(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0005563301.tif 000037
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物から選択された化合物であって、上記式中、
Ｒは、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ21及びＲ22は独立して、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリール、任意に置換されたピリダジニル；任意に置換されたピリミジニル；及び任意に置換されたピラジニルから選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−であり；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される、化合物。
【請求項２】
前記式中、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、ここで該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、ここで該置換基は低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、Ｒは、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、ここで該置換基は独立して低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、Ｒは、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中、Ｒは、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イル及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記式中、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のフェニルから選択された置換型のフェニルであり、ここで該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、ニトロ、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記式中、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のフェニルから選択された置換型のフェニルであり、ここで該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中、Ｒは４−低級アルキル−フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式中、Ｒは４−ｔｅｒｔ−アルキル−フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式中、Ｒは、ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のピリジニルから選択された置換型のピリジニルであり、ここで該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式中、Ｒは６−低級アルキル−ピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中、Ｒは６−ｔｅｒｔ−アルキル−ピリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式１の化合物が式２：
【化２】
0005563301.tif 000038
の化合物から選択され、
上記式中、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式２の化合物が式３：
【化３】
0005563301.tif 000039
の化合物から選択され、
上記式中、
Ｙ1、Ｙ2、及びＹ3は独立してＮ及びＣＨから選択され、但し、Ｙ1、Ｙ2、及びＹ3のうちの１つがＮであることを条件とする、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式３の化合物が式４：
【化４】
0005563301.tif 000040
の化合物から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式２の化合物が式５：
【化５】
0005563301.tif 000041
の化合物から選択され、
上記式中、
Ｚ1はＯ、Ｓ、及びＮＲ10から選択され、そして
Ｒ10は、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択される、
る、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式５の化合物が式６：
【化６】
0005563301.tif 000042
の化合物から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式２の化合物が式７：
【化７】
0005563301.tif 000043
の化合物から選択され、
上記式中、
Ｚ2はＯ、Ｓ、及びＮＲ11から選択され；そして
Ｒ11は、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択される、
る、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
式７の化合物が式８：
【化８】
0005563301.tif 000044
の化合物から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式中、Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式中、Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式中、Ｌは共有結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記式中、Ｌは−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式中、Ｇは、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアルキルから選択される、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式中、Ｇは、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された低級アルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式中、Ｇは、水素、シクロアルキル、及び低級アルキルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式中、Ｇは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択されるか；或いはＲ7及びＲ8は、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換された５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは任意にはさらにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１つ又は２つの付加的なヘテロ原子を含む）；及び、低級アルコキシから選択される、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式中、Ｇは、
−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）；
任意に置換されたピペラジン−１−イル；
任意に置換されたピペリジン−１−イル；及び
任意に置換されたピロリジニル、
から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式中、Ｇは、
−ＮＨ−シクロプロピル；及び
−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、及び、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及びＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2から選択された１又は複数の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式中、Ｇは、
モルホリン−４−イル；
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル（該アルキルは、ＣＮ、ＯＨ、及びＳＯ2−低級アルキルから選択された１又は複数の置換基で置換されている）；
４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル（該アルキルは、ＯＨで置換されている）；
４−ヒドロキシ−４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル；
３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル；
４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル；
ピロリジン−１−イル；
３−ヒドロキシ−３−低級アルキル−ピロリジン−１−イル；及び
ピロリジン−２−イル
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式中、Ｇは、
モルホリン−４−イル；
４−メチル−ピペラジン−１−イル；
４−エチル−ピペラジン−１−イル；
４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；
４−ＨＯＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＮＣＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＳＯ2（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＨＯＣＨ2−ピペリジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル；
３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル；
４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル；
ピロリジン−１−イル；
３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル；及び
ピロリジン−２−イル
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記式中、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから選択される、請求項１から３４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記式中、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記式中、Ｒ4は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記式中、Ｒ4はメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記式中、Ｒ22は水素及び低級アルキルから選択される、請求項１から３８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記式中、Ｒ22は水素及びメチルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記式中、Ｒ22は水素である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記式中、Ｒ16は、水素、低級アルキル、及び、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたアシルから選択された基で置換された低級アルキルから選択される、請求項１から４１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記式中、Ｒ16は、水素及び低級アルキルから選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記式中、Ｒ16は、水素、メチル及びエチルから選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記式中、Ｒ16は、メチル及びエチルから選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式中、Ｒ21は、水素及び低級アルキルから選択される、請求項１から４５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記式中、Ｒ21は、水素及びメチルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記式中、Ｒ21は水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記式中、ＸがＣＨである、請求項１６から４８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記式中、ＸがＮである、請求項１６から４８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記式中、Ｒ5は、水素、任意に置換されたピペリジニル、及び低級アルキルから選択される、請求項１６から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記式中、Ｒ5は、水素、任意に置換されたピペリジニル、イソ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記式中、Ｒ5はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物は、Ｂｔｋ活性のin vitro生化学アッセイで、１０マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項１から５３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物は、Ｂｔｋ活性のin vitro生化学アッセイで、１マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物は、Ｂｔｋ活性のin vitro生化学アッセイで、０．１マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物はＢ細胞活性阻害アッセイで、１０マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項１から５６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物はＢ細胞活性阻害アッセイで、１マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物はＢ細胞活性阻害アッセイで、５００ナノモル以下のＩＣ50を示す、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物はＴ細胞増殖阻害アッセイで、Ｂ細胞増殖阻害アッセイで示すＩＣ50値の少なくとも３倍のＩＣ50値を示す、請求項１から５９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物はＴ細胞増殖阻害アッセイで、Ｂ細胞増殖阻害アッセイで示すＩＣ50値の少なくとも５倍のＩＣ50値を示す、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物はＴ細胞増殖阻害アッセイで、Ｂ細胞増殖阻害アッセイで示すＩＣ50値の少なくとも１０倍のＩＣ50値を示す、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物はＢ−ＡＬＬ細胞生残アッセイで、１０マイクロモル以下のＩＣ50を示す、請求項１から６２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
式１の化合物が、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
式１の化合物が、以下の化合物：
【化９】
0005563301.tif 000045
【化１０】
0005563301.tif 000046
【化１１】
0005563301.tif 000047
【化１２】
0005563301.tif 000048
【化１３】
0005563301.tif 000049
【化１４】
0005563301.tif 000050
【化１５】
0005563301.tif 000051
【化１６】
0005563301.tif 000052
【化１７】
0005563301.tif 000053
【化１８】
0005563301.tif 000054
【化１９】
0005563301.tif 000055
【化２０】
0005563301.tif 000056
【化２１】
0005563301.tif 000057
【化２２】
0005563301.tif 000058
【化２３】
0005563301.tif 000059
並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
前記式中、
Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、又は一置換、二置換もしくは三置換型の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（該置換基は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される）；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル、又は一置換、二置換もしくは三置換型の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル（該置換基は、独立して、低級アルキルから選択される）；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニル；あるいは
６−低級アルキル−ピリジニル、であり；
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、又はヒドロキシであり；
Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、又は低級アルキルであり；
Ｒ16は、水素、低級アルキル、又はアルコキシ、アミノ及びアシルから選択される基で置換された低級アルキルであり；
Ａは、５員ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり；
Ｌは、Ｃ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−、又は−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ7Ｒ8、モルホリン−４−イル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル（該アルキルは、ＣＮ、ＯＨ、及びＳＯ2−低級アルキルから選択された１又は複数の置換基で置換されている）、４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル（該アルキルは、ＯＨで置換されている）、４−ヒドロキシ−４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル、３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−低級アルキル−ピロリジン−１−イル、又はピロリジン−２−イルであり、
ここで、前記−ＮＲ7Ｒ8のＲ7及びＲ8は、独立して、水素、シクロアルキル、又はＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及びＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2から選択された１又は複数の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
前記式中、
Ｒ4は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はフルオロであり；
Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、又はメチルであり；
Ｒ16は、水素、又は低級アルキルであり；
Ｌは、共有結合、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素、シクロプロピル、メチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、
請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される少なくとも１種の医薬的に許容される媒体と一緒に、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６９】
前記組成物が、注射用の流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、眼科用溶液、及び経皮パッチの形態で処方される、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６８又は６９に記載の医薬組成物；及び
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患の患者を治療するために該組成物を使用するための指示書、を含んでなるパッケージ化医薬組成物。
【請求項７１】
前記Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患が癌である、請求項７０に記載のパッケージ化医薬組成物。
【請求項７２】
前記Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び急性炎症反応から選択される、請求項７０に記載のパッケージ化医薬組成物。
【請求項７３】
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を有する患者を治療するための医薬組成物であって、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
前記患者がヒトである、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含み、ここで前記患者が猫及び犬から選択される、方法。
【請求項７６】
前記Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患が癌である、請求項７３又は７４に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患が、Ｂ細胞リンパ腫又は白血病である、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、静脈内、筋内又は非経口投与に適する、請求項７３、７４、７６及び７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記医薬組成物が経口投与に適する、請求項７３、７４、７６及び７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー性疾患から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項８１】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー性疾患から選択される疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含み、ここで前記患者が猫及び犬から選択される、方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物が、静脈内、筋内又は非経口投与に適する、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記医薬組成物が経口投与に適する、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
化学療法薬による化学療法を受けている患者における、化学療法に対する癌細胞の感受性を高めるための医薬組成物であって、該化学療法薬に対する癌細胞の感受性を高めるのに十分な量の、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８５】
前記指示書がパッケージ化医薬組成物に関連する禁忌及び有害反応情報を追加的に含んでなる、請求項７０に記載のパッケージ化医薬組成物。
【請求項８６】
In vitroにおいてＡＴＰ加水分解を阻害する方法であって、該方法が、Ｂｔｋを発現させる細胞と、in vitroのＡＴＰ加水分解レベルを検出可能に低減するのに十分な量の、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項８７】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記細胞がヒト細胞である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記細胞が猫又は犬に由来する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
In vitroにおいて試料中のＢｔｋの存在を判定する方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件下で該試料と請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物とを接触させ、該試料中のＢｔｋ活性レベルを検出し、そしてこれにより該試料中のＢｔｋの有無を判定することを含んでなる、方法。
【請求項９１】
In vitroにおいてＢ細胞活性を阻止する方法であって、Ｂｔｋを発現させる細胞と、in vitroのＢ細胞活性を検出可能に低減するのに十分な量の、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項９２】
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９３】
癌を治療するための、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、又はアレルギー性疾患を治療するための、請求項９２に記載の使用。
【請求項９５】
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を治療するための、請求項６８又は６９に記載の組成物。
【請求項９６】
化学療法を受けている患者において化学療法に対する癌細胞の感受性を高めるための医薬の製造における、請求項１から６７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年９月１１日付けで出願された米国仮出願第６０／８４３，８５１号明細書の出願日の優先権を主張する。
【０００２】
本明細書では、特定の置換型アミド、及び関連化合物、このような化合物を含む組成物、及びこれらの使用の方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
最大のヒトの酵素ファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を含んでいる。ブルートン・チロシンキナーゼ（Bruton's Tyrosine Kinase）（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性、シグナリング、及び生残の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナリングは、幅広い生物学的出力をもたらすことができる。これらの生物学的出力はＢ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの規模及び持続時間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介シグナリングは、無調節のＢ細胞活性及び／又は病原性自己抗体の形成を招くおそれがあり、このことは、多数の自己免疫及び／又は炎症性疾患をもたらす。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン生産量の低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の欠陥、及びＢＣＲ刺激時の持続的カルシウム・サインの著しい減衰と関連する。
【０００５】
アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠が、Ｂｔｋ欠損マウス・モデルにおいて確立されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損が、疾患の進行を著しく改善することが判っている。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスは、進行性コラーゲン誘導関節炎に対して耐性を有することもでき、またブドウ球菌誘導関節炎に感染しにくい。
【０００６】
証拠の大半は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の発症原因におけるＢ細胞及び体液性免疫系の役割を支持している。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質系治療薬（例えばRituxan）は、数多くの自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療へのアプローチである。Ｂ細胞活性におけるＢｔｋの役割により、Ｂｔｋ阻害因子はＢ細胞媒介病原活性（例えば自己抗体生産）の阻害因子として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、マスト細胞及び単球中に発現させられ、これらの細胞の機能にとって重要であることが判っている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ媒介型マスト細胞活性の障害（ＴＮＦ−アルファ及びその他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）と関連し、またヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化単球によるＴＮＦ−α生産量の大幅な低下と関連する。
【０００８】
従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、例えばＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息の治療に有用であり得る。加えて、Ｂｔｋはアポトーシスにおいて役割を演じることが報告されており、従ってＢｔｋ活性の阻害は、癌、並びにＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療にとって有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式１：
【化１】
0005563301.tif 000002
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中
Ｒは、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ21及びＲ22は独立して、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリール、任意に置換されたピリダジニル；任意に置換されたピリミジニル；及び任意に置換されたピラジニルから選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−であり；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される、
式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が提供される。
【００１０】
医薬組成物であって、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択された少なくとも１種の医薬的に許容される媒体と一緒に、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質を含む、医薬組成物が提供される。
【００１１】
パッケージ化医薬組成物であって、
本明細書中に記載された医薬組成物；及び
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患の患者を治療するためにこの組成物を使用するための指示書
を含む、パッケージ化医薬組成物が提供される。
【００１２】
Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を有する患者を治療する方法であって、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質の有効量を患者に投与することを含む、患者を治療する方法が提供される。
【００１３】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー性疾患から選択された疾患を有する患者を治療する方法であって、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質の有効量を該患者に投与することを含む、患者を治療する方法が提供される。
【００１４】
化学療法に対する癌細胞の感受性を高める方法であって、化学療法薬に対する癌細胞の感受性を高めるのに十分な量の、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質を、化学療法薬と一緒に、化学療法を受けている患者に投与することを含む、化学療法に対する癌細胞の感受性を高める方法が提供される。
【００１５】
投薬ミスを減らし、Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患に対する治療を受ける患者の治療コンプライアンスを高める方法であって、この方法が、本明細書中に記載されたパッケージ化医薬組成物を提供することを含み、指示書が加えて、パッケージ化医薬組成物に関連する禁忌及び有害反応情報を含む、投薬ミスを減らし、Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患に対する治療を受ける患者の治療コンプライアンスを高める方法が提供される。
【００１６】
ＡＴＰ加水分解を阻害する方法であって、この方法が、Ｂｔｋを発現させる細胞と、in vitroのＡＴＰ加水分解レベルを検出可能に低減するのに十分な量の、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質とを接触させることを含む、ＡＴＰ加水分解を阻害する方法が提供される。
【００１７】
試料中のＢｔｋの存在を判定する方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件下で試料と本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質とを接触させ、試料中のＢｔｋ活性レベルを検出し、そしてこれから試料中のＢｔｋの有無を判定することを含む、試料中のＢｔｋの存在を判定する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書において使用されるように、以下の単語及び語句は、これらが使用される文脈が他のことを示す場合を除いて、概ね下記に示すような意味を有するものとする。下記略語及び用語は一貫して、指示された意味を有する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、化学式において任意の可変のものが２回以上生じるときには、それぞれの発生毎のその定義は、他の発生毎のその定義とは独立している。特許における「ａ」及び「the」の通常の意味に従って、例えば「キナーゼ」又は「そのキナーゼ」に言及したときには、これは１又は複数のキナーゼを含む。
【００２０】
２つの文字又は記号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えばＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合される。
【００２１】
本明細書中に使用される「少なくとも１種の化学物質」という用語は、「化合物」と相互に入れ替えることができる。
【００２２】
「任意の」又は「任意に（は）」は、続いて記される事象又は環境が発生してもしなくてもよいこと、そしてその記述が、その事象又は環境が発生する事例、及びその事象又は環境が発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、下記に定義する「アルキル」及び「置換型アルキル」の両方を含む。１又は複数の置換基を含有する任意の基に関して当業者には明らかなように、このような基は、立体的に非現実的、合成上実現不可能、且つ／又は本質的に不安定な置換又は置換パターンを導入しないものとする。
【００２３】
「アルキル」は、指示された炭素原子数を有する、通常は炭素原子数１〜２０、例えば炭素原子数１〜８、例えば炭素原子数１〜６の直鎖及び分枝鎖を含む。例えばＣ1−Ｃ6アルキルは、炭素原子数１〜６の直鎖及び分枝鎖双方のアルキルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソプロピル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなどを含む。アルキレンは、アルキルと同じ残基を意味するがしかし２つの結合点を有する、アルキルの別の部分集合である。アルキレン基は通常、炭素原子数が２〜２０、例えば２〜８、例えば２〜６となる。例えばＣ0アルキレンは共有結合を示し、そしてＣ1アルキレンはメチレン基である。特定の炭素原子数を有するアルキル残基を挙げるときには、その炭素原子数を有する全ての幾何異性体が含まれるようになっており、例えば「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルを含むものとし；「プロピル」はｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する。
【００２４】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する、通常は環内炭素原子数３〜７の飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びに、ブリッジ型及びケージ型飽和環基、例えばノルブルナンを含む。
【００２５】
「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合された指示数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなどを意味する。アルコキシ基は、酸素橋を介して結合された１〜６つの炭素原子を有することになる。「低級アルコキシ」は、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を意味する。
【００２６】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を意味し、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、本明細書中に記載した通りである。アシル基は、指示された数の炭素原子を有しており、その炭素原子数の中にケト基の炭素が含まれている。例えばＣ2アシル基が、式ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素を介して結合された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意味し、アルコキシ基は、指示された数の炭素原子を有している。このようにＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル・リンカーに結合された１〜６つの炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００２８】
「アミノ」は基−ＮＨ2を意味する。
【００２９】
「アミノカルボニル」という用語は、基−ＣＯＮＲbＲcを意味し、ここで
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換された５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは任意には、ヘテロシクロアルキル環内のＮ、Ｏ、及びＳから選択された１つ又は２つの付加的なヘテロ原子を含み；
ここで、各置換基は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択された１又は複数の置換基で置換されている。
【００３０】
「アリール」は：
５及び６員炭素環式芳香環、例えばベンゼン；
少なくとも一方の環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン、及びテトラリン；そして
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えばフルオレン
を含む。
例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１又は複数のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクロアルキル環に縮合された５及び６員炭素環式芳香環を含む。環のうちの一方だけが炭素環式芳香環であるこのような縮合二環式環系の場合、結合点は、炭素環式芳香環又はヘテロシクロアルキル環にあってよい。置換型ベンゼン誘導体から形成された、環原子に自由原子価を有する二価基は、置換型フェニレン基と呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を取り除くことにより、名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導された二価基は、対応一価基の名称に「−イデン」を加えることによって呼ばれる。例えば２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは決して、下で別に定義するヘテロアリールを含むことはなく、又はヘテロアリールとオーバラップすることもない。従って、１又は複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合される場合、結果として生じる環系はヘテロアリールであり、これはここで定義したアリールである。
【００３１】
「アリールオキシ」という用語は、基−Ｏ−アリールを意味する。
【００３２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含み、また「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００３３】
「ハロアルキル」は、最大許容ハロゲン原子数までの１又は複数のハロゲン原子で置換された、指定数の炭素原子を有する上記に定義されたアルキルを示す。ハロアルキルの一例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタ−フルオロエチルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリール」は：
Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は２つ以上、例えば１〜４つ、又は或る実施態様では１〜３つのヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である５〜７員芳香族単環；及び
Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は２つ以上、例えば１〜４つ、又は或る実施態様では１〜３つのヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、そして少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環内に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環
を含む。
例えば、ヘテロアリールは、５〜７員シクロアルキル環に縮合された５〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環を含む。環のうちの一方だけが１又は複数のヘテロ原子を含有するこのような縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、結合点は、ヘテロ芳香環又はシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基内のＳ及びＯの総原子数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。或る実施態様の場合、ヘテロアリール基内のＳ及びＯの総原子数は２を上回らない。或る実施態様の場合、芳香族複素環内のＳ及びＯの総原子数は１を上回らない。ヘテロアリール基の一例としては、（優先順位１を割り当てられた結合位置から数えて）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。自由原子価を有する原子から１つの水素原子を取り除くことにより、名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリール基から誘導された二価基は、対応一価基の名称に「−イデン」を加えることによって呼ばれる。例えば２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンと呼ばれる。しかし、ヘテロアリールは決して、上に定義したアリールを含むことはなく、又はアリールとオーバラップすることもない。
【００３５】
置換型ヘテロアリールはまた、１又は複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドを含む。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語において、ヘテロアリール及びアルキルは、本明細書中に定義されている通りであり、結合点はアルキル基上にある。この用語の一例としては、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、及び（ピロリル）１−エチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子に加えて、並びに前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに加えて少なくとも２つの炭素原子を含有する、環原子数が通常は３〜７の単一の脂肪族環を意味する。好適なヘテロシクロアルキル基の一例としては、（優先順位１を割り当てられた結合位置から数えて）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、及び２，５−ピペリジルが挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素に優先順位１を割り当てて数えて）を含むモルホリニル基も考えられる。置換型ヘテロシクロアルキルは、また、１又は複数のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１，−ジオキソ−１−チオモルホリニル、及び１又は２つ以上の−ＳＯ−又は−ＳＯ2−基を含む環系を含む。
【００３８】
「カルバミミドイル」は基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2を意味する。
【００３９】
「置換型カルバミミドイル」は、基−Ｃ（＝ＮＲe）−ＮＲfＲgを意味し、ここで基Ｒe、Ｒf、及びＲgは独立して：水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、但しこの場合、Ｒe、Ｒf、及びＲgのうちの少なくとも１つは水素でないことを条件とし、置換型のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは独立して、水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。
【００４０】
本明細書中に使用される「変調」は、式１化合物の不存在におけるキナーゼの活性と比較した場合の、式１化合物の存在に対する直接的又は間接的な応答としてのキナーゼ活性の変化を意味する。変化は活性の増大又は活性の減少であってよく、そして化合物とキナーゼとの直接的な相互作用に起因するか、或いは、化合物と、キナーゼ活性に影響を与える１又は複数の他の因子との相互作用に起因するものであってよい。例えば化合物の存在は、例えば、キナーゼに直接的に結合することによって、又は（直接的又は間接的に）別の因子にキナーゼ活性を増減させることによって、又は（直接的又は間接的に）細胞又は生物内に存在するキナーゼの量を増減することによって、キナーゼ活性を増減することができる。
【００４１】
「スルファニル」という用語は、基：−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）、及び−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）を含む。従って、スルファニルは、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファニルを含む。
【００４２】
「スルフィニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）；及び−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）を含む。
【００４３】
「スルホニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ2）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクリルオキシ）；及び−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアミノ）を含む。
【００４４】
本明細書中に使用される「置換型（置換された）」という用語は、指定された原子又は基上の任意の１又は複数の水素が、選択された指示基と置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件とする。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定的な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、容認できる。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離を乗り切るのに十分に頑丈である化合物、及び少なくとも実用性を有する物質として後で得られる製剤を示唆するものとする。特に断りのない限り、置換基はコア構造内に入れて名付けられる。例えば（シクロアルキル）アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、コア構造に対するこの置換基の結合点はアルキル部分内にある。
【００４５】
「置換型」のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールという用語は、他の表現で定義されない限り、それぞれ：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。
【００４６】
「置換型アシル」という用語は、基（置換型アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換型シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換型アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換型ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；及び（置換型ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を意味し、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されており、「置換型」のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。
【００４７】
「置換型アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されている（すなわち−Ｏ−（置換型アルキル））アルコキシを意味し、「置換型アルキル」は、それぞれ：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキルを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。いつかの実施態様の場合、置換型アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は−Ｏ−（任意に置換されたアルキレン）−（任意に置換されたアルコキシ）であり、そして−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、及びグリコールエーテルの残基、例えばポリエチレングリコール、及び−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）xＣＨ3のような基を含み、ｘは整数２〜２０，例えば２〜１０、及び例えば２〜５である。別の置換型アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシ又は−ＯＣＨ2（ＣＨ2）yＯＨであり、ｙは整数１〜１０、例えば１〜４である。
【００４８】
「置換型アルコキシカルボニル」という用語は、基（置換型アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されており、「置換型」のアルキルは：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキルを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。
【００４９】
「置換型アミノ」という用語は、基−ＮＨＲd又は−ＮＲdＲdを意味し、ここで各Ｒdは独立してヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、アミノカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから選択され、但し唯１つのＲdがヒドロキシルであってよいことを条件とし、そして「置換型」のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールはそれぞれ：
−Ｒa、−ＯＲb、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲb、グアニジン、グアニジン（グアニジン水素のうちの１つ又は２つ以上が、低級アルキル基、ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲb、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＯＣＯＲb、−ＯＣＯ2Ｒa、−ＯＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＮＲcＣＯ2Ｒa、−ＮＲcＣＯＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｒb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲcＣＯＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、及び−ＮＲcＳＯ2Ｒaで置換されている）、
から独立して選択された置換基によって１つ又は２つ以上（例えば最大５つ、例えば最大３つ）の水素原子が置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールを意味し、
Ｒaは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
ＲbはＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素、及び任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；又は
Ｒb及びＲcは、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
それぞれの任意に置換された基は置換されていないか、又は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル−、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（フェニル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）から選択された１つ又は２つ以上、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で置換されている。
【００５０】
「置換型アミノ」という用語はまた、それぞれ上記の基−ＮＨＲd又は−ＮＲdＲdのＮ−オキシドを意味する。Ｎ−オキシドは、対応アミノ酸を例えば過酸化水素又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製することができる。Ｎ−酸化を実施するための反応条件は、当業者に知られている。
【００５１】
式１化合物の一例としては、式１化合物の光学異性体、ラセミ化合物、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの状況において、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によって、又はラセミ化合物の分解によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えばコンベンショナルな方法、例えば分解剤の存在における結晶化、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィによって達成することができる。加えて、式１化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ型及びＥ型（又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ形）を含む。式１化合物は種々の互変異性形態で存在する場合、本発明の化学物質はまた、化合物の全ての互変異性形態を含む。式１化合物は多型体及びクラスレートを含む結晶形態を含む。
【００５２】
本発明の化学物質の一例としては、式１の化合物及びこれらの全ての医薬的に許容される形態が挙げられる。本明細書中に挙げる化合物の医薬的に許容される形態は、医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有錯体、プロドラッグ、及びこれらの混合物を含む。或る特定の実施態様の場合、本明細書中に記載した化合物は、医薬的に許容される塩の形態を成す。従って「化学物質」もまた、医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有錯体、プロドラッグ、及びこれらの混合物を含む。
【００５３】
「医薬的に許容される塩」の一例としては、無機酸を有する塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び同様の塩；並びに有機酸を有する塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩、例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、及び同様の塩が挙げられる。同様に、医薬的に許容されるカチオンの一例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられる。
【００５４】
加えて、式１化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するためのコンベンショナルな手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、そして溶液を酸で処理することにより、付加塩、具体的には医薬的に許容される付加塩を生成することができる。非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成法は、当業者には明らかである。
【００５５】
上記のように、プロドラッグ、例えば式１化合物のエステル又はアミド誘導体も、化学物質の範囲に入る。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されたとき、例えばプロドラッグが代謝処理されると式１化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの一例としては、酢酸塩、蟻酸塩、及び安息酸塩、並びに式１化合物中の官能基の同様の誘導体（例えばアルコール又はアミン基）が挙げられる。
【００５６】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物との相互作用によって形成された化学物質を意味する。好適な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物、例えば一水和物及び半水和物を含む水和物である。
【００５７】
「キレート」という用語は、２つ（又は３つ以上）の点で金属イオンに化合物を配位することによって形成された化学物質を意味する。
【００５８】
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成された化学物質であって、化合物と分子との間に共有結合が形成されていないものを意味する。例えば、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して錯体形成が発生し得る。
【００５９】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合受容体としても知られる）と、第２の相対的に電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られる）に結合された水素原子との会合形態を意味する。好適な水素結合供与体及び受容体は、医薬化学において十分に理解されている（G. C. Pimentel 及びA. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor 及びO. Kennard, “Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”, Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)）。
【００６０】
本明細書中に使用される「基」、「ラジカル」又は「断片」は同義であり、分子の結合部又は他の断片に結合可能な分子の官能基又は断片を示すものとする。
【００６１】
「活性物質」という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。或る実施態様において、「活性物質」は、医薬的有用性を有する化合物である。例えば活性物質は抗癌治療薬であってよい。
【００６２】
本発明の化学物質の「治療的に有効な量」という用語は、ヒト又はヒト以外の患者に投与したときに、治療上の利益、例えば症状の改善、疾患進行の減速、又は疾患の予防を可能にするのに効果的な量を意味し、例えば治療的に有効な量は、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患の症状を低減するのに十分の量であってよい。いくつかの実施態様の場合、治療的に有効な量は、癌の症状、アレルギー性疾患の症状、自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応の症状を低減するのに十分な量である。いくつかの実施態様の場合、治療的に有効な量は、生物中の検出可能な癌性細胞を減少させ、癌腫瘍の成長を検出可能に遅くするか又は停止するのに十分な量である。いくつかの実施態様の場合、治療的に有効な量は、癌性細胞を収縮するのに十分な量である。或る環境において、癌患者は、影響が及ぼされることになる症状を示さないことがある。いくつかの実施態様の場合、化学物質の治療的に有効な量は、患者の血液、血清、又は組織中の癌細胞又は癌マーカーの検出可能なレベルの有意な上昇を防止するか、又はこのレベルを有意に低下させるのに十分な量である。アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を治療するための、本明細書中に記載した方法において、治療的に有効な量は、患者に投与したときに、疾患の進行を検出可能に遅くし、又は化学物質が与えられる患者が、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応の症状を示すのを予防するのに十分な量であってもよい。アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を治療するための、本明細書中に記載した方法において、治療的に有効な量は、患者の血液又は血清中のマーカータンパク質又は細胞タイプの量を検出可能に減少させるのに十分な量であってもよい。例えば、いくつかの実施態様の場合、治療的に有効な量は、Ｂ細胞の活性を有意に低下させるのに十分な、本明細書中に記載された化学物質の量である。別の例の場合、いくつか実施態様において、治療的に有効な量は、Ｂ細胞の数を有意に低下させるのに十分な、本明細書中に記載された化学物質の量である。別の例の場合、いくつか実施態様において、治療的に有効な量は、重症筋無力症の患者の血液中の抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを低下させるのに十分な、本明細書中に記載された化学物質の量である。
【００６３】
「阻害」という用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を示す。「Ｂｔｋ活性の阻害」は、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質の不存在におけるＢｔｋの活性と比較した場合の、この少なくとも１種の化学物質の存在に対する直接的又は間接的な応答としてのＢｔｋ活性の減少を意味する。活性の減少は、化合物とＢｔｋとの直接的な相互作用に起因するか、或いは、本明細書中に記載された化学物質と、Ｂｔｋ活性に影響を与える１又は複数の他の因子との相互作用に起因するものであってよい。例えば、化学物質の存在は、Ｂｔｋに直接的に結合することによって、又は（直接的又は間接的に）別の因子にＢｔｋ活性を減少させることによって、又は（直接的又は間接的に）細胞又は生物内に存在するＢｔｋの量を減少させることによって、Ｂｔｋ活性を減少させることができる。
【００６４】
Ｂｔｋ活性の阻害はまた、Ｂｔｋ活性に対する標準生化学アッセイ、下記ＡＴＰ加水分解アッセイにおけるＢｔｋ活性の観察可能な阻害をも意味する。いくつかの実施態様の場合、本明細書中に記載された化学物質のＩＣ50値は、１マイクロモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、１００ナノモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、１０ナノモル以下である。
【００６５】
「Ｂ細胞活性の阻害」は、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質の不存在におけるＢ細胞の活性と比較した場合の、この少なくとも１種の化学物質の存在に対する直接的又は間接的な応答としてのＢ細胞活性の減少を意味する。活性の減少は、化合物とＢｔｋとの直接的な相互作用、又はＢ細胞活性に影響を与える１又は複数の他の因子との直接的な相互作用に起因するものであってよい。
【００６６】
Ｂ細胞活性の阻害はまた、標準的なアッセイ、例えば下記アッセイにおけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害をも意味する。いくつかの実施態様の場合、本明細書中に記載された化学物質のＩＣ50値は、１０マイクロモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、１マイクロモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、５００ナノモル以下である。
【００６７】
「Ｂ細胞活性」はまた、１種又は２種以上の種々のＢ細胞膜受容体、又は膜結合免疫グロブリン、例えばＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＤの活性、再分配、再編成、又はキャピングを含む。大抵のＢ細胞はまた、抗原抗体複合体又は凝集ＩｇＧの形態を成す、ＩｇＧのＦｃ部分に対する膜受容体を有する。Ｂ細胞はまた、補体の活性化成分に対する膜受容体、例えばＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４、及びＣｌｑを担持する。これらの種々の膜受容体及び膜結合免疫グロブリンは、膜可動性を有しており、シグナル伝達を開始することができる再分配及びキャッピングを施されることが可能である。
【００６８】
Ｂ細胞活性はまた、抗体又は免疫グロブリンの合成又は生成を含む。免疫グロブリンは、Ｂ細胞系によって合成され、共通の構造特徴及び構造ユニットを有している。５つの免疫グロブリン・クラス、すなわちＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥが、ポリペプチド鎖のアミノ酸の配列及び長さを含む重鎖の構造的な相違に基づいて認識されている。所与の抗原に対する抗体は、全て又はいくつかの免疫グロブリン・クラスにおいて検出することができ、又は免疫グロブリンの単一クラス又はサブクラスに制限されることもある。自己抗体又は自己免疫抗体も同様に、１つ又はいくつかの免疫グロブリン・クラスに属することができる。例えばリウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）は、ＩｇＭ免疫グロブリンとして非常にしばしば認識されるが、しかしこれらはＩｇＧ又はＩｇＡから成ることも可能である。
【００６９】
加えて、Ｂ細胞活性はまた、前駆体Ｂリンパ球からのＢ細胞のクローン性増加（増殖）、並びに、抗原結合及び他の細胞からのサイトカイン・シグナルと併せて行われる、抗体合成血漿細胞への分化に繋がる一連の事象をも含むものとする。
【００７０】
「Ｂ細胞増殖の阻害」は、異常Ｂ細胞、例えば癌性Ｂ細胞（例えばリンパ腫Ｂ細胞）の増殖の阻害、及び／又は正常の非病変Ｂ細胞の阻害を意味する。「Ｂ細胞増殖の阻害」という用語は、in vitro又はin vivoでＢ細胞数を有意に減少させることを示す。従って、in vitroにおけるＢ細胞増殖の阻害は、本明細書中に記載した少なくとも１種の化学物質と接触していない適合試料と比較した場合の、このような化学物質と接触させられたin vitro試料中のＢ細胞数の有意な減少となる。
【００７１】
Ｂ細胞活性の阻害はまた、Ｂ細胞増殖に対する標準的なチミジン取り込みアッセイ、例えば本明細書中に記載したアッセイにおけるＢ細胞増殖の観察可能な阻害をも意味する。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、１０マイクロモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、１マイクロモル以下である。いくつかの実施態様の場合、化学物質のＩＣ50値は、５００ナノモル以下である。
【００７２】
「アレルギー」又は「アレルギー性疾患」は、物質（アレルゲン）に対する獲得過敏症を意味する。アレルギー状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎又はコリーザ、花粉症、気管支喘息、じんましん、及び食物アレルギー、及び他のアトピー状態を含む。
【００７３】
「喘息」は、炎症、気道の狭窄、及び吸入薬に対する気道の反応度の増大によって特徴付けられる呼吸器系の障害を意味する。喘息は、専らというわけではないがしばしば、アトピー又はアレルギー症状を伴う。
【００７４】
「有意」とは、統計学的有意性の標準的なパラメータ試験、例えばスチューデントＴ試験において統計学的に有意である、任意の検出可能な変化を意味する（ｐ＜０．０５）。
【００７５】
「Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患」は、Ｂｔｋキナーゼの阻害が、治療上の利益、例えば症状の改善、疾患進行の減速、又は疾患開始の予防又は遅延、又は或る細胞タイプ（単球、Ｂ細胞、及びマスト細胞）の異常活性の阻害を可能にする疾患である。
【００７６】
「治療」は：
ａ）  疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状が発生しないようにすること
ｂ）  疾患の阻害；
ｃ）  臨床症状の発生の減速又は阻止；及び／又は
ｄ）  疾患の緩和、すなわち、臨床症状の退行
を含む、患者における疾患の任意の治療を意味する。
【００７７】
患者は、治療、観察、又は検査の対象となっている、又は対象となるであろう動物、例えば哺乳動物を意味する。本発明の方法は、ヒトの治療及び獣医用途の両方において有用であり得る。いくつかの実施態様の場合、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施態様の場合、患者はヒトであり；そしていくつかの実施態様の場合、患者は猫及び犬から選択される。
【００７８】
式１：
【化２】
0005563301.tif 000003
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中
Ｒは、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ21及びＲ22は独立して、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された低級アルキルから選択され；
Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリール、任意に置換されたピリダジニル；任意に置換されたピリミジニル；及び任意に置換されたピラジニルから選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−であり；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される、
式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が提供される。
【００７９】
或る実施態様において、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
【００８０】
或る実施態様において、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、該置換基は低級アルキルである。
【００８１】
或る実施態様において、Ｒは、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される。
【００８２】
或る実施態様において、Ｒは、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルと、一置換、二置換及び三置換型の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択された置換型５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルとから選択され、該置換基は独立して低級アルキルから選択される。
【００８３】
或る実施態様において、Ｒは、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される。
【００８４】
或る実施態様において、Ｒは、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イル及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルから選択される。
【００８５】
或る実施態様において、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のフェニルから選択された置換型のフェニルであり、該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、ニトロ、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される。
【００８６】
或る実施態様において、Ｒは、ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルである（例えばピペリジン−１−イル）。
【００８７】
或る実施態様において、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のフェニルから選択された置換型のフェニルであり、該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
【００８８】
或る実施態様において、Ｒは４−低級アルキル−フェニルである。或る実施態様において、Ｒは４−ｔｅｒｔ−アルキル−フェニルである。
【００８９】
或る実施態様において、Ｒは、一置換、二置換及び三置換型のピリジニルから選択された置換型のピリジニルであり、該置換基は独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される。
【００９０】
或る実施態様において、Ｒは６−低級アルキル−ピリジニルである。或る実施態様において、Ｒは６−ｔｅｒｔ−アルキル−ピリジニルである。
【００９１】
或る実施態様において、Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される。
【００９２】
或る実施態様において、Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、及び−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される。
【００９３】
或る実施態様において、Ｌは共有結合である。或る実施態様において、Ｌは−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００９４】
或る実施態様において、Ｇは、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアルキルから選択される。或る実施態様において、Ｇは、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｇは、水素、シクロアルキル、及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｇは、水素、シクロアルキル、メチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００９５】
或る実施態様において、Ｇは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択されるか；或いはＲ7及びＲ8は、これらが結合されている窒素と一緒に、任意に置換された５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは任意にはさらにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１つ又は２つの付加的なヘテロ原子を含む）；並びに、低級アルコキシ、及び１又は複数のヒドロキシルで置換された低級アルコキシから選択される。
【００９６】
或る実施態様において、Ｇは、
−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）；
任意に置換されたピペラジン−１−イル；
任意に置換されたピペリジン−１−イル；
任意に置換されたピロリジニル；及び
１又は複数のヒドロキシルで置換された低級アルコキシ
から選択される。
【００９７】
或る実施態様において、Ｇは、
−ＮＨ−シクロプロピル；
−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、及び、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及びＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2から選択された１又は複数の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）；及び
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
から選択される。
【００９８】
或る実施態様において、Ｇは、
モルホリン−４−イル；
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル（前記アルキルは、ＣＮ、ＯＨ、及びＳＯ2−低級アルキルから選択された１又は複数の置換基で置換されている）；
４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル（前記アルキルは、ＯＨで置換されている）；
４−ヒドロキシ−４−低級アルキル−ピペリジン−１−イル；
３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル；
４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル；
ピロリジン−１−イル；
３−ヒドロキシ−３−低級アルキル−ピロリジン−１−イル；及び
ピロリジン−２−イル
から選択される。
【００９９】
或る実施態様において、Ｇは、
モルホリン−４−イル；
４−メチル−ピペラジン−１−イル；
４−エチル−ピペラジン−１−イル；
４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；
４−ＨＯＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＮＣＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＳＯ2（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＨ2−ピペラジン−１−イル；
４−ＨＯＣＨ2−ピペリジン−１−イル；
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル；
３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル；
４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル；
ピロリジン−１−イル；
３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル；及び
ピロリジン−２−イル
から選択される。
【０１００】
或る実施態様において、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから選択される。或る実施態様において、Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択される。或る実施態様において、Ｒ4は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロから選択される。或る実施態様において、Ｒ4はメチルである。
【０１０１】
或る実施態様において、Ｒ22は水素及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ22は水素及びメチルから選択される。或る実施態様において、Ｒ22は水素である。
【０１０２】
或る実施態様において、Ｒ16は、水素、低級アルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノ、及び、任意に置換されたアシルから選択された基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１０３】
或る実施態様において、Ｒ16は、水素及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ16は、水素、メチル及びエチルから選択される。或る実施態様において、Ｒ16は、メチル及びエチルから選択される。或る実施態様において、Ｒ16はメチルである。
【０１０４】
或る実施態様において、Ｒ21は、水素及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ21は、水素及びメチルから選択される。或る実施態様において、Ｒ21は水素である。
【０１０５】
式２：
【化３】
0005563301.tif 000004
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ａ、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そして
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１又は複数のハロで置換された低級アルキル、１又は複数のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；そして
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択される、
式２の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１０６】
或る実施態様において、ＸはＣＨである。
【０１０７】
或る実施態様において、ＸはＮである。
【０１０８】
或る実施態様において、Ｒ5は、水素、任意に置換されたピペリジニル、及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ5は、水素、任意に置換されたピペリジニル、イソ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。或る実施態様において、Ｒ5はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０９】
式３：
【化４】
0005563301.tif 000005
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そして
Ｙ1、Ｙ2、及びＹ3は独立してＮ及びＣＨから選択され、但し、Ｙ1、Ｙ2、及びＹ3のうちの１つがＮである
式３の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１０】
或る実施態様において、Ｙ1はＮであり、そしてＹ2及びＹ3はＣＨである。或る実施態様において、Ｙ2はＮであり、そしてＹ1及びＹ3はＣＨである。或る実施態様において、Ｙ3はＮであり、そしてＹ2及びＹ1はＣＨである。
【０１１１】
式４：
【化５】
0005563301.tif 000006
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そしてＹ1、Ｙ2、及びＹ3は、式３の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りである
式４の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１２】
式５：
【化６】
0005563301.tif 000007
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そして
Ｚ1はＯ、Ｓ、及びＮＲ10から選択され、そして
Ｒ10は、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択される、
式５の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１３】
或る実施態様において、Ｚ1はＯである。或る実施態様において、Ｚ1はＳである。或る実施態様において、Ｚ1はＮＲ10である。或る実施態様において、Ｒ10は、水素及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ10は、水素及びメチルから選択される。
【０１１４】
式６：
【化７】
0005563301.tif 000008
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そしてＺ1は、式５の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りである、
式６の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１５】
式７：
【化８】
0005563301.tif 000009
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そして
Ｚ2はＯ、Ｓ、及びＮＲ11から選択され；そして
Ｒ11は、水素、及び任意に置換された低級アルキルから選択される、
式７の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１６】
或る実施態様において、Ｚ2はＯである。或る実施態様において、Ｚ2はＳである。或る実施態様において、Ｚ2はＮＲ11である。或る実施態様において、Ｒ11は、水素及び低級アルキルから選択される。或る実施態様において、Ｒ11は、水素及びメチルから選択される。
【０１１７】
式８：
【化９】
0005563301.tif 000010
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質であって、上記式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ21、Ｌ及びＧは、式１の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、Ｘ及びＲ5は、式２の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りであり、そしてＺ2は、式７の化合物に関して記載された通り、或いは、前記実施態様のうちのいずれか１つにおいて定義された通りである、
式８の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１８】
或る実施態様において、式１の化合物は、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（チアゾル−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（オキサゾル−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−チアゾル−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−イソチアゾル−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−イソチアゾル−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）チアゾル−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）チアゾル−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（１−イソプロピル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
１−（１−メチル−３−（１−メチル−５−（２−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（５−（６−（４−エチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
２−｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル）ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（６−ジエチルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（６−ジエチルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（３−（５−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（３−（５−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛６−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（６−ジエチルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛６−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（６−シクロプロピルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−（６−シクロプロピルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝フェニル）−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［１−メチル−５−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛５−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛５−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛５−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−５−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソクロマン−７−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；及び
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
から選択される。
【０１１９】
本明細書中に記載された新規の化合物を得る方法は当業者に明らかであり、例えば下記反応スキーム及び実施例、並びに本明細書中に引用された参考文献において、好適な手順が記載されている。
【化１０】
0005563301.tif 000011
【０１２０】
反応スキーム１の工程１に関連して、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び粉末炭酸カリウムの懸濁液に、過剰（例えば約１．１当量）の式Ｒ16−Ｑ（Ｑは離脱基、例えばハロである）化合物を添加する。混合物を約１８時間にわたって窒素下において室温で攪拌する。生成物、すなわち式１０３の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２１】
反応スキーム１の工程２に関連して、不活性溶媒、例えばトルエン中の式１０３化合物の溶液に、過剰（例えば約１．２当量）の式ＮＨ2−Ａ−Ｌ−Ｇ、約０．０７当量のラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、約０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び過剰（例えば約１．４当量）の炭酸セシウムを添加する。混合物を約６時間にわたって約１２０℃で加熱する。生成物、すなわち式１０５の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２２】
反応スキーム１の工程３に関連して、式１０５の化合物と、下記反応スキーム２に示された過剰（例えば約１．１当量）の式２０７の化合物と、０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、溶媒、例えば水性１，２−ジメトキシエタン中の塩基、例えば炭酸ナトリウムとの混合物を、５分間にわたって密閉マイクロ波反応器内で加熱する（１３５℃、３００Ｗ）。生成物、すなわち式１０７の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【化１１】
0005563301.tif 000012
【０１２３】
反応スキーム２の工程１に関連して、式２０１の化合物、ビス（ピナコラト）ジボロン、及び塩基、例えば酢酸カリウムの懸濁液に、例えば０．０３当量の［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）を添加する。反応物を約２０時間にわたって約８５℃で加熱する。生成物、すなわち式２０３の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２４】
反応スキーム２の工程２に関連して、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール中の式２０３の化合物の混合物に、チャコール上の１０％パラジウムを添加する。この混合物に水素ガスを添加する。反応物を約１３時間にわたって室温で、水素のバルーン圧力下で攪拌する。生成物、すなわち式２０５の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２５】
反応スキーム２の工程３に関連して、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のほぼ当量のＲＣＯＣｌ化合物の溶液を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の式２０５の化合物及び塩基、例えばトリエチルアミンの溶液にポーションに分けて添加する。混合物を約１６時間にわたって室温で攪拌する。生成物、すなわち式２０７の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【化１２】
0005563301.tif 000013
【０１２６】
反応スキーム３の工程１に関連して、式３０１の化合物；過剰（例えば約１．２当量）のビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン；及び約０．３当量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタンとの１：１錯体；及び塩基、例えば酢酸カリウムの、不活性溶媒、例えばジオキサン中の混合物を、約３時間にわたって還流させながら加熱する。生成物、すなわち式３０３の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２７】
反応スキーム３の工程２に関連して、不活性溶媒、例えば酢酸エチルメタノール中の式３０３の化合物と、炭素上１０％パラジウムとの混合物を、室温で約２時間にわたって４０ｐｓｉの水素で処理する。生成物、すなわち式３０５の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２８】
反応スキーム３の工程３に関連して、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中の式３０５の化合物、及び塩基、例えばトリエチルアミンの溶液を、式ＲＣＯＣｌのほぼ当量の酸塩化物で液滴状に処理し、そして混合物を約１５分間にわたって室温で攪拌する。生成物、すなわち式３０７の化合物を単離し、そして任意には精製する。
【０１２９】
いくつかの実施態様の場合、本明細書中に記載された化学物質は、医薬組成物又は医薬製剤として投与される。従って、本発明は、式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質を含む医薬製剤を、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択された少なくとも１種の医薬的に許容される媒体と一緒に提供する。
【０１３０】
医薬的に許容される媒体は、治療される動物への投与に適したものにするのに十分に高い純度と十分に低い毒性とを有していなければならない。媒体は不活性であってよく、或いは医薬的な有益性を有することもできる。化学物質と併用される媒体の量は、化学物質の単位投与量当たりの実際的な材料投与量を提供すれば十分である。
【０１３１】
医薬的に許容される担体又はこれらの成分の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；澱粉、例えばコーンスターチ及びジャガイモ澱粉；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；合成油；植物油、例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、及びコーン油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮＳ；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；矯味矯臭剤；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液である。
【０１３２】
本発明の化学物質の活性をほとんど妨害しない任意の活性物質が、医薬組成物中に含まれてよい。
【０１３３】
有効濃度の式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が、好適な医薬的に許容される媒体と混合される。化学物質の溶解度が不十分な場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者に知られており、その一例としては、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮの使用、又は水性重炭酸ナトリウム中の溶解が挙げられる。
【０１３４】
本明細書中に記載された化学物質を混合又は添加すると、その結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンなどであり得る。その結果として生じる混合物の形態は、所期投与モード、及び選択された媒体中の化学物質の溶解度を含む数多くの因子に依存する。治療される疾患の症状を改善するのに十分な有効濃度は、実験に基づいて決定することができる。
【０１３５】
本明細書中に記載された化学物質は、経口、局所、非経口、静脈内で、又は筋内注射によって、又は吸入又は噴霧によって、又は舌下、経皮、口腔で、又は眼科用溶液として、又はその他の手段によって投与単位形態の形で投与することができる。
【０１３６】
経口用途に適した投与形態は、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンディ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、エマルジョン剤、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤を含む。経口用途向けの組成物は、医薬組成物製造の当業者に知られたいかなる方法にしたがっても調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、１種又は２種以上の物質、例えば甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び保存剤を含有してよい。いくつかの実施態様の場合、経口製剤は、０．１〜９９％の、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質を含有する。いくつかの実施態様の場合、経口製剤は、少なくとも５％（重量％）の、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質を含有する。いくつかの実施態様は、２５〜５０％、又は５〜７５％の、本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質を含有する。
【０１３７】
経口投与組成物はまた、液体溶液、エマルジョン剤、懸濁液剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、及びシロップ剤などを含む。このような組成物の調製に適した医薬的に許容される担体は、当業者によく知られている。経口製剤は、保存剤、矯味矯臭剤、甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン、味質マスキング剤、及び着色剤を含んでよい。
【０１３８】
シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、及び懸濁液剤の典型的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水を含む。シロップ剤、及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと一緒に調製することができる。このような製剤は鎮痛剤を含有してもよい。
【０１３９】
本明細書中に記載された化学物質は、経口液体製剤、例えば水性又は油性懸濁液剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、又はエリキシル剤中に組み入れることができる。さらにこれらの化学物質を含有する製剤は、使用前に水又はその他の好適な媒体で戻すための乾燥生成物として提供することもできる。このような液体製剤は、コンベンショナルな添加剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び水素化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）、食用油脂（アーモンド油、分別ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール、及びエチルアルコール）を含むことができる非水性媒体、及び保存剤（例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びソルビン酸）を含有することができる。
【０１４０】
懸濁液剤の場合、典型的な懸濁化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムを含み；典型的な湿潤剤は、レシチン及びポリソルベート８０を含み；そして典型的な保存剤は、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを含む。
【０１４１】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤；自然発生型フォスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトール代替物、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレン・ソルビタン代替物を含む。水性懸濁液は、１種又は２種以上の保存剤、例えばエチレン、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することもできる。
【０１４２】
植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油中、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより、油性懸濁液を調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。上記のもののような甘味剤、及び矯味矯臭剤を添加することにより、口当たりがよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態を成していてもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。好ましい乳化剤は、自然発生型ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントガム、自然発生型フォスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０１４４】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種又は２種以上の保存剤と混和された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述したモノによって例示される。
【０１４５】
錠剤は典型的には、コンベンショナルな医薬的に許容されるアジュバントを、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース）；バインダー（例えば澱粉、ゼラチン及びスクロース）；崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸、及びクロサルメロース）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク）として含む。流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を使用することにより、粉末混合物の流動特性を改善することができる。着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ色素を外観のために添加することができる。甘味剤及び矯味矯臭剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツ・フレーバーは、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントであり得る。カプセル剤（持続放出性及び徐放性製剤を含む）は典型的には、上に開示された１種又は２種以上の希釈剤を含む。担体成分はしばしば、味、コスト、及び貯蔵安定性のような二次的な考慮事項に応じて選択される。
【０１４６】
このような組成物は、典型的にはｐＨ又は時間依存性の被膜で、コンベンショナルな方法によって被覆することにより、化学物質を、胃腸管の所期局所適用個所の近くで放出するか、又は所期作用を広げるように種々の回数で放出することができる。このような投与形態の一例としては、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラジット（Eudragit）被膜、ワックス、及びシェラックが挙げられる。
【０１４７】
経口用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチン・カプセル剤として、又は活性成分が水又は油媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチン・カプセル剤として提供することもできる。
【０１４８】
医薬組成物は、水性又は油性の注射用滅菌懸濁液の形態を成していてよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、周知の技術に従って調製することができる。注射用滅菌製剤は、非経口の投与が許容され得る非毒性媒体中の注射用の滅菌溶液又は滅菌懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として形成されていてよい。採用することができる許容され得る媒体の中には、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁化媒質としてコンベンショナルに採用される。これを目的として、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の低刺激性固定油を採用することができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用物質の調製に有用であり得る。
【０１４９】
本明細書中に記載された化学物質は、滅菌媒質中で非経口投与することができる。非経口投与は皮下注射、静脈内、筋内、髄腔注射又は輸液技術を含む。本明細書中に記載された化学物質は、使用される媒体及び濃度に応じて、媒体中に懸濁又は溶解することができる。アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤を媒体中に溶解することができるので有利である。非経口投与のための多くの組成物において、担体は組成物全体の少なくとも９０重量％である。いくつかの実施態様の場合、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びごま油から選択される。
【０１５０】
本明細書中に記載された化学物質は、薬物の直腸投与のための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と、好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。この賦形剤は、常温では固形であるが、しかし直腸温度で液状であり、従って直腸内では融解して薬物を放出することになる。このような材料はココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１５１】
本明細書中の化学物質は、局部又は局所適用のために、例えば皮膚、及び目におけるような粘膜への局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションの形態で製剤することができ、また目へ適用のために製剤することもできる。局所用組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、モイスチャライザ、スプレー、及び皮膚パッチなどを含む任意の形態を成していてよい。
【０１５２】
このような溶液は、好適な塩とともに０．０１％〜１０％等張性溶液、ｐＨ５〜７として製剤することができる。本明細書に記載された化学物質は、経皮パッチとして経皮投与するために製剤されてもよい。
【０１５３】
本明細書中の少なくとも１種の化学物質を含む局所用組成物は、当業者によく知られた種々の担体材料、例えば水、アルコール、アロエベラ・ゲル、アラントリン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱物油、プロピレングリコール、及びＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混和することができる。
【０１５４】
局所用担体中に使用するのに適した他の材料は例えばエモリエント、溶媒、保湿剤、増粘剤、及び粉末を含む。単独で、又は１種又は２種の材料の混合物として使用できるこれらのタイプの材料のそれぞれの例は、下記の通りである：
【０１５５】
代表的なエモリエントは、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソ−プロピル、パルミチン酸イソ−プロピル、ステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ごま油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチン酸ミリスチル；駆出剤、例えばプロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び亜酸化窒素；溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；保湿剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、及びゼラチン；及び粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機変性モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームド・シリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びモノステアリン酸エチレングリコールを含む。
【０１５６】
本明細書中の化学物質は、リポソーム送達システム、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で局所投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン及びホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１５７】
化学物質の全身送達を達成するために有用な他の組成物は、舌下、口腔、及び鼻腔投与形態を含む。このような組成物は典型的には、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール、及びマンニトール、及びバインダー、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上に開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、及び矯味矯臭剤が含まれてもよい。
【０１５８】
吸入用組成物は典型的に、溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態で提供することができる。この形態は、乾燥粉末として投与するか、又はコンベンショナルな駆出剤（例えばジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を使用してエアロゾルの形態で投与することができる。
【０１５９】
本発明の組成物は、任意には活性促進剤を含むこともできる。活性促進剤は、本明細書中に記載された化学物質の治療効果を向上させるように種々異なる形で機能する種々様々な分子から選択することができ、又は治療効果とは独立していることも可能である。特定のクラスの活性促進剤は、皮膚浸透促進剤及び吸収促進剤を含む。
【０１６０】
本発明の組成物は、種々様々な分子から選択することができる付加的な活性物質を含有することもできる。これらの分子は、本明細書中に記載された化学物質の治療効果を向上させるように種々異なる形で機能することができる。これらの任意のその他の活性物質は、これらが存在するときには、典型的には、０．０１％〜１５％のレベルで本発明の組成物中に採用される。いくつかの実施態様は、０．１〜１０重量％の組成物を含有する。他の実施態様は、０．５〜５重量％の組成物を含有する。
【０１６１】
本発明はパッケージ化医薬製剤を含む。このようなパッケージ化製剤は、式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質を含む医薬組成物と、哺乳動物（典型的にはヒトの患者）を治療するために組成物を使用するための指示書とを含む。いくつかの実施態様の場合、指示書は、Ｂｔｋ活性の阻害／Ｂ細胞活性の阻害に対して応答する疾患の患者を治療するためにこの医薬組成物を使用する際の指示書である。本発明は、処方情報を、例えば患者又は医療関係者に、又はパッケージ化医薬製剤におけるラベルとして提供することを含むことができる。処方情報は、例えば効能、用量及び投与法、医薬組成物に関連する禁忌及び有害反応情報を含んでいてよい。
【０１６２】
前記のものの全てにおいて、化学物質は単独で、又は混合物として、又は他の活性物質との組み合わせで投与することができる。
【０１６３】
従って、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を有する患者、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法を含み、この方法は、このような疾患の患者に、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む。
【０１６４】
Ｂｔｋが疾患に関与している限り、疾患、疾患症状の緩和、予防的治療が本発明の範囲に含まれる。いくつかの実施態様の場合、本明細書中に記載された化学物質は他のキナーゼを阻害することもできるので、これらのキナーゼと関連する疾患、疾患症状の緩和、これらのキナーゼと関連する状態の予防的治療が本発明の範囲に含まれる。
【０１６５】
治療方法はまた、Ｂｔｋ活性の阻害に対して応答する疾患を有する患者において、Ｂｔｋによる又は他のメカニズムによるＡＴＰ結合又は加水分解をin vivoで阻害することにより、又は式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質の有効濃度を投与することにより、Ｂｔｋ活性を阻害すること及び／又はＢ細胞活性を阻害することを含む。有効濃度の一例は、Ｂｔｋ活性をin vitroで阻害するのに十分な濃度となる。有効濃度は、例えば、化学物質の血中濃度をアッセイすることにより実験に基づいて確認することができ、或いは生体利用能を計算することにより、理論に基づいて確認することもできる。
【０１６６】
いくつかの実施態様の場合、Ｂｋｔ活性及び／又はＢ細胞活性の阻害に対して応答する状態は、癌、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応である。
【０１６７】
本発明は、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することにより、癌、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を有する患者を治療する方法を含む。
【０１６８】
いくつかの実施態様の場合、本明細書中に記載された化学物質を使用して影響を及ぼすことができる状態及び疾患は、一例として：
アレルギー性疾患（一例として湿疹、アレルギー性鼻炎又はコリーザ、花粉症、気管支喘息、じんましん、及び食物アレルギー、及び他のアトピー状態を含む）；
自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患（一例として乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、及び移植器官の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及びその他の血管炎）、自己免疫性溶血性貧血状態及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病（１型）、敗血性ショック、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、再生不良性貧血、セリアック病、ヴェーゲナー肉芽腫症、及び細胞及び抗体が個体の自己組織から生じ、そして個体の自己組織に向けられる他の疾患を含む）；
急性炎症反応（一例として、日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性大腸炎、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、及び胆嚢炎を含む）；及び
癌（一例として血液悪性腫瘍、例えばＢ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性及び急性リンパ性白血病、ヘアリ細胞白血病、ホジキン病、非ホジキン・リンパ腫、多発性骨髄腫、及び血液又はリンパ系の癌によって特徴付けられる他の疾患を含む）
が挙げられる。
【０１６９】
Ｂｔｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの周知の阻害物質である。アポトーシスの欠如は、ヒトの白血病及びリンパ腫の発病及び薬物耐性に関与する。従って、細胞と、式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質とを接触させることを含む、Ｂｔｋ発現細胞におけるアポトーシスを促進又は誘発する方法も提供される。
【０１７０】
本発明は、式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が、患者に与えられる唯一の活性物質である治療方法を提供し、また、式１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が、１種又は２種以上の付加的な活性物質との組み合わせで患者に与えられる治療方法をも含む。
【０１７１】
こうして１実施態様の場合、本発明は、癌、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を治療する方法であって、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質の有効量を、癌、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を治療するのに有用であり得る第２の活性物質と一緒に、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。例えば、第２の活性物質は抗炎症薬であってよい。第２の活性物質による治療は、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質による治療の前、この治療と同時、又はこの治療の後に行われてよい。或る実施態様の場合、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質は、単回投与形態で別の活性物質と組み合わされる。本明細書中に記載された少なくとも１種の化学物質との組み合わせで使用することができる好適な抗癌治療薬の一例としては、化学療法薬、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、又は前記化学療法薬のうちの少なくとも１種を含む組み合わせを含む。放射線治療用抗癌薬を、単独又は化学療法薬との組み合わせで使用することもできる。
【０１７２】
本明細書中に記載された化学物質は、化学増感剤として有用であることが可能であり、ひいては、他の化学療法薬、具体的にはアポトーシスを誘発する薬物との組み合わせにおいて有用であることが可能である。
【０１７３】
化学療法に対する癌細胞の感受性を高める方法であって、化学療法薬に対する癌細胞の感受性を高めるのに十分な量の、式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質と一緒に、化学療法薬を、化学療法を受けている患者に投与することを含む方法もここに提供される。
【０１７４】
本明細書中に記載された化学物質と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例は、トポイソメラーゼＩ阻害物質（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩI阻害物質（例えばダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向薬（例えばタキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的物質（例えば抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ  ８、免疫毒素、及びサイトカイン）、及びチロシンキナーゼ阻害物質（例えばGleevac）、などを含む。
【０１７５】
式１化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物から選択された少なくとも１種の化学物質が、抗炎症薬との組み合わせで投与される治療方法がここに含まれる。抗炎症薬の一例としては、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害物質、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗物質、免疫抑制物質、及びメトトレキサートが挙げられる。
【０１７６】
ＮＳＡＩＤの一例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例はまた、ＣＯＸ−２特異的阻害物質（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ50の５０分の１以下のＩＣ50でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及び／又はロフェコキシブを含む。
【０１７７】
更なる実施態様の場合、抗炎症薬はサリチル酸塩である。サリチル酸塩の一例としては、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びサリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０１７８】
抗炎症薬はコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタソン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、及びプレドニゾンから選択されてよい。
【０１７９】
更なる実施態様において、抗炎症治療薬は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンである。
【０１８０】
本発明はさらに、抗炎症薬が代謝阻害物質、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害物質、例えばメトトレキサート、又はジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害物質、例えばレフルノミドである実施態様を含む。
【０１８１】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１種の抗炎症化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブ又はペキセリズマブ）、ＴＮＦ拮抗物質、例えばエンタナーセプト、又は抗ＴＮＦアルファ・モノクローナル抗体であるインフリキシマブであるような組み合わせに関する。
【０１８２】
本発明のさらに別の実施態様は、少なくとも１種の活性物質が、免疫抑制剤化合物、例えばメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルであるような組み合わせに関する。
【０１８３】
例えば、１日当たり体重１キログラム当たり０．１ｍｇ〜１４０ｍｇのオーダーの投与量レベルが、上記状態の治療に有用であり得る（１日当たり１患者当たり０．５ｍｇ〜７ｇ）。単回投与形態を形成するために媒体と組み合わされてよい活性成分の量は、治療を受ける宿主及び具体的な投与様式に応じて変化することになる。投与単位形態は一般に、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有することになる。
【０１８４】
投与頻度も、使用される化合物、及び治療される具体的な疾患に応じて変化することになる。いくつかの実施態様の場合、例えば、アレルギー性疾患、及び／又は自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患の治療のためには、一日４回以下の投与計画が用いられる。いくつかの実施態様の場合、一日１又は２回の投与計画が用いられる。しかしながら言うまでもなく、特定の患者に対する特定の投与レベルは、採用される特定の化合物の活性、治療を受ける患者における年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することになる。
【０１８５】
本明細書中に記載されたキナーゼの活性を変調する機能を有する化合物を同定及び／又は獲得するための診断手段として、本発明の化合物の標識付き形態を使用することができる。本発明の化合物は加えて、バイオアッセイを認証し、最適化し、そして標準化するために使用することもできる。
【０１８６】
本明細書中の「標識付き」とは、化合物に直接的又は間接的に標識が付けられていることを意味する。この標識は、検出可能なシグナル、例えば放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子、例えば磁性粒子、化学発光タグ、又は特異的結合分子などを提供する。特異的結合分子は対を成すもの、例えばビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシン、などを含む。特異的結合員に対しては、相補的な員に通常の場合、上記に概要を示す周知の手順に従って、検出を可能にする分子が標識付けされることになる。標識は直接的又は間接的に、検出可能なシグナルを提供することができる。
【実施例】
【０１８７】
下記非限定的な例によって、本発明をさらに詳しく説明する。
例１
【化１３】
0005563301.tif 000014
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１４】
0005563301.tif 000015
【０１８８】
磁気攪拌器を備えた１Ｌ丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２８０ｍＬ）、及び粉末炭酸カリウム（−３５０メッシュ、８．４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を装入し、そしてこの懸濁液を周囲温度で１５分間にわたって攪拌した。この後、ヨウ化メチル（４．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに１８時間にわたって窒素下において室温で攪拌した。次いで反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製することにより、収率８４％（６．２ｇ）の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをオフホワイト固形物として得た；ｍｐ  ８７−８８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５】
0005563301.tif 000016
５−ブロモ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１８９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（１６７ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を次いで添加した。次いでフラスコを、還流冷却器下で６時間にわたって１２０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。粗有機層をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製することにより、５−ブロモ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをオフホワイト固形物として得た（２５０ｍｇ）。
【化１６】
0005563301.tif 000017
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０１９０】
５−ブロモ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１８０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）、及び水（ｍＬ）の混合物を、５分間にわたって密閉マイクロ波反応器内で加熱した（１３５℃、３００Ｗ）。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを黄褐色固形物として得た（２０５ｍｇ）。
【０１９１】
例２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（４）
【化１７】
0005563301.tif 000018
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２）
【化１８】
0005563301.tif 000019
【０１９２】
磁気攪拌棒を備えた４８ｍＬ封管に、ジオキサン（１５ｍＬ）中のベンゾフェノンイミン（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１）（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０２５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０８２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５分間にわたって脱ガスした後、これを１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。これにジクロロメタンを添加し、そして層を分離した。水性相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合体させた有機抽出物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、そして室温で１時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこれらの相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、そして合体させた有機層をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／エーテル（１／１）中の勾配０〜１０％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、０．２２ｇ（５４％）の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２）を固形物として得た。
Ｎ−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（３）
【化１９】
0005563301.tif 000020
【０１９３】
磁気攪拌棒を備えた４８ｍＬ封管に、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び１Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２）（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．２４ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３０ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５分間にわたって脱ガスした後、これを１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。これにジクロロメタンを添加し、そして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、そして合体させた有機層をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／エーテル（１／１）中の勾配０〜１０％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、０．１４ｇ（６８％）のＮ−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（３）を固形物として得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（４）
【０１９４】
磁気攪拌棒を備えた４８ｍＬ封管に、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（３）（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）モルホリン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０６４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０５８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び及びＣｓ2ＣＯ3（６５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５分間にわたって脱ガスした後、これを１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。これにジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水性相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合体させた有機抽出物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の勾配０〜３３％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、０．２１０ｇ（３８％）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（４）を固形物として得た；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．３３６５（Ｍ+）。
例３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（８）
【化２０】
0005563301.tif 000021
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（６）
【化２１】
0005563301.tif 000022
【０１９５】
磁気攪拌棒を備えた４８ｍＬ封管に、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び１Ｎ  炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（５）（１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１．８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５分間にわたって脱ガスした後、これを１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。これにジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水性相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合体させた有機抽出物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の勾配０〜１０％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、１．０ｇ（６４％）のＮ−（３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（６）を固形物として得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（７）
【化２２】
0005563301.tif 000023
【０１９６】
磁気攪拌棒を備えた４８ｍＬ封管に、ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（６）（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）モルホリン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０８３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び及びＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５分間にわたって脱ガスした後、これを１６時間にわたって９５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。これにジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水性相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合体させた有機抽出物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の勾配０〜３３％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、０．１２ｇ（２２％）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（７）を固形物として得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（８）
【０１９７】
磁気攪拌器を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（７）（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を装入した。反応混合物を２時間にわたって還流させたあと、これを１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で塩基性化した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の勾配０〜３３％ＭｅＯＨのカラム・クロマトグラフィによって精製することにより、０．０４０ｇ（４１％）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（５−（６−モルホリノピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（８）を固形物として得た；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．２３４２（Ｍ+）。
例４
【０１９８】
例１、２及び３に記載したものと同様の手順を用いて、下記化合物を調製した。
【表１】
0005563301.tif 000024
【表２】
0005563301.tif 000025
【表３】
0005563301.tif 000026
【表４】
0005563301.tif 000027
【表５】
0005563301.tif 000028
【表６】
0005563301.tif 000029
【表７】
0005563301.tif 000030
【表８】
0005563301.tif 000031
【表９】
0005563301.tif 000032
【表１０】
0005563301.tif 000033
【表１１】
0005563301.tif 000034
【表１２】
0005563301.tif 000035
【表１３】
0005563301.tif 000036
例５
生化学Ｂｔｋアッセイ
【０１９９】
本出願において開示された化合物を試験するために用いることができる１つの標準生化学Ｂｔｋキナーゼ・アッセイのための一般化手順は、下記の通りである。
【０２００】
１ＸCell Signalingキナーゼ緩衝剤（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ベータ−グリセロホスフェート、２ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）、０．５μＭ  Promega PTKビオチン化ペプチド基質２、及び０．０１％  ＢＳＡを含有するマスターミックス・マイナスＢｔｋ酵素を調製する。１ＸCell Signalingキナーゼ緩衝剤、０．５μＭ PTKビオチン化ペプチド基質２、０．０１％  ＢＳＡ、及び１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）Ｂｔｋ酵素を含有するマスターミックス・プラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素は以下のように調製する：Ｃ末端Ｖ５及び６ｘ  Ｈｉｓタグを有する完全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受入番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープ・タグ付きＢｔｋを担持するバキュロウィルスを形成するために、pFastBacベクター中にサブクローニングした。バキュロウィルスの発生は、刊行されたプロトコル“Bac-toBac Baculovirus Expression Systems”(Cat. Nos. 10359-016及び10608-016）に詳細に記されたInvitrogenの指示書に基づいて行われる。Ｓｆ９細胞に感染するために３代継代ウィルスを使用することにより、組み換えＢｔｋタンパク質を過剰発現させる。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを使用して、Ｂｔｋタンパク質を均質になるまで精製する。最終タンパク質調製物の純度は、感受性Sypro-Ruby染色に基づいて９５％を上回る。２００μＭ  ＡＴＰの溶液を水中で調製し、そして１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節する。５％ＤＭＳＯ中の１．２５μＬの量の化合物を９６ウェル１／２エリアCostarポリスチレン板に移す。化合物を単一に、そして１１点用量−応答曲線を用いて試験する（出発濃度は１０μＭ；１：２希釈）。１８．７５μＬの量のマスターミックス・マイナス酵素（陰性対照として）及びマスターミックス・プラス酵素を９６ウェル１／２エリアCostarポリスチレン板内の好適なウェルに移す。最終ＡＴＰ濃度を４０μＭにするために、９６ウェル１／２エリアCostarポリスチレン板内の混合物に、５μＬの２００μＭを添加する。室温で１時間にわたって、反応物をインキュベートさせておく。３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ、及び１ｎＭ  ＰＴ６６  Ａｂを含有するPerkin Elmer 1X検出緩衝剤で、反応を停止させる。励起フィルタ３３０ｎｍ、発光フィルタ６６５ｎｍ、及び第２の発光フィルタ６１５ｎｍを使用するPerkin Elmer Envisionによって、時間分解蛍光を用いて板を読み取る。続いてＩＣ50値を計算する。
例６
ラモス(Ramos)細胞Ｂｔｋアッセイ
【０２０１】
本出願において開示された化合物を試験するために用いることができる標準細胞Ｂｔｋキナーゼ・アッセイのための一般化手順は、下記の通りである。
【０２０２】
ラモス細胞を、試験化合物の存在において０．５ｘ１０7細胞／ｍｌの密度で、３７℃で１時間にわたってインキュベートする。次いで、３７℃で５分間にわたって１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）2と一緒にインキュベートすることにより、細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解し、そして清澄化された溶解物上でタンパク質アッセイを行う。各試料の等しい量のタンパク質に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを施し、またＢｔｋ自己リン酸化を評価するために抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Cell Signaling Technology #3531)を用いるか、又は各溶解物中のＢｔｋの総量をコントロールするために抗Ｂｔｋ抗体（Bd Transduction Labs #611116)を用いて、ウェスタン・ブロッティングを施す。
例７
Ｂ細胞増殖アッセイ
【０２０３】
本出願において開示された化合物を試験するために用いることができる標準細胞Ｂ細胞増殖アッセイのための一般化手順は、下記の通りである。
【０２０４】
Ｂ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862）を使用して８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から、Ｂ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％  ＤＭＳＯ中に希釈し、そして、最終容積１００μｌ中１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01)を添加する前に３０分間にわたって２．５  ｘ  １０5個の精製済マウス脾臓Ｂ細胞と一緒にインキュベートする。２４時間のインキュベーションに続いて、１μＣｉ3Ｈ−チミジンを添加し、そしてＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取り込みアッセイ・システム（Amersham Biosciences # RPNQ 0130）に関する製造業者のプロトコルを使用して採取する前にさらに３６時間にわたって板をインキュベートする。ＳＰＡ−ビードに基づく蛍光をマイクロベータ・カウンタ内でカウントする（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)。
例８
Ｔ細胞増殖アッセイ
【０２０５】
本出願において開示された化合物を試験するために用いることができる標準細胞Ｔ細胞増殖アッセイのための一般化手順は、下記の通りである。
【０２０６】
Ｐａｎ  Ｔ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861）を使用して８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から、Ｔ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％  ＤＭＳＯ中に希釈し、そして、それぞれ１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（BD# 553057）抗体及び抗ＣＤ２８（BD# 553294）抗体で９０分間にわたって３７℃で前塗布された透明平底板内で最終容積１００μｌ中２．５  ｘ  １０5個の精製済マウス脾臓Ｔ細胞と一緒にインキュベートする。２４時間のインキュベーションに続いて、１μＣｉ3Ｈ−チミジンを添加し、そしてＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取り込みアッセイ・システム（Amersham Biosciences # RPNQ 0130）に関する製造業者のプロトコルを使用して採取する前にさらに３６時間にわたって板をインキュベートする。ＳＰＡ−ビードに基づく蛍光をマイクロベータ・カウンタ内でカウントする（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)。
例９
ＣＤ８６阻害アッセイ
【０２０７】
本出願において開示された化合物を試験するために用いることができるＢ細胞活性の阻害に対する標準アッセイのための一般化手順は、下記の通りである。
【０２０８】
赤血球溶解（BD Pharmingen #555899）によって８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から、総マウス脾細胞を精製する。試験化合物を０．５％  ＤＭＳＯ中に希釈し、そして、透明平底板（Falcon 353072）内で最終容積２００μｌ中１．２５  ｘ  １０6個の脾細胞と一緒に、３７℃で６０分間にわたってインキュベートする。次いで、１５μ［ｇ／ｍｌ  ＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch 115-006-020）を添加することにより、細胞を刺激し、そして、３７℃の５％ＣＯ2において２４時間にわたってインキュベートする。２４時間のインキュベーションに続いて、細胞を円錐底の透明な９６ウェル板に移し、そして１２００ｘｇｘ５分で遠心分離することによりペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（BD Pharmingen #553142）によって前ブロック形成し、続いてＣＤ１９−ＦＩＴＣ（BD Pharmingen #553785）、ＣＤ８６−ＰＥ（BD Pharmingen #553692）、及び７ＡＡＤ（BD Pharmingen #51-68981E）による三重染色をこれに施す。細胞をBD FACSCalibur上で分類し、ＣＤ１９+／７ＡＡＤ−個体群においてゲーティングする。ゲーティングされた個体群におけるＣＤ８６表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。
例１０
Ｂ−ＡＬＬ細胞生残アッセイ
【０２０９】
以下は、生存可能な細胞の数を測定するためにＸＴＴ読み取りを用いる、標準Ｂ−ＡＬＬ細胞生残試験の手順である。このアッセイは、培養液中のＢ−ＡＬＬ細胞の生残を阻害する能力に関して、本出願において開示された化合物を試験するために用いることができる。使用することができる１種のヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株は、ＳＵＰ−Ｂ１５、すなわちＡＴＣＣから入手可能なヒトＰｒｅ−Ｂ−細胞ＡＬＬ細胞株である。
【０２１０】
ＳＵＰ−Ｂ１５  Ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を複数の９６ウェル・マイクロタイター板内で、５  ｘ  １０5細胞／ｍｌの濃度で１００μｍのIscove培地＋２０％  ＦＢＳ中に平板培養する。次いで試験化合物を最終濃度の０．４％  ＤＭＳＯ一緒に添加する。細胞を最大３日間にわたって５％  ＣＯ2とともに３７℃でインキュベートする。３日後、細胞を１：３に分割して、試験化合物を含有する新しい９６ウェル板内に入れ、そしてさらに最大３日成長させておく。２４時間後毎に、複製９６ウェル板のうちの１つに５０ｕｌのＸＴＴ溶液（Roche)を添加し、製造業者の指示に従って２、４及び２０時間目に吸光度を測定する。アッセイの線形範囲（０．５〜１．５）内のＤＭＳＯだけで処理された細胞に対応するＯＤで測定された読み取り値を次いで求め、そして化合物で処理されたウェル内の生存可能な細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯだけで処理された細胞に対して測定する。
例１１
【０２１１】
上記例に開示された化合物を、本明細書に記載したＢｔｋ生化学アッセイ（例５）において試験し、これらの化合物のうちの或るものは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、１００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、１０ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
【０２１２】
上記例に開示された化合物のいくつかを、Ｂ細胞増殖アッセイ（例７に記載）において試験し、そしてこれらは、１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、５００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
【０２１３】
これらの化合物のうちの或るものは、Ｔ細胞増殖を阻害せず、本明細書中に記載された条件下でアッセイすると（例８に記載）、５マイクロモル以上のＩＣ50値を有した。
【０２１４】
本明細書中に開示された或る化合物は、Ｂ細胞増殖阻害に対応するこれらの化合物のＩＣ50値の少なくとも３倍、いつかの例では５倍、又は１０倍大きい、Ｔ細胞増殖阻害のＩＣ50値を示した。
【０２１５】
本明細書中に開示された化合物のいくつかを、Ｂ細胞活性の阻害に関するアッセイにおいて（例９に記載された条件下で）試験し、これらは１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、１マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のうちの或るものは、このアッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ50値を示した。
【０２１６】
本明細書中に開示された化合物のいくつかを、Ｂ細胞白血病細胞生残アッセイアッセイにおいて（例１０に記載された条件下で）試験し、これらは１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。
【０２１７】
本明細書中に開示された化合物のいくつかは、生化学活性、及び細胞に基づく活性の両方を示した。例えば、本明細書中に開示された化合物のいくつかは、本明細書中に記載されたＢｔｋ生化学アッセイ（例５）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示し、また、本明細書中に記載された、細胞に基づくアッセイのうちの少なくとも１つ（Ｔ細胞アッセイ以外）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。これらの化合物のいくつかは、本明細書中に記載されたＢｔｋ生化学アッセイ（例５）において１マイクロモル以下のＩＣ50値を示し、また、本明細書中に記載された、細胞に基づくアッセイのうちの少なくとも１つ（Ｔ細胞アッセイ以外）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した（例６、７、９又は１０）。これらの化合物のいくつかは、０．１マイクロモル以下のＩＣ50値を示し、また、本明細書中に記載された、細胞に基づくアッセイのうちの少なくとも１つ（Ｔ細胞アッセイ以外）において１０マイクロモル以下のＩＣ50値を示した（例６、７、９又は１０）。
【０２１８】
いくつかの実施態様を示し説明してきたが、本発明の思想及び範囲を逸脱することなしに、種々の変更形及び代用形を形成することができる。例えば、特許請求の範囲を解釈する上で、以後に示される請求項は、文字通りの言語よりも狭く解釈するべきでは決してなく、ひいては、明細書の実施態様は特許請求の範囲の意味に読み取られるものではない。従って言うまでもなく、本発明は説明のために記載されたものであって、特許請求の範囲を限定するものではない。
【０２１９】
これ以上詳述しなくても、当業者ならば前述の説明を用いて本発明を最大限利用することができる。従って、前記好ましい具体的な実施態様は、単に例示したものにすぎず、開示の残りの部分を限定するものでは決してない。
【０２２０】
前述の内容及び例において、全ての温度は摂氏で修正せずに示し、また全ての部及びパーセンテージは特に断りのない限り重量で示す。
【０２２１】
本明細書中に記載した全ての出願明細書、特許明細書、特許出願公開明細書、及び、２００６年９月１１日付けで出願された対応する米国仮出願第６０／８４３，８５１号明細書の開示全体を、参考のため本明細書中に引用する。
【０２２２】
前記例は、一般的又は具体的に記載された反応物質、及び／又は本発明の作業条件を、前記例において用いられたものの代わりに利用することによって、同様に成功裡に繰り返すことができる。
【０２２３】
前記記載内容から、当業者ならば、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、また本発明の思想及び範囲を逸脱することなしに、発明の種々の変更及び改変を加えることにより、本発明を種々の用途及び条件に適合させることができる。