（安定な同位体ハロゲンホモログを含む）の生化学的活性または生理活性を利用することができる。
【０２５８】
本発明の内容から、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選択される疾患または状態を診断する方法が提供される。この方法は、
（ａ）上述の疾患または状態に罹った被験体またはそのリスクがある被験体に、本発明の同位体標識された化合物を画像化可能な量投与する工程と、
（ｂ）被験体を画像化し、膵臓β細胞または島の内分泌細胞の数、重量または容積を決定するか、または膵臓β細胞または島の内分泌細胞の機能を評価する工程とを含む。
【０２５９】
好ましくは、上述の化合物は、１１Ｃまたは１４Ｃで標識されている。他の好ましい実施形態では、画像化は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで行う。
【０２６０】
（キット）
さらに、本発明は、単位投薬量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、経口用または注射用の投薬量で含むキットを提供する。単位投薬量を含有する容器に加え、ＩＩ型糖尿病、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化およびメタボリック症候群、および／またはそれぞれの関連する症状、合併症および障害を治療する薬剤の用途および付随する利益を記載したパッケージ情報添付物も含有する。好ましい化合物および単位投薬量は、本明細書に記載したとおりである。
【０２６１】
上述の組成物、方法およびキットの場合、それぞれの用途に好ましい化合物が、上に好ましいと記載した化合物であることを当業者は理解する。さらに、組成物、方法およびキットにするのにさらに好ましい化合物は、以下の非限定例に記載した化合物である。
【実施例】
【０２６２】
（実験の章）
一般的な方法：水分および／または酸素に感受性の高い物質を含む全ての操作は、あらかじめ乾燥したガラス器具中で、乾燥窒素雰囲気下で行った。他の意味であると言及されていない限り、材料は商業的な供給業者から得て、さらに精製することなく使用した。
【０２６３】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａのプロトコル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）４３、２９２３）にしたがって、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０〜４００メッシュ）で行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入した、あらかじめコーティングされたプレート（シリカゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いて行い、スポットは、紫外線を照射し、適切な染色試薬を用いて視覚化した。
【０２６４】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分析計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残った溶媒のシグナルを用い（ＣＨＣｌ３＝δ  ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ  ２．５０）、ＴＭＳからどれだけ低磁場にあるかをパーツパーミリオン（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）であらわす。１Ｈ  ＮＭＲの情報を、以下のフォーマットで表形式にする。プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、カップリング定数（Ｊ、単位はＨｚ）、ある場合には、位置のアサインメント。正しいシグナル多重度が解像できない場合には、前にａｐｐを付けることがあり、問題のシグナルがブロードになっている場合には、ｂｒで示す。
【０２６５】
（中間体１：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０２６６】
【化９】
0005455645.tif 000013
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を、５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０２６７】
【化１０】
0005455645.tif 000014
（中間体２：２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−５−エチル−ピリミジンの調製）
【０２６８】
【化１１】
0005455645.tif 000015
上述の中間体１に類似した様式で、中間体２を調製した。
【０２６９】
【化１２】
0005455645.tif 000016
（中間体３：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７０】
【化１３】
0005455645.tif 000017
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１０ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下で全ての溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０２７１】
（中間体４：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７２】
【化１４】
0005455645.tif 000018
上述の中間体３に類似した様式で、中間体４を調製した。
【０２７３】
【化１５】
0005455645.tif 000019
（中間体５：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７４】
【化１６】
0005455645.tif 000020
上述の中間体３に類似した様式で、中間体５を調製した。
【０２７５】
（中間体６：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７６】
【化１７】
0005455645.tif 000021
上述の中間体３に類似した様式で、中間体６を調製した。
【０２７７】
（中間体７：４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７８】
【化１８】
0005455645.tif 000022
上述の中間体３に類似した様式で、中間体７を調製した。
【０２７９】
（中間体８：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８０】
【化１９】
0005455645.tif 000023
上述の中間体３に類似した様式で、中間体８を調製した。
【０２８１】
（中間体９：４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８２】
【化２０】
0005455645.tif 000024
上述の中間体３に類似した様式で、中間体９を調製した。
【０２８３】
（中間体１０：（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミンの調製）
【０２８４】
【化２１】
0005455645.tif 000025
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１０を調製した。
【０２８５】
（中間体１１：４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８６】
【化２２】
0005455645.tif 000026
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１１を調製した。
【０２８７】
（中間体１２：４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８８】
【化２３】
0005455645.tif 000027
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１２を調製した。
【０２８９】
（中間体１３：４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２９０】
【化２４】
0005455645.tif 000028
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１３を調製した。
【０２９１】
（中間体１４：４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０２９２】
【化２５】
0005455645.tif 000029
４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール（ｗｘａｚｏｌ）−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６／０１３５５０１  Ａ１号にしたがって合成した４−（４−エトキシカルボニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元して得た）、ＴｓＣｌ（８１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７５２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で混合し、室温で５時間攪拌した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０２９３】
【化２６】
0005455645.tif 000030
（中間体１５：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２９４】
【化２７】
0005455645.tif 000031
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１５を調製した。
【０２９５】
（中間体１６：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２９６】
【化２８】
0005455645.tif 000032
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１６を調製した。
【０２９７】
（中間体１７：５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジンの調製）
【０２９８】
【化２９】
0005455645.tif 000033
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１７を調製した。
【０２９９】
（中間体１８：（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミンの調製）
【０３００】
【化３０】
0005455645.tif 000034
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１８を調製した。
【０３０１】
（中間体１９：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３０２】
【化３１】
0005455645.tif 000035
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１９を調製した。
【０３０３】
（中間体２０：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリンの調製）
【０３０４】
【化３２】
0005455645.tif 000036
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２０を調製した。
【０３０５】
（中間体２１：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリンの調製）
【０３０６】
【化３３】
0005455645.tif 000037
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２１を調製した。
【０３０７】
（中間体２２：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０３０８】
【化３４】
0005455645.tif 000038
上述の中間体１に類似した様式で、中間体２２を調製した。
【０３０９】
（中間体２３：３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３１０】
【化３５】
0005455645.tif 000039
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２３を調製した。
【０３１１】
（中間体２４：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジンの調製）
【０３１２】
【化３６】
0005455645.tif 000040
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２４を調製した。
【０３１３】
（中間体２５：４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３１４】
【化３７】
0005455645.tif 000041
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２５を調製した。
【０３１５】
（実施例１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１６】
【化３８】
0005455645.tif 000042
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、４６３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）中で混合し、還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０３１７】
【化３９】
0005455645.tif 000043
実施例２〜１９の化合物は、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）、４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）から合成するか、または実施例１に記載した方法と類似の様式で、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンを用いて合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０３１８】
（実施例２）
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１９】
【化４０】
0005455645.tif 000044
（実施例３）
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２０】
【化４１】
0005455645.tif 000045
（実施例４）
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２１】
【化４２】
0005455645.tif 000046
（実施例５）
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２２】
【化４３】
0005455645.tif 000047
（実施例６）
４−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２３】
【化４４】
0005455645.tif 000048
（実施例７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２４】
【化４５】
0005455645.tif 000049
【０３２５】
【化４６】
0005455645.tif 000050
（実施例８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２６】
【化４７】
0005455645.tif 000051
（実施例９）
４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
【０３２７】
【化４８】
0005455645.tif 000052
（実施例１０）
２−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０３２８】
【化４９】
0005455645.tif 000053
（実施例１１）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３２９】
【化５０】
0005455645.tif 000054
（実施例１２）
５−エチル−２−（４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３３０】
【化５１】
0005455645.tif 000055
（実施例１３）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３３１】
【化５２】
0005455645.tif 000056
（実施例１４）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３３２】
【化５３】
0005455645.tif 000057
（実施例１５）
６−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン
【０３３３】
【化５４】
0005455645.tif 000058
（実施例１６）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３３４】
【化５５】
0005455645.tif 000059
（実施例１７）
４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３５】
【化５６】
0005455645.tif 000060
（実施例１８）
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３６】
【化５７】
0005455645.tif 000061
（実施例１９）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３７】
【化５８】
0005455645.tif 000062
【０３３８】
【化５９】
0005455645.tif 000063
（実施例２０）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３３９】
【化６０】
0005455645.tif 000064
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１６）のＤＣＭ溶液に、室温で、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２当量）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、反応混合物に３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１当量）をさらに加えた。反応物を室温でさらに４時間攪拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０３４０】
【化６１】
0005455645.tif 000065
（実施例２１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４１】
【化６２】
0005455645.tif 000066
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８、０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（０．１１ｇｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０３４２】
【化６３】
0005455645.tif 000067
（実施例２２）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３４３】
【化６４】
0005455645.tif 000068
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンのＨＣｌ塩（中間体３、４３ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ３ｍＬを加え、次いでクロロギ酸イソプロピル（１．０Ｍトルエン溶液、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０−７０％）を用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０３４４】
【化６５】
0005455645.tif 000069
実施例２３〜４６の化合物は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバミルまたはイソシアネートとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０３４５】
（実施例２３）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３４６】
【化６６】
0005455645.tif 000070
（実施例２４）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０３４７】
【化６７】
0005455645.tif 000071
（実施例２５）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アダマンタン−１−イルエステル
【０３４８】
【化６８】
0005455645.tif 000072
【０３４９】
【化６９】
0005455645.tif 000073
（実施例２６）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０３５０】
【化７０】
0005455645.tif 000074
（実施例２７）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル
【０３５１】
【化７１】
0005455645.tif 000075
（実施例２８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル
【０３５２】
【化７２】
0005455645.tif 000076
【０３５３】
【化７３】
0005455645.tif 000077
（実施例２９）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ナフタレン−１−イルエステル
【０３５４】
【化７４】
0005455645.tif 000078
（実施例３０）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０３５５】
【化７５】
0005455645.tif 000079
（実施例３１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル
【０３５６】
【化７６】
0005455645.tif 000080
（実施例３２）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル
【０３５７】
【化７７】
0005455645.tif 000081
（実施例３３）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
【０３５８】
【化７８】
0005455645.tif 000082
【０３５９】
【化７９】
0005455645.tif 000083
（実施例３４）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０３６０】
【化８０】
0005455645.tif 000084
（実施例３５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
【０３６１】
【化８１】
0005455645.tif 000085
（実施例３６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エチル−ヘキシルエステル
【０３６２】
【化８２】
0005455645.tif 000086
（実施例３７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル
【０３６３】
【化８３】
0005455645.tif 000087
（実施例３８）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
【０３６４】
【化８４】
0005455645.tif 000088
（実施例３９）
アダマンタン−１−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０３６５】
【化８５】
0005455645.tif 000089
（実施例４０）
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
【０３６６】
【化８６】
0005455645.tif 000090
【０３６７】
【化８７】
0005455645.tif 000091
（実施例４１）
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
【０３６８】
【化８８】
0005455645.tif 000092
（実施例４２）
オキソ−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
【０３６９】
【化８９】
0005455645.tif 000093
（実施例４３）
３−オキソ−３−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０３７０】
【化９０】
0005455645.tif 000094
（実施例４４）
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０３７１】
【化９１】
0005455645.tif 000095
（実施例４５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【０３７２】
【化９２】
0005455645.tif 000096
（実施例４６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０３７３】
【化９３】
0005455645.tif 000097
（実施例４７）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３７４】
【化９４】
0005455645.tif 000098
４−［４−（４−メチルスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３０ｍｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、４当量）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（６０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を得た。
【０３７５】
【化９５】
0005455645.tif 000099
実施例４８〜７７の化合物は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する置換された２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なヘテロ環とから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０３７６】
（実施例４８）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メトキシ−ピリミジン
【０３７７】
【化９６】
0005455645.tif 000100
（実施例４９）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０３７８】
【化９７】
0005455645.tif 000101
（実施例５０）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン
【０３７９】
【化９８】
0005455645.tif 000102
（実施例５１）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８０】
【化９９】
0005455645.tif 000103
（実施例５２）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８１】
【化１００】
0005455645.tif 000104
（実施例５３）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８２】
【化１０１】
0005455645.tif 000105
（実施例５４）
５−ブロモ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８３】
【化１０２】
0005455645.tif 000106
（実施例５５）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８４】
【化１０３】
0005455645.tif 000107
（実施例５６）
４，５−ジクロロ−２−{４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８５】
【化１０４】
0005455645.tif 000108
（実施例５７）
４−クロロ−５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８６】
【化１０５】
0005455645.tif 000109
（実施例５８）
２−クロロ−５−メチル−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８７】
【化１０６】
0005455645.tif 000110
（実施例５９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８８】
【化１０７】
0005455645.tif 000111
（実施例６０）
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８９】
【化１０８】
0005455645.tif 000112
（実施例６１）
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９０】
【化１０９】
0005455645.tif 000113
（実施例６２）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ペンチル−ピリミジン
【０３９１】
【化１１０】
0005455645.tif 000114
（実施例６３）
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９２】
【化１１１】
0005455645.tif 000115
（実施例６４）
５−ペンチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９３】
【化１１２】
0005455645.tif 000116
（実施例６５）
５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９４】
【化１１３】
0005455645.tif 000117
（実施例６６）
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９５】
【化１１４】
0005455645.tif 000118
（実施例６７）
５−プロピル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９６】
【化１１５】
0005455645.tif 000119
（実施例６８）
５−メトキシ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３９７】
【化１１６】
0005455645.tif 000120
（実施例６９）
５’−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジニル
【０３９８】
【化１１７】
0005455645.tif 000121
（実施例７０）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’，６”−ビス−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，２”］ターピリジン
【０３９９】
【化１１８】
0005455645.tif 000122
【０４００】
【化１１９】
0005455645.tif 000123
（実施例７１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０４０１】
【化１２０】
0005455645.tif 000124
（実施例７２）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボアルデヒド
【０４０２】
【化１２１】
0005455645.tif 000125
（実施例７３）
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０４０３】
【化１２２】
0005455645.tif 000126
（実施例７４）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾオキサゾール
【０４０４】
【化１２３】
0005455645.tif 000127
（実施例７５）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０４０５】
【化１２４】
0005455645.tif 000128
【０４０６】
【化１２５】
0005455645.tif 000129
（実施例７６）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４０７】
【化１２６】
0005455645.tif 000130
（実施例７７）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４０８】
【化１２７】
0005455645.tif 000131
（実施例７８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０９】
【化１２８】
0005455645.tif 000132
工程１：４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１０】
【化１２９】
0005455645.tif 000133
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＭｅＩ（５．７ｇ）を加えた。反応混合物を０℃に２時間保持し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４１１】
工程２：４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１２】
【化１３０】
0005455645.tif 000134
４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４１３】
工程３：４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１４】
【化１３１】
0005455645.tif 000135
４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４１５】
工程４：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１６】
【化１３２】
0005455645.tif 000136
４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を加熱して３時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４１７】
工程５：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１８】
【化１３３】
0005455645.tif 000137
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に２時間保持し、ＥｔＯＨを加えて反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４１９】
工程６：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１３４】
0005455645.tif 000138
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４２１】
工程７：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２２】
【化１３５】
0005455645.tif 000139
４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中で混合し、４０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０４２３】
【化１３６】
0005455645.tif 000140
（実施例７９）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２４】
【化１３７】
0005455645.tif 000141
４−（４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４２５】
【化１３８】
0005455645.tif 000142
（実施例８０）
４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２６】
【化１３９】
0005455645.tif 000143
工程１：４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２７】
【化１４０】
0005455645.tif 000144
４−（４−ホルミル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＩ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４２８】
工程２：４−{４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２９】
【化１４１】
0005455645.tif 000145
４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４３０】
【化１４２】
0005455645.tif 000146
（実施例８１）
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３１】
【化１４３】
0005455645.tif 000147
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン
【０４３２】
【化１４４】
0005455645.tif 000148
（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトニトリル（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と混合し、これに塩酸ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４３３】
工程２：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３４】
【化１４５】
0005455645.tif 000149
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物にＮ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４３５】
【化１４６】
0005455645.tif 000150
（実施例８２）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３６】
【化１４７】
0005455645.tif 000151
工程１：  ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３７】
【化１４８】
0005455645.tif 000152
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と混合し、これに塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、室温で冷却し、減圧下でエタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４３８】
工程２：４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３９】
【化１４９】
0005455645.tif 000153
ヒドロキシ酢酸（１．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４４０】
工程３：４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４１】
【化１５０】
0005455645.tif 000154
４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４４２】
工程４：４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４３】
【化１５１】
0005455645.tif 000155
４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、５０℃で２時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０４４４】
【化１５２】
0005455645.tif 000156
（実施例８３）
４−（５−ベンジルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４５】
【化１５３】
0005455645.tif 000157
ベンジルオキシ酢酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４４６】
【化１５４】
0005455645.tif 000158
（実施例８４）
５−エチル−２−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４４７】
【化１５５】
0005455645.tif 000159
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８１）を４Ｎ  ＨＣｌでジオキサン中で処理して調製した４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジンの粗ＨＣｌ塩（０．１８ｇ、約０．５ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０４４８】
【化１５６】
0005455645.tif 000160
（実施例８５）
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４９】
【化１５７】
0005455645.tif 000161
工程１：４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール
【０４５０】
【化１５８】
0005455645.tif 000162
４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−フェノール（２．５ｇ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、２．５当量）をアセトン（６０ｍＬ）中で混合し、加熱して４８時間還流させた。冷却した後、固体を濾別した。減圧下で乾燥するまで濾液を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルに再び溶解させた。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０４５１】
工程２：４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５２】
【化１５９】
0005455645.tif 000163
４−（４−メタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール（３．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．３０ｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を泡状物として得た。
【０４５３】
【化１６０】
0005455645.tif 000164
（実施例８６）
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５４】
【化１６１】
0005455645.tif 000165
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８５、６．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（８．４ｇ、２．２当量）を滴下した。得られた溶液を３０分間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）で精製し、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０４５５】
【化１６２】
0005455645.tif 000166
（実施例８７）
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５６】
【化１６３】
0005455645.tif 000167
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８６、５．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．８ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４５７】
【化１６４】
0005455645.tif 000168
（実施例８８）
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５８】
【化１６５】
0005455645.tif 000169
工程１：４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【０４５９】
【化１６６】
0005455645.tif 000170
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８７、４．２４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４６０】
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６１】
【化１６７】
0005455645.tif 000171
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（４．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（１．５５ｇ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、４当量）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液を、密閉加圧管中で１６０℃（油浴の温度）で一晩攪拌した。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４６２】
【化１６８】
0005455645.tif 000172
（実施例８９）
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６３】
【化１６９】
0005455645.tif 000173
工程１：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６４】
【化１７０】
0005455645.tif 000174
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、攪拌し、これに２−ブロモチアゾール（４．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。黄色混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．９ｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物をさらに３０分間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（４５％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を高粘度油状物として得た。
【０４６５】
工程２：４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６６】
【化１７１】
0005455645.tif 000175
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
【０４６７】
工程３：４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６８】
【化１７２】
0005455645.tif 000176
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、攪拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．３３ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（３８３ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物を入れた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、一晩かけて徐々に室温まで加温した。水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（６０％ＥｔＯＡｃ
ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４６９】
工程４：４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７０】
【化１７３】
0005455645.tif 000177
４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２６ｍｇ、１．３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で混合し、これに０℃でＭｓＣｌ（６３１ｍｇ、１．３当量）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【０４７１】
工程５：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７２】
【化１７４】
0005455645.tif 000178
４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（７３１ｍｇ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、１．５当量）をアセトン（３０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、固体をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４７３】
【化１７５】
0005455645.tif 000179
（実施例９０）
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７４】
【化１７６】
0005455645.tif 000180
工程１：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【０４７５】
【化１７７】
0005455645.tif 000181
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９、１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４７６】
工程２：５−エチル−２−［４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７７】
【化１７８】
0005455645.tif 000182
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（４２５ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、４当量）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を、密閉加圧管中で１６０℃（油浴の温度）で一晩攪拌した。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４７８】
【化１７９】
0005455645.tif 000183
（実施例９１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７９】
【化１８０】
0005455645.tif 000184
工程１：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８０】
【化１８１】
0005455645.tif 000185
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４８１】
工程２：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８２】
【化１８２】
0005455645.tif 000186
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、１当量）で処理した。混合物を１時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて反応を停止させた。固体をセライトパッドで濾別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を油状物として得た。
【０４８３】
工程３：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化１８３】
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４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合し、ＭｓＣｌ（２８５□Ｌ、１．３当量）を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を油状物として得た。
【０４８５】
工程４：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化１８４】
0005455645.tif 000188
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（４１７ｍｇ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、２当量）をアセトン（３０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、固体をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０４８７】
【化１８５】
0005455645.tif 000189
（実施例９２）
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【０４８８】
【化１８６】
0005455645.tif 000190
工程１：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
【０４８９】
【化１８７】
0005455645.tif 000191
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９１、４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４９０】
工程２：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【０４９１】
【化１８８】
0005455645.tif 000192
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４ｍＬ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、イソブタンスルホニルクロリド（４１ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、反応溶液をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で直接精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４９２】
【化１８９】
0005455645.tif 000193
（実施例９３）
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９３】
【化１９０】
0005455645.tif 000194
４−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．６ｇ）を加えた。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０４９４】
【化１９１】
0005455645.tif 000195
（実施例９４）
４−｛４−［（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９５】
【化１９２】
0005455645.tif 000196
５−アミノ−２−フルオロピリジン（０．４７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に加えた。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応物を室温で３時間攪拌した。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た。
【０４９６】
【化１９３】
0005455645.tif 000197
（実施例９５）
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【０４９７】
【化１９４】
0005455645.tif 000198
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で混合し、これに臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、室温でさらに４８時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０４９８】
工程２：１−（３−イソプロピル−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０４９９】
【化１９５】
0005455645.tif 000199
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４５０、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（０．１５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ塩化亜鉛のＴＨＦ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。懸濁物を１５分間放置し、白色沈殿を濾過によって集め、４Ｎ  ＨＣｌエタノール溶液および水（１：１）に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。濾液に過剰の炭酸ナトリウムを加え、中和した。過剰分を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０５００】
【化１９６】
0005455645.tif 000200
以下の３実施例は、必要なヒドロキシアミジンおよび４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリルを用い、実施例９５と類似の様式で合成した。
【０５０１】
（実施例９６）
１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５０２】
【化１９７】
0005455645.tif 000201
（実施例９７）
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５０３】
【化１９８】
0005455645.tif 000202
（実施例９８）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
【０５０４】
【化１９９】
0005455645.tif 000203
（実施例９９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【０５０５】
【化２００】
0005455645.tif 000204
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で混合し、これに臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、室温でさらに４８時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０５０６】
工程２：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０５０７】
【化２０１】
0005455645.tif 000205
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのエタノール／水（１：１）溶液に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。濾液に過剰の炭酸ナトリウムを加え、中和した。過剰の炭酸ナトリウムを濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０５０８】
【化２０２】
0005455645.tif 000206
（実施例１００）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキシアミジン
【０５０９】
【化２０３】
0005455645.tif 000207
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（０．１２８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、室温で３時間攪拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、予想生成物を得た。
【０５１０】
【化２０４】
0005455645.tif 000208
（実施例１０１）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１１】
【化２０５】
0005455645.tif 000209
３−チオカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）容器に、１，３−ジクロロアセトン（０．６１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５１２】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１３】
【化２０６】
0005455645.tif 000210
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５１４】
【化２０７】
0005455645.tif 000211
（実施例１０２）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１５】
【化２０８】
0005455645.tif 000212
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１６】
【化２０９】
0005455645.tif 000213
３−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．７６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５１７】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１８】
【化２１０】
0005455645.tif 000214
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（７７５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（４１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１．２５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で混合し、還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５１９】
【化２１１】
0005455645.tif 000215
（実施例１０３）
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
【０５２０】
【化２１２】
0005455645.tif 000216
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０２から）（４１１ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０５２１】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５２２】
【化２１３】
0005455645.tif 000217
１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（工程１から）（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．２３ｍＬ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５２３】
【化２１４】
0005455645.tif 000218
（実施例１０４）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２４】
【化２１５】
0005455645.tif 000219
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２５】
【化２１６】
0005455645.tif 000220
３−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１．６３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（０．７６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５２６】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２７】
【化２１７】
0005455645.tif 000221
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（１５５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合し、還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５２８】
【化２１８】
0005455645.tif 000222
（実施例１０５）
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５２９】
【化２１９】
0005455645.tif 000223
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０５３０】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５３１】
【化２２０】
0005455645.tif 000224
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０７４ｍＬ、２．０当量）およびＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５３２】
【化２２１】
0005455645.tif 000225
【０５３３】
【化２２２】
0005455645.tif 000226
（実施例１０６）
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３４】
【化２２３】
0005455645.tif 000227
ヒドロキシベンジル−４−メチルスルホン（１．７当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（２当量）を一度に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌した。４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）（０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５３５】
【化２２４】
0005455645.tif 000228
（実施例１０７）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン
【０５３６】
【化２２５】
0005455645.tif 000229
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１９２）（１．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３当量）および鉄粉末（３当量）を、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０：２０：１０）に懸濁させ、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を熱いままでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物をＤＭＦおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）で精製し、予想生成物を得た。
【０５３７】
【化２２６】
0005455645.tif 000230
（実施例１０８）
Ｎ−（２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド
【０５３８】
【化２２７】
0005455645.tif 000231
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１０７）（０．３２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２当量）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に供し、予想生成物を得た。
【０５３９】
【化２２８】
0005455645.tif 000232
（実施例１０９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４０】
【化２２９】
0005455645.tif 000233
４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（４当量）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．５当量）を加えた。反応物を室温で５分間攪拌した後、４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミン（１．２当量）を加えた。反応物を一晩攪拌し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）で精製し、予想生成物を得た。
【０５４１】
【化２３０】
0005455645.tif 000234
（実施例１１０）
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４２】
【化２３１】
0005455645.tif 000235
［４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４）（１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２当量）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、反応混合物に３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１当量）をさらに加えた。反応物を室温でさらに４時間攪拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、予想生成物であるスルホンとスルホキシドを得た。
【０５４３】
【化２３２】
0005455645.tif 000236
（実施例１１１）
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４４】
【化２３３】
0005455645.tif 000237
この化合物は、上の実施例の反応混合物から単離した。
【０５４５】
【化２３４】
0005455645.tif 000238
実施例１１２〜１４５は、実施例１に記載した方法と類似の様式で、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）または４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）と、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０５４６】
（実施例１１２）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４７】
【化２３５】
0005455645.tif 000239
（実施例１１３）
４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４８】
【化２３６】
0005455645.tif 000240
（実施例１１４）
４−｛４−［（４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４９】
【化２３７】
0005455645.tif 000241
（実施例１１５）
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０５５０】
【化２３８】
0005455645.tif 000242
【０５５１】
【化２３９】
0005455645.tif 000243
（実施例１１６）
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ホルムアミド
【０５５２】
【化２４０】
0005455645.tif 000244
（実施例１１７）
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０５５３】
【化２４１】
0005455645.tif 000245
（実施例１１８）
４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５４】
【化２４２】
0005455645.tif 000246
（実施例１１９）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５５５】
【化２４３】
0005455645.tif 000247
（実施例１２０）
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０５５６】
【化２４４】
0005455645.tif 000248
【０５５７】
【化２４５】
0005455645.tif 000249
（実施例１２１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５８】
【化２４６】
0005455645.tif 000250
（実施例１２２）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５９】
【化２４７】
0005455645.tif 000251
（実施例１２３）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５６０】
【化２４８】
0005455645.tif 000252
【０５６１】
【化２４９】
0005455645.tif 000253
（実施例１２４）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６２】
【化２５０】
0005455645.tif 000254
（実施例１２５）
４−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６３】
【化２５１】
0005455645.tif 000255
（実施例１２６）
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６４】
【化２５２】
0005455645.tif 000256
（実施例１２７）
４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６５】
【化２５３】
0005455645.tif 000257
（実施例１２８）
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６６】
【化２５４】
0005455645.tif 000258
【０５６７】
【化２５５】
0005455645.tif 000259
（実施例１２９）
４−［４−（４−エトキシカルボニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６８】
【化２５６】
0005455645.tif 000260
（実施例１３０）
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６９】
【化２５７】
0005455645.tif 000261
（実施例１３１）
４−［４−（４−カルボキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７０】
【化２５８】
0005455645.tif 000262
（実施例１３２）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７１】
【化２５９】
0005455645.tif 000263
（実施例１３３）
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７２】
【化２６０】
0005455645.tif 000264
（実施例１３４）
４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７３】
【化２６１】
0005455645.tif 000265
（実施例１３５）
４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７４】
【化２６２】
0005455645.tif 000266
（実施例１３６）
４−［４−（２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７５】
【化２６３】
0005455645.tif 000267
【０５７６】
【化２６４】
0005455645.tif 000268
（実施例１３７）
４−（４−フェノキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７７】
【化２６５】
0005455645.tif 000269
（実施例１３８）
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７８】
【化２６６】
0005455645.tif 000270
（実施例１３９）
４−｛４−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０５７９】
【化２６７】
0005455645.tif 000271
（実施例１４０）
４−［４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８０】
【化２６８】
0005455645.tif 000272
（実施例１４１）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
【０５８１】
【化２６９】
0005455645.tif 000273
（実施例１４２）
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８２】
【化２７０】
0005455645.tif 000274
（実施例１４３）
４−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８３】
【化２７１】
0005455645.tif 000275
（実施例１４４）
３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８４】
【化２７２】
0005455645.tif 000276
（実施例１４５）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８５】
【化２７３】
0005455645.tif 000277
実施例１４６〜１５７は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバミルまたはイソシアネートとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０５８６】
（実施例１４６）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【０５８７】
【化２７４】
0005455645.tif 000278
（実施例１４７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル
【０５８８】
【化２７５】
0005455645.tif 000279
（実施例１４８）
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０５８９】
【化２７６】
0005455645.tif 000280
（実施例１４９）
１−イソプロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５９０】
【化２７７】
0005455645.tif 000281
（実施例１５０）
１−プロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５９１】
【化２７８】
0005455645.tif 000282
（実施例１５１）
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン
【０５９２】
【化２７９】
0005455645.tif 000283
（実施例１５２）
１−ブチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５９３】
【化２８０】
0005455645.tif 000284
（実施例１５３）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン
【０５９４】
【化２８１】
0005455645.tif 000285
（実施例１５４）
１−メタンスルホニル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０５９５】
【化２８２】
0005455645.tif 000286
（実施例１５５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘプチルエステル
【０５９６】
【化２８３】
0005455645.tif 000287
（実施例１５６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
【０５９７】
【化２８４】
0005455645.tif 000288
（実施例１５７）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０５９８】
【化２８５】
0005455645.tif 000289
実施例１５８〜２０５は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なへテロ環とから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０５９９】
（実施例１５８）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６００】
【化２８６】
0005455645.tif 000290
（実施例１５９）
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０６０１】
【化２８７】
0005455645.tif 000291
（実施例１６０）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６０２】
【化２８８】
0005455645.tif 000292
【０６０３】
【化２８９】
0005455645.tif 000293
（実施例１６１）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【０６０４】
【化２９０】
0005455645.tif 000294
（実施例１６２）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピル−ピリミジン
【０６０５】
【化２９１】
0005455645.tif 000295
（実施例１６３）
【０６０６】
【化２９２】
0005455645.tif 000296
【０６０７】
【化２９３】
0005455645.tif 000297
（実施例１６４）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６０８】
【化２９４】
0005455645.tif 000298
（実施例１６５）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６０９】
【化２９５】
0005455645.tif 000299
（実施例１６６）
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６１０】
【化２９６】
0005455645.tif 000300
（実施例１６７）
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６１１】
【化２９７】
0005455645.tif 000301
（実施例１６８）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１２】
【化２９８】
0005455645.tif 000302
【０６１３】
【化２９９】
0005455645.tif 000303
（実施例１６９）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１４】
【化３００】
0005455645.tif 000304
（実施例１７０）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１５】
【化３０１】
0005455645.tif 000305
（実施例１７１）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６１６】
【化３０２】
0005455645.tif 000306
（実施例１７２）
５−デシル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１７】
【化３０３】
0005455645.tif 000307
（実施例１７３）
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【０６１８】
【化３０４】
0005455645.tif 000308
（実施例１７４）
４−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１９】
【化３０５】
0005455645.tif 000309
（実施例１７５）
２−クロロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２０】
【化３０６】
0005455645.tif 000310
（実施例１７６）
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸
【０６２１】
【化３０７】
0005455645.tif 000311
（実施例１７７）
５−クロロ−４，６−ジフルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２２】
【化３０８】
0005455645.tif 000312
（実施例１７８）
４−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２３】
【化３０９】
0005455645.tif 000313
（実施例１７９）
２−フルオロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２４】
【化３１０】
0005455645.tif 000314
（実施例１８０）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０６２５】
【化３１１】
0005455645.tif 000315
（実施例１８１）
４−イミダゾール−１−イル−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２６】
【化３１２】
0005455645.tif 000316
（実施例１８２）
５−エチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２７】
【化３１３】
0005455645.tif 000317
【０６２８】
【化３１４】
0005455645.tif 000318
（実施例１８３）
５−メチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２９】
【化３１５】
0005455645.tif 000319
（実施例１８４）
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６３０】
【化３１６】
0005455645.tif 000320
（実施例１８５）
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６３１】
【化３１７】
0005455645.tif 000321
（実施例１８６）
３−クロロ−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
【０６３２】
【化３１８】
0005455645.tif 000322
（実施例１８７）
２−テトラゾール−１−イル−５−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン
【０６３３】
【化３１９】
0005455645.tif 000323
【０６３４】
【化３２０】
0005455645.tif 000324
（実施例１８８）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン
【０６３５】
【化３２１】
0005455645.tif 000325
（実施例１８９）
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０６３６】
【化３２２】
0005455645.tif 000326
（実施例１９０）
５−ブチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６３７】
【化３２３】
0005455645.tif 000327
（実施例１９１）
４−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−モルホリン
【０６３８】
【化３２４】
0005455645.tif 000328
（実施例１９２）
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６３９】
【化３２５】
0005455645.tif 000329
（実施例１９３）
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０６４０】
【化３２６】
0005455645.tif 000330
（実施例１９４）
３’−クロロ−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジニル
【０６４１】
【化３２７】
0005455645.tif 000331
（実施例１９５）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６４２】
【化３２８】
0005455645.tif 000332
【０６４３】
【化３２９】
0005455645.tif 000333
（実施例１９６）
３’，５’−ジクロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０６４４】
【化３３０】
0005455645.tif 000334
（実施例１９７）
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸エチルエステル
【０６４５】
【化３３１】
0005455645.tif 000335
（実施例１９８）
５’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸メチルエステル
【０６４６】
【化３３２】
0005455645.tif 000336
（実施例１９９）
５−エチル−２−｛３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６４７】
【化３３３】
0005455645.tif 000337
（実施例２００）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６４８】
【化３３４】
0005455645.tif 000338
【０６４９】
【化３３５】
0005455645.tif 000339
（実施例２０１）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６５０】
【化３３６】
0005455645.tif 000340
（実施例２０２）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６５１】
【化３３７】
0005455645.tif 000341
（実施例２０３）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６５２】
【化３３８】
0005455645.tif 000342
（実施例２０４）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６５３】
【化３３９】
0005455645.tif 000343
（実施例２０５）
【０６５４】
【化３４０】
0005455645.tif 000344
（実施例２０６）
４−（４−｛［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル］  −チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５５】
【化３４１】
0005455645.tif 000345
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３８）（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２当量）を室温で一度に加えた。反応物を３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（１０当量）を加えた。３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、予想生成物を得た。
【０６５６】
【化３４２】
0005455645.tif 000346
（実施例２０７）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミン
【０６５７】
【化３４３】
0005455645.tif 000347
実施例２０７は、実施例２０６と類似の様式で、｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（実施例１４１）を出発物質として用いて合成した。
【０６５８】
【化３４４】
0005455645.tif 000348
（実施例２０８）
４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５９】
【化３４５】
0005455645.tif 000349
実施例２０８は、実施例１に記載した方法と類似の様式で、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）および２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−オールから調製した。
【０６６０】
【化３４６】
0005455645.tif 000350
（実施例２０９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【０６６１】
【化３４７】
0005455645.tif 000351
実施例２０９は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（中間体４）およびクロロギ酸アリルから調製した。
【０６６２】
【化３４８】
0005455645.tif 000352
（実施例２１０）
２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６６３】
【化３４９】
0005455645.tif 000353
工程１：４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０６６４】
【化３５０】
0005455645.tif 000354
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３）（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１．５ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、減圧下で全ての溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０６６５】
工程２：２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０６６６】
【化３５１】
0005455645.tif 000355
この化合物は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩から調製した。
【０６６７】
【化３５２】
0005455645.tif 000356
（生物学に関する実施例１）
（ｃＡＭＰの刺激）
本発明の化合物を、ＩＣ−ＧＰＣＲ２の受容体活性化作用を示すためのアッセイで評価した。このアッセイは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２を発現する安定な細胞株を用いて行った。この細胞株は、以下のように作製した。ＩＣ−ＧＰＣＲ２（配列番号１）を、Ｇａｔｅｗａｙクローニングシステム（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、製造業者の指示にしたがって、Ｇａｔｅｗａｙ  ｐＤＥＳＴ  ４０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。Ｔｒａｎｓｉｔ−ＣＨＯトランスフェクションキット（Ｍｉｒｕｓ）を用いて、この構築物８ｕｇでＣＨＯ細胞（ｓｏｕｒｃｅ）１０ｃｍプレートをトランスフェクトすることによって、安定な細胞株を作製した。トランスフェクション前日に、密度３，０００，０００細胞／プレートでＣＨＯ細胞を接種した。抗生物質Ｇ４１８を５００ｕｇ／ｍｌ用い、クローンを選別した。２３個のクローンを取り出し、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストに応答して細胞内ｃＡＭＰ濃度がどう変化するかを測定することによって、受容体の発現についてアッセイした。
【０６６８】
ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストに応答するｃＡＭＰ活性を測定するために、クローンを１７５００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種した。接種１日後に、０．０４％  ＤＭＳＯを含有するＨａｍのＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）中で、細胞をＩＣ−ＣＰＣＲ２アゴニスト１０ｕＭとともに３０分間インキュベートした。Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（マサチューセッツ州ベッドフォード）のｃＡＭＰ動的キットを用い、製造業者の指示にしたがって、ｃＡＭＰを測定した。簡単に説明すると、細胞を溶解させ、Ｄ２標識されたｃＡＭＰと、ユーロピウムクリプテートでタグ化された抗ｃＡＭＰ抗体とを用いた競争免疫アッセイによってｃＡＭＰ濃度を決定した。Ｄ２とユーロピウムクリプテートが接近すると、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こり、これは、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される。ユーロピウムクリプテートで標識された抗体に対し、細胞溶解物中の標識されていないｃＡＭＰは、Ｄ２標識されたｃＡＭＰと競争した。得られたＦＲＥＴシグナルの減少量は、細胞内ｃＡＭＰ濃度と対応していた。ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ、ソフトウェアバージョン１．５０を用いて蛍光を読み取った。
【０６６９】
ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストに対し、最も大きく応答したクローンをスクリーニングアッセイ用に選別した。
【０６７０】
（化合物の活性決定）
化合物を濃度１０ｕＭになるように１００％  ＤＭＳＯに溶解し、ストック溶液を得た。ＩＣ−ＧＰＣＲ２に対する活性を決定するために、９６ウェルプレート中、Ｈａｍｓ  Ｆ１２培地５０ｕｌ中で、化合物を、ＩＣ−ＧＰＣＲ２を安定に発現する細胞（上述）とともに、０．００００３〜１０μＭの範囲で、濃度６〜８で３０分間インキュベートした。アッセイを行う１日前に、細胞を１７５００細胞／プレートで接種した。全ての化合物を親細胞であるＣＨＯ細胞に対し、スクリーニングした。Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（マサチューセッツ州ベッドフォード）のｃＡＭＰ動的キットを用い、製造業者の指示にしたがって、ｃＡＭＰを測定した。簡単に説明すると、細胞を溶解させ、Ｄ２標識されたｃＡＭＰと、ユーロピウムクリプテートでタグ化された抗ｃＡＭＰ抗体とを用いた競争免疫アッセイによってｃＡＭＰ濃度を決定した。Ｄ２とユーロピウムクリプテートが接近すると、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こり、これは、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される。ユーロピウムクリプテートで標識された抗体に対し、細胞溶解物中の標識されていないｃＡＭＰは、Ｄ２標識されたｃＡＭＰと競争した。得られたＦＲＥＴシグナルの減少量は、細胞内ｃＡＭＰ濃度と対応していた。
【０６７１】
以下の表１および表２に開示した化合物の活性は、ＤＭＳＯコントロールと比較した場合のＦＲＥＴシグナルの変化率（％）であらわしている。「＊」は、１０μＭで試験した場合に活性が見られなかったが、もっと高い濃度では試験しなかったことを示す。ＮＴは、記載された濃度で化合物を試験していないことを示す。
【０６７２】
【表１−１】
0005455645.tif 000357
【０６７３】
【表１−２】
0005455645.tif 000358
【０６７４】
【表２−１】
0005455645.tif 000359
【０６７５】
【表２−２】
0005455645.tif 000360
【０６７６】
【表２−３】
0005455645.tif 000361
（生物学に関する実施例２）
（インスリン分泌（島のかん流））
島からのインスリン分泌に対するＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストの効果を決定するために、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット由来の島を単離した。２００〜２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、一般的な食事（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与えた。この手順の前に、ラットにペントバルビタールを２００ｍｇ／ｋｇ腹膜内注射し、麻酔した。十二指腸へとつながる部分で胆管をクランプで止め、肝臓と膵臓との間の胆管にカテーテルを入れた。カテーテルから、０．７５ｍｇ／ｍｌ  コラゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）を、０．１％  グルコースおよび０．０２％  ＢＳＡを追加したＨＢＳＳバッファ（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ）に溶かした溶液を膵臓に注入した。次いで、膵臓をラットから切除し、コラゲナーゼＰ溶液５ｍｌに入れ、３７℃の水浴に８分間保持した。８分後、消化した膵臓を手で３０秒間激しく振り混ぜた。得られた消化物をＨＢＳＳバッファで４回洗浄し、ｆｉｃｏｌｌを用いた不均一なグラジエントに適用した。グラジエントを作製するために、１５ｍｌ管中で、消化物をｆｉｃｏｌｌ  ＤＬ４００溶液（Ｓｉｇｍａ）７．５ｍｌに、密度１．１０８で再懸濁させた。密度を小さくした（１．０９６、１．０６９、１．０３７）３種類のｆｉｃｏｌｌ溶液２ｍｌ層を管に入れ、密度勾配を作製した。このグラジエントを、１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離処理した後、上側の２種の層から島を取り出した。島をＨＢＳＳバッファで４回洗浄し、１％ウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。次の日に、２５個の大きさをそろえた島をかん流チャンバに入れ、Ｃｅｌｌｅｘ  Ａｃｕ−ｓｙｓ  Ｓかん流培養システムを用い、Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ；１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）に速度１ｍｌ／分で接触させた。１ｕＭ  ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストまたはビヒクル（ＤＭＳＯ）存在下、グルコース２ｍＭを含有するＫＲＢと島とを３０分間接触させ、その後、１６ｍＭ  グルコースを含有するバッファと３０分間接触させ、次いで、２ｍＭ  グルコースを含有するバッファをさらに３０分間接触させた。フラクション収集器でかん流物を１分間隔で集め、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、ＡＬＰＣＯ）を用いてインスリンをアッセイした。グルコースに応答したインスリン分泌速度を、時間に対してプロットし、１６ｍＭ  グルコースで３０分間かん流させている間に、応答したインスリン分泌量を定量化するために、曲線のＡＵＣを決定した。処置した島と未処置の島とのＡＵＣの差の統計的有意性を、対応のあるＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定で決定した。
【０６７７】
以下の表は、１６ｍＭ  グルコースで試験したそれぞれのＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストによって誘発されたインスリン分泌の刺激比を示す。試験化合物は、例示化合物から例として選択した。これらの結果から、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストが、グルコースに応答してインスリン分泌を刺激することが示された。
【表Ａ】
0005455645.tif 000362
【０６７８】
（生物学に関する実施例３）
（経口での耐糖能）
８〜１０週齢のオスＣ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）に一般的な食事（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与えた。実験日に、マウスを６時間断食させ、ランダムにグループに分け（ｎ＝８）、試験するＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストを３〜３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ  ８０）を与えた。化合物１０ｍｌ／ｋｇを経口で強制的に送達した。血中グルコース濃度を、化合物を投与する前に血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測定した（時間点０）。血中グルコースを３０分後に再び測定し、マウスに２ｇ／ｋｇ  グルコースを１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ。Ｂａｙｅｒ）を用い、血中グルコースをグルコース投与１５分後、３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に測定した。
【０６７９】
グルコース濃度を時間に対してプロットし、グルコース排泄曲線の下側の面積（ＡＵＣ）の増分を、Ｔ０からＴ１２０まで、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を用いて決定した。Ｔｕｋｅｙのボックスプロット外れ値試験を用い、各時間点でのＯＧＴＴおよびＡＵＣについて、外れ値を決定した。いずれかの外れ値があった動物を分析から除外し、化合物処置群とビヒクル群とのＡＵＣの差の統計的有意性を、Ｄｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定によって決定した。ｐ値≦０．０５の差は有意であると考えられた。
【０６８０】
以下の表３および４は、グルコース排泄の平均阻害率を示す（３０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ）。表３および４でアスタリスク（＊）の記号が付いている値は、有意な値である。これらの結果から、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストが、経口グルコースチャレンジ試験に応答して、血中グルコースを低下させることができることが示された。
【０６８１】
【表３】
0005455645.tif 000363
【０６８２】
【表４】
0005455645.tif 000364
（生物学に関する実施例４）
（組織特異的な発現）
単離したラットおよびマウスの島から、ＲＮＡを抽出し、これを使用して、標準的な技術によって二本鎖ｃＤＮＡを作製した（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版、２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９９４）を参照）。ｃＤＮＡをｐＺＬｌベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、シークエンシング反応を複数回繰り返し、個々のクローンの３’末端のシークエンシングを行った。約１２，０００の独立したクローンをあらわす配列データを使用し、ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンタクララ）で合成したオリゴヌクレオチドプローブを構築し、マウスおよびラットの島片を作製した。５つのラットの島調製物由来のＲＮＡ（各調製物は、異なるマウス由来）、および一連のラット組織由来の調製物をラット片にハイブリダイズした。発現データをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＡＳ  ４．０アルゴリズムで分析し、相対的な遺伝子発現値を平均差スコアとしてあらわし、存在／存在せずに振り分けた。マウスβ細胞株ＢＨＣ−９由来の２個の調製物から得たＲＮＡ、４個のマウス島調製物から得たＲＮＡ（各調製物は、異なるマウス由来）、および一連のマウス組織由来の調製物から得たＲＮＡを、マウス片にハイブリダイズした。発現データをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＡＳ  ５．０アルゴリズムで分析し、シグナルとして相対的な遺伝子発現値と、存在／存在せずの割り当てを行った。
【０６８３】
図１（ラット）および図２（マウス）は、本発明の新規アゴニストに対する受容体の組織特異的な発現を示し、この図は、膵島細胞（これに含まれるβ細胞を含む）に対する組織特異性を示す。
【０６８４】
【化３５３】
0005455645.tif 000365
【０６８５】
【化３５４】
0005455645.tif 000366
（生物学に関する実施例５）
（高脂肪食を摂取したメスＺＤＦラットにおける、グルコース濃度、インスリン濃度の改善および体重の改善）
ＺＤＦラットは、肥満、過食症およびインスリン抵抗性のレプチン受容体欠損モデルである。この動物は、インスリン抵抗性があるため、膵島の機能不全により、糖尿病を発症する。オスは、９〜１１週齢で自然に糖尿病を発症し、一方、メスは、高脂肪食を与えなければ、糖尿病にはならない。高脂肪食にすると、動物はインスリン抵抗性を獲得しやすく、インスリンの需要が増えると、島の機能不全を引き起こすと考えられる。メスＺＤＦラットは、通常は、高脂肪食に変えてから２週間以内に糖尿病になる（Ｃｏｒｓｅｔｔｉら、２０００）。
【０６８６】
５週齢のメスＺＤＦラットを得て、９日間慣れさせた。次いで、体重、インスリン濃度およびグルコース濃度に基づき、ラットを８試験群に分けた。１つの群には、通常の食事を与え続け、他の７群は、高脂肪食に変えた。食事と同時に、薬物またはビヒクルによって処置を開始した。観察した差の統計的有意性は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ検定を用いたｔｗｏ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで評価した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０で分析を行った。
【０６８７】
アゴニスト２を１％  カルボキシメチルセルロース、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０（ビヒクル）と混合し、強制的に経口投与した。アゴニスト２を、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ投与した。０日目、７日目、１４日目、２１日目および３５日目に、空腹ではない条件下で、尾の静脈から血液サンプルを集めた。２８日目に一晩絶食させて１６時間後に、血液サンプルを集めた。グルコースを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測定し、インスリンをＭｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）で測定した。インスリン濃度、グルコース濃度を、ビヒクルで処置した動物と比較し、効力と、ｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡによって決定した差の統計的有意性とを決定した。
【０６８８】
（非空腹時血漿グルコース濃度）
図３は、一連の試験中の、非空腹時血漿グルコース濃度を示す。高脂肪食を摂取したメスＺＤＦラットでは、試験３５日間に非空腹時血漿グルコース濃度が徐々に増加していくことが示された。一般的な食事を与えた動物では、この試験期間中に、非空腹時血漿グルコース濃度はわずかしか増加しないことが示された。アゴニスト２で処置した動物では、試験期間中に血漿グルコースが増加したものの、アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した場合、処置を受けた動物は、全ての試験時間点で、コントロールよりも血漿グルコースが統計的に有意に低いことが示された。アゴニスト２を１０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物では、高脂肪食を与え、ビヒクルで処置したコントロール動物よりも、血漿グルコース濃度が低いことが示されたが、ｐ≦０．０５の統計的有意性は満たさなかった。
【０６８９】
（非空腹時血漿インスリン濃度）
図４は、一連の試験中の、動物の非空腹時血漿インスリン濃度を示す。高脂肪食を与えて７日後、ビヒクルで処置した群では、一般的な食事を与えた群よりも空腹時インスリン濃度が高いことが示された。アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物は、７日後に、ビヒクル群よりもインスリン濃度が有意に低かった。高脂肪食を与えて１４日後に、ビヒクルで処置した動物は、一般的な食事を与えたコントロ−ルよりもインスリン濃度は高いままであったが、その濃度は７日目の値よりも低かった。アゴニスト２を１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物は、１４日目では、ビヒクル処置群と顕著な差はなかった。高脂肪食を与えて２１日後、ビヒクルで処置した動物のインスリン濃度は、一般的な食事を与えたコントロールとほぼ同じレベルまで下がった。一方、アゴニストを３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物のインスリン濃度は、有意に大きかった。高脂肪食を与えて３５日後、ビヒクル群のインスリン濃度は、一般的な食事を与えた群よりも低くなっていた。一方、アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物のインスリン濃度は、未処置動物よりも有意に大きかった。アゴニスト２を１０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物では、全ての試験時間点で、ビヒクルで処置した動物と比べ、インスリン濃度に顕著な差はなかった。
【０６９０】
（高脂肪食を与えたメスＺＤＦラットにおける、空腹時血漿グルコース濃度およびインスリン濃度に対する、アゴニスト２を用いた処置の２８日間の効果）
高脂肪食を与えて２８日後に、空腹時血漿グルコース濃度およびインスリン濃度を評価した。データを図５に示す。高脂肪食を与え、ビヒクルで処置した動物は、一般的な食事を与えたコントロールと比較して、空腹時血漿グルコースが有意に高かった。アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物は、空腹時血漿グルコース濃度がビヒクルよりも有意に低く、一般的な食事を与えたコントロールと同程度であった。高脂肪食を与え、ビヒクルで処置した動物は、空腹時インスリン濃度が、一般的な食事を与えたコントロールと同程度であった。アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物のインスリン濃度は、ビヒクル群と比較して有意に高かった。このことは、これらの動物で、高脂肪食がインスリン抵抗性を高めるという効果を反映している。薬物処置をしない場合、島は、インスリン抵抗性を相殺し続けることができず、インスリン濃度は低下する。アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると、インスリン抵抗性がある状態で、島は、グルコース濃度を制御するのに必要なインスリンを作製し続けることができる。
【０６９１】
高脂肪食を与えたビヒクル群でみられるインスリン濃度の変化は、このモデルでの糖尿病発症の原因を反映している。この動物は、高脂肪食によってインスリン抵抗性を獲得しやすくなり、島は、最初は、インスリン産生量を増やすことによって、インスリン抵抗性の増加を相殺することができる。このことは、試験７日目および１４日目に血漿インスリン濃度が高くなるという結果に反映されている。１４日後に、メスＺＤＦラットに固有の島の機能不全のため、インスリン濃度は低下し始める。このインスリン濃度の低下は、図３で示すような血漿グルコースの増加と同時に起こる。アゴニスト２を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると、初期のインスリン分泌量の増加を軽減し、その後に続く低下が防がれる。
【０６９２】
（生物学に関する実施例６）
（メスＺＤＦラットにおける、トリグリセリド濃度の改善）
メスＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６週齢で得て、高脂肪食（ＲＤ  １３００４、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）にする前に、１週間慣れさせた。ラットを、コントロール群（ｎ＝１０）および処置群（ｎ＝１０）に分けた。化合物（アゴニスト２およびアゴニスト１０）を１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ  ８０と混合し、１日に１回、ラットに強制的に投与した。アゴニスト２は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ投与し、アゴニスト１０は、３０ｍｇ／ｋｇ投与した。非空腹時トリグリセリド濃度を２８日目に測定し、非空腹時グルコース濃度を３２日目に測定した。グルコースを３５日目に一晩断食させた後に測定した。グルコースを、血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測定し、インスリンをＭｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定した。トリグリセリドをＳｅｒｕｍ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｓｉｇｍａ  ＴＲ０１００）を用いて測定した。インスリン濃度、グルコース濃度およびトリグリセリド濃度を、ビヒクルで処置した動物と比較し、効力と、ｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡによって決定した差の統計的有意性とを決定した。
【０６９３】
以下の表５は、薬物で処置した動物と、ビヒクルで処置した動物の、２８日目の非空腹時トリグリセリド濃度の変化、３２日目の非空腹時グルコース濃度の変化、および３５日目の空腹時グルコース濃度の変化を示す。
【０６９４】
アゴニスト２を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した２８日後、およびアゴニスト１０を３０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した２８日後に、ビヒクルで処置した動物と比較して、非空腹時トリグリセリド濃度の有意な低下が観察された。アゴニスト２を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した３２日後、およびアゴニスト１０を３０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した３２日後に、ビヒクルで処置した動物と比較して、非空腹時血漿グルコースの有意な低下が観察された。アゴニスト２を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置した３５日後、およびアゴニスト１０を３０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した３５日後に、ビヒクルで処置した動物と比較して、空腹時血漿グルコースの有意な低下が観察された。
【０６９５】
【表５】
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（生物学に関する実施例７）
（インクレチン測定）
Ｃ５７／６Ｊマウスにおいて、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＩＰの分泌に対する、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストの効果を以下のように決定する。
【０６９６】
８〜１０週齢のオスＣ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）に一般的な食事（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与える。実験日に、マウスを６時間断食させ、ランダムにグループに分ける（ｎ＝８）。活性ＧＬＰ−１の分解を防ぐために、全ての群をＤＰＰＩＶ阻害剤シタグリプチン１００ｍｇ／ｋｇで処置する。ＩＣ−ＧＰＣＲ−２アゴニスト化合物を０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度で、１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ  ８０と混合して、−３０分に投与する。シタグリプチンを同じ投薬溶液で投与する。グルコース２ｇ／ｋｇを０分に経口投与する。グルコースを投与して１０分後、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｍｌ、１０％エタノール溶液）で動物を麻酔し、心臓穿孔によって、カリウムＥＤＴＡの入ったｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ管（ＢＤ）に血液を集める。ＧＬＰ−１アッセイのために、収集用管には、ＧＬＰ−１アッセイキットに提供されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤も入っている。
【０６９７】
Ｍｅｒｃｏｄｉａ  ｍｏｕｓｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＡＬＰＣＯ）を用い、製造業者の指示にしたがって、インスリンを測定する。生体で活性なＧＬＰ−１は、グルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用い、製造業者の指示にしたがって測定する。ＧＩＰは、ラット／マウスＧＩＰ全ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用い、製造業者の指示にしたがって測定する。
【０６９８】
本明細書で参照するあらゆる特許、特許出願、刊行物および論文は、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。本明細書に引用した任意の参考文献と、本明細書の教示とが矛盾する場合、本明細書の教示内容を優先させる。同様に、当該技術分野で認識されている用語または句の定義と、本明細書に記載の用語または句の定義とが矛盾する場合、本明細書の教示内容を優先させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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