(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
0005599784.tif 000523
[上式中、
Ｘは、ＣＲ２であり；
Ｙは、ＣＲ４であり；
Ｚは、ＣＲ８であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、又は５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して０-５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、又は５又は６員の単環性ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ２２)２、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては１〜３のフルオロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立して、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、５又は６員の単環性あるいは８-１０員の二環性ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
ｑは独立して、１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する３-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(  ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール又は５又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール又は５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、５又は６員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール又は５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール又は５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、５又は６員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
各Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル、３-７環員を有する単環又は６-１０環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、６-１４員のアリール、又は５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｙ'は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ５アルキルである]
の化合物（ただし、Ｘ及びＹがＣＨであり、ＺがＣＨ又はＣ−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ６がＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ３である場合を除く）、その溶媒和物、水和物又は塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８がＨである、請求項１ないし３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＢｒである、請請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨである、請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＲ９である、請求項１ないし３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６アリール、又は５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロアリールで、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２の環原子を有するものであり、ここでＲ９の各メンバーが独立して、１〜２のＲ１０基で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、イソプロピル、プロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、テトラヒドロチエノピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、又はテトラヒドロベンゾチエニルであり、ここでＲ９の各メンバーが独立して、１〜２のＲ１０基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１であり、ここでＲ１１及びＲ１２が、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環が、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよいものである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０がＲ１１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１がＣ１-Ｃ６アルキル、又はＮ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する、４-６員の単環式又は８-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルが、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく、２つのジェミナルＲ１３基が、場合によっては、それらが結合した原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する６員環を形成し、該環が、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよいものである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１がＣ１-Ｃ６アルキルであり、アルキルが、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３が独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、Ｎ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する、４-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３が独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が-ＯＲ１１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１がＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員の単環式又は８-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては、１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；各Ｒ１３が独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＨである、請求項５ないし１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員の単環式又は７-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１４及びＲ１５がＨであり；ｎが０-２であり；各Ｒ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する５-６員の単環式ヘテロシクリルであり；該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１３がＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルである、請求項５ないし１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、ＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、１〜２のヘテロ原子を有する５-６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は１〜２のヘテロ原子を有する５-６員のヘテロアリールであり；ここで該アルキルが、Ｈを除く、１〜２のＲ１３基で置換されており；該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択され；各Ｒ１２がＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１１が独立して、Ｈ、又は１〜２のＲ１３基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ３アルキルである、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がＣＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
0005599784.tif 000524
0005599784.tif 000525
0005599784.tif 000526
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からなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
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からなる群から選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１ないし２２の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項２４】
第２の化学療法剤をさらに含有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
化学療法剤がゲムシタビン又はイリノテカンである、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記第２の化学療法剤がＤＮＡ傷害剤である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患を治療する方法における使用のための請求項１ないし２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物における癌を治療する方法における使用のための請求項１ないし２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
癌が、扁平上皮細胞癌、肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、メラノーマ、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、及び急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００８年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／０６０７４６号、及び２００９年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／１４８００１号の優先権を主張するものであり、双方の開示を、その全体について出典明示よりここに援用する。
【０００２】
本発明は、キナーゼインヒビター、より詳細にはチェックポイントキナーゼ１(ｃｈｋ１)インヒビターとして有用であり、よって癌治療に有用である１,７-ジアザカルバゾール化合物に関する。また本発明は、これらの化合物を含有する組成物、より詳細には薬学的組成物、及び種々の形態の癌及び過剰増殖性疾患を治療するためにこれを使用する方法、並びに哺乳動物細胞又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
個々の細胞は、それらの染色体の正確なコピーを作製し、これらを別個の細胞中に分離させることによって複製する。ＤＮＡ複製、染色体分離及び分割のこのサイクルは、工程の順序を維持し、各工程が正確に実施されることを担保する細胞内のメカニズムにより調節される。これらのプロセスに関与しているのは、ＤＮＡ修復メカニズムが有糸分裂へ周期を継続する前に作用する時間を有することを担保するために細胞が停止しうる細胞周期チェックポイントである(Hartwellら, Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34)。細胞周期には、ｐ５３により調節されるＧ１／Ｓチェックポイントと、セリン／スレオニンキナーゼチェックポイントキナーゼ１(ｃｈｋ１)によりモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントの２つのこのようなチェックポイントが存在する。
【０００４】
ｃｈｋ１とｃｈｋ２は、遺伝毒性刺激に応答して活性化されるセリン／スレオニンキナーゼと機能的に重複しているが、構造的には関連していない(Bartekら, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886に概説あり)。ｃｈｋ１とｃｈｋ２は、それらをリン酸化し、活性化させるＡＴＭ及びＡＴＲからのチェックポイントシグナルを中継する。ｃｈｋ２は細胞周期中を通して発現される安定したタンパク質であり、二本鎖ＤＮＡ中断(ＤＳＢ)に応じて、主としてＡＴＭにより活性化される。これに対して、Ｃｈｋ１タンパク質発現は、主としてＳ及びＧ２相に制限される。ＤＮＡ損傷に応答して、ＣｈＫ１はリン酸化され、ＡＴＭ／ＡＴＲにより活性化され、Ｓ及びＧ２／Ｍ相において細胞周期停止に至り、ＤＮＡ損傷の修復が可能となる(Cancer Cell, Bartek及びLukas, Volume 3, Issue 5, 2003年5月, Pages 421-429に概説あり。Ｃｈｋ１の阻害により、細胞周期停止が抑止され、ある範囲の化学療法剤でのＤＮＡ損傷後の腫瘍細胞死が高められる。インタクトなＧ１チェックポイントを欠く細胞は、特にＳ及びＧ２／Ｍチェックポイントに依存性であり、よってｃｈｋ１インヒビターの存在下での化学療法治療に対してより敏感であることが期待されるが、機能的Ｇ１チェックポイントを伴う正常細胞は、あまり細胞死を被らないと予測される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、キナーゼ阻害活性、より詳細にはｃｈｋ１阻害活性を有する式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の１,７-ジアザカルバゾール類(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)に関する。また本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３(ＧＳＫ-３)、ＫＤＲキナーゼ、及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)のインヒビターとしても有用である。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。
0005599784.tif 000002
Ｘは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ８又はＮであり；但し、Ｘ、Ｙ及びＺの１つだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して０-５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルは、場合によってはハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ２２)２、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては１〜３のフルオロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
ｑは独立して、１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する３-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(  ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
各Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｙ'は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ５アルキルである。
【０００６】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。よって本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、又は哺乳動物(例えばヒト)における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を有効量、単独で又は第２の化学療法剤と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。
【０００８】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。また、本化合物を作製する方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、その例が付随する構造及び式に例証される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙する実施態様について記載されるが、それらの実施態様は、本発明を限定することを意図するものではないことが理解される。反対に、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用されうるここに記載のものに類似し又は均等な多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用された文献、特許、及び類似のものの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術等を含み、この出願と異なるか又は矛盾する場合は、この出願が優先する。
【００１０】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和した直鎖状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Ｍｅ，-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ，-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ，ｎ-プロピル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ，ｉ-プロピル，-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ，ｎ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(Ｉ-ｂｕ，ｉ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ，ｓ-ブチル，-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ，ｔ-ブチル，-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等々が含まれる。
【００１１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ=ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)等々が含まれる。
【００１２】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状の一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等々が含まれる。
【００１３】
「シクロアルキル」なる用語は、単環として３から１２の炭素原子を、又は６から１２の炭素原子を二環式環として有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。６から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６，６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６，６]系として、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１４】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６-１４の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造に表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１４の環原子の飽和又は部分的不飽和(つまり、環内に一又は複数の二重結合を有する)炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は６から１０の環員(４から９の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]、又は[６,６]系、又は架橋[２.１.１]、[２.２.１]、[２.２.２]又は[３.２.２]系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、及びアザビシクロ[２.２.２]ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=Ｏ)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び１,１-ジオキソチオモルホリニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員又は６員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５-１６原子の縮合環系(少なくとも一が芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００１７】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００１８】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾール、２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン、又は４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジンの１位；イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００１９】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)２を含む。
【００２０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである治癒的処置と予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００２１】
「治療的に有効な量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより、測定することができる。
【００２２】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖性疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である細胞増殖を意味する。これは、例えば(１)変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍)；(２)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；(３)レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；(４)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び(５)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２３】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。腫瘍は固形又は液性腫瘍を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、メラノーマ、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌、及び急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)が含まれる。
【００２４】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)，Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、スーテント(SU11248,Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)，Novartis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標)，Sanofi)、ロイコボリン、ラパマイシン(Sirolimus,RAPAMUNE(登録商標)，Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)，GSK572016,Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006,Bayer Labs)、及びゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)，AstraZeneca)、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(SU5271；Sugen)、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特にＴ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；クロラムブシル；６-チオグアニン；メルカプトプリン；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(XELODA(登録商標))；イバンドロネート；ＣＰｔ-Ｉ１；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２５】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(ＳＥＲＭ)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標)；タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(トレミフィン(toremifine)クエン酸塩)；(ｉｉ)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Pfizer)、フォルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール)、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Novartis)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；AstraZeneca)；(ｉｉｉ)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；(ｉｖ)プロテインキナーゼ阻害剤；(ｖ)脂質キナーゼ阻害剤；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；(ｖｉｉ)；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びＨＥＲ２発現阻害剤；(ｖｉｉｉ)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標)；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)，Genentech)；及び(ｘ)上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
本化合物と組合せて使用可能な「化学療法剤」の他の例には、ＭＥＫ(ＭＡＰキナーゼキナーゼ)、例えばＸＬ５１８(Exelixis,Inc.)及びＡＺＤ６２４４(Astrazeneca)；Ｒａｆ阻害剤、例えばＸＬ２８１(Exelixis,Inc.)、ＰＬＸ４０３２(Plexxikon)、及びＩＳＩＳ５１３２(Isis Pharmaceuticals)；ｍＴｏｒ阻害剤(ラパマイシンの哺乳動物標的)、例えばラパマイシン、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)、テムシロリスム(Wyeth Pharmaceuticals)及びＲＡＤ００１(Novartis)；ＰＩ３Ｋ阻害剤(ホスホイノシチド-３キナーゼ)、例えばＳＦ-１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、ＢＥＺ-２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis)、ＸＬ-１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis,Inc.)、及びＧＤＣ-０９４１(Genentech)；ｃＭｅｔ阻害剤、例えばＰＨＡ６６５７５２(Pfizer)、ＸＬ-８８０(Exelixis,Inc.)、ＡＲＱ-１９７(ArQule)、及びＣＥ-３５５６２１；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２７】
また「化学療法剤」の例には、ＤＮＡ傷害剤、例えばチオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド；アルキル化剤(例えば、シスプラチン；カルボプラチン；シクロホスファミド；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ブルスファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)；及びテモゾロミド)；代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤、特にフルオロピリミジン様５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びＧＥＭＺＡＲＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；抗腫瘍抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,(1994)33:183-186）；アントラサイクリン様アドリアマイシン；ダイネマイシン(dynemicin)、特にダイネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、及びゾルビシン；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)及びタキソイド、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Cremophor-free）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France）；トポイソメラーゼ阻害剤(例えばＲＦＳ２０００、エピポドフィロトキシン様エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)を含む)、及びイリノテカン及びＳＮ-３８)及び細胞分化剤(例えばレチノイド、特にオールトランスレチノイン酸、１３-シスレチノイン酸及びフェンレチニド)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２８】
また「化学療法剤」には、アポトーシス反応を調節する薬剤、特にＩＡＰ阻害剤(アポトーシスタンパク質阻害剤)、例えばＡＥＧ４０８２６(Aegera Therapeutics)；及びｂｃｌ-２阻害剤、例えばＧＸ１５-０７０(Gemin X Biotechnologies)、ＣＮＤＯ１０３(Apogossypol；Coronado Biosciences)、ＨＡ１４-１(２-アミノ-６-ブロモ-４-(１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチル)-４Ｈ-クロメン-３-カルボン酸エチル)、ＡＴ１０１(Ascenta Therapeutics)、ＡＢＴ-７３７及びＡＢＴ-２６３(Abbott)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２９】
この出願で使用される「プロドラッグ」なる用語は、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解により活性化され又は転換されうる本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions,14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella等, 「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」 Directed Drug Delivery, Borchardt等編, pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。この発明のプロドラッグには、限定するものではないが、より活性な細胞毒性のない薬物に転換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。この発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化されうる細胞毒性剤の例には、限定するものではないが、本発明の化合物及び上に記載したような化学療法剤が含まれる。
【００３０】
「代謝物」は、所定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物とこの発明の化合物を接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含むむ。
【００３１】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えばここに開示されたｃｈｋ阻害剤及び場合によっては化学療法剤)のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
【００３２】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００３３】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３４】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を意味する。
【００３５】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００３６】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３７】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｄは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３８】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。例えば、２-ヒドロキシピリジンの構造に対する任意の参照には、２-ピリドンとして公知の、その互変異性体２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジンが含まれ、その逆もしかりである。同様に、式(Ｉ-ａ)の化合物には、互変変異形態、すなわち式(Ｉ-ｃ)が含まれ、式(Ｉ-ｂ)の化合物には、互変変異形態、すなわち式(Ｉ-ｄ)が含まれる。
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【００３９】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００４２】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤に含有される他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００４３】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４４】
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル(ＳＥＭ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びｔ-ブチルジメチルシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,New York, 1991を参照のこと。
【００４５】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物」及び「式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物」なる用語は、特段示さない限り、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩(例えば薬学的に許容可能な塩)及びプロドラッグを含む。特段示さない限り、ここに示す構造は、一又は複数の同位体的な濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば一又は複数の水素原子が重水素又はトリチウムで置換され、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ-又は１４Ｃ-リッチ炭素で置換されている 式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物が、この発明の範疇に入る。
【００４６】
本発明は、ｃｈｋ１、ＧＳＫ-３、ＫＤＲ及び／又はＦＬＴ３阻害活性等、キナーゼ阻害活性を有する上記の式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の１,７-ジアザカルバゾール類(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)を提供する。本化合物は、特にｃｈｋ１キナーゼインヒビターとして有用である。
【００４７】
本発明の所定の実施態様では、ＸはＣＲ２であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ５アルキル、又はＯ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ３アルキル、又はＯ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ２はＨであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りである。
【００４８】
本発明の所定の実施態様では、ＸはＮであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りである。
【００４９】
本発明の所定の実施態様では、ＹはＣＲ４であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ４はＨであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５０】
本発明の所定の実施態様では、ＹはＮであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５１】
本発明の所定の実施態様では、ＺはＣＲ８であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ８はＨであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５２】
本発明の所定の実施態様では、ＺはＮであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＨであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は、ハロ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はハロであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＢｒであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＦ又はＣｌであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＣＮであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ９は、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６シクロアルキル、１〜２の窒素環原子を有する５-６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール，又は５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２環原子を有するの５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロアリールであり；ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ９は、イソプロピル、プロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、テトラヒドロチエノピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル，又はオキサゾリルであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ９は、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、Ｒ９はここの実施態様の何れか一つに定めたものであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、Ｒ９はここの実施態様の何れか一つに定めたものであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、Ｒ９は、場合によっては１〜３のＲ１０基で置換されていてもよいフェニルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、Ｒ９はアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜３のＲ１０基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、Ｒ９は、場合によっては、Ｎ(Ｍｅ)２、ＮＨＥｔ、Ｎ-メチルピペリジニル及びＯＣＨ３から選択される１〜２のＲ１０基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ２アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＯＲ９であり、Ｒ９はピペリジニル又はピロリジニルであり、ここでピペリジニル又はピロリジニルは、場合によっては１〜３のＲ１０基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９であり、Ｒ９はここの実施態様の何れか一つに定めたものであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９であり、Ｒ９は、場合によっては１〜３のＲ１０基で置換されていてもよいアルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９であり、Ｒ９は、場合によっては、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜２のＲ１０基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ２アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＮＨ-エチル又はＮＨＣ(Ｏ)(Ｎ-ピロリジニル)であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、(２-プロピル)、(２-ヒドロキシ-２-プロピル)、(２-フルオロ-２-プロピル)、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(２-ヒドロキシエチル)オキシ、(２,２,２-トリフルオロエチル)オキシ、メチルスルホニル、又はアミノスルホニルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここでＲ９は、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここでＲ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ４-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、４-６員のヘテロシクリル又は５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロアリールで、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２の環原子を有するものであり；ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここでＲ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ３アルキニル、Ｃ６アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２の環原子を有する５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロアリールであり；ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここでＲ９は、イソプロピル、プロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、テトラヒドロチエノピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、又はテトラヒドロベンゾチエニルであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３はＲ９であり、ここでＲ９はシクロヘキシル又はピペリジニルであり、ここでＲ９の各メンバーは独立して、１〜２のＲ１０基で置換されており；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１であり、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００７９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１であり、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は、ハロ；ＣＮ；-ＣＦ３；-ＯＣＦ３；Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１がＣ１-Ｃ４アルキルである、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１がＣ１-Ｃ４アルキルである、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１；Ｒ１１がＨ又はＣ１-Ｃ４アルキルである、-ＳＲ１１；Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する６員環を形成し、該環は、場合によっては１のＲ２２基で置換されていてもよい、-ＮＲ１１Ｒ１２；Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルである、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２；オキソ；Ｒ１１が、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ５-Ｃ６シクロアルキル、又はＮ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する５-６員のヘテロシクリルである、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１；又はＲ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルである、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＨ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＳＣＨ３、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｅｔ)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ｐ-メトキシベンジル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２、オキソ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ-モルホリニル、Ｎ-ピペリジニル、Ｎ-ピペラジニル、又はＣＯ２Ｈであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここでＲ１１はアルキル又はヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合した原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する３-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキル、又はＮ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は８-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく、２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合した原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１-Ｃ６アルキル、又はＮ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は８-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここでＲ１１はＣ１-Ｃ６アルキルであり、アルキルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここでＲ１１は、メチル、エチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、ＣＨ２Ｒ２７であり、Ｒ２７は、Ｎ(メチル)２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、アゼチジニル、Ｃ(ＣＨ３)２-ピペリジニルであり、ピペラジニル又はピペリジニルは、場合によっては、メチル、エチル、ヒドロキシ又は(ＣＨ２)２ＯＨから選択される１〜２の基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０はＲ１１であり、ここでＲ１１は、Ｎ及びＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する、５-６員の単環式又は８-１０員の二環式ヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００８９】
発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ１１であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１はＨ、アルキル又はヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は８-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては、１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ１０は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は８員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。ある実施態様では、Ｒ１０はＯＨ又はＯＣＨ３であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ３は、
0005599784.tif 000004
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｉＰｒ又はＣＯ２ＣＨ３から選択され；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ４はＨであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５はＨ、ハロ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５はＨ、ハロ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、アルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５はハロ又はＣ２-Ｃ６アルケニルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５はＨであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００９９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ又はＦであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１００】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は７-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１４及びＲ１５はＨであり；ｎは０-２であり；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する５-６員の単環式ヘテロシクリルであり；該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は７-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１４及びＲ１５はＨであり；ｎは０-２であり；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する５-６員の単環式ヘテロシクリルであり；該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；Ｒ１３はＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、又はハロであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は-ＯＲ１１であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は-ＮＲ１１であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は１〜２の窒素原子を有する、４-６員(例えば５-６員)の単環式又は７-１０員の二環式のヘテロシクリルであり、結合点は該ヘテロシクリルの炭素原子を介しており、該アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は５-６員のヘテロアリールであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。ある実施態様では、Ｒ５はイミダゾリルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、Ｆ、エチル、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｏ(ピロリジニル)、Ｂｒ、-ＣＨ=ＣＨ２、又はＯ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、トロピニル、キヌクリジニル(quinuclideinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はアゼチジンであり、該トロピニル、キヌクリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はアゼチジンは、場合によっては一又は複数のＦで置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１０９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ５は、次の：エチル、ＯＨ、エトキシ、Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２)ＯＣＨ３、
0005599784.tif 000005
から選択され；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＨであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１１】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１２】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキルは、Ｈを除く、１〜４のＲ１３基で置換されており、該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１３】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキルは、Ｈを除く、１〜２のＲ１３基で置換されており、該ヘテロアリールは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１４】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、１〜２のヘテロ原子を有する５-６ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は１〜４のヘテロ原子を有する５-６又は９-員のヘテロアリールであり；ここで該アルキルは、Ｈを除く、１〜２のＲ１３基で置換されており；該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、場合によっては１〜２のＲ１３基で置換されていてもよく；ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され；各Ｒ１２はＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、又は１〜２のＲ１３基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ３アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１５】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ３アルキル、又はＮ、Ｏ  及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を有する５-６又は９-員のヘテロアリールであり、ここで該アルキルは  １〜２のＲ１３基(Ｒ１３はＯＲ１６であり、Ｒ１６はＨ又はアルキルである)で置換されており、該ヘテロアリールは、場合によっては１〜２のＲ１３基(Ｒ１３はＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、又はＣ１-Ｃ２アルキルで、場合によってはＲ１８で置換されていてもよいものであり、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである)で置換されていてもよく；各Ｒ１２はＨ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、又は１〜２のＲ１３基(Ｒ１３はＯＲ１６であり、Ｒ１６はＨ又はアルキルである)で置換されていてもよいＣ１-Ｃ３アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１６】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、イミダゾピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ-ピロリジニル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＥｔ、又は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２であり、該ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、イミダゾピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、及びオキサジアゾリルは、場合によっては、メチル、メトキシ、ＮＨ２、及びベンジルから選択される１〜２の基で置換されていてもよく；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１７】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６はＣＮであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１８】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ６は、メチルで置換されていてもよいピラゾリル又はピリジルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１１９】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ７はＨ、又は１〜３のハロ基又はＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１２０】
本発明の所定の実施態様では、Ｒ７はＨ、メチル又はエチルであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
【０１２１】
ある実施態様では、Ｒ１０は、メチル、エチル、又はＲ３０で、以下の式(ＩＩ)：
に定めたものである。
【０１２２】
ある実施態様では、式(ＩＩ)の化合物は、
0005599784.tif 000006
であり、ここでＲ６は、
0005599784.tif 000007
であり、Ｒ３０は、
0005599784.tif 000008
0005599784.tif 000009
である。
【０１２３】
ある実施態様では、化合物は式(ＩＩ)のものであり、ここでＲ６は、
0005599784.tif 000010
であり、Ｒ１３はＯＣＨ３、Ｏ-ピペリジニル、Ｏ-(１-エチル)ピペリジニル又はＯ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２である。
【０１２４】
ある実施態様では、化合物は式(ＩＩ)のものであり、ここでＲ３０は、
0005599784.tif 000011
であり、
0005599784.tif 000012
は、
0005599784.tif 000013
であり、
0005599784.tif 000014
は、
0005599784.tif 000015
である。
【０１２５】
ある実施態様では、化合物は式(ＩＩＩ)のものであり：
0005599784.tif 000016
ここでＲ４０は、
0005599784.tif 000017
である。
【０１２６】
本発明の他の実施態様は、実施例１-４０３に記載の表題の化合物及び以下の化合物：
0005599784.tif 000018
0005599784.tif 000019
を含み、ここで各Ｒ３は独立して、Ｈ、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、(２-プロピル)、(２-ヒドロキシ-２-プロピル)、(２-フルオロ-２-プロピル)、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(２-ヒドロキシエチル)オキシ、(２,２,２-トリフルオロエチル)オキシ、メチルスルホニル、又はアミノスルホニルである。
【０１２７】
本化合物は、以下のスキーム及び実施例に記載の手順、又は当該分野で知られている方法に従い調製される。出発物質と種々の中間体は、商業的供給源から得てもよいし、商業的に入手可能な化合物から調製してもよく、またよく知られている合成方法を使用して調製してもよい。従って、スキーム１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７(２７-１、２７-２、及び２７-３)に従った式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)又は(Ｉ-ｂ)の本化合物の調製方法は、本発明の範囲に入る。
【０１２８】
例えば、式(１-４)の９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(ここでは、ジアザカルバゾールとも称される)化合物は、スキーム１に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
0005599784.tif 000020
【０１２９】
式(１-１)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。ついで、式(１-１)の中間体を、臭素等の適切な臭素化剤の存在下、酢酸等の適切な溶媒中において、２０℃〜１２０℃の温度で臭素化し、式(１-２)の化合物が得られうる。
【０１３０】
式(１-３)の化合物は、アンモニアガス等の適切なアンモニア供給源と中間体(１-２)とを、メタノール等の適切な溶媒中で２０℃〜６５℃の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１３１】
ついで、式(１-３)の中間体を、無水トリフルオロ酢酸等の適切な脱水剤の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で２０℃から溶媒の沸点までの温度で脱水させ、式(１-４)の化合物が得られうる。
【０１３２】
0005599784.tif 000021
また、式(２-４)の化合物は、スキーム２(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に示す手順に従い調製されうる。式(２-２、Ｒ＝Ｈ)のボロン酸は、ホウ酸トリメチル等のホウ酸アルキルの存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ブチルリチウム等の塩基で処理することにより、式(２-１)の化合物から調製されうる。
【０１３３】
また、式(２-２、Ｒ＝アルキル)のボロン酸エステルは、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、酢酸カリウム等の適切な塩基を使用し、ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキルアトジボロンを用いて、式(２-１)の化合物から調製されうる。
【０１３４】
式(２-４)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム水等の塩基を用い、アセトニトリル等の適切な共溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２-３)(適切な置換基Ｒ３'を導入)の適切なハロゲン化物と、式(２-２)の化合物とを反応させることにより、スキーム２に示す手順に従い調製されうる。
【０１３５】
式(２-１)、(２-２)及び(２-４)の化合物の保護基(Ｐ１)は、合成の任意の段階でマニピュレートされうる。保護基、例えばＳＥＭ(トリメチルシリルエトキシメチル)は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、水酸化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、ＳＥＭ-クロリド等のアルキル化剤を使用して組み込むことができる。Ｐ１がＳＥＭ等の保護基である、一般式(２-４)の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム等の試薬を使用して脱保護されてよく、Ｐ１がＨである化合物が得られる。
【０１３６】
0005599784.tif 000022
また、一般式(３-４)の化合物は、スキーム３(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に示す手順に従い調製されうる。一般式(３-２)のスタンナンは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、塩基と適切なスズハロゲン化物を用い、式(３-１)の化合物から調製されうる。
【０１３７】
また、一般式(３-２)のスタンナンは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキル二スズ(適切なＲ基を含有)を用い、式(３-１)の化合物から調製されうる。
【０１３８】
一般式(３-４)の化合物は、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(３-３)の適切なハロゲン化物又はトリフレートを用い、一般式(３-２)の化合物から調製されうる。
【０１３９】
0005599784.tif 000023
一般式(４-６)の化合物は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、一般式(４-６)の化合物は、スキーム４に示す手順に従い調製されうる。
【０１４０】
一般式(４-３)の化合物は、炭酸水素ナトリウム水等の塩基、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(４-２)のハロゲン化されたピリジン又はトリフレートと反応させることにより、式(４-１)の化合物から調製されうる。
【０１４１】
式(４-４)の２-シアノピリジンは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の遷移金属触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、５０℃から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜２００℃の温度で、シアン化亜鉛等の無機シアン化物と反応させることにより、式(４-３)の２-ハロピリジンから調製されうる。ついで、アミノピリジン(４-４)は、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から５０℃の温度で、Ｎ-ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤でハロゲン化されて、式(４-５)の中間体が得られうる。
【０１４２】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラジドナトリウム等の適切な塩基を用いて、一般式(４-５)の化合物を環化することで、一般式(４-６)の化合物が得られうる。
【０１４３】
0005599784.tif 000024
一般式(５-２)、(５-３)及び(５-４)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(５-２)、(５-３)及び(５-４)の化合物は、スキーム５(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１４４】
一般式(５-２)の化合物は、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の極性の非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜０℃の温度で、ｎ-ブチルリチウム等の試薬と反応させ、ホウ酸トリメチル又はホウ酸トリイソプロピル等のボロン酸エステルでクエンチさせることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【０１４５】
一般式(５-３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、酢酸カリウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、ビス(ピナコラート)ジボロン等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【０１４６】
一般式(５-４)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズ等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。また、一般式(５-４)のこれらの化合物は、ＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜２５℃の温度で、ｎ-ブチルリチウム等の試薬と反応させ、ついで、ＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズ等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【０１４７】
0005599784.tif 000025
一般式(６-３)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(６-３)の化合物は、スキーム６(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(６-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、炭酸ナトリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒又は溶媒の組合せにおいて、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(６-２)のボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、又は式(６-４)のアリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、式(６-１)の化合物から得られうる。
【０１４８】
0005599784.tif 000026
一般式(７-８)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(７-８)の化合物は、スキーム７(ここで、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(７-３)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、一般式(７-１)の化合物及び適切なアルキン(７-２)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒の存在下にて、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度下で実施することができる。
【０１４９】
一般式(７-６)の化合物は、適切な触媒、例えばリンドラー触媒又はパラジウム-オン-硫酸バリウムの存在下、キノリン、及びメタノール又はエタノール等の適切な溶媒中において、一般式(７-３)の化合物及び水素から得られうる。また、一般式(７-６)の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、金属種、例えば酢酸パラジウム、及び溶媒、例えばアセトニトリルの存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、一般式(７-１)の化合物と適切なアルカン(７-４)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)とを反応させることにより得られうる。また一般式(７-６)の化合物は、金属種、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、ビニルスタンナン(７-５)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)と反応させることにより、一般式(７-１)の化合物の反応により得られうる。
【０１５０】
一般式(７-８)の化合物は、触媒、例えばパラジウム炭又は酸化プラチナ一水和物の存在下、メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中において、水素と反応させることにより、一般式(７-３)又は(７-６)の化合物から得られうる。
【０１５１】
また一般式(７-８)の化合物は、触媒、例えばアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマー又はビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(０)、１,４-ジオキサン等の適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、適切な亜鉛アルキル試薬(７-７)と反応させることにより、一般式(７-１)の化合物の反応により得られうる。
【０１５２】
0005599784.tif 000027
一般式(８-３)の化合物は、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で、トリメチルシリルアジド等の適切な１,３-双極子と反応させることにより、一般式(８-１)の化合物から調製されうる。
【０１５３】
一般式(８-２)の化合物は、適切な触媒、例えばリンドラー触媒又はパラジウム-オン-硫酸バリウム、キノリン、及びメタノール又はエタノール等の適切な溶媒の存在下、一般式(８-１)の化合物及び水素から得られうる。
【０１５４】
一般式(８-３)の化合物は、超音波処理を用い、溶媒、例えばアセトニトリル、ニトロエタン及びイソシアン酸フェニル、トルエン等の適切な溶媒中において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から溶媒の沸点までの温度で、Ｎ-メトキシメチル-Ｎ-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン及びフッ化リチウム等の、適切な１,３-双極子(又はその前駆体、カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)と、一般式(８-２)の化合物とを反応させることにより得られうる。
【０１５５】
0005599784.tif 000028
一般式(９-２)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(９-２)の化合物は、スキーム９(ここで、Ｒ９'は、Ｒ９又はＲ９を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１５６】
一般式(９-２)の化合物は、ウルマンの文献に記載されている条件に類似したようにして、試薬、例えばヨウ化銅(ＩＩ)又は銅パウダー、炭酸セシウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜２４０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ９’)の化合物と反応させることにより、式(９-１)の化合物から得られうる。
【０１５７】
一般式(９-２)の化合物は、バックワルド(Buchwald)及びハートウィグ(Hartwig)の文献に記載されている条件に類似したようにして、触媒、例えば[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒、又は２又はそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ９’)の化合物と反応させることにより、式(９-１)の化合物から得られうる。
【０１５８】
0005599784.tif 000029
一般式(１０-７)、(１０-８)及び(１０-９)の化合物は、文献(WO2006001754)に記載の発表された方法を使用して調製されうる。式(１０-７)、(１０-８)及び(１０-９)の化合物は、スキーム１０(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ５'は、Ｒ５又はＲ５を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(１０-２)の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から室温までの温度で、リチウムジイソプロピルアミド等の適切な塩基を使用して脱プロトン化し、ヨウ化メチル等の適切なメチル化剤を添加することにより、式(１０-１)の化合物から調製されうる。ついで、中間体(１０-２)を、四塩化炭素等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、Ｎ-ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を用いて臭素化して、式(１０-３)の化合物を得てもよい。
【０１５９】
式(１０-３)の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用し、トシルアミノアセトニトリルで置換することにより、式(１０-４)の化合物から転換されうる。ついで、中間体(１０-４)を、ＴＨＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、リチウムヘキサメチルシリルアミド等の適切な塩基で環化させて、一般式(１０-５)の化合物が提供されてもよい。ついで、フェノール(１０-５)を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のカップリング試薬とホスフィンを使用し、適切なアルコール(Ｒ１１'ＯＨ)と反応させて、一般式(１０-７)のエーテルが提供されてもよい。
【０１６０】
また、フェノール中間体(１０-５)は、トリエチルアミン等の塩基、ジクロロメタン等の適切な溶媒の存在下、−５０℃〜２０℃の温度で、無水トリフリン酸等の試薬を使用し、トリフレートに転換させてもよい。ついで、トリフレート(１０-６)は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１０-１０)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、一般式(１０-９)の化合物に転換されうる。また、トリフレートは、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、２-プロパノール等の溶媒中において、又は溶媒として、適切なアミン(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')と置換することにより、一般式(１０-８)の化合物に転換されうる。
【０１６１】
一般式(１０-８)の化合物は、バックワルド及びハートウィグの文献に記載されている条件に類似したようにして、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(１０-６)の化合物から得られうる。
【０１６２】
0005599784.tif 000030
一般式(１１-６)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。式(１１-６)の化合物は、スキーム１１ａ(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(１１-１)の化合物は、アシルヒドラジド形成、ジアゾ化、及びクルシウス再配列を介して転換され、式(１１-４)の化合物が付与され、ザンドマイヤー反応により、式(１１-５)の化合物にさらに転換されうる。同様に、式(１１-４)の化合物は、スキーム１１ｂに概略が記載されるように、ザンドマイヤー反応を受けて、他の６-置換誘導体、６-フルオロ(１１-７)、６-クロロ(１１-８)、６-ヨード(１１-９)、６-アルキルチオ(１１-１０)、６-ヒドロキシ(１１-１１)及び６-シアノ(１１-１２)が提供され得る。
【０１６３】
0005599784.tif 000031
式(１１-５)の化合物は、式(１１-６)の化合物が生成されるように、種々の方法、例えばパラジウム触媒の存在下で有機ボロン酸誘導体とカップリングさせることにより、Ｒ６基(又は、Ｒ６基に転換され得るＲ６’基)を導入するのに有用である。同様に、有機スタンナン(例えばＲ６'ＳｎＲ３)、有機亜鉛(Ｒ６'ＺｎＣｌ)及び他の試薬を、有機ボロンの代わりに使用することができる。特に、Ｒ６'がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを表す、式(１１-６)の化合物は、この方法で調製され得る。また式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｃに概略が記載されるように、パラジウム触媒の存在下で、有機ハロゲン化物又はトリフレート誘導体とカップリングすることにより、式(１１-６)の化合物が付与されうるタイプの有機ボロン酸誘導体(１１-１３)に転換されうる。同様に(１１-５)は、パラジウム触媒-媒介性カップリングにおいて有機ボロン酸に代えて使用され、有機スタンナン、有機亜鉛及び他の誘導体に転換され、式(１１-６)の化合物が得られる。
【０１６４】
0005599784.tif 000032
一般式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、塩基の存在下で促進されうる、求核性試薬Ｒ-ＮｕＨを使用する、求核性芳香族置換反応を介した誘導体の調製に有用である。このような試薬及び反応の具体例は、式(１１-１４)の化合物を生じるアルコール、式(１１-１５)の化合物を生じるチオール、式(１１-１６)の化合物を生じる第１級及び第２級アミン、及び式(１１-１７)の化合物を生じるイミダゾール等の複素環である。このような置換反応は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、一般式(１１-１８)の化合物を生じる、パラジウム、銅又は他の触媒の存在下で促進され得る。
【０１６５】
0005599784.tif 000033
一般式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、塩基の存在下で促進されうる、求核性試薬Ｒ-ＮｕＨを使用する、求核性芳香族置換反応を介した誘導体の調製に有用である。このような試薬及び反応の具体例は、式(１１-１４)の化合物を生じるアルコール、式(１１-１５)の化合物を生じるチオール、式(１１-１６)の化合物を生じる第１級及び第２級アミン、及び式(１１-１７)の化合物を生じるイミダゾール等の複素環である。このような置換反応は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、例えばアルコールとアルキルアミン類との反応等、一般式(１１-１８)の化合物を生じる、パラジウム、銅又は他の触媒の存在下で促進され得る。
【０１６６】
0005599784.tif 000034
また、式(１１-１)の化合物は、臭化メチルマグネシウム等のエステル官能基に有機金属又は水素移動試薬を求核付加することによる、ベンジルアルコールの調製用の中間体として使用され、スキーム１１ｅに概略が記載されるように、式(１１-１９)の第３級アルコールが提供される。さらに式(１１-１)の化合物は、エステル官能基の部分的還元を受け、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物等の水素移動試薬を使用し、式(１１-２０)のアルデヒドが生じうる。(１１-２０)等の中間体は、例えば臭化エチルマグネシウム等、アルデヒド官能基に、有機金属試薬が求核付加されて変換され、式(１１-２１)の第２級アルコールが提供される。このようなベンジルアルコールは、アルキルハロゲン化物及び塩基を使用し、Ｏ-アルキル化されることによってさらに変換され、例えば式(１１-２１)の化合物は、式(１１-２２)のエーテル生成物に変換される。また式(１１-２０)のアルデヒド類は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素移動試薬及びアミン類を使用する、還元アミン化を受け、スキーム１１ｅに概略が記載されるように、一般式(１１-２２)のベンジルアミンが生じうる。
【０１６７】
スキーム１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ及び１１ｅに付与される試薬及び条件は、使用される実施例のものであり、代替試薬を利用する類似の方法を、文献に見出すことができる。
【０１６８】
0005599784.tif 000035
一般式(１２-１)の化合物は、ここに記載の方法を使用して調製されてよく、式(１２-６)の化合物は、スキーム１２(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｅは適切な検査手順後に、求電子性試薬と反応させて誘導される一般官能基である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。式(１２-１)のカルボキシルエステル化合物は、例えば水酸化リチウム水を使用し、鹸化されて、式(１２-２)の化合物が生成されうる。また、式(１２-１)の化合物は、例えば無水tert-ブチルアミンで処理することにより、式(１２-４)のカルボキシアミド化合物に変換されうる。(１２-２)等の化合物は、２当量以上の強塩基、例えばリチウムテトラメチルピペリジンで処理され、多様な求電子試薬でクエンチされて、５位が求電子試薬から誘導される官能性Ｅで置換された、一般式(１２-３)の誘導体が生成する。このような変換は文献(WO 2003022849)に例証されている。例えば、官能基Ｅを有する誘導体を生じせしめる適切な求電子試薬には、それぞれ；５-エチルを生じさせるヨウ化エチル；５-ヒドロキシメチルを生じさせるホルムアルデヒド；５-ホルミルを生じさせるジメチルホルムアミド；５-ボロン酸エステルを生じさせるトリメチルボラートで、塩基性過酸化水素を使用した酸化を介して、５-ヒドロキシにさらに変換されうるものが含まれる。同様に、式(１２-４)のカルボキシアミド化合物は、同様の処理により式(１２-５)の生成物が生じ、これらの生成物は、オキシ塩化リン等の酸性脱水剤で処理することにより、式(１２-６)の６-シアノ誘導体にさらに転換され得る。
【０１６９】
スキーム１２に付与される試薬及び条件は、使用される実施例のものであり、代替試薬を利用する類似の方法を、文献に見出すことができる。
【０１７０】
0005599784.tif 000036
スキーム１４に概説した類似の方法において、一般式(１３-４)の化合物は、スキーム１３(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ５'は、Ｒ５又はＲ５を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ８'は、Ｒ８又はＲ８を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。例えば、式(１３-４)のヨード-アミノ-複素環化合物は、適切なパラジウム触媒と塩基、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)と酢酸カリウムを使用し、適切な溶媒中において、式(１３-２)の複素環-ボロン酸とカップリングさせることで、式(１３-３)のビアリール化合物が生じるうる。このような化合物は、適切な溶媒中において、ヘキサメチルジシラジドナトリウム等の塩基による処理を介してさらに変換され、一般式(１３-４)の三環式化合物が生じうる。例えば、３-、５-、６-、及び８-位での、三環のさらなる置換は、一又は複数の官能性Ｒ３'、Ｒ５'、Ｒ６'又はＲ８'が既に所定位置に存在する、式(１３-１)及び(１３-２)の化合物の使用を介して達成されうる。
【０１７１】
式(１４-７)及び(１４-９)の化合物は、スキーム１４に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１７２】
0005599784.tif 000037
一般式(１４-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１４-２)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、式(１４-１)の化合物から得られうる。一般式(１４-３)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の適切な塩基を用いて環化し、式(１４-４)の化合物を得てもよい。
【０１７３】
ついで、一般式(１４-４)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ６'を導入)と反応させることにより、一般式(１４-６)の化合物に転換されうる。また、式(１４-４)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ６'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０１７４】
一般式(１４-６)の化合物は、バックワルド及びハートウィグの文献に記載されている条件に類似したようにして、触媒、例えば[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒、又は２又はそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ６’)の化合物と反応させることにより、式(１４-４)の化合物から得られうる。
【０１７５】
ついで、一般式(１４-６)の中間体を、臭素等の適切なハロゲン化剤の存在下、酢酸等の溶媒中において、２０℃〜１２０℃の温度でハロゲン化して、式(１４-７)の化合物を得てもよい。ついで、スキーム９に記載の方法を使用し、式(１４-７)の化合物を式(１４-９)の化合物に転換させてもよい。
【０１７６】
また、式(１４-４)の化合物はハロゲン化されて、式(１４-５)の化合物が付与され、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナンと反応させることにより、式(１４-８)の化合物に転換され、Ｒ３’の導入について記載した類似の条件を使用し、式(１４-９)の化合物に転換される。
【０１７７】
0005599784.tif 000038
化合物(１５-１)は、ここに記載の方法を使用して調製されうる。トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、一般式(１５-１)の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、式(１５-２)の化合物が生じる。
【０１７８】
一般式(１５-３)の化合物は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、アミンと反応させることにより、化合物(１５-２)から得られうる。
【０１７９】
一般式(１６-３)の化合物は、スキーム１６に示す手順に従い調製されうる。
【０１８０】
0005599784.tif 000039
化合物(１６-１)は、スキーム２に記載の方法を使用して調製されうる。テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド等の酸化剤と一般式(１６-１)の化合物とを反応させることにより、式(１６-２)の化合物が生じる。
【０１８１】
一般式(１６-３)の化合物は、ヨウ化銅(Ｉ)等の触媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン等のリガンド、炭酸セシウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アルキルハロゲン化物と反応させることにより、化合物(１６-２)から得られうる。
【０１８２】
一般式(１７-１３)の化合物は、スキーム１７に示す手順に従い調製されうる。
【０１８３】
0005599784.tif 000040
化合物(１７-１)及び(１７-４)は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。一般式(１７-２)の化合物は、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、式(１７-１)の化合物から得られうる。
【０１８４】
一般式(１７-３)の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとボロナート供給源、例えばトリイソプロピルボラートと反応させることにより、式(１７-２)の化合物から得られうる。
【０１８５】
５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ニコチン酸(１７-５)は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ｎ-ブチルリチウム等の塩基、２,２,６,６-テトラメチルピペリジン等のアミン、及び固体状ヨウ素等のヨウ素供給源と反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-ニコチン酸(１７-４)から得られうる。５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１７-６)は、トリエチルアミン及びtert-ブタノール等の塩基の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ニコチン酸(１７-５)から得られうる。５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１７-７)は、ＤＣＭ等の適切な溶媒中において、−１０℃から溶媒の還流温度までの温度で、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１７-６)から得られうる。
【０１８６】
一般式(１７-８)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(ｘｉｉｉ)と反応させることにより、式(１７-３)の化合物から得られうる。
【０１８７】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-８)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-９)の化合物が生じる。
【０１８８】
一般式(１７-１０)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-８)から得られうる。
【０１８９】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-１０)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-１２)の化合物が生じる。
【０１９０】
一般式(１７-１３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-１２)から得られうる。
【０１９１】
一般式(１７-１１)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-１０)から得られうる。
【０１９２】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-１１)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-１３)の化合物が生じる。
【０１９３】
一般式(１８-８)の化合物は、スキーム１８に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１９４】
0005599784.tif 000041
化合物(１８-１)及び(１８-２)は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して、又はスキーム３に記載の方法から調製されうる。５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１８-３)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１８-１)と反応させることにより、５-ブロモ-２-フルオロピリジン-３-ボロン酸(１８-２)から得られうる。
【０１９５】
３-ブロモ-６-クロロ-１,７-ジアザカルバゾール(１８-４)は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で環化させることにより、５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１８-３)から得られうる。
【０１９６】
一般式(１８-５)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-４)から得られうる。
【０１９７】
一般式(１８-８)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-５)から得られうる。
【０１９８】
一般式(１８-６)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-３)から得られうる。
【０１９９】
一般式(１８-７)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-６)から得られうる。
【０２００】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１８-７)の化合物を環化させることにより、一般式(１８-８)の化合物が得られうる。
【０２０１】
0005599784.tif 000042
化合物(１９-１)及び(１９-２)は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１７に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(１９-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１９-２)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、式(１９-１)の化合物から得られうる。一般式(１９-３)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基で環化させることにより、式(１９-４)の化合物が得られうる。ついで、一塩化ヨウ素等の適切なハロゲン化試薬の存在下、酢酸等の溶媒中において、２０℃から溶媒の還流点までの温度で、式(１９-４)の中間体をハロゲン化することにより、式(１９-５)の化合物が得られうる。
【０２０２】
ついで、一般式(１９-５)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、一般式(１９-６)の化合物に転換されうる。また、式(１９-５)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ３'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０２０３】
式(１９-６)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、銅触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)とＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンとの組合せを使用してヨウ化ナトリウム等のヨウ素供給源と反応させることにより、式(１９-８)の化合物に転換されうる。
【０２０４】
式(１９-７)の化合物は、Ｒ３’の導入について先に記載した類似の条件を使用し、一般式(Ｒ６'-Ｍ)の化合物と反応させ、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナンと反応させることにより、式(１９-６)及び(１９-８)の化合物から得られうる。
【０２０５】
0005599784.tif 000043
式(２０-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１、４、１０、１３、１４及び１８に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２０-１)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、銅触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)とＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンとの組合せを使用してヨウ化ナトリウム等のヨウ素供給源と反応させることにより、式(２０-２)の化合物に転換されうる。
【０２０６】
式(２０-１)の化合物は、エタノール等の溶媒中において、水素雰囲気下、室温から５０℃の温度で、パラジウム等の触媒を使用し、一般式(２０-３)の化合物に転換されうる。
【０２０７】
0005599784.tif 000044
式(２１-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１、４、１０、１３、１４、１７及び１８に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２１-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、適切なアミン(２１-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')を含有するヘルマン触媒等の触媒、１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ-７-エン等の塩基の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、モリブデンヘキサカルボニル等の一酸化炭素の供給源を使用し、式(２１-２)の化合物に転換されうる。また式(２１-１)の化合物は、適切なアルコール(２１-１３)(ＨＯＲ１１')を含有するヘルマン触媒等の触媒、１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ-７-エン等の塩基の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、モリブデンヘキサカルボニル等の一酸化炭素の供給源を使用し、式(２１-３)の化合物に転換されうる。式(２１-１)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、シアン化亜鉛(ＩＩ)等の試薬(２１-１４)を使用し、式(２１-４)の化合物に転換されうる。
【０２０８】
式(２１-１)の化合物は、ヨウ化銅(Ｉ)等の触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、トリフルオロ酢酸ナトリウム等の試薬を使用し、式(２１-５)の化合物に転換されうる。
【０２０９】
式(２１-６)の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中において、適切なスズハロゲン化物(２１-１５)(ここで、Ｘ'は離脱基、例えばＣｌ又はＢｒである)を用い、ｎ-ブチルリチウム等の塩基により、式(２１-１)の化合物から調製されうる。また式(２１-６)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキル二スズ(２１-１６)(適切なＲ基を含有)を用い、 式(２１-１)の化合物から調製されうる。
【０２１０】
式(２１-７)の化合物は、ホウ酸トリメチル等のホウ酸アルキル(２１-１７)の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ｎ-ブチルリチウム等の塩基で処理することにより、式(２１-１)の化合物から調製されうる。また、式(２１-７)の化合物は、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、酢酸カリウム等の適切な塩基を使用し、ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキルアトジボロン(２１-１８)を用い、式(２１-１)の化合物から調製されうる。
【０２１１】
式(２１-８)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基を使用し、ＤＭＥ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２１-１９)(ＨＳＲ９')の化合物と反応させることにより、式(２１-１)の化合物から得られうる。
【０２１２】
式(２１-９)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、適切なアルキン(２１-２０)(カップリング後に修飾されることなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)を用いて、式(２１-１)の化合物から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、実施することができる。
【０２１３】
式(２１-１)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(２１-２１)(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、式(２１-１０)の化合物に転換されうる。また、式(２１-１)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(２１-２１)(適切な置換基Ｒ３'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０２１４】
式(２１-１１)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２１-２２)(Ｒ３'-Ｘ'')のトリフレート又は適切なハロゲン化物を用い、式(２１-６)の化合物から調製されうる。
【０２１５】
式(２１-１１)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム水等の塩基を用い、アセトニトリル等の適切な共溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２１-２２)(Ｒ３'-Ｘ'')(適切な置換基Ｒ３'を導入)の適切なハロゲン化物を用い、式(２１-７)の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０２１６】
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式(２２-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム９に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２２-１)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２２-１１)Ｒ９'-Ｘ又はＲ２２'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)で処理することにより、式(２２-２)の化合物に転換されうる。また式(２２-１)の化合物は、１,２-ジクロロエタン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の適切な水素化物の供給源と、適切なアルデヒド(２２-１２)Ｒ９'ＣＨＯ又はＲ２２'ＣＨＯと反応させることにより、式(２２-３)の化合物に転換されうる。
【０２１７】
また式(２２-１)の化合物は、塩酸水、臭化水素酸水又は硫酸水等の酸性溶液において、亜硝酸ナトリウム等の試薬を使用し、式(２２-４)の化合物に転換されうる。式(２２-４)の化合物は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム等の試薬を用いて式(２２-１０)のフルオロ化合物に；塩化銅(Ｉ)等の試薬を用いて式(２２-９)のクロロ誘導体に；ヨウ化カリウム等の試薬を用いて式(２２-８)のヨード化合物に；ＮａＳＲ９'等の試薬を用いて式(２２-７)のアルキルチオ化合物に；シアン化銅(Ｉ)及びシアン化カリウム等の試薬を用いてシアノ誘導体(２２-５)転換されてよく、全ては０℃から溶媒の還流点までの温度で実施される。
【０２１８】
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式(２３-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２３-３)、(２３-４)及び(-５)の化合物は、スキーム２３に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。式(２３-１)の化合物は、クロロベンゼン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、五塩化リン等の適切な塩化物供給源と反応させることにより、式(２３-４)の化合物の化合物に転換されうる。
【０２１９】
また式(２３-１)の化合物は、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、−５０℃〜２０℃の温度で、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物等の試薬を使用し、式(２３-２)の化合物に転換されうる。式(２３-２)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、テトラ-Ｎ-ブチルアンモニウムブロミド等の適切な臭化物供給源と反応させることにより、式(２３-３)の化合物に転換されうる。
【０２２０】
式(２３-２)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、テトラ-Ｎ-ブチルアンモニウムヨージド等の適切なヨウ化物供給源と反応させることにより、式(２３-５)の化合物に転換されうる。
【０２２１】
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式(２４-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２４-２)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２４-３)Ｒ１１'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)を用い、式(２４-１)の化合物をアルキル化することを介して得られうる。
【０２２２】
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式(２５-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム２３に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の遷移金属触媒の存在下、１,４-ジオキサン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、ビニルトリブチル等の式(２５-１０)の適切なアルケニルスズ試薬と反応させることにより、式(２５-２)に化合物に転換されうる。式(２５-２)の化合物は、メタノール等の適切な溶媒中において、−７８℃から室温までの温度で、オゾン等の試薬で処理し、続いて硫化ジメチル等の試薬を用い、オゾニドを分解することにより、式(２５-３)の化合物に転換されうる。式(２５-３)の化合物は、１,２-ジクロロエタン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の適切な水素化物の供給源と、式(２５-１１)(ＨＮＲ１６'Ｒ１７')の適切なアミンを反応させることにより、式(２５-４)の化合物に転換されうる。
【０２２３】
式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸カリウム水等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２５-１２)のホウ酸アルキル又はトリフルオロホウ酸アルキルカリウムと反応させることにより、式(２５-５)の化合物に転換されうる。また式(２５-５)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、炭酸ナトリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒又は溶媒の組合せにおいて、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２５-１２)のアリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ５'を導入)と反応させることにより、式(２５-１)の化合物から得られうる。
【０２２４】
式(２５-７)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)及び適切なアルキン(２５-１３)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒の存在下にて、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度下で実施することができる。
【０２２５】
式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである)は、ＮＭＰ等の溶媒中において、又は溶媒として、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、式(２５-１１)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の適切なアミンと置換することにより、式(２５-６)の化合物に転換されてもよい。式(２５-３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２５-１１)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０２２６】
式(２５-８)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(２５-１４)(ＨＳＲ１１')の化合物と反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０２２７】
式(２５-８)の硫化物中間体は、アセトン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、オキソン等の適切な酸化剤で酸化することにより、式(２５-９)のスルホン類又はスルホキシド類に転換されうる。
【０２２８】
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式(２６-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２６-１)の化合物は、水等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度、又は密封容器において７０℃〜１４０℃の温度において、塩酸等の酸で処理することにより、式(２６-２)の化合物に転換されうる。
【０２２９】
ついで、式(２６-２)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のカップリング剤とホスフィンを使用し、適切なアルコール(２６-１０)(Ｒ１１'ＯＨ)と反応させると、一般式(２６-３)のエーテルが提供されうる。また、式(２６-３)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２６-１１)Ｒ１１'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)で、一般式(２６-２)の化合物をアルキル化することを介して得られうる。
【０２３０】
また、式(２６-２)の化合物は、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、−５０℃〜２０℃の温度で、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物等の試薬を使用して、ノナフラート(２６-５)に転換されてもよい。
【０２３１】
式(２６-５)の化合物は、ＮＭＰ等の溶媒中において、又は溶媒として、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、一般式(２６-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の適切なアミンと置換することにより、式(２６-４)の化合物に転換されうる。また式(２６-４)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(２６-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(２６-５)の化合物から得られうる。
【０２３２】
式(２６-７)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、適切なアルキン(２６-１４)(カップリング後に修飾されることなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)を用いて、式(２６-５)の化合物から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミン、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、実施することができる。
【０２３３】
ノナフラート中間体(２６-５)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸カリウム水等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２６-１５)のホウ酸アルキル又はトリフルオロホウ酸アルキルカリウムと反応させることにより、式(２６-８)の化合物に転換されうる。また一般式(２６-８)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、炭酸カリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒又は溶媒の組合せ物において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ５'を導入)と反応させることにより、式(２６-５)の化合物から得られうる。
【０２３４】
式(２６-６)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２６-１３)(ＨＳＲ１１')の化合物と反応させることにより、式(２６-５)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０２３５】
式(２６-６)の硫化物中間体は、アセトン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、オキソン等の適切な酸化剤で酸化することにより、式(２６-９)のスルホン類又はスルホキシド類に転換されうる。
【０２３６】
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式(２７-４)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム２７-１に概略が記載された方法により合成されうる。化合物(２７-１)は、メタノール等の適切な溶媒中において、アンモニアで処理し、１５０℃までの温度において、密封容器において加熱することにより、化合物(２７-２)に転換されうる。化合物(２７-２)は、適切な溶媒、適切な温度で、無水トリフルオロ酢酸等の適切な脱水剤を用い、トリエチルアミンの存在下、０℃から周囲温度で処理することにより、化合物(２７-３)に転換されうる。化合物(２７-３)は、Ｐ１が適切な保護基、例えば２-トリメチルシラニルエトキシメチル誘導体を表し、 テトラヒドロフランにおいて、２-トリメチルシラニルエトキシメチルクロリド及び水素化ナトリウムで処理することによる、文献の方法により、式(２７-４)の脱保護化合物に転換されうる。
【０２３７】
また、式(２７-４)の化合物は、文献又は他の還元方法により、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、又はテトラヒドロフランにおいて、ギ酸アンモニウムと亜鉛パウダーで処理することにより、スキーム２７-２に概略が記載されたようにして、式(２７-５)の化合物から合成されうる。
【０２３８】
式(２７-１０)の化合物は、スキーム２７-２に概略が記載されたようにして、式(２７-４)の化合物から合成されうる。式(２７-４)の化合物は、尿素-過酸化水素付加物及びクロロホルムに無水トリフルオロ酢酸が入ったもの等の適切な溶媒中において、周囲温度で、酸化剤等で処理することにより、式(２７-６)の化合物に転換されうる。化合物(２７-６)は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度で、塩化メタンスルホニル等の塩化物供給源と求電子剤を用いて処理することにより、化合物(２７-７)に転換されうる。化合物(２７-７)は、マイクロ波照射下、アセトニトリルにおいて、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下で、トリエチルアミン等の適切な還元剤で処理することにより、化合物(２７-８)に脱酸素されうる。
【０２３９】
また式(２７-８)の化合物は、スキーム２７-３に概略が記載された方法により合成されうる。また化合物(２７-４)は、尿素-過酸化水素付加物及びクロロホルムに無水トリフルオロ酢酸が入ったもの等の適切な溶媒中において、酸化剤で処理することにより、式(２７-１１)の化合物に転換されうる。化合物(２７-１１)は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度で、塩化メタンスルホニル等の適切な薬剤を用いて処理することにより、化合物(２７-８)に転換されうる。
【０２４０】
式(２７-８)の化合物は、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、密閉容器で溶媒の沸点を超える温度、又は周囲温度から溶媒の沸点までの温度で、Ｒ９ＯＨにより表されるアルコールで処理することにより、式(２７-９)の化合物に転換されうる。式(２７-９)の化合物は、例えばテトラヒドロフランにおいてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、又はさらなる実施例として、ジオキサンにおいて臭化水素酸水、続いて水酸化ナトリウム水で処理することにより、Ｐ１により表される保護基、例えば２-トリメチルシラニルエトキシメチル保護基を除去することで、化合物(２７-１０)に転換されうる。
【０２４１】
適切な官能基が存在する箇所において、スキーム１-２７の式に記載の化合物、又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元又は切断反応を使用し、一又は複数の標準的な合成方法により、さらに誘導体化されてもよい、と理解されるであろう。特定の置換アプローチには、従来からのアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、硝酸化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。
【０２４２】
さらなる実施例において、第１級アミン(-ＮＨ２)基は、１,２-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコールといった溶媒中において、必要ならば、酢酸等の酸の存在下、周囲温度で、アルデヒド又はケトン、及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを使用する還元的アルキル化方法によりアルキル化されてもよい。第２級アミン(-ＮＨ-)基は、アルデヒドを使用し、同様にアルキル化されうる。
【０２４３】
さらなる実施例において、第１級アミン又は第２級アミン基は、アシル化により、アミド基(-ＮＨＣＯＲ'又は-ＮＲＣＯＲ')に転換されうる。アシル化は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な酸塩化物と反応させることにより、又はＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なカルボン酸と反応させることにより、実施してもよい。同様に、アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な塩化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド基(-ＮＨＳＯ２Ｒ'又は-ＮＲ''ＳＯ２Ｒ')基に転換されうる。第１級又は第２級アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基(-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''又は-ＮＲＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換させることができる。
【０２４４】
アミン(-ＮＨ２)は、例えば、パラジウム担持、例えば炭素等の金属触媒の存在下、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールといった溶媒中において、水素等を使用する接触水素化により、ニトロ(-ＮＯ２)基の還元により得られうる。また、変換は、塩酸等の酸の存在下、スズ又は鉄等の金属を使用して化学的に還元させることによって実施されうる。
【０２４５】
さらなる実施例において、アミン(-ＣＨ２ＮＨ２)基は、金属触媒、例えばパラジウム担持、例えば炭素、又はラネーニッケルの存在下、エーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン等の溶媒中において、-７８℃から溶媒の還流温度までの温度で、水素等を使用する接触水素化により、ニトリル(-ＣＮ)の還元により得られうる。
【０２４６】
さらなる実施例において、アミン(-ＮＨ２)基は、クルチウス再配列及び得られたイソシアナート(-Ｎ=Ｃ=Ｏ)の加水分解で、対応するアシルアジド(-ＣＯＮ３)に転換させることにより、カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)から得られうる。
【０２４７】
アルデヒド基(-ＣＨＯ)は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン等、又はエタノール等のアルコールといった溶媒中において、必要ならば酢酸等の酸の存在下、周囲温度で、アミン、及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを使用する還元的アミン化方法により、アミン基(-ＣＨ２ＮＲ'Ｒ'')に転換されてもよい。
【０２４８】
さらなる実施例において、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下、適切なホスホラン又はホスホナートを使用するウィティング又はウォズワース-エモンズ反応の使用により、アルケニル基(-ＣＨ=ＣＨＲ')に転換されうる。
【０２４９】
アルデヒド基は、トルエン等の適切な溶媒中において、ジイソブチルアルミニウム水素化物を使用し、エステル基(例えば-ＣＯ２Ｅｔ)又はニトリル類(-ＣＮ)の還元により得られうる。またアルデヒド基は、当業者に公知の任意の適切な酸化剤を使用するアルコール基の酸化によっても得られうる。
【０２５０】
エステル基(-ＣＯ２Ｒ')は、Ｒの性質に応じて、酸-又は塩基-触媒性加水分解により、対応する酸基(-ＣＯ２Ｈ)に転換されうる。Ｒがｔ-ブチルであるならば、酸-触媒性加水分解は、水性溶媒においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することにより、又は水性溶媒において塩酸等の無機酸で処理することにより、実施可能である。
【０２５１】
カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)は、ＨＡＴＵ等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なアミンと反応させることにより、アミド(ＣＯＮＨＲ'又は-ＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換されうる。
【０２５２】
さらなる実施例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物(-ＣＯＣｌ)に転換され、続いてArndt-Eistert合成することで、一炭素(すなわち-ＣＯ２Ｈから-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)により承認されうる。
【０２５３】
さらなる例において、-ＯＨ基は、金属水素化物錯体、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて水素化アルミニウムリチウム、又はメタノール等の溶媒においてホウ化水素ナトリウムを使用する還元により、対応するエステル(例えば-ＣＯ２Ｒ')、又はアルデヒド(-ＣＨＯ)から生じうる。またアルコールは、テトラヒドロフラン等の溶媒において水素化アルミニウムリチウムを使用し、又はテトラヒドロフラン等の溶媒においてボランを使用して、対応する酸(-ＣＯ２Ｈ)を還元することにより調製されうる。
【０２５４】
アルコール基は、当業者に公知の条件を使用し、離脱基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、特にアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ、特にｐ-トルエンスルホニルオキシ基に転換されうる。例えばアルコールは、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)において、塩化チオイルと反応させることで、対応する塩化物が生じる。また塩基(例えばトリエチルアミン)が反応に使用されてもよい。
【０２５５】
他の例において、アルコール、フェノール又はアミド基は、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、及びジエチル-、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレート等のアクチベーターの存在下、アルコールと、フェノール又はアミドをカップリングさせることによりアルキル化されてもよい。またアルキル化は、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用して脱プロトン化し、続いてアルキルハロゲン化物等のアルキル化剤を添加することにより達成されうる。
【０２５６】
化合物における芳香族ハロゲン置換基は、塩基、例えばリチウム塩基、特にｎ-ブチル又はｔ-ブチルリチウムを用い、場合によっては約−７８℃の低温で、テトラヒドロフラン等の溶媒において処理することによる、ハロゲン-金属交換を受け、ついで、求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基が導入される。よって、例えばホルミル基は、求電子試薬としてＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを使用して導入されうる。また芳香族ハロゲン置換は金属(例えばパラジウム又は銅)触媒反応を受け、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ-又はアミノ置換基が導入される。使用されうる適切な手順は、ヘック、スズキ、スティル、バックワルド又はハートウィグに記載のものに含まれる。
【０２５７】
芳香族ハロゲン置換基は、求核置換を受け、アミン又はアルコール等の適切な求核試薬と反応させてよい。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施されうる。
【０２５８】
本発明の化合物は、以下に記載するような、ｃｈｋ１活性及び活性化を阻害するそれらの能力(一次アッセイ)、及び細胞増殖における生物学的効果(二次アッセイ)についてテストされる。実施例ｉのｃｈｋ１活性及び活性化アッセイにおいて、１０μＭ未満(より好ましくは５μｍ未満、さらに好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満)のＩＣ５０、及び実施例ｉｉの細胞アッセイにおいて、１０μＭ未満(より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満)のＥＣ５０を有する化合物が、ｃｈｋ１インヒビターとして有用である。
【０２５９】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。さらに本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。本組成物は、哺乳動物(例えばヒト)における、異常細胞増殖の阻害、又は過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳動物(例えばヒト)の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病の治療に有用である。
【０２６０】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。例えば、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０２６１】
本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤と組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。例えば本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。また本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤と組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０２６２】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
【０２６３】
本発明の化合物(以下「活性化合物」)の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によりなすことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入)、局所及び直腸投与が含まれる。
【０２６４】
投与される活性化合物の量は、治療される被験者、疾患又は病状の重症度、投与速度、化合物の体内での処分、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投与量は、単一又は分割投与で、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば７０ｋｇのヒトであれば、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜２．５ｇ／日の量である。ある例では、前述した範囲の下限以下の用量レベルが十分である場合もあり、他の場合には、さらに多くの用量が、如何なる有害な副作用も生じせしめないで使用され得、但し、このように多量の用量は、一日を通した投与に対して最初にいくつかの少ない用量に分割される。
【０２６５】
活性化合物は、単独治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載のものとの併用で適用されうる。このような併用治療法は、治療の個々の成分の同時、逐次、又は別個の投薬により達成されうる。
【０２６６】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、徐放性製剤、溶液、懸濁液等の経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液又はエマルション等の非経口注射に適した形態、軟膏又はクリーム等の局所投与に適した形態、又は坐薬等の直腸投与に適した形態でありうる。薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位用量形態でありうる。薬学的組成物は、活性成分としての本発明の化合物と、一般的な薬学的担体又は賦形剤を含みうる。さらに、他の医薬又は製薬用の薬剤、担体、アジュバント等を含みうる。
【０２６７】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液に活性化合物が入った溶液又は懸濁液、例えばポリエチレングリコール又はデキストロース溶液が含まれる。このような投与形態は、所望されるならば、適切に緩衝化されうる。
【０２６８】
適切な製薬用担体には、不活性希釈剤又はフィラー、水及び種々の有機溶媒が含まれる。薬学的組成物は、所望されるならば、付加的な成分、例えばフレーバー、バインダー、賦形剤等を含みうる。例えば、経口投与用として、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤は、種々の錠剤分解剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び所定の複合シリケート、及び結合剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアカシアと共に使用されうる。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを、しばしば、錠剤化目的のために使用する。また同様の種類の固形組成物も、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルに使用されうる。よって、好ましい物質には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が、経口投与に所望される場合、そこでの活性化合物は、種々の甘味料又は香料、着色物質又は染料、所望されるならば、乳化剤又は懸濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せと組合せられうる。
【０２６９】
特定量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は知られており、又は当業者には明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15補填版(1975)を参照のこと。
【実施例】
【０２７０】
略語
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡＩＢＮ        ２,２'-アゾビス(２-メチルプロピオニトリル)
ＡＴＰ          アデノシン-５'-トリホスフェート
Ｂｉｏｔａｇｅ  フラッシュクロマトグラフィー用のプレパックされたシリカバイオタージ(登録商標)(Biotage)ＳＮＡＰカートリッジ
ｔ-ＢＭＥ       ｔ-ブチルメチルエーテル
ＣＤＣｌ３       重水素化クロロホルム
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ          １,２-ジメトキシエタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ-ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
ＨＣｌ          塩酸
ＨＭ-Ｎ         アイソルート(Isolute)(登録商標)ＨＭ-ＮＨは、水性サンプルを効果的に吸収可能な珪藻土の変性形態である。
ＨＯＢｔ        １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ          工業用メタノール変性アルコール
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＨＡＴＵ        Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｍｏｌ        ミリモル
ｍｏｌ          モル
Ｎ              規定(濃度)
ＮａＨＣＯ３     重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ-ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ      (ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳＣＸ-２        強カチオン交換樹脂
Ｓｉ-ＳＰＥ     プレパックされたアイソルート(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ-ＩＳＣＯ   プレパックされたＩＳＣＯ(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ          トリメチルシリル
【０２７１】
一般的な実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、バリアン・ユニティ・イノーバ(Varian Unity Inova)(４００ＭＨｚ)：三重共鳴の５ｍｍプローブを具備する分光計を用い、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。次の略語を使用した：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０２７２】
高圧液体クロマトグラフィー−保持時間(ＲＴ)及び関連した質量イオンを測定するための質量分析(ＬＣＭＳ)実験を、次の方法の一つを使用して実施した。
【０２７３】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備するヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)ＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたウォーターズ・マイクロマス(Waters Micromass)ＺＱ四極子質量分析計で実験を実施した。このシステムは、ヒギンス・クリペウス(Higgins Clipeus)の５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の一分に対して０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)とし、続いて次の１４分にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに５分間、一定に保持した。
【０２７４】
方法Ｂ：フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)Ｃ１８(２) ３０×４．６ｍｍカラムと２ｍｌ／分の流量を使用し、１００位置オートサンプラー及びダイオードアレイ検出器を具備するヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたウォーターズ・プラットフォーム(Platform)ＬＣ四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、最初の０．５０分に対して０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)であり、続いて次の４分にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに０．５０分、一定に保持した。
【０２７５】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備する島津(Shimadzu)ＬＣ-２０ＡＢ ＬＣシステムに連結された島津ＬＣＭＳ-２０１０ＥＶ液体クロマトグラフィー質量分析計で実験を実施した。シム-パック(Shim-pack)ＸＲ-ＯＤＳ２．２ミクロン３０×３．０ｍｍカラムと１．２ｍｌ／分の流量を使用。最初の溶媒系は、０．０３８％のトリフルオロ酢酸を含む１０％の水(溶媒Ａ)と０．０１９％のトリフルオロ酢酸を含む９０％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)とし、続いて２分にわたって８０％の溶媒Ａと９０％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。
【０２７６】
方法Ｄ：アジレント(Agilent)ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-Ｃ１８ １００×３．０ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、２５分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに５分、一定に保持した。
【０２７７】
方法Ｅ：アジレント(Agilent)ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、９分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１分、一定に保持した。
【０２７８】
方法Ｆ：ヒギンス・クリペウスの５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用する、ウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、０．１％のギ酸を含む８５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む１５％のメタノール(溶媒Ｂ)を用いて出発する勾配系であり、１２分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１分、一定に保持した。
【０２７９】
方法Ｇ：フェノメネックス・ルナＣ１８(２) ３０×４．６ｍｍカラムと２ｍｌ／分の流量を使用し、１００位置オートサンプラー及びダイオードアレイ検出器を具備するヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたウォーターズ・プラットフォームＬＣ四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、最初の０．５０分は０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のメタノール(溶媒Ｂ)であり、次の４分にわたって、５％の溶媒と９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに０．５０分、一定に保持した。
【０２８０】
方法Ｈ：ヒギンス・クリペウスの５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用するウォーターズ・クアトロ(Quattro)マイクロトリプル四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、０．１％のギ酸を含む８５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む１５％のメタノール(溶媒Ｂ)を用いて出発する勾配系であり、１２分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１分、一定に保持した。
【０２８１】
単一モード共鳴装置及び動的場チューニングを使用するバイオタージ・イニシエータ-６０ＴＭを用いて、マイクロ波実験を実施した。４０−２５０℃の温度を達成可能であり、３０バールまでの圧力に到達可能である。別法として、ＣＥＭディスカバーマイクロ波を、いくつかの実験に使用した。
【０２８２】
特記しない限り、典型的には、分取ＨＰＬＣ精製は、エックスブリッジ(Xbridge)ＴＭプレップ(Prep)Ｃ１８ １０μｍＯＢＤＴＭ１９Ｘ１００ｍｍカラム、又は他に記載しない限りは同様のＣ１８カラムの使用を意味する。方法は、２０分にわたって０．１％のギ酸又は０．１％の水酸化アンモニウムで変更された５−８５％のアセトニトリル／水の勾配、及び３５ｍＬ／分の流量で一般に実施される。
【０２８３】
一般的方法
ボロン酸及びボロン酸エステルを、以下に記載の一般的なカップリング方法を使用し、適当なアリールハロゲン化物中間体から調製した。全てのアリールハロゲン化物中間体は、商業的に入手可能であるか、文献の方法を使用して調製されるか、又は当業者により容易に調製可能であった。いくつかの場合、中間体は単離されず、カップリング反応は粗ボロン酸／ボロン酸エステルで実施した。鈴木反応は、商業的に入手可能なボロン酸／ボロン酸エステル、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。スティル反応は、商業的に入手可能なスタンナン、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。
【０２８４】
一般的なピペリジン誘導体メチル化法
適当なＢＯＣ-保護／ＨＣｌ塩／遊離のアミンピペリジン誘導体(１−２当量)を、ギ酸に水性ホルムアルデヒドが入った溶液に溶解させ、５〜１５分のマイクロ波照射(１００−１６０℃)により、混合物を加熱した。得られた残留物をアイソルート(登録商標)ＳＣＸ-２カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをアセトニトリルで洗浄した後、ＭｅＯＨに２Ｍのアンモニアが入ったものを使用し、所望の生成物を溶出させた。
【０２８５】
一般的なメシレート置換法
方法Ａ：アセトニトリルに６-シアノ-３-(４-メタンスルホニルオキシメチル-フェニル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-９-カルボン酸 tert-ブチルエステル(１当量)、アミン(１．１−１．５当量)及びトリエチルアミン(１．１−１．５当量)の混合物が入ったものを、分析(ＴＬＣ／ＬＣＭＳ)が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度から５０℃の間で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
【０２８６】
方法Ｂ：アセトニトリルに、メタンスルホン酸４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジルエステル(１当量)、アミン(１．１−１．５当量)及びトリエチルアミン(１．１−１．５当量)の混合物が入ったものを、分析(ＴＬＣ／ＬＣＭＳ)が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度から５０℃の間で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、まず脱保護を施し、ついで以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０２８７】
方法Ｃ：アセトニトリルに、メタンスルホン酸４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジルエステル(１当量)、アミン(１．１−１．５当量)及びトリエチルアミン(１．１−１．５当量)の混合物が入ったものを、分析(ＴＬＣ／ＬＣＭＳ)が出発物質の完全な消費を示すまで、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１５０℃)により加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、まず脱保護を、ついで以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０２８８】
方法Ｄ：９-ベンゼンスルホニル-５-(３-クロロプロピル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、大過剰のアミン(５０−３００当量)で処理し、混合物を、分析(ＴＬＣ／ＬＣＭＳ)が出発物質の完全な消費を示すまで、１〜３０分、マイクロ波照射(９０−１４０℃)により加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０２８９】
方法Ｅ：メタンスルホン酸３-[９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イル]-プロピルエステル(１当量)を、大過剰のアミン(５０−３００当量)で処理し、反応が完了したとみなされるまで、混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(９０−１４０℃)により加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０２９０】
方法Ｆ：アセトニトリルに、９-ベンゼンスルホニル-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-ピペリジン-４-イルメチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、アルキルハロゲン化物(１．１−１．５当量)及びトリエチルアミン(１．１−１．５当量)の混合物が入ったものを、反応が完了したとみなされるまで、５〜６０分、還流下で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０２９１】
一般的なボロン酸／ホロン酸エステルの調製方法
方法Ａ：不活性雰囲気下、適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)をＴＨＦの混合物に懸濁させ、ついでｎ-ブチルリチウム(１−３当量)を−７８℃で添加した。この温度で５〜３０分後、トリアルキルボレート(１−３当量)を添加し、ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、塩化アンモニウムを添加することによりクエンチした。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製するか、又は次の工程において粗物質のまま使用した。
【０２９２】
方法Ｂ：ジオキサンとＤＭＳＯの混合物に、適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)を懸濁させ、その後、ビス(ピナコラート)ジボロン(１−２当量)、酢酸カリウム及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜２０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製するか、又は次の工程において粗物質のまま使用した。
【０２９３】
方法Ｃ：適当な(ブロモメチル)フェニルボロン酸(１当量)を、アセトニトリルにヨウ化ナトリウム(０．０５当量)と炭酸カリウム(３．０当量)が入ったものと共に撹拌し、適当なアミン(１．２当量)を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで、室温まで冷却するか、反応が完了するまで室温で撹拌し、ついで揮発性成分を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに再懸濁させた。残存固形物を濾過により除去し、ついでメタノール溶液を収集し、減圧下で乾固させた。得られたボロン酸を、さらなる精製をすることなく使用した。
【０２９４】
方法Ｄ：適当な求電子試薬(１−２当量)と炭酸カリウム(３−５当量)を、アセトニトリルに４,４,５,５-テトラメチル-２(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロランが入ったものに添加し、混合物を、還流下で１〜７日撹拌した。残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２９５】
一般的な鈴木カップリング法
方法Ａ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル／トリフレート(１−３当量)をアセトニトリルに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸ナトリウム水溶液、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２９６】
方法Ｂ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１−３当量)を、ジオキサンとＤＭＳＯの混合物に懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、酢酸カリウム水溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜２０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２９７】
方法Ｃ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１−３当量)をＤＭＥに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム水溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜２０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２９８】
方法Ｄ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１−３当量)をアセトニトリルに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸ナトリウム水溶液又はフッ化カリウム溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２９９】
方法Ｅ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１−３当量)をＤＭＥ／ＩＭＳに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム水溶液、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３００】
方法Ｆ：３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルをアセトニトリルに懸濁させ、適当なアリール／ヘテロアリールブロミド(１−３当量)、炭酸ナトリウム水溶液又はフッ化カリウム溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜６０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３０１】
方法Ｇ：適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)をＤＭＥ／ＩＭＳに懸濁させ、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム水溶液、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３０２】
方法Ｈ：適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)をアセトニトリルに懸濁させ、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸ナトリウム水溶液、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３０３】
方法Ｉ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１．５当量)をＤＭＦに懸濁させ、６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１．５当量)、炭酸ナトリウム水溶液、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、６０〜９０分、マイクロ波照射(１４０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３０４】
方法Ｊ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１．５当量)をアセトニトリルに懸濁させ、６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１．５当量)、炭酸カリウム水溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、６０分、マイクロ波照射(１４０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３０５】
方法Ｋ：適当なアリールトリフレート(１−３当量)をＤＭＥ／ＩＭＳに懸濁させ、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム水溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。
【０３０６】
方法Ｌ：９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)をテトラヒドロフランに懸濁させ、適当なアルキルハロゲン化物トリフルオロホウ酸カリウム(２当量)、炭酸ナトリウム水溶液又はフッ化カリウム溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、ＴＨＦとブラインとの間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０３０７】
方法Ｍ：４-メチレンピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(１当量)と９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(１当量)を、還流にて１時間加熱し、それを、ＤＭＦに、９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１−３当量)、炭酸ナトリウム水溶液又はフッ化カリウム溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)が入った脱気懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルとブラインとの間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０３０８】
方法Ｎ：適当なボロン酸／ボロン酸エステル(１−３当量)を無水アセトニトリルに懸濁させ、適当な５-置換された９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸ナトリウム水溶液又はフッ化カリウム溶液、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。(逸脱：２ジオキサンをアセトニトリルの代わりに溶媒として使用した)。
【０３０９】
一般的なスティルカップリング法
方法Ａ：適当なスタンナン(１−３当量)を無水ジオキサンに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物に、１５〜７５分、マイクロ波(１００−１６０℃)を照射した。得られた混合物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１０】
方法Ｂ：適当なスタンナン(１−３当量)を無水ジオキサンに懸濁させ、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５−１０ｍｏｌ％)及び塩化リチウム(１−３当量)を添加し、ついで、反応混合物に、１５〜３０分、マイクロ波(１００−１６０℃)を照射した。得られた混合物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１１】
方法Ｃ：適当なスタンナン(１−３当量)を無水ジオキサンに懸濁させ、適当な５-置換された９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５−１０ｍｏｌ％)、及びチオフェンカルボン酸銅(５-３０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１２】
一般的な薗頭カップリング法
方法Ａ：適当なアセチレン(１．０当量)を、窒素下、無水ＤＭＦに、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．０当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｏｌ％)、及びヨウ化銅(Ｉ)(２５ｍｏｌ％)が入った溶液に添加した。反応混合物に、１０分、マイクロ波(１００℃)を照射した。得られた混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。                      
【０３１３】
一般的なウルマンカップリング法
方法Ａ：適当なフェノール(１．５当量)を、アルゴン下、無水ジオキサンに、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン(５０ｍｏｌ％)、ヨウ化銅(Ｉ)(１２．５ｍｏｌ％)、及び炭酸セシウム(２．０当量)が入った懸濁液に添加した。ついで、反応混合物を、１〜３日、密封チューブにおいて加熱(１００−１２０℃)した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１４】
方法Ｂ：適当な臭化アリール(１−２当量)を、アルゴン下、無水ジオキサンに、３-ヒドロキシ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン(５０ｍｏｌ％)、ヨウ化銅(Ｉ)(１５ｍｏｌ％)、及び炭酸セシウム(２．０当量)が入った懸濁液に添加した。ついで、反応混合物を、１〜２時間、マイクロ波照射(１５０℃)下で加熱した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１５】
一般的なバックワルドカップリング法
方法Ａ：適当なアミン(１−２当量)を、アルゴン下、メタノールに、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、及び酢酸銅(ＩＩ)(５ｍｏｌ％)が入った懸濁液に添加した。ついで、反応混合物を、１〜３０分、マイクロ波照射(８５−１３０℃)下で加熱した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１６】
一般的な光延法
方法Ａ：無水ＤＭＦ又は無水ＴＨＦに、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、適当なヒドロキシピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(５当量)、及びトリフェニルホスフィン(５当量)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(５当量)の滴下により処理し、混合物を、周囲温度〜５０℃の温度、２〜６５時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物に以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０３１７】
方法Ｂ：ＴＨＦに、３-ヒドロキシ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、適当なヒドロキシアミン(２−４当量)、及びトリフェニルホスフィン(２−４当量)が入ったものを、アゾジカルボン酸ジエチル(２−４当量)の滴下により処理し、混合物を、周囲温度〜５０℃の温度、２〜６５時間撹拌した。得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物に以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
【０３１８】
一般的な臭化物置換法
方法Ａ：９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、反応が完了したとみなされるまで、適当なアミン(５当量)において、１６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ついで水で希釈し、適当な溶媒で抽出した。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３１９】
方法Ｂ：９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、反応が完了したとみなされるまで、１６０−１８０℃の密封チューブにおいて熱的に、又はマイクロ波照射下、１-メチル-２-ピロリジノン(３ｍＬ)に適当なアミン(２-３当量)とトリエチルアミン(１０−１２当量)が入ったものと共に加熱した。反応混合物を冷却し、ついで蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２０】
方法Ｃ：９-ベンゼンスルホニル-３,５-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)又は３,５-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、反応が完了したとみなされるまで、適当なアミン(５当量)中で１６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ついで水で希釈し、適当な溶媒で抽出した。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２１】
方法Ｄ：９-ベンゼンスルホニル-３,５-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)又は３,５-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、反応が完了したとみなされるまで、１６０−１８０℃の密封チューブにおいて熱的に、又はマイクロ波照射下、１-メチル-２-ピロリジノン(３ｍＬ)に適当なアミン(２-３当量)とトリエチルアミン(１０−１２当量)が入ったものと共に加熱した。反応混合物を冷却し、ついで蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２２】
方法Ｅ：９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)を、テトラヒドロフラン(３ｍＬ)に適当なアミン(１０−５０当量)が入ったもので処理し、ついで、反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、周囲温度で撹拌した。反応混合物を冷却し、ついで蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２３】
一般的な還元方法
方法Ａ：ＤＭＦと酢酸エチル(１：１ｖ／ｖ)の混合物に、適当な５-置換された９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は５-置換された３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)が入った溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)及びトリエチルアミン(１−５当量)で処理し、ついで、水素雰囲気下に配し、反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物にアルゴンをパージし、ついで、濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２４】
方法Ｂ：エタノールとテトラヒドロフラン(１：１ｖ／ｖ)の混合物に、適当な５-置換された９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル又は５-置換された３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)が入った溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)で処理し、ついで、水素雰囲気下に配し、反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物にアルゴンをパージし、ついで、濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０３２５】
一般的なアルキル化法
方法Ａ：ＤＭＦに、９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム(１−５当量)、ヨウ化ナトリウム(０．５−２当量)及び１,３-ジブロモプロパンが入った溶液を、反応が完了したとみなされるまで、１〜３０分、マイクロ波照射(８５−１５０℃)下で加熱した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
【０３２６】
方法Ｂ：ＤＭＦに、９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)、炭酸セシウム(１−５当量)、ヨウ化ナトリウム(０．５−２当量)及び１,２-ジブロモエタンが入った溶液を、反応が完了したとみなされるまで、１〜３０分、マイクロ波照射(８５−１５０℃)下で加熱した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
【０３２７】
方法Ｃ：テトラヒドロフランに適当なアミン(２当量)が入った溶液に、水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％分散、２−４当量)を添加した。反応混合物を周囲温度で５分撹拌し、ついで、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルと４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１当量)との混合物を、１回で添加し、反応混合物をこの温度で１０分撹拌し、４０℃まで５時間温めた。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、ついで有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つを使用して精製した。
【０３２８】
一般的な脱保護法
方法Ａ：６ＮのＨＣｌ(水溶液又はジオキサンに入ったもの)を、適当な溶媒に保護された基質の混合物が入ったものに添加し、反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、周囲温度〜７５℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
【０３２９】
方法Ｂ：ＴＦＡを、周囲温度で、適当な溶媒に保護された基質の混合物が入ったものに添加した。混合物を、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。  
【０３３０】
方法Ｃ：第３級アミンを、ＤＣＭに懸濁させるか、又は溶解させ、過剰(少なくとも２当量)の１-クロロエチルクロロホルマートで処理した。ＤＩＰＥＡ(少なくとも１当量)を添加し、反応混合物を還流下で加熱した。ＬＣＭＳによる分析が、出発物質(又は出発物質の任意の１-クロロエチルカルバメート)が消費されたことを示した時に、溶液を冷却し、真空で濃縮した。残留物をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳによる分析が中間体の完全な消費を示すまで、還流下で加熱した。残留物に、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
【０３３１】
方法Ｄ：ＴＨＦに１ＮのＴＢＡＦが入ったものを、適当な溶媒に保護された基質の混合物が入ったものに添加した。反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、周囲温度〜５５℃で撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、粗物質に以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。または、粗物質を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質に以下に記載する一般的な精製方法の一つによる精製を施した。
【０３３２】
方法Ｅ：メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったものを、保護された基質の混合物に添加した。反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、周囲温度で撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、粗物質に以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。または、粗物質を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質に以下に記載する一般的な精製方法の一つによる精製を施した。
【０３３３】
方法Ｆ：４８％の水性臭化水素酸を、保護された基質の混合物に添加した。反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、７５℃で撹拌した。冷却された反応混合物を、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基化し、ついで、１Ｎの塩酸水を滴下することにより、ｐＨ７−９に調節し、ついで得られた固形物を濾過により収集し、以下に記載する一般的な方法の一つを使用して精製した。
【０３３４】
一般的な精製方法
方法Ａ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ、酢酸エチル／ＤＣＭの勾配。
方法Ｂ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ又はマニュアルのシリカカラム、メタノール／ＤＣＭの勾配。
方法Ｃ：メタノールに基質が入った溶液を、アイソルート(登録商標)ＳＣＸ-２カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをメタノールで洗浄し、ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったものを使用して、所望の生成物を溶出させた。
方法Ｄ：逆相ＨＰＬＣフェノメネックス・ジェミニ(Gemini)Ｃ１８、水中２０ｍＭのトリエチルアミン／アセトニトリルの勾配。
方法Ｅ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ、メタノール中２Ｎのアンモニア／ＤＣＭの勾配。
方法Ｆ：酢酸エチル／メタノール再結晶化。
方法Ｇ：固形物を反応混合物から濾過し、得られた固形物を水で十分に洗浄した。
方法Ｈ：反応混合物を水で希釈し、濾過し、得られた固形物をＴＨＦで洗浄した。
方法Ｉ：逆相ＨＰＬＣフェノメネックス・ジェミニＣ１８、水中０．１％のギ酸／アセトニトリル中０．１％のギ酸の勾配。
【０３３５】
方法Ｊ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ、イソプロパノール／ＤＣＭの勾配。
方法Ｋ：固形物を反応混合物から単離し、エタノールで洗浄した。
方法Ｌ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配。
方法Ｍ：Ｃ１８-ＩＳＣＯ、１０−１００％のメタノール／水の勾配。
方法Ｎ：レディセップ・ベイシック・アルミナ(Redisep Basic Alumina)-ＩＳＣＯ、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配。
方法Ｏ：レディセップ・ベイシック・アルミナ-ＩＳＣＯ、メタノール／ＤＣＭの勾配。
方法Ｐ：バイオタージ、Ｓｎａｐ ＫＰ-ＮＨ、アミノシリカ-ＩＳＣＯ、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配。
方法Ｑ：バイオタージ、Ｓｎａｐ ＫＰ-ＮＨ、アミノシリカ-ＩＳＣＯ、メタノール／ＤＣＭの勾配。
方法Ｒ：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ、又はバイオタージＳｎａｐ-Ｓｉ、ＴＨＦ／ペンタンの勾配。
方法Ｓ：逆相ＨＰＬＣフェノメネックス・ジェミニＣ１８、水／メタノールの勾配。
方法Ｒ：固形物を反応混合物から単離し、適当な溶媒で粉砕した。
方法Ｓ：固形物を反応混合物から単離し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
方法Ｔ：逆相ＨＰＬＣフェノメネックス・ジェミニＣ１８、水中０．１％の水酸化アンモニウム／メタノールの勾配。
【０３３６】
一般的な精製方法からの逸脱
１  温メタノール中で粉砕；２  酢酸エチル中で粉砕；３  アセトニトリル中で粉砕；４    ＤＭＳＯ-水から再結晶化；５  ジエチルエーテル中で粉砕；６  ＤＣＭ中で粉砕；７  アセトニトリルから再結晶化；８  酢酸エチルから再結晶化；９  メタノールから再結晶化。
【０３３７】
中間体の合成
３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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【０３３８】
工程１：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル
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臭素(６．７６ｍｌ、１３２．０ｍｍｏｌ)を、酢酸(３６０ｍＬ)に、９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ)と酢酸ナトリウム(１１．２ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加し、反応混合物を１００℃で９０分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ついで、残留物を飽和したチオ硫酸ナトリウム溶液(４０ｍＬ)、次に(１００ｍＬ)を用いて処理し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、水溶液のｐＨを７に調節した。得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水(２０ｍＬ)で洗浄し、一定重量になるまで６０℃で乾燥させ、オフホワイト色の固形物として所望の物質(１４．０ｇ、定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．１３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０６／３０８。
【０３３９】
工程２：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸アミド
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スチール製のボンベにおいて、メタノールにアンモニアが入った飽和溶液を、メタノール(２５０ｍＬ)にアンモニアガスを通すことにより調製し、ついで、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１４．０ｇ、３８．３ｍｏｌ)を添加した。容器を密封し、ついで、反応混合物を１４０℃(１５バール)で１８時間加熱した。この時の後、反応容器を周囲温度まで冷却し、ついで、反応混合物を丸底フラスコに移し、真空で溶媒を除去することで、固形残留物を得た。得られた固形残留物を濾過により収集し、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、灰色の固形物として所望の生成物(９．４７ｇ、８５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１１．５３(ｓ，１Ｈ)、９．１４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．０７(ｓ，１Ｈ)、７．５２(ｓ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．４９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９１／２９３。
【０３４０】
工程３：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(２００ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸アミド(５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２４．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ)の混合物が入った冷却溶液(０℃)に、無水トリフルオロ酢酸(１２．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。完全に添加した時、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに４時間、撹拌し続けた。この時の後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＨ-ＭＮに充填した。ついで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、３３０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、淡褐色の固形物として表題化合物(２．３０ｇ、４９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：１３．０５(ｓ，１Ｈ)、９．０８-９．０４(ｍ，２Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７１,２７３。
【０３４１】
３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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不活性雰囲気下、ＤＭＦ(２．５ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、水素化ナトリウム(６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(０．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ)を滴下し、ついで得られた懸濁液を室温まで温めた。水(０．５ｍＬ)を得られた懸濁液に添加して反応をクエンチし、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１５％の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の結晶性固形物として表題化合物(２６６ｍｇ、６２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１８(ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．３４(ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)、５．９８(ｓ，１Ｈ)、３．５６-３．６０(ｍ，２Ｈ)、０．９４-０．９８(ｍ，２Ｈ)、０．０８(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．５５分、Ｍ＋Ｈ＋＝(４０３,４０５)。
【０３４２】
３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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ジオキサン(１８ｍＬ)とＤＭＳＯ(２ｍＬ)に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボロン(９８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)、及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、密封バイアル中でアルゴン下、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２００ｍＬ)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(２００ｍＬ)において抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−５０％の酢酸エチル)により精製し、白色の結晶性固形物として表題化合物(１．３２ｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．１６(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．８６(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．３７(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、６．０３(ｓ，２Ｈ)、３．６１−３．５４(ｍ，２Ｈ)、１．４１(ｓ，１２Ｈ)、０．９４-０．８７(ｍ，２Ｈ)、−０．１０(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝５．０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。
【０３４３】
６-シアノ-３-(４-メタンスルホニルオキシメチルフェニル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-９-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
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【０３４４】
工程１：６-シアノ-３-(４-ヒドロキシメチルフェニル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-９-カルボン酸tert-ブチルエステル
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アセトニトリル(４０ｍＬ)と２Ｎのフッ化カリウム水溶液(２０ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ)、４-ブロモメチルベンゼンボロン酸(１．１８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、４つの２５ｍＬマイクロ波用バイアルに均等に分けた。各バイアルを窒素を使用して１０分脱気し、反応混合物をマイクロ波照射下、１７５℃で９０分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、組合せ、水(１００ｍＬ)で希釈し、得られた固形物を濾過により収集し、水(５０ｍＬ)とジエチルエーテル(４０ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた灰色の固形物をアセトニトリル(２５０ｍＬ)に懸濁させ、ジ-tert-ブチルジカルボネート(２．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、固形物を除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−７０％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(３８５ｍｇ、２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．６７(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．５６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、４．８１(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)、１．８２(ｓ，９Ｈ)、１．７５(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．７０分、Ｍ(-Ｃ５Ｈ９Ｏ２)＋Ｈ＋＝３０１。
【０３４５】
工程２：６-シアノ-３-(４-メタンスルホニルオキシメチル-フェニル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-９-カルボン酸 tert-ブチルエステル
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塩化メタンスルホニル(６０μｌ、０．７０ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に、６-シアノ-３-(４-ヒドロキシメチル-フェニル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-９-カルボン酸tert-ブチルエステル(２２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１１０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈し、水(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色の油として表題化合物(３７４ｍｇ、９９％)を得た。
【０３４６】
メタンスルホン酸 ４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジルエステルの調製
0005599784.tif 000060
【０３４７】
工程１：(４-ヒドロキシメチル-フェニル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000061
アセトニトリル(２１ｍＬ)と２Ｎのフッ化カリウム水溶液に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸(４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５２．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、２つの２５ｍＬマイクロ波用バイアルに均等に分けた。各バイアルを窒素を使用して１０分脱気し、混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、組合せ、水(５０ｍＬ)で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水(５０ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた灰色の固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製した。ついで、単離された固形物を温ｔ-ＢＭＥと共に粉砕し、淡灰色の固形物として表題化合物(６４６ｍｇ、２６％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３１。
【０３４８】
工程２：メタンスルホン酸４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジルエステル
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塩化メタンスルホニル(３６６ｍｇ、０．２５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(２５ｍＬ)に、(４-ヒドロキシメチル-フェニル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)及びSilicyclesポリマー支持ジエチルアミン(２．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、アセトニトリル(５０ｍＬ)で洗浄し、濾液を真空で蒸発させ、淡黄色の固形物(７３７ｍｇ、９６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＨ３ＣＮ-Ｄ３、４００ＭＨｚ)：９．３０(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、９．１２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７５(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．８９-７．８５(ｍ，２Ｈ)、７．６５-７．６３(ｍ，２Ｈ)、６．１４(ｓ，２Ｈ)、４．７９(ｓ，２Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、３．７５(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、１．０１(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、０．００(ｓ，９Ｈ)。
【０３４９】
工程３：３-ヒドロキシ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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不活性雰囲気下、ＴＨＦ(２．０ｍＬ)に、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド(１９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を還流下で９０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ  シクロヘキサンに０−５０％の酢酸エチル)で精製し、白色の固形物として表題化合物(１８０ｍｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：９．１０(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．６４(ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．３５(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．０４(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、５．９９(ｓ，２Ｈ)、３．５９(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、０．８６(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．１４(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４１。
【０３５０】
３-tert-ブチル-カルボニルアミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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脱気された１,４-ジオキサン(３０ｍＬ)に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．５３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ)、tert-ブチルカルバメート(８８８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ)、及びａ炭酸セシウム(２．４７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ)を懸濁させ、窒素を３回パージした。４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン(２１９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１７３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を９０℃で２５時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルに前もって吸収させ、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇカラム、バイオタージ、ヘプタンに１０−６０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白黄色の固形物として表題化合物(１．３ｇ、８０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)：９．７４(ｓ，１Ｈ)、９．２６(ｓ，１Ｈ)、９．０２(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．６７(ｄ，Ｊ＝２．４,  １Ｈ)、５．９８(ｓ，２Ｈ)、３．５５(ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ)、１．５２(ｓ，９Ｈ)、０．８１(ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ)、−０．１２-−０．２３(ｍ，９Ｈ)。
【０３５１】
３-アミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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ＤＣＭ(３０ｍＬ)に３-tert-ブチル-カルボニルアミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ)が入ったものを、ＴＦＡ(０．７８ｍＬ)で処理し、２．５日、周囲温度で撹拌した。反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭと水で希釈した。相分離させ、水性相をＤＣＭでさらに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルに前もって吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２４ｇカラム、バイオタージ、ヘプタンに１−１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(１５２ｍｇ、３９％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝２．４０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４０。
【０３５２】
３-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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２Ｍの水性硫酸(２．０ｍＬ)とＡｃＯＨ(１．０ｍＬ)に、３-アミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４５．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃まで冷却し、水(０．３０ｍＬ)に亜硝酸ナトリウム(１０．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ)が入った溶液で処理した。２０分後、ジアゾニウム塩の溶液を、１Ｍの塩酸(０．６０ｍＬ)に塩化銅(Ｉ)(２９．１ｍｇ、２９４ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、ＤＣＭと水で希釈した。相分離させ、水性相をＤＣＭでさらに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルに前もって吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、バイオタージ、ヘプタンに１−５０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、黄色-オレンジ色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、４３％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝３．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５９／３６１。
【０３５３】
４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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【０３５４】
工程１：９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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テトラヒドロフラン(８５ｍＬ)に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５．６ｇ、１４ｍｍｏｌ)、ギ酸アンモニウム(８．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ)、及び亜鉛(９．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、７５℃で１０時間加熱した。反応物を冷却し、セライトパッド上で濾過し、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中に５−４５％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(３．６ｇ、８０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１７(ｓ，１Ｈ)、８．７３(ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．４６(ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．３９(ｓ，１Ｈ)、７．３９(ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．０１(ｓ，２Ｈ)、３．６０(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．０９(ｓ，９Ｈ)。
【０３５５】
工程２：９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-１,７-ジオキシド
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クロロホルム(４０ｍＬ)に過酸化水素-尿素付加物(５．９ｇ、６２．２ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、１０分以上かけて、無水トリフルオロ酢酸(８．７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で５分撹拌し、ついで、これに、クロロホルム(３０ｍＬ)溶液として、９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２．０ｇ、６．０ｍｏｌ)を添加した。注記：基質の添加時に発熱を観察する。反応混合物を室温で１０分、ついで５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)で処理し、水(５０ｍＬ)とメタノール(１０ｍＬ)で希釈した。相分離させ、有機相を０．５Ｎの塩酸(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中に１−１０％のメタノール)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(９３０ｍｇ、４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．３９(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、７．９４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．３２(ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．５５(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｔ，Ｊ＝８．０，  ２Ｈ)、０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)、−０．０４(ｓ，９Ｈ)。
【０３５６】
工程３：４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシド
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Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)に、９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-１,７-ジオキシド(２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ)が入った混合物を、塩化メタンスルホニル(０．７８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)と水(２００ｍＬ)で希釈した。相分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタンに５-８５％の酢酸エチル)により精製し、それぞれオフホワイト色の固形物として、２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシドとの６．５：１混合物で表題化合物(１．７ｇ、７７％)を得た。さらなる精製をすることなく、混合物を次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．３９(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、７．９４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．３２(ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．５５(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．０４(ｓ，９Ｈ)。
【０３５７】
工程４：４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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アセトニトリル(３．１ｍＬ)に、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシドと２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシド(６．５：１、２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ)  が入った溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中に５−８５％の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の固形物として、  表題化合物と２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルとの６．５：１混合物(１８０ｍｇ、８０％)を得た。さらなる精製をすることなく、混合物を後続する工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．２０(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．７４(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．６０(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．３９(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．０２(ｓ，２Ｈ)、３．６０(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、０．９４(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．０８(ｓ，９Ｈ)。
【０３５８】
２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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表題化合物を、先の工程の手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１７(ｓ，１Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３５(ｓ，１Ｈ)、７．４０(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、５．９７(ｓ，２Ｈ)、３．６１(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、０．９５(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．０７(ｓ，９Ｈ)。
【０３５９】
９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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【０３６０】
工程１：１-ベンゼンスルホニル-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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１,２-ジクロロエタン(５．０ｍＬ)に、１-ベンゼンスルホニル-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)が入ったものに、ＮＢＳ(０．１７８ｇ、１．００ｍｍｏｌ)とＡＩＢＮ(０．０３２ｇ、０．２０ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を還流下で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、蒸発により溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−６５％のＤＣＭ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(０．２６ｇ、７２％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０９／４１１。
【０３６１】
工程２：１-ベンゼンスルホニル-２-{[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]-メチル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、１-ベンゼンスルホニル-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１．６４ｇ、４．００ｍｍｏｌ)とＮ-シアノメチル-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド(０．９３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)混合物に、２つの均等な部分で、水素化ナトリウム(０．１７６ｇ、鉱物油に６０％の分散液、４．４０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、ついで、室温まで温めた。６６時間後、反応混合物をＤＣＭ(６０ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２５ｍＬ)で希釈した。層を分離させ、水性相をＤＣＭ(２×２５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ(５ｍＬ)と共に粉砕し、得られた固形物を真空で乾燥させ、ベージュ色の固形物として表題化合物(１．７２ｇ、８０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．９１分、Ｍ＋Ｈ＋＝５３９。
【０３６２】
工程３：９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(９．６ｍＬ、ＴＨＦの１Ｎ溶液、９．６０ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニル-２-{[シアノメチル(トルエン-４-スルホニル)アミノ]メチル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１．７２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)懸濁液に滴下した。反応混合物を−３０℃まで温め、−３０℃で２時間撹拌し、周囲温度まで温めた。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液(３０ｍＬ)と水(５０ｍＬ)でクエンチした。水性相をＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。得られた固形物をＴＨＦ(２×４ｍＬ)と共に粉砕し、表題化合物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、酢酸エチル、ついでＤＣＭ中に１０−２０％のＭｅＯＨ)により精製し、残存する表題化合物を得た。２回のバッチの物質を組合せ、黄色固形物(１．０３ｇ、９０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５１。
【０３６３】
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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【０３６４】
工程１：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)に、５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１５．０ｍｍｏｌ)、塩化ベンゼンスルホニル(１１．９ｇ、８．６１ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(９．６１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で１９時間加熱した。得られた懸濁液を周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)とＴＨＦ(１×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカートリッジ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中に０−１００％のＤＣＭ)により精製した。得られた画分を真空で濃縮し、残留物をペンタン(１０ｍＬ)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(５．２５ｇ、８８％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９５／３９７。
【０３６５】
工程２：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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無水ＴＨＦ(１４．０ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１．５８ｇ、４．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＬＤＡの冷却(−７８℃)溶液[ＴＨＦ(１４ｍＬ)に、ジイソプロピルアミン(０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ)と２．５Ｎのｎ-ブチルリチウム(１．９２ｍＬ、ヘキサンに４．８ｍｍｏｌ)から新たに調製]に滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分撹拌し、ヨードメタン(０．３０ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ)を添加し、ついで、反応混合物を、１０℃まで３．５時間以上温めた。ついで、リン酸二水素ナトリウムの溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度まで温め、相分離させた。水性相をＤＣＭ(２×１５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカートリッジ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭついで酢酸エチル)により精製し、ペンタンと共に粉砕し、表題化合物(０．４２ｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：８．４３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．２０−８．１６(ｍ，２Ｈ)、７．６５-７．５９(ｍ，１Ｈ)、７．５４-７．４９(ｍ，２Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．１６(ｓ，３Ｈ)。
【０３６６】
工程３：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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１,２-ジクロロエタン(９ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮＢＳ(０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ)及びＡＩＢＮ(３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を還流下で４５分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ペンタン(４．０ｍＬ)で希釈し、固形物を濾過により除去し、ついで、液体を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカートリッジ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中に３０−１００％のＤＣＭ)で精製し、白色の固形物として表題化合物(０．４６ｇ、９０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．５５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８９。
【０３６７】
工程４：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-{[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]-メチル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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水素化ナトリウム(４８ｍｇ、鉱物性油に６０％分散、１２．０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(３．５ｍＬ)に、１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(０．５６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ)とＮ-シアノメチル-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド(０．２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)混合物に添加した。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、ついで、周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を、ＤＣＭ(４０ｍＬ)、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)及び水(２０ｍＬ)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカートリッジＭ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭ)により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(０．５９ｇ、８０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝６１７／６１９。
【０３６８】
工程５：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２．３４ｍＬ、ＴＨＦの１Ｎ溶液、２．３４ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(１２ｍＬ)に、１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-{[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]メチル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(０．４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)懸濁液に滴下した。反応混合物をゆっくりと−１０℃まで温め、ついで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(８ｍＬ)を用いてクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で洗浄した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカートリッジ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに１０−１００％のＴＨＦ)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(０．２０ｇ、６０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２９／４３１。
【０３６９】
１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロ-ブタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステルの調製
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ピリジン(２３．５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ)を、室温で、ＤＣＭ(４００ｍＬ)に９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５．０１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ついで、無水ノナフルオロブタンスルホン酸(７．１６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ)を、内部温度を５℃以下に維持しつつ、１５分以上かけて滴下した。反応混合物を０℃で１５分、ついで室温で３時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１Ｍの塩酸(２９０ｍＬ)を添加し、ついで、混合物をＤＣＭ(×３)で抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭと共に粉砕し、得られた固形物を濾過により収集した。濾液をクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、ＤＣＭ)により精製し、適当な画分を予め収集しておいた固形物と組合せ、乾燥させ、表題化合物(６．６３ｇ、８０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．９３(ｓ，１Ｈ)；８．８６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)；８．７５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)；８．３０-８．２４(ｍ，２Ｈ)；７．７３-７．６５(ｍ，１Ｈ)；７．６１-７．５２(ｍ，２Ｈ)。
【０３７０】
９-ベンゼンスルホニル-３,５-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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１,４-ジオキサン(４００ｍＬ)に、１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロブタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル(６．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ)とテトラ ｎ-ブチルアンモニウムブロミド(１１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で２時間加熱した。反応混合物を、最初の容量の約１／３まで蒸発させ、一晩放置した。残留物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、７０ｇカラム、ＤＣＭ)で２回精製し、表題化合物(１．７９、３９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．７３(ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ)；９．１０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)；８．９９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)；８．２８-８．２１(ｍ，２Ｈ)；７．８２-７．７４(ｍ，１Ｈ)；７．６８-７．５７(ｍ，２Ｈ)。
【０３７１】
９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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２Ｎの酢酸カリウム水(３．６ｍＬ)とアセトニトリル(７．２ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。反応混合物周囲温度まで冷却し、１Ｍの塩酸(７．５ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリル(５ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、褐色の粗固形物として表題化合物(５００ｍｇ、９９％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３１。
【０３７２】
１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロ-ブタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステルの調製
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１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロブタンスルホン酸無水物(０．７５ｇ、０．４０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ)を、０℃で、ピリジン(０．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ)と無水ＤＣＭ(７ｍＬ)に９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸(６ｍＬ)で処理し、相分離させた。水性相をＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、さらにペンタン(２ｍＬ)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(１５０ｍｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．９５(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．３５-８．３２(ｍ，２Ｈ)、７．８６(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７４-７．６８(ｍ，２Ｈ)、７．６１-７．５６(ｍ，２Ｈ)、４．０４(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝４．８０分、Ｍ＋Ｈ＋＝７１３。
【０３７３】
９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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無水ジオキサン(１０ｍＬ)に、１,１,２,２,３,３,４,４-オクタフルオロペンタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル(１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)とテトラブチルアンモニウムブロミド(２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流にて１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配)で精製し、さらにアセトニトリル(２ｍＬ)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(６０ｍｇ、６０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．８４(ｓ，１Ｈ)、８．９５-８．９２(ｍ，２Ｈ)、８．２７-８．２４(ｍ，２Ｈ)、７．８４(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．７４(ｓ，１Ｈ)、７．６５-７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．５５-７．４９(ｍ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝４．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９３。
【０３７４】
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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アセトニトリル(１０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ヨウ化エチル(３４ｍｇ、１７．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ)で処理した。分析(ＴＬＣ／ＬＣＭＳ)が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(１０ｍＬ)と１Ｍの炭酸ナトリウム溶液(５ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(７２ｍｇ、６０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．５６(ｓ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．２５-８．２２(ｍ，２Ｈ)、７．６７-７．６２(ｍ，１Ｈ)、７．５４-７．４９(ｍ，２Ｈ)、５．１５(ｓ，１Ｈ)、２．９６(ｓ，２Ｈ)、２．４８(ｓ，２Ｈ)、２．２３(ｓ，４Ｈ)、２．０２(ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ)、１．１８-１．０４(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．５分、Ｍ＋Ｈ＋＝５４１。
【０３７５】
６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロールの調製
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【０３７６】
工程１：６-ブロモ-４-ヨード-ニコチン酸
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ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、２９７ｍＬ、０．７４３ｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(１Ｌ)に２,２,６,６,-テトラメチルピペリジン(１３１ｍＬ、０．７７ｍｏｌ)が入った冷却(−２５℃)溶液に、１時間以上かけて添加した。混合物を放置し、−２５℃で１６時間撹拌し、ついで−５５℃まで冷却し、固体状の６-ブロモニコチン酸(５０．０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を−２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ついで、テトラヒドロフラン(５００ｍＬ)にヨウ素(１８８．５ｇ、０．７４ｍｏｌ)が入ったプレ冷却(−７０℃)溶液に注いだ。ついで、混合物を最初の反応容器に注ぎ、内容物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を水(５００ｍＬ)に溶解させ、ジクロロメタン(３×３００ｍＬ)で洗浄した。水性相を分離し、濃塩酸を添加することにより、ｐＨを２に調節した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(２０％ｗ／ｗ、３０ｍＬ)を添加し、析出した固形物を濾過により収集した。得られた固形物を水(７５ｍＬ)とペンタン(７５ｍＬ)で洗浄し、真空下、７５℃で乾燥させ、黄褐色の固形物として表題化合物(５３．１ｇ、６５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．６２(ｓ，１Ｈ)、８．３５(ｓ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．１６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２８／３３０。
【０３７７】
工程２：(６-ブロモ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
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tert-ブタノール(１１０ｍＬ)とトルエン(１２０ｍＬ)に、６-ブロモ-４-ヨード-ニコチン酸(１８．３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ)、ジフェニルホスホリルアジド(１８ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２３．５ｍＬ、１６７．２ｍｍｏｌ)を、１１０℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、減圧下で蒸発させた。得られた油を水(１５０ｍＬ)で処理し、酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黒色の固形物を得た。黒色の固形物をメタノール(７５ｍＬ)と共に粉砕し、濾過により収集し、ついでジエチルエーテル(３０ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させると、褐色の固形物として表題化合物(７．５ｇ、３４％)を得た。残存した濾液を蒸発させ、シリカパッド上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。パッドをシクロヘキサン中に２０％の酢酸エチルが入ったもので洗浄した。生成物を含む全ての画分を収集し、ついで真空で蒸発させ、シクロヘキサンと共に粉砕し、白色の固形物としてさらなる表題化合物(８．９ｇ、４０％)を得た(組合せた収率−１６．４ｇ、７４％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．９５(ｓ，１Ｈ)、７．８７(ｓ，１Ｈ)、６．６４(ｓ，１Ｈ)、１．５４(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９９／４０１。
【０３７８】
工程３：６-ブロモ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン
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(６-ブロモ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１３．６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１５０ｍＬ)に溶解させ、ついで、トリフルオロ酢酸(５０ｍＬ)を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ついで減圧下で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、得られた固形物を水(５０ｍＬ)で処理し、酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１０．０ｇ、９８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．８１(ｓ，１Ｈ)、７．７３(ｓ，１Ｈ)、４．１４(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．０３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９９／３０１。
【０３７９】
工程４：６'-ブロモ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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アセトニトリル(１５０ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム溶液(１５０ｍＬ)に、６-ブロモ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ)、２-フルオロピリジン-３-ボロン酸(５．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体(２．７３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、２０分、窒素を用いて脱気した。反応混合物を７０℃で２．５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(４００ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をジクロメタン：メタノール(１：１、１００ｍＬ)と共に粉砕し：濾過により収集し、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)で洗浄し、褐色の固形として表題化合物(３．５ｇ、３９％)を得た。濾液を蒸発させ、得られた残留物をシリカパッドに通し、酢酸エチル：シクロヘキサン(１：１)で溶出させることにより精製した。適当な画分を収集し、蒸発乾固させることで固形物を得、ついで、ジエチルエーテルと共に粉砕し、褐色の固形物として表題化合物(３．７ｇ、４２％)(組合せ収率−７．２２ｇ、８１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．３４(ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．９９(ｓ，１Ｈ)、７．８５(ｄｄｄ，Ｊ＝９．４, ７．４, ２．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．３７(ｄｄｄ，Ｊ＝７．４,  ４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．２２(ｓ，１Ｈ)、３．７５(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．７８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６８／２７０。
【０３８０】
工程５：６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＴＨＦ(７５ｍＬ)に、６'-ブロモ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(７．２２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて、ビス-(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦの１Ｎ溶液、５４ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ)に滴下した。反応混合物を放置して、２．５時間撹拌し、ついで、１Ｎのフッ化カリウム水溶液(７ｍＬ)を添加し、溶媒真空で蒸発させた。残留物を水(１００ｍＬ)を希釈し、得られた固形物を濾過により収集し、水(２０ｍＬ)とジエチルエーテル：ペンタン(１：１、２０ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた固形物をメタノール(５０ｍＬ)と共に粉砕し、濾過により収集し、メタノール(１０ｍＬ)とジエチルエーテル(２０ｍＬ)とペンタン(２０ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、褐色の固形物として表題化合物(５．０ｇ、７５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．７３-８．６９(ｍ，２Ｈ)、８．６３(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．４８(ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４８／２５０。
【０３８１】
工程６：６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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酢酸(１２０ｍＬ)に一塩化ヨウ素(３２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ)が入った溶液を、２時間以上かけて、１００℃にて、酢酸(１２０ｍＬ)に６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ)と酢酸ナトリウム(１８．２ｇ、２２１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに滴下した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(２０％ｗ／ｗ、４００ｍＬ)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水(５０ｍＬ)及びジエチルエーテル(２×５０ｍＬ)で洗浄し、一定重量になるまで、４５℃で乾燥させ、灰色固形物として表題化合物(６．３ｇ、８３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：１２．４９(ｓ，１Ｈ)、９．１４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．４９(ｓ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．４０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６。
【０３８２】
３-ブロモ-６-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロールの調製
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【０３８３】
工程１：６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン
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(６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(３．６７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(３２ｍＬ)に溶解させ、ＴＦＡ(８ｍＬ)を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ついで、真空で蒸発させた。得られた残留物を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(２５ｍＬ)で処理し、水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)に抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色固形物として表題化合物(２．３７ｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：７．８０(ｓ，１Ｈ)、７．６０(ｓ，１Ｈ)、４．１４(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．００分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５５。
【０３８４】
工程２：５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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アセトニトリル(３５ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム水溶液(３５ｍＬ)に、６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(２．３７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-５-ブロモピリジン-３-ボロン酸(２．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．７６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、窒素で２０分脱気した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(１００ｍＬ)と水(７５ｍＬ)との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。  得られた固形残留物を１：１のＤＣＭ／メタノールを使用して粉砕し、濾過により収集し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄すると、黄褐色の固形物として表題化合物(１．３７ｇ、４９％)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−４０％の酢酸エチル)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(０．７３ｇ、２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．４６(ｄｄ，Ｊ＝２．５,１．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．２４(ｄｄ，Ｊ＝８．３,  ２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．８８(ｓ，１Ｈ)、７．１９(ｓ，１Ｈ)、５．５７(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．２１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０４。
【０３８５】
工程３：３-ブロモ-６-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＴＨＦ(１２４ｍＬ)に５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(２．２１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて、ビス-(トリメチルシリル)アミド溶液(ＴＨＦの１Ｎ溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ)に滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで、水(２ｍＬ)を添加することによりクエンチした。得られた褐色の溶液を酢酸エチル(７５ｍＬ)とブライン(５０ｍＬ)の間に分配させた。オフホワイト色の固形沈殿物を濾過により収集し、灰色固形物として表題化合物(１．０１ｇ、４９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．０１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．７３(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．３５(ｓ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８４。
【０３８６】
４-(４-ブロモベンジル)-１-メチルピペリジンの調製
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４-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン(２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ)、ギ酸(１２ｍＬ)及び３７％のホルムアルデヒド水(０．３０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ)を、３部分に分けた。各部分を、マイクロ波用容器において、１５０℃で５分加熱した。組合せた冷混合物を５ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、メタノール(３０ｍＬ)、さらにはメタノール(５０ｍＬ)に２Ｎのアンモニアが入ったもので洗浄した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(３００ｍｇ、９８％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．１８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６８，２７０。
【０３８７】
４-(３-ブロモ-５-メトキシフェノキシ)-１-メチルピペリジンの調製
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６５℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)に水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％、６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、ＤＭＦ(７．０ｍＬ)に４-ヒドロキシ-１-メチルピペリジン(１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液をゆっくりと添加した。３０分撹拌した後、ＤＭＦ(７．０ｍＬ)に３-ブロモ-５-フルオロアニソール(２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、水(２００ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、アセトニトリルで洗浄し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を真空で濃縮し、表題化合物(１．５ｇ、５０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：６．６５(ｄｄ，Ｊ＝２．２,  １．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．６３(ｄｄ，Ｊ＝２．３, １．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．３７(ｄｄ，Ｊ＝２．３, ２．１Ｈｚ，１Ｈ)、４．２９-４．２１(ｍ，１Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)、２．７０−２．６１(ｍ，２Ｈ)、２．３１−２．２１(ｍ，５Ｈ)、２．０１−１．９３(ｍ，２Ｈ)、１．８６-１．７５(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３００。
【０３８８】
４-(３,５-ジブロモフェノキシ)-１-メチルピペリジンの調製
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６５℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)に水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％、６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、ＤＭＦ(７．０ｍＬ)に４-ヒドロキシ-１-メチルピペリジン(１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後、ＤＭＦ(７．０ｍＬ)に１,３-ジブロモ-５-フルオロベンゼン(１．２６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、反応混合物を６５℃で３日撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、水(１００ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で抽出した。有機相を水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、アセトニトリルで洗浄し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を真空で濃縮し、表題化合物(１．８８ｇ、５４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．２２(ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．９８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ)、４．３１-４．２３(ｍ，１Ｈ)、２．６９-２．５９(ｍ，２Ｈ)、２．３７-２．１８(ｍ，５Ｈ)、２．０１−１．９２(ｍ，２Ｈ)、１．８６-１．７５(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０。
【０３８９】
１-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロベンジル)-ピペリジンの調製
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塩化メタンスルホニル(０．３８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(５０ｍＬ)に(４-ブロモ-２,６-ジフルオロフェニル)-メタノール(１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(３０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油を得た。油をアセトニトリル(３０ｍＬ)に溶解させ、ピペリジン(０．５３ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０．９３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を５０℃で９０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(１．２３ｇ、９９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．０７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．６２(ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ)、２．４１(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ)、１．５９-１．５０(ｍ，４Ｈ)、１．４２-１．３３(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９０／２９２。
【０３９０】
１-[１-(４-ブロモフェニル)-１-メチル-エチル]-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000104
凝縮器と窒素流が取付けられた三口の丸底フラスコに、少量の粉末ガラスとマグネシウムくず(１９０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ)を配した。真空下、混合物を３０分撹拌し、ついで、窒素下に配し、ヨウ素を添加し(一つの小さな結晶)、続いて、１５ｍＬの無水ジエチルエーテルに１,４-ジブロモベンゼン(２．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ)が入ったものを急速添加した。ついで、反応混合物を還流下で５分加熱した。この時の後、無水ＴＨＦに１-(１-シアノ-１-メチルエチル)-ピペリジン(１．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下し、白色沈殿物が形成された。反応混合物を還流下で１．５時間加熱し、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液を処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(２００ｍｇ、９５％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．９９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８２，２８４。
【０３９１】
１-(４-ブロモベンジル)-アゼチジンの調製
0005599784.tif 000105
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、周囲温度で１０分撹拌した。ついで、アゼチジン(０．５４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ)を添加し、白色の沈殿物を得た。スラリーを周囲温度で１８時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に分配させ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(０．７６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、３．１９(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ)、２．０８(ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)。
【０３９２】
１-(４-ブロモベンジル)-シス-２,６-ジメチルピペリジンの調製
0005599784.tif 000106
アセトニトリル(２０ｍＬ)に、１-ブロモ-４-ブロモメチルベンゼン(５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、シス-２,６-ジメチルピペリジン(０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(１００ｍＬ)と水(２５ｍＬ)の間に分配させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、淡褐色の油として表題化合物(４６４ｍｇ、８２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４０(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．２７(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．７１(ｓ，２Ｈ)、２．５６-２．３６(ｍ，２Ｈ)、１．６８-１．６１(ｍ，１Ｈ)、１．６１−１．４７(ｍ，２Ｈ)、１．３３-１．２４(ｍ，３Ｈ)、１．０１(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝０．８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８２／２８４。
【０３９３】
４-(４-ブロモフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
0005599784.tif 000107
トリエチルアミン(３．６９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(６０ｍＬ)に４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-４-オール(５．１８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ)とジ-tert-ブチルジカルボネート(５．３０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ついで、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)に抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(７．０３ｇ、９８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、４．０４(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．２９-３．１５(ｍ，２Ｈ)、１．９６(ｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．６９(ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．８８分。
【０３９４】
４-(４-ブロモフェニル)-４-メトキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
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水素化ナトリウム(７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ)を、０℃で、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に４-(４-ブロモフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(５１９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ)が入った溶液に少しずつ添加した。１時間後、ヨウ化メチル(１３６μＬ、２．１９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。水(１０ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチし、有機層を分離し、水性相をＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で逆抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、表題化合物(６０７ｍｇ、定量的)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．１５(ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ)、２．９７(ｓ，３Ｈ)、１．９７(ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．８３-１．７４(ｍ，２Ｈ)、１．４７(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．６１分。
【０３９５】
４-(４-ブロモフェニル)-４-フルオロピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
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[ビス(２-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(２．１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ)を、−７８℃で、無水ＤＣＭ(２５ｍＬ)に４-(４-ブロモフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(８１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、７２時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)に抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサン中に０−１００％の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物  (７３８ｍｇ、９１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．５０(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．２４(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、４．１９-４．０５(ｍ，２Ｈ)、３．２９-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．０４-１．８４(ｍ，４Ｈ)、１．４９(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．５５分。
【０３９６】
１-(５-ブロモチオフェン-３-イルメチル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000110
【０３９７】
工程１：５-ブロモチオフェン-３-カルボン酸
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酢酸(１４０ｍＬ)にチオフェン-３-カルボン酸(５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、酢酸(４０ｍＬ)に臭素(６．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下した。反応混合物を３０分撹拌し、ついで、水に注いだ。得られた固形物を濾過により収集し、灰色の固形物として表題化合物を得た(２．０７ｇ、２６％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２０８。
【０３９８】
工程２：(５-ブロモチオフェン-３-イル)-ピペリジン-１-イル-メタノン
0005599784.tif 000112
アセトニトリル(１０ｍＬ)に５-ブロモチオフェン-３-カルボン酸(１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＨＡＴＵ(２．０９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ)及びピペリジン(１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液(２×５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をＳＣＸ-２カートリッジに充填した。アセトニトリルで溶出させ、有機画分を真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１．００ｇ、７３％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７４。
【０３９９】
工程３：１-(５-ブロモチオフェン-３-イルメチル)-ピペリジン
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ＤＣＭ(３３ｍＬ)に(５-ブロモチオフェン-３-イル)-ピペリジン-１-イル−メタノン(９０７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、テトラブチルアンモニウムホウ化水素ｅ(２．５４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて、少しずつ添加した。反応混合物を還流下で１９時間加熱し、さらにテトラブチルアンモニウムホウ化水素(２．５４ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ)を、反応混合物に、４つの部分で６時間以上かけて添加し、ついで、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。この時の後、反応混合物をＤＣＭ(１００ｍＬ)と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１００ｍＬ)の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−５０％の酢酸エチル)により精製すると油が提供され、凝固させ、白色の固形物として表題化合物(３０１ｍｇ、３５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．２３(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)、３．９１(ｓ，２Ｈ)、２．９７-２．８７(ｍ，２Ｈ)、２．７２-２．６２(ｍ，２Ｈ)、２．１５−２．０６(ｍ，２Ｈ)、１．７０−１．５２(ｍ，２Ｈ)、１．４１−１．２５(ｍ，２Ｈ)；ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６０。
【０４００】
１-(２-ブロモチアゾール−４-イルメチル)-ピペリジンの調製
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表題化合物を、１-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジンについて、上に概要を述べた手順に従い、(２-ブロモチアゾール-４-イル)-メタノールから調製し、黄色の油として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．０９(ｓ，１Ｈ)、３．６１(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．１９(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、２．４５(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ)、１．６９-１．６２(ｍ，４Ｈ)、１．４８-１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝０．８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６１／２６３。
【０４０１】
トリフルオロメタンスルホン酸 ３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルエステルの調製
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【０４０２】
工程１：３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェノール
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メタノール(２０ｍＬ)に、４-ヒドロキシ-２,６-ジメトキシベンズアルデヒド(０．３０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ)、ピペリジン(０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ)及び酢酸(０．４７ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、２０分撹拌し、シアノホウ化水素(０．２７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、１０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついでメタノール(３０ｍＬ)で洗浄し、メタノール(５０ｍＬ)に２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物(２２０ｍｇ、５３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．３９(ｓ，１Ｈ)、６．０３(ｓ，２Ｈ)、３．６６(ｓ，６Ｈ)、３．３０(ｓ，２Ｈ)、２．３２-２．２４(ｍ，４Ｈ)、１．４２-１．３５(ｍ，４Ｈ)、１．３４-１．２６(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．９０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５２。
【０４０３】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸 ３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルエステル
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ＤＣＭ(５ｍＬ)に、３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェノール(０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)とピリジン(１．０ｍＬ)が入った冷却溶液(−２０℃)に、５分以上かけて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌し続けた。得られた混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、５ｇ、ＳＰＥカラム、シクロヘキサンに０−５０％の酢酸エチル)により精製し、オレンジ色の油を得、結晶化させ、表題化合物(９３ｍｇ、２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．４４(ｓ，２Ｈ)、３．８１(ｓ，６Ｈ)、３．６０(ｓ，２Ｈ)、２．４６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ)、１．５６(ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ)、１．４３-１．３６(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。
【０４０４】
１-(４-ブロモ-２-メトキシベンジル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000118
アセトニトリル(６４ｍＬ)に４-ブロモ-１-クロロメチル-２-メトキシベンゼン(１．５０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、炭酸カリウム(１．０５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ)とピペリジン(０．６３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、ついで、これをＳＣＸ-２カートリッジ(１０ｇ)に充填し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(１．７３ｇ、９６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．２３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．０５(ｄｄ，Ｊ＝８．１,  １．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、３．８０(ｓ，３Ｈ)、３．４５(ｓ，２Ｈ)、２．３９(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ)、１．６２-１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４７-１．３９(ｍ，２Ｈ)。
【０４０５】
１-[２-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジンの調製
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ジオキサン(３１ｍＬ)とＤＭＳＯ(５ｍＬ)に、１-(４-ブロモ-２-メトキシベンジル)-ピペリジン(１．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(１．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(１．７９ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(２．２ｇ、定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４２(ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．２９(ｓ，１Ｈ)、３．８７(ｓ，３Ｈ)、３．８５(ｓ，２Ｈ)、２．７２-２．６４(ｍ，４Ｈ)、１．７４-１．６５(ｍ，４Ｈ)、１．５０−１．３９(ｍ，２Ｈ)、１．３５(ｓ，１２Ｈ)。
【０４０６】
２-ブロモ-５-エチル-４,５,６，７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジンの調製
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ＴＨＦ(３０．６ｍＬ)に２-ブロモ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン(１．８６ｇ、８．５０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、酢酸(１７ｍＬ)を添加し、反応温度を０℃まで下げ、ホウ化水素(２．５５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を６０℃で１時間加熱し、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(７５ｍＬ)と１Ｎの水酸化ナトリウム溶液(５０ｍＬ)の間に分配させ、相分離させた。有機相を収集し、ついで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物(１．８７ｇ、８９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ)：６．７８(ｓ，１Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．８１(ｓ，４Ｈ)、２．６２(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．１７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０４０７】
４,４-ジメチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジンの調製
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【０４０８】
工程１：１-(４-ブロモベンジル)-４,４-ジメチルピペリジン
0005599784.tif 000122
アセトニトリル(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、４,４-ジメチルピペリジン(２４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で２時間加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をＳＣＸ-２カートリッジ(１０ｇ)に充填し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(３２３ｍｇ、５７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４２(ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ)、３．４４(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，４Ｈ)、１．３７(ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，４Ｈ)、０．９０(ｓ，６Ｈ)。
【０４０９】
工程２：４,４-ジメチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン
0005599784.tif 000123
ジオキサン(５．８ｍＬ)とＤＭＳＯ(０．６ｍＬ)に、１-(４-ブロモベンジル)-４,４-ジメチルピペリジン(３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(３４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(４６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(３３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される褐色の油として表題化合物(２６４ｍｇ、７１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．７７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、２．４７(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ)、１．４３(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ)、１．３８-１．３１(ｍ，１２Ｈ)、０．９１(ｓ，６Ｈ)。
【０４１０】
(２Ｓ,６Ｒ)-２,６-ジメチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000124
ジオキサン(３１ｍＬ)とＤＭＳＯ(４ｍＬ)に、(２Ｓ,６Ｒ)-１-(４-ブロモベンジル)-２,６-ジメチルピペリジン(１．７０ｇ、６．０ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(１．８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(１．７６ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(１．５４ｇ、７８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．７５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．３９(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．８８(ｓ，２Ｈ)、２．５８-２．２５(ｍ，２Ｈ)、１．５１−１．７０(ｍ，４Ｈ)、１．４３-１．２１(ｍ，１４Ｈ)、１．１０(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ)。
【０４１１】
トリフルオロメタンスルホン酸 ３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルエステルの調製
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【０４１２】
工程１：３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール
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ＤＣＭ(２０ｍＬ)に、４-ヒドロキシ-２-メトキシベンズアルデヒド(１．０２ｇ、６．７ｍｍｏｌ)、チタンイソプロポキシド(２．１４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ)、及びピペリジン(０．７０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。３時間後、メタノール(１．０ｍＬ)を添加することにより反応混合物をクエンチし、ついで溶媒を減圧下で除去すると、残留物を得た。ついで、得られた残留物をＳＣＸ-２カートリッジ(１０ｇ)に充填し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(４５６ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：７．１７(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．５１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．２, ２．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．０７(ｓ，２Ｈ)、３．８４(ｓ，３Ｈ)、３．１６-２．９９(ｍ，４Ｈ)、１．８４-１．７３(ｍ，４Ｈ)、１．６７-１．５６(ｍ，２Ｈ)。
【０４１３】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸 ３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルエステル
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０℃にて、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール(４５６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ)とジイソプロピルアミン(０．７７ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、Ｎ-フェニルトリフルアミド(９５８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、無色の油として表題化合物(４０８ｍｇ、５６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．６０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)、６．９３(ｄｄ，Ｊ＝８．４, ２．４Ｈｚ，１Ｈ)、６．８０(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．９３(ｓ，２Ｈ)、３．８９(ｓ，３Ｈ)、２．８７-２．７４(ｍ，４Ｈ)、１．８２-１．７５(ｍ，４Ｈ)、１．５７-１．５０(ｍ，２Ｈ)。
【０４１４】
１-(４-ブロモ-２,６-ジエチルベンジル)-ピペリジンの調製：
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【０４１５】
工程１：４-ブロモ-２,６-ジエチルベンゾニトリル
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４-ブロモ-２,６-ジエチルアニリン(４．８０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ)を、水(２５ｍＬ)と濃塩酸(８．０ｍＬ)の混合物に懸濁させ、ついで１０分、超音波処理した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、水(５ｍＬ)に亜硝酸ナトリウム(１．６０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ)が入った溶液をゆっくりと添加し、反応温度を５℃以下に保持した。３０分後、重炭酸ナトリウムを注意深く添加することにより、反応混合物を中和し、ついで、得られた懸濁液を、７０℃で、水(２５ｍＬ)にシアン化銅(Ｉ)(２．２６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ)とシアン化カリウム(３．４３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ)が入った溶液のアリコートに添加した。完全に添加した後、１時間、７０℃で加熱し続け、ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却した。水とＤＣＭを添加し、ついで有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１０％の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(４．４３ｇ、８８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：７．５８(ｓ，２Ｈ)、２．７８(ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ)、１．２１(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ)。
【０４１６】
工程２：４-ブロモ-２,６-ジエチルベンジルアミン
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不活性雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム(３５９ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(９ｍＬ)に懸濁させ、０℃まで冷却し、ついで、無水ＴＨＦ(３ｍＬ)に４-ブロモ-２,６-ジエチルベンゾニトリル(１．７３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、２０時間、撹拌し続けた。ついで、硫酸ナトリウム十水和物(６ｇ)を添加し、反応をクエンチし、得られた反応混合物を濾過し、ついで濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、オレンジ色の油として表題化合物(９６ｍｇ、５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：７．１８(ｓ，２Ｈ)、３．６８(ｓ，２Ｈ)、２．７３-２．６４(ｍ，４Ｈ)、２．５２-２．４８(ｍ，２Ｈ)、１．１９-１．１１(ｍ，６Ｈ)。
【０４１７】
工程３：１-(４-ブロモ-２,６-ジエチルベンジル)-ピペリジン
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４-ブロモ-２,６-ジエチルベンジルアミン(９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)、１,５-ジブロモペンタン(５６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)をジオキサン(５ｍＬ)に懸濁させ、１００℃で一晩加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(６６ｍｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．１６(ｓ，２Ｈ)、３．３８(ｓ，２Ｈ)、２．８０−２．６２(ｍ，４Ｈ)、２．３５(ｓ，４Ｈ)、１．５４-１．３４(ｍ，６Ｈ)、１．２７-１．１３(ｍ，６Ｈ)。
【０４１８】
トリフルオロメタンスルホン酸３,５-ジクロロ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステルの調製
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【０４１９】
工程１：３,５-ジクロロ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール
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ＤＣＭ(４０ｍＬ)に２,６-ジクロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒド(１．８８、９．８ｍｍｏｌ)とピペリジン(１．０７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(３．１３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。１４時間後、反応混合物を水(５０ｍＬ)を添加することによりクエンチし、塩酸を添加することにより、溶液のｐＨを２に調節し、溶液をＤＣＭ(５０ｍＬ)で洗浄した。ついで、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより、水性相のｐＨを９に調節し、ついで、有機成分をＤＣＭ(５０ｍＬ)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(２．０３ｇ、８０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：６．８１-６．７７(ｍ，２Ｈ)、３．７２(ｓ，２Ｈ)、２．６７-２．５７(ｍ，４Ｈ)、１．６４-１．５４(ｍ，４Ｈ)、１．５１−１．４４(ｍ，２Ｈ)。
【０４２０】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸 ３,５-ジクロロ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステル
0005599784.tif 000134
−２０℃で、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に３,５-ジクロロ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール(２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)とピリジン(０．３６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した後、反応物を周囲温度まで温め、１０分撹拌した。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサン中の０−１００％の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(３３４ｍｇ、７６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．２６(ｓ，２Ｈ)、３．６６(ｓ，２Ｈ)、２．５３-２．４４(ｍ，４Ｈ)、１．５８-１．４８(ｍ，４Ｈ)、１．５０−１．３４(ｍ，２Ｈ)。
【０４２１】
トリフルオロメタンスルホン酸 ３-クロロ-５-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルエステルの調製
0005599784.tif 000135
【０４２２】
工程１：１-(２-クロロ-４,６-ジメトキシベンジル)-ピペリジン
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０℃で、ＤＣＭ(５０ｍＬ)に２-クロロ-４,６-ジメトキシベンズアルデヒド(２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)とピペリジン(１．４６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(４．２９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに３時間撹拌し、水(５０ｍＬ)を添加した。塩酸を添加することにより、水性相のｐＨを２に調節し、ついで、ＤＣＭ(５０ｍＬ)で洗浄した。ついで、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより、水性相のｐＨを９に調節し、ついで、有機成分をＤＣＭ(５０ｍＬ)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(３．３ｇ、９１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．６０(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、６．４３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．３５(ｓ，２Ｈ)、３．９０(ｓ，３Ｈ)、３．８３(ｓ，３Ｈ)、３．６-２．５７(ｖ ｂｒ ｍ，４Ｈ)、２．２９-１．８８(ｂｒ ｍ，４Ｈ)、１．７１-１．４０(ｂｒ ｍ，２Ｈ)。
【０４２３】
工程２：３-クロロ-５-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール
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ヨウ化水素酸(５７％の溶液、５ｍＬ)を、１-(２-クロロ-４,６-ジメトキシベンジル)-ピペリジン(３６０ｍｇ、１．３ｍｏｌ)に添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×３０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させてベージュ色の固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、０−１５％(メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)で精製し、白色の固形物として表題化合物(２７７ｍｇ、８８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：６．０８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、５．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．６１(ｓ，３Ｈ)、３．５９(ｓ，２Ｈ)、３．３１(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、２．７４-２．６４(ｍ，４Ｈ)、１．７０-１．６２(ｍ，４Ｈ)、１．６０-１．４３(ｍ，２Ｈ)。
【０４２４】
工程３：トリフルオロメタンスルホン酸３-クロロ-５-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステル
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−２０℃で、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に、３-クロロ-５-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール(２２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)とピリジン(０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、ＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、ついで、水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、赤色の油として表題化合物(３４１ｍｇ、７３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．０６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．４０(ｓ，２Ｈ)、４．０５(ｓ，３Ｈ)、３．７２-３．４２(ｍ，１Ｈ)、３．０６-２．７２(ｍ，１Ｈ)、２．２３-１．７５(ｍ，４Ｈ)、１．７３-１．３６(ｍ，４Ｈ)。
【０４２５】
トリフルオロメタンスルホン酸３-メトキシ-５-メチル-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステルの調製
0005599784.tif 000139
【０４２６】
工程１：１-[２-メトキシ-６-メチル-４-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-ベンジル]-ピペリジン
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０℃で、ＤＣＭ(３５ｍＬ)に、２-メトキシ-６-メチル-４-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(２．１４ｇ、８．６ｍｍｏｌ)とピペリジン(０．９３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、水(３０ｍＬ)と酢酸エチル(７５ｍＬ)の間に分配させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(２．７８ｇ、定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：６．５１(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、６．４５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、５．４０(ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．９８-３．８８(ｍ，１Ｈ)、３．７６(ｓ，３Ｈ)、３．６４-３．５５(ｍ，１Ｈ)、３．３９(ｓ，２Ｈ)、２．４２-２．２７(ｍ，７Ｈ)、２．０７-１．９３(ｍ，１Ｈ)、１．９０-１．７７(ｍ，２Ｈ)、１．７５-１．５２(ｍ，３Ｈ)、１．５４-１．４４(ｍ，４Ｈ)、１．４３-１．３４(ｍ，２Ｈ)。
【０４２７】
工程２：３-メトキシ-５-メチル-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール
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１Ｎの塩酸(１０ｍＬ)を、メタノール(３０ｍＬ)に１-[２-メトキシ-６-メチル-４-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-ベンジル]-ピペリジン(２．３３ｇ、７．３ｍｍｏｌ)が入ったものに添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)を添加することにより、溶液のｐＨを９に調節し、水性相をＤＣＭ(３×３０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油を得た。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、０−１５％(ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(５７０ｍｇ、３３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：６．１４(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、５．９９(ｓ，１Ｈ)、３．６８(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．５６-２．４６(ｍ，４Ｈ)、２．２５(ｓ，３Ｈ)、１．６５-１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４８-１．３６(ｓ，２Ｈ)。
【０４２８】
工程３：トリフルオロメタンスルホン酸 ３-メトキシ-５-メチル-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステル
0005599784.tif 000142
０℃で、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に、３-メトキシ-５-メチル-４-ピペリジン-１-イルメチルフェノール(５６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)とピリジン(０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(０．８１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した後、反応物を周囲温度まで温めた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、赤色の油として表題化合物(６９８ｍｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．８２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、６．７３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．２８(ｓ，２Ｈ)、３．９６(ｓ，３Ｈ)、３．６７-３．３５(ｍ，１Ｈ)、２．９９-２．６６(ｍ，１Ｈ)、２．４７(ｓ，３Ｈ)、２．２１−１．７５(ｍ，４Ｈ)、１．７３-１．３５(ｍ，４Ｈ)。
【０４２９】
１-(４-ブロモ-２-フルオロベンジル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000143
０℃で、ＤＣＭ(４０ｍＬ)に、４-ブロモ-２-フルオロベンズアルデヒド(１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ)とピペリジン(０．９７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに１４時間撹拌した。水(３０ｍＬ)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(７５ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(２．６ｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．３３-７．１７(ｍ，３Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ)、２．４３-２．３３(ｍ，４Ｈ)、１．６１−１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４６-１．３８(ｍ，２Ｈ)。
【０４３０】
１-(４-ブロモ-２-エトキシベンジル)-ピペリジンの調製
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窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(３０６ｍｇ、６０％、７．６ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(１０ｍＬ)に、１-(４-ブロモ-２-フルオロベンジル)-ピペリジン(５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ)とエチルウレタン(０．９１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に少しずつ添加した。ついで、ガスの発生が停止するまで、反応混合物を３０分超音波処理し、ついで、密封チューブにおいて、１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ(３×３０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて無色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(４１６ｍｇ、７４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．２３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．０３(ｄｄ，Ｊ＝８．１,  １．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．９５(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、３．９９(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．４７(ｓ，２Ｈ)、２．４６-２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．６１−１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４５−１．３６(ｍ，５Ｈ)。
【０４３１】
１-(４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシベンジル)-ピペリジンの調製
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０℃で、ＤＣＭ(４０ｍＬ)に、４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ)とピペリジン(０．９７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに１４時間撹拌した。水(３０ｍＬ)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(７５ｍＬ)に抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(２．６ｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．４１(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．３９-７．３５(ｍ，１Ｈ)、３．４６(ｓ，２Ｈ)、２．４２-２．３２(ｍ，４Ｈ)、１．６４-１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４８-１．３７(ｍ，２Ｈ)。
【０４３２】
１-(３-ブロモ-５-メトキシベンジル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000146
０℃で、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に、３-ブロモ-５-メトキシベンズアルデヒド(０．５６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ)とピペリジン(０．２９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、ホウ化水素ナトリウム(１９７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに２時間撹拌した。水(３０ｍＬ)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(７５ｍＬ)に抽出し、水(５０ｍＬ)で洗浄し、ついで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(５１０ｍｇ、６９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．０８-７．０６(ｍ，１Ｈ)、６．９４-６．９１(ｍ，１Ｈ)、６．８３-６．８０(ｓ，１Ｈ)、３．７９(ｓ，３Ｈ)、３．３９(ｓ，２Ｈ)、２．４０−２．３０(ｓ，４Ｈ)、１．６１−１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４７-１．３８(ｍ，２Ｈ)。
【０４３３】
４-[１-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン-４-イル]-モルホリンの調製
0005599784.tif 000147
４-ブロモベンジルブロミド(０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)に４-ピペリジン-４-イル-モルホリン(０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、周囲温度で２８時間撹拌し、さらに１．５当量のトリエチルアミンを添加し、１６時間撹拌し続けた。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル、ついでＤＣＭに０−１０％(メタノールに２Ｎのアンモニア))により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(０．６２ｇ、９２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４４-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２１-７．１５(ｍ，２Ｈ)、３．７４-３．６９(ｍ，４Ｈ)、３．４２(ｓ，２Ｈ)、２．９３-２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．５６-２．５０(ｍ，４Ｈ)、２．２２-２．１３(ｍ，１Ｈ)、２．００−１．９１(ｍ，２Ｈ)、１．８２-１．７４(ｍ，２Ｈ)、１．５９-１．４７(ｍ，２Ｈ)。
【０４３４】
[１-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン-４-イル]-ジメチルアミンの調製
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４-ブロモベンジルブロミド(０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)に４-ジメチルアミノピペリジン(０．５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、周囲温度で９６時間撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物(０．５１ｇ、８６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４４-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２１-７．１６(ｍ，２Ｈ)、３．４３(ｓ，２Ｈ)、２．９１−２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．２７(ｓ，６Ｈ)、２．１７-２．０７(ｍ，１Ｈ)、２．００−１．９１(ｍ，２Ｈ)、１．８０−１．７２(ｍ，２Ｈ)、１．５８-１．４５(ｍ，２Ｈ)。
【０４３５】
４-(４-ブロモベンジル)-２,２-ジメチルモルホリンの調製
0005599784.tif 000149
アセトニトリル(６０ｍＬ)に４-ブロモベンジルブロミド(１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ)、２,２-ジメチルモルホリン(０．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８５℃で２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ／メタノールに溶解させ、メタノール、ついでメタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので洗浄された２０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を濃縮し、オレンジ色の油として表題化合物(１．６５ｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．７５(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．３９(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ)、２．１６(ｓ，２Ｈ)、１．２３(ｓ，６Ｈ)。
【０４３６】
シス-４-(４-ブロモ-２-エトキシベンジル)-２,６-ジメチルモルホリンの調製
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【０４３７】
工程１：シス-４-(４-ブロモ-２-フルオロベンジル)-２,６-ジメチルモルホリン
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ＴＨＦ(３７ｍＬ)に、４-ブロモ-２-フルオロベンジルブロミド(１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、シス-２,６-ジメチルモルホリン(０．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を還流下で６時間加熱し、ついで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物  を、メタノール、ついでメタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので洗浄された１０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、表題化合物(７６ｍｇ、７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．２８-７．１９(ｍ，３Ｈ)、３．７３-３．５９(ｍ，２Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ)、２．７１−２．６４(ｍ，２Ｈ)、１．８６-１．７３(ｍ，２Ｈ)、１．１４(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝２．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０２。
【０４３８】
工程２：シス-４-(４-ブロモ-２-エトキシベンジル)-２,６-ジメチルモルホリン
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窒素下、１,４-ジオキサン(７．５ｍＬ)に４-(４-ブロモ-２-フルオロベンジル)-２,６-ジメチルモルホリン(０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、エチルウレタン(１．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)を添加し、続いて、水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、ついで、ＤＣＭと水の間に分配させ、相分離させた。水性相をＤＣＭで抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−１００％の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(０．１１４ｇ、１４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ及びＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．２２(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．０５(ｄｄ，Ｊ＝８．１,  １．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．０１(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．７５-３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．４７(ｓ，２Ｈ)、２．７５−２．６６(ｍ，２Ｈ)、１．８６-１．７６(ｍ，２Ｈ)、１．４１(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)、１．１４(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．２４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２８。
【０４３９】
２-ブロモ-４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェンの調製
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【０４４０】
工程１：４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン
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無水ジエチルエーテル(５ｍＬ)に三塩化アルミニウム(０．６１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ)が入ったものを、アルゴン雰囲気下に配し、水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテルに１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ)を滴下した。得られた溶液を２分撹拌し、ついで、ジエチルエーテル(１０ｍＬ)に６,７-ジヒドロ-４-ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-オン(０．５９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌し、ついで、水(５ｍＬ)、続いて６Ｍの硫酸(１０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(４×１５ｍＬ)に抽出させた。組合せた有機相を水(２０ｍＬ)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(０．４９ｇ、９１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．０４(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、６．７５(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)、２．８３-２．７２(ｍ，２Ｈ)、２．６７-２．５９(ｍ，２Ｈ)、１．８９-１．７４(ｍ，４Ｈ)。
【０４４１】
工程２：２-ブロモ-４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン
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４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン(０．２５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ)をクロロホルム(１０ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(０．３３４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で１時間、ついで周囲温度で１．７５時間撹拌し、ついで、４０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(４×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色の油として表題化合物(０．３５ｇ、８８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．６９(ｓ，１Ｈ)、２．７３-２．５９(ｍ，２Ｈ)、２．５８-２．４９(ｍ，２Ｈ)、１．８８-１．７０(ｍ，４Ｈ)。
【０４４２】
６-(４-ブロモベンジル)-２-オキサ-６-アザ-スピロ[３.３]ヘプタンの調製
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ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、２-オキサ-６-アザ-スピロ[３.３]ヘプタン(〜３．７２ｍｍｏｌ)、４-ブロモベンジルブロミド(０．３９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０．６４、４．６３ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、組合せた濾液を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−１００％の酢酸エチル、ついでＤＣＭに１０％のメタノール)により精製し、粘性のある油として表題化合物(０．２８ｇ、６８％)を得、これはそのままで淡黄色の固形物に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４６-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．１５-７．０９(ｍ，２Ｈ)、４．７３(ｓ，４Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、３．３５(ｓ，４Ｈ)。
【０４４３】
１-[２-(４-ブロモフェニル)-エチル]-ピペリジンの調製
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塩化メタンスルホニル(０．４３ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に２-(４-ブロモフェニル)-エタノール(１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．８４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分、ついで周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭの間に分配させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、無色の油を得た。得られた残留物をアセトニトリル(１０ｍＬ)に溶解させ、ピペリジン(０．４９１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０．８２３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をメタノールに溶解させ、１０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、ついで、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させ、塩基性画分を蒸発させ、無色の油として表題化合物(１．２７ｇ、９５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４１-７．３６(ｍ，２Ｈ)、７．１０−７．０４(ｍ，２Ｈ)、２．７９-２．７１(ｍ，２Ｈ)、２．５４-２．４０(ｍ，６Ｈ)、１．６６-１．５６(ｍ，４Ｈ)、１．５０−１．４０(ｍ，２Ｈ)。
【０４４４】
１-(４-ブロモベンジル)-３-メチル-ピペリジン-３-オールの調製
0005599784.tif 000158
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)、及び３-メチル-ピペリジン-３-オール(０．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(０．５０ｇ、８８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４９-７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．２３-７．１５(ｍ，２Ｈ)、３．７８(ｓ，２Ｈ)、３．６９-３．５９(ｍ，２Ｈ)、２．６３-２．５１(ｍ，２Ｈ)、２．１４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、１．７７-１．４９(ｍ，４Ｈ)、１．１５(ｓ，３Ｈ)。
【０４４５】
１-(４-ブロモベンジル)-４-メトキシ-４-メチルピペリジンの調製
0005599784.tif 000159
【０４４６】
工程１：４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル
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−２５〜−３０℃で、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)に４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(２．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、アルゴン下、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテルに３Ｍ、３．３５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ついで水(２０ｍＬ)、続いて飽和した塩化アンモニウム(２０ｍＬ)を滴下し、エーテル層を分離した。さらに水性相をエーテル(５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(２．０９ｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：３．７６-３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．３０−３．１３(ｍ，２Ｈ)、２．４８-２．３９(ｍ，１Ｈ)、１．５７-１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．２７(ｓ，３Ｈ)。
【０４４７】
工程２：４-メトキシ-４-メチルピペリジン
0005599784.tif 000161
ＤＭＦ(２０ｍＬ)に水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、０．４４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、０℃まで冷却し、ついで、ＤＭＦ(５ｍＬ)に４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(２．０９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ)が入ったものを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、ヨウ化ナトリウム(３．０３ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間撹拌し続け、ついで、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷ブラインを添加し、混合物を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、シクロヘキサンに０−２０％の酢酸エチル)により精製して無色の油(０．９４ｇ)を得た。得られた油をＤＣＭ(５ｍＬ)とＴＦＡ(５ｍＬ)に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、アセトニトリルとメタノールで洗浄されたＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を蒸発させ、表題化合物(０．５０ｇ、４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：３．１９(ｓ，３Ｈ)、２．９６-２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．８１−２．７０(ｍ，２Ｈ)、１．７９-１．６６(ｍ，２Ｈ)、１．５１−１．３８(ｍ，２Ｈ)、１．１５(ｓ，３Ｈ)及び１(交換性が観察されない)。
【０４４８】
工程３：１-(４-ブロモベンジル)-４-メトキシ-４-メチルピペリジン
0005599784.tif 000162
ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(０．４４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．３７ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ)及び４-メトキシ-４-メチルピペリジン(０．４５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(０．５０ｇ、９６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４５-７．３９(ｍ，２Ｈ)、７．２２-７．１７(ｍ，２Ｈ)、３．４４(ｓ，２Ｈ)、３．１７(ｓ，３Ｈ)、２．５２-２．４２(ｍ，２Ｈ)、２．３６-２．２５(ｍ，２Ｈ)、１．７９-１．７０(ｍ，２Ｈ)、１．５９-１．４７(ｍ，２Ｈ)、１．１３(ｓ，３Ｈ)。
【０４４９】
４-(４-ブロモベンジル)-チオモルホリンの調製
0005599784.tif 000163
ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及びチオモルホリン(０．８２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１．１３ｇ、定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４６-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２１-７．１６(ｍ，２Ｈ)、３．４５(ｓ，２Ｈ)、３．１５-３．０９(ｍ，１Ｈ)、２．７６-２．６０(ｍ，６Ｈ)、２．６２-２．５７(ｍ，１Ｈ)。
【０４５０】
４-(４-ブロモベンジル)-チオモルホリン １,１-ジオキシドの調製
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ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及びチオモルホリン １,１-ジオキシド(１．０９ｇ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(０．９０ｇ、７４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．５０−７．４４(ｍ，２Ｈ)、７．２２-７．１６(ｍ，２Ｈ)、３．６０(ｓ，２Ｈ)、３．０９-３．０２(ｍ，４Ｈ)、３．００−２．９４(ｍ，４Ｈ)。
【０４５１】
４-(４-ブロモベンジル)-チオモルホリン １-オキシドの調製
0005599784.tif 000165
４-(４-ブロモベンジル)-チオモルホリン(０．２０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解させ、ｍ-クロロ過安息香酸(０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、０−７５％(ＤＣＭに１０％のメタノール))により精製し、表題化合物(０．１２５ｇ、５９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：７．５５-７．４９(ｍ，２Ｈ)、７．３１-７．２５(ｍ，２Ｈ)、３．５３(ｓ，２Ｈ)、２．９２-２．８０(ｍ，４Ｈ)、２．７８-２．６５(ｍ，２Ｈ)、２．６４-２．５４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝２．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８９。
【０４５２】
４-(４-ブロモベンジル)-ピペラジン-２-オンの調製
0005599784.tif 000166
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及びピペラジン-２-オン(０．８１ｇ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(１．０ｇ、９３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：δ７．４９-７．４３(ｍ，２Ｈ)；７．２４-７．１６(ｍ，２Ｈ)；６．２０(ｓ，１Ｈ)；３．５３(ｓ，２Ｈ)；３．３８-３．３２(ｍ，２Ｈ)；３．１５(ｓ，２Ｈ)；２．６６-２．５９(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝２．５４分、Ｍ-Ｈ＋＝２６８。
【０４５３】
(４-ブロモベンジル)-ジエチルアミンの調製
0005599784.tif 000167
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及びジエチルアミン(０．８４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(０．８５ｇ、８８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４５-７．３８(ｍ，２Ｈ)、７．２７-７．１８(ｍ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．５０(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ)、１．０３(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝１．９８分、Ｍ-Ｈ＋＝２４２。
【０４５４】
(Ｓ)-１-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン-３-オールの調製
0005599784.tif 000168
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-３-メチル-ピペリジン-３-オール(１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、シクロヘキサンに５０−１００％の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(０．８ｇ、７４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４６-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２１-７．１４(ｍ，２Ｈ)、３．８５-３．７６(ｍ，１Ｈ)、３．４５(ｓ，２Ｈ)、２．４５(ｓ，３Ｈ)、２．２９-２．１６(ｍ，１Ｈ)、１．８６-１．７０(ｍ，１Ｈ)、１．６７-１．４５(ｍ，３Ｈ)及び１(交換性が観察されない)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝１．４２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７０。
【０４５５】
(Ｒ)-１-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン-３-オールの調製
0005599784.tif 000169
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及び(Ｒ)-３-メチル-ピペリジン-３-オール(１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、シクロヘキサンに５０−１００％の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(０．７５ｇ、６９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４６-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２１-７．１４(ｍ，２,Ｈ)、３．８５-３．７６(ｍ，１Ｈ)、３．４５(ｓ，２Ｈ)、２．４５(ｓ，３Ｈ)、２．２９-２．１６(ｍ，１Ｈ)、１．８６-１．７０(ｍ，１Ｈ)、１．６７-１．４５(ｍ，３Ｈ)及び１(交換性が観察されない)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝２．００分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７０。
【０４５６】
４-(３-ブロモフェニル)-１-メチル-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000170
４-(３-ブロモフェニル)-１-Ｎ-Ｂｏｃピペリジン(４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ)、ギ酸(５ｍＬ)及びホルムアルデヒド(０．５ｍＬ)の混合物を、  ｗａｓ  ｈｅａｔｅｄ  マイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱した。冷却された反応混合物を、メタノール(２００ｍＬ)で洗浄された７０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの(２００ｍＬ)で溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、褐色の油として表題化合物(３１８ｍｇ、９９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．３８-７．３６(ｍ，１Ｈ)；７．３５-７．２９(ｍ，１Ｈ)；７．１７-７．１４(ｍ，２Ｈ)；３．０３-２．９２(ｍ，２Ｈ)；２．５２-２．３７(ｍ，１Ｈ)；２．３２(ｓ，３Ｈ)；２．１０−１．９９(ｍ，２Ｈ)；１．８７-１．６９(ｍ，４Ｈ)。
【０４５７】
３-(４-ブロモフェニル)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
0005599784.tif 000171
ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、８．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて、−７８℃で、ＴＨＦ(１００ｍＬ)に１-ブロモ-４-ヨードベンゼン(５．７９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。１５分後、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に１-ｂｏｃ-３-ピペリドン(３．７１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置し、−７８℃で１時間撹拌し、ついで、０℃まで温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチル(４００ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、無色のガムとして表題化合物(３．６９ｇ、５６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．５２-７．４６(ｍ，２Ｈ)；７．４２-７．３６(ｍ，２Ｈ)；４．１６-３．８７(ｍ，２Ｈ)；３．１３(ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ)；２．９２-２．７７(ｍ，１Ｈ)；２．０３-１．５３(ｍ，４Ｈ)；１．４７(ｓ，９Ｈ)。
【０４５８】
３-(４-ブロモ-フェニル)-１-メチル-ピペリジン-３-オールの調製
0005599784.tif 000172
３-(４-ブロモ-フェニル)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(１．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ)、ギ酸(１８．４ｍＬ)及びホルムアルデヒド(１．６ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で５分加熱した。冷却した反応混合物を、メタノール(２００ｍＬ)で洗浄された７０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填し、ついで、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの(２００ｍＬ)で溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、褐色の油として表題化合物(９７８ｍｇ、９３％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７０。
【０４５９】
３-(３-ブロモフェニル)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
0005599784.tif 000173
ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、７．６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて、−７８℃で、ＴＨＦ(１００ｍＬ)に１-ブロモ-３-ヨードベンゼン(５．３７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。１５分後、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に１-ｂｏｃ-３-ピペリドン(３．４４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置し、−７８℃で１時間撹拌し、ついで、０℃まで温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチル(４００ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、無色のガムとして表題化合物(１．９９ｇ、３３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．７０−７．６７(ｍ，１Ｈ)；７．４６-７．４０(ｍ，２Ｈ)；７．２４-７．２０(ｍ，１Ｈ)；４．１５-３．８８(ｍ，２Ｈ)；３．２１−３．０８(ｍ，１Ｈ)；２．９３-２．７９(ｍ，１Ｈ)；２．０３-１．８２(ｍ，２Ｈ)；１．７５−１．５１(ｍ，２Ｈ)；１．４８(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．８８分、Ｍ-[Ｂｏｃ-１８]＋２３８。
【０４６０】
４-[(３,３-ジメチルピロリジン)-メチル]フェニルボロン酸の調製
0005599784.tif 000174
アセトニトリル(３０ｍＬ)に、４-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(５６５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ)、３,３-ジメチルピロリジン(３９０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(１．０９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として粗表題化合物(定量的収率)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３４。
【０４６１】
４-[(３,３-ジフルオロピロリジン)-メチル]フェニルボロン酸の調製
0005599784.tif 000175
アセトニトリル(３０ｍＬ)に、４-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(５１７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ)、３,３-ジフルオロピロリジン塩酸塩(４１５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(１．３３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される白色の固形物として粗表題化合物(定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ)：７．４８(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)；７．１１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)；３．５８(ｓ，２Ｈ)；２．８９-２．７０(ｍ，４Ｈ)；２．３２-２．１４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．４６分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４２。
【０４６２】
４-[(３-トリフルオロメチルピペリジン)-メチル]フェニルボロン酸の調製
0005599784.tif 000176
アセトニトリル(３０ｍＬ)に、４-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(４７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ)、３-トリフルオロメチルピペリジン(４０３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(９１０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として表題化合物(定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ)：７．４９(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)；７．１１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)；３．５６-３．４３(ｍ，２Ｈ)；３．１０−３．０１(ｍ，１Ｈ)；２．９８-２．８８(ｍ，１Ｈ)；２．４６-２．２４(ｍ，１Ｈ)；２．００−１．８５(ｍ，３Ｈ)；１．８１−１．７０(ｍ，１Ｈ)；１．６７-１．４３(ｍ，１Ｈ)；１．３４-１．１４(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝１．８５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８８。
【０４６３】
４-[(３-フルオロピペリジン)-メチル]フェニルボロン酸の調製
0005599784.tif 000177
アセトニトリル(３０ｍＬ)に、４-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(４１９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ)、３-フルオロピペリジン(３２６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１．０８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として表題化合物(定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ)：７．４８(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)；７．１１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)；４．７２−４．４４(ｍ，１Ｈ)；３．５０(ｓ，２Ｈ)；２．７７-２．６０(ｍ，１Ｈ)；２．５４-２．２７(ｍ，３Ｈ)；１．９０−１．７３(ｍ，２Ｈ)；１．６７-１．４４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝１．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３８。
【０４６４】
１-(４-ブロモベンジル)-ピペリジン-４-カルボニトリルの調製
0005599784.tif 000178
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ)及びピペリジン-４-カルボニトリル(８８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(１００ｍＬ)とジクロロメタン(１００ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)で精製し、表題化合物(１．１０ｇ、９９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４６-７．４１(ｍ，２Ｈ)；７．２１-７．１５(ｍ，２Ｈ)；３．４４(ｓ，２Ｈ)；２．７０−２．５７(ｍ，３Ｈ)；２．３８-２．２２(ｍ，２Ｈ)；１．９９-１．７４(ｍ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８０。
【０４６５】
(４-ブロモ-２-メトキシ-ベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランの調製
0005599784.tif 000179
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１５ｍＬ)に(４-ブロモ-２-メトキシフェニル)メタノール(１．０ｇ、４．６ｍｏｌ)とイミダゾール(４７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。混合物を最初の容量の約１／３まで濃縮し、ついで水で希釈し、ジエチルエーテル(×３)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中に５％のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(１．５１ｇ、９８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．３４(ｄｔ，Ｊ＝８．１,  １．０５Ｈｚ，１Ｈ)；７．１１(ｄｄ，Ｊ＝８．１,  １．８Ｈｚ，１Ｈ)；６．９５(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)；４．６９(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ)；３．８１(ｓ，３Ｈ)；０．９７-０．９４(ｍ，９Ｈ)；０．１３-０．０８(ｍ，６Ｈ)。
【０４６６】
シス-１-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジメチルピペリジン及びトランス-１-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジメチルピペリジンの調製
0005599784.tif 000180
ＴＨＦ(１６０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ)、シス,トランス-(３,５-ジメチルピペリジン)(１．８１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、還流下で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を、メタノールで洗浄された５０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、続いて得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、３３０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−２５％の酢酸エチル)を施し、無色の油としてシス-１-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジメチルピペリジン(１．６０ｇ、３５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４７-７．３９(ｍ，２Ｈ)；７．２０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)；３．４２(ｓ，２Ｈ)；２．８２-２．７１(ｍ，２Ｈ)；１．７６-１．６１(ｍ，４Ｈ)；１．５１-１．３７(ｍ，２Ｈ)；０．８２(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ)。
【０４６７】
さらなる溶出により、無色の油としてトランス-１-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジメチルピペリジン(９５６ｍｇ、２１％)が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)；７．２１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)；３．４６-３．２６(ｍ，２Ｈ)；２．４０−２．２８(ｍ，２Ｈ)；２．０８-１．９６(ｍ，２Ｈ)；１．９５-１．８０(ｍ，２Ｈ)；１．３２-１．２３(ｍ，２Ｈ)；０．９４(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ)。
【０４６８】
１-(４-ブロモ-２-クロロ-ベンジル)-ピペリジンの調製
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０℃で、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に、４-ブロモ-２-クロロベンズアルデヒド(１．０１ｇ、４．６ｍｍｏｌ)とピペリジン(５００μＬ、５．０ｍｍｏｌ)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、水(５０ｍＬ)とジクロロメタン(５０ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を、メタノール、ついでメタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので洗浄された２０ｇのＳＣＸ-２カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(１．１５ｇ、８７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．５０−７．４８(ｍ，１Ｈ)；７．４０−７．３３(ｍ，２Ｈ)；３．５０(ｓ，２Ｈ)；２．４６-２．３８(ｍ，４Ｈ)；１．６２-１．５３(ｍ，４Ｈ)；１．４９-１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．０３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８８。
【０４６９】
(４-ブロモベンジルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランの調製
0005599784.tif 000182
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(２．４２ｇ、１６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３０ｍＬ)に、(４-ブロモフェニル)メタノール(２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ)とイミダゾール(１．０９ｇ、１６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を最初の容量の約１／３まで濃縮し、ついで水(５０ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中に０−５％のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(３．２１ｇ、１００％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４５-７．４２(ｍ，２Ｈ)；７．２１-７．１７(ｍ，２Ｈ)；４．６８(ｓ，２Ｈ)；０．９３(ｓ，９Ｈ)；０．０９(ｓ，６Ｈ)。
【０４７０】
[１-(４-ブロモフェニル)-１-メチルエトキシ]-tert-ブチルジメチルシランの調製
0005599784.tif 000183
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(２．１０ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３０ｍＬ)に、２-(４-ブロモフェニル)-プロパン-２-オール(２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ)とイミダゾール(０．９５ｇ、１４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を最初の容量の約１／３まで濃縮し、ついで水(５０ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中に０−５％のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(１．３９ｇ、４６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：７．４６-７．３７(ｍ，４Ｈ)；１．５６(ｓ，６Ｈ)；０．９５-０．９１(ｍ，９Ｈ)；０．０６(ｓ，６Ｈ)。
【０４７１】
１-(５-トリブチルスタンナニルイソチアゾール-３-イルメチル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000184
【０４７２】
工程１：１-(５-ブロモイソチアゾール-３-イルメチル)-ピペリジン
0005599784.tif 000185
ＤＣＭ(１０ｍＬ)に、５-ブロモ-３-ブロモメチルイソチアゾール(１．９２ｇ、７．５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１．５７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ)及びピペリジン(１．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)と酢酸エチル(７５ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(１．４９ｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．２５(ｓ，１Ｈ)、３．５９(ｓ，２Ｈ)、２．４６-２．３３(ｍ，４Ｈ)、１．６２-１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４８-１．３８(ｍ，２Ｈ)。
【０４７３】
工程２：１-(５-トリブチルスタンナニルイソチアゾール-３-イルメチル)-ピペリジン
0005599784.tif 000186
無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)にｎＢｕＬｉ(ヘキサンに２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)溶液に、ジイソプロピルアミン(０．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を−２０℃まで３０分温め、ついで−７８℃まで冷却し、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に(１-(５-ブロモイソチアゾール-３-イルメチル)-ピペリジン(６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相をＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油が提供され、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−４０％のアセトン)により精製し、無色の油として表題化合物(１１０ｍｇ、７３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．２３(ｓ，１Ｈ)、３．７４(ｓ，２Ｈ)、２．４９-２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．６９-１．５０(ｍ，１０Ｈ)、１．４８-１．４０(ｍ，２Ｈ)、１．３９-１．１９(ｍ，６Ｈ)、１．１８-１．１２(ｍ，６Ｈ)、０．９５-０．８６(ｍ，９Ｈ)。
【０４７４】
１-(５-トリブチルスタンナニルチアゾール-２-イルメチル)-ピペリジンの調製
0005599784.tif 000187
１-チアゾール-２-イルメチルピペリジン(２．７３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ)、無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)の冷却(−７８℃)溶液に、ｎ-ブチルリチウム(８．９５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)に塩化トリブチルスズ(４．９３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、反応混合物に添加した。１０分後、溶液を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相をtert-ブチルメチルエーテル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、無色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(５．１ｇ、７２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．６２(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．８８(ｓ，２Ｈ)、２．５４-２．４７(ｍ，４Ｈ)、１．６９-１．４９(ｍ，１０Ｈ)、１．５０−１．４０(ｍ，２Ｈ)、１．４０−１．２６(ｍ，６Ｈ)、１．１５−１．０８(ｍ，６Ｈ)、０．９５-０．８５(ｍ，９Ｈ)。
【０４７５】
５-エチル-２-トリブチルスタンナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[４,５ｃ]ピリジンの調製
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５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ-[４,５-Ｃ]ピリジン(２６２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ)、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)の冷却(−７８℃)溶液に、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、０．６８ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に塩化トリブチルスズ(０．５１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ)が入った溶液を反応混合物にした。１０分後、溶液を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相を酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用される無色の油(４５０ｍｇ、定量的収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：３．７８(ｍ，１Ｈ)、２．９６-２．８８(ｍ，２Ｈ)、２．７８(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、２．６４(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．６２-１．４９(ｍ，６Ｈ)、１．３６-１．１２(ｍ，１２Ｈ)、０．９４-０．８２(ｍ，１２Ｈ)。
【０４７６】
１-メチル-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾールの調製
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−７８℃で窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)に１-メチル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール(０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、１０分以上かけて、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ)を滴下した。完全に添加した時、反応物を−３０℃まで温め、２時間撹拌した。テトラヒドロフラン(２ｍＬ)にクロロトリメチルスタンナン(１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて滴下し、ついで、反応混合物を、２時間以上かけて室温まで温めた。塩化アンモニウムの飽和溶液(５ｍＬ)を添加することにより、反応をクエンチさせ、ついで、水(２０ｍＬ)で希釈した。溶媒を真空で蒸発させ、水性相を酢酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油(１．４ｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：７．６１(ｓ，１Ｈ)、４．０４(ｓ，３Ｈ)、０．４０(ｓ，９Ｈ)。
【０４７７】
１-ベンジル−４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾールの調製
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【０４７８】
工程１：１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-５-ヨード-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール
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テトラヒドロフラン(４８ｍＬ)に、tert-ブチルジメチル(プロプ-２-イニルオキシ)シラン(１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ)、(アジドメチル)ベンゼン(０．８１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１．２５ｇ、７．０ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１．２３ｇ、６．５ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(７５ｍＬ)に溶解させ、水(５０ｍＬ)で洗浄した。相分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘプタンに０−２５％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(９７０ｍｇ、４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．３４(ｍ，３Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、５．６３(ｓ，２Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、０．８５(ｓ，９Ｈ)、０．０７(ｓ，６Ｈ)。
【０４７９】
工程２：１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール
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１,４-ジオキサン(８ｍＬ)に、１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-５-ヨード-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール(４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)、ヘキサメチル二スズ(０．６５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を水(１ｍＬ)を用いてクエンチし、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘプタンに０−２５％の酢酸エチル)により精製し、黄色の油として表題化合物(２７０ｍｇ、５５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：７．３１(ｍ，３Ｈ)、６．９４(ｍ，２Ｈ)、５．６２(ｓ，２Ｈ)、４．７２(ｓ，２Ｈ)、０．８３(ｓ，９Ｈ)、０．２０(ｓ，９Ｈ)、０．０３(ｓ，６Ｈ)。
【０４８０】
１-イソプロピル-４-トリブチルスタンナニル-１Ｈ-ピラゾールの調製
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ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、１．３８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ)を、１５分以上かけて、−７８℃で、ジエチルエーテル(１０ｍＬ)に４-ブロモ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール(５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。３０分後、ジエチルエーテル(１ｍＬ)にトリ-Ｎ-ブチルスタンナンクロリド(９２０μＬ、３．４５ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置して、−７８℃で１時間撹拌し、ついで、周囲温度まで温めた。反応混合物をジエチルエーテル(４０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)、ついでブライン(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される無色の油として表題の生成物(９８ｍｇ、９４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：７．４６-７．４２(ｍ，１Ｈ)；  ７．２８(ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ)；４．５９-４．４３(ｍ，１Ｈ)；１．５８-１．４２(ｍ，１２Ｈ)；１．３９-１．２４(ｍ，６Ｈ)；１．０２-０．７７(ｍ，１５Ｈ)。
【０４８１】
７-(４-ブロモベンジル)-２-オキサ-７-アザ-スピロ[３.５]ノナン
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ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(０．２６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．２１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ)、及び２-オキサ-７-アザスピロ[３.５]ノナン(０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳＣＸ-２カートリッジ(１０ｇ)に充填し、ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(０．３０ｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４７-７．４１(ｍ，２Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．４０(ｓ，４Ｈ)、３．４５-３．４０(ｍ，２Ｈ)、２．３８-２．２８(ｓ，２Ｈ)、１．９２-１．８６(ｓ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９６／２９８。
【０４８２】
２-(４-ブロモベンジル)-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの調製
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ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、４-ブロモベンジルブロミド(６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ)、及び２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される表題化合物(７０ｍｇ、定量的収率)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．０４分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６６／２６８。
【０４８３】
２-ブロモ-６-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[２,３ ｃ]ピリジンの調製
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【０４８４】
工程１：２-ブロモ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[２,３-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩
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酢酸(０．５ｍＬ)に臭素(１３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、酢酸(３ｍＬ)に４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[２,３-ｃ]ピリジン塩酸塩(１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を放置し、周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、放置して空気乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(２３０ｍｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．１９(ｓ，２Ｈ)、７．０９(ｓ，１Ｈ)、４．２９-４．２６(ｍ，２Ｈ)、２．８６-２．７８(ｍ，２Ｈ)、２．５２-２．４８(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２１８／２２０。
【０４８５】
工程２：２-ブロモ-６-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[２,３-ｃ]ピリジン
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ホウ化水素ナトリウム(１４６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ)を、酢酸(１．５ｍＬ)とテトラヒドロフラン(２．８ｍＬ)に２-ブロモ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[２,３-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩(２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)懸濁液に添加した。完全に添加した時、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水の間に分配させた。３Ｎの水酸化ナトリウムを溶液を添加することにより、水性相のｐＨを１０に調節し、層分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(１８１ｍｇ、９６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：６．９３(ｓ，１Ｈ)、３．５０−３．４７(ｍ，２Ｈ)、３．６６-２．４６(ｍ，６Ｈ)、１．０５(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４６／２４８。
【０４８６】
トリフルオロメタンスルホン酸 ２-エチル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イルエステルの調製
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【０４８７】
工程１：２-エチル-６,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロイソキノリニウムヨージド
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ヨウ化エチル(０．６ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(１５ｍＬ)に６,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロイソキノリン(７００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物を放置して、暗所で２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、放置して空気乾燥させ、黄色の固形物として表題化合物(７５０ｍｇ、９５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．９６(ｓ，１Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、６．６１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．０２-３．８８(ｍ，７Ｈ)、３．１８(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、２．０３(ｓ，５Ｈ)、１．４７(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。
【０４８８】
工程２：２-エチル-６,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン
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ホウ化水素ナトリウム(２６０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ)を、メタノール(１５ｍＬ)に２-エチル-６,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロイソキノリニウムヨージド(１．１９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)溶液に添加した。完全に添加した時、混合物を周囲温度まで温め、１．５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(７４１ｍｇ、９８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．２７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．２４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．７８(ｓ，３Ｈ)、３．７６(ｓ，３Ｈ)、３．５１−３．４７(ｍ，２Ｈ)、２．８９-２．８３(ｍ，２Ｈ)、２．７１−２．６４(ｍ，２Ｈ)、２．６０(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．１９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．６２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２２２。
【０４８９】
工程３：２-エチル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール
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４８％の臭化水素酸水(３ｍＬ)に２-エチル-６,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ)が入った混合物を、６５℃で２４時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に添加し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、０−２０％(ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(１５３ｍｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．１１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、５．９３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．６７(ｓ，３Ｈ)、３．５５-３．４９(ｍ，２Ｈ)、２．７２-２．５８(ｍ，６Ｈ)、１．２１(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．５８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２０８。
【０４９０】
工程４：トリフルオロメタンスルホン酸 ２-エチル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イルエステル
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無水トリフリン酸(０．５４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ)を、ピリジン(０．５２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ)とＤＣＭ(１５ｍＬ)に２-エチル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール(３２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、１５分以上かけて滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(６０ｍＬ)で希釈し、水(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン中に０−１００％の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(３４１ｍｇ、６３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：６．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．６８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．３０−４．１０(ｍ，２Ｈ)、３．８７(ｓ，３Ｈ)、３．５０−３．３７(ｍ，２Ｈ)、３．３６-３．１０(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．３９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４０。
【０４９１】
５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボラン-２-イル)チアゾールの調製
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１,４-ジオキサン(２０ｍＬ)に、５-ブロモチアゾール(０．５４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１．５６ｇ、６．１ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を、ＤＣＭで溶出させるシリカの薄パッドを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらなる精製をすることなく使用される褐色の固形物として表題化合物を得た。
【０４９２】
２-メチル-５-(トリメチルスタンニル)チアゾールの調製
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窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル(２０ｍＬ)に２-メチルチアゾール(１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)溶液に、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、５．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、０℃まで温め、１時間撹拌した。ついで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、無水ジエチルエーテル(１０ｍＬ)にクロロトリメチルスタンナン(１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて滴下した。反応混合物を３０分撹拌し、室温まで温め、１６時間撹拌した。水(２０ｍＬ)を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、任意のさらなる精製をすることなく使用される黄色の油として表題化合物を得た。
【０４９３】
１,２-ジメチル-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールの調製
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表題化合物を、５-ブロモ-１,２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールとトリブチルクロロスタンナンを使用し、先の実施例に類似した手順で調製した。
【０４９４】
３-(トリメチルスタンニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジンの調製
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窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に３-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン(１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフランに２．０Ｍ溶液、２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応物を２時間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)にクロロトリメチルスタンナン(１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて滴下した。反応混合物を３０分撹拌し、ついで、室温まで温めた。水(２０ｍＬ)を用いて反応をクエンチし、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、任意のさらなる精製をすることなく使用されるオレンジ色の油として表題化合物を得た。
【０４９５】
表１中の実施例の化合物を、適当な出発物質、試薬、及び一般的な鈴木条件を使用し、上述した手順を介して作製した。
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【０４９６】
表２中の実施例の化合物を、適当な出発物質、試薬、及び一般的な鈴木条件を使用し、上述した手順を介して調製した。
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【０４９７】
表３中の実施例の化合物を、商業的に入手可能なボロン酸を使用し、上述した一般的な鈴木手順を介して調製した。
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【０４９８】
表４中の実施例の化合物を、適当な出発物質、試薬、及び一般的な鈴木法を使用し、上述した手順を介して作製した。
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【０４９９】
表５中の実施例の化合物を、上述した一般的なメシレート置換法を使用し、商業的に入手可能なアミン類から調製した。
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【０５００】
表６中の実施例の化合物を、上述した一般的な薗頭法を使用し、アルキン類から調製した。
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【０５０１】
表７中の実施例の化合物を、上述した一般的なウルマン法を使用し、商業的に入手可能なフェノール類又は臭化アリールから調製した。
0005599784.tif 000239
【０５０２】
表８中の実施例の化合物を、商業的に入手可能なボロン酸から調製した。
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【０５０３】
表８中で使用した分取ＨＰＬＣ条件：
ＹＭＣｓ-５μ ＲＰカラム(１２μｍ、２５０×２０ｍｍ)を具備する自動精製システム；流量、１５ｍＬ／分；溶媒Ａ、０．１％のＴＦＡ／水；溶媒Ｂ、０．１％のＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；勾配：１３分、３０−６０％のＢ；ＵＶ検出器画分収集
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【０５０４】
表９中の実施例の化合物を、一般的な光延法、続いて上述した一般的な脱保護方法を介して調製した。
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【０５０５】
実施例２０６：３-(２,３-ジヒドロインドール-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５０６】
工程１：３-(２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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インドリン(６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)を、無水トルエン(５．０ｍＬ)に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)、三塩基性リン酸カリウム(１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ)及びジシクロヘキシル-(２',６'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-２-イル)-ホスファン(８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。反応混合物を窒素を用いて１０分脱気し、１１０℃で１８時間加熱し、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を水(４０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×４０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、単離された固形物をジエチルエーテル／ペンタンと共に粉砕し、空気乾燥させ、黄色粉末として表題化合物(１２４ｍｇ、５４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４２。
【０５０７】
工程２：３-(２,３-ジヒドロインドール-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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３-(２,３-ジヒドロインドール-１-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２４ｍｇ)を、一般的な保護法Ａにかけた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)、ついでＨＰＬＣ(３０分以上は２０−９０％のＭｅＣＮ、１５ｍＬ／分)により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(１０．５ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．７０(ｓ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７２(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．１１-７．０１(ｍ，２Ｈ)、６．７６(ｔｄ，Ｊ＝７．１,  １．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．０５(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、３．１７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１０．５２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３１１。
【０５０８】
実施例２０７：３-[４-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５０９】
工程１：８-(４-ブロモベンジル)-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オン
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ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、１-ブロモ-４-ブロモメチルベンゼン(０．３９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ)及び８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オン(０．３３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、酢酸エチルに０−１００％のＤＣＭ)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(４００ｍｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４８-７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．３２-７．２８(ｍ，２Ｈ)、３．６９(ｓ，２Ｈ)、３．４９-３．４３(ｍ，２Ｈ)、２．６６(ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ)、２．２６-２．１７(ｍ，２Ｈ)、２．１４-２．０６(ｍ，２Ｈ)、１．６６-１．５６(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８６分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９４／２９６。
【０５１０】
工程２：８-(４-ブロモベンジル)-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オール
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ホウ化水素ナトリウム(９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ)を、メタノール(１０ｍＬ)に８-(４-ブロモベンジル)-８-アザビシクロ-[３.２.１]オクタン-３-オン(０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、反応混合物を３０分撹拌した。反応物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(２００ｍｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３, ２．０Ｈｚ，３Ｈ)、７．２９-７．２３(ｍ，２Ｈ)、３．６０−３．４５(ｍ，２Ｈ)、３．２３-３．１０(ｍ，２Ｈ)、２．１６-１．４０(ｍ，８Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．９０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９６／２９８。
【０５１１】
工程３：３-[４-(３-ヒドロキシ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＥ(５ｍＬ)、ＩＭＳ(２ｍＬ)及び水(１．３ｍＬ)の混合物に、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)、８-(４-ブロモベンジル)-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オール(１５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３３ｍｇ、５ｍｏｌ％)、及び炭酸セシウム(１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、０−５％(ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１５５ｍｇ、６０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．２１-９．１７(ｍ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．６１(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４３(ｓ，１Ｈ)、７．６７-７．５３(ｍ，４Ｈ)、６．０４(ｓ，２Ｈ)、３．７０−３．５８(ｍ，４Ｈ)、３．３５-３．１５(ｍ，２Ｈ)、２．２０−１．６０(ｍ，１０Ｈ)、０．９５(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、０．００(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝５４０。
【０５１２】
工程４：イミダゾール-１-カルボチオン酸 Ｏ-(８-{４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-３-イル)エステル
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ＤＣＭ(１０ｍＬ)に、３-[４-(３-ヒドロキシ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(５ｍｇ、触媒的)、及びＮ,Ｎ'-チオカルボニルジイミダゾール(４５５ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、還流下で１２時間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−５％のＭｅＯＨ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(１８２ｍｇ、９７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．２８-９．２５(ｍ，１Ｈ)、９．０４(ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９-８．６６(ｍ，１Ｈ)、８．５１(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．４７-８．３９(ｍ，１Ｈ)、７．８１-７．６１(ｍ，５Ｈ)、７．１５-７．１０(ｍ，１Ｈ)、６．１２(ｓ，２Ｈ)、４．３５(ｓ，２Ｈ)、３．７６-３．６１(ｍ，４Ｈ)、２．３２-２．１７(ｍ，４Ｈ)、２．１３-１．９３(ｍ，５Ｈ)、１．０８-０．９６(ｍ，２Ｈ)、０．００(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝６５０。
【０５１３】
工程５：３-[４-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000266
アルゴン雰囲気下、トルエン(１０ｍＬ)に、イミダゾール-１-カルボチオン酸 Ｏ-(８-{４-[６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-３-イル]-ベンジル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-３-イル)エステル(１８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)、及びＡＩＢＮ(６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリブチルスズヒドリド(０．５８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ)を添加した。完全に添加した時、反応物を１１０℃で１５分加熱し、ついで、周囲温度まで冷却した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−５％のＭｅＯＨ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(１２３ｍｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．２６(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．５１(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．７２-７．６０(ｍ，４Ｈ)、６．１２(ｓ，２Ｈ)、３．７４-３．６５(ｍ，４Ｈ)、３．３７-３．２２(ｍ，２Ｈ)、２．１６-１．４０(ｍ，１０Ｈ)、１．０６-０．９７(ｍ，２Ｈ)、０．００(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９６分、Ｍ＋Ｈ＋＝５２４。
【０５１４】
工程６：３-[４-(３-ヒドロキシ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＢＡＦ(ＴＨＦに１Ｎ、３ｍＬ)に３-[４-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-８-イルメチル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)を入れて溶液とし、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。ついで、混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(８５ｍｇ、９４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．０１(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．９０(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．４９(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．５８-７．５１(ｍ，２Ｈ)、３．６４-３．５７(ｍ，２Ｈ)、３．３９-３．３７(ｍ，２Ｈ)、２．１１−２．０４(ｍ，２Ｈ)、１．９０−１．７２(ｍ，２Ｈ)、１．６８-１．３３(ｍ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝６．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９４。
【０５１５】
実施例２０８：６-シアノ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-Ｎ-オキシド
0005599784.tif 000268
ＤＣＭ(５．８ｍＬ)に、６-シアノ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)と３-フェニル-２-(フェニルスルホニル)オキサジリジン(１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)が入った混合物を、室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で洗浄し、鮮やかな黄色の固形物(１００ｍｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-Ｄ６)：８．９８(ｓ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．９０(ｓ，１Ｈ)、８．８３(ｓ，１Ｈ)、７．６６(ｍ，４Ｈ)、４．４３(ｓ，２Ｈ)、３．１３(ｍ，２Ｈ)、２．１４(ｍ，２Ｈ)、１．５９(ｍ，４Ｈ)、１．３４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．８２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。
【０５１６】
実施例２０９：３-[４-(１-エチル-ピペリジン-２-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000269
【０５１７】
工程１：２-(４-ブロモフェニル)ピリジン
0005599784.tif 000270
１,４-ジブロモベンゼン(５．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ)を、無水ジエチルエーテル(４０ｍＬ)に溶解させ、アルゴンをフラッシュし、−７８℃まで冷却し、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、１０．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ)を−７０℃以下の温度を維持した速度で滴下した。反応混合物をこの温度で３０分撹拌し、ついで２-フルオロピリジン(１．７２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ)を滴下し、−７８℃で１時間撹拌し続け、ついで反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ジエチルエーテル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を５％のＨＣｌ(３×２００ｍＬ)で洗浄し、ついで、水酸化カリウムを添加することにより、水性相のｐＨを１０に調節し、水性相をジエチルエーテル(３×２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(２．７ｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．７１-８．６６(ｍ，１Ｈ)、７．９１-７．８５(ｍ，２Ｈ)、７．７９-７．６７(ｍ，２Ｈ)、７．６４-７．５７(ｍ，２Ｈ)、７．２８-７．２２(ｍ，１Ｈ)。
【０５１８】
工程２：２-(４-ブロモフェニル)-１-エチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン
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ＤＭＦ(５０ｍＬ)に２-(４-ブロモフェニル)ピリジン(２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ヨウ化エチル(１．９ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ついで蒸発させ、得られた残留物をメタノール(１００ｍＬ)に溶解させ、ホウ化水素ナトリウム(１．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで蒸発させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ついで残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの１００ｇカラム、シクロヘキサンに５０％の酢酸エチル)により精製し、さらなる精製をすることなく使用される表題化合物(０．９ｇ、２９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．４７-７．４２(ｍ，２Ｈ)、７．２４-７．１９(ｍ，２Ｈ)、５．８６-５．７４(ｍ，２Ｈ)、３．４７-３．３５(ｍ，２Ｈ)、２．９８-２．８７(ｍ，１Ｈ)、２．６４-２．４６(ｍ，１Ｈ)、２．３３-２．２６(ｍ，２Ｈ)、２．１３-２．００(ｍ，１Ｈ)、０．９９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０５１９】
工程３：３-[４-(１-エチルピペリジン-２-イル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000272
ＤＭＥ(５ｍＬ)、ＩＭＳ(２ｍＬ)及び水(１．３ｍＬ)に、２-(４-ブロモフェニル)-１-エチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ)、３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０．１５ｇ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３０ｍｇ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、０−１００％(ＤＣＭに５％のメタノール))により精製し、無色の残留物(９５ｍｇ)を得た。得られた残留物  をＩＭＳ(１０ｍＬ)に溶解させ、フラスコを窒素を用いて脱気した。パラジウム炭(１０重量％、１１ｍｇ)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に配し、１６時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される表題化合物(８５ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＨＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１８(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．４２(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６８-７．６１(ｍ，２Ｈ)、７．６０−７．５３(ｍ，２Ｈ)、６．０４(ｓ，２Ｈ)、３．６７-３．５９(ｍ，２Ｈ)、３．４０−３．２０(ｍ，２Ｈ)、２．７９-２．６７(ｍ，１Ｈ)、２．３７-２．１６(ｍ，２Ｈ)、１．９３-１．７３(ｍ，４Ｈ)、１．４６-１．３５(ｍ，２Ｈ)、１．３４-１．２０(ｍ，２Ｈ)、１．０５-０．７８(ｍ，３Ｈ)、−０．０７(ｓ，９Ｈ)。
【０５２０】
工程４：３-[４-(１-エチルピペリジン-２-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＢＡＦ(ＴＨＦに１Ｍ、１．５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ)に３-[４-(１-エチル-ピペリジン-２-イル)-フェニル]-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の固形物を得た。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの５０ｇカラム、０−１００％(ＤＣＭに１０％のメタノール))により精製し、表題化合物(１１ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．８９(ｓ，１Ｈ)、９．０８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、９．０２(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．１６-３．０７(ｍ，２Ｈ)、２．５４-２．４２(ｍ，１Ｈ)、２．１１−１．９３(ｍ，２Ｈ)、１．７９-１．６４(ｍ，３Ｈ)、１．６３-１．２０(ｍ，３Ｈ)、０．８９(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝６．２３分；Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。
【０５２１】
実施例２１０：３-(オキサゾール-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(０．６３ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ)と塩化リチウム(４６．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＤＩＰＥＡ(１６１μＬ、０．９２２ｍｍｏｌ)と２-(トリ-Ｎ-ブチルスタンニル)オキサゾール(２３２μＬ、１．１１ｍｍｏｌ)で処理し、ついで、５分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２１．３ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を添加し、混合物を１６５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物を、超音波処理及び加熱しつつ、ＡｃＯＨに溶解させ、温濾過し、冷却した。得られた懸濁液を水で処理し、ついで濾過し、黄褐色-灰色の固形物を収集し、ＤＭＦに再溶解させ、分取ＨＰＬＣ[２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性された水]により精製し、黄褐色の固形物(４３．５ｍｇ、４５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)：９．２９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．２６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．０３(ｍ，１Ｈ)、８．９７(ｍ，１Ｈ)、８．２８(ｍ，１Ｈ)、７．４３(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．２９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６２。
【０５２２】
実施例２１１：３-(チアゾール-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(０．６３ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ)と塩化リチウム(４６．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＤＩＰＥＡ(１５９μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ)と２-(トリ-ｎ-ブチルスタンニル)チアゾール(３４５μＬ、１．０ｍｍｏｌ)で処理し、ついで、５分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２１．２ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を添加し、混合物を１６５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物を、超音波処理及び加熱しつつ、ＡｃＯＨに溶解させ、温濾過し、冷却した。得られた懸濁液を水で処理し、ついで濾過し、オフホワイト色の固形物を収集した。この固形物を分取ＨＰＬＣ[０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水]により精製し、オフホワイト色の固形粉末(５．０ｍｇ、１８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)：９．２６(ｓ，１Ｈ)、９．２４(ｓ，１Ｈ)、９．０１(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｓ，１Ｈ)、７．９６(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７８。
【０５２３】
実施例２１２：３-エチルアミノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５２４】
工程１：３-(tert-ブチルカルボニルｌ)エチルアミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(２．０ｍＬ)に３-tert-ブチル-カルボニルアミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、水素化ナトリウム(１４．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)を添加した。バブリングを停止した後、ヨードエタン(４７．３μＬ、０．５９２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を５５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、バイオタージ、ヘプタンに１−５０％のＥｔＯＡｃ)による精製用のシリカゲルに吸収させ、粘性のある黄色の油として表題化合物(９６ｍｇ、８３％)を得た。
【０５２５】
工程２：３-エチルアミノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１,４-ジオキサン(５００ｍＬ)に３-(tert-ブチルカルボニル)エチルアミノ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１６１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、４８％の臭化水素酸水(５００μＬ)で処理し、７５℃で１０分加熱した。６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、冷却された反応混合物をｐＨ１２に塩基性化し、ついで、１Ｎの塩酸を滴下することによりｐＨ７−９に調節した。固形物を遠心分離を介して収集し、水性上清を廃棄し、固形物を１−２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(水に５-８５％のＭｅＣＮ(０．１％のＮＨ４ＯＨ)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(２２ｍｇ、２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：８．８９(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．７８(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、５．７６(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、３．２０-３．０７(ｍ，２Ｈ)、１．２５(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３８．１。
【０５２６】
実施例２１３：３-(１-ピロリジニルカルボニルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５２７】
工程１：３-アミノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１,４-ジオキサン(１．０ｍＬ)に３-tert-ブチル-カルボニルアミノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１,４-ジオキサン(６ｍＬ)に４ＭのＨＣｌが入った溶液で処理した。１時間後、さらなる１,４-ジオキサン(１．５ｍＬ)に４．０ＭのＨＣｌが入ったものを反応混合物に添加した。周囲温度で４．５時間後、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の固形物(７０ｍｇ、定量的収率)を得た。固形物を精製することなく使用した。
【０５２８】
工程２：３-(１-ピロリジニルカルボニルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ピリジン(６．１ｍＬ)に３-アミノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４７．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ピロリジン-１-カルボニルクロリド(８３．４μＬ、０．７５５ｍｍｏｌ)で処理し、６０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、ＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったもので抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／メタノールに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに１−２０％のメタノールが入ったもので、ＭｅＯＨに０  １％の７Ｎアンモニアを含有)により精製した。適当な画分を収集して黄色の固形物を得、これを分取ＨＰＬＣ(水に５-８５％のＭｅＣＮ(０．１％のＮＨ４ＯＨ)、３０分以上、３５ｍＬ／分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(８．０ｍｇ、１１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)：１２．９２(ｓ，１Ｈ)、８．７８(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．６０(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．４７(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．７１(ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ)、２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．０７(ｍ，４Ｈ)、１．９２(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．３６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０７。
【０５２９】
実施例２１４：３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(１．３ｍＬ)に３-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２４．２ｍｇ、６７．４ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＴＢＡＦ(３９８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ)で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに１−２０％のメタノールが入ったもので、ＭｅＯＨに０  １％の７Ｎアンモニアを含有)により精製した。適当な画分を収集して固形物を得、これを分取ＨＰＬＣ(水に５-８５％のＭｅＣＮ(０．１％のＮＨ４ＯＨ)、３０分以上、３５ｍＬ／分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１０ｍｇ、６６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)：１３．０７(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．９２(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．７３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．９８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２２９。
【０５３０】
実施例２１５：３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブタ-１-イニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５３１】
工程１：３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブタ-１-イニル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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火力乾燥させたフラスコにおいて、１,４-ジオキサン(５．３ｍＬ)に、３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２０３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ)とヨウ化銅(Ｉ)(９．５８ｍｇ、５０．３μｍｏｌ)の混合物が入ったものを、脱気し、窒素をフラッシュさせた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５８．１ｍｇ、５０．３μｍｏｌ)及び２-メチル-３-ブチン-２-オール(２４４μＬ、２．５２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素をパージし、１０５℃で７０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭと水で希釈し、層分離させ、水性相をＤＣＭに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、ヘプタンに１−１００％のＥｔＯＡｃ)による精製用のシリカゲルに吸収させ、白色-黄色の固形物として表題化合物(２５４ｍｇ、１２４％)を得た。固形物はさらなる精製をすることなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ，)：９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．９８(ｓ，１Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．０３(ｓ，２Ｈ)、５．５５(ｓ，１Ｈ)、３．５７(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、１．５１(ｓ，６Ｈ)、０．８２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、−０．１６(ｓ，９Ｈ)。
【０５３２】
工程２：３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブタ-１-イニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(１２ｍＬ)に３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブタ-１-イニル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２５４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＴＢＡＦ(３．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ)で処理し、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ、２５ｇ、ヘプタンに１−１００％のＥｔＯＡｃ)により精製した。ライトオレンジ色の固形物を分取ＨＰＬＣ(水に５-８５％のＭｅＣＮ(０．１％のＮＨ４ＯＨ)、３０分以上、３５ｍＬ／分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(２１ｍｇ、１２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．９９(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｓ，１Ｈ)、８．９３(ｓ，１Ｈ)、８．８６(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、５．５３(ｓ，１Ｈ)、１．５５(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７７。
【０５３３】
実施例２１６：３-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１,４-ジオキサン(５００μＬ)に３-ヒドロキシ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(９０．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、４８％の臭化水素酸水(５００μＬ)で処理し、７５℃で１０分加熱した。６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、冷却した反応混合物をｐＨ１２に塩基性化し、ついで、１Ｎの塩酸を滴下することによりｐＨ７−９に調節した。固形物を遠心分離を介して収集し、水性上清を廃棄し、固形物を１−２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１９ｍｇ、３３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．５１(ｓ，１Ｈ)、９．９４(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｓ，１Ｈ)、８．８７(ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．０８(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．９０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２１１。
【０５３４】
実施例２１７：３-(ピリジン-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(０．９４ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ)と塩化リチウム(６９．９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＤＩＰＥＡ(２３９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ)と２-(トリブチルスタンニル)ピリジン(６０７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ)で処理し、ついで、５分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３１．７ｍｇ、２７．５μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を添加し、混合物を１６５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮して固形残留物を得た。この固形物を分取ＨＰＬＣ[０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水]により精製し、オフホワイト色の固形パウダー(８．９ｍｇ、６．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１３．０１(ｓ，１Ｈ)、９．４９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．４３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．０４(ｄｄ，Ｊ＝１１．６,  ０．８Ｈｚ，２Ｈ)、８．７５(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．９８(ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．４３(ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７２。
【０５３５】
表１０の実施例の化合物を、適当な出発物質、試薬を使用し、上述した手順、続いて一般的な方法に概説された手順を介して調製した。
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【０５３６】
実施例２３２：４-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５３７】
工程１：４-{６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-４-イルアミノ}ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル
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１,４-ジオキサン(２ｍＬ)に、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルと４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６．５：１、８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、４-アミノピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチル(２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９，９-ジメチルキサンテン(２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを密封し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水(２０ｍＬ)と酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタンに５-７５％の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(８０ｍｇ、６０％)を得た。
【０５３８】
工程２：４-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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４-{６-シアノ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-４-イルアミノ}ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチル(８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(０．４ｍＬ)に溶解させ、ついで、４８％のＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５℃で１５分加熱した。６Ｎの水酸化ナトリウムを滴下することにより、冷却した反応混合物をｐＨ〜１２に塩基性化し、すぐに、濃塩酸を滴下することにより、ｐＨ〜８−９に酸性化し、濁った沈殿物を生成させた。固形物を遠心分離により収集し、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣ(水に５-８５％のメタノール(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、３０％、２工程以上)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：９．０８(ｓ，１Ｈ)、８．８３(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)、６．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．７４(ｍ，１Ｈ)、３．１１(ｍ，２Ｈ)、２．７１(ｍ，２Ｈ)、１．９７(ｍ，２Ｈ)、１．７０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９３。
【０５３９】
表１１中の実施例の化合物は、上述した一般的な鈴木手順を介して調製した。
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【０５４０】
表１２中の実施例の化合物は、上述した一般的な光延手順と、続いて一般的な鈴木カップリングを介して調製した。
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【０５４１】
表１３中の実施例の化合物は、上述した一般的なアルキル化手順と、続いて一般的な臭化物置換手順を介して調製した。
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【０５４２】
表１４中の実施例の化合物は、上述した一般的な臭化物置換手順を介して調製した。
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【０５４３】
表１５の実施例の化合物は、上述した一般的な光延又は一般的な臭化物置換法と、続いて一般的な還元手順を介して調製した。
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【０５４４】
実施例３１４：５-ブロモ-６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０５４５】
工程１：５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨードニコチン酸
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ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中に１．６Ｍ、１７２ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ)を、−５０℃で、無水ＴＨＦ(２００ｍＬ)に２,２,６,６-テトラメチルピペリジン(４８．５ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。２０分後、固体状の５-ブロモ-６-クロロニコチン酸(２１．６ｇ、９２ｍｍｏｌ)を少しずつ添加し、得られたスラリーを、１時間以上かけて−２０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。この時の後、反応混合物を−６０℃まで冷却し、カニューレを介して、無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)にヨウ素(７０ｇ、２７６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、溶液の内部温度が−４０℃に保持される速度で移した。完全に添加した時、反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた暗赤色のスラリーを水(５００ｍＬ)に溶解させ、ジエチルエーテル(３×２００ｍＬ)で洗浄した。１Ｍの塩酸水を添加することにより、水性層のｐＨを２に調節し、得られたベージュ色の沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させ、表題化合物(１７．７ｇ、５３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：８．３０(ｓ，１Ｈ)。
【０５４６】
工程２：(５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
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トリエチルアミン(２０．６ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ)を、トルエン(１００ｍＬ)とｔ-ＢｕＯＨ(９０ｍＬ)に、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ニコチン酸(１７．７ｇ、４９ｍｍｏｌ)とジフェニルホスホラジド(１５．８ｍＬ、７３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、得られた溶液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、３３０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(２１．１ｇ、９０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：９．０４(ｓ，１Ｈ)、８．２５(ｓ，１Ｈ)、１．４７(ｓ，９Ｈ)。
【０５４７】
工程３：５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン
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トリフルオロ酢酸(３０ｍＬ)を、ＤＣＭ(１２０ｍＬ)に(５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(１９．０ｇ、４４ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物をＳＣＸ-２カートリッジ(７０ｇ)に充填し、アセトニトリル(１００ｍＬ)、ついでメタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの(１００ｍＬ)で溶出させた。塩基性画分を真空で濃縮し、表題化合物(１１．５ｇ、７８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：７．２３(ｓ，１Ｈ)、５．９２(ｓ，２Ｈ)。
【０５４８】
工程４：２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-ピリジン
0005599784.tif 000327
１Ｎのフッ化カリウム溶液(４ｍＬ)とアセトニトリル(９ｍＬ)に、５-ブロモ-２-フルオロピリジン(５７８μＬ、５．６０ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチル-ボロン酸(１．２３ｇ、５．６ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２０５ｍｇ、５ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分加熱した。得られた粗混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、０−１０％(ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、表題化合物(１．２７ｇ、８４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．４１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．９６(ｔｄ，Ｊ＝８．５,  ２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、６．９９(ｄｄ，Ｊ＝８．５, ３．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．５２(ｓ，２Ｈ)、２．４０(ｂｒ．ｓ，４Ｈ)、１．５９(ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ)、１．４４(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．０５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７１。
【０５４９】
工程５：２-フルオロ-３-ボロン酸-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-ピリジン
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リチウムジイソプロピルアミン(７．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ)を、−１０℃で、無水ＴＨＦ(１２ｍＬ)に２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-ピリジン(１．２７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ)とホウ酸トリイソプロピル(３．２６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。得られた溶液を−１０℃〜０℃で１時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)を添加することによりクエンチした。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗油をシクロヘキサン：ＤＣＭ(３：１)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(６７７ｍｇ、４６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．５３(ｓ，１Ｈ)、８．３５-８．３１(ｍ，１Ｈ)、７．６６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４１(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．５４-３．４２(ｍ，２Ｈ)、２．４４-２．２４(ｍ，４Ｈ)、１．５７-１．４５(ｍ，４Ｈ)、１．４４-１．３６(ｍ，２Ｈ)、１．２０(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．７９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３１５。
【０５５０】
工程６：５'-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム溶液(５ｍＬ)とアセトニトリル(１５ｍＬ)に、２-フルオロ-３-ボロン酸-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-ピリジン(５１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(５４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(６０ｍｇ、５ｍｏｌ％)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１１０℃で２０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(１０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(１８９ｍｇ、２４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．５７(ｄｄ，Ｊ＝２．５,  １．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．９６(ｓ，１Ｈ)、７．９０(ｄｄ，Ｊ＝８．５,  ２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．５３(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．７２(ｓ，２Ｈ)、３．５４(ｓ，２Ｈ)、２．４１(ｂｒ．ｓ，４Ｈ)、１．６４-１．５８(ｍ，４Ｈ)、１．４８-１．４４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．４１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７５／４７７。
【０５５１】
工程７：５-ブロモ-６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(３．９ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(７．０ｍＬ)に５'-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２０分撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(４：１．３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１５％のＭｅＯＨ)により精製し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(３０ｍｇ、１７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１７(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．８６(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．６７(ｓ，１Ｈ)、７．６５(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．５９(ｓ，２Ｈ)、２．５１−２．４７(ｍ，４Ｈ)、１．６８-１．５９(ｍ，４Ｈ)、１．５１−１．４５(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝７．１０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５５／４５７。
【０５５２】
実施例３１５：６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-５-ビニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０５５３】
工程１：６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-５'-ビニル-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１,４-ジオキサン(１．０ｍＬ)に、５'-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)、ビニルトリブチルスズ(６３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１ｍｇ、５ｍｏｌ％)、及び塩化リチウム(２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で３．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(１０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のＭｅＯＨ)により精製し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(７７ｍｇ、８２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．５０(ｄｄ，Ｊ＝２．５,  １．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．９４(ｓ，１Ｈ)、７．８８(ｄｄ，Ｊ＝８．５,  ２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．５４-７．４７(ｍ，４Ｈ)、６．５３(ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ)、５．３７(ｄｄ，Ｊ＝１１．５,  １．０Ｈｚ，１Ｈ)、５．１１(ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．６０(ｓ，２Ｈ)、３．５５-３．５０(ｍ，２Ｈ)、２．４８-２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．６８-１．５８(ｍ，４Ｈ)、１．５０−１．４４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．３２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２３／４２５。
【０５５４】
工程２：６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-５-ビニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(１ｍＬ)に６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-５'-ビニル-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２０分撹拌した。反応混合物を、ブライン(５ｍＬ)と酢酸エチル(５ｍＬ)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(１３ｍｇ、２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．８５(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．７７(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．６１(ｓ，１Ｈ)、７．５８-７．５５(ｍ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．２２-７．１４(ｍ，１Ｈ)、６．０３-６．０１(ｍ，１Ｈ)、５．９９-５．９７(ｍ，１Ｈ)、３．５６(ｓ，２Ｈ)、２．４７-２．３７(ｍ，４Ｈ)、１．６４-１．５９(ｍ，４Ｈ)、１．５２-１．４４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝６．８１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０３／４０５。
【０５５５】
実施例３１６：５-エチル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５５６】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル
0005599784.tif 000335
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０．９１ｇ、０．５４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ)を、０℃で、ピリジン(１．２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ)と無水ＤＣＭ(２０ｍＬ)に９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．０３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸(１０ｍＬ)で処理し、相分離させた。水性相をＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(８５５ｍｇ、６０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８３。
【０５５７】
工程２：９-ベンゼンスルホニル-５-ビニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000336
ジオキサン(１．５ｍＬ)に、トリフルオロメタンスルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル(１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、トリブチル(ビニル)スタンナン(１０２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７．０ｍｇ、６．０μｍｏｌ)の混合物が入ったものを、アルゴンで脱気し、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、ＤＣＭ(９ｍＬ)とメタノール(１ｍＬ)で希釈した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２％のＭｅＯＨ)により精製し、ペンタン(２×２ｍＬ)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(６０ｍｇ、５２％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１。
【０５５８】
工程３：９-ベンゼンスルホニル-５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(４ｍＬ)とＩＭＳ(３ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ビニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)と１０％パラジウム炭(２０ｍｇ)の混合物が入ったものを、水素雰囲気下で３時間撹拌した。ついで、反応容器に窒素をパージし、セライトを通して反応混合物を濾過した。セライトパッドをＤＣＭ、ついで酢酸エチルで洗浄し、組合せた濾液を真空で濃縮し、ベージュ色の固形物として表題化合物(６０ｍｇ、９９％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．７８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６３。
【０５５９】
工程４：５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000338
メタノール(３ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ(３．０ｍＬ)及び７Ｎのアンモニアの混合物が入ったものを、室温で５日撹拌した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をメタノール(２ｍＬ)と共に粉砕し、真空で乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(２８ｍｇ、８１％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．８１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２２３。
【０５６０】
工程５：３-ブロモ-５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(１ｍＬ)に５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮＢＳ(５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)を添加し、ついで、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)で洗浄した。水性相をＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で洗浄し、組合せた有機相を飽和したブライン(２×１０ｍＬ)で洗浄し、真空で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(５０ｍｇ、７９％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０１／３０３。
【０５６１】
工程６：５-エチル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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２Ｎの炭酸ナトリウム水(０．５ｍＬ)とアセトニトリル(０．６３ｍＬ)に、３-ブロモ-５-エチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルボロン酸(５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１４０℃で３５分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−５％のメタノール)により精製し、ジエチルエーテル(２×１ｍＬ)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(２９ｍｇ、４６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．９３(ｂｒ．ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．５３-３．４３(ｍ，４Ｈ)、２．４２-２．３３(ｍ，４Ｈ)、１．５５−１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４６-１．３７(ｍ，５Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝６．２３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９６。
【０５６２】
実施例３１７：５-ヒドロキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５６３】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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２Ｎの酢酸カリウム水(１．１ｍＬ)とアセトニトリル(１．４ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルボロン酸(１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)  フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)で希釈し、沈殿物を形成させた。上清リカーをデカントし、沈殿物をＤＣＭに１０％のメタノールが入ったものに溶解させた。デカントされたリカーを分配し、水性相をＤＣＭに１０％のメタノールが入ったもの(２×１０ｍＬ)で洗浄した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカートリッジ、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)により精製すると、粗生成物が提供され、アセトニトリル(１ｍＬ)とメタノール(１ｍＬ)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(６０ｍｇ、３１％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝５２４。
【０５６４】
工程２：５-ヒドロキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000343
９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)を、メタノール(７ｍＬ)に０．１５Ｎの水酸化カリウムが入った溶液に溶解させた。反応混合物を２．５時間撹拌し、水(２ｍＬ)にリン酸二水素カリウム(１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液で処理した。得られた混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水(５ｍＬ)で希釈した。１Ｎの塩酸を添加することにより、水性相のｐＨを７に調節した。水性相を酢酸エチル、ＤＣＭ及びＴＨＦで抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５００ｍｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに１０−２０％のメタノール)により精製し、塩酸塩として表題化合物(２５ｍｇ、６３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．９１(ｓ，１Ｈ)、１１．８６(ｂｒ．ｓ，１Ｈ)、１０．４１(ｓ，１Ｈ)、９．１３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６０(ｓ，１Ｈ)、７．９３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．３３(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．３９-３．２９(ｍ，２Ｈ)、２．９２-２．８３(ｍ，２Ｈ)、１．８５−１．６３(ｍ，５Ｈ)、１．４５−１．３１(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝５．３２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。
【０５６５】
実施例３１８：５-エトキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル塩酸塩
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【０５６６】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-エトキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液；１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)で処理した。ガス発生が停止した後、ヨードエタン(４２４μＬ、４．１０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ついで６０℃で５時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、トルエンで希釈し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ ＩＩ ＳＰＥ、ＤＣＭに１０−１００％の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(３０ｍｇ、２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．７７(ｓ，２Ｈ)、８．２４-８．２２(ｍ，１Ｈ)、８．２２-８．２０(ｍ，１Ｈ)、７．８１-７．７５(ｍ，１Ｈ)、７．６８-７．６１(ｍ，２Ｈ)、４．７５(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．６４(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５７／４５９。
【０５６７】
工程２：５-エトキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル塩酸塩
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２Ｎの炭酸ナトリウム水(０．４２ｍＬ)とアセトニトリル(０．５３ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-エトキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルボロン酸(４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(５ｍＬ)とＴＨＦ(５ｍＬ)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(５ｍＬ)で洗浄した。水性相をＴＨＦ(２×５ｍＬ)で抽出し、ついで組合せた有機層を真空で濃縮した。得られた残留物を、１：１のＤＣＭ：０．５ｍＬの１Ｍ塩酸を含むＭｅＯＨに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに５−２５％のメタノール)により精製し、アセトニトリルとアセトニトリルに２０％のＭｅＯＨが入ったものと共に粉砕し、褐色のパウダーの塩酸塩として表題化合物  (２４ｍｇ、４１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：８．９８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４４(ｓ，１Ｈ)、７．８４(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．６２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、４．６４(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、４．３４(ｓ，２Ｈ)、３．５４-３．４５(ｍ，４Ｈ)、３．４４-３．２６(ｍ，１Ｈ)、３．０２-２．８２(ｍ，２Ｈ)、１．９１−１．６６(ｍ，４Ｈ)、１．６２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２。
【０５６８】
実施例３１９：５-(２-メトキシエトキシ)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５６９】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(２-メトキシ-エトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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無水ＤＭＦ(１．２５ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)、２-メトキシエタノール(１２８μＬ、１．６０ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(３１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(２５２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ)を滴下して処理し、混合物を周囲温度で９時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１５ｍＬ)で希釈し、ブライン(３×１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ペンタン中の３０−５０％のＤＣＭ)により精製し、表題化合物(５０ｍｇ、３７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．５８(ｓ，１Ｈ)、８．９７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．２４-８．２２(ｍ，１Ｈ)、８．２２-８．００(ｍ，１Ｈ)、７．６６-７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．５４-７．４８(ｍ，２Ｈ)、４．７４-４．６９(ｍ，２Ｈ)、３．８７-３．８３(ｍ，２Ｈ)、３．４８(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．２５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８７／４８９。
【０５７０】
工程２：５-(２-メトキシエトキシ)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(０．４２ｍＬ)とアセトニトリル(０．５３ｍＬ)に、３-ブロモ-５-(２-メトキシ-エトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルボロン酸(３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭに１０％のＭｅＯＨが入ったもので抽出た。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５００ｍｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製した。得られた残留物をメタノール(７ｍＬ)に０．１５Ｍの水酸化カリウムが入った溶液に溶解させ、４５分撹拌した。１Ｎのリン酸二水素カリウム(１ｍＬ)を添加し、ついで、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、１Ｎのリン酸二水素カリウムを添加することにより、ｐＨを７に調節した。水性相をＤＣＭ(３×１０ｍＬ)とＤＣＭに２０％のエタノールが入ったもの(１０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５００ｍｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに２−４％のメタノール)により精製し、アセトニトリルと共に粉砕し、褐色の固形物として表題化合物(１４ｍｇ、３２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．９１(ｓ，１Ｈ)、９．０９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８０(ｓ，１Ｈ)、７．６７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、４．７５-４．６９(ｍ，２Ｈ)、３．９５-３．８９(ｍ，２Ｈ)、３．５８(ｓ，２Ｈ)、３．４７(ｓ，３Ｈ)、２．５１−２．３７(ｍ，４Ｈ)、１．６８-１．５４(ｍ，４Ｈ)、１．５２-１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝６．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４２。
【０５７１】
実施例３２０：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル塩酸塩
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【０５７２】
工程１：３-(９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルオキシ)ピロリジン-１-カルボン酸  tert-ブチルエステル
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無水ＤＭＦ(２ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)、３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(６７０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(７２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(０．５３ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ)を滴下して処理し、混合物を周囲温度で３時間撹拌し、一晩放置した。混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、ブライン(３×１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、２０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製した。適当な画分を収集し、表題化合物(１６０ｍｇ、５７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．５７(ｓ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．２４-８．２３(ｍ，１Ｈ)、８．２３-８．２１(ｍ，１Ｈ)、７．７１-７．６１(ｍ，１Ｈ)、７．５８-７．４５(ｍ，２Ｈ)、５．８８-５．８３(ｍ，１Ｈ)、４．３６-４．１１(ｍ，１Ｈ)、３．８７-３．３６(ｍ，２Ｈ)、２．４８-２．２６(ｍ，２Ｈ)、２．１３-２．０５(ｍ，１Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．５１分、Ｍ＋Ｈ＋＝５９８／６００。
【０５７３】
工程２：３-[６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルオキシ]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル
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１Ｎのフッ化カリウム水(０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ)とアセトニトリル(０．６０ｍＬ)に、３-(３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルオキシ)-ピロリジン-１-カルボン酸  tert-ブチルエステル(１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(５ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５ｍＬ)で希釈し、ついで、酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られたものをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥカートリッジ、ＤＣＭに０−１００％の酢酸エチル、ついでメタノール)により精製し、アセトニトリルと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(２８ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：８．７８-８．７１(ｍ，２Ｈ)、８．４６(ｓ，１Ｈ)、７．９０(ｓ，１Ｈ)、７．８５-７．８０(ｍ，１Ｈ)、５．８１(ｓ，０．５Ｈ)、５．７３(ｓ，０．５Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)、３．８６-３．５７(ｍ，３Ｈ)、２．５８-２．４０(ｍ，１Ｈ)、２．３７-２．１７(ｍ，２Ｈ)、１．３９(ｓ，４Ｈ)、１．３３(ｓ，５Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
【０５７４】
工程３：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル,塩酸塩 
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３-[６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルオキシ]-ピロリジン-１-カルボン酸  tert-ブチルエステル(２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)を、塩化アセチルとメタノール(２：５、１ｍＬ)の混合物で処理した。１時間後、混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルと共に粉砕し、固形物を濾過により収集し、真空で乾燥させ、黄色の固形物として化合物(２５ｍｇ、１００％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１３．０７(ｓ，１Ｈ)、９．８３(ｓ，１Ｈ)、９．６３(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４５(ｓ，１Ｈ)、８．１１(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．６８-５．６１(ｍ，１Ｈ)、３．９８-３．８８(ｍ，５Ｈ)、３．６２-３．４３(ｍ，２Ｈ)、２．４３-２．３４(ｍ，１Ｈ)、２．２９-２．１７(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０。
【０５７５】
実施例３２１：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-((Ｓ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル塩酸塩 
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表題化合物を、(Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルを使用し、実施例３２０に記載の手順により調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１３．０６(ｓ，１Ｈ)、９．６７(ｓ，１Ｈ)、９．４３(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４１(ｓ，１Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．６８-５．６０(ｍ，１Ｈ)、３．９９-３．８９(ｍ，４Ｈ)、３．８０−３．７０(ｍ，１Ｈ)、２．４４-２．３４(ｍ，１Ｈ)、２．３０−２．１７(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝５．０７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０。
【０５７６】
実施例３２２：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-((Ｒ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル,塩酸塩
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表題化合物を、(Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルを使用し、実施例３２０に記載の手順により調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１３．０７(ｓ，１Ｈ)、９．８３(ｓ，１Ｈ)、９．６３(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４５(ｓ，１Ｈ)、８．１１(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．６８-５．６１(ｍ，１Ｈ)、３．９８-３．８８(ｍ，５Ｈ)、３．６２-３．４３(ｍ，２Ｈ)、２．４３-２．３４(ｍ，１Ｈ)、２．２９-２．１７(ｍ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０。
【０５７７】
実施例３２３：５-(２-メトキシエトキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５７８】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(２-メトキシエトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000357
無水ＤＭＦ(１．２５ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、２-メトキシエタノール(１５８μＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(０．３１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を周囲温度で３０分撹拌し、４日放置した。混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、ブライン(３×１０ｍＬ)で洗浄し、ついで水性相を酢酸エチル(１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(３５ｍｇ、２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．５８(ｓ，１Ｈ)、８．９７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．２６-８．１８(ｍ，２Ｈ)、７．６８-７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．５７-７．４７(ｍ，２Ｈ)、４．７４-４．６９(ｍ，２Ｈ)、３．８９-３．８０(ｍ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，３Ｈ)。
【０５７９】
工程２：５-(２-メトキシエトキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１Ｎのフッ化カリウム水溶液(０．３０ｍＬ)とアセトニトリル(０．３０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(２-メトキシエトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ)、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(７ｍｇ)の混合物が入ったものを脱気し、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(５ｍＬ)を添加した。固形物を濾過により収集し、水(５ｍＬ)とアセトニトリル(５ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５００ｍｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに１０％のＭｅＯＨ)により精製し、アセトニトリル(２×０．２５ｍＬ)と共に粉砕し、灰色の固形物として表題化合物(１２ｍｇ、５０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．９１(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７７(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、７．９８(ｓ，１Ｈ)、４．６６-４．６２(ｍ，２Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、３．８７-３．８３(ｍ，２Ｈ)、３．３６(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝７．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４９。
【０５８０】
実施例３２４：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピペリジン-４-イルスルファニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
工程１：５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(２５ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ビピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)とフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦに１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１５分撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを水に懸濁し、超音波処理した。得られた固形物を濾過により収集し、メタノールと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(４２０ｍｇ、１００％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．０２(ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ)、８．９８(ｓ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３３(ｓ，１Ｈ)、８．０２(ｓ，１Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)。
【０５８１】
工程２：５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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窒素流下、ＤＭＦ(２５ｍＬ)に５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、水素化ナトリウム(９３ｍｇ、鉱物性油に６０％の分散液、２．３９ｍｍｏｌ)を添加した。２０分後、黄色の溶液が形成され、(２-クロロメトキシエチル)-トリメチル-シラン(３５８μＬ、２．０２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を周囲温度で３日撹拌し、ついで、水で希釈し、超音波処理した。得られた固形物を濾過により収集し、メタノールと共に粉砕し、黄色の固形物として表題化合物(４０４ｍｇ、５４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：δ９．１３(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．９３-７．８８(ｍ，１Ｈ)、７．８３-７．７７(ｍ，１Ｈ)、６．０６(ｓ，２Ｈ)、４．０６(ｓ，３Ｈ)、３．７０−３．５９(ｍ，２Ｈ)、１．０３-０．９２(ｍ，２Ｈ)、−０．０３(ｓ，９Ｈ)。
【０５８２】
工程３：４-[６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルスルファニル]-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
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密封した５ｍｌのマイクロ波用バイアル中でジメトキシエタン(０．４ｍＬ)に、５-ブロモ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、４-メルカプトピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、及びtert-ブトキシドナトリウム(２６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)が入った脱気懸濁液に、ジメトキシエタン(１．０ｍＬ)に酢酸パラジウム(ＩＩ)(２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)と(Ｒ)-(−)-１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)が入った脱気溶液を添加した。反応混合物を１００℃で２２時間加熱し、ついで、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をＨＭ-Ｎに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、０−１０％(ＭｅＯＨに２Ｍアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(１０６ｍｇ、６８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．３３(ｓ，１Ｈ)、９．１１-９．０６(ｍ，２Ｈ)、８．３５(ｓ，１Ｈ)、８．０５-８．０１(ｍ，１Ｈ)、６．０５(ｓ，２Ｈ)、３．９３(ｓ，３Ｈ)、３．８６-３．７３(ｍ，２Ｈ)、３．６４-３．５３(ｍ，２Ｈ)、２．９７-２．７８(ｍ，３Ｈ)、１．９７-１．８３(ｍ，２Ｈ)、１．６４-１．４５(ｍ，２Ｈ)、１．３５(ｓ，９Ｈ)、０．８７-０．７８(ｍ，２Ｈ)、−０．１７(ｓ，９Ｈ)。
【０５８３】
工程４：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピペリジン-４-イルスルファニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ジクロロメタン(９ｍＬ)に、４-[６-シアノ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルスルファニル]-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)の混合物が入ったものを、周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)の間に分配させた。有機相を真空で濃縮し、残留物をＨＭ-Ｎに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、０−１３％(ＭｅＯＨに２Ｍアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(２１．５ｍｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．０４(ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ)、９．０２-８．９７(ｍ，２Ｈ)、８．２９(ｓ，１Ｈ)、７．９８(ｓ，１Ｈ)、３．９３(ｓ，３Ｈ)、３．５４-３．２１(ｍ，１Ｈ)、２．９７-２．８６(ｍ，２Ｈ)、２．４９-２．３６(ｍ，２Ｈ)、１．８９-１．７７(ｍ，２Ｈ)、１．６５−１．４７(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｆ)：ＲＴ＝７．０８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９０。
【０５８４】
実施例３２５：５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
0005599784.tif 000363
【０５８５】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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工業用メタノール変性アルコール(１２０ｍＬ)、酢酸エチル(２５ｍＬ)、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)及びトリエチルアミン(２５ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ)と１０％のパラジウム炭(５００ｍｇ)が入った懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で２０時間撹拌した。反応容器に窒素をパージし、ついで、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させた。得られた褐色の残留物を塩酸水(１Ｍ、４０ｍＬ)に懸濁させ、２０分超音波処理し、ついで濾過し、ベージュ色の固形物として表題化合物(４．０ｇ、９８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．２７(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．７３-８．６５(ｍ，２Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．７８-７．６９(ｍ，１Ｈ)、７．６５-７．５４(ｍ，３Ｈ)。
【０５８６】
工程２：１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロ-ブタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル
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ジクロロメタン(２５０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、ピリジン(８．９ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分撹拌し、ついで０℃まで冷却し、１０分以上かけて、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物(７．０１ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を周囲温度まで温め、２．５時間撹拌した。この時点の後に、反応物を０℃まで冷却し、塩酸水(１Ｍ、１２０ｍＬ)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(３×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭ)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(５．３４ｇ、７４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．９３(ｓ，１Ｈ)、８．８４(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６５Ｈｚ，１Ｈ)、８．６７(ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６５Ｈｚ，１Ｈ)、８．３３-８．２８(ｍ，２Ｈ)、７．７１-７．６３(ｍ，１Ｈ)、７．５９-７．５１(ｍ，３Ｈ)。
【０５８７】
工程３：９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１,４-ジオキサン(１７５ｍＬ)に、１,１,２,２,３,３,４,４,４-ノナフルオロ-ブタン-１-スルホン酸 ９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルエステル(５．４３ｇ、８．４ｍｍｏｌ)とテトラブチルアンモニウムブロミド(１０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で３０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで真空で蒸発させ、白色の固形物として表題化合物(２．３８ｇ、６８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．７４(ｓ，１Ｈ)、９．０２(ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．８４(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．２９-８．２２(ｍ，２Ｈ)、７．７８-７．６８(ｍ，２Ｈ)、７．６７-７．５８(ｍ，２Ｈ)。
【０５８８】
工程４：９-ベンゼンスルホニル-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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１-エチル-４-メチレン-ピペリジン(５４０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ)と９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(ＴＨＦに０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ)を、６５℃で３．５時間加熱した。ついで、得られた冷却溶液を、水(１ｍＬ)とジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(ＩＩ)(９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)が入った脱気懸濁液に少しずつ添加した。得られたオレンジ色の溶液を６５℃で２時間加熱し、ついで周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン(２０ｍＬ)と塩化ナトリウムの飽和水溶液(１５ｍＬ)の間で分配した。水性相をジクロロメタン(３×１０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(２００ｍｇ、４３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．８１(ｓ，１Ｈ)、８．７６(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．６６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．２９-８．２４(ｍ，２Ｈ)、７．６６-７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．５８-７．４８(ｍ，３Ｈ)、３．４１(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．８９(ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)、２．５６-２．４４(ｍ，２Ｈ)、２．３３-２．０８(ｍ，３Ｈ)、１．９４-１．７４(ｍ，４Ｈ)、１．３５(ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．０１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
【０５８９】
工程５：５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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メタノール(４０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(４ｍＬ)が入った溶液を、周囲温度で６日撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ-ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)により精製した。得られた物質をアセトニトリルとメタノールと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(６５ｍｇ、５１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．８５(ｓ，１Ｈ)、８．９０(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．６５(ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．４６(ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ)、２．８６-２．７７(ｍ，２Ｈ)、２．２４(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．８４-１．５８(ｍ，５Ｈ)、１．５４-１．４０(ｍ，２Ｈ)、０．９５(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：ＲＴ＝４．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２０。
【０５９０】
実施例３２６：６-シアノ-５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-３-カルボン酸メチルエステル
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９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ)、モリブデンヘキサカルボニル(７３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ)、ハーマン触媒(トランス-ジ(ｍ-アセタト)ビス[(２-ジ-Ｏ-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)、２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ)、及びトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ)を、５ｍｌのマイクロ波用バイアルに配した。ジオキサン(３ｍＬ)、メタノール(１．５ｍＬ)、続いて１,８-ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデセ-７-エン(０．１２ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ)を混合物に添加し、チューブを密封し、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(４×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のＭｅＯＨ)により精製される残留物を得た。得られた残留物をＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過により収集し、淡黄色のパウダーとして表題化合物(２９ｍｇ、２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：９．３５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、９．２３(ｓ，１Ｈ)、８．８３(ｓ，１Ｈ)、５．２１−５．０６(ｍ，１Ｈ)、４．０５(ｓ，３Ｈ)、３．０７-２．８８(ｍ，２Ｈ)、２．５９-２．４４(ｍ，２Ｈ)、２．４１−２．０６(ｍ，６Ｈ)、１．２０−１．０７(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：ＲＴ  ＝６．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０。
【０５９１】
実施例３２７：５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-３-イソプロピル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５９２】
工程１：５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-３-イソプロペニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１４７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ)と[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(９ｍＬ)に溶解させ、１Ｎの炭酸ナトリウム水(３ｍＬ)、続いてイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(０．０７６ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴン雰囲気下に配した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で５０分加熱した。冷却した反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(４×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される褐色の固形物として表題化合物(１６３ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：１２．０５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７７(ｓ，１  Ｈ)、８．６４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、５．４８(ｓ，１Ｈ)、５．２８-５．２４(ｍ，１Ｈ)、５．０９-４．９７(ｍ，１Ｈ)、３．０２-２．９１(ｍ，２Ｈ)、２．４９(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．３５−２．２０(ｍ，７Ｈ)、２．１９-２．０７(ｍ，２Ｈ)、１．１２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０５９３】
工程２：５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-３-イソプロピル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＩＭＳ(５ｍＬ)に、５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-３-イソプロペニル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(９８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ)、１０％のパラジウム炭(５０ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．５ｍＬ)が入った懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、濾液を真空で濃縮すると、褐色の固形物を得た。得られた固形物  をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−５％のＭｅＯＨ)により精製し、白色の固形物として表題化合物(２７ｍｇ、２７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：１２．９６(ｓ，１Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｓ，１Ｈ)、５．１１-４．７７(ｍ，１Ｈ)、３．６５-３．４８(ｍ，２Ｈ)、３．２８-３．１８(ｍ，２Ｈ)、３．１４-２．９０(ｍ，３Ｈ)、２．４２-２．１８(ｍ，４Ｈ)、１．３７(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ)、１．２９-１．１７(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：ＲＴ＝７．１０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６４。
【０５９４】
実施例３２８：５-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-３,６-ジカルボニトリル
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ＤＭＦ(８ｍＬ)を、９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ：４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)、シアン化亜鉛(２１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)の混合物に添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分撹拌した。ついで、トリエチルアミン(２ｍＬ)を添加し、反応混合物５０℃で２４時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭに１０％のＭｅＯＨ(２×２５ｍＬ)に抽出した。組合せた有機相をＨＭ-Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のＭｅＯＨ)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(６ｍｇ、５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：９．０７(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．８４(ｓ，１Ｈ)、４．８６-４．７６(ｍ，１Ｈ)、２．９７-２．８７(ｍ，２Ｈ)、２．４２(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．２３-２．１３(ｍ，２Ｈ)、２．１２-１．９４(ｍ，４Ｈ)、１．０３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：ＲＴ＝５．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７。
【０５９５】
実施例３２９：５-[１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルメチル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０５９６】
工程１：４-(９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルメチル)-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル
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４-メチレン-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ)と９-ボラビシクロ[３,３,１]ノナン(ＴＨＦに０．５Ｍの溶液、７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ)の混合物を、還流にて１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(１ｍＬ)とＤＭＦ(１０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ)、[１,１-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．０９０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物に添加し、ついで、反応混合物を６５℃で１．２５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水(５ｍＬ)及びジクロロメタン(１０ｍＬ)で希釈した。水性相をジクロロメタン(２×１５ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をブライン(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をペンタン(１０ｍＬ)と共に粉砕し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、ＳＰＥ-Ｓｉ ＩＩ、ＤＣＭに０−２％のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(２０２ｍｇ、３８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．８１(ｓ，１Ｈ)、８．７９(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．３３-８．２７(ｍ，３Ｈ)、７．６６-７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．５５-７．４６(ｍ，３Ｈ)、４．２２−４．０１(ｍ，２Ｈ)、３．３４-３．２７(ｍ，２Ｈ)、２．６２-２．５０(ｍ，２Ｈ)、１．９７-１．７６(ｍ，２Ｈ)、１．７２-１．４６(ｍ，３Ｈ)、１．４５(ｓ，９Ｈ)。
【０５９７】
工程２：９-ベンゼンスルホニル-５-ピペリジン-４-イルメチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ジクロロメタン(６ｍＬ)に４-(９-ベンゼンスルホニル-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-５-イルメチル)-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(２０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)で処理し、得られた混合物を１時間撹拌し、ついで真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、ＳＰＥ-ＮＨ２、ＤＣＭに０−８％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１５０ｍｇ、８０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．０７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３２。
【０５９８】
工程３：９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルメチル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＴＨＦ(１ｍＬ)に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ)とトリフルオロメタンスルホン酸 ２,２,２-トリフルオロエチルエステル(１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)が入ったものを、ＴＨＦ(４ｍＬ)に９-ベンゼンスルホニル-５-ピペリジン-４-イルメチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルが入った溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分撹拌した。ついで、混合物を２ｇのＳｉＩＩ ＳＰＥカートリッジを通して濾過し、ＴＨＦで溶出させた。ＴＨＦ洗浄を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２ｇカラム、Ｓｉ ＩＩ ＳＰＥ、ＤＣＭに０−２０％の酢酸エチル)により濾過し、白色の固形物として表題化合物(０．１６ｇ、８５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．８１(ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１-８．７５(ｍ，１Ｈ)、８．３４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．６６-７．５９(ｍ，１Ｈ)、７．５５-７．４５(ｍ，３Ｈ)、３．３５-３．２７(ｍ，２Ｈ)、３．０２-２．８８(ｍ，５Ｈ)、２．３２-２．２１(ｍ，２Ｈ)、１．８６-１．６０(ｍ，４Ｈ)。
【０５９９】
工程４：５-[１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルメチル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルメチル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(０．１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ)を、フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦに１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ)に溶解させ、周囲温度で２４時間撹拌した。溶液を２ｇのＮＨ２カートリッジを通して濾過し、１：１のメタノール／ジクロロメタンで溶出させた。濾液を真空で濃縮し、残留物を水(１０ｍＬ)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集した。固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５ｇカラム、ＳＰＥ Ｓｉ-ＩＩ、ＤＣＭに０−６％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(９０ｍｇ、８０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．８８(ｓ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．７２-８．６４(ｍ，２Ｈ)、７．４６(ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ)、３．０９(ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ)、２．９２-２．８３(ｍ，２Ｈ)、２．２５−２．１５(ｍ，２Ｈ)、１．８５−１．７２(ｍ，１Ｈ)、１．６６-１．５８(ｍ，２Ｈ)、１．５７-１．４３(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：ＲＴ＝９．２０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７４。
【０６００】
実施例３３０：５-(アゼチジン-３-イルオキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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【０６０１】
工程１：９-ベンゼンスルホニル-５-(１-ベンズヒドリルアゼチジン-３-イルオキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１３０℃で１０分加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水(５ｍＬ)と酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で希釈した。組合せた有機相をブライン(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＳＰＥ Ｓｉ-ＩＩ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(２４０ｍｇ、７６％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝４．１２分、Ｍ＋Ｈ＋＝６５２。
【０６０２】
工程２：５-(アゼチジン-３-イルオキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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０℃で、メタノール(１０ｍＬ)に、９-ベンゼンスルホニル-５-(１-ベンズヒドリルアゼチジン-３-イルオキシ)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)が入った撹拌溶液に、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に１-クロロエチルクロロホルマート(１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、４０℃で４時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ついで真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１１ｇカラム、ＳＰＥ  ＮＨ２、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(５ｍｇ、５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)：８．８５(ｓ，１Ｈ)、８．７４-８．６９(ｍ，２Ｈ)、８．０８(ｓ，１Ｈ)、７．９３(ｓ，１Ｈ)、５．７３−５．６４(ｍ，１Ｈ)、４．１９-４．０５(ｍ，４Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝５．５９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４６。
【０６０３】
表１６の実施例の化合物を、商業的に入手可能な出発物質から、上述した方法と、鈴木法を使用して調製した。
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【０６０４】
実施例３３８：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６０５】
工程１：５-ブロモ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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アセトニトリル(１２ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム水溶液(１２ｍＬ)に、４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１．０２７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-５-ブロモピリジン-３-ボロン酸(２．０５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)とジクロロメタンの複合体(１：１)(１９１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ)を、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、さらなるボロン酸(０．５当量)と触媒(５．０ｍｏｌ％)で処理し、窒素雰囲気下、還流にて一晩加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭと水で希釈し、濾過し、固形物を除去した。濾液層を分離し、水性相をＤＣＭに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１００ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに１−２０％のメタノール)による精製用のシリカゲルに吸収させ、褐色の固形物として表題化合物(８６１ｍｇ、６９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：８．４３(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．１８(ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ)  ８．１１(ｓ，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０１(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．３７(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝０．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６８／２７０。
【０６０６】
工程２：５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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アセトニトリル(１４ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム水溶液(８．０ｍＬ)に、５-ブロモ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(８６１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルボロン酸(８１６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(１６９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２５分加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので希釈し、層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／メタノールに溶解させ、セライトに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１００ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製し、暗オレンジ色の泡として表題化合物(７５３ｍｇ、６５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：８．５８(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．１３(ｓ，１Ｈ)、７．８４(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７４(ｍ，２Ｈ)、７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．０７(ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ)、５．３１(ｓ，２Ｈ)、３．２９(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６３。
【０６０７】
工程３：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＴＨＦ(２．７８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ)に、１Ｎのビス(トリメチルシリル)アミド溶液が入ったものを、周囲温度で、ＴＨＦ(５．０ｍＬ)に５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１０１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで水で処理した。得られた褐色の溶液をＤＣＭと水の間に分配させ、層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものに抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭに１−２０％のメタノール)により精製し、ライトオレンジ色-黄色の固形物(３９．９ｍｇ、４２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．２４(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｓ，１Ｈ)、８．９２(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｍ  ４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．６４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４３。
【０６０８】
実施例３３９：３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
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アセトニトリル(２ｍＬ)と炭酸ナトリウム水溶液(２ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(３７．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニルボロン酸、ピナコールエステル(５８．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(４．５ｍｇ、６．４μｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分加熱した。１０％の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させ、濾過し、粗溶液を分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．６２(ｓ，１Ｈ)、９．６６(ｓ，１Ｈ)、９．１４-８．９５(ｍ，４Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．１８(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ)、３．５５(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．２０(ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．０４(ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ)、２．８９(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８８。
【０６０９】
実施例３４０：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
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アセトニトリル(２．５ｍＬ)と２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(２．５ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(３０．４ｍｇ、９９．３μｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(３１．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(３．５ｍｇ、５．０μｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分加熱した。１０％の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させ、固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．８４(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，２Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．２５(ｓ，１Ｈ)、８．００(ｓ，１Ｈ)、６．４８(ｓ，１Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．２４分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９４。
【０６１０】
実施例３４１：３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
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アセトニトリル(０．３ｍＬ)と２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(０．３ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(２０．０ｍｇ、６８．５μｍｏｌ)、３-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(１９．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(２．４ｍｇ、３．４μｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分加熱した。１０％の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させた。固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取ＨＰＬＣ(５−４５％のＭｅＣＮ、４５分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．７５(ｓ，１Ｈ)、９．３８-９．００(ｍ，３Ｈ)、８．２１(ｍ，１Ｈ)、７．７８(ｍ，２Ｈ)、７．６５-７．６０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝１０．７６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５８。
【０６１１】
実施例３４２：３-(３-{Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]アミノカルボニル}フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
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【０６１２】
工程１：３-{Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]アミノカルボニル}フェニルボロン酸
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３-カルボキシフェニルボロン酸(１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(３７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ)、及びＨＯＢｔ(９７．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３．１８ｍＬ)に溶解させ、ＤＩＰＥＡ(４２０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ)で処理した。周囲温度で５分後、４-メトキシベンゼンメタンアミン(７８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ)を添加した。均質な反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(５-４０％のＭｅＣＮ、４０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、白色の固形物として生成物を得た。
【０６１３】
工程２：３-(３-{Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]アミノカルボニル}フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
アセトニトリル(３．３ｍＬ)と２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(３．３ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(４０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]アミノカルボニル}フェニルボロン酸(４１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(４．６ｍｇ、６６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分加熱した。１０％の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させた。固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取ＨＰＬＣ(５-４０％のＭｅＣＮ、４０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．７４(ｓ，１Ｈ)、９．２８(ｍ，１Ｈ)、９．１３(ｍ，１Ｈ)、９．０７(ｍ，１Ｈ)、９．００(ｍ，１Ｈ)、８．３５(ｍ，１Ｈ)、８．０２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．９３(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．６５(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．３０(ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、６．９１(ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、４．４８(ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２３。
【０６１４】
実施例３４３：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボキサミド
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メタノール(８．０ｍＬ)に７Ｍのアンモニアが入ったものに、３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(６７．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、密封チューブにおいて、７０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、淡黄色の綿毛状固形物(１０．３ｍｇ、１６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．５６(ｓ，１Ｈ)、９．１８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．００(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９０(ｓ，１Ｈ)、８．１０(ｓ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．５３(ｓ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．５６-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８６。
【０６１５】
実施例３４４：Ｎ-エチル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボキサミド 
0005599784.tif 000394
ＴＨＦ(８．０ｍＬ)に２Ｍのエチルアミンが入ったものに、３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１５２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、密封チューブにおいて、８０℃で４日加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに再溶解させ、分取ＨＰＬＣ[２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性した水]により精製し、暗褐色の固形物(７４．９ｍｇ、４８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：９．１９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９９(ｓ，１Ｈ)、８．９７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．７２(ｍ，１Ｈ)、８．２４(ｓ，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４７-３．３３(ｍ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４２(ｍ，２Ｈ)、１．１８(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４。
【０６１６】
実施例３４５：Ｎ-(２-アミノエチル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボキサミド
0005599784.tif 000395
エチレンジアミン(８．０ｍＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１５２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、密封チューブにおいて、８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、ライトブラウンの固形物(４５．４ｍｇ、２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：９．１９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９９(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９２(ｓ，１Ｈ)、８．７４(ｍ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、３．４１−３．３３(ｍ，２Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２９。
【０６１７】
実施例３４６：３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸アミド
0005599784.tif 000396
ＤＩＰＥＡ(１４μＬ、７７μｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１ｍＬ)に、３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(２０．０ｍｇ、５１．６μｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(２８．２ｍｇ、５４．２μｍｏｌ)、及びＨＯＢｔ(８．４ｍｇ、６２μｍｏｌ)が入った溶液に添加した。周囲温度で１０分後、１,４-ジオキサン(５００μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ)に０．５Ｍのアンモニアが入った溶液を、反応混合物に添加した。３０分後、１０％の水性硫酸を用いて、反応混合物を酸性化させ、ＤＭＳＯの添加により均質にした。粗溶液を分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４８(ｓ，１Ｈ)、９．１１-８．８９(ｍ，４Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．１８(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．５５(ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．２０(ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ)、３．０３(ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ)、２．８９(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８７。
【０６１８】
実施例３４７：３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸ジメチルアミド
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ＤＩＰＥＡ(１４μＬ、７７μｍｏｌ)を、ＤＭＦ(０．６ｍＬ)に、３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(２０．０ｍｇ、５１．６μｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(２８．２ｍｇ、５４．２μｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(８．４ｍｇ、６２μｍｏｌ)が入った溶液に添加した。周囲温度で１０分後、ジメチルアミン塩酸塩(２０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加した。３０分後、１０％の水性硫酸を用いて、反応混合物を酸性化させ、固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、３０分以上、３５ｍＬ／分)により濾過し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４０(ｓ，１Ｈ)、９．０３(ｍ，１Ｈ)、８．９２(ｍ，１Ｈ)、８．８９(ｍ，１Ｈ)、８．５５(ｍ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．１８(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．５６(ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．２１(ｍ，２Ｈ)、３．０８(ｍ，６Ｈ)、３．０２(ｍ，２Ｈ)、２．９８(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．１９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１５。
【０６１９】
実施例３４８：３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)アミド
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ＤＩＰＥＡ(１３．５μＬ、７７．４μｍｏｌ)を、ＤＭＦ(０．６ｍＬ)に、３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(２０．０ｍｇ、５１．６μｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(２８．２ｍｇ、５４．２μｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(８．４ｍｇ、６２μｍｏｌ)が入った溶液に添加した。周囲温度で１０分後、エタノールアミン(１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加した。３０分後、１０％の水性硫酸を用いて、得られた混合物を酸性化し、真空で濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ、水及び１０％の水性硫酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４９(ｓ，１Ｈ)、９．７１(ｂｒ.ｓ，１Ｈ)、９．１４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９０(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６６(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ)、３．５７(ｍ，４Ｈ)、３．４５(ｍ，２Ｈ)、３．２０(ｍ，２Ｈ)、３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８９(ｓ．３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３１。
【０６２０】
実施例３４９：６-(ピロリジニルカルボニル)-３-[４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６２１】
工程１：６-(ピロリジニルカルボニル)-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ)をピロリジン(６ｍＬ)に溶解させた。混合物を還流にて２時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮し、鮮やかなオレンジ色の油性固形物を得た。残留物を精製をすることなく使用した。
【０６２２】
工程２：６-(ピロリジニルカルボニル)-３-[４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(２．５ｍＬ)と１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)に、６-(ピロリジニルカルボニル)-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１５８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-フェニル−１-ボロン酸、ピナコールエステル(５９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(６９．０ｍｇ、９９．０μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分加熱し、冷却し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性した水)により精製し、オフホワイト色の固形物(１０．０ｍｇ、５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)  １２．３９-１２．２９(ｓ，１Ｈ)、９．０１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３１)、８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｓ，１Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．７８(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．５７(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．２５-３．１８(ｍ，４Ｈ)、２．４７(ｍ，３Ｈ)、２．２４(ｍ，４Ｈ)、１．８７(ｍ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．３６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
【０６２３】
実施例３５０：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-メタノール
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ＴＨＦ(１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ)に水素化アルミニウムリチウムが入った１Ｍ溶液を、０℃で、ＴＨＦに３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(４８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液にゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。ＴＨＦ(１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ)に水素化アルミニウムリチウムが入ったさらなる１Ｍ溶液を、鮮やかなオレンジ色-黄色の均質な混合物に、周囲温度でゆっくりと添加した。１時間後、混合物を塩化アンモニウム水で処理し、水と５０％のＤＣＭ／メタノールで希釈した。得られた混合物をロッシェル塩で処理し、２時間激しく撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液層を分離させた。水性相をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性された水)により精製し、淡黄色の固形物(７．１ｍｇ、１６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．１０(ｓ，１Ｈ)、９．０２(ｍ，１Ｈ)、８．９０(ｍ，１Ｈ)、８．８２(ｍ，１Ｈ)、８．２８(ｍ，１Ｈ)、７．７９(ｍ，２Ｈ)、７．４６(ｍ，２Ｈ)、５．４０(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)、４．７４(ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．５９-３．４１(ｍ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５４(ｍ，４Ｈ)、１．４２(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．４８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７３。
【０６２４】
実施例３５１：{３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-メタノール
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【０６２５】
工程１：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-メタノール
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水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦに１Ｍ溶液、１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に滴下した。１０分後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより、反応混合物をクエンチし、ＤＣＭと水で希釈し、固形物を濾過により除去した。得られた濾液層を分離し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭに１−１５％のメタノール)により精製した。
【０６２６】
工程２：{３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-メタノール
0005599784.tif 000405
アセトニトリル(０．７３ｍＬ)と２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(０．７３ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-メタノール(４０．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(４６．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(５．１ｍｇ、７．３μｍｏｌ)が入った懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物をＴＨＦで希釈し、固形物を濾過により除去し、ＴＨＦとＤＣＭで洗浄した。組合せた濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１−１５％(メタノールに２Ｎのアンモニア)のＤＣＭ)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４６(ｓ，１Ｈ)、９．７６(ｓ，１Ｈ)、９．０７(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．９７(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．５０(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、４．１３(ｓ，２Ｈ)、３．３８-３．３０(ｍ，８Ｈ)、２．８９(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．２４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７４。
【０６２７】
実施例３５２：２-{３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-プロパン-２-オール
0005599784.tif 000406
【０６２８】
工程１：３-[４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル
0005599784.tif 000407
３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニルボロン酸、ピナコールエステル(１０４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(１１．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(１．８ｍＬ)と１Ｎの酢酸カリウム水溶液(１．８ｍＬ)に懸濁させ、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とＤＣＭで希釈し、固形物を濾過により除去した。得られた濾液層を分離し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、０−２０％(１％のトリエチルアミンを含むＭｅＯＨ)のＤＣＭ)により精製した。
【０６２９】
工程２：２-{３-[４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-プロパン-２-オール
0005599784.tif 000408
ＴＨＦ(５４５μＬ、１．６ｍｍｏｌ)に３Ｎの塩化メチルマグネシウムが入った溶液を、周囲温度で、ＴＨＦ(４ｍＬ)に３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(５４．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。５分後、塩化アンモニウムの飽和溶液で、反応混合物をクエンチし、ＤＣＭと水で希釈した。層分離させ、  ａｎｄ  ｔｈｅ  水性相をＤＣＭでさらに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を水、ＤＭＦ、及び１０％の水性硫酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ、４０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．８５(ｓ，１Ｈ)、９．７８(ｓ，１Ｈ)、９．１５-８．８４(ｍ，４Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、３．９８(ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．６０(ｍ，２Ｈ)、３．２０(ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．０３(ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ)、２．８９(ｓ，３Ｈ)、１．６５(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝２．９１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０２。
【０６３０】
実施例３５３：６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000409
【０６３１】
方法１：工程１：６'-ブロモ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム水(２１ｍＬ)とアセトニトリル(４５ｍＬ)に、６-ブロモ-４-ヨードピリジン-３-アミン(３．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-３-ボロン酸-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)ピリジン(３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、９０℃で４時間加熱した。冷却した反応物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ))により濾過し、黄色／オレンジ色の固形物として表題化合物を得た(３．２ｇ、９１％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：８．６２(ｓ，１Ｈ)、８．２５(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．９０(ｓ，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ)、７．３５(ｓ，１Ｈ)、５．５７(ｓ，２Ｈ)、３．４７(ｓ，２Ｈ)、２．３４(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｓ，４Ｈ)、１．４０(ｓ，２Ｈ)。
【０６３２】
工程２：６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
無水テトラヒドロフラン(４１ｍＬ)に６'-ブロモ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、窒素流下、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦに１Ｎ溶液、１０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を放置し、室温で１時間撹拌し、ついで酢酸(１ｍＬ)を添加することによりクエンチした。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(６２０ｍｇ、４３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)  １２．３７(ｓ，１Ｈ)、９．０３(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．５２(ｓ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．５１(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｓ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２２／４２４。
【０６３３】
方法２：工程１：６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
0005599784.tif 000411
アセトニトリル(７０ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム水溶液(１２ｍＬ)に、５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．３５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ)、４-(ピペリジン-１-イルメチル)フェニルボロン酸臭化水素酸塩(２．２８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０．２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分加熱した。冷却した反応物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ))により精製し、黄色／オレンジ色の固形物として表題化合物(０．９５ｇ、５４％)を得た。
【０６３４】
工程２：６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000412
１,４-ジオキサン(３０ｍＬ)に６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．６ｇ、０．００４ｍｏｌ)が入った溶液に、ブロモトリメチルシラン(２７ｍＬ、０．２ｍｏｌ)を添加すると、即座に白色沈殿物が生成された。反応物を１００℃で４８時間加熱した。冷却した反応混合物からの固形物を濾過により収集し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。ついで、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ))により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１．１ｇ、４５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：８．６２(ｓ，１Ｈ)、８．２５(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．９０(ｓ，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ)、７．３５(ｓ，１Ｈ)、５．５７(ｓ，２Ｈ)、３．４７(ｓ，２Ｈ)、２．３４(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｓ，４Ｈ)、１．４０(ｓ，２Ｈ)。
【０６３５】
実施例３５４：６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(２０ｍＬ)と２Ｎのフッ化カリウム水溶液(１０ｍＬ)に、３-ブロモ-６-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ)、１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン塩酸塩(１．２４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／メタノールに溶解させ、ＳＣＸ-２カートリッジ(２０ｇ)に充填し、ついでメタノール(５０ｍＬ)、さらにメタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの(５０ｍＬ)で洗浄した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、８０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、ピンク色の固形物として表題化合物(０．８７ｇ、６６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３８(ｓ，１Ｈ)、９．０３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．７１(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３９-２．３３(ｍ，４Ｈ)、１．５６-１．４８(ｍ，４Ｈ)、１．４５−１．３７(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７７。
【０６３６】
実施例３５５：６-クロロ-３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(０．６３ｍＬ)と１Ｍの酢酸カリウム水(０．６３ｍＬ)に、３-ブロモ-６-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(４３．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペリジン-１-イル)-フェニル-１-ボロン酸、ピナコールエステル(４８．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(５．３ｍｇ、７．６μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水、ＤＭＦ、及び１０％の硫酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水により精製し、淡黄色の固形物(２１．３ｍｇ、３５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３４(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９０(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．３８(ｓ，１Ｈ)、７．６６(ｄ，Ｊ＝８．７，３Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ)、３．２６-３．１７(ｍ，４Ｈ)、２．４７(ｍ，４Ｈ)、２．２４(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．９０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７８。
【０６３７】
実施例３５６：６-クロロ-３-(１-メチルピラゾール-４-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(０．５１ｍＬ)と１Ｍの酢酸カリウム水(０．５１ｍＬ)に、３-ブロモ-６-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(３４．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(２６．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(４．３ｍｇ、６．１μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水、ＤＭＦ、及び１０％の硫酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水)により精製し、オフホワイト色の固形物(１５．４ｍｇ、４４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３２(ｓ，１Ｈ)、８．８９(ｓ，２Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．２２(ｓ，１Ｈ)、７．９６(ｓ，１Ｈ)、３．９０(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８４。
【０６３８】
実施例３５７：６-フルオロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６３９】
工程１：６-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イルアミン
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(６-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１．７５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２５ｍＬ)に溶解させ、ＴＦＡ(５ｍＬ)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(２５ｍＬ)で処理し、水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、結晶化されるオレンジ色の油として表題化合物(１．２３ｇ、９９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．６１(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．２８-７．２５(ｍ，１Ｈ)、３．９９(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．５２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３９。
【０６４０】
工程２：５-ブロモ-２,６'-ジフルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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アセトニトリル(２５ｍＬ)と１Ｎのフッ化カリウム水溶液(２５ｍＬ)に、６-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イルアミン(１．５７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-５-ブロモピリジン-３-ボロン酸(２．１７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．４３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、窒素を用いて２０分脱気した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(１００ｍＬ)と水(７５ｍＬ)の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、シクロヘキサンに０−５０％の酢酸エチル)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(０．５４ｇ、２９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．３７(ｄｄ，Ｊ＝２．５, １．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．９９(ｄｄ，Ｊ＝８．１,２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．７４(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)、３．６２(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．０１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８６／２８８。
【０６４１】
工程３：３-ブロモ-６-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＴＨＦ(１５ｍＬ)に５-ブロモ-２,６'-ジフルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(０．７９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦに１Ｎ溶液、５．５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ)に滴下した。反応混合物を放置し、２０分撹拌し、ついで、水(２ｍＬ)の添加によりクエンチした。得られた黒色溶液を酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(５０ｍＬ)の間に分配させ、層分離させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物を得た。得られた固形物を酢酸エチル(３０ｍＬ)と共に粉砕し、濾過により収集し、ジエチルエーテル(５ｍＬ)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(０．５１ｇ、６５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：９．００(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．５１(ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．９５(ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．１０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６６／２６８。
【０６４２】
工程４：６-フルオロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(１．５ｍＬ)と２Ｎのフッ化カリウム水溶液(１．５ｍＬ)に、３-ブロモ-６-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、４-ベンジルピペリジンボロン酸(１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、窒素を用いて２０分脱気した。ついで、反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱し、周囲温度まで冷却し、水(３ｍＬ)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(５ｍＬ)と酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗浄した。得られた固形残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(９０ｍｇ、６７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：１２．２７(ｓ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４９(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．９８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４３(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．４２-２．２９(ｍ，４Ｈ)、１．５４-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４４-１．３４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝５．８７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１。
【０６４３】
実施例３５８：６-オキソ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-６,７-ジヒドロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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６-メトキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)にＨＢｒ(酢酸に３３％、５ｍＬ)を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[０−３０％の水にＭｅＣＮが入ったもの(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、鮮やかな黄色の固形物として表題化合物(５０ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１１．５１(ｓ，１Ｈ)、８．９１-８．７４(ｍ，２Ｈ)、８．２８(ｓ，１Ｈ)、７．７２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．２９(ｓ，１Ｈ)、６．６８-６．４４(ｓ，１Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５９。
【０６４４】
実施例３５９：６-メトキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000422
【０６４５】
工程１：tert-ブチル ６-メトキシピリジン-３-イルカルバメート
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１,４-ジオキサン(１００ｍＬ)に、６-メトキシピリジン-３-アミン(１４ｇ、０．１１ｍｏｌ)とジ-tert-ブチルジカルボネート(３２ｇ、０．１５ｍｏｌ)の混合物が入ったものを、７５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈し、水(１５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、ピンク色の固形物として表題化合物(２０ｇ、８０％)を得た。
【０６４６】
工程２：(６-メトキシ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
0005599784.tif 000424
ｎ-ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、１００ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ)を、ジエチルエーテル(１００ｍＬ)に、tert-ブチル-６-メトキシピリジン-３-イルカルバメート(１６ｇ、７１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン(３４ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)混合物に、１時間以上かけて滴下した。反応物を−７８℃で３０分撹拌し、ついで、-２０℃まで温め、放置して３時間撹拌した。カニューレを介し１５分以上かけて、反応混合物を、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)に１-クロロ-２-ヨードエタン(４８ｇ、２４３ｍｍｏｌ)が入った冷却(−７８℃)溶液に移した。完全に添加した時、反応混合物を室温まで温め、この温度で１６時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(３０ｍＬ)と水(２００ｍＬ)を用いて、反応物をクエンチし、ついで、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を飽和した亜硫酸ナトリウム(５０ｍＬ)、１Ｎの塩酸(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(１００ｍＬ)及びブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、白色の結晶性固形物として表題化合物(１８ｇ、７２％)を得た。
【０６４７】
工程３：６-メトキシ-４-ヨードピリジン-３-アミン
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ＤＣＭ(５０ｍＬ)とＴＦＡ(５０ｍＬ)に(６-メトキシ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１８ｇ、５１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(２５ｍＬ)で処理し、水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、褐色の泡として表題化合物(１０ｇ、６０％)を得た。
【０６４８】
工程４：５-ブロモ-６'-メトキシ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン 
0005599784.tif 000426
１Ｎのフッ化カリウム水(９５ｍＬ)とアセトニトリル(２００ｍＬ)に、６-メトキシ-４-ヨードピリジン-３-アミン(９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ)、５-ブロモ-２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸(１６．７ｇ、７６ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１．５ｇ、２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、９５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘキサンに０−４０％の酢酸エチル)により精製し、黄色／オレンジ色の固形物として表題化合物(８．０ｇ、７１％)を得た。
【０６４９】
工程５：６'-メトキシ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
0005599784.tif 000427
１Ｎのフッ化カリウム水(８．４ｍＬ)とアセトニトリル(１２ｍＬ)に、６'-メトキシ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ)、４-(ピペリジン-１-イルメチル)フェニルボロン酸臭化水素酸塩(１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１００℃で２５分加熱した。冷却した反応物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ))により精製し、黄色／オレンジ色の固形物として表題化合物(１．０ｇ，  ７７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：８．５９(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．７４(ｓ，３Ｈ)、７．４２(ｓ，２Ｈ)、６．６５(ｓ，１Ｈ)、４．７１(ｓ，２Ｈ)、３．７７(ｓ，３Ｈ)、３．４７(ｓ，２Ｈ)、２．３４(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｓ，４Ｈ)、１．４０(ｓ，２Ｈ)。
【０６５０】
工程６：６-メトキシ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000428
無水テトラヒドロフラン(１．８ｍＬ)に６'-メトキシ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、窒素流下、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦに１Ｎ溶液、０．３３ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を放置し、室温で１時間撹拌し、ついで酢酸(１ｍＬ)を用いてクエンチした。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[０−３０％の水にＭｅＣＮが入ったもの(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(１０ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１１．８２(ｓ，１Ｈ)、８．９２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４７(ｓ，１Ｈ)、７．７３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｓ，１Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．４０、Ｍ＋Ｈ＋＝３７３。
【０６５１】
実施例３６０：６-メトキシ-３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000429
【０６５２】
工程１：６-メトキシ-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000430
ＴＨＦ(６．８１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ)に１Ｎのビス(トリメチルシリル)アミド溶液が入ったものを、ＴＨＦ(１２．０ｍＬ)に５-ブロモ-２-フルオロ-６'-メトキシ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(２０３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルとメタノールに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ヘキサンに０−１００％の酢酸エチル)により精製し、オレンジ色-黄褐色の固形物として表題化合物(８９．０ｍｇ、４７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４４-１２．１２(ｍ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．６６(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ)、６．５６(ｓ，１Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７８／２８０。
【０６５３】
工程２：６-メトキシ-３-[４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(１．３ｍＬ)と１Ｍの酢酸カリウム水(１．３ｍＬ)に、６-メトキシ-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(８９．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ)、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェニル−１-ボロン酸、ピナコールエステル(１０２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(１１．２ｍｇ、１６．０μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水、ＤＭＦ、及び１０％の硫酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ[０−２５％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水]により精製し、淡黄色の固形物(１７．３ｍｇ、１５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１１．７２(ｓ，１Ｈ)、８．８３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４６(ｍ，１Ｈ)、７．６５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．６３(ｓ，１Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、３．２８(ｓ，３Ｈ)、２．７１(ｍ，４Ｈ)、２．４１(ｍ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７４。
【０６５４】
実施例３６１：３,６-ビス(１-メチル-４-ピラゾリル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６５５】
工程１：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸ヒドラジド
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エタノール(４．６ｍＬ)に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(５８２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ)とヒドラジン水和物(２．２９ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、還流下で不活性雰囲気にて加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、放置して空気乾燥させ、黄褐色-黄色の固形物として表題化合物を得た。
【０６５６】
工程２：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸アジド
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塩化水素(３．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ)を、水(１２．４ｍＬ)に３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸ヒドラジド(５３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に滴下した。均質になると、溶液を０℃まで冷却し、水(０．６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)に３Ｎの亜硝酸ナトリウムが入った溶液を、混合物に添加した。１時間後、水(０．６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)に３Ｎの亜硝酸ナトリウムが入ったものをさらに１．０３当量添加し、反応物を一晩、周囲温度まで温めた。室温で１７時間後、反応物を０℃まで冷却し、水(０．６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)に３Ｎの亜硝酸ナトリウムが入った溶液を添加し、ついで室温まで温めた。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応物を塩基性にし、固形沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下、デシケーターで乾燥させ、ＬＣＭＳ分析にて純度７０％の固体状物質を得た。
【０６５７】
工程３：６-アミノ-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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水−酢酸(３．５２ｍＬ)の１：１混合物に、３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸アジド(１．０９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、還流下で１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１−２０％(ＭｅＯＨに２Ｎのアンモニアを１％含むＭｅＯＨ)のＤＣＭ)により精製し、ピリジンから再結晶化させ、表題化合物を得た。
【０６５８】
工程４：３,６-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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酢酸(１．１０ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ)に臭化水素(３３％)が入った溶液を、０℃で、６-アミノ-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(８０．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ)に添加した。得られた懸濁液に臭素、ついで水(０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ)に亜硝酸ナトリウムが入った１Ｎ溶液(１８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、反応混合物を、濃縮した水酸化アンモニウム-水(１：１)及びＤＣＭで希釈し、濾過し、固形物を除去し、濾液層を分離した。水性相をＤＣＭに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、０ヘキサンに-１００％の酢酸エチル)により精製した。
【０６５９】
工程５：３,６-ビス(１-メチル-４-ピラゾリル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(０．１８ｍＬ)と２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液に、３,６-ジブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(９．３ｍｇ、２８μｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(１７．８ｍｇ、８５．３μｍｏｌ)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(１．０ｍｇ、１４μｍｏｌ)が入った懸濁液を、マイクロ波照射下、１４０℃で２０分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水、ＤＣＭ、及びＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったもので、連続して洗浄した。濾液を組合せ、層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭに０−２０％のＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．０１(ｓ，１Ｈ)、８．８３(ｍ，２Ｈ)、８．７８(ｍ，１Ｈ)、８．３９(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．９７(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．９８-３．９１(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．５３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３０。
【０６６０】
実施例３６２：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン
0005599784.tif 000438
【０６６１】
工程１：tert-ブチル-{３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-カルバメート
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トルエン(３．０ｍＬ)に３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボニルアジド(５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、tert-ブチルアルコール(１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ)で処理し、還流下で窒素雰囲気にて１時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、オレンジ色の固形物(５５．９ｍｇ、９８％)を得た。固形物を精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．１２(ｓ，１Ｈ)、９．５７(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６２(ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ２, １Ｈ)、８．５９(ｓ，１Ｈ)、８．４９(ｓ，１Ｈ)、１．５１(ｓ，９Ｈ)。
【０６６２】
工程２：tert-ブチル-{３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-カルバメート
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１,４-ジオキサン(１２．４ｍＬ)と２Ｍの炭酸セシウム水(１．３２ｍＬ)に、tert-ブチル-{３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-カルバメート(２２９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルボロン酸(２０７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)とジクロロメタンの複合体(１：１)(５１．５ｍｇ、６．３１μｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、還流下で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭと水で希釈し、濾過し、沈殿物を除去した。濾液層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１１ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに１−２０％のメタノール)による精製用のシリカゲルに吸収させ、ベージュ色の固形物として表題化合物(８６．９ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１１．９６(ｓ，１Ｈ)、９．５５(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．８８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．５７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．５５−１．４５(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｓ，９Ｈ)、１．３９(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５８。
【０６６３】
工程３：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン
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アセトニトリル(１．３ｍＬ)と１Ｍの酢酸カリウム水(１．３ｍＬ)に、tert-ブチル-{３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-カルバメート(１０５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ)、４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニルボロン酸(７３．７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)とジクロロメタンの複合体(１：１)(１７．８ｍｇ、２．１８μｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈し、濾過し、固形物を除去した。濾液層を分離し、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(４１ｍｇ、４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１１．４７(ｓ，１Ｈ)、８．７７(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．７３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．３０(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｓ，１Ｈ)、７．７３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．１８(ｓ，１Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５７-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．２０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５８。
【０６６４】
実施例３６３：Ｎ−{３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル-メタンスルホンアミド
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ピリジン(８．２ｍＬ)に３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン(８２．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、塩化メタンスルホニル(５８．７μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ)で処理し、５０℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、ＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物(３８ｍｇ、３８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．０３(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．６４(ｓ，１Ｈ)、７．８５(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、３．２２(ｓ，３Ｈ)、２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．５５−１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．３７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０６６５】
実施例３６４：１-エチル-３-{３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-ウレア
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ＤＣＭ(９．１ｍＬ)に３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン(９１．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、ピリジン(２２．８μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ)とイソシアン酸エチル(３３．２μＬ、０．４２３ｍｍｏｌ)で処理し、ついで、反応混合物を還流下で５時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(３４ｍｇ、３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：９．６６(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、９．１９(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．２０(ｓ，１Ｈ)、３．５３-３．４４(ｍ，４Ｈ)、２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．５８-１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)、１．３１−１．２１(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．０６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２９。
【０６６６】
実施例３６５：Ｎ-{３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル}-イソブチルアミド 
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ＤＣＭ(１．８ｍＬ)に３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン(８０．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、塩化イソブチリル(２６．３μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(１１８μＬ、０．６７９ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／メタノールに溶解させ、セライトに吸収させ、分取ＨＰＬＣ(０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水)により精製し、オフホワイト色の固形物(１２ｍｇ、１２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．０３(ｓ，１Ｈ)、１０．３２(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９０−８．８５(ｍ，２Ｈ)、８．６２(ｓ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．７９(ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ)、２．３６(ｍ，４Ｈ)、１．５８-１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)、１．１４(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２８。
【０６６７】
実施例３６６：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-６-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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１,４-ジオキサン(８．４ｍＬ)と水(８．４ｍＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン(１０１．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(９．６５μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ)、グリオキサール(１３．０μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ)、及び０．１７Ｍの塩化アンモニウム水（５．０ｍＬ)の混合物が入ったものを、１００℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、白色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、１７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３７(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｓ，２Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．４９(ｓ，１Ｈ)、７．９４(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６(ｓ，１Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｍ，４Ｈ)、１．５８-１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０９。
【０６６８】
実施例３６７：３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-６-(４Ｈ-１,２,４-トリアゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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トリエチルアミン(６０．９μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ)とピリジン(３４０μＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-アミン(２２．３ｍｇ、６２．４ｍｍｏｌ)、１,２-ジホルミルヒドラジン(１６．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ)、クロロ-トリメチルシラン(１１９μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で３０分加熱した。冷却した反応混合物を、水、ＤＣＭ、メタノール及び水で希釈した。層分離させ；水性相をＤＣＭに２０％のＭｅＯＨが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(２１ｍｇ、８１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．５０(ｓ，１Ｈ)、９．２５(ｓ，２Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．７３(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．５８-１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．４６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
【０６６９】
実施例３６８：６-(１-メチル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６７０】
工程１：６-ヨード-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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１,４-ジオキサンに、６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-エタンジアミン(０．０１３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ)、及びヨウ化ナトリウム(３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１１０℃で３日加熱した。反応物をジクロロメタン(２０ｍＬ)で希釈し、お菓子、濃縮すると残留物が提供され、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに１％の２Ｍアンモニアを含むＤＣＭ))により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(２８０ｍｇ、１００％)を得た。
【０６７１】
工程２：６-(１-メチル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ)、１,４-ジオキサン(１．７ｍＬ)に、６-ヨード-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)、１-メチル-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール(１５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ(水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４７(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７８(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．３７(ｓ，３Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｓ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．０４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２４。
【０６７２】
実施例３６９：６-((５−１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)メタノール)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６７３】
工程１：６-(１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾールを使用し、実施例３６８に類似の手順に従い調製した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに１−１０％のメタノールが入ったもので、メタノールに１％の７Ｎアンモニアを含有)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される残留物を得た。
【０６７４】
工程２：６-((５−１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)メタノール)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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４８％の臭化水素酸水(１．５ｍＬ)に６-(１-ベンジル-４-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロールが入った溶液を、密封されたチューブにおいて、１１０℃で７時間加熱した。ついで、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を滴下することにより、冷却した反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＤＭＦに溶解させ、分取ＨＰＬＣ(水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．２９(ｓ，１Ｈ)、９．１３(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９７(ｓ，１Ｈ)、８．９５-８．９１(ｍ，２Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、６．００(ｓ，１Ｈ)、４．９０(ｓ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４０。
【０６７５】
実施例３７０：３-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６７６】
工程１：６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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ジオキサン(２０ｍＬ)とＤＭＳＯ(２ｍＬ)に、５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(２．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(１．８４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(１．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、固形物を濾過により除去し、濾液を水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−５０％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(７３７ｍｇ、３２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．６７(ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．１８(ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．９７(ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．１０(ｓ，１Ｈ)、１．３６(ｓ，１２Ｈ)。
【０６７７】
工程２：６'-クロロ-５-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム水溶液(２２．５ｍＬ)とアセトニトリル(２２．５ｍＬ)に、６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．９９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ)、２-ブロモ-５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン(１．５４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(４６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸ-２カートリッジ(５０ｇ)に充填し、メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもので溶出させると、褐色の固形物として不純生成物を得た。得られた褐色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１．０５ｇ、４７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．４８(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．１２(ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．８９(ｓ，１Ｈ)、７．３６(ｓ，１Ｈ)、７．２１(ｓ，１Ｈ)、５．５４(ｓ，２Ｈ)、３．４５(ｓ，２Ｈ)、２．８６-２．７９(ｍ，２Ｈ)、２．７５−２．６８(ｍ，２Ｈ)、２．５８-２．５１(ｍ，２Ｈ)、１．０８(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。
【０６７８】
工程３：５-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-２-フルオロ-６'-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム水溶液(９ｍＬ)とアセトニトリル(９ｍＬ)に、６'-クロロ-５-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１．０５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(８４２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、ついで、水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(６４１ｍｇ、５５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．４４(ｄｄ，Ｊ＝２．５,  １．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．１３(ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．０７(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．８９(ｓ，１Ｈ)、７．８５(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．３２(ｓ，１Ｈ)、７．１２(ｓ，１Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．６１(ｓ，２Ｈ)、３．００−２．９４(ｍ，２Ｈ)、２．９３-２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．６８(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．２１(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０６７９】
工程４：３-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液(ＴＨＦに１Ｎ溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて、無水ＴＨＦ(２６ｍＬ)に５-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル)-２-フルオロ-６'-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(６３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。３０分後、フッ化カリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)の添加により、反応物をクエンチした。得られた褐色の溶液をＤＣＭ(７５ｍＬ)とブライン(５０ｍＬ)の間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(９６ｍｇ、１６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．２９(ｓ，１Ｈ)、８．０７(ｓ，１Ｈ)、８．０５(ｓ，１Ｈ)、７．１１(ｓ，１Ｈ)、４．００(ｓ，３Ｈ)、３．６４(ｓ，２Ｈ)、３．０２-２．９５(ｍ，２Ｈ)、２．９３-２．８６(ｍ，２Ｈ)、２．７０(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．２４(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０６８０】
実施例３７１：３-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６８１】
工程１：６'-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム水溶液(１０ｍＬ)とアセトニトリル(８ｍＬ)に、６'-クロロ-２-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(６３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ)、トリフルオロメタンスルホン酸 ３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニルエステル(１．０６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)とブライン(５０ｍＬ)の間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(８３０ｍｇ、７６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．５２-８．５７(ｍ，１Ｈ)、８．１２-８．１９(ｍ，１Ｈ)、７．９８(ｓ，１Ｈ)、７．１９(ｓ，１Ｈ)、６．９１(ｓ，２Ｈ)、４．３４(ｓ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，６Ｈ)、２．８７-３．６４(ｖ ｂｒ ｍ，４Ｈ)、１．６３-２．０２(ｓ，６Ｈ)。
【０６８２】
工程２：５-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-２-フルオロ-６'-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１Ｎのフッ化カリウム水溶液(１０ｍＬ)とアセトニトリル(６ｍＬ)に、６'-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(８３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(５７７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、ついで水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(４９４ｍｇ、５４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．５５(ｄｄ，Ｊ＝２．５, １．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．２２(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．９２(ｓ，１Ｈ)、７．８５(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．３７(ｓ，１Ｈ)、６．９５(ｓ，２Ｈ)、４．３５(ｓ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，６Ｈ)、３．９５(ｓ，３Ｈ)、３．６１−３．２２(ｂｒ ｍ，２Ｈ)、３．１９-２．９０(ｂｒ ｍ，２Ｈ)、２．０２-１．４７(ｂｒ ｍ，６Ｈ)。
【０６８３】
工程３：３-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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無水ＴＨＦ(１６．７ｍＬ)に５-(３,５-ジメトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-２-フルオロ-６'-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(４９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１０分以上かけて、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液(ＴＨＦに１Ｎ溶液、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ)に滴下した。３０分後、フッ化カリウムの飽和水溶液(５ｍＬ)の添加により、反応物をクエンチし、減圧下で濃縮すると、褐色の残留物を得た。得られた褐色の残留物を酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(５０ｍＬ)の間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(６９ｍｇ、１５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８４-８．８０(ｍ，２Ｈ)、８．３７(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．０９(ｓ，１Ｈ)、８．０６(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９１(ｓ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)、３．９６(ｓ，６Ｈ)、３．７４(ｓ，２Ｈ)、２．６４-２．５０(ｍ，４Ｈ)、１．６５−１．５６(ｍ，４Ｈ)、１．４９-１．３７(ｍ，２Ｈ)。
【０６８４】
実施例３７２：３-[４-(４,４-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000462
【０６８５】
工程１：６-ブロモ-３-[４-(４,４-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000463
１Ｎのフッ化カリウム水溶液(２５ｍＬ)とアセトニトリル(２５ｍＬ)に、４,４-ジメチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン(８３６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)、３-ヨード-６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、ついで水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１９０ｍｇ、３３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．７３(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．８２(ｓ，２Ｈ)、２．７７-２．６３(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ)、１．００(ｓ，６Ｈ)。
【０６８６】
工程２：３-[４-(４,４-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(５ｍＬ)とアセトニトリル(５ｍＬ)に、６-ブロモ-３-[４-(４,４-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(１８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(７８ｍｇ、３８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８５(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３３(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．０８(ｓ，１Ｈ)、８．０６(ｄ，Ｊ＝０８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．００(ｓ，３Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、２．５１(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ)、１．４６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ)、０．９６(ｓ，６Ｈ)。
【０６８７】
実施例３７３：３-[４-((２Ｓ，６Ｒ)-２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000465
【０６８８】
工程１：６-ブロモ-３-[４-((２Ｓ，６Ｒ)-２,６-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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炭酸ナトリウムの飽和溶液(１ｍＬ)とＴＨＦ(１０ｍＬ)に、(２Ｓ，６Ｒ)-２,６-ジメチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)ベンジル]ピペリジン(６８５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ)、３-ヨード-６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(３８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)  が入った脱気混合物を、還流下で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、水(２５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１８１ｍｇ、３９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．２９(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．６８-７．６３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．５６-７．５０(ｍ，２Ｈ)、４．００(ｓ，２Ｈ)、２．６５-２．５１(ｍ，２Ｈ)、１．７２-１．５６(ｍ，４Ｈ)、１．４６-１．３０(ｍ，２Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ)。
【０６８９】
工程２：３-[４-(２Ｓ,６Ｒ)-２,６-ジメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(６ｍＬ)とアセトニトリル(６ｍＬ)に、６-ブロモ-３-[４-((２Ｓ,６Ｒ)-２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２５ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(７０ｍｇ、３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８５(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８２-８．７７(ｍ，２Ｈ)、８．３３(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．０８(ｓ，１Ｈ)、８．０６(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７１-７．６５(ｍ，２Ｈ)、７．５６-７．５１(ｍ，２Ｈ)、４．００(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５Ｈ)、２．６５−２．５２(ｍ，２Ｈ)、１．７２-１．６０(ｍ，３Ｈ)、１．４７-１．３０(ｍ，３Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ)。
【０６９０】
実施例３７４：６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-モルホリン-４-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６９１】
工程１：６-ブロモ-３-(４-モルホリン-４-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(８ｍＬ)と２-メチルテトラヒドロフラン(１６ｍＬ)に、４-(４-モルホリノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(４８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)、３-ヨード-６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、８５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(１３７ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：１２．４１(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．７２(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．５３(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．６５-３．５６(ｍ，４Ｈ)、３．５３(ｓ，２Ｈ)、２．４４-２．２９(ｍ，４Ｈ)。
【０６９２】
工程２：６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-モルホリン-４-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(７ｍＬ)とアセトニトリル(７ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(４-モルホリン-４-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(２４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(６１ｍｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．８６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３１(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．０７(ｓ，１Ｈ)、８．０５(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７３-７．６７(ｍ，２Ｈ)、７．５４-７．４８(ｍ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)、３．８０−３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、２．６０−２．５２(ｍ，４Ｈ)。
【０６９３】
実施例３７５：６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-[４-(４-トリフルオロメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６９４】
工程１：１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[1,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-４-トリフルオロメチルピペリジン
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１,４-ジオキサン(１５ｍＬ)とＤＭＳＯ(１ｍＬ)に、１-(４-ブロモベンジル)-４-トリフルオロメチルピペリジン(１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(０．９５ｇ、３．７ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(０．９１ｇ、９．３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黒色の油として表題化合物(１．９ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．７９-７．７４(ｍ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)、３．７１(ｓ，２Ｈ)、３．０１−２．９１(ｍ，２Ｈ)、２．０４-１．９０(ｍ，３Ｈ)、１．８５−１．７６(ｍ，２Ｈ)、１．７２-１．６０(ｍ，２Ｈ)、１．３４(ｓ，１２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．５３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７０。
【０６９５】
工程２：６-ブロモ-３-[４-(４-トリフルオロメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２-メチル-ＴＨＦ(２６ｍＬ)及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１２ｍＬ)に、６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．６４ｇ、１．７ｍｍｏｌ)、１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[1,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-４-トリフルオロメチルピペリジン(１．１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、８５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭと水の間に分配させ、相分離させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ついで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、４０ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製した。得られた残留物をアセトニトリルと共に粉砕し、黄褐色の固形物として表題化合物(５７ｍｇ、７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０−８．６７(ｍ，２Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６７(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、３．１１−３．０２(ｍ，２Ｈ)、２．１４-２．０２(ｍ，３Ｈ)、１．９４-１．８４(ｍ，２Ｈ)、１．７６-１．５９(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．５５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８９。
【０６９６】
工程３：６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-[４-(４-トリフルオロメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(３ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(３ｍＬ)に、６-ブロモ-３-[４-(４-トリフルオロメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭと水の間に分配させ、ついで疎水性フリット上で分離させた。有機相を蒸発させ、ついで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製すると残留物が提供され、ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水に５０−９８％のＭｅＣＮ(プラス２０ｍＭのトリエチルアミン)により精製し、表題化合物(４６ｍｇ、３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．１５(ｓ，１Ｈ)、８．９４-８．８８(ｍ，２Ｈ)、８．８６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．５１(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．２１(ｓ，１Ｈ)、７．９９(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．９２(ｓ，３Ｈ)、３．５６(ｓ，２Ｈ)、２．９９-２．８８(ｍ，２Ｈ)、２．３９-２．１９(ｍ，１Ｈ)、２．００(ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．８５−１．９４(ｍ，２Ｈ)、１．５７-１．３８(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝５．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９１。
【０６９７】
実施例３７６：３-[４-(４-メトキシピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０６９８】
工程１：４-メトキシ-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン
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１,４-ジオキサン(１６ｍＬ)に、１-(４-ブロモベンジル)-４-メトキシピペリジン(０．９０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボラン(０．８９ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．９４ｇ、９．５ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される褐色の油として表題化合物(１．０７ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：７．７８(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．７１(ｓ，２Ｈ)、３．６４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、３．３１(ｓ，３Ｈ)、２．８３-２．７１(ｍ，２Ｈ)、２．３４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．９８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．６９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．３４(ｓ，１２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．００分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３２。
【０６９９】
工程２：６-ブロモ-３-[４-(４-メトキシピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２-メチルＴＨＦ(２０ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)に、６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ)、４-メトキシ-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン(０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ)及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、８５℃で３時間加熱した。物質をＤＣＭ、水及びメタノールの間に分配させ、相分離させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製される残留物を得た。得られた物質をメタノールと共に粉砕し、黄褐色の固形物として表題化合物(０．１６５ｇ、２８％)がを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６９(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．６３(ｓ，Ｈ)、２．８９-２．７６(ｍ，２Ｈ)、２．３７-２．２２(ｍ，２Ｈ)、２．０２-１．８９(ｍ，２Ｈ)、１．７３-１．５６(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。
【０７００】
工程３：３-[４-(４-メトキシピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(３．６ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(３．６ｍＬ)に、６-ブロモ-３-[４-(４-メトキシピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ)及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物。反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１５％のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(６８ｍｇ、４２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)：８．８６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．０６-８．０４(ｍ，２Ｈ)、７．７１(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．５２(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)、３．７４-３．６３(ｍ，２Ｈ)、２．９４-２．７９(ｍ，２Ｈ)、２．４７-２．２５(ｍ，２Ｈ)、２．０４-１．９０(ｍ，２Ｈ)、１．７８-１．５８(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．７６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５３。
【０７０１】
実施例３７７：３-(３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７０２】
工程１：６-ブロモ-３-(３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)と２-メチルテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)に、１-[２-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ベンジル]-ピペリジン(８８５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)、３-ヨード-６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、８５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、水(７５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用される残留物(３５７ｍｇ、６１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．８３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．６３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．２４(ｓ，１Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．１４(ｓ，１Ｈ)、３．９６(ｓ，３Ｈ)、３．６５(ｓ，２Ｈ)、２．５６-２．４８(ｍ，４Ｈ)、１．６７-１．５９(ｍ，４Ｈ)、１．５２-１．４１(ｍ，２Ｈ)。
【０７０３】
工程２：３-(３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000481
２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液(８ｍＬ)とアセトニトリル(８ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(３-メトキシ-４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(２４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５０ｇカラム、バイオタージ、ＤＣＭに０−２５％のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(６１ｍｇ、１７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、３００ＭＨｚ)：８．９５-８．９２(ｍ，２Ｈ)、８．８５(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．４９(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．２２(ｓ，１Ｈ)、８．００(ｓ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．３８-７．３３(ｍ，２Ｈ)、３．９３(ｓ，３Ｈ)、３．９１(ｓ，３Ｈ)、３．４８(ｓ，２Ｈ)、２．４４-２．３４(ｍ，４Ｈ)、１．５５−１．４８(ｍ，４Ｈ)、１．４５−１．３７(ｍ，２Ｈ)。
【０７０４】
実施例３７８：６-(オキサゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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炭酸ナトリウムの飽和水溶液(０．５ｍＬ)とアセトニトリル(５ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)オキサゾール(１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(４２ｍｇ、２９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４２(ｓ，１Ｈ)、９．１２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９６(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．５２(ｓ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．６６(ｓ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．７６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
【０７０５】
実施例３７９：６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、黄色の／オレンジ色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３４(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．００(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．６５(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、６．７２(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．１７(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４２(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．４８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２３。
【０７０６】
実施例３８０：６-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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１,４-ジオキサン(３ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、１-メチル-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール(１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)及び塩化リチウム(６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュし、反応物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに７Ｍのアンモニアを１％含むＤＣＭ))により精製すると残留物が提供され、分取ＨＰＬＣ[水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、淡オレンジ色の固形物として表題化合物(１３ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．２６(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．９２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．７２(ｓ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．３９(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．９６(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５７-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．５４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２３。
【０７０７】
実施例３８１：６-(チアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)チアゾールを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(２１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３２(ｓ，１Ｈ)、９．０８(ｓ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．９２(ｓ，１Ｈ)、８．８９(ｓ，１Ｈ)、８．４９(ｓ，１Ｈ)、８．２５(ｓ，２Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．３６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６。
【０７０８】
実施例３８２：６-(イソオキサゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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１Ｎの酢酸カリウム水溶液(０．６２ｍＬ)とアセトニトリル(３ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)イソオキサゾール(１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、８５℃で１８分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(１０ｍｇ、１０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３２(ｓ，１Ｈ)、９．４７(ｓ，１Ｈ)、９．１８(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．８９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６８(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．５５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
【０７０９】
実施例３８３：６-(３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、３,５-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)イソオキサゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、オフホワイト色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．３２(ｓ，１Ｈ)、９．０９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．４１(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．６３(ｓ，３Ｈ)、２．４５(ｓ，３Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．４４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３８。
【０７１０】
実施例３８４：６-(２-メチルチアゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、２-メチル-５-(トリメチルスタンニル)チアゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、淡黄色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３５(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８９(ｓ，１Ｈ)、８．８２(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．６９(ｓ，３Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５７-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．４２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４０。
【０７１１】
実施例３８５：６-(１,２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、１,２-ジメチル-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、淡黄色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．２５(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．９２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．５１(ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．２１(ｓ，１Ｈ)、３．８６(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｓ，３Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５１(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３７。
【０７１２】
実施例３８６：６-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７１３】
工程１：３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボヒドラジド
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エタノール(４．６ｍＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(４２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ)及びヒドラジン水和物(１．２９ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、還流下で窒素雰囲気にて、１時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色の固形物(３３７ｍｇ、７９％)を得た。固形物は精製することなく使用された。
【０７１４】
工程２：６-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ギ酸(１．０ｍＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボヒドラジド(８７．３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、還流下で３０分加熱し、室温まで冷却し、キシレン(４．４ｍＬ)で希釈し、五硫化リン(１７４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を、還流下で窒素雰囲気にて２４時間加熱し、ついで周囲温度まで冷却し、さらなる五硫化リン(１１６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ)とギ酸(１．０ｍＬ)で処理した。混合物を還流下でさらに２４時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、オレンジ色の綿毛状固形物として表題化合物(９．５ｍｇ、１０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．６３-１２．５９(ｓ，１Ｈ)、９．６２(ｓ，１Ｈ)、９．２６(ｓ，１Ｈ)、９．２４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．０２(ｓ，１Ｈ)、８．９８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。
【０７１５】
実施例３８７：６-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＤＭＦ(０．８１ｍＬ)に、３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-カルボヒドラジド(５３．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ)とトリメトキシメタン(１．２１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、トリメトキシメタン(１．０ｍＬ)と数滴の酢酸で処理し、還流下で４８時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、得られた白色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。濾液をＤＣＭ、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、単離された固形物と組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ[２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムで変性した水]により精製し、淡黄色のフレーク状固形物(６．０ｍｇ、２７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．７７-１２．６９(ｓ，１Ｈ)、９．４１(ｓ，１Ｈ)、９．２６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．１８(ｓ，１Ｈ)、９．０８(ｓ，１Ｈ)、９．００(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．３１(ｓ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｍ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１１。
【０７１６】
実施例３８８：６-(１-ベンジル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７１７】
工程１：６-((トリメチルシリル)エチニル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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無水１,４-ジオキサン(３ｍＬ)に、６-ブロモ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)と(トリメチルシリル)アセチレン(０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(メタノールに７Ｍのアンモニアを１％含むＤＣＭ)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７１８】
工程２：６-エチニル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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メタノール(２ｍＬ)に６-((トリメチルシリル)エチニル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７１９】
工程３：６-(１-ベンジル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)に、６-エチニル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)、及びアジドメチル-ベンゼン(３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(２０ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３０(ｓ，１Ｈ)、９．１６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９３(ｓ，２Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．６１(ｓ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４０(ｍ，７Ｈ)、５．６９(ｓ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５７-１．４６(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝５００。
【０７２０】
実施例３８９：６-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７２１】
工程１：６'-((トリメチルシリル)エチニル)-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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無水１,４-ジオキサン(２．５ｍＬ)に、６'-ブロモ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)と(トリメチルシリル)アセチレン(０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１００℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、０−１０％のメタノール(アンモニアに７Ｍのアンモニアを１％含むＤＣＭ))により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７２２】
工程２：６'-エチニル-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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メタノール(２ｍＬ)に、６'-((トリメチルシリル)エチニル)-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７２３】
工程３：６-(１-ベンジル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール 
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Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)に、６'-エチニル-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、及びアジドメチルベンゼン(２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７２４】
工程４：６-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000502
無水テトラヒドロフラン(２ｍＬ)に６'-(１-ベンジル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦに１Ｎ溶液、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ)を、窒素流下で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ(水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分)により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(１０ｍｇ、１０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．３３(ｓ，１Ｈ)、９．１２(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．８８(ｓ，１Ｈ)、８．３１(ｓ，１Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)、トリアゾールＮＨは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
【０７２５】
実施例３９０：６-(テトラゾール-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(５ｍＬ)とトルエン(２４ｍＬ)の混合物に、６-カルボニトリル-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(２６９ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ)とアジドトリメチルスズ(ＩＶ)(１．５１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭに２０％のメタノールが入ったものに溶解させ、真空でセライトに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(アミノシリカ、Ｓｎａｐ ＫＰ-ＮＨ、バイオタージ、１−２０％のメタノール(メタノールに０  １％の７Ｎアンモニアを含むＤＣＭ)により精製し、暗黄色の固形物(８０．５ｍｇ)を得た。固形物を分取ＨＰＬＣ(２-６０％のＭｅＣＮ／０．１％の水酸化アンモニウムを含む水)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(３６．９ｍｇ、１２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．５２(ｓ，１Ｈ)、９．２２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．１０(ｓ，１Ｈ)、９．０２(ｓ，１Ｈ)、８．９８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．８３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．６９(ｓ，２Ｈ)、２．５５(ｍ，４Ｈ)、１．５８(ｍ，４Ｈ)、１．４４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．０４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１１。
【０７２６】
実施例３９１：６-ピリジン-３-イル-３-[４-(４-トリフルオロメチルピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
0005599784.tif 000504
アセトニトリル(１ｍＬ)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１ｍＬ)に、ピリジン-２-ボロン酸(２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、６-ブロモ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-フェニル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)、及び１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(ＩＩ)(９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭと水の間に分配させ、疎水性フリットを使用して相分離させ  有機相を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水に５０−９８％のＭｅＣＮ(２０ｍＭのトリエチルアミンを含有)で、３０分以上精製し、純粋な生成物を含む画分を組合せ、ついで、凍結乾燥して濃縮し、表題化合物(６ｍｇ、１１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３プラスＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)：９．２２(ｄｄ，Ｊ＝２．３,  ０．８Ｈｚ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８６-８．８３(ｍ，２Ｈ)、８．５９-８．５６(ｍ，２Ｈ)、８．４８-８．４４(ｍ，１Ｈ)、７．７３-７．６９(ｍ，２Ｈ)、７．５８-７．５４(ｍ，１Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．６４(ｓ，２Ｈ)、３．１１−３．０３(ｍ，２Ｈ)、２．１７-２．０４(ｍ，３Ｈ)、１．９３-１．８５(ｍ，２Ｈ)、１．７４-１．６１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝５．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。
【０７２７】
実施例３９２：６-(ピリジン-３-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール 
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表題化合物を、３-(１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)ピリジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３０(ｓ，１Ｈ)、９．３６(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、９．０４(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｓ，１Ｈ)、８．９４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６０(ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２,  １Ｈ)、８．５０(ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．５５(ｓ，１Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５１(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｓ，４Ｈ)、１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
【０７２８】
実施例３９３：６-(ピリジン-３-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、ピリジン-４-イルボロン酸を使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４８(ｓ，１Ｈ)、９．１０(ｓ，１Ｈ)、９．０７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．０６(ｓ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５８-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．０１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
【０７２９】
実施例３９４：６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、５-４-メトキシピリジン-３-イルボロン酸を使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．３６(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、９．０３(ｓ，１Ｈ)、８．９３(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８７(ｓ，１Ｈ)、８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．４８(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．２４(ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)、３．９９(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５７-１．４７(ｍ，４Ｈ)、１．４０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
【０７３０】
実施例３９５：６-(５-メトキシピリジン-３-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、３-メトキシ-５-(４,４,６,６-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)ピリジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．３９(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、９．０４(ｓ，１Ｈ)、９．０３(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．０８(ｓ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．９６(ｓ，３Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，４Ｈ)、１．５２(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
【０７３１】
実施例３９６：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-[４-(ピペリジン-４-イルオキシ)-ピリジン-３-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７３２】
工程１：６-ヨード-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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１,４-ジオキサン(２ｍＬ)に、６-ブロモ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(８．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン(９．４μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(０．２６４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ)が入った脱気混合物を、１１０℃で３日加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の固形物として表題化合物(０．２０５ｇ、９２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)：８．８８(ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．７８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４１-８．３６(ｍ，２Ｈ)、７．８４(ｓ，１Ｈ)、７．７１(ｓ，１Ｈ)、５．９２(ｓ，２Ｈ)、４．０２(ｓ，３Ｈ)、３．５８(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、０．９２(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、−０．０９(ｓ，９Ｈ)。
【０７３３】
工程２：６-(４-クロロ-ピリジン-３-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１ｍＬ)とアセトニトリル(４ｍＬ)に、６-ヨード-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ)、４-クロロ-３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(０．１５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ)が入ったものを、アルゴン雰囲気下に配し、マイクロ波照射で、１００℃で４５分加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(０．１３ｇ、６６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．２２(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．５３(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．４８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．８６(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７３(ｓ，１Ｈ)、７．４８(ｄｄ，Ｊ＝５．４, ０．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．０１(ｓ，２Ｈ)、４．０１(ｓ，３Ｈ)、３．７０−３．６３(ｍ，２Ｈ)、１．０２-０．９４(ｍ，２Ｈ)、−０．０６(ｓ，９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝４．８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９１。
【０７３４】
工程３：４-{３-[３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル]-ピリジン-４-イルオキシ}-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル
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水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２．５ｍＬ)にtert-ブチル-４-ヒドロキシ-１-ピペリジンカルボキシアルデヒド(０．１６ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で３０分撹拌した。６-(４-クロロ-ピリジン-３-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．１３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２．５ｍＬ)中の溶液として添加し、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。物質を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、結晶化される黄色の油として表題化合物(０．１ｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：９．１９(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、９．０１(ｓ，１Ｈ)、８．７９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．５１(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．８５(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｓ，１  Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．０１(ｓ，２Ｈ)、４．８４-４．７３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．０２(ｓ，３Ｈ)、３．７１−３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．６０−３．３９(ｍ，４Ｈ)、１．９７(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．８８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．４１(ｓ，９Ｈ)、１．０１-０．９３(ｍ，２Ｈ)、−０．０７(ｓ，９Ｈ)。
【０７３５】
工程４：３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-[４-(ピペリジン-４-イルオキシ)-ピリジン-３-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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ＴＢＡＦ(ＴＨＦに１Ｎ、１０ｍＬ)に、４-{３-[３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル]-ピリジン-４-イルオキシ}-ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、５０℃で１９時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製される残留物を得た。この得られた残留物をＤＣＭ(５ｍＬ)とＴＦＡ(１ｍＬ)に溶解させ、放置して３０分撹拌した。混合物をＤＣＭと水で希釈した。水性層を分離し、蒸発させ、得られた残留物をＳＣＸ-２カートリッジに充填し、メタノールと、メタノールに２Ｍのアンモニアが入ったもので洗浄した。組合せた塩基性画分をＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水に５-６０％のＭｅＣＮが入ったもの(２０ｍＭのトリエチルアミンを含有)を用いて溶出)により精製し、白色の固形物として表題化合物(２５ｍｇ、３９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：８．９７(ｓ，１Ｈ)、８．８３-８．７８(ｍ，２Ｈ)、８．７２(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．１２(ｓ，１Ｈ)、７．９８(ｓ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)、４．９１-４．８０(ｍ，１Ｈ)、３．９８(ｓ，３Ｈ)、３．０１−２．９１(ｍ，２Ｈ)、２．８０−２．７０(ｍ，２Ｈ)、２．１１−２．００(ｍ，２Ｈ)、１．８３-１．７３(ｍ，２Ｈ)及び２(交換可能性は観察されず)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６。
【０７３６】
実施例３９７：６-[４-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-ピリジン-３-イル]-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、０．１３３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(５ｍＬ)に１-エチル-ピペリジン-４-オール(０．３０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で４５分撹拌した。６-(４-クロロ-ピリジン-３-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(０．１２１ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。物質を水と酢酸エチルの間に分配させた。水性層に懸濁した固形物を濾過により除去し、ついで水性層を分離し、ＨＭ-Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、０−１０％(メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの)のＤＣＭ)で精製した。得られた残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンと共に粉砕し、黄色の固形物として表題化合物(２８ｍｇ、１３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：８．９７(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８３-８．８０(ｍ，２Ｈ)、８．７３(ｓ，１Ｈ)、８．６０(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)；８．４３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．１１(ｓ，１Ｈ)、７．９７(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．９８(ｓ，３Ｈ)、２．６５−２．５４(ｍ，２Ｈ)、２．５３-２．４３(ｍ，２Ｈ)、２．３９(ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)、２．１３-２．０３(ｍ，２Ｈ)、１．９７-１．８６(ｍ，２Ｈ)、１．０２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４．０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５４。
【０７３７】
実施例３９８：ジメチル-(２-{３-[３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール-６-イル]-ピリジン-４-イルオキシ}-エチル)-アミン
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水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(５ｍＬ)にＮ,Ｎ-ジメチルエタノールアミン(６３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物を周囲温度で７５分撹拌した。６-(４-クロロ-ピリジン-３-イル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を周囲温度で２６時間、ついで８０℃で２時間撹拌した。この時の後、反応混合物を、１５分プレ撹拌した、ＤＭＦ(２ｍＬ)にＮ,Ｎ-ジメチルエタノールアミン(０．４８ｍＬ)と水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％の分散液、２８８ｍｇ)が入った溶液に添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水に注ぎ、得られた固形物を濾過により収集した。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１２ｇカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭに０−２０％のメタノール、ついでＤＣＭに２０％(メタノールに２Ｎのアンモニアが入ったもの))により精製し、そのままで結晶化する黄色の油として表題化合物(０．１ｇ、５８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)：８．９４(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１-８．７７(ｍ，２Ｈ)、８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．４８(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．０９(ｓ，１Ｈ)、７．９４(ｓ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．４２(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，３Ｈ)、３．０３(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)、２．４２(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４。
【０７３８】
実施例３９９：６-(ピラジン-２-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、２-(トリブチルスタンニル)ピラジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、淡オレンジ色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、５００ＭＨｚ)：１２．４３(ｓ，１Ｈ)、９．６２(ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ)、９．２８(ｓ，１Ｈ)、９．１９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、９．０６(ｓ，１Ｈ)、８．９５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．７８-８．７２(ｍ，１Ｈ)、８．６６(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５８-１．４８(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２１。
【０７３９】
実施例４００：６-(ピリダジン-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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【０７４０】
工程１：６'-(ピリダジン-４-イル)-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン
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１,４-ジオキサン(５ｍＬ)に、６'-ブロモ-２-フルオロ-５-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)、４-(トリブチルスタンニル)ピリダジン(３３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ)及び塩化リチウム(１９２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０ｇカラム、バイオタージ、０ １％のアンモニアを含むＤＣＭに０−１０％のメタノール)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
【０７４１】
工程２：６-(ピリダジン-４-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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無水テトラヒドロフラン(５ｍＬ)に６'-(ピリダジン-４-イル)-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、窒素流下、ビス-(トリメチルシリル)アミドナトリウム(ＴＨＦに１Ｎ溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を放置し、室温で５時間撹拌し、ついで、酢酸(１ｍＬ)を用いてクエンチした。ついで、反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[水に２０−６０％のＭｅＣＮ(０．１％の水酸化アンモニウム)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、淡オレンジ色の固形物として表題化合物(３７ｍｇ、２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．５８(ｓ，１Ｈ)、１０．０１(ｓ，１Ｈ)、９．３５(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、９．２５(ｓ，１Ｈ)、９．１２(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．９８(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．３４(ｍ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５２(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｓ，４Ｈ)、１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．７８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２１。
【０７４２】
実施例４０１：６-(ピリミジン-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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炭酸ナトリウムの飽和水溶液(０．１５ｍＬ)とアセトニトリル(１．５０ｍＬ)に、６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)、ピリミジン-５-イルボロン酸(２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、１,１'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)とメタノール(２ｍＬ)で希釈し、水(１５ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ[水に０−３０％のＭｅＣＮ(０．１％のギ酸)、３０分以上、３５ｍＬ／分]により精製し、黄色／オレンジ色の固形物として表題化合物(１０ｍｇ、２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．４４(ｓ，１Ｈ)、９．５２(ｓ，２Ｈ)、９．２１(ｓ，１Ｈ)、９．０８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ)、９．０２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，４Ｈ)、１．５３(ｍ，４Ｈ)、１．４１(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２１。
【０７４３】
実施例４０２：６-(２-アミノピリミジン-５-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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アセトニトリル(０．７４ｍＬ)と炭酸カリウムの１Ｍ水溶液(０．７４ｍＬ)に、６-クロロ-３-(４-ピペリジン-１-イルメチルフェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(７４．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸、ピナコールエステル(４５．８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)とジクロロメタンの複合体(１：１)(８．１ｍｇ、９．８７μｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下(１４０℃)、３０分加熱した。さらなるボロン酸エステル(１．０当量)と触媒(５ｍｏｌ％)、アセトニトリル(０．７４ｍＬ)、及び炭酸カリウムの１Ｍ水溶液(０．７４ｍＬ)を添加し、混合物をマイクロ波照射下(１４０℃)、さらに３０分加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水とＤＭＦに溶解させ、１０％(ｖ／ｖ)の硫酸を用いて酸性化させた。得られた固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ[０−３０％のＭｅＣＮ／０．１％のギ酸で変性された水]により精製し、オレンジ色の綿毛状固形物(５．１ｍｇ、１４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝５．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０７４４】
実施例４０３：６-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-３-イル)-３-(４-ピペリジン-１-イルメチル-フェニル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール
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表題化合物を、３-(トリメチルスタンニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、淡黄色の固形物(２０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６、４００ＭＨｚ)：１２．３４(ｓ，１Ｈ)、１０．２３(ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０５(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．９７(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．４６(ｓ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、７．２５(ｓ，１Ｈ)、３．５２(ｓ，２Ｈ)、２．３９(ｓ，４Ｈ)、１．５４(ｍ，４Ｈ)、１．４２(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．３２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
【０７４５】
実施例ｉ  Ｃｈｋ１及びｃｈｋ２アッセイ(ｃｈｋ一次アッセイ)
ヒスチジンタグされ、昆虫細胞で発現された完全長ヒト変異組換えタンパク質を、酵素活性の供給源として使用する(Invitrogen、製品PV3982からのchk1、及び製品PV3983からのchk2)。
ｃｈｋ１アルファスクリーンアッセイを、基質としてビオチン化Ａｋｔ基質-１ペプチド(Cell Signalling Technology, product #1065)を使用し、１０μＭのＡＴＰの存在下、３０分実施する。基質のホスホリル化が検出され、アルファスクリーン技術を使用して定量する。これは、抗ホスホ-Ａｋｔ基質-１抗体(Cell Signalling technology Product #9611)と２つのアルファスクリーンビーズ(Perkin Elmer)からなり、一方の製品は、抗体Ｉｇ鎖に結合したプロテインＡでコーティングされ(製品６７６０１３７)、一方はビオチン化Ａｋｔ基質ペプチド-１上のビオチンに結合したストレプトアビジンでコーティングされ(製品６７６０００２)ている。Ｃｈｋ１活性は、ホスホリル化Ａｋｔ基質ペプチド-１の生成を生じ、これは、２つのビーズ種が、パーキンエルマーリーダー(Fusion)で検出される発光の生成に至る抗体の存在下で近接近する原因となる事象である。
【０７４６】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ１アッセイを、サンプル当たり０．３μＣｉ３３Ｐ-ＡＴＰを含む１０μＭのＡＴＰの存在下、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ(ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ)を使用し、３０分インキュベートすることにより実施する。１％のリン酸を用いて酸性化させ、洗浄し、非取り込み型ＡＴＰを除去した後、基質のホスホリル化を検出し、パーキンエルマートップカウンターを使用し、取り込まれた放射活性の測定により定量する。
【０７４７】
ｃｈｋ２アルファスクリーンアッセイを、基質としてビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド(Cell Signalling Technology, product #1132)を使用し、３０μＭのＡＴＰの存在下、３０分実施する。基質のホスホリル化が検出され、アルファスクリーン技術を使用して定量する。これは、抗-ホスホ-チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド抗体(Cell Signalling technology Product #2791)と２つのアルファスクリーンビーズ(Perkin Elmer)からなり、一方の製品は、抗体Ｉｇ鎖に結合したプロテインＡでコーティングされ(製品６７６０１３７)、一方はビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド上のビオチンに結合したストレプトアビジンでコーティングされ(製品６７６０００２)ている。Ｃｈｋ２活性により、ホスホリル化チロシンヒドロキシラーゼペプチドの生成に至り、２つのビーズ種が、パーキンエルマーリーダーにて検出される発光の生成に至る抗体の存在下、近接近する原因となる事象である。
【０７４８】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ２アッセイを、サンプル当たり０．３μＣｉ３３Ｐ-ＡＴＰを含む３０μＭのＡＴＰの存在下、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ(ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ)を使用し、３０分インキュベートすることにより実施する。１％のリン酸を用いて酸性化させ、洗浄し、非取り込み型ＡＴＰを除去した後、基質のホスホリル化を検出し、パーキンエルマートップカウンターを使用し、取り込まれた放射活性の測定により定量する。
【０７４９】
テスト用化合物をＤＭＳＯで希釈し、アッセイ用バッファーに添加し、アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度を１％とする。
ＩＣ５０を、付与されたテスト用化合物が対照体の５０％阻害を達成する濃度として定義する。ＩＣ５０値をＸＬフィット(fit)ソフトウェアパッケージ(バージョン２.０.５)を使用して算出する。
実施例１−１１９、１２１−１４１、１４３、１４５−１４６、１４８-１７１、１７３、１７５−１７８、１８０−１８１、１８４、及び１８６-４０３の表題化合物は、ｃｈｋ１に対する実施例ｉに記載のアッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０７５０】
実施例ｉｉ  細胞アッセイ(チェックポイント抑止)
ヒト結腸直腸腺癌由来株価細胞ＨＴ-２９(ＡＴＣＣ ＨＴＢ-３８)を使用し、細胞アッセイにおいて、化合物を試験した。
３７ｏＣ、５％のＣＯ２において、株価細胞を、１０％のＦＣＳが補足されたＤＭＥＭ／Ｆ１２(１：１)培地(Invitrogen Gibco, # 31331)に保持した。
細胞を、３００００細胞／ウェルで、９６-ウェルプレートに播種し、２４時間後、それらを、０．４％のＤＭＳＯに２０ｎＭのＳＮ-３８が入ったものに暴露する。各プレートの８つのウェルの１カラムを、最大シグナル制御を生じせしめるために使用した。これらの細胞を、ＳＮ-３８を含有しない０．４％のＤＭＳＯで処理する。細胞をさらに１６時間増殖させ、ついで、ＤＭＳＯプラス又はマイナスＳＮ-３８を含む培地を取り除き、３００ｎＭのノコダゾールを単独で(ベースラインの決定用)、又はｃｈｋ１インヒビターの１０倍濃縮と組合せて含む(最終的なＤＭＳＯ濃度は０．４％である)培地と置き換える。細胞をさらに２４時間増殖させる。培地を取り除き、プロテアーゼインヒビターとホスファターゼインヒビターを含む５０μｌの溶菌バッファーと置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こす洗浄剤を含む。完全に細胞が破壊された後、２５μｌの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水に３％のウシ血清アルブミンが入ったもので予めブロックされた、ヒストンＨ３(MesoScale Discovery(MSD) Product K110EWA-3)に、抗体でコーティングされたメソ・スケール(MesoScale)９６ウェル４-スポットプレートに移す。ＭＳＤプレートへ溶菌液を移動した後、溶菌液中のヒストンＨ３を、周囲温度で２時間インキュベートすることにより、コーティング抗体に捕捉させる。捕捉工程の後、プレートを洗浄し、ついで、スルホ-タグでコンジュゲートされたホスホリル化ヒストンＨ３に、抗体とインキュベートする。ＭＳＤプレートの基部上の電極に極めて接近した時に、このタグからシグナルが得られる。捕捉タンパク質にタグ化抗体が結合すると、ＭＳＤリーダーで検出可能となる。
【０７５１】
ＥＣ５０は、所定の化合物が、３００ｎＭのノコダゾール単独で生じたシグナルと比較して、標準シグモイド用量反応曲線の範囲内でホスホ-ヒストンＨ３の測定レベルの５０％低減を達成する濃度と定義される。ＥＣ５０値を、可変勾配を有するシグモイド曲線に適合させるグラフパッド・プリズム(Graphpad Prism)(バージョン３．０３)、又はＸＬフィットソフトウェアパッケージ(バージョン２.０.５)を使用して算出される。
【０７５２】
実施例１、４−７、９−１３、１５−３０、３２−４１、４３−４６、４８−５５、５８−６２、６４−７７、８０、８４−９０、９３−１１７、１１９、１２５、１２７、１３０−１３３、１３５、１３８、１５７、１６０、１６６、１７６、１８０、１８６、１８８、１９０、１９４−１９５、１９８−２０９、２１１−２１２、２１４、２１６−２８２、２８４−３１６、３１９−３２２、３２４−３３８、３４３−３４４、３５０−３５１、３５３−３６２、３６６、３６８、３７０−３８９、３９１−３９５、３９７−４０２の表題化合物は、実施例ｉｉに記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【配列表】
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