(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005599815.tif 000340
, (I)
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物。
［式中、
Ａは-NH 、-N(C(O)-C1-3-アルキル) 、Ｓ、Ｏ、SO、SO2を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に
【化２】
0005599815.tif 000341
から選ばれた基を表し、
R3が
【化３】
0005599815.tif 000342
0005599815.tif 000343
から選ばれた基を表し、
U-V-Xが
-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、-(N-オキサイド)=(C-R5)-(C-R6)=から選ばれた基を表し、
ＹはＮ又はCHを表し、
R5が
(a) Ｈ、
(c) -NR5.1R5.2、
(d) ハロゲン、C3-6-シクロアルキル、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R5.1がＨを表し、
R5.2がＨを表し、
R6が
(a) Ｈ
(b) -CN
を表す］
【請求項２】
Ａ、R1 、R2 及びR3 が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
環
【化４】
0005599815.tif 000344
が
【化５】
0005599815.tif 000345
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物。
【請求項３】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2 及びR3 が請求項１又は２に定義されたとおりであり、かつ  Ａが-O- 又は-NH-を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ia
【化６】
0005599815.tif 000346
, (Ia)
［式中、
Ａが-NH-又は-O- を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
【化７】
0005599815.tif 000347
R3が下記の基から選ばれた基を表し、
【化８】
0005599815.tif 000348
0005599815.tif 000349
R5がＨ、Cl、CH3 、-O-CH3 又はシクロプロピルを表す］
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物。
【請求項５】
下記の化合物
【化９】
0005599815.tif 000350
0005599815.tif 000351
0005599815.tif 000352
0005599815.tif 000353
0005599815.tif 000354
0005599815.tif 000355
0005599815.tif 000356
0005599815.tif 000357
0005599815.tif 000358
0005599815.tif 000359
0005599815.tif 000360
から選ばれる請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物。
【請求項６】
請求項１から５の１項記載の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項７】
頭痛の急性治療及び予防治療のための薬物を調製するための請求項１から５の１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
非インスリン依存性真性糖尿病（“NIDDM”）、複合局所痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、炎症性疾患、汎発性軟組織リウマチ、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、慢性の痛み、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛、内蔵疾患、炎症性腸症候群の治療のため、痛みを軽減するため、又はエストロゲン不足の婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性で血管拡張及び増大された血流により生じる閉経期の顔面潮紅の症候の予防治療又は急性治療のための薬物を調製するための請求項１から５の１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
片頭痛及び群発性頭痛の治療のための薬物を調製するための請求項１から５の１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療が急性又は予防であることを特徴とする、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
刺激性腸症候群(IBS)の治療のための薬物を調製するための請求項１から５の１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
エストロゲン不足の婦人の顔面潮紅の予防治療及び急性治療法のための薬物を調製するための請求項１から５の１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式I
【化１】
0005599815.tif 000002
, (I)
【０００２】
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2 及びR3 は以下に定義されるとおりである）
の新規化合物、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
一般式Ｉの新規化合物はCGRP拮抗特性を有し、それ故、片頭痛を治療するのに特に適している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記一般式Ｉにおいて、第一の実施態様において、
Ａは-NH 、-N(C1-3-アルキル) 、-N(C(O)-C1-3-アルキル) 、Ｓ、Ｏ、SO、SO2を表し、
R1は一般式IIa 又はIIb
【化２】
0005599815.tif 000003
【０００４】
の基を表し、かつ
R2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、又は
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IIIa〜IIIc
【化３】
0005599815.tif 000004
の基を表し、
ＤはC-R1.1 又はＮを表し、
ＥはCH2 、NH又はＯを表し、
R1.1は互いに独立に
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、シクロプロピル、-NH2 、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-アルキル、-NH-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が１個又は２個のフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が１個、２個又は３個のフッ素原子により置換されている）
を表し、
【０００５】
R1.2は
(a) Ｈ、
(b) Ｆ、-CN 、C1-3-アルキル、-CO2-R1.2.1 又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されていてもよく、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されていてもよい）
を表し、
R1.2.1は
(a) Ｈ、
C1-6-アルキル
を表し、
R1.3は互いに独立に
(a) Ｈ又は
(b) C1-3-アルキル
を表し、
R1.4は一般式IV
【化４】
0005599815.tif 000005
,  (IV)
の基を表し、
【０００６】
G-LはＮ、N-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1) 、C=N 、C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=C(R1.4.1)、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2)、C=C(R1.4.1)-N(R1.4.2)、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=N、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 、C=N-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-N=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-N(R1.4.2)、C=N-N(R1.4.2)、N-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、N-C(R1.4.1)=C(R1.4.1)、N-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2)、N-C(R1.4.1)=N、N-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 又はN-N=C(R1.4.1)を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3)、N=C(R1.4.3)、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T 中に含まれる基C(R1.4.3)2 はまたC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又は複素環の中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
夫々の場合にQ-T 中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) もしくはC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で、基R1.4.3 は隣接基R1.4.3 及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたC3-6-シクロアルキル基、C5-6-シクロアルケニル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基（これらは互いに独立に１個、２個又は３個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい）を表してもよく、
R1.4.1は互いに独立に
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【０００７】
R1.4.2はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は互いに独立に
(a) Ｈ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) アリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
(c) ヘテロアリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
(d) 複素環基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
を表し、
R1.4.3.1は互いに独立に
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル（これらは基R1.4.3.1.1.1, により置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【０００８】
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO又はC1-6-アルキル-Oを表し、
R1.4.3.1.2は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HOもしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.3  は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HOもしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、又は
R1.4.3.1.2 及びR1.4.3.1.3 は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は１個、２個もしくは３個の置換基R1.4.3.1.1もしくはフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
【０００９】
R1.4.4は互いに独立に
(a) Ｈ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2-R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.1-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）、
(d) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1 により置換されたアリール基（その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(e) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1 により置換されたヘテロアリール基（その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(f) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1 により置換された複素環基（その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
ｍは数０、１又は２の一つを表し、
ｓは数１、２又は３の一つを表し、
【００１０】
R3は
(a) 基R3.1、R3.2 及びR3.3により置換された６員又は10員アリール基、
(b) 基R3.1、R3.2 及びR3.3により置換された５員又は６員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合される）、又は
(c) 基R3.2 により置換された５員又は６員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合され、更にフェニル環に縮合される）
を表し、
R3.1は
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.1.1は
(a) Ｈ、
(b) C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、
(c) (C1-4-アルキル)2N、C1-4-アルキル-NH-、C1-3-アルキル-O
を表し、
R3.2は
(a) Ｈ、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００１１】
R3.3は
(a) Ｈ、
(b)ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、又は
R3.2 及びR3.3 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にモノ不飽和５員又はモノ-もしくはジ不飽和６員複素環基又は５〜６員ヘテロアリールを形成し、
前記複素環は窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、かつ
必要により１個又は２個の窒素原子の位置で基R3.3.1 により更に置換されていてもよく、かつ
必要により１個又は２個の炭素原子の位置で１個又は２個の基R3.3.2 により更に置換されていてもよく、
R3.3.1は互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2は互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００１２】
R3.3.2.1は
(a) Ｈ、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
ＵはＮ、N-オキサイド又はC-R4を表し、
ＶはＮ、N-オキサイド又はC-R5を表し、
ＸはＮ、N-オキサイド又はC-R6を表し、
ＹはＮ又はCHを表し、
前記基Ｕ、Ｖ、Ｘ又はＹの多くとも三つまでが同時に窒素原子を表し、
R4は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（これは夫々の場合に基R4.1により置換されている）、
(c) R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００１３】
R4.1はＨ、-OH又は-O-CH3を表し、
R4.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はＨ又はC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2及びR4.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環を表し、
R5は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（これは夫々の場合に基R5.1により置換されている）、
(c) -NR5.2R5.3 、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O、
(f) 複素環、
(g) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R5.1はＨ、OH又はO-CH3を表し、
R5.2はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3はＨ、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、又は
R5.2及びR5.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環基を表し、
【００１４】
R6は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（これは夫々の場合に基R6.1により置換されている）、
(c) R6.2R6.3N 、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、
(d)ハロゲン、-CN 、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R6.1はＨ、-OH又は-O-CH3を表し、
R6.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、かつ
R6.3はＨ又はC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2及びR6.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環基を表す。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第二の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表し、
【化５】
0005599815.tif 000006
【００１６】
R1.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2 、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、かつ
R1.3が
(a) Ｈ又は
(b) CH3
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第三の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表し、
【化６】
0005599815.tif 000007
【００１７】
R1.1が
(a) Ｈ、
(b) Ｆ、CH3 、-OH 、-O-CH3又は
(c) CF3 
を表し、かつ
R1.3がＨ又はCH3を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表す、
【化７】
0005599815.tif 000008
【００１８】
上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第五の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基を表す、
【化８】
0005599815.tif 000009
【００１９】
上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第六の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
【化９】
0005599815.tif 000010
【００２０】
かつ、R1.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2 
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第七の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、かつ
【化１０】
0005599815.tif 000011
【００２１】
R1.1が
(a) Ｈ、
(b) Ｆ、CH3 、-OH 、-O-CH3又は
CF3 
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第八の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基
【化１１】
0005599815.tif 000012
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
【００２２】
本発明の第九の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基
【化１２】
0005599815.tif 000013
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第10の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IVの基
【化１３】
0005599815.tif 000014
, (IV)
【００２３】
［式中、
G-LはＮ、N-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1) 、C=N 、C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、C=C(R1.4.1)-N(R1.4.2) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=N 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 、C=N-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-N=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-N(R1.4.2) 、C=N-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、N-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、N-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)=N 、N-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2又はN-N=C(R1.4.1)を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2はまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル, ピリミジル, ピラジニル, ピリダジニル, ピロリル, ピロリニル, キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル（これらは互いに独立に１個、２個又は３個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい）から選ばれた基を表してもよく、
【００２４】
R1.4.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.2はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は
(a) Ｈ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(c) ヘテロアリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(d) 複素環基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
【００２５】
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、CN、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1  は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル（これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００２６】
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
R1.4.3.1.2は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は１個、２個もしくは３個の置換基R1.4.3.1.1又はフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
【００２７】
R1.4.4は
(a) Ｈ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1、-CO2-R1.4.3.1.1 、C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-O-R1.4.3.1.3、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）、
(d) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたアリール基（置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(e) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたヘテロアリール基（置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(f) １個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1.1により置換された複素環基（置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
ｍは数０、１又は２の一つを表し、かつ
ｓは数１、２又は３の一つを表す]
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第11の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
【化１４】
0005599815.tif 000015
【００２８】
［式中、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンS-オキサイド、チオモルホリンS-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選ばれた基（これは互いに独立に１個、２個又は３個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい）を表してもよく、
R1.4.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００２９】
R1.4.3は互いに独立に
(a) Ｈ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) アリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(c) ヘテロアリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(d) 複素環基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
R1.4.3.1は
(a)ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1  は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル（これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００３０】
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
R1.4.3.1.2は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は１個、２個もしくは３個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
【００３１】
R1.4.4は
(a) Ｈ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
ｍは数０、１又は２の一つを表し、かつ
ｓは数１、２又は３の一つを表す］
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第12の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
【化１５】
0005599815.tif 000016
【００３２】
［式中、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル（これらは互いに独立に１個、２個又は３個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい）から選ばれた基を表してもよく、
R1.4.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００３３】
R1.4.3は互いに独立に
(a) Ｈ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(c) ヘテロアリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(d) 複素環基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
【００３４】
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-OR1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル（これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
【００３５】
R1.4.3.1.2は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.3  は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は１個、２個もしくは３個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は
(a) Ｈ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3、-O-R1.4.3.1.1, -CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
ｍは数０、１又は２の一つを表し、かつ
ｓは数１、２又は３の一つを表す］
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
【００３６】
本発明の第13の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
【化１６】
0005599815.tif 000017
0005599815.tif 000018
【００３７】
［式中、
R1.4.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-3-アルキル、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3は
(a) Ｈ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) フェニル基（必要により１個、２個、又は３個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）、
(c)ヘテロアリール基（必要により１個、２個又は３個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）（これはベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選ばれる）、
(d) 複素環基（必要により１個、２個、又は３個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）
を表し、
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル（これらは基R1.4.3.1.1.1 により置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R1.4.3.1.1.1はHO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
【００３８】
R1.4.3.1.2は
(a) Ｈ、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O により置換されていてもよい）
を表し、
R1.4.3.1.3  は
(a) Ｈ、
(b) C1-3-アルキル, フェニル又はベンジル（これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O により置換されていてもよい）
を表し、又は
R1.4.3.1.2 及びR1.4.3.1.3 は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は置換基R1.4.5により置換されていてもよく、
【００３９】
R1.4.4は
(a) Ｈ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
ｍは数０、１又は２の一つを表し、かつ
ｓは数１、２又は３の一つを表す］
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第14の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
【化１７】
0005599815.tif 000019
【００４０】
［式中、
R1.4.1は互いに独立にＨ、C1-3-アルキル、-OH 、-O-C1-3-アルキル、CF3 を表し、かつ
R1.4.4はＨ、Cl、Ｆ、CH3 、CF3 又は-O-CH3を表す］
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第15の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
【化１８】
0005599815.tif 000020
【００４１】
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第16の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に基
【化１９】
0005599815.tif 000021
【００４２】
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第17の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に基
【化２０】
0005599815.tif 000022
【００４３】
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第18の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に
【化２１】
0005599815.tif 000023
【００４４】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第19の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
(a) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された６員又は10員ヘテロアリール基、
(b) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された５員又は６員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されている）、又は
(c) 基R3.2 により置換された５員又は６員ヘテロアリール基（これは炭素原子を介して結合されており、また更にフェニル環に縮合されている）
を表し、
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００４５】
R3.1.1が
(a) Ｈ、
(b) C3-6-シクロアルキル、
(c) (C1-4-アルキル)2N 、C1-4-アルキル-NH- 、C1-3-アルキル-O-
を表し、
R3.2が
(a) Ｈ、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O-、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.3が
(a) Ｈ、
(b) Ｆ、Cl、Br、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O- 又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、又は
【００４６】
R3.2 及びR3.3 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にモノ不飽和５員又はジ不飽和６員複素環基又は５〜６員ヘテロアリール基を形成し、
前記複素環が窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、また
必要により更に１個又は２個の窒素原子の位置で基R3.3.1 により置換されていてもよく、また
必要により更に１個又は２個の炭素原子の位置で１個又は２個の基R3.3.2 により置換されていてもよく、
R3.3.1が互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2が互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、-NH(CN)
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００４７】
R3.3.2.1が
(a) Ｈ、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) -OH 、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第20の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
【００４８】
【化２２】
0005599815.tif 000024
0005599815.tif 000025
【００４９】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第21の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式 Va、Vb又はVc
【化２３】
0005599815.tif 000026
【００５０】
の基を表し、
ＭがCH2 、NH、Ｏ、Ｓを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がＯ又はＳを表し、
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.2.2が
(a) Ｈ又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1が互いに独立に
(a) Ｈ、
(b) C3-6-シクロアルキル又は
(c) C1-3-アルキル
を表し、
【００５１】
R3.3.2が
(a) Ｈ、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN) 、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.3.2.1が
(a) Ｈ、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
ｏが数０又は１の一つを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
【００５２】
本発明の第22の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式 Va
【化２４】
0005599815.tif 000027
, (Va)
【００５３】
の基を表し、
ＭがCH2 、NH、Ｏ、Ｓを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がＯ又はＳを表し、
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.2.2が
(a) Ｈ又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1がＨを表し、
ｏが数０又は１の一つを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
【００５４】
本発明の第23の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
【化２５】
0005599815.tif 000028
【００５５】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第24の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vbの基を表し、
【化２６】
0005599815.tif 000029
, (Vb)
【００５６】
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.3.2が
(a) Ｈ、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００５７】
R3.3.2.1が
(a) Ｈ、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、かつ
ｏが数０又は１の一つを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第25の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
【化２７】
0005599815.tif 000030
【００５８】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第26の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vc
【化２８】
0005599815.tif 000031
, (Vc)
【００５９】
の基を表し、
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.3.1が
(a) Ｈ又は
(b) -CH3 
を表し、
【００６０】
R3.3.2が
(a) Ｈ、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、かつ
R3.3.2.1が
(a) Ｈ、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第27の実施態様はＡ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
【化２９】
0005599815.tif 000032
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
【００６１】
本発明の第28の実施態様はＡ、Ｙ、R1 、R2及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
U-V-Xが
-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、 -(N-オキサイド)=(C-R5)-(C-R6)=、-(CR4)=N-N=、-(CR4)=N-(CR6)=、-(C-R4)=N(オキサイド)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-オキサイド)=、 -(CR4)=(C-R5)-(CR6)=から選ばれた基を表し、かつ
R4が
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（これは夫々の場合にR4.1により置換されている）、
(c) R4.2R4.3N-、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン-、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン- 、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
【００６２】
R4.1がＨ、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3がＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2 及びR4.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環基を表し、  R5が
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-CO- 基（これは夫々の場合に基R5.1により置換されている）、
(c) -NR5.1R5.2 、NR5.1R5.2-C1-3-アルキレン- 、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O-、
(f) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R5.1がＨ、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3がＨ、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R5.2 及びR5.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環基を表し、
【００６３】
R6が
(a) Ｈ、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（これは夫々の場合に基R6.1により置換されている）、
(c) R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン-、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン- 、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R6.1がＨ、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3がＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2 及びR6.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に３〜６員複素環基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第29の実施態様はＡ、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
【化３０】
0005599815.tif 000033
が
【００６４】
【化３１】
0005599815.tif 000034
0005599815.tif 000035
【００６５】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第30の実施態様はＡ、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
【化３２】
0005599815.tif 000036
が
【００６６】
【化３３】
0005599815.tif 000037
【００６７】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第31の実施態様はＡ、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
【化３４】
0005599815.tif 000038
が下記の基を表し、かつ
【化３５】
0005599815.tif 000039
【００６８】
R5がＨ、CH3, 、-O-CH3、-CF3、-NH2 又はシクロプロピルを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第32の実施態様はＵ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30又は第31の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
Ａが-O- 又は-NH-を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第33の実施態様は一般式 Ia
【００６９】
【化３６】
0005599815.tif 000040
, (Ia)
［式中、
Ａが-NH-又は-O- を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に
【化３７】
0005599815.tif 000041
【００７０】
から選ばれた基を表し、
R3が一般式 Va、Vb又はVc
【化３８】
0005599815.tif 000042
【００７１】
の基を表し、
ＭがCH2 、NH、Ｏ、Ｓを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がＯ又はＳを表し、
R3.1が
(a) Ｈ、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基（夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されている）
を表し、
R3.2.2が互いに独立に
(a) Ｈ又は
(b) C1-3-アルキル
を表し、
R3.3.1がＨを表し、
R3.3.2が
(a) Ｈ、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル、
(d) NH2 、C1-4-アルキル-NH-,、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) Ｈ、
(b) C3-6-シクロアルキル（CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい）、
(c) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキルNH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(d) OH、-O-C1-3-アルキル
を表し、
R5がＨ、Cl、CH3 、-O-CH3 又はシクロプロピルを表し、かつ
ｏが数０又は１の一つを表す］
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第34の実施態様は一般式Ia
【００７２】
【化３９】
0005599815.tif 000043
, (Ia)
【００７３】
［式中、
Ａが-NH-又は-O- を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
【００７４】
【化４０】
0005599815.tif 000044
【００７５】
R3が下記の基から選ばれた基を表し、
【化４１】
0005599815.tif 000045
0005599815.tif 000046
【００７６】
R5がＨ、Cl、CH3 、CF3 、-O-CH3 又はシクロプロピルを表す］
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
下記の化合物が上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
【００７７】
【化４２】
0005599815.tif 000047
0005599815.tif 000048
0005599815.tif 000049
0005599815.tif 000050
0005599815.tif 000051
0005599815.tif 000052
0005599815.tif 000053
0005599815.tif 000054
0005599815.tif 000055
0005599815.tif 000056
0005599815.tif 000057
【００７８】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
使用される用語及び定義
本発明の本明細書は慣例及び化学結合の規則に従って解されるべきである。
本発明に含まれる化合物はまた化学的に安定であるものである。
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、三つのC1-4-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがエチルを表してもよく、また一つがn-プロピルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。例えば、フェニル基は以下のように示される。
【化４３】
0005599815.tif 000058
【００７９】
更に、結合位置に続く置換基の原子は位置番号１の原子であると理解される。
本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
“C1-3-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル及びブチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
"C1-6-アルキレン" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-4 -アルキレン" という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-3 -アルキレン" という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C0-3-アルキレン" という用語は０〜３個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。これらの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
【００８０】
C0-アルキレンについての定義は結合を表す。
"C2-6-アルケニル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、"C2-4 -アルケニル" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を含むことを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
"C2-6-アルキニル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、"C2-4 -アルキニル" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を含むことを条件とする。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
【００８１】
"C3-6-シクロアルキル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、"C5-6-シクロアルキル" という用語は５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル, tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
"C5-6-シクロアルケニル"という用語（その他の基の一部であるものを含む）は５個又は６個の炭素原子を有する環状アルケニル基（これは不飽和結合を含む）を意味する。これらの例として、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルケニル基はメチル、エチル、イソ-プロピル, tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
"複素環"又は"複素環基" という用語は、特に定義に記載されない限り、安定な５員、６員もしくは７員単環式又は８員、９員、10員もしくは11員二環式複素環系を意味し、これらは少なくとも一つの環中で芳香族環系を形成せず、炭素原子に加えて窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有してもよい。２個の窒素原子そしてまた硫黄原子は必要により酸化されてもよく、また窒素原子は四級化されてもよい。複素環は窒素原子に隣接する１個又は２個のカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよい。前記複素環は炭素原子又は窒素原子を介してその分子の残部に結合されてもよい。
特にことわらない限り、複素環は下記の中から選ばれた１個以上の基（これらの基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
【００８２】
以下の化合物が例として挙げられるが、本発明はそれらに限定されない：アゼチジン、オキセタン、チエタン、チエタンジオキサイド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、ジヒドロイミダゾロン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラゾール、ピロリジン、ピロリン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピペラジノン、ピペリジノン、ピラン、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、チオモルホリン、ジヒドロキサジン、モルホリンジオン、モルホリンチオン、ペルヒドロチアジンジオキサイド、ε-カプロラクタム、オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾキサゾロン、ベンズイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロチエノ-ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ-オキサゾロピリジン、テトラヒドロ-イソオキサゾロピリジン。
下記の複素環が本発明によれば好ましい。
【００８３】
【化４４】
0005599815.tif 000059
【００８４】
"アリール"という用語（その他の基の一部であるものを含む）は６個の炭素原子を有する単環式芳香族環系又は10個の炭素原子を有する二環式芳香族環系を意味する。例として、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。
特にことわらない限り、芳香族基は下記の中から選ばれた１個以上の基（これらの基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）により置換されていてもよい：
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
"ヘテロアリール" という用語は安定な５員もしくは６員複素環芳香族基又は８〜10員二環式ヘテロアリール環（これらは夫々の環中に酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、更に芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含んでもよい）を意味する。５員又は６員複素環芳香族基の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない：フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
下記の５員複素環芳香族基が本発明によれば好ましい。
【００８５】
【化４５】
0005599815.tif 000060
【００８６】
下記の６員複素環芳香族基が本発明によれば好ましい。
【化４６】
0005599815.tif 000061
【００８７】
９員又は10員二環式ヘテロアリール環の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない：インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール-カルボニトリル。
下記の二環式ヘテロアリール環が本発明によれば好ましい。
【００８８】
【化４７】
0005599815.tif 000062
【００８９】
特にことわらない限り、前記ヘテロアリールは下記の中から選ばれた１個以上の基（これらの基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）により置換されていてもよい：
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
二環式ヘテロアリール環はフェニル基中で置換されていることが好ましいかもしれない。
"ハロゲン"という用語はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物はラセミ体として存在してもよく、但し、それらが唯一のキラル元素を有することを条件とするが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R) 又は(S) 形態で得られてもよい。
置換炭素二重結合を有する化合物はＥ形態及びＺ形態の両方で存在してもよい。
下記の窒素含有ヘテロアリールは異なる互変異性体形態で存在してもよい。
【００９０】
【化４８】
0005599815.tif 000063
これは夫々の場合に調製された化合物が一種の互変異性体形態に限定されないが、全ての互変異性体形態を含むことを意味する。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる）だけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
一般式Ｉの化合物の所謂プロドラッグがまた本発明により含まれる。プロドラッグという用語は哺乳類への投与後に一般式Ｉの活性成分を生体内で放出するあらゆる分子を表すのに使用される。プロドラッグはそれ自体で薬理学的活性を殆ど又は全く有しないかもしれないが、投与後に一般式Ｉの活性成分を生体内で放出し、これは記載された活性を有する。一般式Ｉの化合物のプロドラッグは当業者に知られているように一般式Ｉの化合物中の好適な官能基を変性することにより調製されてもよい (H. Bundgaard (編集者), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier) 。
本発明はまた一般式Ｉの化合物から誘導される代謝産物を含む。代謝産物は、この状況で、投与後に一般式Ｉの化合物から生体内で生成される化合物を意味する。代謝産物の例として、以下が挙げられる：
−一般式Ｉの化合物のメチル基が相当するヒドロキシメチル基に変換されてもよい (-CH3 -> -CH2OH)
−一般式Ｉの化合物のアルコキシ基が相当するヒドロキシル基に変換されてもよい (-OR -> -OH)
−一般式Ｉの化合物の二級アミンが相当する一級アミンに変換されてもよい (-NR1R2 -> -NHR1又は-NHR2)
−一般式Ｉの化合物の窒素原子が相当する窒素酸化物に変換されてもよい (=N- -> =N+-(O-)-)。
【００９１】
調製の方法
更に、本発明は置換基Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである一般式Ｉの化合物の調製方法に関する。
下記の一般式Iの新規化合物を調製する幾つかの方法が下記の合成スキーム及び実施例に示される。
【化４９】
0005599815.tif 000064
, (I)
【００９２】
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3は先に定義されたとおりである）
或る場合には、反応スキームを行なう順序が反応を簡素化し、又は望ましくない副生物を阻止するために変えられてもよい。以下の実施例は本発明を充分に理解できるようにするために提示される。実施例は本発明を説明することを目的とし、それを何ら限定すべきではない。
本発明の化合物は提示されたスキーム及び特別な実施例又はこれらの相当する変更に従って調製されてもよい。当業者に知られているが、ここで詳しく記載されないこれらの反応の変更がまた実施されてもよい。本発明の化合物の一般の調製方法が下記のスキームの研究から当業者に明らかになるであろう。
【００９３】
出発化合物は市販されており、又は当業界で知られており、又は本明細書に記載された文献に記載されている方法により調製される。反応が行なわれる前に、化合物中の相当する官能基が通常の保護基により保護されてもよい。これらの保護基は反応順序内の好適な段階で当業者に良く知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
以下に記載される反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基又はイミノ基が反応中に通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。
例えば、
−ヒドロキシ基に適した保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
−カルボキシル基に適した保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
−アミド基に適した保護基はN-メトキシメチル- (MOM)、 N-ベンジルオキシメチル- (BOM) 、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)、 N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル- 、N-tert-ブチルジメチルシリル- (TBDMS) 、N-トリイソプロピルシリル- (TIPS) 、N-ベンジル- 、N-4-メトキシベンジル- (PMB)、N-トリフェニルメチル- (Trt) 、N-tert-ブトキシカルボニル- (BOC) 、N-ベンジルオキシカルボニル- (Cbz) 又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル- (SES)であってもよく、
−アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に適した保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基について、フタリル基であってもよい。
その他の保護基及びそれらの開裂がT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "有機合成における保護基", Wiley, 1991年及び1999年に記載されている。
使用された保護基は必要によりその後に酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水もしくはジオキサン／水中の加水分解により、或いは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下の、エーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂されてもよい。
【００９４】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧力で開裂される。
メトキシベンジル基はまた酸化剤、例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウムの存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
メトキシ基は都合良くは三臭化ホウ素の存在下で塩化メチレンの如き溶媒中で-35〜-25℃の温度で開裂される。
2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００９５】
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
メトキシメチル基は濃塩酸の如き酸の存在下でジメトキシエタンの如き溶媒中で開裂されてもよい。また、トリフルオロ酢酸の如き酸が溶媒なしで使用されてもよい。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基はフッ化テトラブチルアンモニウム及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で開裂されてもよい。また、SEM保護基はまたジオキサン又はエタノールの如き有機溶媒中で塩化水素の如き酸で開裂されてもよい。
アリルオキシカルボニル基は好ましくは溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくはモルホリンの如き過剰の塩基の存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンの如き塩基の存在下で20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの前駆体を調製する下記の方法が特に好適とわかった。
スキーム1:
【化５０】
0005599815.tif 000065
【００９６】
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである、一般式(1-3)の化合物は、R1及びR2が先に定義されたとおりである、一般式(1-1)のアミノ又はアニリンを、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ａ及びR3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(1-2)の電子減少化合物と反応させることにより調製されてもよい。使用される脱離基LGはハライド、好ましくはクロリド及びブロミド、-SO2CH3 、-OSO2CH3 、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3 (-S-CH3は実際の脱離基に変換されるために更に有機過酸化物との反応を必要とする) 等であってもよいが、これらに限定されない。クロリドを使用することが特に最も好ましい。
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で求核的芳香族置換により行なわれてもよい。求核的芳香族置換は好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくはジメチルホルムアミド）、環状アミド（特に好ましくはN-メチルピロリドン）、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒の混合物中で行なわれる。使用し得る好適な補助塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はジメチルホルムアミド中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、三級アミン塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
【００９７】
また、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである、一般式(1-3)の構造は、遷移金属触媒反応により合成されてもよい。R1及びR2が先に定義されたとおりである、一般式(1-1)のアミン又はアニリンが、不活性溶媒中で触媒及び補助塩基の存在下で、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びR3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(1-2)の化合物と反応させられてもよい。更に、好適なリガンドが触媒のために使用されてもよい。使用される脱離基LGはクロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネートであってもよいが、これらに限定されない。使用される不活性溶媒はキシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tert-ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒の混合物であってもよい。好ましい溶媒はキシレンである。好適な塩基は特にアミン塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド又はリン酸カリウムである。好ましい反応温度は常圧で室温から溶媒の還流温度までである。典型的な触媒は、例えば、遷移金属触媒、例えば、トリス (ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム (0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)、酢酸パラジウム (ll)、Pd(PPh3)2Cl2 、Pd(CH3CN)2Cl2 、Pd(dppf)Cl2又は塩化パラジウム (ll)-型のパラジウム触媒である。典型的なリガンドは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニル砒素、2,2'-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (BINAP) 、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (XPhos) 、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン (XantPhos)、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルである。
スキーム2:
【化５１】
0005599815.tif 000066
【００９８】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-NH-を表す一般式(2-3)の化合物は、スキーム２に示されるように、Ａが硫黄原子、窒素原子又は酸素原子を表し、かつR3が先に定義されたとおりである、一般式(2-2)の求核性化合物を、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1及びR2が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(2-1)の化合物とカップリングすることにより調製されてもよい。使用される脱離基LGはハライド、例えば、クロリド、ブロミド及びフルオリド、-SO2CH3 、-OSO2CH3 、-NO2、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3 (-S-CH3は実際の脱離基に変換されるために更に有機過酸化物との反応を必要とする) 等であってもよいが、これらに限定されない。クロリドを脱離基LGとして使用することが特に最も好ましい。
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で求核的芳香族置換により行なわれてもよい。求核的芳香族置換は好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくはジメチルホルムアミド）、環状アミド（特に好ましくはN-メチルピロリドン）、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒の混合物中で行なわれる。使用し得る好適な補助塩基は、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、例えば、ナトリウム-tert.-ブトキシド又はカリウム-tert.-ブトキシド、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される不活性溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はN-メチルピロリドン中で周囲温度〜溶媒の還流温度の温度でカリウム-tert-ブトキシドの存在下で行なわれることが好ましい。
【００９９】
また、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-NH-を表す一般式(2-3)の構造は、既知の方法 (例えば、Alex R. Muci及びStephen L. Buchwald著, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 133-209を参照のこと) により遷移金属触媒反応により合成される。Ａが硫黄原子、窒素原子又は酸素原子を表し、かつR3が先に定義されたとおりである、一般式(2-2)の求核性化合物が、不活性溶媒中で触媒及び補助塩基の存在下でＵ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1及びR3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(2-1)の化合物と反応させられてもよい。更に、好適なリガンドが触媒のために使用されてもよい。使用される脱離基LGはクロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートであってもよいが、これらに限定されない。
その反応は関係する全ての反応体に充分な溶解能を有する溶媒の好適な混合物中で行なわれるが、不均一操作がまた可能である（例えば、実際に不溶性の塩基の使用）。その反応は極性非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒中で行なわれることが好ましい。テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、tert.-ブタノール、トルエン又はキシレンの中から選ばれた、溶媒又は幾つかの溶媒の混合物が使用されることが好ましい。
好適な補助塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド及びフッ化物、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩及びリン酸塩並びにこれらの混合物である。グループリン酸カリウム、リン酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、セシウム-tert.-ブトキシド、リチウム-tert.-ブトキシド及び相当するイソプロポキシド中の塩基が特に好適である。塩基は通常化合物(2-2)を基準として少なくとも等モル量で使用されるが、1.2〜３当量の塩基が使用されることが好ましい。
【０１００】
その反応は使用される圧力で室温〜使用される溶媒の沸点の温度で行なわれてもよい。一層速い反応を得るために、その反応を０℃から240までの範囲の高温で行なうことが好ましい。室温から200℃まで、特に50℃から150℃までの温度範囲が特に好ましい。反応体の濃度は広い限界内で変化されてもよい。その反応は最高の可能な濃度で適当に行なわれるが、特別な反応媒体中の反応パートナー及び試薬の溶解性が考慮される必要がある。
典型的な触媒は、例えば、遷移金属触媒、例えば、トリス (ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム (0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)、酢酸パラジウム (ll)、Pd(PPh3)2Cl2 、Pd(CH3CN)2Cl2 、Pd(dppf)Cl2、塩化パラジウム (ll)のパラジウム触媒又は銅(I)-トリフルオロメタンスルホネート型 (J. F. Marcoux, S. Doye, S. L. Buchwald著J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540を参照のこと) である。パラジウム触媒カップリングに典型的なリガンドとして、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニル砒素、BINAP 、XPhos 、XantPhos 、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられる (例えば、Angew. Chemie. Int. Ed. 2006, 45, 4321-4326を参照のこと) 。触媒及びリガンドの選択が夫々の場合に２種の反応パートナーの電子的性質及び立体的性質とマッチされる必要がある。
スキーム3:
【化５２】
0005599815.tif 000067
【０１０１】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-N-H-を表す、一般式(3-3)の化合物は、スキーム３に示されるように、R3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(3-2)の化合物を、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1及びR2が先に定義されたとおりであり、かつＡが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-N-H-を表す、一般式(3-1)の化合物とカップリングすることにより調製されてもよい。使用される脱離基LGはハライド、好ましくはブロミド又はヨージド、-SO2CF3等であってもよいが、これらに限定されない。
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。好適な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくはジメチルホルムアミド）、環状アミド（特に好ましくはN-メチルピロリドン）、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はこれらの溶媒の混合物が挙げられる。使用し得る好適な補助塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される不活性溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はジメチルホルムアミド中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、三級アミン塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
【０１０２】
Ａが酸素原子である場合、ヒドロキシ基が良好な脱離基に変換されてもよい。これはアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチル-アゾジカルボキシレート (DEAD) 、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD) 、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (DBAD) 、N,N,N',N'-テトライソプロピルアゾジカルボキシルアミド (TIPA), 1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (ADDP) 又はN,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキシルアミド (TMAD) と組み合わされたホスフィン試薬（これはまた固相に結合されていてもよい）、例えば、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリイソプロピルホスファイト又はトリブチル-ホスフィンを使用することにより行なわれてもよい。同様に、ホスフィン試薬及びアゾ化合物のフッ素化別型が使用されてもよい (要約について、Chem. Asian J. 2007, Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763-2772を参照のこと) 。ホスフィンイリド、例えば、 (シアノメチレン)-トリメチルホスフィン (CMMP) 又は(シアノメチレン)-トリブチルホスフィン (CMBP) (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2459-2462)を使用することが可能である。この反応は極性、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は溶媒の混合物を使用して特に都合良く行ない得るが、溶媒を使用しないで作業することがまた可能である。その反応は通常０℃から溶媒の還流温度までの温度で行なわれ、又はそれが溶媒なしで行なわれる場合には、室温からアゾ化合物の還流温度までの温度範囲で行なわれる。
また、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである、一般式(32-3)の構造は既知の方法により遷移金属触媒反応により合成される。R3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(3-2)の化合物が、不活性溶媒中で触媒及び補助塩基の存在下で、R1及びR2が先に定義されたとおりである、一般式(3-1)の化合物と反応させられてもよい。 
スキーム4:
【化５３】
0005599815.tif 000068
【０１０３】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが酸素原子又は基-N-H- を表す、一般式(4-3)の化合物は、スキーム４に示されるように、ホウ酸(4-2)を、銅(II)触媒及び補助塩基の添加により、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1及びR2が先に定義されたとおりであり、かつＡが酸素原子又は基-N-H- を表す、一般式(4-1)の化合物とカップリングすることにより調製されてもよい (例えば、D. M. T. Chan, K. L. Monaco, R.-P. Wang, M. P. Winters Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936; D. A. Evans, J. L. Katz, T. R. West Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940; P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan, A. Combs Tetrahedron Lett. 1998,, 39, 2941-2944を参照のこと) 。その反応は不活性溶媒中で０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。好適な溶媒として、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンが挙げられる。好適な補助塩基は特に三級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン又はピリジンである。その反応はジクロロメタン中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で酢酸銅(II)を触媒として使用して行なわれることが好ましい。
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-N-H- を表す、スキーム１に示された一般式(1-2)の化合物は、スキーム２、３及び４に記載された方法と同様にして調製されてもよい。
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが-S(=O)- (スルホキシド) 又は-SO2- (スルホン) から選ばれた基を表す、一般式(I)の化合物は夫々のチオエーテル化合物の酸化により都合良く調製されてもよい。好適な酸化剤として、例えば、過酸化物、例えば、過酸化水素、4-クロロ過安息香酸又は過ヨウ素酸が挙げられ、必要によりルイス酸が反応混合物に添加されてもよい。その反応は関係する全ての反応体に充分な溶解能を有する溶媒の好適な混合物中で行なわれる。好ましい溶媒はジクロロメタン又はアセトニトリルである。その反応は使用される溶媒の設定点〜沸点の温度で行なわれてもよい。
【０１０４】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつＡが-N(C1-3-アルキル) 、-N(C(O)-C1-3-アルキル) を表す、一般式(I)の化合物は、専門家の文献（例えば、J. March著, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと）に記載された方法を使用して夫々のビアリールアミン(1-3)のアルキル化又はアシル化により都合良く調製されてもよい。 
一般式 (2-2) 、(3-2) 及び(4-2) の化合物は市販されており、又は有機化学の専門分野で知られており、もしくは専門家の文献（例えば、J. March著, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと）に記載されている方法により合成されてもよい。その合成のための遷移金属及び有機金属化合物の使用がモノグラフ（例えば、L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse著, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1999; M. Schlosser著, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994、P.J. Stang, F. Diederich著, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びこれらの中に含まれた文献を参照のこと）に詳しく記載されている。
【０１０５】
或る場合には、最終生成物が、例えば、置換基の操作により更に誘導体化されてもよい。これらの操作は、とりわけ、当業者に一般に知られているもの、例えば、酸化、還元、アルキル化、アシル化及び加水分解であってもよいが、上記の方法に限定される必要はない。
本発明の一般式Ｉの新規化合物は１個以上のキラル中心を含んでもよい。例えば、二つのキラル中心が存在する場合、これらの化合物は鏡像体の２種のジアステレオマーの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を含む。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
一般式Ｉによりカバーされるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまたジアステレオマーの光学活性塩（これらは光学活性酸、例えば、 (+) 又は(-)-酒石酸、(+) 又は (-)-ジアセチル酒石酸、(+) 又は (-)-酒石酸モノメチル或いは(+) 又は (-)-ショウノウスルホン酸、又は光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンもしくは(S)-ブルシンと反応させると生成される）を介して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるこれらの結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が、使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸又はメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+) 又は(-) 形態で得られる。
一般式Ｉによりカバーされる(R) 又は(S) 鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R) 又は(S) 配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【０１０６】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC膜 (タンパク質約20 μg) を250 μlの全容積(アッセイ緩衝液: 10 mM tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1mM EDTA, pH=7.4)で50 pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド及び次第に増大する濃度の試験物質とともに周囲温度で180分間インキュベートする。そのインキュベーションを細胞回収装置を使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/B-ガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのBIBN4096BSの存在後の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でKi値≦50μmを示す。
【０１０７】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（ウェル当り約1000の細胞）を増大する濃度のCGRP及び異なる濃度の試験物質の存在下で30分間インキュベートする。
アルファスクリーンcAMPアッセイキット（パーキン・エルマー）を使用してサンプルのcAMP含量を測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-4Ｍの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
一般式Ｉの化合物が異なる構造要素で良好〜非常に良好なCGRP拮抗活性を示すことを実証するために、下記の表が上記試験操作に従って得られた活性値を示す。
【０１０８】
【表１】
0005599815.tif 000069
0005599815.tif 000070
0005599815.tif 000071
【０１０９】
指示
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛、並びに内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン不足の婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性で血管拡張及び増大された血流により生じる閉経期の顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
【０１１０】
本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン不足の婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の措置に適していることが好ましい。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に１日１〜３回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０１１１】
組み合わせ
組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１１２】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRPアンタゴニストとともにバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、MGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、INOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、Sst2受容体アゴニストが添加されてもよい。
これらの活性物質の用量は通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgであることが適当である。
【０１１３】
製剤
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれ自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、又は溶液もしくは懸濁液として経口投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Ｉの化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式Ｉの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１１４】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Ｉの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい）が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【実施例】
【０１１５】
原則として、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製TLCシリカゲルプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を使用してRf値を測定する。
溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について示された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。
特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。ミリポア製シリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）をクロマトグラフィー精製に使用する。下にリストされるパラメーターのもとに、挙げられたカラムを使用して示されたHPLCデータを測定する。
使用したカラム:
(カラム温度: 30℃; 注入容積: 5 μL; 254 nmにおける検出)
【表２】
0005599815.tif 000072
【０１１６】
使用した溶媒:
酸性条件:
溶媒 A:  水 (0.1% ギ酸を含む)
溶媒 B:  アセトニトリル (0.1% ギ酸を含む)
(記述された％は全容積に関する)
勾配:
【表３】
0005599815.tif 000073
【０１１７】
【表４】
0005599815.tif 000074
【表５】
0005599815.tif 000075
【表６】
0005599815.tif 000076
【表７】
0005599815.tif 000077
【表８】
0005599815.tif 000078
【０１１８】
メタノールによる分離:
溶媒 A:  水 (0.2% HCOOHを含む)
溶媒 B:  メタノール
(示された％は全容積を基準とする)
【表９】
0005599815.tif 000079
【０１１９】
塩基性条件:
溶媒 A:  水 (0.1% NH4OHを含む)
溶媒 B:  アセトニトリル (0.1% NH4OHを含む)
(記述された％は全容積に関する)
【表１０】
0005599815.tif 000080
【表１１】
0005599815.tif 000081
【０１２０】
方法:
使用したHPLCの特別な方法は上記カラム及び勾配の組み合わせの結果であろう。
【表１２】
0005599815.tif 000082
【０１２１】
分取HPLC精製において、一般に分析HPLCデータを得るのに使用したのと同じ勾配を使用する。生成物の回収は質量制御であり、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置に関する更なる情報の不在下で、関係する純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
下記の略号を試験記載に使用する。
AcOH       酢酸
BINAP      2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BOC        tert.-ブチルオキシカルボニル
cyc        シクロヘキサン
CDI        1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM        ジクロロメタン
DIPE       ジイソプロピルエーテル
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO       ジメチルスルホキシド
dppf       1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン
of th.     理論値の
EI         電子噴射イオン化 (MSにおける)
ESI        電子噴霧イオン化 (MSにおける)
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノール
E-水       脱イオン水
FM         溶離剤
HCl        塩化水素
HCOOH      ギ酸
【０１２２】
HPLC       高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS    HPLC と対の質量分析法
i.vac.     真空 (真空下)
conc.      濃
MeOH       メタノール
MS         質量分析法
MW         分子量 [g/モル]
NaOH       水酸化ナトリウム
NH4OH      水酸化アンモニウム (アンモニア水溶液, 30%)
NMP        N-メチル-2-ピロリジン
Pd2dba3     ビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム (0)
PE         石油エーテル
Rf          保持係数 (TLCにおける)
RT          周囲温度
Rt          保持時間 (HPLCにおける)
TEA         トリエチルアミン
TFA         トリフルオロ酢酸
THF         テトラヒドロフラン
ULTS        循環空気乾燥機
出発化合物の調製:
中間体 1
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化５４】
0005599815.tif 000083
【０１２３】
この化合物及びその前駆体を米国特許第6,313,097号に記載されたように調製した。
中間体 2
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化５５】
0005599815.tif 000084
【０１２４】
工程 1:  4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルホウ酸
【化５６】
0005599815.tif 000085
【０１２５】
アルゴン雰囲気下で、6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン1.00 g (4.39 ミリモル) 、ビス-(ピナコラート)-ジボラン 1.71 g (6.60 ミリモル) 、1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド0.359 g (0.440 ミリモル) 及び酢酸カリウム1.30 g (13.2 ミリモル) をDMSO 3.0 mL に添加し、その混合物を120℃で２時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、DCM で数回抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をDMFに溶解し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、1N 水酸化ナトリウム水溶液でわずかにアルカリ性にし、真空で蒸発させた。残渣を水に吸収させ、沈殿を吸引濾過した。濾液を1N塩酸水溶液でわずかに酸性にし、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      0.3 g (理論値の36%)
ESI-MS:    m/z = 192 (M-H)-
Rt(HPLC):   0.89 分 (方法 B)
工程 2:  6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化５７】
0005599815.tif 000086
【０１２６】
4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルホウ酸 77 mg (0.40 ミリモル) を氷酢酸2.0 mLに溶解し、過酸化水素溶液 (水中35%) 0.20 mL (2.3 ミリモル) と混合し、素早く撹拌した。その反応混合物を室温で１時間放置した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      40 mg (理論値の61%)
ESI-MS:    m/z = 164 (M-H)-
Rt(HPLC):  1.07 分(方法 B)
工程 3:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化５８】
0005599815.tif 000087
【０１２７】
DMF 1.5 mL 中の6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン 0.10 g (0.60 ミリモル) を炭酸カリウム0.10 g (0.70 ミリモル) と合わせ、室温で15分間撹拌した。次いで4,6-ジクロロピリミジン0.10 g (0.60 ミリモル) をその反応混合物に添加し、室温で一夜撹拌した。次いで水を添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、真空で乾燥させた。
収量:      90 mg (理論値の56%)
ESI-MS:    m/z = 278(M+H)+
Rt(HPLC):  1.29 分(方法 B)
中間体 3
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化５９】
0005599815.tif 000088
【０１２８】
工程 1:  3,4-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化６０】
0005599815.tif 000089
【０１２９】
アルゴン雰囲気下で、DMSO 10.0 mL中で 6-ブロモ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン3.20 g (13.4 ミリモル) 、ビス-(ピナコラート)-ジボラン5.00 g (19.3 ミリモル) 、1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド0.90 g (1.1 ミリモル) 及び酢酸カリウム3.94 g (40.1 ミリモル) を合わせ、120℃で２時間撹拌した。その混合物をEtOAc で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。残渣をPEですり砕き、吸引濾過した。得られた固体をPEで洗浄し、真空で乾燥させた。
収量:      2.40 g (理論値の62%)
ESI-MS:    m/z = 290 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.66 分(方法 B)
工程 2:  6-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化６１】
0005599815.tif 000090
【０１３０】
3,4-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン 0.20 g (0.70 ミリモル) を氷酢酸2.0 mLに溶解し、過酸化水素溶液(水中35%) 0.40 mL (4.6 ミリモル) と合わせ、撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      122 mg (理論値の98%)
ESI-MS:    m/z = 180 (M-H)-
Rt(HPLC):  1.09 分(方法 B)
工程 3:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化６２】
0005599815.tif 000091
【０１３１】
水素化ナトリウム (55%, 鉱油中の懸濁液) 30 mg (0.70 ミリモル) をDMF 5.0 ml 中の6-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン 0.12 g (0.70 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。次いで4,6-ジクロロピリミジン0.10 g (0.70 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水及びEtOAc を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量:      260 mg (定量的)
ESI-MS:    m/z = 292 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.50 分(方法 B)
中間体 4a
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化６３】
0005599815.tif 000092
【０１３２】
工程 1:  ベンジル 4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６４】
0005599815.tif 000093
【０１３３】
TFA 560 mL (7.25 モル) を約15℃で酢酸イソプロピル9.5 L 中のN-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン930 g (3.99 モル) 及び2-クロロ-3-アミノピリジン466 g (3.63 モル) に滴下して添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム922 g (4.35 モル) を回分添加した。反応が完結するまで、その混合物を撹拌した。室温でその反応混合物を水酸化ナトリウム溶液 (2 モル/L) 860 mL と合わせた。有機相を分離し、水5 Lで洗浄し、蒸発させた。
収量:      1250 g (粗収率、理論値の100%)
ESI-MS:    m/z = 346 (M+H)+
工程 2:   ベンジル4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６５】
0005599815.tif 000094
【０１３４】
クロロスルホニルイソシアネート530 mL (6.1 モル) をTHF 6 L に入れ、-15℃に冷却した。次いでTHF 7 L 中のベンジル 4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.25 kg (3.63 モル) の溶液を反応混合物の温度が-7℃を超えないような方法で１時間以内にこの混合物に滴下して添加した。その混合物を約-8℃で90分間撹拌し、次いで水700 mLを30分以内に滴下して添加した。その混合物を約10℃で30分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム溶液8.1 L (2モル /L)と徐々に合わせた。次いでその反応混合物を50℃に加熱し、相を分離した。有機相を水2 L で洗浄した。次いで溶媒10 L を有機相から蒸留して除き、酢酸ブチル15 Lを残渣に添加し、8 L を再度蒸留して除いた。生成物を０℃に徐々に冷却することにより結晶化した。沈殿を吸引濾過し、酢酸ブチル2 L で洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量:      1108 g (理論値の78.8%)
ESI-MS:    m/z = 389/391(M+H)+
工程 3:  ベンジル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６６】
0005599815.tif 000095
【０１３５】
ベンジル 4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボキシレート1108 g (2.85 モル) をtert-アミルアルコール 14.5 L中で炭酸水素ナトリウム720 g (8.57 モル) とともに還流した。この時間中に溶媒3 L を蒸留して除いた。その反応混合物を35℃に冷却し、水11 mL と混合した。次いで酢酸パラジウム13 g (0.058 モル) 及び1,4-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-ブタン (DPPB) 49 g (0.115 モル) を添加し、その混合物を還流温度に加熱した。反応が完結するまで、それを100℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、水7.5 L を添加した。有機相を分離し、水5 L で洗浄し、次いで蒸発させた。油状残渣を酢酸イソプロピル3 L と２回合わせ、蒸留して除いた。次いで残渣を熱酢酸イソプロピル7 L に溶解し、徐々に室温に冷却した。沈殿した固体を吸引濾過し、2Lの酢酸イソプロピル及びtert.-ブチル-メチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量:      690 g (理論値の69%)
ESI-MS:    m/z = 353 (M+H)+
工程 4:  1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化６７】
0005599815.tif 000096
【０１３６】
ベンジル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート690 g (1.96 モル) をメタノール5.4 L に溶解し、全ての水素が吸収されるまで4.2kg/cm2（60psi）の水素圧のもとにPd/C (10%; 6.6 wt.%) 46 gの添加により60℃で水素化した。触媒を濾別した。メタノール4 L を濾液から蒸留して除いた。メチルシクロヘキサン2 L を添加し、溶媒更に1.5 L を蒸留して除いた。こうして得られた懸濁液を吸引濾過し、残渣をメチルヘキサンで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量:      446 g (理論値の100%)
ESI-MS:    m/z = 219 (M+H)+
中間体 4b
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩
【化６８】
0005599815.tif 000097
【０１３７】
この化合物及びその前駆体をWO 2005/013894に記載されたように合成した。
中間体 5
4-クロロ-6-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-ピリミジン
【化６９】
0005599815.tif 000098
【０１３８】
水素化ナトリウム (55%, 鉱油中の懸濁液) 218 mg (5.00 ミリモル) をDMF 10 ml 中の3,4-ジメチルフェノール617 mg (5.00 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。次いで4,6-ジクロロピリミジン768 mg (5.00 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。水及びEtOAc をその反応混合物に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を真空で乾燥させた。
収量:      1.3 g (理論値の94%)
純度:      85%
ESI-MS:    m/z = 235/37 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.64 分(方法 B)
中間体 6
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化７０】
0005599815.tif 000099
【０１３９】
工程 1:  メチル 4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート
【化７１】
0005599815.tif 000100
【０１４０】
6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン12 g (53 ミリモル),、酢酸パラジウム(II) 30 mg (0.13 ミリモル) 、dppf 1.0 g (1.8 ミリモル) 及び酢酸ナトリウム12 g (0.14 モル) をMeOH 600 mL に入れ、一酸化炭素雰囲気中で５バールの圧力のもとに100℃で８時間にわたって反応させ、次いで室温に冷却した。生成した沈殿を吸引濾過し、母液を回転蒸発により殆ど蒸発、乾燥させ、氷水と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:        11 g (理論値の82%)
ESI-MS:      m/z = 206 (M-H)-
Rf :          0.30 (シリカゲル: PE / EtOAc = 2 / 1)
工程 2:  4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
【化７２】
0005599815.tif 000101
【０１４１】
4N水酸化ナトリウム水溶液20 mL をMeOH 50 mL中のメチル 4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート5.00 g (24.1 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。次いで4N水酸化ナトリウム水溶液10 mL を添加し、その混合物を室温で更に８時間撹拌した。次いでMeOHを真空で除き、水を添加し、氷で冷却しながら沈殿が生成するまでその混合物を濃塩酸溶液で酸性にした。これを吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      4.6 g (理論値の99%)
Rt(HPLC):  1.96 分(方法 C)
工程 3:  4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド
【化７３】
0005599815.tif 000102
【０１４２】
4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸1.00 g (5.20 ミリモル) 、塩化チオニル3.00 ml (41.1 ミリモル) 、DCM 20 mL DCM 及びDMF 1.0 mL を合わせ、40℃で４時間撹拌した。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、トルエンと同時に蒸発させた。残渣をアセトンに溶解し、ナトリウムアジド340 mg (5.20 ミリモル)と合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで水を添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      1.40 g (理論値の81%)
純度:      65%
ESI-MS:    m/z = 217 (M-H)-
Rt(HPLC):  1.30 分(方法 B)
工程 4:  tert-ブチル (4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート
【化７４】
0005599815.tif 000103
【０１４３】
4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド1.00 g (2.98 ミリモル) をtert-ブタノール15 mL中で2.5 時間にわたって撹拌しながら還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除き、残渣をメタノールに吸収させ、Aloxにより濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を乾燥させた。
収量:      500 mg (理論値の64%)
ESI-MS:    m/z = 263 (M-H)-
Rt(HPLC):  1.30 分(方法 B)
工程 5:  6-アミノ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化７５】
0005599815.tif 000104
【０１４４】
TFA 400μL (5.30 ミリモル) TFA をDCM 5.0 ml中のtert-ブチル (4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート230 mg (0.900 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とEtOAc の間に分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量:      120 mg (理論値の84%)
ESI-MS:    m/z = 165 (M+H)+
Rt(HPLC):   0.23 分(方法 B)
工程 6:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化７６】
0005599815.tif 000105
【０１４５】
1-ブタノール５ mL中の6-アミノ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン400 mg (2.40 ミリモル) 、4,6-ジクロロピリミジン400 mg (2.70 ミリモル) 及びTEA 1.10 mL (8.00 ミリモル) を100℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を蒸発させ、残渣を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量:      500 mg (理論値の58%)
純度:      78%
ESI-MS:    m/z = 277 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.35 分(方法 B)
中間体 7
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
【化７７】
0005599815.tif 000106
【０１４６】
工程 1:  N-(2-メチル-4,6-ジニトロ-フェニル)-アセトアミド
【化７８】
0005599815.tif 000107
【０１４７】
N-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド50.0 g (0.257 モル) を少しづつ分けて発煙硝酸400 mLに添加し、これを反応器中の温度が０℃より上に上昇しないように-5℃で撹拌した。添加が終了した後、その反応混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで氷と水の混合物2 kgに添加した。固体として沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。それを次の工程に直接使用した。
収量: 55.3 g(理論値の90%)
Rf :  0.77 (シリカゲル: DCM)
工程 2:  N-(2,4-ジアミノ-6-メチル-フェニル)-アセトアミド
【化７９】
0005599815.tif 000108
【０１４８】
メタノール1.400 L 中のN-(2-メチル-4,6-ジニトロ-フェニル)-アセトアミド45.0 g (0.188 モル) 及びパラジウム／木炭 (Pd/C 10%) 4.50 g の混合物を水素雰囲気下で２時間にわたって室温で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発、乾燥させた。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。得られた粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程 3:  2,7-ジメチル-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン
【化８０】
0005599815.tif 000109
【０１４９】
N-(2,4-ジアミノ-6-メチル-フェニル)-アセトアミド33.0 g (0.184 モル) を100℃で1.5時間にわたって氷酢酸400 mL中で撹拌した。氷酢酸を真空で除き、残っている残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。こうして得られた遊離塩基をメタノール性塩酸に吸収させ、放置した。沈殿として徐々に沈降する塩酸塩を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。
収量:      遊離塩基として22.6 g (理論値の76%)
ESI-MS:    m/z = 161 (M)+
工程 4:  (6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
【化８１】
0005599815.tif 000110
【０１５０】
窒素雰囲気下で、1-ブタノール15 mL 中の2,7-ジメチル-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩3.00 g (15.2 ミリモル) 、4,6-ジクロロピリミジン2.30 g (15.4 ミリモル) 及びTEA 6.50 mL (47.0 ミリモル) を100℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を蒸発させ、残渣をDCM 中で撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      3.10 g (理論値の75%)
ESI-MS:    m/z = 274/6 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.84 分(方法 B)
中間体 8
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化８２】
0005599815.tif 000111
【０１５１】
工程 1:  3-ブロモキノリン-1-オキサイド
【化８３】
0005599815.tif 000112
【０１５２】
ジクロロメタン1Lに溶解された72% の3-クロロ過安息香酸 (98 g, 0.41 モル) の溶液を５℃に冷却されたDCM 100 mL中の3-ブロモキノリン85 g (0.41 モル) の溶液に滴下して添加した。その反応混合物の温度が10℃より上に上昇しないことを確実にするように注意を払った。添加が終了した後、その混合物を５時間撹拌し、次いでDCM 200 mL に溶解され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過されたDCM 72% の3-クロロ過安息香酸 (25 g, 0.10 モル) の溶液を再度滴下して添加し、室温で一夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を活性炭により濾過し、次いで真空で蒸発させた。
収量:      224 g (理論値の99%)
ESI-MS:    m/z = 223/225 (Br)
Rf =       0.15 (シリカゲル, PE / EtOAc = 2:1) 
工程 2:  3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキサイド
【化８４】
0005599815.tif 000113
【０１５３】
濃硫酸500 mL中の3-ブロモキノリン-1-オキサイド190 g (0.85 モル) の溶液を90℃に加熱した。次いでその反応の温度が95℃より上に上昇しないように硝酸カリウム120 g(1.2 モル) を100分の期間にわたって少しづつ分けて添加した。その混合物を90℃で３時間撹拌し、それを室温に冷却し、その混合物を氷に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、フィルターケーキを水洗した。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液がアルカリ様式で反応するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離し、水相を再度ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を微粉砕し、真空で徹底的に乾燥させた後、生成物を黄色の固体として得た。
収量:      269 g (理論値の46%)
ESI-MS:    m/z = 268 / 270 (M+H)+ (Br)
Rf =       0.77 (シリカゲル, EtOAc) 
工程 3  (1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン
【化８５】
0005599815.tif 000114
【０１５４】
3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキサイド104 g (0.387 モル) を4-アミノ-1-ベンジルピペリジン320 mL (1.54 モル) に添加した。次いでTHF 500 mLを添加し、物質が充分に溶解されるまでその混合物を若干加熱した。次いでそれを70℃で３時間撹拌し、次いでその反応混合物を真空で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン2.5 L に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を再度ジクロロメタン300 mLで抽出した。次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をメタノール250 mLに溶解した。固体として沈殿した生成物を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      104 g (理論値の71%)
ESI-MS:    m/z = 379 (M+H)+
Rf :       0.75 (シリカゲル, EtOAc)
工程 4  N3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)キノリン-3,4-ジアミン
【化８６】
0005599815.tif 000115
【０１５５】
ロジウム木炭 (5%, 水で湿らされた) 12 g をTHF 1.0 L 中の(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン76 g (0.20 モル) の溶液に添加した。その反応液を室温で水素雰囲気（3.5kg/cm2(50psi)）下で4.5時間振とうした。触媒を濾別し、溶媒を真空で除いた。酸化へのその感受性のために、粗生成物を次の工程に直ちに使用した。
収量:      66.0 g (理論値の99%)
Rf :       0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2) 
工程 5  3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化８７】
0005599815.tif 000116
【０１５６】
1,1'-カルボニルジイミダゾール23 g (0.14 モル) をDMF 100 mL 中のN3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-キノリン-3,4-ジアミン9.0 g (27 ミリモル) の溶液に添加した。その混合物を100℃に加熱し、この温度で1.5時間撹拌した。その反応混合物が冷却した後、それを水300 mLに注いだ。沈殿した固体を濾過し、水洗し、真空で30℃で乾燥させた。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、固体の生成物を真空で乾燥させた。
収量:      7.42 g (理論値の77%)
ESI-MS:    m/z = 359 (M+H)+
工程 6  3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化８８】
0005599815.tif 000117
【０１５７】
メタノール500 mL中の3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン44 g (0.12 モル) 及びパラジウム／木炭 (Pd/C 10%) 10 g の混合物を3.5kg/cm2(50psi)の水素雰囲気中で50℃で16時間にわたって水素化した。その反応混合物の濾過後に、溶媒を真空で除いた。イソプロパノールの添加後に、生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、次いで真空で乾燥させた。
収量:      31.2 g (理論値の95%)
ESI-MS:    m/z = 269 (M+H)+
Rf :       0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2) 
中間体 9
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化８９】
0005599815.tif 000118
【０１５８】
工程 1:  3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド
【化９０】
0005599815.tif 000119
【０１５９】
4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド550 mg (2.50 ミリモル) 及び炭酸カリウム400 mg (2.90 ミリモル) をDMF 中で室温で20分間撹拌した。次いでヨウ化メチル0.200 mL (3.21 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。水をその反応混合物に添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      530 mg (理論値の91%)
ESI-MS:    m/z = 233 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.39 分(方法 B)
工程 2:  tert-ブチル (3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート 
【化９１】
0005599815.tif 000120
【０１６０】
3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド520 mg (2.20 ミリモル) をtert-ブタノール10 mL 中で3.5時間にわたって還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中で撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      550 mg (理論値の79%)
純度:      90%
ESI-MS:    m/z = 296 (M+NH4)+
Rt(HPLC):  1.44 分(方法 B)
工程 3:  6-アミノ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化９２】
0005599815.tif 000121
【０１６１】
TFA 500 μL (6.58 ミリモル) をDCM 10mL中のtert-ブチル (3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート500 mg (1.80 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をアルカリ性にし、DCM で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量:      305 mg (理論値の95%)
ESI-MS:    m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.39 分(方法 B) 
工程 4:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化９３】
0005599815.tif 000122
【０１６２】
6-アミノ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン300 mg (1.70 ミリモル) 、4,6-ジクロロピリミジン276 mg (1.90 ミリモル) 及びTEA 0.77 mL (60 μモル) を1-ブタノール5.0 mL中で合わせ、その混合物を100℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中ですり砕いた。沈殿を水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      325 mg (理論値の66%)
ESI-MS:    m/z = 291/3 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.28 分(方法 B)
中間体 10
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミン
【化９４】
0005599815.tif 000123
【０１６３】
4,6-ジクロロピリミジン500 mg (3.40 ミリモル) 、7-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミン500 mg (3.40 ミリモル) 及びDIPEA 1.30 mL (7.60 ミリモル) をDMF 5.0 mL中で合わせ、５時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣をEtOAc に吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶液で数回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      800 mg (理論値の92%)
ESI-MS:    m/z = 258/260 (Cl) (M-H)-
中間体 11
(6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
【化９５】
0005599815.tif 000124
【０１６４】
工程 1:  (4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-メチル-アミン
【化９６】
0005599815.tif 000125
【０１６５】
水素化ナトリウム (55%, 鉱油中の懸濁液) 3.80 g (86.6 ミリモル) をわずかに冷却しながらDMF 250 mL中の4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロアニリン20.0 g (86.6 ミリモル) に回分添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル5.40 mL (86.6 ミリモル) を徐々に滴下して添加し、冷却を停止し、その混合物を室温で一夜撹拌した。次いで水を徐々に添加し、その間に混合物を冷却し、それをEtOAc で数回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をDIPEから再結晶し、冷却し、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      17.0 g (理論値の80%)
ESI-MS:    m/z = 244/46 (Br) (M+)
Rt(HPLC):  1.63 分(方法 B)
工程 2:  5-ブロモ-3,N2-ジメチル-ベンゾール-1,2-ジアミン
【化９７】
0005599815.tif 000126
【０１６６】
(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-メチルアミン1.50 g (5.50 ミリモル) をEtOAc 20 mL 中で3.5kg/cm2（50psi）の水素雰囲気中で2.5時間にわたって室温で白金木炭150 mgで水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、その溶液を回転蒸発により濃縮した。
収量:      1.30 g (理論値の93%)
純度:      85%
ESI-MS:    m/z = 215/17 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.89 分(方法 B)
工程 3:  5-ブロモ-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化９８】
0005599815.tif 000127
【０１６７】
無水酢酸0.60 mL (6.5 ミリモル) を氷酢酸5.0 mL中の5-ブロモ-3,N2-ジメチル-ベンゾール-1,2-ジアミン1.3 g (5.4 ミリモル) に添加し、その混合物を30分間にわたって130℃に加熱した。次いで濃アンモニアを徐々に滴下して添加し、その混合物を10分間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      1.40 g (理論値の93%)
純度:      85%
ESI-MS:    m/z = 239/41 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.94 分(方法 B)
工程 4:  5-アジド-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化９９】
0005599815.tif 000128
【０１６８】
5-ブロモ-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール0.59 g (2.50 ミリモル) 、ナトリウムアジド0.32 g (4.9 ミリモル) 、トランス-(1R,2R)-N,N`-ビスメチル-1,2-シクロヘキサン-ジアミン75 mg (0.50 ミリモル) 、ヨウ化銅(I)50 mg (0.30 ミリモル) 及びL-アスコルビン酸ナトリウム塩50 mg (0.30 ミリモル) をエタノールと水の混合物 (EtOH / 水 = 7 / 3) 2.0 mlに添加し、その混合物を100℃で１時間撹拌した。次いでEtOHを蒸留して除き、残渣を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.30 g (理論値の60%)
ESI-MS:    m/z = 202 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.85 分(方法 B)
工程 5:  1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩
【化１００】
0005599815.tif 000129
【０１６９】
窒素雰囲気下で、5-アジド-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール200 mg (1.00 ミリモル) 、トリス (2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩420 mg (1.50 ミリモル) 、ジオキサン1.5 mL 及びE-水 0.5 mL を合わせ、その混合物を室温で一夜撹拌した。次いでその反応混合物を酸性にし、EtOAc で抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、DCM で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル性塩酸と合わせ、沈殿として沈降した塩酸塩を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      155 mg (理論値の74%)
ESI-MS:    m/z = 176 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.27 分(方法 B)
工程 6:  (6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
【化１０１】
0005599815.tif 000130
【０１７０】
1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩150 mg (0.700 ミリモル) 、4,6-ジヨードピリミジン260 mg (0.800 ミリモル) 、TEA 0.300 mL (2.00 ミリモル) 及び1-ブタノール5.0 mLを合わせ、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をDCM 及び1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量:      286 mg (理論値の85%)
純度:      80%
ESI-MS:    m/z = 380 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.97 分(方法 B)
中間体 12
N-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド
【化１０２】
0005599815.tif 000131
【０１７１】
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン 100 mg (0.300 ミリモル) を無水酢酸1.00 ml (10.6 ミリモル) と一緒にマイクロウェーブ容器に入れ、150℃で20分間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、DCM で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。
収量:      70 mg (理論値の61%)
ESI-MS:    m/z = 333/5 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.31 分(方法 B)
中間体 13
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン
【化１０３】
0005599815.tif 000132
【０１７２】
工程 1:  2,4-ジアミノ-6-メチル-フェノール
【化１０４】
0005599815.tif 000133
【０１７３】
4,6-ジニトロ-o-クレゾール11.0 g (50.0 ミリモル) をMeOH 100 mL中で５バールの水素雰囲気下で室温で４時間にわたってラネーニッケル2.0 g で水素化した。次いで触媒を吸引濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮した。 
収量:   7.5 g (理論値の98%)
工程 2:  2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミン
【化１０５】
0005599815.tif 000134
【０１７４】
2,4-ジアミノ-6-メチル-フェノール1.00g (7.20 ミリモル) 、酢酸5.00 mL 及びトリエチルオルトアセテート15.0 mL (81.8 ミリモル) を合わせ、還流した。その反応混合物を室温に一夜冷却し、蒸発させた。残渣を0.5N水酸化ナトリウム溶液及びEtOAc で抽出し、有機相を蒸発させた。フラスコ残渣をジエチルエーテルですり砕き、生成した沈殿を吸引濾過した。母液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。
収量:      600 mg (理論値の26%)
純度:      50%
ESI-MS:    m/z = 162 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.70 分(方法 B)
工程 3:  (6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン
【化１０６】
0005599815.tif 000135
【０１７５】
2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミン600 mg (1.90 ミリモル) 、4,6-ジクロロピリミジン400 mg (2.70 ミリモル) 及びTEA 1.50 mL (11.0 ミリモル) を1-ブタノール 8.0 mL中で合わせ、90℃で２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      120 mg (理論値の24%)
ESI-MS:    m/z = 275/7 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.33 分(方法 B)
中間体 14
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-2,6-ジメチル-フェノール
【化１０７】
0005599815.tif 000136
【０１７６】
工程 1:  4-アミノ-2,6-ジメチル-フェノール
【化１０８】
0005599815.tif 000137
【０１７７】
2,6-ジメチル-4-ニトロフェノール3.00 g (18.0 ミリモル) をMeOH 50 mL 中で３バールの水素雰囲気下で室温でパラジウム／木炭 (Pd/C, 10%) 0.50 g で水素化した。反応の終了後に、触媒を吸引濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮した。残渣をDIPEですり砕き、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      2.10 g (理論値の85%)
ESI-MS:    m/z = 138 (M+H)+
Rf:        0.5 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
工程 2:  4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-2,6-ジメチル-フェノール
【化１０９】
0005599815.tif 000138
【０１７８】
DMF 5 mL中の4,6-ジクロロピリミジン250 mg (1.68 ミリモル) 、4-アミノ-2,6-ジメチル-フェノール240 mg (1.75 ミリモル) 及びDIPEA 0.650 mL (3.78 ミリモル) を合わせ、５時間還流した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAC に吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDIPEとともに撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      260 mg (理論値の62%)
ESI-MS:    m/z = 250/252 (Cl) (M+H)+
Rf:        0.3 (シリカゲル: PE / EtOAc = 2:1)
中間体 15
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【化１１０】
0005599815.tif 000139
【０１７９】
この化合物及びその前駆体をWO 2006/31513と同様にして合成した。
中間体 16
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化１１１】
0005599815.tif 000140
【０１８０】
工程 1:  4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルホン酸クロリド
【化１１２】
0005599815.tif 000141
【０１８１】
クロロスルホン酸5.0 mL (75 ミリモル) 中の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン1.10 g (6.60 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。次いでその反応混合物を多量の氷に非常に遅く滴下して添加し、室温で撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      1.4 g (理論値の85%)
ESI-MS:    m/z = 247 (M)+ 
Rt:        1.25 分(方法 B)
工程 2:  6-メルカプト-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化１１３】
0005599815.tif 000142
【０１８２】
窒素雰囲気下で、1,2-ジクロロエタン中の4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルホン酸クロリド1.40 g (5.60 ミリモル) 及びN,N-ジメチルアセトアミド1.60 g (16.8 ミリモル) の溶液を1,2-ジクロロエタン20 mL 中の亜鉛1.30 g (19.9 ミリモル) 及びジクロロジメチルシラン2.40 mL (19.5 ミリモル) に徐々に滴下して添加した。その反応混合物を75℃で２時間撹拌した。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残っている残渣をMeOHと合わせ、生成した沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を粗生成物として更に反応させた。
収量:      1.0 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 180 (M-H)- 
Rt:        1.23 (方法 B)
工程 3:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化１１４】
0005599815.tif 000143
【０１８３】
4,6-ジクロロピリミジン820 mg (5.50 ミリモル) 、6-メルカプト-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン1.00 g (5.50 ミリモル) 及びDIPEA 5.00 mL (29.1 ミリモル) をDCM 20 mL 中で合わせ、40℃で一夜撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAc に吸収させ、炭酸水素ナトリウム溶液と合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥させた。
収量:      185 mg (理論値の9%)
純度:      80%
ESI-MS:    m/z = 294 (M+H)+ 
中間体 17 
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化１１５】
0005599815.tif 000144
【０１８４】
工程 4:  6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化１１６】
0005599815.tif 000145
【０１８５】
炭酸カリウム100 mg (0.724 ミリモル) 及び4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン110 mg (0.655 ミリモル) をDMF 1.5 mL中の6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン100 mg (0.575 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水15 mL を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      145 mg (理論値の86%)
ESI-MS:    m/z = 292(M+H)+
Rt(HPLC):  1.26 分(方法 B)
中間体 18
スピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2(1H)-オン塩酸塩
【化１１７】
0005599815.tif 000146
【０１８６】
この化合物及びその前駆体を米国特許第6,436,962号に記載されたように合成した。
ESI-MS:    m/z = 219 (M+H)+
Rf:        0.14 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/ NH4OH = 70/15/15/2)
中間体 19
2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-キノキサリン
【化１１８】
0005599815.tif 000147
【０１８７】
水素化ナトリウム (55%, 鉱油中の懸濁液) 40 mg (0.92 ミリモル) をDMF 1.5 mL中の2-ヒドロキシキノキサリン0.10 g (0.68 ミリモル) に添加し、その混合物を15分間撹拌した。次いで4,6-ジクロロピリミジン0.11 g (0.69 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを真空で除き、沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      24 mg (理論値の13%)
ESI-MS:    m/z = 259 (M+H)+
中間体 20
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール
【化１１９】
0005599815.tif 000148
【０１８８】
工程 1:  4-アセチルアミノ-3-メチル-フェニルアセテート
【化１２０】
0005599815.tif 000149
【０１８９】
4-アミノ-3-メチルフェノール4.66 g (37.5 ミリモル) 、氷酢酸5.00 mL 、酢酸ナトリウム0.500 g (6.09 ミリモル) 及び無水酢酸7.87 mL (83.3 ミリモル) を合わせ、125℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水をその反応混合物に添加した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      5.20 g (理論値の67%)
ESI-MS:    m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.92 分(方法 B)
工程 2:  4-アセチルアミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニルアセテート
【化１２１】
0005599815.tif 000150
【０１９０】
氷で冷却しながら、4-アセチルアミノ-3-メチル-フェニルアセテート748 mg (3.61 ミリモル) を硝酸(90%) 0.60 mL (14.4 ミリモル) に回分添加した。添加が終了した後、冷却を停止し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次いでその反応混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      550 mg (理論値の60%)
ESI-MS:    m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.98 分(方法 B)
工程 3:  4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール
【化１２２】
0005599815.tif 000151
【０１９１】
半濃塩酸水溶液100 mL中の4-アセチルアミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニルアセテート20.4 g (80.7 ミリモル) を２時間還流した。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をアセトンですり砕き、吸引濾過した。アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した後、沈殿をHVのもとに乾燥させた。母液を蒸発させ、残渣を水に吸収させ、凍結乾燥した。
収量:      6.00 g (理論値の44%)
ESI-MS:    m/z = 169 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.96 分(方法 B)
中間体 21
3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化１２３】
0005599815.tif 000152
【０１９２】
工程 1:  4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン
【化１２４】
0005599815.tif 000153
【０１９３】
炭酸カリウム1.66 g (12.0 ミリモル) をDMF 1.5 mL中の4,6-ジクロロピリミジン0.922 g (6.00 ミリモル) 及び4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール1.11 g (6.60 ミリモル) に添加し、その混合物を50℃で６時間撹拌した。次いでその混合物を氷水に添加し、EtOAc で数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。残渣をEtOAc ですり砕き、吸引濾過し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      0.50 g (理論値の30%)
ESI-MS:    m/z = 281 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.43 分(方法 B)
工程 2:  3-{1-[6-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化１２５】
0005599815.tif 000154
【０１９４】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン496 mg (1.80 ミリモル) 、4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン480 mg (1.71 ミリモル) 及びDIPEA 0.697 mL (4.00 ミリモル) をDMF 10.0 mL中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水に添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      840 mg (理論値の90%)
ESI-MS:    m/z = 520 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.45 分(方法 B)
工程 3:  3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化１２６】
0005599815.tif 000155
【０１９５】
MeOH 20 mL中の3-{1-[6-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン830 mg (1.60 ミリモル) をパラジウム／木炭 (Pd/C 10%) 100 mg と合わせ、3.5kg/cm2(50psi)の水素雰囲気下で８時間水素化した。触媒を吸引濾過により除去した後、濾液を蒸発させ、残渣を粗生成物として更に反応させた。
収量:   800 mg (定量的)
中間体 22
3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール
【化１２７】
0005599815.tif 000156
【０１９６】
MeOH 200 mL 中の4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール6.00 g (35.7 ミリモル) をパラジウム／木炭 (Pd/C 10%) 0.600 g と合わせ、4.2kg/cm2(60psi)の水素雰囲気下で50℃で４時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残渣をHVのもとに乾燥させた。
収量:      4.90 g (理論値の99%)
ESI-MS:    m/z = 139 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.26 分及び0.69 分(方法 H) (塩効果)
中間体 23
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化１２８】
0005599815.tif 000157
【０１９７】
工程 1:  2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール
【化１２９】
0005599815.tif 000158
【０１９８】
氷酢酸5.00 mL 中の3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール0.553 g (4.00 ミリモル)を３時間沸騰させた。次いでその反応混合物を蒸発させ、HVのもとに乾燥させた。
収量:      0.65 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 163 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.50 分(方法 I)
工程 2:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化１３０】
0005599815.tif 000159
【０１９９】
炭酸カリウム1.66 g (12.0 ミリモル) をDMF 5.00 mL 中の4,6-ジクロロピリミジン0.676 g (4.40 ミリモル) 及び2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール0.649 g (4.00 ミリモル) に添加し、50℃で８時間撹拌した。次いでその混合物を氷水に添加し、EtOAc で数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、EtOAc で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、HVのもとに乾燥させた。
収量:      0.50 g (理論値の41%)
ESI-MS:    m/z = 275 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.90 分(方法 B)
中間体 24
スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩
【化１３１】
0005599815.tif 000160
【０２００】
この化合物及びその前駆体をWO 2006/99268に記載されたように合成した。
ESI-MS:    m/z = 220 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.90 分(方法 C)
中間体 25
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-キノリン
【化１３２】
0005599815.tif 000161
【０２０１】
水素化ナトリウム (55%, 鉱油中の懸濁液) 36 mg (0.83 ミリモル) をDMF 1.5 mL 中の2-ヒドロキシ-2-メチルキノリン0.10 g (0.68 ミリモル) に添加し、その混合物を15分間撹拌した。次いで4,6-ジクロロピリミジン97 mg (0.63 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水と混合し、一夜放置した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      140 mg (理論値の65%)
純度:      80%
ESI-MS:    m/z = 272 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.03 分(方法 B)
中間体 26
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化１３３】
0005599815.tif 000162
【０２０２】
工程 1:  7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール
【化１３４】
0005599815.tif 000163
【０２０３】
ギ酸(98%) 3.00 mL 中の3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール276 mg (2.00 ミリモル) を１時間還流した。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をHVのもとに乾燥させた。
収量:      295 mg (定量的)
ESI-MS:    m/z = 149 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.36 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化１３５】
0005599815.tif 000164
【０２０４】
炭酸カリウム0.830 g (6.00 ミリモル) をDMF 1.50 mL 中の4,6-ジクロロピリミジン307 mg (2.00 ミリモル) 及び7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール295 mg (2.00 ミリモル) に添加し、その混合物を50℃で８時間撹拌した。次いでその混合物を氷水に添加し、EtOAc で数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、EtOAc で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、HVのもとに乾燥させた。
収量:      120 mg (理論値の23%)
ESI-MS:    m/z = 261 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.90 分(方法 B)
中間体 27
6-クロロ-N-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
【化１３６】
0005599815.tif 000165
【０２０５】
2,6-ジメチル-4-ヒドロキシピリジン0.12 g (0.97 ミリモル) 及び水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液) 55 mg (1.26 ミリモル) をDMF 1.5 mL に溶解し、15分間撹拌した。4,6-ジクロロピリミジン0.15 g (0.98 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を4M塩酸で酸性にし、濾過し、分取HPLC-MSにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      105 mg (理論値の46%)
ESI-MS:    m/z = 236/238 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC):  0.78 (方法 B)
中間体 28
6-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１３７】
0005599815.tif 000166
【０２０６】
工程 1:  4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１３８】
0005599815.tif 000167
【０２０７】
ジクロロメタン400 mL中の2-アミノ-m-クレゾール50.0 g (0.39 モル) 及びDIPEA 0.21 L (1.23 モル) を０℃に冷却した。ジクロロメタン1.2 L 中のCDI 76.0 g (0.45 モル) の混合物を滴下して添加し、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を1M KHSO4 溶液及び水で洗浄した。有機相を分離し、真空で蒸発させた。残渣を沸騰酢酸エチルと合わせ、その混合物が冷却する間に、PEを滴下して添加した。生成した沈殿を吸引濾過し、PEで洗浄し、乾燥させた。
収量:      42.62 g (理論値の73%)
ESI-MS:    m/z = 150 (M+H)+
工程 2:  6-アセチル-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１３９】
0005599815.tif 000168
【０２０８】
塩化アルミニウム (III) 20.0 g (149.99 ミリモル) を冷却しながらDMF 5.0 mLと合わせた。15分間撹拌した後、最初に4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン5.0 g (33.52 ミリモル) 次いで無水酢酸5.0 mL (52.90 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      4.40 g (理論値の58%)
ESI-MS:    m/z = 192 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.02 分(方法 B)
工程 3:  4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-アセテート
【化１４０】
0005599815.tif 000169
【０２０９】
窒素雰囲気下で、6-アセチル-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン4.40 g (19.56 ミリモル) をAcOH 50.0 mL に添加し、メタクロロ過安息香酸4.65 g (26.93 ミリモル) と合わせた。その混合物を50℃で一夜撹拌した後、メタクロロ過安息香酸更に1.0 g (5.79 ミリモル) を添加し、その混合物を60℃で更に３時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させた。有機相を飽和Na2SO3 溶液及び飽和NaHCO3 溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。
収量:      4.20 g (理論値の93%)
ESI-MS:    m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.07 分(方法 B)
工程 4:  6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン 
【化１４１】
0005599815.tif 000170
【０２１０】
4M塩酸50.0 mL 中の4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-アセテート4.20 g (18.24 ミリモル) を80℃で３時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、生成した沈殿を吸引濾過した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた
収量:      2.10 g (理論値の70%)
ESI-MS:    m/z = 166 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.75 分(方法 B)
工程 5:  6-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１４２】
0005599815.tif 000171
【０２１１】
DMF 3.0 mL中の6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン0.20 g (1.15 ミリモル) 及び2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.19 g (1.16 ミリモル) を炭酸カリウム0.22 g (1.59 ミリモル) と合わせ、60℃で一夜撹拌した。次いで水を添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。物質を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      70 mg (理論値の20%)
ESI-MS:    m/z = 293 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.22 分(方法 B)
中間体 29
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１４３】
0005599815.tif 000172
【０２１２】
工程 1:  2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化１４４】
0005599815.tif 000173
【０２１３】
3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール0.55 g (4.00 ミリモル) 及びメトキシ酢酸1.57 mL (20.00 ミリモル) を120℃で１時間撹拌した。次いでその反応混合物を蒸発させ、粗生成物として更に反応させた。
収量:      0.77 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 193 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.65 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１４５】
0005599815.tif 000174
【０２１４】
DMF 5.0 mL中の2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール0.77 g (4.00 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン0.68 g (4.40 ミリモル) を炭酸カリウム1.66 g (12.0 ミリモル) と合わせ、70℃で８時間撹拌した。次いで氷水を添加し、その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で回転蒸発により濃縮した。残渣を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      0.10 g (理論値の7.5%)
ESI-MS:    m/z = 305 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.99 分(方法 B)
中間体 30
6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１４６】
0005599815.tif 000175
【０２１５】
工程 1:  2-メトキシピリミジン-4,6-ジオール
【化１４７】
0005599815.tif 000176
【０２１６】
窒素雰囲気下で、ジメチルマロネート3.10 mL (27.0 ミリモル) 、o-メチルイソ尿素塩酸塩3.00 g (27.1 ミリモル) 及びナトリウムメトキシド溶液 (30%) 15.0 mL (80.8 ミリモル) を撹拌しながら1.25時間還流した。その反応混合物を冷却した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      2.27 g (理論値の30%)
ESI-MS:    m/z = 143 (M+H)+
工程 2:  4,6-ジクロロ-2-メトキシピリミジン
【化１４８】
0005599815.tif 000177
【０２１７】
2-メトキシピリミジン-4,6-ジオール2.25 g (7.92 ミリモル) 及びオキシ塩化リン10.0 mL (108.92 ミリモル) を２時間沸騰させた。その反応混合物をアルカリ性氷水に注ぎ、NaOHでアルカリ性にした。水相をDCM で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      0.20 g (理論値の14%)
ESI-MS:    m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.38 分(方法 B)
工程 3:  6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１４９】
0005599815.tif 000178
【０２１８】
DMF 1.5 mL中の4,6-ジクロロ-2-メトキシピリミジン0.19 g (1.01 ミリモル) 、6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン0.18 g (1.04 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.15 g (1.09 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。次いで水を添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      145 mg (理論値の42%)
ESI-MS:    m/z = 308/310 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.41 分(方法 B)
中間体 31
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１５０】
0005599815.tif 000179
【０２１９】
工程 1:  2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化１５１】
0005599815.tif 000180
【０２２０】
3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール0.55 g (4.00 ミリモル) 及びシクロプロパンカルボン酸1.67 mL (20.00 ミリモル) を120℃で１時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で蒸発させ、粗生成物として更に反応させた。
収量:      90 mg (理論値の12%)
ESI-MS:    m/z = 189 (M+H)+
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１５２】
0005599815.tif 000181
【０２２１】
DMF 2.0 mL中の2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール90 mg (0.48 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン77 mg (0.50 ミリモル) を炭酸カリウム70 mg (0.50 ミリモル) と合わせ、50℃で８時間撹拌した。次いで氷水を添加し、その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で回転蒸発により濃縮した。
収量:      120 mg (理論値の80%)
ESI-MS:    m/z = 301 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.02 分(方法 B)
中間体 32
6-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１５３】
0005599815.tif 000182
【０２２２】
工程 1:  2-シクロプロピルピリミジン-4,6-ジオール
【化１５４】
0005599815.tif 000183
【０２２３】
窒素雰囲気下で、ジメチルマロネート1.50 mL (13.06 ミリモル) 、シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩1.60 g (13.27 ミリモル) 及びナトリウムメトキシド溶液 (30%) 15.0 mL (80.80 ミリモル) を撹拌しながら1.25時間還流した。その反応混合物をわずかに酸性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      1.35 g (理論値の64%)
ESI-MS:    m/z = 153 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.75 分(方法 K)
工程 2:  4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジン
【化１５５】
0005599815.tif 000184
【０２２４】
2-シクロプロピルピリミジン-4,6-ジオール1.34 g (8.40 ミリモル) 及びオキシ塩化リン15.0 mL (163.37 ミリモル) を２時間沸騰させた。その反応混合物を氷水に注ぎ、NaOHでアルカリ性にした。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      1.02 g (理論値の61%)
Rt(HPLC):  1.57 分(方法 B)
工程 3:  6-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１５６】
0005599815.tif 000185
【０２２５】
4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジン0.10 g (0.53 ミリモル) を6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン95 mg (0.55 ミリモル) そして15分後にDMF 1.5 mL中の炭酸セシウム0.21 g (0.63 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      43 mg (理論値の24%)
ESI-MS:    m/z = 318/320 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.47 分(方法 B)
中間体 33
6-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１５７】
0005599815.tif 000186
【０２２６】
2,4,6-トリクロロピリミジン0.15 g (0.82 ミリモル) を6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン0.15 g (0.83 ミリモル) そして15分後にDMF 1.5 mL中の炭酸セシウム0.32 g (0.98 ミリモル) に添加し、室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      210 mg (理論値の78%)
ESI-MS:    m/z = 312/314/316 (Cl2) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.41 分(方法 B)
中間体 34
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化１５８】
0005599815.tif 000187
【０２２７】
DMF 2.0 mL中の4,6-ジクロロピリミジン0.20 g (1.34 ミリモル) 、6-ヒドロキシ-2-ベンゾオキサゾリノン0.21 g (1.39 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.20. g (1.45 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.23 g (理論値の65%)
ESI-MS:    m/z = 264/266 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  3.21 分(方法 C)
中間体 35
7-メトキシ-3-(1-(6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化１５９】
0005599815.tif 000188
【０２２８】
工程 1:  4-クロロ-6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン
【化１６０】
0005599815.tif 000189
【０２２９】
DMF 2.0 mL中の4,6-ジクロロピリミジン0.40 g (2.68 ミリモル) 、3-メチル-4-ニトロフェノール0.42 g (2.74 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.40 g (2.89 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      660 mg (理論値の93%)
ESI-MS:    m/z = 266/268 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.51 分(方法 B)
工程 2:  7-メトキシ-3-(1-(6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化１６１】
0005599815.tif 000190
【０２３０】
DMF 1.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン0.69 g (2.51 ミリモル) 、4-クロロ-6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン0.66 g (2.48 ミリモル) 及びDIPEA 1.0 mL (5.81 ミリモル) を40℃で一夜撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.93 g (理論値の74%)
ESI-MS:    m/z = 505 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.59 分(方法 B)
中間体 36
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１６２】
0005599815.tif 000191
【０２３１】
工程 1:  2-クロロ-4-メトキシ-6-ニトロアニリン
【化１６３】
0005599815.tif 000192
【０２３２】
4-メトキシ-2-ニトロアニリン20.0 g (118.94 ミリモル) 及び塩化スルフリル10.0mLを酢酸300.0 mLに入れ、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      2.40 g (理論値の10%)
ESI-MS:    m/z = 203/205 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.41 分(方法 B)
工程 2:  3-クロロ-5-メトキシベンゾール-1,2-ジアミン
【化１６４】
0005599815.tif 000193
【０２３３】
2-クロロ-4-メトキシ-6-ニトロアニリン2.40 g (11.85 ミリモル) を酢酸エチル50.0 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で室温で３バールの水素圧力でラネーニッケル0.22 g を添加して水素化した。触媒を濾別した。濾液を真空で蒸発させた。
収量:      2.00 g (理論値の98%)
ESI-MS:    m/z = 173/175 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.89 分(方法 B)
工程 3:  7-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１６５】
0005599815.tif 000194
【０２３４】
3-クロロ-5-メトキシベンゾール-1,2-ジアミン1.00 g (5.79 ミリモル) 及び酢酸20.0 mLを撹拌しながら60時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3 水溶液と混合した。沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.98 g (理論値の86%)
ESI-MS:    m/z = 197/199 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.88 分(方法 B)
工程 4:  7-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１６６】
0005599815.tif 000195
【０２３５】
窒素雰囲気下で、7-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール0.95 g (4.83 ミリモル) 及びピリジン塩酸塩7.0 g (0.06 モル) を180℃の浴温度で15時間撹拌した。その反応混合物を熱い間に水に注ぎ、K2CO3 水溶液でアルカリ性にした。その物質を酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      600 mg (理論値の68%)
ESI-MS:    m/z = 183/185 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.69 分(方法 B)
工程 5:  7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１６７】
0005599815.tif 000196
【０２３６】
DMF 2.0 mL中の4,6-ジクロロピリミジン0.49 g (3.29 ミリモル) 、7-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール0.60 g (3.29 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.50 mg (3.62 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.78 g (理論値の80%)
ESI-MS:    m/z = 295/297 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.02 分(方法 B)
中間体 37
(S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１６８】
0005599815.tif 000197
【０２３７】
工程 1: 4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル テトラヒドロ-フラン-2-カルボキシレート
【化１６９】
0005599815.tif 000198
【０２３８】
DMF 10.0 mL中の4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール0.84 g (5.00 ミリモル) 、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸0.58 g (5.00 ミリモル) 、TBTU 1.77 g (5.50 ミリモル) 及びDIPEA 1.92 mL (11.00 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.62 g (理論値の47%)
ESI-MS:    m/z = 267 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.33 分(方法 B)
工程 2:  (S)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化１７０】
0005599815.tif 000199
【０２３９】
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニルテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート0.62 g (2.33 ミリモル) を酢酸20.0 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で50℃で4.2kg/cm2(60psi)の水素圧力でラネーニッケル0.50 gを添加して水素化した。触媒を濾別した。濾液をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      140 mg (理論値の28%)
ESI-MS:    m/z = 219 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.75 分(方法 B)
工程 3:  (S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７１】
0005599815.tif 000200
【０２４０】
DMF 2.0 mL中の(S)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール135 mg (0.62 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン97 mg (0.63ミリモル) を炭酸カリウム97 mg (0.70 ミリモル) と合わせ、50℃で一夜撹拌した。次いで氷水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で回転蒸発により濃縮した。
収量:      210 mg (定量的)
ESI-MS:    m/z = 331 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.08 分(方法 B)
中間体 38
4-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７２】
0005599815.tif 000201
【０２４１】
工程 1:  5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７３】
0005599815.tif 000202
【０２４２】
4-メトキシ-o-フェニレンジアミン1.95 g (14.11 ミリモル) を酢酸30.0 mL中で撹拌しながら２時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させた。残渣をNaHCO3 水溶液に吸収させ、濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      1.30 g (理論値の57%)
ESI-MS:    m/z = 163 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.69 分(方法 B)
工程 2:  4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７４】
0005599815.tif 000203
【０２４３】
酢酸30.0 mL 中の5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.30 g (8.02 ミリモル) 及び塩化スルフリル0.70 mL (8.56 ミリモル) を２時間撹拌した。塩化スルフリル更に0.3 mL を添加し、その混合物を更に２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、真空で蒸発させた。残渣をDIPE及びイソプロパノールとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      1.50 g (理論値の95%)
ESI-MS:    m/z = 197/199 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.82 分(方法 B)
工程 3:  4-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７５】
0005599815.tif 000204
【０２４４】
窒素雰囲気下で、4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.50 g (7.63 ミリモル) 及びピリジン塩酸塩11.20 g (0.10 モル) を180℃の浴温度で15分間撹拌した。その反応混合物を熱い間に水に注いだ。その物質を酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDIPE及び酢酸エチルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      0.66 g (理論値の47%)
ESI-MS:    m/z = 183/185 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.43 分(方法 B)
工程 4:  4-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１７６】
0005599815.tif 000205
【０２４５】
DMF 1.5 mL中の4,6-ジクロロピリミジン270 mg (1.81 ミリモル) 、4-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール330 mg (1.81 ミリモル) 及び炭酸カリウム270 mg (1.95 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      400 mg (理論値の75%)
ESI-MS:    m/z = 295/297 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  0.98 分(方法 B)
中間体 39
5-クロロ-7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１７７】
0005599815.tif 000206
【０２４６】
工程 1:  5-メチル-1,3-フェニレンジアセテート
【化１７８】
0005599815.tif 000207
【０２４７】
5-メチルレゾルシン一水和物5.80 g (0.04 モル)、無水酢酸20.0 mL (0.21 モル) 及び4-ジメチルアミノピリジン0.05 g を酢酸40.0 mL 中で100℃で2.5時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      8.20 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 209 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.79 分(方法 C)
Rf:        0.6 (シリカゲル: PE/酢酸エチル= 2:1)
工程 2:  5-メチル-4-ニトロ-1,3-フェニレンジアセテート
【化１７９】
0005599815.tif 000208
【０２４８】
窒素雰囲気下で、アセトニトリル20.0 mL 中の5-メチル-1,3-フェニレンジアセテート1.00 g (4.80 ミリモル) を-30℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム 700 mg (5.27 ミリモル) を添加し、その混合物を1.5時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      1.30 g (理論値の86％)
ESI-MS:    m/z = 271 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.50 分(方法 B)
工程 3:  5-メチル-4-ニトロベンゼン-1,3-ジオール
【化１８０】
0005599815.tif 000209
【０２４９】
メタノール10.0 mL 中の5-メチル-4-ニトロ-1,3-フェニレンジアセテート1.15 g (3.63 ミリモル) 及び1M水酸化リチウム水溶液10.0 mL（10.0ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を4M塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      530 mg (理論値の86%)
ESI-MS:    m/z = 168 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.22 分(方法 C)
工程 4:  4-アミノ-5-メチルベンゼン-1,3-ジオール
【化１８１】
0005599815.tif 000210
【０２５０】
5-メチル-4-ニトロベンゼン-1,3-ジオール2.43 g (14.4 ミリモル) をメタノール200 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で50℃で５バールの水素圧力でPd/C (10%) 0.20 g を添加して水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      2.00 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 140 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.20 分(方法 B)
工程 5:  7-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１８２】
0005599815.tif 000211
【０２５１】
アセトニトリル20.0 mL 中の4-アミノ-5-メチルベンゼン-1,3-ジオール1.0 g (7.2 ミリモル) 及び炭酸カリウム2.2 g (15.8 ミリモル) を氷浴中で冷却した。ブロモアセチルクロリド0.65 mL (7.9 ミリモル) を滴下して添加し、その反応混合物を室温で30分間そして70℃で１時間撹拌した。その混合物を水と合わせ、塩酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      620 mg (理論値の48%)
ESI-MS:    m/z = 180 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.83 分(方法 B)
工程 6:  7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１８３】
0005599815.tif 000212
【０２５２】
7-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン0.10 g (0.56 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.10 g (0.73 ミリモル) をDMF 2.0 mLに入れた。15分後、4,6-ジクロロピリミジン86 mg (0.56 ミリモル) を添加し、週末にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を水と混合し、物質を酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。
収量:      135 mg (理論値の79%)
ESI-MS:    m/z = 292 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.29 分(方法 B)
中間体 40
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール
【化１８４】
0005599815.tif 000213
【０２５３】
工程 1:  4-アセトアミド-3-メチルフェニルアセテート
【化１８５】
0005599815.tif 000214
【０２５４】
4-アミノ-3-メチルフェノール25.0 g (0.20 モル) 、無水酢酸42.5 mL (0.45 モル) 及び酢酸ナトリウム2.50 g を酢酸25.0 mL 中で125℃で１時間撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      27.0 g (理論値の65%)
ESI-MS:    m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.95 分(方法 B)
工程 2:  4-アセトアミド-3-メチル-5-ニトロフェニルアセテート
【化１８６】
0005599815.tif 000215
【０２５５】
90% 硝酸25.0 mL を取り、10-15℃で4-アセトアミド-3-メチルフェニルアセテート26.9 g (0.13 モル) を回分添加した。その反応混合物を18℃で１時間撹拌し、次いで氷水と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      22.0 g (理論値の67%)
ESI-MS:    m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.05 分(方法 B)
工程 3:  4-アミノ-3-メチル-5-ニトロフェノール
【化１８７】
0005599815.tif 000216
【０２５６】
4-アセトアミド-3-メチル-5-ニトロフェニルアセテート22.0 g (87.2 ミリモル) を半濃塩酸100 mL中で２時間沸騰させた。その反応混合物を真空で蒸発させ、乾燥させた。
収量:      15.7 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 169 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
工程 4:   3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール
【化１８８】
0005599815.tif 000217
【０２５７】
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロフェノール2.00 g (11.06 ミリモル) をメタノール50 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で50℃で５バールの水素圧力でPd/C (10%) 1.00 g を添加して水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      1.80 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 139 (M+H)+
工程 5:  4-メチル-2-(テトラヒドロ-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化１８９】
0005599815.tif 000218
【０２５８】
3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール0.66 g (4.78 ミリモル) を少量のメタノールに入れ、テトラヒドロフラン-3-カルボン酸1.17 g (10.00 ミリモル) を添加した。最初にメタノールを蒸留して除き、次いでその混合物を140℃で２時間撹拌した。その反応混合物をDMF/MeOH に吸収させ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを4M NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、乾燥させた。
収量:      0.21 g (理論値の20%)
ESI-MS:    m/z = 219 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.73 分(方法 B)
工程 6:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール
【化１９０】
0005599815.tif 000219
【０２５９】
4-メチル-2-(テトラヒドロ-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール0.20 g (0.92 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン0.15 g (1.00 ミリモル) をDMF 5.0 mL に入れた。炭酸カリウム0.42 mg (3.00 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせた。その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。
収量:      262 mg (理論値の20%)
ESI-MS:    m/z = 331 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.06 分(方法 B)
中間体 41
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１９１】
0005599815.tif 000220
【０２６０】
工程 1:   4-アセトアミド-3-クロロフェニルアセテート
【化１９２】
0005599815.tif 000221
【０２６１】
4-アミノ-3-クロロフェノール塩酸塩5.0 g (27.8 ミリモル) 及び酢酸ナトリウム 2.6 g を酢酸10.0 mL に入れた。次いで無水酢酸5.9 mL (62.09 ミリモル) を添加し、その混合物を125℃で２時間撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせ、１時間撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      5.20 g (理論値の82%)
ESI-MS:    m/z = 228 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.01 分(方法 B)
工程 2:  N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)アセトアミド
【化１９３】
0005599815.tif 000222
【０２６２】
90% 硝酸4.85 mL を取り、10-15℃で、4-アセトアミド-3-クロロフェニルアセテート5.20 g (22.84 ミリモル) を回分添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      1.00 g (理論値の19%)
ESI-MS:    m/z = 231 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.03 分(方法 B)
工程 3:  4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロフェノール
【化１９４】
0005599815.tif 000223
【０２６３】
N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)アセトアミド1.00 g (4.24 ミリモル) を半濃塩酸10 mL 中で２時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、乾燥させた。
収量:      0.80 g (理論値の98%)
ESI-MS:    m/z = 189 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.07 分(方法 B)
工程 4:  N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
【化１９５】
0005599815.tif 000224
【０２６４】
4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロフェノール0.40 g (2.12 ミリモル) をDCM 5 mLに入れた。DIPEA 0.44 mL 及びテトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリド0.34 g を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリド更に0.34 g を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をDCM で希釈し、水洗した。有機相を真空で蒸発させた。
収量: 0.60 g (理論値の99%)
工程 5:  N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
【化１９６】
0005599815.tif 000225
【０２６５】
N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド0.60 g (2.09 ミリモル) を酢酸エチル10 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で室温で３バールの水素圧力でラネーニッケル0.20 g を添加して水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      120 mg (理論値の22%)
ESI-MS:    m/z = 257 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.71 分(方法 B)
工程 6:  7-クロロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
【化１９７】
0005599815.tif 000226
【０２６６】
N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド0.10 g (0.39 ミリモル) をメタノール20 mL に入れ、スパチュラ先端のp-トルエンスルホン酸一水和物を添加し、その混合物を２時間沸騰させた。その反応混合物を真空で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      80 mg (理論値の86%)
ESI-MS:    m/z = 239 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.10 分(方法 M)
工程 7:  7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１９８】
0005599815.tif 000227
【０２６７】
7-クロロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール80 mg (0.34 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン51 mg (0.34 ミリモル) をDMF 2.0 mLに入れた。炭酸カリウム55 mg (0.40 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      60 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 351 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.13 分(方法 B)
中間体 42
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化１９９】
0005599815.tif 000228
【０２６８】
工程 1:  N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【化２００】
0005599815.tif 000229
【０２６９】
4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロフェノール0.40 g (2.12 ミリモル) をDCM 5 mLに入れた。DIPEA 0.44 mL (2.54 ミリモル)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド0.26 mL (2.54 ミリモル) を添加し、室温でその混合物を２時間撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド更に0.26 mL (2.54 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をDCM で希釈し、水洗した。有機相を真空で蒸発させた。
収量:      0.60 g (理論値の94%)
ESI-MS:    m/z = 299 (M-H)-
Rt(HPLC):  0.87 分(方法 B)
工程 2:  N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【化２０１】
0005599815.tif 000230
【０２７０】
N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド0.60 g (2.00 ミリモル) を酢酸エチル10 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で室温で３バールの水素圧力でラネーニッケル0.20 gを添加して水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      0.50 g (理論値の93%)
ESI-MS:    m/z = 271 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.06 分(方法 B)
工程 3:  7-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
【化２０２】
0005599815.tif 000231
【０２７１】
N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド0.50 g (1.85 ミリモル) をメタノール20 mL に入れ、スパチュラ先端のp-トルエンスルホン酸一水和物を添加し、その混合物を一夜沸騰させた。その反応混合物を真空で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      0.10 g (理論値の21%)
ESI-MS:    m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.75 分(方法 B)
工程 4:  7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２０３】
0005599815.tif 000232
【０２７２】
7-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール0.10 g (0.40 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン60 mg (0.40 ミリモル) をDMF2.0 mL に入れた。炭酸カリウム61 mg (0.40 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      80 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 365 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.12 分(方法 B)
中間体 43
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２０４】
0005599815.tif 000233
【０２７３】
工程 1:  7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
【化２０５】
0005599815.tif 000234
【０２７４】
3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール0.20 g (1.45 ミリモル) をトリフルオロ酢酸1 mL (13.07 ミリモル) と一緒に100℃で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で蒸発させた。
収量:      60 mg (理論値の19%)
ESI-MS:    m/z = 217 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.07 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２０６】
0005599815.tif 000235
【０２７５】
7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール57 mg (0.26 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン46 mg (0.30 ミリモル) をDMF 2.0 mLに入れた。炭酸カリウム0.11 g (0.78 ミリモル) を添加し、その混合物を70℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせた。その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを4M NaOH 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で蒸発させた。
収量:      24 mg (理論値の24%)
ESI-MS:    m/z = 329 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.41 方法(方法 B)
中間体 44
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
【化２０７】
0005599815.tif 000236
【０２７６】
工程 1:  6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
【化２０８】
0005599815.tif 000237
【０２７７】
6-エトキシ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン1.00 g (4.78 ミリモル) 及びピリジン塩酸塩7.00 g (60.57 ミリモル) を充分に混合し、窒素雰囲気下で180℃で15時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、真空で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過した。
収量:      0.65 g (理論値の75%)
ESI-MS:    m/z = 182 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.89 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
【化２０９】
0005599815.tif 000238
【０２７８】
6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン0.30 g (1.66 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン0.25 g (1.68 ミリモル) をDMF 2.0 mLに入れた。炭酸カリウム0.25 g (1.81 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、一夜撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。 
収量:      0.37 g (理論値の75%)
ESI-MS:    m/z = 294 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.32 分(方法 B)
中間体 45
5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２１０】
0005599815.tif 000239
【０２７９】
工程 1:  4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-6-ニトロアニリン
【化２１１】
0005599815.tif 000240
【０２８０】
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロフェノール0.84 g (5.00 ミリモル) をDMF 10 mL に入れ、炭酸カリウム0.78 g (5.50 ミリモル) と合わせ、室温で10分間撹拌した。次いで臭化ベンジル0.65 mL (5.50 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で更に30分間そして60℃で１時間撹拌した。臭化ベンジル更に0.33 mL を添加し、その混合物を60℃で１時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で蒸発させた。
収量:      0.23 g (理論値の18%)
ESI-MS:    m/z = 259 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.60 分(方法 B)
工程 2:  N-(4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-6-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【化２１２】
0005599815.tif 000241
【０２８１】
4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-6-ニトロアニリン0.22 g (0.85 ミリモル) をDCM 5 mL に入れた。DIPEA 0.17 mL (1.00 ミリモル) 及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド0.10 mL (1.00 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド更に0.10 mL (1.00 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をDCM で希釈し、水洗した。有機相を真空で蒸発させた。
収量:      0.34 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 371 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.40 分(方法 B)
工程 3:  7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
【化２１３】
0005599815.tif 000242
【０２８２】
N-(4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-6-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4カルボキサミド0.33 g (0.84 ミリモル) を酢酸10 mL に入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で50℃で５バールの水素圧力でパラジウム/木炭(10%)0.10 gを添加して水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      0.35 g (定量的)
ESI-MS:    m/z = 233 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.64 分(方法 B)
工程 4:  5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２１４】
0005599815.tif 000243
【０２８３】
7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール0.35 g (0.84 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン0.14 mg (0.90 ミリモル) をDMF 5.0 mLに入れた。炭酸カリウム0.35 g (2.52 ミリモル) を添加し、その混合物を60℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これをNaHCO3 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      42 mg (理論値の14%)
ESI-MS:    m/z = 345 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.96 分(方法 B)
中間体 46
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(2-メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２１５】
0005599815.tif 000244
【０２８４】
工程1:  2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化２１６】
0005599815.tif 000245
【０２８５】
3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール0.65 g (4.70 ミリモル) を少量のメタノールに入れ、3-メトキシプロピオン酸0.94 mL (10.00 ミリモル) を添加した。最初にメタノールを蒸留して除き、次いでその混合物を140℃で２時間撹拌した。その反応混合物をDMF/MeOHに吸収させ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを4M NaOH 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、乾燥させた。
収量:      0.16 g (理論値の17%)
ESI-MS:    m/z = 207 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.78 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(2-メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２１７】
0005599815.tif 000246
【０２８６】
2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール0.15 g (0.74 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン0.12 g (0.80 ミリモル) をDMF 5.0 mLに入れた。炭酸カリウム0.33 g (2.40 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせ、その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      33 mg (理論値の13%)
ESI-MS:    m/z = 319 (M+H)+
Rt(HPLC):  2.71 分(方法 B)
中間体 47
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２１８】
0005599815.tif 000247
【０２８７】
工程 1:  2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
【化２１９】
0005599815.tif 000248
【０２８８】
3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール0.60 g (4.34 ミリモル) を酢酸2 mLに入れた。テトラメチルオルトカーボネート4.0 mL (0.03 モル) を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      80 mg (理論値の10%)
ESI-MS:    m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.61 分(方法 B)
工程 2:  6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【化２２０】
0005599815.tif 000249
【０２８９】
2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール74 mg (0.42 ミリモル) 及び4,6-ジクロロピリミジン68 mg (0.44 ミリモル) をDMF 2.0 mLに入れた。炭酸カリウム0.12 g (0.88 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で４時間撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせ、その物質を酢酸エチルで抽出し、真空で蒸発させた。 
収量:      120 mg (理論値の94%)
ESI-MS:    m/z = 291 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.16 分(方法 B)
中間体 48
6-(6-クロロ-2-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【化２２１】
0005599815.tif 000250
【０２９０】
DMF 2.0 mL中の4,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン0.40 g (1.86 ミリモル) 、6-ヒドロキシ-2-ベンゾオキサゾリノン0.31 g (1.88 ミリモル) 及び炭酸カリウム0.28.g (2.03 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、室温で１時間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      0.42 g (理論値の65%)
ESI-MS:    m/z = 346 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.53 分(方法 B)
中間体 49
6-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ニコチノニトリル
【化２２２】
0005599815.tif 000251
【０２９１】
NMP 0.8 mL中の4,6-ジクロロ-ニコチノニトリル0.12 g (0.69 ミリモル) 、6-ヒドロキシ-2-ベンゾオキサゾリノン0.15 g (0.91 ミリモル) 及びカリウム-tert.-ブトキシド 90 mg (0.80 ミリモル) を70℃で２時間撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      0.12 g (理論値の52%)
ESI-MS:    m/z = 302 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.31 分(方法 B)
中間体 50
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化２２３】
0005599815.tif 000252
【０２９２】
工程 1:   N-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
【化２２４】
0005599815.tif 000253
【０２９３】
4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン10.0 g (0.56 モル) を室温で無水酢酸40 mL 中で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水300 g に注いだ。生成した沈殿を吸引濾過し、水100 mLで洗浄し、真空で乾燥させた。
収量:      8.80 g (理論値の71%)
ESI-MS:    m/z = 222 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.0 分(方法 C)
工程 2:   N-(4-フルオロ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
【化２２５】
0005599815.tif 000254
【０２９４】
N-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド8.80 g (39.7 ミリモル) を97% 硫酸60 mL に氷で冷却しながら添加した。硝酸6.60 mL (95.3 ミリモル) をこの混合物に絶えず撹拌しながら０℃で徐々に滴下して添加した。添加が終了した後、その混合物を０℃で30分間撹拌した。次いで冷却を除き、その反応混合物を更に1.5時間撹拌して反応を完結した。その反応混合物を500 g に慎重に注ぎ、30分間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、水150 mLで洗浄し、真空で乾燥させた。
収量:      8.60 g (理論値の81%)
ESI-MS:    m/z = 267 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.16 分(方法 C)
工程 3:   N-(4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
【化２２６】
0005599815.tif 000255
【０２９５】
メタノール90 mL 中のN-(4-フルオロ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド3.00 g (11.2 ミリモル) 及び炭酸セシウム6.00 g (18.4 ミリモル) の良く撹拌した混合物をマイクロウェーブ中で100℃で10分間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除き、残っている残渣を水100 mLと合わせた。水相を10% クエン酸で酸性にし、生成物を酢酸エチル100 mLで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      550 mg (理論値の17%)
ESI-MS:    m/z = 279 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.18 分(方法 B)
工程 4:   6-メトキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化２２７】
0005599815.tif 000256
【０２９６】
酢酸30 mL 中のN-(4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド0.55 g (1.98 ミリモル) 及びPd/C 100 mg の混合物を、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下で80℃で５時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量:      450 mg (理論値の99%)
ESI-MS:    m/z = 231 (M+H)+
Rt(HPLC):  2.6 分(方法 C)
工程 5:   2-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール
【化２２８】
0005599815.tif 000257
【０２９７】
6-メトキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール450 mg (1.95 ミリモル) 及びピリジン塩酸塩2.50 g (21.6 ミリモル) の良く撹拌した混合物を15分間にわたって200℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をDMF 3.0 mLと合わせ、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      330 mg (理論値の78%)
ESI-MS:    m/z = 217 (M+H)+
Rt(HPLC):  2.0 分(方法 C)
工程 6:  6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化２２９】
0005599815.tif 000258
【０２９８】
炭酸カリウム221 mg (1.60 ミリモル) を室温でDMF 5.0 mL中の4,6-ジクロロピリミジン245 mg (1.60 ミリモル) 及び2-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール330 mg (1.52 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水に注いだ。生成した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:      500 mg (理論値の95%)
ESI-MS:    m/z = 329/331 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  3.18 分(方法 C)
中間体 51 
7-メトキシ-3-(4'-ニトロ-1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-1.3.4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２３０】
0005599815.tif 000259
【０２９９】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン160 mg (0.581 ミリモル) 、2-クロロ-4-ニトロ-ピリジン-N-オキサイド100 mg (0.573 ミリモル) 及び炭酸カリウム100 mg (0.724 ミリモル) の混合物をその反応が完結するまで60℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注いだ。生成した沈殿を濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      180 mg (理論値の75%)
ESI-MS:    m/z = 414 (M+H)+
最終化合物の調製:
実施例 1
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２３１】
0005599815.tif 000260
【０３００】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン64 mg (0.23 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン64 mg (0.23 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.58 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン40 mg (0.15 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      30 mg (理論値の25%)
ESI-MS:    m/z = 517 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.62 分(方法 B)
実施例 2
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２３２】
0005599815.tif 000261
【０３０１】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩75 mg (0.34 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン100 mg (0.34 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.86 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      82 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 474(M+H)+
Rt(HPLC):  1.36 分(方法 B)
実施例 3
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２３３】
0005599815.tif 000262
【０３０２】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン95 mg (0.35 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン0.10 g (0.34 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.86 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      81 mg (理論値の45%)
ESI-MS:    m/z = 531(M+H)+
Rt(HPLC):  1.52 分(方法 B)
実施例 4
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２３４】
0005599815.tif 000263
【０３０３】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩291 mg (1.00 ミリモル) 、4-クロロ-6-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-ピリミジン276 mg (1.00 ミリモル) 及びDIPEA 0.697 mL (4.00 ミリモル) をDMF 3.0 mL中で合わせ、150℃で４時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空で乾燥させた。
収量:      285 mg (理論値の68%)
ESI-MS:    m/z = 417 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.47 分(方法 B)
実施例 5
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２３５】
0005599815.tif 000264
【０３０４】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン40 mg (0.18 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン50 mg (0.18 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.58 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ-[4,5-b]ピリジン-2-オン40 mg (0.18 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      45 mg (理論値の25%)
ESI-MS:    m/z = 460 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.22 分(方法 B)
実施例 6
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２３６】
0005599815.tif 000265
【０３０５】
NMP 2 mL中の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン276 mg (1.26 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン350 mg (0.987 ミリモル) 及び炭酸カリウム350 mg (2.53 ミリモル) を130℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をDMF で希釈し、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      50 mg (理論値の11%)
ESI-MS:    m/z = 459 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.96 分(方法 B)
実施例 7
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２３７】
0005599815.tif 000266
【０３０６】
DMF 1.5 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン80 mg (0.29 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン90 mg (0.26 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) を150℃で撹拌した。反応体の反応後、その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。残渣を乾燥させた。
収量:      13 mg (理論値の25%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M-H)-
Rt(HPLC):  1.15 分(方法 B)
実施例 8
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２３８】
0005599815.tif 000267
【０３０７】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン265 mg (0.962 ミリモル) 、(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン250 mg (0.913 ミリモル) 及びDIPEA 1.00 mL (5.81 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で還流した。反応が終了した後、その反応混合物を若干のDMF で希釈し、微量濾過した。濾液を分取HPLCにより調製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      170 mg (理論値の36 %)
ESI-MS:    m/z = 513 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.97 分(方法 B)
実施例 9
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化２３９】
0005599815.tif 000268
【０３０８】
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン150 mg (0.548 ミリモル) 、3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン150 mg (0.559 ミリモル) 及びDIPEA 1.00 mL (5.81 ミリモル) をDMF 1.0 mL中で還流した。反応が終了した後、その反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      20 mg (理論値の7%)
ESI-MS:    m/z = 506 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.74 分(方法 B)
実施例 10
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２４０】
0005599815.tif 000269
【０３０９】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン90 mg (0.33 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン90 mg (0.31 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で撹拌した。反応が終了した後、その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、乾燥させた。
収量:      60 mg (理論値の37%)
ESI-MS:    m/z = 530 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.30 分(方法 C)
実施例 11
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２４１】
0005599815.tif 000270
【０３１０】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン210 mg (0.763 ミリモル) 、(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミン200 mg (0.770 ミリモル) 及びDIPEA 3.50 mL (20.3 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で撹拌した。反応が終了した後、その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      40 mg (理論値の11%)
ESI-MS:    m/z = 497 (M-H)-
Rf:        0.5 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
実施例 12
7-メトキシ-3-{1-[6-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２４２】
0005599815.tif 000271
【０３１１】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン80 mg (0.29 ミリモル) 、 (6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン0.10 g (0.26 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で撹拌した。次いでその反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣を乾燥させた。これをDMF に吸収させ、再度分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      10 mg (理論値の7%)
ESI-MS:    m/z = 527 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.97 分(方法 B)
実施例 13
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２４３】
0005599815.tif 000272
【０３１２】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩85 mg (0.3 ミリモル) をDMF 2 mL中の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン80 mg (0.3 ミリモル) 、DIPEA 0.2 mL (1.1 ミリモル) に添加し、60℃で一夜撹拌し、次いでマイクロウェーブ中で120℃で３時間加熱し、次いでマイクロウェーブ中で150℃で１時間15分にわたって再度加熱した。次いで1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩30 mg 及びDIPEA を添加し、その混合物をマイクロウェーブ中で150℃で更に30分間撹拌した。次いでその反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      46 mg (理論値の31%)
ESI-MS:    m/z = 456 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.79 分(方法 B)
実施例 14 
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２４４】
0005599815.tif 000273
【０３１３】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩0.10 g (0.34 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン90 mg (0.31 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で撹拌した。反応が終了した後、その反応混合物を水で希釈した。生成した沈殿を吸引濾過し、DMF に吸収させ、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣を乾燥させた。
収量:      25 mg (理論値の17%)
ESI-MS:    m/z = 473 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.04 分(方法 B)
実施例 15
N-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-N-{6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-イル}-アセトアミド
【化２４５】
0005599815.tif 000274
【０３１４】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン59 mg (0.21 ミリモル) 、N-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド65 mg (0.19 ミリモル) 及び炭酸カリウム81 mg (0.59 ミリモル) をNMP 1.5 mL中で合わせ、80℃で撹拌した。その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量:      6 mg (理論値の5%)
ESI-MS:    m/z = 572 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.53 分(方法 F)
実施例 16
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２４６】
0005599815.tif 000275
【０３１５】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン70 mg (0.25 ミリモル) 、 (6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン55 mg (0.20 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で2.5時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。残渣をMeOH及びDMF とともに撹拌し、１時間放置し、濾過した。沈殿をMeOHで洗浄し、乾燥させた。
収量:      25 mg (理論値の24%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.25 分(方法 B)
実施例 17
3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２４７】
0005599815.tif 000276
【０３１６】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン140 mg (0.508 ミリモル) 、4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-2,6-ジメチル-フェノール130 mg (0.521 ミリモル) 及びDIPEA 2.50 mL (14.5 ミリモル) を合わせ、一夜にわたって150℃に加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をDMF に溶解し、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。その凍結乾燥した生成物をMeOHとともに撹拌し、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      35 mg (理論値の14%)
ESI-MS:    m/z = 489 (M+H)+
Rf:        0.62 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
実施例 18
4-メチル-6-(6-(2'-オキソ-1.1'.2'.3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化２４８】
0005599815.tif 000277
【０３１７】
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン57 mg (0.23 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン80 mg (0.23 ミリモル) 及び炭酸カリウム69 mg (0.50 ミリモル) をNMP 1.5 mL中で合わせ、130℃で２時間撹拌した。次いでその反応混合物を冷却し、1M塩酸水溶液で酸性にし、50℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、沈殿をDMF に吸収させ、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      30 mg (理論値の27%)
ESI-MS:    m/z = 492 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.27 分(方法 B)
実施例 19
5-(6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【化２４９】
0005599815.tif 000278
【０３１８】
140 mg (0.557 ミリモル) 、(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン150 mg (0.548 ミリモル) 及びDIPEA 1.00 mL (5.81 ミリモル) をDMF 1.5 mLと合わせ、還流した。ベンゼンスルホン酸20.0 mg (0.126 ミリモル) を添加し、その混合物を更に３時間撹拌した。その反応混合物をDMF で希釈し、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      15 mg (理論値の5%)
ESI-MS:    m/z = 489 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.90 分(方法 B)
実施例 20
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２５０】
0005599815.tif 000279
【０３１９】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩75 mg (0.26 ミリモル) 、(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン55 mg (0.20 ミリモル) 及びDIPEA 0.15 mL (0.87 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、150℃で2.5時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      25 mg (理論値の27%)
ESI-MS:    m/z = 457 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.11 分(方法 B)
実施例 21
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルスルファニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５１】
0005599815.tif 000280
【０３２０】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン187 mg (0.681 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン180 mg (0.490 ミリモル) 及び炭酸カリウム200 mg (1.45 ミリモル) をNMP 5.0 mL中で合わせ、130℃で２時間撹拌した。その反応混合物を一夜冷却し、濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、真空で乾燥させた。
収量:      130 mg (理論値の50%)
ESI-MS:    m/z = 533 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.00 分(方法 B)
実施例 22
7-メトキシ-3-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５２】
0005599815.tif 000281
【０３２１】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン48 mg (0.17 モル) 、6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン50 mg (0.17 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.58 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、80℃で一夜撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      62 mg (理論値の68%)
ESI-MS:    m/z =531 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.24 分(方法 B)
実施例 23
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ-[d]オキサゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２５３】
0005599815.tif 000282
【０３２２】
スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩20 mg (0.078 モル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン20 mg (0.072 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) をDMF 1.0 mL中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。 
収量:      3 mg (理論値の9%)
ESI-MS:    m/z =461 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24 分(方法 B)
実施例 24
1-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２５４】
0005599815.tif 000283
【０３２３】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン38 mg (0.17 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン50 mg (0.17 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、80℃で一夜撹拌した。次いで1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン更に15 mg (0.069 ミリモル) を添加し、その混合物を更に室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量:      49 mg (理論値の60%)
ESI-MS:    m/z =474 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.09 分(方法 B)
実施例 25
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルフィニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５５】
0005599815.tif 000284
【０３２４】
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン5 mL中の3-クロロペルオキシ安息香酸 (70%) 28 mg (0.11 ミリモル) をジクロロメタン5 mL及びメタノール1 mL中の7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルスルファニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン60 mg (0.11 ミリモル) に滴下して添加した。反応が終了した後、その反応混合物を蒸発させ、MeOH/DMFに溶解し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      50 mg (理論値の73%)
ESI-MS:    m/z = 549 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.26 分(方法 B)
実施例 26
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルホニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５６】
0005599815.tif 000285
【０３２５】
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン5 mL中の3-クロロペルオキシ安息香酸 (70%) 56 mg (0.23 ミリモル) をジクロロメタン5 mL中で氷で冷却しながら7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルスルファニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン60 mg (0.11 ミリモル) に滴下して添加した。反応が終了した後、その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      19 mg (理論値の28%)
ESI-MS:    m/z = 565 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.42 分(方法 B)
実施例 27
7-メトキシ-3-{1-[6-(キノキサリン-2-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５７】
0005599815.tif 000286
【０３２６】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン24 mg (0.087 ミリモル) 、2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-キノキサリン20 mg (0.077 ミリモル) 及びDIPEA 0.050 mL (0.29 ミリモル) をDMF 1.0 mL中で合わせ、90℃で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      10 mg (理論値の26%)
ESI-MS:    m/z = 498 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.48 分(方法 B)
実施例 28
(6-{6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-イルオキシ}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトニトリル
【化２５８】
0005599815.tif 000287
【０３２７】
DMF 2.00 mL 中の3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン0.20 g (0.42 ミリモル) 、シアノ酢酸40 mg (0.46 ミリモル) 、TBTU 0.15 g (0.47 ミリモル) 及びTEA 0.14 mL (1.00 ミリモル) を室温で４時間撹拌した。次いで氷酢酸2.00 mL を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をまた100℃で１時間撹拌し、次いで分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      17 mg (理論値の8%)
ESI-MS:    m/z = 539 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.23 分(方法 B)
実施例 29
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２５９】
0005599815.tif 000288
【０３２８】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン0.16 g (0.59 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール0.15 g (0.55 ミリモル) 及びDIPEA 0.21 mL (1.2 ミリモル) をDMF 2.0 mL 中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      70 mg (理論値の26%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.15 分(方法 B)
実施例 30
1-(6-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２６０】
0005599815.tif 000289
【０３２９】
スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩0.15 g (0.59 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール0.15 g (0.55 ミリモル) 及びDIPEA 0.31 mL (1.8 ミリモル) をDMF 1.5 mL中で合わせ、最初に室温で一夜次いで50℃で２時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      130 mg (理論値の48%)
ESI-MS:    m/z = 458 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.96 分(方法 B)
実施例 31
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-メチル-キノリン-4-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２６１】
0005599815.tif 000290
【０３３０】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン75 mg (0.27 ミリモル) 、4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-キノリン70 mg (0.26 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.58 ミリモル) をDMF 1.8 mL中で合わせ、90℃で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      35 mg (理論値の25%)
ESI-MS:    m/z = 511 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.22 分(方法 B)
実施例 32
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２６２】
0005599815.tif 000291
【０３３１】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン47 mg (0.17 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール45 mg (0.17 ミリモル) 及びDIPEA 0.06 mL (0.34 ミリモル) をDMF 2.0 mL 中で合わせ、室温で48時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      55 mg (理論値の65%)
ESI-MS:    m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.14 分(方法 B)
実施例 33
3-{1-[6-(2-シクロプロピルメチル-7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２６３】
0005599815.tif 000292
【０３３２】
DMF 2.00 mL 中の3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン0.20 g (0.42 ミリモル) 、シクロプロピル-酢酸46 mg (0.46 ミリモル) 、TBTU 151 mg (0.47 ミリモル) 及びTEA 0.14 mL (1.00 ミリモル) を室温で４時間撹拌した。次いで氷酢酸2.00 mL を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。更にその反応混合物を100℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      45 mg (理論値の20%)
ESI-MS:    m/z = 554 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.24 分(方法 B)
実施例 34
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化２６４】
0005599815.tif 000293
【０３３３】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン0.13 g (0.59 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール150 mg (0.55 ミリモル) 及びDIPEA 0.21 mL (1.20 ミリモル) をDMF 2.00 mL 中で合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      72 mg (理論値の27%)
ESI-MS:    m/z = 457 (M+H)+
実施例 35
7-メトキシ-3-(1-{6-[7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化２６５】
0005599815.tif 000294
【０３３４】
DMF 2.0 mL中の3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン0.20 g (0.42 ミリモル) 、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸60 mg (0.46 ミリモル) 、TBTU 0.15 g (0.47 ミリモル) 及びTEA 0.14 mL (1.0 ミリモル) を室温で４時間撹拌した。次いで氷酢酸2.0 mLを添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。更にその反応混合物を100℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、HVのもとに乾燥させた。
収量:      13 mg (理論値の5%)
ESI-MS:    m/z = 582 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31 分(方法 B)
実施例 36
3-{1-[6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２６６】
0005599815.tif 000295
【０３３５】
DMF 1.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン62 mg (0.23 ミリモル) 、6-クロロ-N-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン50 mg (0.21 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル)を90℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      72 mg (理論値の68%)
ESI-MS:    m/z = 475 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.11 分(方法 B)
実施例 37
3-{1-[2-アミノ-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ)ピペリジン-4-イル]7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２６７】
0005599815.tif 000296
【０３３６】
DMF 1.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン78 mg (0.28 ミリモル) 、6-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン80 mg (0.23 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) を90℃で１時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MSにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      43 mg (理論値の34%)
ESI-MS:    m/z = 532 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.19 分(方法 B)
実施例 38
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２６８】
0005599815.tif 000297
【０３３７】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン52 mg (0.19 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール50 mg (0.16 ミリモル) 及びDIPEA 0.07 mL (0.40 ミリモル) を週末にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      30 mg (理論値の29%)
ESI-MS:    m/z = 544 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.16 分(方法 B)
実施例 39
1-{6-[2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ]ピリミジン-4-イル}スピロ(ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン)-2'(1'H)-オン
【化２６９】
0005599815.tif 000298
【０３３８】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩49 mg (0.19 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール50 mg (0.16 ミリモル) 及びDIPEAを週末にわたって40℃で撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      37 mg (理論値の40%)
ESI-MS:    m/z = 488 (M+H)+
Rt (HPLC):  0.99 分(方法 B)
実施例 40
6-{2-メトキシ-6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリミジン-4-イルオキシ}-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化２７０】
0005599815.tif 000299
【０３３９】
DMF 1.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン45 mg (0.16 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン50 mg (0.15 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) を90℃で３時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MSにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      20 mg (理論値の21%)
ESI-MS:    m/z = 547 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.42 分(方法 B)
実施例 41
1-[2-メトキシ-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２７１】
0005599815.tif 000300
【０３４０】
DMF 1.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩58 mg (0.23 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン70 mg (0.20 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) を90℃で３時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。残渣を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      45 mg (理論値の43%)
ESI-MS:    m/z = 491 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.26 分(方法 B)
実施例 42
3-{1-[6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２７２】
0005599815.tif 000301
【０３４１】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン44 mg (0.16 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール40 mg (0.13 ミリモル) 及びDIPEA 0.06 mL (0.32 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MSにより精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      26 mg (理論値の30%)
ESI-MS:    m/z = 540 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.17 分(方法 B)
実施例 43
1-(1-(6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
【化２７３】
0005599815.tif 000302
【０３４２】
DMF 2.0 mL中の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン35 mg (0.16 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール40mg（0.13ミリモル）及びDIPEA 0.06 mL (0.32 ミリモル) を室温で一夜そして40℃で２時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、1M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      30 mg (理論値の39%)
ESI-MS:    m/z = 483 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.06 分(方法 B)
実施例 44
1-(6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２７４】
0005599815.tif 000303
【０３４３】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩41 mg (0.16 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール40 mg (0.13 ミリモル) 及びDIPEA 0.08 mL (0.48 ミリモル) を40℃で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      30 mg (理論値の39%)
ESI-MS:    m/z = 484 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.04 分(方法 B)
実施例 45
6-(2-シクロプロピル-6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化２７５】
0005599815.tif 000304
【０３４４】
DMF 1.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン39 mg (0.14 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン39 mg (0.12 ミリモル) 及びDIPEA 0.10 mL (0.57 ミリモル) を90℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      45 mg (理論値の63%)
ESI-MS:    m/z = 557 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.43 分(方法 B)
実施例 46
6-(6-クロロ-2-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化２７６】
0005599815.tif 000305
【０３４５】
DMF 5.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン180 mg (0.65 ミリモル) 、6-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン205 mg (0.66 ミリモル) 及びDIPEA 0.25 mL (1.44 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。その物質をHPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      115 mg (理論値の32%)
ESI-MS:    m/z = 551/553 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC):  1.64 分(方法 B)
実施例 47
6-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化２７７】
0005599815.tif 000306
【０３４６】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン100 mg (0.36 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン90 mg (0.34 ミリモル) 及びDIPEA 0.07 mL (0.41 ミリモル) を室温で一夜そして40℃で４時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させた。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      65 mg (理論値の38%)
ESI-MS:    m/z = 503 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28 分(方法 B)
実施例 48
N-(4-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル)アセトアミド
【化２７８】
0005599815.tif 000307
【０３４７】
DMF 2.0 mL中の3-(1-(6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン80 mg (0.17 ミリモル) 、AcOH 0.02 mL (0.35 ミリモル) 、TBTU 120 mg (0.37 ミリモル) 及びTEA 0.06 mL (0.43 ミリモル) を室温で２時間撹拌した。水をその反応混合物に添加した。沈殿を吸引濾過し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      20 mg (理論値の23%)
ESI-MS:    m/z = 517 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.28 分(方法 B)
実施例 49
3-(1-(6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２７９】
0005599815.tif 000308
【０３４８】
7-メトキシ-3-(1-(6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン930 mg (1.84 ミリモル) をTHF 20 mL 及びMeOH 20 mLに入れ、全ての水素が吸収されるまで水素雰囲気下でPd/C (10%) 150 mg を添加して室温で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を濾別した。全てを濾液から蒸留して除いて15 mL の残留容積を残した。DIPEを添加した。沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      680 mg (理論値の78%)
ESI-MS:    m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.25 分(方法 B)
実施例 50
3-(1-(6-(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２８０】
0005599815.tif 000309
【０３４９】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン100 mg (0.36 ミリモル) 、7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール110 mg (0.37 ミリモル) 及びDIPEA 0.14 mL (0.81 ミリモル) を室温で３時間そして40℃で４時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。その物質を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      90 mg (理論値の46%)
ESI-MS:    m/z = 534/536 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.29 分(方法 B)
実施例 51
1-(6-(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２８１】
0005599815.tif 000310
【０３５０】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩90 mg (0.35 ミリモル) 、7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール110 mg (0.37 ミリモル) 及びDIPEA 0.14 mL (0.81 ミリモル)を室温で３時間そして40℃で４時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      50 mg (理論値の30%)
ESI-MS:    m/z = 478/480 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC):  1.07 分(方法 B)
実施例 52
(S)-1-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
【化２８２】
0005599815.tif 000311
【０３５１】
DMF 2.0 mL中の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン50 mg (0.23 ミリモル) 、(S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール70 mg (0.21 ミリモル) 及びDIPEA 0.08 mL (0.46 ミリモル) を室温で一夜そして40℃で２時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、1M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      36 mg (理論値の31%)
ESI-MS:    m/z = 513 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.13 分(方法 B)
実施例 53
(S)-7-メトキシ-3-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２８３】
0005599815.tif 000312
【０３５２】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン63 mg (0.23 ミリモル) 、 (S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール70 mg (0.21 ミリモル) 及びDIPEA 0.08 mL (0.46 ミリモル) を室温で一夜そして40℃で２時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      22 mg (理論値の17%)
ESI-MS:    m/z = 570 (M+H)+
Rt (HPLC):  3.15 分(方法 C)
実施例 54
(S)-1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２８４】
0005599815.tif 000313
【０３５３】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩59 mg (0.23 ミリモル) 、(S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール70 mg (0.21 ミリモル) 及びDIPEA 0.12 mL (0.70 ミリモル) を40℃で一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、4M水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      21 mg (理論値の18%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt (HPLC):  1.09 分(方法 B)
実施例 55
7-メトキシ-3-(1-(6-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２８５】
0005599815.tif 000314
【０３５４】
3-(1-(6-(4-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン90 mg (0.17 ミリモル) 及びTEA 0.10 mL (0.71 ミリモル) をメタノール10 mL に入れ、水素の吸収が終了するまで水素雰囲気下でPd/C (10%) 10 mg を添加して50℃で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      10 mg (理論値の12%)
ESI-MS:    m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC):  2.12 分(方法 J)
実施例 56
3-(1-(6-(4-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２８６】
0005599815.tif 000315
【０３５５】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン100 mg (0.36 ミリモル) 、4-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール110 mg (0.37 ミリモル) 及びDIPEA 0.14 mL (0.81 ミリモル) を室温で３時間そして40℃で４時間撹拌した。その反応混合物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。濾液を再度吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      190 mg (理論値の98%)
ESI-MS:    m/z = 534/536 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC):  1.25 分(方法 B)
実施例 57
7-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
【化２８７】
0005599815.tif 000316
【０３５６】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン70 mg (0.25 ミリモル), 7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン65 mg (0.20 ミリモル) 及びDIPEA 50 μL (0.27 ミリモル) を室温で一夜そして40℃で３時間撹拌した。その反応混合物を水及びメタノールと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。濾液を再度吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      69 mg (理論値の62%)
ESI-MS:    m/z = 531 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.65分 (方法 C)
実施例 58
1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２８８】
0005599815.tif 000317
【０３５７】
DMF 5.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩138 mg (0.54 ミリモル) 、5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール180 mg (0.54 ミリモル) 及びDIPEA 280 μL (1.62 ミリモル) を60℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水と合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これをNaHCO3 水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量:      50 mg (理論値の18%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):   2.88 分(方法 L)
実施例 59
(S)-1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２８９】
0005599815.tif 000318
【０３５８】
キラルHPLC (方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10 分, 25% MeOHとDEA)を使用して1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン30 mg (60 ミリモル) を分離した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。残渣をMeOH/H2O に溶解し、凍結乾燥した。
収量:      10 mg 
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):  4.29 分(方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10分, 25% MeOHとDEA)
実施例 60
(R)-1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９０】
0005599815.tif 000319
【０３５９】
1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン30 mg (60 ミリモル) をキラルHPLC (方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10 分, 25% MeOH とDEA)により分離した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。残渣をMeOH/H2O に溶解し、凍結乾燥した。
収量:      8 mg 
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):  5.53 分(方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10 分, 25% MeOHとDEA)
実施例 61
1-(6-(7-クロロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９１】
0005599815.tif 000320
【０３６０】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩36 mg (0.14 ミリモル) 、7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール50 mg (0.14 ミリモル) 及びDIPEA 50 μL (0.30 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      38 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 534 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.04 分(方法 B)
実施例 62 
1-(6-(7-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９２】
0005599815.tif 000321
【０３６１】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩49 mg (0.19 ミリモル) 、7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール70 mg (0.19 ミリモル) 及びDIPEA 70 μL (0.40 ミリモル) を室温で３時間そして40℃で３時間撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量:      8 mg (理論値の8%)
ESI-MS:    m/z = 548 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.07 分(方法 B)
実施例 63 
1-(6-(7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９３】
0005599815.tif 000322
【０３６２】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩21 mg (0.08 ミリモル) 、5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール22 mg (0.07 ミリモル) 及びDIPEA 40 μL (0.24 ミリモル) を週末にわたって50℃で撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      18 mg (理論値の44%)
ESI-MS:    m/z = 512 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.30 分(方法 B)
実施例 64 
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９４】
0005599815.tif 000323
【０３６３】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩90 mg (0.35 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン105 mg (0.36 ミリモル) 及びDIPEA 200 μL (1.16 ミリモル) を60℃で14時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水と混合し、30分間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、メタノールとともに撹拌し、再度吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      120 mg (理論値の72%)
ESI-MS:    m/z = 477 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.25 分(方法 C)
実施例 65 
1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９５】
0005599815.tif 000324
【０３６４】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩33 mg (0.13 ミリモル) 、7-メチル-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール40 mg (0.12 ミリモル) 及びDIPEA 70 μL (0.39 ミリモル) を60℃で一夜撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過した。沈殿を溶解し、次いでクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これをNaHCO3 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      35 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 528 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.96 分(方法 B)
実施例 66
1-(6-(2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９６】
0005599815.tif 000325
【０３６５】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩29 mg (0.11 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール29 mg (0.09 ミリモル) 及びDIPEA 50 μL (0.39 ミリモル) を50℃で一夜撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      55 mg (理論値の51%)
ESI-MS:    m/z = 502 (M+H)+
Rt(HPLC):  2.72 分(方法 C)
実施例 67
1-(6-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９７】
0005599815.tif 000326
【０３６６】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩64 mg (0.25 ミリモル) 、5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メトキシ-7-メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール57 mg (0.20 ミリモル) 及びDIPEA 130 μL (0.75 ミリモル) を60℃で一夜撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを1M NaOH 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      20 mg (理論値の17%)
ESI-MS:    m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.10 分(方法 B)
実施例 68
1-(6-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化２９８】
0005599815.tif 000327
【０３６７】
DMF 0.8 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩60 mg (0.23 ミリモル) 、5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-1H-インダゾール60 mg (0.23 ミリモル) 及びDIPEA 100 μL (0.58 ミリモル) を週末にわたって室温で撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを飽和NaHCO3 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      40 mg (理論値の38%)
ESI-MS:    m/z = 444 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.06 分(方法 C)
実施例 69
5-メチル-7-(6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
【化２９９】
0005599815.tif 000328
【０３６８】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩72 mg (0.28 ミリモル) 、7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン70 mg (0.22 ミリモル) 及びDIPEA 100μL (0.58 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をメタノール及び水と合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量:      75 mg (理論値の73%)
ESI-MS:    m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.18 分(方法 B)
実施例 70
(R)-1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化３００】
0005599815.tif 000329
【０３６９】
DMF 5.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩166 mg (0.65 ミリモル) 、(R)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール205 mg (0.62 ミリモル) 及びDIPEA 320 μL (1.86 ミリモル) を50℃で一夜撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これをNaHCO3 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      110 mg (理論値の35%)
ESI-MS:    m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC):  0.98 分(方法 B)
実施例 71
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化３０１】
0005599815.tif 000330
【０３７０】
DMF 1.5 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩90 mg (0.35 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン90 mg (0.31 ミリモル) 及びDIPEA 200 μL (1.16 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩更に90 mg (0.35 ミリモル) を添加し、その混合物を60℃で８時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、一夜撹拌した。次いでDCM を添加し、その混合物を更に30分間撹拌した。DCM を除去し、水相を吸引濾過した。沈殿をEtOHで洗浄し、乾燥させた。
収量:      100 mg (理論値の68%)
ESI-MS:    m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.04 分(方法 B)
実施例 72 
6-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
【化３０２】
0005599815.tif 000331
【０３７１】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-(ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン100 mg (0.36 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン110 mg (0.36 ミリモル) 及びDIPEA 140 μL (0.81 ミリモル) を60℃で14時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水と混合し、30分間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      160 mg (理論値の72%)
ESI-MS:    m/z = 533 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.37 分(方法 B)
実施例 73
7-メトキシ-3-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化３０３】
0005599815.tif 000332
【０３７２】
DMF 2.0 mL中の7-メトキシ-3-(ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン28 mg (0.10 ミリモル) 、6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール33 mg (0.10 ミリモル) 及びDIPEA 30 μL (0.20 ミリモル) を週末にわたって50℃で撹拌した。その反応混合物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させて水性残渣を残した。これを4M NaOH 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量:      16 mg (理論値の28%)
ESI-MS:    m/z = 570 (M+H)+
Rt(HPLC):  3.22 分(方法 C)
実施例 74
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化３０４】
0005599815.tif 000333
【０３７３】
NMP 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩90 mg (0.35 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン125 mg (0.36 ミリモル) 及びDIPEA 0.20 mL (1.16 ミリモル) を60℃で14時間撹拌した。冷却後、その反応混合物を水と混合し、30分間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      0.18 mg (理論値の97%)
ESI-MS:    m/z = 529 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.40 分(方法 B)
実施例 75
4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ-[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ニコチノニトリル
【化３０５】
0005599815.tif 000334
【０３７４】
NMP 0.80 mL 中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩40 mg (0.16 ミリモル) 、6-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ニコチノニトリル40 mg (0.12 ミリモル) 及びDIPEA 0.08 mL (0.47 ミリモル) を140℃で１時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を真空で部分蒸発させ、NaHCO3 水溶液で中和した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:      47 mg (理論値の36%)
ESI-MS:    m/z = 485 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.34 分(方法 B)
実施例 76
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-4,4'-ピペリジン]-1'-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化３０６】
0005599815.tif 000335
【０３７５】
DMF 2.0 mL中の1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-4,4'-ピペリジン]-2(3H)-オン26 mg (0.12 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン35 mg (0.12 ミリモル) 及びDIPEA 42 μL (0.24 ミリモル) を60℃で４日間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      19 mg (理論値の34%)
ESI-MS:    m/z = 4739 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.40 分(方法 B)
実施例 77
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
【化３０７】
0005599815.tif 000336
【０３７６】
DMF 2.0 mL中のスピロ[ピペリジン-4.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン36 mg (0.15 ミリモル) 、6-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン44 mg (0.15 ミリモル) 及びDIPEA 91 μL (0.536 ミリモル) を室温で48時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      0.13 mg (理論値の18%)
ESI-MS:    m/z = 459 (M+H)+
Rt(HPLC):  1.06 分(方法 B)
実施例 78
1-{1-[6-(2.7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
【化３０８】
0005599815.tif 000337
【０３７７】
DMF 1.5 mL中のスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩128 mg (0.500 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール167 mg (0.500 ミリモル) 及びDIPEA 0.261 mL (1.50 ミリモル) を室温で10時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      65 mg (理論値の25%)
ESI-MS:    m/z = 512 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.0 分(方法 C)
実施例 79
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３０９】
0005599815.tif 000338
【０３７８】
DMF 1.5 mL中の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン140 mg (0.510 ミリモル) 、6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール167 mg (0.500 ミリモル) 及びDIPEA 0.261 mL (1.50 ミリモル) を室温で10時間撹拌した。その反応混合物を分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      106 mg (理論値の37%)
ESI-MS:    m/z = 568 (M+H)+
Rt (HPLC):  3.5 分(方法 C)
実施例 80
7-メトキシ-3-[4'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-1'-オキシ-3.4.5.6-テトラヒドロ-2H-[1.2']ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３１０】
0005599815.tif 000339
【０３７９】
NMP 1.0 mL中の7-メトキシ-3-(4'-ニトロ-1'-オキシ-3.4.5.6-テトラヒドロ-2H-[1.2']ビピリジニル-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン75 mg (0.18 ミリモル) 、6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン35 mg (0.21 ミリモル) 及びカリウム-tert-ブトキシド 50 mg (0.44 ミリモル) の混合物をマイクロウェーブ中で150℃で20分間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、分取HPLC-MS により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量:      3.0 mg (理論値の3%)
ESI-MS:    m/z = 532 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31 分(方法 B)
【０３８０】
下記の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬質ゼラチンカプセル        50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
塩化バンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
精製水添加                  15.0μl
調製の方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【０３８１】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
精製水添加                  20.0ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアロゾル
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1％
噴射剤ガス添加              50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０３８２】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
精製水添加                  0.1ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール              250mg
注射用の水添加              5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０３８３】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4            12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O       2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用の水添加                            20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
【０３８４】
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用の水添加              2ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80      20mg
マンニトール                          200mg
注射用の水添加                        10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０３８５】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシ澱粉            40mg
ステアリン酸マグネシウム    2mg
ポビドンK25                18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高度に分散されたシリカ      5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                      50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加    1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
【０３８６】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用の水添加              1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。