(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
0005531084.tif 000009
で示されるイバブラジンの合成方法であって、
式（Ｖ）：
【化９】
0005531084.tif 000010
で示される化合物を、
溶媒の非存在下又はアルコール性溶媒中、
アルデヒド当量当たり１当量より多い量のギ酸及びアルデヒド当量当たり１当量より多い量のトリエチルアミンの存在下、
１５〜１００℃の温度で、
式（ＶＩ）：
【化１０】
0005531084.tif 000011
で示されるアミンとの還元アミノ化反応に付すことを特徴とする合成方法。
【請求項２】
還元アミノ化反応を、溶媒の非存在下で実施することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
還元アミノ化反応に用いられるギ酸の量が、アルデヒド当量当たり２〜５０当量であることを特徴とする、請求項１又は２記載の合成方法。
【請求項４】
還元アミノ化反応に用いられるトリエチルアミンの量が、アルデヒド当量当たり２〜５０当量であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
還元アミノ化反応の温度が、３０〜１００℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005531084.tif 000002
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩及びその水和物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、そしてより詳細にはその塩酸塩は、非常に価値のある薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を有しており、それにより、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害のような、心筋虚血の種々の臨床的状況の治療又は予防において、また律動障害、特に上室性律動障害を含む種々の病態において、さらに心不全において有用になっている。
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書ＥＰ０５３４８５９に記載されている。残念ながら、この特許明細書に記載されているイバブラジンの合成経路では、所望の生成物の収率が、わずか１％という結果になる。
【０００４】
もう一つのイバブラジン合成経路、これは還元アミノ化反応に基づくものであるが、欧州特許明細書ＥＰ１５８９００５に記載されている。
【０００５】
還元アミノ化は、アミン類の調製に好まれる手法である経路である。この手法は、形成される中間体イミンの単離を必要とせず、還元剤の存在下でのアルデヒドとアミンとのこのカップリング反応は、医薬又は農薬の分野、さらに材料科学において価値のある化合物の合成に広く用いられている。
【０００６】
還元アミノ化の実施に従来から用いられる手順プロトコルは：
・  化学量論的量のヒドリドドナー、例えば、ホウ化水素類（ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）の使用であるか、
・  接触水素化であるか、
のいずれかである。
【０００７】
ヒドリドドナーの使用は、おびただしい廃棄物を生み、またそれらに含まれる試薬は、有毒である。
【０００８】
接触水素化の場合、還元剤が分子状水素であることは、確かに環境価値のあることである。特許明細書ＥＰ１５８９００５に記載されている合成は、この２つ目の経路に従うものである。
【０００９】
特許明細書ＥＰ１５８９００５は、すなわち、イバブラジン塩酸塩の合成であって、式（ＩＩ）：
【化２】
0005531084.tif 000003
で示される化合物から出発して、これを、水素及びパラジウム触媒の存在下で、接触水素化反応に付して、式（ＩＩＩ）:
【化３】
0005531084.tif 000004
で示される化合物を得て、これを、単離することなく、水素及びパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＶ）：
【化４】
0005531084.tif 000005
で示される化合物と反応させて、塩酸塩形態の、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得る合成を記載したものである。
【００１０】
この合成経路の短所は、パラジウム触媒の使用である。
【００１１】
ロジウム、ルテニウム又はイリジウムのようなパラジウム金属は、同じように、還元アミノ化反応を触媒するのに用いられるが、貴金属であり、入手可能性が限られており、その結果として高価であり、さらにまた、その毒性がその許容可能性を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本出願は、ホウ化水素または貴金属の使用を省くことを可能にする、イバブラジン合成経路を記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0005531084.tif 000006
で示されるイバブラジンの合成方法であって、
式（Ｖ）：
【化６】
0005531084.tif 000007
で示される化合物を、
溶媒の非存在下又はアルコール性溶媒中、
トリエチルアミン及びギ酸の存在下で、
式（ＶＩ）：
【化７】
0005531084.tif 000008
で示される化合物との還元アミノ化反応に付すことを特徴とする、合成方法に関する。
【００１４】
還元剤としてギ酸を使用（ロイカルト−ヴァラッハ反応）すると、時には、非常に高い温度（場合により、１８０℃に達する温度）が必要となり、Ｎ−ホルミル型化合物の二次形成がしばしば観察される。
【００１５】
式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示される化合物との還元アミノ化反応において用いられるギ酸の量は、アルデヒド当量当たり１当量より多く、より好ましくはアルデヒド当量当たり２〜５０当量である。
【００１６】
式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示される化合物との還元アミノ化反応において用いられるトリエチルアミンの量は、アルデヒド当量当たり１当量より多く、より好ましくはアルデヒド当量当たり２〜５０当量である。
【００１７】
式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示される化合物との間の還元アミノ化反応の温度は、好ましくは１５〜１００℃、より好ましくは３０〜１００℃である。
【００１８】
式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示される化合物との還元アミノ化反応を実施するのに用いられ得るアルコール性溶媒には、いかなる制限をも意味せずに、エタノール、イソプロパノール又はトリフルオロエタノールを挙げることができる。
【実施例】
【００１９】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【００２０】
カラムクロマトグラフィ精製方法は、７０〜２３０のメッシュ・シリカゲル上で実施される。
【００２１】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで記録される。
【００２２】
化学シフトは、ppm（内部基準：ＴＭＳ）で表される。
【００２３】
以下の略語は、ピークを記載するために用いられる：シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、クアドループレット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）。
【００２４】
実施例１：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
【００２５】
清潔で乾燥したシュレンク（Schlenk）管の中で、３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール０．２５mmol、［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン０．２５mmol及びトリエチルアミン１mL（７．４mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。
【００２６】
ギ酸１１３μL（３mmol）を、注意深く加え、そして混合物を、８５℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を、３M水酸化ナトリウム水溶液５mLで希釈した。水相を、酢酸エチル５mLで３回抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、シリカゲル（溶離剤：ペンタン／酢酸エチル（９５／５））で精製して、所望の生成物を得た。
【００２７】
収率＝６２％
1H NMR (CDCl3): δ = 6.67 and 6.64 (2s, 2H); 6.55 and 6.50 (2s, 2H); 3.79 and 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).