(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 4-フェニル-1-ブタノール(3)と、X-(CH2)6-X (4)とを、相間移動触媒およびNaIの存在下で反応させてエーテル(5)を得る工程：
【化１】
0005599974.tif 000033
（式中、Ｘは独立して脱離基である）
を含む、エーテル(5)の製造方法。
【請求項２】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項1に記載の方法：
− Ｘが、独立して、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、または-OTfである；
− X-(CH2)6-X (4)が、Br-(CH2)6-Br (4a)である；
− 工程(a)の反応を、塩基の存在下で行う；
− 前記相間移動触媒がBu4NBrである；
− 工程(a)の反応を、非プロトン性溶媒中で行う。
【請求項３】
(a)請求項1または2に記載の方法のとおりに工程(a)を実施する工程と、
(b) エーテル(5)と保護されたアミンであるPgNH2 (6)とを、塩基の存在下で反応させてアミン(7) またはその塩を得る工程：
【化２】
0005599974.tif 000034
（式中、Ｐｇは保護基である）と
を含む、アミン(7) またはその塩の製造方法。
【請求項４】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項3に記載の方法：
− 工程(b)で用いる保護されたアミン(6)が、ベンジルアミンである；
− 工程(b)で用いる塩基が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンを含む；
− 工程(b)の反応をNaIの存在下で行う；
− 工程(b)の反応を有機溶媒中で行う。
【請求項５】
(c) アミン(7)をその塩(8)に変換する工程：
【化３】
0005599974.tif 000035
（式中、Ｘは陰イオンである）と、
(d) 塩(8)を精製する工程と、
(e) 精製した塩(8)をアミン(7)に変換して戻す工程：
【化４】
0005599974.tif 000036
とをさらに含む、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項5に記載の方法：
− 塩(8)が、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩、またはクエン酸塩である；
− 塩(8)が、塩酸塩(8a)： 
【化５】
0005599974.tif 000037
である；
− 変換工程(c)を、水の存在下、非極性ハロゲン化溶媒中で実施する；
− 精製工程 (d)が、非極性溶媒で塩(8)を洗浄する工程を含む；
− 精製工程(d)が、極性プロトン性溶媒と非極性非プロトン性溶媒とを用いて塩(8)を再結晶する工程を含む；
− 精製工程(d)が、イソプロパノールとn-ヘプタンとを用いて塩(8)を再結晶する工程を含む；
− 工程(e)において、精製した塩(8)を、塩基を用いてアミン(7)に変換する。
【請求項７】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法：
− アミン(7)またはその塩が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
− アミン(7)またはその塩が、4-フェニル-1-ブタノール(3)から50重量％より高い全収量で得られる；
− アミン(7)またはその塩が、工業的スケールで得られる；
− アミン(7)またはその塩が、100 g以上のバッチで得られる；
− ブロモエーテル(5)、アミン(7)、または塩(8)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、前記方法を実施する。
【請求項８】
(f) 請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法によってアミン(7)またはその塩を製造する工程と、
(g) アミン(7)とアルデヒド(2)とを反応させてアルデヒド(9)を得る工程：
【化６】
0005599974.tif 000038
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｐｇは保護基である）と
を含む、アルデヒド(9)の製造方法。
【請求項９】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項8に記載の方法：
− 工程(g)を塩基の存在下で実施する；
− 工程(g)の反応を有機溶媒中で行う；
− 工程(g)において、アルデヒド(2)の溶液をアミン(7)の溶液に添加する；
− 工程(g)の反応を0〜15℃の温度にて行う。
【請求項１０】
工程(g)において、生成物であるアルデヒド(9)を、単離せず、非極性溶媒中に抽出する、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1)と、XCH2COXとを、AlCl3の存在下で反応：
【化７】
0005599974.tif 000039
させることによってアルデヒド(2)を製造する、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
(h) 請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法によってアルデヒド(9)を製造する工程と、
(j) アルデヒド(9)を還元してアルコール(10)を得る工程：
【化８】
0005599974.tif 000040
とを含む、アルコール(10)の製造方法。
【請求項１３】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項12に記載の方法：
− アルデヒド(9)を請求項10に記載の方法によって製造し、アルデヒド(9)を含む抽出した溶媒を、直接工程(j)において用いる；
− 工程(j)の還元を、NaBH4を用いて行う；
− 工程(j)の還元を、二相溶媒系中で行う。
【請求項１４】
(k) 請求項12または13に記載の方法によってアルコール(10)を製造する工程と、
(l) アルコール(10)を脱保護してサルメテロール(11)を得る工程：
【化９】
0005599974.tif 000041
とを含む、サルメテロール (11) またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法。
【請求項１５】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項14に記載の方法：
− 工程(l)において、アルコール(10)を接触水素化分解によって脱保護する；
− 工程(j)の還元と、工程(l)の脱保護とを、同じ反応で行う；
− サルメテロール(11)を、その塩にさらに変換する；
− サルメテロール(11)を、キシナフォエート塩(12a)：
【化１０】
0005599974.tif 000042
にさらに変換する；
− サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
− サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、アミン(7)から12重量％より高い全収量で得られる；
− サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、工業的スケールで得られる；
− サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、150 g以上のバッチで得られる；
− アルデヒド(9)、アルコール(10)、サルメテロール(11)、またはサルメテロール塩(12)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく前記方法を実施する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示す、4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール 1-ヒドロキシ-2-ナフトエート（サルメテロールキシナフォエート）(12a)、4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール（サルメテロール）(11)、 保護されたN-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミン中間体(7)、および6-置換(4-フェニルブトキシ)ヘキサン中間体(5)（式中、Ｘは脱離基であり、Ｐｇは保護基である）の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
0005599974.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
化学種4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノールは、一般にサルメテロールとして知られている。
【０００４】
サルメテロールおよびその医薬品として許容可能な塩は、長期作用性のベータ作動薬である。上記のサルメテロールキシナフォエートは、選択的なβ２アドレナリン受容体アゴニストである。サルメテロールキシナフォエートは、喘息の維持療法または夜間喘息のコントロールのための長期作用性吸入気管支拡張薬として臨床的に使用されている。他の気管支拡張薬とは異なって、サルメテロールは、より脂溶性であり、多くの特異な薬理学的性質を有する。その用量力価は非常に低い（計量用量として0.021 mg、および乾燥粉末吸入器として0.046 mg）。その非常に低い用量力価が原因で、活性製剤成分（API）の純度が最も高いことが最も重要である。また、粒子径を低減する方法は、存在する不純物に非常に敏感であることが多く、したがって、一貫した望ましい結果を得るためにAPIの純度が最も高いことが求められる。
【０００５】
サルメテロールキシナフォエートの合成についていくつかの方法が文献で開示されているが、これらの方法はいずれも、特に大スケールまたは商業的製造スケールにおける質に関して重大な不利点がある。
【０００６】
報告された合成スキームのいずれにおいても、N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル] ベンゼンメタンアミン(7a)が、サルメテロールの合成における重要中間体となる（英国特許第2,176,476号；米国特許第4,992,474号；Tetrahedron Letters, vol. 35(50), 9375-9378頁, 1994；Synthetic Communications, vol. 29(12a), 2155-2162頁, 1999；およびIndian Journal of Chemistry, vol. 34B, 629-631頁, 1995）。
【０００７】
【化２】
0005599974.tif 000003
【０００８】
当分野では、サルメテロールを中間体(7a)経由で合成すると、薬剤物質サルメテロールの純度は中間体(7a)の純度によって制御されること、およびサルメテロールの（99.5％より高い）所望の純度を得るためには、中間体(7a)の純度が99.5％より高くなければならないことが周知である。
【０００９】
これらの文献の方法は、高真空蒸留またはカラムクロマトグラフィーによる精製などの、商業的な製造方法に明らかに適していない方法を用いない限り、求められる純度の中間体(7a)を与えない。
【００１０】
サルメテロール、その塩および溶媒和物は、英国特許第2,176,476号に記載されている。英国特許第2,176,476号は、フェネタノールアミン誘導体、それらの合成方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの化合物の医薬としての使用に関する。
【００１１】
サルメテロール中間体および関連誘導体の合成方法は、英国特許第2,176,476号、米国特許第4,992,474号、およびTetrahedron Letters, vol. 35(50), 9375-9378頁, 1994に記載されている。
【００１２】
本発明は、酸性塩(8)の形成を経由する中間体(7a)の化学的な精製方法を開示する。本方法により、非常に高純度（99.5％より高い純度）の中間体(7a)が得られる。
【００１３】
【化３】
0005599974.tif 000004
【００１４】
米国特許出願公開第2005/0113608号は、溶媒としてのトルエン中、塩基としてKOHを用い、触媒として相間移動剤（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）を用いる。その生成物は、高真空蒸留後に単離される。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様は、NaH（水素化ナトリウム）を塩基として用い、Bu4NBr（テトラブチルアンモニウムブロマイド）を触媒として用いる。この触媒に加えて、本発明は、NaI（ヨウ化ナトリウム）を用いる。NaIは、副反応を最小限にし、よりクリーンな生成物を得るために役立つ。この生成物は、蒸留する必要が無く、それ自体、サルメテロールの重要中間体(7a)の製造の取り出しと同様に取り出すことができる。
【００１６】
本出願において、サルメテロールの重要中間体(7a)を開示する。本出願は、新規な特徴、すなわち高真空蒸留またはクロマトグラフィー精製を用いない精製による方法と、水性有機系中での酸性塩(8)の形成を教示する。
【００１７】
英国特許第2,176,476号は、NaHと、触媒であるテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と共に、溶媒としてテトラヒドロフランを用いる。生成物は、クロマトグラフィー精製によって精製される。
【００１８】
本発明者らは、最も高い純度の中間体(7a)を用いても、これに続く中間体の熱的不安定性のため、所望の品質のサルメテロールを得るのに十分ではないおそれがあることをさらに立証した。
【００１９】
中間体(9a)を、溶媒（典型的にはエチルメチルケトン、アセトン、酢酸エチル等）のストリッピング後に単離する。中間体(9a)は、溶媒を30℃でストリッピングする場合でも分解することが観察された。形成されたこの不純物はその後の反応を複雑化し、質の低い物質が得られる。わずかミリグラムまたは数グラムの量のサルメテロールを得ることができる小スケールの室内実験では、この分解をコントロールすることが可能である。しかし、商業的なスケールでは、分解を避けることができない。実際に、分解は、ある期間に亘ると30℃でさえ観察された。同様に、次の水素化ホウ素ナトリウム還元工程が、求められる濃度（0.10％未満）にまで分離することが困難な、種々の量の未知の不純物を与える。
【００２０】
【化４】
0005599974.tif 000005
【特許文献１】英国特許第2,176,476号
【特許文献２】米国特許第4,992,474号
【非特許文献１】Tetrahedron Letters, vol. 35(50), 9375-9378頁, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
このように、従来技術において報告された方法は、以下の不利点を有する。
【００２２】
(1) N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル] ベンゼンメタンアミン(7a)に対して、高真空蒸留またはカラムクロマトグラフィー精製のいずれかを用いる。
【００２３】
【化５】
0005599974.tif 000006
【００２４】
(2) 2-ヒドロキシ-5-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシルベンジル]アミノ]アセチル] ベンズアルデヒド(9a)の製造において、中間体(7a)を中間体 (2a)に添加すると除去が困難な不純物を生じる。これに加えて、反応終了後に、反応物が酢酸エチル中に抽出される。この抽出が、生成物と共に多くの不純物および樹脂性物質をもたらし、これらは、さらなる中間体の精製および単離における問題を生み出す。従来技術の場合、この中間体(9a)は溶媒の蒸留によって単離され、これにより不純物／樹脂製物質が再び生じる。これらの不純物は、化学的な処理またはカラムクロマトグラフィーを除く従来の方法によって容易に除くことができない。さらに、中間体(9a)は熱的安定性が低く、速やかにさらなる工程のために処理する必要がある。
【００２５】
【化６】
0005599974.tif 000007
【００２６】
(3)従来技術の方法で用いられる水素化ホウ素ナトリウムの量は、完全な還元のために十分ではない。水素化ホウ素ナトリウムがメタノールとも反応すると、これにより、反応の際に、いくらかの部分的に還元された生成物および未反応の中間体(9a)が残る。これらの部分的に還元された中間体を、その後の触媒水素化分解（N-脱ベンジル化）において中間体(10a)に推し進めるために、反応を長引かせる必要がある。
【００２７】
【化７】
0005599974.tif 000008
【００２８】
これは、許容可能な限度を超える不純物Ｇ（ヨーロッパ薬局方5.2に記載されている）および他の未知の不純物が生じる原因となる。これらの不純物は、その後除去することが困難である。
【００２９】
【化８】
0005599974.tif 000009
【００３０】
(4) 4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール(11) (すなわち、サルメテロール)の製造においては、初期の工程で形成された多様な不純物および樹脂性物質のため、サルメテロール(11)の単離は困難であり、扱いにくい。また、初期の工程におけるこれらの不純物の含量の制御がほとんどできないため、品質がバッチ毎に変化する。
【００３１】
【化９】
0005599974.tif 000010
【００３２】
これらの制限が原因で、従来技術の方法は、スケールアップには適さず、高品質の生成物をもたらさない。
【００３３】
本発明者らは、一貫して非常に高純度でサルメテロール(11)を得るために、初期の方法に伴う問題を回避した。本発明の方法は、着実であり、再現可能であり、商業的な製造に好都合に採用することができる。
【００３４】
本発明の目的は、高純度のサルメテロールキシナフォエート、すなわち、4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール 1-ヒドロキシ-2-ナフトエート(12a)を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、高純度のサルメテロール、すなわち、4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ] エチル]-1,3-ベンゼンジメタノール(11)を製造する方法を提供することである。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、高真空蒸留またはクロマトグラフィー精製などの厄介な精製を排除することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、スケールの拡大が可能な方法であり、この方法は、熱的安定性の問題に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明は、高純度のサルメテロールキシナフォエートを製造する方法であって、
(i) 中間体(2a)の溶液を中間体(7a)の溶液に0〜5℃の温度にて添加することによって、中間体(2a)と中間体(7a)とを有機溶媒中で反応させて、中間体(9a)を得る工程と、
(ii) 有機非極性溶媒中で中間体(9a)を選択的に単離する工程と、
(iii) 中間体(9a)を、有機二相溶媒系中、大過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して中間体(10a)を得る工程と、
(iv) 中間体(10a)を、周囲圧力で脱ベンジル化してサルメテロール(11)を得る工程と、
(v) キシナホ酸を添加して、サルメテロール(12a)のキシナフォエート塩を結晶化させる工程と、
を含む方法を提供する。
【００３９】
本発明のさらに別の目的は、
(i) 純粋なサルメテロール塩(12)、特に、純粋なサルメテロールキシナフォエート(12a)；
【化１０】
0005599974.tif 000011
(ii) 純粋なサルメテロール(11)；
【化１１】
0005599974.tif 000012
(iii) 純粋な保護されたN-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミン中間体(7)、特に、純粋なベンゼンメタンアミン(7a)；および
【化１２】
0005599974.tif 000013
(iv) 純粋な6-置換(4-フェニルブトキシ)ヘキサン中間体(5)、特に、純粋なブロモエーテル中間体(5a)；
【化１３】
0005599974.tif 000014
を提供することである。
【００４０】
［発明の概要］
本発明の第一の態様は、エーテル(5)を製造する方法であって、
(a) 4-フェニル-1-ブタノール(3)と、X-(CH2)6-X (4)とを、相間移動触媒およびNaIの存在下で反応させて、エーテル(5)を得る工程：
【化１４】
0005599974.tif 000015
（式中、Ｘは、独立して、脱離基である）
を含む方法である。
Ｘは、独立して、脱離基である。好ましくは、Ｘは、独立して、-Cl、-Br、-I、-OTs（トシレート）、-OMs（メシレート）、または-OTf（トリフレート）である。最も好ましくは、X-(CH2)6-X (4)は、Br-(CH2)6-Br (4a)である。
【００４１】
好ましくは、工程(a)の反応を、塩基の存在下で行う。存在する場合には、塩基は、NaH、KH、NaOH、KOH、NaNH2、NaOMe、KOtBu、nBuLi、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO) 、または1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU)であってよい。存在する場合には、塩基は、NaHであることが好ましい。
【００４２】
相間移動剤は、四級アンモニウム塩または四級ホスホニウム塩であり、例えば、Bu4NBr、Bu4NHSO4、C16H33N(CH3)3Cl、C16H33N(CH3)3Br、C16H33N(CH3)3HSO4、n-ブチル-ピリジニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、セチルピリジニウムブロマイド、1-ブチル-1-メチルピロリジニウムクロライド、C16H33PBu3Cl、およびC16H33PBu3Br等である。好ましくは、相間移動剤はBu4NBrである。好ましくは、相間移動剤は触媒量で存在する。
【００４３】
好ましくは、NaIが触媒量で存在する。
【００４４】
好ましくは、工程(a)の反応を、非プロトン性溶媒中で行う。典型的な非プロトン性溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、キシレン、メチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびこれらの混合物である。好ましい非プロトン性溶媒は、トルエンである。
【００４５】
本発明の第二の態様は、アミン(7)またはその塩を製造する方法であって、
(a) 本発明の第一の態様の工程(a)を実施する工程と、
(b) エーテル(5)と保護されたアミンであるPgNH2 (6)とを、塩基の存在下で反応させてアミン(7) またはその塩を得る工程：（式中、Ｐｇは保護基である）とを含む、アミン(7) またはその塩の製造方法を提供する。
【００４６】
【化１５】
0005599974.tif 000016
【００４７】
好適な保護基Ｐｇは、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscience, 2nd edition, 1991）の第7章（参照により本明細書に援用する）から、当分野で公知である。例えば、工程(b)で用いる保護アミンPgNH2 (6)は、アルキル、アルコキシ、またはハロゲン基（例えば、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-Cl、および-Br等）；またはアルコキシカルボニル-アミン〔例えば、ベンジルカルボニル-アミン、t-ブトキシカルボニル-アミン、2-(4-ビフェニリル)-イソプロポキシカルボニル-アミン、または9-フルオレニルメトキシカルボニル-アミン等〕で、パラ-またはオルト-置換されたベンジルアミンであってよい。好ましくは、工程(b)で用いる保護アミンPgNH2 (6)は、ベンジルアミンである。
【００４８】
好ましくは、工程(b)で用いる塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンを含む。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
【００４９】
好ましくは、工程(b)の反応を、NaIの存在下で行う。存在する場合には、NaIは、触媒量で存在することが好ましい。
【００５０】
好ましくは、工程(b)の反応を、有機溶媒中で行う。典型的な有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、およびこれらの混合物である。好ましい有機溶媒は、アセトニトリルである。
【００５１】
好ましくは、本方法は、
(c) アミン(7)をその塩(8)に変換する工程：
【化１６】
0005599974.tif 000017
（式中、Ｘは陰イオンである）と、
(d) 塩(8)を精製する工程と、
(e) 精製した塩(8)をアミン(7)に変換して戻す工程：
【化１７】
0005599974.tif 000018
と、をさらに含む。
【００５２】
好ましくは、塩(8)は、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩、またはクエン酸塩である。さらに好ましくは、塩(8)は、塩酸塩(8a)である。
【００５３】
【化１８】
0005599974.tif 000019
【００５４】
好ましくは、変換工程(c)は、非極性ハロゲン化溶媒中、水の存在下で実施する。典型的な非極性ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、およびこれらの混合物である。好ましい非極性ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタンである。
【００５５】
好ましくは、精製工程(d)は、塩(8)を非極性溶媒で洗浄する工程を含む。典型的な洗浄溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、およびこれらの混合物である。好ましい洗浄溶媒は、n-ヘプタンである。
【００５６】
代替的に、あるいは追加的に、精製工程(d)は、好ましくは極性プロトン性溶媒と非極性非プロトン性溶媒とを用いる、塩(8)の再結晶工程を含む。典型的な極性プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物である。好ましい極性プロトン性溶媒は、イソプロパノールである。典型的な非極性非プロトン性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、およびこれらの混合物である。好ましい非極性非プロトン性溶媒は、n-ヘプタンである。好ましい実施態様では、精製工程(d)は、イソプロパノールとn-ヘプタンとを用いて塩(8)を再結晶する工程を含む。
【００５７】
好ましくは、工程(e)において、塩基、好ましくは無機塩基（例えば、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Li2CO3、またはCs2CO3等）を用いて、精製した塩(8)をアミン(7)に変換する。好ましくは、工程(e)の塩基は、Na2CO3である。
【００５８】
好ましくは、アミン(7)およびその塩は、本発明の第二の態様のいずれかの方法から、ＨＰＬＣで測定して、90％より高い、95％より高い、98％より高い、99％より高い、99.5％より高い、あるいは99.7％より高い純度で得られる。
【００５９】
好ましくは、アミン(7)およびその塩は、4-フェニル-1-ブタノール(3)から、50％より高い、60％より高い、70％より高い、あるいは80％より高い全収量で得られる。
【００６０】
本出願の方法は、アミン(7)およびその塩の工業スケールでの製造に適している。好ましくは、アミン(7)およびその塩は、100 g以上、200 g以上、500 g以上、1 kg以上、5 kg以上、あるいは10 kg以上のバッチで得られる。
【００６１】
好ましくは、本発明の第一および第二の態様の方法を、ブロモエーテル(5)、アミン(7)、または塩(8)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、好ましくはいかなる高真空蒸留によって精製することなく、好ましくはいかなる蒸留によって精製することなく、実施する。
【００６２】
本発明の第三の態様は、サルメテロール (11) またはその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
(i) アミン(7)とアルデヒド(2)とを反応させて、アルデヒド(9)を得る工程：
【化１９】
0005599974.tif 000020
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｐｇは保護基である）と、
(ii) アルデヒド(9)を還元してアルコール(10)を得る工程：
【化２０】
0005599974.tif 000021
と、
(iii) アルコール(10)を脱保護してサルメテロール(11)を得る工程：.
【化２１】
0005599974.tif 000022
と、を含む方法を提供する。
【００６３】
サルメテロール(11)は、その遊離塩基の形態およびその酸付加塩の形態の両方でＡＰＩとして用いることができる。本発明の目的において、サルメテロール(11)の「塩」とは、通常、酸付加塩である。酸付加塩は、好ましくは、医薬品として許容可能な適切な酸［これらだけに限定されないが、無機酸〔例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）、または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、またはリン酸）等〕、または有機酸〔例えば、有機カルボン酸（例えば、キシナホ酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、2-または4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、2-または4クロロ安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸、またはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、オレイン酸、グルタル酸、ムチン酸すなわちガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモン酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン-p-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、またはカンファースルホン酸）、またはアミノ酸（例えば、オルニチン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸）等〕を含む］との毒性のない付加塩である。好ましい塩は、キシナホ酸付加塩である。
【００６４】
医薬品として許容可能な酸付加塩に加えて、本発明において、他の酸付加塩が包含される。これらの酸付加塩は、他のもの、例えば、医薬品として許容可能な酸付加塩の精製または製造における中間体としての役割を果たす可能性があり、あるいは、遊離塩基の同定、特性決定、もしくは精製に有用だからである。
【００６５】
加えて、本発明の目的において、サルメテロール(11)の「塩」は、サルメテロール(11)のヒドロキシ官能基と適切な陽イオンとの間でも形成されうる。適切な陽イオンには、これらだけに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれる。塩は、モノ-、ジ-、トリ-塩であってよい。好ましくは、塩は、モノ-またはジ-ナトリウム塩である。好ましくは、塩は、医薬品として許容可能な塩である。
【００６６】
好ましくは、工程(i)を、塩基の存在下で実施する。好ましくは、塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン等）である。好ましくは、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００６７】
好ましくは、工程(i)の反応を、有機溶媒中で実施する。典型的な有機溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、およびこれらの混合物である。好ましい有機溶媒は、メチルエチルケトンである。
【００６８】
好ましくは、工程(i)において、アルデヒド(2)の溶液を、アミン(7)の溶液に添加する。
【００６９】
好ましくは、工程(i)の反応を、0〜15℃、より好ましくは0〜10℃の温度にて実施する。
【００７０】
好ましくは、工程(i)において、生成物アルデヒド(9)を単離せず、非極性溶媒中に抽出する。典型的な非極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、およびこれらの混合物である。好ましい抽出溶媒はn-ヘプタンである。好ましくは、アルデヒド(9)を含む抽出した溶媒を、直接、すなわち溶媒を除去することなく、工程(ii)に用いる。
【００７１】
工程(ii)の還元は、還元剤（例えば、NaBH4、NaCNBH4、LiAlH4、LiBH4、またはZn(BH4)2等）を用いて行うことができる。好ましくは、工程(ii)の還元は、NaBH4を用いて行う。好ましくは、過剰のNaBH4を用いる。好ましくは、アルデヒド(9)とNaBH4とを、アルデヒド(9)：NaBH4が1 : 4〜10である比で、好ましくは1 : 5〜8である比で、好ましくは、約1 : 7である比で用いる。
【００７２】
好ましくは、工程(ii)の還元は二相溶媒系で行う。好ましくは、二相溶媒系は、C1〜3アルコールと、C5〜7炭化水素とを含む。典型的なC1〜3アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物である。好ましいC1〜3アルコールは、メタノールである。典型的なC5〜7炭化水素は、ペンタン、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、およびこれらの混合物である。好ましいC5〜7炭化水素は、n-ヘプタンである。
【００７３】
工程(iii)において、用いる保護基Ｐｇ次第で、アルコール(10)を、接触水素化分解によって（触媒上で水素を用いて）、あるいは化学的水素化分解によって（例えば、トリエチルシランまたはトリフルオロ酢酸を用いて）、脱保護することができる。好ましくは、アルコール(10)を、接触水素化分解によって脱保護する。Pd/C、Pt/C、Rh/C、またはRe/Cを、水素化触媒として用いることができる。好ましくは、Pd/Cを水素化触媒として用いる（例えば、10% Pd/Cまたは20% Pd/C等）。好ましくは、水素ガスを、2〜3 kg/cm2の圧力で用いる。
【００７４】
用いる保護基Ｐｇ次第で、工程(ii)の還元および工程(iii)の脱保護は、同じ反応で行うことができる。
【００７５】
好ましくは、工程(i)で用いるアミン(7)を、本発明の第二の態様の方法を用いて製造する。
【００７６】
工程(iii)にしたがって、サルメテロール(11)を、好ましくはその塩（例えば、上述した塩、例えばキシナフォエート塩(12a)等）にさらに変換する。
【００７７】
好ましくは、サルメテロール(11)またはその塩もしくは溶媒和物は、ＨＰＬＣで測定して、90％より高い、95％より高い、97％より高い、98％より高い、99％より高い、あるいは99.5％より高い純度で得られる。
【００７８】
好ましくは、サルメテロール(11)またはその塩もしくは溶媒和物は、アミン(7)から、12％より高い、15％より高い、あるいは12％より高い全収量で得られる。
【００７９】
本出願の方法は、サルメテロール(11)またはその塩もしくは溶媒和物の、工業スケールの製造に適している。好ましくは、サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物は、150 g以上、250 g以上、500 g以上、1 kg以上、5 kg以上、あるいは10 kg以上のバッチで得られる。
【００８０】
好ましくは、本発明の第三の態様の方法を、アルデヒド(9)、アルコール(10)、サルメテロール(11)、またはサルメテロール塩(12)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、好ましくはいかなる高真空蒸留によって精製することなく、好ましくはいかなる蒸留によって精製することなく、実施する。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、本発明の第二の態様の方法にしたがって製造したアミン(7)またはその塩（式中、Ｐｇは保護基である）を提供する。
【００８２】
【化２２】
0005599974.tif 000023
【００８３】
本発明のさらなる態様は、本発明の第三の態様の方法にしたがって製造したサルメテロール (11) またはその塩もしくは溶媒和物（例えば、キシナフォエート塩(12a)等）を提供する。
【００８４】
【化２３】
0005599974.tif 000024
【００８５】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＬＣで測定して、90％より高い、好ましくは95％より高い、好ましくは98％より高い、好ましくは99％より高い、好ましくは99.5％より高い、あるいはさらに好ましくは99.7％より高い純度のアミン(7)またはその塩（式中、Ｐｇは保護基である）を提供する。
【００８６】
【化２４】
0005599974.tif 000025
【００８７】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＬＣで測定して、90％より高い、好ましくは95％より高い、好ましくは98％より高い、好ましくは99％より高い、好ましくは99.5％より高い、あるいはさらに好ましくは99.7％より高い純度の塩(8)（式中、Ｐｇは保護基であり、Ｘは陰イオンである）を提供する。
【００８８】
【化２５】
0005599974.tif 000026
【００８９】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＬＣで測定して、95％より高い、好ましくは97％より高い、好ましくは98％より高い、好ましくは99％より高い、あるいはさらに好ましくは99.5％より高い純度のサルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９０】
【化２６】
0005599974.tif 000027
【００９１】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＬＣで測定して、95％より高い、好ましくは97％より高い、好ましくは98％より高い、好ましくは99％より高い、あるいはさらに好ましくは99.5％より高い純度のサルメテロールキシナフォエート塩(12a)を提供する。
【００９２】
【化２７】
0005599974.tif 000028
【００９３】
本発明のさらなる態様は、0.1％未満の不純物Ｇを含む、サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９４】
【化２８】
0005599974.tif 000029
【００９５】
本発明のさらなる態様は、0.2％未満の不純物Ｄを含む、サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９６】
【化２９】
0005599974.tif 000030
【００９７】
本発明のさらなる態様は、0.1％未満の不純物Ｇを含む、サルメテロールキシナフォエート塩(12a)を提供する。
【００９８】
【化３０】
0005599974.tif 000031
【００９９】
本発明のさらなる態様は、0.2％未満の不純物Ｄを含む、サルメテロールキシナフォエート塩(12a)を提供する。
【０１００】
【化３１】
0005599974.tif 000032
【０１０１】
サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物中の不純物ＧおよびＤの量は、ヨーロッパ薬局方5.2に提示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０２】
本発明者らは、サルメテロールキシナフォエート塩(12a)を、一貫して非常に高いＨＰＬＣ純度（99.5％より高い純度）で生産する方法への要求に対応する。
【０１０３】
本発明の方法の好ましい態様では、重要中間体(7)の非常に高い純度を達成するための化学的精製、中間体(9)の製造のための選択的な添加手順、中間体(10)の選択的還元および単離のための新規な二相有機溶媒系、ならびにサルメテロール(11)を得るための中間体(10)の制御された還元を利用する（スキーム１を参照されたい）。
【０１０４】
(a) 文献に記載された手順（Synthetic Communications, vol. 29(12a), 2155-2162頁, 1999；米国特許第5,011,993号；および米国特許第4,952,729号）にしたがって、中間体(2a)を、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1)およびブロモアセチルブロマイドを用いて合成した。得られた中間体(2a)を、n-ヘプタンで洗浄することによって精製して、98％より高いＨＰＬＣ純度を有する中間体を得た。
【０１０５】
(b) 粗中間体N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル] ベンゼンメタンアミン(7a)を、有機溶媒〔アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、トルエン、またはキシレンなど（好ましくはアセトニトリル）〕中、塩基〔トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなど（好ましくはトリエチルアミン）〕の存在下で、ブロモエーテル中間体(5a)とベンジルアミン(6a)とを反応させることによって得た。
【０１０６】
(c) 中間体(7a)を、対応する酸性塩(8)〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、または硫酸水素塩など（好ましくは塩酸塩）〕に変換し、非極性溶媒〔ヘプタン、ヘキサンもしくはペンタン、または、ジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル等のエーテルを含む溶媒など（好ましくはヘプタン）〕を添加することによって単離した。
【０１０７】
(d) N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩(8b)を、イソプロパノールおよびn-ヘプタンからに結晶化によって精製して、99.5％より高いＨＰＬＣ純度を得た。
【０１０８】
(e) 対応するN-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩 (8b)から、遊離塩基を遊離させた。この遊離塩基は、99.5％より高いＨＰＬＣ純度を有し、非常に高いＨＰＬＣ純度を有するサルメテロールキシナフォエート (12a)の製造に適した、
【０１０９】
(f) 中間体(2a)を、中間体(7a)と、溶媒（アセトニトリル、低級脂肪族アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルなど）およびケトン性溶媒〔アセトンまたはメチルエチルケトンなど（好ましくはメチルエチルケトン）〕中で反応させた。この反応は、中間体(2a)の溶液を中間体(7a)の溶液に0〜5℃にて添加することによって達成される。従来技術の添加の手順（中間体(7a)の溶液が、中間体(2a)の溶液に添加される）では、未知の不純物を多く含む質の悪い中間体(9a)が得られる。
【０１１０】
(g) 分解および樹脂製物質の形成を避けるために、反応を水でクエンチした後で、中間体(9a)を、有機溶媒〔n-ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、またはt-ブチルメチルエーテルなど（好ましくはn-ヘプタン）〕中で選択的に単離した。
【０１１１】
(h) 中間体(9a)のカルボニル基を、低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）と、C5-7炭化水素（ペンタン、ヘキサン、またはヘプタン）とを典型的に含む有機二相溶媒系（好ましくはメタノールおよびn-ヘプタン）中で、大過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在下、周囲温度にて還元した。非混和性の非極性溶媒（例えば、n-ヘプタン）が、未反応の中間体(9a)、部分的に還元された生成物、および非極性不純物を選択的に除去することに役立ち、これらの不純物は、反応終了後に容易に分離することができる。化学量論的量またはわずかに過剰な量の水素化ホウ素ナトリウムを用いた場合には、ベンジルカルボニルの還元は完結せず、これがその後の水素化工程において未知の不純物の形成の原因となる。したがって、両方のカルボニル基を対応するアルコールに、クリーン且つ完全に還元することが必要である。
【０１１２】
(i) 中間体(10a)を、HCl水溶液でクエンチしてホウ素錯体を分解した後、pHを8〜9に調節した後、酢酸エチルで抽出することによって、メタノール相から単離した。
【０１１３】
(j) 中間体(10a)を、メタノール中、周囲温度にて、20％パラジウム担持炭素を用い、オンラインＨＰＬＣモニタリングを用いて不純物Ｇ（ヨーロッパ薬局方5.2）の生成を厳格に制御しながら、制御された方法で水素化分解条件に曝した（脱ベンジル化した）。水素化分解反応の継続時間が、不純物ＤおよびＧ（ヨーロッパ薬局方5.2）の生成に影響を与えることが観察された。水素ガスを2〜3 kg/cm2の間でパージした場合に、最も良好な制御が達成された。高い圧力によって、より高い割合の不純物Ｇが生じる一方、2〜3 kg/cm2未満の圧力によってより高い割合の不純物Ｄが生じることが観察された。
【０１１４】
(k) サルメテロールのキシナフォエート塩(12a)は、サルメテロール(11)をキシナホ酸（すなわち、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）で処理した後、メタノールから精製することによって形成された。
【０１１５】
本発明の詳細、その目的および利点を、非限定的な例示的な実例との関連で、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【０１１６】
［実施例１］：5-(ブロモアセチル)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(2a)の合成
(Synthetic Communications, vol. 29(12a), 2155-2162頁, 1999；および米国特許第5,011,993号)
アルミニウムクロライド（4 m/m）のジクロロメタン（10体積量）中の懸濁液に、ブロモアセチルブロマイド（1.2 m/m）を10℃にてゆっくりと添加した後、温度を30℃に上げた。反応物をこの温度で1時間撹拌し、これに2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1)のジクロロメタン溶液を30℃にて添加した。この反応混合物を、35〜40℃にて12〜15時間撹拌した後、0〜5℃の水中にクエンチした。ジクロロメタン層を分離し、留去した。得られたスラリーに、n-ヘプタンを添加し、15分間撹拌した。次いで、このスラリーを濾過し、ウエットケーキをn-ヘプタン（2体積量）で洗浄した。ウエットケーキを50℃にて恒量に達するまで乾燥して中間体(2a)を得た。
収量：55重量％
ＨＰＬＣ純度：97-99%
【０１１７】
［実施例２］：ブロモエーテル(5a)の合成
水素化ナトリウム（0.9 m/m）のトルエン中の懸濁液に、4-フェニル-1-ブタノール(3) （1.0 m/m）を25〜30℃にて添加した後、1,6-ジブロモメタン(4a)（1.2 m/m）、触媒量のヨウ化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロマイドを添加した。この反応混合物を、窒素ガス雰囲気下、45〜50℃にて15〜20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。トルエン層を水で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸留により除去して淡黄色液体を得た。こうして得られた粗精製物ブロモエーテル(5a)を、そのままの状態で、以下に記述するN-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル] ベンゼンメタンアミンの合成のために使用した。
【０１１８】
［実施例３］：N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩(8b)の合成
ベンジルアミン(6a)（3 m/m）、トリエチルアミン（2 m/m）、および触媒量のヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の混合物を、45〜50℃に撹拌しながら加熱した。これに、ブロモエーテル(5a)を前記温度にてゆっくりと添加し、反応を、ＴＬＣでモニターしてブルモエーテル中間体(5a)が消失するまで継続させた。その後、溶媒、過剰のベンジルアミン(6a)、およびトリエチルアミンを、減圧下、蒸留により除いた。得られた粗生成物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を、大量の水で洗浄した。この単離したジクロロメタン層を、5M HClで処理した。ジクロロメタン層を、再び水で洗浄し、溶媒を、シロップ状の物質が得られるまで、蒸留により除去した。このシロップ状の物質を、撹拌しながらn-ヘプタン（8体積量）に加えた。得られた固体生成物を濾過により取り出した。これをイソプロパノール（3体積量）中に55℃にて溶解した後、ゆっくりと40℃に冷却した。この溶液にn-ヘプタン（8体積量）を添加し、得られた物質を撹拌しながら10〜15℃に冷却した、得られた生成物を濾過して、N-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩(8b)を得た。これを50〜55℃にて乾燥した。
収量：70重量％
ＨＰＬＣ純度：99.78%
融点：135-140°C
外観：淡黄色固体
【０１１９】
［実施例４］：2-ヒドロキシ-5-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシルベンジル]アミノ]アセチル] ベンズアルデヒド(9a)の合成
中間体(8b)を、ジクロロメタン（5体積量）に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液と共に、8までのｐＨおよび25〜30℃に保ちながら30分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、ジクロロメタンを蒸留により除去してオイル状の物質である、中間体(8a)の遊離塩基(7a)を得た。精製した、中間体(8a)の遊離塩基(7a) （1.2 m/m）を、0〜5℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（1.2 m/m）の存在下で、メチルエチルケトン（5体積量）に溶解した。これに、メチルエチルケトン中に溶解した中間体(2a)を、0〜5℃にて、90分に亘って添加した。反応混合物を5〜10℃にて10時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（20体積量）でクエンチし、形成された中間体(9a)を、20〜30℃にて、n-ヘプタン（3×10体積量）で抽出した。n-ヘプタン層を分離し、セライト（登録商標）層に通してポリマー性物質を分離した。n-ヘプタン層をこのままさらなる変換に用いた。
収量：定量的
ＨＰＬＣ純度：98.50％
【０１２０】
［実施例５］：4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]ベンジルアミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール (10a)の合成
実施例４で得られた中間体(9a)を含有するn-ヘプタン層に、メタノール（10体積量）を添加し、この二相の混合物を撹拌しながら-10℃に冷却した。これに、0〜10℃の間の温度に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム（7 m /m）を小分けにして添加した。添加が完了した後、反応を、25〜30℃にて、中間体(9a)が消失するまで継続させた。この反応を、完全に還元された生成物(10a)の単一ピークが得られるまで行った。必要であれば、さらなる2〜3 m/mの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応が完了した後、メタノール層を分離し、溶媒を、減圧下で、蒸留により除去した。得られたシロップ状の物質に、水（20体積量）、酢酸エチル、および希HCl（3M）を、撹拌しながら添加した。この反応物を25〜30℃にて1時間、ｐＨを2〜3の間に保ちながら撹拌した。次いで、この反応物に酢酸エチル（10体積量）を加え、この反応物を、炭酸ナトリウム溶液を用いて（ｐＨ9までの）塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、溶媒を蒸留により除去して中間体(10a)をガム状の物質として得た。
収量：83重量％
ＨＰＬＣ純度：96.00%
【０１２１】
［実施例６］：4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール（サルメテロール）(11)の合成
以前の工程（実施例５）から得られた中間体(10a)を、メタノールに溶解させた（10体積量）。この溶液を、周囲温度および周囲圧力にて、接触水素化分解（20％Pd/C (20重量％)）の条件に曝した。水素ガスを、25〜30℃の温度にて、2〜3kg/cm2の速度でパージした。反応を、出発物質(10a)が消失するまで、ＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、反応物をセライト（登録商標）層を通して濾過して、触媒を単離した。得られた母液の溶媒を、蒸留によって除いた。得られた残渣を、酢酸エチル（3×8体積量）で置換し、得られた物質を、酢酸エチル（8体積量）中、5〜10℃にて撹拌して、サルメテロール(11)を沈殿させた。このスラリーを濾過して、粗生成物を得た。この粗生成物を、再びメタノールに溶解し、25〜30℃にて活性炭処理にかけた。メタノールを蒸留によって完全に除去し、次いで、酢酸エチルで置換した（2×8体積量）。置換後に得られたガム状の物質に、酢酸エチル（8体積量）を加え、この物質を、撹拌下、5〜10℃にて冷却した。2時間撹拌した後、スラリーを濾過し、得られた固体(11)を、減圧下、40℃にて恒量になるまで乾燥した。
収量：20重量％
ＨＰＬＣ純度：98.00%
【０１２２】
［実施例７］：4-ヒドロキシ-α’-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール 1-ヒドロキシ-2-ナフトエート（サルメテロールキシナフォエート (12a)の合成
サルメテロール(11)のメタノール（5体積量）溶液に、等モル量の1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸のメタノール溶液を、25〜30℃にて添加した。キシナフォエート塩(12a)が、すぐに沈殿し始めた。得られたスラリーを、さらに10〜20℃にて3時間撹拌し、粗サルメテロールキシナフォエート(12a)を単離した。
収量：116重量％
ＨＰＬＣ純度：99.50%
【０１２３】
99.8％より高いＨＰＬＣ純度を有するサルメテロールキシナフォエートを得るために、上記の物質を、さらにメタノールからの結晶化によって精製した。
収量：75重量％
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
本発明を、添付の図を一例として参照することによって、詳細に説明する。
【図１】図１は、本発明に従った一般的な反応スキームを示す。
【図２】図２は、本発明に従った好ましい反応スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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