(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ−Ａの化合物：
【化１−１】
0005619025.tif 000055
式中、
Ｚが、[1,2,4]トリアゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イルまたはイミダゾ［1,2-a］ピリミジン-5-イルを意味し、
Ｒ1がＨ、ＡまたはＣＯＡを意味し、
Ｒが、ＡｒまたはＨｅｔを意味し、
Ａｒが、ナフチルを意味し、未置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ6、Ｎ（Ｒ6）2、［Ｃ（Ｒ6）2］rＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ6および／またはＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）qＨｅｔによって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ｈｅｔが未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＯＲ6、（ＣＨ2）mＮ（Ｒ6）2、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ6、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ2、ＣＯ（ＣＨ2）mＮ（Ｒ6）2、ＣＯ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）rＣＯＯＡ、（ＣＨ2）rＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＡｒ1、ＣＯＣＨ［（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2］ＮＨ2、ＣＯＣＨ［（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ2）mＨｅｔ2］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ2ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）mＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ2）mＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ2）mＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ2）mＮ（Ｒ6）2、ＣＯ（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＲ6、ＣＯＨｅｔ2、Ｏ（ＣＨ2）mＡｒ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、キノリニル、イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルを意味し、
Ｈｅｔ2がイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾ−フラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを意味し、
Ｒ6が、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを意味し、
Ａｒ1が、未置換またはＨａｌおよび／またはＳＯ2ＮＨ2によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを意味し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍが０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｑが０、１、２、３または４を意味し、
ｒが０、１または２を意味する、
ならびにその薬学的に使用される塩。
【請求項２】
前記化合物は、下記一般式Ｉ−Ａ−１の化合物からなる群から選択される
【化１−２】
0005619025.tif 000056
式中、
Ｒ1およびＲは、請求項１に示した意味を有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、下記一般式Ｉ−Ａ−２の化合物からなる群から選択される
【化１−３】
0005619025.tif 000057
式中、
Ｒ1およびＲは、請求項１に示した意味を有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記の群から選択される、化合物またはその薬学的に使用可能な塩。
【表１−１】
0005619025.tif 000058
【表１−２】
0005619025.tif 000059
【表１−３】
0005619025.tif 000060
【表１−４】
0005619025.tif 000061
【表１−５】
0005619025.tif 000062
【表１−６】
0005619025.tif 000063
【表１−７】
0005619025.tif 000064
【表１−８】
0005619025.tif 000065
【表１−９】
0005619025.tif 000066
【表１−１０】
0005619025.tif 000067
【表１−１１】
0005619025.tif 000068
【表１−１２】
0005619025.tif 000069
【表１−１３】
0005619025.tif 000070
【表１−１４】
0005619025.tif 000071
【表１−１５】
0005619025.tif 000072
【表１−１６】
0005619025.tif 000073
【表１−１７】
0005619025.tif 000074
【表１−１８】
0005619025.tif 000075
【表１−１９】
0005619025.tif 000076
【表１−２０】
0005619025.tif 000077
【表１−２１】
0005619025.tif 000078
【請求項５】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に使用可能な塩の調製のためのプロセスであって、
式IIＡ：
【化４】
0005619025.tif 000079
（式中、Ｒ1およびＲは請求項１に示した意味を有する）
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｚ−Ｃｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｚは請求項１に示した意味を有する）
の化合物と反応させる、および／または、
式ＩＡの塩基または酸がその塩の１つに変換される
ことを特徴とするプロセス。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩の少なくとも１つを含む、メチオニン  アミノペプチダーゼの阻害用の薬剤。
【請求項７】
腫瘍、腫瘍の転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病ならびにリンパ腫の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用可能な塩のメチオニン  アミノペプチダーゼの阻害剤としての使用。
【請求項８】
腫瘍疾患が、扁平上皮腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、腎腫瘍、頭頚部腫瘍、食道腫瘍、頚部腫瘍、甲状腺腫瘍、腸腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵がん、グリオ芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される
ことを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用される塩のメチオニン  アミノペプチダーゼの阻害剤としての使用であって、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用される塩の治療有効量が、
１）エストロゲンレセプターモジュレーター、２）アンドロゲンレセプターモジュレーター、３）レチノイドレセプターモジュレーター、４）細胞毒性薬剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される
ことを特徴とする、使用。
【請求項１０】
腫瘍の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用される塩のメチオニン  アミノペプチダーゼの阻害剤としての使用であって、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用される塩の治療有効量が、
放射線療法と、１）エストロゲンレセプターモジュレーター、２）アンドロゲンレセプターモジュレーター、３）レチノイドレセプターモジュレーター、４）細胞毒性薬剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物とを組み合わせて投与される
ことを特徴とする、使用。                                                                                 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
0005619025.tif 000002
【０００３】
（式中、
【０００４】
【化２】
0005619025.tif 000003
【０００５】
はピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダ−ゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、モルホリニルまたはＮを意味し、
Ｚはイミダゾピリミジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロトリアジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、テトラゾロ−トリアジニル、テトラゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、それらの各々は未置換またはＲ２によって一置換されており、Ｚは基Ｄの窒素に結合しており、
Ｒ１はＨ、Ｈａｌ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＡまたはＣＯＡを意味し、
Ｒ２はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＯＨまたは＝Ｏを意味し、
Ｒ６はＨまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを意味し、
ＸはＯ（ＣＨ２）ｒ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ２を意味するかまたは存在せず、
ＹはＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎを意味するかまたは存在せず、
ＲはＨ、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣａｒｂ１を意味し、
Ａｒはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【０００６】
【化３】
0005619025.tif 000004
【０００７】
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２によって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、および／またはＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、そしてそれらの中で１個のＮはまた酸化されていてもよく、
Ｃｙｃは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを意味し、
Ａｒ１は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２によって一、二、三、四もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Ｃａｒｂ１は
【０００８】
【化４】
0005619025.tif 000005
【０００９】
を意味し、
Ｒ５はＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＨｅｔ１を意味し、
Ｒ７は（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ［（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ］２または（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを意味し、
Ｈｅｔ１はイミダゾリル、ピラゾリルまたは４−クロロ−２−メチルピラゾリルを意味し、
Ｈｅｔ２は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡ、Ｎ（Ｒ６）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、１〜２個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環式芳香族または飽和複素環を意味し、
Ａは１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍは０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは１または２を意味し、
ｐは１、２、３または４を意味し、
ｑは０、１、２、３または４を意味し、
ｒは０、１または２を意味する）
の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物に関する（Ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｅｓ  ｔｏ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｕｓａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ，  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｉｎ  ａｌｌ  ｒａｔｉｏｓ）。
【００１０】
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬品（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）の調製のために用いることができる化合物を発見するという目的を基礎とした。
【００１１】
式Ｉの化合物およびその塩は、非常に有益な薬理学的特性を有するとともによく許容され得ることが見出された。
【００１２】
特に、これらは金属プロテアーゼに対して、好ましくはメチオニン  アミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）に対して、特にサブタイプＭｅｔＡＰ−２に対して規制的（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）、調整的（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ）および／または阻害的作用を示す。
【００１３】
これらはがんに対する医薬品として用いることができるが、脂肪代謝に積極的に影響する医薬品としても、また炎症に対する医薬品としても用いることができる。
【００１４】
がんと闘うための他のプリン誘導体は、ＷＯ  ２００７／０１７０６９に開示されている。
【００１５】
ＷＯ  ０１／７９１５７には、ＭｅｔＡＰ−２阻害活性を有し、血管新生の阻害のため、特にたとえばその進行が血管新生に依存するがんなどの疾患の治療のために用いることができる置換ヒドラジドおよびＮ−アルコキシアミドが記載されている。
【００１６】
ＷＯ  ０２／０８１４１５には、がん、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化の血管新生、乾癬、眼の血管新生および肥満の治療のために用いることができるＭｅｔＡＰ−２阻害剤が記載されている。
【００１７】
ＷＯ  ２００８／０１１１１４には、リンパ性白血病およびリンパ腫の治療のために用いることができる血管新生阻害剤およびＭｅｔＡＰ−２阻害剤としての化合物が記載されている。
【００１８】
本発明による化合物のがんに対する作用は、特に血管新生に対するそれらの作用にある。血管新生阻害は、たとえば卵巣がん（Ｆ．  Ｓｐｉｎｅｌｌａら、Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４，  ４４，  Ｓ１４０）、乳がん（Ａ．  Ｍｏｒａｂｉｔｏら、Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２００４，  ４９，  ９１）、前立腺がん（Ｂ．  Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓ．  Ｒｅｖ．  ２００１，  ２０，  ２９７）、糖尿病性失明、乾癬および黄斑変性症（Ｅ．  Ｎｇら、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２００５，  ２３，  ３７０６）などの７０を超える疾患において役立つことが証明されてきた。
【００１９】
プロテアーゼは多くの異なった細胞プロセス、特にペプチドおよびタンパク質の調節、特にタンパク質の変換、タンパク質の熟成およびシグナルペプチドのプロセッシング、異常タンパク質の分解および調節タンパク質の不活化／活性化を調節する。特に、発生期ポリペプチドのアミノ末端修飾は最も頻度が高い調節の代表的なものである。アミノプロテアーゼはペプチドまたはタンパク質の保護されていないＮ末端からアミノ酸を開裂させるメタロプロテアーゼであり、これは翻訳と同時または翻訳後のいずれかの様式で実行され得る。
【００２０】
メチオニン  アミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）は、特に末端から２番目のアミノ酸（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が小さく、電荷を有しない場合（たとえばＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＰｒｏまたはＣｙｓ）に発生期ペプチドの末端メチオニンを開裂させる。
【００２１】
多くの疾患のプロセスにおいて、血管新生は疾患の中心において原因となっているか、または疾患の進行に対して悪化させる影響を有している。がん事象において、たとえば、血管新生は腫瘍の大きさの増大をもたらし、他の臓器に入り込むことを可能にする。血管新生が重要な役割を果たす他の疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化症、および糖尿病性網膜症、加齢誘起性黄斑変性症、虹彩ルベオーシスまたは血管新生緑内障などの眼疾患であり、さらに炎症においてもそうである。
【００２２】
したがって、本発明が基づく式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、および記述するプロセスは、これらの疾患の治療のために用いることができる。
【００２３】
したがって、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩は、たとえば（肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）癌腫、骨髄疾患（たとえば骨髄性白血病）または腺腫（たとえば絨毛性大腸腺腫）などの固形癌腫を含むがんの治療のために投与される。
【００２４】
腫瘍にはさらに単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺癌が含まれ、この中には肺腺癌および小細胞肺癌、膵臓および／または乳癌が含まれる。
【００２５】
したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）の調製のための本発明による化合物の使用、ならびにそのような投与を必要とする患者への本発明による１つまたは複数の化合物の投与を含む前記疾患の治療のためのプロセスに関する。
【００２６】
本発明による化合物が抗発癌作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、たとえば腫瘍成長の阻害、リンパ増殖性疾患に伴う炎症の低減、移植拒絶または組織修復による神経損傷の阻害などのために、疾患を有する患者に投与される。本発明の化合物は予防または治療目的に適している。本明細書において、「治療」という用語は、疾患の予防および以前から存在していた状態の治療の両方を意味するために用いられる。増殖／活性の予防は、顕在的な疾患の進行に先立って、たとえば腫瘍増殖を予防するために、本発明による化合物の投与によって達成される。あるいは、化合物は患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために用いられる。
【００２７】
ホストまたは患者は任意の哺乳類種、たとえば霊長類、特に人類；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは実験的研究に対する興味であり、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００２８】
本発明による化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定することができる。典型的には、活性剤が細胞死を誘起しまたは細胞増殖、細胞活性もしくは移動を阻害するのに充分な時間、通常は約１時間から１週間の間、細胞培養物を種々の濃度の本発明による化合物とともにインキュベートする。インビトロ試験は生検試料からの培養細胞を用いて実施することができる。次いで処理後に残存する細胞の量を決定する。
【００２９】
用量は用いた特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などによって異なる。治療用量は典型的には目標組織における望ましくない細胞の数を低減させるためにかなり充分で、かつ患者の生存力が維持される量である。治療は一般的にはかなりの低減、たとえば少なくとも約５０％の細胞負荷の低減が起こるまで続けられ、望ましくない細胞が基本的に体内に検出されなくなるまで続け得る。
【００３０】
本発明による化合物がＭｅｔＡＰ−２の特異的阻害を起こすことが見出された。本発明による化合物は、好ましくはたとえば本明細書に記載した試験において検出し得る有利な生物活性を示す。そのような試験において、本発明による化合物は、適切な範囲、好ましくはマイクロモルの範囲およびより好ましくはナノモルの範囲のＩＣ５０値によって通常記録される阻害効果を示し、引き起こす。
【００３１】
さらに、本発明による化合物は、ある種の既存のがん化学療法および放射線療法における追加的または相乗的効果を得るため、および／またはある種の既存のがん化学療法および放射線療法の効果を回復させるために用いることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用される誘導体を意味すると解される。
【００３３】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形（立体異性体）、塩、鏡像体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力によって形成される、化合物への不活性な溶媒分子の付加体を意味すると解される。溶媒和物は、たとえば一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００３４】
薬学的に使用される誘導体という用語は、たとえば本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解される。
【００３５】
プロドラッグ誘導体という用語は、たとえばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生命体の中で迅速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味すると解される。
【００３６】
これらには、たとえばＩｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １１５，  ６１−６７  （１９９５）に記載されたような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００３７】
「有効量」という表現は、組織、システム、動物またはヒトにおいて、たとえば研究者または医師によって求められまたは望まれる生物学的または医学的な反応を引き起こす薬剤（ａ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）または医薬活性成分の量を意味する。
【００３８】
さらに、「治療的有効量」という表現は、その量を受容しなかった対応する対象と比較して、以下の結果、即ち疾患、症状、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防もしくは除去、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減をも有する量を意味する。
【００３９】
「治療的有効量」という表現は、正常な生理学的機能を増大させるために有効な量をも包含する。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、たとえば２つのジアステレオマーの、たとえば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用に関する。
【００４１】
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００４２】
本発明は式Ｉの化合物およびその塩、ならびに式Ｉの化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスに関し、式ＩＩ
【００４３】
【化５】
0005619025.tif 000006
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＲは請求項１に示した意味を有する）
の化合物が式ＩＩＩ
Ｚ−Ｃｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｚは請求項１に示した意味を有する）
の化合物と反応し、および／または式Ｉの塩基または酸がその塩の１つに変換されることを特徴としている。
【００４５】
上記および下記において、基Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は、他に明示しない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００４６】
Ａはアルキルを意味し、非分岐（直線状）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチル−ブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチル−プロピル、さらに好ましくは、たとえばトリフルオロメチルを意味する。
【００４７】
Ａは極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。
【００４８】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００４９】
Ｒ１は好ましくはＨ、ＡまたはＣＯＡ、極めて特に好ましくはＨ、メチルまたは（ｏｄｅｒ）アセチルを意味する。
【００５０】
Ｒ２は好ましくはＨまたはＮＨ２を意味する。
【００５１】
Ｒ６は好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを意味する。
【００５２】
Ａｒはたとえばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモ−フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル；さらにナフチルまたはビフェニルを意味する。
【００５３】
Ａｒは、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【００５４】
【化６】
0005619025.tif 000007
【００５５】
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２によって一、二、三、四もしくは五置換されている。
【００５６】
Ａｒは、極めて特に好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６および／またはＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔによって一、二、三、四もしくは五置換されている。
【００５７】
Ａｒ１は好ましくは未置換またはＨａｌおよび／またはＳＯ２ＮＨ２によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味する。
【００５８】
Ｘは好ましくはＯ（ＣＨ２）ｒ，ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ２を意味するかまたは存在しない。
【００５９】
Ｙは好ましくは（ＣＨ２）ｎを意味するかまたは存在しない。
【００６０】
Ｒは好ましくはＨ、ＡｒまたはＨｅｔを意味する。
【００６１】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔはたとえば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【００６２】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されてよい。
【００６３】
未置換Ｈｅｔはしたがってまた、たとえば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジ−ヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ−メチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレン−ジオキシ）フェニルまたはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味する。
【００６４】
Ｈｅｔはさらに好ましくは未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味する。
【００６５】
Ｈｅｔは、特に好ましくはピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、イソ−インドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏによって一、二もしくは三置換されている。
【００６６】
Ｈｅｔは、さらに好ましくはキノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはイソインドリルを意味し、それらの各々はＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏによって一、二もしくは三置換されている。
【００６７】
Ｃｙｃは好ましくはシクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロへキシレンを意味する。
【００６８】
Ｈｅｔ２は、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを意味し、それらの各々は未置換またはＡ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一もしくは二置換されている。
【００６９】
Ｈｅｔ２は特に好ましくはイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾフラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを意味する。
【００７０】
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、またＩをも意味するが、特に好ましくはＦまたはＣｌを意味する。
【００７１】
本発明は好ましくは以下の下位式Ｉａ〜Ｉｋ
【００７２】
【化７】
0005619025.tif 000008
【００７３】
【化８】
0005619025.tif 000009
【００７４】
によって示される式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
【化９】
0005619025.tif 000010
【００７６】
は好ましくはピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、モルホリニルまたはＮ、極めて特に好ましくはピロリジニルを意味する。
【００７７】
Ｚは好ましくは
【００７８】
【化１０】
0005619025.tif 000011
【００７９】
およびピロロピリミジニルを意味し、前記基はＲ２によって置換されていてもよい。
【００８０】
Ｚは特に好ましくはイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロピリミジニルを意味し、Ｚは基Ｄの窒素に結合している。
【００８１】
本発明を通して、２回以上出現する全ての基は同一または異なっていてよく、即ち互いに独立である。
【００８２】
式Ｉの化合物は１つまたは複数の不斉中心を有してよく、したがって種々の立体異性体の形態で出現し得る。式Ｉはこれらの全ての形態を包含する。
【００８３】
したがって、本発明は特に、前記の基の少なくとも１つが上で示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群（ｇｒｏｕｐｓ）は以下の下位式Ｉａａ〜Ｉｎｎによって表すことができ、これらは式Ｉに適合し、その中でより詳細に指定されていない基は式Ｉについて示された意味を有するが、その中で、
Ｉａａにおいて、
【００８４】
【化１１】
0005619025.tif 000012
【００８５】
はピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、モルホリニルまたはＮを意味し；
Ｉｂｂにおいて、Ｚはイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、Ｚは基Ｄの窒素に結合しており；
Ｉｃｃにおいて、ＲはＨ、ＡｒまたはＨｅｔを意味し；
Ｉｄｄにおいて、Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６および／またはＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔによって一、二、三、四もしくは五置換されており；
Ｉｅｅにおいて、Ｈｅｔは未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し；
Ｉｆｆにおいて、Ａｒ１は未置換またはＨａｌおよび／またはＳＯ２ＮＨ２によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し；
Ｉｇｇにおいて、Ｈｅｔは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ−キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラ−ゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏによって一、二もしくは三置換されており；
Ｉｈｈにおいて、Ｈｅｔは、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはイソインドリルを意味し、それらの各々はＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏによって一、二もしくは三置換されており；
Ｉｉｉにおいて、Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを意味し；
Ｉｊｊにおいて、Ｒ１はＨ、ＡまたはＣＯＡを意味し；
Ｉｋｋにおいて、Ｒ２はＨまたはＮＨ２を意味し；
Ｉｌｌにおいて、Ｙは（ＣＨ２）ｎを意味するかまたは存在せず；
Ｉｍｍにおいて、ＸはＯ（ＣＨ２）ｒ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ２を意味するかまたは存在せず；
Ｉｎｎにおいて、
【００８６】
【化１２】
0005619025.tif 000013
【００８７】
はピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、モルホリニルまたはＮを意味し、
Ｚはイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、Ｚは基Ｄの窒素に結合しており、
Ｙは（ＣＨ２）ｎを意味するかまたは存在せず、
ＸはＯ（ＣＨ２）ｒ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ２を意味するかまたは存在せず、
Ｒ１はＨ、ＡまたはＣＯＡを意味し、
Ｒ２はＨまたはＮＨ２を意味し、
ＲはＨ、ＡｒまたはＨｅｔを意味し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６および／またはＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔによって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは未置換またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＡ）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＮ］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二もしくは三置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ２はイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾ−フラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］-ピリジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを意味し、
Ｒ６はＨまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを意味し、
Ａｒ１は未置換またはＨａｌおよび／またはＳＯ２ＮＨ２によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍは０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは１または２を意味し、
ｑは０、１、２、３または４を意味し、
ｒは０、１または２を意味する；ならびにその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
【００８８】
さらに式Ｉの化合物と、またその調製のための出発材料とは、文献（たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な業績）に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には既知で前記反応に適した反応条件の下に調製される。本明細書にはより詳細に述べていない、それ自体既知の変形も、ここで用いることができる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００９０】
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は一般的に既知である。しかし、それらが新規である場合には、それらはそれ自体既知の方法によって調製することができる。
【００９１】
反応は不活性溶媒中で行われ、一般的には酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下に行われる。
【００９２】
アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの塩の添加も有益であろう。
【００９３】
用いる条件に応じて、反応時間は数分〜１４日の間であり、反応温度は約−１５°〜１５０°の間、通常は４０°〜１３０°の間、特に好ましくは６０°〜１１０℃の間である。
【００９４】
適切な不活性溶媒は、たとえばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。
【００９５】
特に好ましいものはエチレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００９６】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はその薬学的に許容される塩の形態におけるこれらの化合物の使用をも包含しており、これらの塩は当技術分野で既知の方法によって種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は大部分、従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合には、その適切な塩の１つは、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。そのような塩基は、たとえば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノール−アミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのある化合物の場合には、これらの化合物を薬学的に許容される有機および無機の酸、たとえば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸およびそれらの対応する塩、およびエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなどのアルキルおよびモノアリールスルホネート、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩と処理することによって、酸付加塩を形成することができる。
【００９７】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは制約を表すものではない。
【００９８】
さらに、本発明による化合物の塩基塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは制約を表すことを意図するものではない。上述の塩の中で、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、およびカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩は、１級、２級および３級アミン、置換アミンの塩を含み、また天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が含まれるが、これは制約を表すことを意図するものではない。
【００９９】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、たとえば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフェート、たとえばジメチル、ジエチルおよびジアミルスルフェート；ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、たとえば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、たとえば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試薬を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、そのような塩を用いて調製することができる。
【０１００】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは制約を表すことを意図するものではない。
【０１０１】
式Ｉの塩基化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を充分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩の形成を起こさせることによって調製される。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させて、従来の方法で遊離塩基を分離することによって再生することができる。遊離塩基形は、極性溶媒への溶解性などのある種の物性に関して、それらの対応する塩の形態とはある点で異なっている。しかし本発明の目的のためには、その他の点では塩はそれらの各々の遊離塩基形に対応している。
【０１０２】
既に述べたように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属もしくは有機アミンなどの金属またはアミンによって形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０３】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を充分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩の形成を起こさせることによって調製される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させて、従来の方法で遊離酸を分離することによって再生することができる。遊離酸形は、極性溶媒への溶解性などのある種の物性に関して、それらの対応する塩の形態とはある点で異なっている；しかし本発明の目的のためには、その他の点では塩はそれらの各々の遊離酸形に対応している。
【０１０４】
本発明による化合物がこの型の薬学的に許容される塩を形成することができる２つ以上の基（ｇｒｏｕｐ）を含む場合には、本発明は多重塩をも包含する。典型的な多重塩の形態は、たとえば酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩化水素酸塩を含むが、これは制約を表すことを意図するものではない。
【０１０５】
上述のことに関して、目下の関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が以前に用いられた活性成分の遊離形または活性成分の任意の他の塩の形態と比較して、活性成分に対する改善された薬物動態学的特性を与える場合には、その塩の１つの形態における式Ｉの化合物を含む活性成分を意味すると解されることが分かる。活性成分の薬学的に許容される塩の形態は、この活性成分に以前には有しなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、また体内におけるその治療有効性に関してこの活性成分の薬物動力学に良い影響を有することさえできる。
【０１０６】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用される誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、ならびに任意選択により添加剤および／またはアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）を含む医薬品に関する。
【０１０７】
医薬製剤は用量単位あたりの活性成分の所定の量を含む用量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明による化合物のたとえば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含み得る、または、医薬製剤は用量単位あたりの活性成分の所定の量を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位製剤は上で示したような日用量もしくは分割用量、または活性成分のその対応する分画を含むものである。さらに、この型の医薬製剤は、医薬技術において一般に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【０１０８】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法、たとえば経口（頬または舌下腺を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下腺または経皮を含む）、経膣または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法によって投与するために適合させることができる。そのような製剤は、たとえば活性成分を添加剤またはアジュバントと組み合わせることによって、薬学技術において知られている全てのプロセスを用いて調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適合させた医薬製剤は、たとえばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤；可食性フォーム剤またはフォーム状食品；または水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【０１１０】
したがって、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与の場合には、活性成分の構成要素は、たとえばエタノール、グリセロール、水などの経口用、非毒性かつ薬学的に許容される不活性添加剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適切な微細寸法に粉砕して、これを同様の方法で粉砕した、たとえばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物などの医薬添加剤と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
【０１１１】
カプセル剤は粉末混合物を上述のように調製して、賦形したゼラチンシェルにこれを充填することによって製造される。充填操作の前に、たとえば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が服用された後の医薬品の利用率を改善するために、たとえば寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に加えることができる。
【０１１２】
さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに染料を同様に混合物に組み込むことができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、たとえばグルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシから作られた甘味剤、たとえばアカシア、トラガカントなどの天然ゴムおよび合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形において用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、これらに制約されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、たとえば粉末混合物を調製し、その混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を上述のように賦形剤または基剤と、また任意にたとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、たとえばパラフィンなどの溶解遅延剤、たとえば四級塩などの吸収促進剤、および／またはたとえばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、これをたとえばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせて、これを篩を通して加圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は製剤機を通して不均一な形状の塊を作り、これを破砕して顆粒を形成することができる。錠剤成形用鋳型への粘着を防ぐために、顆粒はステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤沢化することができる。滑沢化された混合物を次いで圧縮すれば、錠剤が得られる。本発明による化合物は、自由流動性の不活性添加剤と組み合わせて、次いで直接圧縮し、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施することなしに錠剤を得ることもできる。シェラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なった投与単位の間の区別を可能にするために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１１３】
たとえば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体剤は、所与の量が化合物の事前に指定された量を含むように投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は化合物を適切な香味剤とともに水性溶液に溶解することによって調製でき、一方エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は化合物を非毒性ビヒクルの中に分散させることによって製剤化することができる。たとえばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、たとえばペパーミント油などの香味添加物または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを同様に加えることができる。
【０１１４】
経口投与のための投与単位製剤は、所望であればマイクロカプセル中にカプセル化することができる。製剤は、たとえばポリマー、ワックスなどで粒子状材料をコーティングまたは包埋することなどによって、放出を延長または遅延させる方法で調製することもできる。
【０１１５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、たとえば小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、たとえばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、化合物分子が結合する個別担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物は標的薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーには、パルミトイル基で置換された、ポリエチレンオキシドポリリジン、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、またはポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールが包含され得る。化合物はさらに、医薬品の制御放出を達成するために適切な種類の生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０１１７】
経皮投与のために適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期かつ密接な接触のための独立のプラスター剤として投与することができる。したがって、たとえば活性成分は、一般論としてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３（６），  ３１８  （１９８６）に記載されているように、イオントフォレーシスによってプラスター剤から送達することができる。
【０１１８】
局所的投与のために適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１９】
眼または他の外組織、たとえば口および皮膚の治療のためには、製剤は好ましくは局所的軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤を得るための製剤の場合には、活性成分はパラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤または油中水基剤を伴うクリーム剤を得るために製剤化することができる。
【０１２０】
眼への局所適用のために適合した医薬製剤は、その中に活性成分が適切な担体、特に水性溶媒の中に溶解または懸濁された点眼剤を含む。
【０１２１】
口への局所適用のために適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、パスチル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）および口内洗浄剤が包含される。
【０１２２】
直腸投与のために適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固体である経鼻投与のために適合した医薬製剤は、たとえば２０〜５００ミクロンの範囲内で粒径を有する粗い粉末を含み、これは吸い込む方法、即ち鼻の近くに保持した粉末を含む容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を用いる経鼻スプレー剤または点鼻剤として適切な投与用製剤には、水または油中の活性成分の溶液が包含される。
【０１２４】
吸入による投与のために適合した医薬製剤には、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々の型の加圧ディスペンサーによって発生させることができる微細粒子ダストまたはミストが包含される。
【０１２５】
経膣投与のために適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口的投与のために適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および用いることによって製剤を治療すべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射用溶液剤；ならびに懸濁媒および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。製剤は単回投与または多回投与の容器、たとえばシールされたアンプルおよびバイアルで投与することができ、また滅菌担体液体、たとえば注射用水の使用直前の添加のみが必要となるように、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存することができる。処方箋に従って調製される注射用溶液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１２７】
上で特に述べた成分に加えて、製剤は特定の型の製剤に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいことは言うまでもない；したがって、たとえば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい。
【０１２８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、たとえば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な条件およびその重症度、製剤の性質ならびに投与の方法を含むいくつかの要素に依存し、最終的には治療する医師または獣医師によって判断される。しかし、新生物の成長、たとえば大腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般的には１日あたりレシピエント（哺乳類）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成長した哺乳類についての１日あたりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇの間であり、この量は、１日合計量が同じになるように、１日あたりの単回用量として、または通常１日あたりの分割用量のシリーズ（たとえば２、３、４、５または６回など）で投与することができる。それらの塩の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合（ｆｒａｃｔｉｏｎ）として決定することができる。上述の他の状態の治療のためには同様の用量が適切であることが想定できる。
【０１２９】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用される塩および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬品活性成分を含む医薬品に関する。
【０１３０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用される塩および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量、および
（ｂ）さらなる医薬品活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【０１３１】
セットは箱、個別ボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットはたとえば、各々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用される塩および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量、
ならびに溶解または凍結乾燥された形態のさらなる医薬品活性成分の有効量
を含む分離アンプルを含んでもよい。
【０１３２】
使用
本発明の化合物は、疾患の治療および制御における、哺乳類、特にヒトのための医薬活性成分に適している。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生（またはアンジオジェネシス）、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）、ならびにメサンギウム細胞の増殖性疾患を含む。
【０１３３】
本発明には、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療または予防のための医薬品の調製のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用が包含される。
【０１３４】
腫瘍疾患は好ましくは、
扁平上皮腫瘍（ｔｕｍｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｅｐｉｏｆ  ｔｈｅｌｉｕｍ）、膀胱腫瘍、胃腫瘍、腎腫瘍、頭頚部腫瘍、食道腫瘍部腫瘍、甲状腺腫瘍、腸腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵がん、グリオ芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫
の群から選択される。
【０１３５】
同様に、骨粗鬆症、糖尿病および肥満の治療のための医薬品の調製のための、本発明による請求項１による化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用も包含される。
【０１３６】
同様に、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための医薬品の調製のための、本発明による請求項１による化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用も包含される。
【０１３７】
血管新生が関与するこの型の疾患は、網膜血管生成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症などの眼疾患である。
【０１３８】
血管新生疾患は、好ましくは
糖尿病性網膜症、関節炎、がん、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム性動脈硬化のプラーク血管新生、血管由来眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、神経筋性（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、オスターウェバー（Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ）症候群
の群から選択される。
【０１３９】
メサンギウム細胞の増殖性疾患は、好ましくは
糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、糸球体症
の群から選択される。
【０１４０】
炎症性疾患の治療または予防のための医薬品の調製のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用は、同様に本発明の範囲の中に入る。そのような炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１４１】
炎症性疾患は、好ましくは
炎症性大腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、歯周（ｐａｒｄｏｎｔａｌ）疾患、乾癬、Ｔ細胞促進性免疫疾患
の群から選択される。
【０１４２】
炎症性大腸疾患は、好ましくは
潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異的大腸炎
の群から選択される。
【０１４３】
Ｔ細胞促進性免疫疾患は、好ましくは
アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性ループスエリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病
の群から選択される。
【０１４４】
関節疾患は、好ましくは
関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スティル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ウィスラー症候群
の群から選択される。
【０１４５】
炎症性腎疾患は、好ましくは
糸球体腎炎、糸球体損傷、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎血管炎、ＩｇＡ腎症、特発性糸球体疾患
の群から選択される。
【０１４６】
炎症性皮膚疾患は、好ましくは
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性過敏症、にきび
の群から選択される。
【０１４７】
同様に、この方法に対し、本発明による化合物の治療有効量がそのような治療を必要とする病気の哺乳類に投与される、哺乳類における疾患または状態の治療または予防のための医薬品の調製のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用が包含される。治療量は特定の疾患によって変動し、過度の努力なしに当業者によって決定することができる。
【０１４８】
本発明には、網膜血管生成の治療または予防のための医薬品の調製のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用も包含される。
【０１４９】
同様に、この方法に対し、本発明による化合物の治療有効量がそのような治療を必要とする病気の哺乳類に投与される、哺乳類における腫瘍誘導疾患の治療および／または闘いのための医薬品の調製のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用が包含される。治療量は特定の疾患によって変動し、過度の努力なしに当業者によって決定することができる。
【０１５０】
式Ｉの開示された化合物は、抗がん剤を含む他の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書においては、「抗がん剤」という用語は、がんの治療を目的としてがんを有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１５１】
式Ｉの化合物は、治療される状態についての特別の適切性から選択される他のよく知られた治療剤とともに投与してもよい。
【０１５２】
本発明の化合物は、既知の抗がん剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗がん剤は、以下：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞毒性薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤を含む。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与することに特に適している。
【０１５３】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」は、機構に関わらずエストロゲンのレセプターへの結合に干渉し、または結合を阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレーターの例は、これだけに限らないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）−エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル  ２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含む。
【０１５４】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」は、機構に関わらずアンドロゲンのレセプターへの結合に干渉し、または結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α−リダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。
【０１５５】
「レチノイドレセプターモジュレーター」は、機構に関わらずレチノイドのレセプターへの結合に干渉し、または結合を阻害する化合物を指す。そのようなレチノイドレセプターモジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１５６】
「細胞毒性薬剤」は、細胞機能に対する直接の作用によって一次的に細胞死をもたらすか、細胞のマイオーシスを阻害もしくは干渉する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ミクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１５７】
細胞毒性薬剤の例は、これだけに限らないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファン  トシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］  ビス−［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含む（ＷＯ  ００／５００３２を参照されたい）。
【０１５８】
ミクロチューブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン  イセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１５９】
トポイソメラーゼ阻害剤は、たとえばトポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］−ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシド  ホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ−［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カル−ボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］−キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１６０】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡならびにＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン  オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシル−アミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル  シトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド  チオセミカルバゾンなどの抗代謝剤を含む。「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの、「血管生成阻害剤」として列挙したもの以外の、成長因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組み換えウイルス媒介性遺伝子導入によって送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含む（たとえば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）。
【０１６１】
インビトロにおける腫瘍細胞の増殖／活性に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．０  背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞の増殖／腫瘍細胞の活性の阻害について述べる。
【０１６２】
細胞を適切な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェルフォーマット）に播種し、試験物質を濃度系列の形態で加える。血清含有培地中でさらに４日間培養した後、腫瘍細胞の増殖／腫瘍細胞の活性をＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試験系で決定することができる。
【０１６３】
２．０  実験方法
２．１  細胞培養
たとえば市販の大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳房細胞株など。
【０１６４】
それらの細胞を培地中で培養する。数日間隔で、トリプシン溶液を用いて細胞を培養皿から剥離し、新鮮培地で適切に希釈して播種する。それらの細胞を３７℃、１０％ＣＯ２で培養する。
【０１６５】
２．２．  細胞の播種
マルチチャンネルピペットを用いて、培地１８０μｌの体積中の培養／ウェルあたり一定数の細胞（たとえば細胞２０００個）をマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。続いて細胞をＣＯ２インキュベーター中で培養する（３７℃、１０％ＣＯ２）。
【０１６６】
２．３．  試験物質の添加
試験物質を、たとえば、ＤＭＳＯに溶解し、続いて細胞培養培地中で、対応する濃度で（所望であれば希釈系列で）用いる。希釈段階は活性成分の効率および所望の濃度の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を対応する濃度の試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞の播種と同じ日に行ってよい。この目的のため、各々の場合に前希釈プレートからの物質の溶液２０μｌを培養／ウェルに加える。細胞をさらに４日間、３７℃、１０％ＣＯ２で培養する。
【０１６７】
２．４．  着色反応の測定
各々の場合に、ウェルあたり２０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を加え、マイクロタイタープレートをたとえばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター中（３７℃、１０％ＣＯ２）でインキュベートする。５４０ｎｍの波長の蛍光フィルターを備えたリーダーでプレートを測定する。測定直前にプレートを穏やかに振盪することができる。
【０１６８】
３．評価
（細胞および試験物質を用いていない）培地対照の吸光度値を他の全ての吸光度値から差し引く。対照（試験物質なしの細胞）を１００％に等しいと設定し、他の全ての吸光度値をそれに対する相対値（たとえば対照に対する％）と設定する。
計算：
１００＊（細胞および試験物質に対する値−培地対照の値）／（細胞に対する値−培地対照の値）
統計プログラム、たとえばＲＳ１などを用いてＩＣ５０値（５０％阻害）を決定する。
【０１６９】
本発明による化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
【０１７０】
【表１】
0005619025.tif 000014
【０１７１】
ＢｒｄＵ増殖試験におけるメチオニンアミノペプチダーゼ２の阻害剤による増殖阻害の決定（細胞アッセイ）
増殖阻害は、ブロモデスオキシ−ウリジン（ＢｒｄＵ）のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、Ｃ−１２２００）への組み込みによって決定する。ＨＵＶＥＣは、サプリメント混合物（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、Ｃ−３９２２５）を加えた基礎培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、Ｃ−２２２００）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。トリプシン／ＥＤＴＡによって細胞を剥離した後、生細胞数を計測し、全体積１７５μｌのキャビティあたり１０００細胞の密度で細胞を播種する（キャビティは、前もってサプリメント添加培養培地で３７℃、１〜２時間、または１．５％ゼラチンで３７℃、０．５〜２時間のいずれかで被覆しておく）。２４時間培養した後、試験物質を種々の濃度（たとえば１０倍希釈段階で最終濃度３０μＭ〜０．０３ｎＭ）および体積２５μｌで加える。ＤＭＳＯ濃度は０．３％で一定に保つ。全部で４８または７２時間の培養の後、ブロモ−デスオキシウリジン（Ｒｏｃｈｅ、＃１１６４７２２９００１、培養培地で１：１０００に希釈、最終濃度１０μＭ）２０μｌを加え、さらに２０〜２４時間、培養を継続する。全部で７２または９６時間、試験物質とともにインキュベートした後、培養培地を除去し、ＢｒｄＵの組み込みの検出のための免疫組織化学測定を行う（ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡ、Ｒｏｃｈｅ、＃１１６４７２２９００１）。この目的のため、細胞を室温で３０分、固定剤で処理し、続いてペルオキシダーゼ標識抗ＢｒｄＵ抗体（抗体希釈緩衝液で１：１００に希釈）と室温で６０分インキュベートする。１倍濃度のＤＰＢＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ、＃１４２００）で３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液中で酵素反応を開始する。１５分後に１Ｍ硫酸溶液２５μｌを加えることによって発色現像（ｃｏｌｏｕｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を停止させる。５分以内に４５０ｎＭの波長の測定によって光学密度の決定を行う。用いる対照はＤＭＳＯ処理細胞を含むキャビティ（１００％対照）または空のキャビティ（ブランク値）である。メチオニンアミノペプチダーゼの阻害剤に対するこの試験の感度は、阻害剤フマジリンを用いて検討および確認される。
【０１７２】
ＭｅｔＡＰ−２活性測定
ＭｅｔＡＰ−２活性は、カップリング酵素反応によって決定される。基質としてトリペプチドＭｅｔ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ（ＭＡＳ）を用いる。遊離したメチオニンは最初にＬ−アミノオキシダーゼ（ＡＡＯ）によってＭｅｔｏｘおよびＨ２Ｏ２に変換される。第２段階で、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）はＨ２Ｏ２を利用してロイコ色素ジアニシジンのジアニシジンＯＸへの酸化を触媒し、その増加は４５０ｎｍで光学的に検出される。
【０１７３】
ＭｅｔＡＰ−２活性は動力学として連続的に記録することができる。反応スキームによって、メチオネン（ｍｅｔｈｉｏ−ｎｅｎｅ）モルあたり、１モルのジアニシジンＯＸが生成することが示される。したがってＭｅｔＡＰ−２酵素活性は、時間単位あたりのΔ吸収として直接計算することができる。ＭｅｔＡＰ−２活性の定性化（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（Ｍｅｔモル／時間単位）は、ジアニシジンＯＸの消散係数を利用すれば可能である。
【０１７４】
時間単位あたりの消散の変化を図示し、反応の視覚的に線形の領域において傾斜計算を行う。
【０１７５】
化合物の活性を表１にまとめる。
【０１７６】
溶解度測定
振盪フラスコ溶解度測定による決定
溶離液の調製
溶離液Ａ：ジエチルアミン２ｍｌ、合成のため＋メタノール１０００ｍｌ、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ
溶離液Ｂ：酢酸アンモニウム５ｇ、分析のため＋メタノール５ｍｌ、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ＋超純水９９５ｍｌ
試料溶媒：
緩衝液：リン酸二水素ナトリウム一水和物３．９５４ｇ＋塩化ナトリウム６．０２４ｇ＋超純水９５０ｍｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨまたは０．１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを調整する。
試料調製：
試料を３７℃、４５０ｒｐｍで２４時間振盪する。
【０１７７】
約７時間後、試料のｐＨを確認し、必要なら調整する。試料がまだ過剰に存在しているかも確認する。
【０１７８】
２４時間の振盪時間の終了直前に、試料のｐＨおよび沈殿について再度確認する。
超純水ユニット：ＭｉｌｌｉＱグラジエント、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｆ３ＰＮ３７４６２Ｄ
振盪器：ＴｉＭｉｘ  ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｂｕｈｌｅｒ
インキュベーションフード：ＴＨ１５  Ｂｕｈｌｅｒ
ｐＨ計：７６６  Ｃａｌｉｍａｔｉｃ  Ｋｎｉｃｋ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ｐＨ１
ｐＨ電極：ＩｎＬａｂ  ４２３  Ｍｅｔｔｌｅｒ
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量スペクトル）（Ｍ＋Ｈ）＋
物質は一般にＨＰＬＣ−ＭＳによって特性付けられる。用いたカラムおよび勾配をここに示す。報告した保持時間はＭＳのトレース（ｓｐｕｒ）に関連する（ＵＶまたはＥＬＳＤのトレースにおける保持は小数第３位において異なることがある）。
ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８−ｅ  ５０−４．６ｍｍ
勾配：０．０４／０．０５％のギ酸を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
方法：極性Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ／Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（拡張）
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ
［Ｍ＋Ｈ］
＄Ａｇｉｌｅｎｔ装置
Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８−ｅ  ５０−４．６ｍｍ
勾配：０．０４／０．０５％のギ酸を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
方法：極性
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ
ＤＭＳＯ−ｄ６中およびＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ１中のＮＭＲスペクトルを記録する。示したデータはＤＭＳＯ−ｄ６スペクトルに関する。
【０１７９】
上記および下記において、全ての温度は℃で示す。以下の例において「従来の処理」は、必要な場合に水を加え、最終生成物の構成に応じて、必要な場合にｐＨを２〜１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィおよび／または結晶化によって精製することを意味している。
Ｍ．ｐ．：融点
マススペクトル（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ＋ＭＳ（大気圧化学イオン化−マススペクトル）（Ｍ＋Ｈ）＋
本発明によるいくつかの化合物の調製のための合成スキーム：
【０１８０】
【化１３】
0005619025.tif 000015
【０１８１】
【化１４】
0005619025.tif 000016
【０１８２】
例１
７−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（“Ａ１”）の調製を、以下のスキームと同様に行う
【０１８３】
【化１５】
0005619025.tif 000017
【０１８４】
濃硫酸２５０ｍｌを０℃に冷却し、ラセミ体のリンゴ酸９０ｇを温度が１０℃を超えないような速度で加える。続いて３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール５４ｇを同様にして加える。
【０１８５】
室温で１２時間後に、懸濁液を１００℃に１時間加温し、透明な溶液を得る。
【０１８６】
処理のため、反応溶液を室温に放冷し、バッチを氷水３００ｍｌに注ぐ。濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを６に設定する。プロセス中で沈降する結晶を吸引濾過し、水洗し、真空中１００℃で一定重量まで乾燥する。得られた生成物［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの融点は２９０℃である；ＨＰＬＣ：０．４７５分；ＭＳ：［２７３．１］
（Ｙａｓｕｏ  Ｍａｋｉｓｕｍｉ，  Ｈｉｄｅｏ  Ｋａｎｏ，Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｊａｐａｎ  １９５９，  ８，  ９０７；  ｍ．ｐ．２８６〜２８７℃）。
【０１８７】
第１の合成ステップからの［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール５．４ｇをオキシ塩化リン２０ｍｌに激しく撹拌しながら導入する。完了後、混合物をさらに１．５時間、還流下に加温する。
【０１８８】
処理のため、冷却したバッチを氷水１００ｍｌの中に少しずつ撹拌し、続いて濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１２に調整する。水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをさらに精製せずに次の反応に用いる；ｍ．ｐ．１９０°［文献１８６〜１８７℃］；
ＨＰＬＣ：０．９２０分；ＭＳ：［１５７．０］。
【０１８９】
（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン４００ｍｇ、上で調製した７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５００ｍｇおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン６５０ｍｇを１−ブタノール４０ｍｌの中で、マイクロウェーブで３時間１３０℃に加熱する。続いてブタノールを真空で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、水と混合し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１２に調整し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、“Ａ１”６４０ｍｇを得る；ｍ．ｐ．７４〜７５°；
ＨＰＬＣ：２．３８６分；ＭＳ：［３４６．１］；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．７４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．００（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
例２
７−ピラゾール−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（“Ａ２”）の調製を、以下のスキームと同様に行う
【０１９１】
【化１６】
0005619025.tif 000018
【０１９２】
７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３００ｍｇとピラゾール７００ｍｇをともに１２０℃に加熱して溶融物を形成させる。冷却後、バッチを部分的にメタノールに溶解し、３０分後に不溶性残留物を分離して空気中で乾燥する。
ＨＰＬＣ：１．３８４分；ＭＳ：［１８７．１］；ｍ．ｐ．１９１〜１９３°；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］９．４３（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ）、８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｊ，＝２．８Ｈｚ）。
【０１９３】
例３
５−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチルピロリジン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン（“Ａ３”）の調製を、以下のスキームと同様に行う
【０１９４】
【化１７】
0005619025.tif 000019
【０１９５】
ａ）
リンゴ酸９ｇと２−アミノイミダゾール５．６ｇを０℃で発煙硫酸２５ｍｌに加える。この溶液を室温で１２時間および還流下に１時間撹拌する。処理のため、バッチを氷１００ｇに加え、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝６に調整する。
【０１９６】
ｂ）−ｃ）例１と同様。
【０１９７】
例４
５−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（“Ａ４”）の調製を、以下のスキームと同様に行う。
【０１９８】
【化１８】
0005619025.tif 000020
【０１９９】
ａ）
２，４−ジクロロピリミジン３２７ｍｇをイソプロパノール２０ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８ｍｌと（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ−メチル）ピロリジン５００ｍｇを加える。この混合物を６時間、８０℃に加温する。冷却後、バッチを水４０ｍｌ及び酢酸エチル４０ｍｌに注ぐ。相分離の後、有機相を乾燥し、蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて２−クロロ−４−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ−メチル）ピロリジン１−イル］ピリミジン４８０ｍｇを無色オイルとして得る；
ＨＰＬＣ：２．８３１；ＭＳ［３４０．１］。
【０２００】
ｂ）
２−クロロ−４−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン１−イル］ピリミジン４８０ｍｇをヒドラジン  ヒドレート５ｇとともに８０℃で６時間加温し、｛４−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン１−イル］ピリミジン−２−イル｝ヒドラジン４２０ｍｇを得る；
ＨＰＬＣ：１．７５１；ＭＳ［３３６．１］。
【０２０１】
ｃ）
｛４−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン１−イル］ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジン２１０ｍｇをトリエチル  オルソホルメート１０ｍｌの中で１２０℃、３時間加温する。沈降する５−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリミジン結晶を吸引濾過し、空気中で乾燥する；
ＨＰＬＣ：１．８４６分；ＭＳ［３４６．２］；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
例５
５−（（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルピロリジン−２−イル−メトキシ）キノリン（“Ａ５”）の調製を、以下のスキームと同様に行う
【０２０３】
【化１９】
0005619025.tif 000021
【０２０４】
ａ）
市販の（Ｄ）−プロリノール１ｇ、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン１．５ｇおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン２．６ｇを１−ブタノール６０ｍｌの中で、マイクロウェーブで３時間１３０℃に加熱する。続いてブタノールを真空で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、水と混合し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１２に調整し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、（（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルピロリジン−２−イル）メタノール１．７ｇをベージュ色結晶として得る；
ＨＰＬＣ：１．０８６分；ＭＳ：［２２０．１］。
【０２０５】
ｂ）
（（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルピロリジン−２−イル）メタノール１．５ｇを撹拌しながらジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．９ｍｌを加える。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン５ｍｌ中のメタン−スルホニルクロリド０．８ｍｌの溶液を滴下して加える。添加が完了すれば、混合物を１２時間放置して室温に加温する。処理のため、溶液を体積で同じ割合の水に注ぎ、有機相を酢酸エチルで完全に抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過し、蒸発してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、（（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルピロリジン−２−イル）メチル  メタンスルホネート１．１ｇを無色オイルとして得る；
ＨＰＬＣ：１．４２４分；ＭＳ［２９８．１］。
【０２０６】
ｃ）
（（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート２５０ｍｇ、５−ヒドロキシキノリン１２０ｍｇおよび炭酸セシウム１ｇをＤＭＦ２０ｍｌに懸濁し、８０℃で１２時間撹拌する。続いて真空で溶媒を飛ばし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を乾燥してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、５−［（Ｒ）−１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−ピロリジン−２−イルメトキシキノリン９０ｍｇをベージュ色結晶として得る；ＨＰＬＣ：１．３１２分；ＭＳ［３４７．１］；ｍ．ｐ．９３〜９５°；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．７６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，３Ｈ，２．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
例６
７−［２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）イミダゾール−１−イル］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（“Ａ６”）の調製を、以下のスキームと同様に行う
【０２０８】
【化２０】
0005619025.tif 000022
【０２０９】
ａ）
ＴＨＦ１００ｍｌ中でイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド５ｇを２，３−ジヒドロフラン７ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０．８ｇとともに還流下１２時間加熱する。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させてシリカゲル上で精製して、黄色オイル４．４ｇを得て、これはＨＰＬＣによって水和物であることが検出される；
ＨＰＬＣ：０．４７６；ＭＳ：［１８５．１］。
【０２１０】
ｂ）
［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルボキシアルデヒド４．４ｇを窒素下でメタノール１００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．９ｇを少しずつ加える。１２時間後に反応が完了し、溶媒を真空で除去する。残留物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥し、吸引濾過し、蒸発させる。生成物をさらに直接反応させる。
【０２１１】
ｃ）
［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノール２．８ｇを窒素下でジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、塩化チオニル２．４ｍｌを０℃で滴下して加える。添加が完了すれば、混合物を１２時間放置して室温に加温する。沈降する２−クロロメチル）−１−（テトラ−ヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の沈殿を吸引濾過し、空気中で乾燥し（１．６ｇ）、さらに精製せずに以下の反応に用いる；
ＨＰＬＣ：０．５５９；ＭＳ：［１８７．１］。
【０２１２】
ｄ）
ＤＭＦ５０ｍｌ中で２−クロロメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩６００ｍｇと１−ナフトール３９０ｍｇを炭酸カリウム１．２ｇとともに８０℃で１２時間撹拌する。バッチを同じ割合の酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、得られる茶色オイル５００ｍｇをさらに直接反応させる；ＨＰＬＣ：１．６７２；ＭＳ：［２９５．１］。
【０２１３】
ｅ）
１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ中で２−（ナフチレン（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎ）−１−イルオキシメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダ−ゾール５００ｍｇをトリフルオロ酢酸１．３ｍｌとともに８０℃で１時間加温する。揮発性成分を真空で除去し、２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール３８０ｍｇを得て、これをさらに精製せずに以下の反応に用いる。
【０２１４】
ｆ）例１の最終ステップと同様に、“Ａ６”を得る。
【０２１５】
例１〜６と同様に、以下の化合物が得られる。
【０２１６】
【表２−１】
0005619025.tif 000023
【０２１７】
【表２−２】
0005619025.tif 000024
【０２１８】
【表２−３】
0005619025.tif 000025
【０２１９】
【表２−４】
0005619025.tif 000026
【０２２０】
【表２−５】
0005619025.tif 000027
【０２２１】
【表２−６】
0005619025.tif 000028
【０２２２】
【表２−７】
0005619025.tif 000029
【０２２３】
【表２−８】
0005619025.tif 000030
【０２２４】
【表２−９】
0005619025.tif 000031
【０２２５】
【表２−１０】
0005619025.tif 000032
【０２２６】
【表２−１１】
0005619025.tif 000033
【０２２７】
【表２−１２】
0005619025.tif 000034
【０２２８】
【表２−１３】
0005619025.tif 000035
【０２２９】
【表２−１４】
0005619025.tif 000036
【０２３０】
【表２−１５】
0005619025.tif 000037
【０２３１】
【表２−１６】
0005619025.tif 000038
【０２３２】
【表２−１７】
0005619025.tif 000039
【０２３３】
【表２−１８】
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【０２３４】
【表２−１９】
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【０２３５】
【表２−２０】
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【０２３６】
【表２−２１】
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【０２３７】
【表２−２２】
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【０２３８】
【表２−２３】
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【０２３９】
【表２−２４】
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【０２４０】
【表２−２５】
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【０２４１】
【表２−２６】
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【０２４２】
【表２−２７】
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【０２４３】
【表２−２８】
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【０２４４】
【表２−２９】
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【０２４５】
【表３−１】
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【０２４６】
【表３−２】
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【０２４７】
【表３−３】
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【０２４８】
以下の例は医薬品に関連する；
例Ａ：注射用バイアル
２回蒸留された水３ｌ中の式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々の注射用バイアルは活性成分５ｍｇを含む。
【０２４９】
例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、放冷する。各々の坐剤は活性成分２０ｍｇを含む。
【０２５０】
例Ｃ：溶液
２回蒸留された水９４０ｍｌ中で、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして、照射滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で用いることができる。
【０２５１】
例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２５２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来法で圧縮して、各々の錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように錠剤を得る。
【０２５３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、続いて従来法によりショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
【０２５４】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを従来法で各々のカプセルが活性成分２０ｍｇを含むように硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０２５５】
例Ｈ：アンプル
２回蒸留された水６０ｌ中の式Ｉの活性成分１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々のアンプルは活性成分１０ｍｇを含む。