(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チューイングガムにおいて、
（ａ）ガムベースを含むコアと、
（ｂ）前記コア中の少なくとも一つの薬理学的活性成分（API）と少なくとも一つの第１の着香料と、
（ｃ）前記コア上に塗布された、少なくとも一つの第２の着香料を含む少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆と、
（ｄ）最も外側の前記内部ポリマー膜被覆上に塗布された少なくとも一つの硬質の外部被覆と、
を含み、
前記少なくとも一つの第２の着香料は、前記内部ポリマー膜被覆の２〜５０重量％の量であり、
前記少なくとも一つの第２の着香料は、シナモン系着香料の桂皮アルデヒドを含み、前記コアはニコチンを含み、前記シナモン系着香料は、前記コア内の前記ニコチンとは配合禁忌である、チューイングガム。
【請求項２】
請求項１記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、天然または合成の水溶性ポリマーあるいは水不溶性ポリマーであって、オプションとして、水不溶性の粒子、可塑剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つの分解促進剤と組み合わせた状態で、天然または合成の水溶性ポリマー、あるいは水不溶性ポリマーを含む、チューイングガム。
【請求項３】
請求項２記載のチューイングガムにおいて、
前記天然または合成の水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プルラン、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク分離物、乳漿タンパク分離物、カゼイン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
【請求項４】
請求項２記載のチューイングガムにおいて、
前記水不溶性ポリマーは、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、ポリ塩化ビニル、セラックニス、ポリウレタン、セルロース誘導体、ガムロジン、ウッドロジン、ワックス、アクリレートポリマー類、メタクリレートポリマー類、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
【請求項５】
請求項２記載のチューイングガムにおいて、
前記可塑剤は、クエン酸アルキルエステル類、グリセロールエステル類、フタル酸アルキルエステル類、セバシン酸アルキルエステル類、スクロースエステル類、ソルビタンエステル類、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、プロピレングリコール、ラウリン酸、スクロース、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリルトリアセテート、ポロキサマー類、リン酸アルキルアリール、フタル酸ジエチル、食用脂または食用油のモノグリセリド類またはジグリセリド類、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール類２００〜１２，０００、カーボワックスポリエチレングリコール類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
【請求項６】
請求項５記載のチューイングガムにおいて、
前記可塑剤は、グリセロールモノオレエート、およびグリセロールモノステアレートからなる群より選択される、チューイングガム。
【請求項７】
請求項２記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、
ａ）水溶性甘味料、
ｂ）水溶性の人工甘味料、
ｃ）ジペプチド系の甘味料、
ｄ）自然に発生する水溶性甘味料の誘導体、
ｅ）タンパク質系の甘味料、および、
ｆ）ａ）〜ｅ）のうち任意の二つまたはそれ以上の組み合わせ、
からなる群より選択される天然甘味料および人工甘味料から選択される、少なくとも一つの甘味剤を含む、チューイングガム。
【請求項８】
請求項７記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類、可溶性サッカリン塩、アスパルテーム、ネオテーム、スクロース塩素化誘導体、スクラロース塩素化誘導体、ソーマトコッカスダニエリ、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される天然甘味料および人工甘味料から選択される、少なくとも一つの甘味剤を含む、チューイングガム。
【請求項９】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記薬理学的活性成分は、歯の美白剤、歯の美白剤用の触媒、歯の美白剤用の安定剤、歯石防止剤、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、鎮咳薬、上部気道薬剤、胃腸薬、硝酸ミコナゾール等の抗真菌薬、鎮痛薬、ヒスタミン拮抗薬、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
【請求項１０】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
（ａ）過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化カルバミド、過酸化尿素、過炭酸ナトリウム、次亜塩素酸塩、二酸化塩素、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、触媒、過酸化物活性安定剤、PEG40、PEG600、亜鉛塩、ポリオキシアルキレンブロックポリマー類、グリセロール類、染料、リン酸、リン酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、塩化第一錫、錫酸ナトリウム、クエン酸、エチドロン酸、カルボマー類、カルボキシポリメチレン類、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、およびこれらの任意の混合物からなる群より選択される、歯の美白剤と、
（ｂ）無水和物形態および水和物形態のジアルカリ金属ピロリン酸塩、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、ポリホスホン酸塩、結石抑制用のリン酸塩、三ポリリン酸ナトリウム、ジホスホン酸塩、ポリアクリレート、無水マレイン酸のコポリマー類、無水マレイン酸のコポリマー類、無水マレイン酸塩とメチルビニルエーテルとのコポリマー類、ポリアミノプロパンスルホン酸（AMPS）、クエン酸亜鉛三水和物、三ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、ジホスホン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、歯石防止剤と、
（ｃ）５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアミド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（CPC）、テトラデシル塩化ピリジニウム（TPC）、Ｎ−テトラデシル−４−エチル塩化ピリジニウム（TDEPC）、オクテニジン、デルモピノール、オクタピノール、ナイアシン製剤、および亜鉛／錫イオン物質からなる群より選択される、抗菌剤と、
（ｄ）アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、これらの類似体、誘導体および塩類、ならびにこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、抗生剤と、
（ｅ）酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、ヒドロコルチゾン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、抗炎症剤と、
（ｆ）デキストロメトルファンである鎮咳薬と、
（ｇ）フェニレフリン、ブロムヘキシン、クロルフェニラミン、セチリジン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、上部気道薬剤と、
（ｈ）ファモチジン、ロペラミド、シメチコン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、胃腸薬と、
（ｉ）硝酸ミコナゾールである抗真菌薬と、
（ｊ）ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、鎮痛薬と、
（ｋ）ヒスタミン拮抗薬と、
（ｌ）（ａ）〜（ｋ）のうちの任意の混合物と、
からなる群のうち、少なくとも一つの成分を含む、チューイングガム。
【請求項１１】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記薬理学的活性成分は、任意の形態のニコチンを含む、チューイングガム。
【請求項１２】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆、および前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、いかなる薬理学的活性成分をも含まない、チューイングガム。
【請求項１３】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、薬理学的活性成分を含む、チューイングガム。
【請求項１４】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、薬理学的活性成分を含む、チューイングガム。
【請求項１５】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記チューインガムが咀嚼される際、前記内部ポリマー膜被覆中の前記第２の着香料の香りが、前記コア中の前記第１の着香料の香りに対し優位である、チューイングガム。
【請求項１６】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、一つまたはそれ以上の第３の着香料を含む、チューイングガム。
【請求項１７】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、フッ化物イオン源、歯の除感作剤、酵素、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される、一つまたはそれ以上の成分をさらに含む、チューイングガム。
【請求項１８】
請求項１、２、または７のいずれか１項に記載のチューイングガムにおいて、
前記第１の着香料は、ミント系である、
チューイングガム。
【請求項１９】
チューイングガムにおいて、
（ａ）チューイングガムベース、任意の形態のニコチン、第１の着香料、第１の甘味料、および少なくとも一つのｐＨ調整剤を含む、コアと、
（ｂ）前記コア上の内部ポリマー被覆であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、第２の着香料、第２の甘味料、および少なくとも一つの界面活性剤を含む、内部ポリマー被覆と、
（ｃ）前記内部ポリマー被覆上の硬質の外部被覆であって、第３の着香料、および第３の甘味料を含む、硬質の外部被覆と、
を含み、
前記第２の着香料は、前記内部ポリマー膜被覆の２〜５０重量％の量であり、
前記第２の着香料は、シナモン系着香料の桂皮アルデヒドを含み、前記シナモン系着香料は、前記コア内の前記ニコチンとは配合禁忌である、チューイングガム。
【請求項２０】
請求項１９記載のチューイングガムにおいて、
前記チューインガムが咀嚼される際、前記第２と第３の着香料の香りが、前記コア中の前記第１の着香料の香りに対し優位であり、
前記内部ポリマー被覆は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート、およびスクラロースを含む、チューイングガム。
【請求項２１】
ニコチン含有チューイングガムを製造する方法において、
（ａ）撹拌しながら、予熱ミキサー内にチューイングガムベースを投入するステップと、
（ｂ）少なくとも一つの第１の着香料、少なくとも一つの甘味料、ｐＨ調整剤、およびニコチン樹脂錯体を添加するステップと、
（ｃ）成分の均質分散体がガムの塊として得られるまで撹拌して混合物を形成するステップと、
（ｄ）前記ガムの塊を押し出すステップと、
（ｅ）押し出された前記ガムの塊を調整するステップと、
（ｆ）押し出された前記ガムの塊を平らにするステップと、
（ｇ）平らにされた前記ガムの塊に切れ込みを入れて、一つまたはそれ以上のシートを形成するステップと、
（ｈ）切れ込みを入れられた各前記シートを分割して個別のチューイングガムのコアを形成するステップと、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、第２の甘味料、および第２の着香料を含む、ポリマー含有被覆用溶液を調製するステップと、
（ｊ）前記チューイングガムのコアを被覆用平皿内に投入するステップと、
（ｋ）前記チューイングガムのコアに（ｉ）の前記被覆用溶液を噴霧して、被覆された前記ガムのコアを形成するステップと、
（ｌ）第３の甘味料、および、オプションとして第３の着香料、および、オプションとして非イオン系の乳化剤を含む、硬質被覆用溶液を調製するステップと、
（ｍ）被覆された前記ガムのコアを被覆用平皿内に投入するステップと、
（ｎ）被覆された前記ガムのコアに（ｌ）の前記硬質被覆用溶液を周期的に噴霧して、硬質被覆されたガムを形成するステップと、
（ｏ）光沢のある仕上げをもたらすために、オプションとして前記硬質被覆されたガム上にワックスを噴霧するステップと、
を含み、
前記少なくとも一つの第２の着香料は、前記内部ポリマー膜被覆の２〜５０重量％の量であり、
前記少なくとも一つの第２の着香料は、シナモン系着香料の桂皮アルデヒドを含み、前記シナモン系着香料は、前記コア内の前記ニコチンとは配合禁忌である、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
この発明は、改良した薬剤含有チューイングガム、特にニコチン含有チューイングガムに関するものである。
【０００２】
〔発明の背景〕
この発明は、チューイングガムを用いて投与されうる、あらゆる薬理学的活性成分（active pharmaceutical ingredient）（API）に有用である。好適な薬理学的活性成分はニコチンである。次のような背景は、主として、薬理学的活性成分としてのニコチンに関係している。
【０００３】
タバコ依存症およびその依存傾向の軽減は、重要な分野である。近年、タバコ喫煙の有害性が認識されており、タバコ喫煙に起因する健康上の悪影響に関する情報を普及させるために、政府系機関、多様な健康推進団体および他の関係組織により、多くのキャンペーンおよびプログラムが実施されてきた。さらに、タバコ喫煙の有害性を認識した結果として、喫煙率（smoking incidence）を低減させるように指導する多くのプログラムが実施されてきた。
【０００４】
ニコチンは有機化合物であり、主要なタバコ・アルカロイドである。ニコチンは、巻きタバコ、葉巻、嗅ぎタバコおよびこれらに相当する物において使用される、タバコ中の主要な中毒成分である。しかし、ニコチンは、中毒性の薬剤でもあり、喫煙者は、一時的に禁煙に成功した後に、強い再発傾向を特徴的に呈する。ニコチンは、コーヒーおよび紅茶由来のカフェインに次いで、世界で２番目に多く使用される薬剤である。
【０００５】
タバコ喫煙での主要な問題は、健康に対する非常に大きな影響にある。喫煙に関係した疾病により、年間３〜４百万人が死亡していると推定されている。疾病管理予防センター発行のMMWR  １９９７年、第４６巻、第１２１７頁〜第１２２０頁に記載された「１９９５年の米国の成人における巻きタバコ喫煙（Cigarette smoking among adults - United States. 1995）」によれば、米国では、タバコの使用の結果として、毎年、約５００，０００人が死亡している。事実、過剰な喫煙は、世界中で、主要な健康問題の一つとして、現在、認識されている。タバコ喫煙の残酷な結末は、多くの医師会および健康に関する当局者がタバコの使用に対する非常に強い対応策を採るように仕向けてきた。
【０００６】
今日、タバコ喫煙が多くの先進国で減少しているにもかかわらず、世界で２番目に多く使用される薬剤をどのようにして一掃できるかを各国の社会が調べることは困難である。
【０００７】
過剰喫煙者が実行できる最も有利な点は、喫煙を低減するか、または、好ましくは完全に禁煙することである。しかしながら、たいてい、タバコ喫煙は結果として依存疾患（dependence disorder）または渇望をもたらすことから、これは非常に困難であることが、経験上、知られている。WHO（世界保健機関）は、疾患の国際分類中にタバコ依存症と呼ばれる診断項目を有している。米国精神医学会のような他の機関は、その依存症をニコチン依存症と呼んでいる。喫煙をやめることのこのような障害は、過剰喫煙者がニコチンに依存するという事実に起因することは、一般に受け入れられている。しかしながら、最も重要なリスク因子は、タバコの燃焼中に形成される、一酸化炭素、タール製品、アルデヒド類およびシアン化水素酸等の物質である。
【０００８】
ニコチンの影響は検討されなければならない。ニコチンの投与は満足感を与えることができ、通常の方法は、例えば、巻きタバコ、葉巻あるいはパイプの喫煙のいずれかによるものである。しかしながら、喫煙は、健康被害を与えることから、禁煙を手助けするのに使用でき、および／または喫煙の代替物として使用できる快適な方式でニコチンを投与する代替の方法を考案することが望ましい。
【０００９】
巻きタバコを喫煙する際には、ニコチンは、吸入後、喫煙者の血中に急速に吸収され、約１０秒以内に脳に到達する。ニコチンの急速な摂取は、急激な満足感あるいは刺激（kick）を喫煙者に与えることになる。満足感は、その後、巻きタバコの喫煙中および喫煙後のある期間中において持続する。喫煙には、有害性、中毒性、発ガン性および依存性があることから、巻きタバコを喫煙する癖を止める助けになる方法、組成物および装置を目的とした取り組みがなされてきた。
【００１０】
ニコチンは、タバコ植物由来で、中毒性の有毒なアルカロイドＣ5Ｈ4ＮＣ4Ｈ7ＮＣＨ3である。ニコチンは、殺虫剤としても使用される。約４０ミリグラムのニコチンは、成人の致死量である（メルクインデックス参照）。
【００１１】
喫煙の低減においては、ニコチン代替製品は重要である。喫煙を低減させる一つの方法は、喫煙以外の形態または方式でニコチンを与えることであり、一部の製品は、この必要性を満たすように開発されてきた。ニコチン含有製剤は、現在のところ、タバコ依存症用の優位な治療方法である。
【００１２】
現在既知の製品を用いて喫煙率の低減を達成させる成功例は、相対的に芳しくなかった。現状の技術には、行動のアプローチ（behavioral approaches）と薬理学的なアプローチの両方が含まれている。喫煙者の８０％を超える人々は、幾分、行動のアプローチまたは薬理学的なアプローチを実施した後に、当初、禁煙している。単独で喫煙率を低減させたこれらの喫煙者は、一般的に、約１年以内に、以前の喫煙率で、喫煙癖に逆戻りしている。
【００１３】
喫煙を止めようとする人たちのための助けとして、市場で入手できる、ニコチンチューイングガム等のニコチン代替製品には、数種の方式および形態がある。対象者がタバコを使用したいという欲求を弱めるための数種の方法および手段が記述されており、当該方法には、例えば、米国特許第５，８１０，０１８号明細書（ニコチン経口噴霧剤）、同第５，９３９，１００号明細書（ニコチン含有微粒子）および同第４，９６７，７７３号明細書（ニコチン含有飴）に記述されているように、ニコチンまたはニコチン誘導体を対象者に投与するステップが含まれている。
【００１４】
ニコチン含有点鼻剤が報告されている（ラッセル（Russell）らによる『英国医学ジャーナル（British Medical Journal）』、１９８３年、第２８６巻、第６８３頁；ジャービス（Jarvis）らによる『英国中毒ジャーナル（Brit. J. of Addiction）』、１９８７年、第８２巻、第９８３頁）。しかしながら、点鼻剤は、投与するのが困難であり、仕事中あるいは他の公的な状況で使用する場合に不便である。噴霧により鼻腔内に直接、ニコチンを送出することによってニコチンを投与する方式は、米国特許第４，５７９，８５８号明細書、ドイツ特許第３２４１４３７号明細書および国際公開ＷＯ９３／１２７６４号明細書から公知である。しかしながら、鼻腔ニコチン製剤の使用で、鼻腔内に局所的な炎症が生じることがある。また、投与の困難性により、投与されたニコチン量が予測できなくなる。
【００１５】
ニコチンの経皮投与用の皮膚パッチ剤の使用が報告されている（ローズ（Rose）による『タバコ依存症の薬理学的治療方法（Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence）』、１９８６年、第１５８頁〜第１６６頁。ハーバード大学出版）。今日、広く使用されているニコチン含有皮膚パッチ剤は、局所的な炎症を発生させることがあり、ニコチンの吸収は遅く、皮膚血流量の影響を受ける。
【００１６】
また、ニコチン蒸気を摂取するための、巻きタバコに似た吸入装置は、米国特許第５，１６７，２４２号明細書において示唆されているように、公知である。このような手段および方法は、ニコチン中毒に関連した問題に対処するものである。
【００１７】
ニコチンチューイングガムは、重要なアプローチの一つである。今まで、喫煙率を低減させるのに最も成功したアプローチの一つは、喫煙の禁断症状を軽減するように設計されたニコチン含有チューイングガムに頼っている。報告された成功率は、偽薬の約２倍である。
【００１８】
喫煙の低減および／または中止に関する種々のアプローチが検討されている。喫煙の代用品として、および／または喫煙中止補助物として使用されているニコチン系の成功品の一つは、ニコレット（Nicorette）（登録商標）チューイングガムである。この製品は、米国の食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のニコチン代替形態の一つであり、最も使用されたニコチン代替品の一つでもある。ニコレット（Nicorette）（登録商標）チューイングガムは、数年間で、多数の国で市販されてきた。このチューイングガムでは、ニコチンは、ガムベース中に分散された不溶性の陽イオン交換体（insoluble cation-ex- changer）との錯体（ポラクリレックス（polacrilex））の形態で存在している。ニコチンは、咀嚼（そしゃく）によりガムから、ゆっくりと放出されるものであり、遅く噛むか、あるいは積極的に噛むという咀嚼方法に応じて約３０分後には、巻きタバコを喫煙した場合と同様の血漿中濃度に達するはずである。この製品に関連した特許文献は、例えば、米国特許第３，８７７，４６８号明細書、同第３，９０１，２４８号明細書および同第３，８４５，２１７号明細書である。
【００１９】
国際公開ＷＯ９８／２３１６５号明細書は、ニコチンが被覆内に配されてよいチューイングガムを開示している。この概念では、被覆されたチューイングガムからのニコチンの迅速な放出をもたらすことができるが、十分に迅速なニコチンの口内摂取をもたらすことができない。即座に吸収されない放出ニコチンの一部分は、唾液によって胃腸（G.I.）管内に流下されるはずであり、これにより、しゃっくり、および胃腸での他の副作用を生じることがある。一旦、胃腸経路によって吸収されると、この嚥下されたニコチンは、まず初回通過代謝を受けるはずである。
【００２０】
国際公開ＷＯ００／１３６６２号明細書は、活性成分の全身性の経口投与（systemic, oral administration）を行うためのチューイングガムを開示しており、当該活性成分は、二相の方式（bi-phasic manner）でチューイングガム組成物によって投与される。この二相式の送出方法は、ガムマトリックスそれ自体によって獲得できるもので、被覆からではない。
【００２１】
国際公開ＷＯ００／１９９７７号明細書は、実質的に湿気を含まず、場合によっては被覆される、活性成分の送出用チューイングガムを開示している。可能性のある被覆は、緩衝化されたものとして、記述されていない。
【００２２】
ウィリアム・リグレイ・ジュニア・カンパニー（William Wrigley Jr. Company）に譲渡された米国特許第５，４３３，９６０号明細書は、食用フィルムで被覆された棒状のチューイングガムを開示しており、当該チューイングガムは、甘味料、着香料、柔軟剤、滑剤（slip agent）、調味料、抗酸化剤および／または着色剤等の少なくとも一つのチューイングガム活性薬剤を含むものである。被覆は、食用フィルムとしての第１層と、例えばワックス、脂肪、油類および／または脂質誘導体を含む第２層とを含んでもよい。このような被覆を有する棒状のチューイングガムが上述したチューイングガムの活性薬剤以外の任意の他の薬剤を含んでもよいとは、開示されていない。
【００２３】
ファルマシア・アーベー（Pharmacia AB）に譲渡された国際公開ＷＯ０２／１０２３５７号明細書は、少なくとも一つの被覆であって、緩衝化された、被覆を含むニコチン含有チューイングガム製品を開示している。
【００２４】
リグレイ・カンパニー（Wrigley Company）に譲渡された米国特許第５，１３５，７６１号明細書は、被覆されたチューイングガムを開示しており、このチューイングガムは、中心部と、この中心部を覆う乳化剤被覆と、この乳化剤被覆を覆う平坦な硬質被覆（hard panned coating）とを含むものである。乳化剤被覆は、ポリマーを含有していない。
【００２５】
ワーナー・ランバート（Warner-Lambert）社に譲渡された欧州特許公開第３０２０２４Ａは、Ｌ−アスパラギン酸由来の甘味料を含有する第１部分と、少なくとも一つの着香料を含有する第２部分と、第１部分と第２部分との間に配された保護バリア膜とを含むチューイングガムを開示している。
【００２６】
ワーナー・ランバート（Warner-Lambert）社に譲渡された米国特許第４，８２８，８４５号明細書は、被覆されたチューイングガムの製造方法を開示しており、その方法では、少なくとも三つの被覆用溶液が、チューイングガムのコア上に噴霧されることによって、交互に塗布される。
【００２７】
ワーナー・ランバート（Warner-Lambert）社に譲渡された南アフリカ特許第８７０２８４９号明細書は、コアと、少なくとも二つの被覆溶液とを備えたチューイングガムを開示しており、両溶液は、ソルビトールおよび、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「HPMC」）等の被膜形成剤を含むものである。
【００２８】
ワーナー・ランバート（Warner-Lambert）社に譲渡された米国特許第４，９３３，１９０号明細書は、増大された量の甘味料を放出できるチューイングガムを開示しており、当該チューイングガムは、ポリ酢酸ビニルを含む第１内部被覆と、親水性ポリマーを含む第２外部被覆とを有するものである。
【００２９】
上述した文献は、いずれも、着香料（複数の着香料を含む）の長期間にわたる持続効果を獲得すること、コア内の着香料に対する被覆（複数の被覆を含む）内での着香料の優位性、コア内の薬剤と被覆（複数の被覆を含む）内の着香料（複数の着香料を含む）との間の化学的あるいは薬理学的な配合禁忌の問題を回避すること、および／または、薬剤の放出についての制御を増大させることを含む複合的な課題に対する解決策を何ら開示していない。
【００３０】
〔本発明の概要〕
この発明は、ガムのコアであって、このコア上に少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆（inner polymer film coating）が塗布され、この内部ポリマー膜被覆上に少なくとも一つの外部硬質被覆が塗布される、ガムのコアを含む、薬剤含有チューイングガムに関するものである。当該コア内、当該少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆内、および／または当該少なくとも一つの外部硬質被覆内には、着香料が組み込まれてもよい。好適な薬剤はニコチンである。この発明の利点は、着香料（複数の着香料を含む）の長期間にわたる持続効果、コア内の着香料に対する被覆（複数の被覆を含む）内での着香料の優位性、コア内の薬剤と被覆（複数の被覆を含む）内の着香料（複数の着香料を含む）との間の化学的あるいは薬理学的な配合禁忌の問題を回避すること、および／または、薬剤および非活性賦形剤の放出についての増大された制御を含む。
【００３１】
また、この発明は、特定の実施の形態として、薬理学的活性成分（API）を含有すると共に、着香料（複数の着香料を含む）の長期間にわたる持続効果の獲得、コア内の着香料に対する被覆（複数の被覆を含む）内での着香料の優位性、コア内の薬理学的活性成分（API）と被覆（複数の被覆を含む）内の着香料（複数の着香料を含む）との間の化学的あるいは薬理学的な配合禁忌の問題の回避、および／または、薬剤の放出についての制御の増大をもたらす、被覆型のチューイングガムのような、新規で、改良された製品を提供するものである。好適な薬理学的活性成分（API）は、あらゆる形態のニコチンである。
【００３２】
〔発明の詳細な説明〕
この発明に関して、用語「チューイングガム」とは、咀嚼可能なすべてのガム製品をいう。用語「薬理学的活性成分（API）」とは、薬理学的な活性成分を意味することを意図している。用語「ニコチン」とは、あらゆる形態、すなわちフリーベース形態（free base form）、塩、錯体、あるいは他のすべての形態のニコチンを意味することを意図している。
【００３３】
香りを付けた薬理学的活性成分（API）含有チューイングガムについて、この発明は、着香料（複数の着香料を含む）の長期間にわたる持続効果を獲得すること、コア内の着香料に対する被覆（複数の被覆を含む）内での着香料の優位性を獲得すること、コア内の薬理学的活性成分（API）と被覆（複数の被覆を含む）内の着香料（複数の着香料を含む）との間の化学的あるいは薬理学的な配合禁忌の問題を回避すること、および／または、薬剤の放出についての制御を増大させることを含む複合的な課題に対する一つの解決策を提供する。チューイングガムに着香料を付与する既知の方法では、ガムコアに、オプションとして、当該コア上の硬質被覆に、着香料が添加されることを伴う。いずれにしても、上述したような香り付けは、上述した課題を解決するものではない。
【００３４】
この発明によれば、上述した複合的な課題は、少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆および少なくとも一つの外部硬質被覆を備えたチューイングガムコアであって、当該少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆に着香料（複数の着香料を含む）が添加されている、チューイングガムコアを提供することによって解決される。当該コア内および／または被覆のうちの一つまたはそれ以上には、薬理学的活性成分（API）が含有されてもよい。ニコチン含有チューイングガムでは、ニコチンは、好ましくは、コアおよび少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆内にあり、これにより当該膜からニコチンを急速に放出させると共に、コアからニコチンを緩慢に放出させる。デキストロメトルファン含有チューイングガムでは、デキストロメトルファンは、好ましくは、少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆内にのみ存在し、これによりコア内へのデキストロメトルファンの取込みを回避し、かつ当該膜からデキストロメトルファンを急速に放出させる。
【００３５】
上述した薬理学的活性成分（API）は、チューイングガムで送出するのに適した、あらゆる薬理学的活性成分（API）であってもよい。最も好ましい薬理学的活性成分（API）は、ニコチンである。適切な他の薬理学的活性成分（API）は、好ましくは、以下の化合物から選択される。
【００３６】
この発明の一方または両方の被覆内には、歯の美白の活性成分が含められてもよい。美白に適した活性成分は、シュウ酸塩、過酸化物、金属亜塩素酸塩（metal chlorites）、過ギ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸および、これらの混合物からなる群より選択される。適切な過酸化物の化合物には、過酸化水素、過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化カルバミド、過酸化尿素、過炭酸ナトリウム、および、これらの混合物が含まれる。随意に、過酸化物は、過酸化水素である。適切な金属亜塩素酸塩には、亜塩素酸カルシウム（calcium chlorite）、亜塩素酸バリウム（barium chlorite）、亜塩素酸マグネシウム（magnesium chlorite）、亜塩素酸リチウム（lithium chlorite）、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウム（potassium chlorite）が含まれる。追加の美白活性成分は、次亜塩素酸塩および二酸化塩素であってもよい。好適な亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムである。美白活性成分の効果は、オプションとして、触媒、すなわち二成分の過酸化物触媒系（two-component peroxide-catalyst system）によって強化されうる。マクローリン（McLaughlin）に付与された米国特許第６，４４０，３９６号明細書には、有用な美白剤触媒または触媒製剤が記載されており、美白剤および美白システムに関する記載は、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。
【００３７】
過酸化物活性成分（peroxide actives）を組み込む際には、この発明の被覆の組成には、オプションとして、過酸化物活性安定剤を含めることができる。本明細書で使用に適した過酸化物活性安定剤には、PEG40またはPEG600等のポリエチレングリコール類；クエン酸亜鉛等の亜鉛塩；ポリオキシアルキレン系のブロックポリマー類（例えば、プルロニックス（Pluronics））；アミノカルボン酸またはその塩；グリセロール類；青色１号または緑色３号等の染料；リン酸、リン酸ナトリウムまたは酸性ピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩；塩化第一錫等の錫塩；錫酸ナトリウム；クエン酸；エチドロン酸；カルボマー類すなわちカルボポール（Carbopol）（登録商標）系のカルボマー類、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）等のカルボキシポリメチレン類、および、これらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で有用な歯石防止剤には、リン酸塩が含まれる。リン酸塩には、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、ポリホスホン酸塩、および、これらの混合物が含まれる。ピロリン酸塩は、歯科治療製品において使用される最も公知のリン酸塩の一つである。歯に送出されるピロリン酸イオンは、ピロリン酸塩由来である。この組成物に有用なピロリン酸塩には、ジアルカリ金属ピロリン酸塩（dialkali metal pyrophosphate salts）、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩（tetra-alkali metal pyrophosphate salts）、および、これらの混合物が含まれる。酸性ピロリン酸ナトリウム（Na2H2P2O7）、ピロリン酸四ナトリウム（Na4P2O7）およびピロリン酸カリウム（K4P2O7）は、無水和物形態でも水和物形態でも、好適である。結石を抑制するためのリン酸塩（Anticalculus phosphates）には、ピロリン酸カリウムおよびピロリン酸ナトリウム；三ポリリン酸ナトリウム；エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、１−アザシクロヘプタン−１，１−ジホスホン酸および直鎖状アルキルジホスホン酸等のジホスホン酸塩；直鎖状カルボン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸亜鉛が含まれる。
【００３９】
上述したピロリン酸塩に代えて、あるいは当該ピロリン酸塩と組み合わせて使用できる物質には、ポリアクリレート、および、例えば、ガファー（Gaffar）らに付与された米国特許第４，６２７，９７７号明細書に記述されたようなガントレズ（Gantrez）等の無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマーを含む陰イオン系合成ポリマー類、並びに、例えば、ポリアミノプロパンスルホン酸（AMPS）、クエン酸亜鉛三水和物、三ポリリン酸およびヘキサメタリン酸等のポリリン酸塩、EHDPおよびAMP等のジホスホン酸塩、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸等のポリペプチド類、ならびに、これらの混合物などの物質が含まれており、当該文献の物質に関しては、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。
【００４０】
また、この発明の被覆の組成物中には、経口剤および／または全身性活性成分として、抗菌剤が存在してもよい。この抗菌剤には、一般にトリクロサンと呼ばれる５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアミド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（CPC）、テトラデシル塩化ピリジニウム（TPC）；Ｎ−テトラデシル−４−エチル塩化ピリジニウム（TDEPC）；オクテニジン；デルモピノール（delmopinol）、オクタピノール（octapinol）および他のピペリジノ誘導体、ナイアシン製剤；亜鉛／錫イオン物質；オウグメンチン（AUGMENTIN）、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびメトロニダゾール等の抗生剤；上述した抗菌剤の類似体、誘導体および塩類、ならびにこれらの混合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
また、この発明の被覆の組成物中には、経口剤および／または全身性活性成分として、抗炎症剤が存在してもよい。この抗炎症剤には、プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナム酸（fenamic acid）誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；およびオキシカム（oxicams）等の非ステロイド系の抗炎症剤（すなわちNSAIDs）が含まれるが、これらに限定されるものではない。これら非ステロイド系の抗炎症剤（NSAIDs）のすべては、サンシャイン（Sunshine）らに付与された米国特許第４，９８５，４５９号明細書に十分に記述されており、このようなNSAIDの記載については、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。有用な非ステロイド系の抗炎症剤（NSAIDs）の例には、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン（microprofen）、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（bucloxic acid）およびこれらの混合物が含まれる。また、ヒドロコルチゾン等のステロイド系の抗炎症剤、および、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブあるいはこれらの混合物等のCOX-2阻害剤も有用である。上述した抗炎症剤のいずれかの混合物も使用できる。
【００４２】
この発明で使用できる他の材料には、公知の口腔および咽喉用の製品が含まれる。これらの製品には、フェニレフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシンおよびクロルフェニラミン等の上部気道薬剤、ファモチジン、ロペラミドおよびシメチコン等の胃腸薬、硝酸ミコナゾール等の抗真菌薬、抗生剤、ケトプロフェンおよびフルルビプロフェン等の鎮痛薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
少なくとも内部ポリマー被覆は着香料を含む。また、外部ポリマー被覆も着香料を含めてもよい。
【００４４】
被覆のうち一つまたはそれ以上は、以下に記述されるように、甘味料および／または他の添加剤を含んでもよい。
【００４５】
一つの特定の実施の形態は、香りの感覚を引き延ばすために、ポリマー被覆内に着香料を埋め込むことを含む。
【００４６】
製造コストを低減し、かつ健康に関する権威によってチューイングガムに類似した製品として承認されるのを容易にするために、多くの場合に、異なる香りを付けた被覆を備えた同一のコアを用いることが望ましい。したがって、コアの香りは、被覆（複数の被覆を含む）の香りにより支配される必要がある。この効果は、少なくとも一つの内部ポリマー被覆の香りがコアの香りよりも優位でありうるという本発明によって達成される。上述した優位性の一例は、少なくとも一つの内部ポリマー被覆内のフルーツ系の香りが、コアのミント系の香りより優位となっている場合である。この香りの優位性に隠れている作用とは、ポリマー被覆内の香りが当該被覆からゆっくりと放出されることである。さらに、咀嚼中に、ポリマー被覆の一部は、コア内に埋め込まれることになり、ポリマー膜内の香りがその後、そのコアからゆっくりと放出される。また、ポリマー被覆は、硬質の被覆と比べて、着香料を大量に添加できる。
【００４７】
硬質の外部被覆が上述したポリマー膜被覆上を覆ってもよく、これにより、口腔粘膜に直接、影響を与えるポリマー膜被覆内の薬理学的活性成分（API）または他の賦形剤の好ましくない味を避けることができる。
【００４８】
ポリマー被覆内に、また、オプションとして、硬質の被覆内に着香料を保持することによって、着香料は、コア内の薬理学的活性成分（API）から分離された状態で保持され、これにより、薬理学的活性成分（API）と着香料との間の化学的あるいは薬理学的な配合禁忌という起こりうる問題を回避する。このような配合禁忌の一例は、シナモン系の着香料に直接、接触した状態のニコチンであり、これにより、シナモン系の着香料中の桂皮アルデヒドはニコチンを分解する。
【００４９】
少なくとも一つの内部ポリマー被覆内での使用に適したポリマー類は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プルラン、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク分離物、乳漿タンパク分離物、カゼインおよびこれらの混合物からなる群より選択されるが、これらに限定されるものではない。また、適切なポリマー類には、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、ポリ塩化ビニル、セラックニス、ポリウレタン、セルロース誘導体、ガムロジン、ウッドロジン（wood rosens）、ワックス、アクリレートポリマー類、メタクリレートポリマー類、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー類、およびこれらの混合物からなる群より選択される水不溶性ポリマー類が含まれる。
【００５０】
この発明による被覆型のチューイングガム中のガムベース量は、ガムのコアの全体の約１５重量％〜８０重量％であり、好ましくは少なくとも約４０重量％である。ニコチンの最も望ましい徐放に用いられるガムベース量は、ニコチン自体が使用された場合あるいは吸収された形態が使用された場合に、通常、より高い範囲内にある。
【００５１】
ガムベースは、この技術分野において既知の従来のすべての性質のものであってもよい。例えば、既知のガムベースは、商業的供給源から容易に入手できる天然由来または合成起源のガムベースを含んでもよい。天然ガムベースには、例えば、チクル、ジェルトンガム、レチデカプシ（lechi de capsi）ガム、ソウ（soh）ガム、シアク（siak）ガム、カチオー（katiau）ガム、ソルバ（sorwa）ガム、バラタゴム、ペンダーレ（pendare）ガム、マラヤ（malaya）ガム、およびピーチガム、天然パラゴムノキ（natural cautchouc）、および、ダンマルおよびマスチック等の天然樹脂が含まれる。合成ガムベースは、エラストマー類（ポリマー類、咀嚼物質）、可塑剤（樹脂、エラストマー類、溶媒、疎水性樹脂）、充填剤（テクスチャ化剤（texturizer）、水不溶性助剤）、軟化剤（脂質）、乳化剤、ワックス、抗酸化剤および結着防止剤（ビニルポリマー、親水性樹脂）の混合物である。ガムベースの他の例は、寒天、アルギン酸塩、アラビアガム、イナゴマメガム（carob gum）、カラギナン、ガッチガム、グアーガム、カラヤガム、ペクチン、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ジェランガムおよびキサンタンガムを含むガム類である。
【００５２】
ゲル化剤の例には、アラビアガム、デンプン、ゼラチン、寒天およびペクチンが含まれる。
【００５３】
あらゆる形態のニコチンが、この発明によるチューイングガムの塊内に組み込まれる場合には、広範囲で多様なチューイングガムベースの組成および量を使用することができる。異なるチューイングガム製品は、ニコチン濃度、ニコチンの配分および他の添加剤については、消費者の好みおよび使用目的に依存して構成されてもよい。
【００５４】
この発明の一つの態様によれば、チューイングガムは、あらゆる形態のニコチンを含んでもよい。ニコチンは、興奮剤として機能し、例えば、喫煙したい、あるいはタバコを使用したいという衝動を急速に低減させることができる。より詳細には、ニコチンは、口腔内の唾液への薬剤の放出、さらにその後の口腔内の唾液から対象者の全身循環へのニコチンの摂取を促進するために唾液可溶形態とされるべきである。
【００５５】
ニコチンは、ニコチンおよび３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジンを、その塩基の形態で含むものと意図されており、当該ニコチンには、合成ニコチン、ならびに、タバコ属単独または組み合わせ等のタバコ植物またはその部分から得られたニコチン抽出物、あるいは薬理学的に許容される塩類が含まれる。
【００５６】
好適な実施の形態では、（ａ）遊離塩基の形態、（ｂ）薬理学的に許容される水溶性の塩自体あるいは吸着剤に吸着された形態、（ｃ）陽イオン交換体との錯体、（ｄ）当該（ａ）〜（ｃ）のいずれかの混合物、（ｅ）例えば、β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン錯体等の包接錯体、あるいはあらゆる非共有結合を有するニコチン、（ｆ）ゼオライトに結合したニコチン、（ｇ）セルロースまたはデンプン微粒子に結合したニコチン、および（ｈ）上述したもののいずれかの物質の混合物として、ニコチンを組み込む。また、他の適切な薬理学的に許容される形態も使用できる。
【００５７】
上述したように、多くのニコチン塩類は既知であり、いずれも使用可能である。適切な塩類の特定の例には、好ましくは酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩および／または塩酸塩等、表１中に示された塩類が含まれる。
【表１】
0005627851.tif 000002
【００５８】
上述したように、チューイングガム中には、ニコチンが陽イオン交換体との錯体で存在してもよい。適切な陽イオン交換体は以下の表２中に示され、さらに米国特許第３，８４５，２１７号明細書に開示されており、当該陽イオン交換体に関する記載については、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。表２に記載されたローム・アンド・ハース（Rohm & Haas）社からのアンバーライト（AMBERLITE）製品等、ポリアクリレートのニコチン陽イオン交換体が好適である。
【表２】
0005627851.tif 000003
【００５９】
この発明による被覆型のチューイングガムは、好ましくは、この明細書で示された化合物から選択される、一つまたはそれ以上のさらなる非活性の賦形剤または追加の活性成分を含んでもよい。
【００６０】
一つまたはそれ以上のフッ化物イオン源は、虫歯予防剤として、被覆組成物中に組み込まれてもよい。この目的のために、フッ化物イオンは含有されてもよい。このようなフッ化物イオン源についての詳細な例示は、ネール（Nair）らに付与された米国特許第６，１２１，３１５号明細書に見られており、当該フッ化物イオン源に関する記載については、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。
【００６１】
この発明には、歯の除感作剤も有用である。この発明で使用できる歯の除感作剤には、硝酸カリウム、クエン酸、クエン酸塩類、塩化ストロンチウム等、並びにこの技術分野において既知の他の除感作剤が含まれる。一つの特定の実施の形態は、歯の美白剤と組み合わせた除感作剤を含む。この発明の歯科用美白組成物内に含まれる除感作剤の量は、硝酸カリウム濃度、所望の強度および意図される治療回数により変更可能である。したがって、仮に少しでも含有される場合には、他の除感作剤は、好ましくは、歯科用の除感作組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の範囲内で含まれ、より好ましくは未乾燥膜（wet film）の組成物の約１重量％〜約７重量％の範囲内で含まれることになる。
【００６２】
この発明のチューイングガムの組成物には、個々の酵素または相溶性の数種の酵素の組み合わせも含まれる。
【００６３】
抗酸化剤は、この発明の組成物等の組成物中において有用であると一般に認識されている。この発明の被覆の組成物中に含められうる抗酸化剤には、ビタミンＥ、アスコルビン酸、尿酸、カロチノイド類、ビタミンＡ、フラボノイド類およびポリフェノール類、ハーブ系の抗酸化剤、メラトニン、アミノインドール類、リポ酸およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
コアに、および／または被覆のうちのいずれかに、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、錫酸ナトリウム、クエン酸、塩酸、クエン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせ等のｐＨ調整剤すなわち緩衝剤を添加することが望ましい場合がある。ｐＨ調整剤は、口腔内のｐＨを適切な値、例えば約４．５〜約１１、好ましくは約５．５〜約８．５に調節するのに十分な量で添加される。
【００６５】
実施例
次の実施例は、この発明の実例として示されており、この発明を限定するものとして解釈されるべきではない。この発明の記述における実施例および他の箇所において、化学的記号および用語は、それらの通常、通例の意味を有している。用語「セット（set）」は、この明細書で記述されたタイプの一つ、または２つ以上の成分を意味するように使用される包括的な用語である。この出願における他の箇所と同様に実施例において、成分比は、この明細書で記述された基準に従った重量％であり、あるいは基準が記載されていない場合には、組成物の全重量に対する重量％である。
【００６６】
実施例は、この技術分野において既知で、適切な従来の製造方法に従って修正されてもよい。実施例の方法は、例えば、国際公開ＷＯ０２／１０２３５７号明細書に開示された方法に従って修正されてもよく、製造方法に関する記載については、参照によって、この明細書にそっくりそのまま組み込まれる。
【００６７】
実施例１：ニコチン含有チューイングガム
この発明によるチューイングガムは、それぞれ２ｍｇまたは４ｍｇのニコチン（この量はフリーベースとして計算される）を含有することが好ましく、下記の製造方法に従って製造される。バッチ毎に製造されるガムの数は、使用される装置に左右されるはずである。
【００６８】
次のステップが実行される。
ステップ１：チューイングガムベースを、予熱ミキサー内に投入し、その内部で撹拌する。
ステップ２：第１のセットの着香料（複数の着香料を含む）、甘味料（複数の甘味料を含む）、ｐＨ調整剤およびニコチン樹脂錯体が予熱ミキサー内に添加され、各成分が均質に分配されるまで、内部で混合される。
ステップ３：チューイングガムのシートを形成するために、チューイングガムの塊を押し出し、その押出物を調整し、平らにして（rolled）、切れ込みを入れる。
ステップ４：チューイングガムシートに対して調整を加えた後に、個々のチューイングガムのコアに割る。
ステップ５：例えばHPMCを含有するポリマー含有被覆用溶液を調製する。この被覆用溶液に対して、第２のセットの甘味料（複数の甘味料を含む）および着香料（複数の着香料を含む）を添加する。
ステップ６：チューイングガムのコアを被覆用平皿内に投入し、この平皿で、当該コアにステップ５の被覆用溶液を噴霧する。
ステップ７：第３のセットの甘味料（複数の甘味料を含む）、およびオプションとして、第３のセットの着香料（複数の着香料を含む）を含有する硬質被覆用溶液を調製する。
ステップ８：再度、被覆されたチューイングガムのコアを被覆用平皿内に投入する。ステップ７の被覆用溶液を、被覆されたチューイングガムのコア上に、周期的に噴霧する。
ステップ９：表面を光沢のある仕上げをもたらすために、被覆されたチューイングガムのコア上に、オプションとして、ワックスを噴霧する。
【００６９】
ステップ６において、噴霧式の被覆装置を用いて、被覆用溶液を塗布する。例えば、有孔の回転ドラム内の制御された雰囲気中で、チューイングガムのコアは膜で被覆される。角度をつけた邪魔板が回転ドラム内にはめ込まれており、回転ドラム内の気流がチューイングガムのコアの台（gum core bed）を混合する手段を与える。結果として、チューイングガムのコアが持ち上げられ、回転ドラムの側面から離れて中心部分へ移動することから、各ガムコアの表面を、均一量の堆積または噴霧された被膜形成剤にさらして、被覆を生成する。その後に、吸気口ファンから錠剤の台（tablet bed）を介して引き込まれた空気によって、ガムコアに噴霧された液状の被覆を乾燥する。気流は、温度および空気量について調節され、乾燥速度および抽出速度を制御すると同時に、オペレータに完全に分離されたプロセス雰囲気を与えるために、回転ドラムの圧力を室内に対して僅かに低いレベルに維持する。
【００７０】
適切な被覆装置には、噴霧ガン、被覆用平皿、研磨用平皿、溶液タンク、ブレンダーおよびミキサー、ホモゲナイザー、ミル、蠕動性ポンプ、ファン、蒸気ジャケット、排気および加熱パイプ、計量器およびフィルタが含まれうる。特に、すべての市販の噴霧式の被覆装置は、被覆を塗布するのに使用されてもよい。有用な被覆装置の例は、ベクター・コーポレーション（Vector Corporation）によって製造されたベクター・ハイ・コーターズ（Vector High Coaters）、およびトーマス・エンジニアリング（Thomas Engineering）社によって製造されたアクセラ・コート（Accela-Coat）である。この技術分野における当業者がヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）またはヒドロキシプロピルセルロース（HPC）系の被覆を設けるように操作できる装置の変数には、吸気口温度、放出口温度、気流量、被覆用平皿の回転速度および、被覆用製剤が被覆装置にポンプ供給される速度が含まれる。吸気口温度および放出口温度は、被覆を効率よく乾燥して、同一の錠剤に被覆がさらに塗布される前に、既に被覆された錠剤の宙返り作用が新たに塗布された被覆を損傷するのを防止するのに十分な程度に高温となるように、制御されることが重要である。
【００７１】
上述した製造方法に従って製造された、２ｍｇのニコチンを含むチューイングガムは、次のような組成を有してもよい。
ガムコア：３１４ｍｇのキシリトール、２０ｍｇの無水炭酸ナトリウム、１０ｍｇの炭酸水酸ナトリウム、１ｍｇの酸化マグネシウム（magnesium oxide light）、２ｍｇのアセスルファームカリウム、１１ｍｇの２０％ニコチン樹脂錯体、５６０ｍｇのチューイングガムベース、２ｍｇのレボメントール（levomenthol）および３０ｍｇのペパーミント油。
ポリマー被覆：１１．５ｍｇのメトセル（Methocel）K3 プレム（Prem）LV（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、３センチポアズ（cps））、５ｍｇのスクラロースNF、０．５ｍｇのポリソルベート８０NF/EP、１０ｍｇのシナモン系着香料および３ｍｇのインディアンファイア系着香料。
硬質被覆：２７０ｍｇのキシリトール、６ｍｇのアラビアガム（噴霧され乾燥されたもの）、５ｍｇの二酸化チタン、６．１５ｍｇのシナモン系着香料、１．８５ｍｇのインディアンファイア系着香料および１ｍｇのカルナウバ蝋。
【００７２】
実施例２：代替のニコチン含有チューイングガム
実施例１に記述された製造方法および当該製造方法で得られた生成物については、いくつかの修正が可能である。例えば、以下のとおりである。
【００７３】
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）に代えて、アクアロン（Aqualon）社から入手できるクルセル（Klucel）EF等のヒドロキシプロピルセルロース（HPC）を使用できる。
【００７４】
（ｂ）膜の可撓性を改善するために、ポリマー膜中に可塑剤が混合されてもよい。適切な可塑剤の例には、クエン酸アルキルエステル類、グリセロールモノオレエートおよびグリセロールモノステアレート等のグリセロールエステル類、フタル酸アルキルエステル類、セバシン酸アルキルエステル類、スクロースエステル類、ソルビタンエステル類、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類２００〜１２，０００、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の可塑剤には、ラウリン酸、スクロース、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、ポロキサマー類（poloxamers）、リン酸アルキルアリール、フタル酸ジエチル、ロンザ・インコーポレイティッド(Lonza Inc.)により供給される食用脂または食用油のモノグリセリド類またはジグリセリド類、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ポリソルベート、カーボワックス（Carbowax）（登録商標）ポリエチレングリコール類（ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Union Carbide Corporation））およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な可塑剤には、約０重量％〜約１０重量％の範囲、好ましくは約０重量％〜約３重量％の範囲内の量でポリエチレングリコール４００（PEG 400）が含まれる。
【００７５】
（ｃ）特定の実施の形態には、チューイングガムのコアへのポリマー被覆の塗布量が、好ましくは、被覆されていないチューイングガムのコアの約０．５重量％〜約２０重量％、より好ましくは、被覆されていないチューイングガムのコアの約２重量％〜約３．５重量％である実施の形態が含まれる。このような被覆の塗布量により、上品で実用的な被覆が与えられる。チューイングガムのコアに対して厚く被覆を塗布することは、経済的ではなく、活性成分の放出または他の特性に対して悪影響を及ぼすことがある。被覆が薄過ぎると、被覆から通常期待された最適な特性が得られなくなる。
【００７６】
（ｄ）概ね、特定の組成物にとって望ましい甘味レベルを与えるために、補足的な甘味料が、その有効量で使用され、その有効量は、選択された甘味料に応じて変更されるはずである。この有効量は、スクラロースを使用した場合に、通常、ポリマー膜被覆の約０．０１重量％〜約３０重量％であり、最も好ましくは、約１０重量％〜約２０重量％の量である。これらの有効量は、使用された任意のオプションの香油で達成される香りのレベルから独立した所望の甘味レベルを達成するために使用されてもよい。
【００７７】
（ｅ）ポリマー被覆中で使用されるポリマーは、好ましくは水溶性であり、当該ポリマー被覆の約９９重量％までの量で、好ましくは約８０重量％までの量で、より好ましくは約５０重量％までの量で、最も好ましくは約４０重量％までの量で、当該ポリマー被覆中に存在する。
【００７８】
（ｆ）ステップ７では、脂肪酸のモノグリセリド類またはジグリセリド類、エチレングリコール脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレートおよびポリオキシエチレンソルビトールエステル類等の非イオン系の乳化剤が添加されてもよい。特定の実施例は、アトモス（Atmos）３００およびポリソルベート（Polysorbate）８０である。上述した非イオン系の乳化剤は、ポリマー膜被覆の、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲内で、好ましくは約１重量％〜約５重量％の範囲内の量で、添加されてもよい。
【００７９】
（ｇ）使用される着香料の量は、通常、香りのタイプ、個別の香りおよび必要な香りの強さ等のファクタを条件とした好みの問題である。したがって、この量は、最終製品に望ましい結果を得るために、変更されてもよい。このような変更は、必要以上の実験を行う必要なく、この技術分野における当業者の能力の範囲内のことである。概ね、内部ポリマー膜内には、約０．１重量％〜約６０重量％の量が使用可能であるが、約２重量％〜約５０重量％量が好ましく、約３０重量％〜約５０重量％の量がさらに好ましい。
【００８０】
（ｈ）上述したように、他の添加剤は、チューイングガム中に組み込まれてもよい。
【００８１】
典型的な内部ポリマー膜被覆には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）としてのメトセル（Methocel）K3、界面活性剤としてのポリソルベート８０、甘味料としてのスクラロースおよび着香料が含まれる。内部ポリマー膜被覆には、追加的に、ヒドロキシプロピルセルロースのクルセル（Klucel）EFを含んでもよい。典型的な外部ポリマー被覆には、甘味料としてのキシリトール、被膜形成剤としてのアラビアガム、着色剤としての二酸化チタン、着香料およびカルナウバ蝋が含まれる。
【００８２】
実施例３：ニコチン以外の他の薬理学的活性成分（API）を含有するチューイングガム
ニコチン以外の他の薬理学的活性成分（API）を含有する、この発明によるチューイングガムは、実施例１または実施例２に従って製造されてもよい。
【００８３】
実施例３Ａ：デキストロメトルファン含有チューイングガム
例えば、１０ｍｇのAIPのデキストロメトルファンを含有するガムコアを有するデキストロメトルファン含有チューイングガムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）としてのメトセル（Methocel）K3、界面活性剤としてのポリソルベート８０、甘味料としてのスクラロース、薬理学的活性成分（API）としてのデキストロメトルファンおよびミント系の着香料を含有する内部ポリマー膜を有してもよい。外部ポリマー被覆は、甘味料としてのキシリトール、被膜形成剤としてのアラビアガム、着色剤としての二酸化チタン、ミント系の着香料およびカルナウバ蝋を含んでもよい。
【００８４】
実施例３Ｂ：口腔ケア用チューイングガム
口腔ケア用チューイングガムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）としてのメトセル（Methocel）K3；界面活性剤としてのポリソルベート８０；甘味料としてのスクラロース；薬理学的活性成分（API）としてのメントール、チモール、ユーカリプトールおよびメチルサリチル酸；およびペパーミント系着香料等の着香料を含有する内部ポリマー膜を有してもよい。硬質の外部被覆は、甘味料としてのキシリトール、被膜形成剤としてのアラビアガム、着色剤としての二酸化チタン、ペパーミント系の着香料およびカルナウバ蝋を含んでもよい。
【００８５】
〔実施の態様〕
この発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（１）チューイングガムにおいて、
（ａ）コアと、
（ｂ）前記コア中の少なくとも一つの薬理学的活性成分（API）と、
（ｃ）前記コア上に塗布された少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆と、
（ｄ）最も外側の前記内部ポリマー膜被覆上に塗布された少なくとも一つの硬質の外部被覆と、
を含む、チューイングガム。
（２）実施態様（１）記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、天然または合成の水溶性ポリマーあるいは水不溶性ポリマーであって、オプションとして、水不溶性の粒子、可塑剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つの分解促進剤と組み合わせた状態で、天然または合成の水溶性ポリマー、あるいは水不溶性ポリマーを含む、チューイングガム。
（３）実施態様（２）記載のチューイングガムにおいて、
前記天然または合成の水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プルラン、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク分離物、乳漿タンパク分離物、カゼイン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
（４）実施態様（２）記載のチューイングガムにおいて、
前記水不溶性ポリマーは、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、ポリ塩化ビニル、セラックニス、ポリウレタン、セルロース誘導体、ガムロジン、ウッドロジン、ワックス、アクリレートポリマー類、メタクリレートポリマー類、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
（５）実施態様（２）記載のチューイングガムにおいて、
前記可塑剤は、クエン酸アルキルエステル類、グリセロールエステル類、フタル酸アルキルエステル類、セバシン酸アルキルエステル類、スクロースエステル類、ソルビタンエステル類、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、プロピレングリコール、ラウリン酸、スクロース、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリルトリアセテート、ポロキサマー類、リン酸アルキルアリール、フタル酸ジエチル、食用脂または食用油のモノグリセリド類またはジグリセリド類、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール類２００〜１２，０００、カーボワックスポリエチレングリコール類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
（６）実施態様（５）記載のチューイングガムにおいて、
前記可塑剤は、グリセロールモノオレエート、およびグリセロールモノステアレートからなる群より選択される、チューイングガム。
【００８６】
（７）実施態様（２）記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、
ａ）水溶性甘味料、
ｂ）水溶性の人工甘味料、
ｃ）ジペプチド系の甘味料、
ｄ）自然に発生する水溶性甘味料の誘導体、
ｅ）タンパク質系の甘味料、および、
ｆ）ａ）〜ｅ）のうち任意の二つまたはそれ以上の組み合わせ、
からなる群より選択される天然甘味料および人工甘味料から選択される、少なくとも一つの甘味剤を含む、チューイングガム。
（８）実施態様（７）記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類、可溶性サッカリン塩、アスパルテーム、ネオテーム、スクロース塩素化誘導体、スクラロース塩素化誘導体、ソーマトコッカスダニエリ、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される天然甘味料および人工甘味料から選択される、少なくとも一つの甘味剤を含む、チューイングガム。
（９）実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記薬理学的活性成分は、歯の美白剤、歯の美白剤用の触媒、歯の美白剤用の安定剤、歯石防止剤、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、鎮咳薬、上部気道薬剤、胃腸薬、硝酸ミコナゾール等の抗真菌薬、鎮痛薬、ヒスタミン拮抗薬、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、チューイングガム。
（１０）実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
（ａ）過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化カルバミド、過酸化尿素、過炭酸ナトリウム、次亜塩素酸塩、二酸化塩素、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、触媒、過酸化物活性安定剤、PEG40、PEG600、亜鉛塩、ポリオキシアルキレンブロックポリマー類、グリセロール類、染料、リン酸、リン酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、塩化第一錫、錫酸ナトリウム、クエン酸、エチドロン酸、カルボマー類、カルボキシポリメチレン類、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、およびこれらの任意の混合物からなる群より選択される、歯の美白剤と、
（ｂ）無水和物形態および水和物形態のジアルカリ金属ピロリン酸塩、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、ポリホスホン酸塩、結石抑制用のリン酸塩、三ポリリン酸ナトリウム、ジホスホン酸塩、ポリアクリレート、無水マレイン酸のコポリマー類、無水マレイン酸のコポリマー類、無水マレイン酸塩とメチルビニルエーテルとのコポリマー類、ポリアミノプロパンスルホン酸（AMPS）、クエン酸亜鉛三水和物、三ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、ジホスホン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、歯石防止剤と、
（ｃ）５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアミド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（CPC）、テトラデシル塩化ピリジニウム（TPC）、Ｎ−テトラデシル−４−エチル塩化セチルピリジニウム（TDEPC）、オクテニジン、デルモピノール、オクタピノール、ナイアシン製剤、および亜鉛／錫イオン物質からなる群より選択される、抗菌剤と、
（ｄ）アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、これらの類似体、誘導体および塩類、ならびにこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、抗生剤と、
（ｅ）酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、ヒドロコルチゾン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、抗炎症剤と、
（ｆ）デキストロメトルファンである鎮咳薬と、
（ｇ）フェニレフリン、ブロムヘキシン、クロルフェニラミン、セチリジン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、上部気道薬剤と、
（ｈ）ファモチジン、ロペラミド、シメチコン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、胃腸薬と、
（ｉ）硝酸ミコナゾールである抗真菌薬と、
（ｊ）ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびこれらのうちの任意の混合物からなる群より選択される、鎮痛薬と、
（ｋ）ヒスタミン拮抗薬と、
（ｌ）（ａ）〜（ｋ）のうちの任意の混合物と、
からなる群のうち、少なくとも一つの成分を含む、チューイングガム。
【００８７】
(１１)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記薬理学的活性成分は、あらゆる形態のニコチンを含む、チューイングガム。
(１２)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆、および前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、いかなる薬理学的活性成分をも含まない、チューイングガム。
(１３)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、薬理学的活性成分を含む、チューイングガム。
(１４)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、薬理学的活性成分を含む、チューイングガム。
(１５)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、一つまたはそれ以上の着香料を含む、チューイングガム。
(１６)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、複数の油溶性の着香料からなる群より選択される、一つまたはそれ以上の着香料を含む、チューイングガム。
(１７)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの硬質の外部被覆は、一つまたはそれ以上の着香料を含む、チューイングガム。
(１８)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、フッ化物イオン源、歯の除感作剤、酵素、抗酸化剤、ｐＨ調製剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される、一つまたはそれ以上の成分をさらに含む、チューイングガム。
(１９)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆の前記成分のうちの少なくとも一つは、前記コアを構成する少なくとも一つの成分とは薬理学的あるいは化学的に配合禁忌である、チューイングガム。
(２０)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、シナモン系着香料の桂皮アルデヒドを含み、
前記コアは、ニコチンを含み、
前記シナモン系着香料は、前記コア内の前記ニコチンとは配合禁忌である、チューイングガム。
（２１）実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記コアは、少なくとも一つの第１の着香料を含み、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、少なくとも一つの第２の着香料を含み、
前記チューイングガムの咀嚼中に主に知覚される香りは、前記少なくとも一つの第２の着香料によって与えられる香りである、チューイングガム。
(２２)実施態様（１）、（２）、または（７）のいずれかに記載のチューイングガムにおいて、
前記コアは、ミント系である少なくとも一つの第１の着香料を含み、
前記少なくとも一つの内部ポリマー膜被覆は、シトラス系、シナモン系、ベリー系、または混合されたフルーツ系からなる群より選択される、少なくとも一つの第２の着香料を含み、
前記チューイングガムの咀嚼中に知覚される香りは、主に、前記少なくとも一つの第２の着香料によって与えられる香りである、チューイングガム。
【００８８】
(２３)チューイングガムにおいて、
（ａ）チューイングガムベース、あらゆる形態のニコチン、第１の着香料、第１の甘味料、および少なくとも一つのｐＨ調整剤を含む、コアと、
（ｂ）前記コア上の内部ポリマー被覆であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、第２の着香料、第２の甘味料、および少なくとも一つの界面活性剤を含む、内部ポリマー被覆と、
（ｃ）前記内部ポリマー被覆上の硬質の外部被覆であって、第３の着香料、および第３の甘味料を含む、硬質の外部被覆と、
を含む、チューイングガム。
(２４)実施態様（２３）記載のチューイングガムにおいて、
前記内部ポリマー被覆は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート、およびスクラロースを含む、チューイングガム。
【００８９】
(２５)ニコチン含有チューイングガムを製造する方法において、
（ａ）撹拌しながら、予熱ミキサー内にチューイングガムベースを投入するステップと、
（ｂ）少なくとも一つの着香料、少なくとも一つの甘味料、ｐＨ調整剤、およびニコチン樹脂錯体（nicotine resin complex）を添加するステップと、
（ｃ）成分の均質分散体がガムの塊として得られるまで撹拌して混合物を形成するステップと、
（ｄ）前記ガムの塊を押し出すステップと、
（ｅ）押し出された前記ガムの塊を調整するステップと、
（ｆ）押し出された前記ガムの塊を平らにするステップと、
（ｇ）平らにされた前記ガムの塊に切れ込みを入れて、一つまたはそれ以上のシートを形成するステップと、
（ｈ）切れ込みを入れられた各前記シートを分割して個別のチューイングガムのコアを形成するステップと、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、第２の甘味料、および第２の着香料を含む、ポリマー含有被覆用溶液を調製するステップと、
（ｊ）前記チューイングガムのコアを被覆用平皿内に投入するステップと、
（ｋ）前記チューイングガムのコアに（ｉ）の前記被覆用溶液を噴霧して、被覆された前記ガムのコアを形成するステップと、
（ｌ）第３の甘味料、および、オプションとして第３の着香料、および、オプションとして非イオン系の乳化剤を含む、硬質被覆用溶液を調製するステップと、
（ｍ）被覆された前記ガムのコアを被覆用平皿内に投入するステップと、
（ｎ）被覆された前記ガムのコアに（ｌ）の前記硬質被覆用溶液を周期的に噴霧して、硬質被覆されたガムを形成するステップと、
（ｏ）光沢のある仕上げをもたらすために、オプションとして前記コア上の前記硬質被覆されたガム上にワックスを噴霧するステップと、
を含む、方法。