(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005599457.tif 000027
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり;ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり;
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり;
Ｒ４は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり;
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり;
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり;
ＣＹは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲＣで置換される）;
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり;
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり;
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され;
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｐは０、１、または２である］
の構造で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＣが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１、２、または３であり；
ｐが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤがＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルである（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）が以下の構造：
【化２】
0005599457.tif 000028
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が
【化３】
0005599457.tif 000029
であり；
Ｒ８が−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
ｎが１である、
請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化４】
0005599457.tif 000030
を有する、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈであり；
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
ＣＹがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１であり；
ｐが０または１である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
１−｛４'−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
１−［４'−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
（Ｓ）−１−｛４'−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
（Ｒ）−１−｛４'−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
１−［４'−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
１−（４'−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１０）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１１）；
１−（４'−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
１−（４'−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
１−（４'−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
１−（４'−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
１−｛４'−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
１−（４'−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
１−（４'−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
１−（４'−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
１−（４'−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
１−（４'−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
１−｛４'−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
１−（４'−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
１−（３'−メトキシ−４'−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
１−（４'−｛４−［（Ｒ）−１−（３、５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）；
１−｛４'−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）；
１−｛４'−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
｛５−［４'−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３５）；
｛５−［４'−（１−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３６）；
｛５−［４'−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３７）；
（３−メチル−５−｛４'−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３８）；
（３−メチル−５−｛４'−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３９）；
｛５−［４'−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４０）；
｛５−［４'−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４１）；
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
以下：
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
以下：
１−｛４'−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル}−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
の化合物またはそのナトリウム塩。
【請求項１４】
請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌の治療剤。
【請求項１６】
請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、線維症の治療または予防のための薬剤。
【請求項１７】
請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療または予防のための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は米国仮出願番号第61/183,785号、名称「リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト」（２００９年６月３日出願）の優先権による利益を主張し、引用によって本明細書中に取り込む。
【０００２】
化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびに１つまたはそれ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体が関連する疾患、障害または病状の治療、予防または診断のためのこれらの化合物の使用方法が本明細書中で提供される。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は基本的な細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成に影響する。これらの機能は多くの生物学的プロセス、例えば、限定されないが、神経新生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および腫瘍形成に影響を及ぼす。
【０００４】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）はリゾリン脂質であり、特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して自己分泌型またはパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリングを活性化して様々な生物学的応答を誘起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストはＬＰＡが関連する疾患、障害または病状の治療に用いられることが分かっている。
【発明の概要】
【０００５】
態様の１つにおいて、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、故にＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患（例えば、ＬＰＡ受容体が関与する疾患、疾患の病因もしくは病理にＬＰＡ受容体が関連する疾患、または少なくとも１つの疾患の症状にＬＰＡ受容体が関与する疾患）の治療または予防のための薬物として有用な式（Ｉ）の化合物が開示される。
【０００６】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）における線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能障害、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）ならびに癌細胞の浸潤性転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎炎、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（前立腺肥大症もしくは神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関連する症状、糖尿病に由来する症状、下部尿路疾患（下部尿路閉塞症など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵疾患、異常な血管新生が関連する疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳卒中、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢神経障害など、眼性疾患（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化など）の治療に有用である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維症性の疾患または病状の治療に用いられる。
【０００７】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが開示される。式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は他のＬＰＡ受容体に比べ１つのＬＰＡ受容体に選択的なアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ１受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ２受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ３受容体に選択的である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性化が疾患、障害または病状の兆候または進行に寄与するような疾患、障害、または病状の治療に用いられる。態様の１つにおいて、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ受容体のアンタゴニストを含む。態様の１つにおいて、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３のアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
態様の１つにおいて、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
0005599457.tif 000002
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
ＣＹは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲＣで置換される）；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；ｎは１、２、３または４であり；ｐは０、１、または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルであり；Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換または非置換のフェニルであり；各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；ｍは０または１であり；ｎは１、２、または３であり；ｐは０または１である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤはＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；Ｒ８はＨ、または−ＣＨ３であり；ＣＹは置換または非置換のフェニルである（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）。
【００１２】
実施態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化２】
0005599457.tif 000003
を有する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３】
0005599457.tif 000004
であり；ＣＹは置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；ｎは１である。
【００１４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ８はＨ、または−ＣＨ３であり；Ｒ１０は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１５】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり；フェニルが置換される場合、該フェニルはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３であり；ｎは１である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化４】
0005599457.tif 000005
であり；Ｒ８は−ＣＨ３であり；ＣＹは置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；ｎは１である。
【００１７】
いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化５】
0005599457.tif 000006
を有する。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり；ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、またはテトラゾリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。
【００２１】
実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、または−ＣＨ３であり；Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；ＣＹはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；ｍは０または１であり；ｐは０または１である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。
【００２３】
前記の変数の基のいずれの組み合わせも本願に包含される。本明細書中を通じ、基およびそれらの置換基は安定な部位および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【００２４】
態様の１つにおいて、表１、表２、図１、図２、図３、図４および図５に示される化合物が提供される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。実施態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ２のアンタゴニストである。実施態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ３のアンタゴニストである。
【００２６】
実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物は、本発明の化合物の活性な代謝産物、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグから選択される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む。
【００２８】
いくつかの実施態様において、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む医薬組成物が提供される。態様の１つにおいて、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼球投与または耳内投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻噴霧液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド、分散系、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である医薬組成物である。
【００２９】
実施態様のいくつかにおいて、該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上の別の活性成分をさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を呈するヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象となるヒトには式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上の別の治療的活性薬剤がすでに投与されている。いくつかの実施態様において、該方法は式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上の別の治療的活性薬剤をさらに投与することを特徴とする。
【００３１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物以外の１つまたはそれ以上の治療的活性薬剤は、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストから選択される。
【００３２】
態様の別の１つにおいて、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患の病態および／または症状または病状に寄与する疾患、障害または病状の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本態様の１つの実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。いくつかの実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１またはＬＰＡ２またはＬＰＡ３である。いくつかの実施態様において、該疾患または該病状は本明細書中で特定されるいずれの疾患または病状でもよい。
【００３３】
哺乳類においてＬＰＡの活性を阻害する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法も提供される。
【００３４】
態様の１つにおいて、哺乳類においてＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療または予防するための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３５】
態様の１つにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器または組織における線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚科の病状、癌、心血管系疾患、呼吸器系疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路における炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、特発性肺線維症線維症；異なる病因のびまん性実質性肺疾患、例えば医原性薬剤誘発性線維症、職業性および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬剤誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染性肝線維症；ウィルス性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児呼吸促迫症候群および神経障害性疼痛である。
【００３７】
態様の１つにおいて、哺乳類において癌の治療または予防のための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３８】
態様の１つにおいて、哺乳類において線維症をを治療または予防するための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３９】
態様の１つにおいて、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療または予防のための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００４０】
態様の１つにおいて、哺乳類における臓器線維症の治療または予防のための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
【００４１】
態様の１つにおいて、哺乳類において肺機能を改善するための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。態様の１つにおいて、該哺乳類は肺線維症に罹患していると診断される。
【００４２】
態様の１つにおいて、本発明で開示される化合物は哺乳類における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）の治療に用いられる。
【００４３】
態様の１つにおいて、本発明で開示される化合物はレイノー現象の治療に用いられる。レイノー現象は、レイノー病（発症原因不明である）およびレイノー症候群（ある別の煽動要素により発症する）を含む。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は哺乳類におけるびまん性実質性肺疾患：医原性薬剤誘発性、職業性／環境誘発性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患（強皮症および他の疾患）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患の治療に用いられる。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における慢性拒絶反応に伴う移植後線維症：肺移植片の閉塞性細気管支炎の治療に用いられる。
【００４６】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン病、ケロイドの治療に用いられる。
【００４７】
態様の１つにおいて、本発明で開示される化合物は、哺乳類における肝硬変を伴う肝線維症または伴わない肝線維症：毒物／薬剤誘発性肝線維症（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウィルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫性肝線維症の治療に用いられる。
【００４８】
態様の１つにおいて、本発明で開示される化合物は、哺乳類における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症の治療に用いられる。
【００４９】
ＬＰＡ依存性疾患の治療に関わる前記のいずれの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも１つの別の薬剤をさらに投与することを特徴とする実施態様が提供される。様々の実施態様において、各薬剤は、いずれの順序において、例えば同時に投与されてもよい。
【００５０】
本明細書中で開示されるいずれの実施態様において、該哺乳類はヒトでもよい。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに経口投与される。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するため、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することが有益である疾患または病状の治療のために用いられる。態様の１つにおいて、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【００５３】
別の実施態様において、本発明で提供される化合物は、ＬＰＡ受容体を阻害するための薬物の製剤化に用いられる。
【００５４】
本明細書中に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明により明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、特定の実施態様を示すものであるが、説明する目的にのみ提供されるものであり、それは本開示の精神および範囲内にある種々の改変および変法が以下の詳細な説明により当業者に明らかとなるからである。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明に記載される化合物の一例である。
【００５６】
【図２】本発明に記載される化合物の一例である。
【００５７】
【図３】本発明に記載される化合物の一例である。
【００５８】
【図４】本発明に記載される化合物の一例である。
【００５９】
【図５】本発明に記載される化合物の一例である。
【００６０】
（発明の詳細な説明）
リゾリン脂質（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）など）は、細胞の基礎的な機能、例えば、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、および形態形成などに影響する。これらの機能は、多くの生物学的プロセス、例えば、神経発生、血管新生、創傷治癒、免疫、および発癌に影響を及ぼす。
【００６１】
ＬＰＡは特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを通し、自己分泌型およびパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリング経路を活性化し、様々な生物学的応答を誘起する。
【００６２】
ＬＰＡは生物学的エフェクター分子としての役割を有し、例えば、限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する影響、様々な細胞に対する影響（例えば、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、ならびにアクチンストレスファイバー形成および細胞遊走）など広い範囲に渡る生理的作用を有する。ＬＰＡの作用は主に受容体介在性である。
【００６３】
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体の活性化は、広範囲の下流のシグナリングカスケードを仲介する。実際の経路および発現される作用のエンドポイントは、受容体の使用量、細胞種、受容体の発現レベルまたはシグナリングタンパク、およびＬＰＡ濃度といった多岐に渡る可変因子に依存する。殆ど全ての哺乳類の細胞、組織および臓器は複数のＬＰＡ受容体サブタイプを同時に発現しており、ＬＰＡ受容体シグナリングが協調的に作動することが示唆される。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３はアミノ酸配列の高い類似性を有する。
【００６４】
ＬＰＡは創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能、例えば増殖、遊走、分化および収縮を制御する。線維芽細胞の増殖は、創傷治癒において開口傷口を塞ぐために必要とされる。逆に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積を特徴とする。ＬＰＡは創傷治癒に重要な細胞種の増殖を亢進または抑制することができる。
【００６５】
組織損傷は複雑な一連のホストの創傷治癒応答を開始する；成功すれば、これらの応答により正常な組織構造および機能が回復する。失敗すれば、これらの応答により組織線維症が引き起こされ、機能が失われる。
【００６６】
多くの筋ジストロフィーは、筋系の脆弱化および消耗、ならびに広範囲の線維症を特徴とする。培養筋芽細胞をＬＰＡで処理することにより、著しい結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の発現が誘導されることが示されている。ＣＴＧＦは次いでコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を引き起こす。さまざまな種類の細胞をＬＰＡで処理することにより、高いレベルのＣＴＧＦが再現性をもって誘導される。ＣＴＧＦは向線維症的サイトカインであり、ＴＧＦβシグナリングの下流に、および並行して存在する。
【００６７】
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症の病因に重要な役割を果たす。線維芽細胞走化作用は肺線維症患者の肺において重要な役割を担っている。ＬＰＡ１受容体刺激による向線維症作用は、共に向線維症的である、ＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞動員の亢進により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路はＩＰＦにおける線維芽細胞の遊走および血管漏出に関与する。最終的には、この向線維症的病状の特徴である異常な治癒プロセスを引き起こす。
【００６８】
ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症におけるＴＧＦβシグナリングの活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療効果を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２単独を阻害する化合物に比べ、肺線維症の治療において改良された治療効果を示す。
【００６９】
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は腎線維症の病因に関与する。ＬＰＡ１を無効にしたマウス（ＬＰＡ１（−／−））では、腎線維症の発症が著しく軽減された。一側尿管結紮（ＵＵＯ；腎線維症の動物モデル）マウスをＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理することにより、ＬＰＡ１（−／−）とほぼ同じ状態が得られた。
【００７０】
ＬＰＡは肝疾患および線維症に関与する。血漿ＬＰＡレベルおよび血清オータキシンは、肝炎患者および肝臓損傷の動物モデルにおいて線維症の増加と相関して上昇する。ＬＰＡはまた、肝細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞で発現されており、ＬＰＡは筋線維芽細胞の遊走を刺激する。
【００７１】
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、角膜実質細胞および内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の発現は損傷後の角膜上皮細胞において上昇する。
【００７２】
ＬＰＡはウサギの眼球における眼房水および涙液に存在しており、ウサギの角膜損傷モデルにおいてそれらのレベルは上昇する。
【００７３】
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞においてアクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を促進する。
【００７４】
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関与する。血清ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）語の患者において上昇し、ＬＰＡはラット心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生（線維化）を促進する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は共にヒト心臓組織において高い発現量で発現している。
【００７５】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における線維症の治療または予防に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類の臓器または組織における線維症の治療または予防に用いられる。
【００７６】
用語「線維症」または「線維化障害」は、本明細書中で用いられるように、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の亢進を伴う病状を意味し、限定されないが、例えば、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、骨格筋および消化管といった個々の臓器または組織における線維症が挙げられる。
【００７７】
線維症に関連する疾患、障害、または病状の例は、限定されないが、線維症を伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、ループス、原因不明の線維化性胞隔炎、放射線肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症もしくは胸膜線維症、急性肺損傷および急性呼吸困難（例えば、細菌性肺炎、外傷、ウィルス性肺炎、人工呼吸器、肺外セプシス、および誤嚥などにより誘発されるもの）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症；損傷／線維症（腎線維症）を伴う慢性腎障害、例えば、ループスおよび強皮症といった全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧、同種移植片およびアルポート症候群；腸線維症、例えば、強皮症、および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウィルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、および自己免疫性肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性のもの；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植、および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、熱傷または外科手術誘発性のもの；ならびに別の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペロニー病である。
【００７８】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物を用いた治療は、以下に例示されるが限定されない疾患、障害または病状の１つに罹患している哺乳類に有益である：アテローム動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎症、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻道線維症、副鼻腔炎、好中球が仲介する炎症、および線維芽細胞が仲介する線維症。
【００７９】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における皮膚科障害の治療に用いられる。皮膚科障害は、例えば、限定されないが、皮膚の増殖性疾患または炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬病巣、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、じんま疹である。
【００８０】
ＬＰＡは組織損傷後に放出される。ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の発症に関与する。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における疼痛の治療に用いられる。態様の１つにおいて、疼痛は慢性疼痛または急性疼痛である。別の態様の１つにおいて、疼痛は癌性疼痛である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維筋痛症の治療に用いられる。
【００８１】
リゾリン脂質受容体シグナリングは癌の病因に関与する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３はいくつかの種類の癌の発症に関与する。
【００８２】
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を亢進することにより腫瘍新生に関与する。ＬＰＡは卵巣癌の発症および進行に関与する。非常に高濃度のＬＰＡ（２−８０μＭ）が卵巣癌患者の腹水に存在している。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣の表面の上皮細胞に比べ、卵巣癌の細胞において過剰に発現している。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、膠芽腫、および他の癌の発症および進行に関与しているとされる。
【００８３】
ＬＰＡ受容体は膵癌細胞株の遊走および浸潤を仲介する：Ｋｉ１６４２５およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡはインビトロにおいて、ＬＰＡおよび膵癌患者の腹水に応答する遊走を効果的に阻害した；さらに、Ｋｉ１６４２５は高い腹腔転移性を有する膵癌細胞株のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を阻害した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595−6605, 2004）。
【００８４】
直腸結腸癌細胞株は非常に高いＬＰＡ１ｍＲＮＡの発現を示し、ＬＰＡに応答して細胞遊走および血管新生因子の産生を示す。ＬＰＡ受容体の過剰な発現は甲状腺癌の病因に関与する。ＬＰＡ３は元来前立腺癌細胞からクローニングされたものであり、ＬＰＡが前立腺癌細胞において自己分泌増殖誘導能を有することと一致する。
【００８５】
ＬＰＡは多くの種類の癌において癌進行刺激作用を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から産生され、それらの増殖を誘導する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナリングを介してヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘導する。他のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を増加させる。別の大腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化により、細胞の増殖が引き起こされる。ＬＰＡ１は骨転移に関与するとされる（Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643−9648, 2006）。
【００８６】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は癌の治療に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は悪性および両性の増殖性疾患の治療に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖、細胞腫の浸潤および転移、胸膜中皮腫または腹膜中皮腫、癌性疼痛、および骨転移の予防または軽減に用いられる。態様の１つにおいて、哺乳類における癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬（第２の治療薬は抗癌剤である）を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、放射線療法も用いられる。
【００８７】
癌の種類として、限定されないが、いずれの疾患ステージにおける転移を伴うまたは伴わない固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または別の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）における癌）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
【００８８】
態様の１つにおいて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ＬＰＡの炎症促進効果は、例えば、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮および樹上細胞からのサイトカインの放出である。ＬＰＡはヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８分泌を誘導する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中において濃度が上昇していることが見出されており、ＩＬ−８は喘息患者における気道の炎症および気道のリモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はまた、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが示されている。
【００８９】
インビボにおけるＬＰＡ投与により、気道過敏、痒み−引っかき反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、ならびに侵害受容性屈曲反応が誘発される。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミン放出を誘発する。態様の１つにおいて、ＬＰＡの効果はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３により仲介される。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における様々なアレルギー性障害の治療に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における呼吸器の疾患、障害または病状の治療に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における喘息の治療に用いられる。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
【００９０】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いられるように、呼吸に関連する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、横隔膜および肋間筋）、および神経を侵す疾患を意味する。呼吸器疾患は、例えば、限定されないが、喘息、成人呼吸促迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床型喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン過敏喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸群、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎または肺気腫）、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症である。
【００９１】
態様の１つにおいて、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提示される。また、慢性閉塞性肺疾患は、例えば、限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症である。
【００９２】
神経系は主要なＬＰＡ１発現部位である。態様の１つにおいて、哺乳類における神経系障害の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。用語「神経系障害」は、本明細書中で用いられるように、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、多発性硬化症、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳水腫および頭部損傷である。
【００９３】
既存の血管系からの新たな毛細血管ネットワークの形成である血管新生は、通常、創傷治癒、虚血損傷後の組織増殖および心筋血管新生において引き起こされる。ペプチド増殖因子およびリゾリン脂質は、同調性の増殖、遊走、接着、分化、ならびに血管内皮細胞（ＶＥＣ）およびそれを囲む血管内皮細胞（ＶＳＭＣ）の凝集を制御する。態様の１つにおいて、血管新生を仲介するプロセスの異常調節によりアテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、関節リュウマチおよび糖尿病網膜症が引き起こされる。
【００９４】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における心血管系疾患の治療または予防に用いられる。心血管系疾患は、例えば、限定されないが：不整脈（心房性または心室性またはその両方）；アテローム動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または血管瘤；血管炎、脳卒中；四肢、臓器、または組織における末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、腎臓または他の臓器もしくは組織における虚血後の再灌流傷害；エンドトキシン、外科手術、または外傷によるショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常、；ショック；血管収縮（片頭痛に伴うものを含む）；血管の異常、炎症、単一の臓器または組織に限定される機能不全である。
【００９５】
態様の１つにおいて、血管収縮、アテローム動脈硬化症および続発性心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中の予防または治療のための方法であって、哺乳類に少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、レイノー現象の予防または治療方法が本明細書中において提供される。
【００９６】
態様の１つにおいて、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックに続発する心再灌流障害を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
【００９７】
態様の１つにおいて、哺乳類において血管狭窄を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
【００９８】
態様の１つにおいて、哺乳類において血圧の上昇を軽減または予防するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００９９】
ＬＰＡは様々な炎症性／免疫疾患と関連する。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における炎症の治療または予防に用いられる。態様の１つにおいて、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳類における炎症性／免疫疾患の治療または予防に用いられる。
【０１００】
炎症性／免疫疾患の例は、例えば、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種間または異種間移植片（臓器、骨髄、幹細胞および別の細胞、および組織）拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本病および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎である。
【０１０１】
態様の１つによると、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することによる、一度臨床的に明らかとなったＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状の進行を治療、予防、逆行、停止、または遅延する方法、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患または病状に付随する症状を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象は投与時において既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状を呈しているか、またはＬＰＡ依存性もしくは介在性の疾患または病状を発症するリスクを有する。
【０１０２】
いくつかの態様において、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞の動員を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１０３】
いくつかの態様において、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎）の治療方法であって、少なくとも１つの治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１０４】
態様の１つによると、本明細書中に記載される方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与して患者が治療に反応するかどうかを決定することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているかどうかを診断または決定することを含む。
【０１０５】
態様の１つにおいて、少なくとも１つのＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）のアンタゴニストであり、１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状、例えば、限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症状態に罹患している患者の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるプロドラッグ、およびその医薬的に許容される溶媒和物が本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患は、絶対的に過剰または相対的に過剰なＬＰＡが存在または観察されるものを含む。
【０１０６】
前記の態様のいずれかにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器の線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管系疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌である。
【０１０７】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術もしくは白内障手術により起こる角膜感受性の低下、角膜変性による角膜感受性の低下、角膜変性によるおよび眼球乾燥症候群の改善に用いられる。
【０１０８】
態様の１つにおいて、哺乳類の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１０９】
態様の１つにおいて、哺乳類のシェーグレン症候群または眼球の乾燥を伴う炎症性疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１０】
態様の１つにおいて、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は変形性関節症の病因に関与する。態様の１つにおいて、哺乳類の変形性関節症の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１１】
態様の１つにおいて、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病因に寄与する。態様の１つにおいて、哺乳類の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１２】
態様の１つにおいて、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する。態様の１つにおいて、哺乳類の脂肪組織形成の促進における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１３】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化６】
0005599457.tif 000007
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
ＣＹは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲＣで置換され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；ｎは１、２、３または４であり；ｐは０、１、または２である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０１１４】
いずれの全ての実施態様に関し、置換基は記載された選択肢の部分集合から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（ＲＤ）である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はカルボン酸バイオイソスターである。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨである。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、Ｒ７はＨである。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；ｍは０または１であり；ｎは１、２、または３であり；ｐは０または１である。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤはＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；Ｒ８はＨ、または−ＣＨ３であり；ＣＹは置換または非置換のフェニルである（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化７】
0005599457.tif 000008
を有する。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化８】
0005599457.tif 000009
を有する。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ８はＨ、または−ＣＨ３であり；Ｒ１０は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり；ここで、該フェニルが置換される場合、該フェニルはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３であり；ｎは１である。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化９】
0005599457.tif 000010
であり；Ｒ８は−ＣＨ３であり；ＣＹは置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；ｎは１である。いくつかの実施態様において、ＣＹは非置換のフェニルである。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、ＣＹはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、ＣＹはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または４−メチルフェニルである。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニルである。いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、または４−ヒドロキシフェニルである。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化１０】
0005599457.tif 000011
を有する。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化１１】
0005599457.tif 000012
を有する。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり；ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、ＣＹはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニルであり；ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３である。いくつかの実施態様において、ＣＹはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり；ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（シクロプロピル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（フェニル）である。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、ＣＹはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換もしくは非置換のペンテニル、置換もしくは非置換のシクロヘキセニル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３である。いくつかの実施態様において、ＣＹは置換または非置換のフェニルであり；ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルはＲＣで置換され；ＲＣはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３である。いくつかの実施態様において、ＣＹはシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニルである。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、ＣＹは置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹの置換基はＨまたはＲＣである）；各ＲＣは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニル、２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−フェニルである。いくつかの実施態様において、ＣＹはフェニルである。いくつかの実施態様において、ＲＣはＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３である。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、ＣＹは非置換であるか、またはＲＣで一置換される。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１２】
0005599457.tif 000013
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１３】
0005599457.tif 000014
である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１４】
0005599457.tif 000015
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１５】
0005599457.tif 000016
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１６】
0005599457.tif 000017
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化１７】
0005599457.tif 000018
である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＯＨから選択される。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＯＨから選択される。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立して、Ｆ、およびＣｌから選択される。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、ｍは０または１である。いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｐは０または１である。いくつかの実施態様において、ｐは０である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、ｎは１、２、３または４である。いくつかの実施態様において、ｎは１、２または３である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは４である。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化１８】
0005599457.tif 000019
の１つを有する。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり；ｍは０であり；ｐは０、ｎは１であり；ＣＹはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３であり；ｎは１であり；ＣＹはフェニルである。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、ＣＹは表１および／または表２に記載される通りである。
【０１４９】
種々の変数に関する前記の基のいずれの組み合わせも本願に包含される。本明細書全体に渡り、基およびそれらの置換基は安定な部位または化合物を提供するよう当業者により選択される。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、限定されないが、表１、表２および図１から５に記載されるものである。
【表１】
0005599457.tif 000020
【表２】
0005599457.tif 000021
【０１５１】
化合物の合成
本発明で開示される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技法または当業者に周知の方法を本明細書中に記載される方法と共に用いて製造される。さらに、本明細書中に提示される溶媒、温度および他の反応条件は変更されてもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる出発物質は合成したもの、または市販のもの、例えば、限定されないが、Sigma−Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどから購入したものである。一般的な化合物の製造方法は、本明細書中で提供される化学式に見られる様々な部位を導入するために、適当な試薬および条件を用いることにより改変されてもよい。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のように製造される。
【０１５４】
【化１９】
0005599457.tif 000022
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物の合成はアルキルアセトアセテートとメチルアミンの反応で始まり、構造ＩＩの化合物が得られる。構造ＩＩの化合物を置換または非置換の４−ハロ−ベンゾイルクロリド（構造ＩＩＩ）と反応させると、構造ＩＶの化合物が得られる。構造ＩＶの化合物をヒドロキシルアミンおよび酢酸で処理することにより、構造Ｖのイソオキサゾール化合物が得られる。構造Ｖのイソオキサゾール化合物のエステル基を加水分解することにより、構造ＶＩのカルボン酸が得られる。構造ＶＩのヒドロキシ化合物の存在下における構造ＶＩのカルボン酸のクルチウス転位により、構造ＶＩＩのカルバメート化合物が得られる。 
【０１５５】
【化２０】
0005599457.tif 000023
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩの化合物と構造ＶＩＩＩの化合物の鈴木反応を用いて構造Ｘの化合物が得られる。いくつかの実施態様において、該鈴木反応は、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）が用いられるものを含む。いくつかの実施態様において、該鈴木反応は、塩基（Ｋ２ＣＯ３）が用いられるものを含む。構造Ｘの化合物を製造するための別の金属触媒カップリング反応が当業者に周知である。
【０１５６】
【化２１】
0005599457.tif 000024
いくつかの実施態様において、式ＶＩＩの化合物は遷移金属触媒反応条件を用いたホウ素化試薬との反応により式ＩＸのボロネート化合物を形成する。いくつかの実施態様において、構造ＩＸの化合物を形成するホウ素化反応は、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）を用い、適切な塩基（酢酸カリウムなど）の存在下で行うものを含む。パラジウム触媒カップリング反応条件（鈴木反応条件）下で構造ＩＸのボロネート化合物は構造ＸＩＩの化合物と反応することにより、構造ＸＩＩＩの化合物を形成する。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム４に記載されるように製造される。
【化２２】
0005599457.tif 000025
【０１５８】
いくつかの実施態様において、スキーム４に示されるように構造ＸＩＶのビフェニル化合物から多環式化合物が産生される。構造ＸＩＶのビフェニル化合物はジハロアルキル化合物（例えば、１，２−ジブロモエタン）で処理することによりシクロアルキル基を形成する。シアノ基を酸に加水分解し、その酸からエステルを形成することにより構造ＸＶの三環式化合物が得られる。いくつかの実施態様において、ＲＤはエチルである。いくつかの実施態様において、ＲＤはイソプロピルである。構造ＸＶの三環式化合物を適切なルイス酸の存在下においてアセチルクロリドで処理し、次いで、アセチル基をカルボン酸に変換し、そのカルボン酸を塩化チオニルで処理することにより、構造ＸＶＩの酸塩化物が得られる。構造ＸＶＩの酸塩化物は、スキーム１に記載されるように構造ＸＶＩＩのイソオキサゾール化合物の製造に用いられる。いくつかの実施態様において、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施態様において、Ｒはメチルであり、Ｒは加水分解条件下において構造ＸＶＩＩのイソオキサゾール化合物から除去される。いくつかの実施態様において、Ｒはベンジルであり、Ｒは水素化条件下（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）において構造ＸＶＩＩのイソオキサゾール化合物から除去される。ヒドロキシ化合物ＣＹ−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＨの存在下における構造ＸＶＩＩＩのカルボン酸のクルチウス転位により、構造Ｘのカルバメート化合物が得られる。
【０１５９】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は実施例に概説されるようにして製造される。
【０１６０】
化合物の別の形態
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置において独立して存在する。本発明で開示される化合物は全てのジアステレオマー、およびエナンチオマーの形態を包含する。立体異性体は、必要な場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィカラムによる分離といった方法により得られる。
【０１６１】
本発明で開示される方法および製剤はＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形（多形としても知られる）、アモルファス相、および／または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、ならびに代謝物および同タイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を包含する。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は本発明で提供される化合物の範囲に包含される。特定の実施態様において、本発明で開示される化合物は水、エタノールといった医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する。別の実施態様において、本発明で開示される化合物は非溶媒和の形態で存在する。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物はプロドラッグとして製造される。「プロドラッグ」はインビボで親薬剤に変換される試薬を意味する。いくつかの実施態様において、インビボ投与されると、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に化学変換される。いくつかの実施態様において、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に、１つまたはそれ以上の段階またはプロセスにより酵素的に代謝される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部分のサイトは様々な代謝反応を受けやすい。適当な置換基を芳香環構造に組み込むことにより、かかる代謝経路を減少、最小化または撤廃することができる。特定の実施態様において、代謝反応を受ける可能性を減弱または消失させる適当な置換基は、例えば、限定されないが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１６４】
実施態様の別の１つにおいて、本発明で開示される化合物は同位体標識、または別の方法で、例えば、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分を用いて標識、生物発光標識もしくは化学発光標識される。
【０１６５】
態様の１つにおいて、重水素などの同位体で置換することにより、代謝的安定性の上昇による治療的アドバンテージ、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要な投与量の減少などが得られる。
【０１６６】
「医薬的に許容される」は、本明細書中で用いられるように、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒である担体や希釈剤などの物質、即ち、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な相互作用を起こさず個人に投与され得る物質を意味する。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、医薬的に許容される塩は式（Ｉ）の化合物と酸の反応により得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物と塩基の反応により塩を形成することによっても得られる。
【０１６８】
本発明で開示される化合物は、医薬的に許容される塩として形成および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の種類は、例えば、限定されないが：（１）化合物の遊離塩基の形態と医薬的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）の反応により形成される酸付加塩；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ブタン酸、フェニル酢酸、フェニルブタン酸、バルプロ酸など）と形成される塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオン）で置換されて形成される塩である。いくつかの場合において、本発明で開示される化合物は、有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタンアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位していてもよい。別の場合では、本発明で開示される化合物は、アミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リジンなどと塩を形成していてもよい。酸性プロトンを含む化合物との塩形成に用いられ得る無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が製造される。
【０１６９】
医薬的に許容される塩の言及がそれらの溶媒付加形態および結晶形、特に溶媒和物および多形物を包含することは明らかである。溶媒和物は定比または不定比の量の溶媒を含み、結晶化の工程中に水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と形成され得る。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコレートは溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本発明で提供される化合物は溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在してもよい。通常、本発明で提供される化合物および方法の目的において、溶媒和された形態は非溶媒和の形態と等価であると見なされる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物といった本発明で開示される化合物は、種々の形態、例えば、限定されないが、アモルファスな形態、粉末の形態、およびナノ粒子の形態で存在してもよい。さらに、本発明で開示される化合物は結晶形（多形としても知られる）を含む。多形は同一の元素組成を有する化合物の異なる結晶充填配列を含む。
【０１７１】
用語
特に断らない限り、本願（明細書および請求項を含む）で用いられる以下の用語は以下に提供される定義を有する。本明細書中および付属の請求項で用いられるように、文脈から明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数形を含むことは記しておかなければならない。特に指定がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法および薬理学の一般的な方法が用いられた。本願において、特に断らない限り、「または」または「および」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形態、例えば、「含む」および「含まれる」の使用は限定されない。本明細書中で用いられる段落の表題は構成に関する目的でのみ使用され、記載対象の限定を意図するものではない。
【０１７２】
「アルキル」は脂肪族炭化水素を意味する。アルキルは飽和でも不飽和でもよい。アルキルは飽和、不飽和にかかわらず、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルである。典型的なアルキル基は、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、などである。
【０１７３】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基（ここで、アルキルは本明細書中と同義である）を意味する。
【０１７４】
「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルを意味する。
【０１７５】
用語「ハロ」、または「ハロゲン」もしくは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１７６】
用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。
【０１７７】
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨまたはＮアルキル）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を意味する。態様の１つ、いくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキルを意味する。
【０１７８】
用語「適宜置換されていてもよい」または「置換された」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルから個々に独立して選択される１つまたはそれ以上のさらなる基（単数または複数）で該基が置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施態様において、任意の置換基がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、置換される基は１または２個の上の基で置換される。いくつかの実施態様において、置換される基は上の１個の基で置換される。
【０１７９】
製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、本明細書中で用いられるように、治療対象の全体的な健康に持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
【０１８０】
用語「調節する」は、本明細書中で用いられるように、直接または間接的に標的と相互作用して標的の活性を変える、例えば、限定されないが、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡張することを意味する。
【０１８１】
用語「モジュレーター」は、本明細書中で用いられるように、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。相互作用は、例えば、限定されないが、アゴニスト、パーシャルアゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストとしての相互作用である。実施態様の１つにおいて、モジュレーターはアンタゴニストである。
【０１８２】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、特異的な受容体に結合し、細胞応答を誘起する分子、例えば化合物、薬剤、酵素活性化薬、ホルモンモジュレーターを意味する。アゴニストは該受容体に結合する内因性のリガンド（例えば、ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質）の作用を模倣する。
【０１８３】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を消失、阻害、または妨害する化合物などの分子を意味する。アンタゴニストは、例えば、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、パーシャルアゴニストおよびインバースアゴニストである。
【０１８４】
用語「ＬＰＡ依存性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こらない、または当程度には起こらない病状または障害を意味する。
【０１８５】
用語「ＬＰＡ介在性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こる可能性がなくはないが、ＬＰＡの存在下において起こる可能性が高い病状または障害を意味する。
【０１８６】
用語「共投与」またはその類似の用語は、本明細書中で用いられるように、選択された治療薬（複数）の一人の患者への投与を包含し、該薬物が同一または異なる投与経路により、もしくは同時または別々に投与される治療レジメンを包含するよう意図される。 
【０１８７】
用語「有効量」または「治療上有効量」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の治療対象の疾患または病状の症状をある程度緩和するのに十分な投与薬または化合物の量を意味する。効果は、兆候、症状、もしくは疾患原因の軽減および／または緩和、または生物系におけるいずれの別の目的とした変化でもよい。例えば、治療における使用の「有効量」は、臨床的に有意義な疾患症状の軽減の提供に必要な、式（Ｉ）の化合物を含む組成物の量である。個々のいずれの場合における適当な「有効量」は、投与量逐次漸増試験などの技法により決定することができる。
【０１８８】
用語「医薬的組み合わせ」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の活性成分を混合または組み合わせることにより得られるものを意味し、複数の活性成分の配合および併用を包含する。用語「配合」は、複数の活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤（co-agent）を患者に同時に単一のエンティティまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語「併用」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共薬剤を、特別な時間間隔の制限無しに患者に同時に、共にまたは時間差で投与することを意味し、かかる投与により患者体内における２つの化合物の有効濃度が提供される。後者はカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１８９】
用語「対象」または「患者」は哺乳類を包含する。哺乳類は、例えば、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどである。実施態様の１つにおいて、該哺乳類はヒトである。
【０１９０】
用語「治療」、「治療の」または「治療する」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの疾患の症状を緩和、寛解または回復すること、さらなる症状を予防すること、疾患または病状を阻害すること、例えば、疾患または病状の発症を止めること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病状を退行させること、疾患または病状により引き起こされる症状を軽減すること、疾患または病状の症状を予防的および／または治療的に停止させることを意味する。
【０１９１】
医薬組成物／製剤および投与経路
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への加工を容易にする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性な成分を用い、一般的な方法で製剤化される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)； Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975； Liberman, Ｈ.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980； and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に記載されており、引用により本明細書中に取り込む。
【０１９２】
医薬組成物は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）の化合物と他の化学成分（即ち、医薬的に許容される不活性な成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、増量剤、懸濁剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、透過促進剤、化学湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、または１つもしくはそれ以上のこれらの組み合わせの混合物を意味する。医薬組成物は化合物の臓器への投与を容易にする。
【０１９３】
本発明で開示される医薬組成物は、様々な方法で多様な投与経路、例えば、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、くも膜下、直接脳室、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所または経皮投与経路により患者に投与することができる。本発明で開示される医薬組成物は、例えば、限定されないが、水性液体分散系、自己乳化型分散系、固溶体、リポソーム分散系、エアロゾール、固形投与剤形、粉剤、即放性製剤、放出制御型製剤、急速融解型製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、徐放性製剤、持続放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、および即放性製剤と放出制御型製剤の混合製剤である。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は局所投与される。かかる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は種々の局所投与可能な製剤、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、塗布剤、油性製剤、薬用スティック、薬用バンドエード、バーム、クリーム剤または軟膏に製剤化される。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は皮膚に局所投与される。
【０１９６】
態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は吸入により投与される。
【０１９７】
態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は鼻腔内投与用に製剤化される。かかる製剤は、例えば、鼻腔スプレー、鼻用ミストスプレーなどである。
【０１９８】
態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は点眼液として製剤化される。
【０１９９】
前記のいずれの態様のさらなる実施態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物は：（ａ）哺乳類に全身投与；および／または（ｂ）哺乳類に経口投与；および／または（ｃ）哺乳類に静脈内投与；および／または（ｄ）哺乳類に吸入により投与；および／または（ｅ）哺乳類に鼻腔内投与；および／または（ｆ）哺乳類に注射により投与；および／または（ｇ）哺乳類に局所投与；および／または（ｈ）眼球投与；および／または（ｉ）直腸投与；および／または（ｊ）哺乳類に非全身的もしくは局所的に投与される。
【０２００】
前記の態様のさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物の単回投与を特徴とし、（ｉ）該化合物が１回投与される；（ｉｉ）哺乳類に該化合物が１日に複数回投与される；（ｉｉｉ）持続的に；または（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含む。
【０２０１】
前記の態様のいずれのさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物を複数回投与することを特徴とし、（ｉ）該化合物が連続的もしくは断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間毎である；（ｉｉｉ）該化合物が８時間毎に投与される；（ｉｖ）該化合物が哺乳類に１２時間毎に投与される；（ｖ）該化合物が哺乳類に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む。さらなる、または別の実施態様において、該方法は該化合物を一時的に休止、または該化合物の投与量を一時的に減量する休薬日を特徴とし；休薬日の終了時に投与を元に戻す。実施態様の１つにおいて、休薬日の長さは２日間から１年間に亘る。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与ではなく局所投与される。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与される。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤の剤形をとる。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物はカプセル剤の剤形である。
【０２０５】
態様の１つにおいて、経口投与のための液体製剤は、例えば、限定されないが、水性経口用分散系、エマルジョン剤、溶液、エリキシル剤、ジェル剤およびシロップ剤からなる群より選択される水性懸濁液または溶液の剤形である。
【０２０６】
吸入投与のために、式（Ｉ）の化合物はエアロゾール、ミストまたは粉剤としての使用に製剤化される。
【０２０７】
口腔内または舌下投与のため、該組成物は錠剤、ロゼンジ剤またはジェル剤の剤形に一般的な方法で製剤化されてもよい。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経皮投与剤形として製造される。
【０２０９】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化される。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏などの種々の局所投与組成物に製剤化することができる。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、浣腸剤、直腸用ジェル剤、注腸剤、直腸用エアロゾール、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸といった直腸用組成物に製剤化される。
【０２１２】
投与方法および治療レジメン
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための薬物の製造に用いられる。さらに、治療が必要な対象における本発明で提示されるいずれの疾患または病状の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、活性な代謝物、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を該対象に治療上有効量において投与することに関連する。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物（単数または複数）を含む組成物は、予防的および／または治療的療法のために投与され得る。いくつかの治療的な適用において、該化合物は既に疾患または病状に罹患している患者に、少なくとも１つの疾患または病状の症状を治療するために十分な量において投与される。かかる使用において効果的な量は、疾患または病状の重篤度および病因、先行する療法、患者の健康状態、体重、および薬剤への応答、ならびに担当医の判断に依存する。治療上有効量は、例えば、限定されないが、投与量逐次漸増試験などの方法により適宜決定されてもよい。
【０２１４】
予防的な適用において、本発明で開示される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または病状に罹患しやすい患者、またはそのリスクを有する患者に投与される。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、投与される薬剤の投与量はある一定期間（例えば、休薬日）、一時的に減量または一時的に休止してもよい。
【０２１６】
成人の治療に用いられる投与量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲または１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にある。実施態様に１つにおいて、望ましい投与量は単回の投与量または分割された投与量で表される。
【０２１７】
患者の選択
ＬＰＡ介在性の疾患または病状の予防または治療に関連する前記のいずれの態様のさらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子におけるＳＮＰのスクリーニングによる患者の同定を特徴とする。患者はさらに、対象の組織におけるＬＰＡ受容体の発現上昇に基づいて選別することができる。ＬＰＡ受容体の発現は、例えば、限定されないが、ノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィ（低分子量放射標識リガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）などの方法により決定される。いくつかの実施態様において、患者は血清または組織におけるＬＰＡ濃度（質量分析により測定）に基づき選択される。いくつかの実施態様において、患者は上記のマーカー（ＬＰＡ濃度の上昇およびＬＰＡ受容体発現量の上昇）の組み合わせに基づき選択される。
【０２１８】
組み合わせ療法
いくつかの例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適当である。
【０２１９】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は第２の治療薬と共投与される（ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療薬は治療対象の疾患、障害または病状の異なる態様を調節し、それによりどちらかの治療薬の単独投与よりも優れた全体の治療効果を提供する）。
【０２２０】
本発明で開示される組み合わせ療法において、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬剤のタイプ、用いられる特定の薬剤、治療対象の疾患または病状などに依存する。さらなる実施態様において、１つまたはそれ以上の別の治療薬と共投与される場合、本発明で開示される化合物は１つまたは例えばはそれ以上の別の治療薬と同時に投与されるか、時間差で投与される。
【０２２１】
同時に投与される場合、複数の治療薬は、例えば、限定されないが、単一の統合された剤形、または複数の剤形で投与される。
【０２２２】
本発明で開示される実施態様の別の１つにおいて、増殖性障害、例えば癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の抗癌剤および／または放射線療法と組み合わせて哺乳類に投与することを特徴する方法が提供される。
【０２２３】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類において線維症を治療または軽減するためのものである。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はコルチコステロイドと共に投与される。
【０２２４】
本発明で開示される実施態様の別の１つにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療方法、例えば呼吸器障害（例えば、肺線維症、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎）の治療方法であって、患者に本発明で開示される化合物、医薬組成物、または薬物を呼吸器の病状の治療に用いられる少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法が提供される。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。
【０２２６】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は吸入によるコルチコステロイドと組み合わせて患者に投与される。
【発明を実施するための形態】
【０２２７】
（実施例）
これらの実施例は例示することのみが目的であり、本明細書中で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０２２８】
化合物の合成
（Ｒ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコール
Meierらの方法（Tetrahedron, 1996, 52, 589；方法３）を用い、２’−クロロアセトフェノン（Aldrich）を還元して（Ｒ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（％e．e．は、９９：１  ヘキサン：エタノールで溶出するChiralcel ODを用いたアセテート誘導体（塩化メチレン中におけるベンジルアルコールとアセチルクロリドおよびトリエチルアミンの反応により製造）のＨＰＬＣ分析により決定した。Ｒ異性体の保持時間は４．３分であった）。
【０２２９】
（Ｓ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコール
Meierらの方法（Tetrahedron, 1996, 52, 589；方法３）を用い、２’−クロロアセトフェノン（Aldrich）を還元して（Ｓ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（％e．e．は、９９：１  ヘキサン：エタノールで溶出するChiralcel ODを用いたアセテート誘導体（塩化メチレン中におけるベンジルアルコールとアセチルクロリドおよびトリエチルアミンの反応により製造）のＨＰＬＣ分析により決定した。Ｓ異性体の保持時間は５．３分であった）。
【０２３０】
（Ｒ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコール
Meierらの方法（Tetrahedron, 1996, 52, 589；方法３）を用い、２’−フルオロアセトフェノン（Aldrich）を還元して（Ｒ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（％e．e．は、９９．８：０．２  ヘキサン：エタノールで溶出するChiralcel ODを用いたアセテート誘導体（塩化メチレン中におけるベンジルアルコールとアセチルクロリドおよびトリエチルアミンの反応により製造）のＨＰＬＣ分析により決定した。Ｒ異性体の保持時間は５．９分であった）。
【０２３１】
（Ｓ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコール
Meierらの方法（Tetrahedron, 1996, 52, 589；方法３）を用い、２’−フルオロアセトフェノン（Aldrich）を還元して（Ｓ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（％ｅ．ｅ．は、９９．８：０．２  ヘキサン：エタノールで溶出するChiralcel ODを用いたアセテート誘導体（塩化メチレン中におけるベンジルアルコールとアセチルクロリドおよびトリエチルアミンの反応により製造）のＨＰＬＣ分析により決定した。Ｓ異性体の保持時間は６．７分であった）。
【０２３２】
実施例１:１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
工程１：３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル：メチルアセトアセテート（２９．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にメチルアミン（３３ｗｔ％／ＥｔＯＨ；４８ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応液を１時間撹拌し、濃縮し、乾燥し、表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。
【０２３３】
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル：３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にピリジン（３．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４−ブロモベンジルクロリド（８．５５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に昇温し、次いで室温で終夜撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２３４】
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中で混合し、反応物を１１５℃で１時間撹拌した。冷却後、水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２３５】
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：水酸化リチウム（２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を６０℃で１時間撹拌した。酸性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２３６】
工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル:５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、次いで（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアルコール（０．８６５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ；市販、または本明細書中に記載の方法もしくは文献的方法（例えば、E.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, 5551−5553）により製造）を加え、反応物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０２３７】
工程６：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．２４８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−（１’−カルボキシル−シクロプロピル）フェニルボロン酸（０．１６０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２：１  ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で混合した。該溶液にＮ２を１０分間パージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＮ２をさらに１０分間パージし、次いで密閉チューブ内、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０２３８】
実施例１ａ：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の別の合成方法
工程１：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル：４−フェニル−フェニルアセトニトリル（VWR scientific、５５．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１６１．６ｇ、２８９０ｍｍｏｌ）の水（１７０ｍＬ）およびトルエン（５５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。テトラブチルアンモニウムブロミド（９．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、次いで１，２−ジブロモメタン（６４．９ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を６５℃で終夜加熱した。反応の完了はＴＬＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で確認した。有機層を２回、希塩酸で抽出し、乾燥し、エバポレートし、６３ｇの１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た。
【０２３９】
工程２：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル（６３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１３０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（３５０ｍＬ）を１６０℃で６時間加熱した（反応の完了はＬＣＭＳで確認した）。該溶液を室温に冷却し、水（１．５Ｌ）を加え、酸性化して生成物を沈殿させた。生成物を大きなブフナー漏斗で終夜濾取した（生成物はゲル様の懸濁液を形成した）。得られた湿った固形物をＣＨ２Ｃｌ２（〜２Ｌ）および水で抽出し、乾燥し、エバポレートし、〜６０ｇの１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸を得、そのまま次工程に用いた。
【０２４０】
工程３：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）および硫酸（４０ｍＬ）を６５℃で４時間加熱した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２および水（２Ｘ）で抽出し、乾燥し、エバポレートし、１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０２４１】
工程４：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に塩化アルミニウム（９．４ｇ、７１ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（５．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１．５時間撹拌し、ゆっくりと水に注いだ。有機層を分離し、水で２回抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートし、１１．３ｇの表題化合物を得た。
【０２４２】
工程５：〜１０℃の４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２００ｍＬ）に臭素（２６．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２２．４ｇ、５６１ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を室温で３０分間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、希塩酸で酸性化した。褐色の臭素の色が消えるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。生成物を濾取し、４０℃で終夜減圧乾燥し、１０ｇの４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸を得た。
【０２４３】
工程６：３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸ベンジルエステル：ベンジルアセトアセテート（２９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）／エタノール（３０ｍＬ）にメチルアミン（３３％／エタノール、７．０２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間撹拌し、エバポレートし、黄色の油状物を得た（〜３０ｇ）。
【０２４４】
工程７：エチル１−（４’−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート：４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸（４．４７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）、塩化チオニル（２．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間加熱した。（酸塩化物の形成は、少量のアリコート（１００μＬ）をベンジルアミンのアセトニトリル溶液に加え、ベンジルアミドをＬＣＭＳで分析することによりモニターした；出発物質はＬＣＭＳでは検出されなかった。）該溶液をロータリーエバポレーターでエバポレートし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。酸塩化物のＴＨＦ溶液をシリンジにより３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸ベンジルエステル（３．２３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を５０℃で２時間撹拌し、揮発性物質をロータリーエバポレーターでエバポレートし、粗生成物を得た。
【０２４５】
工程８：ベンジル５−（４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート：先の反応の粗物質にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）を加えた。該溶液を９５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した（４回、２回目および３回目は炭酸水素ナトリウムで塩基性化した）。乾燥し、エバポレートし、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムで精製し、３．３ｇの生成物を得た。
【０２４６】
工程９：５−（４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸：工程８のベンジルエステル（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）を窒素で１０分間脱気した。１０％パラジウム／活性炭素（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液に水素をバルーンでスパージした。該水素バルーンを上部に維持し、該溶液を１．５時間撹拌した。反応物をエタノールおよびアセトンで希釈し（生成物を溶解するため）、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、エバポレートし、７００ｍｇの生成物を得た。
【０２４７】
工程１０：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：工程９の酸（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）／トルエン（５ｍＬ）に（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．１６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で３回抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートし、０．６１ｇを得た。該生成物をさらに０から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムで精製し、０．４２ｇの純粋な生成物（６５％）を油状物として得、減圧乾燥により泡状物質とした。
【０２４８】
工程１１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：エチルエステル（２２．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）／メタノール（３００ｍＬ）に水酸化リチウム（９．１ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６５℃で２時間加熱し、塩化メチレンに抽出し、希塩酸で洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレートし、２０．８グラムの生成物を得た。
【０２４９】
実施例１ｂ：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の別の合成方法
工程１：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１００ｍＬ）、塩化チオニル（６．８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を６５℃で４時間加熱した。硫酸（２０ｍＬ）を加え、６５℃で終夜加熱した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２および水（２ｘ）で抽出し、乾燥し、エバポレートし、１０．８ｇの表題化合物を得た。
【０２５０】
工程２：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル（１０．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に塩化アルミニウム（１０．２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（５．９７ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１．５時間撹拌し、ゆっくりと水に注いだ。有機層を分離し、酒石酸カリウムナトリウム（２０ｇ／水２５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートし、１２．６ｇの表題化合物を得た。
【０２５１】
工程３：〜１０℃の４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル（１１．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２００ｍＬ）に臭素（２８．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４．５ｇ、６１２ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を室温で３０分間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、希塩酸で酸性化した。褐色の臭素の色が消えるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。生成物を濾取し、４０℃で終夜減圧乾燥し、１０ｇの表題化合物を得た。
【０２５２】
工程４：イソプロピル１−（４’−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート：４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸（９．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）、塩化チオニル（５．５ ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を７５℃で１．５時間加熱した。（酸塩化物の形成は、少量のアリコート（１００μＬ）をベンジルアミンのアセトニトリル溶液に加え、ベンジルアミドをＬＣＭＳで分析することによりモニターした；出発物質はＬＣＭＳでは検出されなかった。）該溶液をロータリーエバポレーターでエバポレートし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。酸塩化物のＴＨＦ溶液をシリンジにより３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（４．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターでエバポレートし、粗生成物を得た。
【０２５３】
工程５：メチル５−（４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート：先の反応の粗生成物にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）を加えた。該溶液を１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した（４回、２回目および３回目は炭酸水素ナトリウムで塩基性化した）。有機層を乾燥し、エバポレートし、カラム（２２０ｇシリカ；０から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６ｇの生成物を得た。
【０２５４】
工程６：５−（４’−（１−（プロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸：工程５のメチルエステル（５．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を室温で３時間撹拌した。〜５０ｍＬの溶媒をエバポレートし、２００ｍＬの水を加えた。希塩酸でｐＨ２にすることにより生成物を沈殿させた。生成物を濾取により単離し、４．６グラムの表題化合物を得た。
【０２５５】
工程７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：工程６の酸（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）／トルエン（５０ｍＬ）に（Ｒ）−１−フェニルエタノール（１．３３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で３回抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートし、５．７ｇの表題化合物を得た。
【０２５６】
工程８：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：工程７のイソプロピルエステル（５．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にＮａＯＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）／水（１０ｍＬ）を加えた。該溶液を６５℃で５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、塩化メチレンおよび希塩酸で抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートし、生成物をカラムクロマトグラフィ（０から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、〜３．５グラムの生成物を得た。
【０２５７】
実施例２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：水酸化カリウム（１４．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２−ジブロモエタン（３．２５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ワークアップを行い、表題化合物を得た。
【０２５８】
工程２：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中で混合し、反応物を１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酸性化し、濾過し、表題化合物を得た。
【０２５９】
工程３：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、反応物を７５℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップし、表題化合物を得た。
【０２６０】
工程４：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（３．３７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。該溶液にＮ２を１０分間パージし、次いで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。水性のワークアップを行い、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２６１】
工程５：（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エタノール：（Ｓ）−（−)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３．７２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ボランメチルスルフィド錯体（２Ｍ／ＴＨＦ；３６．６ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２’−メチルアセトフェノン（１５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を１時間かけて加え、混合物をワークアップし、白色の沈殿物を有する液体を得た。ヘキサンを加え、該懸濁液を濾過して沈殿物を除去し、得られた濾液を濃縮し、表題化合物を９３％ｅ．ｅ．において得た。
【０２６２】
工程６：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２６３】
工程７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エチルエステル、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０２６４】
工程８：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３６ｍｍｏｌ）／２：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに水酸化リチウム（１．１ｍｍｏｌ）を加え、分析ＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで該反応物を室温で撹拌した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
実施例３ａ：（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびアルファ−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２６５】
工程２：１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した；単離した物質をChiracel ODカラム（９７：３  ヘキサン：ＥｔＯＨ）を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。エナンチオマーＡの保持時間は２７分、エナンチオマーＢの保持時間は３３分であった。
【０２６６】
工程３：（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：実施例３ａ、工程２のエナンチオマーＢ（１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）を用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２６７】
実施例３ｂ：（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）の別の合成方法
工程１：（Ｒ）−アルファ−メチルシクロプロパンメタノール：Meierらの方法（Tetrahedron, 1996, 52, 589；方法３）と類似の方法を用い、シクロプロピルメチルケトン（Aldrich）を還元して（Ｒ）−アルファ−メチルシクロプロパンメタノールを得た。
【０２６８】
工程２：１−（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−アルファ−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２６９】
工程３：（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した；単離した物質の鏡像体過剰率はキラルＨＰＬＣで求め、９２％であった（Chiracel ODカラム（９７：３  ヘキサン：ＥｔＯＨ、１ｍｌ／分、マイナーな異性体の保持時間：２７分、メジャーな異性体の保持時間：３２分）。
【０２７０】
工程４：（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：（Ｒ）−（１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）を用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２７１】
実施例４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２７２】
工程２：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび４−（１’−カルボキシル−シクロプロピル）フェニルボロン酸を用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０２７３】
実施例５：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）の合成
工程１：（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール：２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０２７４】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールおよび５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した；単離した物質をChiracel ODカラム（９８．６：１．４  ヘキサン：ＥｔＯＨ）を用いたプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。
【０２７５】
工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０２７６】
工程４：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２７７】
実施例６：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１１）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル：０℃のエチル４−ブロモフェニルアセテート（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油；０．７２g、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間撹拌した。１，４−ジブロモブタン（１．０７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。分析ＴＬＣにより出発物質が検出されなくなると、該混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＨＣｌ水溶液でワークアップし、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０２７８】
工程２：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルおよびビス（ピナコレート）ジボロンを用い、実施例２、工程４に記載の方法により製造した。
【０２７９】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．０７７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．０７９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２：１  ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中で混合した。該溶液にＮ２を５分間パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物にＮ２をさらに５分間パージし、密閉チューブ内、９０℃で１．５時間撹拌した。水性のワークアップを行い、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０２８０】
工程４：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、該混合物を６０℃で終夜撹拌した。酸性のワークアップを行い、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２８１】
実施例７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１０）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：エチル４−ブロモフェニルアセテートおよび１，３−ジブロモプロパンを用い、実施例６、工程１に記載の方法により製造した。
【０２８２】
工程２：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルおよびビス（ピナコレート）ジボロンを用い、実施例２、工程４に記載の方法により製造した。
【０２８３】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０２８４】
工程４：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０２８５】
実施例８：１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロヘキシル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−シクロヘキシルエタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２８６】
工程２：１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロヘキシル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０２８７】
工程３：１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２８８】
実施例９：１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびベンジルアルコールを用い、実施例１、工程５に記載の方法を用いて製造した。
【０２８９】
工程２：１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法を用いて製造した。
【０２９０】
工程３：１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸：１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２９１】
実施例１０：（Ｓ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）の合成
実施例３ａ、工程２のエナンチオマーＡ（１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）を用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２９２】
実施例１１：１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびシクロプロピルカルビノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２９３】
工程２：１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０２９４】
工程３：１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸：１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０２９５】
実施例１２：１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２−メトキシフェニル）エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２９６】
工程２：１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０２９７】
工程３：１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０２９８】
実施例１３：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０２９９】
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した；次いで、単離した物質を、キラルカラム（９５：５  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。エナンチオマーＡの保持時間は３０分、エナンチオマーＢの保持時間は５０分であった。
【０３００】
工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：実施例１３、工程２のエナンチオマーＡ（１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）を用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３０１】
実施例１４：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）の合成
実施例１３、工程２のエナンチオマーＢ（１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）を用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３０２】
実施例１５：１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）の合成
工程１：３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル：室温の３−アセチルベンゾニトリル（１当量）／メタノールにナトリウムボロヒドリド（約１．６７当量）を加え、反応物を約２０分間撹拌した。水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
【０３０３】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（３−シアノ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３０４】
工程３：１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（３−シアノ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３０５】
工程４：１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３０６】
実施例１６：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）の合成
工程１：（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エタノール：４’−メチルアセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３０７】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３０８】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３０９】
工程４：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３１０】
実施例１７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）の合成
工程１：（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エタノール：３’−メチルアセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３１１】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３１２】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３１３】
工程４：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３１４】
実施例１８：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）の合成
工程１：４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル：４−アセチルベンゾニトリルを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３１５】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３１６】
工程３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３１７】
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３１８】
実施例１９：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）の合成
工程１：２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル：２−アセチルベンゼンカルボニトリルを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３１９】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３２０】
工程３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３２１】
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３２２】
実施例２０：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）の合成
工程１：（Ｒ）−１−シクロブチル−エタノール：シクロブチルメチルケトンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３２３】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−シクロブチル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−シクロブチル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３２４】
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−シクロブチル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３２５】
工程４：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３２６】
実施例２１：１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）の合成
工程１：２−クロロ−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド：室温のシクロヘキサノン（１．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にＤＭＦ（１．５８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．８８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、３０分間撹拌した。４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３２７】
工程２：１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エタノール：２−クロロ−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０℃）にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ＴＨＦ；５．４ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＮ２下で１時間撹拌し、次いでｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた。該混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０３２８】
工程３：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３２９】
工程４：１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３３０】
工程５：１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３３１】
実施例２２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）の合成
工程１：（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール：３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３３２】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３３３】
工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３３４】
工程４：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３３５】
実施例２３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）の合成
工程１：（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール：３’−メトキシアセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３３６】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３３７】
工程３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３３８】
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３３９】
実施例２４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）の合成
工程１：（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール：４’−メトキシアセトフェノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３４０】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３４１】
工程３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程３に記載の方法により製造した。
【０３４２】
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例６、工程４に記載の方法により製造した。
【０３４３】
実施例２５：１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−ブロモ−アルファ−メチルベンジルアルコールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３４４】
工程２：１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３４５】
実施例２６：１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３４６】
工程２：１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３４７】
実施例２７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）の合成
工程１：（Ｓ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（市販、または本明細書中もしくはE.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, 5551−5553などの文献に記載の方法により製造される）を用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３４８】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：（Ｓ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３４９】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３５０】
実施例２８：１−（４’−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）の合成
工程１：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノン：３’−ヒドロキシアセトフェノン（０．５００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６０９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液処理し、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３５１】
工程２：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノール：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノン（３．６７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をナトリウムボロヒドリド（０．１３９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２０分間撹拌し、次いで標準的なワークアップを行い、表題化合物を得た。
【０３５２】
工程３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３５３】
工程４：１−［４’−（４−{１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エトキシカルボニルアミノ｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３５４】
工程５：１−（４’−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−［４’−（４−{１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エトキシカルボニルアミノ｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．４００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）／３：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を過剰量の水酸化リチウムで処理した。反応物を６０℃で終夜撹拌し、次いで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０３５５】
実施例２９：１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）の合成
工程１：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル：４−ブロモベンゾイルクロリドおよび３−オキソ吉草酸メチルを用い、実施例１、工程２に記載の方法により製造した；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをピリジンの代わりに用いた。
【０３５６】
工程２：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例１、工程３に記載の方法により製造した。
【０３５７】
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１、工程４に記載の方法により製造した。
【０３５８】
工程４：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：以下の出発物質：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−フェニル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３５９】
工程５：１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
工程６：１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３６０】
実施例３０：１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３６１】
工程２：１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３６２】
工程３：１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３６３】
実施例３１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（１−フェニル−エトキシ−ｄ９）−カルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（１−フェニル−エトキシ−ｄ９）−カルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−フェニルエタノール−ｄ９（Carbocoreから購入した１−フェニルエタノールを重水素化したもの）を用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３６４】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（１−フェニル−エトキシ−ｄ９）−カルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３６５】
実施例３２：１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）の合成
工程１：４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド：４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（触媒）および塩化チオニル（１．６ｍＬ、２２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、表題化合物を得た。
【０３６６】
工程２：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル：４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリドおよび３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステルを用い、実施例１、工程２に記載の方法により製造した。
【０３６７】
工程３：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例１、工程３に記載の方法により製造した。
【０３６８】
工程４：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１、工程４に記載の方法により製造した。
【０３６９】
工程５：［５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３７０】
工程６：１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３７１】
工程７：１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３７２】
実施例３３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）の合成
工程１：１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノン：３，５−ジブロモ安息香酸（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液（０℃）にメチルリチウム（１．６Ｍ／Ｅｔ２Ｏ；１２．３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび１０％  ＨＣｌ水溶液によるワークアップを行った。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０３７３】
工程２：（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノール：１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノンを用い、実施例２、工程５に記載の方法により製造した。
【０３７４】
工程３：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３７５】
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２、工程８に記載の方法により製造した。
【０３７６】
実施例３４：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３５）の合成
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で混合した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。混合物を酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で抽出し、表題化合物を得た。
【０３７７】
実施例３５：｛５−［４’−（１−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３６）の合成
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸およびベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３４、工程１に記載の方法により製造した。
【０３７８】
実施例３６：｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３７）の合成
工程１：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル：1−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルおよびビス（ピナコレート）ジボロンを用い、実施例２、工程４に記載の方法により製造した。
【０３７９】
工程２：｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリルを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３８０】
実施例３７：（３−メチル−５−｛４’−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３８）の合成
工程１：（５−｛４’−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．３０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中で混合し、反応物を５０℃で終夜撹拌した。さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、表題化合物を得た。
【０３８１】
工程２：（３−メチル−５−｛４’−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：（５−｛４’−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．６６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．１２７ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。さらなるトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、該溶液を３日間還流した。濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３８２】
実施例３８：（３−メチル−５−｛４’−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３９）の合成
｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．３８５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．１０１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル；２ｍＬ）中で混合した。塩酸（４Ｍ／１，４−ジオキサン；４．２ｍＬ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．２２１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、次いでアジ化ナトリウム（０．０９８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０３８３】
実施例３９：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４０）の合成
工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１７．７ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を４時間還流した。混合物を濃縮し、粗物質をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。メタンスルホンアミド（１１．４１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、反応物を３時間還流した。室温に冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０３８４】
工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミドおよびビス（ピナコレート）ジボロンを用い、実施例２、工程４に記載の方法により製造した。
【０３８５】
工程３：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３８６】
実施例４０：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４１）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３８７】
工程２：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル：［５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３８８】
実施例４１：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル：エチル（４−ブロモベンゾイル）アセテート（１．１９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
【０３８９】
工程２：５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸:５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、反応物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９０】
工程３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−フェニル−エタノールを用い、実施例１、工程５に記載の方法により製造した。
【０３９１】
工程４：１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：［５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび４−（１−カルボキシシクロプロピル）フェニルボロン酸を用い、実施例１、工程６に記載の方法により製造した。
【０３９２】
実施例４２：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）の合成
ラセミ体の１−フェニルエチルアルコールを（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアルコールの代わりに用い、実施例１、化合物１に記載の方法により製造した。
【０３９３】
いくつかの実施態様において、質量分析データ（mass spec. data）はShimadzu LCMS 2010Aを用いて得られた。
【０３９４】
実施例４３．ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒトの肺からクローニングした。RETROscript kit（Ambion, Inc.）を用いてヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）の逆転写反応を行い、逆転写反応産物のＰＣＲによりヒトＬＰＡ１の全長ｃＤＮＡを得た。クローニングしたヒトＬＰＡ１の塩基配列はシークエンス反応により決定し、文献におけるヒトＬＰＡ１配列（An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619 (1997)）と同一であることを確認した。ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５/ＦＲＴ発現プラスミドに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ハイグロマイシンを用いてヒトＬＰＡ１を安定的に発現するクローンを選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
【０３９５】
実施例４４．ヒトＬＰＡ２を一過的に発現する細胞の作製
ヒトＬＰＡ２受容体のｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から購入した。このベクターのＰＣＲにより、ヒトＬＰＡ２の全長ｃＤＮＡ断片を得た。得られたヒトＬＰＡ２のｃＤＮＡの塩基配列はシークエンス反応により決定し、文献のヒトＬＰＡ２配列（NCBI accession number NM_004720）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ３．１発現プラスミドに組み込み、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）にトランスフェクションした（トランスフェクションは、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコートされたプレートに３０，０００−３５，０００個／ウェルの濃度で、０．２μｌのlipofectamine 2000および０．２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと共に播種することにより行った）。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流入のアッセイを行う前に、細胞を完全培地中で終夜培養した。
【０３９６】
実施例４５．ヒトＬＰＡ３を安定的に発現する細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から購入した。このベクターのＰＣＲにより、ヒトＬＰＡ３の全長ｃＤＮＡ断片を得た。得られたヒトＬＰＡ３のｃＤＮＡの塩基配列はシークエンス反応により決定し、文献のヒトＬＰＡ３配列（NCBI accession number NM_012152）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンにより選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
【０３９７】
実施例４６．ＬＰＡ１およびＬＰＡ３のカルシウム流入アッセイ
アッセイの１または２日前、ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３を発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコートされたプレートに２０，０００−４５，０００個／ウェルの濃度で播種した。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、血清不含培地中で終夜培養した。アッセイ当日、カルシウム指示薬色素（Calcium 4、Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含む）を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートを続けた。１０μｌの試験化合物／２．５％  ＤＭＳＯを加え、室温で３０分間インキュベートした。１０ｎｍ  ＬＰＡを加えて細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。薬剤の滴定曲線をGraphpad prismにより分析し、ＩＣ５０を決定した。
【０３９８】
実施例４７．ＬＰＡ２カルシウム流入アッセイ
ＢＴ−２０ヒト乳癌細胞を２５，０００−３５，０００個／ウェルの濃度で、１５０μｌの完全培地を用い、ポリ−Ｄ−リジンでコートしたblack−wall clear−bottomプレートに播種した。終夜培養後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで、アッセイ前の４−６時間、血清を欠乏させた。アッセイ当日、カルシウム指示薬色素（Calcium 5、Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含む）を各ウェルに加え、３７℃で１５分間、インキュベートを続けた。２５μｌの試験化合物／２．５％  ＤＭＳＯを細胞に加え、３７℃で１５分間インキュベートした。１００ｎＭ  ＬＰＡを加えて細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。薬剤の滴定曲線をSymyx Assay Explorerで分析し、ＩＣ５０を決定した。
【０３９９】
実施例４８．ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物のＧＴＰのＬＰＡ１への結合阻害能は、膜ＧＴＰγＳアッセイにより評価した。組み換えヒトＬＰＡ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴを含む）に再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心して膜を沈殿させた。膜画分を１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％グリセロール含有）に再懸濁した。９６ウェルプレート中で、膜画分（〜２５μｇ／ウェル）を０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ  ＬＰＡ、５μＭ  ＧＤＰ、および試験化合物／アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌサポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）と共に３０℃で３０分間インキュベートした。Whatman GF/Bガラス繊維濾紙プレートに通す急速濾過により反応を終了させた。該濾紙プレートを１ｍｌ冷洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、乾燥した。次いで、シンチラントをプレートに加え、濾紙上に保持された放射活性をPackard TopCount（Perkin Elmer）で測定した。特異的な結合は、総放射活性から非特異的結合（リガンド（９００ｎＭ  ＬＰＡ）がない状態）を差し引いて決定した。薬剤の滴定曲線をGraphpad prismで分析し、ＩＣ５０を決定した。
【０４００】
代表的な式（Ｉ）の化合物のインビトロにおける生物学的データを以下の表に示す。
【表３】
0005599457.tif 000026
【０４０１】
実施例４９．ＬＰＡ１走化性アッセイ
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞の走化性を、Neuroprobe ChemoTx（登録商標） Systemプレート（孔径８μｍ、直径５．７ｍｍ）を用いて測定した。フィルター部位を０．００１％フィブロネクチン（Sigma）／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４でコートし、乾燥した。Ａ２０５８細胞を２４時間、血清を欠乏させ、Cell Stripperで回収し、ＤＭＥＭ（０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有）で１ｘ１０６／ｍｌの濃度に再懸濁した。細胞を等量（２ｘ）の試験化合物／ＤＭＥＭ（０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有）と混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。ＬＰＡ（１００ｎＭ／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ）またはベヒクルを各ウェルの下部チャンバーに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物混合物をChemoTxプレートの上部チャンバーに加えた。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳによる洗浄および剥離により上部から細胞を除去した。フィルターを乾燥し、HEMA 3 Staining System（Fisher Scientific）で染色した。５９０ｎｍにおけるフィルターの吸光度を測定し、Symyx Assay ExplorerによりＩＣ５０を決定した。
【０４０２】
本実験において、化合物１、４、８、１６、１７、１９、２１、２９、３５、３６、３８、３９が、ヒトＡ２０５８黒色腫細胞のＬＰＡ駆動走化性を阻害した（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）。
【０４０３】
実施例５０：ブレオマイシン誘発性肺線維症モデルマウス
メスＣ５７Ｂｌ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を４匹／ケージで飼料および水を自由に摂取させて飼育し、試験開始前に少なくとも７日間馴化を行った。馴化フェーズ後、イソフルラン（５％／１００％  Ｏ２）でマウスを軽度に麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内注入により投与した（Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May；292(5):L1095−104. Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルを、毎日経口、腹腔内または皮下から投与した。投与経路および投与頻度は先に決定した薬物動態学的性質に基づく。ブレオマイシン注入から３、７、１４、２１または２８日後に全ての動物をイソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、マウスに１ｍｌシリンジを装着した２０ゲージの血管カテーテルを挿管した。肺をＰＢＳで灌流して気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次いで肺を除去し、後で行う病理組織学的分析用に１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。ＢＡＬＦは８００ｘｇで１０分間遠心して細胞を沈殿させ、細胞上清を除去し、後で行うタンパク質分析（DC protein assay kit （Biorad, Hercules, CA.）を用いる）および可溶性コラーゲン分析用（Sircol （Biocolor Ltd, UK）を用いる）に−８０℃で凍結した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、ＢＡＬＦにおける炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカー（例えばトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子）濃度および乳酸脱水素酵素活性を分析した。細胞ペレットをＰＢＳで再懸濁した。次いで、全細胞数をHemavet hematology system（Drew Scientific, Wayne, PA.）を用いて求め、分画細胞成分をShandon cytospin（Thermo Scientific, Waltham, MA.）を用いて求めた。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、肺線維症を、光学顕微鏡（倍率１０ｘ）を用いた半定量的病理組織学的スコアリング（Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988；41；4, 467−470）および光学顕微鏡を用いた肺組織切片コラーゲンの定量的コンピューター支援デンシトメトリーにより決定した。データをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計的有意差を決定した。
【０４０４】
急性の設定時（３日）、化合物１は気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の総タンパク量およびコラーゲン濃度を有意に減少させた。７日間のブレオマイシンモデルにおいて、化合物１はＢＡＬＦのコラーゲン、総タンパク量、ＴＧＦβ１、ＭＭＰ−７、ヒアルロン酸、および炎症性細胞流入を減少させた。慢性の設定時（１４日間のブレオマイシンモデル）において、化合物１は、予防的（０日目−１４日目）または治療的（３日目−１４日目）の投与により、肺の総コラーゲン量を減少させた。
【０４０５】
実施例５１：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症モデル
メスＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を４匹／ケージで水および飼料を自由に摂取させて飼育し、試験開始前に少なくとも７日間馴化を行った。馴化フェーズ後、マウスにＣＣｌ４（１．０ ｍｌ／ｋｇ体重）をトウモロコシ油媒体（１００μＬ）で希釈したものを週２回、８週間腹腔内投与した（Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr；152(1):163−73. Epub 2008 Feb 14.）。コントロールマウスには等量のトウモロコシ油媒体のみを投与した。試験化合物またはベヒクルは、経口、腹腔内または皮下経路により毎日投与した。実験終了時（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射から８週間後）、マウスをイソフルラン吸入により屠殺し、後で行うＡＬＴ／ＡＳＴ量の分析用に血液を心穿刺により採取した。肝臓を回収し、半分を−８０℃で凍結、残り半分を光学顕微鏡（倍率１０ｘ）で行う肝線維症の病理組織学的評価用に１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。肝組織のホモジネートにおけるコラーゲン量をSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いて分析した。固定した肝組織はヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた肝組織切片のコラーゲンの定量的コンピューター支援デンシトメトリーにより肝線維症を決定した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、血漿および肝組織溶解液中の炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカー（例えばトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子）濃度および乳酸脱水素酵素活性を分析した。得られたデータをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
【０４０６】
本実験において、化合物１は、未処理群と比べ、肝臓重量の上昇および肝臓におけるコラーゲン沈着を有意に減弱した。
【０４０７】
実施例５２：マウスにおけるＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出
マウスのＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出モデルを、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボにおける効力の決定に用いた。メスＣＤ−１マウス（体重２５−３５グラム）に、ＬＰＡ静脈内投与（マウス１匹当たり３００μｇ／０．１％ＦＡＦ  ＢＳＡ）の３０分から２４時間前に、化合物を１０ｍｌ／ｋｇの体積において投与した（腹腔内、皮下、または経口）。ＬＰＡ投与直後にマウスを密閉したPlexiglas chamberに入れ、２分間イソフルランに曝した。マウスを取り出し、断頭し、ＥＤＴＡを含んだチューブに体血を採取した。次いで、血液を４℃、１０，０００ｘｇで１０分間遠心した。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより求めた。血漿中の薬物濃度は質量分析により求めた。血中ヒスタミン放出の５０％阻害が得られる投与量を非線形回帰（Graphpad Prism）により算出し、ＥＤ５０としてプロットした。この投与量に相関する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットした。
【０４０８】
実施例５３：マウスの皮膚血管漏出アッセイ
実験開始２週間前、メスＢＡＬＢ／ｃマウス（Harlan、体重２０−２５グラム）に一般的なマウス飼料および水を自由に摂取させ、馴化を行った。化合物１を水媒体で３ｍｇ／ｍｌに調製し、３０ｍｇ／ｋｇの投与量となるよう１０ｍｌ／ｋｇの体積で強制経口投与した。投与から３時間後、マウスを拘束具で拘束し、エバンスブルー色素を尾静脈投与した（０．５％の溶液を０．２ｍｌ）。次いで、マウスを３％イソフルランで麻酔し、ＬＰＡを皮内注射した（３０μｇ／２０μｌ（０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ））。ＬＰＡ注射から３０分後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺し、投与部位から皮膚を剥ぎ、２ｍｌホルムアミド中に終夜置き、エバンスブルー色素を抽出した。
【０４０９】
抽出後、各組織サンプルのホルムアミドの１５０μｌのアリコートを９６ウェルプレートに入れ、分光計で６１０ｎｍの吸光度を測定した。得られたデータ（ＯＤ単位）をGraphPad Prizmでプロットした。本実験において、化合物１はエバンスブルー色素のＬＰＡ誘発性の皮膚への漏出を軽減した。
【０４１０】
実施例５４：一側尿管結紮によるマウス腎線維症モデル
メスＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を４匹／ケージで飼料および水を自由に摂取させて飼育し、試験開始前に少なくとも７日間馴化を行った。馴化フェーズ後、一側尿管結紮（ＵＵＯ）手術または偽手術をマウスの左腎に施術した。簡潔に述べると、左上部切開を行い、左腎を露出した。腎動脈が位置しており、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通した。その絹糸を尿管の周りに巻き、３回結んで尿管を完全に結紮した。左腎を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚をステープルで止めた。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは、毎日経口、腹腔内または皮下経路で投与した。投与経路および投与頻度は、先に求めた薬物動態学的性質に基づく。ＵＵＯ手術から４、８または１４日後に全ての動物をイソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、心穿刺により脱血し、腎臓を採取し、半分を−８０℃で凍結し、残りの半分は光学顕微鏡（倍率１０ｘ）を用いた腎線維症の病理組織学的評価用に１０％中性緩衝ホルムアミドで固定した。腎組織ホモジネートにおけるコラーゲン量をSircol（Biocolor Ltd、UK）により分析した。固定した腎組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた腎組織切片のコラーゲンの定量的コンピューター支援デンシトメトリーおよび腎臓溶解液中のコラーゲン量から腎線維症を決定した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、血漿および腎組織溶解液中の炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカー（例えばトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子）濃度および乳酸脱水素酵素活性を分析した。得られたデータをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
【０４１１】
本実験において、未処理群に比べ、化合物１は腎臓の総コラーゲン、１型コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１の量を減少させた。
【０４１２】
実施例５５：特発性肺線維症（ＩＰＦ）のヒト臨床治験
目的
本治験の目的は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者における式（Ｉ）の化合物による治療効果をプラセボと比較して評価し、ＩＰＦ患者における式（Ｉ）の化合物による治療の安全性をプラセボと比較して評価することである。
【０４１３】
主要アウトカム項目は、７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）のベースラインからの絶対的相違パーセントである。
【０４１４】
副次アウトカム項目は、例えば：重要なＩＰＦ関連イベントの複合項目；無増悪生存期間；７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）のベースラインからの絶対的相違パーセントのカテゴリー評価；７２週目における息切れのベースラインからの変化；７２週目における肺の推定ヘモグロビン（Ｈｂ）補正−一酸化炭素拡散能（ＤＬｃｏ）のベースラインからの相違パーセント；７２週目における６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）中の酸素飽和度のベースラインからの変化；７２週目における高分解能コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）評価のベースラインからの変化；７２週目における６ＭＷＴの歩行距離のベースラインからの変化である。
【０４１５】
基準
本治験に適格な患者は、例えば、以下の組み入れ基準を満たす患者である：ＩＰＦと診断されること；年齢４０から８０歳；ＦＶＣ≧５０％（推定値）；ＤＬｃｏ≧３５％（推定値）；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ≦９０％（推定値）；過去に改善が認められないこと；６Ｌ／分を超えない酸素供給量で６分以内に１５０メートル歩行可能であり、酸素飽和度≧８３％を維持できること。
【０４１６】
以下のいずれかの基準を満たす患者は本治験から排除される：呼吸機能検査が実施できないこと；重篤な閉塞性肺疾患または気管支過敏症の兆候；試験責任（分担）医師の臨床的見解において、無作為化後７２週間以内に該患者に肺移植が必要、または肺移植に適格となると推定されること；活動性感染症；肝疾患；２年以内の死亡が予想される癌または別の医学的条件；糖尿病；妊娠または授乳；薬物依存；ＱＴ延長症候群の個人の病歴または家族歴；別のＩＰＦ治療下にあること；試験薬が摂取できないこと；別のＩＰＦ治験からの離脱。
【０４１７】
プラセボまたは式（Ｉ）の化合物（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）が患者に経口投与される。主要アウトカム項目は７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）のベースラインからの絶対的相違パーセントである。無作為化から、無作為化された最後の患者が７２週間の治療を受けるまでの間、治験参加患者は盲検化された治療を受ける。患者の安全を確保するため、データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が定期的に安全性および有効性データを審査する。
【０４１８】
７２週間後、疾患進行（ＰＯＤ）の定義に合致する患者（推定ＦＶＣの絶対的相違パーセントの減少が≧１０％である、または推定ＤＬｃｏの絶対的相違パーセントの減少が≧１５％である患者）を、認可されたＩＰＦ療法を盲検化治験薬に加えて受ける資格があると判断した。認可されたＩＰＦ療法は、例えば、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインである。
【０４１９】
実施例５６：非経口医薬組成物
注射による投与（皮下、静脈内など）に適した非経口医薬組成物の製造では、式（Ｉ）の化合物の１００ｍｇの水溶性の塩を滅菌水に溶解し、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。混合物は、注射による投与に適した単位投与剤形に組み込まれる。
【０４２０】
別の実施態様の１つにおいて、以下の成分を混合して注射可能な製剤が形成される：１．２ｇの式（Ｉ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（ｐＨ調整用に適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬメスアップ用に適量）。水を除く上の全ての成分を混合し、必要なら撹拌、軽く加熱する。次いで、適量の水を加える。
【０４２１】
実施例５７：経口医薬組成物
経口投与のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物は経口投与単位、例えば経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに組み込まれる。
【０４２２】
実施例５８：舌下医薬組成物（硬質ロゼンジ剤）
頬側送達のための医薬組成物（硬質ロゼンジ剤など）の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミントエキスと混合した４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物を緩やかにブレンドし、頬側投与に適したロゼンジ剤を形成するための鋳型に注ぐ。
【０４２３】
実施例５９：速崩壊性舌下錠
速崩壊性舌下錠は、４８．５重量％の式（Ｉ）の化合物、４４．５重量％の結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより製造される。錠剤は、直接打錠（AAPS PharmSciTech. 2006；7(2):E41）により製造される。圧縮錠の総重量は１５０ｍｇに維持される。該製剤は、所定量の式（Ｉ）の化合物を所定量全量の結晶セルロース（ＭＣＣ）および所定の３分の２の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を、３次元マニュアルミキサー（lnversina（登録商標）、Bioengineering AG, Switzerland）を用いて４．５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）全量およびＬ−ＨＰＣの残り３分の１を混合終了の３０秒前に加える。
【０４２４】
実施例６０：吸入医薬組成物
吸入送達のための医薬組成物の製造では、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。次いで、混合物をネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
【０４２５】
実施例６１：直腸ゲル医薬組成物
直腸送達のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。得られたゲル混合物を、次いで、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
【０４２６】
実施例６２：局所ゲル医薬組成物
局所ゲル医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ）を混合する。得られたゲル混合物を、次いで、チューブなどの局所投与に適した容器に組み込む。
【０４２７】
実施例６３：眼科用溶液
眼科用溶液医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を０．９ｇのＮａＣｌ／１００ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過する。得られた等張の溶液を、次いで、眼球投与に適した点眼容器などの眼球送達単位に組み込む。
【０４２８】
実施例６４：経鼻噴霧溶液
経鼻噴霧用液の製造では、１０ｇの式（Ｉ）の化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、１回の適用につき１００μｌを送達するようデザインされた経鼻投与用容器に入れる。
【０４２９】
本明細書中の実施例および実施態様は説明のみを目的にしたものであり、当業者に示唆される様々な変法および改変は本願の精神および範囲ならびに付属の請求項の範囲に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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