(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005400759.tif 000262
〔式中、
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒおよび(ＣＲ１０１Ｒ１０２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；そして、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、所望により−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；但しＲ２が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；そしてＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＯＨから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個以上のハロ原子で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
Ａｒは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−(Ｏ)ｂ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ１１)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)ＮＲ１０ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ１４およびＳ(Ｏ)ｇから選択され；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ−(Ｏ)ｊ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｊ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択され；
ＺはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＯ２Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＯＣ(Ｏ)Ｏから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨで置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨ、−ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｄ、ｅおよびｈは、独立して０、１、２および３から選択され；
ｂ、ｆ、ｇおよびｊは、独立して０、１および２から選択され；
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１〜２個のＮＲ２８原子、または１個のＮＲ２８原子とＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環を意味し；該環は、所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；該環は、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２９Ｒ３０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；
「ヘテロアリール」なる用語は、１〜２個のＮ原子および所望によりＮＲ３１原子、または１個のＮＲ３１原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５、６、９または１０員芳香環を意味し；該環は、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
「シクロアルキル」なる用語は、所望により、可能であれば、３個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環を意味し；該環は、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
「アリール」なる用語は、６個または１０個の炭素原子を含む芳香環を意味し；該環は、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３６Ｒ３７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２８およびＲ３１は、各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ３２Ｒ３３で置換されていてよく；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立してＨ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ１０１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１０２はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
【化２】
0005400759.tif 000263
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり、そしてＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５がＨおよびＦから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式(ＩＤ)
【化３】
0005400759.tif 000264
〔式中、
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；
ｄは１であり；
ＹはＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子ＮＲ２７を含んでよい、６〜７員環を形成し、ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そしてＲ２７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される化合物：
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[２−(４−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
４−{４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−フェニル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−{４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル}−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(４−ピペリジン−４−イル−ベンジル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル]−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ベンズアミド；
３−(２−アリル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(２−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((３−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(メチル(２−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
３−(２−(４−((Ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−(２−(４−((Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−((６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[３−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ベンジル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−{３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(２−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−Ｎ−(２−(ピペリジン−１−イル)エチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−４−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−(４−((１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−(４−(((２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物である第一活性成分と、
・ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・プロテアーゼ阻害剤；
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・抗コリン剤；および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬品。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するための、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化４】
0005400759.tif 000265
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ５０はカルボン酸またはその誘導体である。〕
の化合物と式(III)
Ｈ２ＮＲ６      (III)
〔Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
のアミンを不活性溶媒中で反応させて式(Ｉ)の化合物を得、場合により、得られた化合物をその化合物の薬学的に許容される塩に変換することによる、方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)においてＲ３がＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７である場合の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式(XXXI)
【化５】
0005400759.tif 000266
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式ＨＮＲ１６Ｒ１７(式中、Ｒ１６およびＲ１７は式(Ｉ)において定義の通りである)のアミンを、適当な還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させて、Ｒ３がＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７である式(Ｉ)の化合物を得、場合により、得られた化合物をその化合物の薬学的に許容される塩に変換することによる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリノン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の必須機能は、汚染物質、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む、環境への苛酷な暴露を伴うもろい構造を必要とする。ライフスタイル選択と遺伝的要素の相互作用に由来する宿主因子が、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または感染は、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)をもたらし得る。多くのこれらの疾患は、公衆衛生に大きな重要性を有する。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸器吸窮症候群(ＡＲＤＳ)、職業的肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
【０００３】
最も一般的呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に、間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは、喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴づけられる。それは、その有病率および重症度が増加しているように見える慢性消耗性障害である。先進国人口の小児の１５％および成人の５％が喘息を有すると概算される。それ故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制および同時に根底の炎症の処置の基礎を提供することを目的とすべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、通常の呼吸を妨害し得る肺疾患の大きな群を意味する。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを完全には可逆性ではない気流の制限により特徴付けられる疾患状態として定義する。気流の制限は、通常進行性であり、かつ有害な粒子およびガスへの肺の炎症性応答と関連する。このような粒子およびガスの最も重要な一因は、少なくとも西洋ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰な産生を含む種々の症状を有する；このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞区画の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な状態は慢性気管支炎および気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、それは増加した粘膜の産生および他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および身体障害に至り得る。
【０００６】
気腫は、肺胞および／または最小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、故に、肺のこれらの領域は拡張する。これらの拡張領域は古い空気を補足し、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。これは呼吸困難をもたらし、そして血中に送達される酸素が不十分となり得る。気腫の患者の優勢な症状は息切れである。
【０００７】
呼吸器疾患の処置に使用される治療剤は、コルチコステロイドを含む。コルチコステロイド(別名糖質コルチコステロイドまたはグルココルチコイド)は強力な抗炎症剤である。その正確な作用機序は明らかではないが、コルチコステロイド処置の最終結果は、気道応答性の低下に至る、炎症性細胞の数、活性および気管支粘膜下層への移動の減少である。コルチコステロイドは、気管支上皮性内層の脱落、血管透過性、および粘液分泌の低下ももたらし得る。コルチコステロイド処置は重要な利益をもたらし得るが、これらの薬剤の効果は、特にＣＯＰＤにおいてしばしば満足とはほど遠い。さらに、ステロイドの使用は治療効果を導き得るが、定期的な投与と関係し得る望ましくない副作用の発生および重症度を減らすために、低用量でステロイドを使用可能とすることが望まれる。近年の研究はまたとりわけ呼吸器疾患を患う患者のステロイド耐性の獲得の問題も強調している。例えば、喘息の喫煙者は、短時間作用型吸入コルチコステロイド治療に非感受性であるが、喫煙者および非喫煙者の間の応答の格差は高投与量吸入コルチコステロイドでは低下するように見える(Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287)。
【０００８】
呼吸器疾患の処置に使用される別のクラスの治療剤は気管支拡張剤である。気管支拡張剤を使用して、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺過膨脹を軽減し、息切れを減らすことにより、呼吸器疾患の症状を軽減し得る。臨床使用における気管支拡張剤のタイプは、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチン類がある。気管支拡張剤は、主に症状軽減のために処方され、呼吸器疾患の自然な経過を変えるとは考えられていない。
【０００９】
セリン／スレオニンキナーゼであるｐ３８は、ストレスおよびマイトージェン活性化タンパク質キナーゼファミリー(ＳＡＰＫ／ＭＡＰＫ)のメンバーであり、炎症性過程に関与する多くの応答に含まれる細胞内シグナル伝達カスケードに参加する。ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δとして同定される、ｐ３８キナーゼの４種の異性体が存在することが知られている。
【００１０】
ｐ３８経路は、ストレス(タバコ煙、感染または酸化物)および炎症促進性サイトカイン類(例えばＩＬ−１またはＴＮＦ−αを含む)により活性化され、細菌リポポリサッカライド(ＬＰＳ)によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびマトリックスメタロプロテアーゼのようなサイトカイン類の産生に関与する。活性化ループに位置するｔｈｒ１８０およびｔｙｒ１８２の二重リン酸化によるｐ３８の活性化は、２種の二重特異性上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＫＫ)；ＭＫＫ３およびＭＫＫ６により達成される。続いて、ｐ３８が、他のキナーゼ類および転写因子を含む多くの標的をリン酸化する。転写におけるその効果に加えて、ｐ３８は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−３、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む数種のサイトカイン類のｍＲＮＡ安定性の制御に関与する。それ故、このカスケードを通して、ｐ３８キナーゼは、炎症促進性遺伝子の誘導および続く細胞からのＴＮＦ−αのような炎症促進性サイトカイン類の遊離を担う転写および翻訳の制御に大きな役割を有すると考えられている。この機構は、慢性炎症および関節炎に対するｐ３８キナーゼ酵素の阻害の影響の試験により確認されている(Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725)。特に、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ性関節炎の処置に可能性のある薬剤であることが記載されている。
【００１１】
ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎の関連に加えて、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の病因におけるｐ３８の役割を暗示するデータもある。ストレス刺激(タバコ煙、感染または酸化物を含む)は、肺環境内の炎症を引き起こし得る。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳおよびオブアルブミン誘発気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１−β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている(Haddad et al Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281)。さらに、それらはＬＰＳ、オゾンまたはタバコ煙モデルにおける好中球増加およびＭＭＰ−９の遊離を顕著に阻止する。肺において適切であり得るｐ３８キナーゼの阻害の潜在的有益性を強調する相当量の前臨床データもある(Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。それ故、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道炎症の制御に重要であり得る。ｐ３８キナーゼ阻害剤を肺への局所(例えば吸入および鼻腔内送達による)または全身経路(例えば、経口、静脈内および皮下送達)を介して投与したとき、効果が期待される。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の特定の局面は、ここに記載の化合物の肺への局所投与を可能にするために製剤された医薬組成物に関する。かかる吸入薬送達に関連する利点は、投与薬吸収のための大きな肺表面領域；急速な薬剤吸収、急速な作用の開始；胃腸管および初回通過代謝の回避、低用量および少ない副作用を含む。
【００１３】
ｐ３８キナーゼの既知阻害剤は、G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816にレビューされている。
【００１４】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
0005400759.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒおよび(ＣＲ１０１Ｒ１０２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；そして、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、所望により−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；但しＲ２が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；そしてＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＯＨから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個以上のハロ原子で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
Ａｒは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−(Ｏ)ｂ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ１１)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)ＮＲ１０ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ１４およびＳ(Ｏ)ｇから選択され；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ−(Ｏ)ｊ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｊ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択され；
ＺはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＯ２Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＯＣ(Ｏ)Ｏから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨで置換されていてよく；
【００１５】
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨ、−ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｄ、ｅおよびｈは、独立して０、１、２および３から選択され；
ｂ、ｆ、ｇおよびｊは、独立して０、１および２から選択され；
ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のＮＲ２８原子、または１個のＮＲ２８原子とＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環であり；所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；これは、特記しない限り、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２９Ｒ３０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１〜２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ３１原子、または１個のＮＲ３１原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５、６、９または１０員芳香環であり；これは、特記しない限り、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
シクロアルキルは、所望により、可能であれば、３個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環であり；これは、特記しない限り、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
アリールは、６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；これは、特記しない限り、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３６Ｒ３７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２８およびＲ３１は、各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ３２Ｒ３３で置換されていてよく；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立してＨ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ１０１は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１０２はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明はここで定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグを提供する。
【００１７】
さらに別の局面において、本発明は、ここで定義の式(Ｉ)の化合物、またはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩のＮ−オキシドを提供する。
【００１８】
ある種の本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得ることは理解されよう。本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含することは理解すべきである。
【００１９】
本発明のさらなる態様は：
Ｒ１がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−ハロ、−ＯＨ、および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；そして、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシが、所望により−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ａｒが、所望により、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、ａ、ｆおよびヘテロシクロアルキルが、上記で定義の通りである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は：
Ｒ１がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−ハロ、−ＯＨ、および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり；ここで、ｄが１であり、そしてＹがヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ−(Ｏ)ｊ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｊ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択され；
Ｒ１６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
または、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；
Ｒ２７がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により、−ＯＨ、−ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２３が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００２１】
本発明はまた、次の態様およびそれらの組み合わせを含む：
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が (Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、および(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が (Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望によりハロ、−ＯＨおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが−ＮＲ８Ｒ９で置換されている式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が (Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されている式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されている式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、Ａｒが所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＯＨ、−ハロ、−ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９(ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される基で置換されていてよい)から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいフェニル環である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が：
【化２】
0005400759.tif 000003
から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が：
【化３】
0005400759.tif 000004
から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３０】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が：
【化４】
0005400759.tif 000005
から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；但しＲ２が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルからのみ選択され；そしてＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルからのみ選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がＨ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、そしてＲ３がＨ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３がＨ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、そしてＲ２がＨ、Ｆ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３４】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、Ｆおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、ｄが０であり、そしてＹがＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、ｄが１であり、そしてＹがＮＲ１６Ｒ１７である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、ｄが１であり、そしてＹがＮＲ１６Ｒ１７である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
一つの態様において、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよびハロから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５がＨおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５がＦである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４４】
一つの態様において、本発明は、Ｒ６が (Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、その各々が、１個以上のハロ原子で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４５】
他の態様において、本発明は、Ｒ６が (Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ６がエチル、メトキシ(−ＯＣＨ３)および(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ６が(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ６がシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４９】
一つの態様において、本発明は、Ｒ７がＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびハロから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、Ｒ７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ４)から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ７がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５２】
一つの態様において、本発明は、Ａｒが、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、Ａｒが、所望により、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、１個、２個または３個の基で置換されていてよく、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、Ａｒが所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＯＨ、−ハロ、−ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいフェニル環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、Ｘが単結合である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５６】
一つの態様において、本発明は、ＹがＯ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５７】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ２Ｙであり、そしてＹがＮＲ１６Ｒ１７である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５８】
一つの態様において、本発明は、ＹがＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子ＮＲ２７を含んでよい、６〜７員環を形成し、ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そしてＲ２７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により、−ＯＨで置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５９】
一つの態様において、本発明は、ＹがＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ＮＲ２７から選択されるさらなるヘテロ原子を含む６〜７員環を形成し、ここで、該環が、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そしてＲ２７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６０】
一つの態様において、本発明は、ＺがＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)、ＳＯ２Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２およびＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６１】
一つの態様において、本発明は、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、５または６員環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６２】
他の態様において、本発明は、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、６員環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−メチルピペラジニルを形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６６】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６７】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を提供する、Ｒ２５およびＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を形成する。
【００６８】
一つの態様において、本発明は、ａが１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｄが０または１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｅが０である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｈが０または２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６９】
一つの態様において、本発明は、ハロがＣｌおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、ハロがＦである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７０】
一つの態様において、本発明は、ヘテロシクロアルキルが１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン(piperindin)−４−イルおよびピペリジン(piperindin)−４−イルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７１】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＣ)
【化５】
0005400759.tif 000006
〔式中、
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；
ｄは０であり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６は−ＮＲ２５Ｒ２６で置換された−(Ｃ２−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１７はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりヘテロ原子ＮＲ２７を含んでよい５〜７員環を形成し、Ｒ２７はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そして、ここで、該環は、所望により炭素上を−ＮＲ２５Ｒ２６により置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００７２】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＤ)
【化６】
0005400759.tif 000007
〔式中、
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；
ｄは１であり；
ＹはＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子ＮＲ２７を含んでよい、６〜７員環を形成し、ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そしてＲ２７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００７３】
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＨである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＦである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
【００７４】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子ＮＲ２７を含む、６〜７員環を形成し、ここで、該環は、所望により炭素上を−(Ｃ１−Ｃ２)アルキルにより置換されていてよく、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ２)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そして
Ｒ２７がＨである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＥ)
【化７】
0005400759.tif 000008
〔式中、
Ｒ４はメチルであり：
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；そして
Ｒ１０３はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択され、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００７６】
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＨである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＦである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１０３がＨ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
【００７７】
一つの態様において、本発明は：
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、ジヒドロクロライド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
から選択される式(ＩＥ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００７８】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＦ)
【化８】
0005400759.tif 000009
〔式中、
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；そして
Ｒ１０３はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択され、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００７９】
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＨである、式(ＩＦ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＦである、式(ＩＦ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１０３がＨ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される、式(ＩＦ)の化合物を提供する。
【００８０】
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−４−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンズアミド
３−(４−((１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(５−ヒドロキシメチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
から選択される、式(ＩＦ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００８１】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＧ)
【化９】
0005400759.tif 000010
〔式中、
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨおよびＦから選択され；
ｄは０であり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６は、−ＮＲ２５Ｒ２６で置換された−(Ｃ２−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１７はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりヘテロ原子ＮＲ２７を含んでよい５〜７員環を形成し、ここで、Ｒ２７はＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；そして、ここで、該環は、所望により炭素上を−ＮＲ２５Ｒ２６により置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００８２】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＨ)
【化１０】
0005400759.tif 000011
〔式中、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはメチルから選択され；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５はＨであり；
ＤはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１０４は−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ６)アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３または、さらなるヘテロ原子ＮＲ２８を含むＣ結合５〜７員非芳香族性環状環であり；
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子ＮＲ２１を含んでよい５〜７員環を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜７員環を形成し；
Ｒ２１およびＲ２８は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００８３】
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(４−ピペリジン−４−イル−ベンジル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−((６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[３−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ベンジル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−{３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(２−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
から選択される式(ＩＨ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００８４】
一つの態様において、本発明は：
Ｒ１がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され；
Ｒ７がＨであり；
Ａｒが、所望により、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ハロ、−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望によりＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｘが単結合であり；
ＹがＮＲ１６Ｒ１７およびＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
ＺがＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)であり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ１６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により炭素上をＮＲ２５Ｒ２６により置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ２７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−ＯＨおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａが０および１から選択され；
ｄおよびｅが、独立して０および１から選択され；
ｆが２であり；
ヘテロシクロアルキルが、１〜２個のＮＲ２８原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環であり；
Ｒ２８がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
一つの態様において、本発明は：
Ｒ１がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され；
Ｒ７がＨであり；
Ａｒが、所望により、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ハロ、−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、独立して、所望によりＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｘが単結合であり；
ＹがＮＲ１６Ｒ１７およびＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
ＺがＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)であり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−ＯＨで置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ１６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６、ここで、該−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−ＯＨで置換されていてよくから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、３〜７員環を形成し；
Ｒ２７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが、所望により−ＯＨおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａが０および１から選択され；
ｄおよびｅが、独立して０および１から選択され；
ｆが２であり；
ヘテロシクロアルキルが、１〜２個のＮＲ２８原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環であり；
Ｒ２８がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
一つの態様において、本発明は、式(ＩＡ)
【化１１】
0005400759.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；そして、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、所望により−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；但しＲ２が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；但しＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＯＨから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個以上のハロ原子で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
Ａｒは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−(Ｏ)ｂ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ１１)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ１４およびＳ(Ｏ)ｇから選択され；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ−(Ｏ)ｊ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｊ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択され；
ＺはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＯ２Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＯＣ(Ｏ)Ｏから選択され；
【００８７】
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｄ、ｅおよびｈは、独立して０、１、２および３から選択され；
ｂ、ｆ、ｇおよびｊは、独立して０、１および２から選択され；
ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のＮＲ２８原子、または１個のＮＲ２８原子とＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環であり；所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２９Ｒ３０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１〜２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ３１原子、または１個のＮＲ３１原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５、６、９または１０員芳香環であり；
Ｒ２８およびＲ３１は、各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ３２Ｒ３３で置換されていてよく；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
さらなる局面において、本発明は式(ＩＢ)：
【化１２】
0005400759.tif 000013
〔式中、
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ６)アルキニルおよび(ＣＨ２)ａ−Ｘ−Ａｒから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(ＣＨ２)ｄ−Ｙから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；そして、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、所望により−ハロおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；但しＲ２が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；但しＲ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであるとき、Ｒ２がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＯＨから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個以上のハロ原子で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
Ａｒは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｓ(Ｏ)ｆ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｎ(Ｒ１０)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｅ−Ｚ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−(Ｏ)ｂ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ１１)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ１４およびＳ(Ｏ)ｇから選択され；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ−(Ｏ)ｊ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｊ−(ＣＨ２)ｈ−ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６およびＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６から選択され；
ＺはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＯ２Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＯＣ(Ｏ)Ｏから選択され；
【００８９】
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２１、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２５Ｒ２６で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２７、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２５およびＲ２６は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ハロ、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３で置換されていてよく；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ２４、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく；そして所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよい、３〜７員環を形成し；ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により、−ＯＨ、−ハロおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｄ、ｅおよびｈは、独立して０、１、２および３から選択され；
ｂ、ｆ、ｇおよびｊは、独立して０、１および２から選択され；
ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のＮＲ２８原子、または１個のＮＲ２８原子とＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣ結合３〜７員非芳香族性環状環であり；所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ２９Ｒ３０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１〜２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ３１原子、または１個のＮＲ３１原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５、６、９または１０員芳香環であり；
Ｒ２８およびＲ３１は、各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび−ＮＲ３２Ｒ３３で置換されていてよく；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
一つの態様において、本発明は：
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド；
３−[２−(４−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
４−{４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−フェニル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−{４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル}−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(４−ピペリジン−４−イル−ベンジル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル]−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ベンズアミド；
３−(２−アリル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(２−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((３−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(メチル(２−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
３−(２−(４−((Ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
【００９１】
３−(２−(４−((Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−((６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[３−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ベンジル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−{３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(２−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド；
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−Ｎ−(２−(ピペリジン−１−イル)エチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
【００９２】
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド；
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−４−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
【００９３】
３−(４−((１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
３−(４−(((２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００９４】
定義
特記しない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
特記しない限り、シクロアルキルは、所望により、可能であれば、３個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環であり、そして、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３４Ｒ３５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、各置換基は同一でも異なってもよい。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−１,３−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−１,４−ジエン(所望により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００９５】
適当なヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、アゼピニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル(所望により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００９６】
特記しない限り、アリールは、６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり、所望により、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３６Ｒ３７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、各置換基は同一でも異なってもよい。適当なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル(所望により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００９７】
特記しない限り、ヘテロアリールは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび−ＮＲ３８Ｒ３９から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、各置換基は同一でも異なってもよい。適当なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびイソキノリニル(所望により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００９８】
特記しない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基は、分枝していても分枝していなくてもよい。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ(−ＯＣＨ３)、エトキシ(−ＯＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。適当なアルケニル基の例は、１,１−エチレニル、１,２−エチレニル、１,１−プロピレニル、１,２−プロピレニル、１,３−プロピレニルおよび２,２−プロピレンを含む。適当なアルキニル基の例は、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニルおよびヘキシ−１−イニルを含む。
【００９９】
上記定義において、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立してＨ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。
【０１００】
‘Ｃ結合ヘテロシクロアルキル’におけるような用語‘Ｃ結合’は、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して結合していることを意味する。
【０１０１】
特記しない限り、ＮＲａＲｂ(式中、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環を形成し(例えば式(Ｉ)の化合物におけるＮＲ１６Ｒ１７の場合)、ここで、該環は７員以上である)のタイプの基であるとき、その環は単環でも多環でもよい。単環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルを含む。７員多環式環の例は、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル環である。
【０１０２】
“薬学的に許容される塩”は、生理学的にまたは毒物学的に耐容性の塩を意味し、適当であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、(ｉ)本発明の化合物が１個以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含むとき、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、または有機アミン、例えば、ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸(例えばリシン)などとの塩を含み；(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えばアミノ基を含むとき、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩、フロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、イセチオン酸塩などを含む。
【０１０３】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適当な塩のレビューについて、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
【０１０４】
“プロドラッグ”は、インビボで代謝手段(例えば加水分解、還元または酸化)により本発明の化合物に変換され得る基である。プロドラッグの形成に適当な基は、‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)およびF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和されている両方の形態で存在し得る。用語‘溶媒和物’は、ここで、本発明の化合物および化学量論量の１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む、分子複合体を述べるために使用する。用語‘水和物’は、溶媒が水であるときに用いる。
【０１０６】
本発明の化合物は、１個以上の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体形態で存在するとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形態、ケト−、およびエノール−形態を含み、これに限定されないで存在し得る。特記しない限り、特定の化合物への言及は、ラセミ体および他のそれらの混合物を含む、すべてのかかる異性体形態を含む。適当であれば、かかる異性体は、それらの混合物から、既知方法(例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術)の適用または適合により分離できる。適当であれば、かかる異性体は、既知方法(例えば不斉合成)の適合の提供により製造できる。
【０１０７】
当業者は、本発明の化合物が、既知の方法で、種々の方法により製造できることを認識するであろう。下記の経路は、式(Ｉ)の化合物の合成に用いることができるいくつかの方法の単なる説明である。
【化１３】
0005400759.tif 000014
【０１０８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が前記で定義の通りである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が式(Ｉ)において前記で定義の通りであり、そしてＲ５０がカルボン酸またはその誘導体である式(II)の化合物と、Ｒ６が式(Ｉ)において前記で定義の通りである式(III)のアミンの反応により製造し得る。
【化１４】
0005400759.tif 000015
【０１０９】
式(II)のカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば酸と無機酸クロライド、例えば塩化チオニルの反応により形成されたアシルクロライド；混合無水物、例えば酸とクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートの反応により形成された無水物；酸または塩基の存在下、アルコールとの反応により形成されたエステル；活性エステル、例えば酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのようなエステルまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されたエステル；または酸とアミドカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの反応産物である。
【０１１０】
典型的に、カルボン酸を、−５℃〜３５℃の温度での、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の、塩化オキサリルでの処理により酸クロライドに変換する。典型的に、酸クロライドを、次いで、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような非求核性塩基の存在下、アミンで処理する。
【０１１１】
Ｒ５０がメチルエステルのようなカルボン酸エステルであるとき、式(III)のアミンとの反応を、グリニャール試薬の存在下、不活性溶媒中で行う。優先的に、メチルエステルを、イソプロピルマグネシウムブロマイドの存在下、テトラヒドロフラン中で使用する。
【０１１２】
式(II)の化合物は、下記スキーム１に記載の方法で製造してよく、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が式(Ｉ)において前記で定義の通りであり、Ｗはハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基およびＲ５０はカルボン酸またはその誘導体である。カルボン酸Ｒ５０の適当な誘導体は、メチルエステルのようなＣ１−Ｃ６アルキルエステルまたはＲ５０がＣＯＮＨＲ６(式中、Ｒ６が式(Ｉ)において前記で定義の通りである)と等価であるようなアミドである。
【化１５】
0005400759.tif 000016
【０１１３】
スキーム１、工程ｉ)
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)の化合物(式中、Ｗはハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)を、式(VI)の化合物(式中、Ｒ５０はカルボン酸またはその保護誘導体であり、そしてＲ５１はハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)で処理することにより製造し得る。本反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)のような遷移金属触媒の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０℃〜１５０℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、行い得る。
【０１１４】
典型的に、本反応は、Ｗがブロマイドであり、Ｒ５１がＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、そしてＲ５０がＣＯ２ＭｅまたはＣＯＮＨＲ６(式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである)であるときに行い、本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、９５℃で炭酸カリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)のいずれかの存在下で行う。
【０１１５】
スキーム１  工程ii)
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物と式Ｒ１Ｔ(式中、Ｔはハライドのような脱離基である)の化合物の、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２０℃〜１５０℃の温度での反応により製造し得る。
【０１１６】
典型的に、本反応は、Ｔがアイオダイド、ブロマイドまたはクロライドであり、塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであるときに行い、本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン中、６０−８０℃で行う。
【０１１７】
スキーム１  工程iii)
Ｗがハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である、式(VII)の化合物は、スキーム１  工程ii)に記載の通り式(Ｖ)の化合物を式Ｒ１Ｔで処理することにより製造し得る。
【０１１８】
典型的に、本反応は、Ｔがアイオダイド、ブロマイドまたはクロライドであり、Ｗが、ハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドのような脱離基であり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであるときに行い、本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン中、６０−８０℃で行う。
【０１１９】
スキーム１  工程iv)
式(II)の化合物は、式(VII)の化合物と式(VI)の化合物(式中、Ｒ５１は、ハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)の、スキーム１  工程(ｉ)に記載の方法を使用した反応により製造し得る。
【０１２０】
典型的に、本発明は、Ｗがブロマイド、Ｒ５１がＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、そしてＲ５０がＣＯ２ＭｅまたはＣＯＮＨＲ６(式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである)であるときに行い、本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、９５℃で、炭酸カリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)のいずれかの存在下で行う。
【０１２１】
Ｒ５１がボロン酸エステルまたはボロン酸である式(VI)の化合物は文献に記載の通り製造でき、例えばＷＯ０７０００３３９、ＷＯ０６１３４３８２、ＷＯ０６１１８２５６、ＷＯ０６１１０１７３、ＷＯ０６１０４８８９、ＷＯ０６１０４９１５、ＷＯ０６１０４９１７、J. Med. Chem. 2006, 49, 5671、ＷＯ０５０７３２１７、ＷＯ０５０７３１８９、ＷＯ０５０１４５５０またはＷＯ０３６８７４７を参照のこと。式Ｒ１Ｔの化合物は市販されているか、または既知の実験法により製造する。
【０１２２】
式(Ｖ)の化合物は、式(VIII)の化合物から、スキーム２に記載の通り製造でき、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７が式(Ｉ)において前記で定義の通りであり、そしてＷがハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)のような脱離基である。
【化１６】
0005400759.tif 000017
【０１２３】
典型的に、酸(VIII)を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、塩化オキサリルでの処理による酸クロライドへの変換により活性化する。典型的に、酸クロライドを、次いで、テトラヒドロフラン／水のような不活性溶媒中、ナトリウムアジドのような無機アジドで処理する。典型的に、本再配置／環化を、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒中、１７０℃で行う。
【０１２４】
式(XII)の化合物は、式(IX)の化合物から、スキーム３に示す通りに製造でき、ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りであるかまたはその保護誘導体であり、Ｒ２はＨであり、そしてＷは、ハライド、例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのような脱離基である。
【化１７】
0005400759.tif 000018
【０１２５】
スキーム３  工程ｉ)
式(Ｘ)の化合物は、式(IX)の化合物から、トルエンのような不活性溶媒中、−３０℃〜１００℃の温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは酢酸無水物のような脱水剤で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、アセチルクロライドを、アセトン中、２５℃で使用して行う。
【０１２６】
スキーム３  工程ii)
式(XI)の化合物は、式(Ｘ)の化合物を、不活性溶媒中、−２０℃〜１５０℃の温度で、式Ｈ２ＮＲ１のアミンで処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、トルエン／酢酸中、還流で行う。
【０１２７】
スキーム３  工程iii)
式(XII)の化合物は、式(XI)の化合物から、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−１００℃〜１００℃の温度で、リチウムトリエチルボロハイドライドのような還元剤での処理、続く、トリフルオロ酢酸のような酸での処理により製造し得る。典型的に、本反応は、ジクロロメタン／メタノール中、２５℃で、水素化ホウ素ナトリウムで、続いて、ｃＨＣｌでの処理により行う。
式Ｈ２ＮＲ１のアミンは市販されているか、または既知の実験法により製造する。
【０１２８】
式(IX)の化合物は、スキーム４に示す通りに製造でき、ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は式(Ｉ)において前記で定義の通りであり、そしてＷは、ハライド、例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのような脱離基である。
【化１８】
0005400759.tif 000019
【０１２９】
スキーム４  工程ｉ)
Ｒ３がＨである式(IX)の化合物は、式(XIII)の化合物を、カリウムエトキシドのような塩基の存在下、式(XIV)(式中、Ｒ５２はＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはベンジル基である)の化合物で処理し、続いて、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、メタノールのような不活性溶媒中、０℃〜１５０℃の温度で、ｔ−ブチルハイドロゲンペルオキサイド(t-butylhydrogen peroxide)のような有機または無機過酸化物で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、トルエン中、０℃〜２５℃で、シュウ酸ジエチルおよびナトリウムメトキシドで、続く、メタノール中、５０−６５℃での過酸化水素および水酸化カリウムでの処理により行う。
【０１３０】
スキーム４  工程ii)
式(IX)の化合物は、式(XV)の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基、および臭化銅(Ｉ)のような銅触媒の存在下、式(XVI)の化合物(式中、Ｒ５３はＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはベンジルである)で処理し、続いて脱カルボキシル化反応を行うことにより製造し得る。典型的に、本脱カルボキシル化は、ｃＨＣｌ中、還流で行う。
【０１３１】
式(XII)、(XIII)、(XIV)(XV)および(XVIの化合物は市販されているか、または既知の実験法により製造する。
式(Ｉ)の化合物は、他の式(Ｉ)の化合物に既知の化学反応を使用して変換し得る。
【０１３２】
【化１９】
0005400759.tif 000020
例えば、スキーム５に示す通り、Ｒ５５がブロマイドまたはクロライドのようなハライドである式(XVII)の化合物を、Ｒ５６がアミンまたはヘテロシクリルアルキルである式(XVIII)の化合物に変換し得る。本反応は、適当なアミンまたは活性化ヘテロシクリルアルキル基の存在下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２のような遷移金属触媒の存在下、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行い得る。適当なアミンは、Ｎ−メチル−ピペラジンを含み、一方、適当な活性化ヘテロシクロアルキルは４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705に記載の通り製造)を含む。構造(XVIII)中の二重結合は、所望により、次いで、パラジウム／炭素のような遷移金属触媒の存在下、水素での処理により還元してよい。
【０１３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７が式(Ｉ)において定義の通りであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ５０がカルボン酸またはその誘導体である式(XXV)の化合物は、スキーム６に示す通りに製造し得る。カルボン酸Ｒ５０の適当な誘導体は、メチルエステルのようなＣ１−Ｃ６アルキルエステルまたはＲ５０がＣＯＮＨＲ６(式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである)と等価となるようにアミドである。
【０１３４】
スキーム６  工程ｉ)
Ｒ５４がＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、そしてＷが脱離基(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物の化合物の、１００℃〜２００℃の温度での、酢酸無水物またはアセチルクロライドのような活性化剤およびオルトギ酸トリアルキルでの処理により製造し得る。本反応は、酢酸無水物または不活性溶媒中で行い得る。典型的に、本反応は、オルトギ酸トリメチルを、酢酸無水物中、１２０℃で使用して行う。
【０１３５】
スキーム６  工程ii)
式(XXII)の化合物は、式(XXI)の化合物を、水またはアルコール性溶媒中、８０℃〜２００℃の温度で、硫酸または塩酸のような水性無機酸で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、硫酸を使用して、メタノール中、還流で行う。
【０１３６】
スキーム６  工程iii)
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物と式ＮＨ２Ｒ１のアミンの反応により製造し得る。本反応は、アルコールを溶媒として使用して、５０℃〜２００℃の温度で行い得る。典型的に、本反応は、メタノール中、還流で行う。
【０１３７】
スキーム６  工程iv)
式(XXIV)の化合物は、式(XXIII)の化合物と式(VI)の化合物(式中、Ｒ５１はボロン酸エステルまたは酸である)の、スキーム１  工程ｉ)に記載の通りの反応により製造し得る。
【０１３８】
スキーム６  工程ｖ)
式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物から、式(II)と(III)の化合物の反応について記載した方法を使用して製造し得る。カルボン酸エステルＣＯＯＲ５４を、最初に、酸または塩基での処理によりカルボン酸に加水分解する。典型的に、本エステルを、水酸化ナトリウムをメタノール中、５０℃で使用し、次いで、酸を、アミンＨＮＲ１６Ｒ１７と、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン中で反応させることにより加水分解する。
【０１３９】
【化２０】
0005400759.tif 000021
式(XX)の化合物はスキーム４に示す通りに製造し得る。
【０１４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７が式(Ｉ)に定義の通りであり、Ｒ５０がカルボン酸またはその誘導体である式(XXVIII)の化合物は、スキーム７に示す通りに製造し得る。カルボン酸Ｒ５０の適当な誘導体は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えばメチルエステルまたはＲ５０がＣＯＮＨＲ６(式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである)と等価であるようなアミドである。
【０１４１】
スキーム７、工程ｉ)
Ｒ３がＨである式(IV)の化合物は、Ｒ３がＨであり、そしてＷが脱離基(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(Ｖ)の化合物とＲ５１がボロン酸エステルまたは酸である式(VI)の化合物の、スキーム１  工程ｉ)に記載の方法を使用した反応により製造し得る。
【０１４２】
スキーム７、工程ii)
式(XXVI)の化合物は、Ｒ３がＨである式(IV)の化合物から、アミドから、最初に、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミドと、活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを、溶媒中、−２０〜８０℃で反応させ、続いて、２５〜１００℃の温度で、式(IV)の化合物で処理することにより製造し得る。好ましくは、本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃で行い、次いで(IV)の存在下、８０℃に加熱する。
【０１４３】
スキーム７、工程iii)
式(XXVII)の化合物は、Ｒ３がＨである式(Ｖ)の化合物から、スキーム７  工程ii)について記載の方法を使用して製造し得る。
【０１４４】
スキーム７、工程iv)
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)の化合物と式(VI)の化合物のスキーム１  工程ｉ)について記載の方法を使用した反応により製造し得る。
【０１４５】
スキーム７、工程ｖ)
式(XXVIII)の化合物は、式(XXVI)の化合物とＨＮＲ１６Ｒ１７の間の還元的アミノ化反応により製造し得る。本還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウの存在下、極性溶媒中、例えば、単独または酢酸と組み合わせたメタノール、エタノールまたはジクロロメタン中で行う。典型的に、本反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライを使用して、ジクロロメタン中、室温で行う。
【０１４６】
スキーム７
【化２１】
0005400759.tif 000022
【０１４７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７が式(Ｉ)において記載の通りであり、そしてＲ５０が上記の通りである式(XXX)の化合物は、スキーム８に示す通りに製造し得る。
【化２２】
0005400759.tif 000023
【０１４８】
スキーム８、工程ｉ)
Ｗが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XXIX)の化合物は、Ｒ３がＨである式(IV)の化合物の求電子置換により製造し得る。本求電子置換は、適当な求電子ハロゲン供給源、例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドＨＯＢｒまたは一塩化ヨウ素の存在下で行う。通常、酸触媒、例えば塩化第二鉄または酢酸が必要である。典型的に、本反応は、ＷがＢｒであるとき、臭素を酢酸中、室温で使用して行う。
【０１４９】
スキーム８、工程ii)
式(XXX)の化合物は、式(XXIX)の化合物から、遷移金属触媒、例えば１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下、不活性雰囲気下、および不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜１５０℃の温度でのアリル性アルコールでの処理、続くインサイチュでの還元的アミノ化により製造し得る。本還元的アミノ化は、通常式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨの適当なアミンおよび還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの添加により行う。典型的に、本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)を７０℃で使用して行う。水性塩酸および濾過に続き、式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨの適当なアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加する。
式ＨＮＲ１６Ｒ１７のアミンは市販されているか、または既知の実験法により製造する。
【０１５０】
さらなる局面において本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの製造方法であって、
(ａ)式(II)：
【化２３】
0005400759.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ５０はカルボン酸またはその誘導体(例えばメチルエステルまたは酸クロライド)である。〕
の化合物と式(III)
Ｈ２ＮＲ６      (III)
〔式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
のアミンを、不活性溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中で反応させるか；または
【０１５１】
(ｂ)Ｒ３がＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７であるとき、式(XXXI)
【化２４】
0005400759.tif 000025
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式ＨＮＲ１６Ｒ１７(式中、Ｒ１６およびＲ１７は式(Ｉ)において定義の通りである)のアミンを、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中で反応させ；
所望により、(ａ)または(ｂ)の後、得られた化合物をその化合物の薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換することによる、製造方法を提供する。
【０１５２】
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物に存在するある種の官能基、例えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはラクタム基が、保護基で保護する必要があるかもしれないことは、当業者には当然である。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、特定の段階での１個以上の保護基の除去を含む。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、医薬として、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方およびすべての重症度の、および他の気道過敏反応性の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症を含む慢性感染、および他の真菌感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；
【０１５４】
２. 骨および関節：原発性、または、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方の、骨関節症／骨関節症と関連する、またはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【０１５５】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【０１５６】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【０１５７】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【０１５８】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１５９】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１６０】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１６１】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【０１６２】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ急性、間欠性または永続性のもの)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１６３】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１６４】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【０１６５】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【０１６６】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸の癌、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１６７】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１６８】
従って、本発明は、治療に使用するための前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物をさらに提供する。
【０１６９】
他の局面において、本発明は、治療に使用する医薬の製造のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、相反する具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的”はこれに応じて解釈すべきである。
【０１７１】
本発明のさらなる局面は、疾患を有する、またはリスクのある哺乳動物における該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７２】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物の使用も提供する。
【０１７３】
本発明はまた、喘息の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物の使用も提供する。
【０１７４】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物も提供する。
【０１７５】
本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物も提供する。
【０１７６】
本発明は、温血動物、例えばヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７７】
本発明は、温血動物、例えばヒトにおける喘息の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７８】
温血動物、例えばヒトの治療的処置のために本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い医薬組成物として製剤される。
【０１７９】
それ故、他の局面において本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の方式によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／またはに気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン剤、分散性粉末、坐薬、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および滅菌水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１８１】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適切なもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤である。
【０１８２】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適切なものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受け得て、本組成物は、１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射の手段により与え得る。あるいは、静脈内投与量を、一定期間にわたる連続輸液により与え得る。あるいは、各患者は、１日非経腸用量とおおよそ等価の１日経口投与量を受けて、本組成物は、１日１〜４回投与する。
【０１８３】
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適切なものであり、吸入は、呼吸器疾患例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するとき、本発明の化合物の投与に特に有用な方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物は、μg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。
【０１８４】
本発明の一態様において、吸入投与用に製剤されている、前記で定義の本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物を提供する。
【０１８５】
吸入により投与するとき、定量吸入器を使用して、適当な噴射剤中、さらなる賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤を伴い、または伴わずに分散された活性成分の投与に使用し得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または任意のかかる噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は、単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用し得る。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または張性調節して、またはせずに、単位投与量または多回投与量製剤で用いてもよい。
【０１８６】
乾燥粉末吸入器は、活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するのに使用でき、後者の場合、微粉末としてまたはオーダード・ミックスチャー(ordered mixture)としてである。乾燥粉末吸入器は、単回投与または多回投与であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用し得る。
【０１８７】
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器デバイスは既知であり、種々のかかるデバイスが利用可能である。
【０１８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、同時にまたは連続的に、または、組み合わせ製剤として、記載の状態の１種以上の状態の処置のための、他の１種または多種の治療剤とともに投与する、組み合わせ治療に関する。
【０１８９】
特に、例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患を含む(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下記の薬剤と組み合わせ得る。
【０１９０】
局所投与であれ全身投与であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【０１９２】
加えて、本発明は、本発明の化合物とモノクローナル抗体標的Ｂ−リンパ球ｓ(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)の組み合わせに関する。
【０１９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５の組み合わせに関する。
【０１９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１９７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１９９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０２００】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０２０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含むコリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【０２０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【０２０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０２０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０２０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０２０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０２０７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組み合わせに関する。
【０２０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン系、マクロライド系、ベータ−ラクタム系、フルオロキノロン系、メトロニダゾール系、吸入アミノグリコシド系；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせの組み合わせに関する。
【０２０９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０２１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０２１１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０２１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０２１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０２１５】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かうもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
【０２１６】
さらなる態様において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである第一活性成分と：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・β２.アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・抗コリン剤、および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬品を提供する。
【０２１７】
この態様に従う医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であってよい。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者への同時の、連続した、または別々の投与に適切な別の医薬組成物に含んでよい。
この態様の薬品は、呼吸器疾患例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置のための特定の使用である。
【０２１８】
この態様の医薬品において使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)、
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)、
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)、
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(Ｖ−１１２９４Ａ)を含む。
【０２１９】
この態様の医薬品に使用し得るβ２アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β２アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(ＴＡ  ２００５、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定され、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、米国特許４,５７９,８５４に開示されている)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に開示のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に開示のインドール誘導体、化合物ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７９０１、ＧＳＫ  ６４２４４４およびＧＳＫ  ６７８００７を含む。
【０２２０】
この態様の医薬品に使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターの例は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品に使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
【０２２１】
この態様の医薬品に使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロ酢酸塩として)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６８５６９８およびＧＳＫ  ７９９９４３を含む。
【０２２２】
この態様の医薬品に使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；メペンソレート(mepensolate)(例えば臭化物として)、キヌクリジン誘導体、例えばＵＳ２００３／００５５０８０に開示の３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に開示のキヌクリジン誘導体；またはＧＳＫ  ６５６３９８またはＧＳＫ  ９６１０８１を含む。
【０２２３】
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に開示のものを含む。
【０２２４】
本発明を、さらに、下記の非限定的実施例により説明する。これらの実施例において、ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity Inova分光計で、３００または４００MHzのいずれかのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルを、Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計で測定した。分取ＨＰＬＣ分離を、Waters Symmetry(登録商標)またはXBridge(登録商標)カラムまたはPhenomenex Gemini(登録商標)カラムで、０.１％水性トリフルオロ酢酸、０.１％水性アンモニアまたは０.１％酢酸アンモニウムを水性相としておよびアセトニトリルまたはメタノールのいずれかを有機相として使用して行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂を、Varian Incorporatedから得た。マイクロ波照射により加熱する反応を、CEM Discover Microwaveを使用して行った。化合物を、MDL Information Systems AutoNomプログラムを使用して命名した。
【０２２５】
次の略語を使用した：−
【表１】
0005400759.tif 000026
【０２２６】
中間体１
６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２５】
0005400759.tif 000027
表題化合物をEP 0526402に記載された通りに製造した。
【０２２７】
中間体２
３−ボロノ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２６】
0005400759.tif 000028
表題化合物をOrganic Letts., 2006, 8 , 305に記載された通りに製造した。
【０２２８】
中間体３
４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル
【化２７】
0005400759.tif 000029
６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(０.５ｇ)(中間体１)、３−ボロノ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(０.５ｇ)(中間体２)、炭酸カリウム(０.６ｇ)および乾燥ＤＭＦ(１０mL)を、窒素下、室温で撹拌した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２００mg)を加え、該混合物を９５℃で１２時間加熱した。該混合物を室温まで放冷し、次いで希塩酸に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル／イソヘキサン)、表題化合物を得た(０.４５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 294 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 11.30 (1H, s ブロード), 8.25 (1H, d), 7.96-7.85 (1H, m), 7.72-7.48 (4H, m), 7.25 (1H, t), 6.62 (1H, d), 3.86 (3H, s), 2.33 (3H, s).
【０２２９】
中間体４
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２８】
0005400759.tif 000030
中間体３(０.４５ｇ)を乾燥ＤＭＦ(１０mL)に溶解し、次いで６０％水素化ナトリウム(７０mg)を窒素下で加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル(０.２mL)を加えた。次いで、該混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４  酢酸エチル：イソヘキサン)、表題化合物を得た(０.５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 384 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.29 (1H, d), 7.98-7.90 (1H, m), 7.82 (1H. m), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.38-7.30 (5H, m), 6.72 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.32 (3H, s).
【０２３０】
中間体５
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸
【化２９】
0005400759.tif 000031
中間体４(０.５ｇ)、水酸化リチウム一水和物(０.１ｇ)、メタノール(２０mL)および水(４mL)を、室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た(０.４ｇ)。
【０２３１】
中間体６
塩化 ３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンゾイル
【化３０】
0005400759.tif 000032
中間体５(０.４ｇ)を、ジクロロメタン(２５mL)に溶解し、次いで塩化オキサリル(０.５mL)および１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。該混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく直接用いた。
【０２３２】
実施例１
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化３１】
0005400759.tif 000033
ジクロロメタン(５mL)中の中間体６(０.２ｇ)を、ジクロロメタン(５mL)中のシクロプロピルアミン(１mL)の溶液に加えた。該反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、表題化合物を固体として得た(１２０mg)。
MS: APCI (+ve) 409 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33-7.30 (5H, m), 6.71 (1H, d), 5.22 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.90-2.84 (1H, m), 0.71-0.66 (2H, m), 0.61-0.56 (2H, m).
【０２３３】
実施例２
３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド
【化３２】
0005400759.tif 000034
ジクロロメタン(５mL)中の中間体６(０.２ｇ)を、ＴＨＦ中２.０Ｍのエチルアミン(５mL)に加えた。該溶液を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI (+ve) 397 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.47 (1H, t), 8.31 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.79-7.78 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.37-7.29 (5H, m), 6.72 (1H, d), 5.21 (2H, d), 3.31-3.24 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.13 (3H, t).
【０２３４】
実施例３
３−[２−(４−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化３３】
0005400759.tif 000035
【０２３５】
i) ３−[２−(４−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化３４】
0005400759.tif 000036
６０％水素化ナトリウム(７０mg)を、乾燥ＤＭＦ(１０mL)中の中間体３(０.４５ｇ)の溶液に加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで４−ブロモ臭化ベンジル(０.４５ｇ)を加えた。次いで該反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として４：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を得た(０.４５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 462,464 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.29 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.57-7.49 (4H, m), 7.30 (2H, d), 6.73 (1H, d), 5.18 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.32 (3H, s).
【０２３６】
ii) ３−[２−(４−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化３５】
0005400759.tif 000037
ＴＨＦ中２.０Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウム(０.９mL)を、ＴＨＦ(５mL)中のシクロプロピルアミン(０.１８mL)の溶液に滴下した。該反応混合物を５分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ(３mL)中の実施例３の段階i)の物質(０.２ｇ)を滴下した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、表題化合物を固体として得た(０.１８ｇ)。
MS: APCI (+ve) 487,489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.57-7.51 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.72 (1H, d), 5.19 (2H, s), 2.87-2.82 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.58-0.52 (2H, m).
【０２３７】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド
【化３６】
0005400759.tif 000038
【０２３８】
(i) ４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−安息香酸メチルエステル
【化３７】
0005400759.tif 000039
１,４−ジオキサン(１０mL)中の、実施例３の段階(i)の物質(０.２ｇ)、Ｎ−メチルピペラジン(０.１３ｇ)、炭酸セシウム(０.４２ｇ)、酢酸パラジウム(II)(１０mg)、ＢＩＮＡＰ(３０mg)を、１００℃で１８時間加熱した。該反応混合物を放冷し、次いで減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として５：９５  メタノール：ジクロロメタン)、副題化合物を得た(４０mg)。これを直接次の段階に用いた。
【０２３９】
(ii) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−ベンズアミド
【化３８】
0005400759.tif 000040
表題化合物を、実施例３の段階(ii)に記載された通りに、段階(i)の生成物を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として５：９５  メタノール：ジクロロメタン)、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
MS: APCI (+ve) 507 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, D), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.68 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.30-3.26 (4H, m), 3.17-3.11 (4H, m), 2.67-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.27 (3H, s), 0.70-0.66 (2H, m), 0.55-0.52 (2H, m).
【０２４０】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化３９】
0005400759.tif 000041
【０２４１】
(i) ３−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化４０】
0005400759.tif 000042
副題化合物を、実施例３の段階(i)に記載された通りに、中間体３および１−クロロメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンを用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を得た(０.４ｇ)。
MS: APCI (+ve) 462 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.49 (1H, d), 7.99-7.92 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.49-7.47 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.31 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.02 (3H, s).
【０２４２】
(ii) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化４１】
0005400759.tif 000043
表題化合物を、実施例３の段階(ii)に記載された通りに、段階(i)の生成物を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として２：９８  メタノール：ジクロロメタン)、表題化合物を固体として得た(０.１２ｇ)。
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.70-7.66 (2H, m), 7.57-7.52 (3H, m), 7.42 (1H, d), 6.76 (1H, d), 5.33 (2H, s), 3.19 (3H, s), 2.87-2.83 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.70-0.65 (2H, m), 0.58-0.53 (2H, m).
【０２４３】
実施例６
４−{４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−フェニル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
0005400759.tif 000044
【０２４４】
(i) ４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
0005400759.tif 000045
副題化合物を、Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705に記載された通りに製造した。
【０２４５】
(ii) ４−{４−[６−(５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−メチル]−フェニル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
0005400759.tif 000046
ＤＭＦ(１０mL)中の、実施例３の段階(i)の物質(０.５９ｇ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階(i)の物質)(０.４ｇ)、炭酸カリウム(０.５３ｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１００mg)を、７５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を放冷し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：３  酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を得た(０.４ｇ)。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.51 (1H, d), 7.98-7.94 (2H, m), 7.47-7.29 (7H, m), 7.13 (1H, d), 6.51 (1H , d), 6.02 (1H , s), 5.23 (2H, s), 4.09-4.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, t), 2.53-2.45 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.48 (9H, s).
【０２４６】
(iii) ４−{４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−フェニル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
0005400759.tif 000047
表題化合物を、実施例３の段階(ii)に記載された通りに、段階(ii)の生成物を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１  酢酸エチル：イソヘキサン)、表題化合物を固体として得た(０.２４ｇ)。
MS: APCI (+ve) 590 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.49 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.46-7.40 (2H, m), 7.37-7.31 (5H, m), 7.14 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.21 (1H, s), 6.02 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.07-4.03 (2H, m), 3.62 (2H, t), 2.93-2.87 (1H, m), 2.52-2.46 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.90-0.84 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m).
【０２４７】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−{４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル}−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド塩酸塩
【化４６】
0005400759.tif 000048
メタノール(１０mL)中の実施例６の段階(iii)の物質(０.２ｇ)の溶液を、１,４−ジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)で処理し、該溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発成分を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、濾過後、生成物を固体として得た(８０mg)。
MS: APCI (+ve) 490 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 δ 9.04 (2H, s), 8.44 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H , s), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.35 (2H, d), 6.72 (1H, d), 6.17 (1H, s), 5,22 (2H, s), 3.75-3.73 (2H, m), 3.32-3.26 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.66-2.63 (2H, m), 2.29 (3H, s), 0.69-0.66 (2H, m), 0.57-0.54 (2H, m).
【０２４８】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(４−ピペリジン−４−イル−ベンジル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド
【化４７】
0005400759.tif 000049
１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を、エタノール(２０mL)中の実施例７の物質(６０mg)の溶液に加え、該混合物を３barrで２時間水素化した。該反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を塩酸塩として固体として得た(５０mg)。
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.77 (2H, s), 8.44 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 6.71 (1H, d), 5.19 (2H, s), 3.321-3.28 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.87-2.79 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.90-1.75 (4H, m), 0.70-0.65 (2H, m), 0.57-0.53 (2H, m).
【０２４９】
上記の物質(４０mg)を、さらに精製し(溶出液としてアセトニトリル：０.１％水性アンモニアを用いるＨＰＬＣ)、表題化合物を固体として遊離塩基として得た(３０mg)。
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.41 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.17 (2H, s), 3.01-2.98 (2H, m), 2.86-2.83 (1H, m), 2.56-2.52 (3H, m), 2.28 (3H, s), 1.65-1.62 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m), 0.57-0.54 (2H, m)
【０２５０】
実施例９
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[１−オキソ−２−[４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ベンジル]−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド
【化４８】
0005400759.tif 000050
メトキシルアミン塩酸塩(０.１２ｇ)を、ＴＨＦ(１０mL)中の実施例６の段階(ii)の物質(０.４ｇ)の溶液に加えた。該混合物を室温で撹拌し、次いで、ＴＨＦ中２.０Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウム(１mL)を加えた。該混合物を１時間撹拌し、次いで、さらにＴＨＦ中２.０Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウム(１mL)を加えた。該混合物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(２０mL)に溶解し、ジエチルエーテル中２.０Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)を加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１０：９０：１  メタノール：ジクロロメタン：水性アンモニア)、表題化合物を固体として得た(２２mg)。
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.30 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.68 (2H, s), 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.72 (1H, d), 6.17 (1H, s), 5.20 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.40-3.32 (2H, m), 2.90 (2H , t), 2.35-2.31 (2H, m), 2.30 (3H, s).
【０２５１】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−４−メチル−ベンズアミド
【化４９】
0005400759.tif 000051
【０２５２】
(i) [３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール
【化５０】
0005400759.tif 000052
炭酸セシウム(１５.４ｇ)を、ＤＭＦ(８０mL)中の３−ヒドロキシメチル−フェノール(３ｇ)の溶液に加えた。この混合物に、(３−クロロ−プロピル)−ジメチル−アミン塩酸塩(４ｇ)を加えた。該混合物を８０℃で２０時間加熱し、次いで放冷した。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として５：９５  メタノール：ジクロロメタン)、副題化合物を得た(１ｇ)。
1H NMR CDCl3 6.93-6.90 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.00 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.26 (6H, s), 1.95 (2H, quintet).
【０２５３】
(ii) [３−(３−クロロメチル−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アミン
【化５１】
0005400759.tif 000053
塩化チオニル(０.５mL)を、ジクロロメタン(２０mL)中の実施例１０の段階(i)の物質(１ｇ)の溶液に加え、該溶液を室温で４時間撹拌した。次いで揮発成分を減圧下で除去し、生成物を塩酸塩として得た(１ｇ)。これをさらに精製することなく次の段階に直接用いた。
【０２５４】
(iii) ３−(２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル}−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化５２】
0005400759.tif 000054
副題化合物を、中間体４について記載された通りに、中間体３および段階(ii)の生成物を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として５：９５  メタノール：ジクロロメタン)、副題化合物を得た(０.１ｇ)。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.51 (1H, d), 7.97-7.94 (2H, m), 7.46-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.92-6.82 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.21 (2H, s), 4.00 (2H, t), 3.91 (3H , s), 2.48 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.95 (2H, quintet).
【０２５５】
(iv) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−[３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化５３】
0005400759.tif 000055
表題化合物を、実施例３の段階(ii)に記載された通りに、段階(iii)の生成物を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１０：９０  メタノール：ジクロロメタン)、表題化合物を固体として得た(０.３５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 510 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.65-7.64 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.89-6.88 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 6.43 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.99 (2H, t), 2.95-2.88 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.36 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.02 (2H, quintet), 0.87-0.84 (2H, m), 0.63- 0.60 (2H, m).
【０２５６】
実施例１１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ベンズアミド
【化５４】
0005400759.tif 000056
ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(２Ｍ, ０.４mL)を、ＴＨＦ(２mL)中の、４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体３)(７６mg)およびシクロプロピルアミン(０.１５mL)の溶液に、撹拌しながら滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
MS: APCI (+ve) 319 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 11.27 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.60 (1H, d), 2.85 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m)
【０２５７】
実施例１２
３−(２−アリル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化５５】
0005400759.tif 000057
水素化ナトリウム(７５mg, 油中６０％)を、撹拌しながら、４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体３)(２５０mg)、酢酸メチル(０.５mL)およびＤＭＦ(５mL)の混合物に加えた。該混合物を１５分間撹拌した。臭化アリル(０.５mL)を、シリンジを介して加え、該混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、粗製のエステルを得た。該エステルをＴＨＦ(５mL)およびシクロプロピルアミン(０.３mL)で処理した。ＴＨＦ中塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(２Ｍ, ０.４mL)を滴下した。該反応混合物を１０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た(３８０mg)。粗生成物のサンプル(８０mg)をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の分析用サンプルを固体として得た(４５mg)。
MS: APCI (+ve) 359 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.48 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.45 - 7.40 (3H, m), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.23 (1H, s), 6.00 (1H, ddt), 5.28 (1H, dq), 5.24 (1H, dq), 4.67 (2H, dq), 2.90 (1H, m), 2.30 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.61 (2H, m)
【０２５８】
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−２−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−ベンズアミド
【化５６】
0005400759.tif 000058
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(１Ｍ, ３mL)を、撹拌しながら、ＴＨＦ(５mL)中の３−(２−アリル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１２)(０.３ｇ)の溶液に、−７８℃で加えた。該混合物を、−７８℃〜−１０℃で、２.５時間撹拌し、次いで冷凍庫中で一夜放置した。水(３mL)を、注意深く(激しく気体が発生)、該反応混合物に０℃で加え、続いて５Ｍ  ＮａＯＨ(３mL)および過酸化水素(３５％, １mL)を加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌した。固体のチオ硫酸ナトリウム(５ｇ)を加え、続いて水(２０mL)を加えた。該混合物を５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、アルコール混合物を得た。塩化メタンスルホニル(０.１mL)を、アルコール、トリエチルアミン(０.５mL)およびジクロロメタン(４mL)の混合物に、０℃で加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ピロリジン(０.５mL)を加えた。該混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
MS: APCI (+ve) 430 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.42 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.02 (2H, t), 2.84 (1H, m), 2.41 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.68 (4H, m), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m) 
【０２５９】
実施例１４
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化５７】
0005400759.tif 000059
水素化ナトリウム(３４mg, 油中６０％)を、撹拌しながら、４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体３)(１００mg)、酢酸メチル(０.２５mL)およびＤＭＦ(２mL)の混合物に加えた。該混合物を１５分間撹拌し、次いでα,α'−ジクロロ−パラ−キシレン(２５０mg)を加えた。該混合物を３０分間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩(３３０mg)を加え、続いてトリエチルアミン(１.５mL)を加えた。該混合物を一夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、トルエンと共に共沸した。該エステルを、ＴＨＦ(５mL)およびシクロプロピルアミン(０.３mL)で処理した。ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(２Ｍ, １０mL)を滴下した。該反応混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。相を分離した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た(３８０mg)。サンプル(８０mg)をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の分析用サンプルを固体として得た(５６mg)。
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.29 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.20 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.18 (6H, br), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)
【０２６０】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化５８】
0005400759.tif 000060
表題化合物を、固体として、実施例１４の方法によって、４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体３)およびα,α'−ジクロロ−メタ−キシレンから製造した。
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6  8.42 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.29 (2H, m), 7.19 (2H, d), 6.71 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.35 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.11 (6H, s), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m)
【０２６１】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(２−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化５９】
0005400759.tif 000061
表題化合物を、固体として、実施例１４の方法によって、４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体３)およびα,α'−ジクロロ−オルト−キシレンから製造した。
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.77 - 7.69 (3H, m), 7.55 (2H, m), 7.47 - 7.39 (3H, m), 7.16 (1H, m), 6.85 (1H, d), 5.38 (2H, s), 4.60 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.29 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.54 (2H, m)
【０２６２】
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化６０】
0005400759.tif 000062
【０２６３】
i) ４−ブロモ−２−カルボキシメチル−安息香酸
【化６１】
0005400759.tif 000063
トルエン(５００mL)中の、５−ブロモ−１−インダノン(２５ｇ)およびシュウ酸ジエチル(２７.７ｇ)の溶液を、トルエン(５０mL)中のナトリウム メトキシド(１３.１ｇ)の懸濁液に、０℃で加えた。該混合物を室温まで温め、９０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール(８００mL)に懸濁した。水酸化カリウム(５３.１ｇ)を、温度を５０℃未満に保ちながら少しずつ加えた。次いで、過酸化水素溶液(３０％(w/w), １３５mL)を、温度を６４℃未満に保ちながら加え、次いで該反応混合物を室温で１７時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(５％水溶液)を加え、該反応物を３０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を半量になるまで減少させ、次いで２−メトキシ−２−メチル−プロパンで洗浄した。次いで水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで磨砕し、副題化合物を得た(９.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 7.82 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 3.95 (2H, s).
【０２６４】
ii) ６−ブロモ−イソクロマン−１,３−ジオン
【化６２】
0005400759.tif 000064
アセトン(２００mL)中の、４−ブロモ−２−カルボキシメチル−安息香酸(段階i)の生成物)(１１.０ｇ)の溶液を、塩化アセチル(１３.３ｇ)で処理し、該溶液を室温で１７時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンと共に共沸し、副題化合物を得た(９.８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 7.95 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 4.27 (2H, s).
【０２６５】
iii) ６−ブロモ−２−(４−メトキシ−ベンジル)−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン
【化６３】
0005400759.tif 000065
トルエン：酢酸(４：１, ２０mL)中の、６−ブロモ−イソクロマン−１,３−ジオン(０.６ｇ)(段階ii)の生成物)および４−メトキシベンジルアミン(０.３１３ｇ)の混合物を、１７時間還流した。該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した後、２Ｎ  塩酸で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで磨砕し、副題化合物を得た(６８０mg)。
1H NMR DMSO-d 7.95 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.84 (2H, d), 4.96 (2H, s), 4.22 (2H, s), 3.70 (3H, s)
【０２６６】
iv) ６−ブロモ−２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化６４】
0005400759.tif 000066
ジクロロメタン：メタノール(３：１, ８０mL)中の、６−ブロモ−２−(４−メトキシ−ベンジル)−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン(段階iii)の生成物)(２.６ｇ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.０ｇ)を、２時間かけて少しずつ加えた。該反応混合物を塩酸で酸性にし、３０分間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４  酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を得た(１.２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 8.13 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.30 (2H, d), 6.89 (2H, d), 6.62 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.71 (3H, s)
【０２６７】
v) ３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化６５】
0005400759.tif 000067
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)中の、６−ブロモ−２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(段階iv)の生成物)(１.２ｇ)、中間体２(０.７ｇ)、炭酸カリウム(１.０ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.４ｇ)の混合物を、９５℃で１７時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：２  酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を得た(１.０３ｇ)。
MS: APCI (+ve) 414 [M+H]+
【０２６８】
vi) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化６６】
0005400759.tif 000068
テトラヒドロフラン(３mL)中の、３−[２−(４−メトキシ−ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル(段階v)の生成物)(１.０ｇ)およびシクロプロピルアミン(０.７１ｇ)の溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ, ０.７７mL)で処理し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を固体として得た(８５０mg)。
MS: APCI (+ve) 439[M+H]+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.32 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.13 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.52 (2H, m)
【０２６９】
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化６７】
0005400759.tif 000069
【０２７０】
i) ４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸メチル
【化６８】
0005400759.tif 000070
ＤＭＦ(１０mL)中の、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド(実施例１１)(１.０ｇ)、炭酸カリウム(１.３ｇ)および４−(ブロモメチル)安息香酸メチル(０.８６ｇ)の混合物を、室温で１７時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の物質を精製し(イソヘキサン中６０から８０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を得た(１.１ｇ)。
MS: APCI (+ve) 467 (M+H)+
【０２７１】
ii) ４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸
【化６９】
0005400759.tif 000071
メタノール(１５mL)中の、段階i)の生成物(１ｇ)のスラリーに、還流しながら、水酸化ナトリウム溶液(１Ｎ, ２.４mL)を加えた。次いで、該反応混合物を９０分間還流した。さらに水酸化ナトリウム溶液(１Ｎ, ０.５mL)を加え、さらに４０分間加熱を続けた。酢酸(０.１６mL)を加え、該反応物を室温で１７時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、メタノール：水(１：１, ５mL)で、そしてメタノール(５mL)で洗浄した。該固体を真空下、５０℃で２４時間乾燥させ、副題化合物を得た(０.９３ｇ)。
MS: APCI (+ve) 453 (M+H)+
【０２７２】
iii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化７０】
0005400759.tif 000072
ＤＭＦ(２mL)中の、段階ii)の生成物(１００mg)、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０５mL)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１２mL)の溶液に、ＨＡＴＵ(１３０mg)を加え、室温で１５分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(９０mg)。
MS: APCI (+ve) 537 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
【０２７３】
実施例１９−２４
下記の化合物を、固体として、実施例１８の段階(iii)の方法に従って、実施例１８の段階(ii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０２７４】
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化７１】
0005400759.tif 000073
MS: APCI (+ve) 523 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
【０２７５】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７２】
0005400759.tif 000074
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+ 
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
【０２７６】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((３−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化７３】
0005400759.tif 000075
MS: APCI (+ve) 551 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.63 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.70 - 0.53 (m, 4H)
【０２７７】
実施例２２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７４】
0005400759.tif 000076
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０２７８】
実施例２３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(メチル(２−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７５】
0005400759.tif 000077
MS: APCI (+ve) 523 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
【０２７９】
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７６】
0005400759.tif 000078
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.28 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０２８０】
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７７】
0005400759.tif 000079
ＤＭＦ(２mL)中の、炭酸カリウム(０.３４ｇ)、実施例１１の生成物(０.１ｇ)および１,４−ビス(クロロメチル)ベンゼン(０.２２０ｇ)の混合物を、室温で２.５時間撹拌した。該反応混合物にピロリジン(０.３mL)を加え、さらに６４時間撹拌を続けた。該反応混合物を濾過し、濾液をメタノールで洗浄した。液体をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.０９５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 492(M+H)+
1H NMR CDCl3  8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H), 0.62 (s, 2H)
【０２８１】
実施例２６−２８
下記の化合物を、固体として、実施例２５の方法に従って、実施例１１の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０２８２】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化７８】
0005400759.tif 000080
MS: APCI (+ve) 521(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 11H), 2.12 (s, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H).
【０２８３】
実施例２７
３−(２−(４−((ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化７９】
0005400759.tif 000081
MS: APCI (+ve) 508(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０２８４】
実施例２８
３−(２−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化８０】
0005400759.tif 000082
MS: APCI (+ve) 494(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H).
【０２８５】
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８１】
0005400759.tif 000083
【０２８６】
i) ３−(２−((６−ブロモピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化８２】
0005400759.tif 000084
ＤＭＦ(５mL)中の、実施例１１の生成物(４００mg)の溶液に、水素化ナトリウム(６０mg)を加え、該反応物を室温で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ(５mL)中の２−ブロモ−５−(ブロモメチル)ピリジン(７６０mg)の溶液を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン(１：１))、副題化合物を得た(３６０mg)。
MS: APCI (+ve) 488,490 (1:1) (M+H)+
【０２８７】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８３】
0005400759.tif 000085
ＴＨＦ(１mL)中の、３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−オール(０.０３mL)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２８mg)を加え、該反応物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ(２mL)中の段階i)の生成物(１００mg)の溶液を加え、該混合物を１００時間還流した。該反応混合物を濾過し、液体を蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, メタノール：ジクロロメタン(１５：８５)、続いて７Ｎ  ＮＨ３／メタノール：ジクロロメタン(１５：８５))、表題化合物を固体として得た(５２mg)。
MS: APCI (+ve) 511(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.81 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０２８８】
実施例３０−３１
下記の化合物を、固体として、実施例２９の段階(ii)の方法に従って、実施例２９の段階(i)の生成物および適切なアルコールを用いて製造した。
【０２８９】
実施例３０
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−((６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８４】
0005400759.tif 000086
MS: APCI (+ve) 497(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０２９０】
実施例３１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−((６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化８５】
0005400759.tif 000087
MS: APCI (+ve) 523(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 4H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０２９１】
実施例３２
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８６】
0005400759.tif 000088
【０２９２】
i) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−ヒドロキシベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８７】
0005400759.tif 000089
ＤＭＦ(１０mL)中の実施例１１の生成物(４６０mg)の溶液に、６０％水素化ナトリウム(３８mg)を加え、該反応物を室温で３０分間撹拌した後、４−(クロロメチル)フェニル アセテート(２８０mg)を添加した。次いで、該反応混合物を室温で１７時間撹拌した。さらに６０％水素化ナトリウム(３８mg)を加え、該反応物を、さらに２時間撹拌した。ＮａＯＨ(５Ｎ, ２mL)を加え、該反応物を室温で９０分間撹拌した。該反応混合物をＨＣｌ(２Ｎ)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、副題化合物を得た(５００mg)。
MS: APCI (+ve) 425(M+H)+
【０２９３】
ii) ３−(２−(４−(２−クロロエトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化８８】
0005400759.tif 000090
ＤＭＦ(１０mL)中の段階i)の生成物(５００mg)の溶液に、炭酸カリウム(８２０mg)および１−ブロモ−２−クロロエタン(０.２mL)を加え、該反応物を５０℃で２２時間加熱した。さらに、１−ブロモ−２−クロロエタン(０.３mL)および炭酸カリウム(８２０mg)を加え、４０時間加熱を続けた。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, 酢酸エチル：イソヘキサン(６：４))、副題化合物を得た(２８０mg)。
MS: APCI (+ve) 488(M+H)+
【０２９４】
iii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８９】
0005400759.tif 000091
ジメチルアミン(エタノール中５Ｍ, １.５mL)中の段階ii)の生成物(９５mg)の溶液を、マイクロ波照射を用いて、１００℃で９０分間加熱した。該反応混合物を蒸発させ、精製し(ＳｉＯ２, メタノール：ＤＣＭ(７：９３))、表題化合物を固体として得た(８５mg)。
MS: APCI (+ve) 496(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０２９５】
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[３−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ベンジル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}ベンズアミド
【化９０】
0005400759.tif 000092
【０２９６】
i) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(４−ヒドロキシベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化９１】
0005400759.tif 000093
ＤＭＦ(１０mL)中の実施例１１の生成物(０.５ｇ)の溶液に、鉱物油中６０％水素化ナトリウム(０.１ｇ)を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、３−(ブロモメチル)フェノール(０.４ｇ)を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、残渣を精製し(ＳｉＯ２クロマトグラフィー, ９：１  ジクロロメタン：メタノール)、副題化合物を得た(０.３３ｇ)。
MS: APCI (+ve) 425(M+H)+
【０２９７】
ii) ３−[２−[４−(２−クロロエトキシ)ベンジル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化９２】
0005400759.tif 000094
アセトニトリル(１０mL)中の、段階i)の生成物(０.３３ｇ)、炭酸カリウム(１.０７ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(１.１２ｇ)の混合物を、３８時間還流した。該反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機物を集めて、精製し(ＳｉＯ２, ９：１  ジクロロメタン：メタノール)、副題化合物を得た(０.３１ｇ)。
MS: APCI (+ve) 487/489(M+H)+
【０２９８】
iii) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{１−オキソ−２−[３−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ベンジル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}ベンズアミド
【化９３】
0005400759.tif 000095
アセトニトリル(１mL)中の、段階ii)の生成物(０.１０ｇ)およびピロリジン(０.１５ｇ)の混合物を、マイクロ波照射によって、１００℃で１.５時間加熱した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(９５mg)。
MS: APCI (+ve) 522(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 0.65 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.59 (m, 2H).
【０２９９】
実施例３４−３５
下記の化合物を、固体として、実施例３３の段階(iii)の方法に従って、実施例３３の段階(ii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０３００】
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−{３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化９４】
0005400759.tif 000096
MS: APCI (+ve) 482(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.65 - 0.72 (m, 2H), 0.53 - 0.58 (m, 2H).
【０３０１】
実施例３５
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化９５】
0005400759.tif 000097
MS: APCI (+ve) 512(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 3H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.64 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.59 (m, 2H).
【０３０２】
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−(４−(２−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化９６】
0005400759.tif 000098
表題化合物を、実施例３２の段階(iii)の方法に従って、実施例３２の段階(ii)の生成物およびメチルアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 482 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.55 - 8.39 (m, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０３０３】
実施例３７
(Ｒ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化９７】
0005400759.tif 000099
【０３０４】
i) (Ｅ)−６−ブロモ−４−(メトキシメチレン)イソクロマン−１,３−ジオン
【化９８】
0005400759.tif 000100
実施例１７の段階(i)の生成物(２８.９ｇ)、オルトギ酸トリメチル(３０mL)および無水酢酸(１００mL)の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、空気乾燥し、副題化合物を得た(２６.１ｇ)。
MS: APCI (+ve) 283, 285 (1:1) (M+H)+
【０３０５】
ii) ６−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチルエステル
【化９９】
0005400759.tif 000101
メタノール(１５０mL)中の、段階i)の生成物(２６ｇ)のスラリーに、撹拌しながら、硫酸(２５mL)を加えた。該反応混合物を１９時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を、メタノールで、次いで水で洗浄し、空気乾燥し、副題化合物を得た(２３ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０３０６】
iii) ６−ブロモ−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１００】
0005400759.tif 000102
メタノール(４０mL)中の、段階ii)の生成物(５.５ｇ)、シクロプロピルメタンアミン塩酸塩(２.０９ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.１mL)の混合物を、１７時間還流した。該反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥させ、副題化合物を得た(４.５５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 336, 338 (1:1) (M+H)+
【０３０７】
iv) ６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
0005400759.tif 000103
ＤＭＦ(５０mL)中の、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(４.２４ｇ)[US 2005020590に記載された通りに製造]、段階iii)の生成物(４.３ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１.５ｇ)および炭酸カリウム(３.５４ｇ)の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン中５０〜７０％酢酸エチル)、副題化合物を得た(２.５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 431 (M+H)+
【０３０８】
v) ６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１０２】
0005400759.tif 000104
メタノール(２０mL)中の、段階iv)の生成物(１.５ｇ)の溶液に、還流しながら、水酸化ナトリウム(１Ｎ, ５.２３mL)を加え、該溶液をこの温度で３０分間撹拌した。該反応混合物を、酢酸(０.３４mL)および水で処理し、室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、メタノール：水(１：１)で、次いで水で洗浄した。固体を、真空下、６０℃で乾燥させ、副題化合物を得た(１.２５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 417 (M+H)+
【０３０９】
vi) (Ｒ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１０３】
0005400759.tif 000105
ＤＭＦ(２mL)中の、段階v)の生成物(１００mg)、(Ｒ)−ピロリジン−３−アミン(２０mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１３mL)の溶液に、ＨＡＴＵ(１４０mg)を加え、該反応物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(６５mg)。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 4H), 0.47 - 0.38 (m, 2H)
【０３１０】
実施例３８−４６
下記の化合物を、実施例３７の段階(vi)の方法に従って、実施例３７の段階(v)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０３１１】
実施例３８
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１０４】
0005400759.tif 000106
MS: APCI (+ve) 513 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 6H)
【０３１２】
実施例３９
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１０５】
0005400759.tif 000107
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.46 (m, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)
【０３１３】
実施例４０
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１０６】
0005400759.tif 000108
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.42 (m, 6H)
【０３１４】
実施例４１
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１０７】
0005400759.tif 000109
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H)
【０３１５】
実施例４２
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１０８】
0005400759.tif 000110
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０３１６】
実施例４３
(Ｓ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１０９】
0005400759.tif 000111
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 4H), 0.47 -0.38 (m, 2H)
【０３１７】
実施例４４
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−Ｎ−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１０】
0005400759.tif 000112
MS: APCI (+ve) 527 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.42 (m, 6H)
【０３１８】
実施例４５
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１１１】
0005400759.tif 000113
MS: APCI (+ve) 527 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)
【０３１９】
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−１−カルボニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１１２】
0005400759.tif 000114
MS: APCI (+ve) 556 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 6H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３２０】
実施例４７
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１３】
0005400759.tif 000115
【０３２１】
i) ２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１４】
0005400759.tif 000116
メタノール(２０mL)中の、実施例３７の段階ii)の生成物(５ｇ)およびベンジルアミン(３mL)の混合物を４０時間還流した。該反応物を半量になるまで濃縮し、次いでアセトニトリルで処理した。副題化合物を濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄した(５.３０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 372/374(M+H)+
【０３２２】
ii) ２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１５】
0005400759.tif 000117
脱気したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８mL)中の、段階i)の生成物(０.３７ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.２９ｇ)[US 2005020590に記載された通りに製造]および炭酸カリウム(０.２７ｇ)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.１１５ｇ)で処理し、該混合物を、８０℃で、窒素下、２４時間加熱した。該反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン中２％メタノール)、副題化合物を得た(０.４４ｇ)。
MS: APCI (+ve) 467.6(M+H)+
【０３２３】
iii) ２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１１６】
0005400759.tif 000118
メタノール(２０mL)中の、段階ii)の生成物(０.８８ｇ)および５Ｎ  水酸化ナトリウム(２.３mL)の混合物を、５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで放冷した。該反応混合物を、氷酢酸(１mL)で、次いで水(２０mL)で処理した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、副題化合物を得た(０.７７ｇ)。
MS: APCI (+ve) 452(M+H)+
【０３２４】
iv) ２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１７】
0005400759.tif 000119
ＴＨＦ(２０mL)中の、段階iii)の生成物(０.４８ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１７mL)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５６mL)を加え、続いてＨＡＴＵ(０.６０ｇ)を加え、該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー(９０：１０：０.１  ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンで溶出)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮乾固し、残渣をアセトニトリルで磨砕し、表題化合物を固体として得た(０.３５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 523(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０３２５】
実施例４８−５３
下記の化合物を、固体として、実施例１８の段階(iii)の方法に従って、実施例４７の段階(iii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０３２６】
実施例４８
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−Ｎ−(２−(ピペリジン−１−イル)エチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１８】
0005400759.tif 000120
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.49 - 8.19 (m, 3H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 6H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 6H), 0.70 - 0.57 (m, 2H), 0.57 - 0.44 (m, 2H)
【０３２７】
実施例４９
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１９】
0005400759.tif 000121
MS: APCI (+ve) 549(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 9.56 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.82 (octet, J = 4.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.66 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 2H), 0.52 (m, 2H)
【０３２８】
実施例５０
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１２０】
0005400759.tif 000122
MS: APCI (+ve) 549(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.82 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 0.65 (m, 2H), 0.53 (m, Hz, 2H)
【０３２９】
実施例５１
２−ベンジル−６−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１２１】
0005400759.tif 000123
MS: APCI (+ve) 537(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 9.39 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m. 2H), 2.82 (quintet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.66 (td, J = 7.0, 4.8 Hz, 2H), 0.53 (m, 2H)
【０３３０】
実施例５２
３−(２−ベンジル−４−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１２２】
0005400759.tif 000124
MS: APCI (+ve) 565(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.81 (quintet, J = 3.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 8H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.65 (td, J = 6.9, 4.8 Hz, 2H), 0.51 (m, 2H)
【０３３１】
実施例５３
(Ｒ)−３−(４−(３−アミノピロリジン−１−カルボニル)−２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１２３】
0005400759.tif 000125
MS: APCI (+ve) 520 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6  8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.30 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.68 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
【０３３２】
実施例５４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−４−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化１２４】
0005400759.tif 000126
【０３３３】
i) ６−ブロモ−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
0005400759.tif 000127
メタノール(５mL)中の、実施例３７の段階ii)の生成物(０.７８ｇ)およびピリジン−４−イルメタンアミン(０.２９８ｇ)の混合物を、２４時間還流した。該反応物を濃縮乾固し、粗生成物をアセトニトリルで磨砕した後、精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン中５％メタノール)、副題化合物を得た(０.７０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 372/374(M+H)+
【０３３４】
ii) ６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１２６】
0005400759.tif 000128
脱気したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)中の、段階i)の生成物(０.７ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.５６５ｇ)および炭酸カリウム(０.５１８ｇ)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.２５ｇ)で処理し、該混合物を８０℃で窒素下、４０時間加熱した。該反応混合物を濃縮乾固し、残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン中５％メタノール)、副題化合物を得た(０.７０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 468 (M+H)+
【０３３５】
iii) ６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１２７】
0005400759.tif 000129
メタノール(１５mL)中の、段階ii)の生成物(０.７ｇ)の混合物に、５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(１.８mL)を加え、該反応物を５０℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで水(２０mL)で処理した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、副題化合物を得た(０.５２ｇ)。
MS: APCI (+ve) 454(M+H)+
【０３３６】
iv) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−４−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化１２８】
0005400759.tif 000130
テトラヒドロフラン(１０mL)中の、段階iii)の生成物(０.１ｇ)、４−(Ｎ−ピロリジン−１−イル)ピペリジン(０.０３７ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２５mL)の混合物に、ＨＡＴＵ(０.１７ｇ)を加え、次いで室温で３時間撹拌した。次いで該反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.０７ｇ)。
MS: APCI (+ve) 564(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H).
【０３３７】
実施例５５−５６
下記の化合物を、固体として、実施例１８の段階(iii)の方法に従って、実施例５４の段階(iii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
【０３３８】
実施例５５
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１２９】
0005400759.tif 000131
MS: APCI (+ve) 564(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H) 
【０３３９】
実施例５６
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１３０】
0005400759.tif 000132
MS: APCI (+ve) 564(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.57 - 0.52 (m, 2H) 
【０３４０】
実施例５７
６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
【化１３１】
0005400759.tif 000133
【０３４１】
i) ４−{[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
0005400759.tif 000134
テトラヒドロフラン(１０mL)中の、実施例５４の段階iii)の生成物(０.１ｇ)、４−アミノ−Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン(０.０５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２５mL)の混合物に、ＨＡＴＵ(０.１６ｇ)を加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、副題化合物を得た(０.０９ｇ)。
MS: APCI (-ve) 634(M-H)-
【０３４２】
ii) ６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド
【化１３３】
0005400759.tif 000135
ジクロロメタン(９mL)中の、段階i)の生成物(０.１ｇ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１mL)を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応物を、０.８８  アンモニアの添加によって塩基性にし、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、表題化合物を固体として得た(０.０８ｇ)。
MS: APCI (-ve) 536 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.60 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H)
【０３４３】
実施例５８
３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１３４】
0005400759.tif 000136
【０３４４】
i) [１−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニル]−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
0005400759.tif 000137
副題化合物を、実施例５７の段階i)の方法を用いて、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (-ve) 634(M-H)-
【０３４５】
ii) ３−(４−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−オキソ−２−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１３６】
0005400759.tif 000138
表題化合物を、固体として、実施例５７の段階ii)の方法を用いて製造した。
MS: APCI (-ve) 536(M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
【０３４６】
実施例５９
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化１３７】
0005400759.tif 000139
【０３４７】
i) ６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３８】
0005400759.tif 000140
炭酸セシウム(２.６２ｇ)、中間体１(１.５ｇ)および(ブロモメチル)シクロプロパン(０.８mL)を撹拌し、５０℃で４時間加熱した。該混合物を放冷し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、副題化合物を濾過によって単離した(１.０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 277, 279 (M+H)+
【０３４８】
ii) ６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボアルデヒド
【化１３９】
0005400759.tif 000141
ＤＭＦ(１０mL)を氷浴で冷却し、、オキシ塩化リン(０.４０mL)を２０秒かけて加えた。該溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ(２mL)中の段階i)の生成物(０.６ｇ)を、５分かけて加えた。該混合物を８０℃で一夜加熱した。該混合物を放冷し、次いで氷／水に注ぎ、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, １：４  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.４ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 9.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H).
【０３４９】
iii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンズアミド
【化１４０】
0005400759.tif 000142
ＤＭＦ(１０mL)中の、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.４７ｇ)[US 2005020590に記載された通りに製造]、段階ii)の生成物(０.４ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.１５ｇ)および炭酸カリウム(０.５４ｇ)の混合物を、８０℃で５時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, １：１  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
MS: APCI (+ve) 401 (M+H)+
【０３５０】
iv) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−４−メチル−ベンズアミド
【化１４１】
0005400759.tif 000143
段階iii)の生成物(０.１ｇ)を、ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０６２mL)を加えた。該混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１６ｇ)を加えた。該混合物を放置し、溶媒を蒸発させた。メタノール(５mL)を加え、該溶液をＨＰＬＣによって直接精製し、表題化合物を固体として得た(３０mg)。
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H).
【０３５１】
実施例６０
２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１４２】
0005400759.tif 000144
【０３５２】
i) ２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１４３】
0005400759.tif 000145
メタノール(１０mL)中の実施例４７の段階i)の生成物(０.６５ｇ)の溶液に、５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(３.５３mL)を加え、該混合物を７０℃で２時間撹拌した。該反応物をほぼ半量になるまで濃縮し、酢酸で酸性にした。副題化合物を濾過によって集めた(０.３６ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 13.05 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 7H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.30 (s, 2H).
【０３５３】
ii) ２−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１４４】
0005400759.tif 000146
１滴のＤＭＦを含むジクロロメタン(１０mL)中の、段階ii)の生成物(３５９mg)の懸濁液に、塩化オキサリル(０.３mL)を加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応物を氷浴で冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１mL)で、続いてＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.５mL)で処理した。室温で１５分間撹拌した後、該反応混合物を精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中７から１０％メタノールの濃度勾配で溶出)、副題化合物を得た(３００mg)。
MS: APCI (+ve) 428/430 (M+H)+
【０３５４】
iii) ２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１４５】
0005400759.tif 000147
ＤＭＦ(５mL)中の、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.１ｇ)[WO 06110173に記載された通りに製造]、段階ii)の生成物(０.０９ｇ)および炭酸カリウム(０.０６ｇ)の、脱気した混合物に、窒素下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０２ｇ)を加え、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を精製し(ＳｉＯ２, ９０：１０：０.１  ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンで溶出)、さらにＨＰＬＣによって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮乾固し、残渣をアセトニトリルから結晶化し、表題化合物を固体として得た(０.０４ｇ)。
MS: APCI (+ve) 541 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H).
【０３５５】
実施例６１
３−(２−ベンジル−１−オキソ−４−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１４６】
0005400759.tif 000148
【０３５６】
i) ３−(２−ベンジル−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１４７】
0005400759.tif 000149
ＤＭＦ(５mL)を氷浴中で冷却し、オキシ塩化リン(０.１１mL)を加えた。該溶液を１０分間撹拌した。次いで、３−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１)(０.４ｇ)を一度に加え、該混合物を８０℃で６時間加熱した。該混合物を放冷し、次いで氷上に注ぎ、１０分間撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, １：１  イソヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を得た(０.１５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 437 (M+H)+
【０３５７】
ii) ３−(２−ベンジル−１−オキソ−４−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１４８】
0005400759.tif 000150
３−(２−ベンジル−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１３ｇ)を、ジクロロメタン(１０mL)に溶解した。次いでピロリジン(０.０６４ｇ)を加え、該混合物を１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２５ｇ)を加えた。該混合物を室温で一夜撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中５％メタノールで溶出)、表題化合物を固体として得た(０.０３８ｇ)。
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)
【０３５８】
実施例６２
３−(４−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１４９】
0005400759.tif 000151
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物および１,４'−ビピペリジンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 553 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.61 - 1.39 (m, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 3H), 0.45 - 0.41 (m, 2H)
【０３５９】
実施例６３
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５０】
0005400759.tif 000152
実施例５９の段階iii)の生成物(０.２５ｇ)、(Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３７ｇ)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.４０ｇ)を、ジクロロメタン(２０mL)中で、窒素下、１６時間撹拌した。次いで、水(２０mL)およびジクロロメタン(２０mL)を加え、有機物を分離した。有機物を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(５mL)に溶解し、１,４−ジオキサン(２mL)中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。該混合物を室温で一夜撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.１１ｇ)。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
【０３６０】
実施例６４
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((メチル(２−(メチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５１】
0005400759.tif 000153
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 473 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３６１】
実施例６５
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((１−メチルピペリジン−４−イルアミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５２】
0005400759.tif 000154
表題化合物を、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物および１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 5H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
【０３６２】
実施例６６
３−(４−((４−アミノピペリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１５３】
0005400759.tif 000155
表題化合物を、固体として、実施例６３の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０３６３】
実施例６７
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５４】
0005400759.tif 000156
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物およびＮ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 473 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３６４】
実施例６８
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５５】
0005400759.tif 000157
実施例６７の生成物(０.０５０ｇ)およびホルムアルデヒド(０.０７９mL)を、ジクロロメタン(１０mL)中で撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.０６７ｇ)を加え、該混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.０３５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３６５】
実施例６９
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５６】
0005400759.tif 000158
実施例６６の生成物(５０mg)およびホルムアルデヒド(０.１５mL)を、ジクロロメタン(１０mL)中で撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１０９mg)を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(３９mg)。
MS: APCI (+ve) 513 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３６６】
実施例７０
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−４−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−ベンズアミド
【化１５７】
0005400759.tif 000159
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物および１,４−ジアゼパンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
【０３６７】
実施例７１
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５８】
0005400759.tif 000160
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物およびＮ１,Ｎ１−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 2.02 (s, 6H)
【０３６８】
実施例７２
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１５９】
0005400759.tif 000161
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物および２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エタノールを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 529 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 δ 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 8H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３６９】
実施例７３
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−イソプロピル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１６０】
0005400759.tif 000162
実施例７０の生成物(５０mg)を、ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、アセトン(０.１５mL)を加えた。該混合物を２分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１０９mg)を加えた。該混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(３３mg)。
MS: APCI (+ve) 527 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３７０】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１６１】
0005400759.tif 000163
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例５９の段階iii)の生成物および１−メチルピペラジンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３７１】
実施例７５
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６２】
0005400759.tif 000164
【０３７２】
i) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６３】
0005400759.tif 000165
ＤＭＦ(４０mL)中の、実施例５９の段階ii)の生成物(３.１７ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(３.３ｇ)[WO 06110173に記載された通りに製造]、および炭酸カリウム(２.８６ｇ)の混合物に、Ｐｄ−１１８(０.２０ｇ)を加え、該混合物を、６０℃で、窒素下、１１時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２, ３：２  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(４.２４ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 9.80 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 4H), 0.51 - 0.47 (m, 2H)
【０３７３】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６４】
0005400759.tif 000166
ジクロロメタン(５０mL)中の段階i)の生成物(０.４５ｇ)の懸濁液を、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.６１ｇ)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.６８ｇ)で処理し、次いで室温で一夜撹拌した。メタノール(５mL)を加え、該溶液をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって直接精製し(ジクロロメタン中０から２０％メタノールで溶出)、続いてＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR CDCL3 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 4H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)
【０３７４】
実施例７６
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６５】
0005400759.tif 000167
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および１−メチル−ピペラジンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 4H), 2.25 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３７５】
実施例７７
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６６】
0005400759.tif 000168
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物およびＮ１,Ｎ１−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 505 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.52 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３７６】
実施例７８
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６７】
0005400759.tif 000169
２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エタノール(３１１mg)を、ジクロロメタン(５mL)中の実施例７５の段階i)の生成物(３０１mg)の懸濁液に加えた。該反応物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４５７mg)を添加した。次いで、該反応物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をメタノール(２mL)で処理し、次いで濃縮乾固した。得られた物質を、ＨＰＬＣによって、次いでＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって精製した(メタノールで、続いて１.５Ｍ  メタノール性アンモニアで溶出)。生成物を含むフラクションを濃縮乾固し、残渣をアセトニトリルで磨砕し、表題化合物を固体として得た(３００mg)。
MS: APCI (+ve) 547 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０３７７】
実施例７９
４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン １−オキシド
【化１６８】
0005400759.tif 000170
表題化合物を、実施例７８に記載された反応の副生成物として単離した。
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３７８】
実施例８０
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１６９】
0005400759.tif 000171
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−ピペラジンを用いて製造し、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン中５％メタノールで、続いてジクロロメタン中５％７Ｍメタノール性アンモニアで溶出)。
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３７９】
実施例８１
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７０】
0005400759.tif 000172
ジクロロメタン(１５mL)中の実施例７５の段階i)の生成物(３２０mg)の溶液に、メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４９０mg)を加え、該反応物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４９０mg)を添加した。次いで、該反応物を室温で２４時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。次いで残渣をメタノール(５mL)に溶解し、塩化水素(１,４−ジオキサン中４Ｎ, １０mL)で処理し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中５％メタノールからジクロロメタン中５％７Ｎアンモニア／メタノールで溶出するクロマトグラフィー)、表題化合物を固体として得た(２５０mg)。
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 7H), 1.97 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３８０】
実施例８２
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７１】
0005400759.tif 000173
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造し、ＨＰＬＣによって精製した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
【０３８１】
実施例８３
３−(４−((４−アミノピペリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７２】
0005400759.tif 000174
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物およびピペリジン−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
【０３８２】
実施例８４
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７３】
0005400759.tif 000175
実施例８３の生成物(５０mg)を、ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、アセトン(０.０３７mL)を加えた。該溶液を５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６３.３mg)を加えた。該混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(４５mg)。
MS: APCI (+ve) 545 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３８３】
実施例８５
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７４】
0005400759.tif 000176
ジクロロメタン(２０mL)中の、実施例７５の段階i)の生成物(３００mg)、(Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４６５mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６０８mg)の混合物を、窒素下、１６時間撹拌した。該反応物をジクロロメタンと水の層間で分配し、有機物を集めて濃縮乾固した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(２３０mg)。
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０３８４】
実施例８６
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７５】
0005400759.tif 000177
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造し、生成物をＨＰＬＣによって精製した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
【０３８５】
実施例８７
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７６】
0005400759.tif 000178
実施例８５の生成物(８０mg)を、ジクロロメタン(１０mL)に溶解した。次いで、ホルムアルデヒド(０.０５７mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(９８mg)を加え、該混合物を４時間撹拌した。次いで水(１０mL)を加え、該混合物をジクロロメタン(３０mL)で抽出した。有機物を合わせて、減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０３８６】
実施例８８
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド 二塩酸塩
【化１７７】
0005400759.tif 000179
ジクロロメタン(２０mL)中の実施例７５の段階i)の生成物(４００mg)の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３４mg)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６０８mg)を添加した。室温でさらに２４時間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次いで有機相を乾固するまで蒸発させ、残渣を、溶解を助けるためにメタノールを加えた１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をメタノール中で撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって集め、メタノールで洗浄し、表題化合物を固体として得た(１９０mg)。
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+ 
1H NMR DMSO-d6 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 - 7.80 (m, 3H), 7.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.60 - 3.24 (m, 8H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.73 - 0.58 (m, 4H), 0.56 - 0.43 (m, 4H)
【０３８７】
実施例８９
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−((ピペリジン−４−イルメチルアミノ)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７８】
0005400759.tif 000180
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３８８】
実施例９０
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１７９】
0005400759.tif 000181
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および２−ピペラジン−１−イル−エタノールを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+ 
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 8H), 2.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３８９】
実施例９１
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(((１−エチルピペリジン−４−イル)メチルアミノ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１８０】
0005400759.tif 000182
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物およびＣ−(１−エチル−ピペリジン−４−イル)−メチルアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 545 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０３９０】
実施例９２
３−(４−((１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１８１】
0005400759.tif 000183
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および[１,４]ジアゼパンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.58 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.63 (quintet, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０３９１】
実施例９３
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(３−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１８２】
0005400759.tif 000184
【０３９２】
i) ６−ブロモ−４−メチルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化１８３】
0005400759.tif 000185
３−(３−ブロモ−フェニル)−ブタ−２−エン酸(１０.６ｇ)[WO 2007073284に記載された通りに製造]の懸濁液を、塩化オキサリル(５.８mL)およびＤＭＦ(０.２mL)で処理し、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共に共沸した。残渣を１,４−ジオキサン(４０mL)に再度溶解し、１,４−ジオキサンと水の１：１混合物(５０mL)中アジ化ナトリウム(８.６ｇ)の溶液で、０℃で処理した。該溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。該反応混合物を、水(２５０mL)で希釈し、得られた溶液を、ジエチルエーテル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム(２５０mL)で、そして塩水(２５０mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、液体を１,２−ジクロロベンゼン(４０mL)で処理した。得られた混合物を濃縮し、１,２−ジクロロベンゼン中アシルアジドの溶液を得た。これをヨウ素(２個の結晶)で処理し、ゆっくりと１９０℃に加熱した。この温度で一夜撹拌した後、該反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体を、１,２−ジクロロベンゼンで、イソヘキサンで、そしてジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を固体として得た(５.８ｇ)。
MS: APCI (-ve) 236, 238 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 11.22 (s, 5H)
【０３９３】
ii) ４−メチル−３−(４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル
【化１８４】
0005400759.tif 000186
副題化合物を、中間体３の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve) 306 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 11.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
【０３９４】
iii) ３−(２−(３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１８５】
0005400759.tif 000187
副題化合物を、中間体４の方法によって、段階ii)の生成物および実施例１０の段階ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
【０３９５】
iv) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(３−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１８６】
0005400759.tif 000188
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階iii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 524 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.38 (br s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)
【０３９６】
実施例９４
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(３−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１８７】
0005400759.tif 000189
【０３９７】
i) ６−ブロモ−３−メチルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化１８８】
0005400759.tif 000190
副題化合物を、実施例９３の段階i)の方法によって、３−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチルアクリル酸(J. Chem. Soc. 1964, 1847に記載された通りに製造)を用いて製造した。
MS: APCI (-ve) 236, 238 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)
【０３９８】
ii) ４−メチル−３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル
【化１８９】
0005400759.tif 000191
副題化合物を、中間体３の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve) 306 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
【０３９９】
iii) ３−(２−(３−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１９０】
0005400759.tif 000192
副題化合物を、中間体４の方法によって、段階ii)の生成物および実施例１０の段階ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
【０４００】
iv) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(３−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１９１】
0005400759.tif 000193
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階iii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 524 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (septet, J = 5.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 0.77 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 2H)
【０４０１】
実施例９５
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１９２】
0005400759.tif 000194
【０４０２】
i) ３−(２−(４−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１９３】
0005400759.tif 000195
ＤＭＦ(１０mL)中の、実施例９３の段階ii)の生成物の溶液を、鉱物油中６０％水素化ナトリウム(０.１２ｇ)で処理し、該混合物を、室温で、窒素雰囲気下、２０分間撹拌した後、１,４−ジ(クロロメチル)ベンゼン(０.７４ｇ)を加えた。さらに２０分間撹拌した後、該反応物をジメチルアミン塩酸塩(０.９８ｇ)で、続いてトリエチルアミン(５mL)で処理した。１６時間撹拌を続けた後、酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(１５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の油状物を得た。これを精製し(ＳｉＯ２, ２.５％ＭｅＯＨおよび０.２５％トリエチルアミンを含む酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た(０.２５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
【０４０３】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−４−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１９４】
0005400759.tif 000196
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.83 (septet, J = 3.8 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.19 (s, 6H), 0.77 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
【０４０４】
実施例９６
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１９５】
0005400759.tif 000197
【０４０５】
i) ３−(２−(４−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１９６】
0005400759.tif 000198
副題化合物を、実施例９５の段階i)の方法によって、実施例９４の段階ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
【０４０６】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１９７】
0005400759.tif 000199
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.83 (septet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 0.77 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
【０４０７】
実施例９７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−メチル−１−オキソ−２−(４−(ピペリジン−４−イル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化１９８】
0005400759.tif 000200
【０４０８】
i) ２,２,２−トリフルオロ−１−(４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−エタノン
【化１９９】
0005400759.tif 000201
無水トリフルオロ酢酸(７０mL)を、４−フェニルピペリジン(２５ｇ)に、０℃で、窒素下で撹拌しながら滴下した。次いで、該混合物を４時間還流した後、室温まで冷却し、さらに４８時間撹拌した。該反応物を真空で濃縮し、トルエンと共に共沸し、酢酸エチルに再度溶解した後、水で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、副題化合物を得た(４０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 26.5, 2.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 20.0, 2.9 Hz, 2H), 1.61 (m, , 2H)
【０４０９】
ii) １−(４−(４−クロロメチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン
【化２００】
0005400759.tif 000202
ジクロロメタン(７００mL)中の、段階i)の生成物(１８ｇ)、パラホルムアルデヒド(１４ｇ)および二塩化亜鉛(１４ｇ)の懸濁液を、室温で撹拌した。塩化水素ガスを該反応物に３０分間通気した。該反応物を、室温で、窒素のブランケット下で、さらに１８時間撹拌した。水(１５０mL)を加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空で濃縮し、緑色の油状物を得た。これを精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中３０％ｉ−ヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(１２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 7.37 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.43 (dt, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
【０４１０】
iii) ４−メチル−３−(４−メチル−１−オキソ−２−(４−(１−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ピペリジン−４−イル)−ベンジル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−安息香酸メチルエステル
【化２０１】
0005400759.tif 000203
副題化合物を、中間体４の方法によって、段階ii)の生成物および実施例９３の段階ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 577 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)
【０４１１】
iv) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−メチル−１−オキソ−２−(４−(ピペリジン−４−イル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２０２】
0005400759.tif 000204
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階iii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 30.0, 8.2 Hz, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (octet, J = 6.2 Hz, 2H), 0.77 (td, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H)
【０４１２】
実施例９８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−メチル−１−オキソ−２−(４−(ピペリジン−４−イル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２０３】
0005400759.tif 000205
【０４１３】
i) ４−メチル−３−(３−メチル−１−オキソ−２−(４−(１−(２,２,２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−４−イル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)安息香酸メチルエステル
【化２０４】
0005400759.tif 000206
副題化合物を、中間体４の方法によって、実施例９７の段階ii)の生成物および実施例９４の段階ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 577 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 42.3, 8.2 Hz, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
【０４１４】
ii) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−メチル−１−オキソ−２−(４−(ピペリジン−４−イル)ベンジル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２０５】
0005400759.tif 000207
表題化合物を、固体として、実施例３の段階ii)の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 (septet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.71 (sextet, J = 5.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H)
【０４１５】
実施例９９
３−(２−ベンジル−４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化２０６】
0005400759.tif 000208
【０４１６】
i) ３−(２−ベンジル−４−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチル安息香酸メチルエステル
【化２０７】
0005400759.tif 000209
酢酸(１０mL)中の中間体４(１.３ｇ)の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いで、臭素(０.１７５mL)を加え、該反応物を室温で２０分間撹拌した。該反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ジクロロメタン(１００mL)で抽出した。有機物を水で再度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を精製し(ＳｉＯ２, クロマトグラフィー, イソヘキサン中１０から２０％酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た(０.７２ｇ)。
MS: APCI (+ve) 462, 464 (1:1) (M+H)+
【０４１７】
ii) ３−(２−ベンジル−４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチル安息香酸メチルエステル
【化２０８】
0005400759.tif 000210
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３mL)中の、段階i)の生成物(１７０mg)、塩化テトラブチルアンモニウム(１０mg)、Ｐｄ−１１８(２４mg)およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン(０.１２mL)の混合物を脱気し、窒素(×３)でフラッシュした後、アリルアルコール(０.０５mL)を加えた。得られた溶液を、窒素下、７０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、希塩酸(１Ｎ, ２mL)を加え、続いてジクロロメタン(１０mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水(２×５mL)で洗浄した。有機相を分離し、ジメチルアミン塩酸塩(０.１８１ｇ)で、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１５７ｇ)で処理した。次いで該混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、シリカカラム(１０ｇ)に直接注ぎ(ジクロロメタン中３％メタノールで溶出)、副題化合物を得た(０.１２ｇ)。
MS: APCI (+ve) 469 (M+H)+
【０４１８】
iii) ３−(２−ベンジル−４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化２０９】
0005400759.tif 000211
ＴＨＦ(５mL)中の、シクロプロピルアミン(０.１８mL)および段階ii)の生成物(１２０mg)の溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム(２Ｎ／ＴＨＦ, １mL)で処理し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(３１mg)。
MS: APCI (+ve) 494 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H),2 2.29 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.67 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H)
【０４１９】
実施例１００
３−(２−ベンジル−１−オキソ−４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化２１０】
0005400759.tif 000212
【０４２０】
i) ３−(２−ベンジル−１−オキソ−４−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１１】
0005400759.tif 000213
副題化合物を、実施例９９の段階ii)の方法に従って、実施例９９の段階i)の生成物およびピロリジンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 495 (M+H)+
【０４２１】
ii) ３−(２−ベンジル−１−オキソ−４−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化２１２】
0005400759.tif 000214
表題化合物を、固体として、実施例９９の段階iii)の方法に従って、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 520 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.23 - 5.17 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.71 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 4H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０４２２】
実施例１０１
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２１３】
0005400759.tif 000215
【０４２３】
i) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２１４】
0005400759.tif 000216
ＴＨＦ(１２mL)中の実施例３７の段階v)の生成物(５００mg)の溶液に、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(１Ｍ／ＴＨＦ)(１.６mL)を滴下した。気体の発生が止んだとき、氷浴を除き、該反応物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、さらにボラン−テトラヒドロフラン錯体(１Ｍ／ＴＨＦ, ７５０μＬ)を加え、該反応物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。該反応混合物を水(５０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２のクロマトグラフィー, ジクロロメタン中３％メタノール)、副題化合物を得た(３００mg)。
MS: APCI (+ve) 403 (M+H)+
【０４２４】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２１５】
0005400759.tif 000217
ジクロロメタン(５mL)中の段階i)の生成物(１３０mg)の溶液を、(−／＋)−１０−カンファースルホン酸(６８０mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.３２mL)で処理し、室温で１７時間撹拌した。１,４−ジオキサン中４Ｎ  塩化水素(０.８５mL)を加え、該反応物を室温で６時間撹拌した。さらなるＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.３３mL)、(−／＋)−１０−カンファースルホン酸(６８０mg)および１,４−ジオキサン中４Ｎ  塩化水素(０.９mL)を加え、該反応物を室温で６０時間撹拌した。該反応混合物を、ジクロロメタン(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄した。有機物を真空で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(２５.０mg)。
MS: APCI (+ve) 474 (M+H)+ 
1H NMR DMSO-d6 9.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)
【０４２５】
実施例１０２
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２１６】
0005400759.tif 000218
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０４２６】
実施例１０３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２１７】
0005400759.tif 000219
【０４２７】
i) ６−ブロモ−２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２１８】
0005400759.tif 000220
中間体１(３.０ｇ)、炭酸カリウム(３.７０ｇ)、１−(クロロメチル)−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(２.７４ｇ)およびＤＭＦ(２０mL)の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。該混合物を放冷し、次いで水(５０mL)に注ぎ、ジクロロメタン(１００mL)で抽出した。抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を精製し(ＳｉＯ２のクロマトグラフィー, ジクロロメタン中２％メタノールで溶出)、副題化合物を得た(２.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 0.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)
【０４２８】
ii) ６−ブロモ−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
【化２１９】
0005400759.tif 000221
ＤＭＦ(１０mL)を氷浴中で冷却し、オキシ塩化リン(１.４mL)を２０秒かけて加えた。該溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ(４mL)中の段階i)の生成物(２.０ｇ)の溶液を５分かけて加えた。該混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで放冷し、氷／水に注いだ。次いで該混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、有機物を合わせて、減圧下で蒸発させた。残渣を精製し(ＳｉＯ２のクロマトグラフィー, １：１  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(１.５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 420 (M+H)+
【０４２９】
iii) Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ホルミル−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２２０】
0005400759.tif 000222
副題化合物を、実施例５９の段階iii)の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 515 (M+H)+
【０４３０】
iv) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２２１】
0005400759.tif 000223
表題化合物を、固体として、実施例５９の段階iv)の方法によって、段階iii)の生成物および１−メチル−１,４−ジアゼパンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 613 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
【０４３１】
実施例１０４
４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−安息香酸
【化２２２】
0005400759.tif 000224
【０４３２】
i) ４−((６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸メチルエステル
【化２２３】
0005400759.tif 000225
副題化合物を、中間体４の方法によって、中間体１および４−(ブロモメチル)安息香酸メチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 370/372 (M+H)+
【０４３３】
ii) ４−((６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸メチルエステル
【化２２４】
0005400759.tif 000226
副題化合物を、実施例５９の段階ii)の方法によって、段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 400/402 (M+H)+
【０４３４】
iii) ４−((６−ブロモ−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸メチルエステル
【化２２５】
0005400759.tif 000227
副題化合物を、実施例５９の段階iv)の方法によって、段階ii)の生成物および１−メチル−１,４−ジアゼパンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 498/500 (M+H)+
【０４３５】
iv) ４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸メチルエステル
【化２２６】
0005400759.tif 000228
副題化合物を、実施例７５の段階i)の方法によって、段階iv)の生成物およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 593 (M+H)+
【０４３６】
v) ４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)安息香酸
【化２２７】
0005400759.tif 000229
表題化合物を、固体として、実施例６０の段階i)の方法によって、段階iv)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 579 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０４３７】
実施例１０５
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(４−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２２８】
0005400759.tif 000230
表題化合物を、固体として、実施例４７の段階iv)の方法によって、実施例１０４の生成物およびジメチルアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 606 (M+H)+
1H NMR CDCL3 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 4H), 7.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.57 (m, 2H)
【０４３８】
実施例１０６
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２２９】
0005400759.tif 000231
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法によって、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｒ)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０４３９】
実施例１０７
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２３０】
0005400759.tif 000232
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｒ)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造し、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した(９３：５：２  ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出)。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H).
【０４４０】
実施例１０８
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２３１】
0005400759.tif 000233
実施例７５の段階i)の生成物(０.４ｇ)、(Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８３ｇ)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.８１ｇ)を、ジクロロメタン(２０mL)中、室温で１２時間撹拌した。数滴の酢酸を加え、撹拌を１２時間続けた。メタノール(１０ml)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.７０ｇ)を加え、撹拌をさらに１２時間続けた。メタノール(１０ml)および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)を加え、１２時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、希釈水性アンモニアを加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせて減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.０３５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 6H), 2.27 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.56 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
【０４４１】
実施例１０９
(Ｒ)−３−(４−((３−アミノピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２３２】
0005400759.tif 000234
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
【０４４２】
実施例１１０
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−((ピロリジン−３−イルアミノ)メチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２３３】
0005400759.tif 000235
表題化合物を、実施例１０９の副生成物として、固体として単離した。
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H)
【０４４３】
実施例１１１
３−(４−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２３４】
0005400759.tif 000236
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 501 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０４４４】
実施例１１２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２３５】
0005400759.tif 000237
【０４４５】
i) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２３６】
0005400759.tif 000238
副題化合物を、実施例６０の段階iii)の方法によって、実施例１０３の段階ii)の生成物およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
【０４４６】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２３７】
0005400759.tif 000239
表題化合物を、実施例５９の段階iv)の方法によって、実施例１１２の段階i)の生成物および１−メチル−ピペラジンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 617 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 8H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H)
【０４４７】
実施例１１３
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２３８】
0005400759.tif 000240
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例１１２の段階i)の生成物および(Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 633 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 6H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H)
【０４４８】
実施例１１４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニルカルバモイル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２３９】
0005400759.tif 000241
表題化合物を、固体として、実施例４７の段階iv)の方法によって、実施例１０４の生成物およびメタンスルホンアミドを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 656 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０４４９】
実施例１１５
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−((３−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２４０】
0005400759.tif 000242
表題化合物を、固体として、実施例８７の方法によって、実施例１１３の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 647 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)
【０４５０】
実施例１１６
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４１】
0005400759.tif 000243
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｓ)−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
【０４５１】
実施例１１７
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((３−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４２】
0005400759.tif 000244
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｓ)−２−(ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 4H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
【０４５２】
実施例１１８
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((２−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４３】
0005400759.tif 000245
実施例７５の段階i)の生成物(２００mg)、(Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８７mg)およびイソプロポキシド チタン(IV)(３mL)を、室温で１５時間撹拌した。次いでメタノール(１０mL)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(９０mg)を加え、該混合物を１５時間撹拌した。次いで、メタノール(１０mL)を加え、続いて１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで該混合物を希釈水性アンモニアに注ぎ、酢酸エチルを加えた。有機物を傾斜し、蒸発乾固した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
【０４５３】
実施例１１９
３−(４−(((２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４４】
0005400759.tif 000246
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および((３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)
【０４５４】
実施例１２０
(Ｒ)−３−(４−((２−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４５】
0005400759.tif 000247
表題化合物を、固体として、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて製造した。該生成物をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって精製し(メタノールで、続いてメタノール中３Ｎ  アンモニアで溶出)、続いてＨＰＬＣによって精製した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０４５５】
実施例１２１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(１−フェニルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２４６】
0005400759.tif 000248
ＤＭＦ(２mL)中の、実施例１１の生成物(２００mg)、炭酸カリウム(２６０mg)および(１−ブロモエチル)ベンゼン(０.１００mL)の混合物を、８０℃で１７時間撹拌した。さらに、(１−ブロモエチル)ベンゼン(０.１００mL)および炭酸カリウム(２６０mg)を加え、８０℃でさらに２４時間撹拌した。さらなる(１−ブロモエチル)ベンゼン(０.５mL)および炭酸カリウム(５００mg)を加え、該反応物を８０℃でさらに４８時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(１４mg)。
MS: APCI (+ve) 423 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
【０４５６】
実施例１２２
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２４７】
0005400759.tif 000249
ＤＭＦ(２mL)中の、実施例１１の生成物(１００mg)、炭酸カリウム(１７４mg)および(ブロモメチル)シクロプロパン(６３mg)の混合物を、室温で１６時間、７０℃で２４時間撹拌した。さらに、(ブロモメチル)シクロプロパン(３００mg)を加え、該混合物を７０℃でさらに２４時間加熱した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
MS: APCI (+ve) 373 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 5H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０４５７】
実施例１２３
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(２−エチルブチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２４８】
0005400759.tif 000250
ＤＭＦ(３mL)中の実施例１１の生成物(１００mg)の溶液に、炭酸カリウム(２１７mg)を加え、続いて３−(ブロモメチル)ペンタン(０.４４mL)を加え、該混合物を８０℃で１７時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(５５.０mg)。
MS: APCI (+ve) 403 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.59 - 0.48 (m, 2H)
【０４５８】
実施例１２４
３−(２−(シクロブチルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化２４９】
0005400759.tif 000251
表題化合物を、固体として、実施例１２３の方法に従って、実施例１１の生成物および(ブロモメチル)シクロブタンを用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 387 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)
【０４５９】
実施例１２５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−ピペリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ベンズアミド
【化２５０】
0005400759.tif 000252
【０４６０】
i) ４−[６−(５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５１】
0005400759.tif 000253
実施例１１の物質(０.４０ｇ)、炭酸セシウム(０.８０ｇ)、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４２ｇ)およびＤＭＦ(５mL)を撹拌し、５０℃で１２時間加熱した。該混合物を放冷し、次いで水(２０mL)を加え、ジクロロメタン(１００mL)で抽出した。有機物を合わせて、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン中１％ＭｅＯＨで溶出)、副題化合物を固体として得た(０.２０ｇ)。
1H NMR CDCl3 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20
【０４６１】
ii) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−ピペリジン−４−イルメチル−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ベンズアミド
【化２５２】
0005400759.tif 000254
メタノール(５mL)中の段階i)の生成物(１７０mg)の溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５mL)を加えた。該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
MS: APCI (+ve) 416 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)
【０４６２】
実施例１２６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソ−２−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)ベンズアミド
【化２５３】
0005400759.tif 000255
表題化合物を、実施例１２３の方法に従って、実施例１１の生成物および２−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 410 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
【０４６３】
実施例１２７
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(５−ヒドロキシメチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
【化２５４】
0005400759.tif 000256
【０４６４】
i) [１,４]ジアゼパン−５−イル−メタノール
【化２５５】
0005400759.tif 000257
メタノール(１０mL)中の、(１,４−ジベンジル−１,４−ジアゼパン−５−イル)メタノール(５００mg)(Chin. Chem. Lett., 2001, 12, 951に記載された通りに製造)の溶液に、５％(wt)のパラジウム／炭(１７１mg)を加え、該混合物を、５barの水素雰囲気下、１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、該液体を濃縮乾固し、副題化合物を無色の油状物として得た(２１０mg)。
1H NMR DMSO-d6 3.25 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.48 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H)
【０４６５】
ii) Ｎ−シクロプロピル−３−[２−シクロプロピルメチル−４−(５−ヒドロキシメチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
【化２５６】
0005400759.tif 000258
表題化合物を、固体として、実施例７５の段階ii)の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および段階i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 4H), 2.25 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 4H), 0.48 - 0.40 (m, 2H) 
【０４６６】
実施例１２８
(Ｓ)−３−(４−((２−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル)メチル)−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２５７】
0005400759.tif 000259
表題化合物を、実施例８１の方法に従って、実施例７５の段階i)の生成物および(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて製造した。該生成物を、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製し(メタノールで、続いてメタノール中３Ｎ  アンモニアで溶出)、続いてＨＰＬＣによって精製した。
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０４６７】
物理形態データ
【図面の簡単な説明】
【０４６８】
【図１】実施例４７多形ＡのＸ線粉末回折パターン
【図２】実施例６０多形ＡのＸ線粉末回折パターン
【図３】実施例７８多形ＡのＸ線粉末回折パターン
【図４】実施例８８多形ＡのＸ線粉末回折パターン
【０４６９】
装置：
ＸＲＰＤ
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−２θ配置で、２°〜４０°  ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０４７０】
ＤＳＣ
ＤＳＣサーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０４７１】
ＧＶＳ
ＧＶＳプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約１−５mgをガラス容器に入れ、サンプル重量を、２５℃でデュアル・サイクル・ステップ方法の間記録した(１０％ＲＨの段階で４０から９０から０から９０から０％相対湿度(ＲＨ))。
【０４７２】
実施例４７の分析：２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド、多形Ａ
上記の方法により得た結晶性の実施例４７多形ＡのサンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳで分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例４７多形Ａの融解温度は、２０１℃(±２℃)で開始する一吸熱事象を与えた。
ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.９％重量増加(％ｗ／ｗ)を得た。
実施例４７多形ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図１に示す。
【０４７３】
実施例６０の分析：２−ベンジル−６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド、多形Ａ
上記の方法により得た結晶性の実施例６０多形ＡのサンプルをＸＲＰＤで分析した。
実施例６０多形ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図２に示す。
【０４７４】
実施例７８の分析：Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、多形Ａ
上記の方法により得た結晶性の実施例７８多形ＡのサンプルをＸＲＰＤで分析した。
実施例７８多形ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図３に示す。
【０４７５】
実施例８８の分析：Ｎ−シクロプロピル−３−(２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、ジヒドロクロライド、多形Ａ
上記の方法により得た結晶性の実施例８８多形ＡのサンプルをＸＲＰＤで分析した。
実施例８８多形ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図４に示す。
【０４７６】
実験法
式(Ｉ)の化合物がｐ３８キナーゼを阻害する能力を次の生物学的アッセイを使用して測定し得る：
【０４７７】
ｐ３８アルファ酵素アッセイ
酵素アッセイを、ポリプロピレン９６ウェルプレートで行った。次の溶液を各ウェルに添加した；１０μLの１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液(２０mM  酢酸マグネシウム、０.００５％(ｗ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ−２０、１０mM  ＤＴＴ含有２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)中の化合物希釈または１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯのみを含むアッセイ緩衝液、３６nM基質(ビオチニル化ＡＴＦ２)を含む７０μLのアッセイ緩衝液および１０μLの適当に希釈したヒト活性組み換えｐ３８α−６Ｈｉｓタグ付き。ｐ３８のバッチによって、適当な希釈は、典型的に０.５nMの最終酵素濃度を与えるための５nM溶液であった。この段階で、背景コントロールウェルにも５０μLのAlphaScreenクエンチ緩衝液(１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン含有１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)を添加した。プレートをカバーし、４時間、３７℃でプレインキュベートし、酵素反応を１０μLの１mM  ＡＴＰ添加により開始させた。さらに４５分間３７℃でインキュベーション後、反応を５０μL停止試薬の添加により停止させ、５０μLの停止反応混合物を、不透明、白色９６ウェルプレートに添加した。検出試薬、１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、０.３nM  抗ホスホＡＴＦ２抗体および２５μg／mLの‘AlphaScreenプロテインＡアクセプターおよびドナービーズ’(PerkinElmer Inc.)を含む２５μLの１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４を全ウェルに暗室で添加し、プレートを密封し、少なくとも５時間暗所に静置し、その後AlphaScreen読み出しをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。合成、非阻害活性を、各アッセイプレートで行ったアッセイから決定した。ｐ３８活性非存在下の平均コントロールを、すべてのウェルから引いた。データを、式１を使用した総活性の阻害％として示した。
【数１】
0005400759.tif 000260
式中、
試験＝化合物存在下のｐ３８キナーゼ活性
コントロール＝化合物非存在下のｐ３８キナーゼ活性。
【０４７８】
ｐＩＣ５０を、総ｐ３８キナーゼ活性の５０％低下に必要な化合物の濃度の逆数の対数として定義する。
このアッセイを使用して、本発明の化合物は、すべて、ｐＩＣ５０で表して、６.０より大きい効果を示す。効果の値を表１に示す。
【０４７９】
【表２】
0005400759.tif 000261
【図１】
0005400759.tif 000267
【図２】
0005400759.tif 000268
【図３】
0005400759.tif 000269
【図４】
0005400759.tif 000270