(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）フマル酸ケトチフェン、（b）ポリエチレングリコール４０００、並びに（c）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種を含有し、ｐＨが５．８〜７の範囲にあることを特徴とする粘膜適用液剤（但し、メチルセルロースを含まない）。
【請求項２】
点鼻剤又は点眼剤である請求項１記載の粘膜適用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフマル酸ケトチフェンを含有する粘膜適用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フマル酸ケトチフェンは化学伝達物質の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギー薬の一種であり、アレルギー性鼻炎をはじめアレルギー性結膜炎、気管支喘息などの治療薬として汎用されている。
【０００３】
フマル酸ケトチフェンを液剤として使用する場合、フマル酸ケトチフェンに由来する経時的な着色が生じるため、そのｐＨを５．８以下にすることが好ましい（特許文献１及び２参照）。
【０００４】
しかしながら、正常なヒトの鼻汁や涙液のｐＨは中性付近であるため、酸性の粘膜適用液剤を投与すると刺激を生じることがあり、刺激を好まないユーザーに供するため、中性付近のｐＨを呈するフマル酸ケトチフェン含有粘膜適用液剤の開発が望まれている。
【０００５】
そして、特許文献１及び２をはじめ先行技術文献の中に、フマル酸ケトチフェン、ポリエチレングリコール及びシクロデキストリンを配合し、ｐＨが５．８〜７の範囲にある粘膜適用液剤の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−３０８７７０号公報
【特許文献２】特開２００１−１８７７２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、鼻粘膜等への投与の際に刺激が少なくなるようにフマル酸ケトチフェン含有粘膜適用液剤のｐＨを中性付近に調整した。しかし、得られた粘膜適用液剤には経時的に着色が生じるという問題があった。
【０００８】
本発明の目的は、中性付近のｐＨを呈するため粘膜刺激性が緩和され、経時的な着色が抑制された、フマル酸ケトチフェン含有粘膜適用液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フマル酸ケトチフェンを含有する液剤に、ポリエチレングリコール４０００、並びに、α−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリンを配合することにより、経時的に発生する帯黄色〜微黄色への着色を効果的に抑制もしくは低減し、中性付近のｐＨを呈する粘膜適用液剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かかる本発明の態様は次のとおりである。
（１）（a）フマル酸ケトチフェン、（b）ポリエチレングリコール４０００、並びに（c）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種を含有し、ｐＨが５．８〜７の範囲にあることを特徴とする粘膜適用液剤である。
（２）（a）フマル酸ケトチフェン、（b）ポリエチレングリコール４０００、並びに（c）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種を含有し、ｐＨが５．８〜７の範囲にあり、波長４００ｎｍにおける吸光度が０．０３以下であることを特徴とする粘膜適用液剤である。
（３）点鼻剤又は点眼剤である（１）又は（２）記載の粘膜適用液剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、フマル酸ケトチフェン含有液剤の経時的な着色が効果的に抑制され、刺激が少ないとされる中性付近のｐＨを呈する粘膜適用液剤を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において、フマル酸ケトチフェンは通常医薬品として用いられる品質のものを使用することができ、フマル酸ケトチフェンの含有量は、医薬品として配合される一般的な量であり、具体的には、粘膜適用液剤全体の０．０１w/v％〜０．１w/v％である。
【００１３】
ポリエチレングリコール(以下、適宜「ＰＥＧ」と表記する。)とは、エチレンオキシドと水との付加重合体を示し、重合度により液状から固体状のものまで存在する。本発明におけるＰＥＧは、着色防止効果の点から、ＰＥＧ４０００が好ましい。ＰＥＧ４０００の好ましい含有量は、粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１５w/v％であり、更に好ましくは０．１５w/v％〜１０w/v％である。
【００１４】
シクロデキストリン(以下、適宜「ＣＤ」と表記する。)とは、デンプンにある種の酵素を作用させて得られる環状オリゴ糖であり、グルコースがα−１，４結合で環状に連なった化合物を示す。特に、グルコースが６個環状に結合したものはα−ＣＤ、７個環状に結合したものはβ−ＣＤ、８個環状に結合したものはγ-ＣＤと呼ばれている。本発明におけるＣＤは、効果の点からα−ＣＤまたはβ−ＣＤを用いることが好ましい。各ＣＤの好ましい含有量は、粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１０w/v％であり、さらに好ましくは０．５w/v％〜５w/v％である。なお、上記含有量内であれば、２種のＣＤを組み合わせて使用することもできる。
【００１５】
本発明の粘膜適用液剤のｐＨの範囲は、５．８〜７である。ｐＨが５．８未満であると粘膜投与時に刺激が生じるおそれがあり、ｐＨが７を超えると着色防止効果の持続が不十分になるからである。
【００１６】
本発明の粘膜適用液剤の波長４００ｎｍにおける吸光度は０．０３以下である。波長４００ｎｍにおける吸光度が０．０３より大きいと粘膜適用液剤は黄色を帯び、誤って白系の被服につけたときに黄色のシミとなる虞があるからである。波長４００ｎｍのときの吸光度が０．０３以下の場合、粘膜適用液剤は無色澄明であり、そのような懸念はない。
【００１７】
ここで、吸光度は紫外可視分光光度計を用い、精製水でゼロ点補正した後に、波長４００ｎｍにおける吸収を測定する。
【００１８】
本発明の粘膜適用液剤には、ステロイド剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、ビタミン、アミノ酸、ピント調節剤、収斂剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤などの通常配合することができる他の有効成分、添加剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１９】
本発明の粘膜適用液剤の調製は、常法により、精製水にフマル酸ケトチフェン、ポリエチレングリコール４０００、シクロデキストリン及び必要があればその他の成分を混合し、溶解した後、ｐＨの調節を行い、最終的に精製水により容量調整をする製造方法が最も簡便である。
【００２０】
本発明の粘膜適用液剤は、粘膜に投与する外用液剤として、点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤等として使用することができるが、フマル酸ケトチフェンを有効成分とするため、点眼剤又は点鼻剤として提供するのが一般的である。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】
実施例１
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４０００  １g、β−シクロデキストリン１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２３】
実施例２
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４０００  １g、α−シクロデキストリン２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２４】
実施例３
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０６９g、ポリエチレングリコール４０００  ０．５g、β−シクロデキストリン１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．１に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２５】
実施例４
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０６９g、ポリエチレングリコール４０００  ２g、β−シクロデキストリン１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．８に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２６】
比較例１
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４０００  １gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２７】
比較例２
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを５．９に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２８】
比較例３
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、α−シクロデキストリン２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００２９】
比較例４
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０６９g、ポリエチレングリコール４０００  ０．５gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．１に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３０】
比較例５
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４００  １gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３１】
比較例６
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３２】
比較例７
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、β−シクロデキストリン１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３３】
比較例８
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４００  １g、α−シクロデキストリン２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３４】
比較例９
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４０００  １g、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３５】
比較例１０
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、ポリエチレングリコール４０００  １g、プロピレングリコール（ＰＧ）１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３６】
比較例１１
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０６９g、ポリエチレングリコール４０００  ２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを６．８に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３７】
参考例１
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、塩酸ナファゾリン０．０２５g、塩化ベンザルコニウム０．０１gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを４に調整し、Ｄ−ソルビトール液を適量添加して等張付近になるように調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３８】
参考例２
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、塩酸ナファゾリン０．０５g、塩化ベンゼトニウム０．０２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを４に調整し、グリセリンを適量添加して等張付近になるように調整した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００３９】
参考例３
精製水にフマル酸ケトチフェン０．０７５６g、塩酸テトラヒドロゾリン０．１g、塩化ベンゼトニウム０．０２gを添加し、撹拌して溶解させた。該液にクエン酸及びクエン酸ナトリウムを適量添加してｐＨを４に調整し、グリセリンを適量添加して等張付近になるように調整した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。
【００４０】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１〜１０で調製した液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃で２週間静置後、外観、におい、沈殿の有無、ｐＨ及び波長４００nmにおける吸光度を測定した。結果を表１−１〜１−３に示した。なお、着色度合いは、強い方から微黄色＞帯黄色で示した。
【００４１】
【表１−１】
0005499499.tif 000002
【００４２】
【表１−２】
0005499499.tif 000003
【００４３】
【表１−３】
0005499499.tif 000004
【００４４】
試験例２
実施例４及び比較例１１で調製した液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃で９日間静置後、試験例１と同様にして、外観、におい、沈殿の有無、ｐＨ及び波長４００nmにおける吸光度を測定した。結果を表２に示した。
【００４５】
【表２】
0005499499.tif 000005
【００４６】
試験例１及び２の結果から、本発明にかかる液剤の波長４００ｎｍにおける吸光度は０．０３より小さい範囲にあり、経時的な着色が抑制されていることがわかった。また、本発明にかかる液剤のｐＨは５．８〜７の範囲にあり、粘膜適用液剤とした場合の刺激性も問題ないレベルにあることが容易に推察される。一方、フマル酸ケトチフェン単独の処方（比較例２及び６）、フマル酸ケトチフェンにＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００又はＣＤを単独で配合した処方（比較例１、３、４、５、７及び１１）、フマル酸ケトチフェンにＰＥＧ４００及びＣＤを配合した処方（比較例８）、並びにフマル酸ケトチフェンにＰＥＧ４０００及びＰＧを配合した処方（比較例１０）では、波長４００ｎｍにおける吸光度が０．０３より大きく、経時的な着色を十分に抑制することができず、また、ＰＥＧ４０００及びＰＶＡを用いた処方（比較例９）では、着色は抑制されたものの、においが発生し、ｐＨの著しい低下が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明により、低刺激で、経時的な着色が抑制された澄明なフマル酸ケトチフェン含有点鼻剤、点眼剤等を提供することができる。