(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質マトリックスの外相と、ポリマーによってゲル化された内相で構成される、非水多相ゲル系であって、
ａ）液状脂質相を形成する脂質相の加熱による溶解、
ｂ）分散性ポリマー相を形成する、膨潤可能なポリマーまたはポリマー混合物の混合および均質化、
ｃ）ポリマー相を液状脂質相と一体化し、これらの相の均質化、および
ｄ）系全体が固体のゲル状混合構造になるまで相混合物を室温にて冷却撹拌することで得られる非水多相ゲル系であって、
前記脂質相は皮膚に適した脂質を含み、
前記ポリマーは、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマーおよびこれらの誘導体またはこれらの混合物を含み、
前記膨潤可能なポリマーまたはポリマー混合物を、ＯＨ基を含む膨潤手段によって膨潤させてなり、
前記膨潤手段は、さらに、炭酸ジエステルまたは炭酸ジエステルの混合物を含むことを特徴とする非水多相ゲル系。
【請求項２】
ステップａ）が、約８０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項３】
前記脂質がペトロラタム、パラフィン、マイクロ結晶ワックス、スクワラン、固形脂肪、Ｎｏｖａｔａ（商標）、パルミチン酸セチル、Ｃｕｔｉｎａ ＣＰ（商標）、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ワックス類、ホホバワックス、ミツロウ、コレステリン、ポリエチレングリコール、ラノリン、およびラノリンアルコールから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項４】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびこれら誘導体またはこれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項５】
前記アクリル酸ポリマーが網目構造のアクリル酸ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項６】
前記ＯＨ基を含む膨潤手段が、１価から３価の、炭素原子数５までの鎖長の脂肪族アルコールまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項７】
前記１価の脂肪族アルコールが、エタノール、ｎ‐プロパノールおよびイソプロパノール、またはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の系。
【請求項８】
前記２価および３価の脂肪族アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよび１，２−ペンタンジオールまたはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の系。
【請求項９】
前記炭酸ジエステルが炭酸エチレン、炭酸プロピレン、およびさらなる炭酸エチレンの同族およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項１０】
前記膨潤手段に配合される溶剤がジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリオキシ化されたカプリル酸／カプリン酸グリセリド、ジメチルイソソルバイドおよびさらなる薬学的に適した溶剤またはその混合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項１１】
前記脂質相および／または前記ポリマー相に活性物質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項１２】
前記脂質相および前記ポリマー相が活性物質を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の系。
【請求項１３】
前記活性物質が皮膚の手入れをする物質、皮膚に彩色をする物質、薬学的有効物質またはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の系。
【請求項１４】
前記活性物質が、ポリドカノール、合成タンニン、殺菌剤、抗生物質、抗真菌薬、局所用コルチコステロイド、局所用マクロライド、遺伝子治療用オリゴヌクレオチド、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、ジトラノール、ビタミンＤ３類似体、局所用レチノイド、尿素、乳酸、フマル酸エステル、アゼライン酸、ヒドロキノン、ベンゾールパーオキシド、非ステロイド性抗炎症薬、性ホルモン、細胞増殖抑制剤、ＵＶ‐遮断剤、植物性抽出エキス、および果実酸から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の系。
【請求項１５】
前記活性物質が溶解剤と共に導入されることを特徴とする、請求項１１に記載の系。
【請求項１６】
前記系が１つまたは複数の局所に適用可能な系のために有益な添加剤を含むこと含むことを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項１７】
脂質マトリックスの外相と、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマーおよびこれらの誘導体またはこれらの混合物を含むポリマーによってゲル化された内相で構成される、非水多相ゲル系の製造方法であって、この際
ａ）脂質相は加熱により溶解して液状脂質相を形成し、
ｂ）分散性ポリマー相を形成する、膨潤可能な前記ポリマーまたはポリマー混合物をＯＨ基を含む膨潤手段であって、さらに、炭酸ジエステルまたは炭酸ジエステルの混合物を含む該膨潤手段によって膨潤させ、混合および均質化し
ｃ）ポリマー相を液状脂質相と一体化し、これらの相を均質化し、かつ
ｄ）系が固体のゲル状混合構造になるまで室温にて冷却撹拌する製造方法。
【請求項１８】
ポリマー相、脂質相または両方の相に１つの活性物質を加えることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｃ）が、５５−６０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の系。
【請求項２０】
皮膚の手入れをする物質が、ＵＶ−遮断剤であることを特徴とする、請求項１３に記載の系。
【請求項２１】
性ホルモンが、エストロゲンおよびアンドロゲンからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２２】
ＵＶ−遮断剤が、スチルベン誘導体であることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２３】
ビタミンＤ３類似体が、カルシポトリオールであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２４】
果実酸が、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、りんご酸、マロン酸、クエン酸またはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２５】
殺菌剤が、クロルヘキシジンおよびトリクロサンからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２６】
抗生物質が、フシジン酸、エリシロマイシン、テトラシクリン、クリンダマイシン、およびペプチド系抗生物質からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２７】
抗真菌薬が、イミダゾール誘導体、テルベナフィン、シクロピロクス、サリチル酸、および亜鉛ピリチオンからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２８】
遺伝子治療用オリゴヌクレオチドが、ｓｉ−ＲＮＡおよびリボザイムからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項２９】
免疫抑制剤が、サイクロスポリン、アザチオプリンおよびミコフェノラートモフェチルからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項３０】
局所用コルチコステロイドが、アセポン酸メチルプレドニゾロン、クロベタソールおよびフオル酸モメタゾンからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項３１】
局所用マクロライドが、アスクロリムス、タクロリムスおよびピメクロリスムからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項３２】
植物性抽出エキスが、緑茶エキス、ツボクサエキス、西洋ヤナギ皮エキス、白樺エキス、ティーツリーオイル、オリーブリーフエキス、アロエヴェラエキス、キンセンカエキス、トケイソウエキス、マンサクエキス、カモミールエキス、ウバウルシエキスおよび１８β−グリシレチン酸（亜鉛結合）としてのリコリスエキスからなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の系。
【請求項３３】
ステップａ）が、約８０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
ステップｃ）が、５５−６０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマー相、脂質相または両方の相に活性物質を加えることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非水多相ゲル組織の形態を持つ、局所に使用可能な組成に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術において非常にさまざまな、局所に適用可能な組成が知られている。この皮膚に適用可能な組織を代表する２つはクリームと軟膏である。
【０００３】
クリームは分散相と分散媒を持つ乳濁液である。ここでは、どのような種類の乳濁剤が使用されたかで、基本的に油中水乳濁液と水中油乳濁液が区別される。しかしながらどのような場合であってもこれは含水組織である。
【０００４】
クリームが容易に伸び広がることと、皮膚上でベタついたり油っぽく感じられないという事実から、多くの使用者がクリームを特に好ましいと感じる。
【０００５】
しかしながらクリームの欠点は水分密封性が低いことである。この水分密封性から皮膚の角質層の加水化に至り、角質層はその重量の３倍から５倍の水を吸収することができ、この状態ではより透過可能となる。
【０００６】
さらに、ローション中に必ず存在する水分が、加水分解に敏感な物質の添加を非常に制限するか不可能にするため、活性物質の賦形剤としてクリームを使用するには限界がある。
【０００７】
これに対して軟膏は、局所に適用するのに適した、通常半固体の脂肪を基材とした提供形態である。非水炭化水素含有軟膏（油脂性軟膏）は軟膏の１つの種類で、鎖長Ｃ16からＣ30までの非分枝または分枝の炭化水素を含み、また環状アルカンを含むこともできる。典型的な組成は液体状の炭化水素（石油と液体パラフィン）を含み、長いアルキル鎖（平均鎖長が約３５から５０までの炭化水素原子、通常ｎ−パラフィンとイソパラフィン）を持ち、高い融点を持つ、例えばワセリン、固体パラフィンとワックスといった炭化水素と混合される。
【０００８】
この非水組成の利点は、皮膚上で高い水分密封性を持つことである。
【０００９】
しかしながら油脂性軟膏はほとんどの場合非常にベトつきまた油っぽく、このため多くの使用者において使用時に不快感を呼び起こすことが欠点である。さらに皮膚上での伸びの悪さがある。
【００１０】
また、多くの活性物質の炭化水素軟膏への溶解性が低いため、外用として投与される活性物質の放出組織としてのこの非水軟膏の適用の可能性は制限されている。このため、局所に適用される組織内へのこれらの物質の混和は限られ、また効果のある濃度を導入することはしばしば不可能である。
【００１１】
活性物質が炭化水素軟膏内で利用可能な溶媒容積を、イソプロピルミリステートのような、炭化水素と混合可能な溶解材を軟膏基剤に加工することで一定の量までは増加することが可能である。しかしながらこれでは、炭化水素と混合可能な溶剤内に溶解可能な活性物質においてのみ、油脂性軟膏内への溶解性が上昇する。
【００１２】
炭化水素と混合可能な溶剤に非溶解性であるか溶解が非常に限られている活性物質をも上述の炭水化物軟膏内へ取り込むために、炭化水素と混合不可能な溶剤が炭水化物軟膏内に導入された。しかしながら今までは、この溶剤は典型的な油脂性軟膏内に５％までのみが導入され得た。さもなければこの調剤は不安定となり（離液）、すなわち溶剤の「染み出し」が生じる。
【００１３】
局所に適用可能な組成の質を決定する他の重要な要素は、この組成が、含有される美容目的、手入れの目的および／または治療目的成分の皮膚内への高い浸透性をもたらすことである。
【００１４】
浸透促進剤（強化剤）の使用によって浸透性が上昇することが知られている。皮脂の極性構成要素を溶媒和させる物質、例えば水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびエタノールは、結果的に皮膚の脂質層の体積増加によって、親水性活性物質のみならず親油性活性物質に対しても浸透性を促進するように作用する。皮脂の非極性構成要素と相互に作用する成分は、膜のマイクロ流動性に影響を与えることができ、これによって同じく浸透性を改善することが可能である。イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミテートとオイル酸がこれに属する。プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールのような高級アルコールは、脂質二重膜構造間の水分層内に直接貯留されることができ、ここで多くの活性物質の溶解性を改善し、これがしばしば同じく浸透性を上昇させる。
【００１５】
この際に、皮膚を通しての活性物質の浸透に効果し得るさまざまな影響を、賦形剤が角質層に与えることが可能である。多くの場合は浸透の加速であり、下記の機構でその大部分を説明することができる。賦形剤と、角質層内の細胞間脂質との相互作用が最も頻繁に出現し、これは脂質の流動化、または脂質部分のいくらかが角質層から解離することまであり得る。脂質との相互作用は賦形剤の特性次第で、極性頭部および／または親脂性の脂質の脂肪酸残基間とで可能である。この他に、大量の賦形剤がバリアへ侵入することは共溶媒効果へと導く。その前提条件は、賦形剤の構成成分が皮膚内に侵入することが可能であることで、この際に活性物質を導入する。
【００１６】
賦形剤の侵入と並んで、密封的な条件下での角質層の水和化の強化を考慮しなければならないが、上述のように、従来技術から知られている炭水化物軟膏は強い水分密封性を示す。いずれにしても、浸透加速は効果物質の角質層内での拡散係数の上昇および／またはバリア内での活性物質の飽和濃度の上昇によって成立する。
【００１７】
１つの活性物質において、局所に適用可能な組成から皮膚へ移行する傾向が低い場合、それにもかかわらず最適な皮膚への適用が達成されるように、この組成は変更されなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これゆえに本発明の課題は軟膏の持つ好ましい密封特性を備え、クリームあるいはまたローションに類似した適用特性を示し、加えて、加水分解に敏感な活性物質も含めて多くの活性物質に対しても高い浸透能力を持つ賦形剤としての役割を果たすところの、局所に適用可能な組成を提供することである。本発明者は本発明の組織「Ｅｎｔｒａｐｐｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  Ｓｙｓｔｅｍ」を省略して、頭字語で「ＥＤＲＳ」または「ＥＤＲ−組織」と表示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明はこの課題を、脂質マトリックスの外相と、ポリマーによってゲル化された内相で構成される、非水多相ゲル組織を提供することで解決し、この組織は
ａ）液状脂質相を形成する脂質相の溶解、
ｂ）分散性ポリマー相を形成する、膨潤可能なポリマーまたはポリマー混合物の混合および均質化、
ｃ）ポリマー相を液状脂質相と一体化し、これらの相を均質化し、
ｄ）組織全体（ＥＤＲＳ）の硬いゲル状混合構造が形成されるまで相混合物を冷却撹拌することで得られる。
【００２０】
本発明においては、脂質相が皮膚に適した脂質を含む組織が適切である。
【００２１】
脂質が、ペトロラタム、パラフィン、マイクロ結晶ワックス、スクワラン、セチルステアリルオクタノエート、オレイン酸エチル、トリカプリル酸グリセリン／カプリン酸グリセリル、ミリスチン酸ミリスチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、セチルエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エトキシ化グリセリド、ポリエチレングリコールエステル、ソルビタンエステル、固形脂肪、例えばＮｏｖａｔａ（商標）、アジピン酸ジブチル、リノール酸エチル、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）、例えばエチルヘキシルココエートおよびその他、ステアリン酸イソセチル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）、パルミチン酸セチル、例えばＣｕｔｉｎａ（商標）、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ジカプリルエーテル、オイル酸、ホホバワックスおよびミツロウのようなワックス類、コレステリン、ポリエチレングリコール、ラノリン、ラノリンアルコール、シリコン油およびこれらの混合物から選択されることが好ましい。
【００２２】
加えて、ポリマーが、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマーおよびこれらの誘導体またはこれらの混合物である、本発明の組織が好ましい。
【００２３】
また、セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびこれら誘導体またはこれらの混合物であることは特に好ましい。
【００２４】
アクリル酸ポリマーが網目構造のアクリル酸ポリマーであることはまた特にことさら好ましい。
【００２５】
膨潤可能なポリマーまたはポリマー混合物を、ＯＨ基を含む膨潤手段によって膨潤させる組織がまた好ましい。
【００２６】
ここにおいて、膨潤手段が、１価から３価の、炭素原子数５までの鎖長の脂肪族アルコールまたはこれらの混合物であることが好ましい。
【００２７】
また、１価の脂肪族アルコールが、エタノール、ｎ‐プロパノールおよびイソプロパノール、またはこれらの混合物から選択されることが特にことさら好ましい。
【００２８】
この他に、ポリオールがグリセリン、プロピレングリコールおよび１，２ペンタ−ｎ−ジオールまたはこれらの混合物から選択されることが本発明では好ましい。
【００２９】
さらに、膨潤手段が炭酸ジエステルまたは炭酸ジエステルの混合物を含むことがまた好ましい。
【００３０】
この際に、炭酸ジエステルが炭酸エチレン、炭酸プロピレン、およびさらなる炭酸エチレンの同族およびそれらの混合物からなる群から選択されることが特に好ましい。
【００３１】
膨潤手段がジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリオキシ化されたカプリル酸カプリン酸グリセリド、ジメチルイソソルバイドおよび／またはさらなる薬学的に適した溶剤またはこれらの混合を含むことはことさら好ましい。
【００３２】
本発明の組織がこの際、脂質相および／またはポリマー相に活性成分を含むことは特にことさら好ましい。
【００３３】
脂質相およびポリマー相がさまざまな活性成分を含むことがまた好ましい。
【００３４】
この活性成分が皮膚の手入れをする物質、皮膚に彩色をする物質、紫外線遮断剤、薬学的有効物質またはこれらの混合物から選択されることが特に好ましい。
【００３５】
好ましい活性成分は、ポリドカノール、合成タンニン、クロルヘキシジンおよびトリクロサンのような殺菌剤、フシジン酸、エリトロマイシン、テトラシクリン、クリンダマイシンのような抗生物質、ペプチド系抗生物質、イミダゾール誘導体、テルベナフィン、シクロピロクス、サリチル酸、亜鉛ピリチオンのような抗真菌薬、例えばアセポン酸メチルプレドニゾロン、クロベタソール、フオル酸モメタゾンのような局所用コルチコステロイド、タクロリムスおよびピメクロリスムのような局所用マクロライド、ｓｉ−ＲＮＡおよびリボザイムのような遺伝子治療用オリゴヌクレオチド、抗ヒスタミン剤、サイクロスポリン、アザチオプリンおよびミコフェノラートモフェチルのような免疫抑制剤、Ｃｉｇｎｏｌｉｎおよびジトラノールのようなアントラリン、カルシオトリポール、局所用レチノイド、尿素、乳酸、フマル酸エステル、アゼライン酸、ヒドロキノン、ベンゾールパーオキシド、非ステロイド性抗炎症薬のようなビタミンＤ３類似体、エストロゲンおよびアンドロゲンのような性ホルモン、細胞増殖抑制剤、スチルベン誘導体のようなＵＶ‐遮断剤、メイクアップ（カモフラージュ）、緑茶エキス、ツボクサエキス、西洋ヤナギ皮エキス、白樺エキス、緑茶エキス、ティーツリーオイル、オリーブリーフエキス、アロエヴェラエキス、キンセンカエキス、トケイソウエキス、マンサクエキス、カモミールエキス、ティーツリーオイル、ウバウルシエキスおよび、例えば１８β‐グリシレチン酸として（亜鉛結合）のリコリスエキスのような植物性抽出エキス、α−ヒドロオキシ酸、（β‐ヒドロオキシ酸およびポリヒドロオキシ酸（ＰＨＡ）、りんご酸、マロン酸、クエン酸のような果実酸、またはこれらの混合物。使用可能な有効成分の列挙がこれで終わるわけではない。他の有効成分も、もちろん本発明の組織に取り入れることが可能である。
【００３６】
活性構成要素が溶解剤と共に導入されることは特に好ましい。
【００３７】
本発明の組織が、加えて、１つまたは複数の局所に適用可能な組成に有益な添加剤を含むことが好ましい。
【００３８】
本発明のさらなる対象は、皮膚、粘膜、および／または創傷面上へ適用するための薬学的組成を製剤するために本発明の組織を適用することである。
【００３９】
この際、人間医学または獣医学用の製品を製剤するため、すなわち人間と動物における適用のために利用することが好ましい。
【００４０】
本発明のさらなる対象は、脂質マトリックスの外相と、ポリマーによってゲル化された内相で構成される、非水多相ゲル組織の調剤のため方法であって、この際
ａ）脂質相は液状脂質相を形成して溶解し、
ｂ）膨潤可能なポリマーまたはポリマー混合物が分散させるためのポリマー相の形成下で混合し均質化し
ｃ）ポリマー相を液状脂質相と一体化し、これらの相を均質化し、かつ
ｄ）硬いゲル状の組織混合構造が形成されるまで相混合物を冷却撹拌する。
【００４１】
この際、ポリマー相、脂質相または両方の相に１つの有効成分を加える方法が好ましい。
【００４２】
意外なことに、本発明の組成が際立って好ましい特性を備えていることが発見された。この組成は、軟膏に匹敵する水分密封性を備え、また付加的に、使用者にとって心地良い肌の感触と皮膚上で容易に伸び広がるというような、クリームの好ましい適用特性を備える。
【００４３】
加えて、さまざまな薬物クラスのための、局所に適用可能な賦形剤として、本発明の組成が特に好適であることが明らかになった。
【００４４】
本発明の組成は、さまざまな物質クラスの有効量を混和することを許容する。活性物質は、外相の脂質マトリックス、または溶解物貯留層を提供するところの、ゲル化した分散相に受け入れられ得る。さらに加えて、共同で１つの相内に導入されるか、またはこの組織の両相に分配されることで、ひとつの本発明の組織内にさまざまな活性材料が含まれることが可能である。
【００４５】
そしてまた本発明の組成内に含まれる美容目的、手入れの目的および／または治療目的の成分の皮膚内への浸透性は非常に好ましいことが明らかになった。
【００４６】
本発明の組成のこの意外な特性は、明らかに安定した多相ゲル組織が構成されることの結果である。
【００４７】
このような干渉性の脂質相と、その中に封じ込められ、ゲル化されて分散された貯留層を形成する相で形成されるところのコンパートメント化の利点は、例えば本発明の組成が、炭化水素内へは効果的な濃度では僅かに溶解性があるか実際には溶解しないか、または加水分解対して敏感であることから水と接触してはならない（例えばＴＩＭＳ（例えばタクロリムス、ピメクロリムス、アスクロリムス、コルチコイドおよびホルモン、抗生物質）疎水性の活性物質の溶解賦形剤として特に優れて適することから示された。このことは、マウスでの誘導された接触皮膚炎を用いて証明された。
【００４８】
ここでは本発明の組成が、安定した非水性の溶剤、例えば炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリセリンを組織内に３０％の濃度までの混和、またエタノールおよび他の短鎖のアルコールの２５％までの吸収を許容することは特に好適である。
【００４９】
これによって活性物質に対して、同様の適用特性を持つ従来技術による局所に適用可能な組織と比べてはるかに大きな溶剤貯留量が提供される。
【００５０】
すなわちここでは、典型的な炭水化物軟膏内へ有効濃度が溶解することがほぼ不可能な難溶解性の活性物質の効果的な溶解仲介物質であることが、本発明の多相ゲル組成の重要な利点である。
【００５１】
これはまた、本発明の組織の特別な特性が、溶剤または溶剤混合物の利用の際に、組成から皮膚内に侵入する傾向が非常に低い活性物質の経皮的抽入を、従来技術で公知の組織と比べて改善することを示した。
【００５２】
ただし、従来技術から公知のクリームおよび炭水化物軟膏において、従来技術に沿った組成中の活性物質の飽和溶解度を上昇させるところの溶解仲介物質または溶剤混合物の使用は、組織の安定性が過度に減少するため、組織に併合されることができる浸透促進剤量が限定されるということで制限される。
【００５３】
この特性は特に、溶解仲介物質および活性物質が、本発明の組成内では離散したコンパートメントとして存在するところの、組織の内相に導入された場合に観察された。
【００５４】
これに対して本発明の組織においては独自の溶剤コンパートメントが形成される。この中に浸透促進剤および有効成分が高い濃度で空間的に密に隣接して存在し、このことが組織内での有効成分の良好な溶解へ、そしてまた皮膚を介してのより良好な浸透へと導く。
【００５５】
活性物質の濃度傾斜が上昇し、これによって同時に浸透速度が上昇すると考えられる。こうして、浸透改善剤自身が皮膚内へ拡散し、また角質のバリア機能を低下させるため、浸透改善剤の付加によって、本発明の組織ではより深い皮膚層内の活性物質濃度の上昇を達成することができる。
【００５６】
浸透性を上昇させることは、溶剤の種類と量の選択、使用された有効成分との関係、また濃度の選択および組織の積載の場所の選択により可能である。
【００５７】
すなわち本発明の組織で活性物質の皮膚内への浸透を改善する２つの観点、密封性と浸透促進が、併合された活性物質を皮膚内に運搬する、皮膚の通過性に適した溶剤によって提供される。
【００５８】
本発明の意義に沿って、１つおよび複数の相で構成される組織を多相ゲル組織と名付ける。
【００５９】
本発明と関連して「活性物質」という概念は、所望される美容、手入れおよび／または治療効果を、皮膚上で直接または使用者の器官に全体として作用するものを指す。
【００６０】
本発明で「有効濃度」という概念は、所望される美容上、手入れおよび／または治療効果を作用するために必要とされる濃度を指す。
【００６１】
「美容効果」という概念を使用するのは、「手入れの効果」という概念に対して、本発明の組成が皮膚の生理的状態を改善するのみで無く、装飾的化粧の領域にも使用可能であるということを強調するためである。この例としては、メイクアップとしての皮膚の装飾的被覆と並んで、ほくろや傷跡、しばしば例えばＡＩＤＳ罹患の結果として出現する皮膚の損傷のいわゆる「カモフラージュ」である。
【００６２】
本発明の意義に沿った非水とは、組成中に１％までの水が含まれることが可能なことを意味する。非水溶剤は、本発明では５％までの水が含まれこと可能なことを意味する。例えば、本発明に使用されるエタノールは４．５％まで水を含んでいる共沸混合物が可能であることがわかった。
【００６３】
ＯＨ−基によって膨潤可能なポリマーはアクリレートポリマーまたはそれらの混合物から選択されることができる。
【００６４】
例としてここにＮｏｖｅｏｎ社の幾つかの製品を挙げる：
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３４２  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ５９８４  ＥＰ、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１  ＮＦ、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２  ＮＦ、Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１  ＵＳＰ、Ｎｏｖｅｏｎ  ＣＡ−１  ＵＳＰおよびＮｏｖｅｏｎ  ＣＡ−２  ＵＳＰ。
【００６５】
本発明との関連では、短鎖アルコールは１価から３価の、炭素原子数５までの鎖長の脂肪族アルコールを指す。
【００６６】
本発明の組成を製造するための全行程ステップは、当業者の技術者が公知の技術によって実施可能である。こうして、ステップｂ）の構成要素の混合および均質化は慣用のミキサー組織および均質化装置で実施することができる。
【００６７】
作成されるポリマー相の粘性の調整は例えば加熱によって実施することができる。
【００６８】
すでに挙げられた構成要素と並んで、本発明の組成は、さらに１つまたは複数の局所に適用可能な組成のために有益な添加物を含むことができる。この添加物は例えば色素、香料、保存剤および吸収促進手段からであり得る。
【００６９】
以下に本発明の実施例を示し、また実験結果を紹介し、本発明の組成の特性と利点、また従来の局所に適用可能な組織との比較を示す。
【００７０】
１から５までの図を参照に実験結果を説明する。
【００７１】
以下の例は本発明を説明するが、これらに制限されるものではない。以下の例における好ましい効果は、限定された数を示すという意図では無く、具体的に説明するために示されるだけであるということを明確に主張するものである。
【実施例】
【００７２】
実施例１〜５
下記の表１は、炭酸プロピレンおよびプロピレングリコールまたはエタノールを用いた、ゲル化された混合物からなる半固体脂質剤を基材とした、本発明の非水多相ゲル組織のための調剤（１００ｇあたり）の実施例を示す。表１は本発明を実施例１〜５に基づいて組成を示す。第１列は製剤に使用された成分を示す。第２列は、完成した組成にそれぞれの成分がどれだけの量（重量％）含まれることができるかその境界を示す。第３から７までの列は選択された調剤（量はそれぞれ重量％）を示す。本発明の組成は、実施例３および４（第５列および第６列）では活性物質としてアスクロリムスを含有している。
【００７３】
これをもって表１は、好ましい特性を備える本発明の組成を得るために、個々の成分の量は幅のある境界内で変化可能であることを示す。
【００７４】
したがって、非常に溶解困難な有効成分を、皮膚上へまたは皮膚を介して適用すること保証するために、本発明の組成内に溶解するような組成を突き止めることは、当業者にとっては僅かな試行により容易に可能である。従来技術に沿った局所用製剤では外用としてはほとんど適用できない有効成分の例として、実施例３および４が示されている。局所用のマクロライド、アスクロリムスが、ここでは高い濃度（１．０重量％まで）で本発明の組成内に導入された。
【００７５】
【表１】
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【００７６】
実施例６
ＥＤＲＳの一般的な製剤技術
下記に描かれている図６は本発明のＥＤＲ組織の一般的な製剤技術を示す。組織に導入される有効成分は、所望される目的によって、脂質相内に、またはポリマー相内に、しかしまた両方の相に導入されることが可能である。個々の製剤過程が実施される際の温度も影響を与えることができる。脂質はほとんど全ての場合に溶解されなければならず、他方ポリマー相は組成の特別な条件下では十分に液状であり、このため例えば加熱によるさらなる液化は生じないで済む。これらの相を一体化する場合に賦形剤の粒子の大きさの分布が、好ましい影響を受ける可能性がある。続いての混合物の冷却ではゲル形成下で粒子が不動化される。個々の製剤ステップは当業者、製剤学者には周知である。最適なＥＤＲＳを得るために相応のパラメータを変更することは、当業者にとって容易に可能であり、また周知である。ここで示された製剤図は制限とみなされるものではない。
通常の過程のバリエーションは本発明の範囲内に属するものとみなされる。
【００７７】
実施例７
ヒトの皮膚においての適用試験
以下に本発明の組成を従来技術による２つの製剤と比較した協調性についての治験が記述されている。アトピー性皮膚炎の局所での治療のためにこれらの組成が１週間にわたって個々の対象損傷で使用された。治験は二重盲検式、無作為式、単独集団２周期クロスオーバー試験として実施された。
【００７８】
被験者１８人（女と男、少なくとも２箇所の４ｃｍ2の損傷を持つ１９歳から４１歳までのコーカサス人タイプ）が最後まで治験に参加した。統計学的分布は実施されなかった。被験者は連続した２週間中にそれぞれ別の損傷で２つの異なった治療を受けた。幾つかの適用が何人かの被験者において省かれただけであった。
【００７９】
塗布は３種の組成で実施された。
賦形剤Ａ：油脂性軟膏（従来技術）
賦形剤Ｂ：本発明の非水多相（ＥＤＲＳ）
ゲル‐組織
賦形剤Ｃ：油中水調剤（従来技術）
【００８０】
測定値：
１．被験者はかゆみの出現も含めて皮膚の感じを評価し、この際０から１００で評価した。
【００８１】
２．被験者は個々の治療の全体の印象を報告した。
【００８２】
３．あらゆる種類の、自発的な、また質問に対しての被験者のコメント（被験者の気に入らないこと全て、感じた印象のすべて、皮膚の刺激、にきび／発疹、皮膚温上昇、冷え、刺すような痛み、しびれ、ひりひりする感じ、かゆみ、皮膚緊張感、痛みなど）が収集された。
【００８３】
４．損傷全体の程度の評価（目標損傷の医師による査定：紅斑の程度、浮腫／丘疹形成、浸潤／瘡蓋形成、表皮剥離、苔癬化が査定され、４ポイントスコアで評価された）が医師によって実施された。
【００８４】
５．写真記録、否定的事象の報告、血圧、心拍数が測定されあるいは作成された。
【００８５】
結果；
適用１．結果は図１に示されている。
ｘ軸上には中心値（棒グラフ）および標準偏差（線グラフ）がｍｍ単位で記入されている。
【００８６】
下記のパラメータを被験者に質問した：
全体の印象（ＧＥ）、皮膚内への侵入（ＥＨ）、粘性（ＫＬ）、油っぽさ（ＦＥ）、治療中のかゆみ（ＪＢ）、塗布時のかゆみ（ＪＡ）、皮膚の乾燥（ＨＴ）、湿気（ＦＴ）、におい（ＧＲ）。
【００８７】
ほとんどの場合において、本発明の組成（賦形剤Ｂ）が、一般的に皮膚上で特に心地よいと感じられた油中水組成（賦形剤Ｃ）に匹敵することが明確であった。かゆみが、塗布時点のみでなく、治療の経過中においても、他の賦形剤ＡおよびＣと比較して減少したと有意に評価されたことは特に注目に値する。
【００８８】
適用２．７人の被験者は総合して賦形剤Ｃを、５人の被験者が賦形剤Ａを好み、同じく５人の被験者が賦形剤Ｂ（本発明のＥＤＲＳ）を好んだ。
【００８９】
適用３．被験者から自主的にコメントは出されなかった。質問に対しての被験者コメントは３分野に集中し、すなわち皮膚の刺激、にきび／発疹とかゆみであった。測定値、皮膚の刺激（図２ａ）にきび／発疹（図２ｂ）およびかゆみ（図２ｃ）についての結果が、図２ａから図２ｃに図として示されている。評価の範囲は０から１２までのスカラ（ｙ軸）を含み、また感覚の強度（０−３）とその継続時間（１−４）が考慮された。ｘ軸上には賦形剤Ａ（Ａ）、賦形剤Ｂ（Ｂ）および賦形剤Ｃ（Ｃ）に対してそれぞれ２つの棒グラフが記入され、この際それぞれの左側の柱は治療前の感覚、それぞれの右の柱はそれぞれの賦形剤に老いての治療後の感覚を表示している。本発明のＥＤＲＳ（賦形剤Ｂ）はどの場合でも有意により良い結果を得ることができたことを示す。この場合は皮膚の刺激とかゆみの治療効果が特に明確である。
【００９０】
適用４．損傷全体の重さの評価は図３に示されている。ｘ軸上には賦形剤Ａ（Ａ）、賦形剤Ｂ（Ｂ）および賦形剤Ｃ（Ｃ）に対してそれぞれ２つの棒グラフが記入されている。対の柱の左側の柱は治療前のそれぞれの重さを示している。それぞれ右の柱は対応する賦形剤での治療後の損傷の重さを描出している。これは、賦形剤Ｂ（本発明のＥＤＲＳ）が有意に最善の効果を示すことを明確にしている。
【００９１】
適用５．治験中に３つの否定的事象が報告された。
被験者１：喘息、実験の経過中において治療とはなんら関係が無い。
被験者２：弱い蕁麻疹、損傷からはるかに離れていて、被験者においてすでに以前にも観察されていた。
被験者８：治療された損傷のアトピー性皮膚炎の悪化、おそらく賦形剤Ｃが原因
【００９２】
要約すると、典型的油中水組成が一般的に被験者に好まれることが確認されたが、本発明のＤＲＳ（賦形剤Ｂ）は特に治療の際に重要な、かゆみ、皮膚の刺激および全体効果のような特性においては従来技術に対して顕著な利点を備える。
【００９３】
実施例８
マウスにおけるＤＢＦＢで誘発された接触性皮膚炎
有効成分の効果と生物学的利用率の、適用された外用薬剤形への依存性を測定するためにはさまざまな方法を使用することができる。皮膚での抗炎症的治療の領域では、適した薬学的方法はマウスにおける「刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）」法である。ここでは皮膚炎の炎症性の要素が模倣される。この炎症性の相は、アレルゲン特定の皮膚自身のＴ細胞の参与下で、アレルギー性接触皮膚炎においてもアトピー性皮膚炎においても関与する。これゆえにＴ細胞に依存するアレルギー性接触性皮膚炎モデル（ジニトロフルオロベンゼン、ＤＮＦＨに対する反応）で援用されることができる。
【００９４】
急性および慢性のアレルギー性の接触性皮膚炎（ＡＣＤ）はクラス１が優勢のサイトキンのプロファイルによって特徴付けられる。このために、有効成分「アスクロリムス」（局所的免疫調整薬）の活性を生体内で評価するためにジニトロフルオロベンゾール（ＤＮＦＢ）に誘発されたＡＣＤモデルが使用された。ＤＮＦＢによる増感後、続いて同じ接触アレルゲンの塗布によって浮腫が形成され、ならびにアレルギー性Ｔ細胞と顆粒球によって皮膚の浸潤が誘発された。
【００９５】
マウスは（ＮＭＲＩ）０．５％ＤＮＦＢで第０日および第１日に増感された。第５日にマウスは０．３％ＤＮＦＢでさらに処置された。有効成分アスクロリムスを含む実験対象薬は、標準油脂性軟膏ならびに本発明のＥＤＲＳ中に、３種類のさまざまな濃度（０．１、０．３、１．０％）をもって局所に塗布された。耳介重量、エラスターゼおよびペルオキシダーゼ活性を浮腫と顆粒球浸潤のパラメータとして耳のホモジェネートのために、２４時間後にマウスは犠牲にされた。各実験は２度繰り返された。
【００９６】
浮腫形成の尺度としての耳の重量測定の結果は、ＥＤＲＳ−真軟膏では標準油脂性軟膏と比べて、誘導された炎症性効果が濃度に依存して明らかに低下を示した。ここでは同じアスクロリムスの濃度１％において、耳の重量ではプラシーボと比べて有意な減少をみなかった（ｙ軸＝δ耳介重量ｍｇ［ｍｇ］）（図４）。
【００９７】
顆粒球浸潤の尺度としてのペルオキシダーゼ活性（図５）（ｙ軸＝δペルオキシダーゼｍｌあたりの単位［Ｕ／ｍｌ］）は、アスクロリムスがＥＤＲ組織で塗布された場合には、同じく有意な「濃度に依存する抑制」を示した。これに対して標準油脂性軟膏では有意な効果は測定されなかった。内部基準（グルココルチコイド）のみが浮腫形成と顆粒球浸潤の抑制を示した。
【００９８】
図４および５の記号の説明
賦形剤Ａ＝標準油脂性軟膏（プラシーボ）
賦形剤Ｂ＝ＥＤＲＳ（プラシーボ）
賦形剤ＡまたはＢ内の０．１、０．３、１．０％＝賦形剤中のアスクロリムス濃度
Ｎｅｒｉｂａｓ＝基材（プラシーボ）；内部基準
Ｎｅｒｉｓｏｎａ＝ジフルコルトロンピバラート（グルココルチコイド）を含む標準油脂性軟膏；内部基準
【００９９】
本発明の組織（ＥＤＲＳ）が十分に安定していてかつ高い許容性を備えることが例を持って示された。物理化学的な特徴並びに医療材料の能力によって、炭化水素組織内の溶剤混合物の種類と量は一定の境界内で変化することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】ヒトの皮膚における実施例７の適用試験の結果（測定値：使い心地一般）を示す説明図である。
【図２】ヒトの皮膚における実施例７の適用試験の結果（測定値：損傷での効果）を示す説明図である。
【図３】ヒトの皮膚における実施例７の適用試験の結果（測定値：効果全体）を示す説明図である。
【図４】実施例８での、マウスにおける誘発された接触性皮膚炎（測定値：耳介の重量）の結果を示す説明図である。
【図５】実施例８での、マウスにおける誘発された接触性皮膚炎（測定値：ペルオキシダーゼ）の結果を示す説明図である。
【図６】図６は本発明のＥＤＲ組織の一般的な製剤技術を示す説明図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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