(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005400613.tif 000032
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、基−ＮＨＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素原子および基−ＣＯＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−アリール−アルキル、−アリール−シクロアルキル、−アリール−アルキル−シクロアルキル、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルまたは−ヘテロアリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、全ての置換基Ｒ６は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキルもしくはハロアルキル基を表し、ここで、ｘは、０から２の値をとることができ；
（ｉｉ）Ｒ２は、フェニル環に適する１個または複数個の置換基を表し、複数個存在する場合には互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ基もしくは−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルコキシ、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択することができ、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりであり；
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されているアルキル基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン原子ならびに−アルキル、−アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されている３員から６員のシクロアルキル基を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義したとおりである。］
の化合物。
【請求項２】
（ｉ）Ｒ１が、基−ＮＨＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素原子および基−ＣＯＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、水素原子および基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、−（Ｃ４−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−シクロアルキル、−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、全ての置換基Ｒ６は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルもしくはハロアルキル基を表し、ここで、ｘは、０から２の値をとることができ；
および／または
（ｉｉ）Ｒ２が、フェニル環に適する１個または複数個の置換基を表し、複数個存在する場合には互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ基および−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ、−（Ｃ４−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８ならびに−Ｓ（Ｏ）Ｘメチル基から選択することができ、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりであり；
および／または
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）Ｘメチル基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されている３員から６員のシクロアルキル基を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチル基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、ハロゲン原子、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキルで場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
アリール基がフェニルであり、ヘテロアリール基がチエニルまたはピリジンであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ヘテロシクロアルキルが、形態
【化２】
0005400613.tif 000033
であることを特徴とする、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピペリジルから選択されることを特徴とする、請求項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されているフェニルを表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下のリスト：
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−ピペリジン−１−イルメチルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−ピロリジン−１−イルメチルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
水和物、溶媒和物および／または付加塩の形態である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の段階
−式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ６の導入を可能にするアシル化剤によりアシル化すること（段階２）、
−前記段階から得られた化合物を脱保護すること（段階３）
を順に含む、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から調製する方法
【化３】
0005400613.tif 000034
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１から１２のいずれか一項に定義したとおりであり、ＰＧは、チアゾールのＮＨ官能基のための保護基を示す。］。
【請求項１４】
アシル化剤が、酸塩化物Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、無水物（Ｒ６ＣＯ）２Ｏまたは酸Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｈである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階２の前に、式（Ｉａ）
【化４】
0005400613.tif 000035
の化合物のＮＨ官能基を保護基ＰＧにより保護する段階を行う、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の段階
【化５】
0005400613.tif 000036
［式中、
Ｘは、
【化６】
0005400613.tif 000037
を表し、Ｙは、
【化７】
0005400613.tif 000038
を表し、または
Ｘは、
【化８】
0005400613.tif 000039
を表し、Ｙは、
【化９】
0005400613.tif 000040
を表し、または
Ｘは、
【化１０】
0005400613.tif 000041
を表し、Ｙは、
【化１１】
0005400613.tif 000042
を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＰＧは、請求項１から１３のいずれか一項に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、環：
【化１２】
0005400613.tif 000043
は、ピリジン環を表す。］を含む、化合物（ＩＩＩａ’）から化合物（ＩＩＩｂ’）を調製する方法。
【請求項１７】
以下の式
【化１３】
0005400613.tif 000044
の１種に対応する化合物
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは、請求項１から１３のいずれか一項に定義したとおりである。］。
【請求項１８】
以下の式
【化１４】
0005400613.tif 000045
の１種に対応する化合物
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは、請求項１から１３のいずれか一項に定義したとおりであり、Ｘは、
【化１５】
0005400613.tif 000046
を表し、
Ｙは、
【化１６】
0005400613.tif 000047
を表し、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、環：
【化１７】
0005400613.tif 000048
は、ピリジン環を表す。］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール誘導体、これらを含有する組成物およびこれらの治療上の使用、特に抗癌剤としての使用に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法およびある種の中間生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学療法において今日まで使用される多くの市販の化合物は、患者にとっての副作用および許容という大きな問題をもたらしている。新規抗癌剤についての研究は、近年、癌細胞において主に発現されるおよび／または活性化される酵素または他の生体分子を標的とする療法に向かっている。膨大な研究の対象である大きな酵素クラスは、プロテインキナーゼのファミリーである。
【０００３】
特許出願ＥＰ１５１０５１６は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）において使用することができるＪＮＫキナーゼ阻害化合物を記載している。特許出願ＷＯ２００４／０１３１４６は、癌治療において使用することができるキナーゼ阻害化合物を記載している。特許出願ＵＳ２００５／０１７６７８６は、癌を治療するために使用することができるチロシンキナーゼ阻害化合物を記載している。特許出願ＵＳ２００５／０１８７２０９は、癌を治療するために使用することができるキナーゼ（特にＡｕｒｏｒａ２）阻害化合物を記載している。特許出願ＷＯ２００５／０９５４２０は、乾癬または脳腫瘍を治療するために使用することができる、ある種のキナーゼを阻害する化合物を記載している。
【０００４】
特許出願ＷＯ２００５／０７４９２２およびＵＳ２００５／００２６９８４は、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾールタイプの化合物を記載している。特許出願ＷＯ２００５／０６８４７３は、ＸがＳであるチアゾロ［２，４−ｄ］ピラゾールタイプの化合物を記載している。
【０００５】
特許出願ＷＯ２００７／０５９３４１は、式
【０００６】
【化１】
0005400613.tif 000002
を有する化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ１５１０５１６
【特許文献２】ＷＯ２００４／０１３１４６
【特許文献３】ＵＳ２００５／０１７６７８６
【特許文献４】ＵＳ２００５／０１８７２０９
【特許文献５】ＷＯ２００５／０９５４２０
【特許文献６】ＷＯ２００５／０７４９２２
【特許文献７】ＵＳ２００５／００２６９８４
【特許文献８】ＷＯ２００５／０６８４７３
【特許文献９】ＷＯ２００７／０５９３４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの文献には、本発明のチアゾロ［４，３−ｄ］ピラゾールタイプの化合物については記載も示唆もされていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
0005400613.tif 000003
の化合物に関する。この化合物は、水和物、溶媒和物および／または付加塩の形態で存在することもできる。
【００１１】
本発明はまた、上記化合物を含む医薬品、さらに前記化合物と少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、キナーゼから選択される代謝酵素が関与する疾患を治療する医薬品の調製のための上記化合物の使用に関する。この医薬品は、癌を治療または予防することが意図される。
【００１３】
本発明はまた、この化合物を得る方法およびまたある種の中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本特許出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれている仏国特許出願第０６０７１２８号（２００６年８月３日に出願された先行技術）の優先権を主張するものである。
【００１５】
使用される定義
本発明に関しては、本明細書において特に記載がない限り、以下の定義が使用される。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−アルキル基：好ましくは１個から２０個の炭素原子、有利には１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ベースの基。特に、以下の基：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシルを挙げることができる；
−アルケニル基：１個または複数個の二重結合を含むアルキル基。以下の基：アリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルを挙げることができる；
−アルキニル基：１個または複数個の三重結合Ｃ≡Ｃを含むアルキル基。特に、以下の基：ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルを挙げることができる；
−ハロアルキル基：１個または複数個の水素原子が少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている上記定義のアルキル基。ハロアルキル基は、好ましくは、１個から４個の炭素原子と１個から６個のハロゲン原子とを含有する。以下の基：−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を挙げることができる；
−アルコキシ基：アルキル基が上記に定義したとおりである基−Ｏ−アルキル；
−ハロアルコキシ基：１個または複数個の水素原子が少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基。ハロアルコキシ基は、好ましくは、１個から４個の炭素原子と１個から６個のハロゲン原子とを含有する。例として、基−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨＦ２を挙げることができる；
−シクロアルキル基：好ましくは、環構造をなしている３個から８個の炭素原子を含有する環状アルキル基。特に、以下の基：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる；
−シクロアルケニル基：環をなしている１個または複数個の二重結合Ｃ＝Ｃを含む、上記定義のシクロアルキル基；
−アリール基：好ましくは６個から１４個の炭素原子を含有する環状芳香族基。アリール基は、有利に、単環式または二環式である。特に、以下の基：フェニル、ナフチルを挙げることができる；
−ヘテロアリール基：環を形成する原子として、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数個のヘテロ原子を含む５員から１４員の環状芳香族基。ヘテロアリール基は、有利に、単環式または二環式である。ヘテロアリール基は、好ましくは、２個から１３個の炭素原子と１個から８個のヘテロ原子とを含有する。以下の基：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルおよびチエニルを挙げることができる；
−ヘテロシクロアルキル基：環を形成する原子として、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数個のヘテロ原子をも含む上記定義のシクロアルキル基。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、１個から４個のヘテロ原子を含む。以下の基：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルを挙げることができる。用語「ピペリジル」はまた、式
【００１６】
【化３】
0005400613.tif 000004
のＮ−アルキルピペリジル、例えば、Ｎ−メチルピペリジルを意味する；
−ヘテロシクロアルケニル基：環をなしている１個または複数個の二重結合Ｃ＝Ｃを含む、上記定義のヘテロシクロアルキル基；
−Ｃ０は、共有結合または水素原子を表す。
【００１７】
以下の名称は、本出願において基の組合せを示すために使用される。例えば、「−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキル基」は、自体がヘテロシクロアルキル基に結合しているアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（Ｃ０の場合）のいずれかに結合しているアリール基を示す。例えば、「−アリール−アルキル−シクロアルキル基」は、自体がシクロアルキル基に結合しているアルキル基に結合しているアリール基を示す。
【００１８】
第１の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）
【００１９】
【化４】
0005400613.tif 000005
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、基−ＮＨＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素原子および基−ＣＯＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−アリール−アルキル、−アリール−シクロアルキル、−アリール−アルキル−シクロアルキル、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルまたは−ヘテロアリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、全ての置換基Ｒ６は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２）、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキルもしくはハロアルキル基（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３基）を表し、ここで、ｘは、０から２の値をとることができ；
（ｉｉ）Ｒ２は、数個存在する場合には互いに独立して、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ基もしくは基−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ＸＭｅから選択することができるフェニル環の適している１個または複数個の置換基を表し、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりであり；
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン原子ならびにアルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されているアルキル基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン原子ならびに−アルキル、−アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３基）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されている３員から６員のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義したとおりである。］
の化合物である。
【００２０】
さらに特定すると、
（ｉ）Ｒ１は、基−ＮＨＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、水素原子および基−ＣＯＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、水素原子および基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、−（Ｃ４−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−シクロアルキル、−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、全ての置換基Ｒ６は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルもしくはハロアルキル基（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３基）を表し、ここで、ｘは、０から２の値をとることができ；
および／または
（ｉｉ）Ｒ２は、数個存在する場合には互いに独立して、ハロゲン原子、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ基および基−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−（Ｃ４−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８ならびに−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅから選択することができるフェニル環の適している１個または複数個の置換基を表し、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりであり；
（すなわち、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ基もしくは基−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−（Ｃ４−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅを表し、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されており、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義したとおりである。）；
および／または
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨＦ２）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個（例えば、１個から３個）の基で場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子ならびに−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３基）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ＸＭｅ基から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい１個または複数個の基で場合により置換されている３員から６員のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｘは、上記に定義されたとおりである。
【００２１】
本発明による化合物の特に好ましい下位グループは、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。
【００２２】
本発明による化合物の別の下位グループは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチル基を表す。
【００２３】
本発明による化合物の別の下位グループは、Ｒ２が水素原子（置換フェニル環）を表す。
【００２４】
Ｒ１が基−ＣＯ−Ｒ６を表し、ここで、Ｒ６は、ハロゲン原子、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジル）で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基から選択される化合物の下位グループを挙げることもできる。アリール基は特にフェニルであり、ヘテロアリール基はチエニルまたはピリジンである。
【００２５】
Ｒ６が−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクロアルキル基を表す場合、さらに特定すると、アリールがフェニル、チエニルまたはピリジンを示す場合、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはアルキル基が結合している少なくとも１個の窒素原子を含む（すなわち、基は、形態
【００２６】
【化５】
0005400613.tif 000006
である。）。ヘテロシクロアルキルは、さらに特定すると、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジルである。
【００２７】
Ｒ１が、基−ＣＯ−Ｒ６を表し、ここで、Ｒ６は、基−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、さらに特定すると−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０で置換されているフェニルを表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される化合物の下位グループを挙げることもできる。
【００２８】
さらに特定すると、以下の化合物
【００２９】
【表１】
0005400613.tif 000007
0005400613.tif 000008
0005400613.tif 000009
を挙げることができる。
【００３０】
本発明による化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち、１個または複数個の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００３１】
本発明の化合物は、付加塩の形態で存在することもできる。これらの塩も、本発明の一部を形成する。塩基残基を含む本発明の化合物は、鉱酸または有機酸との付加塩に、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒中でのこのような酸の作用を介して場合により変換することができる。これらの塩は、有利には、医薬として許容される酸により調製されるが、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。医薬として許容される塩としては、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩およびガラクツロン酸塩が挙げられる。
【００３２】
酸残基を含む本発明の化合物は、自体公知の方法により金属塩または窒素含有塩基との付加塩に場合により変換することができる。これらの塩は、溶媒中での式（Ｉ）の化合物に対する金属塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属）、アンモニア、アミンまたはアミン塩の作用を介して得ることができる。形成された塩は、通常の方法を介して分別する。医薬として許容される塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａの水酸化物および塩基性アミノ化合物、例えばアンモニア、アルギニン、リシン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはトリエチルアミンが挙げられる。
【００３３】
本発明によるある種の化合物はこれら自体、当業者に公知の方法によりこれらの経口バイオアベイラビリティを増大させるための活性親化合物のプロドラッグである。
【００３４】
第２の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を医薬として許容される賦形剤（選択される投与形式による。）と組み合わせて含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、固体もしくは液体の形態またはリポソームの形態であることができる。
【００３５】
固体組成物の中には、散剤、ゲルカプセル剤および錠剤を挙げることができる。経口形態の中には、胃の酸性環境に対して保護される固体形態も含めることができる。固体形態に使用される担体は、特に、無機担体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、または有機担体、例えばラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤または分散剤からなる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤と溶媒との混合物もしくは錯化剤と溶媒との混合物のいずれかを含有する。液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、このような使用に許容される配合物を有する。
【００３６】
許容される注射投与経路としては、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が挙げられ、静脈内経路が好ましい。本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および前記患者の状態に応じて医師により適合される。
【００３７】
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも１種の他の抗癌剤との混合物として投与することができる。この薬剤は、例えば、
・アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン
・抗生物質、特に、例えばブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシン
・抗微小管剤、特に、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）
・アントラサイクリン、特に、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン
・Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトミュデックス
・フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジン
・シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）および６−チオグアニン
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および種々の化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、ならびにさらにエストロゲンベースのホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体またはコルヒチン誘導体およびこれらのプロドラッグ
から選択することができる。
【００３８】
本発明の化合物と、放射線治療とを組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別個に、または連続して施すことができる。治療は、治療すべき患者に応じて医師により適合される。
【００３９】
第３の態様によれば、本発明の対象は、医薬品の製造のための本発明による化合物の使用である。この医薬品は、好ましくは、病理学的状態、特に癌を治療するために有用であることができる。
【００４０】
第４の態様によれば、本発明の対象は、好ましくは、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２およびＴｉｅ２から選択されるプロテインキナーゼの阻害剤としての本発明による化合物の使用である。特に好ましいキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ２である。
【００４１】
第５の態様によれば、本発明の対象はまた、本発明による化合物を調製する方法である。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１
【００４２】
【化６】
0005400613.tif 000010
により式（Ｉａ）の化合物から調製することができる。
【００４３】
段階１
段階１は、保護基ＰＧを使用してチアゾール環のＮＨを保護する段階に対応する。ＰＧの機能は、１つまたは複数の反応段階の間の不所望な副反応を防ぐことである。保護基の例は、文献：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたは：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３に見出される。挙げることができる好ましい保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および１−エトキシエチルである。
【００４４】
ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す場合、段階１は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートにより、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）または有機塩基自体の中で、−１０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。ＰＧが１−エトキシエチルを示す場合、段階１は、エチルビニルエーテルにより、酸、例えば塩酸の触媒量の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００４５】
段階２
段階２のアシル化反応は、Ｒ６の導入を可能にするアシル化剤により実施する。この薬剤は、例えば以下のものであることができる。
・酸塩化物Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ。この場合、反応は、好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で実施する。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）または有機塩基自体の中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる（Ｇ．Ｄａｉｄｏｎｅら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９６、４３（１１）、２３８５頁）；
・無水物（Ｒ６ＣＯ）２Ｏ。反応は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）または無水物自体の中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施する（Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１、３１（２）、２２５頁、Ｇ．Ｐｒｏｃｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５、５１（４７）、１２８３７頁）；
・酸Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｈ。反応は、好ましくは、活性化剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＴＵＨ）の存在下で、塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施するか、またはペプチド化学の十分公知のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌｅｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８４、９−５８頁）もしくはアミド形成法により実施することができる。
【００４６】
段階３
化合物（Ｉａ）は、脱保護段階（段階３）の後に最後に得る。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す場合、段階３は、ヨードトリメチルシランの存在下でか、または酸性媒体（例えば、溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタンまたはジオキサン中のトリフルオロ酢酸、または塩酸）中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施するか、もしくは代替的に、塩基性媒体中で（溶媒、例えばアルコール（好ましくはメタノール）中の炭酸カリウム中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で、場合によりマイクロ波照射して）実施することができる、または溶媒、例えばアルコール（好ましくはメタノール）中の中性媒体中でマイクロ波照射して実施することができる。ＰＧが１−エトキシエチル基を示す場合、段階３は、鉱酸、例えば塩酸の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは水中で２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる、またはアミノ官能を脱保護する十分公知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら）により実施することができる。
【００４７】
段階（３）の後、式（Ｉ）の化合物を単離し、通常の公知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
【００４８】
したがって、本発明の対象はまた、以下の段階：
−式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ６の導入を可能にするアシル化剤によりアシル化すること（段階２）；
−前記段階から得られた化合物を脱保護すること（段階３）
を順に含む、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩ）
【００４９】
【化７】
0005400613.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記定義と同じ意味を有し、ＰＧは、チアゾールのＮＨ官能基のための保護基を示す。］の化合物から調製する方法である。
【００５０】
段階２の前に、式（Ｉａ）の化合物のＮＨ官能基を保護基ＰＧにより保護する段階（段階１）を行う。
【００５１】
式（Ｉａ）の化合物の調製
一般式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２
【００５２】
【化８】
0005400613.tif 000012
により、２−トリメチルシリルチアゾールから調製することができる。
【００５３】
反応（ａ）は、エチルクロロホルメートの存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、１７４８頁に記載されている方法の適合により実施することができる。
【００５４】
アミド化反応（ｂ）は、式（Ｒ２）Ｐｈ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＮＨ２のアミンおよびトリメチルアルミニウムの存在下で、溶媒、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド中で、０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００５５】
反応（ｃ）は、塩基、例えばアルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチウム）および硫化ジメチルの存在下で、不活性溶媒、例えばエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）中で、−７８℃から０℃までの間の温度で実施することができる。
【００５６】
臭素化反応（ｄ）は、臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００５７】
酸化反応（ｅ）は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）または３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下で、不活性溶媒、例えば、それぞれ第１の場合においてはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、第２の場合においてはジクロロメタン中で、−２０℃から室温までの間の温度で実施することができる。
【００５８】
反応（ｆ）は、シアン化物誘導体、例えばシアン化亜鉛、パラジウム（０）誘導体、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびリガンド、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００５９】
ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合、反応（ｇ）は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジンおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００６０】
環化反応（ｈ）は、鉱酸、例えば塩酸（好ましくはジオキサン中の乾燥塩酸）または硫酸の存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。反応（ｈ）は、スキーム１において使用される化合物（Ｉａ）を最後に導くか、または化合物（ＩＩ）を直接導く（この場合、スキーム１の段階１はもはや必要ではない。）。操作条件に応じて、いずれかの化合物が得られる。例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（スキーム２にとって好ましい保護基）を表す場合、環化反応（ｈ）の継続時間に応じて（Ｉａ）または（ＩＩ）が得られることが見出される。
【００６１】
中間化合物（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）も、本発明の一部を形成する。
【００６２】
スキーム１のプロセスの変法
以下に詳述されている化合物のある種のグループのために、中間化合物（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の使用に基づく、段階（３）前の段階（ａ）の、スキーム１に記載されているプロセスの変法を使用することができる。
【００６３】
【化９】
0005400613.tif 000013
【００６４】
Ｈａｌは、脱離基として働くアリール基または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に結合しているハロゲン原子を表し、塩素、臭素またはフッ素原子であることが考えられる。化合物（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）は、スキーム１のプロセスにより調製することができる。
【００６５】
Ｒ６が４−アルキルピペラジン−１−イル基（特に４−メチルピペラジン−１−イル）で４位または５位置換されている２−チエニルを表す場合（スキーム３）
【００６６】
【化１０】
0005400613.tif 000014
【００６７】
あるいは、Ｒ６が４−アルキル−ピペラジン−１−イル基（特に４−メチルピペラジン−１−イル）で６位置換されている２−もしくは３−ピリジルまたは６位置換されている３−ピリジルを表す場合（スキーム４）
【００６８】
【化１１】
0005400613.tif 000015
反応（ａ）は、以下のとおり実施することができる。
・Ｈａｌが塩素または臭素原子を表す場合、４−メチルピペラジンを使用し、ヨウ化銅（Ｉ）、アミン、例えばアミノ酸（例えば、Ｌ−プロリン）またはトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの存在下で、あるいは、ジオール、および塩基、例えば炭酸カリウム、リン酸三カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施することができる。不活性溶媒、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはイソプロパノールを２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で、Ｄ．Ｍａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、４９６頁；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３、５、２４５３頁）およびＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２、４、５８１頁）により記載されている一般的方法により場合によりマイクロ波照射して使用する；
・Ｈａｌが塩素または臭素原子を表す場合、４−メチルピペラジンを使用し、パラジウム（０）誘導体（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、リガンド、例えばホスフィン誘導体（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル）、および塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施することができる。不活性溶媒、例えばトルエンまたはジメトキシエタンを、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１１５８頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１１４４頁；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３、５、２４１３頁）およびＪ．Ｇ．Ｖｅｒｋａｄｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、８４１６頁）により記載されている一般的な方法により、場合によりマイクロ波照射して使用する；
・Ｈａｌが塩素または臭素原子を表す場合、４−メチルピペラジンを使用し、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、場合により錯化剤、例えばクラウンエーテル（好ましくは１８−クラウン−６）の存在下で実施することができる。不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドを、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で使用する。
【００６９】
Ｒ６が
【００７０】
【化１２】
0005400613.tif 000016
または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されているフェニルを表す場合
【００７１】
【化１３】
0005400613.tif 000017
反応（ａ）は、タイプＨＮＲ９Ｒ１０または
【００７２】
【化１４】
0005400613.tif 000018
のアミンの存在下で、塩、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点までの間の温度で実施することができる。
【００７３】
したがって、本発明の対象はまた、以下の段階
【００７４】
【化１５】
0005400613.tif 000019
［式中、
Ｘは、
【００７５】
【化１６】
0005400613.tif 000020
を表し、Ｙは、
【００７６】
【化１７】
0005400613.tif 000021
を表す、または
Ｘは、
【００７７】
【化１８】
0005400613.tif 000022
を表し、Ｙは、
【００７８】
【化１９】
0005400613.tif 000023
を表し、または
Ｘは、
【００７９】
【化２０】
0005400613.tif 000024
を表し、Ｙは、
【００８０】
【化２１】
0005400613.tif 000025
を表す。］を含む、化合物（ＩＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｂ）を調製する方法である。
【００８１】
段階（ａ）の後、脱保護段階３を適用する。
【００８２】
以下の化合物も、本発明の一部を形成する。
【００８３】
【化２２】
0005400613.tif 000026
【００８４】
上記の本発明による方法を実施するために、ＰＧに加えて、順次排除される１個または複数個の他の化学基を保護する１個または複数個の保護基を導入することが必要であり得ることは当業者により理解される。
【実施例】
【００８５】
本発明をさらに、本発明の例示として挙げられている以下の実施例により説明する。
【００８６】
特性決定方法：
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＳｈｉｍａｄｚｕモデルＬＣ−１０ＡＤポンプ、Ｇｉｌｓｏｎモデル２１５サンプルチェンジャーおよびＳｈｉｍａｄｚｕモデルＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ検出器を備えているＨＰＬＣ機器上で実施した。ＭＳスペクトルは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １００ＬＣ機器上でエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／ＥＳ−）で得た。分離は、ＹＭＣベーシックＳ５カラム上で、水中の０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの勾配により０．１ｍｌ／分の流速で溶出させて実施した。データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して分析した。観察された主イオンを記載する。
【００８７】
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔモデルＨＰ１１００ＨＰＬＣ機器上で実施した。ＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓモデルＺＱ機器上でエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／ＥＳ−）で得た。分離は、６０℃の温度に維持したＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３×５０ｍｍ、多孔度２．５μｍ）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配により１．１ｍｌ／分の流速で溶出させて実施した。勾配は、以下のプロファイルを有する：５分間にわたり５％から１００％のアセトニトリル、０．５分間継続して１００％のアセトニトリル、次いで１分間にわたり５％のアセトニトリルに戻す。総分析時間は、カラムの再平衡化時間を含めて７分間である。生成物のアバンダンスは、ダイオードアレイ検出器を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長範囲にわたり使用し、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ８５光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルは、１００原子質量単位から１２００原子質量単位の範囲にわたり得た。データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して分析した。観察された主イオンを記載する。
【００８８】
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｃ
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔモデルＨＰ１１００ＨＰＬＣ機器上で実施した。ＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓモデルＺＱ機器上でエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／ＥＳ−）で得た。分離は、７０℃の温度に維持したＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３×５０ｍｍ、多孔度２．５μｍ）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配により０．９ｍｌ／分の流速で溶出させて実施した。勾配は、以下のプロファイルを有する：５分３０秒間にわたり５％から１００％のアセトニトリル、２０秒間継続して１００％のアセトニトリル、次いで４０秒間にわたり５％のアセトニトリルに戻す。総分析時間は、カラムの再平衡化時間を含めて７分間である。生成物のアバンダンスは、ダイオードアレイ検出器を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長範囲にわたり使用し、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ８５光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルは、１００原子質量単位から１２００原子質量単位の範囲にわたり得た。データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して分析した。観察された主イオンを記載する。
【００８９】
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｄ
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＷａｔｅｒｓモデルＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＰＬＣ機器上で実施した。ＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓモデルＺＱ機器上でエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／ＥＳ−）で得た。分離は、５５℃の温度に維持したＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢｅＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、多孔度１．７μｍ）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配により１．２ｍｌ／分の流速で溶出させて実施した。勾配は、以下のプロファイルを有する：３分間にわたり５％から１００％のアセトニトリル、次いで１分間にわたり５％のアセトニトリルに戻す。総分析時間は、カラムの再平衡化時間を含めて４．５分間である。生成物のアバンダンスは、ダイオードアレイ検出器を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長範囲にわたり使用して測定した。質量スペクトルは、１００原子質量単位から１２００原子質量単位の範囲にわたり得た。データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して分析した。観察された主イオンを記載する。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ分析
分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００分光計上で４００ＭＨｚで、２．５０ｐｐｍをリファレンスとしたジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で３０３Ｋの温度で化学シフト（δ（ｐｐｍ））を測定して実施した。
【実施例１】
【００９１】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール）−５−カルボキサミド（Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ）
【００９２】
【化２３】
0005400613.tif 000027
１．１  エチル２−チアゾールカルボキシレート（２）：
１０ｇ（６３．７ｍｍｏｌ）の２−トリメチルシリルチアゾール（１）および４３５ｍｌのトルエンを、２リットルの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。反応混合物を撹拌し、氷浴を使用して冷却し、温度が約８℃に達したとき、５００ｍｌのトルエン中の１２．２ｍｌ（０．１２８ｍｏｌ）のエチルクロロホルメートの溶液を添加する。全ての溶液を添加してから、混合物を約１０分間放置し、次いで２５℃に加温する。２０時間撹拌した後、２００ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌する。沈降により相を分離した後、有機相を２００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝２００ｇ；溶出剤：６０／４０シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。こうして、５．１２ｇのエチル２−チアゾールカルボキシレート（２）を、結晶化する緑色を帯びた液体の形態で得る。Ｒｆ（５０／５０シクロヘキサン／酢酸エチル）＝０．５２。
【００９３】
１．２  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボキサミド：
７．１３ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）のクミルアミンおよび１５６ｍｌのトルエンを、１リットルの３口フラスコ中に撹拌しながら不活性雰囲気下で装入する。次いで、２４．８ｍｌ（４９．６ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムを滴加し、白色の煙霧を発生させる。媒体が澄明になるまで待った後、１９５ｍｌのトルエン中の３．９ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）のエチル２−チアゾールカルボキシレート（２）の溶液を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで還流させる。１５時間加熱した後、反応媒体を２００ｍｌの水により希釈した３００ｍｌの１Ｍのクエン酸溶液中に注ぎ、全体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を１００ｍｌの酢酸エチルにより洗浄し、水相を１００ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝２００ｇ；溶出剤：ジクロロメタン）により精製する。４．１ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボキサミドを赤煉瓦色の固体の形態で得る。Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．４。
【００９４】
１．３  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミド：
モレキュラーシーブ上で予備乾燥させた６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６．１ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボキサミドの溶液を、２５０ｍｌの３口フラスコ中にアルゴン下で装入する。撹拌しながら−７８℃に冷却した後、３１ｍｌ（４９．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムをシリンジにより慎重に添加する。暗褐色の沈殿物が直ちに形成する。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで４．４ｍｌ（４９．６ｍｍｏｌ）の二硫化ジメチルを添加し、−７８℃で１時間撹拌した後、温度を２５℃に戻しておき、混合物をこの温度で１時間撹拌する。次いで、反応媒体を２００ｍｌの水中に注ぐ。水相を、１００ｍｌの酢酸エチルにより３回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝２００ｇ；溶出剤：７５／２５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。こうして、５．２ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミドを、結晶化する黄色の固体の形態で得る。Ｍ．ｐ．Ｋ＝６８℃。
【００９５】
１．４  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミド：
５．２ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミドを、２５０ｍｌの３口フラスコ中で５０ｍｌのクロロホルム中にアルゴン下で溶解させる。３．４９ｇ（１９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を７時間撹拌する。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水により３回洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝２００ｇ；溶出剤：８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。こうして、６．５ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミドを黄色の油状物の形態で得る。Ｒｆ（５０／５０酢酸エチル／シクロヘキサン）＝０．８８。
【００９６】
１．５  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミド：
６．５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メチルスルファニルチアゾール）−２−カルボキサミドを、５００ｍｌの３口フラスコ中で２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中にアルゴン下で溶解させる。溶液を水浴中で冷却し、次いで４３ｇ（０．０７ｍｏｌ、４当量）のＯｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）をスパチュラにより徐々に添加する。添加の完了後、浴を除去し、反応混合物をアルゴン下で２５℃で１５時間撹拌する。次いで、さらなる１１ｇ（０．０１８ｍｏｌ、１当量）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を添加し、撹拌を２５℃で１５時間継続する。さらなる１１ｇ（０．０１８ｍｏｌ、１当量）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を添加し、撹拌を２５℃で１５時間継続する。次いで、反応媒体を３００ｍｌの水中に注ぎ、１５０ｍｌの酢酸エチルにより４回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を４００ｍｌの酢酸エチル中に入れ、１００ｍｌの水により３回洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相を減圧下で濃縮乾固させる。こうして、６．７ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミドをクリーム色の固体の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝１４６℃。
【００９７】
１．６  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−シアノ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミド：
４．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−ブロモ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミドを、２５０ｍｌの３口フラスコ中で６０ｍｌのジメチルホルムアミド中にアルゴン下で撹拌しながら溶解させる。次いで、１．３ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、１．２４ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）および１．１３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）を添加する。混合物を、Ｔｅｆｌｏｎチューブを溶液中に浸してアルゴン下で２分間ガス抜きし、次いでチューブを溶液上に上げて、反応混合物をアルゴンによるフラッシングを継続しながら１２０℃で１５時間加熱する。次いで、反応媒体を２００ｍｌの水中に注ぎ、２００ｍｌの酢酸エチルにより抽出する。抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、水相を１００ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させる。残留物を３００ｍｌのジクロロメタン中に入れ、３０ｍｌの水により５回洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝１００ｇ；溶出剤：９８／２ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、３．３１ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−シアノ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミドをベージュ色の固体の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝２０９℃。
【００９８】
１．７  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）チアゾール−５−イル］ヒドラジン：
１．０３ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（４−シアノ−５−メタンスルホニルチアゾール）−２−カルボキサミドを、５０ｍｌの３口フラスコ中で４０ｍｌのジメチルホルムアミド中にアルゴン下で溶解させる。次いで、０．４０７ｇの炭酸カリウム（２．９５ｍｍｏｌ）および０．４２ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジンを徐々に添加する。４０℃で１５時間撹拌した後、反応媒体を減圧下（最大６５℃で浴を加熱）で濃縮乾固させる。残留物を４０ｍｌのジクロロメタンおよび４０ｍｌの水の中に入れ、得られた乳濁液を塩の添加により破壊する。有機相を相の沈降により分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させる。残留物を５０ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの水の中に入れる。得られた乳濁液を塩の添加により破壊する。有機相を相の沈降後に分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝５０ｇ；溶出剤：９８／２ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．３０８ｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）チアゾール−５−イル］ヒドラジンを黄色の泡状物の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝７０℃。
【００９９】
１．８  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール）−５−カルボキサミド：
０．０８３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）チアゾール−５−イル］ヒドラジンを、５０ｍｌの丸底フラスコ中で５ｍｌのエタノール中に溶解させる。次いで、１ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を徐々に添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を２０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌの水の中に入れる。水相を０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、２８ｍｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール）−５−カルボキサミドを黄色の泡状物の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝１１０℃。Ｒｆ（９０／１０ジクロロメタン／メタノール）＝０．４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７０（ｓ，６Ｈ）；６．１７（広幅  ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（広幅  ｍ，１Ｈ）；１２．２（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１００】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１０１】
【化２４】
0005400613.tif 000028
２．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレート
０．１１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール）−５−カルボキサミドを、１００ｍｌの丸底フラスコ中で５ｍｌのピリジン中に溶解させる。次いで、０．０９２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを徐々に添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を４０ｍｌの酢酸エチル中に入れ、２０ｍｌの水により３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させる。こうして、０．１４４ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを黄色の泡状物の形態で得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ｔＲ＝４．７分、ｍ／ｚ＝４０２。
【０１０２】
２．２  ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレート
４０ｍｌのピリジン中に溶解させた２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、２５０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。次いで、１．５６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリド（ＷＯ２００５／１１３４９４により調製）を徐々に添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を５０ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、１．３２ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを黄色の泡状物の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．６２（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｓ，６Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６０２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６０４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１０３】
２．３  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド：
１２０ｍｌのエタノール中に溶解させた２．４７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、５００ｍｌの丸底フラスコ中に装入する。次いで、２１ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を滴加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、さらなる２１ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を５００ｍｌのジクロロメタンおよび５００ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降による相の分離の間に、１．２７ｇのオフホワイトの固体を濾過により単離し、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．９２ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを黄色の泡状物の形態で得る。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（４０℃）で濃縮乾固させる。黄色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．６１ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを黄色の泡状物の形態で得る。２つのバッチを合わせ、２０ｍｌのジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、次いで減圧下（４０℃）で乾燥させる。こうして、１．４５ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを黄色の固体の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝２６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７１（ｓ，６Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４９（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．８（広幅  ｍ，１Ｈ）；１３．５（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１０４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１０５】
【化２５】
0005400613.tif 000029
３．１  ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレート：
１０ｍｌのピリジン中に溶解させた０．４０ｇ（０．９９８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、５０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。次いで、０．２５ｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）の４−（４−モルホリニル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリド（ＷＯ９５／０４７２９により調製）を徐々に添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を５０ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９９／１ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．１９ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを黄色の泡状物の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．６１（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｓ，６Ｈ）；３．２９（マスクされたｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；１１．１（広幅  ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５９１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５３５（＋）＝５９１（＋）−ｔＢｕ＋Ｈ。
【０１０６】
３．２  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート：
７ｍｌのエタノール中に溶解させた０．１９ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、５０ｍｌの丸底フラスコ中に装入する。次いで、１．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、さらなる１．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を４０ｍｌのジクロロメタンおよび４０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（４０℃）で濃縮乾固させる。黄色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９７／３ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．０９７ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−モルホリン−４−イルベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを黄色の泡状物の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７０（ｓ，６Ｈ）；３．２９（マスクされたｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５０（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．８（広幅  ｍ，１Ｈ）；１３．６（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１０７】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１０８】
【化２６】
0005400613.tif 000030
４．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレート：
５ｍｌのピリジン中に溶解させた０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、５０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。次いで、２．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．０９ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゾイルクロリド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４１、２５６６頁により調製）の溶液を滴加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートをクリーム色の泡状物の形態で得る。０．１６ｇの不純なバッチも得て、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により再精製する。こうして、０．０４ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートをクリーム色の泡状物の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．６１（ｓ，９Ｈ）；１．７１（ｓ，６Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（広幅  ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５３４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５３６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１０９】
４．２  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド：
７ｍｌのエタノール中に溶解させた０．１６ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、１００ｍｌの丸底フラスコ中に装入する。次いで、１．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。さらなる１．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（４０℃）で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．１０３ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドをクリーム色の泡状物の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝２２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７０（ｓ，６Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５３（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．０から１５．０（大広幅  ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０１１０】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１１１】
【化２７】
0005400613.tif 000031
５．１  ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレート
５ｍｌのピリジン中に溶解させた０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、５０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。次いで、２．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．０７ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のチオフェン−３−カルボニルクロリド（ＦＲ２４１１１８８により調製）の溶液を滴加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．０７４ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートをクリーム色の泡状物の形態で得る。０．１４ｇの不純なバッチも得て、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により再精製する。こうして、０．０１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートをクリーム色の泡状物の形態で０．１１ｇの不純なバッチと一緒に得て、不純なバッチをフラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により再精製する。こうして、０．０４ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートをクリーム色の泡状物の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．６２（ｓ，９Ｈ）；１．７１（ｓ，６Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５１２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１２】
５．２  Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド：
７ｍｌのエタノール中に溶解させた０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−１−カルボキシレートを、１００ｍｌの丸底フラスコ中に装入する。次いで、１．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、さらなる１．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液を添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下（４０℃）で濃縮乾固させ、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの水の中に入れ、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により塩基性化する。得られた乳濁液を、塩化ナトリウムによる飽和により再吸収させる。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（４０℃）で濃縮乾固させる。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｍシリカ＝３０ｇ；溶出剤：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。こうして、０．１０４ｇのＮ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−［（チオフェン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドをクリーム色の泡状物の形態で得る。ｍ．ｐ．Ｋ＝２２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７０（ｓ，６Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６９（ｍ，２Ｈ）；８．４６（広幅  ｓ，１Ｈ）；８．５３（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．０から１５．０（大広幅  ｍ，２Ｈ）。
【０１１３】
阻害活性
染色体分配および紡錘体形成に関与する多くのタンパク質が、酵母およびショウジョウバエにおいて同定されている。これらのタンパク質の崩壊は、染色体の不分配および単極紡錘体または崩壊した紡錘体を導く。これらのタンパク質の中では、ある種のキナーゼ、例えばＡｕｒｏｒａおよびｌｐｌ１（それぞれ、ショウジョウバエおよび酵母菌（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）に由来する。）は、染色体分配および中心体の分離に必要である。酵母ｌｐｌ１のヒトアナログが最近クローン化され、種々の研究室により特性決定されている。ａｕｒｏｒａ２、ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとして公知のこのキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、Ａｕｒｏｒａ２が発癌性であり、ヒトの大腸癌において増幅されることを示している（ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９８、１７、３０５２−３０６５頁）。このことは、上皮性腫瘍、例えば乳癌を含む癌においても例示されている。
【０１１４】
Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自動リン酸化および細胞シグナリングを刺激するアゴニスト（アンジオポエチン１またはＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓら（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７、１１６１−１１６９頁］ならびにアンタゴニスト（アンジオポエチン２またはＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７、５５−６０頁］の両方が公知であるチロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンジオポエチン１は、血管新生の最終段階においてＶＥＧＦと協力することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８）２３３−２４０頁］。Ｔｉｅ２またはＡｎｇ１の発現のノックアウト実験およびトランスジェニック操作は、血管形成の欠損を表す動物を導く［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔら（１９９４）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８、１８９７−１９０９頁およびＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７、１１７１−１１８０頁］。Ａｎｇ１のその受容体への結合は、新血管形成、さらには周皮細胞および平滑筋細胞による血管のリクルートメントおよび相互作用にも不可欠なＴｉｅ２のキナーゼドメインの自動リン酸化を導く；これらの現象は、新たに形成された血管の成熟および安定に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７、５５−６０頁］。Ｌｉｎら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、８：２０７２−２０７８頁およびＬｉｎ  Ｐ．（１９９８）ＰＮＡＳ  ９５、８８２９−８８３４頁は、黒色腫および乳腫のゼノグラフトモデルへのアデノウイルス感染またはＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注入の間に腫瘍増殖および血管形成が阻害されること、さらには肺転移が減少することをも示している。
【０１１５】
Ｔｉｅ２阻害剤は、新血管形成が不適切に生ずる状況（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性による慢性新血管形成、関節リウマチ、幼児血管腫および癌）において使用することができる。
【０１１６】
キナーゼＡｕｒｏｒａ１およびＡｕｒｏｒａ２の阻害測定
キナーゼＡｕｒｏｒａ１およびＡｕｒｏｒａ２に対する化合物の阻害作用は、放射能検出を使用する酵素試験により測定する。Ａｕｒｏｒａ１およびＡｕｒｏｒａ２のキナーゼ活性は、ニッケルキレートがマイクロプレート表面に結合している９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅプレートを使用して、放射能標識ＡＴＰ（［３３Ｐ］ＡＴＰ）の存在下での基質Ｎｕｍａ−ヒスチジンのリン酸化を介して評価する。ＮｕＭＡ基質中に取り込まれる３３Ｐホスフェートの量は、酵素Ａｕｒｏｒａ１またはＡｕｒｏｒａ２の活性に比例する。
【０１１７】
Ａｕｒｏｒａ１：Ａｕｒｏｒａ−ＢのＮ末端がヒスチジンにより標識されている、約５０％に精製されたＡｕｒｏｒａ−Ｂ／ＩＮＣＥＮＰ−Ｃ３組換え複合体。
【０１１８】
Ａｕｒｏｒａ２：Ｎ末端ヒスチジンテールを含む組換えタンパク質全体を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で発現させ、８２％を上回って精製した。
【０１１９】
ＮｕＭＡ（分裂装置と結合する核タンパク質）：大腸菌中で発現させた、Ｎ末端がヒスチジンにより標識されている、２種のＡｕｒｏｒａ酵素のための基質として使用される４２４アミノ酸断片。
【０１２０】
使用するマイクロプレートは、９６ウェルＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅプレート、ニッケルキレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、モデルＳＭＰ１０７）である。評価すべき生成物は、１ウェル当たり１００μＬの反応容量で、１０ｎＭのＡｕｒｏｒａ１またはＡｕｒｏｒａ２、５００ｎＭのＮｕＭＡ基質の存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）または１０ｍＭのＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）および１ｍＭのＤＴＴからなる緩衝液中で３７℃で温置する。８０μＬの酵素／基質温置緩衝液を各ウェル中に分注し、引き続いて１０μＬの評価すべき生成物を種々の濃度で分注する。反応を、０．２μＣｉの［３３Ｐ］ＡＴＰを含有する最終１μＭのＡＴＰ（１０μＬ）の添加により開始させる。３０分間温置した後、反応緩衝液の簡易除去により反応を停止させ、各ウェルを３００μｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液により２回洗浄する。次いで、Ｐａｃｋａｒｄ、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔモデルシンチレーション機器を使用して放射能を各ウェル中で測定する。
【０１２１】
Ａｕｒｏｒａの対照の酵素活性は、バックグラウンドノイズ（酵素を含有しない反応混合物）を差し引いた後３０分間にわたって得られる１分間当たりのカウント数により表現する。種々の試験化合物の評価は、対照に対するＡｕｒｏｒａ活性の阻害パーセントとして表現する。この試験においては、化合物は、一般には１ｎＭから１０μＭまでの間、好ましくは２μＭ未満の濃度でキナーゼＡｕｒｏｒａ１およびＡｕｒｏｒａ２を阻害する。
【０１２２】
キナーゼＴｉｅ２の阻害測定：
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコード配列を、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを型として使用してＰＣＲにより生成した。この配列を、ｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクター中にＧＳＴ融合タンパク質の形態で導入した。
【０１２３】
分子の阻害作用は、約８０％の均一性に精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下でのＴｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化試験において測定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現させたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３断片からなる。
【０１２４】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロホスフェートを含有するＭＯＰＳ２０ｍＭ  ｐＨ７．２緩衝液中で測定する。氷上に維持した９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレート中に、１ウェル当たり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有する７０μＬのキナーゼ緩衝液からなる反応混合物を入れる。次に、ＤＭＳＯ中で１０％の最大濃度に希釈した１０μＬの試験分子を添加する。所与の濃度について、各測定を４回実施する。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μｍの非標識ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する２０μＬの溶液の添加により開始させる。３７℃で１時間温置した後、１容量（１００μｌ）の２００ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させる。温置緩衝液を除去した後、ウェルを３００μＬのＰＢＳにより３回洗浄する。放射能は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０Ｗａｌｌａｃ上で測定する。
【０１２５】
Ｔｉｅ２活性の阻害は、化合物の不存在下で測定した対照の活性に対する阻害パーセントとして算出および表現する。化合物は、一般には１ｎＭから１０μＭまでの間の濃度でキナーゼＴｉｅ２を阻害する。
【０１２６】
したがって、本発明の化合物は、キナーゼＡｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２およびＴｉｅ２の阻害剤である。結果として、これらは医薬品、特にキナーゼＡｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２およびＴｉｅ２を阻害する医薬品の調製に使用することができる。