(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ｉ)
【化１】
0005455627.tif 000044
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
【化２】
0005455627.tif 000045
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で水素と反応させることを含み、ここで、
ｉ)該遷移金属触媒が二量体錯体形態のルテニウムを含み、キラルリガンドが
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M002-1)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)、
(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)、または
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Josiphos SL-J002-1)であるか、または
ii)該遷移金属触媒が二量体錯体形態のロジウムを含み、キラルリガンドが
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Josiphos SL-J003-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(＝Josiphos SL-J009-1)、
(Ｓ)−１−[(Ｓ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−３,５−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン(＝Walphos SL-W001-2)、
(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Walphos SL-W003-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(＝Walphos SL-W008-1)または
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−７,７'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−３,３',４,４'−テトラヒドロ−８,８'−ビ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン(＝Solphos SL-A001-1)であり、
反応を均一系触媒作用として行う、方法。
【請求項２】
遷移金属触媒がジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体(＝[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２)を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
遷移金属触媒がビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(＝Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４)を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
キラル配位子が(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(＝Walphos SL-W008-1)である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キラル配位子が(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)、(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)または(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Josiphos SL-J002-1)から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
キラル配位子が(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
キラル配位子が(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式(ii)の化合物またはその塩対“活性触媒”のモル比(Ｓ／Ｃ)が１００以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式(ii)の化合物またはその塩対“活性触媒”のモル比(Ｓ／Ｃ)が１０００〜３００００である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
水素が５バール〜２５バールの範囲の圧である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１'が、独立して水素または、Ｃ６−１０アリールで一、二または三置換されているＣ１−６アルキルから成る群から選択されるアミン保護基であり、ここで、該アリール環が非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３；Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、クミル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル、アリル、シンナミル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイルオキシメチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシカルボニル(Ｔｒｏｃ)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａｄｏｃ)、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、シリル、スルホニル、スルフェニル、スクシンイミジル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式(ii−ａ)
【化３】
0005455627.tif 000046
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を反応させる、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式(ｉ−ａ)：
【化４】
0005455627.tif 000047
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を製造する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式(ｉ−ｂ)：
【化５】
0005455627.tif 000048
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を製造する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)
【化６】
0005455627.tif 000049
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は請求項１４に定義したとおりである。〕
の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、そして、ここで式(ｉ−ａ)の化合物対式(ｉ−ｂ)の化合物のジアステレオ異性体比が少なくとも８８：１２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)
【化７】
0005455627.tif 000050
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は請求項１４に定義したとおりである。〕
の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、そして、ここで式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩のジアステレオ異性体比が少なくとも６５：３５である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を結晶化の手段により組成物から分離する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
酢酸イソプロピルおよびヘプタンを溶媒として使用する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式(ii−ｂ)：
【化８】
0005455627.tif 000051
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を反応させる、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
式(ｉ−ｃ)：
【化９】
0005455627.tif 000052
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を製造する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式(ｉ−ｄ)：
【化１０】
0005455627.tif 000053
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、シリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキルである。〕
の化合物またはその塩を製造する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物
【化１１】
0005455627.tif 000054
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は請求項２１で定義したとおりである。〕
またはその塩を含む組成物が製造され、そしてここで、式(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩のジアステレオ異性体比が少なくとも８８：１２である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
得られた式(ｉ)の化合物またはその塩をさらに反応させて中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤であるＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸もしくはその塩または中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤プロドラッグであるＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を得る方法であり、ここで、反応が次のスキーム：
【化１２】
0005455627.tif 000055
に従い、Ｒ１がＢＯＣであり、Ｒ１'が水素であり、Ｒ２がＣＯＯＨである式(ｉ−ａ)の化合物から出発する、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
次の付加的工程をさらに行う、請求項２５に記載の方法：
【化１３】
0005455627.tif 000056
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(ｉ)
【化１】
0005455627.tif 000002
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
【化２】
0005455627.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩と水素を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で反応させることを含み、ここで、該遷移金属が周期表の第７族、第８族または第９族から選択される、方法を提供する。
【０００２】
さらに、本発明は該方法により得ることができる生成物およびＮＥＰ阻害剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造における遷移金属触媒の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
心房性ナトリウム利尿因子(ＡＮＦ)とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)は、哺乳動物において利尿性、ナトリウム利尿性および血管弛緩性機能を有する。天然ＡＮＦペプチドは、特に、例えばエンケファリンの代謝性不活性化も担う酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP, EC 3.4.24.11)に相当すると認識されている酵素による分解により、代謝的に不活性となる。
【０００４】
当分野では、ビアリール置換ホスホン酸誘導体が、哺乳動物における中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤として、例えばＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用であり、従って、活性の低い代謝物へのそれらの分解を阻害することにより、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿性、ナトリウム利尿性および血管拡張剤特性を延長および増強することが知られている。ＮＥＰ阻害剤は、それ故に、特に中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11)の阻害に応答する状態および障害、特に心血管障害、例えば高血圧、浮腫および塩貯留を含む腎機能不全、肺浮腫および鬱血性心不全の処置に有用である。
【０００５】
ＮＥＰ阻害剤の製造方法は既知である。これらの方法は、通常、炭素上のパラジウム触媒を用いる水素化工程を含む：
ＵＳ５２１７９９６は、哺乳動物における中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用な、ビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体を記載する。ＵＳ５２１７９９６は、好ましい態様としてＮ−(３−カルボキシル−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−(ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステルを記載する。該化合物の製造において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−(４Ｒ)−(ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル１(ii−ａ)(４.２ｇ)を、パラジウム／炭の存在下で水素化して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−(４Ｓ)−(ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルをジアステレオマー１(ｉ−ａ)：１(ｉ−ｂ)の８０：２０混合物として得る。
【化３】
0005455627.tif 000004
【０００６】
ＵＳ５２５０５２２は、ＮＥＰ阻害活性を示すホスホノメチル−ビアリール置換アミノ酸誘導体を記載する。好ましい態様は、(Ｓ)−５−(ビフェニル−４−イル)−４−[(ジメチルホスホノメチル)−アミノ]−２−ペンテン酸エチルエステルである。該ＮＥＰ阻害剤の製造の中間工程において、(Ｓ)−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ビフェニル−４−イル)−ペンテン酸エチルエステルを、炭素上のパラジウム触媒で水素化して、(Ｓ)−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ビフェニル−４−イル)−ペンタン酸エチルエステルを得る。
【０００７】
数種のジカルボン酸ジペプチド中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤が、G.M. Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, “Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors”に記載されている。該阻害剤の製造において、パラジウム触媒水素化が行われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの製造の方法における別の水素化工程を提供するのが本発明の目的であり、特にＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造における中間体として使用できる、式(ｉ)の化合物またはその塩の製造のための別の方法を提供することが本発明の目的であった。
不均一系の担体の使用を避けることができることも本発明の目的であった。
【０００９】
好ましくは８８：１２を超える高いジアステレオマー比を有する、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２が上記で定義の通りである式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩の製造方法を提供することもさらなる目的であった。
【化４】
0005455627.tif 000005
【００１０】
式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩の、式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩に対する高い；好ましくは８８：１２より高い；より好ましくは９０：１０より高いジアステレオマー比を得るための方法を提供することもなおさらに目的であった。式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を完全に無くすことができ、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を純粋な形態で提供できる方法を提供することも目的であった。
【００１１】
式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩の、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩に対する８８：１２より高い、好ましくは９０：１０より高いジアステレオマー比を得るための方法を提供することがなおさらなる目的であった。式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を完全に無くすことができ、式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を純粋な形態で提供できる方法を提供することも目的であった。
【００１２】
高い、好ましくは８８：１２を超えるジアステレオマー比を有する、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２が上記で定義の通りである式(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩の製造方法を提供することもなおさらなる目的であった。
【化５】
0005455627.tif 000006
【００１３】
式(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩の式(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩に対する、高い、好ましくは９０：１０より高いジアステレオマー比を得るための方法を提供することもさらなる目的であった。式(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩を完全に無くすことができ、式(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩を純粋な形態で提供できる方法を提供することも目的であった。
【００１４】
ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を有するＮＥＰ阻害剤を製造するための方法における水素化工程を提供することも他の目的であり、ここで、該水素化工程は、好ましくは高収率を有し、好ましくは高純度の生成物、好ましくは８８：１２より高いジアステレオマー比の生成物に至る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、ＮＥＰ阻害剤、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造中の水素化工程において、特異的触媒および特異的キラル配位子を使用することにより達成できる。好ましくは、特異的触媒および特異的キラル配位子を、式(ii)の化合物またはその塩の水素化反応、特に式(ii−ａ)
【化６】
0005455627.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩の水素化反応において使用する。
【００１６】
さらなる態様において、特異的触媒および特異的キラル配位子を、式(ii−ｂ)
【化７】
0005455627.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩の水素化反応において使用する。
【００１７】
それ故、本発明の主題は、式(ｉ)
【化８】
0005455627.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
【化９】
0005455627.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩と水素を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で反応させることを含み、ここで、該遷移金属が周期表の第７族、第８族または第９族から選択される、方法を提供する。
【００１８】
式(ｉ)および(ii)において、記号
【化１０】
0005455627.tif 000011
は共有結合を意味し、ここで、本結合の立体化学は、このようなキラル中心の(Ｓ)配置としてまたは(Ｒ)配置として決定される。
【００１９】
その結果、式(ii)の化合物またはその塩はキラル化合物であり、式(ii−ａ)の化合物またはその塩、または式(ii−ｂ)の化合物またはその塩と呼ぶ。
従って、式(ｉ)の化合物またはその塩はキラル化合物であり、式(ｉ−ａ)、(ｉ−ｂ)、(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩と呼ぶ。
【００２０】
本発明は、式(ii)の化合物を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下水素でジアステレオ選択的に水素化する方法に関する。式(ii)の出発物質はキラルであり、それ故、基質および配位子両方のキラリティーが、“重複ジアステレオ分化(double diastereodifferentiation)”、(“マッチ”および“ミスマッチ”重複不斉誘導)と呼ばれる現象においてジアステレオ(diasteo)選択性に影響する。
【００２１】
何らかの他のキラル要素の不存在下での式(ii)のキラル化合物の水素化において観察される面選択性の程度は、基質コントロールの程度である。
【００２２】
基質の面選択性が配位子の面選択性とマッチするならば(“マッチ”重複不斉誘導)、遷移金属触媒およびキラル配位子存在下での水素による水素化のジアステレオ選択性は増加することが期待される。しかし、基質の面選択性が配位子の面選択性とマッチしないならば(“ミスマッチ”重複不斉誘導)、高ジアステレオ選択性は期待されない。
【００２３】
本発明の方法を用いることにより、式(ii)の化合物の水素化が、基質コントロールの程度とは無関係に、高ジアステレオ選択性で達成できることが、本発明により発見された。それ故、基質コントロールの程度が高くても(例えば８０対２０までのジアステレオマー比)、本発明の方法は、任意の可能なジアステレオマー生成物を高ジアステレオ選択性で得る手段を提供する。それ故、有利に、本発明は、式(ii)の出発化合物の立体化学とは無関係に、式(ii)の化合物の立体制御された水素化を可能にする。ここに記載の方法は、それ故、高ジアステレオマー過剰で、(ｉ−ａ)、(ｉ−ｂ)、(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の何れかを提供できる。従って、本発明の方法を用いることにより、式(ii−ａ)の化合物の水素化は、(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の両方を、高ジアステレオマー過剰で導くことができる。同様に、式(ii−ｂ)の化合物の水素化は、(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の両方を、高ジアステレオマー過剰で導くことができる。
【００２４】
式(ｉ)の化合物は、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸骨格を有する。Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸のような、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸骨格を有する既知ＮＥＰ阻害剤が存在する。それ故、本発明は、ＮＥＰ阻害剤の製造に向けた、新規不斉アプローチを提供する。より重要なことに、このアプローチは高立体選択性で進行する。
【００２５】
式(ｉ)および(ii)において、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基である。
Ｒ１がアミン保護基であるのが好ましい。Ｒ１'が水素であるのがさらに好ましい。これは、好ましい態様において、Ｒ１が以下に記載する好ましいアミン保護基の一つであり、そしてＲ１'が水素であることを意味する。あるいは、Ｒ１およびＲ１'は、一体となって環状構造を形成できる(そしてそれ故二官能性環状アミン保護基を形成する)。
【００２６】
用語“アミン保護基”は、可逆性にアミノ官能基を保護できる全ての基を含む。適当なアミン保護基は、ペプチド化学において慣習的に使用されており、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Fourth edition, Wiley, New York 2007、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981および“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考書に記載されている。
【００２７】
好ましい保護基は、例えば、フェニルで一、二または三置換されたＣ１−Ｃ２−アルキル、例えばベンジル、(または)ベンズヒドリルまたはトリチルを含み、ここで、該フェニル環は、非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル；およびアリルまたはシンナミルから成る群から選択される残基で置換されている。とりわけ好ましいのは、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイル−オキシ−メチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシカルボニル(Ｔｒｏｃ)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａｄｏｃ)であるが、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリル、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、例えばalloc(アリルオキシカルボニル)であってもよい。本保護基はまたシリル、例えばトリアルキル(alkly)シリル、とりわけトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル(sily)エトキシメチル(ＳＥＭ)であってもよく、そしてまたスルホニル、例えばメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルスルホニル、またはスルフェニル、例えばベンゼンスルフェニルであってもよい。
【００２８】
Ｒ１および／またはＲ１'はまた、スクシンイミジル基またはアセタール基でもあり得る。
Ｒ１および／またはＲ１'の例は、さらに、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルを含む。好ましい態様において、Ｒ１はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、例えばベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である。
【００２９】
特に好ましい態様において、Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である。Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)であり、そしてＲ１'が水素であるのがより好ましい。
他の特に好ましい態様において、Ｒ１および／またはＲ１'は、独立して水素であるか、またはベンジル基、スクシンイミジル(succinimdyl)基、アセタール基、シリル基またはオキシカルボニル基から選択される。
【００３０】
さらに別の特に好ましい態様において、Ｒ１および／またはＲ１'は、独立して水素であるか、またはＣ６−１０アリールで一、二または三置換されたＣ１−６アルキルから成る群から選択されるアミン保護基であり、ここで、該アリール環は、非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３；Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、クミル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル、アリル、シンナミル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイルオキシメチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシカルボニル(Ｔｒｏｃ)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａｄｏｃ)、Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル、シリル、スルホニル、スルフェニル、スクシンイミジル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている。
【００３１】
式(ｉ)および(ii)において、用語“エステル基”は、当分野で既知の全てのカルボキシル基のエステルを含む；例えば基−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は：Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、例えばベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、シリル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、シンナミル、アリル、Ｃ１−６アルキル(これはハロゲン、シリル、シアノまたはＣ１−６アリールで一、二または三置換されており、ここで、該アリール環は非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個、２個または３個の残基で置換されている)；または９−フルオレニルで置換されたＣ１−２アルキル置換である。
【００３２】
好ましい態様において、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル残基である。特に、Ｒ３はエチル基である。
特に好ましい態様においてＲ２はＣＯＯＨである。
【００３３】
さらに、好ましい態様においてＲ１はｔ−ブトキシカルボニルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルである。両方の好ましい態様において、Ｒ１'は好ましくは水素である。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２についての上記の定義は、また式(ｉ−ａ)、(ｉ−ｂ)、(ｉ−ｃ)、(ｉ−ｄ)、(ii−ａ)および(ii−ｂ)に適用される。
【００３５】
式(ii)の化合物またはその塩と水素の反応は、遷移金属触媒の存在下で行い、ここで、該遷移金属が周期表の第７族、第８族または第９族から選択される。それ故、本遷移金属触媒は、例えば、マンガン(Ｍｎ)、レニウム(Ｒｅ)、鉄(Ｆｅ)、ルテニウム(Ｒｕ)、オスミウム(Ｏｓ)、コバルト(Ｃｏ)、ロジウム(Ｒｈ)および／またはイリジウム(Ｉｒ)を含む。
【００３６】
好ましい態様において、本遷移金属触媒はロジウム、イリジウムまたはルテニウムを含む。より好ましい態様において、本遷移金属触媒はロジウムまたはルテニウムを含む。特定の好ましい態様において、本遷移金属触媒はルテニウムを含む。
【００３７】
一般に、本遷移金属触媒は、上記の金属原子の１個以上および適当な配位子を含む、有機金属錯体である。
【００３８】
本有機金属錯体に適当な配位子は、一般にσ−ドナー配位子、σ−ドナー／π−アクセプター配位子またはσ,π−ドナー／π−アクセプター配位子である。適当な配位子の種類は、とりわけ、一酸化炭素、ハライド、ホスフィン、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの混合物である。
【００３９】
本有機金属錯体のための好ましい配位子は：ノルボルナジエン(ｎｂｄ)、シクロオクタジエン(ｃｏｄ)、シメン、特にｐ−シメン、およびアイオダイドである。
【００４０】
本錯体は、一遷移金属を含み得る。好ましい態様において、本錯体は２個以上の遷移金属を含んでよく、所望により金属−金属結合を含む。好ましい態様において、２個の金属原子が２個のハライドを介して架橋している。
【００４１】
好ましい遷移金属触媒の例は、[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２、[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]および[Ｉｒ(ｃｏｄ)２Ｃｌ]２である。より好ましいのは、[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２および[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]である。
【００４２】
特に好ましい遷移金属触媒は[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]{＝ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}である。
【００４３】
他の特に好ましい遷移金属触媒は、[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２(＝ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体)：
【化１１】
0005455627.tif 000012
である。
【００４４】
一般に、用語“キラル配位子”は、有機金属錯体を構築するのに適当であり、キラル中心を含む全ての配位子を含む。
好ましい態様において、キラル配位子はキラルホスフィンを含む。
【００４５】
キラル配位子がキラルフェロセンを含むのがさらに好ましい。キラル配位子が、フェロセンのＣｐ−配位子がキラル基で置換されているフェロセン構造を含むのもまた好ましい。
【００４６】
好ましい態様において、本キラル配位子はJosiphos配位子、Walphos配位子、Taniaphos配位子、Solphos配位子、Mandyphos配位子、Butiphane配位子またはこれらの混合物から選択される。Josiphos配位子、Walphos配位子、Taniaphos配位子およびMandyphos配位子は、以下の式のものである：
Josiphos
【化１２】
0005455627.tif 000013
Walphos
【化１３】
0005455627.tif 000014
Taniaphos
【化１４】
0005455627.tif 000015
Solphos
【化１５】
0005455627.tif 000016
Mandyphos
【化１６】
0005455627.tif 000017
〔式中、ＲおよびＲ'は、ＷＯ２００６／００３１９６、ＥＰ−Ｂ１−６１２７５８、ＷＯ２００６／０１７０４５、ＷＯ２００６／１１７３６９および特にここの実施例に示す通りである。〕。
【００４７】
適当なキラル配位子の例は、以下の通りである：
Mandyphos構造を有するキラル配位子：
SL-M001-1：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(別名(Ｒ)−(Ｓ)−ＮＭｅ２−ＰＰｈ２−Mandyphos)
【化１７】
0005455627.tif 000018
【００４８】
SL-M004-1：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(別名(Ｒ)−(Ｓ)−ＮＭｅ２−Ｐ(３,５−Ｍｅ−４−ＭｅＯＰｈ)２−Mandyphos)
【化１８】
0005455627.tif 000019
【００４９】
SL-M004-2：
(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(別名(Ｓ)−(Ｒ)−ＮＭｅ２−Ｐ(３,５−Ｍｅ−４−ＭｅＯＰｈ)２−Mandyphos)
【化１９】
0005455627.tif 000020
【００５０】
Josiphos構造を有するキラル配位子：
【化２０】
0005455627.tif 000021
【化２１】
0005455627.tif 000022
【００５１】
Walphos構造を有するキラル配位子：
【化２２】
0005455627.tif 000023
【００５２】
さらなる適当なキラル配位子の例は、以下である：
【化２３】
0005455627.tif 000024
【化２４】
0005455627.tif 000025
【００５３】
配位子(S)-C4-TunaPhosの製造はJ. Org. Chem., 2000, 65, 6223(実施例４)に記載されている。配位子(Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰはAldrichのような商業的供給源から購入できる。他の全ての上記配位子(Mandyphos、Josiphos、Walphos、Solphosなど)は、Solvias AG(Basel, Switzerland)から市販されている。
【００５４】
好ましいキラル配位子は：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)、
(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(＝SL-M002-1)、
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−７,７'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−３,３',４,４'−テトラヒドロ−８,８'−ビ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン(＝Solphos SL-A001-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝SL-J003-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(＝SL-J009-1)、
(Ｓ)−１−[(Ｓ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−３,５−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン(＝SL-W001-2)、
(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝SL-W003-1)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Josiphos SL-J002-1)および／または
(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(＝Walphos SL-W008-1)
である。
【００５５】
より好ましいキラル配位子は：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)、
(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)、
(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(＝Josiphos SL-J002-1)および／または
(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(＝Walphos SL-W008-1)
である。
【００５６】
よりさらに好ましいキラル配位子は：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)、
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)および／または
(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)
である。
【００５７】
最も好ましいキラル配位子は：
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(＝Mandyphos SL-M001-1)および／または
(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)である。
【００５８】
キラル配位子としてとりわけ好ましいのは、(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)である。
【００５９】
一つの態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ロジウム触媒とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；より好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；さらに好ましくはロジウム触媒とMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1またはSolphos SL-A001-1；なおさらに好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1またはSolphos SL-A001-1である。
【００６０】
他の態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ロジウム触媒とWalphos SL-W008-1；さらに好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とWalphos SL-W008-1。遷移金属触媒とキラル配位子のこれらの組合せを使用するとき、式(ii−ａ)の化合物またはその塩を反応させることにより、(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)のモル比が少なくとも８８：１２である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。
【００６１】
他の態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ロジウム触媒およびMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1またはSolphos SL-A001-1；さらに好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４およびMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1またはSolphos SL-A001-1。遷移金属触媒とキラル配位子のこれらの組合せを使用するとき、式(ii−ａ)の化合物またはその塩を反応させることにより、(ｉ−ｂ)対(ｉ−ａ)のモル比が少なくとも６５：３５、より好ましくは少なくとも７３：２７である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。
【００６２】
他の態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ロジウム触媒とMandyphosまたはWalphos配位子；より好ましくは[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]とMandyphosまたはWalphos配位子ならびにロジウム触媒とSL-M004-2またはSL-W008-1；最も好ましくは[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]およびSL-M004-2または[Ｒｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４]とSL-W008-1。
【００６３】
さらなる態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子；より好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphosまたはJosiphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2またはSL-J002-1；さらに好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2またはSL-J002-1。
【００６４】
他の態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ルテニウム触媒およびMandyphos SL-M004-2またはSL-M002-1；好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphos SL-M004-2またはSL-M002-1。遷移金属触媒とキラル配位子のこれらの組合せを使用するとき、式(ii−ａ)の化合物またはその塩を反応させることにより、(ｉ−ｂ)対(ｉ−ａ)のモル比が少なくとも６５：３５、より好ましくは少なくとも７３：２７、最も好ましくは少なくとも９４：６である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。
【００６５】
さらに別の好ましい態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の組合せは：ルテニウム触媒とMandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1またはJosiphos SL-J002-1；好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1またはJosiphos SL-J002-1である。遷移金属触媒とキラル配位子のこれらの組合せを使用するとき、式(ii−ａ)の化合物またはその塩を反応させることにより、(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)のモル比が少なくとも８８：１２、より好ましくは少なくとも９８：２である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。
【００６６】
なお別の好ましい態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の組合せは：ルテニウム触媒とMandyphos SL-M004-1；好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphos SL-M004-1である。遷移金属触媒とキラル配位子のこれらの組合せを使用するとき、式(ii−ｂ)の化合物またはその塩を反応させることにより、(ｉ−ｃ)対(ｉ−ｄ)のモル比が少なくとも８８：１２、より好ましくは少なくとも９２：８である式(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。
【００６７】
なおさらなる態様において、遷移金属触媒とキラル配位子の以下の組合せが好ましい：ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子；より好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphosまたはJosiphos配位子ならびにルテニウム触媒とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1；最も好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1。
【００６８】
特に、[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphos SL-M004-1の組合せが好ましい。
【００６９】
本発明の方法の反応条件は、好ましくは、本反応が均一系触媒作用として実施されるように選択する。一般に、用語“均一系触媒作用”は、触媒が反応体と同じ相(例えば固体、液体およびガス)にある触媒反応を言う。
【００７０】
本発明の方法は、好ましくは不均一系触媒作用としては行わない。一般に、用語“不均一系触媒作用”は、触媒が反応体と異なる相にある触媒反応を言う。不均一系触媒作用は、通常、化学反応を行うための表面を提供する。
【００７１】
本発明において、一般に当分野で既知の溶媒を使用できる。好ましくは、遷移金属触媒およびキラル配位子を溶解できる溶媒を使用する。好ましくは、極性溶媒、例えば一価アルコールを使用する。より好ましくは、溶媒はメタノールまたはエタノールである。より好ましくは、エタノールを使用する。用いる溶媒の量は、反応体の濃度が１〜３０％ｗ／ｖ(重量／体積)、好ましくは３〜２５％ｗ／ｖ、さらに１０〜２５％ｗ／ｖ、最も好ましくは２０〜２５％ｗ／ｖの範囲であるようなものでよい。
【００７２】
好ましい態様において、水素化を、０℃〜８０℃、好ましくは室温〜８０℃、より好ましくは室温〜６０℃、さらに好ましくは室温〜４５℃、最も好ましくは室温〜３５℃の温度で行う。
【００７３】
水素化は、通常、０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃の温度で行う。
【００７４】
適用される水素圧は、通常５バール〜３０バール、好ましくは１０バール〜２５バール、より好ましくは１２バール〜２０バールの範囲である。反応時間は、通常１時間〜２５時間、より好ましくは６時間〜２４時間、さらに好ましくは５時間〜２０時間の範囲である。最も好ましくは、反応時間は、通常１時間〜２５時間、好ましくは５時間〜２０時間の範囲である。
【００７５】
好ましい態様において、水素圧は５バール〜２５バール、好ましくは５バール〜２０バール、より好ましくは１０バール〜２０バール、さらに好ましくは１５〜２０バールであり、最も好ましくは水素圧は２０バールである。
【００７６】
典型的に本方法において用いる基質(ii)に対する遷移金属触媒の量は、０.００１〜５％mol、好ましくは０.００１〜１％mol、より好ましくは０.００３〜０.３％mol、さらに好ましくは０.００５〜０.１％mol、最も好ましくは０.０１〜０.０５％molの範囲であり得る。
【００７７】
通常、本発明の方法において、基質対触媒比(＝Ｓ／Ｃ比)は１００以上、好ましくは５００以上、より好ましくは１０００以上である。好ましい態様においてＳ／Ｃ比の上限は２５０００、より好ましくは３００００である。
【００７８】
本発明において用語“基質対触媒比”は、式(ii)の出発化合物またはその塩対“活性触媒”(遷移金属触媒とキラル配位子の混合により形成)のモル比を意味する。
【００７９】
通常、活性触媒は、０.９〜１.２、好ましくは１.０〜１.１、より好ましくは１.０〜１.０５モルのキラル配位子と、遷移金属触媒に包含された１.０モルの遷移金属原子の混合により形成する。例えば、二量体遷移金属触媒を用いるならば、“活性触媒”を形成させるために、好ましくは２モルのキラル配位子を１モルの遷移金属触媒と混合する。
【００８０】
キラル配位子は、典型的に、反応に使用するのと同じ溶媒で製造した溶液で、反応混合物に添加する。
【００８１】
本発明の方法において、好ましくは光学活性形態の式(ii)の化合物またはその塩を反応させる。これは、本発明の方法において、式(ii−ａ)
【化２５】
0005455627.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩、または式(ii−ｂ)
【化２６】
0005455627.tif 000027
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を出発化合物として使用できることを意味する。
【００８２】
好ましくは、化合物(ii−ａ)、またはその塩を出発化合物として使用する。式中、Ｒ１がＢＯＣであり、Ｒ１'は水素であり、そしてＲ２がＣＯＯＥｔである出発化合物(ii)、またはその塩の合成は当分野で既知である。
【００８３】
Ｒ１がＢＯＣであり、Ｒ１'が水素であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである出発化合物(ii−ａ)、またはその塩の可能な合成の例を、以下の反応スキームに示す：
【化２７】
0005455627.tif 000028
【００８４】
化合物(ii−ａ)、またはその塩を出発化合物として使用するならば、式(ｉ−ａ)
【化２８】
0005455627.tif 000029
の化合物、および式(ｉ−ｂ)
【化２９】
0005455627.tif 000030
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を得ることができる。
【００８５】
化合物(ii−ｂ)、またはその塩を出発化合物として使用するならば、式(ｉ−ｃ)
【化３０】
0005455627.tif 000031
の化合物、および式(ｉ−ｄ)
【化３１】
0005455627.tif 000032
〔式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を得ることができる。
【００８６】
各々式(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)の化合物および式(ｉ−ｃ)対(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩の比は、通常選択した反応条件、例えば遷移金属触媒、キラル配位子、Ｓ／Ｃ比および／または溶媒による。
【００８７】
好ましくは、本発明の方法において、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を製造する。
【００８８】
本発明の方法の一つの好ましい態様において、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩のモル比が、少なくとも８８：１２、好ましくは９０：１０、より好ましくは９９対１である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造される。最も好ましくは式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも８８：１２、好ましくは９０：１０〜９９.９：０.１である。好ましい態様において、本発明の方法は、Ｒ１およびＲ１'が、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を提供する。
【００８９】
結果として、本発明のさらなる対象は、モル比(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)が少なくとも８８：１２、好ましくは９０：１０、より好ましくは９９：１である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物である。最も好ましくは本組成物は、モル比(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)が少なくとも８８：１２、好ましくは９０：１０〜９９.９：０.１である式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む。好ましい態様において、本組成物は、Ｒ１およびＲ１'が、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む。
【００９０】
本発明の方法の一つの好ましい態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも８８：１２、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９９：１であり、
−  遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは：ロジウム触媒とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；より好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；さらに好ましくはロジウム触媒とWalphos配位子；さらに好ましくはロジウム触媒とWalphos SL-W008-1；最も好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とWalphos SL-W008-1である。
【００９１】
本発明の方法の他の好ましい態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも８８：１２、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９９：１であり、
−  遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは：ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子；より好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphosまたはJosiphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1；さらに好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1、最も好ましくはＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M001-1またはSL-M004-1である。
【００９２】
本発明の方法の一つの態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも６５：３５、より好ましくは少なくとも７３：２７、最も好ましくは少なくとも９４：６である。
【００９３】
本発明の方法の好ましい態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも６５：３５、より好ましくは少なくとも７３：２７、最も好ましくは少なくとも９４：６であり、
−  遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは：ロジウム触媒とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；より好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子；さらに好ましくはロジウムとMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、またはSolphos SL-A001-1；さらに好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、またはSolphos SL-A001-1；最も好ましくはＲｈ(ｎｂｄ)２ＢＦ４とMandyphos SL-M004-1、Walphos SL-W001-2、またはSolphos SL-A001-1である。
【００９４】
本発明の方法の他の好ましい態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも６５：３５、より好ましくは少なくとも７３：２７、最も好ましくは少なくとも９４：６であり、
−  遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは：ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子；より好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphosまたはJosiphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とMandyphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M002-1またはSL-M004-2；なおさらに好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M002-1またはSL-M004-2；最も好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M004-2である。
【００９５】
本発明の方法の一つの態様において、式(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも８８：１２、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９２：８である。
【００９６】
本発明の方法の好ましい態様において、式(ｉ−ｄ)および(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、ここで：
−  式(ｉ−ｃ)の化合物またはその塩対式(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも８８：１２、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９２：８であり、
−  遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは：ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子；より好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とMandyphosまたはJosiphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とMandyphos配位子；さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M004-1；最も好ましくは[ＲｕＩ２(ｐ−シメン)]２とSL-M004-1である。
【００９７】
本発明の方法は、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を結晶化の手段により上記組成物から分離する付加的な所望の工程を含み得る。
【００９８】
結晶化工程の好ましい態様において、式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を含む組成物[好ましくは少なくとも８８：１２の(ｉ−ａ)対(ｉ−ｂ)のモル比を有する]を、適当な極性第一溶媒、例えば一価アルコール、好ましくはエタノールまたはエステル、好ましくは酢酸イソプロピルに溶解する。さらなる態様において、その後適当な低極性第二溶媒を添加してよい。好ましくは、炭化水素、例えばヘプタンを第二溶媒として使用する。それ故、第一および第二溶媒を含む好ましい系は、酢酸イソプロピル／ヘプタンである。
【００９９】
本結晶化工程は、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を結晶形態で生じる。それ故、本発明の対象は、結晶形態の式(ｉ−ａ)化合物またはその塩である。加えて、また結晶形態の式(ｉ−ｂ)、(ｉ−ｃ)および(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩は本発明の対象である。
【０１００】
好ましい態様において、本発明の結晶化生成物は、単斜晶系結晶系を含む。さらに好ましくは、本発明の結晶化生成物は、空間群Ｐ２１を含む。好ましい態様において、本発明の結晶化生成物は、１００Ｋの温度で測定して、以下の単位格子寸法を有する：
ａ＝６−７Å、好ましくは６.８−６.９Å      α＝９０°
ｂ＝１４−１５Å、好ましくは１４.３−１４.５Å      β＝１０５−１０６°、好ましくは１０５.４−１０５.５°
ｃ＝１１−１２Å、好ましくは１１.３−１１.５Å      γ＝９０°。
【０１０１】
一般に、本発明の方法について上記のものと同じ好ましい態様を、本発明の全ての化合物および組成物に適用する。これは、特に本発明の方法の式(ｉ)および(ii)の残基Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２に適用される。
【０１０２】
それ故、Ｒ２がＣＯＯＨまたはＲＣＯＯＥｔである、特にＲ２がＣＯＯＨである結晶形態の式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩が好ましい。さらに、Ｒ１が、好ましくはＢＯＣであり、そしてＲ１'が好ましくは水素である。
【０１０３】
さらに、本発明の対象は、式(ｉ−ａ)
【化３２】
0005455627.tif 000033
〔式中、Ｒ１およびＲ１'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２はカルボキシル基またはエステル基である。ただしＲ１がＢＯＣであり、そしてＲ１'が水素であるならば、Ｒ２はＣＯＯＥｔではない。〕
の化合物またはその塩である。好ましくは、Ｒ２がＣＯＯＨである。
【０１０４】
加えて、本発明の対象は、Ｒ１およびＲ１'が、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてＲ２がカルボキシル基またはエステル基である式(ｉ−ｂ)、(ｉ−ｃ)および／または(ｉ−ｄ)の化合物またはその塩である。好ましくは、Ｒ２がＣＯＯＨまたはＣＯＯＥｔであり；より好ましくはＲ２がＣＯＯＨである。
【０１０５】
本発明の方法の生成物は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成において使用でき、特にそれらは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤の合成に使用できる。
【０１０６】
用語“ＮＥＰ阻害剤”は、酵素中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ、EC 3.4.24.11)の活性を阻害する化合物を言う。
【０１０７】
用語“プロドラッグ”は、不活性(または低活性)形態で投与する薬理学的物質を言う。投与されたら、該プロドラッグは、体内でインビボで活性化合物へと代謝される。
【０１０８】
それ故、本発明の方法の態様は、式(ｉ)の化合物またはその塩をさらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを得る、１個以上の付加的工程を含む。
【０１０９】
本発明において、用語“ＮＥＰ阻害剤”または“ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ”は、それ自体、またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩に関する。例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウム塩である。カルシウム塩が好ましい。
【０１１０】
好ましくは式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩を、さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを得る。特に好ましいのは、Ｒ１がＢＯＣであり、Ｒ１'が水素であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩である。
【０１１１】
好ましい態様において、式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩をさらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU 377として当分野で既知)またはその塩を得る。
【化３３】
0005455627.tif 000034
【０１１２】
一般に、本発明は、Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステルの全ての薬学的に許容される塩を含み、ここで、カルシウム塩が好ましい。
【０１１３】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステルを、所望によりさらに反応させて、活性ＮＥＰ阻害剤Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸を得てよい。
【０１１４】
本発明の好ましい態様において、Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−(２Ｒ)−メチルブタン酸エチルエステルの合成は式(ｉ−ａ)の化合物またはその塩から出発し、好ましくは、本合成は、Ｒ１が好ましくはＢＯＣであり、Ｒ１'が好ましくは水素であり、そしてＲ２が好ましくはＣＯＯＨである式(ｉ−ａ)の化合物から出発する。好ましくは、該反応は以下の工程：
【化３４】
0005455627.tif 000035
および所望により以下の付加的工程：
【化３５】
0005455627.tif 000036
を含む。
【０１１５】
上記の通り、本発明の方法は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成に使用できる。それ故、本発明のさらなる対象は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤の合成における、遷移金属触媒およびキラル配位子の使用であって、ここで、該遷移金属が周期表の第７族、第８族または第９族から選択される。
【０１１６】
一般に、本発明の方法について上記のものと同じ好ましい態様を、本発明の使用に適用する。これは、特に好ましい遷移金属触媒、キラル配位子およびそれらの組合せに関する開示に適用される。
【０１１７】
好ましくは、遷移金属触媒およびキラル配位子を、ＮＥＰ阻害剤、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における水素化工程において使用する。好ましい態様において、本水素化工程は、少なくとも８８：１２、より好ましくは９０：１０〜９９.９：０.１のジアステレオマー比を有する２個のジアステレオマーを生じる。好ましい態様において、本水素化工程は、少なくとも８８：１２、より好ましくは９０：１０〜９９.９：０.１のジアステレオマー比を有する式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の２個のジアステレオマーを生じる。他の好ましい態様において、本水素化工程は、少なくとも８８：１２、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９９：１のジアステレオマー比を有する、Ｒ１およびＲ１'が上記で定義の通りである式(ｉ−ａ)および(ｉ−ｂ)の化合物またはその塩の２個のジアステレオマーを生じる。
【０１１８】
他の好ましい態様において、上記で定義の遷移金属触媒およびキラル配位子を、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の合成に使用する。
【０１１９】
上記および下記で使用する一般的定義は、異なって定義されていない限り、以下の意味を有する：
アルキルは、直鎖状または分枝鎖状(１個所、または望むのであればまたは可能であれば、それ以上)炭素鎖であるラジカルまたはラジカルの一部であり、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０１２０】
用語“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個（７個を含む）、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子の部分を定義し、該分子は分枝鎖(一個所以上)または直鎖状であり、末端または非末端炭素を介して結合している。
アリールは、例えばＣ６−１０アリールであり、好ましくは単または多環式、とりわけ６〜１０個の炭素原子の単環式、二環式または三環式アリール部分である。
【０１２１】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個(より好ましくは３〜１４個の)環原子および窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)−またはＳ−(＝Ｏ)２から独立して選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、単または多環式、好ましくは単、二または三環式、最も好ましくは単環式の、不飽和、部分的飽和、飽和または芳香属の環系であり、そして非置換であるか、または好ましくはシクロアルキルについて上記の置換基から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香環系であるとき、それはヘテロアリールとも呼ぶ。
【０１２２】
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、特にハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメチル、１,１,２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルはトリフルオロメチルである。
【０１２３】
アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシでありまた対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルも含む。Ｃ１−Ｃ４アルコキシが好ましい。
【０１２４】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイルであり、例えば、アセチル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅ]、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル、とりわけアセチルが好ましい。
アセチルは−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ７アルキル、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅである。
【０１２５】
アルコキシアルキルは直鎖でも分枝鎖でもよい。アルコキシ基は、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個のＣ原子を含み、アルキル基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【０１２６】
シリルは、−ＳｉＲＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立してＣ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである）である。
【０１２７】
スルホニルは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(一、二または三)置換)(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(一、二または三)置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル(ここで、１個を超える置換基が存在するとき、これらの置換基は記載のものから独立して選択される)である。とりわけ好ましいのは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、および(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルである。
【０１２８】
スルフェニルは、(非置換または置換)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは(非置換または置換)Ｃ６−１０アリールスルフェニルであり、ここで、１個を超える置換基、例えば１〜４個の置換基が存在するならば、これらの置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。
【０１２９】
アルケニルは、二重結合を含み、好ましくは２〜１２個のＣ原子を含む、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキルであり、２〜８個のＣ原子がとりわけ好ましい。特に好ましいのは、直鎖Ｃ２−４アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル(octacyl)およびエイコシルの異性体であり、その各々二重結合を含む。とりわけ好ましいのはアリルである。
【０１３０】
塩は、とりわけここに記載の中間体のいずれかの薬学的に許容される塩であるか、または一般に塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由では除外されない。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは、例えば４〜１０のｐＨ範囲の水性溶液中、少なくとも部分的に解離した形態で存在でき、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形態で単離できる。
【０１３１】
このような塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩として、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有するここに記載の化合物または全ての中間体と形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン三、ホスホン三、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０１３２】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはｔｒｉ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【０１３３】
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、ここに記載の全ての中間体は、分子内塩も形成できる。
【０１３４】
ここに記載の全ての中間体の単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【０１３５】
化合物および中間体の遊離形とその中間体として、例えば、化合物またはその塩の精製または同定に使用できる塩を含むその塩の形の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”への言及は、また、適当であり、好都合であるとき、そして他のことが明らかに記載されていない限り、１個以上のその塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質と１個以上のその塩の混合物にも言及するものであることを理解すべきであり、この各々はまたこれらの１個以上のいずれかの全ての溶媒和物または塩を含むことを意図する。異なる結晶形態が得られる可能性があるならば、また包含する。
【０１３６】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害等について複数表現を使用しているとき、それは、１個(好ましい)または１個以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等を意味することを意図し、単数表現を使用するとき、これは複数を除外することを意図せず、好ましいのは“１個”であることのみを意味する。
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【０１３７】
実施例１：
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸
【化３６】
0005455627.tif 000037
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸エチルエステル(CAS# 149709-59-1)を、水酸化リチウムを使用してエタノール中で加水分解して、(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸を白色固体とし得る。δH (400 MHz;DMSO)1.31 (9H, s, (CH3)3), 1.59 (3H, s, 1-CH3), 2.68 (1H, dd, J 6.8, 13.2, 5-HA), 2.86 (1H, m, 5-HB), 4.44 (1H, m, 4-H), 6.51 (1H, d, J 9.2, 3-H), 7.16 (1H, d, J 8.0, NH), 7.26 (2H, d, J 8.0, Ar-ortho-H(Ph)), 7.31 (1H, t, J 7.6, Ar-(Ph)-para-H), 7.40 (2H, t, J 8.0, Ar-(Ph)-meta-H), 7.54 (2H, d, J 8.0, Ar-meta-H(Ph), 7.60 (2H, d, J 7.6, Ar-(Ph)-ortho-H), 12.26 (1H, s, CO2H);m/z (+ESI)404 ([MNa]+, 17%), 382 ([MH]+, 2), 326 (10), 264 (100), 167 (13)。
【０１３８】
実施例２：
結晶形態の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸[２(ｉ−ａ)]
【化３７】
0005455627.tif 000038
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸[２(ii−ａ)](２００ｇ、５２４.３mmol)の脱気エタノール(９００ml)中の懸濁液に、４０℃で、ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体(０.０５２ｇ、０.０５２４mmol)および(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-1)(０.１１６ｇ、０.１１０mmol)の脱気エタノール(１００ml)溶液を添加する。溶液を真空を使用して脱気し、２０バール水素圧を適用する。混合物を４０℃で６時間撹拌する。次いで、容器を窒素でパージする。エタノール(７００ml)を蒸留により除去する。酢酸イソプロピル(６００ml)を添加する。溶媒(６００ml)を蒸留により除去する。酢酸イソプロピル(６００ml)を添加する。溶媒(６００ml)を蒸留により除去する。酢酸イソプロピル(３００ml)を添加し、溶液を加熱還流する。ヘプタンフラクション(１２００ml)を添加し、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、ヘプタンフラクション−酢酸イソプロピル２：１混合物(３６０ml)で洗浄する。固体を、一晩、５０℃で１−５０mbar真空下で乾燥させて、表題化合物を白色／オフホワイト色固体として得る[比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)９９：１、ＨＰＬＣ分析で決定]。Ｍｐｔ  １４６−１４７℃；δH (500 MHz;DMSO)1.07 (3H, d, J 7.0, 1-CH3), 1.34 (9H, s, (CH3)3), 1.38 (1H, m, 3-HA), 1.77 (1H, m, 3-HB), 2.43 (1H, m, 2-H), 2.70 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.69 (1H, m, 4-H), 6.74 (1H, d, J 9.0, NH), 7.27 (2H, d, J 8.0, Ar-ortho-H(Ph)), 7.36 (1H, t, J 7.0, Ar-(Ph)-para-H), 7.46 (2H, t, J 7.5, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.0, Ar-meta-H(Ph), 7.64 (2H, d, J 7.5, Ar-(Ph)-ortho-H), 12.01 (1H, s, CO2H);δC (500 MHz, DMSO)18.1 (1-CH3), 28.3 [(CH3)3], 35.9 (2-C), 37.9 (3-C), 40.7 (5-C), 50.0 (4-C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3, 126.5, 127.2, 128.9, 129.8 (Ar-CH), 137.7 (Ar-ipso-C(Ph)), 138.3 (Ar-para-C(Ph)), 140.1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155.2 (NCO), 177.2 (CO2H);m/z (+ESI)406 ([MNa]+, 6%), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19)；実測値：[ＭＨ]＋、３８４.２１６９１。Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ４はＭＨ  ３８４.２１６９３を必要とする。
【０１３９】
図１は、ｘ線回折で測定した結晶(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸の構造を示す。結晶は、１００Ｋで測定して、以下の単位格子寸法を有する：
ａ＝６.８７６(２)Å      α＝９０°
ｂ＝１４.３９９(３)Å      β＝１０５.４５８(１０)°
ｃ＝１１.３８３(３)Å      γ＝９０°
【０１４０】
２(ｉ−ａ)製造のための別法(方法１〜５)：
方法１〜５の一般的プロトコール
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸[２(ii−ａ)](３００mg、０.７９mmol)の脱気エタノールまたはメタノール(６ml)中の懸濁液に、室温で、遷移金属触媒(Ｓ／Ｃ比１００)およびキラル配位子(Ｓ／Ｃ比１００；１.０５当量／金属)を、脱気エタノールまたはメタノール(４ml)中で添加する。溶液を、真空を使用して脱気し、１０または１５バール水素圧を２４時間適用する。次いで、溶媒を真空で除去して、対応する生成物を得る。
【０１４１】
方法１：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)−フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィン＝SL-W008-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)８９：１１(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１４２】
方法２：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)−フェロセニル]エチルジ(ビス−(３,５−トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィン＝SL-W008-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１０バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)８９：１１(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１４３】
方法３：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン＝SL-J002-1}；遷移金属触媒{ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)９０：１０(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１４４】
方法４：キラル配位子{(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン＝SL-M004-1}；遷移金属触媒{ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)９９：１(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１４５】
方法５：キラル配位子{(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン＝SL-M001-1}；遷移金属触媒{ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)９８：２(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１４６】
(２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸[２(ｉ−ｂ)]
【化３８】
0005455627.tif 000039
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸[２(ii−ａ)](１０ｇ、２６.１mmol)の脱気エタノール(９０ml)中の懸濁液に、ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体(０.１５６ｇ、０.１６mmol)および(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン(＝Mandyphos  SL-M004-2)(０.３４８ｇ、０.３３mmol)の脱気エタノール(３０ml)中の溶液を５日間の全反応時間にわたり少しずつ添加する。溶液を真空を使用して脱気し、５.５バール水素圧を適用する。混合物を６０℃に加熱し、その温度で５日間撹拌する。次いで、容器を窒素でパージする。溶媒を真空で除去する。得られた固体を酢酸イソプロピル(３４ml)に溶解し、加熱還流する。ヘプタンフラクション(６８ml)を添加し、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、ヘプタン−酢酸イソプロピル２：１混合物(２０ml)で洗浄する。固体を、一晩５０℃で１−５０mbar真空で乾燥させて、表題化合物[比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)６：９４、ＨＰＬＣ分析で決定]を灰色固体として得る。δH (500 MHz;DMSO)1.06 (3H, d, J 7.0, 1-CH3), 1.32 (9H, s, (CH3)3), 1.42 (1H, m, 3-HA), 1.78 (1H, m, 3-HB), 2.39 (1H, m, 2-H), 2.73 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.73 (1H, m, 4-H), 6.75 (1H, d, J 9.5, NH), 7.29 (2H, d, J 8.0, Ar-ortho-H(Ph)), 7.35 (1H, t, J 7.0, Ar-(Ph)-para-H), 7.46 (2H, t, J 7.5, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.0, Ar-meta-H(Ph), 7.64 (2H, d, J 7.5, Ar-(Ph)-ortho-H), 12.01 (1H, s, CO2H);δC (500 MHz, DMSO)16.2 (1-CH3), 28.2 [(CH3)3], 35.7 (2-C), 37.9 (3-C), 40.7 (5-C), 49.2 (4-C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3, 126.5, 127.2, 128.9, 129.7 (Ar-CH), 137.8 (Ar-ipso-C(Ph)), 138.4 (Ar-para-C(Ph)), 140.1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155.3 (NCO), 177.6 (CO2H);m/z (+ESI)406 ([MNa]+, 4%), 384 ([MH]+, 44), 328 (100), 284 (22)；実測値：[ＭＨ]＋、３８４.２１６９６。Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ４はＭＨ  ３８４.２１６９３を必要とする。
【０１４７】
(２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸[２(ｉ−ｂ)](方法２)
【化３９】
0005455627.tif 000040
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸[２(ii−ａ)](２０ｇ、５２mmol)の脱気エタノール(１００ml)中の懸濁液に、ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体(０.２１５ｇ、０.２２mmol)および(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン(＝Mandyphos SL-M004-2)(０.５０ｇ、０.４７mmol)の脱気エタノール(１５ml)溶液を添加する。溶液を真空を使用して脱気し、２０バール水素圧を適用する。混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、容器を窒素でパージする。溶媒を真空で除去する。得られた固体を、一晩５０℃で１−５０mbar真空で乾燥させて、表題化合物を得る[比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)７：９３、ＨＰＬＣ分析で決定]。
【０１４８】
２(ｉ−ｂ)の製造のための別法(方法１'〜８')：
方法１'〜８'の一般的プロトコール
(Ｅ)−(Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸[２(ii−ａ)](３００mg、０.７９mmol)の脱気エタノールまたはメタノール(６ml)中の懸濁液に、室温で、遷移金属触媒(Ｓ／Ｃ比１００)およびキラル配位子(Ｓ／Ｃ比１００；１.０５当量／金属)を、脱気エタノールまたはメタノール(４ml)中で添加する。溶液を真空を使用して脱気し、１５バール水素圧を２４時間適用する。次いで溶媒を真空で除去して、対応する生成物を得る。
【０１４９】
方法１'：キラル配位子{(Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−７,７'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−３,３',４,４'−テトラヒドロ−８,８'−ビ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン＝Solphos SL-A001-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)２６：７４(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５０】
方法２'：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン＝SL-J003-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)３４：６６(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５１】
方法３'：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｓ)−２−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン＝SL-J009-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)３５：６５(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５２】
方法４'：キラル配位子{(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン＝SL-M004-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)２７：７３(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５３】
方法５'：キラル配位子{(Ｓ)−１−[(Ｓ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−３,５−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン＝SL-W001-2}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)２７：７３(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５４】
方法６'：キラル配位子{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン＝SL-W003-1}；遷移金属触媒{ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート}；ＭｅＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)３３：６７(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５５】
方法７'：キラル配位子{(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン＝SL-M002-1}；遷移金属触媒{ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)２５：７５(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５６】
方法８'：キラル配位子{(αＳ,αＳ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｒ,Ｒ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]フェロセン＝SL-M004-2}；遷移金属触媒{ジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体}；ＥｔＯＨ；１５バール；比２(ｉ−ａ)：２(ｉ−ｂ)６：９４(ＨＰＬＣ分析で決定)。
【０１５７】
実施例３
(２Ｓ,４Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸[３(ｉ−ｄ)]
【化４０】
0005455627.tif 000041
(Ｅ)−(Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸３(ii−ｂ)(１０ｇ、２６.２mmol)およびトリエチルアミン(３.６ml、２６.２mmol)の酢酸イソプロピル中の懸濁液に、パラジウム／炭素(１ｇ、１０％負荷)を添加する。次いで、水素雰囲気を５時間適用する。触媒の濾取により、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る{再結晶化により、３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)８０：２０比；３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)９９.９：０.１比；ＨＰＬＣ分析で決定}。
【０１５８】
再結晶化：９４.５ｇの３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)の８０：２０混合物を酢酸イソプロピル(１９０ml)に懸濁し、加熱還流して溶液を得る。ヘプタンフラクション(３７８ml)を添加し、混合物を室温に冷却する。物質を濾過により回収し、１８０ml  ヘプタン／酢酸イソプロピル(２：１)で洗浄して、３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)の９１.７：８.３混合物を得る。この混合物を再び酢酸イソプロピル(２８０ml)に溶解し、加熱還流する。ヘプタンフラクション(５６０ml)を添加し、混合物を室温に冷却する。物質を濾過により回収し、１８０ml  ヘプタン／酢酸イソプロピル(２：１)で洗浄して、３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)の９９.９：０.１混合物を得る。δH (400 MHz;DMSO)1.07 (3H, d, J 7.1, 1-CH3), 1.34 (9H, s, (CH3)3), 1.37 (1H, m, 3-HA), 1.76 (1H, m, 3-HB), 2.43 (1H, m, 2-H), 2.69 (2H, d, J 6.8, 5-H), 3.68 (1H, m, 4-H), 6.72 (1H, d, J 8.8, NH), 7.25 (2H, d, J 8.2, Ar-ortho-H(Ph)), 7.34 (1H, m, Ar-(Ph)-para-H), 7.45 (2H, m, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.2, Ar-meta-H(Ph), 7.64 (2H, d, J 7.9, Ar-(Ph)-ortho-H), 11.97 (1H, s, CO2H);m/z (+ESI)384 ([MH]+, 66%), 328 (100), 284 (12)。
【０１５９】
(２Ｒ,４Ｒ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸[３(ｉ−ｃ)]
【化４１】
0005455627.tif 000042
(Ｅ)−(Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペント−２−エン酸３(ii−ｂ)(１０ｇ、２６.２mmol)の脱気エタノール(８０ml)中の懸濁液に、４０℃でジヨード(ｐ−シメン)ルテニウム(II)二量体(１２５mg)および(αＲ,αＲ)−２,２'−ビス(α−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル)−(Ｓ,Ｓ)−１,１'−ビス[ジ(３,５−ジメチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン]−フェロセン(２９０mg)の脱気エタノール(２０ml)溶液を添加する。溶液を真空を使用して脱気し、５.５バール水素圧を適用する。混合物を４０℃で２４時間撹拌する。次いで、容器を窒素でパージする。溶液を真空で濃縮して、表題化合物を得る{３(ｉ−ｄ)：３(ｉ−ｃ)８：９２比；ＨＰＬＣ分析で決定}。
δH (400 MHz;DMSO)1.04 (3H, d, J 8.0), 1.32 (9H, s), 1.41 (1H, m), 1.76 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.70 (1H, m), 6.69 (1H, d, J 8.0), 7.23 (2H, d, J 8.0), 7.32 (1H, m), 7.43 (2H, t, J 8.0), 7.54 (2H, d, J 8.0), 7.60 (2H, d, J 8.0), 12.01 (1H, s);m/z (-ESI)382 ([M-H]-, 100), 308 (8)。
【０１６０】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、ＢＤＳ−Ｃ  １８、５μm、１２５×４.６mm。移動相Ａ(Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸)；移動相Ｂ(アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸)。勾配：０分(９９％Ａ；１％Ｂ)；１０分(１００％Ｂ)；１２分(１００％Ｂ)。流速：１ml／分。波長：２５４nm。
【表１】
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【図１】
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