(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造式：
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｍ｝ａ−Ｚ
［式中、
（ａ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｂ）Ｒ２は、非置換または置換されたアルキル、非置換または置換されたアルケニル、非置換または置換されたアラルキル、あるいは非置換または置換されたヘテロシクリルアルキルの基から各繰返し単位について独立に選ばれ、
（ｃ）Ｘは、第１の官能基を含むペンデント部分であり、
（ｄ）Ｙは、第２の官能基を含むペンデント部分であり、
（ｅ）Ｚは、−Ｓ−Ｕ−Ｗであり、Ｓはイオウ原子であり、Ｕは結合基であり、
Ｗは第３の官能基を含む部分であり、
（ｆ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋであり、
（ｇ）ｏおよびｍは、各々独立に、１〜５０から選ばれる整数であり、
（ｈ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数であり、および
第１と第２の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、
第１、第２および第３の官能基は各々独立に、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである］のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項２】
一般構造式：
｛Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｍ｝ａ−Ｋｋ−｝ｄ−Ｒ−Ｑｑ−Ｚ
［式中、
（ａ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｂ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアラルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキルの基から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｃ）Ｘは、第１の官能基を担持するペンデント部分であり、
（ｄ）Ｙは、第２の官能基を担持するペンデント部分であり、
（ｅ）Ｋは、各ポリオキサゾリン鎖を分枝部分Ｒに連結する連結部分であり、
（ｆ）Ｑは、分枝部分ＲをＺに連結する連結部分であり、
（ｇ）Ｒは、直接または連結基Ｑを通していずれかでＺとの、および直接または連結基Ｋを通してのいずれかで各ポリオキサゾリン鎖との連結を形成することが可能な分枝部分であり、
（ｈ）Ｚは、第３の官能基または不活性基を含む部分であり、
（ｉ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋから各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｊ）ｄは、２〜８から選ばれる整数であり、
（ｋ）ｋは、１または零から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｌ）ｑは、１または零から選ばれる整数であり、
（ｍ）ｏは、１〜５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｎ）ｍは、０〜５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｏ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数であり、および
第１と第２の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、第１、第２および第３の官能基は各々独立に、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである］のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項３】
一般構造式：
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ｝ａ−Ｓ−Ｕ−Ｗ
［式中、
（ａ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｂ）Ｒ２は、非置換または置換されたアルキル、非置換または置換されたアルケニル、非置換または置換されたアラルキル、あるいは非置換または置換されたヘテロシクリルアルキルの基であり、
（ｃ）Ｕは、連結基であり、
（ｄ）Ｘは、第１の官能基を含むペンデント部分であり、
（ｅ）Ｗは、第３の官能基を含む部分であり、
（ｆ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋであり、
（ｇ）ｏは、１〜５０から選ばれる整数であり、
（ｈ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数であり、および
第１と第３の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、第１、第２および第３の官能基は各々独立に、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである］のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアラルキルの基である、請求項１〜３のいずれかに記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｚは−Ｓ−Ｕ−Ｗであり、Ｕは連結基であり、およびＷは第３の官能基であり、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである、請求項１または２に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｕはアルキレン連結基であり、Ｗは−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２である、請求項５に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項７】
第３の官能基が、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである、請求項３に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｕはアルキレン連結基であり、Ｗは−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２である、請求項３に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｚは−Ｓ−Ｔ−Ｖであり、Ｔは連結基であり、Ｖは不活性な基である、請求項１または２に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｔはアルキレン連結基であり、Ｖは−ＣＯ２ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ５である、請求項９に記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｚは−Ｓ−Ｕ−Ｗであり、Ｕが結合基であり、Ｗが第３の官能基を含む部分であり、ｄは２であり、並びに一般構造式：
｛Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｍ｝ａ−Ｋｋ−｝２−Ｒ−Ｑｑ−Ｚ
を有する、請求項２に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｋは、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＳＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ、または−ＮＨＣＯ２−から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、ｐは０〜１０の整数であり、Ｒは窒素、アリール基または−ＣＲ３−であり、Ｒ３は水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、あるいは置換または非置換のアラルキルの基である、請求項１１に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｚは−Ｓ−Ｕ−Ｗであり、Ｕが結合基であり、Ｗが第３の官能基を含む部分であり、ｄは２であり、ｋは１であり、Ｋは−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−であり、ｐは、各ポリオキサゾリン鎖について１〜１０の整数であり、ｑは０であり、ＲはＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−ＮＨであり、並びに一般構造式：
【化１】
0005514736.tif 000023
を有する、請求項２に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１４】
一般構造式：
【化２】
0005514736.tif 000024
［式中、
（ａ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｂ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアラルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキルの基から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｃ）Ｘは、第１の官能基を担持するペンデント部分であり、
（ｄ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋから各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｅ）ｏは、１〜５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｆ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数であり、
第１、第２および第３の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、
第１の官能基が、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドから独立して選択され、
第２および第３の官能基は各々独立に、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドである］のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｚは−Ｓ−Ｕ−Ｗであり、Ｕが結合基であり、Ｗは第３の官能基を含む部分であり、ｄは４であり、ｋは１であり、およびＫは各ポリオキサゾリン鎖について、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨであり、ｑおよびｍは０であり、Ｒは−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ２）４−であり、並びに一般構造式：
【化３】
0005514736.tif 000025
［式中、
（ａ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｂ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアラルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキルの基から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｃ）Ｘは、第１の官能基を担持するペンデント部分であり、
（ｄ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋから各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｅ）ｏは、１〜５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｆ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数である］
を有する、請求項２に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１６】
一般構造式：
【化４】
0005514736.tif 000026
［式中、
（ａ）ＺはＣＯ２Ｈであり、および第１の官能基は、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドから選ばれ；または
（ｂ）ＺはＮＨ２であり、および第１の官能基は、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドから選ばれる、
（ｃ）Ｒ１は、開始基であり、
（ｄ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアラルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキルの基から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｅ）Ｘは、第１の官能基を担持するペンデント部分であり、
（ｆ）ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎ、またはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋから各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
（ｇ）ｏは、１〜５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
（ｈ）ｎは、０〜１０００から選ばれる整数である］
を有する、マルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１７】
（ａ）ＺはＣＯ２Ｈであり、および第１の官能基は、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドから選ばれ；または
（ｂ）ＺはＮＨ２であり、および第１の官能基は、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、マレイミドまたはオルトピリジルジスルフィドから選ばれる、
請求項１６に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１８】
第１および第２の官能基のうち一方はカルボン酸であり、他方はアミンであり、ここでカルボン酸は負に荷電された化学種であり、アミンは正に荷電された化学種である、請求項１〜１７のいずれかに記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項１９】
少なくとも１種の標的分子に連結されて標的分子−ＰＯＺ複合体を形成する、請求項１〜１８のいずれかに記載のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【請求項２０】
少なくとも１種の標的分子は、治療部分、診断部分またはターゲティング部分であり、並びに標的分子−ＰＯＺ複合体は、治療部分およびターゲティング部分、診断部分およびターゲティング部分、あるいは診断部分、治療部分およびターゲティング部分を含む、請求項１９に記載のマルチアームの、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者：Ｋｕｎｓａｎｇ  Ｙｏｏｎ（クンサング・ユン）、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ（ミルトン・ハリス）およびＭｉｃｈａｅｌ  Ｄａｖｉｄ  Ｂｅｎｔｌｅｙ（マイケル・デーヴィッド・ベントリー）。
【０００２】
本開示は米国仮特許出願番号第６１／０２０６８４号（１−１１−２００８付け出願）および第６１／０２９３３７号（２−１６−２００８付け出願）の利益を請求する。
【０００３】
（本開示の分野）
本開示は、ポリオキサゾリンの多機能共重合体、そのようなポリオキサゾリン誘導体の合成の方法およびそれを生産するのに有用な中間体化合物に、およびそのようなポリオキサゾリン誘導体を用いて生産される、これらのポリオキサゾリンと、治療（治療に役立つ）、診断（原因分析に役立つ）、および生物学的ターゲティング（標的指向化）分子との複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）に関する。
【背景技術】
【０００４】
（背景）
ポリマー修飾された治療学は、現代の製薬科学において大いに有用性があることが証明された。ポリマー修飾された治療学の成功のため、そのような適用にふさわしいポリマーの範囲を拡大すること、特に先行技術のポリマーによって所有されてない特性をもつポリマーを提供することは興味深い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
標的分子との望ましい複合体を調製するのに用いることができる、水溶性の、非毒性のポリマーについての必要性が存在する。また、複合的分子（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（たとえば、ターゲティング部分、治療部分および診断部分のようなもの）との望ましい複合体を調製することでの使用のために、複合的機能性を有するそのようなポリマーについての必要性も存在する。複合的機能性を有するそのようなポリマーを使うことは、１つまたはそれより多くの診断および／または治療部分（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）を含む複合体、または別個の診断および／またはターゲティング部分の混合物を含む複合体の生産を許容する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、一連の分子、たとえば、制限されないが、ターゲティング、治療および／または診断部分に迅速にカップリング（連結）を提供するヘテロ機能的なポリオキサゾリン化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳細な説明）
定義
ここで用いるように、用語「ＰＯＺ」または「ＰＯＺポリマー（重合体）」は、構造−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−をもつ繰返し単位を含み、Ｒ２は非置換または置換されたアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基から各繰返し単位について独立に選ばれ、およびｎは３−１０００からである２−置換された２−オキサゾリンのポリマーに言及し、１実施形態において、非置換または置換されたアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基は、１−１０個の炭素原子を含む。
【０００８】
ここで用いるように、用語「ＰＭＯＺ」は、構造−［Ｎ（ＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−をもつ繰返し単位を有するＰＯＺに言及する。
【０００９】
ここで用いるように、用語「ＰＥＯＺ」は、構造−［Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−をもつ繰返し単位を有するＰＯＺに言及する。
【００１０】
ここで用いるように、用語Ｍ−ＰＯＺ、Ｍ−ＰＭＯＺまたはＭ−ＰＥＯＺは、開始モノマー単位の窒素がメチルに結合する上記ポリマーに言及する。
【００１１】
ここで用いるように、用語「ＰＯＺ誘導体」または「ポリオキサゾリン誘導体」は、ＰＯＺポリマー、直接または間接的に、標的分子、リンカーまたは分枝している部分上の化学基との連結を形成することが可能な少なくとも１種の官能基をもつＰＯＺポリマーを含む構造に言及する。
【００１２】
ここで用いるように、用語「標的分子」は、治療上または診断上の適用またはターゲティング機能をもつ任意の分子に言及し、標的分子は、本開示のＰＯＺポリマーまたはＰＯＺ誘導体上で官能基と反応することが可能であり、制限されないが、薬物、診断上の薬剤、ターゲティング分子、有機小分子、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または抗体フラグメント（断片）またはタンパク質が含まれる。
【００１３】
ここで用いるように、用語「標的分子−ＰＯＺ複合体」は、本開示のＰＯＺ誘導体の複合体および少なくとも１種の標的分子に言及する。
【００１４】
ここで用いるように、用語「加水分解的に安定した標的分子−ＰＯＺ複合体」は、複合体におけるすべての化学的連結が加水分解的に安定なような、本開示のＰＯＺ誘導体および少なくとも１種の標的分子の複合体に言及する。
【００１５】
ここで用いるように、用語「加水分解的に安定」は生理的状況（条件）下で水溶液において安定である連結に言及し、１実施形態において、そのような連結は、少なくとも１２時間、２４時間、４８時間、９６時間、１９２時間またはそれよりも長く安定であり、代わりの実施形態では、そのような連結は無期限に安定である。
【００１６】
ここで用いるように、用語「加水分解的に不安定」は、生理的状況下で水溶液において不安定である連結に言及する。
【００１７】
ここで用いるように、用語「生理的状況」は、６−８からのｐＨおよび摂氏３０−４２度からの温度をもつ水溶液に言及する。
【００１８】
ここで用いるように、用語「官能基」は、対応する基と反応するそれらの基に言及し、反応するために強い触媒作用または非実用的な反応状況を必要とするそれらの基とは対照的に、求電子性または求核性の基とすぐに反応するそれらの基が含まれる。
【００１９】
ここで用いるように、用語「リンク（連結する）」、「連結された」、「連結（リンケージ）」または「リンカー」は、ここで説明するＰＯＺ誘導体、またはその構成成分に関して用いるとき、通常化学反応の結果として形成される基または結合に言及し、そして典型的に共有結合である。
【００２０】
ここで用いるように、用語「保護された」は、ヒドロキシル（水酸）基、アミン基、スルフヒドリル基および他の反応基に関して、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（オルガニック・シンセシス）、Ｇｒｅｅｎｅ（グリーン），Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ（ウッツ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（ジョン・ワイリー・アンド・サン社）、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．州（第３版、１９９９年）においてＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）で述べられたもので、それはそこで述べられた手法を用いて付加または除去することができるもののような、この技術において熟練した者（当業者）に既知の保護基を用い、望ましくない反応から保護されるこれらの機能性の形態に言及する。保護された水酸基の例には、制限されないが、ヒドロキシル基と試薬の反応によって得られるもののようなシリルエーテル類で、たとえば、制限されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのようなもの、メチルおよびエチルエーテル類で、たとえば、制限されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ベンジルエーテルのようなもの、エステル類で、たとえば、制限されないが、ベンゾイルホルマート、ホルマート、アセタート、トリクロロアセタート、およびトリフルオロアセタートのようなものが含まれる。保護されたアミン基の例には、制限されないが、種々のアルキルオキシカルボニル、アミド類で、たとえば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド、イミド類で、たとえば、フタルイミド、およびジチオサクシニミド（スクシンイミド）のようなもの、およびその他のものが含まれる。保護されたスルフヒドリル基の例には、制限されないが、チオエーテル類で、たとえば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルのようなもの、置換されたＳ−メチル誘導体類で、たとえば、ヘミチオ、ジチオ、アミノチオアセタールのようなもの、およびその他が含まれる。
【００２１】
ここで用いられるように、用語「アルキル」は、単独で、または置換基の１部分または連結基として使われるかどうかにかかわらず、１から２０までの炭素原子を含む直鎖状の炭化水素基を含む。このように、語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルおよび同様の他のものような直鎖状アルキル基を含む。語句はまた、直鎖状アルキル基の分枝された鎖の異性体を含み、制限されないが、例証として提供される以下のものが含まれる。−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２  ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２  ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびその他である。この語句にはまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような環状アルキル基が含まれ、および上記に規定するように、そのような環は直鎖状および分枝状鎖のアルキル基で置換される。語句はまた、たとえば、制限されないが、アダマンチルノルボルニル、およびビシクロ（二環式）［２．２．２］オクチルのような多環式アルキル基を含み、および上記に規定するように、そのような環は直鎖状および分枝鎖状のアルキル基で置換される。
【００２２】
ここで用いるように、用語「アルキレン」は、単独で、または置換基の基の１部分として使われるかどうかにかかわらず、アルキル基から水素原子を除去することによって得られる任意の基を含む：１つのアルキレン基は他の基と２つの結合を形成する。
【００２３】
ここで用いるように、用語「アルケニル」は、単独で、または置換基の基の１部分として使われるかどうかにかかわらず、任意の２つの隣接した炭素原子の間で少なくとも１つの二重結合をもつアルキル基を含む。
【００２４】
ここで用いるように、用語「アルキニル」は、単独で、または置換基の基の１部分として使われるかどうかにかかわらず、任意の２つの隣接した炭素原子の間で少なくとも１つの三重結合をもつアルキル基を含む。
【００２５】
ここで用いるように、用語「非置換アルキル」、「非置換アルケニル」、および「非置換アルキニル」は、ヘテロ原子を含まないアルキル、アルケニルおよびアルキニルの基に言及する。
【００２６】
語句「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、および「置換されたアルキニル」は、炭素（群）または水素（群）への１種以上の結合が、上記で規定したように、たとえば、制限されないが、ハロゲン化物でのハロゲン原子、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのようなもの、そしてたとえば、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシルの基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基での酸素原子、たとえば、チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基でのイオウ原子、たとえば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、エナミン・イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル類のような基での窒素原子、たとえば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基でのケイ素原子、および種々の他の基での他のヘテロ原子のような非水素または非炭素の原子への結合によって取り替えられるアルキル、アルケニルおよびアルキニルの基に言及する。他のアルキル基には、置換されたアルキル基が、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシの基、またはヘテロシクリルオキシ基を含むように、１種以上の炭素または水素への結合が、酸素原子への結合によって取り替えられるものが含まれる。まださらに他のアルキル基には、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）−アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基をもつアルキル基が含まれる。
【００２７】
ここで用いるように、用語「非置換アリール」は、たとえば、制限されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニルおよびジフェニルの基のような、ヘテロ原子を含まない、リング構成部分において６から１２までの炭素原子をもつ単環式または二環式の芳香族炭化水素基に言及する。語句「非置換アリール」には、ナフタレンのような縮合環を含む基が包含されるが、トリルのようなアリール基が下記のように置換されたアリール基であるとここでは考えられるので、それは環のメンバーの１種に結合したアルキルまたはハロ基のような他の基をもつアリール基を含まない。しかし、非置換アリール基は、親化合物において１種以上の炭素原子（群）、酸素原子（群）、窒素原子（群）、および／または硫黄原子（群）に結合しうる。
【００２８】
ここで用いるように、用語「置換されたアリール基」は、置換されたアルキル基が非置換アルキル基に関してもつのと非置換アリール基に関して同じ意味をもつ。しかし、置換されたアリール基にはまた、芳香族の炭素のうちの１つが非炭素または非水素の原子のうちの１つに結合するアリール基で、たとえば、制限されないが、置換されたアルキルに関して上述のそれらの原子のようなものが含まれ、およびまたここに規定するように、アリール基の１種またはそれより多くの芳香族の炭素が、置換された、および／または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニルの基に結合するアリール基が含まれる。これには、アリール基の２つの炭素原子が、縮合した環システムを規定するために、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの基の２つの原子に結合される結合配置（ｂｏｎｄｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）が含まれる（例は、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）。このように、語句「置換されたアリール」には、制限されないが、トリル、および数ある中でもヒドロキシフェニルが含まれる。
【００２９】
ここで用いるように、用語「非置換アラルキル」は、非置換または置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基の水素または炭素の結合が、上記に規定されるようにアリール基への結合で取り替えられる、上記に規定されたような非置換または置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基に言及する。たとえば、メチル（ＣＨ３）は非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がフェニル基への結合によって取り替えられる場合、たとえば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合された場合のように、そのとき、その化合物は非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。
【００３０】
ここで用いるように、用語「置換されたアラルキル」は、置換されたアリール基が非置換アリール基に関してもつのと非置換アラルキル基に関して同じ意味をもつ。しかし、置換されたアラルキル基はまた、基のアルキル部の炭素または水素の結合が非炭素または非水素の原子への結合によって取り替えられる基を含む。
【００３１】
ここで用いるように、用語「非置換ヘテロシクリル」は、たとえば、制限されないが、キヌクリジイル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）、１以上が制限されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳのようなヘテロ原子である３つ以上の環のメンバーを含むような、単環式、二環式、および多環式の環式化合物を含む、芳香族および非芳香族の双方の環式化合物に言及する。語句「非置換ヘテロシクリル」はベンゾイミダゾリルのような縮合複素環を含むが、以下に規定するように、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物が「置換されたヘテロシクリル」基であるので、それは環のメンバーの１つに結合したアルキルまたはハロ基のような他の基をもつヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例には、制限されないが、次の、１から４つまでの窒素原子を含む不飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、ピロールイル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）のようなもの、１から４つまでの窒素原子を含む飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのようなもの、１から４つまでの窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基で、制限されないが、インドールイル、イソインドールイル、インドリニル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのようなもの、１から２つまでの酸素原子および１から３つまでの窒素原子を含む不飽和の３から８つまでの員環で、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルのようなもの、１から２つまでの酸素原子および１から３つまでの窒素原子を含む飽和の３から８つまでの員環で、モルホリニルのようなもの、１から２つまでの酸素原子および１から３つまでの窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式基で、たとえばベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）（例は、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、その他）、１から３つまでのイオウ原子および１から３つまでの窒素原子を含む不飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例は、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、その他）のようなもの、１から２つまでのイオウ原子および１から３つまでの窒素原子を含む飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、チアゾロジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｄｉｎｙｌ）のようなもの、１から２つまでのイオウ原子を含む飽和および不飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、チエニル、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのようなもの、１から２つまでのイオウ原子および１から３つまでの窒素原子を含む不飽和の３から８つまでの縮合複素環で、制限されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアジニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）（例は、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、その他）、ジヒドロベンゾチアジニル（例は、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル、その他）のようなもの、酸素原子を含む不飽和縮合複素環で、制限されないが、フリルのようなもの、１から２つまでの酸素原子を含む不飽和の縮合複素環で、ベンゾジオキソリル（例は、１，３−ベンゾジオキソイル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｙｌ）、その他）のようなもの、酸素原子および１から２つまでのイオウ原子を含む不飽和の３から８つまでの員環で、制限されないが、ジヒドロオキサチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）のようなもの、１から２つまでの酸素原子および１から２つまでのイオウ原子を含む飽和の３から８つまでの員環で、１，４−オキサチアンのようなもの、１から２つまでのイオウ原子を含む不飽和の縮合環で、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのようなもの、および酸素原子および１から２つまでの酸素原子を含む不飽和の縮合複素環で、ベンゾオキサチイニル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）のようなものが含まれる。ヘテロシクリル基はまた、環において１つ以上のＳ原子が１または２つの酸素原子（スルホキシドおよびスルホン）に二重結合する、上述のものを含む。たとえば、ヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は、５または６つの環メンバーを含む。より一層好ましいヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリンを含み、チオモルホリンのＳ原子が１つ以上のＯ原子に結合するチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランを含む。
【００３２】
ここで用いるように、用語「置換されたヘテロシクリル」は、置換されたアルキル基が非置換アルキル基に関してもつのと非置換ヘテロシクリル基に関して同じ意味をもつ。しかし、置換されたヘテロシクリル基はまた、炭素のうちの１つが非炭素または非水素の原子で、たとえば、制限されないが、置換されたアルキルおよび置換されたアリール基に関して上述のそれらの原子のうちの１つに結合されるヘテロシクリル基を含み、およびまた、ここに規定されるように、ヘテロシクリル基の１つ以上の炭素が置換および／または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基に結合されるヘテロシクリル基を含む。これには、ヘテロシクリル基の２つの炭素原子が縮合した環システムを規定するために、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの基の２つの原子に結合される結合配置が含まれる。例には、制限されないが、数ある中で、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルが含まれる。
【００３３】
ここで用いるように、用語「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換または置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基の水素または炭素の結合が上記に規定するようにヘテロシクリル基への結合と取り替えられる上記に規定されるような非置換または置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基に言及する。たとえば、メチル（ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がヘテロシクリル基への結合によって取り替えられる場合、メチルの炭素がピリジンの炭素２に（ピリジンのＮに結合された炭素のうちの１つ）またはピリジンの炭素の３または４に結合された場合のように、そのとき、その化合物は非置換のヘテロシクリルアルキル基である。
【００３４】
ここで用いるように、用語「置換されたヘテロシクリルアルキル」は、置換されたアリール基が非置換アリール基に関してもつのと非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して同じ意味をもつ。しかし、置換されたヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基におけるヘテロ原子に、制限されないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環における窒素原子のようなものに結合される基を含む。
【００３５】
一般的な説明
ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）は、２−置換された２−オキサゾリンモノマーから調製されるポリマー（重合体）である。これらのポリマーは水溶性で、そして哺乳類のモデルシステムにおいて無毒であることが報告されている。ＰＯＺは概して、２−アルキル−２−オキサゾリンの適切な化学量論量と、求電子性開始剤で、たとえば、メチルトリフラート（ＣＨ３−ＯＳＯ２−ＣＦ３）のようなもの、またはトリフリン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような強酸との反応によって、次いでヌクレオフィル（求核剤、求核試薬）で、たとえば、制限されないが、水酸化物、チオールまたはアミンのようなものでの停止が続いて調製される。生産されるポリマーは、最も左の基によって示される開始基および最も右の基によって示される停止（終端）基を用い、２−アルキル−２−オキサゾリン成分を中央に伴って、簡便法において便利に記載される。したがって、この簡便の説明が本明細書において用いるとき、指定（ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）の左側が「開始剤端部」を提示することが意図され、そしてさもなければ示されない限り、指定の右側は「停止端部」を提示する。
【００３６】
例えば、２−アルキル−２−オキサゾリンが２−メチル−２−オキサゾリンであるとき、メチルトリフラートが開始剤として用いられ、および水酸化物が停止剤として用いられ、以下のＰＯＺが生産される。
ＣＨ３−［Ｎ（ＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−ＯＨ
【００３７】
上記ポリマーは、簡便の表記法においてＭ−ＰＭＯＺ−ＯＨとして便利に説明され、そこではメチル開始剤が最も左のＭによって示され、ＰＭＯＺはＰＭＯＺのＭによって示される繰返し単位のメチルによるポリメチルオキサゾリンを表し、そして停止のヒドロキシルは−ＯＨによって示される。
【００３８】
別の普通に用いられるモノマーは２−エチル−２−オキサゾリンであり、それはメチルトリフラート開始剤および水酸化物停止で、以下のＰＯＺポリマーを提供する。
ＣＨ３−［Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−ＯＨ
【００３９】
上記ポリマーは簡便の表記法においてＭ−ＰＥＯＺ−ＯＨとして便利に説明され、それはメチル開始剤が最も左のＭによって示され、ＰＥＯＺは、ＰＥＯＺのＥによって示される繰返し単位のエチルによってポリメチルオキサゾリンを示し、そして停止の水酸基は−ＯＨによって示される。
【００４０】
よく特徴づけられたポリマーのための重合、ｎの程度は、およそ３からおよそ１０００までに及ぶことができる。
【００４１】
重合プロセスは、リビング重合、陽イオン重合と称されるが、それは、求電子剤による開始が、それから成長する、「リビング（生きた）」陽イオンを生産するために、追加のモノマー単位での連鎖反応において反応するオキサゾリニウム陽イオンを生産するからである。
【００４２】
【化１】
0005514736.tif 000002
【００４３】
あるものは、リビング陽イオンが以下の非環式形態において表すことができる（メチルトリフラートで開始される２−メチル−２−オキサゾリンの重合のために）ことを仮定することによって停止の生成物を予測することができるが、実際に環式形態は確かに最も重要である。
ＣＨ３−［Ｎ（ＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−Ｎ（ＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２＋
【００４４】
この議論において、本発明者らは、この陽イオンをＭ−ＰＭＯＺ＋として表す。上記したように、このＰＯＺ陽イオンは、求核剤で、たとえば、水酸化物、チオールまたはアミンのようなものと反応させることによって「停止させる」ことができる。
【００４５】
オキサゾリン重合はまた、機能的な求電子剤を用いて開始することもできます。たとえば、求電子性開始剤のエチル３−ブロモプロピオナートは、２−エチル−２−オキサゾリン重合を開始するのに用いられた。水酸化物での停止は、以下のポリマーを与える。
ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−−［Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−ＯＨ
【００４６】
官能基を有するポリオキサゾリンを調製するためのまださらに別の経路は、２−位置（Ｆ．Ｃ．Ｇａｅｒｔｎｅｒ（ガートナー）、Ｒ．Ｌｕｘｅｎｈｏｆｅｒ（リュクエンホファー）、Ｂ．Ｂｌｅｃｈｅｒｔ（ブレチャート）、Ｒ．Ｊｏｒｄａｎ（ヨルダン）およびＭ．Ｅｓｓｌｅｒ（エッスラー）、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース）、２００７、１１９、２９１−３００）において官能基をもつオキサゾリンモノマーを用いて２−エチル−２−オキサゾリンのようなモノマーを共重合することである。たとえば、Ｊｏｒｄａｎおよび同僚は、アセチレンおよび２−位置での保護されたアルデヒド、カルボン酸およびアミンを用いてオキサゾリンを調製した。２−エチル−２−オキサゾリンでのこれらの機能的なモノマーの共重合は、複合的なペンデント（ｐｅｎｄｅｎｔ、ぶら下がり）の、または側鎖の官能基を有するランダムな共重合体を与える。たとえば、２−エチル−２−オキサゾリンおよび２−ペンチニル−２−オキサゾリンの重合のメチルトリフレートによる開始、次いでピペラジン（ＮＨＣ４Ｈ８ＮＨ）による停止によって後に続き、以下のランダムな共重合体を与える。
ＣＨ３−｛［Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ−［Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２］ｍ｝ｒａｎ−ＮＣ４Ｈ８ＮＨ
【００４７】
下付き文字「ｒａｎ（ラン）」は、ポリマーがランダムな共重合体であることを指し示す。ｎの値は典型的におよそ２０−３０であり、一方、ｍはおよそ２−５である。
【００４８】
ペンデント官能基および終端の官能基を有するこれらの共重合体は、ペンデントおよび終端の官能基が「化学的にオルトゴナルな」官能基であることができる点で有用である。化学的にオルトゴナルな官能基は、互いで反応しないが、選択的に他の官能基と反応する官能基である。たとえば、上記の分子は、２つの官能基、終端の第２級アミンおよびペンデントアセチレンをもつ。アセチレンはアミンと反応しないが、たとえば、アジド基（−Ｎ３）と反応する。同様に、アミンはアセチレンまたはアジドと反応しないが、たとえば、イソチオシアナート基（−ＮＣＳ）と反応する。Ｊｏｒｄａｎは、アジド官能基化されたＲＧＤペプチドをアセチレン基に、イソチオシアナート官能基化された金属キレート化剤をアミンにつなげるために、この共重合体を用いた。ＲＧＤペプチドは、腫瘍を標的とすることが既知であり、そして診断または治療上の放射性核種はキレート化基と結合することができる。最終的な複合体は腫瘍をイメージ（撮像）し、または処置するのに用いることができる（Ｒ．Ｌｕｘｅｎｈｏｆｅｒ、Ｍ．Ｌｏｐｅｚ−Ｇａｒｃｉａ（ロペス−ガルシア）、Ａ．Ｆｒａｎｎｋ（フランク）、Ｈ．Ｋｅｓｓｌｅｒ（ケスラー）およびＲ．Ｊｏｒｄａｎ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（プロシーディングズ・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ）、ＰＭＳＥ  Ｐｒｅｐｒ．（プレパ）、２００６、９５、２８３−２８４）。
【００４９】
上記のピペラジンまたはピペリジン停止ポリオキサゾリンの使用を妨げる１種の問題は、それらが精製するのが難しいということである。停止の間に存在する水を汚染することが水およびそれに伴う第２級アミン不純物の形成によって求核攻撃に至るので、この困難性が生じる（Ｏ．Ｎｕｙｋｅｎ（ヌイケン）、Ｇ．Ｍａｉｅｒ（マイアー）、Ａ．Ｇｒｏｓｓ（グロース）、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．（マクロモレキュラー・ケミストリー・アンド・フィジックス）、１９７、８３−９５、１９９６）。ピペラジンおよびピペリジン停止からの生成物が常に第３級アミンを含むので、イオン交換クロマトグラフィーは汚染している第２級アミンを除去するのに用いられることができない。
【００５０】
上記に例証するペンデントポリオキサゾリンのさらに別の制限は、これらの化合物が単一の終端官能基を所有することである。結果として、この構造的な立体配置は、終点（ｔｅｒｍｉｎｕｓ）に付着することができる薬物またはターゲティング部分の数を制限するが、一方、治療上の診断およびターゲティング適用のためのそのような化合物の効果的な使用は、これらの部分の複合的な荷重（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌｏａｄｉｎｇ）を必要とすることがある。本開示のポリマーは、２つの化学的に反応性で、およびオルトゴナルな官能基の各々の複合的なコピーを提供することによって、この制限を避ける。
【００５１】
新たなヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体
本開示は、化学的に反応性であり、そして互いに対して化学的にオルトゴナルである、少なくとも２つの官能基を含む２つの２−置換された２−オキサゾリンのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体を提供することによって、先行技術の制限を回避する。ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、同様に、付加的な官能基を含むことができる。一定の実施形態において、すべての官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、一方で、他の実施形態において、付加的な官能基はヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体上で存在する少なくとも１種の他の官能基に対して化学的にオルトゴナルであることができる。
【００５２】
単一アーム（腕）のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体
【００５３】
１実施形態において、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、一般構造式
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｚ
で表され、式中
Ｒ１は開始基であり、
Ｘは、第１の官能基を含むペンデント部分であり、
Ｙは、第２の官能基を含むペンデント部分であり、
Ｚは、ターミネーティングヌクレオフィル（停止求核剤）であり、一定の実施形態において、Ｚは不活性であり（すなわち、官能基を含まず）、他の実施形態において、Ｚは第３の官能基を含み、
ａはランダム共重合体を示すｒａｎまたはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋであり、および
ｏおよびｍは各々独立に、１−５０から選ばれる整数である。
【００５４】
典型的な開始基には、制限されないが、水素、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、または置換されたアラルキルの基を含む。特定の実施形態において、開始基はメチル基である。Ｒ１グループは官能基を欠くために選ばれる。付加的な典型的開始基は、ＰＣＴ（特許協力条約）出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８１５９において明らかにされ、それはそのような教示のために参照することによってここに組み込む。
【００５５】
上記の一般的な構造によって示すように、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、少なくとも２つの官能基を含む。第１および第２の官能基は、それぞれ、ペンデント部分ＸおよびＹ上で存在する。一定の実施形態において、第３の官能基は、Ｚ基上で存在し、しかし、第３の官能基の存在は随意であり、そして若干の実施形態においてＺは不活性である場合がある（すなわち、第３の官能基を欠く）。
【００５６】
ＸおよびＹは、第１および第２の官能基をそれぞれ担持するペンデント部分である。一定の実施形態において、ＸおよびＹは、第１および第２の官能基をポリオキサゾリン誘導体に連結する連結構成部分を含むことができる。典型的な連結構成部分には、アルキレン基が含まれる。一定のケースでは、アルキレン基は、Ｃ１−Ｃ１５アルキレン基である。ＸおよびＹの連結構成部分は、同じまたは異なることができる。たとえば、双方のＸおよびＹはＣ５アルキレン基を、連結構成部分として含むことができ、またはＸはＣ５アルキレン基を、連結構成部分として含むことができ、およびＹはＣ８アルキレン基を、連結構成部分として含むことができる。
【００５７】
第１および第２の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルである。第１および第２の官能基には、第１および第２の官能基が互いに対して化学的にオルトゴナルであるように選択がＸおよびＹのためになされる場合、制限されないが、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸（たとえば、制限されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）および１−ベンゾトリアジンイル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅｙｌ）活性エステルのようなもの）、活性カルボナート（炭酸塩）、クロロホルマート、アルコール、アジド（アジ化物）、ビニルスルホン、またはオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が含まれる。
【００５８】
上記で議論されるように、Ｚは第３の官能基を含み、または不活性であることができる。Ｚが第３の官能基を含む場合のそれらの実施形態において、第３の官能基は、第１および第２の官能基の一方または双方に対して化学的にオルトゴナルであることができる。典型的な第３の官能基には、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸（たとえば、制限されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）および１−ベンソトリアジンイル活性エステルのようなもの）、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、またはオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が含まれる。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｚは第３の官能基を含み、そして構造−Ｓ−Ｕ−Ｗによって表され、Ｓはイオウ原子であり、Ｕは連結基であり、そしてＷは第３の官能基である。この実施形態では、代表的なＵ基には、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態において、Ｕは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１から１０までから選ばれる整数である。特定の実施形態において、Ｗはカルボン酸、保護されたカルボン酸、活性エステル、アミンまたは保護されたアミンであることができる。さらにまた、ＷはＺについて上記に説明した基から選ばれる。ここに議論するように、第３の官能基は、第１の官能基の一方または双方に対して化学的に直角であってよい。
【００６０】
前述の実施形態には、制限されないが、次のものを含む。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２および
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ。
【００６１】
代わりの実施形態において、Ｚは第３の官能基を欠き、そして構造−ＳＴＶによって表され、Ｓはイオウ原子であり、Ｔは連結基であり、そしてＶは不活性な基である。この実施形態では、代表的なＴ基には、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態において、Ｔは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１から１０までから選ばれる整数である。Ｖは、任意の不活性な基であることができる。特定の実施形態では、Ｖは−ＣＯ２ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ５である。
【００６２】
前述の実施形態には、制限されないが、次のものが含まれる。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ６Ｈ５および
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２ＣＨ３である。
【００６３】
代わりの実施形態において、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は以下の一般構造式によって表される。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｚ
式中
Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏ、ｍおよびａは上記に規定されるようなものであり、
Ｒ２は官能基を欠き、そして非置換または置換されたアルキル、非置換または置換されたアルケニル、非置換または置換されたアラルキルまたは非置換または置換されたヘテロシクリルアルキル基から各繰返し単位について独立に選ばれる。
【００６４】
この実施形態では、追加の２−アルキル−２−オキサキソリン（ｏｘａｘｏｌｉｎｅ）は、第３のコモノマーとして導入される。この第３の２−アルキル−２−オキサキソリンコモノマーは、官能基を欠き、そしてＸおよびＹ上でそれぞれ存在する第１および第２の官能基の間の化学的に非反応性のスペーサーを提供する。そのような立体配置は、第１および第２の官能基が立体的に障害となるのを防ぐ。
【００６５】
一定の実施形態では、ｏおよびｍは０ではなく、そしてヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体はＸおよびＹ上のそれぞれで第１および第２の官能基を含む。第１および第２の官能基は、上述の基から選ぶことができる。上記のように、第１および第２の官能基は、互いに対して化学的にオルトゴナルである。
【００６６】
Ｚ基は、上記で議論したように、第３の官能基を含み、そして不活性でありうる。Ｚが第３の官能基を含む場合のそれらの実施形態において、第３の官能基は、第１および第２の官能基の一方または双方に対して、化学的にオルトゴナルであることができる。Ｚが第３の官能基を含むとき、第３の官能基は上述の基から選ぶことができる。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｚは第３の官能基を含み、そして構造−Ｓ−Ｕ−Ｗで表され、Ｓはイオウ原子であり、Ｕは連結基であり、そしてＷは第３の官能基である。この実施形態では、代表的なＵ基には、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態では、Ｕは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１から１０までから選ばれる整数である。特定の実施形態において、Ｗはカルボン酸、保護されたカルボン酸、活性エステル、アミンまたは保護されたアミンでありうる。さらにまた、ＷはＺについて上述した基から選ばれうる。ここに議論するように、第３の官能基は第１の官能基の一方または双方に対して化学的にオルトゴナルでありうる。
【００６８】
前述の実施形態には、制限されないが、以下のものが含まれる。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２および
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ。
【００６９】
代わりの実施形態では、Ｚは第３の官能基を欠き、そして構造−ＳＴＶによって表され、Ｓはイオウ原子であり、Ｔは連結基であり、そしてＶは不活性な基である。この実施形態では、代表的なＴ基には、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態において、Ｔは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１から１０までから選ばれる整数である。Ｖは、任意の不活性な基であってよい。特定の実施形態では、Ｖは−ＣＯ２ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ５である。
【００７０】
前述の実施形態には、制限されないが、以下のものが含まれる。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ６Ｈ５および
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２ＣＨ３。
【００７１】
さらに別の代わりの実施形態において、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、一般構造式
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ｝ａ−Ｓ−Ｕ−Ｗ
によって規定され、
式中
Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、ｏ、ｎおよびａは上記で規定するようなものであり、
Ｓはイオウ原子であり、
Ｕは連結基であり、および
Ｗは第３の官能基である。
【００７２】
この実施形態では、代表的なＵ基には、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態において、Ｕは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１から１０までから選ばれる整数である。この実施形態では、第２の官能基は欠く。これらの実施形態では、Ｚは第３の官能基を含み、そして第３の官能基は、Ｘ上で第１の官能基に対して化学的にオルトゴナルである。第１の官能基は、上述の基から選ばれうる。第３の官能基Ｗは、Ｘのための上述の基から選ぶことができる。特定の実施形態において、Ｗはカルボン酸、保護されたカルボン酸、活性エステル、アミンまたは保護されたアミンであってよい。
【００７３】
前述の実施形態には、制限されないが、以下のものが含まれる。
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈおよび
Ｒ１｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ｝ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２。
【００７４】
ここに説明するこれらのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、メルカプトエステル（たとえば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ３のようなもの）またはメルカプト保護されたアミン（たとえば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ｔＢｏｃのようなもの）でＰＯＺ陽イオンを停止することによって調製することができる。これらのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、イオン交換クロマトグラフィー（第２級アミンを除去するために）によって効果的な、大規模な精製を提供し、そしてそれらは、化学的にオルトゴナルな官能基ＸおよびＷ（−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２）を、１以上の標的分子で、たとえば、ターゲティング、診断または治療上の部分のようなものの付着のために提供する。
【００７５】
マルチアーム（多腕）ヘテロ機能的ポリオキサゾリン誘導体
【００７６】
本開示はまた、マルチアームのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体を提供する。マルチアームのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、２から８つまでのポリオキサゾリン鎖を含みうる。特定の実施形態において、マルチアームのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、２つまたは４つのポリオキサゾリン鎖を含む。マルチアームのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、一般式
｛Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２］｝ｍ｝ａ−Ｋｋ−｝ｄ−Ｒ−Ｑｑ−Ｚ
によって表され、
式中
Ｒ１は開始基であり、
Ｒ２は官能基を欠き、そして置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアラルキルまたは置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基から、各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
Ｘは、第１の官能基を担持するペンデント部分であり、
Ｙは、第２の官能基を担持するペンデント部分であり、
Ｋは、各ポリオキサゾリン鎖を分枝部分Ｒに連結する連結部分であり、
Ｑは、分枝部分ＲをＺに連結する連結部分であり、
Ｒは、Ｚと、直接、または連結基Ｑを通してのいずれかで、および各ポリオキサゾリン鎖と、直接、または連結基Ｋを通してのいずれかで、連結を形成することが可能な分枝部分であり、
Ｚは、第３の官能基または不活性な基を含む部分であり、
ａは、ランダム共重合体を示すｒａｎまたはブロック共重合体を示すｂｌｏｃｋから各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれ、
ｄは、２−８から選ばれる整数であり、
ｋは、１または０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
ｑは、１または０から選ばれる整数であり、
ｏは、１−５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
ｍは、０−５０から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、
ｎは、０−１０００から各ポリオキサゾリン鎖について独立に選ばれる整数であり、および
そこで、第１、第２および第３の官能基のうちの少なくとも２つは、互いに対して化学的にオルトゴナルであることができる。
【００７７】
上記の一般構造式において、各ＰＯＺ鎖は同じか、または異なることができる。さらにまた、ペンデント部分ＸおよびＹは、各ＰＯＺ鎖について、同じか、または異なりうる。
【００７８】
典型的なＲ１基には、制限されないが、水素、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、または置換されたアラルキル基が含まれる。特定の実施形態において、開始基はメチル基である。Ｒ１基は、官能基を欠くように選ばれる。追加的な典型的開始基は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８１５９で明らかにされ、それはそのような教示のために参照することによってここに組み込む。
【００７９】
上記の一般構造式によって示すように、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、少なくとも２つの官能基を含む。第１および第２の官能基は、ペンデント部分ＸおよびＹ上でそれぞれ存在する。一定の実施形態において、第３の官能基は、Ｚ基上で存在し、しかし、第３の官能基の存在は随意であり、そして若干の実施形態において、Ｚは不活性でありうる（すなわち、第３の官能基を欠く）。
【００８０】
ＸおよびＹは、第１および第２の官能基をそれぞれ担持するペンデント部分である。一定の実施形態において、ＸおよびＹは、第１および第２の官能基をポリオキサゾリン誘導体に連結する連結部分を含むことができる。典型的な連結部分には、アルキレン基が含まれる。一定のケースでは、アルキレン基は、Ｃ１−Ｃ１５アルキレン基である。ＸおよびＹの連結構成部分は、同じか、または異なることができる。たとえば、双方のＸおよびＹは連結構成部分としてＣ５アルキレン基を含むことができ、またはＸは連結構成部分としてＣ５アルキレン基を含むことができ、そしてＹは連結構成部分としてＣ８アルキレン基を含むことができる。
【００８１】
Ｚは、第３の官能基を含むか、または不活性でありうる。Ｚが第３の官能基を含む場合のそれらの実施形態において、第３の官能基は、第１および第２の官能基の一方または双方に対して化学的にオルトゴナルであることができる。
【００８２】
第１、第２および第３の官能基には、制限されないが、第１、第２および第３の官能基のうちの少なくとも２つが互いに対して化学的にオルトゴナルであるように選択がなされるなら、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性化されたカルボン酸（たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）および１−ベンゾトリアジンイル活性エステル）、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、またはオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が含まれる。
【００８３】
Ｑは随意的（オプション）であり、そしてＲおよびＺの双方との連結を形成することが可能な任意の基であることができ、そしてＲおよびＺの化学的性質に従い異なる。代表的なＱ基には、制限されないが、置換または非置換のアルキレン基が含まれる。特定の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１−１０から独立に選ばれる。
【００８４】
Ｋは随意であり、そして双方のＰＯＺ鎖およびＲとの連結を形成することが可能な任意の基であることができ、およびＰＯＺ鎖およびＲの化学的性質に従い異なる。代表的なＫ基には、制限されないが、置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基が含まれる。特定の実施形態では、Ｋは、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＳＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ、または−ＮＨＣＯ２−であり、ｐは０−１０からの整数である。Ｋは、各ＰＯＺ鎖について、同じか、または異なることができる。
【００８５】
Ｒは、双方のＰＯＺ鎖およびＺとの連結を形成することが、直接、または連結基ＫおよびＱのそれぞれを通して可能な分枝部分である。Ｒは窒素、アリール基、または−ＣＲ３−から選ぶことができ、Ｒ３は水素または置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、または置換または非置換のアラルキルの基である。特定の実施形態では、Ｒは−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−ＮＨ−または−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ２）４−である。
【００８６】
上記の一般構造式では、第１、第２および第３の官能基のうちの少なくとも２つは存在しなければならない。したがって、ｍまたはｎが各ＰＯＺ鎖のための０であるとき、Ｚは不活性であることがない。
【００８７】
上記の一般構造式に該当するマルチアームのヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体のいくつかの実施形態を、以下で提示する。
【００８８】
例１
【００８９】
【化２】
0005514736.tif 000003
【００９０】
この例では、ｄは２であり、ｋは１であり、Ｋは、各ポリオキサゾリン鎖について、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−であり、ｐは１−１０からの整数であり、ｑは０であり、ＲはＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−ＮＨであり、そして第１および第２の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルであり、Ｚは第１および第２の官能基の一方または双方に対して化学的にオルトゴナルでありうる。
【００９１】
例２
【００９２】
【化３】
0005514736.tif 000004
【００９３】
この例では、ｄは２であり、ｋは１であり、Ｋは、各ポリオキサゾリン鎖について、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−であり、ｐは１−１０からの整数であり、ｑは０であり、ＲはＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−ＮＨであり、ｍは０であり、ＺはＣＯ２Ｈであり、そして第１および第３の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルでありうる。
【００９４】
例３
【００９５】
【化４】
0005514736.tif 000005
【００９６】
この例では、ｄは４であり、ｋは１であり、そしてＫは、各ポリオキサゾリン鎖について、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨであり、ｑおよびｍは０であり、Ｒは−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ２）４−であり、そして第１および第３の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルでありうる。
【００９７】
例４
【００９８】
【化５】
0005514736.tif 000006
【００９９】
この例では、ｄ、ｋ、Ｋ、ｑ、ｍおよびＲは、例３におけるもののようであり、そしてＺはＣＯ２Ｈであり、そして第１および第３の官能基は互いに対して化学的にオルトゴナルでありうる。
【０１００】
上記の実施形態のすべてにおいて、ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体に含まれるポリオキサゾリンポリマーは、ランダムまたはブロック共重合体でありうる。ここに用いるように、ブロック共重合体は、ランダム共重合体の配列によって分けられたブロック立体配置をもつそれらの共重合体を含む。そのようなランダムおよびブロックの共重合体は、下記のように合成プロセスの間に種々の中間体の導入をコントロールすることによって生産することができる。
【０１０１】
さらにまた、上記に議論したすべての実施形態において、官能基の１以上は、荷電された化学種であることができる。たとえば、官能基の１以上は、負電荷をもつカルボン酸または正電荷をもつアミンであることができる。そのように、官能基は１以上の標的分子とのイオン結合を形成することができる。
【０１０２】
合成の方法
【０１０３】
１実施形態において、本開示のポリマーは、官能基を含む適切な２−置換された（ｓｕｂｓｔｕｔｕｔｅｄ）−２−オキサゾリンの共重合によって調製される。たとえば、アルキン基およびアセタール基を担持する水溶性コポリマーの調製は、単純な２−アルキル−２−オキサゾリンに加えて、以下のオキサゾリンモノマーを用いて合成することができる。
【０１０４】
【化６】
0005514736.tif 000007
【０１０５】
重合は、求電子剤で、たとえば、メチルトリフラート、メチルトシラート、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフリン酸によって開始される。ここに議論されるように、共重合は求核試薬によって停止することができる。終端の官能性（機能性）が望ましい場合、官能化された停止剤（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）で、たとえば、制限されないが、メチルチオールアセタートを用いることができる。非反応性な停止終点のために、アルキルメルカプタンのような求核剤を用いることができる。同様に、停止ヒドロキシル基はまた、多くの試薬にも非反応性であり、そしてしたがって、この適用において有用であることができる。重合のための好ましい溶媒は、クロロベンゼンまたはアセトニトリルである。好ましい温度範囲は、およそ４０℃からおよそ１２０℃まである。重合のために必要とされる時間は、温度、望ましい分子量、および溶媒に依存し、そしておよそ１時間（ｈ）からおよそ１００ｈにわたることができる。一定の実施形態において、重合反応を、重合反応がほぼ完了するために要求される時間に制限するのが望ましい。１実施形態において、重合反応の経過は、ＭＡＬＤＩおよび／またはＧＰＣを使って監視される。
【０１０６】
重合は、いくつかの仕方で行うことができる。１実施形態において、適切なオキサゾリン成分の混合物を、撹拌しながら、好ましい溶媒において開始剤と反応させることができる。この反応は、オキサゾリン成分が互いに等しく反応性であるとき、ランダムな共重合体を産生し、またはオキサゾリン成分の１以上が互いに向けてより反応性でないとき、ブロック共重合体を産生する。代わりの実施形態において、ポリマーはまた、１以上のオキサゾリン成分だけを用いて好ましい溶媒において適切な開始剤で重合を開始させることによって、ブロックにおいて合成しうる。反応は、反応が実質完了するときを定めるために、ＭＡＬＤＩまたはＧＰＣで監視することができる。第１のブロックの重合が完了するとき、第２のオキサゾリン成分を、ポリマー鎖の終点での初期のリビング陽イオンで重合を再び開始するために加えられ、記載するように、重合反応の監視を行うことができる。溶媒は最初の重合反応の場合のように同じか、または異なることができ、反応温度および他の変数はまた、要望通り調節されうる。第２のブロックの重合の完了の際、第３のオキサゾリン成分は、ポリマー鎖の終点にてリビング陽イオンで重合を再び開始するために加えられ、記載されたように重合反応の監視を遂行することができる。溶媒は第１または第２の重合反応の場合のように同じか、または異なることができ、反応温度および他の変数は、要望通りに調節しうる。第３の重合ステップ（工程）が完了されるとき、重合は停止薬剤の添加によって停止されうる。オキサゾリン成分は官能基を含むことができ、または官能基を欠くことができる。順次の重合は任意の順序ででも行うことができる。別の実施形態において、オキサゾリンモノマーのうちの２つのランダムな共重合は、次いで第３のブロックの連続した重合が続いて、双方のランダムおよびブロック立体配置をもつポリマーを生産するために行うこともできる。１実施形態において、オキサゾリンモノマーのうちの１種は、官能基を欠く。
【０１０７】
一旦、望ましい重合プロセスが完了するなら、ポリマーは、たとえば、エチルエーテルにおいてのようなもので、数回沈殿させ、そして真空下に乾燥させる。ポリマーは、標準的な技術、たとえば、制限されないが、ＭＡＬＤＩ、ＮＭＲ、およびＧＰＣによって、さらに特徴付けられうる。
【０１０８】
ポリエチレングリコールでの作業は、２０，０００Ｄａまたはそれより高い分子量（ＭＷｓ）および分子量分布、または多分散性（ＰＤｓ）で、１．１未満のもののポリマーを利用することは、標的分子の修飾においてしばしば必要であることを示した。ＭＷｓおよび上記の範囲でのＰＤが慣習的な技術でＰＯＺ鎖について達成されることができないことを示すかなり多くの作業があった。この技術において既知なように、ＰＤ値はＭＷによって変動し、概して、分子量が増えるに従い、ＰＤ値も増加する。概して、成長するＰＯＺ鎖の分子量がおよそ５，０００Ｄａに達するとき、多分散が感知できるほど増加するのが見られる。副反応で、制限されないが、鎖の移動を含むものは、重要性に向かって成長し始める。上記に記載した先行技術は、高ＭＷ（分子量）のＰＯＺ鎖を生じさせるために用いるとき、受け入れ難いＰＤ値を有するＰＯＺ誘導体を生産する。本開示のポリオキサゾリン誘導体は、低いＰＤ値および望まれていない副反応で、たとえば、制限されないが、鎖移動のようなものによって生産される不純物の減少した量を伴って、ポリオキサゾリン誘導体をもたらす新たな方法を用いて製造されるポリオキサゾリン鎖を使って生成することができる。１実施形態において、ポリオキサゾリン鎖は、望まれていない副反応で、たとえば、制限されないが、鎖移動のようなものを最小にするために製造され、低いＰＤ値を有する増加した純度のＰＯＺ誘導体の生産が許容される。したがって、本開示のＰＯＺ誘導体は、増加した純度を有し、そして製薬上の適用での使用に適する低いＰＤ値を伴って生産することができる。そのような方法は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８１５９で記載され、それはそのような教示のために参照することによってここに組み込む（ｉｎｃｏｒｐｒｏａｔｅｄ）。
【０１０９】
ヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体の使用
【０１１０】
本開示のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、２つ以上の化学的にオルトゴナルな官能基を所有し、そしてそれ故に２つ以上の異なる標的分子の付着がポリマーに許される。
【０１１１】
上記に記載したように調製される新たなヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、種々の標的分子で、たとえば、制限されないが、治療上、診断上、およびターゲティングの部分との複合体の形成を目的とする。標的分子には、制限されないが、ポリペプチドで、たとえば、制限されないが、インターフェロン（アルファ、ベータおよびガンマを含む）、成長ホルモン、インターロイキン、酵素、抗体（抗体断片およびモノクローナル抗体を含む）、血液因子（ＧＣＳＦ、エリトロポイエチン、およびファクターＶＩＩＩを含む）およびインシュリンが含まれる。加えて、本開示のＰＯＺ誘導体は、糖質（炭水化物）、オリゴヌクレオチドおよび小分子治療学につながることが意図される。
【０１１２】
本開示のヘテロ機能的なポリオキサゾリン誘導体は、オルトゴナルな化学的性質をもつ官能基を所有し、別個の機能で標的分子に連結されるポリオキサゾリン誘導体の調製のために、理想的に適する。そのような取組みは、互いに対して化学的にオルトゴナルであるポリオキサゾリン誘導体上で、２つ以上の官能基の存在のために可能である。結果として、異なる連結の化学的性質を有する標的分子は、制御された、誘導された様式において、ポリオキサゾリン誘導体中に組み込むことができる。そのような取組みは、標的化されたポリオキサゾリンの治療上および／または診断上の複合体を生産することが可能である。典型的な活性基、標的分子上の結合相手およびそこでの間で形成された連結は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８１５９で明らかにされ、それはそのような教示のために参照することによってここに組み込む。
【０１１３】
１実施形態では、標的分子は治療上および／または診断上の薬剤およびターゲティングの薬剤でありうる。標的分子への連結は、加水分解的に安定、または加水分解的に不安定、またはそれらの組合せでありうる。しかし、１実施形態において、ポリオキサゾリン誘導体それ自体においてすべての連結は、加水分解的に安定である。たとえば、標的分子へのエステルの連結は、生体内で加水分解的に不安定であり、一方で、アミドの連結は長期間安定である。記載したポリオキサゾリン誘導体は、記載したポリマー構造への標的分子の連結において、広範囲にわたるオプションを提供する。存在する官能基の数に応じて、ポリオキサゾリン誘導体に連結される標的分子の数は、１から少なくとも１００まで変動することができる。
【実施例】
【０１１４】
（実施例）
試薬
【０１１５】
試薬は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＥＭサイエンス社）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（オークウッド・プロダクツ社）、Ｆｌｕｋａ（フルカ社）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カルバイオケム社）、Ｃｈｅｖｒｏｎ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（シェブロン・フィリップス・ケミカルズ・インターナショナル社）、またはＡｌｄｒｉｃｈ（オールドリッチ社）から取得し、そして使用前に蒸留した。クロロベンゼンおよびオキサゾリンを、水素化カルシウムから蒸留した。ＧＰＣは、１１００の四次構造ポンプおよびＲＩ検出機を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（アジレント・テクノロジー社）の機械上で実行した。２つのＰｈｅｎｏｇｅｌTM（フェノゲル（商品名））ＧＰＣコラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（フェノメネックス）、５μ（μｍ）、５００Ａ°および１０００Ａ°、３００×７．８ｍｍ）を、カラムヒーター（６０℃）において連続して用いた。移動相は、１００％のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での１ｍＬ／分の流量であった。較正曲線は、ＭＡＬＤＩ（７５０、１Ｋ、２Ｋ、５Ｋ、１０Ｋ、２０Ｋ、３０Ｋおよび４０Ｋ）によって定められるように異なる分子量のＭ−ＰＥＯＺ−ＯＨおよびＨ−ＰＥＯＺ−ＣＯＯＨサンプルで生じさせた。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳはＢｒｕｋｅｒ（ブルーカー）で実行されました。そして、ＭｉｃｒｏｆｌｅｘTM（マイクロフレックス（商品名））機械でマトリクスとしてジトラノールを用いた。ＮＭＲをＶａｒｉａｎ（バリアン）５００ＭＨｚの機械上で実行した。
【０１１６】
実施例１．２つのペンデント基を有するもののランダム共重合体の調製
【０１１７】
【化７】
0005514736.tif 000008
【０１１８】
２−（４−ペンチニル）−２−オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ−０．２７４ｇ、０．００２モル）、Ｔ−メチルプロピオナート−２−オキサゾリン（ＴＭＰＯＺ−０．４６３ｇ、０．００２モル）、そして２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ−１．６２ｍＬ、０．０１６モル）を含むモノマーの溶液を、クロロベンゼン（１０ｍＬ）において調製した。この溶液に、メチルトリフラートを室温で加えた（ＭｅＯＴｆ−０．１１３ｍＬ、０．００１モル）。３０分の間撹拌した後、混合物を４５分の間１１０℃にまで加熱した。混合物を０℃に冷やし、そして次いでピペリジン（０．３０ｍＬ、０．００３モル）を用いて停止させた。室温で２時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル中に滴下し、静かに注ぎ、そして量的産出高で白い粉体の２．４ｇを与えるために真空内で乾燥させた。
【０１１９】
生成物は、２４００Ｄａの計算されたＭｎおよび１．１４の多分散性インデックス（ＰＤＩ）を有する２４４０のＭｎ（ＧＰＣによって定めて）をもった）。試料は、３％未満の高分子量ショルダー（肩）しか見せなかった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、適切な比率においてペンデント基に対応するピークを示した（アセチレンおよびメチルエステル）。
【０１２０】
実施例２．モノマーおよびモノマー混合物の段階的添加を介するブロック共重合体の調製
【０１２１】
【化８】
0005514736.tif 000009
【０１２２】
クロロベンゼン（７．５ｍＬ）でのＰｔｙｎＯＺ（０．２７４ｇ、０．００２モル、２ｅｑ（当量））の溶液に室温でＭｅＯＴｆ（０．１１３ｍＬ、０．００１モル、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、そしてエチルオキサゾリン（ＥＯＺ、０．５ｍＬ、０．００５モル、５ｅｑ）を加えた。混合物を１１０℃まで加熱し、そして１７分の間撹拌した。第２ブロック（ＥＯＺのホモポリマー）を導入するために、ＥＯＺ（１．０１ｍＬ、０．０１モル、１０ｅｑ）を加え、そして結果として生じる混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。第３ブロックを、Ｔ−メチルプロピオナートオキサゾリン（ＴＭＰＯＺ、０．４６３ｇ、０．００２モル、２ｅｑ）およびＥＯＺ（０．５ｍＬ、０．００５モル、５ｅｑ）の溶液の添加によって導入した。１１０℃での１０分の間の撹拌後、混合物を氷／水浴を用いて室温にまで冷やし、そしてピペリジン（０．４ｍＬ、０．００４モル）の添加によって停止させた。結果として生じる混合物を一晩中の撹拌を許容し、そしてジエチルエーテルへの添加によって沈殿させた。溶液を静かに注ぎ、そして残留する物質を、１．８ｇの望ましい生成物を、６７％の収率で白い粉体として与えるために、真空内で乾燥させた。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３０ｐｐｍ（ｍ）および２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、そして３．４６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ペンチニルペンダント基ピークは、１．８６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１．９８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および２．０４ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）で現れる。ＴＭＰペンデント基ピークは、２．６０−２．８８ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）および３．６７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）で見える。Ｐｔｙｎ、ＴＭＰ、およびＥＯＺの比率は、２：１．７：２０として定められた。ＧＰＣは、１．１４のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝２５１０Ｄａを与えた。ＭＡＬＤＩは、Ｍｎ＝２７２５に１．０４のＰＤＩを供給した。
【０１２４】
実施例３．ランダムなＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＣＯ２Ｈの合成
【０１２５】
【化９】
0005514736.tif 000010
【０１２６】
トリフリン酸（ＨＯＴｆ、０．１７７ｍＬ、０．００２モル）を、２−ペンチニル−２−オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ、１．０９７ｇ、０．００８モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、４．０４ｍＬ、０．０４モル、２０ｅｑ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）における溶液に加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物を、３０分間１１０℃にまで加熱し、そして次いで氷／水浴を用いて室温にまで冷却することによって続けた。別々のフラスコにおいて、室温で、停止試薬を、水素化ナトリウム（鉱油において、０．２４ｇ、０．００６モルの６０％）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）での懸濁物中に、メチル３−メルカプトプロピオナート（０．８７ｍＬ、０．００８モル）の液滴添加によって調製した。この混合物を、クロロベンゼンにおけるＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０＋の溶液を緩徐に添加する前に、２時間撹拌した。結果として生じる混合物をそれから室温で１８時間撹拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーター（回転蒸発器）で蒸発させ、そして白色残留物を水に溶かし、そしてｐＨを１２．０に合わせた。１時間撹拌した後、混合物を酸性化し（ｐＨ〜３）、そして望ましい生成物を白い粉体として与えるために、ＳＰセファロースＦＦおよびＤＥＡＥセファロースＦＦを用いてイオン交換クロマトグラフィーによって精製した（収量は２．２ｇ、４２％であった）。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３２ｐｐｍ（ｍ）および２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、および３．４７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ターミナル基ピークは、２．６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２．７４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２  ＣＯ２Ｈ）、および２．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で現れる。ペンデントペンチニル基ピークは、１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）および２．０３ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）で現れる。ＰｔｙｎおよびＥＯＺの比率は４：２０であった。ＧＰＣは、１．０５のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝３１００ＤａおよびＭｐ＝３１４０Ｄａを与えた。ＭＡＬＤＩは、１．０３のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝２９００Ｄａを提供した。
【０１２８】
実施例４．ランダムなＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨ２の合成
【０１２９】
【化１０】
0005514736.tif 000011
【０１３０】
トリフリン酸（ＨＯＴｆ、０．１７７ｍＬ、０．００２モル）を、２−ペンチニル−２−オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ、１．０９７ｇ、０．００８モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、４．０４ｍＬ、０．０４モル、２０ｅｑ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）での溶液に加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物を３０分間１１０℃にまで加熱し、次いで氷／水浴を用いて室温にまで冷却することを続けた。別々のフラスコにおいて、停止試薬を、水素化ナトリウム（鉱油において、０．２４ｇ、０．００６モルの６０％）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）での懸濁物に、Ｎ−Ｂｏｃシステアミン（１．０１ｍＬ、０．００６モル）の液滴添加によって室温で調製した。この混合物を、クロロベンゼンでのＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＰＥＯＺ）２０＋の溶液に滴下状に加える前に２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして残留物を水に溶かした。溶液のｐＨを３．０に合わせた。結果として生じる水溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（アンバーライト）カラムおよび次いでＳＰセファロースＦＦを用いるイオン交換カラムに通した。水溶液はＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）を負荷され、そしてジクロロメタンで抽出された。複合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、８７％での収率の白い粉体として４．７３ｇのＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃを提供するために、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．２８ｐｐｍ（ｍ）および２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、および３．４７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ターミナル基ピークは、１．４４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、−ＮＨＢｏｃ）、２．６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）、２．７１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）および３．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）で現れる。ペンデント基ピークは、１．８４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）および２．０４ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）で見える。ＰｔｙｎおよびＥＯＺの比率は４：２０であると定められた。ＧＰＣは、１．０７のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝３９００ＤａおよびＭｐ＝４５０５Ｄａを与えた。
【０１３２】
Ｈ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃ（４．４ｇ）を、３Ｎメタノール性ＨＣｌに溶かし、そして次いで室温で１時間撹拌した。大部分の揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして残留物を水に溶かし、そしてｐＨを〜１２．５に調整した。水溶液にＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）を負荷し、そしてジクロロメタンで抽出した。複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、白い粉体として３．９ｇのＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨ２を提供するために、回転蒸発器を使って濃縮した。−ＮＨＢｏｃの脱保護を、ＳＰセファロースＦＦカラム媒体上のＡＫＴＡプライムによって、そして１．４４ｐｐｍでの−Ｂｏｃ基ピークの消滅および３．３０ｐｐｍから２．９２ｐｐｍまでの−ＣＨ２ＮＨ２のシフトを示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって確かめた。加えて、統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）の比較はポリマーが４つのペンダント基を含むことを示す。ＧＰＣは、１．１６のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝３０６７ＤａおよびＭｐ＝３９２７Ｄａを与えた。
【０１３３】
実施例５．ランダムなＨ−（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＣＯ２Ｈの合成
【０１３４】
【化１１】
0005514736.tif 000012
【０１３５】
トリフリン酸（ＨＯＴｆ、０．１７７ｍＬ、０．００２モル）を、Ｔ−ＮＨＢｏｃ−２−オキサゾリン（ＮＨＢｏｃＯＺ、１．０９７ｇ、０．００８モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、４．０４ｍＬ、０．０４モル、２０ｅｑ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）での溶液に加えた。室温で５分間撹拌後、混合物を、３０分の間、１１０℃まで加熱し、次いで氷／水浴を用いて室温にまで冷却することを続けた。別々のフラスコにおいて、停止試薬を、水素化ナトリウム（鉱油、０．２４ｇ、０．００６モルの６０％）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）での懸濁物へのメチル３−メルカプトプロピオナート（０．８７ｍＬ、０．００８モル）の液滴添加によって室温で調製した。この混合物を、クロロベンゼンでのＨ−（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０＋の溶液をそれに緩徐に加える前に、２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、室温で１８時間撹拌した。有機溶媒および他の揮発性物質は回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を水に溶かして、この水溶液のｐＨを１２．０に調整した。１時間撹拌させた後、望ましい生成物を白い粉体として与えるために、混合物を、酸性化し（ｐＨ〜３）、ＳＰセファロースＦＦおよびＤＥＡＥセファロースＦＦを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した（収量は１．４ｇ、２２％であった）。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３１ｐｐｍ（ｍ）２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、および３．４７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ターミナル基ピークは、２．６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２．７３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２  ＣＯ２Ｈ）および２．８４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で現れる。有意なペンデント基ピークは、１．４３ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、−ＮＨＢｏｃ）および３．２８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）で見える。ＮＨＢｏｃおよびＥＯＺの比率は、４：２０として測定された。ＧＰＣは、１．０９のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝３７６０ＤａおよびＭｐ＝３５５０Ｄａを与えた。ＭＡＬＤＩは、Ｍｎ＝３１３０に１．０３のＰＤＩを供給した。
【０１３７】
実施例６．ランダムなＨ−（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃの合成
【０１３８】
【化１２】
0005514736.tif 000013
【０１３９】
トリフリン酸（ＨＯＴｆ、０．１７７ｍＬ、０．００２モル）を、Ｔ−メチルプロピオナート−２−オキサゾリン（ＴＭＰＯＺ、１．８５ｇ、０．００８モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、４．０４ｍＬ、０．０４モル、２０ｅｑ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）での溶液に加えた。室温での５分間の撹拌後、混合物を３０分間１１０℃まで加熱し、次いで氷／水浴を用いて室温まで冷却することを続けた。別々のフラスコにおいて、停止試薬を、水素化ナトリウム（鉱油において、０．２４ｇ、０．００６モルの６０％）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）での懸濁物に、Ｎ−Ｂｏｃシステアミン（１．０１ｍＬ、０．００６モル）の滴状添加によって室温で調製した。混合物を２時間撹拌し、そしてクロロベンゼンでのＨ−（ＴＭＰ）４（ＥＯＺ）２０＋の溶液を次いで緩徐に加えた。結果として生じる混合物は、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を次いで、回転蒸発器を使って除去し、そして残留物を水（ｐＨ〜３）に溶かした。結果として生じる水溶液を、アンバーライトカラムおよび次いでＳＰセファロースＦＦ媒体を有するイオン交換カラムに通した。水溶液にＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）を負荷し、そしてジクロロメタンで抽出した。複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、白い粉体として４．８ｇのＨ−（ＴＭＰ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃを提供するために、回転蒸発器を使って濃縮した（７８％収率）。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍｌのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３０ｐｐｍ（ｍ）２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、および３．４６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ターミナル基ピークは、１．４４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、−ＮＨＢｏｃ）、２．６１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）、２．７９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）および３．３１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）で現れる。ペンデント基ピークは、２．６０−２．９０ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）および３．６７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）で見える。ＴＭＰおよびＥＯＺの比率は、３．３：２０として定められた。ＧＰＣは、１．０８のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝２３４０ＤａおよびＭｐ＝２２００Ｄａを与えた。
【０１４１】
Ｈ−（ＴＭＰ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃ（４．４ｇ）を水に溶かし、そしてｐＨを〜１２．５に調整した。室温で１時間撹拌した後、精製を、ＤＥＡＥセファロースＦＦを用いてイオン交換クロマトグラフィーによって実行した。水溶液にＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）を負荷し、そしてジクロロメタンで抽出した。複合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、および３２％の収率での白い粉体として２．０ｇのＨ−（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨＢｏｃを提供するために、回転蒸発器を使って濃縮した。−ＣＯ２Ｍｅの加水分解を、ＤＥＡＥセファロースＦＦ上のＡＫＴＡプライムによって、そして１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって確かめた（３．６７ｐｐｍでの−ＣＯ２Ｍｅ基ピークの消滅）。
【０１４２】
実施例７．Ｈ−［（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０］［（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０］−Ｔ−Ｂｚの合成
【０１４３】
【化１３】
0005514736.tif 000014
【０１４４】
トリフリン酸（ＨＯＴｆ、８８．５μＬ、０．００１モル）を、Ｔ−メチルプロピオナート−２−オキサゾリン（ＴＭＰＯＺ、０．９２５ｇ、０．００４モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、２．０２ｍＬ、０．０２モル、２０ｅｑ）のクロロベンゼン（１２ｍＬ）での溶液に加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物を３０分間１１０℃にまで加熱し、そして次いでクロロベンゼン（１２ｍＬ）でのＴ−ＮＨＢｏｃ−２−オキサゾリン（ＮＨＢｏｃＯＺ、１．１５４ｇ、０．００４モル、４ｅｑ）および２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、２．０２ｍＬ、０．０２モル、２０ｅｑ）の溶液を加えた。さらに３０分間の加熱後、混合物を氷／水浴を使って室温に冷やした。停止試薬を、別々のフラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱油において、０．０８ｇ、０．００２モルの６０％）のクロロベンゼン（１０ｍＬ）での懸濁物に、ベンジルメルカプタン（０．３５ｍＬ、０．００３モル）のゆっくりした添加によって室温で調製した。混合物を２時間撹拌した後、クロロベンゼンでのリビングポリマー種の溶液を、滴下状に停止混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１８時間撹拌し、そして次いでジエチルエーテルへの添加によって沈殿された。沈殿された溶液をろ過し、そしてペンデント基としてメチルエステルおよび−ＮＨＢｏｃをもつ４．８ｇのポリマーを与えるために乾燥させた。ポリマーを水に溶かし、アンバーライトカラムおよび次いでＳＰセファロースＦＦパッキングを有するイオン交換カラムに通した。結果として生じる水溶液にＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）を負荷し、そしてジクロロメタンで抽出した。複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、および７８％の収率の白い粉体として３．７２ｇのＨ−［（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０］［（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０］−Ｔ−Ｂｚを提供するために濃縮した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、通常の骨格が１．１２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３０ｐｐｍ（ｍ）および２．４１（ｓ）（総面積２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、および３．４７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）でピークに達することを示した。ターミナル基ピークは、２．５６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ａｒ）、３．７４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、−ＳＣＨ２Ａｒ）、７．２７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、−Ａｒ）、７．３４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、−Ａｒ）で現れる。ＴＭＰペンデント基ピークは、２．６０−２．８８ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）および３．６７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）で見える。−ＮＨＢｏｃペンデント基ピークは１．４２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、−ＮＨＢｏｃ）および３．２８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）で示す。ＴＭＰ、ＮＨＢｏｃ、およびＥＯＺの比率は、３．５：２：４０として定められた。ＧＰＣは、１．１６のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝４０５０ＤａおよびＭｐ＝４６９０Ｄａを与えた。
【０１４６】
Ｈ−［（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０］［（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０］−Ｔ−Ｂｚ（０．８ｇ）を水に溶かし、そしてｐＨを０．５ＭのＮａＯＨ溶液を使って〜１３．０に調整した。１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発器を使って濃縮した。結果として生じる溶液を、ジエチルエーテルへの添加によって沈殿させた。ジエチルエーテル溶液は静かに注ぎ、そして残留する白い粉状物質を、望ましい生成物、定量的収率でのＨ−［（ＴＰＡ）４（ＥＯＺ）２０］［（ＮＨＢｏｃ）４（ＥＯＺ）２０］−Ｔ−Ｂｚを与えるために、真空内で乾燥させた。加水分解を、ＤＥＡＥセファロースＦＦを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって確かめた。ＧＦＣおよび１Ｈ  ＮＭＲは、−ＣＯ２Ｍｅ基の加水分解を示した。
【０１４７】
実施例８．Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８−Ｔ−ＣＯ２Ｈの合成
【０１４８】
【化１４】
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【０１４９】
メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ、０．５５６ｍＬ、０．００５モル）を、クロロベンゼン（２０ｍＬ）において２−ペンチニル−２−オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ、１．３７ｇ、０．０１モル、２ｅｑ）の溶液に加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−エチル−２−オキサゾリン（９．０９ｍＬ、０．０９モル、１８ｅｑ）を加え、そして混合物を、３０分間１１０℃まで加熱し、次いで０℃に冷却することを続けた。停止試薬を得るために、メチル３−メルカプトプロピオナート（２．１７ｍＬ、０．０２モル）を、０℃でクロロベンゼン（１０ｍＬ）においてカリウムタート−ブトキシド（１．１２ｇ、０．０１モル）の懸濁物中に滴下状に添加した。混合物を冷やして２時間撹拌した後、クロロベンゼンにおいてＭ−（ＰＰｔｙｎ）（ＰＥＯＺ）＋の溶液を滴下状に加えた。混合物を４時間冷やして撹拌し、そして次いで室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を５％の水性ＨＣｌ溶液の添加によって酸性化した（ｐＨ〜３）。クロロベンゼンを含む大部分の揮発性物質を、回転蒸発を使って除去した。結果として生じる水溶液を、ＮａＯＨ（１．０ｇ、０．０２５モル）で処置した。１時間撹拌した後、混合物を５％の水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、そして次いでジクロロメタンで抽出した。複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてエーテルへの添加によって沈殿させた。エーテルを静かに注ぎ、そして残留物を真空下で乾燥させた。ＧＦＣは、粗生成物がヒドロキシル末端ポリマー（２０％）および望ましい酸末端ポリマー（８０％）を含むことを示した。更なる精製を、６１％の収率で５．６ｇの生成物を与えるために、ＤＥＡＥセファロースＦＦを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって実行した。ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）および１．９８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）で、ペンダントペンチニル基のためのピークを示す。ＧＰＣおよびＧＦＣは、Ｍｎ  １８３０Ｄａおよび１．１０のＰＤを有する、単一の主なピークを示す。
【０１５０】
実施例９．｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８｝２−Ｌｙｓ−ＣＯ２Ｈの合成
【０１５１】
【化１５】
0005514736.tif 000016
【０１５２】
アセトニトリル（４０ｍＬ）におけるＭ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８−Ｔ−ＣＯ２Ｈ（Ｍｎ＝１８３０Ｄａ、２．０ｇ、１．０９ミリモル（ｍｍｏｌ））および１−ＨＯＢＴ（０．３５１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、共沸的に乾燥させるために、回転蒸発によって濃縮した。残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、次いでＤＣＣ（０．３２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｌ−リジンエチルエステル二塩酸化合物（０．１２９ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３１８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を、白い沈殿物を与えるために、エーテル（１５０ｍＬ）に添加した。化合物は、白い粉として｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８｝２−Ｌｙｓ−エチルエステルを与えるために、真空下でろ過し、乾燥させた。ＧＰＣおよびＧＦＣは、主要な生成物（９８％、Ｍｎ＝４５４０Ｄａ、ＰＤ＝１．０４）および過度の酸性ポリマー（２の混合物を示した。粗生成物は、酸性ポリマーの過剰量を取り除くために、ＤＥＡＥセファロースＦＦカラムに通した。結果として生じる水溶液は、１時間ＮａＯＨ（０．１０４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で処置した。混合物を５％の水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。複合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、およびエーテルへの添加によって沈殿させた。エーテルを静かに注ぎ、そして残留物を、９２％の収率で白い粉体の２．０ｇを与えるために、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲは、１．４２ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５４ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）、１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ−）、および４．５２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ−）で、エチル基ピークおよびリジンコアのためのピークの消滅によって加水分解の完成を示した。ＭＡＬＤＩは、１．０１のＰＤを有するＭｎ＝４２４０Ｄａを提供した。
【０１５３】
実施例１０．｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）（ＰＥＯＺ）｝２Ｌｙｓ−ＮＨＳの合成
【０１５４】
【化１６】
0005514736.tif 000017
【０１５５】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０２３５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０４２１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）における｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８｝２−Ｌｙｓ−ＣＯ２Ｈ（Ｍｎ  ４２００Ｄａ、０．８３２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。冷やして２時間撹拌した後、混合物を室温にまで暖め、そして一晩中撹拌した。白い沈殿物をろ過によって除去し、そして溶液を、白い粉体を与えるために、ジエチルエーテルに加えた。粉体をろ過によって収集し、真空下で乾燥した（０．８ｇ、８８％収率）。マレイミドの付着は、通常の骨格ピークとともに２．８６ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）でスクシンイミジル陽子を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって示された。ＧＰＣは、望ましい生成物（Ｍｎ＝４５５０Ｄａ、ＰＤ＝１．０４）の９７％および酸性ポリマーの３％を示した。
【０１５６】
生成物の同一性を確認するため、生成物（Ｍｎ  ４５５０Ｄａ、０．１０３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）におけるフェニルエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処置した。一晩中撹拌した後、混合物をろ過し、ジエチルエーテルに加えた。白い粉体をろ過によって分離（単離）し、そして定量的収率で生成物を提供するために、真空下で乾燥した。ＧＦＣによると、変換収率は９９．７％であった。
【０１５７】
実施例１１．ＰＯＺ−４［｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−エチルエステルの合成
【０１５８】
【化１７】
0005514736.tif 000018
【０１５９】
Ｍ−｛（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８｝２Ｌｙｓ−Ｔ−ＣＯ２Ｈ（Ｍｎ＝４２００Ｄａ，０．４１５ｇ，０．０９８８ｍｍｏｌ）および１−ＨＯＢＴ（０．０３１８ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）での溶液を、回転蒸発を使って濃縮した。残留物を乾いたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、そしてＤＣＣ（０．０２９１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｌ−リジンエチルエステル二塩酸化合物（０．０１１６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２８７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をろ過し、そして白い沈殿物を与えるために、エーテル（４０ｍＬ）に加えた。沈殿物をろ濾過によって分離し、定量的収率の白い粉体として望ましい４つのアームの［｛Ｍ−（ＰＰｔｙｎ）２（ＰＥＯＺ）１８］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−エチルエステルを与えるために、真空下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、１．２８ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）、１．４２ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）、１．８５ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ−）、４．１４ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）および４．４５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ−）でのＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓコア分子のためのピーク、および１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）および２．０２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）でのペンダントペンチニル基のためのピークを示した。ＧＰＣおよびＧＦＣは、主要な生成物（９６％、Ｍｎ＝７９７０Ｄａ、ＰＤ＝１．０６）および酸性ポリマー（４％）の過剰量の混合物を示した。
【０１６０】
実施例１２．グルコサミンおよびジドブジンのＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＣＯ２Ｈ上での共役
【０１６１】
アセトニトリルでの共沸的な乾燥の後、Ｈ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＣＯ２Ｈ（０．１８ｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ、ＭＡＬＤＩによるＭｎ  ２１００Ｄａ）をジクロロメタン（２ｍＬ）において溶かした。ＮＨＳ（０．００７１ｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０１２８ｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩中撹拌し後、混合物をろ過し、そしてジエチルエーテルへの添加によって沈殿させた。ジエチルエーテル溶液を静かに注ぎ、そして残留物を、望ましいＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、すなわち定量的収率の白い粉体としてのＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＳＰＡを与えるために、真空内で乾燥した。ＧＦＣは≧９５％の純度を示し、そしてＮＨＳの付着は２．８６ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）でのスクシンイミジル陽子を示す１Ｈ  ＮＭＲによって証明された。
【０１６２】
【化１８】
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【０１６３】
Ｄ（＋）−グルコサミン塩酸塩（０．１３７ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）を、０．１Ｎホウ酸溶液の２ｍＬに溶かし、次いで０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使って８．５までｐＨの調整を続けた。Ｈ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＳＰＡ（０．１９ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ、Ｍｎ  ３０００Ｄａ）を固体として加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、一方で、ｐＨを、０．１Ｎ  ＮａＯＨを用いて８．５に維持した。混合物を、酸性化し（ｐＨ〜３）、そしてジクロロメタンで抽出した。複合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０．１４ｇの淡黄色の粉体を与えるために、真空内で乾燥させた。グルコサミンの複合体を、４．９２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）でのグルコースアミド上で２−位置の陽子を示す１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６）によって確かめた。イオン交換クロマトグラフィーは、８３％の置換収率（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｙｉｅｌｄ）を示した。
【０１６４】
【化１９】
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【０１６５】
Ｈ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−Ｇｌｕｃｏ（グルコ）（０．０５ｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、Ｍｎ  ３２００Ｄａ）および抗ウイルスヌクレオシドジドブジン（ＡＺＴ、０．０１６７ｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）は水（２ｍＬ）において溶解した。アスコルビン酸ナトリウム（０．００１２ｇ、０．００６２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０００８ｇ、０．００３１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間の撹拌後、水を回転蒸発器を使って除去した。残留物を、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３の１：１の混合物に溶かし、それからジエチルエーテルへの添加によって沈殿させた。ジエチルエーテル溶液を静かに注ぎ、そして残留物を、望ましい生成物を定量的収率の白い粉体として与えるために真空内で乾燥した。ポリマー鎖上の各アセチレンペンダントへのジドブジン上のアジド基の‘クリック’カップリングを、ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６）は、ポリマー鎖が、１１．３ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、８．０５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、トリアゾール）、７．８１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、６．４１ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、５．３１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．２６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４．１８ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、および１．８０（ｓ、３Ｈ）でのチミジル陽子ピークを有するチミジンの≧３．５単位の平均値を含むことを示す。グルコースアミドの２−位置の陽子は、４．９２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）で見える。ＧＰＣは、１．０７のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝４７００ＤａおよびＭｐ＝８３０Ｄａを与えた。
【０１６６】
実施例１３．ＰＯＺへのイリノテカンの共役。
【０１６７】
イリノテカン−ＨＣｌ−３Ｈ２Ｏ（０．２００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）において溶かし、そして共沸蒸留によって乾燥させた。残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）において溶かし、そして６−アジドヘキサン酸（０．０９２８ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０７２２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．１２２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の添加の後、結果として生じる混合物は、室温で一晩中撹拌させた。混合物を、ジエチルエーテルへの添加によって沈殿させた。エーテル溶液を静かに注ぎ、そして残留する沈殿物を、０．１４４ｇの望ましい生成物が淡黄色の粉体（６７％収率）として与えられるように乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ、３Ｈ、Ｃ−９Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ、Ｃ−３Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ、Ｃ−１８Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ビピペリジルＨ）、１．５８（ｍ、２Ｈ、Ｃ−４Ｈ）、１．５８（２Ｈ、ビピペリジルＨ）、１．７０（ｍ、２Ｈ、Ｃ−２Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ、ビピペリジルＨ）、２．１６（ｍ、１Ｈ、Ｃ−１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ、Ｃ−１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ、ビピペリジルＨ）、２．５０（ｍ、２Ｈ、Ｃ−５Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ、ビピペリジルＨ）、２．７５（ｍ、２Ｈ、Ｃ−１７Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ、ビピペリジルＣ−３’Ｈ）、３．１７（ｍ、３Ｈ、ビピペリジルＨ）、３．２５（ｔ、２Ｈ、Ｃ−１Ｈ、−ＣＨ２Ｎ３）、３．５５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ビピペリジルＣ−１’ＨおよびＣ−５’Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ、ビピペリジルＣ−１’ＨおよびＣ−５’Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ、Ｃ−１４Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｃ−１１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｃ−１１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ、Ｃ−２７Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｃ−２２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ、Ｃ−２０Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｃ−２３Ｈ）。
【０１６８】
【化２０】
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【０１６９】
ランダムなＨ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨ２およびイリノテカンアジドヘキサノアートの共役
【０１７０】
【化２１】
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【０１７１】
Ｈ−（Ｐｔｙｎ）４（ＥＯＺ）２０−Ｔ−ＮＨ２（０．０５ｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Ｍｎ  ３０７０Ｄａ）の、前の例からのもの、およびイリノテカンアジドヘキサノアート（０．０４７３ｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、水（２ｍＬ）に溶かした。アスコルビン酸ナトリウム（０．００１３ｇ、０．００６５２ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（０．０００８ｇ、０．００３２６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で加えた。２２時間撹拌した後、水を回転蒸発器を使って除去した。残留物をジクロロメタンにおいて溶かし、それからジエチルエーテルへの添加によって沈殿された。ジエチルエーテル溶液を静かに注ぎ、そして残留物を、望ましい生成物の０．７ｇがオフホワイトの粉体（７２％収率）として与えられるように真空内で乾燥した。アセチレンペンダント（ＰＯＺ上）へのアジド基（イリノテカンアジドヘキサノアート上）の‘クリック’カップリングを、ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬのＣＤＣｌ３）は、ポリマー鎖が７．１４ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、７．５７ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、および７．８５ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１６ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）でイリノテカンの方向性の陽子ピーク、および４．２７ｐｐｍ（トリアゾール−ＣＨ２ＮＲに隣接したｂｒ  ｓ、２Ｈ）および７．４０ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、トリアゾール）での新たな信号を伴うイリノテカンの４つの単位の平均を含むことを示す。ＧＰＣは、１．１９のＰＤＩとともに、Ｍｎ＝４１６０ＤａおよびＭｐ＝４９００Ｄａを与えた。