(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤であって、
ａ）医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含有するコアと、
ｂ）前記コアを包囲する内側制御層であって、
ｉ）カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、
ｉｉ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、を含む内側制御層と、
ｃ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む外側制御層と、
を含み、
その際、前記内側制御層ｂ）中の成分ｉｉ）によるコポリマーが、コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらの少なくとも部分的な中和の生成物から誘導された構造単位とから構成され、
前記外側制御層ｃ）のコポリマーが、コポリマーの質量に対して８５〜９５質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して５〜１５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらの少なくとも部分的な中和の生成物から誘導された構造単位とから構成され、かつ
前記内側制御層ｂ）および前記外側制御層ｃ）が、水性分散液からの噴霧塗布によって塗布される、
医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤。
【請求項２】
前記内側制御層ｂ）中に、成分ｉ）が５０〜９２質量％の量で含まれ、成分ｉｉ）が８〜５０質量％の量で含まれる（質量％は、前記層中に含まれるポリマーの総質量に基づく）、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記内側制御層ｂ）中に、成分ｉ）が５５〜８０質量％の量で含まれ、成分ｉｉ）が２０〜４５質量％の量で含まれる（質量％は、前記層中に含まれるポリマーの総質量に基づく）、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
前記内側制御層ｂ）中の成分ｉ）が、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
成分ｉ）によるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
成分ｉ）によるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項４記載の製剤。
【請求項７】
成分ｉ）によるコポリマーが、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して６０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜４０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む、請求項４記載の製剤。
【請求項８】
前記アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位が、トリエチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される、請求項４から７までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含む錠剤。
【請求項１０】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含むゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル。
【請求項１１】
ａ）医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含有するコアと、
ｂ）カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む、前記コアを包囲する内側制御層と、
ｃ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む外側制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤中の内側制御層ｂ）の製造における、水性液および生理液中で前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を向上させる目的での、アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物の使用であって、
前記内側制御層ｂ）中の前記アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーが、コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらの少なくとも部分的な中和の生成物から誘導された構造単位とから構成され、
前記外側制御層ｃ）の前記アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーが、コポリマーの質量に対して８５〜９５質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して５〜１５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらの少なくとも部分的な中和の生成物から誘導された構造単位とから構成され、かつ
前記内側制御層ｂ）および前記外側制御層ｃ）が、水性分散液からの噴霧塗布によって塗布される、前記使用。
【請求項１２】
前記内側制御層ｂ）中に、前記カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する（メタ）アクリレートコポリマーが、５０〜９２質量％の量で含まれ、かつ前記アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持するポリマーまたはコポリマーが、８〜５０質量％の量で含まれる（質量％は、前記層中に含まれるポリマーの総質量に基づく）、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記内側制御層ｂ）中に、前記カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する（メタ）アクリレートコポリマーが、５５〜８０質量％の量で含まれ、かつ前記アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持するポリマーまたはコポリマーが、２０〜４５質量％の量で含まれる（質量％は、前記層中に含まれるポリマーの総質量に基づく）、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
前記カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持するコポリマーは、請求項４から８までのいずれか１項の記載と同様に定義される、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の多層コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤と、このような製剤を含有する薬剤形態と、結腸内で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を上昇させる、あるいは制御放出剤形からのより完全な薬物放出を可能にする目的で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含有するコアを包囲するカチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を含有する特定のポリマーを含む内側制御層中に、アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を含む特定のコポリマーを使用することとに関する。
【０００２】
従来技術から、医薬製剤からの医薬活性物質の放出を制御するための多くの異なる手法が知られている。経口投与剤形を用いる場合、消化器系において、どの位置で、またどの時間枠内に医薬活性物質が放出されるべきかによって、さまざまな解決法が提供されている。
【０００３】
医薬活性成分の特定の放出パターンを調整する目的で、多層コーティングされた医薬製剤が記載されているいくつかの従来技術文書も既知である。
【０００４】
国際公開第２００５／０４６６４９号、国際公開第２００５／０４６５６１号、国際公開第２００６／１０２９６４号、および国際公開第２００６／１０２９６５号は全て、特定の放出プロファイルを達成する目的で、固有の調節によって、フィルムコーティングの透過性の調整を可能にする多層コーティングを有する多粒子医薬製剤に関する。これは、コアと、コアを包囲する内側制御層であって、調節作用を有する物質、特に有機酸の塩を含み、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質の基質に組み込まれた内側制御層とを含む、多粒子医薬剤形によって達成される。この内側制御層は、医薬活性成分を含む有効成分層に包囲されている。この医薬製剤は、さらに、４級アンモニウム基を有するアクリルコポリマーと、最大４０質量％の別の薬学的に有用なポリマーとを含む外側制御層を含有する。任意の成分として使用すべき適切な薬学的に許容される多数のポリマーの中で、２０〜４０質量％のメチルメタクリレートと、６０〜８０質量％のメタクリル酸または架橋されたおよび／または架橋されていないポリアクリル酸とからなる（メタ）アクリレートコポリマーが開示されている。外側制御層中のこのような酸官能性コポリマーの効果または目的に関して得ることが出来る情報は記載されていない。さらに、これらの酸官能性コポリマーは、任意の成分の代わりとなりうるものとして、全く異なる化学的もしくは物理的機能を有する薬学的に許容されるポリマーの多数の一覧の形で開示されているため、酸官能性コポリマーの選択が、これらの従来技術文書に記載されている放出パターンの望ましい制御に対して全く関連性がないことは明らかである。
【０００５】
国際公開第２００６／０１０３９４号は、ａ）医薬品を有するコアと、ｂ）内側コーティングであって、９５〜１００質量％の中性の側基を有するラジカル重合されたビニルモノマーと、０〜５質量％のアニオン性の側基を有するモノマーとを含む（コ）ポリマーからその５０〜９５質量％が構成される内側コーティングと、ｃ）外側コーティングであって、７５〜９５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、５〜２５質量％のアルキル基中にアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーと、を含むコポリマーからなる外側コーティングとを含有する、多層形態の薬剤を開示している。前記薬剤は、５〜３０質量％の一般的な医薬助剤、特に緩和剤をさらに含有する。さらに、内側コーティングは、細孔形成剤ではない一般的な医薬助剤を５〜５０質量％含有し、細孔形成剤の量は５質量％未満である。
【０００６】
ドイツ特許公開公報第１００１３０２９号は、結腸での薬物送達に特に適した医薬製剤を開示している。この医薬製剤は、
ａ）医薬活性物質を含有するコアと、
ｂ）コアを包囲する内側制御層であって、８５〜９８質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合可能なＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、１５〜２質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのコポリマーまたはコポリマーの混合物を含む内側制御層と、
ｃ）外側制御層であって、７５〜９５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合可能なＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、５〜２５質量％のアルキル基中にアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのコポリマーを含む外側制御層とを含む。
【０００７】
１．２の低いｐＨでの薬物送達は、ｐＨが７．０に上昇するまで遅延され、医薬製剤を結腸内での放出に適したものにすることが実験データから明らかではあるが、８時間後でも薬物の３０〜８０％しか放出されないことから、結腸内での薬物放出は不完全である。
【０００８】
このような従来技術文書を考慮して、本発明の目的は、結腸内でのより迅速かつより完全な薬物放出を示す、結腸内での放出を目的とする経口投与用粒子状医薬剤形のための医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、
ａ）医薬活性物質を含むコアと、
ｂ）コアを包囲する内側制御層であって、カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む内側制御層と、
ｃ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む外側制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤中の内側制御層中にアニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を組み込むことによって、低いｐＨでは遅延放出を示すが、中性のｐＨでは、消化器系の体液中での医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度が上昇し、結腸内で、短縮された時間内に活性物質の実質的に完全な放出をもたらす医薬製剤が得られることを発見した。
【００１０】
したがって、定義した目的は、
ａ）医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含むコアと、
ｂ）コアを包囲する内側制御層であって、
ｉ）カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、
ｉｉ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、を含む内側制御層と、
ｃ）アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む外側制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤によって達成された。
【００１１】
コア（ａ）：
最も単純な例では、コアは有効成分のみから構成されていてもよいが、典型的には、担体、例えばノンパレイユと、従来の医薬賦形剤、例えば結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、デンプンおよびその誘導体、多糖類、可溶化剤などをさらに含む。場合によっては、コーティングされるコアとして、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルを用いることもできる。
【００１２】
コア（ａ）は、例えば以下のものを含んでもよい。
−医薬活性成分もしくはニュートラシューティカル活性成分（コアの質量に対して、９７．５〜２．５質量％、好ましくは８０〜５質量％の量）。
−場合によっては、医薬賦形剤（コアの質量に対して、０〜９５質量％、好ましくは１０〜５０質量％の量）
−場合によっては、担体（コア質量中の比率０〜９５質量％、好ましくは１０〜６０質量％）。
【００１３】
コアは、例えば、造粒とそれに続く圧縮または直接圧縮、押し出しとそれに続く球状化、湿式もしくは乾式造粒、または直接ペレット化（例えば、ディスク上）によって、あるいは有効成分を含有しないビーズ（ノンパレイユ）上、もしくは有効成分を含有する粒子上に粉末を結合させること（粉末積層）によって製造することができる。
【００１４】
コアは、１００〜１５００μｍのサイズを有するペレットであってよく、または１５００〜５０００μｍのサイズを有する小型錠剤であってもよい。
【００１５】
コアは、均質であっても、あるいは積層構造を有してもよい。積層構造を有する場合、有効成分は、好ましくは外層に位置する。
【００１６】
しかし、本発明の好適な実施形態によると、コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含む制御層を含まない。この実施形態によると、このような制御層は、有効成分層下にも、有効成分層上にも存在しない。しかしコアは、場合によっては、放出制御機能を有さないサブコーティング層を含んでもよい。このようなコーティングは、好ましくは水溶性であり、例えば１５μｍ未満または１０μｍ未満など、非常に薄く塗布してよい。このようなサブコーティング層に適した材料は、ＨＰＭＣまたはＰＶＰなどの水溶性ポリマーである。このようなサブコーティング層の機能は、有効成分と制御層との不適合を回避することである。
【００１７】
本発明の好適な実施形態によると、ノンパレイユなどの不活性担体に、有効成分を、また場合によっては医薬賦形剤を付与する。
【００１８】
制御層（ｂ）：
制御層（ｂ）は、カチオン性基とカチオン性基に変換可能な基を有する（メタ）アクリレートコポリマーと、アニオン性基および／またはアニオン性基に変換可能な基を有するポリマーまたはコポリマーとの組み合わせを含有し、場合によっては従来の医薬賦形剤、例えば可塑剤、顔料、湿潤剤などを含有する。制御層（ｂ）は、好ましくはコアを直接包み、コアとコーティング層との間にさらなる層は存在しない。特に、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含むさらなる制御層は、コア（ａ）と制御層（ｂ）との間に配置されない。制御コーティング（ｂ）中のポリマーはフィルム形成性のものであり、このコーティングは、場合によっては存在する賦形剤と一緒にフィルムに変換されて、連続したコーティングまたはコーティングフィルムを形成する。内側制御層（ｂ）は外側制御層（ｃ）と一緒になって、全体として有効成分の放出を制御する。
【００１９】
本発明による制御層（ｂ）は、好ましくは、成分ｉ）を５０〜９２質量％、より好ましくは５０〜８０質量％の量で含み、成分ｉｉ）を８〜５０質量％、より好ましくは２０〜４５質量％の量で含む（質量％は、層中に含まれるポリマーの総質量に基づく）。
【００２０】
本発明によると、成分ｉ）が、４級アンモニウム基を含有する（メタ）アクリルコポリマーであることが好ましい。
【００２１】
成分ｉ）−カチオン性基またはカチオン性基に変換することができる基を担持する（メタ）アクリレートコポリマー
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む。本発明の成分ｉ）によるコポリマー中に含まれる、アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位は、好ましくは、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される。
【００２２】
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ型）。
【００２３】
成分ｉ）として使用すべき好適なコポリマーの１つは、例えば、５０〜７０質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、２０〜４０質量％のエチルアクリレートから誘導された構造単位と、７〜２質量％のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートとから構成される。特に好適なコポリマーは、６５質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、３０質量％のエチルアクリレートの構造単位と、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導された構造単位とを含む。このようなコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳとして市販されている。
【００２４】
成分ｉ）に適した別の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、８０質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り２０質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位、好ましくは８５質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位から構成されていてよい。このような（メタ）アクリレートコポリマーは市販されており、徐放性コーティングに長い間使用されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＬ型）。
【００２５】
特に適切なコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート６０質量％と、エチルアクリレート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量％とを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＬ）。
【００２６】
本発明の特に好適な実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して４０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜６０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む。
【００２７】
混合物中の上記に定義した第１の成分は、上記に定義した好適な実施形態を含む、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ型コポリマーから選択することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ型コポリマーの比率は、成分ｉ）による（メタ）アクリレートコポリマーの混合物の総質量に対して４０〜９９質量％、好ましくは６０〜９５質量％である。特に好ましくは、７０〜９０質量％の範囲である。
【００２８】
混合物の第２の成分に適した（メタ）アクリレートコポリマーは、上記に定義したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＬ型の（メタ）アクリレートコポリマーから選択することができる。混合物中の比率は、４級アンモニウム基を有するアクリルコポリマーの総量に対して、最大６０質量％、好ましくは５〜４０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％であってよい。
【００２９】
成分ｉｉ）アニオン性基またはアニオン性基に変換可能な基を含有するポリマーまたはコポリマー
さらに、制御層（ｂ）は、成分ｉｉ）として、アニオン性基またはアニオン性基に変換可能な基を含有するポリマーまたはコポリマーを含み、これは好ましくは、カルボキシル官能性（メタ）アクリルポリマーまたはコポリマー、ならびにカルボキシル官能性多糖類およびその少なくとも部分的な中和の生成物から選択される。
【００３０】
適切なカルボキシル官能性多糖類またはその少なくとも部分的な中和の生成物は、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｔｙｌｏｐｕｒ）、カルボキシメチルエチルセルロースおよびその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦ、−ＨＦ）から選択することができる。
【００３１】
その他の適切なカルボキシル官能性コポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から誘導された構造単位を含むビニルコポリマー、例えばポリビニルアセテートフタレート、またはビニルアセテートとクロトン酸（９：１）のコポリマーである。
【００３２】
本発明の好適な実施形態によると、成分ｉｉ）のポリマーまたはコポリマーは、カルボキシル官能性（メタ）アクリルポリマーまたはコポリマー、およびそれらの少なくとも部分的な中和の生成物から選択される。
【００３３】
適切なカルボキシル官能性（メタ）アクリルコポリマーは、５〜８５質量％のカルボキシル基を含有する構造単位と、９５〜１５質量％の（メタ）アクリル酸のアルキルエステル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーから選択される（パーセンテージはコポリマーの質量に基づく）。
【００３４】
好ましくは、カルボキシル基を含有する構造単位は、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導される。
【００３５】
アニオン性基に変換可能な基を有する構造単位は、例えばアルカリイオンまたはアンモニアイオンによって、部分的にまたは完全に中和されていてもよい。
【００３６】
酸官能性（メタ）アクリルコポリマーの中和度によって、カルボン酸基は、完全にまたは部分的に、アニオン性カルボキシレート基に変換される。好ましくは、部分的な中和の程度は、１５モル％以下、１２モル％以下、１０モル％以下、８モル％以下である。最も好ましくは、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位は中和されない。
【００３７】
アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、具体的には、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、およびブチルアクリレートである。
【００３８】
上記の比率は通常は合計１００質量％になる。しかしながら、本質的な特性を損なったり、または変更したりすることなく、０〜１０質量％の範囲、例えば１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合が可能なさらなるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートもしくはヒドロキシエチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル、および／またはこれらの誘導体などが含まれていることもさらに可能である。好適には、ビニル共重合が可能なさらなるモノマーは含まれない。
【００３９】
特に好適な実施形態によると、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）は、コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％の（メタ）アクリル酸から誘導された構造単位ら構成され、それによってコポリマー上のカルボキシル官能基を完全または部分的に中和されていてよい。
【００４０】
以下の（メタ）アクリルコポリマーの例は、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）として適切である。
【００４１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌは、メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ６．０と明示できる。
【００４２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  １００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  １００−５５を３０質量％含む分散液である。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ５．５と明示できる。
【００４３】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｓ型）も適している。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００４４】
適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％と、メチルアクリレート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とを含有するものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳ型）。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００４５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％と、メチルアクリレート６５質量％と、メタクリル酸１０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳ  ３０  Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳを３０質量％含む分散液である。
【００４６】
また、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートと、
０〜４０質量％のエチルアクリレートと、および／または適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成されるコポリマーは、ＩＳＯ  １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であるという条件で適している。この（メタ）アクリレートコポリマーは、良好な破断点伸び特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００４７】
また、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
５〜３０質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％までのブチルメタクリレートと、適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成され、モノマーの比率の合計が１００質量％になるコポリマーは、ＩＳＯ  １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（融点Ｔmg）が５５〜７０℃であるという条件で適している。この種のコポリマーは、良好な機械的特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００４８】
上述のコポリマーは、具体的には、
２０〜３３質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートと、
のラジカル重合した単位から構成され、このモノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０°Ｃ、好ましくは５９〜６６°Ｃ、特に好ましくは６０〜６５°Ｃとなるように選定される。
【００４９】
これに関連して、ガラス転移温度とは、具体的には、ＩＳＯ  １１３５７−２の下位条項３．３．３による融点（Ｔmg）を意味する。測定は、可塑剤と添加せず、残留モノマー含有量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気下で実施する。
【００５０】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、モノマーのラジカル重合によって製造することができる（例えば、欧州特許公開公報第０７０４２０７号、および欧州特許公開公報０７０４２０８号参照）。本発明によるコポリマーは、自体公知の方法で、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下、水相中でのラジカルエマルジョン重合によって製造することができる（例えば、ドイツ特許第２１３５０７３号に記載の方法によって）。
【００５１】
コポリマーは、従来のラジカル重合方法によって、連続的または非連続的（バッチ式）に、ラジカル形成性開始剤の存在下、また適切な場合には分子量を調節するための調整剤の存在下、未希釈で、溶液中で、ビーズ重合によって、またはエマルジョン中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（質量平均、例えば溶液粘度を測定することによって判断する）は、例えば８０，０００〜１，０００，０００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲であってよい。水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性）乳化剤を用いた、水相中でのエマルジョン重合が好適である。
【００５２】
バルク重合の場合、コポリマーは、破砕、押し出し、造粒、またはホットカットによって、固形の状態で得ることができる。
【００５３】
（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカルバルク重合、溶液重合、ビーズ重合、またはエマルジョン重合によって得られる。これらは、加工前に、適切な粉砕、乾燥、または噴霧プロセスによって、本発明の粒子サイズ範囲にしなければならない。これは、押し出して冷却したペレットを単に破砕するか、あるいはホットカットにより行うことができる。
【００５４】
粉末の使用は、特に他の粉末または液体との混合物の場合に有利なとなりうる。粉末を製造するのに適した装置は当業者に周知であり、これには例えば、エアジェットミル、ピンディスクミル、コンパートメントミルがある。適切な場合には、適当な篩過工程を含むことも可能である。産業用の大規模な量に適したミルは、例えばゲージ圧約６バールで作動される対向流ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ．４２００）である。
【００５５】
本発明のアニオン性（メタ）アクリルコポリマーの少なくとも部分的な中和に適した塩基は、欧州特許公開公報第００８８９５１号または国際公開第２００４／０９６１８５号において明確に記載されているもの、またはそれらの誘導体である。以下の塩基：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウム、または有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、もしくはアンモニア、あるいは生理的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミン、もしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、特に適している。
【００５６】
さらなる適切なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸のヒスチジン、アルギニン、および／またはリジンである。
【００５７】
外側制御層ｃ）
外側制御層ｃ）は、アニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持する複数のポリマーまたはコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む。
【００５８】
一般に、全ての具体例を含む、内側制御層ｂ）の成分ｉｉ）に関して上記に記載したものと同じアニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基を担持するポリマーまたはコポリマーは、外側制御層ｃ）にも同様に適している。
【００５９】
外側制御層ｃ）特に適しているものは、コポリマーの質量に対して６０〜９５質量％、好ましくは８５〜９５質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して５〜４０質量％、好ましくは５〜１５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位とから構成されるコポリマーである。コポリマーは、少なくとも部分的に中和されていてもよい。特に好適なものは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳ型のコポリマー、特にＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳである。
【００６０】
さらなる薬学的に有用な賦形剤
コアおよび／またはコーティングは、さらなる薬学的に有用な賦形剤を含んでもよい。さらなる添加剤は、具体的には加工助剤として、信頼でき、かつ再現可能な製造プロセスと、良好な長期保存安定性とを確保することを目的としている。これらはコーティングの透過性に影響を与えることができ、適切な場合には、付加的な制御パラメータとして用いることができる。上記に述べたように、医薬活性成分に加えてコア中に含まれうる医薬賦形剤は、例えば、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、または糖類であってよい。
【００６１】
−可塑剤：
可塑剤は、具体的にはコーティング中またはコーティングの（メタ）アクリルコポリマー中に含まれてもよい。可塑剤として適した物質は、通常は、分子量１００〜２０，０００を有し、分子中に、例えばヒドロキシル基、エステル基、またはアンモニウム基などの親水性基を１つまたは複数含む。これらはしばしば、室温で液体であるエステル類、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、またはヒマシ油である。適切な可塑剤の例には、クエン酸アルキル、例えばクエン酸トリエチル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、および分子量４，０００〜２０，０００のポリエチレングリコールがある。好適な可塑剤は、クエン酸トリエチルおよびクエン酸アセチルトリエチルである。可塑剤は、コーティングのポリマーに対して、例えば５〜２５質量％の量で含まれていてよい。
【００６２】
−粘着防止剤：
通常は親油性を有するこれらの物質は、噴霧懸濁液に添加して、フィルムコーティング中にコアの凝集を防ぐことができる。例えば、タルク、シリカ、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、あるいはＨＬＢ３〜８の非イオン性乳化剤、例えばモノステアリン酸グリセロールを使用することが可能である。使用する通常量は、コアの質量に対して０．５〜１００質量％である。あるいは、粘着防止剤をコーティング中に、好ましくはコーティング中のポリマーの総質量に対して０．５〜１００質量％の量で使用することもできる。
【００６３】
−さらなる賦形剤：
自体公知の方法で添加することができるさらなる薬学的に有用な賦形剤は、例えば、薬学的に許容される安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、細孔形成剤、顔料、光沢剤などである。
【００６４】
医薬活性成分
本発明の多層医薬剤形は、原則としていかなる医薬活性成分にも適している。使用する薬用物質は、例えばＲｏｔｅ  ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘなどの参考資料に記載されている。
【００６５】
本発明の目的で使用する活性成分または薬用物質は、
１．疾患、健康状態、身体的障害、または病的症状を治癒、緩和、予防、または診断するため、
２．健康状態、身体の状況もしくは機能、または精神状態を明らかにするため、
３．ヒトまたは動物の身体により生成された活性物質または体液を置換するため、
４．病原体、寄生体、または外因性物質を撃退、排除、または無害化するため、あるいは
５．身体の状態、状況、もしくは機能、または精神状態に影響を与えるために、
ヒトまたは動物の身体上または体内に使用することを目的としている。
【００６６】
これらの医薬活性物質は、１つ以上の有効成分群に属していてよく、これらの群には例えば、ＡＣＥ阻害薬、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、座瘡治療薬、アルドース還元酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、α１拮抗薬、アルコール依存症治療薬、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔補助薬、麻酔薬（非吸入用）、麻酔薬（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害薬などの抗アレルギー薬、喘息治療用の抗アレルギー薬、さらなる抗アレルギー薬（例えば、ロイコトリエン拮抗薬）、抗貧血薬、抗アンドロゲン薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化症薬、抗生物質、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗てんかん薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド系）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖有効成分、抗原虫有効成分、抗リウマチ薬、住血吸虫駆除薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、β遮断薬、β受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、利胆薬、コリン作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、潰瘍性大腸炎治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、利尿薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素阻害薬、酵素阻害薬、嘔吐を阻止するための有効成分、線溶薬、静真菌薬、痛風治療剤、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモンおよびそれらの阻害薬、免疫治療薬、強心薬、抗コクシジウム薬、緩下薬、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療薬、防菌剤、クローン病、転移阻害薬、片頭痛治療薬、無機質製剤、運動性向上有効成分、筋弛緩薬、神経遮断薬、エストロゲン、骨粗しょう症、耳鼻科の治療のための有効成分、抗パーキンソン病薬、植物医薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための有効成分、掻痒症の治療のための有効成分、乾癬治療有効成分、向精神薬、フリーラジカル捕捉剤、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための有効成分、船酔いを阻止するための有効成分、鎮痙薬、α−およびβ−交感神経作動薬、血小板凝集阻害薬、精神安定薬、潰瘍治療薬、さらなる潰瘍治療薬、尿石症治療薬、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂阻害薬との併用療法のための有効成分、細胞分裂阻害薬がある。
【００６７】
適切な有効成分には、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデホビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アーテメータ、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム拮抗剤、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、ダリフェナシン、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、カペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリンおよびクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドネペジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロエクス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリプタン、エメダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、Ｅｎｃｅｐｕｒ、エンタカポン、エンフビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペネムダロキサート、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、イチョウ、グラチラマー、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グリコシド系抗生物質、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイレース阻害薬、グアネチジン、ジャイレース阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、セイヨウオトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドパ、レボドロプロピジン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、
ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド系抗生物質、マンガホジピール、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチル５−アミノ−４−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバゼピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパグリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サリチル酸塩、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、チロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレプロスチニル、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファクシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンなどがある。
【００６８】
活性成分は、所望であれば薬学的に許容される塩または誘導体の形態で使用してもよく、キラル性の有効成分の場合には、光学活性異性体とジアステレオマーのラセミ化合物もしくは混合物とを両方使用することが可能である。所望であれば、本発明の組成物は、２つ以上の医薬有効成分を含んでもよい。
【００６９】
ニュートラシューティカル
ニュートラシューティカルは、ヒトの健康に対して医療効果があると言われている食品の抽出物と定義することができる。ニュートラシューティカルは、通常は、カプセル、錠剤、または粉剤などの医薬剤形に処方量で含まれる。ニュートラシューティカルの例には、ブドウ製品由来の抗酸化剤としてのレスベラトロル、高コレステロール血症を軽減するための水溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、癌予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）がある。その他のニュートラシューティカルの例には、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテン、またはベリー類由来のアントシアニンがある。ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌという表現が、ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ（ニュートラシューティカル）の同義語として用いられることもある。
【００７０】
制御層ｂ）およびｃ）の塗布：
塗布プロセスは、有機溶液または水性分散液からの噴霧塗布、あるいは溶融もしくは直接粉末塗布から選択することができる。この場合、均一で細孔のないコーティングを製造することが実施に不可欠である。有機溶液と比較して、水性分散液の塗布は、特に厳格なＶＯＣ要件を満足しなければならない国では好適であるが、有機溶液を用いたコーティング塗布を適用することも可能である。
【００７１】
適切な塗布プロセスは、例えば、Ｂａｕｅｒ，  Ｋ．Ｈ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｋ．，  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，  Ｈ．  Ｐ．．Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇ．  "Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ"，  １９９８，  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ａｎｄ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ，  ＵＳＡ、またはＭｃＧｉｎｉｔｙ，  Ｊ．  Ｗ．，  "Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ"，  １９９７，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡに記載されている。
【００７２】
塗布についての関連する特性、要求される試験、および仕様は、薬局方に記載されている。
【００７３】
詳細は、例えば下記の常用の教本に記載されている。
−Ｖｏｉｇｔ，  Ｒ．  （１９８４），  Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ；  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  −  Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ  −  Ｂａｓｌｅ
−Ｓｕｃｋｅｒ，  Ｈ．，  Ｆｕｃｈｓ，  Ｐ．，  Ｓｐｅｉｓｅｒ，  Ｐ．：  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  （１９９１）、特に第１５章および第１６章（６２６〜６４２ページ）
−Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．，  Ｒ．  （Ｅｄｉｔｏｒ），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８５）、第８８章（１５６７〜１５７３ページ）
−Ｌｉｓｔ，  Ｐ．  Ｈ．  （１９８２）：  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
【００７４】
制御層の量および相関
制御層（ｂ）は、好ましくは、制御層（ｂ）の総質量が、コア（ａ）の総質量に対して２．５〜１００質量％、好ましくは１０〜７０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％となるような量でコアに塗布する。
【００７５】
外側コーティング（ｃ）は、好ましくは、外層（ｃ）の総質量が、コア（ａ）と内側コーティング（ｂ）との総質量に対して５〜１００質量％、好ましくは１０〜８０質量％、特に好ましくは１５〜５０となるような量で制御層（ｂ）に塗布する。例えば、内側コーティング層（ｂ）の厚さは、約１０〜５０μｍであってよい。外側コーティング層（ｃ）は、２０〜１００μｍの厚さを有してもよい。通常は、外層（ｃ）は内側コーティング層（ｂ）よりも厚い。
【００７６】
トップコート
本発明の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、場合によっては、いかなる放出制御機能も有さないトップコートを含んでもよい。好ましくは、トップコートは、顔料または潤滑剤の担体として機能する水溶性層である。適切なトップコート材料は、多糖類から選択することができる。
【００７７】
投与形態
原則として、本発明による医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、経口投与によって直接使用することが可能である。しかしながら、好ましくは、医薬剤形を製造するための既知の方法で、さらなる加工工程が続く。製剤は、例えば、薬学的に有用な賦形剤を用いて、自体公知の方法で、多粒子医薬剤形、特にペレットを含有する錠剤、小型錠剤、カプセル、サシェ、または再構成可能な粉剤に加工することができる着色された形態で存在してもよい。
【００７８】
本発明による製剤は、好ましくはペレットの形態で圧縮して、例えば錠剤を得ることができる。あるいは製剤は、例えば、ペレットまたは小型錠剤の形態で、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ（メチロース）カプセルに入れて、それによって包むこともできる。
【実施例】
【００７９】
コポリマー
実施例では、以下のコポリマーを使用した。
【００８０】
コポリマー１：
６５質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとからなるコポリマー１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ）。コポリマーを３０％の水性分散液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ  ３０Ｄ）から塗布する。
【００８１】
コポリマー２：
６０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとからなるコポリマー２（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＬ）。コポリマーを３０％の水性分散液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＬ  ３０Ｄ）から塗布する。
【００８２】
コポリマー３：
５０質量％のメチルメタクリレートと、５０質量％のメタクリル酸とからなるコポリマー３（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ）を中和せずに使用。コポリマーを水に懸濁した固体ポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  １００）から塗布する。
【００８３】
コポリマー４：
２５質量％のメチルメタクリレートと、６５質量％のメチルアクリレートと、１０質量％のメタクリル酸とからなるコポリマー４（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳ）を中和せずに使用。コポリマーを３０％の水性分散液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＦＳ  ３０Ｄ）から塗布する。
【００８４】
方法
モデル薬物
試験は、モデル薬物としてメサラミン（５−ＡＳＡ）を用いて実施した。
賦形剤
全ての賦形剤は、医薬品質のものを使用した。
溶解試験
コーティングしたペレットをＵＳＰ  ２８−ＮＦ２３，  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに従ってテストした。
溶解パラメータ：
装置：ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ−１（バスケット）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解量：９００ｍｌ
取り出し量：５ｍｌをピペットを用いて手動で取り出し、媒体の補充はしない。
取り出し量間隔：開始時、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、５．０時間、６．０時間、７．０時間、８．０時間、１０．０時間、１１．０時間、および１２．０時間。
検出法：ＨＰＬＣ
溶解媒体１：
０．１モル塩酸（ＨＣｌ）、（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
リン酸緩衝液、ｐＨ７．５（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
処方詳細
流動層処理装置内で、３５５〜５００ミクロンのコア（糖球体など）にメサラミンを下部噴霧を用いて付与した。ポリビニルピロリドンを結合剤として使用した。
【００８５】
コーティング懸濁液の調製：
適切な容器内で穏やかに攪拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を混合する。高せん断力を与えて、潤滑剤とさまざまなポリマーを水中に溶解または分散させる。
【００８６】
穏やかに攪拌しながら、この潤滑剤の懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液に注入する。コーティングプロセス全体を通して、攪拌を継続する。
【００８７】
コーティングプロセス：
適当な条件下（噴霧速度：コア１ｋｇ当たりのコーティング懸濁液およそ２０ｇ／分、流動層温度：およそ２５〜２８℃）の流動層装置内で、薬物積層ペレットをさまざまなコーティング懸濁液でコーティングした。コーティング後、流動層処理装置内で、ペレットを５０℃で１時間流動化させた。
【００８８】
第１表には、乾燥重量質量に基づく質量％で組成を示す。
【００８９】
【表１】
0005409651.tif 000002
【００９０】
最初の２時間は０．１モルＨＣｌ中で、その後残り時間はリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．５）中での薬物放出について、実施例１〜３による医薬剤形を分析した。
【００９１】
結果を第２表にまとめる。
【００９２】
【表２】
0005409651.tif 000003
【００９３】
第２表からわかるように、実施例１〜３の医薬製剤は、酸性環境の最初の２時間内に、医薬活性成分の極めて限られた放出しか示さなかった。本発明による実施例２および３は、８時間以内に、医薬活性成分の９０％を上回る（実質的に完全な）放出をもたらす。
【００９４】
これとは対照的に、比較例の配合物では、医薬活性成分は１２時間後でも完全に放出していなかった。