(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ25Ｈ24Ｎ7Ｏ8Ｐ1Ｎａ2・８Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨの実験式を有する二ナトリウム塩のヘミエタノラート八水和物である０２−ＳＡ−１型を含む、化合物（Ｉ）：
0005400387.tif 000016
の結晶形であって、
約１６３Ｋから約１８３Ｋの温度で、４．３±０．２、６．７±０．２、７．４±０．２、８．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．１±０．２、１４．８±０．２、１５．５±０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、および１８．５±０．２からなる群より選択される４つまたはそれ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、結晶形。
【請求項２】
結晶形が約１６３Ｋから約１８３Ｋの温度であり、下表：
0005400387.tif 000017
に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、請求項１の結晶形。
【請求項３】
表４：
0005400387.tif 000018
［ここで、Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される］
に記載される原子座標の特徴を有する、請求項１の結晶形。
【請求項４】
約１６３Ｋから約１８３Ｋの温度で、４．３±０．２、６．７±０．２、７．４±０．２、８．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．１±０．２、１４．８±０．２、１５．５±０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、および１８．５±０．２からなる群より選択される５つまたはそれ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴をさらに有する、請求項１の結晶形。
【請求項５】
約２０℃から約２５℃の温度で、図４：
0005400387.tif 000019
に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの特徴を有する、請求項１の結晶形。
【請求項６】
Ｃ25Ｈ26Ｎ7Ｏ8Ｐ1・Ｃ4Ｈ11Ｎ1Ｏ3・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨの実験式を有するモノトリス塩のヘミエタノラートである０３−Ｅ．５−１型を含む、化合物（Ｉ）：
0005400387.tif 000020
の結晶形であって、
約２０℃から約２５℃の温度で、５．０±０．２、５．８±０．２、７．２±０．２、８．１±０．２、１０．０±０．２、１１．０±０．２、１１．６±０．２、１２．０±０．２、１３．２±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、および２１．１±０．２からなる群より選択される４つまたはそれ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、結晶形。
【請求項７】
結晶形が約２０℃から約２５℃の温度であり、下表：
0005400387.tif 000021
に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、請求項６の結晶形。
【請求項８】
表６：
0005400387.tif 000022
［ここで、Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される］
に記載される原子座標の特徴を有する、請求項６の結晶形。
【請求項９】
約２０℃から約２５℃の温度で、５．０±０．２、５．８±０．２、７．２±０．２、８．１±０．２、１０．０±０．２、１１．０±０．２、１１．６±０．２、１２．０±０．２、１３．２±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、および２１．１±０．２からなる群より選択される５つまたはそれ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴をさらに有する、請求項６の結晶形。
【請求項１０】
約２０℃から約２５℃の温度で、図６：
0005400387.tif 000023
に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの特徴を有する、請求項６の結晶形。
【請求項１１】
図７：
0005400387.tif 000024
に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの特徴を有する、請求項６の結晶形。
【請求項１２】
図７：
0005400387.tif 000025
に示される熱重量分析（ＴＧＡ）図の特徴を有する、請求項６の結晶形。
【請求項１３】
組成物の重量に基づいて、少なくとも５重量％の請求項１の結晶形、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）の塩が実質的に純粋である、請求項１の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００５年１２月１４日に出願された米国仮出願番号６０／７５０，２４７の優先権の利益を主張する。
【０００２】
産業上の利用可能性の分野
本発明は、一般に、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンの結晶形に関する。本発明はまた、一般に、該結晶形を含む医薬組成物、並びにＨＩＶおよび／またはＡＩＤＳの治療における該結晶形の使用方法、およびこのような結晶形を得る方法にも関する。
【０００３】
発明の背景
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、重大な医療問題として残され、２００２年の終わりには世界中で、推定４２００万人が感染している。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の症例数は、急速に増加している。２００２年において、〜５００万の新たな感染が報告され、３１０万人がＡＩＤＳで亡くなった。ＨＩＶの治療のための現在利用可能な薬物には、
９種のヌクレオシド逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）阻害薬または認可シングルピル併用：ジドブジンまたはＡＺＴ（またはレトロビル（登録商標））、ジダノシン（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジン（またはゼリット（登録商標））、ラミブジン（または３ＴＣまたはエピビル（登録商標））、ザルシタビン（またはＤＤＣまたはハイビッド（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはザイアジェン（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（またはビリアード（登録商標））、コンビビル（登録商標）（ＡＺＴを加えた３ＴＣを含有）、トリジビル(Trizivir)（登録商標）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含有）；
３種の非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害薬：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））およびエファビレンツ（またはサスティバ(Sustiva)（登録商標））；
８種のペプチド模倣プロテアーゼ阻害薬または認可製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、およびアタザナビル（レイアタッツ（登録商標））が含まれる。これらの各薬物は、単独で用いるとウイルス複製を一時的にしか抑制できない。しかしながら併用した場合は、これらの薬物はウイルス血症および疾患進行に対し十分な効果を有する。実際、併用療法の広範囲にわたる適用の結果として、ＡＩＤＳ患者の中の死亡率の著しい減少が最近証明されてきた。しかし、これらの印象的な結果にもかかわらず、結局、３０〜５０％の患者が薬物併用療法に失敗している。不十分な薬効、非コンプライアンス、限られた組織浸透および特定細胞型内の薬物−特異的制限（たとえば、ほとんどのヌクレオシド類縁体は、休止細胞においてリン酸化され得ない）は、敏感なウイルス(sensitive virus)の不完全抑制の原因となりうる。さらに、変異の頻繁な取込みを兼ねたＨＩＶ−１の速い複製速度やすばやい代謝回転(turnover)は、準最適薬物濃度である場合に、薬剤耐性変異体の出現および処置ミスをもたらす（LarderおよびKemp ; Gulick ; Kuritzkes ; Morris−Jonesら；Schinaziら； Vaccaおよび Condra ; Flexner ; Berkhoutおよび Renら；（Ref. 6-14））。従って、より多くの治療の選択肢を提供するために、別個の耐性パターン、および好都合な薬物動態並びに安全性プロフィールを示す新規抗ＨＩＶ薬が必要である。
【０００４】
２００５年２月２５日に出願された米国出願番号１１／０６６，７４５（２００４年１２月１０日に出願された米国仮出願番号６０／６３５，２３１および２００４年３月１５日に出願された６０／５５３，３２０の優先権の利益を主張し、その全体が本明細書に引用される）は、式：
【化１】
0005400387.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣまたはＮであるが、但し、ＸがＮである場合、Ｒ1は存在せず；
Ｗは、ＣまたはＮであるが、但し、ＷがＮである場合、Ｒ2は存在せず；
Ｖは、Ｃであり；
Ｒ1は、水素、メトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、メトキシまたはヘテロアリールであり、その各々は独立して、Ｇから選択される一つの置換基で適宜置換されていてもよく；その中で、ヘテロアリールは、トリアゾリル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルであり；
Ｅは、水素またはその医薬的に許容されるモノもしくはジ塩であり；
Ｙは、
【化２】
0005400387.tif 000003
からなる群より選択され； 
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は各々独立して、Ｈまたはメチルであるが、但し、Ｒ10−Ｒ17の多くて２つがメチルであり；
Ｒ18は、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、アザベンゾフリルおよびアザインドリルからなる群より選択され、その各々は独立して、メチル、−アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびハロゲンからなる群より選択される基の１〜２個で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、シアノ、Ｓ（Ｏ2）Ｒ24、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；その中で、該フェニルまたはヘテロアリールは独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで、またはＧから選択される１〜３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択され；
Ａは、フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群より選択され、その中で、該フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリルおよびオキサゾリルは独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで、またはＧから選択される１〜３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｇは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯＯＲ26および−ＣＯＮＲ24Ｒ25からなる群より選択され；その中で、該（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで適宜置換されており；
Ｒ26は、水素および（Ｃ1-6）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキルおよび−（ＣＨ2）nＮＲ27Ｒ28からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；および
Ｒ27およびＲ28は各々独立して、Ｈまたはメチルである］
の化合物類（またはその医薬的に許容される塩）を開示する。
【０００５】
米国出願番号１１／０６６，７４５はまた、化合物
【化３】
0005400387.tif 000004
も明確に開示する。
【０００６】
形態が異なると、別の物理的および／または化学的特性を有しうるので、化合物 １−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジン（ＩＵＰＡＣ名：（３−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）（オキソ）アセチル）−４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル 二水素リン酸エステル）、その塩および溶媒和物の別の形態が必要である。長期の保存等のためには、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジン、その塩および溶媒和物の安定な形態を生成する必要もある。その実行可能な商品化を可能とするためには、製造、精製、および製剤化のための信頼性が高く再現可能な方法も必要である。
【０００７】
発明の概要
本発明は、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジン、その塩および溶媒和物の結晶形を提供する。これらの結晶形の態様には、本明細書で−０１−Ｈ２−１型、−０２−ＳＡ−１型、−０３−Ｅ．５−１型、−０３−ＳＡ−２型、および−０３−ＤＳＡ−２型等としての特徴を有するものが含まれる。特定の形態、例えば「−０１−Ｈ２−１」等の特徴を有するように本明細書で用いられる名前は、類似または同一の物理的および化学的特徴を有するいずれの他の物質についても制限するものとみなされるべきではなく、むしろこれらの名称は、本明細書でも与えられる特徴情報に従って解釈されるべき識別子に過ぎないことが理解されるべきである。
【０００８】
１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンは、本明細書で化合物（Ｉ）として識別され、式（Ｉ）：
【化４】
0005400387.tif 000005
（Ｉ）
によって記載される。
【０００９】
第１の態様において、本開示は、０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）を含む化合物（Ｉ）の結晶形に関する。第２の態様において、本開示は、０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）を含む化合物（Ｉ）の結晶形に関する。第３の態様において、本開示は、０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）を含む化合物（Ｉ）の結晶形に関する。
【００１０】
第４の態様において、本開示は、０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）を含む化合物（Ｉ）の結晶形に関する。第５の態様において、本開示は、０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）を含む化合物（Ｉ）の結晶形に関する。本開示のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載からより明らかとなる。
【００１１】
発明の詳細な説明
本開示は、少なくとも一部分において、化合物（Ｉ）、その塩および溶媒和物の結晶形を提供する。本開示はまた、一般に、該結晶形を含む医薬組成物、並びにＨＩＶおよび／またはＡＩＤＳの治療における該結晶形の使用方法、およびこのような結晶形を得る方法にも関する。化合物（Ｉ）は、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンである。本明細書で化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）：
【化５】
0005400387.tif 000006
（Ｉ）
によって記載される。
【００１２】
定義
本明細書中で用いられるように、「多形」とは、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なった空間配置を有する結晶形をいう。
【００１３】
「溶媒和物」とは、結晶格子構造の中に組み込まれる溶媒分子をさらに含む分子、原子、および／またはイオンの結晶形をいう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置で存在しうる。溶媒和物は、量論溶媒分子量または非量論溶媒分子量を含みうる。例えば、非量論溶媒分子量の溶媒和物は、溶媒和物から溶媒が一部喪失した結果生じうる。溶媒和物は、結晶格子構造の中で一つより多くの分子または化合物（Ｉ）を含むダイマーまたはオリゴマーとして生じうる。
【００１４】
本明細書で用いられるように、「非晶質の」とは、結晶性ではない分子、原子、および／またはイオンの固形をいう。非晶質固形物は、明確な(definitive)Ｘ線回折パターンを示さない。
【００１５】
本明細書中で用いられるように、「実質的に純粋」は、結晶形に関連して用いられる場合に、化合物の重量に基づいて、化合物（Ｉ）の９０重量パーセント超、例えば９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量パーセント超、また例えば約１００重量パーセントと同等の純度を有する化合物を意味する。残りの物質には、化合物の他の形態、並びに／あるいは反応不純物および／またはその製造で生じる製造不純物が含まれる。例えば、化合物（Ｉ）の結晶形は、９０重量パーセント超の純度を有する場合に実質的に純粋であると見なされうるが、それは残りの１０重量パーセント未満の物質には、化合物（Ｉ）の他の形態および／または反応不純物および／または製造不純物が含まれるという、当該技術分野において現時点で公知であり一般に受け入れられている方法によって測定されるからである。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な損益比(benefit/risk ratio)に見合った他の問題の合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した化合物、物質、組成物、および／または製剤をいう。特定の好ましい態様において、化合物（Ｉ）またはその塩もしくは溶媒和物の各々は、実質的に純粋な形態である。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「実質的に(substantially in accordance)」は、例えば装置の制限(instrumentation limitation)および装置のバリエーション(instrumentation variation)などの変更を考慮した場合に、当業者が同一であるとみなすことを意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「実質的に純粋な結晶」とは、支配的な量の単一多形および適宜少量の一つまたはそれ以上の他の多形の存在を示す、実質的に純粋な相均一性を備えている結晶形のサンプルをいう。サンプル中の一つより多い多形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴法のような技術によって決定されうる。例えば、実験で測定されたＰＸＲＤパターンとシミュレーションされたＰＸＲＤパターンの比較において、余分なピークの存在によって、サンプル中の一つより多い多形の存在が示唆されうる。シミュレーションされたＰＸＲＤＰＸＲＤは、単一の結晶Ｘ線データから計算されうる。Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照せよ。
【００１９】
用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物の飽和溶液を意味し、それはまた追加量の化合物を含んで、所定の温度で化合物および溶媒の不均一な混合物を与えうる。
【００２０】
「治療上の有効量」は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳを治療するために単独または併用して投与された場合に有効な化合物（Ｉ）の結晶形の量を含むものと意図される。化合物（Ｉ）の結晶形およびその医薬組成物は、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療に有用でありうる。化合物（Ｉ）が別の薬物と併用して用いられる場合、本明細書に記載される化合物の組合せは、相乗的な組合せをもたらしうる。例えばChou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55に記載されている相乗作用は、併用して投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。
【００２１】
本明細書で用いられるように、「治療(treating)」または「治療(treatment)」は、哺乳類、特にヒトにおける症状の治療を含み、以下を含む：
（ａ）哺乳類、特に、症状にかかりやすいが、まだそれを有しているとは診断されていない哺乳類において、その症状が発生するのを予防すること；
（ｂ）症状の抑制、すなわち、その進行の抑止；および／または
（ｃ）症状の軽減、すなわち、症状の後退を引き起こすこと。
【００２２】
化合物（Ｉ）の合成：
有機合成の当業者に周知の方法、並びにその全体が本明細書に引用されている共有(commonly owned)の米国非仮特許出願番号１１／０６６，７４５（２００５年２月２５日に出願）に記載された方法を用いて、化合物（Ｉ）は製造されうる。
【００２３】
結晶性物質の一般的な製造：
結晶形の製造方法は、当該技術分野で公知である。結晶形は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒（逆溶媒(countersolvent)）の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。
【００２４】
多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶の評価は、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。
【００２５】
溶媒を用いる結晶化技術のために、溶媒の選択は一般に一つまたはそれ以上の因子に依存し、その因子は例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧である。溶媒は組み合わせて用いてもよく、例えば、化合物は第一の溶媒の中に可溶化されて溶液を得、続いて貧溶媒の付加によって溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶の形成が得られうる。貧溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。
【００２６】
結晶を製造するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。結晶化のための溶媒の例には、例えば、トルエン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ジクロロメタン、エタン酸ブチル、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−プロパノール、１−オクタノール、エタノール、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、２−ヘキサノン、シクロペンタノン、２−ヘプタノン、４−メチル−２−ペンタノン、アセトニトリル、ブタンニトリル、エチレングリコール、メタノール、ジエチルアミン、グリセロール、水、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ヘキサクロロアセトン、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、２−メチル−ｌ−プロパノール、および２−ブタノールが含まれる。
【００２７】
結晶を製造するための一つの方法において、化合物は適当な溶媒の中で懸濁および／または撹拌されてスラリーを与えるが、それは加熱されて溶解を促進しうる。
【００２８】
種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。種晶の添加は、特定の多形の成長を調節し、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を調節するのに用いてもよい。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶形からの結晶化度においていずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）ももたらさないことに注意を払うべきである。
【００２９】
冷却された結晶化混合物は真空下でろ過されてもよく、単離された固体は適当な溶媒、例えば冷却した再結晶溶媒で洗浄してもよく、窒素でパージしながら乾燥して目的の結晶形を得てもよい。単離された固体は、適当な分光学的技術または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折などによって分析し、生成物の好ましい結晶形の形成を確かめてもよい。生じた結晶形は、典型的には、本来結晶化の手順において用いられる化合物の重量に基づいて、単離収率約７０重量パーセント超、好ましくは単離収率９０重量パーセント超の量で製造される。生成物は、必要であればともに粉砕され、または網目スクリーンを通過して生成物を粉々にしてもよい。
【００３０】
結晶形は、化合物（Ｉ）を製造するための最終段階の反応系から直接製造されうる。これは、例えば化合物（Ｉ）が結晶化されうる溶媒または溶媒混合物を、本方法の最終段階で用いることによって達成されうる。もう一つの方法として、結晶形は蒸留または溶媒付加技術によって得られうる。この目的のための適当な溶媒には、例えば前述の非極性溶媒および極性溶媒、並びにアルコールのようなプロトン性極性溶媒、およびケトンのような非プロトン性極性溶媒が含まれる。
【００３１】
評価：
化合物（Ｉ）、その塩および溶媒和物の結晶形は、多数の方法、例えばこれらに限らないが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、シミュレーションされた粉末Ｘ線パターン（Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6,2, 80）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験、固体Ｃ−１３ ＮＭＲ測定（W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54）、ラマン分光法、赤外分光法、吸湿等温線（ＶＴＩ−−可変温度等温線(variable temperature isotherm)）、および高温技術(hot stage technique)によって評価されうる。
【００３２】
形態は、単結晶Ｘ線回折を用いて評価および識別してもよく、それは一定の分析温度での特定の形態の単結晶の単位格子測定に基づいている。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3 において与えられ、それは本明細書に引用される。あるいは、結晶格子内の空間関係における固有の原子配置を、測定された部分原子座標に従って評価してもよい。結晶構造を評価する別の方法は、回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較される（両者は同一の分析温度で行われる）粉末Ｘ線回折解析による方法、および一連の２θ値を特徴とする対象の形態(subject form)についての測定による方法である。
【００３３】
Ｘ線回折パターンが、用いられた測定条件に依存する測定誤差と共に得られうることは、当業者が認識している。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられた測定条件に依存して変動しうることは、一般に公知である。相対強度もまた、実験条件に依存して変化しうることはさらに理解されるべきであり、したがって、強度の正確な順は考慮されるべきではない。また、通常のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約５％またはそれ未満であり、前記回折角に関してこの程度の測定誤差は考慮されるべきである。したがって、本発明の結晶形が、本明細書で開示された添付図に描かれたＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを与える結晶形に限らないことは理解されるべきである。添付図に開示されたものと実質的に同一のＸ線回折パターンを与えるいずれの結晶形も、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内にある。
【００３４】
同様に、添付図に開示されたものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および／または吸湿等温線パターンを与えるいずれの結晶形も本発明の範囲内にあることは理解されるべきである。これらのパターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内にある。
【００３５】
有用性：
化合物（Ｉ）、その塩および溶媒和物の結晶形は、単独または他の化合物と併用して、ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染を治療するのに用いられうる。
【００３６】
本発明の結晶形を、一つまたはそれ以上の賦形剤または他の物質と共に製剤化して、上記で特定される適応症(indication)の治療に適した製剤を得てもよい。
【００３７】
本発明の結晶形を様々な経路で投与してもよく、投与前に様々な溶媒に溶解してもよい。本発明によればさらに、ウイルス感染、たとえばＨＩＶ感染やＡＩＤＳを治療する方法および医薬組成物が提供される。該治療は、このような治療を必要とする患者に対し、医薬担体および本開示の結晶形の治療上の有効量を含む医薬組成物を投与することが必要である。
【００３８】
医薬組成物は、経口投与しうる懸濁液または錠剤；鼻腔噴霧剤、殺菌注射用製剤、たとえば殺菌注射用水性もしくは油性懸濁液；または坐剤の形状であってよい。
【００３９】
懸濁液で経口投与する場合、これらの組成物は医薬処方の分野で周知の技法に従って調製され、そして、増量のための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で公知の甘味剤および／またはフレーバーを含有してもよい。即時放出錠剤としてのこれらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当該分野で公知の他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい。
【００４０】
注射用溶液または懸濁液は、公知の技法に従って、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液、または適当な分散もしくは湿潤および沈殿防止剤、たとえば殺菌性で刺激の少ない固定油（合成モノもしくはジグリセリドを包含）、および脂肪酸（オレイン酸を包含）を用いて処方されてもよい。
【００４１】
化合物（Ｉ）は、無溶媒型、溶媒和物および／または水和物としての新規結晶形で存在しうる。化合物（Ｉ）の溶媒和物の製造において、様々な溶媒が用いられうる。好ましい溶媒には、例えば、極性溶媒（例えば極性プロトン性および極性非プロトン性溶媒）が含まれる。好ましい形態で、製造中に用いられる溶媒には、例えば、ＤＭＦまたはアセトン、好ましくはアセトンが含まれる。溶媒和物中の溶媒に対する化合物（Ｉ）の比は変化し、例えば、選択された特定の溶媒および溶媒和物の製造方法に依存しうる。好ましくは、溶媒和物は、一溶媒和物、半溶媒和物、不定比または二溶媒和物である。
【００４２】
略語
以下に示す略語（これらのほとんどは、当業者にとって周知の通常の略語である）を、本発明の説明および実施例を通じて使用する。使用する略語の幾つかは、以下の通りである。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＨ2Ｃl2＝ジクロロメタン
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ＝ポリマー支持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
アザインドール＝１Ｈ−ピロロ−ピリジン
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
【００４３】
本明細書に記載された化合物（Ｉ）の結晶性物質は、医薬組成物に製剤化され、および／または、治療方法および／または予防方法に用いられうる。これらの方法には、これらに限らないが、単独または一つもしくはそれ以上の他の医薬活性剤（例えば本明細書に記載した障害の治療に有用でありうる薬剤）と併用した結晶性の化合物（Ｉ）の投与が含まれる。
【００４４】
本発明は、好ましくは一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と併用して、本発明の新規結晶の医薬的な有効量を患者に投与することを特徴とするのが好ましい。活性成分並びに担体および／または賦形剤の相対的な割合は、例えば、物質の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な医薬実務によって決定されうる。
【００４５】
化合物（Ｉ）の結晶形は、錠剤、カプセル剤（その各々は、持続的放出製剤または徐放性製剤を含む）、ピル、パウダー、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口製剤で患者に投与されうる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内への形態で投与されてもよく、すべて医薬技術における当業者に周知の製剤が使用される。これらは単独で投与されてもよいが、一般に、選択された投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【００４６】
化合物（Ｉ）の結晶形についての投与計画は、もちろん公知の要因、例えば特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法および投与経路；受容者の生物種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、並びに望まれる効果によって変化する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行の予防、対抗(counter)、または抑止するのに必要な薬物の有効量を決定および処方しうる。明らかに、いくつかの単位製剤は、ほぼ同じ時間に投与されうる。予防または治療に最も適した化合物（Ｉ）の結晶形の投与量は、投与の形態、選択された化合物の特定の結晶形および治療中の特定の患者の生理的特徴と共に変化しうる。概して言えば、最初は少用量を用い、必要であれば、該状況下で目的の効果に達するまで、少しずつ増やしてもよい。
【００４７】
一般的なガイダンスによれば、成人では、適当な用量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／Ｋｇ（体重）の範囲にわたってもよく、並びにその中の範囲および特定の用量のすべてのコンビネーション（組合せ）およびサブコンビネーションであってもよい。好ましい投与量は、吸入によって１日あたり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、経口投与によって１日あたり、好ましくは０．１から７０、より好ましくは０．５から２０ｍｇ／Ｋｇ（体重）、および静脈内投与によって１日あたり約０．０１から約５０、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／Ｋｇ（体重）でありうる。各々の特定の場合において、用量は、治療されるべき対象に特有の要因、例えば年齢、体重、一般的な健康状態および医薬品の有効性に影響を及ぼしうる他の特徴に従って決定されうる。化合物（Ｉ）の結晶形は、１日１回の用量で投与されるか、または１日の総用量が、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されうる。
【００４８】
錠剤またはカプセルのような固形製剤での経口投与について、化合物（Ｉ）の結晶形を、無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム(dicalcium phosphate)、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と併用してもよい。
【００４９】
好ましくは、活性成分に加えて、固形製剤には、本明細書で「賦形剤」と呼ばれる多数の別の成分が含まれうる。これらの賦形剤には、とりわけ希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤が含まれる。着色料もまた組み入れられてもよい。本明細書で用いられる「希釈剤」は、製剤にかさ(bulk)を与えて、錠剤を圧縮するのに実用的な大きさにする薬剤である。希釈剤の例は、乳糖およびセルロースである。本明細書で用いられる「結合剤」は、粉末状物質に粘着性の性質を与えて、圧縮後に錠剤が損なわれていないようにし、並びに粉末の自由流動性を改善するのに用いられる薬剤である。典型的な結合剤の例は、乳糖、デンプンおよび様々な糖である。本明細書で用いられる「滑沢剤」は、いくつかの機能、例えば圧縮装置への錠剤の付着を防止し、圧縮またはカプセル封入前の造粒の流れ(flow)を改善する機能を有する。滑沢剤はほとんどの場合、疎水性の物質である。しかしながら、滑沢剤の過剰使用は望ましくない。なぜなら、分解が低下し、および／または薬物(drug substance)の溶解が遅れる製剤をもたらしうるからである。本明細書で用いられる「流動促進剤」とは、造粒物質の流動特性を改善しうる物質をいう。流動促進剤の例には、タルクおよびコロイド性の二酸化ケイ素が含まれる。本明細書で用いられる「崩壊剤」は、製剤に加えられて、投与後に該固形製剤の分散(breakup)または崩壊を促進する物質または物質の混合物である。崩壊剤として役立ちうる物質には、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーが含まれる。「超崩壊剤」と呼ばれる崩壊剤のグループは、一般に固形製剤中、低濃度で用いられ、典型的には単位製剤の全重量に対して１重量％から１０重量％である。クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、それぞれ架橋セルロース、架橋ポリマーおよび架橋デンプンの例を表す。デンプングリコール酸ナトリウムは、３０秒未満で７倍から１２倍にふくれて、それを含む造粒物(granulation)を効率よく崩壊させる。
【００５０】
本発明で好ましく用いられる崩壊剤は、加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンを含む群から選択される。本発明におけるより好ましい崩壊剤は、加工デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００５１】
好ましい担体には、本明細書に記載される固形医薬製剤を含むカプセル剤または圧縮錠剤が含まれる。好ましいカプセルまたは圧縮錠剤型には、一般に、カプセルの内容物の全重量または錠剤の全重量に対して約１０重量％超の量で、化合物（Ｉ）の結晶形の治療上の有効量および一つまたはそれ以上の崩壊剤が含まれる。
【００５２】
好ましいカプセル製剤には、カプセルあたり約５から約１０００ｍｇの量で化合物（Ｉ）の結晶形が含まれうる。好ましい圧縮錠剤の製剤には、錠剤あたり約５ｍｇから約８００ｍｇの量で化合物（Ｉ）の結晶形が含まれる。より好ましい製剤には、カプセルまたは圧縮錠剤あたり約５０から約２００ｍｇが含まれる。好ましくは、カプセルまたは圧縮錠剤の医薬製剤には、化合物（Ｉ）の結晶形の治療上の有効量；界面活性剤；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；および適宜、別の医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、流動促進剤などが含まれ；その中で崩壊剤は、加工デンプン；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンから選択される。
【００５３】
液体形態の経口投与について、化合物（Ｉ）の結晶形は、いずれの経口の無毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などとも併用されうる。液体組成物には、該組成物をより口に合うようにする甘味料が含まれうる。甘味料は、糖、例えばショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖など、または糖の代用品(sugar substitute)、例えばシクラミン酸、サッカリン、アスパルテームなどから選択されうる。糖の代用品が甘味料として選択される場合、本発明の組成物に用いられる量は、糖が用いられる場合よりも実質的に少ない。これを考慮すれば、甘味料の量は、約０．１から約５０重量％の範囲にわたってもよく、並びにその中の範囲および特定の量のすべてのコンビネーション（組合せ）およびサブコンビネーションであってもよい。好ましい量は、約０．５から約３０重量％の範囲にわたる。
【００５４】
より好ましい甘味料は、糖、特にショ糖である。用いられる粉末ショ糖の粒径が、最終組成物の外観(physical appearance)、および味についてのその最終的な許容性(ultimate acceptance)に重大な影響を及ぼすことが見出されてきた。用いられるショ糖成分の好ましい粒径は、２００から３２５メッシュ（米国標準篩(US Standard Screen)）未満の範囲にあり、並びにその中の範囲および特定の粒径のすべてのコンビネーション（組合せ）およびサブコンビネーションである。
【００５５】
無菌注射液は、必要に応じて本明細書で列挙される様々な他の成分と共に、適当な溶媒中に化合物（Ｉ）の結晶形の必要量を組み入れ、続いて無菌化濾過(filtered sterilization)することによって製造されうる。一般に、分散剤は、無菌化した活性成分を、分散媒質およびいずれの他の必要な成分も含む無菌ベヒクルに組み入れることによって製造されうる。無菌注射液の製造用無菌パウダー(sterile powder)の場合、好ましい製造方法には、減圧乾燥および凍結乾燥技術が含まれていてもよく、それによって、活性成分に、そのあらかじめ無菌化濾過した溶液からのいずれの別の目的成分も加えた粉末が生じうる。
【００５６】
いったん本開示の記載(teaching)が与えられれば(armed)、当業者にとって明らかであるように、溶解した場合、化合物（Ｉ）はその結晶構造を失い、その結果、化合物（Ｉ）の溶液とみなされる。しかしながら、本発明のすべての形態は、化合物（Ｉ）が、例えば溶解され、または懸濁されうる液体製剤の製造に用いられてもよい。また、化合物（Ｉ）の結晶形は、固形製剤に組み入れられてもよい。
【００５７】
また液体組成物には、医薬組成物の製剤化に通常利用される他の成分も含まれうる。このような成分の一つの例は、レシチンである。それは、０．０５から１重量％の範囲にあり、並びにその中の範囲および特定の量のすべてのコンビネーション（組合せ）およびサブコンビネーションである乳化剤として、本発明の組成物に用いられる。より好ましくは、乳化剤は、約０．１から約０．５重量％の量で用いられうる。用いられうる成分の他の例は、抗菌防腐剤、例えば安息香酸またはパラベン；懸濁剤、例えばコロイド二酸化ケイ素；抗酸化剤；経口局所麻酔薬；香料；および着色料である。
【００５８】
このような任意の成分の選択および本発明の組成物中のその使用濃度(level)は、当該技術分野の水準の範囲内であり、下記の実施例からさらに良く理解される。
【００５９】
化合物（Ｉ）の結晶形はまた、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーともカップリングされうる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジンピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれうる。化合物（Ｉ）の結晶形のゼラチンカプセル剤には、結晶性の化合物（Ｉ）および本明細書に記載された液体もしくは固形成分が含まれうる。またゼラチンカプセル剤には、粉末担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸なども含まれうる。類似の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を作成してもよい。錠剤とカプセル剤は両方とも、持続放出性製剤として製造されて、数時間かけて薬物を連続的に放出しうる。錠剤は、糖衣またはフィルムコーティングされて、いずれの不快な味もマスクし、かつ大気から錠剤を保護するか、または腸溶コーティングされて、胃腸管(gastrointestinal track)内で選択的に崩壊しうる。
【００６０】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口溶液に適した担体である。非経口溶液のための溶液は、担体中に結晶性エファビレンツを溶解し、必要であれば、緩衝物質を加えることによって製造される。単独または併用した抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩並びにＥＤＴＡナトリウムもまた用いられうる。また非経口溶液には、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールも含まれうる。
【００６１】
適当な医薬担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.に記載されており、本明細書によって、その開示はその全体が本明細書に引用される。
【００６２】
化合物（Ｉ）の好ましい結晶形を、本発明の成分（ａ）として用いてもよく、それは独立して、上記のようないずれの製剤であってもよく、また上記のように様々に併用しても投与されうる。以下の記載において、成分（ｂ）は、併用療法に適した本明細書記載の一つまたはそれ以上の薬剤を表すものと理解されるべきである。
【００６３】
様々な障害の治療に有用であり、一つまたはそれ以上の無菌容器(container)中に新規形態の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の治療上の有効量を含みうる医薬キットもまた、本発明の範囲内である。いったん本開示が与えられれば、キットには、当業者に容易に理解される通常の医薬キット構成要素がさらに含まれていてもよい。容器の無菌化は、当業者に周知の通常の無菌化法を用いて行われうる。
【００６４】
０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）
０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）は、実験式Ｃ25Ｈ26Ｎ7Ｏ8Ｐ1・２Ｈ2Ｏを有する二水和物である。０１−Ｈ２−１型の単結晶は、表１で評価される。０１−Ｈ２−１型における各原子（Ｈを除く）は、図３に従ってラベル付けされる。部分原子座標は、表２に記載されている。
【００６５】
０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）
０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）は、Ｃ25Ｈ24Ｎ7Ｏ8Ｐ1Ｎａ2・８Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨの実験式を有する二ナトリウム塩のヘミエタノラート八水和物(hemiethanolate octahydrate of di-sodium salt)である。０２−ＳＡ−１型の単結晶は、表３で評価される。０２−ＳＡ−１型における各原子（Ｈを除く）は、図５に従ってラベル付けされる。部分原子座標は、表４に記載されている。
【００６６】
０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）
０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）は、Ｃ25Ｈ26Ｎ7Ｏ8Ｐ1・Ｃ4Ｈ11Ｎ1Ｏ3・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨの実験式を有するモノトリス塩のヘミエタノラート(hemiethanolate of mono-TRIS salt)である。０３−Ｅ．５−１型の単結晶は、表５で評価される。０３−Ｅ．５−１型における各原子（Ｈを除く）は、図８に従ってラベル付けされる。部分原子座標は、表６に記載されている。
【００６７】
０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）
０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）は、Ｃ25Ｈ26Ｎ7Ｏ8Ｐ1・Ｃ4Ｈ11Ｎ1Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ3Ｈ6Ｏの実験式を有するモノトリス塩のヘミアセトナート半水和物(hemiacetonate hemihydrate of mono-TRIS salt)である。０３−ＳＡ−２型の単結晶は、表７で評価される。０３−ＳＡ−２型における各原子（Ｈを除く）は、図１１に従ってラベル付けされる。部分原子座標は、表８に記載されている。
【００６８】
０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）
０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）は、０３−ＳＡ−２型の脱水および脱溶媒和型(dehydrated and desolvated formo)であるモノトリス塩である。
【００６９】
表１．０１−Ｈ２−１型の単結晶の評価
0005400387.tif 000007
【００７０】
表２．０１−Ｈ２−１型についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメータ(equivalent isotropic displacement parameter)（Ａ2×１０3）
Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表１】
0005400387.tif 000008
【００７１】
表３．０２−ＳＡ−１型の単結晶の評価
0005400387.tif 000009
【００７２】
表４．０２−ＳＡ−１型についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメータ（Ａ2×１０3）
Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表２】
0005400387.tif 000010
【００７３】
表５．０３−Ｅ．５−１型の単結晶の評価
0005400387.tif 000011
【００７４】
表６．０３−Ｅ．５−１型についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメータ（Ａ2×１０3）
Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表３】
0005400387.tif 000012
【００７５】
表７．０３−ＳＡ−２型の単結晶の評価
0005400387.tif 000013
【００７６】
表８．０３−ＳＡ−２型についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメータ（Ａ2×１０3）
Ｕ（ｅｑ）は、直交化されたＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表４】
0005400387.tif 000014
【００７７】
本発明はさらに、以下の例に記載される。すべての例は、実施例(actual example)である。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７８】
実施例
実施例１．１  ０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）
遊離酸（２５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。３つの開放型キャピラリー(open-ended capillary)をバイアル中に置いて、核形成および結晶化を促進するのに役立てた。室温でゆっくり蒸発させることによって、キャピラリー上に四角い板状結晶(square-like plate)と、ずっと小さな粒径の結晶性固形物を得た。
【００７９】
実施例１．２  ０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）
１．  化合物（Ｉ）の遊離酸（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１Ｎ、〜０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と混合し、最終のｐＨは６．５であった。
２．  ＩＰＡ（３．５ｍＬ）を３０〜３５℃で透明な水溶液に加え、室温まで〜１時間ゆっくり冷却した。
３．  固形物を溶液からゆっくり晶出させた。
４．  懸濁液を室温で２時間攪拌し、固形物を濾過によって集めた。
５．  濾過ケーキをＩＰＳ（２×２．５ｍＬ）ですすいだ。
６．  生じた固形物を簡易の真空(house vacuo)で５５℃で乾燥して、白色固形物を得た（７２ｍｇ）。
７．  顕微鏡下で、それは半結晶性固形物であった。
８．  固形物を５０〜５５℃でＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温まで〜１時間ゆっくり冷却した。
９．  透明な溶液を室温で７日間静置し、顕微鏡下で毛のような結晶が観察された。
【００８０】
実施例１．３  ０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）
モノトリス塩（５０ｍｇ）を室温で水（０．２ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。２つの開放型キャピラリーをバイアル中に置いて、核形成および結晶化を促進するのに役立て、バイアルをアルミホイルで覆った。２週間後、キャピラリー上に薄い板状結晶が形成された。
【００８１】
実施例１．４  ０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）
最初にモノトリス塩（５０ｍｇ）を室温で水（０．２ｍＬ）に溶解し、次いでアセトン（１．０ｍｌ）を加えた。別のアセトン（０．６ｍＬ）を加えた後に、白色沈殿が生じた。透明な溶液が得られるまで、バイアルを８０℃で加熱した。溶液を加熱から取り除き、自然に室温まで冷却した。２時間以内に長くて細い針状晶が観察された。
【００８２】
実施例１．５  ０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）
化合物（Ｉ）−ジトリスのジトリス塩(di-tris salt)の製造
１．  化合物（Ｉ）の遊離酸（０．５０ｇ）のＨ2Ｏ溶液（２ｍＬ、ｐＨ １．０２）を混合した。
２．  トリスアミン水溶液（３Ｍ）を、ｐＨ ７．３２になるまで遊離酸水溶液に加えた。
３．  クルードの深紅色溶液を、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）を用いてセライトパッドをすすいだ。
４．  アセトン（７５ｍＬ）を室温で１時間かけて水溶液にゆっくりと加え、室温で種晶を入れた。
５．  室温で３時間攪拌した後、懸濁液を濾過によって集め、１５０：１ アセトン−水（２×５ｍＬ）ですすいだ。
６．  固形物を高真空で３時間乾燥し、窒素を出しながら(bleeding)、５５℃で２４時間、簡易の真空で乾燥した。
７．  それによって生成物を得た（０．３５５ｇ、ＳＭに基づいて５１％、ＳＭの純度に基づいて６０％）。
８．  ＨＰＬＣによってＡＰ＞９９％が示され、母液は５〜１０％の生成物を有する。
【００８３】
化合物（Ｉ）−モノトリスの製造
９．  ジトリス塩（０．３５ｇ）のＨ2Ｏ溶液（３ｍＬ）を、ｐＨが３．３になるまでＴＦＡ（５０ｍｇ、１当量）に加え、反応液に種晶を入れ、３７℃まで加熱し、４０℃まで２時間ゆっくりと加熱した。アセトン（６０ｍＬ）を溶液に加え、溶液を室温まで〜２時間ゆっくりと冷却し、白色固形物がゆっくりと現れた。
１０．  室温で３時間攪拌した後、白色懸濁液をＮ2下で濾過によって集め、アセトン（２×１０ｍＬ）ですすいだ。固形物を減圧乾燥して、生成物を得（０．２４１ｇ、回収率８０％、クルードの酸から４９％）、ＨＰＬＣによってＡＰ＞９９％が示され、ＮＭＲによって５２９：トリス １：１０〜１．０１が示された。
【００８４】
実施例２．  単結晶Ｘ線測定（ＰＸＲＤ）
少なくとも下記の方法を用い、単結晶Ｘ線回折法を用いて、実施例１．１〜１．５で得られたいくつかのサンプルを評価した。シミュレーションされたＰＸＲＤもまたプロットする。結果を図１、４、６、９および１２に示す。表９は、０１−Ｈ２−１型、０２−ＳＡ−１型、０３−Ｅ．５−１型、０３−ＳＡ−２型、および０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）を説明する選択されたＰＸＲＤピークを列挙する。
【００８５】
表９．選択されたＰＸＲＤピークの位置（２θにおける角度）
【表５】
0005400387.tif 000015
【００８６】
単結晶データ（ＷＦＤ）
グラファイト単色(graphite-monochromated)Ｃｕ Ｋα照射（λ＝１．５４０５６Å）を備えているブルカー ＳＭＡＲＴ ２Ｋ ＣＣＤ回折計を用いて、室温で回折データを集めた。結晶−検出器間距離４．９８ｃｍで、２θの範囲にわたって、ωスキャンモードを用いて十分なデータセットを集めた。実験の吸収補正には、回折計（Bruker AXS. 1998, SMART and SAINTPLUS.  Area Detector Control and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA）に関するＳＡＤＡＢＳルーチンを利用した。最終的な単位格子パラメータを、全データセットを用いて決定した。
【００８７】
ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージ（Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.）を用いて、すべての構造を直接法によって解析し、完全行列(full-matrix)最小二乗法によって精密化した。精密化において最小化された関数は、Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2であった。ＲはΣ｜｜Ｆo｜−｜Ｆc｜｜／Σ｜Ｆo｜として定義され、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1/2であり、ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。示差フーリエマップ(Difference Fourier map)を、精密化の全段階で調査した。すべての水素でない原子を、異方性熱変位パラメータで精密化した。最終の示差フーリエマップにおいて、水素結合に関わる水素原子を置いたが、一方、他の水素原子の位置は、標準的な結合距離および結合角を有する理想化された配置(idealized geometry)から計算した。これらは等方性温度因子を割り当てられ、固定パラメータによる構造因子計算に含められた。
【００８８】
シミュレーションされたＰＸＲＤパターン
ＪＰＯＷソフトウェア（Materials Data Inc. 2001. JPOWD. Powder Diffraction Simulation and Structure Display. Materials Data Inc, Livermore, California, USA）を用いることによって、すべてのシミュレーションされたＰＸＲＤパターンを、室温での結晶構造の精密化された原子座標から計算した。
【００８９】
実施例３．  示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
少なくとも下記の方法を用い、ＤＳＣを用いて、実施例１．１〜１．５で得られたいくつかのサンプルを評価した。シミュレーションされたＰＸＲＤもまたプロットした。結果を図２、７、１０および１３に示す。
【００９０】
ＤＳＣ（オープン皿(open pan)）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ＴＡインスツルメント(TA Instruments)（登録商標）モデルＱ１０００または２９２０において行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）を、小さい穴を有するオープンアルミニウム皿または密封皿(sealed pan)中で秤量し、ミリグラムの１００分の１まで正確に記録し、ＤＳＣに移した。装置を５０ｍＬ／分で、窒素ガスでパージした。加熱速度１０℃／分で、室温と３００℃の間でデータを集めた。下向きの吸熱ピークでプロットした。
【００９１】
実施例４．  熱重量分析（ＴＧＡ）
少なくとも下記の方法を用い、ＴＧＡを用いて、実施例１．１〜１．５で得られたいくつかのサンプルを評価した。シミュレーションされたＰＸＲＤもまたプロットした。結果を図２、７、１０および１３に示す。
【００９２】
ＴＧＡ（オープン皿）
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ＴＡインスツルメント（登録商標）モデルＱ５００または２９５０において行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、あらかじめ風袋を量った白金皿中に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によってミリグラムの１０００分の１まで記録した。炉(furnace)を１００ｍＬ／分で、窒素ガスでパージした。加熱速度１０℃／分で、室温と３００℃の間でデータを集めた。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
本発明は、下記の添付図面を参照することによって説明される。
【図１】図１は、０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）の実験およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２９３ＫでＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を説明する。
【図２】図２は、０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定パターンおよび熱重量分析パターンを説明する。
【図３】図３は、０１−Ｈ２−１型の化合物（Ｉ）における原子（Ｈ原子を除く）のラベル付けを説明する。
【００９４】
【図４】図４は、０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）のシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝１７３ＫでＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を説明する。
【図５】図５は、０２−ＳＡ−１型の化合物（Ｉ）における原子（Ｈ原子を除く）のラベル付けを説明する。
【図６】図６は、０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）の実験およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２９３ＫでＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を説明する。
【００９５】
【図７】図７は、０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定パターンおよび熱重量分析パターンを説明する。
【図８】図８は、０３−Ｅ．５−１型の化合物（Ｉ）における原子（Ｈ原子を除く）のラベル付けを説明する。
【図９】図９は、０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）の実験およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２９３ＫでＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を説明する。
【００９６】
【図１０】図１０は、０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定パターンおよび熱重量分析パターンを説明する。
【図１１】図１１は、０３−ＳＡ−２型の化合物（Ｉ）における原子（Ｈ原子を除く）のラベル付けを説明する。
【図１２】図１２は、０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）の実験およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２９３ＫでＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を説明する。
【図１３】図１３は、０３−ＤＳＡ−２型の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定パターンおよび熱重量分析パターンを説明する。
【図１】
0005400387.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0005400387.tif 000033
【図９】
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【図１０】
0005400387.tif 000035
【図１１】
0005400387.tif 000036
【図１２】
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【図１３】
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