(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVの化合物：
【化１】
0005514108.tif 000548
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物
（式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R12が、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-NR9′S(O)2NR8R10、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
nが、1〜4の整数であり；
各R8が独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-7シクロアルキレン、又はC1-10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；
各R9′が独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。）。
【請求項２】
式IVa：
【化２】
0005514108.tif 000549
に従った、請求項１記載の化合物又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式IVaの構造を有する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルが非置換である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1がC1-6アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1が、3，3―ジメチルブチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R6が水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R6がtert―ブチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R12がC1-6アルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R12がメトキシである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R12がエトキシである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R12がNH2である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R12がOHである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R14が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R14が-NHSO2R8である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R8がC1-6アルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R8がメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、3，3-ジメチルブチルであり；R6が、tert-ブチルであり；R12が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、NH2又はOHであり；かつR14が、水素又は-NHSO2Meである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化３】
0005514108.tif 000550
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化４】
0005514108.tif 000551
に従った、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化５】
0005514108.tif 000552
に従った、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化６】
0005514108.tif 000553
に従った、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
下記式：
【化７】
0005514108.tif 000554
に従った、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化８】
0005514108.tif 000555
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化９】
0005514108.tif 000556
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化１０】
0005514108.tif 000557
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
下記式：
【化１１】
0005514108.tif 000558
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化１２】
0005514108.tif 000559
に従った、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物と1つ以上の医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
第二の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記インターフェロンが、ペグ化したインターフェロンα2a、インターフェロンアルフコン‐1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、単回用量の投与のために製剤される、請求項２９〜３３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形として製剤される、請求項２９〜３４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、0.5mg〜1,000mgの用量で毎日投与される、請求項２９〜３６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療用薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
HCV感染を治療し又は予防するための薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
肝疾患の又はHCV感染と関連した障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるための薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
前記薬物が、第二の抗ウイルス薬と組み合わせて又は交互に使用するように製造される、請求項３９又は４０記載の使用。
【請求項４２】
前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオロゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
前記インターフェロンが、ペグ化したインターフェロンα2a、インターフェロンアルフコン‐1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
宿主におけるウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
ウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物をウイルスと接触させることによって、前記薬物が該ウイルスの複製を阻害する、請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
ポリメラーゼの活性を阻害するための薬物の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又は請求項２９〜３７のいずれか一項記載の医薬組成物をポリメラーゼと接触させることによって、前記薬物が該ポリメラーゼの活性を阻害する、請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
前記ポリメラーゼがHCV NS5Bポリメラーゼである、請求項４８又は４９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（分野）
ホスファジアジンポリメラーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの調製方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を必要とする宿主における該治療のためのそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
C型肝炎ウイルス（HCV）は、輸血後肝炎の少なくとも80％及び実質的な割合の散発性急性肝炎の原因となることが公知である（Houghtonらの文献（Science 1989，244，362-364）；Thomasの文献（Curr．Top．Microbiol．Immunol．2000，25-41））。また、予備試験の証拠によって、「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」硬変症、及びおそらくB型肝炎ウイルス等の他の肝炎ウイルスと関連していない肝細胞癌の多くの症例においてHCVが関係しているとみなされている（Di Besceglieらの文献（Scientific American，1999，October， 80‐85）；Boyerらの文献（J．Hepatol．2000，32，98-112））。
【０００３】
HCVは、ほぼ9．4kbのプラス鎖の一本鎖RNAゲノムを含有する被包したウイルスである（Katoらの文献（Proc．Natl．Acad．Sci．USA 1990，87，9524‐9528）；Katoの文献（Acta Medica Okayama，2001，55，133-159））。ウイルスゲノムは、5'非翻訳領域（UTR）、ほぼ3011個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HCVゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始及び制御に重要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リボソーム進入（internal ribosome entry）として公知のキャップ独立性機構によって開始される。この機構は、配列内リボソーム進入部位（IRES）として公知のRNA配列へのリボソームの結合を包含する。近年、RNAシュードノット構造が、HCV IRESの必須構造要素であることが決定された。ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシド中心タンパク質（C）並びに2つのエンベロープ糖タンパク質であるE1及びE2が含まれる。また、HCVは、2つのプロテイナーゼ、すなわちNS2‐NS3領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ及びNS3領域においてコードされるセリンプロテイナーゼをコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域を成熟ペプチドへ切断するのに必要とされる。非構造タンパク質5のカルボキシル半分であるNS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質NS4A及びNS4Bの機能、並びにNS5A（非構造タンパク質5のアミノ末端半分）の機能は、わかっていないままである。
【０００４】
今のところ、最も効果的なHCV治療法は、患者の約40％において持続的な効能をもたらすα‐インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを採用している（Poynardらの文献（Lancet 1998，352，1426-1432））。近年の臨床結果は、ペグ化したα‐インターフェロンが、単一治療法として、修飾されていないα‐インターフェロンよりも優れていることを示している。しかしながら、ペグ化したα‐インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを包含する実験的な治療計画を使用してでさえ、かなりの人数の患者では、ウイルス負荷の持続的な減少がない（Mannsらの文献（Lancet 2001，358，958-965）；Friedらの文献（N．Engl．J．Med．2002，347，975-982）；Hadziyannisらの文献（Ann．Intern．Med．2004，140，346-355））。さらに、ペグ化したインターフェロン及びリバビリンを使用してHCVを有する患者を治療すると、脱毛症、食欲不振、うつ病、疲労、筋肉痛、吐き気及びプルニツス（prunitus）等の有意な副作用の原因となる可能性のあることが研究によって示されている（Wardらの文献（American Family Physician，2005，Vol．72，No．4）；Al‐Huthailの文献（The Saudi Journal of Gastroenterology．2006，Vol．12，No．2，59‐67））。また、重度の体重減少は、リバビリンとの組み合わせにおけるインターフェロンベースの治療法における副作用として報告されている（Bani‐Sadrらの文献（Journal of Viral Hepatitis．2008，15(4)：255‐260））。このように、HCV感染の治療のための効果的な治療薬を開発する必要性があることは明白でありかつまだ対処されていない。
【発明の概要】
【０００５】
（本開示の要約）
ホスファジアジンポリメラーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの調製方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を要する宿主における該治療のための該化合物の使用方法が提供される。
【０００６】
一態様において、式IV'の化合物：
【化１】
0005514108.tif 000002
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される
（式中：
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R4が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；
R4'が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R5′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R10、アルケニル、又はアルキンル（alkynl）であり；
R6′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；R5′及びR6′が共に、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環のもしくはヘテロアリール環の一部を形成し；
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル-C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2--6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり；かつ
各Yが独立して、O又はSであり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。）。
【０００７】
別の態様において、式IVの化合物：
【化２】
0005514108.tif 000003
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される
（式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R5が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R6が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
nが、1〜4の整数であり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R9’が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。）。
【０００８】
いくつかの実施態様において、式IVaの化合物：
【化３】
0005514108.tif 000004
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される
（式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6 ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキルC3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；かつ
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。）。
【０００９】
また、本明細書に開示される化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物を、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００１０】
また、治療的有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物を対象へ投与することを含む、HCV感染を治療し又は予防する方法が本明細書に提供される。
【００１１】
また、治療的有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物を対象へ投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法が本明細書に提供される。
【００１２】
また、宿主を、本明細書に開示される治療的有効量の化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物と接触させることを含む、該宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１３】
また、ウイルスを、本明細書に開示される治療的有効量の化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物と接触させることを含む、該ウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１４】
ポリメラーゼを、本明細書に開示される化合物、例えば、その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物と接触させることを含む、ポリメラーゼの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１５】
治療法における使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が本明細書に提供される。また、HCV感染を治療し又は予防する上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が本明細書に提供される。また、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が本明細書に提供される。また、宿主におけるウイルスの複製を阻害する上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が本明細書に提供される。また、HCV感染を治療し又は予防するための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が本明細書に提供される。また、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が本明細書に提供される。また、宿主におけるウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
【００１６】
治療法における使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が提供される。また、HCV感染を治療し又は予防する上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が提供される。また、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が提供される。また、宿主におけるウイルスの複製を阻害する上での使用のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物、又はその医薬組成物が提供される。また、HCV感染を治療し又は予防するための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が提供される。また、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が本明細書に提供される。また、宿主におけるウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための本明細書に開示される化合物、例えば、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の、又はその医薬組成物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な記述）
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００１８】
一般的に、本明細書に使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医化学、及び薬理学における検査法は、当技術分野で周知かつ普遍的に採用されるものである。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって普遍的に理解されるのと同じ意味を一般的に有する。本明細書で使用される用語について複数の定義がある場合、別段の記載がなければ、本章における定義が優勢である。
【００１９】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されるわけではない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒト対象等の哺乳動物対象に関して引用により本明細書中で互換可能に使用される。
【００２０】
「宿主」という用語は、細胞、細胞系、及びヒト等の動物を含むがこれらに限定されるわけではない、ウイルスが複製できる単細胞性又は多細胞性の生物体を指す。
【００２１】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは容態、又は該障害、疾患、もしくは容態と関連した1つ以上の症状を軽減し又は排除すること；又は該障害、疾患、もしくは容態自体の原因を緩和しもしくは根絶することを含むよう意味される。
【００２２】
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、又は容態、及び／又はその付随症状の開始を遅延させ及び／又は除外し；対象が疾患を獲得するのを防止し；又は対象が障害、疾患、もしくは容態を獲得する危険性を低下させる方法を含むよう意味される。
【００２３】
「治療的有効量」という用語は、投与されるときに、治療されている最中の障害、疾患、又は容態の1つ以上の症状の発達を予防するのに又は該症状をある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含むよう意味される。また、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探求されている最中の細胞、組織、系統、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【００２４】
「IC50」という用語は、最大の応答を測定するアッセイにおける該応答の50％阻害に必要な化合物の量、濃度、又は薬用量を指す。
【００２５】
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は被包材料等の、医薬として許容し得る材料、組成物、又は媒体を指す。一実施態様において、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ妥当な利益／危険の割合と比例した過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味で「医薬として許容し得る」。Remingtonの文献「医薬の科学及び実際第21版（The Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition）」（Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005）；Roweらの文献「医薬賦形剤のハンドブック第5版（Handbook of Pharmaceutical Excipients， 5th Edition）」（The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005）；並びにAsh及びAshの文献「医薬添加物のハンドブック第3版（Handbook of Pharmaceutical Additives， 3rd Edition）」（Gower Publishing Company：2007）；Gibsonの文献「医薬の予備処方及び処方（Pharmaceutical Preformulation and Formulation）」（CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2004）を参照されたい。
【００２６】
「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容し得る誤差を意味し、該誤差は、該値がどのように測定され又は決定されるかに一部依存する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、付与された値又は範囲の50％内、20％内、15％内、10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内、0.5％内、又は0.05％内を意味する。
【００２７】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、障害又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤との組み合わせで対象へ投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載されている化合物の光学活性のある異性体であり得る。
【００２８】
「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、容態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために対象へ投与される化合物又はその医薬組成物を指す。
【００２９】
「放出制御賦形剤」という用語は、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の時間又は場所を一次機能が修飾する賦形剤を指す。
【００３０】
「非放出制御賦形剤」という用語は、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の時間又は場所を修飾することを一次機能が含まない賦形剤を指す。
【００３１】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを指す。また、「アルキル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキルを包含する。ある実施態様において、アルキルは、1〜20（C1―20）、1〜15（C1―15）、1〜10（C1―10）、もしくは1〜6（C1―6）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。ある実施態様において、アルキルは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖C1―6アルキル基及び分岐鎖C3―6アルキル基はまた、「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態を含む。）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む。）、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル（すべての異性体形態を含む。）、及びヘキシル（すべての異性体形態を含む。）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C1―6アルキルは、1〜6の炭素原子からなる直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキルは置換され得る。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指し、この中で、アルキレンは任意に置換され得る。「アルキレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキレンを包含する。ある実施態様において、アルキレンは、1〜20（C1―20）、1〜15（C1―15）、1〜10（C1―10）、もしくは1〜6（C1―6）の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルである。ある実施態様において、アルキレンは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖C1―6アルキレン基及び分岐鎖C3―6アルキレン基はまた、「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性体形態を含む。）、n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性体形態を含む。）、n-ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレン（すべての異性体形態を含む。）、及びヘキシレン（すべての異性体形態を含む。）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C2―6アルキレンは、2〜6の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指す。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、1つ以上の炭素―炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルケニル」という用語は、当業者によって正しく認識されるように、「シス」及び「トランス」立体配置、又はそれに代わるものとして、「E」及び「Z」立体配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルケニルを包含する。例えば、C2―6アルケニルは、2〜6の炭素原子からなる直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20（C2―20）、2〜15（C2―15）、2〜10（C2―10）、もしくは2〜6の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び4‐メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
「アルケニレン」という用語は、1つ以上の炭素―炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す。アルキレンは、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る。同様に、「アルケニレン」という語はまた、「シス」及び「トランス」立体配置、又はそれに代わるものとして、「E」及び「Z」立体配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルケニレンを包含する。例えば、C2―6アルケニレンは、2〜6の炭素原子からなる直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖不飽和二価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルケニレンは、2〜20（C2―20）、2〜15（C2―15）、2〜10（C2―10）、もしくは2〜6（C2―6）の炭素原子からなる直鎖二価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）炭素原子からなる分岐鎖二価炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例には、エテニレン、プロペニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4‐メチルブテニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、1つ以上の炭素―炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキニルは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルキニル」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキニルを包含する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20（C2―20）、2〜15（C2―15）、2〜10（C2―10）、もしくは2〜6（C2―6）の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例には、エチニル（-C≡CH）及びプロパルギル（-CH2C≡CH）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C2―6アルキニルは、2〜6の炭素原子からなる直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【００３６】
「アルキニレン」という用語は、1つ以上の炭素―炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す。アルキニレンは、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。また、「アルキニレン」という用語は、別段の指定がなければ、直鎖及び分岐鎖の両アルキニレンを包含する。ある実施態様において、アルキニレンは、2〜20（C2―20）、2〜15（C2―15）、2〜10（C2―10）、もしくは2〜6（C2―6）の炭素原子からなる直鎖二価炭化水素ラジカル、又は3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、もしくは3〜6（C3―6）の炭素原子からなる分岐鎖二価炭化水素ラジカルである。アルキニレン基の例には、エチニレン（-C≡C-）及びプロパルギレン（-CH2C≡C-）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、C2―6アルキニルは、2〜6の炭素原子からなる直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、又は3〜6の炭素原子からなる分岐鎖不飽和二価炭化水素ラジカルを指す。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る環状飽和架橋結合型又は非架橋結合型一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、又は3〜7（C3―7）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３８】
「シクロアルキレン」という用語は、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る環状飽和架橋結合型又は非架橋結合型二価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、シクロアルキレンは、3〜20（C3―20）、3〜15（C3―15）、3〜10（C3―10）、又は3〜7（C3―7）の炭素原子を有する。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、デカリニレン、及びアダマンチレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
「アリール」という用語は、単環又は多環の一価芳香族基を指す。ある実施態様において、アリールは、6〜20（C6―20）、6〜15（C6―15）、又は6〜10（C6―10）の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、アリールは、二環又は三環の炭素環を指し、この中で、環の1つは芳香族であり、該環のその他は、飽和し得、部分的に飽和し得、又は芳香族であり得、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。また、このようなアリール基はすべて、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る。
【００４０】
「アリーレン」という用語は、単環又は多環の二価芳香族基を指す。ある実施態様において、アリーレンは、6〜20（C6―20）、6〜15（C6―15）、又は6〜10（C6―10）の環原子を有する。アリーレン基の例には、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、アズレニレン、アントリレン、フェナントリレン、ピレニレン、ビフェニレン、及びテルフェニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、アリーレンは、二環又は三環の炭素環を指し、この中で、環の１つは芳香族であり、該環のその他は、飽和し得、部分的に飽和し得、又は芳香族であり得、例えば、ジヒドロナフチレン、インデニレン、インダニレン、又はテトラヒドロ―ナフチレン（テトラリニル）であり得る。また、このようなアリール基はすべて、例えば本明細書に記載されるように任意に置換され得る。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を少なくとも1つの環が含有する単環の又は多環の芳香族基を指す。ヘテロアリール基の各環は、1つ又は2つのO原子、1つ又は2つのS原子、及び／又は1つ〜4つのN原子を含有することができ、但し、各環におけるヘテロ原子の総数が4つ以下であり、かつ各環は少なくとも1つの炭素原子を含有する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20の、5〜15の、又は5〜10の環原子を有する。単環のヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。二環のヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。三環のヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、このようなヘテロアリール基はすべて、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。
【００４２】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、単環又は多環の非芳香族環系を指し、この中で、環原子の1つ以上はO、S、又はNから独立して選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリル基又は複素環基は、3〜20の、3〜15の、3〜10の、3〜8の、4〜7の、又は5〜6の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルフォリニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、このような複素環基はすべて、例えば本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。
【００４３】
「アルコキシ」という用語は、-ORラジカルを指し、この中で、Rは、本明細書で各々定義されるように、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-プロポキシ、2-プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、及び2-ナフチルオキシが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
「アシル」という用語は、-C(O)Rラジカルを指し、この中で、Rは、本明細書で各々定義されるように、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。アシル基の例には、アセチル、プロピニル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、ミリストレオイル、パルミトレオイル、オレオイル、リノレオイル、アラキドノイル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、及びフロイルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００４６】
「アリールアクリル（arylaklyl）」という用語は、アリール-(CH2)-、アリール-CH2-CH2-、及びアリール-CH2-CH2-CH2-等のアルキルラジカルに付加したアリール基を指す。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール-(CH2)-、ヘテロアリール-CH2-CH2-、及びヘテロアリール-CH2-CH2-CH2-等のアルキルラジカルに付加したヘテロアリール基を指す。
【００４８】
「任意に置換された」という用語は、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基、アルキニレン基、アルコキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、アリール基、アリーレン基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基等の基が、例えばハロ、シアノ（-CN）、ニトロ（-NO2）、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OCH2C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)RbRc、-NRaS(O)2RbRc、又は-OSi-RaRbRcから独立して選択される1つ以上の置換体と置換され得；この中で、Ra、Rb、Rc、及びRdは各々独立して、例えば水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、例えば本明細書に記載されるように各々任意に置換されており；又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、例えば本明細書に記載されるように各々任意に置換されている。当業者に公知のように、例えばGreeneらの文献「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley and Sons， 第2版， 1991）において教授されるように、基は、必要に応じて保護されていない又は保護されたのいずれかのハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ（例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はトリアルキルアミノ）、アリールアミノ（例えば、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、又はトリアリールアミノ）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される1つ以上の部分を含むがこれらに限定されるわけではないいずれかの記載された部分と置換できる。本明細書で使用されるように、1つの実施態様において置換できる基はすべて、別段の指定がなければ「任意に置換される」。
【００４９】
ある実施態様において、「光学活性のある」及び「鏡像異性的に活性のある」は、約50％以上の、約70％以上の、約80％以上の、約90％以上の、約91％以上の、約92％以上の、約93％以上の、又は約94％以上の約95％以上の、約96％以上の、約97％以上の、約98％以上の、約99％以上の、又は約99.5％以上の、約99.8％以上の鏡像異性過剰を有する分子の集合を指す。ある実施態様において、化合物は、問題のラセミ化合物の総重量に基づいた約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくない鏡像異性体を含む。
【００５０】
光学活性のある化合物を述べる上で、接頭辞R及びSは、分子のキラル中心の周りの該分子の絶対配置を示すために使用される。（＋）及び（−）は、化合物の光学回転、すなわち偏光した光の平面が光学活性のある化合物によって回転する方向を示すために使用される。（−）の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち該化合物が偏光した光の平面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の標識である（＋）及び（−）は、分子の絶対配置R及びSに関連するものではない。
【００５１】
「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００５２】
（化合物）
一実施態様においてHCVポリメラーゼ阻害剤としての活性を有することができる、HCV感染の治療に有用な化合物が本明細書に提供される。また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法、及び治療を必要とする宿主におけるHCV感染の治療のための該化合物の使用方法が本明細書に提供される。
【００５３】
一態様において、式IV'の化合物：
【化４】
0005514108.tif 000005
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書中に提供される
（式中：
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
各R4が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；
各R4’が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R5’が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R10、アルケニル、又はアルキンル（alkynl）であり；
R6'が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5'及びR6'が共に、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環のもしくはヘテロアリール環の一部を形成し；
各R12が独立して、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。）。
【００５４】
いくつかの実施態様において、R5’及びR6’の各対は互いに独立して、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環の又はヘテロアリール環の一部を形成する。いくつかの実施態様において、R5’及びR6’の各対は互いに独立して、式（A）を有するベンゾ基を形成する：
【化５】
0005514108.tif 000006
（式中、
各＊が、結合であり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
かつ、nが、1〜4の整数であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが任意に置換される。）。
【００５５】
いくつかの実施態様において、R5'及びR6'の各対が互いに独立して、式C〜Lの1つを有する環の一部を形成する：
【化６】
0005514108.tif 000007
（式中、
各＊が、結合であり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6 ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン）-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキルC3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり；
各nが独立して、1〜3の整数であり；かつ
各Xが独立して、S、O、NH、又はN(C1-C6アルキル)であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。）。
【００５６】
ある実施態様において、各nは独立して、1〜2の整数である。ある実施態様において、各nは1である。
【００５７】
ある実施態様において、式IV’の化合物は、下記の式I”又はII”を有する：
【化７】
0005514108.tif 000008
式中、式I”の化合物は、下記の共鳴構造I”‐a、又はI”‐b：
【化８】
0005514108.tif 000009
において存在することができ、かつ式II”の化合物は、下記の共鳴構造II”-a、II”‐b、又はII”‐c：
【化９】
0005514108.tif 000010
において存在することができる
（式中、
各Yが独立して、O又はSであり；
各Aが独立して、CR18又はNであり；
各A′が独立して、CR15R16、NR17、CR15、N、N-オキシド、N-OR8-、S又はOであり；
R12の各々が独立して、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり；
各R15が独立して、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-（C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R16 が独立して、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R17が、結合、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；かつ
R18が、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
各nが独立して、1〜4の整数であり；
各mが独立して、1〜3の整数であり；かつ
かつ
Zが、下記の構造を有する：
【化１０】
0005514108.tif 000011
（式中、
各R1が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
各R4が独立して、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり；
各R5が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；かつ
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが任意に置換される。）。）。
【００５８】
ある実施態様において、各nは独立して、1〜3の整数である。ある実施態様において、各nは独立して、1〜2の整数である。ある実施態様において、各nは1である。
【００５９】
R4及びR4’の各々がHである式IV’の各化合物は、多様な互変異性体形態で存在し得る。例えば、R4がHであり、R4’がHであり、又はR4及びR4'がHであるとき、式IV’の化合物の互変異性体形態が本明細書に提供される。例えば、R4及びR4’がHである式VI’を有する化合物は、下記の互変異性体形態IV’a、IV’b又はIV’c：
【化１１】
0005514108.tif 000012
で存在し得るが、これらに限定されるわけではない。
【００６０】
ある態様において、式IVの化合物：
【化１２】
0005514108.tif 000013
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される
（式中、
R1が、H、アルキル、アリール-CH2-、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し；
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
nが、1〜4の整数であり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R9'が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。）。
【００６１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式IV、IV'、I"、II"、又はIVaのいずれかに従った化合物、又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される。
【００６２】
一態様において、式IVaの化合物：
【化１３】
0005514108.tif 000014
又はその単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはいずれかの互変異性体形態；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される
（式中、各R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり；
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり；かつ
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり；
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり；
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し；
各R9'が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9である。）。
【００６３】
式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルは、非置換である。
【００６４】
式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、R1は、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、R1は、C1―6アルキルである。式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、R1は、2-シクロプロピルエチルである。式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、R1は、3，3-ジメチルブチルである。さらなる実施態様において、R1は、下記の構造の1つを有する。
【化１４】
0005514108.tif 000015
0005514108.tif 000016
0005514108.tif 000017
【００６５】
式IV、IV’、I”、II”又はIVaに従ったある実施態様において、R6は、H、ハロ、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、アルキル、アリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。式IV又はIVaに従った他の実施態様において、R6は、水素は又はハロゲンである。式IV又はIVaに従ったいくつかの実施態様において、R6は、H、I、Cl、F、メチル、イソブチル、t-ブチル、フェニル又はベンジルである。式IV又はIVaに従った他の実施態様において、R6は、tert-ブチルである。式IV又はIVaに従ったある実施態様において、R6は、(S)-tert-ブチルである。式IV又はIVaに従ったある実施態様において、R6は、ヘテロアリールである。さらなる実施態様において、R6は、下記の構造：
【化１５】
0005514108.tif 000018
の1つを有するヘテロアリールである。
【００６６】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12は、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールである。式I、IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12は、C1―6アルコキシである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12はメトキシである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12はエトキシである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12はOHである。式IV、IV'、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12はNH2である。式IV、IV'、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R12は、-CH2-シクロプロピル、イソプロピル、-CH2CH2CH2-C(O)NHCH3、-CH2CH2CH2-C(O)NH2、又は-CH2CH2OCH3である。
【００６７】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R14は、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、R8、R9及びR10は、本明細書に定義されるとおりである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従った他の実施態様において、R14は水素である。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったいくつかの実施態様において、R14は-NR10SO2R8であり、式中、R8はメチルであり、かつR10はH又はメチルもしくはエチル等のアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったいくつかの実施態様において、R14はOCH2C(O)NR8R9であり、式中、R8及びR9の各々は独立して、H又はアルキルである。
【００６８】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R8は、C1―6アルキル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC1―6アルキル-C3―7シクロアルキレンであり、本明細書に記載されるように各々任意に置換されている。ある実施態様において、R8は、C1―6アルキルであり、本明細書に記載されるように各々任意に置換されている。ある実施態様において、R8は、C3―7シクロアルキルであり、本明細書に記載されるように各々任意に置換されている。ある実施態様において、R8は、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。ある実施態様において、R8は、C6―14アリールであり、本明細書に記載されるように任意に置換されている。ある実施態様において、R8は、ヘテロアリールであり、本明細書に記載されるように任意に置換されている。ある実施態様において、R8は、ヘテロシクリルであり、本明細書に記載されるように任意に置換されている。
【００６９】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R8は、C1―6アルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R8はメチルである。
【００７０】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R9は、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００７１】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R8及びR9は、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。
【００７２】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6は、H、アルキル又はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立してH又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2Meであり；かつR8は、H、メチル又はエチルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R6は(S)-tert-ブチルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は、C1―6アルキルであり；C6はC1―6アルキルであり；C12は-OR8であり；R14は―NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、メチル又はエチルである。本節に従ったある実施態様において、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルは、非置換である。
【００７３】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は3，3-ジメチルブチルであり；R6は、H、アルキル又はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は3，3-ジメチルブチルであり；R6はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は3，3-ジメチルブチルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は3，3-ジメチルブチルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は、H又は-NHSO2Meであり；かつR8は、H、メチル又はエチルである。本節に従ったある実施態様において、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルは、非置換である。本節に従ったある実施態様において、R6は、(S)-tert-ブチルである。
【００７４】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6は、H、アルキル又はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14はHであり；かつR8は、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14はHであり；かつR8は、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14はHであり；かつR8は、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1はアルキルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14はHであり；かつR8は、H、メチル又はエチルである。本節に従ったある実施態様において、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルは、非置換である。
【００７５】
式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は2-シクロプロピルエチルであり；R6は、H、アルキル又はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は2-シクロプロピルエチルであり；R6はハロゲンであり；R12は-OR8であり；R14は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は2-シクロプロピルエチルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は-NHSO2R8であり；かつ各R8は独立して、H又はアルキルである。式IV、IV’、I”、II”、又はIVaに従ったある実施態様において、R1は2-シクロプロピルエチルであり；R6はtert-ブチルであり；R12は-OR8であり；R14は-NHSO2Meであり；かつR8は、H、メチル又はエチルである。本節に従ったある実施態様において、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルは、非置換である。
【００７６】
一実施態様において、化合物1：
【化１６】
0005514108.tif 000019
が本明細書に提供される。
【００７７】
さらに別の実施態様において、化合物2：
【化１７】
0005514108.tif 000020
が本明細書に提供される。
【００７８】
さらに別の実施態様において、化合物3：
【化１８】
0005514108.tif 000021
が本明細書に提供される。
【００７９】
さらに別の実施態様において、化合物4：
【化１９】
0005514108.tif 000022
が本明細書に提供される。
【００８０】
さらに別の実施態様において、化合物5：
【化２０】
0005514108.tif 000023
が本明細書に提供される。
【００８１】
ある実施態様において、式IV―1〜IV―21に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２１】
0005514108.tif 000024
【００８２】
ある実施態様において、式IV―22〜IV―42に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２２】
0005514108.tif 000025
【００８３】
ある実施態様において、式IV―43〜IV―59に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２３】
0005514108.tif 000026
【００８４】
ある実施態様において、式IV―60〜IV―75に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２４】
0005514108.tif 000027
【００８５】
ある実施態様において、式IV―76〜IV―87に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２５】
0005514108.tif 000028
【００８６】
ある実施態様において、式IV―88〜IV―102に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２６】
0005514108.tif 000029
【００８７】
ある実施態様において、式IV―103〜IV―114に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２７】
0005514108.tif 000030
【００８８】
ある実施態様において、式IV―115〜IV―129に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２８】
0005514108.tif 000031
【００８９】
ある実施態様において、式IV―130〜IV―147に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化２９】
0005514108.tif 000032
【００９０】
ある実施態様において、式IV―148〜IV―162に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化３０】
0005514108.tif 000033
【００９１】
ある実施態様において、式IV―163〜IV―166に従った下記の化合物が本明細書に提供される：
【化３１】
0005514108.tif 000034
【００９２】
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、すべての可能な立体異性体を包含するよう企図される。本明細書に提供される化合物が、アルケニル基又はアルケニレン基を含有する場合、該化合物は、幾何シス／トランス（又はZ／E）異性体の1つ又は混合物として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。このことは、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性の；又は芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が2種類以上の異性を呈し得るということになる。
【００９３】
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーなど、鏡像異性体として純粋であり得、又は鏡像異性体対の混合物、ラセミ化合物の混合物、もしくはジアステレオマー混合物など、立体異性体の混合物であり得る。厳密な意味で、当業者は、インビボでのエピマー化を受ける化合物に関して、（R）形態にある化合物の投与が（S）形態にある該化合物の投与と等価であることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製／単離についての従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの非対称性合成、又は鏡像異性体混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化後の分離が含まれる。
【００９４】
本明細書に提供される化合物が、酸性又は塩基性の部分を含有する場合、医薬として許容し得る塩としても提供され得る（Bergeらの文献（J. Pharm. Sci. 1977， 66， 1‐19）；並びにStahl及びWermuthの文献「医薬としての塩、特性、及び使用に関するハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Salts， Properties， and Use）」（Wiley‐VCH and VHCA， Zurich， 2002参照））。
【００９５】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、2，2-ジクロロ酢酸、アシル化したアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(＋)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(＋)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1，2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(＋)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1，5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム等の無機塩基；並びにL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン（hydrabamine）、1H-イミダゾール、L-リジン、モルフォリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1，3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、及び第四級の、脂肪族及び芳香族アミン等の有機塩基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００９７】
また、本明細書に提供される化合物は、該化合物の、例えば式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へ容易に変換可能であるプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況においては親化合物よりも投与するのが容易であり得るので、しばしば有用である。例えば、該プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物において高い溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素処理及び代謝性加水分解を含む多様な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの文献（Progress in Drug Research 1962， 4，221−294）；Morozowichらの文献「プロドラッグ及び類似体を通じた生物医薬特性の設計（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs）」（Roche編， APHA Acad. Pharm. Sci. 1977）；Rocheの文献「薬物設計、理論及び適用における薬物における生物可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design， Theory and Application）」（APHA Acad. Pharm. Sci. 1987）；Bungaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier，1985）；Wangらの文献（Curr. Pharm. Design 1999，5，265−287）；Paulettiらの文献（Adv．Drug．Delivery Rev．1997，27，235−256）；Mizenらの文献（Pharm．Biotech．1998，11，345−365）；Gaignaultらの文献（Pract．Med．Chem．1996，671−696）；Asgharnejadの文献「医薬システムにおける輸送過程（Transport Processes in Pharmaceutical Systems）」（Amidonら編，Marcell Dekker，185‐218，2000）；Balantらの文献（Eur．J．Drug Metab．Pharmacokinet．1990，15，143−53）；Balimane及びSinkoの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，183−209）；Browneの文献（Clin．Neuropharmacol．1997，20，1−12）；Bundgaardの文献（Arch．Pharm．Chem．1979，86，1−39）；Bundgaardの文献（Controlled Drug Delivery 1987，17，179−96）；Bundgaardの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1992，8，1−38）；Fleisherらの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，115−130）；Fleisherらの文献（Methods Enzymol．1985，112，360−381）；Farquharらの文献（J．Pharm．Sci．1983，72，324−325）；Freemanらの文献（J．Chem．Soc．，Chem．Commun．1991，875−877）；Friis及びBundgaardの文献（Eur．J．Pharm．Sci．1996，4，49−59）；Gangwarらの文献（Des．Biopharm．Prop．Prodrugs Analogs，1977，409−421）；Nathwani及びWoodの文献（Drugs 1993，45，866−94）；Sinhababu及びThakkerの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，241−273）；Stellaらの文献（Drugs 1985，29，455−73）；Tanらの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，117−151）；Taylorの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1996，19，131−148）；Valentino及びBorchardtの文献（Drug Discovery Today 1997，2，148−155）；Wiebe及びKnausの文献（Adv．Drug Delivery Rev．1999，39，63−80）；及びWallerらの文献（Br．J．Clin. Pharmac．1989，28，497‐507）を参照されたい。
【００９８】
（合成方法）
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知の方法によって調製でき、単離でき、又は得ることができる。例えば、式Iの化合物は、スキーム1に示されるとおり調製できる。
【化３２】
0005514108.tif 000035
【００９９】
ある実施態様において、アミノ酸1A又はその誘導体は、例えばトリホスゲンの存在下で炭酸塩と環状化して、環状化合物1Bを形成する。環状化合物1Bは、アルコールRBOHと共役して、環状化合物1Cを形成できる。環状化合物1Cは、エチルシアノアセタートと反応して、環状カルボニトリルDを形成できる。環状カルボニトリル1Dは、ブロモアニリンと共役して、化合物1Eを形成できる。化合物1Eは、亜リン酸トリエチルと共役して、化合物1Fを形成できる。化合物1Fは、例えばジメチルアセトアミドにおいて熱により環化して、ホスファジアジン1Gを形成できる。エチル基は、化合物1Gのホスファジアジン基から除去され、ヒドロキシホスファジアジン化合物1Hを生じることができる。ヒドロキシホスファジアジン化合物1Hは、多様なRD化合物と共役して、アミノホスファジアジン化合物等のさらなるホスファジアジン誘導体を形成できる。保護基は、当業者の判断に従って適切である場合、使用できる。
【０１００】
式IVの化合物は、スキーム2に示されるとおり調製できる。
【化３３】
0005514108.tif 000036
【０１０１】
ある実施態様において、化合物2A又はその誘導体は、例えばメタノール、シアノヒドリドホウ酸ナトリウム、トリエチルアミン、及び酢酸の存在下でアルデヒドと反応して、化合物2Bを形成できる。化合物2Bは、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（DMF）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下でシアノ酢酸と共役して、化合物2Cを形成できる。化合物2Cは、tert-ブタノール又はエタノールの存在下で、カリウムtert-ブトキシドによって環化して、環状カルボニトリル2Dを形成できる。環状カルボニトリル2Dは、例えばジオキサン及びトリメチルアルミニウムの存在下で、ホスホアニリン化合物、すなわちジエチル(1-アミノフェニル)ホスホナートと共役して、ホスファジアジン2Eを形成できる。ホスファジアジン2Eのホスファジアジン基のエチル基を除去して、ヒドロキシホスファジアジン2Fを生じることができる。ヒドロキシホスファジアジン2Fは、多様なRD化合物と共役して、アミノホスファジアジン化合物等のさらなるホスファジアジン誘導体2Gを形成できる。ある実施態様において、中間体化合物2Eは、例えば1，2-ジオキサン及びトリメチルアルミニウムの存在下で化合物Jと反応することによって、中間体化合物2Cから直接変換できる。保護基は、当業者の判断に従って適切である場合、使用できる。
【０１０２】
式IVの化合物は、スキーム3に示されるとおり調製できる。
【化３４】
0005514108.tif 000037
【０１０３】
ある実施態様において、化合物3Aのホスファジアジン基における酸素は、ラウエッソン試薬及びトルエンと反応させることによって硫黄と置換され、化合物3Bを形成できる。
【０１０４】
式IVの化合物は、スキーム4A及び4Bに示されるとおり調製できる。
【化３５】
0005514108.tif 000038
【０１０５】
ある実施態様において、化合物4Aは、例えば酢酸パラジウム及びメチルシアニドの存在下で、アルキル亜ホスホン酸ジエチルと反応して、化合物4Bを形成できる。まず、化合物4Bは、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）及びジクロロメタン（DCM）の存在下で塩化メシル（MsCl）と反応した後、水素と反応して、化合物4Cを形成できる。化合物4Cは、例えば1，2-ジオキサン及びトリメチルアルミニウムの存在下で化合物Kと共役して、化合物4Dを形成できる。保護基は、当業者の判断に従って適切である場合、使用できる。
【化３６】
0005514108.tif 000039
【０１０６】
ある実施態様において、化合物Jは、例えば1，2-ジオキサン及びトリメチルアルミニウムの存在下で化合物Kと共役して、化合物4Dを形成できる。
【０１０７】
式IVの化合物は、スキーム5に示されるように調製できる。
【化３７】
0005514108.tif 000040
【０１０８】
ある実施態様において、亜ホスホン酸アンモニウム5Aが、例えばジクロロメタン（DCM）の存在下で、まずヘキサメチルジシラザン（HMDS）と反応した後、((2-ヨードエトキシ)メチル)ベンゼン（ICH2CH2OBn）と反応した後、例えばN，N’-ジシクロヘキシル-カルボジイミド（DCC）及びテトラヒドロフラン（THF）の存在下でベンジルアルコール（BnOH）と反応して、化合物5Bを形成できる。化合物5Bは、化合物4Aと共役して、化合物5Cを形成できる。化合物5Cは、例えばジイソプロピルエチルアミン（DIEA）及びジクロロメタン（DCM）の存在下で塩化メシル（MsCl）と反応して、化合物5Dを形成できる。化合物5Dはまず、例えばトリエトリルアミン（trietlylamine）（TEA）の存在下でエタノールと反応した後、例えば水素、エタノール、塩酸、及びパラジウム触媒の存在下での水素化反応によって、化合物5Gを形成できる。保護基は、当業者の判断に従って適切である場合、使用できる。
【０１０９】
（医薬組成物）
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む該化合物を活性成分として、医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はそれらの混合物において1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含む医薬組成物が本明細書に提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体と、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体とを含む。
【０１１０】
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1つ以上の他の化合物、1つ以上の他の活性成分との組み合わせで投与され得る。本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び局所投与のための多様な剤形で製剤され得る。また、医薬組成物は、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、拍動性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的とされた、プログラムされた放出を含む改変された放出剤形、及び胃腸保留剤形として製剤され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製できる（Remingtonの文献「医薬の科学及び実際（ The Science and Practice of Pharmacy）」（上述）；Rathboneらの文献「改変された放出の薬物送達技術（Modified-Release Drug Deliver Technology）， 薬物及び医薬科学（Drugs and the Pharmaceutical Science）」（Marcel Dekker社：New York， NY， 2003；Vol. 126）参照）。
【０１１１】
一実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物（その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。）；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；と1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む経口投与のための剤形で提供される。
【０１１２】
別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物（その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。）；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；と1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む非経口投与のための剤形で提供される。
【０１１３】
さらに別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物（その単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。）；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；と1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む局所投与のための剤形で提供される。
【０１１４】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は多重剤形で提供され得る。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に適しておりかつ当技術分野で公知のように個々に包装された物理的に離散した単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定の量の活性成分を、必要な医薬担体又は医薬賦形剤と共に含有する。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、その分数で又は倍数で投与され得る。多重剤形は、隔離された単位剤形で投与されるよう単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。多重剤形の例には、バイアル、錠剤のもしくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶もしくはガロン瓶が含まれる。
【０１１５】
本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をおいて複数回投与され得る。精確な薬用量及び治療の期間が、治療されている患者の齢、体重、及び容態と共に変動し得、公知の検査プロトコールを使用して経験的に又はインビボもしくはインビトロでの検査もしくは診断データからの外挿によって決定され得ることは理解される。さらに、特定の個体について、具体的な薬用量療法が個々の需要及び製剤の投与を管理する又は監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることは理解される。
【０１１６】
（A．経口投与）
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体、又は液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、経口投与はまた、頬側、舌側、及び舌下への投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、オブラート剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、混合散剤、沸騰性又は非沸騰性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳濁液、懸濁液、溶液、ウェーハー、スプリンクル（sprinkle）、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色料、色素遊走阻害剤、甘味料、及び調味料を含むがこれらに限定されるわけではない1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有し得る。
【０１１７】
錠剤が圧縮後に未変化のままであることを確実にするために、結合剤又は造粒剤によって粘着性が錠剤へ与えられる。適切な結合剤又は造粒剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びα化デンプン（例えば、STARCH 1500）等のデンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖等の糖；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、トチャカ（Irish moss）の抽出物、パンワー（Panwar）ゴム、ガッティ（ghatti）ゴム、イサゴール（isabgol）穀皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカント、及びグアーガム等の天然ゴム及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルシウムカルボキシルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）等のセルロース；AVICEL−PH−101、AVICEL−PH103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105（FMC社， Marcus Hook， PA）等の微結晶セルロース；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な充填剤には、滑石、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストラート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物において約50〜約99重量％存在し得る。
【０１１８】
適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されるわけではない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、及びイノシトール等のある希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼することによって口の中で崩壊できるいくつかの圧縮された錠剤へ特性を与えることができる。このような圧縮された錠剤は、咀嚼可能な錠剤として使用できる。
【０１１９】
適切な崩壊剤には、アガー；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース等のセルロース；木製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びビーガムHV等のゴム；カンキツ属果肉；クロスカルメロース等の架橋結合したセルロース；クロスポビドン等の架橋結合した重合体；架橋結合したデンプン；炭酸カルシウム；グリコール酸デンプンナトリウム等の微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びα化デンプン等のデンプン；粘土；アライン（align）；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量％又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１２０】
適切な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；ミネラルオイル；軽ミネラルオイル；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（PEG）等のグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；滑石；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む水素化した植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチルラウレアート（laureate）；アガー；デンプン；ヒカゲノカヅラ；AEROSIL（登録商標）200（W.R. Grace社， Baltimore， MD）及びCAB-O-SIL（登録商標）（Boston， MAのCabot社）等のシリカ又はシリカゲル；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の潤滑剤を含有し得る。
【０１２１】
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化シリコン、CAB‐O‐SIL（登録商標）（Boston， MAのCabot社）、及びアスベスト非含有滑石が含まれる。着色料には、認可され認定された水溶性FD＆C色素、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD＆C色素のいずれか、並びにそれらの色レーキ及び混合物が含まれる。色レーキは、重金属の含水酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせであり、結果的に不溶性形態の色素を生じる。調味料には、果実など植物から抽出された天然調味料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチル等の気持ちの良い味覚を生じる化合物の合成配合物が含まれる。甘味料には、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテーム等の合成甘味料が含まれる。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（TWEEN（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80（TWEEN（登録商標）80）、及びオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤が含まれる。懸濁剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。保存料には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸付加（benzoic add）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。乳化に利用される非水性液体の例には、ミネラルオイル及び綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
【０１２２】
多くの担体及び賦形剤が、同一の製剤内でさえいくつかの機能を提供し得ることは理解されるべきである。
【０１２３】
本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮された錠剤、錠剤倍散剤、咀嚼可能なロゼンジ剤、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶錠、糖衣錠もしくはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解し又は崩壊し、従って胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、セラック、アンモニア処理したセラック、及びセルロースアセタートフタラートが含まれるが、これらに限定されるわけではない。糖衣錠は、不快な風味又は臭気を覆う上で及び錠剤を酸化から保護する上で有益であり得る糖衣によって取り囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコート錠は、薄い層又はフィルムの水溶性材料で覆われている圧縮錠剤である。フィルムコート錠には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及びセルロースアセタートフタラートが含まれるが、これらに限定されるわけではない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的な特徴を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、圧迫コーティングされ又は乾燥コーティングされた錠剤を含む、2回以上の圧縮周期によって製造された圧縮錠剤である。
【０１２４】
錠剤剤形は、粉末状形態、結晶形態、又は顆粒形態の活性成分から、単独で又は本明細書に記載される1つ以上の担体もしくは賦形剤（結合剤、崩壊剤、徐放性重合体、潤滑剤、希釈剤、及び／又は着色料を含む。）との組み合わせで調製され得る。調味料及び甘味料は、咀嚼可能な錠剤及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
【０１２５】
本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟質又は硬質のカプセル剤として提供され得る。乾燥充填カプセル（DFC）としても公知の硬質ゼラチンカプセルは2つの部分からなり、1つがもう1つの上にそっと滑り込んでおり、従って活性成分を完全に閉じ込めている。軟質弾性カプセル（SEC）は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチン殻等の軟質球状殻である。軟質ゼラチン殻は、微生物の増殖を防止するために保存料を含有し得る。適切な保存料は、本明細書に記載される保存料であり、メチル‐及びプロピル‐パラベン、並びにソルビン酸を含む。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入され得る。適切な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリドにおける溶液及び懸濁液が含まれる。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4，328，245号；第4，409，239号；及び第4，410，545号に記載されるとおり調製できる。また、カプセル剤は、活性成分の溶解を改変し又は持続させるために、当業者に公知のとおりコーティングされ得る。
【０１２６】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体の剤形で提供され得る。乳濁液は、2相系であり、そのうち、片方の液体は、水中油又は油中水であることができる別の液体を通じて小さな球状の形態で分散する。乳濁液には、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び保存料が含まれ得る。懸濁液には、医薬として許容し得る懸濁剤及び保存料が含まれ得る。水性アルコール溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなど、医薬として許容し得るアセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール；並びにプロピレングリコール及びエタノール等の1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒が含まれ得る。エリキシル剤は、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、また、保存料を含有し得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコールにおける溶液は、投与のために簡便に測定されるのに十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０１２７】
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に提供される活性成分と、1，2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール‐350‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐550‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐750‐ジメチルエーテルを含む（この中で、350、550、及び750がほぼ平均分子量のポリエチレングリコールを指す。）ジアルキル化モノ‐又はポリ‐アルキレングリコールとを含有する剤形が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマート等の1つ以上の抗酸化剤をさらに含み得る。
【０１２８】
また、経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6，350，458号に記載されるとおり調製できる。
【０１２９】
本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へ再構成されるよう、非沸騰性の又は沸騰性の顆粒剤及び散剤として提供され得る。非沸騰性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれ得る。沸騰性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。
【０１３０】
着色料及び調味料は、上述の剤形すべてにおいて使用できる。
【０１３１】
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、拍動性の、制御性の、標的とされた、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。
【０１３２】
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を与えない他の活性物質と共に、又はドロトレコギン‐α及びヒドロコルチゾンなど、所望の作用を補強する物質と共に同時製剤され得る。
【０１３３】
（B．非経口投与）
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は植え込みによって非経口的に投与され得る。本明細書で使用されるように、非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内及び心室内（intraventricular）投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、並びに皮下投与が含まれる。
【０１３４】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前の液体における溶液又は懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適したいずれかの剤形で製剤され得る。このような剤形は、医薬科学の分野における当業者に公知の従来法に従って調製できる（Remingtonの文献「医薬の科学及び実際（The Science and Practice of Pharmacy）」（上述）参照）。
【０１３５】
非経口投与のために企図される医薬組成物には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌薬又は保存料、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、複合体形成剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護物質、分散保護剤（lyoprotectant）、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない1つ以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤が含まれ得る。
【０１３６】
適切な水性媒体には、水、塩類溶液、生理学的塩類溶液又はリン酸緩衝塩類溶液（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性媒体には、植物起源の固定油、キャスター油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化した植物油、水素化したダイズ油、及びココナツ油の中鎖トリグリセリド、及びヤシ種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性媒体には、エタノール、1，3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N，N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３７】
適切な抗菌薬又は保存料には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンズエトニウム）、メチル‐及びプロピル‐パラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な抗酸化剤は、重亜硫酸塩及びメタ亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載されているものである。適切な局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルオース（carboxymethylcelluose）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載されているものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記載されているものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはEDTAが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な複合体形成剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標），CyDex，Lenexa，KS）を含むシクロデキストリンが含まれるが、これに限定されるわけではない。
【０１３８】
本明細書に提供される医薬組成物は、単一薬用量又は多重薬用量の投与のために製剤され得る。単一薬用量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジに包装される。多重薬用量非経口製剤は、静菌性又は静真菌性（fungistatic）の濃度の抗菌薬を含有しなければならない。非経口製剤はすべて、当技術分野で公知かつ実施されているように、滅菌されなければならない。
【０１３９】
一実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌溶液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるための、凍結乾燥した散剤及び皮下錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。なおも別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳濁液として提供される。
【０１４０】
本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、拍動性の、制御性の、標的とされた及びプログラムされた放出形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。
【０１４１】
医薬組成物は、植え込まれた貯留槽として投与するための懸濁液、固体、半固体、又はチオキソ向性液体として製剤され得る。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、医薬組成物における活性成分を拡散させる体液において不溶性である外側重合体膜によって取り囲まれている固体の内側マトリックスにおいて分散している。
【０１４２】
適切な内側マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化した又は可塑化していないポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン‐酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸の及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性重合体、コラーゲン、架橋結合したポリビニルアルコール、並びに架橋結合した部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが含まれる。
【０１４３】
適切な外側重合体膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三重合体、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。
【０１４４】
（C．局所投与）
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜へ局所的に投与され得る。本明細書で使用されるように、局所投与には、真皮（内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼投与、耳介投与、経真皮投与、点鼻投与、膣投与、尿道投与、呼吸性投与、及び直腸投与が含まれる。
【０１４５】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉剤、包帯、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、フィルム、エアロゾル、灌注液、スプレー、坐剤、絆創膏、真皮パッチを含む、局所性又は全身性の効果のための局所投与に適しているいずれかの剤形で製剤され得る。また、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。
【０１４６】
本明細書に提供される局所製剤において使用するのに適した医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌薬又は保存料、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、複合体形成剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護物質、分散保護剤、増粘剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない。
【０１４７】
また、医薬組成物は、電気穿孔法、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレシス（sonophoresis）、又はPOWDERJECT（商標）（Chiron社，Emeryville，CA）及びBIOJECT（商標）（Bioject Medical Technologies社，Tualatin，OR）等のマイクロニードル注射もしくは針なし注射によって局所的に投与され得る。
【０１４８】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏媒体には、豚脂、ベンゾイン樹脂含有豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセイン等を含む油性媒体又は炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリン等の乳化可能な又は吸収性の媒体；親水性軟膏など水を除去できる媒体；変動する分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水（W／O）乳濁液又は水中油（O／W）乳濁液のいずれかの乳濁液媒体が含まれる（Remingtonの文献「医薬の科学及び実際（The Science and Practice of Pharmacy）」（上述）参照）。これらの媒体は、皮膚軟化性であるが、抗酸化剤及び保存料の添加を一般的に必要とする。
【０１４９】
適切なクリーム基剤は、水中油又は油中水であることができる。クリーム媒体は、水で洗浄可能であり得、油性相、乳化剤、及び水性相を含有する。油性相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的に、ワセリンとセチルアルコール又はステアリルアルコール等の脂肪アルコールとを含む。水性相は通常しかし必ずしもそうではないが、容積において油相を超過し、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。
【０１５０】
ゲルは、半固体の懸濁液型の系である。単一相のゲルは、液体担体を通じて実質的に均一に分配された有機巨大分子を含有する。適切なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、CARBOPOL（登録商標）等の架橋結合したアクリル酸重合体；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコール等の親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメチルセルロース等のセルロース性重合体；トラガカント及びキサンタンガム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが含まれる。均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリン等の分散剤が添加でき、又はゲル化剤が、倍散、機械的混合、及び／又は撹拌によって分散できる。
【０１５１】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ゾンデ、パップ剤（poultice）又はパップ剤（cataplasm）、ペースト、散剤、包帯、クリーム、ギプス、避妊薬、軟膏、溶液、乳濁液、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Remingtonの文献「医薬の科学及び実際（The Science and Practice of Pharmacy）」（上述）に記載される従来の方法を使用して製造できる。
【０１５２】
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部へ挿入するための固体であり、通常温度では固体だが、体温で融解し又は軟化して、活性成分を開口部の内側に放出する。直腸及び膣の坐剤において利用される医薬として許容し得る担体には、本明細書に提供される医薬組成物と共に製剤される場合に、体温付近の融点を生じる硬化剤等の基剤又は媒体；並びに、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤が含まれる。適切な媒体には、ココアバター（カカオ油）、グリセリン‐ゼラチンカーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白色及び黄色蝋、並びに脂肪酸のモノ‐、ジ‐及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル；グリセリン処理したゼラチンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。多様な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸及び膣の坐剤は、圧縮法又は鋳型法によって調製され得る。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。
【０１５３】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳濁液、ゲル形成溶液、溶液のための散剤、ゲル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で眼に投与され得る。
【０１５４】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻内に又は気道への吸入によって投与され得る。医薬組成物は、与圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を使用して細かい霧を生じる噴霧器（atomizer）等の噴霧器、又は噴霧器（nebulizer）を使用した送達のためのエアロゾル又は溶液の形態で、単独で又は1，1，1，2-テトラフルオロエタンもしくは1，1，1，2，3，3，3-ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤との組み合わせで提供され得る。また、医薬組成物は、単独で又は乳糖もしくはリン脂質等の不活性担体との組み合わせでの吸入のための乾燥散剤；及び点鼻薬として提供され得る。鼻内使用のために、散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生物粘着剤を含み得る。
【０１５５】
与圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（atomizer）、又は噴霧器（nebulizer）において使用するための溶液又は懸濁液は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される活性成分、溶媒としての噴射剤の放出を分散させ、可溶化し、又は拡大するのに適した代替剤；及び／又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含有するよう製剤され得る。
【０１５６】
本明細書に提供される医薬組成物は、約50μm以下、又は約10μm以下等の、吸入による送達に適した大きさへ微粒子化され得る。このような大きさの粒子は、螺旋状ジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又はスプレー乾燥等の当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。
【０１５７】
吸入器（inhaler）又は吸入器（insufflator）において使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物の散剤混合物；乳糖又はデンプン等の適切な散剤基剤；及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等の性能改変剤を含有するよう製剤され得る。乳糖は、無水又は一水和物の形態にあり得る。他の適切な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。吸入型／鼻内投与のための本明細書に提供される医薬組成物はさらに、メントール及びレボメントール等の適切な香料、又はサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を含み得る。
【０１５８】
局所投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、拍動性の、制御性の、標的とされた、及びプログラムされた放出を含む即時放出又は改変された放出であるよう製剤され得る。
【０１５９】
（D．改変された放出）
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出の剤形として製剤され得る。本明細書で使用されるように、「改変された放出」という用語は、活性成分の放出の速度又は場所が、同一の経路によって投与される場合の即時剤形の活性成分の放出の速度又は場所とは異なる剤形を指す。改変された放出の剤形には、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、拍動性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的とされた、プログラムされた放出、及び胃貯留の剤形が含まれる。改変された放出の剤形における医薬組成物は、マトリックス徐放装置、浸透圧性徐放装置、多重粒子徐放装置、イオン交換樹脂、腸溶性製剤、多層状コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるわけではない当業者に公知の多様な改変された放出装置及び方法を使用して調製できる。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒子の大きさ及び多形（polymorphorism）を変動させることによって改変できる。
【０１６０】
改変された放出の例には、米国特許第3，845，770号；第3，916，899号；第3，536，809号；第3，598，123号；第4，008，719号；第5，674，533号；第5，059，595号；第5，591，767号；第5，120，548号；第5，073，543号；第5，639，476号；第5，354，556号；第5，639，480号；第5，733，566号；第5，739，108号；第5，891，474号；第5，922，356号；第5，972，891号；第5，980，945号；第5，993，855号；第6，045，830号；第6，087，324号；第6，113，943号；第6，197，350号；第6，248，363号；第6，264，970号；第6，267，981号；第6，376，461号；第6，419，961号；第6，589，548号；第6，613，358号；及び第6，699，500号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１６１】
（1．マトリックス徐放装置）
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス徐放装置を使用して作製され得る（Takadaらの文献「制御された薬物送達の事典（Encyclopedia of Controlled Drug Delivery）」（第2巻，Mathiowitz編，Wiley，1999）参照）。
【０１６２】
一実施態様において、改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、合成重合体を含む水膨潤性の、浸食性の、又は可溶性の重合体並びに多糖類及びタンパク質等の天然重合体及び誘導体である浸食性のマトリックス装置を使用して製剤される。
【０１６３】
浸食性のマトリックスを形成するのに有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラジーナン、ガティ（ghatti）ガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリン等のデンプン；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のホスファチド；アルギン酸塩；プロピレングリコールアルギナート；ゼラチン；コラーゲン；並びにエチルセルロース（EC）、メチルエチルセルロース（MEC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、酢酸セルロース（CA）、プロピオン酸セルロース（CP）、酪酸セルロース（CB）、セルロースアセタートブチラート（CAB）、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート（HPMCAT）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）等のセルロース誘導体（cellulosic）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体（EUDRAGIT（登録商標），Rohm America社，Piscataway，NJ）；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸との共重合体；分解性乳酸‐グリコール酸共重合体；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びにブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリドのホモ重合体及び共重合体等の他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１６４】
さらなる実施態様において、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置と共に製剤される。活性成分は、不活性マトリックスにおいて溶解され又は分散し、一旦投与されると、主に該不活性マトリックスを通じた拡散によって放出される。非浸食性マトリックス装置として使用するのに適した材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル‐メタクリル酸メチル共重合体、エチレン‐酢酸ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三重合体、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体等の不溶性プラスチック、ポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体等の不溶性プラスチック、及び；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋結合した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等の親水性重合体；及びカルナウバ蝋、微結晶蝋、及びトリグリセリド等の脂肪化合物を含んだが、これらに限定されるわけではない。
【０１６５】
マトリックス徐放システムにおいて、所望の放出動態は、例えば採用される重合体の種類、重合体の粘度、重合体及び／又は活性成分の粒子の大きさ、活性成分対重合体の比、及び組成物における他の賦形剤又は担体を介して制御できる。
【０１６６】
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直接的な圧縮、乾式造粒又は湿式造粒後の圧縮、融解‐造粒後の圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０１６７】
（2．浸透圧性徐放装置）
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称性メンブレン技術（AMT）、及び押し出し中心系（ECS）を含む浸透圧性徐放装置を使用して作製され得る。一般に、このような装置は少なくとも2つの構成要素を有する：（a）活性成分を含有する中心；及び（b）中心を封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透性メンブレン。半透性メンブレンは、送達ポートを通じての押し出しによって薬物放出を生じるよう、水性の使用環境から中心への水の流入を制御する。
【０１６８】
活性成分に加えて、浸透性装置の中心には任意に、使用環境から装置の中心への水の輸送のための駆動力を作る浸透剤が含まれる。浸透剤の1つのクラスは、「浸透性重合体」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性重合体であり、親水性ビニル及びアクリル性重合体、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール（PPG）、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン（PVP）、架橋結合したPVP、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA／PVA共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル等の疎水性単量体を有するPVA／PVA共重合体、大きなPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラジーナン、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）及びカルボキシエチル、セルロース（CEC）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びグリコール酸デンプンナトリウムを含むがこれらに限定されるわけではない。
【０１６９】
その他のクラスの浸透剤は、取り囲んでいるコーティングの障壁を通じて浸透圧勾配に影響を及ぼすよう水を吸収できるオスモゲン（osmogen）である。適切なオスモゲンには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム等の無機塩；デキストロース、果糖、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトール等の糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸等の有機酸；尿素；及びそれらに混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１７０】
異なる溶解速度の浸透剤は、活性成分が剤形からどれだけ迅速に初期的に送達されるかに影響を及ぼすよう採用され得る。例えば、MANNOGEM（商標）EZ（SPI Pharma，Lewes，DE）等の無定形糖は、所望の治療効果を迅速に生じるよう最初の2時間のより高速の送達を、及び拡大された時間にわたって所望のレベルの治療効果又は予防効果を維持するよう残存量を徐々にかつ持続的に放出することを提供するために使用できる。この場合、活性成分は、代謝され及び排出された活性成分の量を置換するような速度で放出される。
【０１７１】
また、中心には、剤形の性能を増強するために又は安定性もしくは加工を促進するために、本明細書に記載されるような多種類の他の賦形剤及び担体が含まれ得る。
【０１７２】
半透性のメンブレンを形成する上で有用な材料には、多様な等級のアクリル樹脂、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び生理学的に等価のpHにおいて水透過性かつ水不溶性であり、又は架橋結合等の化学的変化によって水不溶性となりやすいセルロース性誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用な適切な重合体の例には、可塑化した、可塑化していない、及び強化された酢酸セルロース（CA）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酪酸酢酸セルロース（CAB）、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、トリメリト酸酢酸セルロース（CAT）、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、スルホン酸p-トルエンCA、酢酸アガー、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、酢酸ジメチルアセトアルデヒド、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン‐酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG／PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然蝋、並びに合成蝋が含まれる。
【０１７３】
また、半透膜は、疎水性の微孔メンブレンであり得、この中で、米国特許第5，798，119号に開示されるように、孔は、気体で実質的に充填されており、水性媒体によって湿潤されてはいないが、水蒸気に対して透過性がある。このような疎水性であるが水蒸気透過性のメンブレンは典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然蝋、並びに合成蝋等の疎水性重合体から構成される。
【０１７４】
半透膜における送達ポートは、機械的穿孔又はレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。また、送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食によって、又は中心における欠刻にわたるメンブレンのより薄い部分の破裂によって生体内原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第5，612，059号及び第5，698，220号に開示される種類の非対称性メンブレンコーティングの場合のように、コーティング加工の間に形成され得る。
【０１７５】
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔性、中心の組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置を介して実質的に調節できる。
【０１７６】
浸透性徐放性剤形における医薬組成物はさらに、製剤の性能又は加工を促進するために、本明細書に記載されるさらなる従来の賦形剤又は担体を含み得る。
【０１７７】
浸透性徐放性剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製できる（Remingtonの文献「医薬の科学及び実際（The Science and Practice of Pharmacy）」（上述）；Santus及びBakerの文献（J．Controlled Release 1995，35，1‐21）；Vermaらの文献（Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695‐708）；Vermaらの文献（J．Controlled Release 2002，79，7‐27）参照）。
【０１７８】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分と他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む中心をコーティングする非対称性浸透圧性メンブレンを含むAMT徐放剤形として製剤される。例えば、米国特許第5，612，059号及びWO2002／17918を参照されたい。AMT徐放剤形は、直接的な圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製できる。
【０１７９】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分であるヒドロキシエチルセルロースと他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む中心をコーティングする浸透圧性メンブレンを含むESC徐放性剤形として製剤される。
【０１８０】
（3．多粒子徐放装置）
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2．5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の複数の粒子、顆粒、又はペレットを含む、多粒子徐放装置を作製され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押し出し成形／球状化（spheronization）、ローラー圧縮、融解‐凍結を含む当業者に公知の過程によって、及び種晶中心（seed core）をスプレーコーティングすることによって作られ得る。例えば、「多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」; Marcel Dekker: 1994;及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」; Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０１８１】
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は、多粒子を加工し及び形成するのを助けるために医薬組成物と配合され得る。結果として生じる粒子はそれ自体、多粒子装置を構成し得、又は腸溶重合体、水膨潤性及び水可溶性重合体等の多様なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤又は錠剤としてさらに加工できる。
【０１８２】
（4．標的化送達）
また、本明細書に提供される医薬組成物は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的とするよう製剤され得、リポソーム、再シール形成された赤血球、及び抗体をベースとした送達系を含む。例には、米国特許第6，316，652号；第6，274，552号；第6，271，359号；第6，253，872号；第6，139，865号；第6，131，570号；第6，120，751号；第6，071，495号；第6，060，082号；第6，048，736号；第6，039，975号；第6，004，534号；第5，985，307号；第5，972，366号；第5，900，252号；第5，840，674号；第5，759，542号；及び第5，709，874号が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１８３】
（使用方法）
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、治療的有効量の該化合物を対象へ投与することを含む、対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療し又は予防する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、対象は哺乳動物である。別の実施態様において、対象はヒトである。
【０１８４】
さらに、式IV、IV’、I”、II”、又はIVaの化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、治療的有効量の該化合物と宿主を接触させることを含む、該宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、宿主は細胞である。別の実施態様において、宿主はヒト細胞である。さらに別の実施態様において、宿主は哺乳動物である。なおも別の実施態様において、宿主はヒトである。
【０１８５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物の投与は、当技術分野で公知の方法、例えばウイルス力価の決定によって、投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物の投与のない対象と比較してウイルス複製を10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１８６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物の投与は、当技術分野で公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物の投与のない対象と比較して、ウイルス複製の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１８７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物の投与は、当技術分野で公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物の投与のない対象と比較して、ウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１８８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物の投与は、当技術分野で公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、該化合物の投与のない対象と比較して、ウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１８９】
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物とHCVウイルスを接触させることを含む該ウイルスの複製を阻害する方法が本明細書にさらに提供される。
【０１９０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物とウイルスを接触させることは、当技術分野で公知の方法によって最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、このような接触のないウイルスと比較して、ウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１９１】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物とウイルスを接触させることは、当技術分野で公知の方法によって最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、このような接触のないウイルスと比較して、ウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１９２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物とウイルスを接触させることは、当技術分野で公知の方法によって最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、このような接触のないウイルスと比較して、ウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１９３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物とウイルスを接触させることは、当技術分野で公知の方法によって最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるように、このような接触のないウイルスと比較して、ウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれより多くの低下を結果的に生じる。
【０１９４】
また、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む治療的有効量の該化合物を対象へ投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法が本明細書に提供される。HCV感染と関連した疾患に関する制限のない例には、慢性肝炎、硬変症、肝癌、又は肝外性症状発現が含まれる。
【０１９５】
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む有効量の該化合物とポリメラーゼを接触させることを含む、ポリメラーゼの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、ポリメラーゼは、C型肝炎NS5Bポリメラーゼである。
【０１９６】
治療されるべき容態、障害、又は疾患及び対象の容態に応じて、本明細書に提供される化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、イントラシステマル（intracistemal）注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、点鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所（topical）（例えば、経真皮又は局所（local））経路の投与によって投与され得、かつ適切な薬用量単位で単独で又は各投与経路に適した医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒体と共に製剤され得る。
【０１９７】
用量は、1日あたり適切な間隔で投与される1、2、3、4、5、6又はそれより多くの分割用量の形態にあり得る。用量又は分割用量は、薬用量単位あたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜約500mg、又は0.5約〜約100mgの活性成分を含有する薬用量単位の形態で投与でき、患者の容態が必要とする場合、用量は、代わりに連続注入として投与できる。
【０１９８】
ある実施態様において、適切な薬用量レベルは、約0．01〜約100mg／患者の体重kg／日（mg／kg／日）、約0．01〜約50mg／kg／日、約0．01〜約25mg／kg／日、又は約0．05〜約10mg／kg／日であり、単回用量又は複数回用量で投与され得る。適切な薬用量レベルは、約0．01〜約100mg／kg／日、約0．05〜約50mg／kg／日、又は約0．1〜約10mg／kg／日であり得る。この範囲内で、薬用量は、約0．01〜約0．1、約0．1〜約1．0、約1．0〜約10、又は約10〜約50mg／kg／日であり得る。
【０１９９】
（併用療法）
また、本明細書に提供される化合物は、HCV感染の治療及び／又は予防において有用な他の治療薬との組み合わせで組み合わされ得又は使用され得る。
【０２００】
本明細書で使用されるように、「組み合わせで」という用語には、2つ以上の治療法の使用が含まれる（例えば、1つ以上の予防薬及び／又は治療薬）。しかしながら、「組み合わせで」という用語の使用は、治療法（例えば、予防薬及び／又は治療薬）が、疾患又は障害を有する対象へ投与されるオーダーを制限するものではない。第一の治療法（例えば、本明細書に提供される化合物等の予防薬又は治療薬）は、第二の治療法の投与の前（例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前）に、同時に、又は後（例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後）に対象へ投与できる。また、三重療法が本明細書で熟慮される。
【０２０１】
本明細書で使用されるように、「相乗的な」という用語には、本明細書に提供される化合物と、疾患又は障害を治療し、予防し、又は管理するのに使用された又は現に使用されている別の治療法（例えば、予防薬又は治療薬）との組み合わせが含まれており、該組み合わせは治療法の相加的効果よりも有効である。治療法の組み合わせ（例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ）の相乗的な効果によって、該治療法の1つ以上のより低い薬用量及び／又は障害を有する対象への該治療法のより低頻度の投与が可能となる。より低い薬用量の治療法（例えば、予防薬又は治療薬）を利用し及び／又は該治療法をより低頻度で投与する能力によって、障害の予防又は治療における該治療法の効能を低下させずに、対象への該治療法の投与と関連した毒性が低下する。さらに、相乗的な効果は、障害の予防又は治療における薬剤の効能を結果的に改良できる。最後に、治療法の組み合わせ（例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ）の相乗的な効果は、いずれかの治療法単独の使用と関連した有害な又は望ましくない副作用を回避し得又は低下させ得る。
【０２０２】
本明細書に提供される化合物は、抗HCV薬等の別の治療薬との組み合わせで又は該治療薬と交互に投与できる。併用療法においては、2つ以上の薬剤の有効な薬用量がともに投与されるのに対し、交互療法又は継続段階療法においては、有効な薬用量の各薬剤が順次又は継続して投与される。付与される薬用量は、薬物の吸収、不活性化及び排出の速度並びに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。また、薬用量の値が、緩和されるべき容態の重度と共に変動するであろうことは留意されるべきである。特定の対象のために、具体的な薬用量の投与計画及び予定が、個々の需要及び組成物の投与を管理し又は監督する者の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであることはさらに理解されるべきである。
【０２０３】
HCVの薬剤耐性のバリアントが、抗ウイルス薬による長期治療の後に現れることは認識されてきた。薬剤耐性は、ウイルス複製において使用される酵素をコードする遺伝子の変異によって最も典型的に生じる。ウイルス感染に対する薬物の効能は、原則の薬物によって生じるものとは異なる変異を誘導する第二の、及びおそらくは第三の抗ウイルス化合物との組み合わせで又は該抗ウイルス化合物と交互に化合物を投与することによって、長期化でき、増大でき、又は回復できる。或いは、該薬物の薬物動態、体内分布又は他のパラメータは、このような併用療法又は交互療法によって変更できる。一般的に、併用療法は、ウイルスに関して複数の同時のストレスを誘導するので、交互療法よりも典型的に好ましい。
【０２０４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される1つ以上の薬剤と組み合わされる。
【０２０５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、Medivir HCVプロテアーゼ阻害剤（Medivir／Tobotec））；ITMN‐191（InterMune）、SCH503034（Schering）、VX950（Vertex）を含むがこれらに限定されるわけではないHCVプロテアーゼ阻害剤；WO98／22496；Attwoodらの文献（Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999，10，259‐273）；独国特許第19914474号；WO98／17679；WO99／07734に開示される基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；2，4，6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体（Sudoらの文献（Biochem．Biophys．Res．Commun．1997，238，643‐647）、RD3‐4082、RD3‐4078、SCH68631、及びフェナントレンキノン（Chuらの文献（Tetrahedron Letters 1996，37，7229-7232））など、非基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；SCH351633（Chuらの文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999，9，1949‐1952））；強力なポリメラーゼ阻害剤であるエグリンc（Qasimらの文献（Biochemistry 1997，36，1598‐1607））と組み合わされる。
【０２０６】
HCVの治療のための他の適したプロテアーゼ阻害剤には、例えば、HCVエンドペプチダーゼ2の1クラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許第6，004，933号に開示されているものが含まれる。
【０２０７】
さらなるC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤には、例えば Llins‐Brunetらの文献（Bioorg．Med．Chem．Lett．1998，8，1713‐1718）；Steinkhlerらの文献（Biochemistry 1998，37，8899‐8905）；米国特許第5，538，865号；第5，990，276号；第6，143，715号；第6，265，380号；第6，323，180号；第6，329，379号；第6，410，531号；第6，420，380号；第6，534，523号；第6，642，204号；第6，653，295号；第6，727，366号；第6，838，475号；第6，846，802号；第6，867，185号；第6，869，964号；第6，872，805号；第6，878，722号；第6，908，901号；第6，911，428号；第6，995，174号；第7，012，066号；第7，041，698号；第7，091，184号；第7，169，760号；第7，176，208号；第7，208，600号；米国特許出願公報第2002／0016294号、第2002／0016442号；第2002／0037998号；第2002／0032175号；第2004／0229777号；第2005／0090450号；第2005／0153877号；第2005／176648号；第2006／0046956号；第2007／0021330号；第2007／0021351号；第2007／0049536号；第2007／0054842号；第2007／0060510号；第2007／0060565号；第2007／0072809号；第2007／0078081号；第2007／0078122号；第2007／0093414号；第2007／0093430号；第2007／0099825号；第2007／0099929号；第2007／0105781号；WO 98／17679；WO 98／22496；WO 99／07734；WO 00／059929；WO 00／09543号；WO 02／060926号；WO 02／08187；WO 02／008251；WO 02／008256；WO 02／08198；WO 02／48116；WO 02/48157；WO 02/48172; WO 03／053349；WO 03／064416；WO 03／064456；WO 03／099274；WO 03／099316；WO 2004／032827；WO 2004／043339；WO 2005／037214；WO 2005／037860；WO 2006／000085；WO 2006／119061；WO 2006／122188；WO 2007／001406；WO 2007／014925；WO 2007／014926；及びWO 2007／056120に開示されているものが含まれる。
【０２０８】
他のプロテアーゼ阻害剤には、NS3／4A融合タンパク質及びNS5A／5B基質を使用した逆相HPLCアッセイにおける関連する阻害を示すRD‐1‐6250、RD4 6205、及びRD4 6193等のチアゾリジン誘導体（Sudoらの文献（Antiviral Research 1996，32，9‐18））；Kakiuchiらの文献（FEBS Lett. 1998，421，217‐220）；Takeshitaらの文献（Analytical Biochemistry 1997，247，242‐246）において同定されているチアゾリジン及びベンズアニリドが含まれる。
【０２０９】
適切なヘリカーゼ阻害剤には、米国特許第5，633，358号；及びWO 97／36554に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１０】
適切なヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤には、グリオトキシン（Ferrariらの文献（Journal of Virology 1999，73，1649‐1654）、及び天然産物のセルレニン（Lohmannらの文献（Virology 1998，249，108‐118）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１１】
適切な干渉性RNA（iRNA）ベースの抗ウイルス薬には、Sirna‐034並びにWO／03／070750、WO 2005／012525、及び米国特許公報第2004／0209831号に記載されているものなど、短鎖干渉性RNA（siRNA）ベースの抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１２】
HCVウイルスの5’非コード領域（NCR）における配列範囲と相補的な適切なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（S‐ODN）には、Altらの文献（Hepatology 1995，22，707‐717）に記載されているもの、及びNCRの3’末端を含むヌクレオチド326‐348、及びHCV RNAの中心コード領域に配置されるヌクレオチド371‐388（Altらの文献（Archives of Virology 1997，142，589‐599；Galderisiらの文献（Journal of Cellular Physiology 1999，181，251‐257）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１３】
IRES依存性翻訳の適切な阻害剤には、日本国特許公報第JP 08268890号及び第JP 10101591号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１４】
適切なリボザイムには、例えば米国特許第6，043，077号；第5，869，253号及び第5，610，054号に開示されているものが含まれる。
【０２１５】
適切なヌクレオシド類似体には、米国特許第6，660，721号；第6，777，395号；第6，784，166号；第6，846，810号；第6，927，291号；第7，094，770号；第7，105，499号；第7，125，855号；及び第7，202，224号；米国特許公報第2004／0121980号；第2005／0009737号；第2005／0038240号；及び第2006／0040890号；WO 99／43691；WO 01／32153；WO 01／60315；WO 01／79246；WO 01／90121、WO 01／92282、WO 02／18404；WO 02／32920、WO 02／48165、WO 02／057425；WO 02／057287；WO 2004／002422、WO 2004／002999、及びWO 2004／003000に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１６】
第二の薬剤として使用できる他の種々の化合物には、例えば1-アミノ-アルキルシクロヘキサン（米国特許第6，034，134号）、アルキル脂質（米国特許第5，922，757号）、ビタミンE及び他の抗酸化剤（米国特許第5，922，757号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（米国特許第5，846，964号）、N-(ホスホンアセチル（phosphonacetyl）)-L-アスパラギン酸（米国特許第5，830，905号）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許第5，633，388号）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第5，496，546号）、2’，3’-ジデオキシイノシン（米国特許第5，026，687号）、ベンズイミダゾール（米国特許第5，891，874号）、植物抽出物（米国特許第5，725，859号；第5，837，257号；及び第6，056，961号）、及びピペリジン（米国特許第5，830，905号）が含まれる。
【０２１７】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、INTRON（登録商標）A （インターフェロンα‐2b）及びPEGASYS（登録商標）（ペグインターフェロンα‐2a）；ROFERON（登録商標）A（組換えインターフェロンα‐2a）、INFERGEN（登録商標）（インターフェロンアルファコン‐1）、及びPEG‐INTRON（登録商標）（ペグ化したインターフェロンα‐2b）が含まれるが、これらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで、又は該インターフェロンと交互に投与される。一実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンは、INFERGEN（登録商標）、IL‐29（PEG‐インターフェロンλ）、R7025（Maxy‐α）、BELEROFON（登録商標）、経口用インターフェロンα、BLX‐883（LOCTERON（登録商標））、ωインターフェロン、MULTIFERON（登録商標）、クラゲインターフェロン、ALBUFERON（登録商標）、又はREBIF（登録商標）である。
【０２１８】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、NM 283（バロピシタビン）、PSI‐6130、R1626、HCV‐796、又はR7128 等の抗C型肝炎ウイルスポリメラーゼとの組み合わせで、又は該ポリメラーゼと交互に投与される。
【０２１９】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリン並びに、 INTRON（登録商標）A（インターフェロンα‐2b）、PEGASYS（登録商標）（ペグインターフェロンα‐2a）、ROFERON（登録商標）A（組換えインターフェロンα‐2a）、 INFERGEN（登録商標）（インターフェロンアルファコン‐1）、及びPEG‐INTRON（登録商標）（ペグ化したインターフェロンα‐2b）等の抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで投与される。
【０２２０】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ITMN‐191、SCH 503034、VX950（テラプレビル）、又はMedivir HCVプロテアーゼ阻害剤等の抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤との組み合わせで、又は該プロテアーゼ阻害剤と交互に投与される。
【０２２１】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、TG4040、PEVIPRO（商標）、CGI‐5005、HCV／MF59、GV1001、IC41、及びINNO0101（E1）を含むがこれらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスワクチンとの組み合わせで、又は該ワクチンと交互に投与される。
【０２２２】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、AB68又はXTL‐6865（旧HepX‐C）；又はシカビル等の抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体との組み合わせで、又は該ポリクローナル抗体と交互に投与される。
【０２２３】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ZADAXIN（登録商標）（チマルファシン（thymalfasin））、NOV‐205、又はオグルファニド（oglufanide）等の抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質との組み合わせで、又は該免疫調節物質と交互に投与される。
【０２２４】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、NEXAVAR（登録商標）、ドキソルビシン、PI‐88、アマンタジン、JBK‐122、VGX‐410C、MX‐3253（セルゴシビル）、SUVUS（登録商標）（BIVN‐401又はビロスタット（virostat））、PF‐03491390（旧IDN‐6556）、G126270、UT‐231B、DEBIO‐025、EMZ702、ACH‐0137171、MitoQ、ANA975、AVI‐4065、バビツキシマブ（bavituximab）（タルバシン（tarvacin））、ALINIA（登録商標）（ニトラゾキサニド（nitrazoxanide））又はPYN17との組み合わせで、又はこれらと交互に投与される。
【０２２５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロンアセタート、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニソロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンを含む群を含むがこれに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上のステロイド性薬物と組み合わせることができる。
【０２２６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン（cefditorin）、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン（cilastin）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム（ertepenem）、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントシル（prontocil）、ピラジナミド、キヌプリスチン（quinupristine）、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセトアミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含む群を含むがこれに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗菌薬と組み合わせることができる。
【０２２７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アモロルフィン、アンホテリシンB、アニデュラフンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポフンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含む群を含むがこれに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗真菌薬と組み合わせることができる。
【０２２８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌックス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランを含む群を含むがこれに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗凝固薬と組み合わせることができる。
【０２２９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t‐PA（アルテプラーゼアクチバーゼ）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼを含む群を含むがこれに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の血栓溶解薬と組み合わせることができる。
【０２３０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（amoxiprin）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチラート、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンを含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせることができる。
【０２３１】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィビン（tirofibin）を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の1つ以上の抗血小板薬と組み合わせることができる。
【０２３２】
また、本明細書に提供される化合物は、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ECE）阻害剤；イフェトロバン等のトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャネル開口薬；ヒルジン等のトロンビン阻害剤；PDGF活性の調節薬等の増殖因子阻害剤；血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト；GPIIb／IIIa遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、P2Y（AC）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS‐747）、及びアスピリン等の抗血小板薬；ワルファリン等の抗凝固薬；エノキサパリン等の低分子量へパリン；第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤；オマパトリラト及びゲモパトリラト等のバソペプチダーゼ阻害剤（二重NEP‐ACE阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK‐104（別名イタバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、又はニスバスタチン（nisbastatin））、及びZD‐4522（ロスバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）、又はビサスタチン（visastatin）としても公知である。）等のHMG CoA還元酵素阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；クエストラン等の胆汁酸金属イオン封鎖剤；ナイアシン；ACAT阻害剤等の抗動脈硬化薬；MTP阻害剤；ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化因子；α‐アドレナリン作用薬；カルベジロール及びメトプロロール等のβ‐アドレナリン作用薬；抗不整脈薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド（furosenide）、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトン等の利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化したプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）等の血栓溶解薬；ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド）、チオゾリジンジオン（thiozolidinedione）（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、及びPPAR‐γアゴニスト等の抗糖尿病薬；スピロノラクトン及びエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進因子；aP2阻害剤；PDE III阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びPDE V阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキサート、FK506（タクロリムス）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖薬；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌剤及び細胞傷害性薬物（例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン等のアルキル化剤）；葉酸塩アンタゴニスト、プリン類似体、及びピリミジン類似体等の代謝拮抗薬；アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン等の抗生物質；L-アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；エクテイナスシジン等の微小管崩壊剤；パシタキセル（pacitaxel）、ドセタキセル、及びエポチロンA〜F等の微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン等の植物由来産物；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；及びシクロスポリン；プレドニゾン及びデキサメタゾン等のステロイド；アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞傷害性薬物；テニダップ等のTNF‐α阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド（leflunimide）等の抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体；並びにセレコキシブ及びロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ‐2（COX-2）阻害剤；並びにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチン等の白金配位複合体等の種々の薬剤を含むがこれらに限定されるわけではない他のクラスの化合物との組み合わせで投与できる。
【０２３３】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記載される第二の抗ウイルス薬をさらに含む。一実施態様において、第二の抗ウイルス薬は、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される。別の実施態様において、第二の抗ウイルス薬はインターフェロンである。さらに別の実施態様において、tインターフェロンは、ペグ化したインターフェロンα2a、インターフェロンアルフコン‐1、天然インターフェロン、ALBUFERON（登録商標）、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される。
【０２３４】
また、本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して製品として提供できる。例えば、米国特許第5，323，907号；第5，052，558号；及び第5，033，252号を参照されたい。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、並びに投与及び治療に関する選択された製剤及び企図された様式に適したいずれかの包装材料が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２３５】
また、医療従事者によって使用される場合、対象への適切な量の活性成分の投与を簡素化できるキットが本明細書に提供される。ある実施態様において、本明細書に提供されるキットには、容器と、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形とが含まれる。
【０２３６】
ある実施態様において、キットには、本明細書に記載される1つ以上の他の治療薬を含む容器において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形を含む容器が含まれる。
【０２３７】
本明細書に提供されるキットはさらに、活性成分を投与するのに使用される装置を含むことができる。このような装置の例には、シリンジ、針なし注射器ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むことができる。
【０２３８】
本明細書に提供されるキットはさらに、1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体を含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態において提供される場合、キットは、活性成分が溶解して非経口投与に適した無粒子滅菌溶液を形成できる適切な媒体の密封した容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例には、下記が含まれるがこれらに限定されるわけではない：注射用水（米国薬局方）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液を含むがこれらに限定されるわけではない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されるわけではない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されるわけではない非水性媒体。
【０２３９】
本開示は、下記の制限のない実施例によってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０２４０】
（実施例）
本明細書で使用されるように、特定の略記が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、制限するものではないが、下記の略記が、実施例において及び明細書を通じて使用され得る：g（グラム）；mg（ミリグラム）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；mM（ミリモラー）；μM（マイクロモラー）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mmol（ミリモル）；hr（時）；min（分）；TLC（薄層クロマトグラフィー）；HPLC（高速液体クログラフィー）；SCX（強陽イオン交換）；MS（質量分析）；ESI（エレクトロスプレーイオン化）；Rt（保持時間）；SiO2（シリカ）；THF（テトラヒドロフラン）；CD3OD（重水素化メタノール）；CDCl3（重水素化クロロホルム）；DCE（ジクロロエタン）；DCM（ジクロロメタン）；DMF（ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；CHCl3（クロロホルム）；DMF（N，N-ジメチルホルムアミド）；DMA（N，N-ジメチルアセトアミド）；MeOH（メタノール）；EtOH（エタノール）；HCl（塩酸）；LiOH（水酸化リチウム）；NaOH（水酸化ナトリウム）；KOH（水酸化カリウム）；Cs2CO3（炭酸セシウム）；DIPEA（N，N-ジイソプロピルエチルアミン）；TEA（トリエトリルアミン（trietlylamine））；DBU（1，8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデク-7-エン）；CDI（カルボニルジイミダゾール）；TBTU（テトラフルオロホウ酸O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム）；Ac（アセチル）；Me（メチル）；Et（エチル）；tBu（tert-ブチル）；Boc（tert-ブトキシルカルボニ（butoxylcarbony））；Bn（ベンジル）；及びTs（トシル酸塩）。
【０２４１】
下記の実施例のすべてについて、当業者に公知の標準的な精密検査法及び精製法が利用できる。別段の指示がない限り、すべての温度は℃（摂氏度）で表される。別段の記載がない限り、すべての反応は室温で実施した。スキーム4〜6において説明される合成方法論は、具体的な実施例の使用を通じて適切な化学作用を具現化するために企図されており、本開示の範囲を示すものではない。
【０２４２】
（中間体24）
（(2-アミノ-5-ニトロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化３８】
0005514108.tif 000041
マイクロ波チューブにおいて、2-ヨード-4-ニトロアニリン（7．57mmol）、亜リン酸トリエチル（15．1mmol）及び酢酸パラジウム（1．51mmol）をアセトニトリル（36mL）において共に混合した。容器を密封し、マイクロ波に配置し、160℃で30分間反応させた。室温に冷却した後、アセトニトリルを除去した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈し、塩酸溶液（1N）及びリン酸緩衝溶液（pH7）で洗浄した。溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、褐色の固体である中間体24を生じた。中間体24を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９】
0005514108.tif 000042
【０２４３】
（中間体25）
（(2，5-ジアミノフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化４０】
0005514108.tif 000043
中間体24（3．65mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、窒素下でPd／Cを添加した。真空／窒素のいくつかの周期の後、大気圧で水素を導入した。水素下で反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、褐色の固体である中間体25を生じた。中間体25を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１】
0005514108.tif 000044
【０２４４】
（中間体26）
（(2-アミノ-5-メタンスルホンアミニルフェニル（methansulfonaminylphenyl）)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化４２】
0005514108.tif 000045
0℃のジクロロメタン（7mL）における中間体25（3．52mmol）、トリエチルアミン（4．22mmol）の撹拌した溶液へ、窒素下でメタンスルホニルクロリド（4．22mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をリン酸緩衝溶液（pH7）で急冷した。有機層を分離し、濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、ベージュ色の固体である中間体26を生じた。中間体26を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４３】
0005514108.tif 000046
【０２４５】
（中間体73）
（(S)-2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化４４】
0005514108.tif 000047
無水メタノール（12mL）における2-アミノ-3，3-ジメチルブタン酸(S)-メチル（6．89mmol，Bionet）の溶液を、3，3-ジメチルブチルアルデヒド（6mmol，Fluka）、トリエチルアミン（6．89mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（6．89mmol）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油である中間体73を付与した。中間体73を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５】
0005514108.tif 000048
【０２４６】
（中間体74）
（(S)-2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化４６】
0005514108.tif 000049
無水塩化メチレン（20mL）及び無水ジメチルホルムアミド（3mL）における中間体73（4．8mmol）及びシアノ酢酸（4．8mmol）の溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（5．28mmol）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製すると、無色の油である中間体74を付与した。中間体74を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７】
0005514108.tif 000050
【０２４７】
（中間体75）
（(S)-2-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化４８】
0005514108.tif 000051
中間体73について記載されるとおり、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒド（Fluorochem）及びL-tert-ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（Fluka）から、無色の油である中間体75を合成した。中間体75を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９】
0005514108.tif 000052
【０２４８】
（中間体76）
（(S)-2-［(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-2-シアノ-アセチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化５０】
0005514108.tif 000053
中間体74について記載されるとおり、中間体75及びシアノ酢酸から黄色がかったシロップである中間体76を合成した。中間体76を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１】
0005514108.tif 000054
【０２４９】
（中間体77）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化５２】
0005514108.tif 000055
中間体74（4．79mmol）をTHF（22mL）に溶解し、0℃に冷却し、温度を5℃未満に維持しながらカリウムtert-ブトキシド（16．2mmol）を30分間注意深く添加し、反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、1N HClでpH＝2〜3に中和し、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機相を鹹水で2回洗浄し（各25mL）；組み合わせた水性相を酢酸エチル（25mL）で2回抽出し；有機相を組み合わせ無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、石油エーテル（20mL）を添加し、1時間還流加熱し、冷却し、濾過すると、オフホワイト色の固体である中間体77を得た（82％、鏡像体過剰率＞98％）。中間体77を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５３】
0005514108.tif 000056
【０２５０】
（中間体78）
（(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化５４】
0005514108.tif 000057
中間体77について記載されているとおり、中間体76から中間体78を合成した。中間体78はオレンジ色のシロップであった。中間体78を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５５】
0005514108.tif 000058
【０２５１】
（中間体79）
（(S)-2-(2-シクロプロピル-エチルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化５６】
0005514108.tif 000059
中間体73について記載されているとおり、3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）及び2-シクロプロピル-エチルアミンから中間体79を合成した。中間体79を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５７】
0005514108.tif 000060
【０２５２】
（中間体80）
（(S)-2-［(2-シアノ-アセチル)-(2-シクロプロピル-エチルアミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化５８】
0005514108.tif 000061
中間体74について記載されているとおり、中間体79及びシアノ酢酸から中間体80を合成した。中間体80を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５９】
0005514108.tif 000062
【０２５３】
（中間体81）
（5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化６０】
0005514108.tif 000063
中間体77について記載されているとおり、中間体80から中間体81を合成した。中間体81は白色の固体であった。中間体81を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化６１】
0005514108.tif 000064
【０２５４】
（中間体82）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-2，4-ジメチル-ペンタン酸メチルエステル）
【化６２】
0005514108.tif 000065
無水メタノール（2mL）におけるDL-α-メチルロイシンメチルエステルヒドロクロリド（11mmol）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（12．1mmol，Aldrich）の溶液に、付加されたトリエチルアミン（11mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（11mmol）を添加した。撹拌した後、酢酸を添加し（22mmol）、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。次に、反応混合物の一部分を真空蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、鹹水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、無色のシロップである中間体82を付与した。中間体82を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化６３】
0005514108.tif 000066
【０２５５】
（中間体83）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2，4-ジメチル-ペンタン酸メチルエステル）
【化６４】
0005514108.tif 000067
中間体74について記載されているとおり、中間体82及びシアノ酢酸から中間体83を合成した。中間体83は白色の固体であった。中間体83を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化６５】
0005514108.tif 000068
【０２５６】
（中間体84）
（5-イソブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化６６】
0005514108.tif 000069
中間体77について記載されているとおり、中間体83から中間体84を合成した。中間体84は淡黄色の固体であった。中間体84を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化６７】
0005514108.tif 000070
【０２５７】
（中間体85）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル）
【化６８】
0005514108.tif 000071
中間体82について記載されているとおり、2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド（6．5mmol）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（7．1mmol，Fluka）から中間体85を合成した。中間体85は無色の油であった。中間体85を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化６９】
0005514108.tif 000072
【０２５８】
（中間体86）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル）
【化７０】
0005514108.tif 000073
中間体74について記載されているとおり、中間体85及びシアノ酢酸から中間体86を合成した。中間体86は無色のシロップであった。中間体86を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化７１】
0005514108.tif 000074
【０２５９】
（中間体87）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5，5-ジメチル-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化７２】
0005514108.tif 000075
中間体77について記載されているとおり、中間体86から中間体87を合成した。淡黄色の固体である中間体87。中間体87を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化７３】
0005514108.tif 000076
【０２６０】
（中間体88）
（(S)-2-イソブチルアミノ-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化７４】
0005514108.tif 000077
無水メタノール（2mL）及びテトラヒドロフラン（8mL）におけるブタン酸メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（4．82mmol，Bionet）及びイソブチルアルデヒド（4．82mmol，Alfa Aesar）の溶液を酢酸（9．64mmol）で処理した。室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（7．7mmol）を添加した。室温で4日間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油である中間体88を付与した。中間体88を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化７５】
0005514108.tif 000078
【０２６１】
（中間体89）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-イソブチル-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化７６】
0005514108.tif 000079
中間体74について記載されているとおり、中間体88及びシアノ酢酸からオレンジ色の固体である中間体89を合成した。中間体89を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化７７】
0005514108.tif 000080
【０２６２】
（中間体90）
（1-イソブチル-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化７８】
0005514108.tif 000081
中間体77について記載されているとおり、中間体89から中間体90を合成した。中間体90はベージュ色の固体であった。中間体90を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化７９】
0005514108.tif 000082
【０２６３】
（中間体91）
（(S)-2-(3-メチル-ブチルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化８０】
0005514108.tif 000083
中間体88について記載されているとおり、ブタン酸メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（4．82mmol，Bionet）及びイソバレルアルデヒド（4．82mmol，Aldrich）から中間体91を合成した。中間体91を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化８１】
0005514108.tif 000084
【０２６４】
（中間体92）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3-メチル-ブチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化８２】
0005514108.tif 000085
中間体74について記載されているとおり、中間体91及びシアノ酢酸から中間体92を合成した。中間体92は黄色の固体であった。中間体92を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化８３】
0005514108.tif 000086
【０２６５】
（中間体93）
（5-tert-ブチル-1-(3-メチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化８４】
0005514108.tif 000087
中間体77について記載されているとおり、中間体92から中間体93を合成した。中間体93はベージュ色の固体であった。中間体93を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化８５】
0005514108.tif 000088
【０２６６】
（中間体94）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-メチル-酪酸メチルエステル）
【化８６】
0005514108.tif 000089
DL-バリンメチルエステルヒドロクロリド（5．96mmol，Alfa Aesar）、3，3-ジメチルブチルアルデヒド（5．96mmol，Fluka）及びトリエチルアミン（5．96mmol）を乳鉢において15分間粉砕した。水素化ホウ素ナトリウム（5．96mmol）及びAPTS（1．79mmol）を添加し、反応混合物を10分間再度粉砕した。反応物をNaHCO3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油である中間体94を付与した。中間体94を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化８７】
0005514108.tif 000090
【０２６７】
（中間体95）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-3-メチル-酪酸メチルエステル）
【化８８】
0005514108.tif 000091
中間体74について記載されているとおり、中間体94及びシアノ酢酸から中間体95を合成した。中間体95を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化８９】
0005514108.tif 000092
【０２６８】
（中間体96）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-イソプロピル-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化９０】
0005514108.tif 000093
中間体77について記載されているとおり、中間体95から中間体96を合成した。中間体96を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化９１】
0005514108.tif 000094
【０２６９】
（中間体97）
（2-［(フラン-3-イルメチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化９２】
0005514108.tif 000095
中間体88について記載されているとおり、ブタン酸メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（4．82mmol，Bionet）及び3-フルアルデヒド（4．82mmol，Aldrich）から中間体97を合成した。中間体97は黄色の油であった。中間体97を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化９３】
0005514108.tif 000096
【０２７０】
（中間体98）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-フラン-3-イルメチル-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化９４】
0005514108.tif 000097
中間体74について記載されているとおり、中間体23及びシアノ酢酸から中間体98を合成した。中間体98は褐色の油であった。中間体98を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化９５】
0005514108.tif 000098
【０２７１】
（中間体99）
（1-フラン-3-イルメチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-イソプロピル-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化９６】
0005514108.tif 000099
中間体77について記載されているとおり、中間体98から中間体99を合成した。中間体99は褐色の固体であった。中間体99を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化９７】
0005514108.tif 000100
【０２７２】
（中間体100）
（(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-フェニル-酢酸エチルエステル
【化９８】
0005514108.tif 000101
中間体88について記載されているとおり、塩酸エチル-2-アミノ-2-フェニル酢酸（4．64mmol，Interchim）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（4．64mmol，Fluka）から中間体100を合成した。中間体100は無色の油であった。中間体100を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化９９】
0005514108.tif 000102
【０２７３】
（中間体101）
（［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-フェニル-酢酸メチルエステル）
【化１００】
0005514108.tif 000103
中間体74について記載されているとおり、中間体100及びシアノ酢酸から中間体101を合成した。中間体101を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１０１】
0005514108.tif 000104
【０２７４】
（中間体102）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-フェニル-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化１０２】
0005514108.tif 000105
中間体77について記載されているとおり、中間体101から中間体102を合成した。中間体102を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１０３】
0005514108.tif 000106
【０２７５】
（中間体103）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１０４】
0005514108.tif 000107
中間体82について記載されているとおり、2-アミノ-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）から中間体103を合成した。中間体103は無色の油であった。中間体103を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１０５】
0005514108.tif 000108
【０２７６】
（中間体104）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１０６】
0005514108.tif 000109
中間体74について記載されているとおり、中間体103から中間体104を合成した。中間体104は黄色がかったシロップであった。中間体104を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１０７】
0005514108.tif 000110
【０２７７】
（中間体105）
（5-ベンジル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化１０８】
0005514108.tif 000111
中間体77について記載されているとおり、中間体104から中間体105を合成した。中間体105は淡黄色の固体であった。中間体105を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１０９】
0005514108.tif 000112
【０２７８】
（中間体106）
（4-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド）
【化１１０】
0005514108.tif 000113
メタノール（0．066mol）におけるγ-ブチロラクトン（0．013mol，Aldrich）及び2Mメチルアミンを密封したMPSチューブにおいて60℃で5日間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させると、無色の油である中間体106を付与した。中間体106を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１１１】
0005514108.tif 000114
【０２７９】
（中間体107）
（4-ヒドロキシ-ブチルアミド）
【化１１２】
0005514108.tif 000115
γ-ブチロラクトン（0．013mol，Aldrich）をメタノールに入れ、反応混合物をアンモニアガスで飽和させた。この混合物を密封したMPSチューブにおいて60℃で2日間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、熱酢酸エチルで洗浄した。この熱い溶液を濾過し、0℃に冷却した。白色の固体を濾過し、真空乾燥させると、白色の固体である中間体107を付与した。中間体107を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１１３】
0005514108.tif 000116
【０２８０】
（中間体108）
（2-アミノ-5-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１１４】
0005514108.tif 000117
アセトニトリル（1．3mL）における2-ブロモ-4-フルオロアニリン（0．53mmol，Alfa Aesar）の撹拌した溶液に、亜リン酸トリエチル（0．74mmol）を添加し、窒素を泡立たせた後、酢酸パラジウム（II）（0．05mmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で160℃で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製すると、ベージュ色の固体である中間体108を付与した。中間体108を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１１５】
0005514108.tif 000118
【０２８１】
（中間体109）
（2-アミノ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１１６】
0005514108.tif 000119
中間体108について記載されている手法に従って、2-ヨードアニリン（Aldrich）から中間体109を合成した。中間体109はベージュ色の固体であった。中間体109を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１１７】
0005514108.tif 000120
【０２８２】
（中間体110）
（2-アミノ-6-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１１８】
0005514108.tif 000121
中間体108について記載されている手法に従って、2-ブロモ-3-フルオロ-アニリン（Fluorochem）から中間体110を合成した。中間体110はベージュ色の固体であった。中間体110を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１１９】
0005514108.tif 000122
【０２８３】
（中間体111）
（2-アミノ-4-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１２０】
0005514108.tif 000123
中間体108について記載されている手法に従って、2-ブロモ-5-フルオロ-アニリン（Alfa Aesar）から中間体111を合成した。中間体111はベージュ色の固体であった。中間体111を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１２１】
0005514108.tif 000124
【０２８４】
（中間体112）
（2-アミノ-3-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１２２】
0005514108.tif 000125
中間体108について記載されている手法に従って、2-ブロモ-6-フルオロ-アニリン（Alfa Aesar）から中間体112を合成した。中間体112はベージュ色の固体であった。中間体112を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１２３】
0005514108.tif 000126
【０２８５】
（中間体113）
（3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)プロパン-1-オール）
【化１２４】
0005514108.tif 000127
tert-ブチルジメチルシリルクロリド（0．01mol，Aldrich）の溶液を、ジクロロメタン（13mL）における1，3-プロパンジオール（0．1mol，Aldrich）及びピリジン（0．1mol）の撹拌した溶液に、窒素下で0℃で滴下して添加した。この反応混合物を窒素下で室温で一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、石油エーテルで抽出した。組み合わせた石油エーテル層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上で精製すると、無色の油である中間体113を付与した。中間体113を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１２５】
0005514108.tif 000128
【０２８６】
（中間体114）
（2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エタノール）
【化１２６】
0005514108.tif 000129
中間体113について記載されているとおり、エチレングリコール（0．1mol，Aldrich）及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド（0．01mol，Aldrich）から中間体114を合成した。中間体114は無色の油であった。中間体114を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１２７】
0005514108.tif 000130
【０２８７】
（中間体115）
（(S)-3-tert-ブトキシ-2-(3，3-ジメチルブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル）
【化１２８】
0005514108.tif 000131
中間体88について記載されている手法に従って、O-tBu-L-セリンメチルエステルヒドロクロリド（4．72mmol，Iris Biotech）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（4．63mmol，Fluka）から中間体115を合成した。中間体115は無色の油であった。中間体115を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１２９】
0005514108.tif 000132
【０２８８】
（中間体116）
（(S)-3-tert-ブトキシ-2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチルブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル］）
【化１３０】
0005514108.tif 000133
中間体74について記載されている手法に従って、中間体115及びシアノ酢酸から中間体116を合成した。中間体116は無色の油であった。中間体116を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１３１】
0005514108.tif 000134
【０２８９】
（中間体117）
（(S)-5-tert-ブトキシメチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１３２】
0005514108.tif 000135
中間体120について記載されている手法に従って、中間体115から中間体117を合成した。中間体117は白色の固体であった。中間体117を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１３３】
0005514108.tif 000136
【０２９０】
（中間体118）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１３４】
0005514108.tif 000137
中間体91について記載されている手法に従って、D-L-フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド（4．63mmol，Alfa Aesar）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（4．63mmol，Fluka）から中間体118を合成した。中間体118は無色の油であった。
【化１３５】
0005514108.tif 000138
【０２９１】
（中間体119）
（2-［シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１３６】
0005514108.tif 000139
中間体74について記載されている手法に従って、中間体118及びシアノ酢酸から中間体119を合成した。中間体119は無色の油であった。中間体119を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１３７】
0005514108.tif 000140
【０２９２】
（中間体120）
（5-ベンジル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１３８】
0005514108.tif 000141
エタノール（40mL）における中間体119（1．5mmol）及び炭酸セシウム（1．66mmol）を室温で15分間撹拌した。混合物を1NのHClでpH＝1に酸性化し、酢酸エチルを添加した後、鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、白色の固体である中間体120を付与した。中間体120を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１３９】
0005514108.tif 000142
【０２９３】
（中間体121）
（トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド）
【化１４０】
0005514108.tif 000143
0℃のMeOH（25mL）における塩化アセチル（17．1mol，Fluka）の撹拌した溶液に、D，L-トリプトファン（4．89mmol，Alfa Aesar）を添加した。混合物を室温に加温させ、50℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空乾燥させると、桃色〜白色の固体である中間体121を生じた。中間体121を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１４１】
0005514108.tif 000144
【０２９４】
（中間体122）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル）
【化１４２】
0005514108.tif 000145
中間体88について記載されている手法に従って、中間体121（2．35mmol）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（2．35mmol，Fluka）から中間体122を合成した。中間体122は無色の油であった。中間体122を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１４３】
0005514108.tif 000146
【０２９５】
（中間体123）
（2-［(シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)］-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル）
【化１４４】
0005514108.tif 000147
中間体74について記載されている手法に従って、中間体122及びシアノ酢酸から中間体123を合成した。中間体123は白色の固体であった。中間体123を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１４５】
0005514108.tif 000148
【０２９６】
（中間体124）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１４６】
0005514108.tif 000149
中間体120について記載されている手法に従って、中間体123から中間体124を合成した。中間体124は水色の固体であった。中間体124を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１４７】
0005514108.tif 000150
【０２９７】
（中間体125）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-チオフェン-3-イル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１４８】
0005514108.tif 000151
中間体88について記載されている手法に従って、2-アミノ-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸メチルエステル（2．70mmol，中間体121について記載されている手法に従って、3-(2-チエニル)-D-L-アラニンから合成した。）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（2．35mmol，Fluka）から中間体125を合成した。中間体125は無色の油であった。中間体125を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１４９】
0005514108.tif 000152
【０２９８】
（中間体126）
（2-［シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸メチルエステル）
【化１５０】
0005514108.tif 000153
中間体74について記載されている手法に従って、中間体125及びシアノ酢酸から中間体126を合成した。中間体126は黄色の油であった。中間体126を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１５１】
0005514108.tif 000154
【０２９９】
（中間体127）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-チオフェン-2-イルメチル-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１５２】
0005514108.tif 000155
中間体120について記載されている手法に従って、中間体126から中間体127を合成した。中間体127は黄色の油であった。中間体127を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１５３】
0005514108.tif 000156
【０３００】
（中間体128）
（(S)-3，3-ジメチル-2-［(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ］酪酸メチルエステル）
【化１５４】
0005514108.tif 000157
中間体88について記載されている手法に従って、ブタン酸メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（6．89mmol，Fluka）及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド（6．89mmol，Aldrich）から中間体128を合成した。中間体128は無色の油であった。中間体128を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１５５】
0005514108.tif 000158
【０３０１】
（中間体129）
（(S)-2-［(2-シアノ-アセチル)-(1-メチル-ピラゾール4-イルメチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化１５６】
0005514108.tif 000159
中間体74について記載されている手法に従って、中間体128及びシアノ酢酸から中間体129を合成した。中間体129は白色の油であった。中間体129を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１５７】
0005514108.tif 000160
【０３０２】
（中間体130）
（(S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化１５８】
0005514108.tif 000161
中間体120について記載されている手法に従って、中間体129から中間体130を合成した。中間体130は白色の固体であった。中間体130を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１５９】
0005514108.tif 000162
【０３０３】
（中間体131）
（シクロヘキシル-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル）
【化１６０】
0005514108.tif 000163
中間体88について記載されている手法に従って、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド（6．89mmol，中間体121について記載されている手法に従って、D-L-アミノ-シクロヘキシル-酢酸から合成した。）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（3．36mmol，Aldrich）から中間体131を合成した。中間体131は無色の油であった。中間体131を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１６１】
0005514108.tif 000164
【０３０４】
（中間体132）
（［シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-シクロヘキシル-酢酸メチルエステル）
【化１６２】
0005514108.tif 000165
中間体74について記載されている手法に従って、中間体131及びシアノ酢酸から中間体132を合成した。中間体132は白色の固体であった。中間体132を下記の分光法データによって特徴づけた：1H NMR (CDCl3， 400 MHz)  (ppm) 3.71 (s， 3H)， 3.76 (s， 2H)， 4.52 (d， J = 10.31 Hz， 1H).
【０３０５】
（中間体133）
（シクロヘキシル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１６３】
0005514108.tif 000166
中間体120について記載されている手法に従って、中間体132から中間体133を合成した。中間体133は白色の固体であった。中間体133を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１６４】
0005514108.tif 000167
【０３０６】
（中間体134）
（(S)-3-ベンジルオキシ-2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-酪酸メチルエステル）
【化１６５】
0005514108.tif 000168
中間体88について記載されている手法に従って、O-ベンジル-L-トレオニンメチルエステル（6．89mmol，中間体121について記載されている手法に従って、O-ベンジル-L-トレオニンから合成した。）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（6．89mmol，Aldrich）から中間体134を合成した。中間体134はベージュ色の固体であった。中間体134を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１６６】
0005514108.tif 000169
【０３０７】
（中間体135）
（(S)-3-ベンジルオキシ-2-［シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-酪酸メチルエステル）
【化１６７】
0005514108.tif 000170
中間体74について記載されている手法に従って、中間体134及びシアノ酢酸から中間体135を合成した。中間体135は無色の油であった。中間体135を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１６８】
0005514108.tif 000171
【０３０８】
（中間体136）
（(S)-5-(1-ベンジルオキシ-エチル)-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１６９】
0005514108.tif 000172
中間体120について記載されている手法に従って、中間体135から中間体136を合成した。中間体136は白色の固体であった。中間体136を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１７０】
0005514108.tif 000173
【０３０９】
（中間体137）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-2，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化１７１】
0005514108.tif 000174
中間体88について記載されている手法に従って、2，2，3-トリメチル-酪酸メチルエステル（3．5mmol，中間体121について記載されている手法に従って、2，2，3-トリメチル-酪酸から合成した。）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（3．5mmol，Aldrich）から中間体137を合成した。中間体137はベージュ色の固体であり、次の工程においてそのままで使用した。
【０３１０】
（中間体138）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化１７２】
0005514108.tif 000175
中間体74について記載されている手法に従って、中間体137及びシアノ酢酸から中間体138を合成した。中間体138は白色の固体であった。中間体138を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１７３】
0005514108.tif 000176
【０３１１】
（中間体139）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化１７４】
0005514108.tif 000177
中間体77について記載されている手法に従って、中間体138から中間体139を合成した。中間体139は淡黄色の固体であった。中間体139を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１７５】
0005514108.tif 000178
【０３１２】
（中間体140）
（(2-アミノ-5-トリフルオロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１７６】
0005514108.tif 000179
中間体108について記載されている手法に従って、4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオリド（Alfa Aesar）から中間体140を合成した。中間体140はベージュ色の固体であった。中間体140を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１７７】
0005514108.tif 000180
【０３１３】
（中間体141）
（(5-アミノ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル）
【化１７８】
0005514108.tif 000181
3-ブロモ-4-ニトロアニリン（2．1mmol，Apollo）、メチルホスホン酸ジエチル（2．56mmol，Aldrich）、酢酸パラジウム（0．21mmol，Aldrich）及びHCl（2N、4．2mmol）をマイクロ波容器においてアセトニトリル（5mL）において混合した。混合物を160℃で30分間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させた。残渣をEtOAcに可溶化し、1NのHCl水溶液で洗浄した。水性相（NaHCO3によるpH8）をEtOAcで洗浄した。有機相をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製すると、褐色の油である中間体141を付与した。中間体141を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１７９】
0005514108.tif 000182
【０３１４】
（中間体142）
（(5-ジメタンスルホンアミル（dimethanesulfonamyl）-2-ニトロ-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル）
【化１８０】
0005514108.tif 000183
0℃のDCM（11mL）における中間体141（1．28mmol）の撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（2．95mmol，Fluka）及びジイソプロピルエチルアミン（3．1mmol，Aldrich）を添加した。反応混合物を0℃で15分間、及び室温で16時間撹拌した。HCl（1N，10mL）を添加した。有機相をNa2CO3上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の泡である中間体142を付与した。中間体142を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１８１】
0005514108.tif 000184
【０３１５】
（中間体143）
（(2-アミノ-5-ジメタンスルホンアミル-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル）
【化１８２】
0005514108.tif 000185
H-Cube（登録商標）装置（Thales nanotechnology）を使用して、エタノールにおいて中間体142を水素化した。中間体143は白色の固体であった。中間体143を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 371 (MH+)。
【０３１６】
（中間体144）
（(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１８３】
0005514108.tif 000186
中間体108について記載されている手法に従って、4-クロロ-3-ヨードアニリン（Apollo）から中間体144を合成した。中間体144はベージュ色の固体であった。中間体144を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１８４】
0005514108.tif 000187
【０３１７】
（中間体145）
（(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１８５】
0005514108.tif 000188
中間体108について記載されている手法に従って、4-アミノ-3-ヨード-ベンゾニトリル（Aldrich）から中間体145を合成した。中間体145は黄色の固体であった。中間体145を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１８６】
0005514108.tif 000189
【０３１８】
（中間体146）
（(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１８７】
0005514108.tif 000190
中間体108について記載されている手法に従って、2-ブロモ-3-ニトロピリジン（Aldrich）から中間体146を合成した。中間体146はベージュ色の固体であり、次の工程においてそのままで使用した。
【０３１９】
（中間体147）
（(3-アミノ-ピリジン-2-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化１８８】
0005514108.tif 000191
中間体143について記載されている手法に従って、中間体146から中間体147を合成した。中間体147は褐色の油であった。中間体147を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１８９】
0005514108.tif 000192
【０３２０】
（中間体148）
（(S)-3，3-ジメチル-2-［(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ］酪酸メチルエステル）
【化１９０】
0005514108.tif 000193
中間体88について記載されている手法に従って、ブタン酸(S)-メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（6．86mmol，Bionet）及び1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド（6．86mmol，Biofone）から中間体148を合成した。中間体148は無色の油であった。中間体148を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 226 (MH+)。
【０３２１】
（中間体149）
（(S)-2-［(2-シアノ-アセチル)-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化１９１】
0005514108.tif 000194
中間体74について記載されている手法に従って、中間体148から中間体149を合成した。中間体149は無色の油であった。中間体149を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 293 (MH+)。
【０３２２】
（中間体150）
（(S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１９２】
0005514108.tif 000195
中間体77について記載されている手法に従って、中間体149から中間体150を合成した。中間体150は白色の固体であった。中間体150を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１９３】
0005514108.tif 000196
【０３２３】
（中間体151）
（(S)-3，3-ジメチル-2-［(3-クロロ-ベンジル)-アミノ］酪酸メチルエステル）
【化１９４】
0005514108.tif 000197
中間体88について記載されている手法に従って、ブタン酸メチル-2-アミノ-3，3-ジメチル（6．86mmol，Bionet）及び3-クロロ-ベンズルデヒド（benzldehyde）（6．86mmol，Alfa Aesar）から中間体151を合成した。中間体151は無色の油であった。中間体151を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 270 (MH+)。
【０３２４】
（中間体152）
（(S)-2-［2-シアノ-アセチル)-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化１９５】
0005514108.tif 000198
中間体74について記載されている手法に従って、中間体151から中間体152を合成した。中間体151は無色の油であった。中間体152を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 337 (MH+)。
【０３２５】
（中間体153）
（(S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-クロロ-ベンズアルデヒド)-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化１９６】
0005514108.tif 000199
中間体77について記載されている手法に従って、中間体152から中間体153を合成した。中間体153は白色の固体であった。中間体153を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１９７】
0005514108.tif 000200
【０３２６】
（中間体154）
（(S)-アミノ-シクロペンチル-酢酸メチルエステルヒドロクロリド）
【化１９８】
0005514108.tif 000201
中間体121について記載されている手法に従って、L-シクロペンチルグリシン（AK Scientific）から中間体154を合成した。中間体154は白色の固体であった。中間体154を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化１９９】
0005514108.tif 000202
【０３２７】
（中間体155）
（(S)-シクロペンチル-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル）
【化２００】
0005514108.tif 000203
中間体88について記載されている手法に従って、中間体154及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）から中間体155を合成した。中間体155は無色の油であった。中間体155を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２０１】
0005514108.tif 000204
【０３２８】
（中間体156）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-シクロペンチル-酢酸メチルエステル）
【化２０２】
0005514108.tif 000205
中間体74について記載されている手法に従って、中間体155から中間体156を合成した。中間体156は無色の油であった。中間体156を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２０３】
0005514108.tif 000206
【０３２９】
（中間体157）
（(S)-2-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２０４】
0005514108.tif 000207
中間体88について記載されている手法に従って、(S)-メチル-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及び3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド（Aldrich）から中間体157を合成した。中間体157は無色の油であった。中間体157を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２０５】
0005514108.tif 000208
【０３３０】
（中間体158）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２０６】
0005514108.tif 000209
中間体74について記載されている手法に従って、中間体157から中間体158を合成した。中間体158は無色の油であった。中間体158を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２０７】
0005514108.tif 000210
【０３３１】
（中間体159）
（(S)-2-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２０８】
0005514108.tif 000211
中間体88について記載されている手法に従って、(S)-メチル-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及び4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド（ABCR）から中間体159を合成した。中間体159は無色の油であった。中間体159を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 268 (MH+)。
【０３３２】
（中間体160）
（(2-アミノ-4-メチル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２０９】
0005514108.tif 000212
2-ブロモ-5-メチルアニリン（1．08mol，Aldrich）をアセトニトリル（2mL）に溶解した。P(OEt)3（1．62mol）及びPd(OAc)2（0．1mol）を注意深く添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で160℃で25分間撹拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色のシロップである中間体160を生じた。中間体160を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２１０】
0005514108.tif 000213
【０３３３】
（中間体161）
（(2-アミノ-5-メチル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２１１】
0005514108.tif 000214
中間体160について記載されている手法に従って、2-ブロモ-4-メチルアニリン（Aldrich）から中間体161を合成した。中間体161は淡黄色の油であった。中間体161を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２１２】
0005514108.tif 000215
【０３３４】
（中間体162）
（2-アミノ-ビシクロ［2．2．1］ヘプタン-2-カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド）
【化２１３】
0005514108.tif 000216
MeOH（11mL）における2-アミノ-2-ノルボルナンカルボン酸（8．41mmol，Biofine）の撹拌した溶液に、0℃の塩化アセチルを添加した。混合物を50℃で2日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗材料をジエチルエーテルにおいて倍散すると、ベージュ色の粉末である中間体162を生じた。中間体162を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２１４】
0005514108.tif 000217
【０３３５】
（中間体163）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-ビシクロ［2．2．1］ヘプタン-2-カルボン酸メチル）
【化２１５】
0005514108.tif 000218
中間体73について記載されている手法に従って、中間体162から中間体163を合成した。中間体163は白色の粉末であった。中間体163を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２１６】
0005514108.tif 000219
【０３３６】
（中間体164）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-ビシクロ［2．2．1］ヘプタン-2-カルボン酸メチルエステル）
【化２１７】
0005514108.tif 000220
中間体74について記載されている手法に従って、中間体163から中間体164を合成した。中間体164は白色の粉末であった。中間体164を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２１８】
0005514108.tif 000221
【０３３７】
（中間体165）
（(1-(3，3-ジメチル-ブチル)-5-［ビシクロ［2．2．1］ヘプタン］-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化２１９】
0005514108.tif 000222
中間体77について記載されている手法に従って、中間体164から中間体165を合成した。中間体165はベージュ色の固体であった。中間体165を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 289 (MH+)。
【０３３８】
（中間体166）
（(S)-3，3-ジメチル-2-ペンタ-4-イニルアミノ-酪酸メチルエステル）
【化２２０】
0005514108.tif 000223
中間体88について記載されている手法に従って、4-ペンチナル（12．1mmol，Fluka）及び(S)-メチル-2-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（12．1mmol，bionet）から中間体166を合成した。中間体166は無色の油であった。中間体166を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 212 (MH+)。
【０３３９】
（中間体167）
（(S)-2-［2-シアノ-アセチル)-ペンタ-4-イニル-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２２１】
0005514108.tif 000224
中間体74について記載されている手法に従って、中間体166から中間体167を合成した。中間体167は黄色の油であった。中間体167を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２２２】
0005514108.tif 000225
【０３４０】
（中間体168）
（(S)-アミノ-シクロプロピル-酢酸メチルエステル）
【化２２３】
0005514108.tif 000226
中間体121について記載されている手法に従って、(L)-シクロプロピルグリシン（Parkway）から中間体168を合成した。中間体168は白色の固体であった。中間体168を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２２４】
0005514108.tif 000227
【０３４１】
（中間体169）
（(S)-シクロプロピル-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル）
【化２２５】
0005514108.tif 000228
中間体88について記載されている手法に従って、中間体168から中間体169を合成した。中間体169は無色の油であった。中間体169を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 214 (MH+)。
【０３４２】
（中間体170）
（(S)-2-［(2-シアノ-アセチル)-シクロプロピル-アミノ］-(3，3-ジメチル-酪酸酢酸（butyric acetic acid）メチルエステル）
【化２２６】
0005514108.tif 000229
中間体74について記載されている手法に従って、中間体169から中間体170を合成した。中間体170は無色の油であった。中間体170を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 281 (MH+)。
【０３４３】
（中間体171）
（(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステルヒドロクロリド）
【化２２７】
0005514108.tif 000230
中間体121について記載されている手法に従って、(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸（Acros）から中間体171を合成した。中間体171は白色の固体であった。中間体171を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 184 (MH+)。
【０３４４】
（中間体172）
（(S)-2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステル）
【化２２８】
0005514108.tif 000231
中間体88について記載されている手法に従って、中間体171及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）から中間体172を合成した。中間体172は無色の油であった。中間体172を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 232 (MH+)。
【０３４５】
（中間体173）
（(S)-2［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステル）
【化２２９】
0005514108.tif 000232
中間体74について記載されている手法に従って、中間体172から中間体173を合成した。中間体173は黄色の油であった。中間体173を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 299 (MH+)。
【０３４６】
（中間体174）
（2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル）
【化２３０】
0005514108.tif 000233
中間体88について記載されている手法に従って、D-L-アラニンメチルエステルヒドロクロリド（Acros）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）から中間体174を合成した。中間体174は無色の油であった。中間体174を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 201 (MH+)。
【０３４７】
（中間体175）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-プロピオン酸メチルエステル）
【化２３１】
0005514108.tif 000234
中間体74について記載されている手法に従って、中間体174から中間体175を合成した。中間体175は無色の油であった。中間体175を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 269(MH+)。
【０３４８】
（中間体176）
（エチルホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２３２】
0005514108.tif 000235
J．Med．Chem，2006，426に記載されている手法に従って、アンモニウムヒポホスファイト（Riedel）から中間体176を合成した。中間体176は黄色がかった油であった。中間体176を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２３３】
0005514108.tif 000236
【０３４９】
（中間体177）
（(5-アミノ-2-ニトロ-フェニル)エチルホスホン酸ベンジルエステル）
【化２３４】
0005514108.tif 000237
中間体212について記載されている手法に従って、ヨードエタンから中間体177を合成した。中間体177は黄色の油であった。中間体177を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２３５】
0005514108.tif 000238
【０３５０】
（中間体178）
（(S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イルプロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド）
【化２３６】
0005514108.tif 000239
中間体121について記載されている手法に従って、L-4-チアゾリルアラニン（Peptech）から中間体178を合成した。中間体178は黄色の油であった。中間体178を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２３７】
0005514108.tif 000240
【０３５１】
（中間体179）
（(S)-2-(3，3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル）
【化２３８】
0005514108.tif 000241
中間体73について記載されている手法に従って、中間体178から中間体179を合成した。中間体179は黄色の油であった。中間体179を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 271(MH+)。
【０３５２】
（中間体180）
（(S)-2-［(2-シアノアセチル)-(3，3-ジメチルブチル)アミノ］-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル）
【化２３９】
0005514108.tif 000242
中間体74について記載されているように、中間体179から中間体180を合成した。中間体180は黄色の油であった。中間体180を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 338 (MH+)。
【０３５３】
（中間体181）
（(2-アミノ-6-メチル-フェニル)ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２４０】
0005514108.tif 000243
アセトニトリル（3mL）における2-ブロモ-3-メチルアニリン（1．07mmol，Aldrich）の撹拌した溶液に、亜リン酸トリエチル（1．6mmol）を添加した。反応混合物を窒素で脱気した後、酢酸パラジウム（0．107mmol）を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波照射の下で180℃で1時間撹拌しておいた。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油である中間体181を生じた。中間体181を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 244 (MH+)。
【０３５４】
（中間体182）
（2-アミノ-5-クロロ-3-(ジエトキシホスホリル)安息香酸メチルエステル）
【化２４１】
0005514108.tif 000244
中間体181について記載されている手法に従って、メチル-2-アミノ-5-クロロ-3-ヨードベンゾアート（Alfa Aesar）から中間体182を合成した。中間体182はオレンジ色の油であった。中間体182を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２４２】
0005514108.tif 000245
【０３５５】
（中間体183）
（2-(3，3-ジメチルブチルアミノ)-2-メチル-酪酸メチルエステル）
【化２４３】
0005514108.tif 000246
中間体88について記載されている手法に従って、2-アミノ-2-メチル酪酸（Acros）から中間体183を合成した。中間体183は黄色の油であった。中間体183を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２４４】
0005514108.tif 000247
【０３５６】
（中間体184）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2-メチル酪酸メチルエステル）
【化２４５】
0005514108.tif 000248
中間体74について記載されている手法に従って、中間体183から中間体184を合成した。中間体184は白色の粘着性粉末であった。中間体184を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２４６】
0005514108.tif 000249
【０３５７】
（中間体185）
（1-(3，3-ジメチルブチル)-5-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化２４７】
0005514108.tif 000250
中間体77について記載されている手法に従って、中間体184から中間体185を合成した。中間体185は黄色の固体であった。中間体185を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 251 (MH+)。
【０３５８】
（中間体186）
（2-(3，3-ジメチルブチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-酪酸メチルエステル）
【化２４８】
0005514108.tif 000251
中間体88について記載されている手法に従って、メチル-2-アミノ-3，3，3-トリフルオロ-2-メチル-プロピオナート（Fluorochem）から中間体186を合成した。中間体186は黄色の油であった。中間体186を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 172 (MH+)。
【０３５９】
（中間体187）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-2-トリフルオロメチル酪酸メチルエステル）
【化２４９】
0005514108.tif 000252
中間体74について記載されている手法に従って、中間体186から中間体187を合成した。中間体187は黄色の油であった。中間体187を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 269 (MH+)。
【０３６０】
（中間体188）
（1-(3，3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル）
【化２５０】
0005514108.tif 000253
中間体77について記載されている手法に従って、中間体187から中間体188を合成した。中間体188は黄色の固体であった。中間体188を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 291 (MH+)。
【０３６１】
（中間体189）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化２５１】
0005514108.tif 000254
窒素下で、炭酸カリウム（2．45mmol）を有するアセトン（8mL）における中間体77（1．89mmol）の撹拌した溶液に、ヨウ化メチル（2．45mmol）を添加した。反応混合物を56℃で1時間撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ベージュ色の固体である中間体189を生じた。中間体189を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２５２】
0005514108.tif 000255
【０３６２】
（中間体190）
（4-フルオロ-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化２５３】
0005514108.tif 000256
−90℃のTHFにおける中間体189（3．23mmol）の撹拌した溶液に、LiHMDS（4．19mmol）を添加した。混合物を−80℃で50分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（3．87mmol，Aldrich）を窒素下で添加した。反応物を2時間撹拌した（−80〜10℃）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体である中間体190を生じた。中間体190を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 298 (MH+)。
【０３６３】
（中間体191）
（4-ヒドロキシ-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1，5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル）
【化２５４】
0005514108.tif 000257
ジオキサン（2mL）における中間体190（1．45mmol）の撹拌した溶液に、1NのNaOH（5．22mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。中間体191はベージュ色の固体であった。中間体191を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 281(MH+)。
【０３６４】
（中間体192）
（3-エトキシ-5-ヨードアニリン）
【化２５５】
0005514108.tif 000258
JACS，2007，5288に記載されている手法に従って、中間体192を合成した。中間体192は赤色の油であった。中間体192を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２５６】
0005514108.tif 000259
【０３６５】
（中間体193）
（2-アミノ-4-エトキシ-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２５７】
0005514108.tif 000260
中間体181について記載されている手法に従って、中間体192から中間体193を合成した。中間体193を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 275 (MH+)。
【０３６６】
（中間体194）
（2-アミノ-5-クロロ-3-ヨード-ベンズアミド）
【化２５８】
0005514108.tif 000261
メタノール（13mL）におけるメチル-2-アミノ-5-クロロ-3-ヨードベンゾアート（3．21mmol，Acros）の撹拌した溶液に、NH3ガスを0℃で20分間泡立たせた。次に、反応混合物を110℃で3時間撹拌した（110バール）。次に、溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、オフホワイト色の粉末である中間体194を生じた。中間体194を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２５９】
0005514108.tif 000262
【０３６７】
（中間体195）
（(2-アミノ-3-カルバモイル-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２６０】
0005514108.tif 000263
中間体181について記載されている手法に従って、中間体194から中間体195を合成した。中間体195は粘着性粉末であった。中間体195を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 307 (MH+)。
【０３６８】
（中間体196）
（2-(3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イソインドール-1，3-ジオン）
【化２６１】
0005514108.tif 000264
Eur．J．Med．Chem，2001，36，639に記載されている手法に従って、2-アミノ-3-ブロモピリジン（Aldrich）、無水フタル酸（phtalic anhydride）（Fluka）及び酢酸から中間体196を合成した。中間体196は褐色の固体であった。中間体196を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 304 (MH+)。
【０３６９】
（中間体197）
（［2-(1，3-ジオキソ-1，3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピリジン-3-イル］-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２６２】
0005514108.tif 000265
中間体24について記載されている手法に従って、中間体196から中間体197を合成した。中間体197はベージュ色の固体であった。中間体197を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 361 (MH+)。
【０３７０】
（中間体198）
（(2-アミノ-ピリジン-3-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２６３】
0005514108.tif 000266
JACS，2005，127（29），10337に記載されている手法に従って、中間体197から中間体198を合成した。中間体198は黄色の固体であった。中間体198を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 231 (MH+)。
【０３７１】
（中間体199）
（1-(3，3-ジメチルブチルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル）
【化２６４】
0005514108.tif 000267
中間体88について記載されている手法に従って、メチル-1-アミノ-1-シクロペンタンカルボキシラートヒドロクロリド（ABCR）及び3，3-ジメチルブチルアルデヒド（Aldrich）から中間体199を合成した。中間体199は無色の油であった。中間体199を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２６５】
0005514108.tif 000268
【０３７２】
（中間体200）
（1-［2-シアノアセチル-(3，3-ジメチルブチル)-アミノ］-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル）
【化２６６】
0005514108.tif 000269
中間体74について記載されている手法に従って、中間体199及びシアノ酢酸（Aldrich）から中間体200を合成した。中間体200は白色の固体であった。中間体200を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２６７】
0005514108.tif 000270
【０３７３】
（中間体201）
（(S)-2-(2，2-ジメチル-ブチルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２６８】
0005514108.tif 000271
中間体88について記載されている手法に従って、(L-)メチル-2-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及び2，2-ジメチル-ブタナール（Chemsampco）から中間体201を合成した。中間体201は無色の油であった。中間体201を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２６９】
0005514108.tif 000272
【０３７４】
（中間体202）
（(S)-2-［(2，2-ジメチルブチル)-(2-エトキシカルボニルアセチル)-アミノ］-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２７０】
0005514108.tif 000273
中間体201（6mmol）及びエチルマロニルクロリド（6．6mmol，Alfa Aesar）を無水THF（30mL）において混合した。次に、TEA（6．6mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAcを添加した。混合物を1NのHCl水溶液、NaHCO3溶液及び鹹水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油である中間体202を付与した。中間体202を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２７１】
0005514108.tif 000274
【０３７５】
（中間体203）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル）
【化２７２】
0005514108.tif 000275
EtOH（64mL）における中間体202（2．55mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（2．81mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。pH1まで2NのHCl水溶液を添加し、EtOAcを添加し、混合物を鹹水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、無色の油である中間体203を生じた。中間体203を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 312 (MH+)。
【０３７６】
（中間体204）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸アミド）
【化２７３】
0005514108.tif 000276
NH3／MeOH（7N）における溶液での中間体203（0．8mmol）をマイクロ波照射の下で150℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、ピンク色の固体である中間体204を生じた。中間体204を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 283 (MH+)。
【０３７７】
（中間体205）
（(S)-5-tert-ブチル-4-クロロ-1-(2，2-ジメチルブチル)-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸アミド）
【化２７４】
0005514108.tif 000277
リントリクロリドオキシド（phosphorus oxide trichloride）（87．7mmol）における溶液での中間体204（1．8mmol）を、マイクロ波照射の下で80℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を2NのNaOH水溶液（250mL）及び氷の上に注いだ。AcOEtを添加した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、無色の油である中間体205を生じた。中間体205を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 264 (MH+)。
【０３７８】
（中間体206）
（(2，2，4，4-テトラメチル-ペンチルアミノ)-酢酸エチルエステル）
【化２７５】
0005514108.tif 000278
中間体88について記載されている手法に従って、トルエン（50％）（Fluka）における1，1，3，3-テトラメチルブチルアミン（Aldrich）及びエチルグリオキサラート溶液から中間体206を合成した。中間体206は無色の油であった。中間体206を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２７６】
0005514108.tif 000279
【０３７９】
（中間体207）
（［(2-シアノ-アセチル)-(2，2，4，4-テトラメチル-ペンチル)-アミノ］-酢酸エチルエステル）
【化２７７】
0005514108.tif 000280
中間体74について記載されている手法に従って、中間体206から中間体207を合成した。中間体207は白色の固体であった。中間体207を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 283 (MH+)。
【０３８０】
（中間体208）
（2-(3-ブロモ-5-メチル-ピリジン-2-イル)-イソインドール-1，3-ジオン）
【化２７８】
0005514108.tif 000281
Eur．J．Med．Chem，2001，36，639に記載されている手法に従って、2-アミノ-3-ブロモ-5-メチル-ピリジン（Alfa Aesar）、無水フタル酸（Fluka）及び酢酸から中間体208を合成した。中間体208はベージュ色の固体であった。中間体208を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 318 (MH+)。
【０３８１】
（中間体209）
（［2-(1，3-ジオキソ-1，3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-ピリジン-3-イル］-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２７９】
0005514108.tif 000282
中間体24について記載されている手法に従って、中間体208から中間体209を合成した。中間体209はベージュ色の固体であった。中間体209を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 375 (MH+)。
【０３８２】
（中間体210）
（(2-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化２８０】
0005514108.tif 000283
JACS，2005，127（29），10337に記載されている手法に従って、中間体209から中間体210を合成した。中間体210は黄色の固体であった。中間体210を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 245 (MH+)。
【０３８３】
（中間体211）
（(2-ヨード-エトキシ-メチル)-ベンゼン）
【化２８１】
0005514108.tif 000284
アセトン（85mL）におけるベンジル-2-ブロモエチルエーテル（46．49mmol，Aldrich）、NaI（46．5mmol）を16時間還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム及び水で洗浄したMTBE（50mL）に溶解した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油である中間体211を付与した。中間体211を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２８２】
0005514108.tif 000285
【０３８４】
（中間体212）
（(2-ベンゾイル-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８３】
0005514108.tif 000286
HMDS（38．15mmol）及びH2PO2NH4（38．15mmol）を窒素下で110℃で24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、DCM（40mL）を添加した後、DCM（10mL）における中間体211（38．15mmol）の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、室温で真空下で無水BnOH（76．6mmol）と同時蒸発させた。残渣を無水THF（40mL）に希釈し、0℃でBnOH（38．15mmol）及びDMAP（180mg）と共に撹拌した。無水THF（10mL）におけるDDC（49．6mmol）の溶液を0℃の混合物へ滴下して添加し、得られた白色懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した。得られた固体をTHF（10mL）で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色の油である中間体212を生じた。中間体212を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２８４】
0005514108.tif 000287
【０３８５】
（中間体213）
（(5-アミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８５】
0005514108.tif 000288
無水トルエン（20mL）、DCM（1mL）及びメタノール（10mL）における中間体212（3．44mmol）、3-ブロモ-4-ニトロアニリン（3．44mmol，Apollo）、TEA（10．33mmol）、Pd(PPH3)4（0．34mmol）を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でシリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮すると、褐色の油である中間体213を生じた。中間体213を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 427 (MH+)。
【０３８６】
（中間体214）
（(5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８６】
0005514108.tif 000289
DCM（10mL）における中間体213（1．05mmol）の撹拌した溶液に、メシルクロリド（3．16mmol，Fluka）を添加した。次に、DIEAを0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水（10mL）、2N HCl（10mL）、飽和NaHCO3（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体214を生じ、さらなる精製をせずに次の工程において使用した。中間体214は褐色の油であった。中間体214を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 583 (MH+)。
【０３８７】
（中間体215）
（(5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８７】
0005514108.tif 000290
EtOH（10mL）における中間体214（1．05mmol）、TEA（10．55mmol）を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、DCM（10mL）に希釈し、水（10mL）、2N HCl（10mL）、飽和NaHCO3（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体215を生じ、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。中間体215は褐色の油であった。中間体215を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 505 (MH+)。
【０３８８】
（中間体216）
（(5-メシル-5，2-ジアミノフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８８】
0005514108.tif 000291
EtOH（20mL）における中間体215（0．365mmol）を2N HCl（数滴）及びPd／C（0．036mmol）と共に水素大気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。中間体216は黄色の油であった。中間体216を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 475 (MH+)。
【０３８９】
（中間体217）
（(5-アミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２８９】
0005514108.tif 000292
中間体213について記載されている手法に従って、中間体177から中間体217を合成した。中間体217は褐色の油であった。中間体217を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２９０】
0005514108.tif 000293
【０３９０】
（中間体218）
（(5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２９１】
0005514108.tif 000294
中間体214について記載されている手法に従って、中間体217から中間体218を合成した。中間体218は褐色の油であった。中間体218を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２９２】
0005514108.tif 000295
【０３９１】
（中間体219）
（(5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸エチルエステル）
【化２９３】
0005514108.tif 000296
中間体215について記載されている手法に従って、中間体218から中間体219を合成した。中間体219は褐色の油であった。中間体219を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２９４】
0005514108.tif 000297
【０３９２】
（中間体220）
（(5-メシルアミノ-2-アミノフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸エチルエステル）
【化２９５】
0005514108.tif 000298
中間体216について記載されている手法に従って、中間体219から中間体220を合成した。中間体220は褐色の油であった。中間体220を下記の分光法データによって特徴づけた： MS (ESI， EI+) m/z = 369 (MH+)。
【０３９３】
（中間体221）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(4-フルオロ-3-メチルベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化２９６】
0005514108.tif 000299
中間体74について記載されている手法に従って、中間体159から中間体221を合成した。中間体221は無色の油であった。中間体221を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化２９７】
0005514108.tif 000300
【０３９４】
（中間体222）
（ベンジルオキシ-メチル-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２９８】
0005514108.tif 000301
中間体212について記載されている手法に従って、ベンジルクロロメチルエステル（Fluka）から中間体222を合成した。中間体222は褐色の油であった。中間体222を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 277 (MH+)。
【０３９５】
（中間体223）
（(5-アミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化２９９】
0005514108.tif 000302
中間体213について記載されている手法に従って、3-ブロモ-4-ニトロアニリン（Apollo）から中間体223を合成した。中間体223は褐色の油であった。中間体223を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 413 (MH+)。
【０３９６】
（中間体224）
（(5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化３００】
0005514108.tif 000303
中間体214について記載されている手法に従って、中間体223から中間体224を合成した。中間体224は褐色の油であった。中間体224を下記の分光法データによって特徴づけた： MS (ESI， EI+) m/z = 569 (MH+)。
【０３９７】
（中間体225）
（(5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化３０１】
0005514108.tif 000304
中間体215について記載されている手法に従って、中間体224から中間体225を合成した。中間体225は褐色の油であった。中間体225を下記の分光法データによって特徴づけた： MS (ESI， EI+) m/z = 491 (MH+)。
【０３９８】
（中間体226）
（(5-メシル-2，5-ジアミノフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化３０２】
0005514108.tif 000305
中間体216について記載されている手法に従って、中間体225から中間体226を合成した。中間体226は褐色の油であった。中間体226を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 461 (MH+)。
【０３９９】
（中間体227）
（(2-アミノ-5-ジメシルアミノ-フェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル）
【化３０３】
0005514108.tif 000306
中間体217について記載されている手法に従って、中間体5146から中間体227を合成した。中間体227は黄色の油であった。中間体227を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 447 (MH+)。
【０４００】
（中間体228）
（3-アミノ-4-ヨード-ベンズアミド）
【化３０４】
0005514108.tif 000307
メタノール（7N，10mL）におけるアンモニアの溶液を3-アミノ-4-ヨード安息香酸メチルエステル（Alfa Aesar、2．16mmol）に添加した。混合物を脱気し、マイクロ波照射の下で140℃で20分間撹拌しておいた。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油である中間体228を生じた。中間体228を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 263 (MH+)。
【０４０１】
（中間体229）
（(2-アミノ-4-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化３０５】
0005514108.tif 000308
中間体181について記載されている手法に従って、中間体228から中間体229を合成した。中間体229は黄色の油であった。中間体229を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 273 (MH+)。
【０４０２】
（中間体230）
（2-(シアノ-アセチルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化３０６】
0005514108.tif 000309
中間体74について記載されている手法に従って、L-tert-ロイシンメチルエステルから中間体230を合成し、中間体230は白色のゴムであった。中間体230を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 211 (MH-)。
【０４０３】
（中間体231）
（2-［(2-シアノ-アセチル)-(3，3-ジメチル-ブチリル)-アミノ］-3，3-ジメチル酪酸メチルエステル）
【化３０７】
0005514108.tif 000310
Bioorg．Med．Chem，2003，11，4315に記載されている手法に従って、中間体230及びtert-ブチルアセチルクロリド（Acros）から中間体231を合成した。中間体231は黄色のゴムであった。中間体231を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 309 (MH-)。
【０４０４】
（中間体232）
（4-アミノ-3-ヨード-ベンズアミド）
【化３０８】
0005514108.tif 000311
Tet．Lett，2002，43，5047に記載されている手法に従って、4-アミノベンズアミド（Aldrich）から中間体232を合成し、中間体232は黄色の固体であった。中間体232を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３０９】
0005514108.tif 000312
【０４０５】
（中間体233）
（(2-アミノ-5-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化３１０】
0005514108.tif 000313
中間体24について記載されている手法に従って、中間体232から中間体233を合成し、中間体233はベージュ色の固体であった。中間体233を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３１１】
0005514108.tif 000314
【０４０６】
（中間体234）
（2-アミノ-5-クロロ-3-ヨード-ベンズアミド）
【化３１２】
0005514108.tif 000315
MeOH（13mL）におけるメチル-2-アミノ-5-クロロ-3-ヨードベンゾアート（3．21mmol，Alfa Aesar）の溶液において、NH3ガスを0℃で20分間泡立たせた。次に、マイクロ波照射の下で反応混合物を110℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体234を生じ、粗材料はオフホワイト色の粉末であった。中間体234を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３１３】
0005514108.tif 000316
【０４０７】
（中間体235）
（(2-アミノ-3-カルバモイル-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化３１４】
0005514108.tif 000317
中間体24について記載されている手法に従って、中間体234から中間体235を合成し、中間体235はベージュ色の固体であった。中間体235を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３１５】
0005514108.tif 000318
【０４０８】
（中間体236）
（(2-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル）
【化３１６】
0005514108.tif 000319
無水DMF（4mL）における中間体235（0．6mmol）の撹拌した溶液に、水（2mL）及びギ酸アンモニウム（1．8mmol）を添加した。活性炭におけるパラジウム（10％）（20mg）を添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、EtOACで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液を添加した。有機相を分離し、Na2SO3上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ベージュ色の固体である中間体236を生じた。中間体236を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３１７】
0005514108.tif 000320
【０４０９】
（中間体237）
（(S)-2-(3，4-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル酪酸メチルエステル）
【化３１８】
0005514108.tif 000321
中間体121について記載されている手法に従って、(S)-メチル-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及び3，4-ジフルオロベンズアルデヒド（ABCR）から中間体237を合成し、中間体237は無色の油であった。中間体237を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３１９】
0005514108.tif 000322
（中間体238）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(3，4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化３２０】
0005514108.tif 000323
中間体74について記載されている手法に従って、中間体237から中間体238を合成し、中間体238は無色の油であった。中間体238を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３２１】
0005514108.tif 000324
（中間体239）
（(S)-2-(3-メトキシ，4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化３２２】
0005514108.tif 000325
中間体121について記載されている手法に従って、(S)-メチル-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及び3-メトキシ-4-フルオロベンズアルデヒド（ABCR）から中間体239を合成し、中間体239は無色の油であった。中間体239を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３２３】
0005514108.tif 000326
（中間体240）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(3-メトキシ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル酪酸メチルエステル）
【化３２４】
0005514108.tif 000327
中間体74について記載されている手法に従って、中間体239から中間体240を合成し、中間体240は無色の油であった。中間体240を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３２５】
0005514108.tif 000328
（中間体241）
（(S)-2-(ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化３２６】
0005514108.tif 000329
中間体121について記載されている手法に従って、(S)-メチル-アミノ-3，3-ジメチルブタノアート（Bionet）及びベンズアルデヒド（ABCR）から中間体241を合成し、中間体241は無色の油であった。中間体241を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３２７】
0005514108.tif 000330
（中間体242）
（(S)-(2-シアノ-アセチル)-(ベンジルアミノ)-3，3-ジメチル-酪酸メチルエステル）
【化３２８】
0005514108.tif 000331
中間体74について記載されている手法に従って、中間体241から中間体242を合成し、中間体242は無色の油であった。中間体242を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３２９】
0005514108.tif 000332
【０４１０】
（実施例44）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３３０】
0005514108.tif 000333
ジオキサン（3mL）における中間体77（0．31mmol）の溶液に、中間体26（0．465mmol）を添加した。この混合物をトリメチルアルミニウム（1．55mmol）で滴下処理し、80℃で4時間撹拌した。その後、反応混合物を1N HClで急冷し、TBDME又は酢酸エチルで希釈し、水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、分取HPLCによる精製後に白色の固体である実施例44を付与した。実施例44を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３３１】
0005514108.tif 000334
実施例44は、化合物IV‐50の(S)-異性体と等価である。
【０４１１】
単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、分取SFC分離によって濃縮された形態で単離できる（カラム：250×30mm CHIRALPAK（登録商標）IA 5μM；移動相：75／25の二酸化炭素／イソプロパノール＋1％ジエチルアミン；120mL／分；UV：315nm）。
【０４１２】
（実施例45）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３３２】
0005514108.tif 000335
窒素下の1，2-ジクロロエタン（2．5mL）及びテトラメチルシリルブロミド（0．5mmol）に実施例44（0．05mmol）を溶解した。混合物を60℃で2時間撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノールで急冷した後、真空下で新たに濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（RP18）及び凍結乾燥によって精製すると、白色の固体である実施例45を付与した。実施例45を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３３３】
0005514108.tif 000336
実施例45は、化合物IV‐1の(S)-異性体と等価である。
【０４１３】
（実施例46）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３３４】
0005514108.tif 000337
実施例45から実施例46を合成した。ジクロロメタン（4mL）における実施例45（45mg、0．082mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で臭化トリメチルシリル（87μL、0．65mmol）を添加した。反応混合物を撹拌し、2時間還流加熱した。期待される生成物が形成されるまで、臭化トリメチルシリル（1当量）を5時間ごとに添加した。次に、反応混合物を水で急冷した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、白色の固体である実施例46を付与した。実施例46を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３３５】
0005514108.tif 000338
実施例46は、化合物IV‐11の(S)-異性体と等価である。
【０４１４】
（実施例47）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３３６】
0005514108.tif 000339
実施例44について記載されているとおり、中間体78から実施例47を合成し、実施例47は白色の固体であった。実施例47を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３３７】
0005514108.tif 000340
実施例47は、化合物IV‐41の(S)-異性体と等価である。
【０４１５】
（実施例48）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３３８】
0005514108.tif 000341
実施例45について記載されているとおり、実施例47から実施例48を合成し、実施例48は白色の固体であった。実施例48を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３３９】
0005514108.tif 000342
実施例48は、化合物IV‐9の(S)-異性体と等価である。
【０４１６】
（実施例49）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３４０】
0005514108.tif 000343
実施例48から実施例49を合成した。ジクロロメタン（4mL）における実施例48（45mg、0．082mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で臭化トリメチルシリル（87μL、0．65mmol）を添加した。反応混合物を撹拌し、2時間還流加熱した。期待される生成物が形成されるまで、臭化トリメチルシリル（1当量）を5時間ごとに添加した。次に、反応混合物を水で急冷した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、白色の固体である実施例49を付与した。実施例49を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３４１】
0005514108.tif 000344
実施例49は、化合物IV‐19の(S)-異性体と等価である。
【０４１７】
（実施例50）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３４２】
0005514108.tif 000345
実施例44について記載されているとおり、中間体81から実施例50を合成し、実施例50は白色の粉末であった。実施例50を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３４３】
0005514108.tif 000346
実施例50は、化合物IV‐42の(S)-異性体と等価である。
【０４１８】
（実施例51）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３４４】
0005514108.tif 000347
実施例45について記載されているとおり、実施例50から実施例51を合成したが、この場合、混合物を水酸化ナトリウム（3mL）の溶液で急冷した。クロマトグラフィーによる精製後、生成物をメタノールに溶解し、Dowex H＋樹脂を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を水及びアセトニトリルで希釈した後、凍結乾燥すると、白色の粉末であった。実施例51を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３４５】
0005514108.tif 000348
実施例51は、化合物IV‐59の(S)-異性体と等価である。
（実施例52）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３４６】
0005514108.tif 000349
実施例51から実施例52を合成した。ジクロロメタン（4mL）における実施例51（45mg、0．082mmol）の撹拌した溶液に、臭化トリメチルシリル（87μL、0．65mmol）を窒素下で添加した。反応混合物を撹拌し、2時間還流加熱した。期待される生成物が形成されるまで、臭化トリメチルシリル（1当量）を5時間ごとに添加した。次に、反応混合物を水で急冷した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、白色の固体である実施例52を付与した。実施例52を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３４７】
0005514108.tif 000350
実施例52は、IV‐58の化合物(S)-異性体と等価である。
【０４１９】
（実施例53）
（(S)-5-tert-ブチル-1-イソブチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３４８】
0005514108.tif 000351
実施例44について記載されているとおり、中間体90から実施例53を合成し、実施例53は白色の固体であった。実施例53を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３４９】
0005514108.tif 000352
実施例53は、化合物IV‐43の(S)-異性体と等価である。
【０４２０】
（実施例54）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-メチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３５０】
0005514108.tif 000353
実施例44について記載されているとおり、中間体93から実施例54を合成し、実施例54は白色の固体であった。実施例54を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３５１】
0005514108.tif 000354
実施例54は、化合物IV‐44の(S)-異性体と等価である。
【０４２１】
（実施例55）
（(S)-5-イソブチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３５２】
0005514108.tif 000355
実施例44について記載されているとおり、中間体96から実施例55を合成し、実施例55は白色の固体であった。実施例55を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３５３】
0005514108.tif 000356
実施例55は、化合物IV‐45の(S)-異性体と等価である。
【０４２２】
（実施例56）
（(S)-5-tert-ブチル-1-フラン-3-イルメチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３５４】
0005514108.tif 000357
実施例44について記載されているとおり、中間体99から実施例56を合成し、実施例56は白色の固体であった。実施例56を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３５５】
0005514108.tif 000358
実施例56は、化合物IV‐46の(S)異性体と等価である。
【０４２３】
（実施例57）
（5-イソブチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３５６】
0005514108.tif 000359
実施例44について記載されているとおり、中間体84から実施例57を合成し、実施例57は白色の固体であった。実施例57を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３５７】
0005514108.tif 000360
実施例57は、化合物IV‐47と等価である。
【０４２４】
（実施例58）
（5，5-ジメチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３５８】
0005514108.tif 000361
実施例44について記載されているとおり、中間体87から実施例58を合成し、実施例58は白色の固体であった。実施例58を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３５９】
0005514108.tif 000362
実施例58は、化合物IV‐48と等価である。
【０４２５】
（実施例59）
（5-ベンジル-1-(3，3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３６０】
0005514108.tif 000363
実施例44について記載されているとおり、中間体105から実施例59を合成し、実施例59は白色の固体であった。実施例59を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３６１】
0005514108.tif 000364
実施例59は、化合物IV‐49と等価である。
【０４２６】
（実施例60）
【化３６２】
0005514108.tif 000365
実施例44について記載されているとおり、中間体77から実施例60を合成した。2つの化合物を単離した（実施例60A及び60B）。
【０４２７】
実施例60A：白色の固体であった5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン。実施例60Aを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３６３】
0005514108.tif 000366
実施例60Aは、化合物IV‐50と等価である。
【０４２８】
実施例60B：白色の固体であった5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-(N-エチル)メタンスルホンアミル)-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン。実施例60Bを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３６４】
0005514108.tif 000367
実施例60Bは、化合物IV‐51と等価である。
【０４２９】
（実施例61）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３６５】
0005514108.tif 000368
実施例60Aから実施例61を合成した。1，2-ジクロロエタン（10mL）に溶解した実施例60A及びテトラメチルシリルブロミド（10当量）を密封したチューブにおいて60℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、メタノール（1mL）に希釈し、1N HCl（15mL）に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5上で乾燥させると、白色の固体である実施例61を付与した。実施例61を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３６６】
0005514108.tif 000369
実施例61は、化合物IV‐1の(S)-異性体と等価である。
【０４３０】
（実施例62）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-シクロプロピルメトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３６７】
0005514108.tif 000370
ジクロロメタン（30mL）及び数滴のジメチルホルムアミドにおける実施例61（0．814mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で塩化オキサリル（2．44mmol）を滴下して添加した。反応混合物を窒素下で室温で2時間撹拌した後、濃縮し、ジクロロメタンで希釈すると、0．215Mの溶液を得た。この溶液（1mL）を、ジクロロメタン（1mL）におけるトリエチルアミン（0．645mmol）を有するシクロプロパンメタノール（0．645mmol）の溶液に窒素下で滴下して添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。第一回目にクロマトグラフィーによって、第二回目に分取HPLCによって残渣を精製すると、白色の固体である実施例62を付与した。実施例62を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３６８】
0005514108.tif 000371
実施例62は、化合物IV‐52の(S)-異性体と等価である。
【０４３１】
（実施例63）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-プロポキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３６９】
0005514108.tif 000372
実施例62について記載されているとおり、実施例61及びn-プロパノールから実施例63を合成し、実施例63は黄色の固体であった。実施例63を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３７０】
0005514108.tif 000373
実施例63は、化合物IV‐53の(S)-異性体と等価である。
【０４３２】
（実施例64）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-イソプロポキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３７１】
0005514108.tif 000374
実施例62について記載されているとおり、実施例61及び2-プロパノールから実施例64を合成し、実施例64は黄色の固体であった。実施例64を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３７２】
0005514108.tif 000375
実施例64は、化合物IV‐54の(S)-異性体と等価である。
【０４３３】
（実施例65）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-N-メチルブチルアミドオキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３７３】
0005514108.tif 000376
実施例62について記載されているとおり、実施例61及び中間体106から実施例65を合成し、実施例65は白色の固体であった。実施例65を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３７４】
0005514108.tif 000377
実施例65は、化合物IV‐55の(S)-異性体と等価である。
【０４３４】
（実施例66）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ブチルアミドオキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３７５】
0005514108.tif 000378
実施例62について記載されているとおり、実施例61及び中間体107から実施例66を合成し、実施例66は白色の固体であった。実施例66を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３７６】
0005514108.tif 000379
実施例66は、化合物IV‐56の(S)-異性体と等価である。
【０４３５】
（実施例67）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３７７】
0005514108.tif 000380
実施例62について記載されているとおり、実施例61及び2-メトキシエタノールから実施例67を合成し、実施例67は、ベージュ色の固体であった。実施例67を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３７８】
0005514108.tif 000381
実施例67は、化合物IV‐57の(S)-異性体と等価である。
【０４３６】
（実施例68）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-フルオロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３７９】
0005514108.tif 000382
実施例44について記載されている手法に従って、実施例77及び中間体108から実施例68を合成した。粗材料を分取HPLCによって精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例68を生じた。実施例68を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３８０】
0005514108.tif 000383
実施例68は、化合物IV‐85の(S)-異性体と等価である。
【０４３７】
（実施例69）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３８１】
0005514108.tif 000384
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体109から実施例69を合成した。分取HPLCによって粗材料を精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例69を生じた。実施例69を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３８２】
0005514108.tif 000385
実施例69は、化合物IV‐83の(S)-異性体と等価である。
【０４３８】
（実施例70）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-8-フルオロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３８３】
0005514108.tif 000386
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体110から実施例70を合成した。分取HPLCによって粗材料を精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例70を生じた。実施例70を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３８４】
0005514108.tif 000387
実施例70は、化合物IV‐130の(S)-異性体と等価である。
【０４３９】
（実施例71）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-6-フルオロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３８５】
0005514108.tif 000388
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体111から実施例71を合成した。分取HPLCによって粗材料を精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例71を生じた。実施例71を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３８６】
0005514108.tif 000389
実施例71は、化合物IV‐87の(S)-異性体と等価である。
【０４４０】
（実施例72）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-5-フルオロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３８７】
0005514108.tif 000390
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体112から実施例72を合成した。分取HPLCによって粗材料を精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例72を生じた。実施例72を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３８８】
0005514108.tif 000391
実施例72は、化合物IV‐86の(S)-異性体と等価である。
【０４４１】
（実施例73）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-［(3-(tert-ブチル-ジメチル-シラノキシ)-プロポキシ]-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３８９】
0005514108.tif 000392
実施例62について記載されている手法に従って、実施例61及び中間体113から実施例73を合成した。実施例73は黄色の樹脂であった。実施例73を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９０】
0005514108.tif 000393
実施例73は、化合物IV‐77の(S)-異性体と等価である。
【０４４２】
（実施例74）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３９１】
0005514108.tif 000394
フッ化テトラブチルアンモニウム（0．015mol）を有する無水THF（1mL）において実施例73（0．0073mmol）を室温で6時間撹拌した。次に、半分取HPLCによって混合物を精製すると、白色の凍結乾燥した固体である実施例74を付与した。実施例74を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９２】
0005514108.tif 000395
実施例74は、化合物IV‐75の(S)-異性体と等価である。
【０４４３】
（実施例75）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-［(3-(tert-ブチル-ジメチル-シラノオキシ)-エトキシ］-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３９３】
0005514108.tif 000396
実施例62について記載されている手法に従って、実施例61及び中間体114から実施例75を合成した。実施例75は白色の固体であった。実施例75を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９４】
0005514108.tif 000397
実施例75は、化合物IV‐76の(S)-異性体と等価である。
【０４４４】
（実施例76）
（5-メチレン-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３９５】
0005514108.tif 000398
実施例44について記載されている手法に従って、中間体117から実施例76を合成した。実施例76は白色の固体であった。実施例76を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９６】
0005514108.tif 000399
実施例76は、化合物IV‐60と等価である。
【０４４５】
（実施例77）
（5-ベンジル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３９７】
0005514108.tif 000400
実施例44について記載されている手法に従って、中間体120から実施例77を合成した。実施例77は白色の固体であった。実施例77を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化３９８】
0005514108.tif 000401
実施例77は、化合物IV‐121と等価である。
【０４４６】
（実施例78）
（5-(1H-インドール-3-イル-メチル)-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化３９９】
0005514108.tif 000402
実施例44について記載されている手法に従って、中間体123から実施例78を合成した。実施例78は緑色の固体であった。実施例78を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４００】
0005514108.tif 000403
実施例78は、化合物IV‐131と等価である。
【０４４７】
（実施例79）
（5-(チオフェン（tiophen）-2-イル-メチル)-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４０１】
0005514108.tif 000404
実施例44について記載されている手法に従って、中間体127から実施例79を合成した。実施例79は黄色の固体であった。実施例79を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４０２】
0005514108.tif 000405
実施例79は、化合物IV‐132と等価である。
【０４４８】
（実施例80）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４０３】
0005514108.tif 000406
実施例44について記載されている手法に従って、中間体130から実施例80を合成した。実施例80は白色の固体であった。実施例80を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４０４】
0005514108.tif 000407
実施例80は、化合物IV‐67の(S)-異性体と等価である。
【０４４９】
（実施例81）
（(S)-5-シクロヘキシル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４０５】
0005514108.tif 000408
実施例44について記載されている手法に従って、中間体133から実施例81を合成した。実施例81は白色の固体であった。実施例81を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４０６】
0005514108.tif 000409
実施例81は、化合物IV‐119の(S)-異性体と等価である。
【０４５０】
（実施例82）
（5-エチリデン-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４０７】
0005514108.tif 000410
実施例44について記載されている手法に従って、中間体136から実施例82を合成した。実施例82は白色の固体であった。実施例82を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４０８】
0005514108.tif 000411
実施例82は、化合物IV‐65と等価である。
【０４５１】
（実施例83）
（5-イソプロピル-5-メチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４０９】
0005514108.tif 000412
実施例44について記載されている手法に従って、中間体139から実施例83を合成した。実施例83は白色の固体であった。実施例83を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１０】
0005514108.tif 000413
実施例83は、化合物IV‐82と等価である。
【０４５２】
（実施例84）
（5-イソプロピル-5-メチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４１１】
0005514108.tif 000414
実施例83から実施例84を合成した。ジクロロメタン（2mL）及び数滴のジメチルホルムアミドにおける実施例83（0．042mmol）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（0．0063mmol）を窒素下で滴下して添加した。反応混合物を窒素下で室温で24時間撹拌した。次に、メタノールを添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、分取HPLCを使用して粗材料を精製すると、白色の固体である実施例84を生じた。実施例84を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 527 (MH+)。実施例84は、化合物IV‐103と等価である。
【０４５３】
（実施例85）
（5-イソブチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４１２】
0005514108.tif 000415
実施例45について記載されている手法に従って、実施例57から実施例85を合成した。実施例85は白色の固体であった。実施例85を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１３】
0005514108.tif 000416
実施例85は、化合物IV‐99と等価である。
【０４５４】
（実施例86）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-トリフルオロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４１４】
0005514108.tif 000417
実施例44について記載されている手法に従って、中間体140及び中間体77から実施例86を合成した。実施例86は白色の凍結乾燥した粉末であった。実施例86を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１５】
0005514108.tif 000418
実施例86は、化合物IV‐92の(S)-異性体と等価である。
【０４５５】
（実施例87）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メチル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４１６】
0005514108.tif 000419
実施例44について記載されている手法に従って、中間体143及び中間体77から実施例87を合成した。実施例87は白色の固体であった。実施例87を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１７】
0005514108.tif 000420
実施例87は、化合物IV‐133の(S)-異性体と等価である。
【０４５６】
（実施例88）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-クロロ-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４１８】
0005514108.tif 000421
実施例44について記載されている手法に従って、中間体144及び中間体77から実施例88を合成した。実施例88は、白色の凍結乾燥した粉末であった。実施例88を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４１９】
0005514108.tif 000422
実施例88は、化合物IV‐94の(S)-異性体と等価である。
【０４５７】
（実施例89）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-シアノ-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４２０】
0005514108.tif 000423
実施例44について記載されている手法に従って、中間体145及び中間体77から実施例89を合成した。実施例89は、白色の凍結乾燥した粉末であった。実施例89を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４２１】
0005514108.tif 000424
実施例89は、化合物IV‐93の(S)-異性体と等価である。
【０４５８】
（実施例90）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4，8］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４２２】
0005514108.tif 000425
実施例44について記載されている手法に従って、中間体147及び中間体77から実施例90を合成した。実施例90は、白色の凍結乾燥した粉末であった。実施例90を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４２３】
0005514108.tif 000426
実施例90は、化合物IV‐96の(S)-異性体と等価である。
【０４５９】
（実施例91）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４２４】
0005514108.tif 000427
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体150から実施例91を合成した。実施例91は白色の固体であった。実施例91を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４２５】
0005514108.tif 000428
実施例91は、化合物IV‐63の(S)-異性体と等価である。
【０４６０】
（実施例92）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４２６】
0005514108.tif 000429
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体153から実施例92を合成した。実施例92は白色の固体であった。実施例92を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４２７】
0005514108.tif 000430
実施例92は、化合物IV‐109の(S)-異性体と等価である。
【０４６１】
（実施例93）
（(S)-5-シクロペンチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４２８】
0005514108.tif 000431
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体156から実施例93を合成した。実施例93は白色の固体であった。実施例93を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４２９】
0005514108.tif 000432
実施例93は、化合物IV‐114の(S)-異性体と等価である。
【０４６２】
（実施例94）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３０】
0005514108.tif 000433
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体158から実施例94を合成した。実施例94は白色の固体であった。実施例94を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４３１】
0005514108.tif 000434
実施例94は、化合物IV‐107の(S)-異性体と等価である。
【０４６３】
（実施例95）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３２】
0005514108.tif 000435
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体221から実施例95を合成した。実施例95は白色の固体であった。実施例95を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４３３】
0005514108.tif 000436
実施例95は、化合物IV‐102の(S)-異性体と等価である。
【０４６４】
（実施例96）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-6-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３４】
0005514108.tif 000437
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体160から実施例96を合成した。実施例96は白色の固体であった。実施例96を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４３５】
0005514108.tif 000438
実施例96は、化合物IV‐90の(S)-異性体と等価である。
【０４６５】
（実施例97）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３６】
0005514108.tif 000439
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体161から実施例97を合成した。実施例97は白色の固体であった。実施例97を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４３７】
0005514108.tif 000440
実施例97は、化合物IV‐91の(S)-異性体と等価である。
【０４６６】
（実施例98）
（5-イソプロピル-5-メチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３８】
0005514108.tif 000441
実施例45について記載されている手法に従って、実施例84から実施例98を合成した。実施例98は白色の固体であった。実施例98を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 513 (MH+)。実施例98は、化合物IV‐134と等価である。
【０４６７】
（実施例99）
（5-［ビシクロ［2．2．1］ヘプタン］-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４３９】
0005514108.tif 000442
実施例44について記載されている手法に従って、中間体165及び中間体26から実施例99を合成した。実施例99は白色の固体であった。実施例99を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４４０】
0005514108.tif 000443
実施例99は、化合物IV‐116と等価である。
【０４６８】
（実施例100）
（5-［ビシクロ［2．2．1］ヘプタン］-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４４１】
0005514108.tif 000444
実施例45について記載されている手法に従って、実施例99から実施例100を合成した。実施例100は、ベージュ色の固体であった。実施例100を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４４２】
0005514108.tif 000445
実施例100は、化合物IV‐117と等価である。
【０４６９】
（実施例101）
（5-［ビシクロ［2．2．1］ヘプタン］-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４４３】
0005514108.tif 000446
実施例100から実施例101を合成した。ジクロロメタン（2mL）及び数滴のジメチルホルムアミドにおける実施例100（0．042mmol）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（0．0063mmol）を窒素下で滴下して添加した。反応混合物を窒素下で室温で24時間撹拌した。次に、メタノールを添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、分取HPLCを使用して粗材料を精製すると、オフホワイト色の固体である実施例101を生じた。実施例101を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４４４】
0005514108.tif 000447
実施例101は、化合物IV‐118と等価である。
【０４７０】
（実施例102）
（(S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４４５】
0005514108.tif 000448
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体167から実施例102を合成した。実施例102は白色の固体であった。実施例102を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４４６】
0005514108.tif 000449
実施例102は、化合物IV‐68の(S)-異性体と等価である。
【０４７１】
（実施例103）
（(S)-5-シクロプロピル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４４７】
0005514108.tif 000450
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体170から実施例103を合成した。実施例103は白色の固体であった。実施例103を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４４８】
0005514108.tif 000451
実施例103は、化合物IV‐69の(S)-異性体と等価である。
【０４７２】
（実施例104）
（5-イソプロピリデン-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４４９】
0005514108.tif 000452
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体173から実施例104を合成した。実施例104は白色の固体であった。実施例104を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５０】
0005514108.tif 000453
実施例104は、化合物IV‐70と等価である。
【０４７３】
（実施例105）
（1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４５１】
0005514108.tif 000454
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体175から実施例105を合成した。実施例105はベージュ色の固体であった。実施例105を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５２】
0005514108.tif 000455
実施例105は、化合物IV‐61と等価である。
【０４７４】
（実施例106）
（(S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４５３】
0005514108.tif 000456
実施例45について記載されている手法に従って、実施例102から実施例106を合成した。実施例106はオレンジ色の固体であった。実施例106を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 495 (MH+)。
実施例106は、化合物IV‐135の(S)-異性体と等価である。
【０４７５】
（実施例107）
無水MeOH（115μL）における実施例106（0．28mmol）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（0．425mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取HPLC（A30B70）によって精製すると、3つの化合物を生じた：
【０４７６】
（実施例107a）
（(S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４５４】
0005514108.tif 000457
実施例107aは白色の固体であった。実施例107aを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５５】
0005514108.tif 000458
実施例107aは、化合物IV‐136の(S)-異性体と等価である。
【０４７７】
（実施例107b）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(4-ブロモ-ペンタ-4-エニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４５６】
0005514108.tif 000459
実施例107bは白色の固体であった。実施例107bを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５７】
0005514108.tif 000460
実施例107bは、化合物IV‐137の(S)-異性体と等価である。
【０４７８】
（実施例107c）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(5-ブロモ-ペンタ-4-エニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４５８】
0005514108.tif 000461
実施例107cは白色の固体であった。実施例107cを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４５９】
0005514108.tif 000462
実施例107cは、化合物IV‐138の(S)-異性体と等価である。
【０４７９】
（実施例108）
（5-シクロヘキシル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４６０】
0005514108.tif 000463
実施例45について記載されている手法に従って、実施例81から実施例108を合成した。実施例108はオレンジ色の固体であった。実施例108を下記の分光法データによって特徴づけた：MS (ESI， EI+) m/z = 539 (MH+)。
実施例108は、化合物IV‐139と等価である。
【０４８０】
（実施例109）
（5-シクロヘキシル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４６１】
0005514108.tif 000464
実施例107について記載されている手法に従って、実施例108から実施例109を合成した。実施例109は黄色の固体であった。実施例109を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４６２】
0005514108.tif 000465
実施例109は、化合物IV‐140と等価である。
【０４８１】
（実施例110）
（(S)-5-チアゾール-4-イル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４６３】
0005514108.tif 000466
実施例44について記載されている手法に従って、中間体180及び中間体26から実施例110を合成した。実施例110は白色の固体であった。実施例110を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４６４】
0005514108.tif 000467
実施例110は、化合物IV‐141の(S)-異性体と等価である。
【０４８２】
（実施例111）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-8-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４６５】
0005514108.tif 000468
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体181から実施例111を合成した。2つのジアステレオ異性体を分離したが、同定しなかった。
【０４８３】
実施例111aはオフホワイト色の固体であった。実施例111aを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４６６】
0005514108.tif 000469
【０４８４】
実施例111bはオフホワイト色の固体であった。実施例111bを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４６７】
0005514108.tif 000470
【０４８５】
（実施例112）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-8-メチル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４６８】
0005514108.tif 000471
実施例44について記載されている手法に従って、中間体77及び中間体182から実施例112を合成した。実施例112はオフホワイト色の固体であった。実施例112を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４６９】
0005514108.tif 000472
実施例112は、化合物IV‐142の(S)-異性体と等価である。
【０４８６】
（実施例113）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-(N-アセチル-メタンスルホンアミジル)-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４７０】
0005514108.tif 000473
実施例44から実施例113を合成した。無水THF（1．7mL）における実施例44（30mmol）の撹拌した懸濁液に、数滴のTEA及びアセチルクロライド（6μL）を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。分取HPLCによる精製によって、白色の固体である実施例113が生じた。実施例113を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７１】
0005514108.tif 000474
実施例113は、化合物IV‐81の(S)-異性体と等価である。
【０４８７】
（実施例114）
（5-エチル-5-メチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４７２】
0005514108.tif 000475
実施例44について記載されている手法に従って、中間体185から実施例114を合成した。実施例114は白色の固体であった。実施例114を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７３】
0005514108.tif 000476
実施例114は、化合物IV‐71と等価である。
【０４８８】
（実施例115）
（4-ヒドロキシ-5-メチル-5-トリフルオロメチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４７４】
0005514108.tif 000477
実施例44について記載されている手法に従って、中間体188から実施例115を合成した。実施例115は白色の固体であった。実施例115を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７５】
0005514108.tif 000478
実施例115は、化合物IV‐143と等価である。
【０４８９】
（実施例116）
（5-tert-ブチル-4，5-ジヒドロキシ-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４７６】
0005514108.tif 000479
実施例44について記載されている手法に従って、中間体191から実施例116を合成した。実施例116は白色の固体であった。実施例116を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７７】
0005514108.tif 000480
実施例116は、化合物IV‐106と等価である。
【０４９０】
（実施例117）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-6-エトキシ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４７８】
0005514108.tif 000481
実施例44について記載されている手法に従って、中間体193及び中間体77から実施例117を合成した。実施例117は白色の固体であった。実施例117を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４７９】
0005514108.tif 000482
実施例117は、化合物IV‐126の(S)-異性体と等価である。
【０４９１】
（実施例118）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-7-クロロ-5-カルバモイル-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４８０】
0005514108.tif 000483
実施例44について記載されている手法に従って、中間体195及び中間体77から実施例118を合成した。2つのジアステレオ異性体を分離したが、同定しなかった。
【０４９２】
実施例118aはオフホワイト色の固体であった。実施例118aを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４８１】
0005514108.tif 000484
【０４９３】
実施例118bはオフホワイト色の固体であった。実施例118bを下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４８２】
0005514108.tif 000485
【０４９４】
（実施例119）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４８３】
0005514108.tif 000486
DCM（600μL）における中間体146（0．06mmol）の冷却した溶液に、三臭化ホウ素（0．12mmol）を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。さらに2当量の三臭化ホウ素を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。数滴のMeOHを添加した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製した。実施例119はベージュ色の粉末であった。実施例119を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４８４】
0005514108.tif 000487
実施例119は、化合物IV‐145の(S)-異性体と等価である。
【０４９５】
（実施例120）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４８５】
0005514108.tif 000488
実施例119の合成由来の副産物として、実施例120を得た。実施例120はベージュ色の粉末であった。実施例120を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４８６】
0005514108.tif 000489
実施例120は、化合物IV‐146の(S)-異性体と等価である。
【０４９６】
（実施例121）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ)-1，4-ジヒドロ-2，4，5-トリアザ-ホスファナフタレン-3-イル-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４８７】
0005514108.tif 000490
実施例44について記載されている手法に従って、中間体198及び中間体77から実施例121を合成した。実施例121は白色の固体であった。実施例121を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４８８】
0005514108.tif 000491
実施例121は、化合物IV‐147の(S)-異性体と等価である。
【０４９７】
（実施例122）
（4-［7-(ベンゾイル-メタンスルホニル-アミノ)-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ジアザホスフィニン-3-イル］-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-2-メチル-5-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル安息香酸エステル）
【化４８９】
0005514108.tif 000492
無水THF（400μL）における実施例105（0．06mmol）の撹拌した溶液に、TEA（10μL）及び塩化ベンゾイル（8μL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。同量のTEA及び塩化ベンゾイルを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、EtOAc及び鹹水を添加し、有機相を分離し、Na2CO3上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取HPLCによって精製すると、オフホワイト色の固体である実施例122を付与した。実施例122を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９０】
0005514108.tif 000493
実施例122は、化合物IV‐148と等価である。
【０４９８】
（実施例123）
（N-｛3-［1-(3，3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-アザ-スピロ［4，4］ノン-3-エン-3-イル］-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ジアザホスフィニン-3-イル｝-メタンスルホンアミド）
【化４９１】
0005514108.tif 000494
実施例44について記載されている手法に従って、中間体200及び中間体26から実施例123を合成した。実施例123は白色の固体であった。実施例123を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９２】
0005514108.tif 000495
実施例123は、化合物IV‐149と等価である。
【０４９９】
（実施例124）
（(S)-N-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド）
【化４９３】
0005514108.tif 000496
実施例44について記載されている手法に従って、中間体205及び中間体26から実施例124を合成した。実施例124は白色の固体であった。実施例124を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９４】
0005514108.tif 000497
実施例124は、化合物IV‐150の(S)-異性体と等価である。
【０５００】
（実施例125）
（N-｛3-［1-(2，2，4，4-テトラメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エトキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド）
【化４９５】
0005514108.tif 000498
実施例44について記載されている手法に従って、中間体207及び中間体26から実施例125を合成した。実施例125はベージュ色の固体であった。実施例125を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９６】
0005514108.tif 000499
実施例125は、化合物IV‐151と等価である。
【０５０１】
（実施例126）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ)-1，4-ジヒドロ-7-メチル-2，4，5-トリアザ-ホスファナフタレン-3-イル-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化４９７】
0005514108.tif 000500
実施例44について記載されている手法に従って、中間体210及び中間体77から実施例126を合成した。実施例126は白色の固体であった。実施例126を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化４９８】
0005514108.tif 000501
実施例126は、化合物IV‐152の(S)-異性体と等価である。
【０５０２】
（実施例127）
（(S)-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化４９９】
0005514108.tif 000502
実施例44について記載されている手法に従って、中間体216及び中間体26から実施例127を合成した。実施例127はオフホワイト色の固体であった。実施例127を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５００】
0005514108.tif 000503
実施例127は、化合物IV‐153の(S)-異性体と等価である。
【０５０３】
（実施例128）
（(S)-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５０１】
0005514108.tif 000504
中間体216について記載されている手法に従って、実施例5084から実施例128を合成した。実施例128はベージュ色の固体であった。実施例128を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５０２】
0005514108.tif 000505
実施例128は、化合物IV‐154の(S)-異性体と等価である。
【０５０４】
（実施例129）
（(S)-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エチル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５０３】
0005514108.tif 000506
実施例44について記載されている手法に従って、中間体220及び中間体26から実施例129を合成した。実施例129はオフホワイト色の固体であった。実施例129を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５０４】
0005514108.tif 000507
実施例129は、化合物IV‐155の(S)-異性体と等価である。
【０５０５】
（実施例130）
（(S)-N-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-(ベンジルオキシ-メチル)-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５０５】
0005514108.tif 000508
実施例44について記載されている手法に従って、中間体226及び中間体77から実施例130を合成し、実施例130は、黄色がかった樹脂であった。実施例130を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５０６】
0005514108.tif 000509
実施例130は、化合物IV‐157の(S)-異性体と等価である。
【０５０６】
（実施例131）
（(S)-N-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-(ヒドロキシ-メチル)-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５０７】
0005514108.tif 000510
実施例128について記載されている手法に従って、実施例130から実施例131を合成し、実施例131はオレンジ色の樹脂であった。実施例131を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５０８】
0005514108.tif 000511
実施例131は、化合物IV‐158の(S)-異性体と等価である。
【０５０７】
（実施例132）
（(S)-｛3-［5-tert-ブチル-1-(2，2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エチル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５０９】
0005514108.tif 000512
実施例44について記載されている手法に従って、中間体227及び中間体77から実施例132を合成し、実施例132は黄色がかった樹脂であった。実施例132を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１０】
0005514108.tif 000513
実施例132は、化合物IV‐159の(S)-異性体と等価である。
【０５０８】
（実施例133）
（(S)-3-［5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エトキシ-1-オキソ-ベンゾ-1，2，4-ホスファジアジン-6-カルボン酸アミド）
【化５１１】
0005514108.tif 000514
実施例44について記載されている手法に従って、中間体229及び中間体77から実施例133を合成し、実施例133はベージュ色の粉末であった。実施例133を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１２】
0005514108.tif 000515
実施例133は、化合物IV‐160の(S)-異性体と等価である。
【０５０９】
（実施例134）
（(S)-｛3-［5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エトキシ-1-オキソ-ベンゾ-1，2，4-ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド
【化５１３】
0005514108.tif 000516
実施例44について記載されている手法に従って、中間体231及び中間体26から実施例134を合成し、実施例134は白色の固体であった。実施例134を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１４】
0005514108.tif 000517
実施例134は、化合物IV‐161の(S)-異性体と等価である。
【０５１０】
（実施例135）
（(S)-N-｛3-［5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-チオキソ-2，5-ジヒドロ-ピロール-3-イル］-1-エトキシ-1-チオキソ-ベンゾ-1，2，4-ホスファジアジン-7-イル｝-メタンスルホンアミド）
【化５１５】
0005514108.tif 000518
トルエン（1mL）における実施例44（1．25mmol）及びラウエッソン試薬（0．125mmol）を120℃で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC（水／アセトニトリル70／30）によって精製すると、黄色の固体である実施例135を付与した。実施例135を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１６】
0005514108.tif 000519
実施例135は、化合物IV‐162の(S)-異性体と等価である。
【０５１１】
（実施例136）
（(S)-3-［5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル］-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］-ホスファジアジン-7-イル-カルボン酸アミド）
【化５１７】
0005514108.tif 000520
ピリジン（250μL）における溶液での中間体233（0．05mmol）及び中間体77（0．057mmol）をマイクロ波照射の下で200℃で30分間撹拌した。1NのHCl溶液及びEtOAcを添加した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次の工程において粗材料をそのままで使用した。実施例136は褐色の油であり、化合物IV‐163の(S)-異性体と等価であった。
【０５１２】
（実施例137）
（(S)-3-［5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-エトキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル］-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］-ホスファジアジン-7-イル-カルボン酸アミド）
【化５１８】
0005514108.tif 000521
DCM（2mL）における実施例136（0．06mmol）の溶液を、0℃の無水DMF（5μL）における塩化オキサリル（8μL）へ添加した。混合物を室温で1時間30分撹拌した。次に、無水EtOH（380μL）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、粗材料を半分取HPLCによって精製すると、白色の固体である実施例137を生じた。実施例137を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５１９】
0005514108.tif 000522
実施例137は、化合物IV‐164の(S)-異性体と等価である。
【０５１３】
（実施例138）
（(S)-3-［5-tert-ブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-4-エトキシ-2-オキソ-2，5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル］-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-ベンゾ［1，2，4］-ホスファジアジン-5-イル-カルボン酸アミド）
【化５２０】
0005514108.tif 000523
実施例44について記載されている手法に従って、中間体236及び中間体77から実施例138を合成し、実施例138は白色の固体であった。実施例138を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５２１】
0005514108.tif 000524
実施例138は、化合物IV‐165の(S)-異性体と等価である。
【０５１４】
（実施例139）
（(S)-5-シクロブチル-1-(3，3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化５２２】
0005514108.tif 000525
実施例44について記載されている手法に従って、シアノカルボニル-(3，3-ジメチル-ブチル)-アミノ］-シクロブチル-酢酸メチルエステル（中間体120について記載されている手法に従って、L-シクロブチルグリシンから得た。）から実施例139を合成した。実施例139は白色の固体であった。実施例139を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５２３】
0005514108.tif 000526
実施例139は、化合物IV‐127の(S)-異性体と等価である。
【０５１５】
（実施例140）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-メトキシ-4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化５２４】
0005514108.tif 000527
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体238から実施例140を合成し、実施例140はオフホワイト色の固体であった。実施例140を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５２５】
0005514108.tif 000528
実施例140は、化合物IV‐128の(S)-異性体と等価である。
【０５１６】
（実施例141）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3，4-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化５２６】
0005514108.tif 000529
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体240から実施例142を合成し、実施例142はオフホワイト色の固体であった。実施例141を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５２７】
0005514108.tif 000530
実施例141は、化合物IV‐129の(S)-異性体と等価である。
【０５１７】
（実施例142）
（(S)-5-tert-ブチル-1-(3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1，4-ジヒドロ-1-ベンゾ［1，2，4］ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1，5-ジヒドロピロール-2-オン）
【化５２８】
0005514108.tif 000531
実施例44について記載されている手法に従って、中間体26及び中間体242から実施例142を合成し、実施例142はオフホワイト色の固体であった。実施例142を下記の分光法データによって特徴づけた：
【化５２９】
0005514108.tif 000532
実施例142は、化合物IV‐130の(S)-異性体と等価である。
【０５１８】
（実施例143）
（HCVポリメラーゼアッセイ）
96ウェルのストレプトアビジンコーティングしたマイクロタイタープレート（Pierce）において、20mMトリス‐HCl（pH7．5）、5mM MgCl2、0．5μg／mL BSA、1mM DTT、0．02U／μL RNasin、5％DMSO及び25mM KCLにおけるReplizyme製の50nM HCV遺伝子型1bポリメラーゼ（J4系）、15μMブロモ‐UTP、1μg／mL ビオチン標識した5'-オリゴ（rU12）、1μg／mLポリ（rA）を使用して、HCVポリメラーゼアッセイを実施した。60μLの反応物を35°で60分間インキュベートし、20μLの0．5M EDTA（pH8．0）を添加することによって終止した。ペルオキシダーゼ標識した抗BrdUモノクローナル抗体（Roche）及びTMB（Sigma）基質を使用するELISAによって、ビオチン標識したプライマーへ組み込まれたBrUTPを定量化し、Tecan Sunrise Stectrophotometerを使用してプレートを630nmで読み取った。DMSOにおける15mMの濃度で化合物を定型的に可溶化し、5％のDMSO終濃度を含有するアッセイ緩衝液において多様な濃度で検査した。Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、％阻害対濃度のデータからIC50値を決定した。生物学的結果を表2（IC50）に要約する。
【０５１９】
（実施例144）
（HCVレプリコンアッセイ）
一般的手法：10％ウシ胎児血清（FBS）、2mM L-グルタミン、110mg／Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、100U／mLペニシリン‐ストレプトマイシン、及び0．5mg／mL G418（Invitrogen）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）において、HCV Con1サブゲノムレプリコンを含有するHuh‐7細胞（GS4．1細胞）を増殖させた。用量反応検査のために、50μLの容積で7．5×103個／ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃／5％CO2でインキュベートした。播種3時間後、10回連続2倍希釈した50μLの化合物（最高濃度75、μM）を添加し、0．5％DMSOの存在下で細胞培養物を37℃／5％CO2でインキュベートした。或いは、15μMの単一濃度で化合物を検査した。すべての場合において、HCVレプリコンを欠失するHuh‐7細胞は、ネガティブコントロールとして機能した。化合物の存在下で細胞を72時間インキュベートした後、酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）によってNS4Aタンパク質の発現をモニターした。このために、次にプレートをアセトン／メタノール（1：1（v／v））で1分間固定し、リン酸緩衝塩類溶液（PBS）、0．1％トゥイーン20で2回洗浄し、10％FBSを含有するTNE緩衝液を使用して室温で1時間遮断した後、同一の緩衝液に希釈した抗NS4Aマウスモノクローナル抗体A‐236（ViroGen）と共に37℃で2時間インキュベートした。PBS、0．1％トゥイーン20で3回洗浄した後、TNE、10％FBSにおける抗マウス免疫グロブリンG‐ペルオキシダーゼ抱合体と共に、細胞を37℃で1時間インキュベートした。上述のとおり洗浄した後、反応物をO-フェニレンジアミン（Zymed）で発色させた。2N H2SO4を使用して反応を30分後に停止し、Sunrise Tecan分光光度計を使用して492nmで吸光度を読み取った。Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、％阻害対濃度のデータからEC50値を決定した。単一濃度でスクリーニングする場合、15μMでの％阻害として結果を表した。生物学的結果を表1（EC50及びCC50）に要約する。
【表１】
0005514108.tif 000533
0005514108.tif 000534
【０５２０】
いくつかの実施態様において、化合物IV‐50の個々のジスステレオ異性体（disstereoisomer）（実施例60Aと等価）が本明細書に提供され、該ジスステレオ異性体は、以下に示される化合物IV‐50A、IV‐50B、IV‐50C、又はIV‐50Dである：
【化５３０】
0005514108.tif 000535
【０５２１】
上述の実施例134に記載されているのと同様の手法に従って、HCV遺伝子型1a及び1bポリメラーゼを使用するHCVポリメラーゼアッセイを、化合物IV‐50及びその4つの立体異性体（すなわち、化合物IV‐50A、IV‐50B、IV‐50C、及びIV‐50D）について実施した。結果を表2（IC50‐1a及びIC50‐1b）に要約する。
【０５２２】
また、上述の実施例135に記載されている同様の手法に従って、遺伝子型1bを使用するHCVレプリコンアッセイを、化合物IV‐50及びその4つの立体異性体（すなわち、化合物IV‐50A、IV‐50B、IV‐50C、及びIV‐50D）について実施した。結果を以下の表2（EC50‐1b及びCC50）に要約する。
【０５２３】
治療係数（TI）及び1a／1b FCを分析した。結果を以下の表2に示す。
【表２】
0005514108.tif 000536
【０５２４】
（実施例145）
（異なる遺伝子型のHCV野生型ポリメラーゼのインビトロ阻害）
化合物IV‐50の立体異性体2を、異なる遺伝子型のHCV野生型ポリメラーゼのインビトロでのポリメラーゼ活性を阻害する該立体異性体2の能力についてさらに分析した。
【０５２５】
本実施例において採用されるポリメラーゼ酵素を、後援者によって発現させ及び精製し、又は市販の研究専用試薬として購入するのいずれかであった。本研究で使用されるタンパク質発現コンストラクトは、組換えポリメラーゼ酵素を生じるのに使用される標準的な細菌発現系における遺伝子型1b（Con‐1株）の65kDaのHCV NS5Bタンパク質をコードする。
【０５２６】
下記の詳細で、遺伝子型1a、2a及び3aの組換えHCVポリメラーゼをReplizyme Ltd，York，UKから購入した：
1．HCV NS5B遺伝子型1a（H77）C末端Δ‐21；ロット番号RZ10972
2．HCV NS5B遺伝子型2a（J6）C末端Δ‐21；ロット番号RZ10950
3．HCV NS5B遺伝子型3a C末端Δ‐21；ロット番号RZ10846
【０５２７】
（HCV 1bポリメラーゼの産生）
カルボキシ末端でヘキサ-ヒスチジンをタグ付けした野生型及び部位特異的変異体（SDM）のHCVポリメラーゼ酵素を発現させ、単一工程のニッケルアフィニティクロマトグラフィー手法を利用して、E.coli BL21（DE3）細胞から85〜90％の純度まで精製した。簡潔には、タグ付けしたタンパク質の捕捉のために、HisTrap HPカラム（GE Healthcare Life Sciences）を使用した。線形イミダゾール勾配溶出（100〜500mM）の後に、タンパク質含有画分をプールした。次に、製造元によって推奨される30kDaの分子量をカットオフするメンブレン（Millipore）を含有するAmicon Ultra‐15濾過ユニットにおいて、タンパク質を4℃で濃縮した後、PD10脱塩カラム（GE Healthcare Life Sciences）を使用して、酵素保存緩衝液（20％グリセロール、10mM DTT、25mMトリス-HCl（pH7．4）、300mM NaCl、0．4mMペファブロック）へと交換した。酵素を−80℃で保存した。
【０５２８】
（化合物溶液の調製）
化合物IV‐50の立体異性体2のストックを、ヌクレアーゼ非含有水における10mM溶液として調製し、少量の一定分量で−20℃で保存した。化合物IV‐50の立体異性体2が、HCV NS5B酵素のインビトロでの重合活性をどのように阻害するかを決定するアッセイのために、化合物IV‐50の立体異性体2の連続希釈を5μM ATP水溶液において調製した。HCV NS5B反応について、化合物IV‐50の立体異性体2の2倍連続希釈によって、20μM〜9．77nMの最終的な薬物検査濃度が生じた。薬物と酵素との相互作用についての阻害定数（KI）を決定し、及び天然基質（GTP）と酵素との相互作用についてのミカエリス‐メンテン定数（KM）を決定するアッセイのために、化合物IV‐50の立体異性体2を5μM CTP溶液において調製すると、1，000nM、500nM、250nM及び125nMの最終的な薬物検査濃度が生じた。
【０５２９】
（IC50の決定のためのHCVポリメラーゼアッセイ）
本アッセイは、トリクロロ酢酸（TCA）沈殿可能材料への［33P］標識したグアノシン一リン酸（GMP）の組み込みに及ぼす薬物の阻害効果を測定した。放射能標識した生成物を96ウェルフィルタープレートへの濾過によって回収し、液体シンチレーション計数によって定量化した。相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして、合成RNAオリゴヌクレオチドを使用した。
【０５３０】
検査品を含有する96ウェルフレキシブルプレートを下記のとおり調製した：5μM ATPにおける化合物IV‐50の連続希釈した10μLの立体異性体2を、隣接する列における三つ組のウェルに移した。プレートを氷上に維持した後、酵素を添加した。10μLの500mM EDTAをアッセイプレートの1列目に添加し、背景の放射能を決定した。薬物のないコントロール用に、10μLの5μM ATPをアッセイプレートの2列目及び3列目に添加した。反応カクテルを氷上で大量に調製し；反応を開始するために、40μLの反応カクテルをアッセイの各ウェルに添加した。従って、最終的な反応容積は50μLであった。反応物におけるすべての試薬の終濃度を以下の表3に列挙した。
【表３】
0005514108.tif 000537
【０５３１】
反応物を30℃で2時間インキュベートし、50μLの沈殿溶液（22．5％TCA、25mMピロリン酸ナトリウム、氷冷）の添加によって終止させた後、氷上で少なくとも20分間沈殿させた。0．1Mピロリン酸ナトリウムであらかじめすすいだGF／Bフィルタープレート（Perkin Elmer Life Sciences）を使用するPackard Unifilter Harvester（Perkin Elmer Life Sciences）において、プレートを回収した。プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄した後、エタノール洗浄して乾燥を促進した。プレートを空気乾燥させた後、MicroScint‐O（1ウェルあたり35μL；Perkin Elmer Life Sciences）を添加した。Packard TopCount液体シンチレーションカウンタ（Perkin Elmer Life Sciences）においてプレートを計数した。XLfit4．1ソフトウェアを使用して決定した最良適合式による単一部位の用量反応曲線からIC50値を算出した。結果を以下の表4に示す。
【表４】
0005514108.tif 000538
【０５３２】
（実施例146）
（野生型及び変異体のHCV 1bポリメラーゼのインビトロでの阻害）
野生型及び変異体のポリメラーゼのインビトロでの阻害活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。本実施例において採用されるポリメラーゼ酵素を後援者によって発現させ及び精製し、又は市販の研究専用試薬として購入するかのいずれかであった。本研究において使用されるタンパク質発現コンストラクトは、組換えポリメラーゼ酵素を産生するのに使用される標準的な細菌発現系において遺伝子型1b（Con‐1株）の65kDa HCV NS5Bタンパク質をコードする。製造元によって推奨される市販の変異原性キットを使用する野生型コンストラクトの部位特異的変異原性によって、単一のアミノ酸置換を保有する部位特異的HCV polプラスミドを生じた。本実施例において利用される発現コンストラクトは下記のとおりであった：
1．発現ベクターpET21a（Ampr）のNheI／XhoI制限部位へクローン化したHCV遺伝子型1b野生型ポリメラーゼ（21個のカルボキシ末端アミノ酸の欠失を有する。）。クローン数9〜15。
2．HCV 1b S282Tポリメラーゼは、同一の発現ベクターにおいてNS5B遺伝子のBドメイン内の残基282で、セリンからトレオニンへの単一の置換を含有する。
【０５３３】
上述の実施例145において記載されるのと同一の手法に従って、IC50値を算出した。結果を以下の表5に示す。
【表５】
0005514108.tif 000539
【０５３４】
（実施例147）
（動態パラメータの決定のためのHCVポリメラーゼアッセイ）
本アッセイは、化合物IV‐50の立体異性体2と野生型HCV 1bポリメラーゼとの相互作用（KI）及び天然基質GTPとHCVとの相互作用（KM）を示す生化学的特性を算出した。本アッセイは、いくつかの固定された濃度の薬物（0nM、125nM、250nM、500nM及び1，000nM）及び変動する濃度のGTPにおけるTCA沈殿可能材料へのα-［33P］GTPの組み込みを測定した。放射能標識した生成物を96ウェルフィルタープレートへの濾過によって回収した後、液体シンチレーション計数によって定量化した。上述の合成RNAオリゴヌクレオチドを、相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして採用した。RNAオリゴヌクレオチドHHB01を、相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして採用した。
【０５３５】
96ウェルフレキシブルプレートにおいて、アッセイを実施した。調製の間、プレート及び試薬を氷上で維持した。各アッセイ条件を各実験において三つ組で実施した。結果は、少なくとも3つの独立した実験の平均であった。
【０５３６】
125μM CTPにおける化合物IV‐50の10μLの立体異性体2を、固定した濃度で3つの隣接する列で反応プレートに添加した。HCV 1bアッセイにおける薬物の最終的な反応濃度は、0、125nM、250nM、500nM及び1，000nMであった。10μLの500mM EDTAを反応プレートにおける最初の3つの列に添加して、背景の放射能を決定した。標識していないGTP1ナノモルあたり20μCiのα-［33P］GTPを含有する50μMの標識していないGTPからなるGTP溶液を125μM CTPにおいて調製した。次に、このGTPストックを125μM CTPに連続希釈した。10μLのGTP連続希釈物を適切な反応ウェルに添加した。反応物におけるGTPの終濃度は、10μM、5μM、1μM、200nM、100nM、50nM、20nM及び10nMであった。反応カクテルを氷上で大量に調製し、50μLの最終的な反応容積のために、30μLの一定分量をアッセイプレートにおける各反応ウェルに添加した。反応におけるすべての試薬の終濃度を以下の表7に列挙した。
【表６】
0005514108.tif 000540
【０５３７】
反応物を30℃で60分間インキュベートし、50μLの沈殿溶液（22．5％TCA、25mMピロリン酸ナトリウム、氷冷）の添加によって終止させた後、氷上で少なくとも20分間沈殿させた。0．1Mピロリン酸ナトリウムであらかじめすすいだGF／Bフィルタープレート（Perkin Elmer Life Sciences）を使用するPackard Unifilter Harvester（Perkin Elmer Life Sciences）においてプレートを回収した。プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄した後、エタノール洗浄して乾燥を促進した。プレートを空気乾燥させた後、MicroScint‐Oを添加した（1ウェルあたり35μL；Perkin Elmer Life Sciences）。Packard Top Count液体シンチレーションカウンタ（Perkin Elmer Life Sciences）においてプレートを計数した。各実験からの三つ組のデータをまずMicrosoft Excelに入れて、背景の放射能を平均し及び減算した。次に、Lineweaver‐Burkプロットを生じて、競合的阻害のモデルにデータが適合するかどうかを決定した。
【０５３８】
次に、各実験について平均したデータをGraphPad Prism 5．00（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）に入力し、標準式を使用して酵素動態の競合的阻害モデルに適合させた。1つの系統群のデータ曲線を各実験から生じ、薬物の各濃度で得られたデータは系統群内の1つの曲線を生じた。1つの実験に由来するすべての曲線を同時に解析した。KM及びKIについての包括的な最良適合値を、曲線の各系統群から算出した。下記の等式からKM及びKIを算出した：KM，観察値＝KM×（1＋［I］／KI）及びV＝Vmax×［GTP］／（KM，観察値＋［GTP］）であり、式中、KMは、天然基質GTPについてのミカエリス-メンテン定数であり；KM観察値は、薬物を含有する反応物における見かけのKMであり；［I］は、阻害薬物（化合物IV‐50の立体異性体2）の濃度であり；KIは、薬物についての阻害定数であり；Vは、放射能計数によって測定された速度であり；Vmaxは、最大の（算出された）速度であり、［GTP］は、GTPの濃度である。
【０５３９】
野生型HCV 1bポリメラーゼに対する化合物IVの立体異性体の平均算出KI（3つの独立した実験から決定した。）は、40．01±8．77nMであった。
【０５４０】
（実施例148）
（ヒトDNA依存性DNAポリメラーゼに対するインビトロ活性）
ヒトDNA依存性DNAポリメラーゼに対するインビトロ活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。
【０５４１】
（化合物溶液の調製）
10mMの水性ストック溶液から化合物を調製した。50〜0．39μM（polα及びβ）又は100〜0．78μM（polγ）の範囲の3倍連続希釈物を、希釈緩衝液（10％グリセロール／1mM DTT／50mMトリス-HCl（pH7．6）／100μg／mL BSA／25％DMSO）において調製した。各プレートにおいてアクチノマイシンD（コントロール群、25％エタノールにおける2mMストック溶液）を並行に含んだ。ヒトポリメラーゼγについての希釈緩衝液は、50mMトリス-HCl（pH7．8）、10％グリセロール、1mM EDTA、1mM 2-メルカプトエタノール、0．01％NP‐40、0．23M KClからなった。
【０５４２】
（ヒト細胞DNAポリメラーゼα及びβアッセイ）
本アッセイは、ガラスファイバープレートへの濾過によって回収されたTCA沈殿可能材料へのα-［33P］dGMPの組み込みを測定し、液体シンチレーション計数によって定量化した。活性化した（DNase I処理した）仔ウシ胸腺DNAは、組み込みテンプレートとして機能した。検査化合物及びコントロールの連続希釈物10μLを、隣接する列における三つ組のウェルへ添加することによって、水における検査化合物を含有する96ウェルフレキシブルプレートを氷上で調製した。背景の放射能の決定のために、20mM EDTAを含有する10μLの酵素希釈緩衝液を1列目に移した。薬物のないコントロール用に、10μLの酵素希釈緩衝液を2列目及び3列目の各ウェルにピペットで移した。コントロール阻害剤として、アクチノマイシンD（Act．D）を使用した。アクチノマイシンDを三つ組で40μMから0．31μMまで滴定した。以下に概略されるスキームに従って、反応カクテルを氷上で調製した。反応を開始するために、40μLの反応カクテルを各ウェルに添加した後、プレートを30℃で60分間インキュベートした。反応におけるすべての試薬の終濃度を以下の表8に列挙した。
【表７】
0005514108.tif 000541
【０５４３】
50μLの停止溶液（22．5％TCA／25mMピロリン酸ナトリウム）を添加することによって、反応を停止した。生成物を20分間沈殿させ、その間氷上にあった。0．1Mピロリン酸ナトリウムであらかじめ濡らしたGF／Bフィルタープレートを使用するPackard Unifilter Harvesterにおいてプレートを回収した。プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄した後、3回エタノール（EtOH）洗浄した。プレートを15分間空気乾燥させた後、MicroScint‐O（30μL／ウェル）を添加し；プレートを密封した後、Packard Topcount液体シンチレーションカウンタを使用して計数した。XLfitソフトウェアを使用した最良適合式による用量反応曲線からIC50を算出した。
【０５４４】
（ヒト細胞DNAポリメラーゼγ）
本アッセイは、上述の「ヒト細胞DNAポリメラーゼα及びβアッセイ」のための調製において概略されるのと同一の検査原理及び組み込みテンプレートを利用し；本アッセイは、ガラスファイバープレートへの濾過によって回収されかつ液体シンチレーション計数によって定量化されたTCA沈殿可能材料へのα-［33P］dAMPの組み込みを測定した。活性化した（DNase I処理した）仔ウシ胸腺DNAは組み込みテンプレートとして機能した。
【０５４５】
10μLの連続希釈した化合物及びコントロール薬物を、隣接する列の三つ組のウェルに移すことによって、水における検査化合物を含有する96ウェルフレキシブルプレートを氷上で調製した。化合物希釈緩衝液は、50mMトリス-HCl（pH7．8）、10％グリセロール、1mM EDTA、1mM 2-メルカプトエタノール、0．01％NP‐40、0．23M KClからなった。10μLの酵素希釈緩衝液＋20mM EDTAを1列目に添加し；この列は、背景の放射能を決定するためのネガティブコントロールとして機能した。薬物のないコントロール用に、10μLの酵素希釈緩衝液を2列目及び3列目に移した。Act．Dをコントロール阻害剤として使用した。Act．Dを40μMから0．31μMまで三つ組で滴定した。以下に概略されるように、反応カクテルを調製し；40μLの反応カクテルを各ウェルに氷上で添加した。プレートを30℃で1時間インキュベートした。反応におけるすべての試薬の終濃度を以下の表9に列挙した。
【表８】
0005514108.tif 000542
【０５４６】
50μLの停止溶液（22．5％TCA／25mMピロリン酸ナトリウム）を添加することによって、反応を停止した。生成物を20分間沈殿させ、その間氷上にあった。0．1Mピロリン酸ナトリウムであらかじめ濡らしたGF／Bフィルタープレートを使用するPackard Unifilter Harvesterにおいてプレートを回収した。プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄した後、EtOHで3回洗浄した。プレートを15分間空気乾燥させた後、Microscint‐O（30μL／ウェル）を添加し、プレートを密封した後、Packard Topcount液体シンチレーションカウンタを使用して計数した。XLfit4．1ソフトウェアによって決定された最良適合式を利用する用量反応曲線からIC50値を算出した。
【０５４７】
上述に記載されている細胞性ヒトポリメラーゼα、β及びγのインビトロ阻害について、検査品（化合物IV‐50の立体異性体2）及びコントロール薬物であるアクチノマイシンD（act．D）をアッセイした。これらのDNA依存性DNAポリメラーゼは、染色体DNA（α及びβ）又はミトコンドリアDNA（γ）の複製の中心となる。細胞性DNA合成における鍵となる酵素として、化合物IV‐50の立体異性体2等の新規の薬物候補の存在下で該DNAポリメラーゼの機能が損なわれていないままであることは重要である。ヒトDNAポリメラーゼα、β及びγの用量依存性阻害を2つの独立した実験において測定した。結果を以下の表10に示す。
【表９】
0005514108.tif 000543
【０５４８】
（実施例149）
（ヒトDNA依存性RNAポリメラーゼIIに対するインビトロ活性）
ヒトDNA依存性RNAポリメラーゼIIに対するインビトロ活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。
【０５４９】
（方法）
ヒトRNAポリメラーゼIIのための源として、核抽出物インビトロ転写キット（HeLaScribe）を使用した。製造元によって推奨されるように、検査化合物の存在下又は不存在下で転写反応を実施した。変性アがロースゲル電気泳動及びPhosphorImagingによって、一定分量の停止した反応物を分析した。
【０５５０】
（化合物溶液）
化合物IV‐50の立体異性体2を100μMの単一濃度でアッセイした。凍結乾燥した三リン酸塩をRNase非含有水で10mMに再構成し、少量の一定分量で−20℃で保存した。アクチノマイシンDを100μMの濃度でコントロールとして使用した。
【０５５１】
（RNAポリメラーゼII転写アッセイ）
製造元のプロトコールに従って、転写反応を組み立てた。試薬の終濃度を表11として以下に列挙した。
【表１０】
0005514108.tif 000544
【０５５２】
反応物を30℃で60分間インキュベートした。可変性を低下させるために、HeLa抽出物停止溶液（0．3Mトリス-HCl（25℃でpH7．4）、0．3M酢酸ナトリウム、0．5％SDS、2mM EDTA、3μg／mL tRNA）を25℃まで60分間加温し、激しく混合した。あらかじめ加温した175μLの停止溶液を各転写反応物に添加することによって、反応を終止させた。200μLのフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコールでRNAを1回抽出し、激しく混合し、14，000×gで5分間遠心分離した。水性相を新品のチューブに移した。製造元によって示唆されるように、PD10脱塩カラム（Roche Biochemicals）を使用する交換クロマトグラフィーによって、反応物から過剰量のα-［33P］GTPを除去した。放射能標識したRNA転写産物をエタノール沈殿によって濃縮した。試料を−80℃で一晩沈殿させた。試料を4℃、14，000×gで10分間遠心分離した。上清を注意深く除去し、10μLの変性RNA試料緩衝液（ホルムアルデヒドゲル負荷色素、Applied Biosystems）を使用してペレットを再懸濁した。RNA試料を65℃で15分間変性させた後、1％変性ホルムアルデヒドアガロースゲルにおいて分析した。正に帯電したナイロンメンブレンにおいてRNA試料を室温で3時間、転移緩衝液（Applied Biosystemsキット構成要素）における毛細管転移を介してブロッティングした。乾燥したメンブレンをPhosphorImagerスクリーン（GE Healthcare Life Sciences）へ室温で一晩曝露した後、スキャンし（Storm 860，GE Healthcare Life Sciences）、ImageQuantソフトウェア（GE Healthcare Life Sciences）を使用して定量化した。
【０５５３】
本実施例において、化合物IV‐50の立体異性体2のインビトロでの特異性検査を真核生物RNAポリメラーゼIIに拡張した。遺伝情報の転写は、DNA依存性RNAポリメラーゼによって実施される。真核生物細胞核には3つの転写酵素がある：リボソームRNA遺伝子を転写するRNAポリメラーゼI、tRNA遺伝子及び低分子核内RNA（snRNA）遺伝子を転写するRNAポリメラーゼ、最後に、真核生物メッセンジャーRNA（mRNA）転写機械における鍵となる酵素であるRNAポリメラーゼII（pol II）。pol IIは、DNAの転写を触媒して、mRNAの前駆体並びに大部分のsnRNA及びマイクロRNAを合成する。該pol IIは、550kDaの複合体を形成する12個のサブユニットからなる。pol IIは、最も研究された種類の真核生物RNAポリメラーゼである。広範な範囲の転写因子は、該pol IIがそのプロモーターに結合して転写を開始するのに必要である。
【０５５４】
精製された哺乳動物RNAポリメラーゼIIが容易に利用可能ではないので、RNAポリメラーゼIIによる正確な転写開始を支持するHeLa核抽出物インビトロ転写系（Dignam、Lebovitz、及びRoederの文献（1983））を本研究において使用した。HeLaScribe核抽出物インビトロ転写系は、CMV最初期プロモーターからの363-ヌクレオチド流出転写産物のインビトロでの生成に必要な構成要素のすべてを含有していた。
【０５５５】
製造元の推奨に従って、上述の通り反応を実施した。DNAポリメラーゼ阻害剤としてより十分に公知であるが、本研究において高濃度のRNA pol IIによってインビトロでの転写を制限することが発見されたアクチノマイシンDをポジティブコントロール阻害剤として使用した。［33P］で放射能標識した流出転写産物を部分的に精製した後、変性ホルムアルデヒド−アガロースゲルにおいて分析した。RNA産物をナイロンメンブレンに転移して、PhosphorImagerスクリーン（GE Healthcare Life Sciences）に曝露し、Storm 860 PhosphorImager（GE Healthcare Life Sciences）において可視化した。ImageQuantソフトウェア（GE Healthcare Life Sciences）を使用してバンドの強度を定量化した。結果を以下の表12に示す。
【表１１】
0005514108.tif 000545
【０５５６】
（実施例150）
（ヒト細胞ポリメラーゼに対するインビトロでの選択性）
ヒト細胞ポリメラーゼに対するインビトロでの選択性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。結果を以下の表16に示す。
【表１２】
0005514108.tif 000546
【０５５７】
（実施例151）
（化合物IV‐50ジアステレオ異性体2に関する他の生物学的特徴）
HCV遺伝子型1a、2a、3a、及び4aポリメラーゼに対する活性の損失、並びに選択性指数を含む、化合物IV‐50のジアステレオ異性体2に関するいくつかの他の生物学的特徴を分析した。表18は、個々の標的値と比較した化合物IV‐50ジアステレオ異性体2の生物学的特徴の要約を示す。
【表１３】
0005514108.tif 000547
【０５５８】
上述に示される実施例は、主張される実施態様の製造方法及び使用方法に関する完全な開示及び記載を当業者に付与するよう提供されるものであり、本明細書に何が開示されているのかに関する範囲を制限するよう企図されるものではない。当業者に明白である改変は、下記の特許請求の範囲の範囲内にあるよう企図される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、このような刊行物、特許又は特許出願が各々、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個別に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。