(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（IIC）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤。
【化１】
0005599311.tif 000040
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛の治療および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛（Migraine）は、4〜72時間続く頭痛発作であり、悪心、嘔吐、光過敏、音過敏等を伴う［メルクマニュアル第17版、168章；日本神経学会治療ガイドライン；頭痛国際分類第２版（International Classification of Headache Disorders−II：ICHD-II）、2004年］。片頭痛の病態生理および発生機序のひとつとして、浅側頭動脈を含む頭蓋外血管および／または頭蓋内血管の血管拡張が提唱されている［アーカイブス・ニューロロジー・サイキアトリー（Arch. Neurol. Psychiatr.）、第39巻、p.737-763（1938年）；セファラジア（Cephalagia）、第1巻、p.143-147（1981年）；内科、第81巻、p.601-609（1998年）；内科、第81巻、p.639（1998年）］。また、血液脳関門を通過しないセロトニン受容体５−ＨＴ１（5-ヒドロキシトリプタミン1）の親水性アゴニストである麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（sumatriptan）は、脳血管平滑筋のセロトニン受容体５−ＨＴ１に作用して拡張した血管を収縮させることから、片頭痛の治療に有効であることが知られている［アナルス・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（Ann. N.Y. Acad. Sci.）、第600巻、p.587-600（1990年）；ニューロロジー（Neurology）、第43巻、p. S43-S47（1993年）］。【０００３】
これらのことから、頭蓋外血管および／または頭蓋内血管の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。また、片頭痛発症の原因として、三叉神経と脳血管周囲や硬膜血管周囲の神経原性炎症によるとする説や皮質性拡延性抑制のような中枢神経の活性化に基づく説などが報告されている［ランセット（Lancet）、第363巻、p.381-391（2004年）］。【０００４】
片頭痛に関連して、さらに、いくつかの報告がある（非特許文献１〜３参照）。
片頭痛の治療剤としては、例えばスマトリプタン（Sumatriptan）などのトリプタン系薬剤やイブプロフェン（Ibuprophen）などの非ステロイド系消炎鎮痛剤が、予防剤としては、例えばトピラマート（Topiramate）などの抗てんかん剤やフルナリジン（Flunarizine）などのカルシウム拮抗剤などが現在臨床で用いられている。【０００５】
一方、片頭痛発作の１時間後、片頭痛患者の血漿中におけるアデノシンの濃度が平常時と比較して平均68％増加していること、およびアデノシンによりアデノシンＡ２受容体が賦活化されると血小板によるセロトニンの取り込みがアデノシンの濃度依存的に抑制され、結果としてセロトニンの急激な放出による血管拡張が引き起こされること［カナディアン・ジャーナル・オブ・ニューロロジカル・サイエンシス（Can. J, Neurol. Sci.）、第2巻、p.55-58（1998年）］、片頭痛患者にアデノシン増強剤を静脈投与することにより、片頭痛発作が誘発されること［メディカル・ジャーナル・オブ・オーストラリア（Med. J. Aust.）、第162巻、p.389-390（1995年）］等が知られている。また、アデノシンは強力な血管拡張作用を有することが知られており、片頭痛時の血管拡張作用およびアデノシン誘発の血管拡張作用に、アデノシンA2A受容体およびアデノシンＡ２Ｂ受容体が関与することが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ハート・アンド・サーキュラトリー・フィジオロジー（Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.）、第280巻、p.2329-2335（2001年）］。これらのことから、アデノシン誘発の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。【０００６】
また、特異性は低いもののアデノシン拮抗作用を有するカフェインは片頭痛を緩和させる働きを有するが、副作用として精神依存性があり、カフェイン禁断性頭痛を引き起こすことが知られている［ペイン（Pain）、1991年、第44巻、p.151-155；ドラッグズ（Drugs）、1998年、第49巻、p.37-50参照］。さらに、キサンチン誘導体が片頭痛の治療薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。【０００７】
アデノシンは生体内に広く分布し、その受容体を介して、中枢神経系、心筋、腎臓、平滑筋などに対して様々な生理作用を示すことが知られている（非特許文献４参照）。
例えば、アデノシンA1拮抗剤は排便促進作用を有することが知られている（Jpn. J. Pharmacol.、1995年、第68巻、p. 119）。また、アデノシンA2A受容体は、特に中枢神経系に関与していることが知られており、その拮抗剤は、例えばパーキンソン病などの治療薬（非特許文献５参照）、睡眠障害の治療薬（Nature Neuroscience、2005年、p.1；特許文献２参照）などとして有用であることが知られている。【０００８】
また、アデノシン受容体と片頭痛の関係について、いくつかの報告がある（非特許文献６〜１３参照）。
アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、例えば下記式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）などで表される化合物が知られている（特許文献３〜９、非特許文献１４および１５参照）。【０００９】
【化１】
0005599311.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたは3-メチルブチルを表すか、またはこれらの基にヒドロキシが置換した基を表し；Ｒ２はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる１〜３個の置換基が置換した基を表し、Ｒ３はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し；Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、フッ素原子または2-メトキシエトキシを表し；Ｒ６はメチル、エチル、プロピルまたはブチルを表す）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開2005/072739号パンフレット
【特許文献２】国際公開2007/015528号パンフレット
【特許文献３】国際公開98/42711号パンフレット
【特許文献４】国際公開00/17201号パンフレット
【特許文献５】国際公開2005/063743号パンフレット
【特許文献６】国際公開2002/055524号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2003/011864号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2006/032273号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2002/055083号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）」2001年、第98巻、p. 4687
【非特許文献２】「ネイチャー・ニューロサイエンス（Nature Neuroscience）」2007年、第10巻、p. 754
【非特許文献３】「ニューロロジカル・リサーチ（Neurological Research.）」2005年、第27巻、p. 175
【非特許文献４】「ネイチァー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Reviews Drug Discovery）」2006年、第5巻、p. 247
【非特許文献５】「プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Progress in Neurobiology）」2007年、第83巻、p. 332
【非特許文献６】「カナディアン・ジャーナル・オブ・ニューロロジカル・サイエンシーズ（Can J Neurol Sci）」1998年、第253巻、p. 55
【非特許文献７】「セファラルジア（Cephalalgia）」2006年、第26巻、p. 925
【非特許文献８】「セファラルジア（Cephalalgia）」2007年、第27巻、p. 177
【非特許文献９】「ブレイン（Brain）」2002年、第125巻、p. 1392
【非特許文献１０】「アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am. J. Physiol.）」2001年、第281巻、H2018-H2027
【非特許文献１１】「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス（J. Pharmacol. Sci.）」2004年、第94巻、p. 100
【非特許文献１２】「ファーマコロジカル・レビュー（Pharmacological Reviews）」1999年、第51巻、p. 83
【非特許文献１３】「ファーマコロジー・アンド・セラピューティックス（Pharmacology & Therapeutics）」2006年、第112巻、p. 199
【非特許文献１４】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」1994年、第267巻、p. 335
【非特許文献１５】「バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）」2007年、第17巻、p.1376
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、以下の（１）〜（４７）に関する。
（１）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤。
（２）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、アデノシンA2A受容体への親和性がアデノシンA1受容体への親和性に対し１０倍以上である化合物である請求項１記載の剤。
（３）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）〜（VII）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１）記載の剤。【００１５】
【化２】
0005599311.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたは3-メチルブチルを表すか、またはこれらの基にヒドロキシが置換した基を表し；Ｒ２はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる１〜３個の置換基が置換した基を表し、Ｒ３はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し；Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、フッ素原子または2-メトキシエトキシを表し；Ｒ６はメチル、エチル、プロピルまたはブチルを表す）
（４）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）または（II）で表される化合物である（１）記載の剤。【００１７】
【化３】
0005599311.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（５）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）で表される化合物である（１）記載の剤。【００１９】
【化４】
0005599311.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１は前記と同義である）
（６）  Ｒ１が、ヒドロキシが置換していてもよいエチル、またはヒドロキシが置換していてもよい3-メチルブチルである（５）記載の剤。
（７）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（II）で表される化合物である（１）記載の剤。【００２１】
【化５】
0005599311.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（８）  Ｒ３が、ピリジルである（７）記載の剤。
（９）  Ｒ３が、テトラヒドロピラニルである（７）記載の剤。
（１０）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む片頭痛の治療および／または予防方法。
（１１）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、アデノシンA2A受容体への親和性がアデノシンA1受容体への親和性に対し１０倍以上である化合物である（１０）記載の方法。
（１２）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）〜（VII）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１０）記載の方法。【００２３】
【化６】
0005599311.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
（１３）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）または（II）で表される化合物である（１０）記載の方法。【００２５】
【化７】
0005599311.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（１４）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）で表される化合物である（１０）記載の方法。【００２７】
【化８】
0005599311.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｒ１は前記と同義である）
（１５）  Ｒ１が、ヒドロキシが置換していてもよいエチル、またはヒドロキシが置換していてもよい3-メチルブチルである（１４）記載の方法。
（１６）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（II）で表される化合物である（１０）記載の方法。【００２９】
【化９】
0005599311.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（１７）  Ｒ３が、ピリジルである（１６）記載の方法。
（１８）  Ｒ３が、テトラヒドロピラニルである（１６）記載の方法。
（１９）  片頭痛の治療および／または予防剤の製造のためのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２０）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、アデノシンA2A受容体への親和性がアデノシンA1受容体への親和性に対し１０倍以上である化合物である（１９）記載の使用。
（２１）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）〜（VII）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である（１９）記載の使用。【００３１】
【化１０】
0005599311.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
（２２）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）または（II）で表される化合物である（１９）記載の使用。【００３３】
【化１１】
0005599311.tif 000012
【００３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（２３）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（I）で表される化合物である（１９）記載の使用。【００３５】
【化１２】
0005599311.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｒ１は前記と同義である）
（２４）  Ｒ１が、ヒドロキシが置換していてもよいエチル、またはヒドロキシが置換していてもよい3-メチルブチルである（２３）記載の使用。
（２５）  アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物が、下記式（II）で表される化合物である（１９）記載の使用。【００３７】
【化１３】
0005599311.tif 000014
【００３８】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（２６）  Ｒ３が、ピリジルである（２５）記載の使用。
（２７）  Ｒ３が、テトラヒドロピラニルである（２５）記載の使用。
（２８）  片頭痛の治療および／または予防に使用するためのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２９）  片頭痛の治療および／または予防に使用するためのアデノシンA2A受容体への親和性がアデノシンA1受容体への親和性に対し１０倍以上である化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３０）  片頭痛の治療および／または予防に使用するための下記式（I）〜（VII）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。【００３９】
【化１４】
0005599311.tif 000015
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
（３１）  片頭痛の治療および／または予防に使用するための下記式（I）または（II）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。【００４１】
【化１５】
0005599311.tif 000016
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（３２）  片頭痛の治療および／または予防に使用するための下記式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。【００４３】
【化１６】
0005599311.tif 000017
【００４４】
（式中、Ｒ１は前記と同義である）
（３３）  Ｒ１が、ヒドロキシが置換していてもよいエチル、またはヒドロキシが置換していてもよい3-メチルブチルである（３２）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３４）  片頭痛の治療および／または予防に使用するための下記式（II）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。【００４５】
【化１７】
0005599311.tif 000018
【００４６】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
（３５）  Ｒ３が、ピリジルである（３４）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３６）  Ｒ３が、テトラヒドロピラニルである（３４）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３７）  片頭痛が前兆のある片頭痛である（１）〜（９）のいずれかに記載の剤。
（３８）  片頭痛が前兆のない片頭痛である（１）〜（９）のいずれかに記載の剤。
（３９）  （１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する頭痛の治療および／または予防剤。
（４０）  片頭痛が前兆のある片頭痛である（１０）〜（１８）のいずれかに記載の方法。
（４１）  片頭痛が前兆のない片頭痛である（１０）〜（１８）のいずれかに記載の方法。
（４２）  片頭痛が前兆のある片頭痛である（１９）〜（２７）のいずれかに記載の使用。
（４３）  片頭痛が前兆のない片頭痛である（１９）〜（２７）のいずれかに記載の使用。
（４４）  片頭痛が前兆のある片頭痛である（２８）〜（３６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４５）  片頭痛が前兆のない片頭痛である（２８）〜（３６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４６）  （１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する頭痛の治療および／または予防方法。
（４７）  頭痛の治療および／または予防剤製造のための（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００４７】
本発明により、アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤などを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下、一般式（I）で表される化合物を化合物（I）ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、アデノシン受容体の各種サブタイプ（例えば、アデノシンA1、A2A、A2ＢおよびA3受容体）のうち、アデノシンA2A受容体に対し強い拮抗作用を有する化合物が好ましい。
【００４９】
従って、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、アデノシンA2A受容体に対し強い親和性を有する化合物が好ましい。例えば、後記の試験例１で示したアデノシンA2A受容体結合試験において、試験化合物の濃度が3×10-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物が好ましく、1×10-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3×10-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1×10-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。また、同試験により得られる阻害定数（Ki値）が30nmol/L以下の阻害作用を有する化合物が好ましく、10 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。
【００５０】
さらにまた、本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、アデノシン受容体の各種サブタイプのうち、アデノシンA2A受容体に対し選択的な親和性を有する化合物が好ましく、例えば、アデノシンA2A受容体に対する親和性が、アデノシンA1受容体に対する親和性より大きい化合物が好ましい。具体的には、例えばアデノシンA1受容体への親和性と比較し、アデノシンA2A受容体に対する親和性が5倍以上の化合物が好ましく、10倍以上の化合物がより好ましく、50倍以上の化合物がさらに好ましく、100倍以上の化合物がさらにより好ましく、500倍以上の化合物が最も好ましい。
【００５１】
これら親和性は、常法により求めることができ、例えば後記の試験例１に準じた方法で、または文献［例えば、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(1), p.59-63; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(2), p.204-210; Br. J. Pharmacol. 1996, 117(8), p.1645-1652など］記載の方法などにより求めることができる。
本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、より具体的には、例えば下記式（I）〜（VII）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩などがあげられる。
【００５２】
【化１８】
0005599311.tif 000019
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
また、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物としては、下記式（I）または（II）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩がより好ましい。
【００５４】
【化１９】
0005599311.tif 000020
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
さらにより具体的には、例えば下記式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IID）、（IIIA）、（IIIB）、（IV）、（VA）、（VI）または（VII）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましく、下記式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）または（IID）で表される化合物がより好ましい。
【００５６】
【化２０】
0005599311.tif 000021
【００５７】
本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００５８】
本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、それぞれ従来より既知の方法に従って製造することができる。例えば、化合物（I）は、例えばWO98/42711、WO00/17201などに記載の方法により製造することができる。化合物（II）は、例えばWO2005/063743などに記載の方法により製造することができる。化合物（III）は、例えばWO2001/092264などに記載の方法により製造することができる。化合物（IV）は、例えばWO2002/055524などに記載の方法により製造することができる。化合物（V）は、例えばWO2003011864などに記載の方法により製造することができる。化合物（VI）は、例えばWO2006/032273などに記載の方法により製造することができる。化合物（VII）は、例えばWO2002/055083などに記載の方法により製造することができる。
【００５９】
本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の片頭痛の治療および／または予防剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物の塩を取得したいとき、それぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
【００６０】
また、本発明に使用されるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の片頭痛の治療および／または予防剤、片頭痛の治療および／または予防方法などに使用することができる。
本発明の片頭痛の治療および／または予防剤、片頭痛の治療および／または予防方法などにより治療および／または予防される疾患としては、例えば国際頭痛分類第２版（ICHD-II）（国際頭痛学会（IHS）2003）で示された各種片頭痛があげられ、具体的には、例えば前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、小児周期性症候群（片頭痛に移行することが多いもの）、網膜片頭痛、片頭痛の合併症、片頭痛の疑いなどがあげられる。これらの中には、月経時片頭痛など月経のある女性にみられる片頭痛や、小児片頭痛など若年者にみられる片頭痛なども含まれる。
【００６１】
次に、代表的なアデノシンA2A受容体選択的な拮抗作用を有する化合物の生物活性について試験例により具体的に説明する。
試験例１  アデノシン受容体結合作用
（１）アデノシンA2A受容体結合試験
試験はBrunsらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）、29巻、331ページ（1986年）］に準じて行う。
【００６２】
ラット（SDラット、日本SLC）線条体を、氷冷した50 mLの50 mmol/Lトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Tris HCl）緩衝液（pH 7.7）中で、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社）で懸濁する。懸濁液を遠心分離し（48,000×g、20分間）、得られた沈殿物に再び同量の50 mmol/L Tris HCl緩衝液を加えて再懸濁し、同様の条件で遠心分離を行う。得られる最終沈殿物に、5 mg（湿重量）／mLの組織濃度になるように50 mmol/L Tris HCl緩衝液（10 mmol/L塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット／mg組織（Sigma社）を含む）を加えて懸濁する。
【００６３】
上記の精製した細胞懸濁液100μLに、トリチウムで標識したCGS-21680［3H-2-[p-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ]-5’-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン：40キューリー／mmol；ニュー・イングランド・ニュークリア（New England Nuclear）社；ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、251巻、888ページ（1989年）］80 μL（最終濃度6.0 mmol/L）および試験化合物溶液（試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をTris HCl緩衝液で希釈）20μLを加える。その混合液を25℃で120分間静置した後、ガラス繊維濾紙（GF/C；Whatman社製）上で急速吸引ろ過し、直ちに氷令した50 mmol/L Tris HCl緩衝液200μLで3回洗浄する。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、マイクロシンチ（PKI社）を加え、放射能量をトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定する。
【００６４】
試験化合物のアデノシンA2A受容体結合（3H-CGS21680結合）に対する阻害率は次式により算出できる。
【００６５】
【数１】
0005599311.tif 000022
【００６６】
式中、全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。非特異的結合量とは、100μmol/Lシクロペンチルアデノシン（CPA；Sigma社）存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、試験化合物存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。
上記試験において、試験化合物の濃度を適宜調整することにより、各濃度における試験化合物またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA2A受容体に対する阻害率，および結合を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50）を算出できる。
【００６７】
また、試験化合物のアデノシンA2A受容体結合に対する阻害定数（Ki値）は次式により算出できる。
【００６８】
【数２】
0005599311.tif 000023
【００６９】
Lは試験に用いた3H-CGS21680の濃度を示す。 Kdは、試験に用いた3H-CGS21680の解離定数である。
また、3H-CGS21680の代わりに3H-SCH58261［3H-5-アミノ-7-(2-フェニルエチル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン（GEヘルスケア バイオサイエンス社合成）］などを用いることもできる。
【００７０】
本試験により、試験化合物がアデノシンA2A受容体への親和性を有することが確認できる。
（２）アデノシンA1受容体結合試験
上記（１）と同様の方法で下記の材料を使用することにより、試験化合物のアデノシンA1受容体に対する阻害定数（Ki値）を算出することができる。
【００７１】
すなわち、例えばラットA1受容体発現細胞膜（パーキンエルマー社製）を用い、標識化合物として、例えばトリチウムで標識したCHA［N6-シクロヘキシルアデノシン（パーキンエルマー社製）］を用いる。非特異的結合量は、例えば10μmol/LのDPCPX［1,3-ジプロピル-8-シクロペンチルキサンチン（Sigma社）］存在下での3H-CHA結合放射能量を測定する。
【００７２】
本試験により、試験化合物のアデノシンA1受容体への親和性を確認することができる。
上記試験（１）および（２）により、化合物（I）〜（VII）などがアデノシンA2A受容体に対し選択的な親和性を有することを確かめることができる。
上記試験により求めた本発明に用いられるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA2A受容体への親和性の例を以下に示す。
【００７３】
【表１】
0005599311.tif 000024
【００７４】
試験例２  アデノシン受容体結合作用（２）
（１）ヒトアデノシンA2A受容体結合試験
試験は例えば、Varaniらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、117巻、1693ページ（1996年）］に準じて行う。
【００７５】
具体的には例えば、HEK-293細胞にヒト組み換えアデノシンA2A受容体を発現させ、当該細胞から受容体を発現した細胞膜を採取し懸濁液を調製し、得られた細胞膜懸濁液に、トリチウムで標識したCGS-21680（50 mmol/L）および試験化合物溶液（試験化合物のジメチルスルホキシド溶液）をTris HCl緩衝液で希釈して加え、受容体と結合させる。反応後、その混合液を、ガラス繊維濾紙上で急速吸引ろ過し、ガラス繊維濾紙の放射能量を測定することにより、試験化合物のヒトアデノシンA2A受容体結合（3H-CGS21680結合）に対する阻害率を求めることができる。
【００７６】
阻害率は次式により算出できる。
【００７７】
【数３】
0005599311.tif 000025
【００７８】
式中、全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。非特異的結合量とは、50μmol/L 5’-エヌエチルカルボキサミドアデノシン（NECA）または100μmol/L CPA存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、試験化合物存在下での3H-CGS21680結合放射能量である。
上記試験において、試験化合物の濃度を適宜調整することにより、各濃度における試験化合物またはその薬学的に許容される塩のヒトアデノシンA2A受容体に対する阻害率、および結合を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50）を算出できる。
【００７９】
また、試験化合物のヒトアデノシンA2A受容体結合に対する阻害定数（Ki値）は次式により算出できる。
【００８０】
【数４】
0005599311.tif 000026
【００８１】
Lは試験に用いた3H-CGS21680の濃度を示す。 Kdは、試験に用いた3H-CGS21680の解離定数である。
また、3H-CGS21680代わりに3H-SCH58261などを用いることもできる。
（２）ヒトアデノシンA1受容体結合試験
上記（１）と同様の方法で下記の材料を使用することにより、試験化合物のヒトアデノシンA1受容体に対する阻害定数（Ki値）を算出することができる。
【００８２】
すなわち、例えばヒトA1受容体発現CHO細胞膜を用い、標識化合物として、例えばトリチウムで標識したDPCPXを用いる。非特異的結合量は、例えば100μmol/LのR(-)-PIA（(-)-N6-2-フェニルイソプロピルアデノシン）存在下での3H-DPCPX結合放射能量を測定することにより求めることができ、試験化合物のヒトアデノシンA1受容体への親和性を確認することができる。
【００８３】
上記試験（１）および（２）により、化合物（I）〜（VII）などがヒトアデノシンA2A受容体に対し選択的な親和性を有することを確かめることができる。
（３）本発明に用いられる化合物またはその薬学的に許容される塩のヒトアデノシン受容体に対する親和性
化合物（IIA）〜（IID）のヒトアデノシンA1受容体およびヒトアデノシンA2A受容体への親和性の例を以下に示す。なお、試験結果はMDSファーマサービス社（MDS Pharma Services Inc.）において上記の方法に準じて測定された結果である。
【００８４】
【表２】
0005599311.tif 000027
【００８５】
上記の試験により、化合物（IIA）〜（IID）は、ヒトアデノシンA2A受容体に対し、選択的な親和性を有することが確認された。
試験例３  脳血管収縮作用
ペントバルビタールナトリウム（pentbarbital sodium）を静脈内投与することにより、イヌに麻酔を施した後、当該イヌを放血死させ、開頭した。
【００８６】
脳底動脈を摘出し、幅2 mm程度の脳血管平滑筋のリング標本を作製した。該リング標本を、約2 mm長に切断した注射針に絹糸で固定した。イージー・マグヌス装置（型番：UC-2，いわしや岸本医科産業株式会社製）に設置したホルダーに注射針を固定し、37℃の栄養液中で標本に静止張力を0.2 g (1.96 mN)かけて60分間以上安定化させた。イージー・マグヌス装置のバス（2 mL）内に10 mmol/Lアデノシン水溶液を2μL添加して、脳血管平滑筋を弛緩させた後、試験化合物の0.2 mmol/Lジメチルスルホキシド溶液を1μL、0.4 mmol/Lジメチルスルホキシド溶液を1μL、および2 mmol/Lジメチルスルホキシド溶液を0.7μLの順で累積添加した（試験化合物添加群）。また、別途、試験化合物投与群と同様にして、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシドのみを累積添加した（溶媒添加群）。脳血管平滑筋の収縮を、標本を固定したホルダーに連結したトランスデューサー（日本光電製）からひずみ圧力アンプ（日本光電製）を介し、レコーダー（横河製）上に記録した（n＝6）。
【００８７】
アデノシンの添加により摘出した脳血管平滑筋の弛緩が認められた。脳血管収縮作用は、アデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩に対する抑制率（％）とし、試験化合物添加群と溶媒添加群を比較した。
本試験により、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩がアデノシンによる脳血管弛緩を抑制することが示される。
【００８８】
上記試験の結果、化合物（IIC）10 nmol/L添加群では、溶媒添加群（抑制率：0.6±7.6%）に比して有意な抑制作用が確認された（抑制率：97.4±1.8%）。同様に、化合物（IB）なども作用が確認できる。
従って、例えば化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、片頭痛の治療および／または予防剤として有用であることが示唆された。
試験例４  麻酔ラットの三叉神経電気刺激による脳血流増加への作用
試験は塚原らの方法［能循環代謝、14巻、8ページ（2002年）］に準じて行った。
【００８９】
ＳＤラット（雄性、チャールスリバー）にペントバルビタールナトリウム（pentobarbital sodium；東京化成工業）の腹腔内投与（60 mg/kg）による麻酔を施した後、頚部を切開し気管カテーテルを挿入した。右側大腿動脈には血圧測定用カテーテルを挿入した。ラットを脳定位固定装置（ラット用脳定位固定器、サミットメディカル）に固定し、体温保持パット（型番：CMA/150、Carnegie Medicine社）上で体温を37℃に保持した。電気ドリル（型番：C-201、浦和工業）で直径5 mmの骨窓（骨窓の中心座標 AP: -1.5, L: -1, H: -1.5）を開け、脳血流を測定した。脳血流量測定にはレーザードップラー血流計（型番：ALF-2100、アドバンス社）を用いた。平均血圧は圧トランスデューサー（型番：DX-312、日本光電）から圧ひずみアンプ（型番：AP-612GA、日本光電）を介してポリグラフシステム（型番：RM6000、日本光電）により計測し、それぞれレコーダー（型番：PE3066、横河電機）に記録した。動脈血中血液ガス分圧（pH, PaO2, PaCO2）は、ラップトップ式血液分析システム（型番：AVL-OPTI-CCA、シスメックス社）により計測した。
【００９０】
三叉神経末端部を剥離し、刺激用双極電極（タングステン線、幅5 mm）を固定した。三叉神経を介する電気刺激は、生体電気刺激装置（型番：SEN-3301、日本光電）およびアイソレーター（型番：SS-201J、日本光電）を用い、血流増加が最大を示した矩形波（30 Hz, 2-8 V）で設定した。30秒間の三叉神経電気刺激を5分間隔で行い、刺激による血流増加が安定した後、試験化合物または溶媒を投与した。投与10、20、および30分後の電気刺激による脳血流変化を計測した。試験化合物の作用は溶媒の作用と比較した。
【００９１】
試験化合物として、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物を用いた場合、試験化合物を投与した群では三叉神経活性化に基づく頭蓋内の脳血流増加作用が抑制されることが示された。
上記試験の結果、例えば化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が片頭痛の治療および／または予防薬として有効であると考えられた。
試験例５  麻酔ラット三叉神経電気刺激に基づく硬膜への血管外漏出への作用
ＳＤラット（雄性、チャールスリバー）にペントバルビタールナトリウム（Pentobarbital sodium；東京化成工業）の腹腔内投与（60 mg/kg）による麻酔を施した後、三叉神経末端部を剥離し、刺激用双極電極（タングステン線、幅5 mm）を固定した。エバンスブルー（evans blue、シグマ社）の静脈投与（10 w/v%、30 mL/kg）5分後に、試験例３と同様な方法で、三叉神経を30秒間電気刺激した。直ちに経心的に生理食塩水を5分間灌流した後、硬膜を摘出し、硬膜の湿重量を定量した。硬膜中のエバンスブルーは、ホルムアミド（formamide、和光純薬株式会社）で抽出（60℃、24時間）し、吸光度計（型番：Power Wave X、Bio-Tec-Instrument社）を用いて、625 nmにおける吸光度を測定した。エバンスブルーの標準サンプルを用いて作成した検量線より抽出液中のエバンスブルー濃度を算出し、硬膜重量で補正した。試験化合物または溶媒は、電気刺激の30分前に投与した。硬膜へのエバンスブルー漏出量を試験化合物投与群と溶媒投与群で比較した。
【００９２】
試験化合物として、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物を用いた場合、試験化合物を投与した群では三叉神経活性化に基づく硬膜への血管外漏出が抑制されることが示された。
上記試験の結果、例えば化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が片頭痛の治療および／または予防薬として有効であると考えられた。
試験例６  麻酔ラット皮質性拡延性抑制への作用
試験は、皮質性拡延性抑制による二次的な脳血流の反復増加［ニューロレポート（NeuroReport）、17巻、1709ページ（2006）］を指標に行った。片頭痛予防薬が、皮質性拡延性抑制に対し、抑制効果を示すことが報告されている［アナルズ・オブ・ニューロロジー（Annals of Neurology）、59巻、652ページ（2006）］。
【００９３】
ＳＤラット（雄性、チャールスリバー）にペントバルビタールナトリウム（pentobarbital sodium；東京化成工業）の腹腔内投与（60 mg/kg）による麻酔を施した後、頚部を切開し気管カテーテルを挿入した。右側大腿動脈には血圧測定用カテーテルを挿入した。ラットを脳定位固定装置（ラット用脳定位固定器、サミットメディカル）に固定し、体温保持パット（型番：CMA/150、Carnegie Medicine社）上で体温を37℃に保持した。大脳皮質上に直径約5 mmの骨窓を２ヶ所開けた（脳血流測定用骨窓 AP: -1.5, L: -1, H: -1.5；塩化カリウム溶液添加用骨窓 AP: -4.5, L: -1, H: -4.5）。脳血流はレーザードップラー血流計（型番：ALF-2100、アドバンス社）を用いて測定した。平均血圧は圧トランスデューサー（型番：DX-312、日本光電）から圧ひずみアンプ（型番：AP-612GA、日本光電）を介してポリグラフシステム（型番：RM6000、日本光電）により計測し、それぞれをペン式レコーダー（型番：Type 3066、横河電機）で記録した。動脈血中血液ガス分圧（pH, PaO2, PaCO2）は、ラップトップ式血液分析システム（型番：AVL-OPTI-CCA、シスメックス社）により計測した。
【００９４】
骨窓に塩化カリウム溶液（2 mol/L, 0.01 mL）を添加後、30分間の脳血流変化を計測することにより皮質性拡延性抑制を評価した。試験化合物または溶媒は、塩化カリウム添加30分前に投与した。脳血流反復増加への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
試験化合物として、本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた場合、試験化合物を投与した群では脳血流反復増加を抑制することが示された。
【００９５】
上記試験の結果、例えば化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が片頭痛の予防薬として有効であると考えられた。
また、上記試験の結果から、例えば化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の反復投与により、薬物の耐性を発現しないと考えられた。
【００９６】
本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分としてアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００９７】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、点鼻、吸入などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、点鼻剤、吸入剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
【００９８】
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
点鼻剤は、例えば滅菌精製水に活性成分を加え、必要により塩化ナトリウムなどの等張化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、リン酸バッファーなどの緩衝化剤などを用いて溶液製剤として調製するか、活性成分をポリエチレングリコール４００などの分散剤などと混合して懸濁液製剤として調製するか、または活性成分とヒドロキシプロピルセルロースなどの担体を混合し、必要によりカーボポールなどの粘膜付着性基剤などを添加し粉末性製剤として調製することができる。
【００９９】
また、吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ネブライザー、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造される。吸入噴霧剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１などのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７などの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。
【０１００】
本発明のアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.001〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与、点鼻、吸入などの非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【０１０１】
本発明の片頭痛の治療および／または予防剤、片頭痛の治療および／または予防方法などは、片頭痛などの頭痛に対し優れた治療および／または予防効果を示すが、さらに上述したように化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とそれ以外の１種またはそれ以上の他の医薬成分とを組み合わせて用いることもできる。
【０１０２】
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えば片頭痛などの頭痛の治療および／または予防薬などとして有用な公知の薬物などがあげられる（Pharmacology & Therapeutics, 2006, 112, p. 199-212）。具体的には、例えば5-HT1アゴニスト（5-HT1 agonists）［例えば、アルモトリプタン（Almotriptan）、エレトリプタン（Eletriptan）、フロバトリプタン（Frovatriptan）、ナラトリプタン（Naratriptan）、リザトリプタン（Rizatriptan）、スマトリプタン（Sumatriptan）、ゾルミトリプタン（Zolmitriptan）などのトリプタン類（Triptan）；PNU-109291、PNU-142633などの5-HT1Dアゴニスト；LY334370などの5-HT1Fアゴニストなど］、γ−アミノ酪酸アゴニスト（γ-aminobutyric acid agonists）［例えば、バルプロン酸（valproate）、ダイバルプロエックス（Divalproex）など］、ドパミンアンタゴニスト（Dopamine antagonists）［例えば、ドロペリドール（droperidol）、ロキサピン（Loxapine）など］、グルタミン酸調節剤（Glutamate modulators）［例えば、LY293558、E2007などの非選択的α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)）／カイニン酸（Kainic acid (KA)）アンタゴニスト（non-selective AMPA/KA antagonists）；ADX-10059などの代謝型グルタミン酸受容体調節剤；CP-101,606などのNR2Bアンタゴニスト（NR2B antagonists）；ZD9379などのグリシンアンタゴニスト（Glycine-site antagonist）など］、アデノシンA1受容体アゴニスト（Adenosine A1 receptor agonists）［例えば、GR79236など］、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）アンタゴニスト（Calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonists）［例えば、BIBN4096BS、MK-0974など］、一酸化窒素（NO）合成酵素阻害剤（Nitric Oxide (NO) synthase inhibitors）［例えば、NG-メチル-L-アルギニン塩酸塩（NG-methyl-L-arginine hydrochloride）（546C88）、GW-274150など］、バニロイド受容体調節剤（Vanilloid receptor modulators）［例えば、カプサイシン（Capsaicin）、シバマイド（Civamide）、ズカプサイシン（Zucapsaicin）など］、ソマトスタチン受容体アゴニスト（Somatostatin receptor agonists）、アンジオテンシン調節剤（Angiotensin modulators）［例えば、カンデサルタン（Candesartan）などのアンジオテンシンII (AT)−1受容体拮抗剤（Angiotensin II (AT)-1 receptor inhibitor）；リシノプリル（Lisinopril）などのアンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme (ACE)）阻害剤など］、抗うつ薬（Antidepressants）［例えば、アミトリプチリン（Amitriptyline）、ベンラファキシン（Venlafaxine）、ミルタザピン（mirtazapine）、ミルナシブラン（milnacipran）、デュロキセチン（Duloxetine）など］、抗てんかん薬（Antiepileptic drugs）［例えば、ガバペンチン（Gabapentin）、プレガバリン（Pregabalin）などのガバペンチン類（Gabapentinoids）、トピラメート（Topiramate）、Srx-502、ゾニサミド（Zonisamide）、ロコサミド（Locosamide）など］、カルシウムチャネル遮断薬（Calcium channel blockers）［例えば、ベラパミル（Verapamil）、フルナリジン（Flunarizine）、ロメリジン（Lomerizine）、ニモジピン（Nimodipine）など］、アセトアミノフェン（Acetaminophen）、イソメタプタン（Isometheptane）、麦角類（Ergots）［例えば、エルゴタミン（Ergotamine）、ジヒドロエルゴタミン（dihydroergotamine）など］、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）［例えば、アスピリン（Aspirin）、ジクロファナック（Diclofenac）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、イブプロフェン��Ibuprofen）、ケトプロフェン（Ketoprofen）、メフェナム酸（Mefenamic acid）、ナプロキセン（Naproxen）、ロフェコキシブ（Rofecoxib）、トルフェナム酸（Tolfenamic acid）、ニメスリド（Nimesulide）など］、アドレナリン受容体調節剤（Adrenergic receptor modulators）［例えば、クロニジン（Clonidine）、チザニジン（tizanidine）などのα2−アドレナリンアゴニスト（α2-adrenergic agonists）；アテノロール（Atenolol）、メトプロロール（Metoprolol）、ナドロール（Nadolol）、プロプラノロール（Propranolol）、チモロール（Timolol）などのβ−アドレナリン遮断薬（β-adrenergic blockers）など］、5-HT2アンタゴニスト（5-HT2 antagonists）［例えば、メチセルジド（Methysergide）、ピゾチフェン（Pizotifen）など］、シグマ受容体（σR1）アゴニスト（σ-receptor (σR1) agonists）［例えば、デキストロメトルファン（Dextromethorphan）、カルベタペンタン（carbetapentane）、4-IBPなど］、カリウム電流調節剤（K-current modulators）、塩素イオンチャネル増強剤（Chloride channel enhancers）［例えば、BTS72664など］、コネキシン  ヘミ−チャネル調節剤（Connexin hemi-channel modulators）［例えば、フェナム酸非ステロイド系抗炎症剤（Fenamate NSAIDs）など］、マグネシウム、リボフラビン（Riboflavin）、補酵素Q10（Co-enzyme Q10）、ボツリヌス毒素（Botulinum toxin）、トナベラスト（Tonaberast）、ステロイド系抗炎症薬［例えば、デキサメタゾン（Dexamethasone）など］、アセチルコリン受容体調節薬［例えば、ドネペジル（Donepezil）など］などがあげられる。
【０１０３】
化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と他の医薬成分とを組み合わせて用いる場合の投与形態は特に限定されず、投与時に（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）他の医薬成分とが組み合わされていればよい。例えば、これらそれぞれの成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる。複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、点鼻剤、吸入剤などの形態として用いることが好ましい。また、これら製剤は、上記と同様に製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【０１０４】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）他の医薬成分を含有する第２成分とを、それぞれ別々に製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【０１０５】
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、点鼻剤、吸入剤などのキットがあげられる。
【０１０６】
化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と他の医薬成分とを組み合わせて用いる場合、（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）他の医薬成分とを同時に投与してもよいし、時間をおいて別々に投与してもよい。これらの投与量は臨床上用いられている投与量に準じていればよく、投与対象、投与ルート、疾患、医薬成分の組み合わせなどにより変動する。
【０１０７】
例えば経口的に、例えば錠剤として投与する場合、（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）他の医薬成分とを、成人一人当たり、それぞれ0.001〜1000 mgと0.01〜3000 mg、好ましくは0.05〜1000 mgと0.1〜3000 mg、さらに好ましくは0.05〜100 mgと0.1〜3000 mg、さらにより好ましくは0.5〜100 mgと0.1〜3000 mgを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【０１０８】
また、例えば非経口的に、例えば注射剤などとして投与する場合、（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）他の医薬成分とを、成人一人当たり、それぞれ0.001〜1000 mgと0.001〜3000 mg、好ましくは0.001〜500 mgと0.01〜3000 mg、さらに好ましくは0.01〜300 mgと0.01〜3000 mg、さらにより好ましくは0.01〜100 mgと0.01〜3000 mgを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【０１０９】
これら（ａ）化合物（I）〜（VII）などのアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）他の医薬成分の用量および投与回数は、それぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより適切な用量および投与回数に設定されるので、上記に限定されるものではない。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【０１１０】
錠剤（化合物IB）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物IB、40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT−15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分20 mgを含有する）を得る。【０１１１】
【表３】
0005599311.tif 000028
【実施例２】
【０１１２】
錠剤（化合物IIC）
実施例１と同様にして、以下の組成を有する錠剤を調製する。【０１１３】
【表４】
0005599311.tif 000029
【実施例３】
【０１１４】
錠剤（化合物IIIA）
実施例１と同様にして、以下の組成を有する錠剤を調製する。【０１１５】
【表５】
0005599311.tif 000030
【実施例４】
【０１１６】
錠剤（化合物VA）
実施例１と同様にして、以下の組成を有する錠剤を調製する。【０１１７】
【表６】
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【実施例５】
【０１１８】
注射剤（化合物IA）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物IA、1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。【０１１９】
【表７】
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【実施例６】
【０１２０】
注射剤（化合物IIA）
実施例５と同様にして、以下の組成を有する注射剤を調製する。【０１２１】
【表８】
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【実施例７】
【０１２２】
注射剤（化合物IV）
実施例５と同様にして、以下の組成を有する注射剤を調製する。【０１２３】
【表９】
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【実施例８】
【０１２４】
注射剤（化合物VI）
実施例５と同様にして、以下の組成を有する注射剤を調製する。【０１２５】
【表１０】
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【実施例９】
【０１２６】
点鼻剤（化合物IB）
常法により、次の組成からなる点鼻剤を調製する。滅菌精製水約８０ｍＬに化合物ＩＢ、１０ｍｇおよび塩化ナトリウム０．９ｇを加え、よく攪拌して溶解させる。次いで、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとして点鼻剤を得る。得られた混合液を点鼻容器に１ｍＬずつ充填して、点鼻剤（１容器あたり活性成分０．１ｍｇを含有する）を得る。【０１２７】
【表１１】
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【実施例１０】
【０１２８】
点鼻剤（化合物IIC）
実施例９と同様にして、以下の組成を有する点鼻剤を調製する。【０１２９】
【表１２】
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【実施例１１】
【０１３０】
点鼻剤（化合物VII）
常法により、次の組成からなる点鼻剤を調製する。化合物VII、2 gにヒドロキシプロピルセルロース 49 g、カルボキシメチルセルロース 49 gを加え、よく混合する。得られた混合粉末を点鼻容器に1 gずつ充填して、点鼻剤（１容器あたり活性成分0.1 gを含有する）を得る。【０１３１】
【表１３】
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【実施例１２】
【０１３２】
ドライパウダー吸入剤（化合物IB）
ジェットミル（A−OJET；セイシン企業）を用いて、化合物IB、10 gを空気圧5 kg/cm2で1.5 g／分間の送り速度で粉砕する。得られる化合物（I）の粉砕物と乳糖（Pharmatose 325M；DMV社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。【０１３３】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【０１３４】
本発明により、アデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤、アデノシンA2A受容体への親和性がアデノシンA1受容体への親和性に対し１０倍以上である化合物であるアデノシンA2A受容体選択的拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療および／または予防剤などを提供することができる。