(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５８】
0005531008.tif 000079
［式中、点線は、結合の存在または無結合のいずれかを示し；
Ｌは、下記：
【化５９】
0005531008.tif 000080
（式中、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニルまたは１−アダマンチルであり、
Ｒ９ａ−ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルまたはアリールであるか、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃもしくはＲ９ａおよびＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）４−架橋を形成し；
あるいは式ＩＩｃ中のＲ９ａおよびＲ９ｄは、両方とも、ハロゲンであり；
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはＲａ１およびＲａ２もしくはＲａ２およびＲａ３もしくはＲａ１およびＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成する）
から選択される、中性リガンドであり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、ハロゲン化物イオン、またはシアン化物イオン、チオシアン化物イオン、シアン酸イオン、イソシアン酸イオン、酢酸イオンおよびトリフルオロ酢酸イオンからなる群より選択される擬ハロゲン化物イオンである、アニオン性リガンドであり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３およびＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）の意味を有し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｎ原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を追加のヘテロ原子として含んでいてもよい５〜８員の環を形成し；
Ｒ３’およびＲ３”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルである］
で示される化合物。
【請求項２】
点線が、結合の存在を示し、六配位Ｒｕ（ＩＩ）錯体を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、下記：
【化６０】
0005531008.tif 000081
（式中、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、１−アダマンチル、Ｃ１−６−アルキルによってジ−もしくはトリ−置換されているフェニル基またはＣ１−６−アルキルによってジ−もしくはトリ−置換されているナフチル基である）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７およびＲ８が、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，７−ジイソプロピルナフチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が、互いに独立して、ハロゲンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が、クロロである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が、水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
ａ、ｂおよびｄが、水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
ｃが、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを意味するか、あるいはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって環を形成する）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、Ｎ原子と一緒になって、追加のヘテロ原子として酸素を含む６員の環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３’およびＲ３”が、互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【表１７】
0005531008.tif 000082
0005531008.tif 000083
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、式１：
【化６１】
0005531008.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ３’およびＲ３”、Ｙ１およびａ、ｂ、ｃ、ｄは、上記に定義されたとおりであり；ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているＣ１−６−アルキルまたは１つ以上のハロゲン原子もしくはＣ１−６−アルキルにより場合により置換されているアリールである）
のプレリガンドを、下記：
【化６２】
0005531008.tif 000085
（式中、Ｌ、Ｘ１およびＸ２は、上記に定義されたとおりであり；
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、
あるいは、Ｙ２およびＹ３は、一緒になって、タイプ：
【化６３】
0005531008.tif 000086
（ここで、Ｇは水素またはアリールである）の環を形成するか；
または
Ｙ２およびＹ３は、一緒になって、タイプ：
【化６４】
0005531008.tif 000087
のクムレニル基を形成し；
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはＲａ１およびＲａ２もしくはＲａ２およびＲａ３もしくはＲａ１およびＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成する）
から選択されるルテニウム錯体により変換させることを含む方法。
【請求項１４】
変換が、不活性な溶媒中、０℃〜８０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
変換が、ＣｕＣｌの存在下で行われることを特徴とする、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
式１：
【化６５】
0005531008.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ３’およびＲ３”、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｙ１およびａ、ｂ、ｃ、ｄは、上記に定義されたとおりである）
で示されるプレリガンドであって、
以下：
【化６６】
0005531008.tif 000089
から選択されるプレリガンド。
【請求項１７】
メタセシス反応における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
式III：
【化６７】
0005531008.tif 000090
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）の大環状化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化６８】
0005531008.tif 000091
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）のジエン化合物を、請求項１〜１２記載の化合物の存在下で閉環メタセシス反応に供することを含む、方法。
【請求項１９】
式III：
【化７０】
0005531008.tif 000092
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）の大環状化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化７１】
0005531008.tif 000093
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）のジエン化合物を、請求項１〜１２記載の化合物の存在下に、閉環メタセシス反応に供して、式Ｖ：
【化７３】
0005531008.tif 000094
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状エステルを形成し；
ｂ）塩基の存在下に、式Ｖの大環状エステルを加水分解して、式ＶＩ：
【化７４】
0005531008.tif 000095
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状酸を形成し；
ｃ）式ＶＩの大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式ＶＩＩ：
【化７５】
0005531008.tif 000096
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状スルホンアミドを形成し；
ｄ）式ＸＸＩの大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式ＩＩＩの大環状化合物を形成する
工程を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２記載の化合物が、以下の化合物：
【表１８】
0005531008.tif 000097
0005531008.tif 000098
から選択される、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
工程ａ）における閉環メタセシス反応が、有機溶媒中で、２０℃〜１４０℃で行われる、請求項１８〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
工程ａ）における閉環メタセシス反応が、基質と触媒との比が２０〜１００００の範囲で行われる、請求項１８〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
工程ｂ）における加水分解が、アルカリ水酸化物水溶液によって、０℃〜４０℃で行われる、請求項１９〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
工程ｂ）で得られる式ＶＩの大環状酸が、ジクロロメタンでの抽出および続いてのテトラヒドロヒラン中での結晶化により単離される、請求項１９〜２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
工程ｃ）における、式ＶＩＩの大環状スルホンアミドの形成が、第一の工程で式ＶＩの大環状酸の、無機塩基および適切な有機溶媒の存在下での、無水酢酸による、式：
【化７７】
0005531008.tif 000099
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）のアズラクトン中間体への反応、および続いてアズラクトンの無機塩基の存在下でのシクロプロピルスルホンアミドによる式ＶＩＩの大環状スルホンアミドへの反応、である、請求項１９〜２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
工程ｄ）における式ＶＩＩの大環状スルホンアミドの処理に用いるナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエトキシドである、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４が、Ｂｏｃであり；
Ｒ５が、エチルであり；
式：
【化７８】
0005531008.tif 000100
の部分が、
【化７９】
0005531008.tif 000101
である、請求項１８〜２６のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【０００２】
【化１】
0005531008.tif 000002
【０００３】
の新規メタセシス触媒、それを製造する方法および閉環メタセシス（ＲＣＭ）または交差メタセシスなどのメタセシス反応におけるそれらの使用に関する。
【０００４】
本発明は、さらに、式：
【０００５】
【化２】
0005531008.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）の大環状化合物の製造方法に関する。特に、式：
【０００７】
【化３】
0005531008.tif 000004
【０００８】
のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物が、前臨床開発用にノミネートされている。
【０００９】
一方、ルテニウムまたは他の遷移金属錯体を触媒として使用するメタセシス反応は周知であり、大環状化合物の合成に広く適用されている。
【００１０】
例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０３７２１４号公報または国際公開第２００７／０１５８２４号公報は、NolanまたはHoveyda触媒の存在下に、式：
【００１１】
【化４】
0005531008.tif 000005
【００１２】
のジエンのＲＣＭで、式：
【００１３】
【化５】
0005531008.tif 000006
【００１４】
の大環状体を形成することを開示している。
【００１５】
当技術分野において開示されているようなＲＣＭは、効率の低さとコスト高をもたらす、それほど高くはない収率と低い触媒選択性に起因して、反応パフォーマンスが低いことが見出された。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、優れたメタセシス触媒および、テクニカルスケールで適用可能であり、当技術分野において公知の短所を克服できる改良された方法を見出すことであった。
【００１７】
式ＩのＲｕ錯体が、閉環メタセシスおよび交差メタセシス反応などのメタセシス反応に有用な触媒となる可能性を有することが見出された。
【００１８】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１９】
【化６】
0005531008.tif 000007
【００２０】
［式中、点線は、結合の存在または無結合のいずれかを示し；
Ｌは中性リガンドであり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、アニオン性リガンドであり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３およびＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）の意味を有し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｎ原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を追加のヘテロ原子として含んでいてもよい５〜８員の環を形成し；
Ｒ３’およびＲ３”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルである］
を特徴とする。
【００２１】
その目的は、さらに、以下に概括される本発明の方法で達成することができた。
【００２２】
式：
【００２３】
【化７】
0005531008.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）の大環状化合物の製造方法は、
ａ）式：
【００２５】
【化８】
0005531008.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）のジエン化合物を、式：
【００２７】
【化９】
0005531008.tif 000010
【００２８】
［式中、点線は、結合の存在または無結合のいずれかを示し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は中性リガンドであり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、アニオン性リガンドであり；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３およびＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、または
Ｒ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）の意味を有し；
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ  ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）によって場合によりモノ−、ジ−、トリ−もしくは多重置換されたフェニルまたはナフチルを表し；
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、または−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を追加のヘテロ原子として含んでいてもよい５〜８員の環を形成する）であり；
Ｒ３’およびＲ３”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、または
Ｒ１ａおよびＲ３’は、一緒になって、５〜１２員の環を形成する］の化合物から選択されるルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒の存在下に、閉環メタセシス反応に供して、式：
【００２９】
【化１０】
0005531008.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状エステルを形成し；
【００３１】
ｂ）塩基の存在下に、式Ｖの大環状エステルを加水分解して、式：
【００３２】
【化１１】
0005531008.tif 000012
【００３３】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状酸を形成し；
【００３４】
ｃ）式ＶＩの大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式：
【００３５】
【化１２】
0005531008.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）の大環状スルホンアミドを形成し；
【００３７】
ｄ）式ＶＩＩの大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式ＩＩＩの大環状化合物を形成する、
工程を含む。
【００３８】
以下の定義は、本明細書における発明を記載するのに使用する種々の用語の意味と範囲を説明し、定義するために示される。
【００３９】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を阻害するために一般に使用される任意の置換基を指す。好適なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385中に記載されている。好適なアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、ＴｅｏｃまたはＶｏｃである。Ｒ４について定義される、好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃである。
【００４０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましいハロゲンは、Ｘについてはフッ素であり、Ｘ１およびＸ２については、塩素である。
【００４１】
好ましい態様においては、式：
【００４２】
【化１３】
0005531008.tif 000014
【００４３】
の部分は、
【００４４】
【化１４】
0005531008.tif 000015
【００４５】
を表す。
【００４６】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルまたはヘキシルならびにその異性体のような基により例示される。
【００４７】
本明細書においてＲ５について使用される、用語「Ｃ１−４−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの、１〜４個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基、好ましくはエチルを指す。
【００４８】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語はさらに、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルならびにそれらの異性体のような基により例示される。好ましいアルケニル基はビニルである。
【００４９】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語はさらに、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル、それらの異性体のような基により例示される。
【００５０】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキル基（ここで、ハロゲンは上記と同義である）を指す。好ましい「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」基は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ４Ｆ９などのフッ素化Ｃ１−６−アルキル基である。
【００５１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいものは、本明細書で具体的に例示したアルコキシ基である。
【００５２】
アルコキシ基のアルキル鎖は、場合により、上記と同義のアルコキシ基、好ましくはメトキシ、もしくはエトキシ、またはアリール基、好ましくはフェニルにより、置換、特にモノ−、ジ−またはトリ−置換されることができる。好ましい置換アルコキシ基はベンジルオキシ基である。
【００５３】
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」は、Ｃ１−６−アルキル置換カルボニル基、好ましくはＣ１−４−アルキルカルボニル基を指す。それには、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイルまたはピバロイルが含まれる。好ましいアルキルカルボニル基はアセチルである。
【００５４】
用語「Ｃ１−６−アルキルチオ」は、基Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、好ましくはＣ１−４−アルキル、例えば、メチルチオまたはエチルチオを指す。好ましいものは、本明細書に具体的に例示したアルキルチオ基である。
【００５５】
用語「アリールチオ」は、基アリール−Ｓ−、好ましくはフェニルチオを指す。
【００５６】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、Ｃ１−６−アルキル置換スルホニル基、好ましくはメチルスルホニルを指す。
【００５７】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルフィニル」は、Ｃ１−６−アルキル置換スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニルを指す。
【００５８】
用語「ＳＯ２−アリール」は、スルホニル置換アリール基を指す。好ましいＳＯ２−アリール基はＳＯ２−フェニルである。
【００５９】
用語「ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”」は、アミノ基ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって環を形成し、例えば、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ）４−である）で置換されたスルホニル基を指す。好ましいＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基はＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６０】
用語「モノ−またはジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」は、Ｃ１−６−アルキル、好ましくはＣ１−４−アルキルでモノ−またはジ置換されているアミノ基を指す。モノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ基には、例えばメチルアミノまたはエチルアミノが含まれる。用語「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」には、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはエチルメチルアミノが含まれる。好ましいものは、本明細書に具体的に例示したモノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基である。これにより、用語「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」が環系を含み、この環系では、２個のアルキル基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、それは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有していてもよいことが理解される。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む「Ｃ３−８−シクロアルキル」基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。
【００６２】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基に関し、それは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリールおよび／またはアリールオキシにより、モノ−、ジ−、トリ−または多重置換されることができる。好ましいアリール基は通常フェニルであるが、アリールについての好ましさは、特定の置換基について以下に示されるように、異なってもよい。
【００６３】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基に関する。用語「アリール」は上記と同義である。好ましいアリールオキシ基はフェニルオキシである。
【００６４】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基に関する。用語「アリール」は上記と同義である。好ましいアリールアルキル基はベンジルである。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、環中に１〜３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である複素環式アリール基に関する。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれるが、それらに制限されない。例示的なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、およびインドリルが含まれる。アリール基と同様に、ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリールおよび／またはアリールオキシにより、モノ−、ジ−、トリ−または多重置換されることができる。
【００６６】
式Ｉ：
【００６７】
【化１５】
0005531008.tif 000016
【００６８】
の化合物は、好ましくは、以下の定義を特徴とすることができる。
【００６９】
点線が結合の存在を意味する場合、すなわち、アミドのカルボニル基がルテニウム（ＩＩ）に配位し、六配位環境を生じる。
【００７０】
六配位環境を持つ式Ｉの化合物が好ましい。
【００７１】
点線が無結合を意味する場合、すなわち、アミドのカルボニル基とルテニウム（ＩＩ）原子との間に配位がなく、五配位環境が存在する。
【００７２】
リガンドＬは、好ましくは、
【００７３】
【化１６】
0005531008.tif 000017
【００７４】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニルまたは１−アダマンチルであり、
Ｒ９ａ−ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルまたはアリールであるか、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃもしくはＲ９ａおよびＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）４−架橋を形成し；
あるいは式ＩＩｃ中のＲ９ａおよびＲ９ｄは、両方とも、ハロゲン、好ましくは塩素の意味を有し；
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはＲａ１およびＲａ２もしくはＲａ２およびＲａ３もしくはＲａ１およびＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成する）
から選択される中性リガンドである。
【００７５】
好ましい態様においては、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−６−アルキル、１−アダマンチル、Ｃ１−６−アルキルでジ−もしくはトリ−置換されたフェニル基、またはＣ１−６−アルキルでジ−もしくはトリ−置換されたナフチル基である。
【００７６】
Ｒ７およびＲ８は、より好ましくは、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、イソプロピル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，７−ジイソプロピルナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，７−ジイソプロピルナフチルの意味を有する。
【００７７】
好ましい態様においては、Ｒ９ａおよびＲ９ｃはメチルもしくはフェニルであり、Ｒ９ｂおよびＲ９ｄは水素であるか、またはＲ９ａおよびＲ９ｃもしくはＲ９ｂおよびＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは５または６を意味する）を形成する。この結果、キラル炭素原子が存在する場合、ラセミおよび鏡像異性体的に純粋な形態の両方が含まれることが理解される。
【００７８】
さらに好ましい態様においては、Ｒ９ａ−ｄは水素である。
【００７９】
好ましい態様においては、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはフェニルである。
【００８０】
より好ましい態様においては、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピルおよびフェニルを表す。
【００８１】
式ＩＩｄのリガンドＬの好適な代表的なものは、Ｃｙ３Ｐ、ｉＰｒ３Ｐ、Ｃｙｐ３ＰまたはＰｈ３Ｐであり、ここで、Ｃｙはシクロヘキシルを、Ｃｙｐはシクロペンチルを、またｉＰｒはイソプロピルを意味する。
【００８２】
さらに好ましい態様においては、Ｌは、
【００８３】
【化１７】
0005531008.tif 000018
【００８４】
（式中、Ｒ７およびＲ８は上記と同義である）である。
【００８５】
アニオン性リガンドＸ１およびＸ２として、ハロゲン化物イオンまたはシアン化物イオン、チオシアン化物イオン、シアン酸イオン、イソシアン酸イオン、酢酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンなどの擬ハロゲン化物イオンを選択してもよい。Ｘ１およびＸ２として好ましいアニオン性リガンドはハロゲン化物イオンであり、クロロが最も好ましいアニオン性リガンドである。
【００８６】
Ｙ１は、好ましくは水素である。
【００８７】
ａ、ｂおよびｄの好ましい意味は、水素である。
【００８８】
ｃの好ましい意味は、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）である。
【００８９】
より好ましくは、ｃは、水素、Ｃｌ、ニトロ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を意味する。
【００９０】
好ましい態様においては、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｎ原子と一緒になって、酸素を追加のヘテロ原子として含む６員の環を形成する。
【００９１】
さらにより好ましいＲ１およびＲ２は、互いに独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである。
【００９２】
Ｒ３’およびＲ３”は、互いに独立して、好ましくは水素またはＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素またはメチルである。
【００９３】
以下の化合物は、本発明の好ましい代表的なものを表す。
【００９４】
【表１】
0005531008.tif 000019
0005531008.tif 000020
【００９５】
さらにより好ましいものは、式Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＮの六配位Ｒｕ（ＩＩ）錯体である。
【００９６】
式Ｉの新規化合物は、式：
【００９７】
【化１８】
0005531008.tif 000021
【００９８】
のプレリガンドを、式：
【００９９】
【化１９】
0005531008.tif 000022
【０１００】
のルテニウム錯体と反応させることによるか、または式１のプレリガンドを、式２．２：
【０１０１】
【化２０】
0005531008.tif 000023
【０１０２】
のルテニウム錯体と反応させ、式２．３：
【０１０３】
【化２１】
0005531008.tif 000024
【０１０４】
のルテニウム錯体中間体を経て、これを次いで、ＩＩａ〜ＩＩｃタイプのリガンドＬで処理することにより式Ｉの化合物に変換させることにより、得ることができる。
【０１０５】
上に概括した方法において、置換基Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’およびＲ３”は、上で定義したとおりであり；
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、またはＹ２およびＹ３は、一緒になって、タイプ：
【０１０６】
【化２２】
0005531008.tif 000025
【０１０７】
（ここで、Ｇは水素またはアリールである）の環を形成するか；
または
Ｙ２およびＹ３は、一緒になって、タイプ：
【０１０８】
【化２３】
0005531008.tif 000026
【０１０９】
のクムレニル基を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合により置換されてもよいＣ１−６−アルキル、または１個もしくは複数のハロゲン原子でもしくはＣ１−６−アルキルで場合により置換されてもよいアリールを意味し；
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはＲａ１およびＲａ２もしくはＲａ２およびＲａ３もしくはＲａ１およびＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成する。
【０１１０】
式Ｉのプレリガンドと式２．１または２．２のルテニウム錯体との反応は、原則として、国際公開第２００５／００１６９４４号公報中の開示に従って行うことができる。
【０１１１】
式：
【０１１２】
【化２４】
0005531008.tif 000027
【０１１３】
のプレリガンドは新規であり、したがって、本発明のさらなる態様を表す。式Ｉの化合物について上で概括した好ましさは、式１のプレリガンドについても同様に適用される。
【０１１４】
式１の好ましいプレリガンドは、
【０１１５】
【化２５】
0005531008.tif 000028
【０１１６】
から選択される。
【０１１７】
リガンドおよび錯体は、純粋な鏡像異性体または鏡像異性体混合物として存在することができる。１と２との反応に対する好適な溶媒は、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素などの不活性溶媒である。
【０１１８】
反応温度は、０℃〜８０℃の間で選択することができる。
【０１１９】
式１ａ〜１ｅのプレリガンドとの変換に対して、ＣｕＣｌを反応混合物中に加えることが有利でありうる。この場合、反応体は当量で用いるが、収率を上げるために、反応体の一つの量を増加させことが有利でありうる。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、他の反応生成物から、例えばろ過により分離することができ、クロマトグラフィーまたは結晶化により、純粋に得ることができる。インシチューで製造された粗生成物または触媒を直接用いて、（閉環）メタセシス反応を行うことも可能である。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、メタセシス反応、特に閉環メタセシスまたは交差メタセシス反応において有利に使用することができる。
【０１２２】
六配位の決定のために、Ｘ線結晶構造解析用に好適な錯体Ｄの結晶は、室温で、飽和テトラヒドロフラン溶液中へのペンタンの気体拡散により成長させた。
【０１２３】
図１
図１は、式Ｄの錯体の標識図を示す
【０１２４】
【表２】
0005531008.tif 000029
【０１２５】
結晶解析用のパラメーターの収集および精密化は、実施例の項中、表Ｘ１にまとめてあり、代表的な結合の長さおよび結合角は、表Ｘ２に報告する。
【０１２６】
六配位の決定のために、Ｘ線結晶構造解析用に好適な錯体Ｆの結晶は、室温で、飽和ジクロロメタン溶液中へのペンタンの気体拡散により成長させた。
【０１２７】
図２
図２は、式Ｆの錯体の標識図を示す
【０１２８】
【表３】
0005531008.tif 000030
【０１２９】
結晶解析用のパラメーターの収集および精密化は、実施例の項中、表Ｘ３にまとめてあり、代表的な結合の長さおよび結合角は、表Ｘ４に報告する。
【０１３０】
五配位の決定のために、Ｘ線結晶構造解析用に好適な錯体Ｅの結晶は、室温で、飽和テトラヒドロフラン溶液中へのペンタンの気体拡散により成長させた。
【０１３１】
図３
図３は、式Ｅの錯体の標識図を示す
【０１３２】
【表４】
0005531008.tif 000031
【０１３３】
結晶解析用のパラメーターの収集および精密化は、実施例の項中、表Ｘ５にまとめてあり、代表的な結合の長さおよび結合角は、表Ｘ６に報告する。
【０１３４】
工程ａ）
工程ａ）では、式ＩＶのジエン化合物を、ＲＣＭ反応を経て、式Ｖの大環状エステルに変換することが求められる。
【０１３５】
ＲＣＭ反応は、式：
【０１３６】
【化２６】
0005531008.tif 000032
【０１３７】
［式中、点線は、結合の存在または無結合のいずれかを示し；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は中性リガンドであり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、アニオン性リガンドであり；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３およびＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、または
Ｒ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）の意味を有し；
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ  ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）によって場合によりモノ−、ジ−、トリ−もしくは多重置換されたフェニルまたはナフチルを表し；
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、または−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を追加のヘテロ原子として含んでいてもよい５〜８員の環を形成する）であり；
Ｒ３’およびＲ３”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、または
Ｒ１ａおよびＲ３’は、一緒になって、５〜１２員の環を形成する］
の化合物から選択されるルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒を用いて、下に概括するように、行われる。
【０１３８】
好ましい態様においては、Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、ハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１３９】
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールまたはアリールチオである。
【０１４０】
好ましくは、ａ、ｂおよびｄは、水素であり、ｃは、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、またはＲ’およびＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、環を形成する）である。
【０１４１】
好ましい態様においては、アレーンは、ベンゼン、ｐ−シメン、メシチレンまたはｐ−キシレンであるが、好ましくはｐ−シメンである。
【０１４２】
本発明の好ましい態様においては、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの触媒が選択される。
【０１４３】
本発明のさらに好ましい態様においては、式Ｉａの触媒が選択される。
【０１４４】
好ましい態様においては、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は同一または異なり、Ｌ、Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つは、Ｎ−複素環カルベンリガンドである。
【０１４５】
Ｌは、好ましくは、
【０１４６】
【化２７】
0005531008.tif 000033
【０１４７】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニルまたは１−アダマンチルであり、
Ｒ９ａ−ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルまたはアリールであるか、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃもしくはＲ９ａおよびＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）４架橋を形成し；
または式ＩＩｃ中のＲ９ａおよびＲ９ｄは、両方とも、ハロゲン、好ましくは塩素の意味を有し；
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはＲａ１およびＲａ２もしくはＲａ２およびＲａ３もしくはＲａ１およびＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成する）
から選択される。
【０１４８】
好ましい態様においては、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−６−アルキル、１−アダマンチル、Ｃ１−６−アルキルでジ−もしくはトリ−置換されたフェニル基、またはＣ１−６−アルキルでジ−もしくはトリ−置換されたナフチル基である。
【０１４９】
Ｒ７およびＲ８は、より好ましくは、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、イソプロピル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，７−ジイソプロピルナフチルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニルの意味を有する。
【０１５０】
さらに好ましい態様においては、Ｒ９ａ−ｄは水素である。
【０１５１】
さらにより好ましい実施態様においては、Ｌは、
【０１５２】
【化２８】
0005531008.tif 000034
【０１５３】
（式中、Ｒ７およびＲ８は上記と同義である）である。
【０１５４】
Ｌ１およびＬ２は、互いに独立して、好ましくは、Ｎ−ヘテロアリール、特に、ヘテロアリールについて上で定義されたような置換基で場合により置換されてもよいピリジルから選択される。
【０１５５】
さらにより好ましいものは、式Ｉａの以下の代表的なものである。
【０１５６】
【表５】
0005531008.tif 000035
0005531008.tif 000036
【０１５７】
式Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｍ、ＬおよびＮの六配位Ｒｕ（ＩＩ）錯体が最も好ましい。
【０１５８】
ＲＣＭ反応は、通常、有機溶媒中、好ましくはベンゼン、トルエンもしくはメシチレンなどの芳香族有機溶媒またはポリフッ素化ベンゼンもしくはトルエンなどのハロゲン化芳香族溶媒中で実施する。また、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素も好適な溶媒である。溶媒は、単一溶媒としてまたは異なる溶媒の混合物として使用しうる。さらに、ペンタン、ヘキサンまたはヘプタンなどの脂肪族炭化水素から選択される共溶媒をも使用しうる。
【０１５９】
反応温度は、普通は、２０℃〜１４０℃、好ましくは４０℃〜１００℃、さらにより好ましくは５０℃〜９０℃の範囲で選択される。
【０１６０】
基質と触媒とのモル比Ｓ／Ｃは、通常、２０〜１００００の範囲であるが、好ましくは２００〜４０００の範囲で選択される。
【０１６１】
反応を、反応混合物への不活性気体のバブリング下または少しの減圧下のいずれかで行うことが好都合である。
【０１６２】
式Ｉの大環状エステルは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化のような当業者に公知の方法を適用することにより単離することができる。メタセシス反応混合物は、また、簡単な抽出での後処理の後に、次の工程に直接持ち込むことができる。
【０１６３】
大部分の触媒を大環状エステルの溶液から除去するために、反応混合物をエチレンジアミンなどの錯化剤で処理し、得られた可溶性のルテニウム種を酸性水に抽出することが好都合である。エチレンジアミンの量は重要ではなく；それは、触媒に対して、１：１〜１００：１のモル比、好ましくは２０：１〜７０：１のモル比で使用することができる。
【０１６４】
工程ｂ）
工程ｂでは、式Ｖの大環状エステルの式ＶＩの大環状酸への加水分解が求められる。
【０１６５】
好ましい態様においては、式：
【０１６６】
【化２９】
0005531008.tif 000037
【０１６７】
の大環状エステルが使用される。
【０１６８】
加水分解は、通常、０℃〜４０℃の温度で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの水酸化アルカリ水溶液で処理することにより達成することができる。
【０１６９】
反応混合物を、通常塩酸で中和した後、式ＶＩの大環状酸は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒での抽出により単離することができる。好適な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での結晶化は、純度が９８％超の結晶性生成物をもたらす。
【０１７０】
工程ｃ）
工程ｃでは、式ＶＩの大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングして式ＶＩＩの大環状スルホンアミドを形成することが求められる。
【０１７１】
好ましい態様においては、式：
【０１７２】
【化３０】
0005531008.tif 000038
【０１７３】
の大環状酸が使用される。
【０１７４】
第一工程においては、式ＶＩの大環状酸は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリおよびテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒の存在下に、無水酢酸と反応させて、式：
【０１７５】
【化３１】
0005531008.tif 000039
【０１７６】
（式中、Ｒ４は、アミノ保護基であり、Ｘは、ハロゲンである）
のアズラクトン中間体とされる。
【０１７７】
反応は、好都合には、１０℃〜５０℃の温度で行われる。
【０１７８】
普通は、アズラクトン中間体は単離せずに、インシチューでさらに、無機塩基、例えば炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下に、シクロプロピルスルホンアミドと反応させて、式ＶＩＩの大環状スルホンアミドとする。
【０１７９】
この第二工程における反応は、好都合には、５０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１８０】
反応が完結すると、反応混合物を水で処理することができる。水相の分離および除去後、有機相を、酢酸エチルまたはトルエンなどの好適な有機溶媒でさらに希釈し、例えば、水性硫酸および水で洗浄しうる。
【０１８１】
次いで、式ＶＩＩの大環状スルホンアミドの単離は、溶媒をエタノールに切り替え、その後、エタノール溶液を水に加えて、これにより所望の生成物の析出を生じさせることにより達成することができる。
【０１８２】
しかしながら、好ましい態様においては、式ＶＩＩの大環状スルホンアミドは単離されずに、上述のように処理された有機相から、連続的な共沸蒸留により残留水を除去する。
【０１８３】
混合物は、次いで、引き続く工程ｄ）のために直接使用することができる。
【０１８４】
工程ｄ）
工程ｄ）では、式ＶＩＩの大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して目的生成物、すなわち式ＩＩＩの大環状化合物を形成させることが求められる。
【０１８５】
好ましい態様においては、式：
【０１８６】
【化３２】
0005531008.tif 000040
【０１８７】
の大環状スルホンアミドが使用される。
【０１８８】
普通は、工程ｃ）から得られた水を含まない混合物を、０℃〜５０℃の温度で、メタノールの存在下に、ナトリウム塩基、水酸化ナトリウム、好ましくはその水溶液、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエトキシド、好ましくはナトリウムメチレートで処理する。
【０１８９】
反応が完結すると、反応混合物を酢酸エチルなどの好適な有機溶媒と水で処理することができ、ここで、式ＩＩＩのナトリウム化合物、好ましくは式ＶＩＩＩの化合物の結晶を、良好な純度および収率で回収することができる。
【０１９０】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【０１９１】
実施例
略語：
ｒ.ｔ.＝室温
ＩｍＨ２Ｍｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＩｍＭｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリリデン
ＩｍＨ２Ｐｒ＝１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＳＩＰｒＮａｐ＝１，３−ビス（２，７−ジイソプロピルナフタレン−１−イル）−２−イミダゾリジニリデン
ＲＣＭ＝閉環メタセシス
ＲＰカラム＝逆相カラム
Ｓ／Ｃ＝基質対触媒モル比
Ｍｅｓ＝２，４，６−トリメチルフェニル
Ｃｙ＝シクロヘキシル
Ｃｙｐ＝シクロペンチル
【０１９２】
ジエンＩＶｂ＝下記式（ＩＶｂ）：
【０１９３】
【化３３】
0005531008.tif 000041
で示される、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１９４】
ＲＣＭ−エステルＶｂ＝（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸、６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ−、エチルエステル
【０１９５】
原子の番号付けを下記に示す：
【０１９６】
【化３４】
0005531008.tif 000042
【０１９７】
Ｅｐｉ−Ｖｂ＝式（Ｖｂ）のＲＣＭエステルの１３ａＲエピマー
Ｅｐｉ−ＩＶｂ：ＩＶｂ中のシクロプロピル単位のビニル置換炭素原子におけるエピマー
ａ％＝ＨＰＬＣ領域％
【０１９８】
【表６】
0005531008.tif 000043
0005531008.tif 000044
0005531008.tif 000045
【０１９９】
実施例１
グローブボックス（Ｏ２＜２ppm）中で、トルエン６．５ml（アルゴン下で蒸留した）中のジエンＩＶｂ ５０．０mg（０．０７３mmol、含有量により修正した）及び触媒Ｄ ２．６２mg（０．００３６mmol）の溶液を、１５mlスクリューキャップフラスコ中で６５℃にて撹拌した。４時間後、エチレンジアミン１滴を加え、混合物をグローブボックスの外で１０分間撹拌した。塩酸の１M 水溶液１mlを添加した後、二相性混合物を１０分間撹拌した。有機相のアリコート０．５mlを除去し、蒸発乾固し；油状の残留物をアセトニトリル１mlに溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。転化率は、＞９９領域％であり、所望の生成物（ＲＣＭ−エステルＶｂ）は、純度６７領域％を有した。
【０２００】
逆相（ＲＰ）カラム上のＨＰＬＣ方法：Waters XBridge C18 カラム、４．６×１５０mm、溶媒Ａ：水／アセトニトリル ９５／５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１１分間以内でＡ／Ｂ ５０／５０〜１０／９０、次に１０／９０で４分間、４０℃、２１０nm、１ml／min。保持時間：トルエン ５．２分、ジエンＩＶｂ ８．８５分、ＲＣＭ−エステルＩｂ ６．９７分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定された、［ＭＨ］＋６５７．４ｕ）、二量体副生成物のピーク：１０．２、１０．４、１２．１及び１３．１分（ＭＳ：［ＭＨ］＋１３１３ｕ）。二量体ピークの合計のみを表及び実験で示す。
【０２０１】
キラルカラム上のＨＰＬＣ方法：Chiralcel OD-RH、４．６〜１５０mm、溶媒Ａ：水＋５％アセトニトリル（６２％）、アセトニトリル（３８％）、勾配なし、４０℃、１ml／min、２１０nm。保持時間：ジエンＩＶｂ ３．４分、２Ｒエピマージエンｅｐｉ−ＩＶｂ ７４．２分、ＲＣＭエステルＶｂ ４７．６分、１３ａエピマーＲＣＭ−エステルＶ（ＥｐｉＶｂ） ３３．９分。
【０２０２】
実施例２ａ〜２ｉ
表１中の実施例を実施例１と同様の手順及び条件（脚注に特に言及されない場合）を使用して、但し、多様な触媒の存在下で実施した。
【０２０３】
【表７】
0005531008.tif 000046
【０２０４】
実施例３（Ｓ／Ｃ１３５〜２００）
トルエン１５５ml中のジエンＩＶｂ ２．６７ｇ（２．００mmol）の溶液（トルエン中の５１．４％溶液として）に、触媒Ｅ ６．５８mg（０．００５mmol）をアルゴン通気（３３ml／min）下で６０℃にて加えた。２時間後、この温度での撹拌後（必要に応じて、分析サンプルを採取した）、触媒Ｅ ３．２６mgを加えた。計５時間後、エチレンジアミン５０μL（０．７４mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、混合物を塩酸の１M 水溶液で、そして水で抽出した。有機相を蒸発させることにより、ＲＣＭ−エステルＶｂ １．３２ｇを純度７８．５％で得た。
【０２０５】
実施例４ａ〜４ｆ（Ｓ／Ｃ１３５〜２００）
表２中の実施例を実施例３と同様の手順及び条件を使用して、但し、多様な触媒の存在下で実施した。
【０２０６】
【表８】
0005531008.tif 000047
【０２０７】
実施例５（Ｓ／Ｃ１０００、減圧下、Ｐ＝０．２６bar）
トルエン３９０ml中のジエンＩＶｂ ６．６０ｇ（５．００mmol）の溶液（トルエン中の５１．４％溶液として）に、トルエン２０ml中の触媒Ｄ ３．５９mg（０．００５mmol）の溶液を滴下漏斗により減圧下（圧力＝約０．２６bar）で７０℃にて加えた。触媒を約１時間の間に加えた。これらの条件下で少量のトルエン（１９ml）を反応の過程で留去した。２時間の総反応時間後、エチレンジアミン１７μL（０．２５２mmol）を大気圧で加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸の０．５M 水溶液で洗浄し、脱色炭で処理し、蒸発乾固した。ＲＣＭ−エステルＶｂをオフホワイトの固体（３．５８ｇ）として純度８４．２ａ％（含有量７５．７％、収率８２．５％）で単離した。
【０２０８】
実施例６ａ〜ｆ
表３中の実験を実施例５と同様に実施し、触媒番号、温度、反応時間、収率及びＲＣＭエステルＶｂの純度を表中に示した。
【０２０９】
【表９】
0005531008.tif 000048
【０２１０】
実施例７ａ〜ｅ
表４中の実験を実施例５と同様にして、但し、以下の変化を伴って実施した：トルエン７８０ml中のジエンＩＶｂ １０mmol、トルエン４０ml中の溶液として約１．５時間の間に加えた触媒（種類及び量は、表４を参照する）、温度７０℃。
【０２１１】
【表１０】
0005531008.tif 000049
【０２１２】
実施例８
２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド
【０２１３】
【化３５】
0005531008.tif 000050
【０２１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml中の炭酸カリウム１２．２４ｇ（８７．６mmol）及び炭酸セシウム５．７８ｇ（１７．７mmol）の懸濁液に、（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニルフェノール（Ｅ／Ｚ−異性体の４：１混合物）６．００ｇ（４３．８mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−プロピオンアミド６．７３ｇ（４３．８mmol）を加え、反応混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、５０℃／１０barで濃縮した。残留物に、ジエチルエーテル１５０ml及び水１５０mlを加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテル２００mlで抽出した。合わせた有機層を水１００ml及びブライン１００mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固して、標記化合物９．４４ｇ（９６％）をＥ／Ｚ−異性体の３．５：１混合物として、純度９１％（ＧＣ−領域％）で白色の結晶として得た。（ＧＣ方法：Column HP-5、５％フェニルメチルシロキサン、３０ｍ×０．３２mm、ｄｆ（膜圧）：０．２５ｍ；注入器温度：２５０℃；検出器温度：２５０℃；乾燥器温度：５０℃〜３００°（１０℃／min）、次に３００℃で５分間；保持時間：２−ブロモ−プロピオンアミド ４．８分、（Ｚ）−２−プロペニルフェノール ６．７分、（Ｅ）−２−プロペニルフェノール ８．５分、２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド １４．３分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド １５．０分）。
ＭＳ：２０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例９
２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０２１６】
【化３６】
0005531008.tif 000051
【０２１７】
ジオキサン中のメチル２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパノアート（Ｅ／Ｚ−異性体の４：１混合物、D. Arlt, K. Grela et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13652-13653にしたがって調製した）０．５０ｇ（２．２mmol）の溶液に、２M 水酸化ナトリウム水溶液１１ml（２０．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、水５０ml及びtert．−ブチルメチルエーテル１００mlを加えた。有機層を水４０mlで洗浄した。合わせた水層のｐＨを２５％塩酸水溶液で１の値に調整した後、ジクロロメタン１５０mlを加えた。有機層をブライン１００mlで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固して、標記化合物０．５０ｇ（収率９９％）をＥ／Ｚ−異性体の３：１混合物として、純度＞９９．９％（ＧＣ−領域％）で白色の結晶として得た。（実施例７に記載されているＧＣ方法。保持時間：メチル２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパノアート １２．２分、メチル２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパノアート １２．９分、２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸 １３．３分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸 １４．０分）。
融点：９６℃。ＭＳ：２０６．０（Ｍ＋）。
【０２１８】
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド
【０２１９】
【化３７】
0005531008.tif 000052
【０２２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中のジエチルアミン１．２６ml（１２．１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１２ml（１２．１mmol）、２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−異性体の３：１混合物）０．５０ｇ（２．４mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１．０１ｇ（３．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、水１００ml及び酢酸エチル２００mlを加えた。有機層を分離し、水５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、標記化合物０．５７ｇ（収率８７％）をＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物として、純度９６．２％（ＧＣ−領域％）で無色の油状物として得た。（実施例７に記載されているＧＣ方法。保持時間：２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １３．９分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １４．０分、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド １６．２分、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド １６．６分）。
ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例１１
１−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０２２２】
【化３８】
0005531008.tif 000053
【０２２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ml中のモルホリンの溶液０．２１ml（２．４mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−異性体の３：１混合物）０．１０ｇ（０．５mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．２０ｇ（０．６mmol）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物に水２０ml及び酢酸エチル４０mlを加えた。有機層を分離し、水１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、標記化合物７１mg（収率５３％）をＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物として、純度＞９９．９％（ＧＣ−領域％）で白色の粉末として得た。（実施例７に記載されているＧＣ方法。保持時間：２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １３．９分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １４．０分、１−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン １８．４分、１−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン １８．７分）。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例１２
Ｎ−フェニル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド
【０２２５】
【化３９】
0005531008.tif 000054
【０２２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中のアニリンの溶液０．１１ml（１．２mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ml（１．２mmol）、２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−異性体の３：１混合物）０．０５ｇ（０．３mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．１０ｇ（０．３mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、水１０ml及び酢酸エチル２０mlを加えた。有機層を分離し、水１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、標記化合物５８mg（収率８５％）をＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物として、純度＞９９．９％（ＧＣ−領域％）で白色の粉末として得た。（実施例７に記載されているＧＣ方法。保持時間：２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １３．９分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １４．０分、Ｎ−フェニル−２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド １９．９分、Ｎ−フェニル−２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド ２０．３分）。
ＭＳ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例１３ａ
２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０２２８】
【化４０】
0005531008.tif 000055
【０２２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml中のピロリジン１．９２ml（２３．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．０２ml（２３．０mmol）、２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−異性体の３：１混合物）１．００ｇ（４．６mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１．９２ｇ（５．８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、水２００ml及び酢酸エチル４００mlを加えた。有機層を分離し、水１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、標記化合物０．６９ｇ（収率５７％）をＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物として、純度９８．１％（ＧＣ−領域％）で白色の粉末として得た。（実施例７に記載されているＧＣ方法。保持時間：２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １３．９分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン酸 １４．０分、２−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン １８．０分、２−［（（Ｅ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン １８．４分）。
ＭＳ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例１３ｂ
１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−プロパン−１−オン
【０２３１】
【化４１】
0005531008.tif 000056
【０２３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ml中の２−ブロモ−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン７．００ｇ（３０．４７mmol、ＧＣ分析により純度８９．４％）及び２−ヒドロキシスチレン３．７ｇ（３０．４９mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．２０ｇ（５９．３３mmol）及び炭酸セシウム３．９０ｇ（１１．９１mmol）を加えた。黄色の懸濁液を４５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を６０℃／１０barで濃縮した。得られた高濃度の懸濁液を酢酸エチルと脱イオン水の混合物中で激しく撹拌した。有機相を水で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。明褐色の半固体の残留物をtert−ブチルメチルエーテル／ヘプタンから結晶化し、乾燥（５０℃／１０mbar）させることにより、標記化合物５．４ｇを融点８４〜８５℃で白色の粉末として得た。
ＭＳ：２４６．１４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、２６８．１３１７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３３】
実施例１３ｃ
２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−プロパン−１−オン
【０２３４】
【化４２】
0005531008.tif 000057
【０２３５】
テトラヒドロフラン１００ml中のリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン３．４９２ml（２４．４６mmol）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モルの溶液１４．０ml（２２．４２mmol）で処理することにより−４０℃で調製した）の溶液に、テトラヒドロフラン２０ml中の１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−プロパン−１−オン５．００ｇ（２０．３８mmol）の溶液を−４０℃で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次にヨードメタン１．５５ml（２５．０mmol）を滴下した。１時間後に水を加え、有機相を１モルＨＣｌ溶液で、続いて１モルＮａＯＨ溶液で室温にて抽出することにより、乾燥（硫酸ナトリウム）後に粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．５ｇを明黄色の油状物として得て、それを放置して固化させた。
ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２８２．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３６】
実施例１３ｄ
ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−エタノン
【０２３７】
【化４３】
0005531008.tif 000058
【０２３８】
水１８０ml中の２−ヒドロキシスチレンのカリウム塩（２−ヒドロキシスチレンを水中の水酸化カリウムで処理することにより得た）１２．７ｇ（８０．２mmol）の溶液に、トルエン３００ml及びテトラブチルアンモニウムブロミド１．０ｇ（３．０７mmol）を加えた。次にトルエン１４ml中の２−ブロモ−１−（１−ピロリジニル）−エタノン１６．３ｇ（８１．６mmol）の溶液を加え、二相性混合物を４０℃で激しく撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温に冷まし、有機相を２モルＮａＯＨ溶液で、１モルＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物をＧＣにより純度９９．９％で得た。
ＭＳ：２３２．１３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、２５４．１１５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３９】
実施例１４
触媒番号Ｄ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＥｔ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２４０】
【化４４】
0005531008.tif 000059
【０２４１】
ジクロロメタン１１０ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．５０ｇ（１．７７mmol）、塩化銅０．１９ｇ（１．９４mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物としてのＮ，Ｎ−ジエチル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド０．５１ｇ（１．９４mmol）の懸濁液を、４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、酢酸エチル／ペンタン／テトラヒドロフランを用いて繰り返し温浸することにより精製して、標記化合物０．７３ｇ（５８％）を緑色の結晶質固体として得た。
ＭＳ：７１１．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３５Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕの計算値：Ｃ、５９．０６；Ｈ、６．３７；Ｎ、５．９０；Ｃｌ、９．９６。実測値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、６．４４；Ｎ、５．２３；Ｃｌ、９．８６。
【０２４２】
Ｘ線結晶構造解析に適した標記化合物の結晶を、ペンタンをテトラヒドロフラン２ml中の［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＥｔ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］２０mgの溶液中に室温で蒸気拡散することにより成長させた。
【０２４３】
図１は、式Ｄの錯体の標識化された図を示す。
【０２４４】
【表１１】
0005531008.tif 000060
【０２４５】
【表１２】
0005531008.tif 000061
【０２４６】
実施例１５
触媒番号Ｄ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＥｔ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２４７】
【化４５】
0005531008.tif 000062
【０２４８】
ジクロロメタン１６ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（３−フェニル−インデニリデン）］（Umicore AG(D-63457 Hanau-Wolfgang)から市販されている）０．５０ｇ（０．５３mmol）、塩化銅０．０６ｇ（０．５９mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物としてのＮ，Ｎ−ジエチル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド０．１６ｇ（０．５３mmol）の懸濁液を、４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。残留物をテトラヒドロフラン４５ml中で室温にて１５分間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、濾液を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、酢酸エチル／ペンタンを用いて繰り返し温浸することにより精製して、標記化合物０．２９ｇ（７６％）を緑色の結晶質固体として得た。
ＭＳ：７１１．２（Ｍ＋）。
【０２４９】
実施例１６
触媒番号Ｆ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−モルホリン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２５０】
【化４６】
0005531008.tif 000063
【０２５１】
ジクロロメタン７５ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１８mmol）、塩化銅０．１３ｇ（１．３０mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物としての１−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン０．３６ｇ（１．３０mmol）の懸濁液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル２５０ml中で室温にて３０分間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、濾液を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２）により精製して、標記化合物０．３８ｇ（収率４５％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７２５．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３５Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｒｕ・１／２ ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ、５５．５１；Ｈ、５．７７；Ｎ、５．４７；Ｃｌ、１３．８５。実測値：Ｃ、５４．７５；Ｈ、５．７６；Ｎ、５．３０；Ｃｌ、１３．７１。
【０２５２】
Ｘ線結晶構造解析に適した標記化合物の結晶を、ペンタンをジクロロメタン０．５ml中の［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−モルホリン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］１０mgの溶液中に室温で蒸気拡散することにより成長させた。
【０２５３】
図２は、式Ｆの錯体の標識化された図を示す。
【０２５４】
【表１３】
0005531008.tif 000064
【０２５５】
【表１４】
0005531008.tif 000065
【０２５６】
実施例１７
触媒Ｅ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２５７】
【化４７】
0005531008.tif 000066
【０２５８】
ジクロロメタン７５ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１９mmol）、塩化銅０．１５ｇ（１．４７mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の３．５：１混合物としての２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド０．３０ｇ（１．４７mmol）の懸濁液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を酢酸エチル１００mlに溶解し、形成された懸濁液を濾過した。濾液を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物をペンタン／ＴＨＦを用いて繰り返し温浸することにより精製して、標記化合物０．４１ｇ（５３％）を緑色の固体として得た。
ＭＳ：６５５．１（Ｍ＋）。分析：Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕの計算値：Ｃ、５６．７９；Ｈ、５．６９；Ｎ、６．４１；Ｃｌ、１０．８１。実測値：Ｃ、５６．２３；Ｈ、５．５９；Ｎ、６．１６；Ｃｌ、１０．８４。
【０２５９】
Ｘ線結晶構造解析に適した標記化合物の結晶を、ペンタンをテトラヒドロフラン０．５ml中の［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］１０mgの溶液中に室温で蒸気拡散することにより成長させた。
【０２６０】
図３は、式Ｅの錯体の標識化された図を示す。
【０２６１】
【表１５】
0005531008.tif 000067
【０２６２】
【表１６】
0005531008.tif 000068
【０２６３】
実施例１８
触媒番号Ｇ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨＰｈ）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２６４】
【化４８】
0005531008.tif 000069
【０２６５】
ジクロロメタン７５ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１８mmol）、塩化銅０．１３ｇ（１．３０mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物としてのＮ−フェニル−２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−プロピオンアミド０．３８ｇ（１．３０mmol）の懸濁液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル７５ml中で室温にて３０分間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、濾液を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）により精製して、標記化合物０．７５ｇ（収率８８％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７３１．１（Ｍ＋）。分析：Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕ・１／３ Ｃ６Ｈ１２の計算値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、５．９７；Ｎ、５．５３；Ｃｌ、９．３３。実測値：Ｃ、６１．８３；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．３５；Ｃｌ、８．９３。
【０２６６】
実施例１９ａ
触媒番号Ｊ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２６７】
【化４９】
0005531008.tif 000070
【０２６８】
ジクロロメタン７５ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１８mmol）、塩化銅０．１３ｇ（１．３０mmol）及びＥ／Ｚ−異性体の４：１混合物としての２−［（（Ｅ，Ｚ）−２−プロペニル）−フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン０．３６ｇ（１．３０mmol）の懸濁液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル６０ml中で室温にて３０分間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、濾液を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。粗標記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により精製して、標記化合物０．５２ｇ（収率６２％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７０９．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３５Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕ・０．８５ ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ、５５．０４；Ｈ、５．７６；Ｎ、５．３７；Ｃｌ、１６．８３。実測値：Ｃ、５４．５２；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．２９；Ｃｌ、１６．８２。
【０２６９】
実施例１９ｂ
触媒番号Ｊ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２７０】
【化５０】
0005531008.tif 000071
【０２７１】
トルエン６０ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（３−フェニル−インデニリデン）］（Umicore AG(D-63457 Hanau-Wolfgang)から市販されている）２．００ｇ（２．１１mmol）、１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−プロパン−１−オン０．５２ｇ（２．１１mmol）の溶液を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留粗生成物を酢酸エチル／ペンタン ３：５  ８０ml中で室温にて３０分間温浸し、濾過し、酢酸エチル／ペンタン １：４  ５０mlで洗浄した。緑色の粗生成物をトルエン１０ml中で０〜５℃にて３０分間温浸し、濾過し、トルエン５mlで０〜５℃にて洗浄し、続いてヘキサン３０mlで室温にて洗浄して、標記化合物０．５２ｇ（収率３４％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７０９．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３５Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕの計算値：Ｃ、５９．２３；Ｈ、６．１１；Ｎ、５．９２；Ｃｌ、９．９９。実測値：Ｃ、５８．９２；Ｈ、５．９８；Ｎ、５．３６；Ｃｌ、９．１４。
【０２７２】
実施例１９ｃ
触媒番号Ｋ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＰＣｙ３）］
工程１：［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＰＣｙ３）］
【０２７３】
【化５１】
0005531008.tif 000072
【０２７４】
トルエン２００ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３−フェニル−インデニリデン）］（Umicore AG(D-63457 Hanau-Wolfgang)から市販されている）２０．００ｇ（２１．７０mmol）及び１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニルフェノキシ）−プロパン−１−オン５．３２ｇ（２１．７０mmol）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。暗緑色の溶液を総量１００mlに濃縮し、ペンタン２００mlを加え、形成された暗緑色の懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌した。濾過後、残留粗生成物Ｋをペンタン／トルエン １１：１  １１０mlで洗浄し、続いてペンタン１００mlで洗浄し、減圧下で室温にて乾燥させて、標記化合物８．９３ｇ（６０％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：６８３．２（Ｍ＋）。31P-NMR(CDCl3): δ 56.6 ppm。
【０２７５】
実施例１９ｄ
触媒番号Ｊ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２７６】
【化５２】
0005531008.tif 000073
【０２７７】
ヘキサン４００ml中の１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾリジニウムクロリド（Umicore AG(D-63457 Hanau-Wolfgang)から市販されている）６．５２ｇ（１７．５５mmol）及びカリウムtert−．ペンチレート（トルエン中の１．７M）１１．４０ml（１９．３８mmol）の懸濁液を、５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した後、白色の残留物をヘキサン４００mlに再溶解し、形成された懸濁液をヘキサン４００ml中の［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＰＣｙ３）］４．００ｇ（５．８５mmol）の懸濁液に移した。得られた反応混合物を５０℃で２３時間撹拌した。形成された緑色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘキサン６０mlで洗浄し、ジクロロメタン５０mlに溶解した。水１４０mlを加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を酢酸エチル／ペンタン １：５  ７０mlで２回洗浄し、続いてペンタン５０mlで洗浄し、減圧下で室温にて乾燥させて、標記化合物２．７５ｇ（収率６６％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７０９．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３５Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕ・０．９ ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．３４；Ｃｌ、１７．１０。実測値：Ｃ、５４．７７；Ｈ、５．７６；Ｎ、５．３０；Ｃｌ、１６．３０。
【０２７８】
実施例２０ａ
触媒番号Ｌ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＳＩＰｒＮａｐ）］
【０２７９】
【化５３】
0005531008.tif 000074
【０２８０】
ヘキサン１００ml中の［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＰＣｙ３）］０．５０ｇ（０．７３mmol）及びＳＩＰｒＮａｐ（R. Dorta et al., JACS 2008, 130, 6848にしたがって調製した）０．５４ｇ（１．０９mmol）の懸濁液を、５０℃で２３時間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、残留物をジクロロメタン２０mlに溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル／ペンタン １：２  １２ml及びペンタン１０mlで２回洗浄し、減圧下で室温にて乾燥させて、標記化合物０．４５ｇ（６９％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：８９３．３（Ｍ＋）。分析：Ｃ４９Ｈ５９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕの計算値：Ｃ、６５．８３；Ｈ、６．６５；Ｎ、４．７０；Ｃｌ、７．９３。実測値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、６．７４；Ｎ、４．５０；Ｃｌ、７．７５。
【０２８１】
実施例２０ｂ
触媒番号Ｍ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＭｅ２ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２８２】
【化５４】
0005531008.tif 000075
【０２８３】
ジクロロメタン８０ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］（Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１８mmol）、塩化銅０．１４ｇ（１．４１mmol）及び２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニル−フェノキシ）−プロパン−１−オン０．３７ｇ（１．４１mmol）の懸濁液を、４０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を４０℃／１０mbarで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル２５ml中で室温にて１５分間撹拌した。暗緑色の懸濁液を濾過し、濾液を総量５mlに濃縮した。緑色の溶液にペンタン１５mlを加え、形成された懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをペンタン４０mlで洗浄し、２５℃／１０mbarで一晩乾燥させて、標記化合物０．６８ｇ（収率８０％）を緑色の粉末として得た。
ＭＳ：７２３．２（Ｍ＋）。
【０２８４】
実施例２０ｃ
触媒番号Ｎ、［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ２ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
【０２８５】
【化５５】
0005531008.tif 000076
【０２８６】
トルエン３０ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］(Sigma-Aldrich Inc.(St. Louis, USA)から市販されている）１．００ｇ（１．１８mmol）及び１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ビニル−フェノキシ）−エタノン０．２８ｇ（１．２０mmol）の溶液を、６０℃で６時間撹拌した。形成された緑色の懸濁液を室温に放冷した。ペンタン５０mlを加え、生成物の沈殿を完了させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをペンタン１００mlで洗浄し、２５℃／１０mbarで一晩乾燥させて、標記化合物０．５９ｇ（収率７２％）を緑色の固体として得た。
ＭＳ：６９５．２（Ｍ＋）。分析：Ｃ３４Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｒｕの計算値：Ｃ、５８．７０；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．０４；Ｃｌ、１０．１９。実測値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、５．８２；Ｎ、５．９０；Ｃｌ、１０．１４。
【０２８７】
実施例２１
【０２８８】
【化５６】
0005531008.tif 000077
【０２８９】
（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ］−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸の調製
【０２９０】
エタノール３５０ｇ中のＲＣＭ−エステル Ｖｂ ５９．７ｇ（９０．９mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（水中の２０％）２３１ｇを７℃で１時間以内に加え、得られた混合物を５〜１０℃で６時間撹拌した。次に混合物を濃塩酸（３７％）１１０ｇで１０℃にて処理した。反応器中で３５０〜４００mlの残留量を得るまで、得られた混合物（約８００ml）からエタノール／水を留去した。残留物をジクロロメタン３２０ｇ及び水５５ｇで４０℃にて処理し、得られた二相性混合物を４０℃で２０分間撹拌した。撹拌を止め、層を１５分間分離するにまかせた。下方の有機層を分離した。水層をジクロロメタン６４ｇで抽出し、合わせた有機層を水（１×５５ｇ）で洗浄した。有機層からジクロロメタンを大気圧で留去し、続いて除去した溶媒をテトラヒドロフランに代えた；それにより生成物を晶出した。合計でテトラヒドロフラン６００ｇを加えた。蒸留の最後に、反応器中で約７００mlの量を調整した。蒸留の後に、懸濁液を５時間加熱還流した。次に懸濁液を０℃に２時間以内で冷却し、この温度で更に３時間撹拌した。結晶を濾別し、テトラヒドロフラン９５ｇで洗浄し、５０℃／＜３０mbarで１０時間乾燥させて、標記化合物５５．２０ｇ（修正後の収率８７％）を、純度：９８．４％（領域）、アッセイ：９０．２％（ｍ／ｍ）及びＴＨＦ含有量：８．５％で白色の結晶として得た。
【０２９１】
ＭＳ：６２７．３（Ｍ＋−Ｈ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.2 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.02 (m, 3H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.67 (s, br, 4H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 1.75-1.0 (m, 11H), 1.10 及び 1.07 (2s, 9H)。
【０２９２】
実施例２２
【０２９３】
【化５７】
0005531008.tif 000078
【０２９４】
ナトリウム（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロイソインドリン−２−カルボニルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１５，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボニル）（シクロプロピルスルホニル）アミド（ＨＣＶプロアテーゼ阻害剤；化合物ＶＩＩＩ）の調製。
【０２９５】
テトラヒドロフラン２２５ｇ中のカルボン酸（アッセイ９０．２％（m/m）を有する実施例２０の生成物）３０．０ｇ（０．０４３mol）及び炭酸ナトリウム１４．０ｇの懸濁液に、無水酢酸７．６０ｇ（０．０７４mol）を４５℃で３０分間以内に加え、得られた混合物を４５℃で８時間撹拌した。次に得られた懸濁液に、炭酸カリウム３０．２ｇ（０．１７mol）及びシクロプロピルスルホンアミド８．０ｇ（０．０６５mol）を加えた。混合物を６２℃に加熱し、この温度で１７時間撹拌した。混合物を残留量２００mlに濃縮し、次に水２００ｇで処理した。二相性混合物を１５分間撹拌し、次に層を分離するにまかせた。下方の水相を除去した。有機相を酢酸エチル９０ｇで希釈し、３％硫酸（１×１４０ｇ）及び水（３×１３０ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、次に酢酸エチル４００mlで希釈した。水の残量を酢酸エチルでの連続的な共沸蒸留により除去した。次に混合物をメタノール２０mlで、続いてナトリウムメチレート（メタノール中の３０％）１０．０ｇで１０℃にて処理した。得られた混合物から酢酸エチル／メタノール約３００mlを次に留去した。次に混合物を酢酸エチル３００ml及び水５ｇで３４℃にて１時間以内で処理した。得られた混合物を周囲温度に４時間以内で放冷した。結晶を濾別し、酢酸エチル８０mlで洗浄し、８０℃／＜３０mbarで２０時間乾燥させて、標記化合物３０．４ｇ（修正後の収率８７％）をアッセイ９２．７％（ｍ／ｍ）で白色の結晶として得た。
【０２９６】
ＭＳ：７３２．２８（Ｍ＋＋Ｈ）、６７６．２３、６３２．２５。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.80 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.49-4.41 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, br, 4H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.30-2.14 (m, 3H), 2.0-1.2 (m, 12H), 1.17 and 1.14 (2s, 9H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H)。
【図１】
0005531008.tif 000102
【図２】
0005531008.tif 000103
【図３】
0005531008.tif 000104