(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内注入用液体として投与される薬学的組成物を含んで成る調剤システムにおいて、該システムは、前記薬学的組成物を有するボトルであり、その空容積が前記ボトルの全容積に対して、８０％から９０％の範囲であり、
前記薬学的組成物は、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイルにエタノールを加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含んで成る
ことを特徴とする調剤システム。
【請求項２】
前記薬学的組成物が、０．１から０．５ｍｇのクエン酸を含むことを特徴とする請求項１に記載の調剤システム。
【請求項３】
前記ボトルがゴムキャップで閉塞された、薬学的組成物用の容器であり、前記キャップは、針又は貫通スパイクが貫通できることを特徴とする請求項１又は２に記載の調剤システム。
【請求項４】
前記ボトルがガラス製であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の調剤システム。
【請求項５】
前記ボトルの全容積が５ｍＬ以上であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の調剤システム。
【請求項６】
前記ボトルの全容積が５ｍＬから１０ｍＬである請求項５に記載の調剤システム。
【請求項７】
前記ボトルが、６ｍＬから９ｍＬの容積を有することを特徴とする請求項６に記載の調剤システム。
【請求項８】
前記ボトルが、７ｍＬの容積を有することを特徴とする請求項７に記載の調剤システム。
【請求項９】
少なくとも、
ａ）非経口注入用液体を保持する容器、
ｂ）非経口投与される液体状態の少なくとも１種の薬学的組成物を含む計量ユニット、
ｃ）薬学的組成物を、計量ユニット（ｂ）から容器（ａ）へ移行させるための手段、
を備え、
前記計量ユニットが、請求項１から８までのいずれか１項に記載の調剤システムであることを特徴とするキット。
【請求項１０】
前記薬学的組成物を、前記計量ユニット（ｂ）から前記容器（ａ）へ移行させるための手段が、少なくとも２本の貫通スパイクを有するコネクタである請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
更に廃棄用手袋と説明書を備える請求項９又は１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記計量ユニットが、請求項８に記載の調剤システムであることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１３】
前記計量ユニットが、請求項２、又は請求項２を引用する請求項３〜７のいずれか１項に記載の調剤システムであることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
前記計量ユニットが、請求項２を引用する請求項８に記載の調剤システムであることを特徴とする請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
前記容器（ａ）が、全てがＰＥ製である、０．９％の塩化ナトリウムを有する食塩溶液５００ｍＬ、カップリング及びバタフライニードルを含む静脈注入用の変形可能な容器であり、
前記計量ユニット（ｂ）が請求項８に記載の調剤システムである、請求項１０を引用する請求項１１に記載のキットであって、前記廃棄用手袋が、薬学的使用のための１対の廃棄用手袋であり、前記説明書が、活性成分である前記タクロリムスに関する説明書であることを特徴とするキット。
【請求項１６】
前記容器（ａ）が、全てがＰＥ製である、０．９％の塩化ナトリウムを有する食塩溶液５００ｍＬ、カップリング及びバタフライニードルを含む静脈注入用の変形可能な容器であり、
前記手段（ｃ）が、請求項１０に記載の２本の貫通スパイクと、請求項１１に記載の廃棄用手袋と、請求項１１に記載の説明書とを備える
請求項１４に記載のキットであって、前記廃棄用手袋が、薬学的使用のための１対の廃棄用手袋であり、前記説明書が、活性成分である前記タクロリムスに関する説明書であることを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、静脈投与される活性成分を含む薬学的組成物を調剤する新規システムに関し、より詳細には本発明は、ボトル内で調剤してボトル内の成分を、静脈投与用液体に完全に移すことを確保し、同時に前記静脈投与成分を準備する医療担当者が偶発的に活性成分に接触することを防止するようにしたシステムに関する。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、タクロリムス及び他の高活性薬剤を含む薬学的組成物を調剤するための新規なシステムに関する。
【０００３】
本発明は、前記調剤システムを含む薬剤の非経口投与用のキットに関する。
【背景技術】
【０００４】
抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、ホルモン誘導体のような活性薬剤は、投与時にそれらを取扱わなければならない医療担当者にとって特別に危険であると考えられる。この理由のため、米国では、ＮＩОＳＨ（国立労働安全衛生研究所）が医療労働者の健康及び安全を保護するためのガイドラインを刊行し(www.cdc.gov/niosh)、かつ薬剤の容器（小瓶等）の開封時に手袋や保護眼鏡を使用するなどの、投与時に特別の注意が要求される危険な活性成分を列挙している。
【０００５】
活性成分の固有の特性のため又は患者の状況が経口投与の許容しないため、多くの場合、前記薬剤は静脈投与される。
【０００６】
静脈投与用薬学的組成物は、それが販売されているパック内から投与用液体を保持する好適な容器に移さなければならない。この移行は前記組成物をシリンジなどに取り、このように得られた液体組成物を投与用液体を保持する容器に注入することにより行われる（既に溶液である場合あるいは使用時に好適な溶媒に溶解又は希釈させる）。このタイプの移行は、前述した通り、医療担当者が、極度に有毒であるか又は危険である薬剤で偶発的に接触する危険を含む幾つかの不都合がある。前記移行では、投与すべき薬剤の一部が失われる危険があり、これは例えばアンプルから、シリンジで液体を完全に取り出すことが困難で、パッケージ中に残ることがあるからである。しばしば起こりがちなこのような可能性は、非常に重大な結果を生じさせることがある。この理由のため、製薬会社は、販売する薬学的組成物に余分な量の活性成分を加える「過剰供給」により投与する処方量が少なくなり過ぎる危険を最小にしている。この過剰供給量は一般に１０％前後で、特別な場合には２０％にもなる。活性成分の浪費は極端に高価なものになる上に、この解決法は、患者に対し、治療に必要な量より過剰な量を投与してしまうという逆の危険を伴う。特に高活性薬剤については、この危険は患者の健康を損なう恐れがあることは容易に理解できる。
【０００７】
アンプルを使用する他の問題点は、生産コストと生産の複雑さである。アンプル生成方法は、実際に、ボトル製造より遥かに高価で、活性成分用ビヒクルとして使用する溶媒の可燃性に関連する危険がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近前記欠点の少なくとも一部を解決する技術が開発されている。特に、少なくとも２本の開口用スパイク（スパイクとして知られている）を有するコネクタが開発されかつ市販され、このコネクタは、注入液体を保持する容器と薬学的組成物のパッケージを直接連結するために適していて、この場合コネクタは好適なゴム製キャップで封止されたボトルである。従ってこれらのコネクタは、一方で注入液体を保持する容器のキャップと、他方で前記組成物を保持するボトルのキャップを開口し、前記組成物は、変形可能な物質から成る注入容器の圧縮により上方に向けて押される注入液体によるボトルのいわゆるウォッシュアウトにより移行できる。これらは、例えばドイツの会社であるＢ．ブラウン・メルズンゲン（B. Braun Melsungen）・アクチェン・ゲゼルシャフトにより市販されている。
【０００９】
この組み合わせは、医療担当者が偶発的に薬剤に接触する危険に関する不都合を回避できるが、注入による投与される液体への薬学的組成物の完全に移行させることに関する問題や薬剤の過剰供給の問題を解決するものではない。
【００１０】
実際に、特に前述した高活性薬剤を含む注入用薬学的組成物では、活性成分が親油性物質を使用して溶解されることが多く、従来の注入用液体中には容易には溶解しない。前記親油性物質と混合する水溶液から成ることが必要な注入用液体でボトルを「ウォッシュアウト」することによる移行はしばしば不完全であることが検証されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、公知技術の不都合を全て解消し、静脈投与される活性成分を含んで成る薬学的組成物をボトル中で調剤するシステム、更にボトル中の内容物を、静脈注入するための液体に完全移行させることを確保しかつそれを投与しなければならない医療担当者にとって安全に使用できる完全なキットを提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、アンプル製造に係わるコストと危険を低減することである。
【００１３】
本発明の更に他の目的は、静脈投与されるタクロリムス及び他の薬剤をボトル中に調剤するシステム、及び医療担当者の健康を守ることが可能で同時に必要で正確な量の活性成分を投与して高価な薬剤の浪費と患者への過剰投与の危険を減少させることが可能な完全なキットを提供することである。
【００１４】
驚くべきことに、薬学的組成物の注入容器への正確な移行のためにはボトルのサイズが非常に重要であることが見出された。実際、ボトルの好適なサイズの特定が、薬剤を完全に移行させることを効率的にするための上述した「ウォッシュアウト」に不可欠であることが見出された。
【００１５】
本発明者らは、上述したシステムを使用する、注入液体中への薬学的組成物、特に親油性物質に溶解し、注入用液体に容易には溶解しないタクロリムス及び他の薬剤、の移行を効率的にするために、ボトルサイズが果たすべき基本的な役割に初めて注目した。この臨界的な態様については従来は考慮されてこなかった。
【００１６】
静脈注入用液体として投与される薬学的組成物を含む前述のタイプのボトルのウォッシュアウトは、大きな空容積が存在するような、つまり薬学的組成物でほぼ完全に充填されないようにボトルサイズが計算されている場合より遥かに効果的であることが、予期せずに観察された。この観察は、現在の薬学技術における粒子と鋭い対照を成し、特に液体の場合には、薬学的組成物の容器内に非常に小さい空容積しか残さない。例えば活性成分であるタクロリムスは、２ｍｌの容積しかないアンプルで市販され、１ｍｌの薬学的組成物しか含まず、半分充填されているに過ぎない。
【００１７】
一態様によると、本発明は、静脈注入用液体で投与される薬学的組成物を保持する調剤システムにおいて、前記調剤システムが、前記薬学的組成物を含んで成り、その空容積がボトルの全容積に対して８０％以上、好ましくは８０％から９９％、より好ましくは８０％から９５％の範囲、例えばボトルの全容積の８５％前後が望ましいボトルであることを特徴とする。
【００１８】
本発明では、「薬学的組成物」という用語は、静脈注入用液体に移行させることができる、１又は２以上の薬学的に受け入れられるビヒクルで製剤された薬を意味する。従って、静脈注入用液体に移行させる前に共溶媒で予備希釈を必要とする薬、例えばデセタキセルの場合、「薬学的組成物」は、濃縮物と共溶媒の混合物を意味する。
【００１９】
本発明では、「静脈注入用液体」という用語は、任意の従来の静脈注入用溶液、例えば生理食塩水又はグルコースを含む生理溶液を意味する。
【００２０】
本発明では、「ボトル」という用語は、ゴムキャップで閉止されかつ針又は刺し込みスパイクで開孔した、薬学的組成物を保持する容器を意味する。これらの容器は、異なったサイズのものが市販されている。
【００２１】
本発明では、ボトルの大きさは、「容量」で定義され、ここで「容量」とは、製造者により一般表示された利用できる容積を意味し、ボトルの満杯量ではない。従って本発明で、例えば７ｍｌのボトルという場合、製造者が容量が７ｍｌであると宣言しているボトルを意味し、そのボトルは満杯になれば８ｍｌ以上、例えば８．４ｍｌになることもある。
【００２２】
本発明の良好な一態様によると、前記ボトルは、活性成分の感光度に応じて透明又は琥珀色になるガラス製であり、かつＤＩＮ／ＩＳＯタイプの開口（約２２ｍｍ）を有し、この特性は従来のコネクタの多くと良好な適合性を示す。
【００２３】
本発明によると、「空容積」（ヘッドスペースともいう）とは、薬学的組成物で占められていないボトル内の容積を意味する。本明細書では、空容積のパーセントは、ボトルの容量に関して、組成物の容積のパーセントと空容積のパーセントの合計が常に１００％になるように与えられる。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、前記空容積は、活性成分及び／又は組成物の溶解度の関数として選択される。本発明の好ましい態様では、前記薬学的組成物は、親油性物質に溶解した高活性薬剤を含んで成る。
【００２５】
本発明の特に好ましい態様では、前記薬学的組成物は、免疫抑制剤、抗癌剤及びホルモンから選択される薬剤を含んで成る。
【００２６】
本発明の特に好ましい態様では、前記薬学的組成物は、タクロリムス、シクロスポリン、アルキル化剤、カルムスチン、ブスルファン、ドセタキセル、パクリタキセル、テニポシド、ペンタミジン及びバルルビシンから選択される薬剤を含んで成る。
【００２７】
他の態様では、本発明は、静脈内注入用液体として投与される薬学的組成物用の調剤システムにおいて、調製容器が５ｍｌから１０ｍｌの容量のボトルであり、前記薬学的組成物が薬学的に受け入れられる油状のビヒクル中に、タクロリムスを、活性成分として含む調剤システムに関する。
【００２８】
この最後の特に好ましい態様では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール、例えば無水エタノール（ＵＳＰ ８０．０％ ｖ／ｖ， ｑ．ｓ． ｔｏ １ｍｌ）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含んで成る。
【００２９】
本発明の特に好ましい態様では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール、例えば無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した、０．１から０．５ｍｇ、特に約０．２５ｇのクエン酸、及び５ｍｇのタクロリムスを含んで成る。
【００３０】
他の特に好ましい態様では、薬学的組成物は活性成分として、６から９ｍｌの特に望ましくは７ｍｌの容量を有するボトル中に含まれる５ｍｇのタクロリムス（クエン酸は含んで含まなくても良い）を含み、従って空容積は８５．７％に達する。
【００３１】
必要であるかあるいは望ましいのならば、薬学的組成物は、不活性雰囲気、例えば窒素、アルゴン又はＣＯ２雰囲気中で、本発明システムに従って調剤しても良い。
【００３２】
本発明の調剤システムで使用するためには、ボトルは、少なくとも２本の開孔用スパイク（スパイクとして知られる）を有するコネクタと組み合わせて使用され、ボトルの内部を、注入用液体を保持する容器と直接接触させるために適している。注入用容器は、変形可能な物質、特に薬学的組成物及び投与される活性成分と相性の良い物質で形成され、例えばＰＶＣと相性の悪い油状ビヒクルや薬剤を使用する場合は、ＰＶＣ以外の物質で形成される。
【００３３】
本発明では、「変形可能な物質」とは、上述した通り、静脈注入用液体がコネクタの貫通スパイクを通るように、手動で圧縮できる物質を意味する。
【００３４】
図１は、２本の互いに連通する貫通スパイク（図１において、一方の貫通スパイクは実線で示されており、他方の貫通スパイクは破線で示されている）を有するコネクタ（ｃ）により、計量ユニット（ｂ）から容器（ａ）へ薬学的組成物を移行させる瞬間の本発明のキットの特に好ましい態様を示す。
【００３５】
実際は、前述の通り、２本の互いに連通する貫通スパイクを有するコネクタ（ｃ）を、静脈注入用液体を保持する容器（ａ）に設けられたキャップに押し込んで、容器（ａ）をコネクタ（ｃ）の一方端に取り付ける。この際、コネクタ（ｃ）の一方の貫通スパイク（図１において破線で示される）は、前記キャップを貫通して、開孔し、容器（ａ）の内部に達している。そして本発明の調剤システムの薬学的組成物を収容するボトル（ｂ）は、通常、ゴムキャップが設けられており、さらに、ゴムキャップの上に金属キャップが存在するが、この金属キャップを除去した後、コネクタ（ｃ）を取り付けた状態の容器（ａ）の上に、薬学的組成物を収容するボトル（ｂ）を、上下逆にして、容器（ａ）に取り付けたコネクタ（ｃ）の他端に、ボトル（ｂ）のゴムキャップの側から押し込んで取り付ける。この際、他方の貫通スパイク（図１において実線で示される）は、ボトル（ｂ）のゴムキャップを貫通して、開孔する。このようにして、コネクタ（ｃ）は、２本の貫通スパイクを介して、容器（ａ）及びボトル（ｂ）を連通させる。
【００３６】
変形可能な物質製の容器（ａ）に軽い圧力を掛けると、静脈注入用液体が、２本の互いに連通する貫通スパイクを通って、容器（ａ）からボトル（ｂ）内に入り、それを洗浄（ウォッシュアウト）する（図１）。
【００３７】
本発明の調剤システムを適切に実行すると、つまりボトルの容量を適正に選択すると、該ボトル中に含まれる活性成分の９９％以上が１回のウォッシュアウトで十分に移行する。常に最適の条件であると、２回のウォッシュアウトを行うと、実質的に１００％の活性成分が確実に移行する。
【００３８】
本発明の調剤システムと組み合わせて使用されるコネクタは公知で、例えばドイツの会社であるＢ．ブラウン・メルズンゲン・アクチェン・ゲゼルシャフトにより市販されている。
【００３９】
前記貫通スパイクは前記ボトル内に深く進入しないような長さを有することが好ましく、これによりボトル内に注入溶液と混合した薬学的組成物が残留しないようにする。
【００４０】
変形可能な物質で製造された静脈注入用液体保持用容器は、多くの会社により市販されている。これらの容器はバッグ又はボトルの形状を有している。
【００４１】
従って、本発明の一態様は、少なくとも、
ａ）非経口注入用流体を保持する容器、
ｂ）非経口投与される液体状の少なくとも１つの薬学的組成物を含む計量ユニット、
ｃ）計量ユニット（ｂ）から容器（ａ）へ薬学的組成物を移行させる手段を含んで成る薬剤の非経口投与用キットであって、少なくとも１つの計量ユニットが本発明の調剤システムであることを特徴とするキットに関する。
【００４２】
本発明において、「非経口投与」とは、経口以外の任意の投与を意味し、主として静脈投与を含むが、これに限定されない。
【００４３】
部材（ａ）として参照される「容器」は、例えば注入バッグやガラス製ボトルで、これは、例えば塩や砂糖などを含む生理溶液のような注入用溶液又はマイクロエマルジョン、又は例えば経口的に供給されるタイプのマイクロサスペンションである「非経口注入用流体」を含み、全てが無菌状態である。
【００４４】
本発明の「容器」は更に、カップリング、チューブ、流量計、フィルタや投薬器、及び非経口注入用好ましくは静脈注入用液体を移行させる全ての器具、例えば針やバタフライバルブを備えても良い。
【００４５】
本発明の「薬学的組成物を移行させるための手段」は、薬学的組成物を、計量ユニット（ｂ）から容器（ａ）へ移行させるために適した任意の器具を意味する。薬学的組成物移行手段は、前記計量ユニットを前記容器と連絡するようにする好適なカップリングから成ることが好ましい。
【００４６】
特に好ましい態様では、前記薬学的組成物移行手段は、ボトル内部を直接静脈注入用液体を保持する容器と接触させるために適した少なくとも２本の貫通スパイク（スパイクとして知られる）を有するコネクタである。
【００４７】
本発明のキットは、医療担当者に必要な警告するためのラベルの他に、廃棄できる手袋と説明書を含むことが有利である。
【００４８】
容器（ａ）に含まれる非経口注入用流体は、投与される薬剤と相溶性であることが必要である。例えば特定のｐＨ値の注入溶液に耐えられない、又は特定のビヒクルを含む薬剤の場合、非経口注入用流体は、活性成分の起こり得る全ての劣化や変性を避けるために適正に選択しなければならない。
【００４９】
従って、薬剤や投与する薬学的組成物の本質に応じて適宜選択された静脈投与用に必要な全てのパーツを含む本発明のキットは、医療担当者が安全かつ迅速に働けることを可能にすると理解できる。
【００５０】
本発明の他の態様では、注入用流体は、静脈注入用溶液であって、０．９％の塩化ナトリウム（食塩水）又は５％の右旋性グルコース（グルコース溶液）の注射液を含む。
【００５１】
本発明の他の態様では、上述の通り、キットは、一方が食塩水を、他方がグルコース溶液を含む２個の容器（ａ）を備える。この変形例では、医療担当者が望めば、その時点で処置に最も有用な注入用溶液を選択することを可能にする。
【００５２】
特に好ましい態様では、本発明は、前記薬学的組成物が活性成分としてタクロリムスを含む上述したキットに関する。
【００５３】
特に有利な態様における本発明は、前述したキットであって、前記計量ユニットが、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール（例えば米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含んで成る薬学的組成物を含むボトルであり、該ボトルは、５から１０ｍｌ、好ましくは６から９ｍｌ、更に好ましくは約７ｍｌの容量を有する。
【００５４】
本発明の他の有利な態様は、前記計量ユニットが、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール、例えば無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した、０．１から０．５ｍｇ、特に約０．２５ｇのクエン酸、及び５ｍｇのタクロリムスを含んで成る薬学的組成物を含むボトルである、前述のキットに関する。
【００５５】
本発明の他の有利な態様は、少なくとも
ａ）非経口投与用流体を保持する容器、
ｂ）２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール（例えば米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含んで成る少なくとも１種の薬学的組成物を含む、約７ｍｌの容量のボトルの形態の計量ユニット、
ｃ）前記薬学的組成物を、計量ユニットｂ）から容器（ａ）へ移行させる手段を含んで成るキットに関する。
【００５６】
本発明の有利な態様は、少なくとも
全てがＰＥ製である、０．９％の塩化ナトリウムを有する食塩溶液５００ｍｌ、カテーテル及びバタフライニードルを含む静脈注入用の変形可能な容器、
−２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノールを加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含んで成る薬学的組成物を含む約７ｍｌの容量を有するボトル、
−少なくとも２本の貫通スパイクを有するコネクタ、
−薬学的使用のための１対の廃棄用手袋、
−活性成分であるタクロリムスに関する説明書を、
備えるキットに関する。
【００５７】
本発明の他の態様は、
−変形可能な物質で形成された静脈注入用液体を保持する容器を、少なくとも２本の貫通スパイクを有しかつその中の１本が前記容器のゴムキャップの内側まで貫入するようになっているコネクタの一方端に係合させ、
−前記ゴムキャップ上の金属キャップを除去した後に、本発明の調剤システムのボトルを、上下逆にして前記コネクタの他端に係合させて、ゴムキャップを開孔し、
−前記変形可能物質の容器に圧力を掛けて、前記静脈注入用液体を２本の前記貫通スパイク内に通過させ、前記ボトルのウォッシュアウトを行い、
−必要に応じて前記ウォッシュアウト工程を繰り返す、
ことを含んで成る、静脈注入用液体中へ、静脈注入により投与するための薬学的組成物を移行する方法に関する。
【００５８】
特に好ましい態様において本発明は、前述の通り、薬学的組成物が活性成分としてタクロリムスを含んで成る方法である。
【００５９】
本発明はまた、前述の通り、薬学的組成物を非経口投与するための混合物の調製における調剤システムの使用であって、静脈注入用液体中へ薬学的組成物を移行させることにより、薬学的組成物を静脈投与するための混合物を調製する使用に関する。
【００６０】
本発明の調剤システムは、例えばドセタキセルである静脈注入用液体を保持する容器中へ移行させる前に、予備希釈を必要とする薬剤に使用できる。
【００６１】
例えばドセタキセルの特別の場合、市場での薬剤としての特殊性は、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０中に活性成分を有するボトル及び静脈注入用液体中に移行する前に活性成分を希釈する溶媒を有するボトルを備えることである。希釈は、医療担当者がシリンジを使用して行う。医学的な特殊性に関する説明書は、希釈条件を明瞭に特定し、従って、最終溶液が過飽和になっても、移行用ニードルでボトルの壁を擦っても沈殿は生成しない。一旦希釈されると、生成する薬学的組成物は、通常シリンジで吸い上げられ、静脈注入用液体を保持する容器中に移行する。前述の理由により、活性成分は申告量に対して、１０％以上、時には２０％過剰になる。
【００６２】
本発明は、注入容器中に薬学的組成物を移行させることに関する不都合を解決するだけでなく、医療担当者が使用済シリンジの針に偶発的に接触したり、前記予備希釈を必要とする活性成分の起こり得る沈殿を防止する予備希釈システムも提供する。
【００６３】
従って本発明の他の態様は、
（ｉ）ドセタキセルを含む薬学的組成物用に適した前記調剤システム、
（ｉｉ）ドセタキセルの濃縮物の予備希釈のための溶媒又は好適な溶媒の混合物を含むボトル、及び
（ｉｉｉ）前記濃縮物を、前記溶媒又は好適な溶媒の混合物で予備希釈する手段
を備えるキットを提供する。
【００６４】
前記手段（ｉｉｉ）は、例えば格納式の安全ニードルを有するシリンジ、一方の手のみでアクティベートされる遮蔽されたニードル（ガード）を有するシリンジ、穿孔性ゴム用に適したプラスチックニードルを有するシリンジ、及びニードルはないが、貫通スパイクを有するコネクタに結合したルーサー・ロック（Ｌｕｅｒ−Ｌｏｃｋ）タイプの接続（雄）を一方（ボトルに面する）に有し、ルーサー・ロックタイプの接続（雌）を他方に有するシリンジを含む。
【００６５】
本発明のこの特別な態様では、ボトル（ｉｉ）は存在せず、予備希釈用溶媒又は溶媒の混合物が、前記シリンジが予備充填された前記手段（ｉｉｉ）中に含まれる。
【００６６】
この手法では、医療担当者は溶媒又は溶媒混合物を手に取って移行させることが可能になり、同時に活性成分沈殿するリスクを回避できる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、２本の貫通スパイクを有するコネクタ（ｃ）により、計量ユニット（ｂ）から容器（ａ）へ薬学的組成物を移行させる瞬間の本発明のキットの特に好ましい態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
前述の通り、移行の効率は使用する調剤システムに直接依存し、特に薬学的組成物の容積とボトルの空容積の比に直接依存する。
【００６９】
例えば、２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール（例えば米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスを含む薬学的組成物を含むボトルを含んで成る種々のタイプの調剤システムについて、洗浄テストを行った。
【００７０】
特に前記組成物を含む異なった容量のボトル、つまり３から１５ｍｌの容量のボトルをテストした。
【００７１】
テストでは、前述のウォッシュアウト操作を行い、１回又は２回の洗浄後のボトル中のタクロリムスの残量を評価した。
テストの結果を表１に示す。
【００７２】
【表１】
0005619419.tif 000002
【００７３】
表中のデータから、前述のタクロリムスの薬学的組成物を含むボトルの最適な容量は５から１０ｍｌであることが分かる。
【００７４】
ウォッシュアウトの効率化の目的のため、大きな容量のボトルも使用できるが、この場合、接続の安定性に関して若干のロスがある。
【００７５】
実際、接続の安定性は同じように重要で、これは圧力の差はボトルに残る容積を限定するために決定的な役割を果たすからで、従って接続が密封させれいることは基本的なことである。接続の安定性は、ボトルのネックの形状とコネクタへ適応させる結果として生じる容量に大きく影響される。
【００７６】
前記テストではこの理由で、残存する容量、つまりボトルに残る非常に少ない液体中の活性成分の同じパーセントの容量は、１０ｍｌ未満であることが好ましく、これはより安定な接続を許容するからである。
【００７７】
しかし５０ｍｌまでのよりサイズの大きいボトルもテストした。これらのボトルは、十分に安定した接続と十分な「ウォッシュアウト」の達成を示したが、理解できるように、１ｍｌの薬学的組成物を含ませるには不適切で、これは視覚的なコントロールを効果的に行う可能性が失われるからである。
【００７８】
このように準備しかつ前記テストで使用したボトルの安定性テストを行い、その結果、前記組成物の正確な安定性が示された。
【００７９】
我々は、前記調剤システム、特に２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノール（例えば米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）を加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスから成る薬学的組成物を含む５から１０ｍｌの容量のボトルに関する前記調剤システムが、どのようにして従来技術の不都合を解決するかを、特に現在のところ、市販のタクロリムスを含む薬学的組成物のみがアンプル中に調剤され、かつネックを壊して開口し、シリンジでそれを取り出して移行させるという事実を考慮して、示した。
【００８０】
本発明のキットは、本発明の幾つかの調剤システム（ボトル）を同じ注入バッグに、後に接続する可能性を提供して、これにより一連の負荷（洗浄）により、医療担当者にリスクを負わせずに、容易に注入バッグ中の薬剤の濃度を所望なものにすることを可能にできることが分かる。
【００８１】
現在では、医療担当者は幾つかのボトル又はアンプルから活性成分の服用分を取り出し、この際にニードル付きシリンジを使用し、これにより各患者に望ましい特定の濃度に到達する。従って本発明のキットは、医療環境の安定性の整備のための重要な技術的進歩である。
【００８２】
従って本発明の調剤システム、特に詳細に調べたタクロリムスを含むシステムの前述した利点は明瞭で、本発明が提示する重要な技術的進歩
を確認するものである。  
【００８３】
［実施例］
［実施例１］
［タクロリムスの静脈投与用キット］
全てがＰＥ製である、０．９％の塩化ナトリウムを有する食塩溶液５００ｍｌ、カップリング及びバタフライニードルを含む静脈注入用の変形可能な容器、
−２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）にエタノールを加えて成る合計１ｍＬの溶媒に溶解した５ｍｇのタクロリムスから成る薬学的組成物を含む約７ｍｌの容量を有するボトル、
−少なくとも２本の貫通スパイクを有するコネクタ、
−薬学的使用のための１対の廃棄用手袋、
−活性成分であるタクロリムスに関する説明書を、
備えるキットを準備する。
【００８４】
［実施例２〜５］
実施例１のような薬学的パッケージの形態のキットは、次のような異なったタイプの薬学的組成物を含んでいる。
【００８５】
［実施例２］
無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）中の２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）から成る溶媒１ｍｌに溶解した５ｍｇの無水タクロリムスから成る薬学的組成物。
【００８６】
［実施例３］
無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）中の２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）から成る溶媒１ｍｌに溶解した５ｍｇの無水タクロリムス、０．２５ｍｇのクエン酸から成る薬学的組成物。
【００８７】
［実施例４］
無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）中の２００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）から成る溶媒１ｍｌに溶解した５ｍｇの無水タクロリムス、０．２５ｍｇのクエン酸一水和塩から成る薬学的組成物。
【００８８】
［実施例５］
無水エタノール（米国薬局方標準により、８０容量％のエタノールを含む無水エタノール）中の１００ｍｇのポリオキシエチレン化水素化カスターオイル（ＨＣＯ−６０）から成る溶媒０．５ｍｌに溶解した２．５ｍｇの無水タクロリムス、０．１２５ｍｇのクエン酸一水和塩から成る薬学的組成物。
【００８９】
［実施例６］
［ドセタキセルの静脈投与用キット］
全てがＰＥ製である、０．９％の塩化ナトリウムを有する食塩溶液５００ｍｌ及び／又は５％のドセタキセル溶液、カップリング及びバタフライニードルを含む静脈注入用の変形可能な容器、
―ポリソルベート１ｍｌに溶解した４０ｍｇのドセタキセルから成る濃縮物を含む約２４ｍｌの容量を有するボトル、
―１３％エタノール水溶液３ｍｌを含む予備充填されたシリンジ、
−少なくとも２本の貫通スパイクを有するコネクタ、
―薬学的使用のための１対の廃棄用手袋、
―活性成分であるドセタキセルに関する説明書を、
備えるキットを準備する。
【００９０】
［実施例７］
実施例６のような薬学的パッケージの形態のキットは、６０ｍｌの容量のボトル中の２．５ｍｌのポリソルベート８０中の１００ｍｇの活性成分から成る濃縮物と、１３％エタノール水溶液７．５ｍｌを含む予備充填されたシリンジを含む。
【符号の説明】
【００９１】
ａ  容器
ｂ  計量ユニット
ｃ  コネクタ
【図１（ａ）】
0005619419.tif 000003
【図１（ｂ）】
0005619419.tif 000004
【図１（ｃ）】
0005619419.tif 000005