(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体上に積層された粘着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、
前記粘着剤層は、４−エチレン−２（３Ｈ）−インドロン、生理活性化合物、粘着基剤及び粘着付与剤を含有し、
前記生理活性化合物がロピニロール又は塩酸ロピニロールであり、前記粘着基剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーであり、前記粘着付与剤が脂環族飽和炭化水素樹脂である、
経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピニロールは、塩酸付加塩として経口製剤が提供され、パーキンソン病の治療に利用されている。特許文献１、２にはそれぞれ、ロピニロール原薬や高純度の塩酸ロピニロール原薬の製法に関する発明が記載されている。また、ロピニロールを含有する経皮吸収製剤は、例えば、特許文献３、４に開示されている。特許文献５には、経皮ドラッグデリバリシステムにおいて、液体かつ低分子量薬物の塩基型がポリマーに対して過剰な可塑化効果を示すことが記載されている。【０００３】
一方、下式の分子構造を有する４−エチレン−２（３Ｈ）−インドロン（別称：４−エチレニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。以下、この化合物を「４Ｅインドロン」と略する場合がある。）は、ＣＡＳ番号１２０４２７−９３−２が付与され、ロピニロールのＮ酸化体の分解物として知られている。
【化１】
0005514815.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１０５７４１
【特許文献２】特開昭５９−１１２９６４
【特許文献３】特表平１１−５０６４６２
【特許文献４】特表２００１−５１８０５８
【特許文献５】特開２００５−０２３０８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
経皮吸収製剤は、皮膚等に貼り付けて使用することから、適度な粘着性が求められると共に、生理活性化合物の十分な経皮吸収性を有することが重要である。一方、ロピニロールの分解生成物に上記の分子構造を有する４Ｅインドロンがあるが、その特別な利用方法は知られていない。【０００６】
そこで、本発明の目的は、４Ｅインドロンを有効利用することで、適度な粘着性と生理活性化合物の十分な経皮吸収性とを有する、経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは鋭意研究を行ない、経皮吸収製剤において４Ｅインドロンを粘着剤層中に含有させたところ、経皮吸収製剤の粘着剤層に対して優れた可塑化作用を有することを見出した。また、前記粘着剤層がロピニロールを含有する場合であっても、生理活性化合物の十分な経皮吸収性を維持できることを見出した。以上により、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、支持体と、支持体上に積層された粘着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、粘着剤層は４Ｅインドロン及び生理活性化合物を含有する経皮吸収製剤を提供する。【０００９】
生理活性化合物としては、インドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を適用できる。この場合において、インドール誘導体としてはロピニロールが、薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸ロピニロールが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
経皮吸収製剤において、４Ｅインドロンを粘着剤層中に含有させることにより、粘着剤層の可塑性及び粘着性を向上させ、当該粘着剤層がロピニロールを含有する場合であっても、生理活性化合物の十分な経皮吸収性を維持できる、４Ｅインドロン含有経皮吸収製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に積層された粘着剤層を備える経皮吸収製剤であって、粘着剤層は生理活性化合物、４Ｅインドロン及び粘着基剤を少なくとも含有する経皮吸収製剤である。
【００１２】
支持体は、粘着剤層を積層可能なものであればよく、伸縮性又は非伸縮性のものを用いることができる。支持体としては、粘着剤層の成分によって膨潤しない材質のものが好ましい。具体的には、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）、ゴム（ポリイソプレン、ポリブタジエン、ＳＩＳ等）、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアクリロニトリル、ナイロン、ポリウレタン、セルロース誘導体、金属箔（アルミニウム等）等の材質で形成された、フィルム、多孔質膜、発泡シート、布などを好適に用いることができる。
【００１３】
生理活性化合物は、本発明の経皮吸収製剤をヒトに適用した際に、経皮吸収されて生理活性を奏することにより治療等の効果をもたらす化合物である。生理活性化合物としては、インドール構造を有する生理活性化合物が好ましい。
【００１４】
インドール構造を有する生理活性化合物は、インドメタシン、エトドラク、スマトリプタン、リザトリプタン、ロピニロール、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸、３−（２−アミノプロピル）インドール、ピンドロール、ラモセトロン等のインドール誘導体、及びその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００１５】
インドール誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、インドール誘導体と塩酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、メシル酸等との酸付加塩が挙げられるが、特に限定はない。
【００１６】
インドール誘導体の薬学的に許容される酸付加塩は、４Ｅインドロンと分子構造及び物理化学特性が類似する塩酸ロピニロールが特に好ましい。
【００１７】
４Ｅインドロンは、生理活性化合物の治療効果等に悪影響を与えない量を含有させ、好ましくは粘着剤層の成分全体質量の０．００１〜４質量％とする。
【００１８】
４Ｅインドロンは、４Ｅインドロンと、塩酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、メシル酸等との酸付加塩でも良い。
【００１９】
粘着基剤は、粘着性に優れ、薬物の放出性に優れる粘着基剤であれば特に限定されないが、アクリル系粘着基剤、ゴム系基剤、シリコーン系粘着基剤等が好ましく使用される。これらの中でも、特に、（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として含む重合体である（メタ）アクリル酸エステル系共重合体、スチレンブロックをハードセグメントとするスチレン系ブロック共重合体、又は前述した（メタ）アクリル酸エステル系粘着基剤と記ブロック共重合体とを含有する粘着基剤を好適に用いることができる。
【００２０】
アクリル系粘着基剤は、モノマーとして、アクリル酸、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ヒドロキシエチル又はメタクリル酸−２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸（エステル）を少なくとも１種含有させて重合させたものであれば特にその限定はないが、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体等が挙げられ、特に、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体が好ましい。
【００２１】
ゴム系基剤は、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリ酢酸ビニル、エチレン・酢酸ビニル共重合体、天然ゴムなどが挙げられ、特にスチレン系ブロック共重合体を好適に用いることができる。
【００２２】
スチレン系ブロック共重合体は、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、スチレン−エチレン・プロピレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＥＰＳ）等が挙げられ、特にＳＩＳが好ましい。
【００２３】
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体等のアクリル系粘着基剤とＳＩＳ等のスチレン系ブロック共重合体とを混合した粘着基剤も使用可能である。
【００２４】
シリコーン系粘着基剤は、ポリジメチルシロキサンなどのポリオルガノシロキサンを主成分とし、ＭＱレジン等の粘着付与剤を含有するものが使用可能である。
【００２５】
粘着剤層は、脱塩剤、軟化剤、粘着付与剤、吸収促進剤または可溶化剤、安定化剤、充填剤等の他の成分を必要に応じて配合することができる。
【００２６】
脱塩剤は、酸付加塩型の生理活性化合物から塩を外して遊離型の生理活性化合物を生じさせるものであり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等を使用することができ、特に水酸化ナトリウムが好適に用いられる。
【００２７】
脱塩剤の配合率は、生理活性化合物に付加する酸のモル数の０．２〜３倍の範囲が好ましく、等モルとすることがより好ましい。
【００２８】
軟化剤は、流動パラフィン、植物油（アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、動物油（スクワラン、スクワレン等）、脂肪酸、脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸イソプロピル等）、液状ゴム（液状のポリブテン、液状のポリイソプレン等）、脂肪族アルコール、グリコール類（ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの中でも特に、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル及びセバシン酸ジエチルは皮膚への適度な付着性を付与できることから好適である。これらの軟化剤は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステル等）、テルペン樹脂、石油樹脂又はマレイン酸樹脂等が挙げられる。これらの中でも特に、脂環族飽和炭化水素樹脂、水添ロジングリセリンエステルが好適である。これらの粘着付与剤は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
吸収促進剤または可溶化剤は、脂肪族アルコール（オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール等）、脂肪酸（オレイン酸、カプリン酸等）、脂肪酸誘導体（ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミド等）、グリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、Ｎ−アルキルピロリドン、酢酸等を挙げることができる。
【００３１】
また、薬物結晶の析出を抑制するために、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ポロビニルアセタールジエチルアミノアセテート等も用いることができる。
【００３２】
これらの吸収促進剤または可溶化剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
吸収促進剤の配合率は、製剤としての組織への有効成分の充分な透過性及び局所刺激牲等を考慮して、粘着剤層の成分全体質量の１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは３〜１５質量％である。
【００３４】
安定化剤は、酸化防止剤（トコフェロール誘導体、アスコルビン酸誘導体、エリソルビン酸誘導体、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）、紫外線吸収剤（イミダゾール誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、ケイヒ酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、クマリン酸誘導体、カンファー誘導体等）等を挙げることができる。
【００３５】
充填剤は、金属酸化物（酸化亜鉛、酸化チタン等）、金属塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、ケイ酸化合物（カオリン、タルク、ベントナイト、アエロジル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、金属水酸化物（水酸化アルミニウム等）等を挙げることができる。
【００３６】
本発明の経皮吸収製剤は、粘着剤層を被覆して保護するための剥離フィルムを備えることができる。
【００３７】
剥離フィルムは、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）等のフィルム、紙等を用いることが可能であり、粘着剤層に当接する面をシリコーン、テフロン（登録商標）等をコーティングして離型処理を施したものが好ましく、特にシリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムが好適に用いられる。
【００３８】
本発明の経皮吸収製剤の製造方法は特に限定されないが、例えば、生理活性化合物、４Ｅインドロン、粘着基剤等の粘着剤層の各成分を加熱して溶融させ、剥離フィルム又は支持体上に塗布して粘着剤層を形成した後、剥離フィルム又は支持体と貼り合わせて経皮吸収製剤を得ることができる。
【００３９】
また、生理活性化合物、４Ｅインドロン、粘着基剤等の粘着剤層の組成物の各成分を有機溶剤（トルエン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル等）等に溶かして溶液とし、これを剥離フィルム上に塗布した後、その溶剤分を乾燥除去して粘着剤層を形成し、粘着剤層上に支持体を貼り合わせて経皮吸収製剤を得ることができる。
【００４０】
本発明の経皮吸収製剤の包装方法は、特に限定されないが、シーラント層がポリアクリロニトリルからなる多層フィルム積層体からなるアルミラミネート袋に包装することが好ましい。
【実施例】
【００４１】
（実施例及び比較例）
表１の組成に従い、下記の手順で経皮吸収製剤を調製した。【００４２】
塩酸ロピニロール、４Ｅインドロン、水酸化ナトリウム、流動パラフィン及びトルエン（溶剤）の混合溶液と、別に準備したＳＩＳ、脂環族炭化水素樹脂及びトルエン（溶剤）の混合溶液とを均一に混合し、塗布液とした。【００４３】
この塗布液を離型処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し、温風をあてて溶剤分を除去して粘着剤層を形成した後、該粘着剤層上にポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を被覆して積層体とし、適宜裁断して経皮吸収製剤を得、アルミラミネート包材で包装した。【００４４】
【表１】
0005514815.tif 000003
【００４５】
（評価試験）
実施例及び比較例の各経皮吸収製剤について、官能試験、及びプローブタック試験によってそれぞれ可塑性、粘着性を評価するとともに、皮膚透過試験により、生理活性化合物の経皮吸収性について評価を行った。【００４６】
<官能試験方法>
可塑性の評価：粘着剤層の可塑性については、粘着剤の物性を指標（指タック）として評価した。【００４７】
<プローブタック試験方法>
粘着性の評価：粘着剤層の粘着性については、各製剤を１ｃｍ角に裁断して検体とし、プローブタック試験機（理学工業社製）を用い、ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９に規定されるプローブタック試験法に準じて、接着速度１ｍｍ／ｓｅｃ、接着時間１秒、荷重２０ｇ、５ｍｍφベークライト製プローブ、剥離速度１ｍｍ／ｓｅｃの条件で粘着力値（ｇｆ）を測定した。【００４８】
<皮膚透過試験方法>
経皮吸収性の評価：生理活性化合物の経皮吸収性はヘアレスマウス皮膚を用いた皮膚透過試験によりｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。【００４９】
試験は、まずヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、その真皮側をレセプター層側にして、３２℃の温水を外周部に循環させた５平方ｃｍのフランツ型フロースルーセルに装着した。前記皮膚の角質層側に検体を貼付し、レセプター層にはｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）をフローして、２時間毎に２４時間までレセプター層の溶液を採取した。【００５０】
採取された各溶液中の生理活性化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィーにて定量し、各時間に皮膚を透過した生理活性化合物の量を求めて、生理活性化合物の最大透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を得た。【００５１】
また、２４時間までに皮膚を透過した生理活性化合物の累積量を算出し、５平方ｃｍの経皮吸収製剤に配合した生理活性化合物の量で除することにより、利用率（％）を得た。【００５２】
<評価結果>
官能試験の結果、粘着剤層が４Ｅインドロンを含有する実施例では、良好な可塑性を示したのに対し、４Ｅインドロンを含有しない比較例では好ましい可塑性を示さなかった。
次に、粘着性及び経皮吸収性についての評価結果を表２に示す。プローブタック試験によると、粘着剤層が４Ｅインドロンを含有する実施例では、良好な粘着性を示したのに対し、４Ｅインドロンを含有しない比較例では好ましい粘着性を示さなかった。
その結果、粘着剤の物性としては、実施例１，２が比較例よりも優れていた。【００５３】
また、皮膚透過試験によると、粘着剤層が４Ｅインドロンを含有した場合でも、生理活性化合物の十分な経皮吸収性、すなわち最大透過速度、及び、利用率は維持されることが分かった。【００５４】
【表２】
0005514815.tif 000004