(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルフィン−６−グルクロニドまたはこの誘導体を調製するための方法であって、
（ｉ）下記式（Ｉ）：
【化１】
0005619768.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、カルボニル基、ＣＯＲ５ＣＯ｛この場合のＲ５は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイル、またはヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイルを表す｝、ＳＯ２Ｒ６ＳＯ２｛この場合のＲ６は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイルを表す｝を表す］
に対応する化合物と、下記式（ＩＩ）：
【化２】
0005619768.tif 000033
［式中、
ＰＧは、アセチル、イソブチリル、ベンゾイルまたはピバロイル基を表し、
Ｘは、トリハロアセトイミダート基を表し、および
Ｒ４は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシラートを表す］
に対応するグルクロン酸誘導体とを、
・−２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒の、
および
・トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの
存在下で反応させる段階と、
（ｉｉ）段階（ｉ）において得た生成物と強塩基性物質とを反応させる段階と、その後、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）において得た生成物を回収する段階と
を含む、方法。
【請求項２】
段階（ｉ）の前に、少なくとも水と、強塩基性物質と、−２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒とを含む二相媒体中で、式Ｒ１Ｃｌ２〔式中のＲ１は、請求項１において定義した通りである〕の化合物をモルフィンと反応させる、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物が、
・テレフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・イソフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フマル酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・ナフタレン−２，７−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・４，４’−オキシ安息香酸ジモルフィン−３−イル、
・ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、および
・炭酸ジモルフィン−３−イル
によって構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の特徴：
・ＰＧが、アセチル基を表す、
・Ｘが、基−ＯＣＮＨＣｌ３または基−ＯＣＮＰｈＣＦ３を表す、および
・Ｒ４が、メチルカルボキシラート基を表す
の１つ以上を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の前記化合物が、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記芳香族溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼンおよびメシチレンから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記強塩基性物質が、水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の前記グルクロン酸誘導体の、式（Ｉ）の前記化合物に対するモル比が、２と５の間であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの、式（Ｉ）の前記化合物に対するモル比が、２．２と２０の間であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルフィン−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）またはこの誘導体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルフィンは、現在、中度から強度の疼痛の治療において最も広く用いられている鎮痛薬である。このオピオイドは、手術後急性疼痛の症例の約８０％において用いられている。この高い効力にもかかわらず、モルフィンの使用は、オピオイドに特有の多くの望ましくない副作用、例えば呼吸抑制、悪心、嘔吐、腸通過の阻害、依存症および耐性、を伴う（Ｍｉｎｏｒｕ  Ｎａｒｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｔ  Ｔｈｅｒ．２００１，８９，１−１５）。
【０００３】
モルフィンが、具体的にはモルフィン−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の形成につながる実質的な代謝を受けることは公知である。この代謝産物は、この親水性のため脳にはあまり浸透しない。これは、中枢性投与によりモルフィンによって提示されるものより強い鎮痛活性と共に、呼吸抑制、悪心および嘔吐の低減を有する（Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ  １９８９，２５１，４７７−４８３；Ｆｒａｎｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ  １９９２，２６２，２５−３１）。ＷＯ  ９５／０５８３１には、疼痛を治療するための経口形態でのＭ６Ｇの使用が記載されている。
【０００４】
Ｍ６Ｇは、１９６８年のＹｏｓｈｉｍｕｒａｉらによって合成された（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ；Ｏｇｕｒｉ，Ｋ．；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ  Ｂｕｌｌ．１９６８，１６，２１１４−２１１９）。工業規模での、Ｋｏｅｎｉｎｇｓ−Ｋｎｏｒｒ原理に基づくこの方法は、収率不良方法である。さらに、最終製品中に極微量に存在する重金属の除去が難しい。最終的に、銀塩を再循環させなければならない。さらに、過塩素酸ルチジニウムの存在下でのオルトエステル形態でのグリコシルドナーの合成によるＭ６Ｇの合成方法がＷＯ  ９９／６４４３０に提案されている。しかし、この方法は、約３０％という不良なグリコシル化収率しか与えない。さらに、攪拌しながらの不均質媒体中でのグリコシル化を伴うこれらの方法は、工業規模での実施が難しい。
【０００５】
Ｏ−グリコシル化を行うための他の方法、とりわけ、イミダートまたはチオアリールの形態での活性化による方法が、構想された。特別な条件、即ち、厳密な無水条件、即ち１００ｐｐｍ未満の含水量、および低温、のもとでの実施を必要とするこれらの手順は、工業レベルで大きな制約を課す。さらに、チオアリール中間体経由での活性化は、一般にチオフェノールを使用し、このチオフェノールは、工業規模での実施という状況では問題である吐き気を催す臭気を発する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９５／０５８３１号
【特許文献２】国際公開第９９／６４４３０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｉｎｏｒｕ  Ｎａｒｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｔ  Ｔｈｅｒ．２００１，８９，１−１５
【非特許文献２】Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ  １９８９，２５１，４７７−４８３
【非特許文献３】Ｆｒａｎｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ  １９９２，２６２，２５−３１
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．；Ｏｇｕｒｉ，Ｋ．；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ  Ｂｕｌｌ．１９６８，１６，２１１４−２１１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このように、収率が高いばかりでなく技術的制約が最小限でもある、工業規模でこのような誘導体を生産するための方法が、依然として必要とされている。
【０００９】
本発明の目的は、少なくとも６０％の収率でＭ６Ｇまたはこの誘導体を調製するための方法であって、このグリコシル化段階が、均質媒体中で行われ、湿分に対して耐性であり、即ち３０００ｐｐｍまでの含水量に耐える、および約２０℃の温度で行うことができる方法を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、非常に良好な立体選択性の獲得を可能にする、グリコシル化誘導体のドナーとしてのトリハロアセチルイミダートを有するグリコシル誘導体と、グリコシル化誘導体のアクセプターとしてのジモルフィン誘導体との併用を含む、本発明の方法によって達成される。
【００１１】
最小限の工業的制約しか有さない、満足のいく収率を有する方法を、今般、発見した。
【００１２】
従って、第一の態様によると、本発明は、Ｍ６Ｇまたはこの誘導体を調製するための方法に関し、この方法は、
下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
0005619768.tif 000002
（この式中、
Ｒ１は、カルボニル基、ＣＯＲ５ＣＯ（この場合のＲ５は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイル、またはビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイルを表す。）、ＳＯ２Ｒ６ＳＯ２（この場合のＲ６は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイルを表す。）を表す。）
に対応する化合物と、下記式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２】
0005619768.tif 000003
（この式中、
ＰＧは、アセチル、イソブチリル、ベンゾイルまたはピバロイル基を表し、
Ｘは、トリハロアセトイミダート基を表し、および
Ｒ４は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシラートを表す。）
に対応するグルクロン酸誘導体を、
−  −２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒の、および
−  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの
存在下で反応させる段階と、
（ｉｉ）段階（ｉ）において得た生成物と強塩基性物質とを反応させる段階と、その後、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）において得た生成物を回収する段階と
を含む。
【００１５】
本発明の主題は、下記式（ＩＩＩ）に対応する化合物でもある：
【００１６】
【化３】
0005619768.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、前に定義したとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、前に定義したとおりの基ＰＧ、または下記式（ＩＶ）：
【００１７】
【化４】
0005619768.tif 000005
（この式中のＲ４およびＰＧは、前に定義したとおりである。）
の基を表すが、但し、
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方は、式（ＩＶ）の基を表すことを条件とする。）
本発明の主題は、下記式（Ｉ）に対応する化合物でもある：
【００１８】
【化５】
0005619768.tif 000006
（式中のＲ１は、前に定義したとおりである。）。
【００１９】
定義
本発明の文脈では、以下の定義が適用される：
−  基ＰＧ：第一に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第二に、合成終了時に損なわれていない反応性官能基を再生させることを可能にする保護基；保護基のならびに保護および脱保護法の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９１に与えられている；特に、アセチル、イソブチリル、ベンゾイルおよびピバロイル基に言及されるだろう；
−  ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；
−  基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル：１から４個の炭素原子を含有する非置換または置換、線状または分岐飽和脂肪族基；言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの基が挙げられる；
−  ヒドロキシル基：基−ＯＨ；
−  基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ：基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この場合の基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、前に定義したとおりである。）；
−  カルボニル基、基Ｃ＝Ｏ；
−  基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、１から４個の炭素原子を含有する飽和または不飽和、線状または分岐または環状二価飽和脂肪族基；言及することができる例としては、メタン−ジイル（−ＣＨ２−）、エタン−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−２，３−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、プロパン−１，３−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；などの基が挙げられる；
−  基（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、例えば１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む、２から４個の炭素原子を含有する、線状または分岐、一不飽和または多不飽和二価脂肪族基；言及することができる例としては、エチレン−ジイル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１−プロペン−１，３−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）などの基が挙げられる；
−  基（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、例えば１つまたは２つのアセチレン性不飽和を含む、２から４個の炭素原子を含有する、線状または分岐、一不飽和または多不飽和二価脂肪族基；言及することができる例としては、エチン−ジイル（−ＣＨ≡ＣＨ−）および１−プロピン−１，３−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−）などの基が挙げられる；
−  基（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、５個と１４個の間の炭素原子を好ましくは含有する置換または非置換二価環状芳香族基；言及することができる例としては、基
【００２０】
【化６】
0005619768.tif 000007
が挙げられる；
−  基ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄、を含む、好ましくは１個と４個の間の炭素原子を含有する、上で定義したとおりの置換または非置換アルカン−ジイル基；言及することができる例は、エーテルオキシド−ジイル基である；
−  基ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄、を含む、好ましくは３個と６個の間の炭素原子を含有する、上で定義したとおりの置換または非置換基シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル；言及することができる例としては、オキシラン−ジイル、アジリジン−ジイル、チラン−ジイルおよびピラン−ジイル基が挙げられる；
−  基ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、好ましくは４個と１０個の間の炭素原子を含有する、および１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄、を含む、二価環状芳香族基；言及することができる例としては、基
【００２１】
【化７】
0005619768.tif 000008
が挙げられる；
−  基ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイル、１０から１６個の炭素原子を好ましくは含有する、ことによるとそれぞれが独立して置換されているまたは非置換である２個の芳香族環を含む、二価の基；基
【００２２】
【化８】
0005619768.tif 000009
に言及することができる、
基ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイル、１０から１６個の炭素原子を含有する、それぞれが独立して置換されているまたは非置換である２個の芳香族環を含む、二価の基；言及することができる例は、基
【００２３】
【化９】
0005619768.tif 000010
である；および
−  基−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシラート、基−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、この基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは上で定義したとおりである。
【００２４】
「強塩基性物質」という表現は、中性水溶液に完全に溶解するまたは中性水溶液中での高い解離度を少なくとも有する任意の塩基性物質を、当業者に公知の要領で、示す。「強塩基性物質」という表現は、詳細には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化アンモニウムを示す。
【００２５】
−  用語「室温」は、２０から２５℃にわたる温度を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式（Ｉ）の化合物
【００２７】
【化１０】
0005619768.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、カルボニル基、ＣＯＲ５ＣＯ（この場合のＲ５は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃｘ１−Ｃｙ１）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイルを表す。）、ＳＯ２Ｒ６ＳＯ２（この場合のＲ６は、基（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケン−ジイル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルカン−ジイル、（Ｃ５−Ｃ１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ４−Ｃ１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ１０−Ｃ１６）アレーン−ジイルを表す。）を表す。）。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の中では、特に、
−  テレフタル酸ジモルフィン−３−イル、
−  イソフタル酸ジモルフィン−３−イル、
−  フタル酸ジモルフィン−３−イル、
−  フマル酸ジモルフィン−３−イル、
−  ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
−  ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
−  チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
−  ナフタレン−２，７−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
−  ４，４’−オキシ安息香酸ジモルフィン−３−イル、
−  ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、および
−  炭酸ジモルフィン−３−イル
に言及することができる。
【００２９】
前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物は、様々な方法に従って、とりわけ、モルフィンのフェノール基のカルボン酸でのエステル化、および共沸蒸留による水の除去によって、調製することができる。
【００３０】
下で説明する方法に従ってこれを調製することもできる。
【００３１】
本発明の方法の１つの特定の実施形態によると、これは、段階（ｉ）の前に、水と、強塩基性物質と、−２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒とを少なくとも含む二相媒体中で、式Ｒ１Ｃｌ２の化合物（この式中のＲ１は、前に定義したとおりである。）とモルフィンを反応させる段階を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのこの手順において、前記モルフィンは、好ましくは、式Ｒ１Ｃｌ２の化合物に対して過剰に、例えば化合物Ｒ１Ｃｌ２の１ｍｏｌにつき２．２ｍｏｌのモル比で、導入される。
【００３３】
使用する強塩基性物質は、水酸化ナトリウムであり得る。
【００３４】
上で定義した方法において使用することができる溶媒の中では、特に、クロロベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼンおよびメシチレンに言及することができる。有利にはクロロベンゼンを使用する。これが試薬の最高の可溶化をもたらすからである。
【００３５】
有利には、モルフィンと水の混合物を先ず調製し、これに強塩基性物質を、１０以上のｐＨを得ることができるようにする量で添加する。この混合物を、均質溶液が得られるまで、攪拌する。溶媒および式Ｒ１Ｃｌ２の化合物をこの均一溶液に、好ましくは、ゆっくりと、および相間移動を可能にするために激しく攪拌しながら、添加する。
【００３６】
本発明の主題は、式（Ｉ）に対応する化合物でもある。
【００３７】
これらの化合物は、Ｍ６Ｇまたはこの誘導体を合成するための中間体として有用である。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物
下記式（ＩＩ）に対応するグルクロン酸誘導体：
【００３９】
【化１１】
0005619768.tif 000012
（式中、
ＰＧは、アセチル、イソブチリル、ベンゾイルまたはピバロイル基を表し、
Ｘは、トリハロアセトイミダート基を表し、および
Ｒ４は、基（Ｃｘ１−Ｃｙ１）アルキルカルボキシラートを表す。）。
【００４０】
式（ＩＩ）のグルクロン酸誘導体の中では、特に、以下の特徴：
−  ＰＧが、アセチル基を表す、
−  Ｘが、基−ＯＣＮＨＣｌ３または基−ＯＣＮＰｈＣＦ３を表す、および
−  Ｒ４が、メチルカルボキシラート基を表す、
の１つ以上を有する誘導体に言及することができる。
【００４１】
本発明の方法の１つの特定の実施形態によると、式（ＩＩ）のグルクロン酸誘導体は、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダートである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知である様々な方法に従って調製することができる。
【００４３】
例えば、下記スキーム１において説明する方法に従って、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダートを合成することができる：
スキーム１
【００４４】
【化１２】
0005619768.tif 000013
【００４５】
このような合成方法は、とりわけ、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダートについては、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５３（６）６８４−６８７（２００５）に、トリ−Ｏ−ピバロイル誘導体についてはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９５に、およびトリ−Ｏ−ベンゾアート誘導体についてはＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３，５７０−５７４に記載されている。
【００４６】
段階（ｉ）のパラメータ
前に示したように、本発明の方法において、段階（ｉ）では、芳香族溶媒とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下で式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）のグルクロン酸誘導体と反応させる。
【００４７】
使用することができる、前に定義したとおりの芳香族溶媒の中では、特に、クロロベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼンおよびメシチレンに言及することができる。前に示したように、特に有利にはクロロベンゼンを段階（ｉ）中および式（Ｉ）の化合物の調製中に使用する。
【００４８】
１つの特定の実施形態によると、前記式（ＩＩ）の誘導体の前記式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２と５の間であり、および特に４である。
【００４９】
弱ルイス酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）の存在下で、前記反応を行う。
【００５０】
ＴＭＳＯＴｆの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．２と２０の間であり、特に３．１である。
【００５１】
１つの特定の実施形態によると、ＴＭＳＯＴｆを二段階で導入する：グルクロン酸誘導体の添加前に、第一の部分を芳香族溶媒中の式（Ｉ）の生成物の溶液に導入して式（Ｉ）の化合物の二個の窒素を塩化し、その後、グルクロン酸誘導体の添加後に、残りの部分を導入してＯ−グリコシル化を果たす。
【００５２】
段階（ｉ）の実施は、下記式（ＩＩＩ）に対応する化合物の形成をもたらす：
【００５３】
【化１３】
0005619768.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、前に定義したとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、前に定義したとおりの基ＰＧ、または下記式（ＩＶ）：
【００５４】
【化１４】
0005619768.tif 000015
（この式中のＲ４およびＰＧは、前に定義したとおりである。）
に対応する基を表すが、但し、
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方が式（ＩＶ）の基を表すことを条件とする。）。
【００５５】
本発明の主題は、式（ＩＩＩ）に対応する化合物でもある。これらの化合物は、Ｍ６Ｇまたはこの誘導体の合成のための中間体として有用である。
【００５６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、両方とも、式（ＩＶ）の基を表す。
【００５７】
本発明の主題である式（ＩＩＩ）の化合物の中で、化合物の第一の群は、以下の特徴：
−  Ｒ１が、テレフタロイル基を表す、
−  Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方が、式中のＲ４がメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート基でありおよびＰＧがアセチル基である、式（ＩＶ）の基を表す、
の１つ以上を有する。
【００５８】
これらの化合物の中では、特に、
−  テレフタル酸６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル、および
−  テレフタル酸ビス［６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル］
に言及することができる。
【００５９】
段階（ｉｉ）のパラメータ
前に示したように、段階（ｉ）において得た生成物、即ち、式（ＩＩＩ）の化合物、を強塩基性物質と反応させる。
【００６０】
１つの特定の実施形態によると、強塩基性物質の添加前に、当業者に公知に方法に従って、例えば、場合により減圧下での蒸発で終わる、有機相の抽出によって、芳香族溶媒を除去する。
【００６１】
一般に、その後、式（ＩＩＩ）の化合物を水性アルコール混合物に、例えばメタノール／水混合物に、２０／８０から８０／２０にわたる比率で、攪拌しながら、均一混合物が得られるまで溶解する。
【００６２】
一般に、この混合物を５℃未満のまたは５℃に等しい温度に冷却する。
【００６３】
その後、強塩基性物質を、１０より大きいまたは１０に等しいおよび特に１２．５より大きいまたは１２．５に等しいｐＨを得ることができる量で、好ましくは５℃以下に温度を維持しながら、前記混合物に通常導入する。
【００６４】
１つの特定の実施形態によると、前記強塩基性物質は、水酸化ナトリウムである。
【００６５】
その後、この得られた混合物を、反応を完了させるために十分である時間、例えば１時間、例えば２０℃に加熱することがある。
【００６６】
Ｍ６Ｇまたはこの誘導体を塩基形態で得ることが望ましいときには、例えば５℃未満のまたは５℃に等しい温度に、予め冷却しておいた前記混合物を、合成すべき生成物のｐＫａ未満のｐＨを有するように、例えばｐＨ５．６に、酸性化する。この酸性化は、詳細には、塩酸の添加によって行うことができる。
【００６７】
その後、この得られた混合物を、反応を完了させるために十分である時間、例えば３０分間、例えば２０℃に加熱することがある。
【００６８】
段階（ｉｉｉ）のパラメータ
段階（ｉｉ）の後に得た生成物は、得たままの形態で、即ち粗製形態で、例えば濾過およびその後のこの濾液の真空下での濃縮によって、回収することができる。
【００６９】
有利には、これを精製された形態で回収することができ、この回収は、当業者に公知の任意の精製に従って、特に、脱塩、適切な場合には、続いてイオン交換樹脂による吸着および脱着の１つ以上の段階、およびその後、場合により、１回以上の溶解／蒸発／再結晶サイクルによって、行うことができる。
【００７０】
とりわけ残留酢酸ナトリウムおよびテレフタル酸ナトリウムの回収を目的として、塩含有率を低下させるために、前記濾液を、例えば、Ｍ６Ｇまたはこの誘導体の溶解を可能にする条件下で、例えば５０℃で３時間、アルコール、特にメタノールに、再懸濁させることがあり、その後、この得られた混合物を濾過して固形粒子を取り除き、その残留物を例えば減圧下での蒸発によって、乾燥させることがある。
【００７１】
イオン交換樹脂を使用して前記精製を続けることもある。１つの特定の実施形態によると、前に得た残留物を脱塩水に再懸濁させ、その後、この懸濁液を、例えば硫酸の添加により、２と４の間の、および特に、３より大きいまたは３に等しいｐＨに酸性化し、濾過し、この濾液を、Ｍ６Ｇまたはこの誘導体の吸着を可能にする条件下で、例えば２０℃で３０分間攪拌しながら、カチオン性樹脂と接触させ、その後、濾過する。これらの操作を、この濾液からＭ６Ｇまたはこの誘導体が使い果たされるまで繰り返す。その後、塩基性溶液で、例えばアンモニア水で、樹脂を脱着する。得られた塩基性溶液を５と７の間のおよび特に６のｐＨに酸性化し、その後、例えば減圧下での蒸発によって、乾燥させる。
【００７２】
最後に、この残留物を水性−アルコール性混合物に、例えばメタノール／水混合物に、２０／８０から８０／２０にわたる比率で再懸濁させ、この完全溶解を可能にする条件下で、例えば３０分間還流させ、その後、この均質混合物をゆっくりと、例えば、２時間かけて０℃に冷却する。３５℃で最初の結晶が出現する。
【００７３】
これらの結晶を、例えば焼結漏斗で単離し、例えばメタノールで洗浄し、最後に、例えば加熱および真空下での蒸発によって乾燥させる。
【００７４】
下記実施例によって本発明を非限定的に例証する。
【００７５】
実施例
合成
スキーム２は、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の中間化合物ならびにまたＭ６Ｇおよびこの誘導体の合成を説明するものである。
【００７６】
スキーム２において、出発化合物および試薬は、これらの調製方式が説明されていないとき、市販されているか、文献に記載されており、そうでなければ、そこに記載されているまたは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００７７】
【化１５】
0005619768.tif 000016
【００７８】
後続の実施例は、本発明の一定の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、限定的でなく、単に本発明の例証に役立つ。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の調製
【実施例１】
【００８０】
テレフタル酸ジモルフィン−３−イル
【００８１】
【化１６】
0005619768.tif 000017
【００８２】
塩化テレフタロイル（１２．０ｇ、０．０５９４ｍｏｌ）を、室温で、０．６６Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、０．１９８ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（３００ｍＬ）中のモルフィン・１水和物（４０．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液に、２．５時間かけて少しずつ添加する。添加終了後、この反応媒体を１５分間攪拌する。
【００８３】
形成された沈殿を濾過し、クロロベンゼン／０．６６Ｎ水酸化ナトリウム混合物（３００ｍＬ／３００ｍＬ）中で再びスラリー化し、その後、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄して、テレフタル酸ジモルフィン−３−イルを白色結晶の形態で得る（３８．２ｇ、９２％）。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，４Ｈ，ＣＨ−テレフタラート）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４２−２．３１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【００８５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．３（Ｃ＝Ｏ）、１４８．８（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３４．３（Ｃ−８）、１３０．５（ＣＨ−テレフタラート）、１２９．７、１２８．６（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２７．８（Ｃ−７）、１２６．４（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２１．１（Ｃ−１）、１２０．０（Ｃ−２）、９２．５（Ｃ−５）、６５．９（Ｃ−６）、５８．９（Ｃ−９）、４６．４（Ｃ−１６）、４３．１（ＮＣＨ３）、４２．７（Ｃ−１３）、４０．５（Ｃ−１４）３５．３（Ｃ−１５）、２０．９（Ｃ−１０）。
【００８６】
高分解能質量（ＥＳ）
−  Ｃ４２Ｈ４２Ｎ２Ｏ８についての計算値［Ｍ＋Ｈ２］２＋：ｍ／ｚ＝３５１．１４７１
−  実測値：ｍ／ｚ＝３５１．１４６７
下の実施例２から１１の化合物を同じ手法で調製した。
【実施例２】
【００８７】
イソフタル酸ジモルフィン−３−イル
【００８８】
【化１７】
0005619768.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ１．５Ｈｚ，Ｈ−２’）、８．４４（ｄｄ，Ｊ１．５Ｈｚ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−４’，Ｈ−６’）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−５’）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４３−２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【００８９】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．６
【実施例３】
【００９０】
フタル酸ジモルフィン−３−イル
【００９１】
【化１８】
0005619768.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−６’）、７．６７（ｄｄ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−４’，Ｈ−５’）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４４（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【００９２】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．６
【実施例４】
【００９３】
フマル酸ジモルフィン−３−イル
【００９４】
【化１９】
0005619768.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４２−２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【００９５】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．６
【実施例５】
【００９６】
ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル
【００９７】
【化２０】
0005619768.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−６’）、７．７７（ｄｄ，Ｊ３．５Ｈｚ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｈ−４’，Ｈ−５’）、６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−２）、５．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４１（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【００９８】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７３．６
【実施例６】
【００９９】
ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル
【０１００】
【化２１】
0005619768.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’）、７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−５’）、６．５１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−２）、５．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４２（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．３５−２．２４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１０１】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７３．６
【実施例７】
【０１０２】
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル
【０１０３】
【化２２】
0005619768.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ−チオフェン）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４１（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１０４】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０８．６
【実施例８】
【０１０５】
ナフタレン−２，７−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル
【０１０６】
【化２３】
0005619768.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−８’）、８．２７（ｄｄ，Ｊ１．５Ｈｚ，Ｊ８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−６’）、８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−４’，Ｈ−５’）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４４−２．３２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１０７】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１．６
【実施例９】
【０１０８】
４，４’−オキシ安息香酸ジモルフィン−３−イル
【０１０９】
【化２４】
0005619768.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，４Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’）、７．１４（ｄ，４Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４２（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１１０】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９３．５
【実施例１０】
【０１１１】
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル
【０１１２】
【化２５】
0005619768.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’）、７．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４３（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４２−２．３２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１１３】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７７．５
【実施例１１】
【０１１４】
炭酸ジモルフィン−３−イル
【０１１５】
【化２６】
0005619768.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、４．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｈ−５）、４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、３．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４３（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ａ）、１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１５ｂ）。
【０１１６】
質量（化学イオン化）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．５
【０１１７】
グリコシル化
ＴＭＳＯＴｆ（２７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で、クロロベンゼン（４ｍＬ）中のテレフタル酸ジモルフィン−３−イル（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を３分間攪拌し、その後、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダート（１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、を添加し、その後、ＴＭＳＯＴｆ（１３μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加する。
【０１１８】
この反応媒体を３０分間、室温で攪拌する。
【０１１９】
ＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。
【０１２０】
減圧下で溶媒を除去する。３つの生成物：テレフタル酸ビス［６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル］、テレフタル酸６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル、およびテレフタル酸ビス［６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル］、の混合物を７／３０／６３の割合で得る。
【０１２１】
逆相分取クロマトグラフィー（９５／５から２０／８０（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮの勾配）による精製によって、前記３つの化学種を単離することができる。
【実施例１２】
【０１２２】
テレフタル酸ビス［６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル］
【０１２３】
【化２７】
0005619768.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，４Ｈ，ＣＨ−テレフタラート）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、５．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）、３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１４）、２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１６ａ）、２．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）、２．４３−２．３４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１４−１．９１（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ３ＣＯ，Ｈ−１５）。
【０１２４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．４、１６３．２（Ｃ＝Ｏ）、１４９．５、１３３．６、１３２．５、１３１．８、１３１．６（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３０．３（ＣＨ−テレフタラート）、１２９．２（Ｃ−７）、１２８．７（Ｃ−８）、１２１．９（Ｃ−１）、１１９．５（Ｃ−２）、８８．７（Ｃ−５）、６８．０（Ｃ−６）、５８．９（Ｃ−９）、４６．５（Ｃ−１６）、４２．８（ＮＣＨ３）、４２．７（Ｃ−１３）、４０．３（Ｃ−１４）３５．０（Ｃ−１５）、２０．８（Ｃ−１０）、２０．６（ＣＨ３ＣＯ）。
【０１２５】
高分解能質量（ＥＳ）
−  Ｃ４６Ｈ４６Ｎ２Ｏ１０についての計算値［Ｍ＋Ｈ２］２＋：ｍ／ｚ＝３９３．１５７６
−  実測値：ｍ／ｚ＝３９３．１５６０
【実施例１３】
【０１２６】
テレフタル酸６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル
【０１２７】
【化２８】
0005619768.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−テレフタラート）、６．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−１’）、６．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’）、５．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８’）、５．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）、５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７’）、５．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’’，Ｈ−４’’）、５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．９６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２’’，Ｈ−５，Ｈ−５’）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｈ−１’’）、４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’）、４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）、３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ，Ｈ−１０ａ’）、２．８５−２．６５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１４，Ｈ−１４’，Ｈ−１６ａ，Ｈ−１６ａ’）、２．５２−２．３７（ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ３，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１０ｂ’，Ｈ−１６ｂ，Ｈ−１６ｂ’）、２．１５−１．８５（ｍ，１３Ｈ，Ｈ−１５，Ｈ−１５’，ＣＨ３ＣＯ）、１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０１２８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．４、１７０．１、１６９．４、１６９．０、１６７．３、１６３．６、１６３．３（Ｃ＝Ｏ）、１５０．４、１４９．５、１３３．７、１３３．６（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３２．０、１３１．６、１３０．８、１３０．６、１３０．３、１２９．０、１２８．９（ＣＨ−テレフタラート，Ｃ−８，Ｃ−８’，Ｃ−７，Ｃ−７’，Ｃ−ｉｐｓｏ）、１２２．２、１２２．０（Ｃ−１，Ｃ−１’）、１１９．６、１１９．３（Ｃ−２，Ｃ−２’）、９９．３（Ｃ−１’’）、８９．８、８８．７（Ｃ−５，Ｃ−５’）、７３．７（Ｃ−６’）、７２．７（Ｃ−５’’）、７１．８（Ｃ−３’’またはＣ−４’’）、７１．０（Ｃ−２’’）、６９．４（Ｃ−３’’またはＣ−４’’）、６７．９（Ｃ−６）、５９．０、５８．８（Ｃ−９，Ｃ−９’）、４６．６、４６．３（Ｃ−１６，Ｃ−１６’）、４２．８（ＮＣＨ３）、４０．６、４０．２（Ｃ−１４，Ｃ−１４’）３５．２、３４．９（Ｃ−１５，Ｃ−１５’）、２１．２、２１．０、２０．７、２０．６、２０．５、２０．４（Ｃ−１０，Ｃ−１０’ＣＨ３ＣＯ）。
【０１２９】
高分解能質量（ＥＳ）
−  Ｃ５７Ｈ６０Ｎ２Ｏ１８についての計算値［Ｍ＋Ｈ２］２＋：ｍ／ｚ＝５３０．１９２１
−  実測値：ｍ／ｚ＝５３０．１９１８
【実施例１４】
【０１３０】
テレフタル酸ビス［６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル］
【０１３１】
【化２９】
0005619768.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ−テレフタラート）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−１）、６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｈ−２）、５．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、５．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、５．２３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’）、５．０２−４．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−５）、４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）、４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｈ−５’）、３．７２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）、３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０ａ）、２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１４，Ｈ−１６ａ）、２．５１−２．２５（ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ３，Ｈ−１０ｂ，Ｈ−１６ｂ）、２．１６−１．９０（ｍ，１６Ｈ，Ｈ−１５，ＣＨ３ＣＯ）、１．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０１３２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０、１６９．４、１６９．３、１６７．４、１６３．９（Ｃ＝Ｏ）、１５０．４、１３３．７、１３２．５、１３１．７、１３１．４（Ｃ−ｉｐｓｏ）、１３０．６（ＣＨ−テレフタラート、Ｃ−８）、１２８．９（Ｃ−７）、１２２．０（Ｃ−１）、１１９．３（Ｃ−２）、９９．２（Ｃ−Ｔ）、８８．７（Ｃ−５）、７３．６（Ｃ−６）、７２．９（Ｃ−５’）、７１．７（Ｃ−３’またはＣ−４’）、７０．９（Ｃ−２’）、６９．４（Ｃ−３’またはＣ−４’）、５８．８（Ｃ−９）、５２．９（ＯＣＨ３）、４６．２（Ｃ−１６）、４３．１（ＮＣＨ３）、４１．１（Ｃ−１４）、３５．７（Ｃ−１５）、２１．０（Ｃ−１０）、２０．６、２０．５、２０．４（ＣＨ３ＣＯ）。
【０１３３】
高分解能質量（ＥＳ）
−  Ｃ６８Ｈ７４Ｎ２Ｏ２６についての計算値［Ｍ＋Ｈ２］２＋：ｍ／ｚ＝６６７．２２６５
−  実測値：ｍ／ｚ＝６６７．２２５３
【０１３４】
Ｏ−グリコシドカップリングから得た中間体の鹸化
カップリングから得た有機相（クロロベンゼン）の処理および抽出後、クロロベンゼンを減圧（１５ｍｂａｒ）下で蒸発させて、茶色がかった油（ｍ＝４７．４ｇ）を得る。この油に３０℃のメタノール（１４０ｍＬ）と脱塩水（３５ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら、均質混合物が得られるまで添加する。その後、この混合物を−５℃に冷却する。
【０１３５】
反応器内の温度が５℃を超えないように注意しながら、６２．５ｍＬの濃水酸化ナトリウム溶液（３０％  ｍ／ｍ）をこの混合物に添加する。その後、この混合物（ｐＨ＝１２．７２）を２０℃で１時間、窒素下で加熱し、その後、−３℃に冷却する。
【０１３６】
３７ｍＬの塩酸溶液（３７％ＨＣｌ）をこの混合物に添加し、このようにして（ｐＨ＝５．６）を得る。この混合物を２０℃で加熱し、この温度を３０分間維持する（５．６で安定したｐＨ）。その後、この混合物を濾過し、得られた濾液を真空（１５ｍｂａｒ）下で濃縮して、６７．０ｇの乾燥した抽出物を得る。
【０１３７】
鹸化および酸性化から得た残留物の精製
この残留物を５０℃のメタノール５００ｍＬに３時間懸濁させて（脱塩）、濾過および減圧（１５ｍｂａｒ）下での蒸発後、ＨＰＬＣによって分析して（約３０％）のモルフィンと（約７０％）のＭ６Ｇの混合物を含む３０．８ｇの残留物を得る。
【０１３８】
前で得た残留物を１００ｍＬの脱塩水に懸濁させ、得られた懸濁液を９８％Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）でｐＨ３．５８に酸性化し、その後、濾過する。
【０１３９】
Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ社により「ＩＲＰ  ６９」という名で販売されている樹脂固体６ｇをこの濾液に（ＨＰＬＣによって得られる推定に従って含まれるＭ６Ｇの重量に対して３の重量比で）添加する。このようにして得た不均質混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後、濾過する。
【０１４０】
この操作を、含まれているＭ６Ｇが使い果たされてしまうまで繰り返す。
【０１４１】
得られた樹脂を希アンモニア水（３％ＮＨ４ＯＨ）で脱着し、得られた塩基性溶液（ｐＨ＝１０．９）を希ＨＣｌで約５から６のｐＨに中和する。
【０１４２】
得られた酸性水溶液を減圧（１５ｍｂａｒ）下で蒸発させて、５．６ｇの乾燥した残留物を得る。
【０１４３】
これをＨＰＬＣによって同定する（約８０％のＭ６Ｇ含有率）。
【０１４４】
Ｍ６Ｇの再結晶
上述の乾燥した残留物（５．５５ｇ）を、水（１６６．５ｍＬ）とメタノール（２７７．５ｍＬ）の混合物に懸濁させる。この混合物を３０分間、還流させ（９０℃）、その後、２時間にわたって０℃に冷却する。３５℃で最初の結晶が形成する。
【０１４５】
これらの結晶を焼結漏斗で単離し、その後、５ｍＬのメタノールで洗浄する。８０℃、１５ｍｂａｒ下で乾燥させた後、２．６ｇの純粋なＭ６Ｇ（有機純度＞９９％）を単離する。
【０１４６】
【化３０】
0005619768.tif 000031
ＨＰＬＣ（Ｍ６Ｇ含有率）＝９８．６％
質量（化学イオン化）＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２
【０１４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（Ｄ２Ｏ／交換  ＮａＯＤ）δ（ｐｐｍ±０．０１ｐｐｍ）：１２９．７１、１２７．４２（Ｃ１、Ｃ２）；１５５．７３、１４９．２５（Ｃ３、Ｃ４）；９８．１９（Ｃ５）；１１１．１２（Ｃ１’）；８５．８２、８５．１７、８２．９４、８２．７７、８１．４０（Ｃ６、Ｃ２’、Ｃ３’、Ｃ４’、Ｃ５’）；６８．６６（Ｃ９）；５５．７６（Ｃ１６）；５２．０７（Ｃ１３）；５０．７９（Ｃ１７）；４８．３４（Ｃ１４）；４２．８０（Ｃ１５）；３０．７０（Ｃ１０）；１８５．３０（ＣＯ２Ｈ）