(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａの化合物またはその酸付加物の製造方法において、
【化１】
0005400100.tif 000012
（式中
Ｒはハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はＣＮであり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素であり、
ｎは２、３または４である）、
式ＩＩの化合物
【化２】
0005400100.tif 000013
（式中
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はＣＮである）、
と式ＩＩＩの化合物
Ｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｌ                      （ＩＩＩ）
（式中
Ｒはハロゲンであり、
Ｌは塩素、臭素、沃素、ＯＨまたは遊離のＯＨ基または反応性があるように官能的に変更したＯＨ基であり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、沃素であり、
ｎは２、３または４である）
とをＲ’−Ａｌ（Ｃｌ）２（ここでＲ’はＡであり、Ａは１−６個の炭素原子を有するアルキル基である）タイプのルイス酸金属ハロゲン化物の触媒でフリーデルクラフトアシル化中で反応させること、
または、さらに
式Ｉ−ａの得られた塩基を酸による処理によってその酸付加塩の一つに変換すること
を特徴とする、前記式Ｉ−ａの化合物の製造のための製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉの化合物およびその酸付加塩の製造方法に関し、
【化１】
0005400100.tif 000002
（式中
Ｒはハロゲンまたはメチル基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれの場合に互いに独立しており、水素、Ａ’、アリール、ＮＨ２、ＮＨＡ”、Ｎ（Ａ”）２ 、ＣＯＯＡ”、ＣＮ またはハロゲンであり、
Ｘは酸素またはＨ、Ｈであり、
Ａ’、Ａ”、Ａ”’はそれぞれの場合に互いに独立しており、１−６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素であり、
ｎは１、２、３、４、５または６である）、
【０００２】
その特徴とするところは
ａ）  Ｘが酸素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであるならば、
式ＩＩの化合物
【化２】
0005400100.tif 000003
（式中Ｒ１とＲ２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素、Ａ’、アリール、ＮＨ２ 、ＮＨＡ”、Ｎ（Ａ”）２ 、ＣＯＯＡ”’、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ａ、Ａ”、Ａ”’はそれぞれの場合に互いに独立であり、１−６の炭素原子を有するアルキルであり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素である）、
と式ＩＩＩの化合物
Ｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｌ                       （ＩＩＩ）
式中
Ｒはハロゲンまたはメチルであり、
Ｌは塩素、臭素、沃素、ＯＨまたは遊離のＯＨ基または反応性があるように官能的に変更したＯＨ基であり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素であり、
ｎは１、２、３、４、５または６である）
とをＲ’−Ａｌ（Ｃｌ２）タイプのルイス酸金属ハロゲン化物の触媒とのフリーデルクラフトアシル化反応の中で反応させ、
（式中
Ｒ’はＡまたはアリール’であり、
Ａは１−６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
アリ−ル’は未置換のフェニルまたはＡ’，ＯＡ’またはハロゲンモノまたはジ置換フェニルであり、
ハロゲンはフッ素または塩素である）、
または
ｂ）ＸがＨ、Ｈであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであるならば、
式Ｉの化合物を
（式中Ｘが酸素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであり）
Ｒ’−Ａｌ（Ｃｌ２）タイプのルイス酸金属ハロゲン化物による活性化によって錯水素化物を使って還元する
（式中
Ｒ’はＡまたはアリール’であり、
Ａは１−６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
アリ−ル’は未置換のフェニルまたはＡ’、ＯＡ’またはハロゲンモノまたはジ置換フェニルであり、
ハロゲンはフッ素または塩素である）
および／または式Ｉの得られた塩基を酸処理によってその酸付加塩の一つに変換することである。
【背景技術】
【０００３】
アシル化したインドール類の製造方法は、例えば、Ｍ．タニ（Ｔａｎｉ）等がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（１２）３２６１−３２６７（１９９０）に記載したように公知である、ただしインド−ル環はエトキシカルボニルで２位で置換されている。
ＡｌＣｌ３ 触媒によるメチル−３−（４−クロロ−１−オクソブチル）−５−インド−ルカルボキシレ−トの製造方法をＢｏｅｔｔｃｈｅｒ等がＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８８、７４９−７５２に報告している。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０、２３，１３０６−１３１０ではインドールの中間体ＭｇＸ塩を経由したＲ−ＣＯ−Ｘによるインドールアシル化をＣ．Ｇｕｅｒｅｍｙが報告している。
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２８（３２），３７４１−３７４４（１９８７）では中間体ＭｇＸ塩を経由するインドールアシル化をＪ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ等も報告している。
ＳｎＣｌ４ 触媒を使用して塩化アセチルによる他のアセチル化５−シアノインドールをＡｇａｒｗａｌ等がＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２３，（８）１１０１−１１１０  （１９９３）に報告している。
【０００５】
４−インドール−３−イルー４−オクソブチリックアシッドをＬｉＡｌＨ４を使用して還元することはＪ．Ｓ．Ｌ．Ｉｂａｃｅｔａ−ＬｉｚａｎａがＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  １９８７、１２２１−１２２６に報告している。
ＮａＢＨ４／ＢＦ３  エーテルを使用した３−アルカノイルインドールエステルの還元はＢｏｅｔｔｃｈｅｒ等がＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８８，７４９−７５２に報告している。
イソプロパノール触媒の存在中でのＮａＢＨ４ を使用した３−アセチルー５−シアノインドールのフタルイミド誘導体の他の還元をＡｇａｒｗａｌ等がＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｃａｔｉｏｎｓ  ２３  （８）１１０１−１１１０  （１９９３）に報告している。
【０００６】
驚くべきことに、例えば、ＤＥ  ４３  ３３  ２５４（ＥＰ  ０  ６４８  ７６７）に記載されている医薬品の合成目的のための検討は式Ｉの化合物を先行技術と比較して少なくとも匹敵できるまたはより高い収率で得られることことを示しており、その点に関する決定的な長所は均一相で実行できる単純な反応および結果として可能である単純な製品分離である。この当然の結果として、このことは溶媒とエネルギーの消費が少ないことを意味している。
【０００７】
例えば、Ｘが酸素である式Ｉの化合物の製造のためには、工程ａ）によるアシル化では、触媒、例えば液体イソブチルアルミニウムクロライド（ｉ−Ｂｕ−ＡｌＣｌ２）をポンプを使って希釈することなく導入する。先行技術から公知であり、しかもＡｌＣｌ３ 触媒の下で始まる事実上不溶であり、攪拌できない固体成分の生成が起こらない。言及できる他の長所は少ない副生成物の出現である。その理由は例えば、上記のｉ−Ｂｕ−ＡｌＣｌ２ はＡｌＣｌ３ よりも弱いルイス酸として働き、側鎖中のクロロアルキル官能基と、二次反応としてそれから誘導されるフリーデルークラフトアルキル化反応の活性化は厳しく抑制されているからである。
【０００８】
ＸがＨ、Ｈである式Ｉの化合物を生じるために、Ｘが酸素である式Ｉの化合物の工程ｂ）におけるような、本発明による還元では、言及できる長所は先行技術に匹敵するまたはより高い収率であり、反応がより実行しやすく、生成物をより単離しやすいと言う事実に結びついている。ここで言及できるその他の長所は少ない副生成物の出現であり、ＣＮまたはエステルグループのような還元に敏感な置換基がインドールの４および７位に存在するときには、特にこのことが言える。
本発明の方法により、例えば化合物  ３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリルを特に合成し、これをその後に化合物  １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
に転換する。このことはＤＥ  ４３  ３３  ２５４に開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
従って本発明は特に式Ｉの化合物、その酸付加塩の製造方法に関し、
【化３】
0005400100.tif 000004
（式中
Ｒはハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はＣＮであり、
Ｘは酸素またはＨ、Ｈであり、
ｎは２、３または４である）
その特徴とするところは
ａ）  Ｘが酸素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであるならば、
式ＩＩの化合物
【化４】
0005400100.tif 000005
（式中  Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はＣＮである）、
と式ＩＩＩの化合物
Ｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｌ                       （ＩＩＩ）
（式中
Ｒはハロゲンであり、
Ｌは塩素、臭素、沃素、ＯＨまたは遊離のＯＨ基または反応性があるように官能的に変更したＯＨ基であり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、沃素であり、
ｎは２、３または４である）
とをＲ’−Ａｌ（Ｃｌ）２タイプのルイス酸金属ハロゲン化物の触媒でフリーデルクラフト反応中で反応させ、
（式中  Ｒ’はＡであり、
Ａは１−６個の炭素原子を有するアルキル基である）、
または
ｂ）ＸがＨ、Ｈであるならば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであるならば、
式Ｉの化合物を
（式中Ｘが酸素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎが上記の定義通りであり）
Ｒ’−Ａｌ（Ｃｌ）２タイプのルイス酸金属ハロゲン化物による活性化によって錯水素化物を使って還元し、
（式中  Ｒ’はＡであり、
Ａは１−６個の炭素原子を有するアルキル基である）、
および／または式Ｉの得られた塩基を酸処理によってその酸付加塩の一つに変換することである。
【００１０】
式中のＸが酸素であって、工程ｂ）の中で還元される式Ｉの化合物は原理的には例えばＡｌＣｌ３触媒による通常のアシル化方法によって得ることができる。しかしながら、好ましくは反応工程ａ）のようにして合成し、その後に工程ｂ）のように還元する。
従って、本発明は好ましくは、式中ＸがＨ、Ｈであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２とｎが上記の定義通りである式Ｉによる化合物の製造のために、言及した２方法による方法を提供し、その特徴は式中Ｘが酸素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２とｎが上記の定義通りである式Ｉによる化合物を工程ａ）におけるように合成し、その後に工程ｂ）におけるように還元することである。
【００１１】
Ａ’、Ａ”およびＡ”’は１、２、３、４、５または６個の炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、メチルまたはエチルが特に好ましいが、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチルまたは第三級ブチルも好ましい。
【００１２】
式ＩおよびＩＩＩの化合物の中のＲは好ましくはＣｌまたはメチルである。
Ｒ’−Ａｌ（Ｃｌ）２  タイプのルイス酸金属ハロゲン化物の化合物では、Ｒ’は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フッ化フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェニルである。Ｒ’がイソプロピルまたはイソブチルであることが、極めて特に好ましい。好ましい化合物イソブチル−Ａｌ（Ｃｌ）２は例えば、ポリマー化学から公知である。
【００１３】
式ＩおよびＩＩの化合物では、アリールは未置換のフェニルか、Ａ，ＯＡまたはハロゲンモノ置換またはジ置換されたフェニルである。
式ＩおよびＩＩの化合物の中のＲ１とＲ２は好ましくは互いに独立であり、それぞれの場合に水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノーゲン、フッ素または塩素およびカルボキシルである。
極めて好ましくはＲ１が水素、Ｒ２がシアノーゲンである。
【００１４】
式ＩおよびＩＩＩの化合物では、ｎは好ましくは２、３または４、特に２または３である。
式ＩＩおよびＩＩＩの多数の化合物は公知である。式ＩＩＩの化合物では、基Ｌは好ましくは塩素または臭素であり、しかしながら、沃素、ＯＨまたは１−６個の炭素原子を有するアルキルスルフォニルオキシ（好ましくはメチルスルフォニルオキシ）または６−１０個の炭素原子を有するアリールスルフォニルオキシ（好ましくはフェニル−、ｐ−トリルスルフォニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルフォニルオキシ）である反応性を持つように改質したＯＨ基であることもできる。Ｌは適当な無水物であることもできる。
【００１５】
更に、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は文献記載（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ  出版社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市）のような標準的な著作のようなそれ自身公知の方法で上記反応に適当なかつ公知の反応条件下で製造することとができる。これに関連して、それ自身公知ではあるが、ここでは言及しない変法を使用することも可能である。
【００１６】
化合物ＩＩおよびＩＩＩ の反応は適当な溶媒の中で進行する。適当な溶媒は例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素、アセトン、ブタノンのようなケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、さらに適当な場合にはこれら溶媒と他の溶媒との混合物である。
【００１７】
その反応時間は数分と１４日の間であり、使用した条件で変動し、その反応温度は約０℃と１５０℃、通常は０℃と６０℃の間である。
Ｘが酸素である式Ｉの化合物を適当な溶媒中でルイス酸による活性化によって錯水素化物を使って還元する。適当な溶媒は例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素、アセトン、ブタノンのようなケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、さらに選択的にはこれら溶媒と他の溶媒との混合物でもある。
【００１８】
好ましい錯水素化物はＭＢＨ４ タイプの化合物であり、Ｍは例えば、ナトリウム、リチウムまたはＣａ０．５である。反応時間は数分と１４日の間であり、使用した条件によって変動し、その反応温度はは０℃と１５０℃の間であり、通常は０℃と６０℃の間である。
例えば、エタノールのような不活性溶媒の中で塩基と酸の当量の反応によって、さらにその後の蒸発によって、 式Ｉの塩基を酸を使って対応する酸付加塩に転換する。この反応のための適当な酸は特に、生理学的に受容可能な塩を製造する酸である。無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、正燐酸のような燐酸、スルファミン酸、有機酸、特に脂肪族、脂環式、アルアリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または異項環モノまたはポリ塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメール酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン硫酸、エタンジスルフォニック酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ナフタレンーモノおよびジスルフォン酸、ラウリルスルフォン酸である。例えば、生理学的に受容不可能な酸との塩、例えばピクリン酸塩も、式Ｉの化合物の分離および／または精製のために使用可能である。
【００１９】
今までおよびこれ以降全ての温度は℃記載である。以下の例では、通常の作業とは必要ならば、水を加え、必要ならば最終製品の組成に応じてｐＨを２と１０の間に調整し、エチルアセテートまたはジクロロメタンで抽出し、分離し、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上および／またはクロマトグラフおよび／または再結晶で精製する事を意味する。
【００２０】
例１
インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル
【化５】
0005400100.tif 000006
実験の記載
インドール−５−カルボニトリル（４８００ｇ）をジクロロメタン（７０リットル）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解し、Ｃｌ−（ＣＨ２）３ＣＯＣｌ（６６４０ｇ）をそれに添加した。その後にイソブチルアルミニウムジクロライド（７３００ｇ）を温度制御しながら（０−１０℃）添加する。アシル化が完了したら（クロマトグラフィーで検出可能）、混合物を氷／水（６４ｋｇ）に注ぎ、結晶質の粗製品３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリルを分離した。精製のために、ケトン体を結晶化させた（６９４０ｇ／８２％）。
【００２１】
インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（３−クロロプロパノイル）インドール−５−カルボニトリル
【化６】
0005400100.tif 000007
実験の記載
インドール−５−カルボニトリル（５７．０ｇ）をジクロロメタン（７９０ｇ）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解し、Ｃｌ−（ＣＨ２）３ＣＯＣｌ（６１ｇ）をそれに添加した。その後にイソブチルアルミニウムジクロライド（１２４ｇ）を温度制御しながら（０−１０℃）添加する。 アシル化が完了したら（クロマトグラフィーで検出可能）、混合物を氷／水に注ぎ、結晶質の粗製品３−（３−クロロプロパノイル）インドール−５−カルボニトリルを分離し、減圧下で乾燥させた（約８３ｇ／８９％）
【００２２】
例２
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリル
【化７】
0005400100.tif 000008
実験の記載
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル（７５．５ｇ）をジクロロメタン（１９８０ｇ）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解し、ＮａＢＨ４（４６．３ｇ）をそれに添加した。その後にイソブチルアルミニウムジクロライド（１９０ｇ）を温度制御しながら（０−１０℃）添加する。 還元が完了したら（クロマトグラフィーで検出可能）、混合物を氷／水に注ぎ、結晶質の３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリルが一様な素材として分離した（６８ｇ；９５％）。
３−（３−クロロプロパノイル）インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（３−クロロプロピル）インドール−５−カルボニトリル
【化８】
0005400100.tif 000009
【００２３】
実験の記載
３−（３−クロロプロパノイル）インドール−５−カルボニトリル（４．８ｇ）をジクロロメタン（２２４ｇ）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解した。ＮａＢＨ４（３．１ｇ）をそれに添加した。その後にイソブチルアルミニウムジクロライド（１３ｇ）を温度制御しながら（０−１０℃）添加する。還元が完了したら（クロマトグラフィーで検出可能）、混合物を氷／水に注ぎ、結晶質の粗製品３−（３−クロロプロピル）インドール−５−カルボニトリルを分離し、減圧下で乾燥した。精製のためにこのインドール化合物が結晶化した（３．９ｇ；８７％）。
【００２４】
比較実験１
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリル
【化９】
0005400100.tif 000010
実験の記載
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル（７５．５ｇ）をジクロロメタン（１９８０ｇ）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解し、ＬｉＡｌＨ４    （４６ｇ）をそれに添加した。通常の反応時間と処理作業の後に、製品を単離できなかった。
【００２５】
比較実験２
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル  →  ３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリル
【化１０】
0005400100.tif 000011
実験の記載
３−（４−クロロブタノイル）インドール−５−カルボニトリル（７５．５ｇ）をジクロロメタン（１９８０ｇ）に０−１０℃で攪拌しながら保護ガスとしての窒素中で溶解し、ＮａＢＨ４／ＢＦ３エーテルをそれに添加した。通常の反応時間と処理作業の後に生成品を単離できなかった。