(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０１mg〜０．３mgのアレグリタザルまたはその塩を含む医薬組成物であって、以下
（ａ）アレグリタザルまたはその塩を含む溶液を希釈剤および崩壊剤上に噴霧すること；
（ｂ）工程（ａ）により得られた組成物を滑沢剤と混合すること；ならびに
（ｃ）場合によって工程（ｂ）により得られた組成物を圧縮すること
によって得られる、医薬組成物。
【請求項２】
工程（ａ）の溶液が、水溶液である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
工程（ａ）の溶液が、リン酸緩衝液で緩衝化されている、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
希釈剤が、糖、微晶質セルロース、ラクトース、スターチおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
工程（ａ）の溶液が、ポビドン、ＨＰＭＣおよび予めゼラチン化されたスターチから選択される結合剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合剤が、ポビドンである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
工程（ａ）の溶液が、ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびラウリル硫酸ナトリウムから選択される界面活性剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、スターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグリコール酸デンプンナトリウムから選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリルおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アレグリタザルのナトリウム塩を含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
以下：
アレグリタザルまたはそのナトリウム塩  ０．０１〜０．３mg
リン酸二ナトリウム                    １〜１．５mg
リン酸二水素ナトリウム                ０．０１〜０．３mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．１〜２mg
ポビドン                              ０．１〜２０mg
ラクトース                            ２０〜１１０mg
微晶質セルロース                      ５〜１００mg
クロスカルメロースナトリウム          ０．５〜２０mg
ステアリン酸マグネシウム              ０．５〜３mg
を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤の剤形である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＩＩ型糖尿病または心血管疾患の処置または予防のための医薬としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＩＩ型糖尿病または心血管疾患の処置または予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
０．０１mg〜０．３mgのアレグリタザルまたはその塩を含む医薬組成物の製造方法であって、以下
（ａ）アレグリタザルまたはその塩を含む溶液を希釈剤および崩壊剤上に噴霧すること；
（ｂ）工程（ａ）により得られた組成物を滑沢剤と混合すること；ならびに
（ｃ）場合によって工程（ｂ）により得られた組成物を圧縮すること
を含む、製造方法。
【請求項１９】
工程（ａ）の溶液が、水溶液である、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
工程（ａ）の溶液が、リン酸緩衝液で緩衝化されている、請求項１８または１９記載の製造方法。
【請求項２１】
希釈剤が、糖、微晶質セルロース、ラクトース、スターチおよびそれらの混合物から選択される、請求項１８〜２０のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２２】
工程（ａ）の溶液が、ポビドン、ＨＰＭＣおよび予めゼラチン化されたスターチから選択される結合剤を含む、請求項１８〜２１のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２３】
結合剤が、ポビドンである、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
工程（ａ）の溶液が、ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびラウリル硫酸ナトリウムから選択される界面活性剤を含む、請求項１８〜２３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２５】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２４記載の製造方法。
【請求項２６】
崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、スターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグリコール酸デンプンナトリウムから選択される、請求項１８〜２５のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２７】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項２６記載の製造方法。
【請求項２８】
滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリルおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、請求項１８〜２７のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２９】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】
アレグリタザルのナトリウム塩を含む、請求項１８〜２９のいずれか一項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、特にアレグリタザル（aleglitazar）またはその塩を含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、０．０１mg〜０．９mgのアレグリタザルまたはその塩を含む医薬組成物であって
（ａ）アレグリタザルまたはその塩を含む溶液を希釈剤および崩壊剤上に噴霧すること；
（ｂ）工程（ａ）により得られた組成物を滑沢剤と混合すること；ならびに
（ｃ）場合によって工程（ｂ）により得られた組成物を圧縮すること
によって得られる医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、医薬組成物の製造方法であって：
（ａ）アレグリタザルまたはその塩を含む溶液を希釈剤および崩壊剤上に噴霧すること；
（ｂ）工程（ａ）により得られた組成物を滑沢剤と混合すること；および
（ｃ）場合によって工程（ｂ）により得られた組成物を圧縮すること
を含む製造方法に関する。
【０００３】
アレグリタザルは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である。それは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）アゴニストのクラスに属する。アレグリタザルは、ＷＯ０２／０９２０８４に記載されている。アレグリタザルのナトリウム塩は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸ナトリウムである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。その種々のサブタイプが、同定され、クローニングされている。それらは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても公知）、およびＰＰＡＲγを含む。ＰＰＡＲγには少なくとも二つの主要なアイソフォームが、存在する。ＰＰＡＲγ１は、ほとんどの組織に遍在的に発現している一方で、より長いアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ排他的に脂肪細胞でみられる。対照的に、ＰＰＡＲαは、おもに肝臓、腎臓および心臓で発現している。ＰＰＡＲは、様々な身体反応を調節し、それはグルコースおよび脂質恒常性、細胞分化、炎症反応および心血管イベントを含む。
【０００５】
研究により、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対するコアゴニズム（coagonism）により、化合物の治療能が増強される、すなわちグルコースおよびインスリンレベルの上限の正常化に影響を与えるリン脂質プロファイルが改善される結果となる証拠が提供されている（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)）。
【０００６】
アレグリタザルは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方に、同時にそして非常に効率的に、結合しそしてこれらを活性化することができる。従って、アレグリタザルは、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖効果とＰＰＡＲα活性化の抗脂質異常効果を合わせ持つ。その結果、血漿グルコースおよびインスリンが、減少し（＝インスリン感作）、トリグリセリドが、下がり、そしてＨＤＬコレステロールが上昇する（＝リン脂質プロファイルの改善）。加えて、それは、ＬＤＬコレステロールを下げ、血圧を低下させ、炎症性アテローム性動脈硬化症に拮抗する。ＩＩ型糖尿病症候群の多様な面に、ＰＰＡＲαおよびγのコアゴニスト（coagonist）が関与しているので、アレグリタザルは、当該技術分野で既に公知の化合物と比較して増強された治療効果を有する。
【０００７】
驚くべきことに、０．０１〜０．９mgの用量範囲でアレグリタザルを含む医薬組成物が、ＩＩ型糖尿病を処置するまたは予防するのに特に効果があることが見出された。特に低い可溶性および高い活性のために、アレグリタザルを、商業的および工業的製造方法に適した均質な低用量固形製剤に含めることに成功していなかった。
【０００８】
本明細書において用語「希釈剤」は、錠剤またはカプセルの大きさを膨らませ、生産するのに実用的でそして消費者が使用するのに都合良くする、賦形剤をさす。適切な希釈剤は、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、二塩基性糖リン酸カルシウム、糖アルコール、コーンスターチ、スクロース、無水ケイ酸、多糖類、Ｎ−メチルピロリドン（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（ISP））のような医薬的に許容可能な不活性充填剤およびそれらの混合物を含む。糖および糖アルコールという用語は、マンニトール、ラクトース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、デキストレート類(dexstrates)、デキストリン類、ラクチトールおよびそれらの混合物を含む。
【０００９】
結合剤を、錠剤製剤に添加し、粉末に粘着性を加え、それによって必要な結合性を提供し、圧縮下で錠剤としての小さな塊を形成する顆粒を形成する。メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、スターチおよび予めゼラチン化されたスターチは、結合剤の例として適する。二つ、三つまたはそれ以上の結合剤の混合物を、製剤において使用することが出来る。
【００１０】
アレグリタザルを含む溶液は、水溶液または有機溶液であり得る。好ましい有機溶媒は、エタノールである。
【００１１】
緩衝溶液を、ｐＨをほぼ一定値に保つための手段として用いる。緩衝溶液は通常、弱酸およびその共役塩基または弱塩基およびその共役酸の混合物からなる水溶液である。それは、少量の酸または塩基をそれに添加した時に、溶液のｐＨがわずかしか変化しないという特性を有する。緩衝液の例は、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液、リン酸二水素カリウムまたはナトリウム／リン酸二カリウムまたは二ナトリウム緩衝液、ホウ酸／水酸化ナトリウム緩衝液、トリス（トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）緩衝液、炭酸／重炭酸緩衝液およびＥＤＴＡ緩衝液である。
【００１２】
アレグリタザルを含む溶液は、好ましくは緩衝水溶液、好ましくはリン酸緩衝液で緩衝化された緩衝水溶液である。リン酸緩衝液は、好ましくはリン酸二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを含む緩衝液である。
【００１３】
用語「界面活性剤」は、液体の表面張力を低下させる賦形剤をさす。界面活性剤の例は、ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００１４】
用語「崩壊剤」は、消化管中で水分を含むことにより錠剤が粉々になり、吸収のために活性成分を放出する際に膨張し、溶解する賦形剤をさす。適切な崩壊剤は、例えば、軽度架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスプロビドン（crossprovidone）、グリコール酸デンプンナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【００１５】
適切な滑沢剤は、圧縮する粒子間の摩擦および粘着性を低減させることにより粉末の流動性に作用する剤を含み、エーロシルといったコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウムおよびシリカゲルである。
【００１６】
用語「コーティング」は、錠剤の表面に塗布され、錠剤成分を空気中の水分による変質から保護し、大きかったり不快な味のする錠剤を飲み込みやすくする賦形剤をさす。コーティング剤の例は、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を含む。
【００１７】
用語「アレグリタザルまたはその塩」は、アレグリタザルまたはアレグリタザルと塩基との反応生成物（アレグリタザルのカルボン酸の水素原子が金属原子に置換されている）をさす。好ましいアレグリタザルの塩は、アレグリタザルのナトリウム塩である。
【００１８】
特に明記しない限り、全てのパーセンテージは、組成物の総重量の重量パーセントで示す。
【００１９】
アレグリタザルまたはその塩の重量範囲は、遊離酸の形態でのアレグリタザルの重量または塩の場合においては遊離酸の形態でのアレグリタザルの等モル量の重量をさす。
【００２０】
医薬組成物におけるまたは製造方法におけるアレグリタザルまたはその塩の量は、好ましくは０．０１〜０．９mgであり、好ましくは０．０１〜０．６mgであり、より好ましくは０．１５〜０．６mgである。さらに好ましいアレグリタザルの量は、０．１５または０．３mgである。
【００２１】
好ましいのは、工程（ａ）におけるアレグリタザルまたはその塩を含む溶液が、水溶液である、医薬組成物または製造方法である。
【００２２】
さらに好ましいのは、工程（ａ）におけるアレグリタザルまたはその塩を含む溶液が、有機溶液、好ましくはエタノール溶液である、医薬組成物または製造方法である。
【００２３】
好ましいのは、工程（ａ）の溶液が、水溶液、好ましくはリン酸緩衝液で緩衝化されている水溶液である、本発明による医薬組成物または製造方法である。緩衝液は、好ましくは上述した緩衝液から選択され、より好ましくはリン酸二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムである。
【００２４】
緩衝液が、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａＨ２ＰＯ４である場合、緩衝系のモル濃度は、好ましくは０．０５〜０．４mM、好ましくは０．１〜０．２mMの範囲である。緩衝液のｐＨは、好ましくは６．０〜１２の範囲である。
【００２５】
さらに好ましいのは、希釈剤が、糖、微晶質セルロース、ラクトース、スターチおよびその混合物から選択され、好ましくは、ラクトースおよび微晶質セルロースの混合物である、本発明による医薬組成物または製造方法である。
【００２６】
また好ましいのは、工程（ａ）の水溶液が、ポビドン、ＨＰＭＣおよび予めゼラチン化されたスターチから選択される結合剤を含む、本発明による医薬組成物又は製造方法である。
【００２７】
結合剤の量は、組成物の総重量の、好ましくは１〜１５％、より好ましくは２〜１０％、より好ましくは４〜６％である。
【００２８】
結合剤は、好ましくはポビドンである。予めゼラチン化されたスターチは、さらに好ましい。
【００２９】
好ましいのは、工程（ａ）の溶液が、ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびラウリル硫酸ナトリウムから選択される界面活性剤を含む、本発明による医薬組成物または製造方法である。
【００３０】
界面活性剤の量は、組成物の総重量の、好ましくは０．１〜２％、より好ましくは０．２５〜１％、より好ましくは０．４〜０．６％である。
【００３１】
界面活性剤は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３２】
崩壊剤は、好ましくは架橋ポリビニルピロリドン、スターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグリコール酸デンプンナトリウムから選択される。
【００３３】
崩壊剤の量は、組成物の総重量の、好ましくは０．５〜１５％、より好ましくは１〜１０％、より好ましくは２〜３％である。
【００３４】
崩壊剤は、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
【００３５】
また好ましいのは、滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される、本発明による医薬組成物または製造方法である。
【００３６】
滑沢剤の量は、組成物の総重量の、好ましくは０．２〜３％、より好ましくは０．５〜１．０％である。
【００３７】
滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【００３８】
組成物は、好ましくはアレグリタザルのナトリウム塩を含む。
【００３９】
本発明はまた、好ましくは以下：
アレグリタザルまたはそのナトリウム塩  ０．０１〜２％
リン酸二ナトリウム                    ０．５〜１．５％
リン酸二水素ナトリウム                ０．００５〜０．２５％
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．１〜２％
ポビドンまたはＨＰＭＣ                １〜１５％
ラクトース                            １５〜８５％
微晶質セルロース                      ３〜８５％
クロスカルメロースナトリウム          ０．５〜１５％
ステアリン酸マグネシウム              ０．２〜３％
を含む、医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明はまた、好ましくは以下：
アレグリタザルまたはそのナトリウム塩  ０．０１〜０．９mg
リン酸二ナトリウム                    １〜１．５mg
リン酸二水素ナトリウム                ０．０１〜０．３mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．１〜２mg
ポビドンまたはＨＰＭＣ                ０．１〜２０mg
ラクトース                            ２０〜１１０mg
微晶質セルロース                      ５〜１００mg
クロスカルメロースナトリウム          ０．５〜２０mg
ステアリン酸マグネシウム              ０．５〜３mg
を含む、医薬組成物に関する。
【００４１】
所望であれば、本発明の医薬組成物は、例えば薬剤化合物の任意の酸化を防止するために１つ以上の抗酸化剤を含むこともできる。本明細書中で使用する適切な抗酸化剤は、限定はされないが、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸およびそれらの混合物を含む。好ましい抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンの１：１の混合物である。
【００４２】
さらに、本発明はまた、以下：
アレグリタザル                        ０．０１〜２％
ブチルヒドロキシアニソール            ０．０１〜０．５％
ブチルヒドロキシトルエン              ０．０１〜０．５％
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．１〜２％
ポビドン                              １〜１５％
ラクトース                            １５〜８５％
微晶質セルロース                      ３〜８５％
クロスカルメロースナトリウム          ０．５〜１５％
ステアリン酸マグネシウム              ０．２〜３％
を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、以下：
アレグリタザル                        ０．０１〜０．９mg
ブチルヒドロキシアニソール            ０．０１〜０．５mg
ブチルヒドロキシトルエン              ０．０１〜０．５mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．１〜２mg
ポビドン                              ０．１〜２０mg
ラクトース                            ２０〜１１０mg
微晶質セルロース                      ５〜１００mg
クロスカルメロースナトリウム          ０．５〜２０mg
ステアリン酸マグネシウム              ０．５〜３mg
を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
抗酸化剤を含む、上記組成物は、好ましくは工程（ａ）においてエタノール溶液を使用した時である。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、錠剤またはカプセルの剤形をとることができ、好ましくは錠剤の剤形である。
【００４６】
好ましい錠剤の重量は、５０〜２５０mg、好ましくは６０〜２００mg、より好ましくは７０〜１５０mgである。特に好ましい重量は、１３０mgである。
【００４７】
本発明の医薬組成物を、当技術分野において公知の任意の適切なコーティングを用いて、好ましくは例えばＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを用いてコートすることができる。
【００４８】
本発明はまた、医薬としての使用のための、好ましくはＩＩ型糖尿病または心血管疾患の処置または予防のための医薬としての使用のための上述した医薬組成物に関する。
【００４９】
さらに、本発明はまた、ＩＩ型糖尿病または心血管疾患の処置または予防のための上述した医薬組成物の使用に関する。
【００５０】
本発明はさらに、それを必要とする患者に上述した医薬組成物を投与する工程を含む、ＩＩ型糖尿病または心血管疾患の処置または予防の方法に関する。
【００５１】
アレグリタザルは、特に安定性冠動脈心臓症候群およびＩＩ型糖尿病を有する患者における心血管死亡率、非致死性心筋梗塞または発作の低下のために特に望ましい。
【００５２】
本組成物の調製のために、以下の手順に従うことができる。
【００５３】
水、アレグリタザル、緩衝塩、結合剤および界面活性剤を含む緩衝液を調製する。アレグリタザルは、好ましくは０．２〜０．８％（m/v）の量である。活性成分を、好ましくは完全に造粒液に溶解する。希釈剤および崩壊剤を、流動層造粒機に添加する。溶液を、賦形剤上に均一に噴霧し、それらの低用量強度のための優れた含量均一性および適当な粒子サイズ分布（ｄ６３．２は、好ましくは０．１５〜０．８mmの範囲（６３．２％の顆粒が通過するメッシュサイズ）である）を有する顆粒を得、強力な粉塵暴露を回避し、良好な流動特性を得る。造粒物を、好ましくは後に流動層乾燥機で乾燥する。続いて、好ましくは顆粒結果物をメッシュスクリーンに通して篩にかけ、流動層顆粒（ＦＢＧ）を得た。乾燥した顆粒を、好ましくは滑沢剤と混合し、そして従来の錠剤成形機を用いて錠剤に成形する。本発明の錠剤を、任意の適当な形状、例えば円盤状、球状、楕円状、長方形、円筒状、三角状、六角状などにすることができる。核における薬物負荷は、０．０１〜０．３％、好ましくは０．０５〜０．１５％の範囲である。錠剤硬度は、好ましくは６０Ｎより上であり、良好なコーティングおよびパッケージング特性を保証する。錠剤は、好ましくは楕円状を有し、良好な飲み込みおよび取扱特性を可能にする。全ての錠剤は、急速な崩壊（３００秒未満、水性溶媒、標準バスケット法および装置）を示した。成形された錠剤を、コーティングを用いてフィルムコートすることが可能であり、４％の重量増加を生じる。
【００５４】
本発明を、以下に実施例によって例示するが、これは特徴を限定するものではない。
【００５５】
実施例
実施例１：錠剤
アレグリタザルまたはそのナトリウム塩  ０．３mg
リン酸二ナトリウム                    １．１０６mg
リン酸二水素ナトリウム                ０．０３７mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．６２５mg
ＨＰＭＣ                              ６．２５mg
ラクトース                            １００．４３mg
微晶質セルロース                      １２．５mg
クロスカルメロースナトリウム          ２．５mg
ステアリン酸マグネシウム              １．２５mg
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ        ５．００mg
【００５６】
アレグリタザル（０．３％（w/v））、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ＨＰＭＣおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む緩衝水溶液を調製した。活性成分を、完全に造粒液に溶解した。完全な溶解を達成するには撹拌が必要であった。ラクトース、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを、流動層造粒機に添加した。溶液を、固形賦形剤上に均一に噴霧（１８０〜２２０g/分の噴霧速度；吸気温度６０〜８０℃、気圧２〜４bar、製品温度２２℃〜３５℃）し、顆粒を得た。得られた顆粒は、この低用量強度のための優れた含量均一性および適当な粒子サイズ分布（ｄ６３．２は、２５０μmである）を有していて、これにより強力な粉塵暴露を回避した。さらに、顆粒は良好な流動特性を有していた。造粒物を後に流動層乾燥機で乾燥した。続いて顆粒結果物をメッシュスクリーン（２mmふるいサイズ、１０００rpm回転速度）に通して篩にかけ、流動層顆粒（ＦＢＧ）を得た。乾燥した顆粒を、滑沢剤と混合し、そして従来の錠剤成形機を用いて錠剤に成形した。
【００５７】
実施例２：錠剤
アレグリタザルまたはそのナトリウム塩  ０．３mg
リン酸二ナトリウム                    １．１０６mg
リン酸二水素ナトリウム                ０．０３７mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．６２５mg
ポビドン                              ６．２５mg
ラクトース                            １００．４３mg
微晶質セルロース                      １２．５mg
クロスカルメロースナトリウム          ２．５mg
ステアリン酸マグネシウム              １．２５mg
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ        ５．００mg
【００５８】
実施例１に記載した手順を、ここではＨＰＭＣの代わりにポビドンを用いて繰り返した。顆粒は、実施例１の顆粒と同様の含量均一性、サイズ分布および流動特性を有していた。乾燥した顆粒を、滑沢剤と混合し、そして従来の錠剤成形機を用いて錠剤に成形した。
【００５９】
実施例３：錠剤
アレグリタザル                        ０．１５mg
ブチルヒドロキシアニソール            ０．０１２５mg
ブチルヒドロキシトルエン              ０．０１２５mg
ラウリル硫酸ナトリウム                ０．６２５mg
ポビドン                              ６．２５mg
ラクトース                            １０１．７mg
微晶質セルロース                      １２．５mg
クロスカルメロースナトリウム          ２．５mg
ステアリン酸マグネシウム              １．２５mg
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ        ５．００mg
【００６０】
アレグリタザル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含むエタノール溶液を調製した。活性成分を、造粒液に完全に溶解した。ラクトース、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを、流動層造粒機に添加した。溶液を、固形賦形剤上に均一に噴霧（２００〜４００g/分）し、顆粒を得た。顆粒は、実施例１および２の顆粒と同様の含量均一性、サイズ分布および流動特性を有していた。乾燥した顆粒を、滑沢剤と混合し、そして従来の錠剤成形機を用いて錠剤に成形した。