(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）： 
【化１】
0005619773.tif 000061
の化合物またはその製薬上許容される塩
［式中、
Ｒ１は、Ｘあり、Ｒ２は、Ｙであり；
Ｘは、下記（ｉ）または（ｉｉ）：
【化２】
0005619773.tif 000062
であり；
ｍおよびｎは各場合で独立に、１または２であり；
Ｇ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、ここでＧ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており；
Ｙは、−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃＡｒ2−Ａｒ１、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ−Ｇ２、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）：
【化３】
0005619773.tif 000063
であり；
Ａｒ１は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンもしくは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｇ２はシクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒｃは水素またはアルキルであり；
ｐは１、２、３または４であり；並びに
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンである］。
【請求項２】
Ｘが
【化４】
0005619773.tif 000064
であり；および
ＹがＮＲｃＡｒ１である、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ｎが１であり；
Ａｒ１がアリールであり；並びに
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｘが
【化５】
0005619773.tif 000065
であり；
ｎが１であり；および
Ｙが、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２または下記（ｖ）：
【化６】
0005619773.tif 000066
である、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂが各場合で、水素であり；
Ｒｃが水素であり；
ｐが１、２または３であり；
Ａｒ１が各場合で、アリールであり；並びに
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｘが
【化７】
0005619773.tif 000067
であり；
ｎが１であり；および
Ｙが、−ＮＲｃＡｒ２−Ａｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉ）：
【化８】
0005619773.tif 000068
である、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒｃが水素であり；
ｐが１、２または３であり；
Ａｒ１がアリールであり；
Ａｒ２がアリールであり；
Ｇ２がシクロプロピルであり；並びに
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒｃが水素であり；
ｐが１、２または３であり；
Ａｒ１がアリールであり；
Ａｒ２がアリールであり；
Ｇ２がシクロプロピルであり；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式（ＩＩ）の請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘが
【化９】
0005619773.tif 000069
である、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｇ１がピロリジニルまたはピペリジニルであり；
ＹがＮＲｃＡｒ１であり；
Ｒｃが水素であり；および
Ａｒ１がアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはハロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）： 
【化１０】
0005619773.tif 000070
の化合物またはその製薬上許容される塩
［式中、
Ｌ１はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ２はＸであり；
Ｘは下記（ｉ）または（ｉｉ）：
【化１１】
0005619773.tif 000071
であり；
ｍおよびｎは各場合で独立に、１または２であり；
Ｇ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、ここでＧ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；
Ａｒ３は各場合で、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
ｐは１、２、３または４であり；並びに
Ｒｃは水素またはアルキルである］。
【請求項１２】
Ｘが下記（ｉ）：
【化１２】
0005619773.tif 000072
であり；
Ｒ７が、−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３であり；および
Ａｒ３が各場合でアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、式（ＩＩＩ）の請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｘが下記（ｉ）：
【化１３】
0005619773.tif 000073
であり；
Ｒ７が、−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３であり；および
Ａｒ３がアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、式（ＩＶ）の請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｘが下記（ｉ）：
【化１４】
0005619773.tif 000074
であり；
Ｒ７が、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；
Ａｒ３は各場合でアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；および
ｐが１、２または３である、式（ＩＩＩ）の請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘが下記（ｉ）：
【化１５】
0005619773.tif 000075
であり；
Ｒ７が、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；
Ａｒ３が各場合でアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；および
ｐが１、２または３である、式（ＩＶ）の請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＳ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＲ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＳ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＳ）−２−（３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−１，１′−ビフェニル−２−イル−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−４−フルオロベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−ナフトアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−４−クロロ−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２−ナフトアミド；
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン；および
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン
からなる群から選択される、請求項１もしくは請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用であって、前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経痛、腰痛、片頭痛および頭痛、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである、使用。
【請求項１９】
中枢神経系の障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用であって、
前記中枢神経系の障害が、卒中、癲癇、躁鬱病、双極性障害、抑鬱、不安神経症、統合失調症、片頭痛および精神病、神経変性障害、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、頭部損傷によって生じる神経障害、脳血管障害によって生じる認知症、下部尿路の障害、過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、心因性ストレスによって生じる障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性結腸炎症、心血管障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、心不整脈、薬物中毒禁断症状、エタノール中毒禁断症状、皮膚障害、掻痒、アレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患、癌、糖尿病、不妊症および性的機能不全、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである、使用。
【請求項２０】
化合物が、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
化合物が、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
化合物が、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、カルシウムチャンネル遮断薬である化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）は、膜イオン伝導性、神経伝達物質放出および細胞興奮性の調節において非常に重要な役割を果たす。ＶＧＣＣは、孔形成α１サブユニットならびにチャンネルの発現および機能特性を調節する補助α２δおよびβサブユニットから構成される（Ｄｏｌｐｈｉｎ，  Ａ．  Ｃ．  Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，  １４７  （Ｓｕｐｐｌ．  １），  Ｓ５６−Ｓ６２．）。これらのチャンネルは、低電圧活性化（ＬＶＡ；Ｔ型またはＣａｖ３．ｘ）および高電圧活性化（ＨＶＡ；Ｌ型またはＣａｖ１．ｘおよびＮ型、Ｐ／Ｑ型およびＲ型またはＣａｖ２．ｘ）チャンネルに分離することができる。Ｎ型、Ｐ／Ｑ型およびＲ型チャンネルは代表的には、相対的に正の膜電位（約−３０ｍＶ）で活性化し、「シナプス前」神経伝達に関与する（ＭｃＧｉｖｅｒｎ  Ｊ．  Ｇ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｎ−  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，  １１，  ２４５−２５３．）。Ｔ型チャンネルは相対的に負の膜電位（約−６０ｍＶ）で活性化され、主として「シナプス後」興奮性に関与する（Ｓｈｉｎ，  Ｈ．  −Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，  ８，  ３３−４１．）。
【０００３】
複数のα１サブユニット遺伝子によってコードされる薬理的に決定されるＬ型およびＴ型電流とは対照的に、Ｎ型チャンネルαδサブユニットは、単一の遺伝子によってコードされる（α１ＢまたはＣａｖ２．２）。Ｎ型チャンネルの多様性は、異なる発現パターンおよびＧＰＣＲ調節生物物理的特性を有する変異体を発生させるαサブユニット遺伝子の広範な選択的スプライシングのために生じる（Ｇｒａｙ，  Ａ．  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．  Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，  ２００７，  ４２（４−５），  ４０９−４１７．）。Ｃａｖ２．２についての一次配列は、生物種を通じて高度に保存される（ラットおよびヒトはアミノ酸レベルで９１％の同一性を共有する）。
【０００４】
Ｎ型チャンネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）（皮質、海馬、線条体、視床、脳幹核および脊髄）および末梢神経系（ＰＮＳ）（成人交感神経系および後根神経節）で広く発現される（Ｉｎｏ，  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  α１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００１，  ９８（９），  ５３２３−５３２８）。疼痛経路において、Ｎ型チャンネルは、下行痛覚調節の重要な部位である吻側延髄腹側部で発現され（Ｕｒｂａｎ，  Ｍ．  Ｏ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００５，  １６（６），  ５６３−５６６．）、Ｃ／Ａδ侵害受容器と脊髄第Ｉ層ニューロンの間で起こるシナプス神経伝達に対して主たる寄与を行う（Ｂａｏ，  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｋｅｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８，  １８（２１），  ８７４０−５０；  Ｈｅｉｎｋｅ，  Ｂ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅ−  ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００４，  １９（１），  １０３−１１１．）。対照的に、Ｐ／Ｑ型チャンネルは、ほぼ専ら脊髄の第ＩＩからＩＶ層で発現され、サブスタンスＰおよびＮ型チャンネルとはほとんど共存を示さない（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，  Ｒ．  Ｅ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，  ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８，  １８（１６），  ６３１９−６３３０．）。
【０００５】
神経損傷後、脊髄の後角の表層における上昇に加えて、Ｃａｖ２．２（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，  Ｒ．  Ｅ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，  ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８，  １８（１６），  ６３１９−６３３０；  Ｃｉｚｋｏｖａ，  Ｄ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００２，  １４７，  ４５６−４６３；  Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｋ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００３，  ９９（６），  １３６４−１３７０．）およびα２δ１サブユニット（Ｌｕｏ，  Ｚ．  Ｄ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  α２δ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  ２１（６），  １８６８−１８７５；  Ｎｅｗｔｏｎ，  Ｒ．  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  α２δ−ｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｍｏｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ９５（１−２），  １−８．）の発現に上昇があり、それは神経因性疼痛におけるＮ型チャンネルに関する役割を裏付けるものである。最近、侵害受容器特異的Ｃａｖ２．２スプライスバリアントが、後根神経節で確認されている（Ｂｅｌｌ，  Ｔ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，  ４１（１），  １２７−１３８．）。これらのチャンネルは、野生型Ｃａｖ２．２チャンネルと比較して相異なる電気生理学的特性および電流密度を有する（Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，  Ａ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  Ｃａｖ２．２  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６，  ５７６（Ｐｔ  １），  １１９−１３４．）。野生型Ｎ型チャンネルのＧタン��ク質結合受容体阻害は代表的にはＧβγによって介在され、電圧依存性であるが、侵害受容器特異的スプライスバリアントは、電圧に依存しない形でＧＰＣＲ活性化によって阻害される（例えば、オピオイド類）（Ｒａｉｎｇｏ，  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎａｔ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００７，  １０（３），  ２８５−２９２．）。この機序は、オピエート類およびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対するＣａｖ２．２チャンネルの感受性を大幅に高めるものであり、Ｃａｖ２．２チャンネルについてのｍＲＮＡの細胞特異的選択的スプライシングが、神経伝達物質および侵害受容を調節する薬剤に対するＮ型チャンネルの感受性を制御する分子スイッチとして働くことを示唆している。総合的にこれらのデータは、疼痛状態におけるＣａｖ２．２チャンネルの役割をさらに裏付けるものである。
【０００６】
侵害受容シグナル伝達における各種ＨＶＡ  Ｃａ２＋チャンネルの相対的寄与について、ノックアウトマウス試験を用いて評価されている。Ｃａｖ２．２ノックアウトマウスは、健常で繁殖力があり、明らかな神経欠損を示さない（Ｉｎｏ，  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００１，  ９８（９），  ５３２３−５３２８；  Ｋｉｍ，  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  １８（２），  ２３５−２４５；  Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００１，  １２（１１），  ２４２３−２４２７；  Ｌｉｕ；  Ｌ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．  Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．  ２００３，  ３５（６），  ６７１−６８５．）。この所見は、他の種類のＣａｖチャンネルが、これらマウスにおけるほとんどのシナプスでのＣａｖ２．２チャンネルの欠損を代償することが可能であることを示唆している（Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，  Ｄ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００５，  １５（３），  ２５７−２６５．）。Ｃａｖ２．２欠損マウスは、炎症疼痛および神経因性疼痛の発達に対して抵抗性であり（Ｋｉｍ，  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  １８（２），  ２３５−２４５；  Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００１，  １２（１１），  ２４２３−２４２７；  Ｓａｅｇｕｓａ，  Ｈ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００１，  ２０（１０），  ２３４９−２３５６．）、交感神経系機能が低下しており（Ｉｎｏ，  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００１，  ９８（９），  ５３２３−５３２８．）、エタノールおよび麻酔薬の療法に対する応答が変化している（Ｎｅｗｔｏｎ，  Ｒ．  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ２ｄｅｌｔａ−１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｍｏｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ９５（１−２），  １−８；  Ｔａｋｅｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｈａｌｏｔｈａｎｅ  ｂｕｔ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ３５０（１），  ４１−４５．）。Ｃａｖ２．２ノックアウトマウスが、不安が少なく、活動過多であり、野生型の同腹仔と比較して覚醒状態亢進を示すことが、別の行動研究で示されている（Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，  Ｃ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３，  ２３（１７），  ６７９３−６７９７．）。
【０００７】
Ｎ型およびＰ／Ｑ型チャンネルは、ニューロンシナプス接合部に局在し、神経伝達物質放出に大きく寄与する（Ｏｌｉｖｅｒａ，  Ｂ．  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ：  ｔｈｅ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｍｅｇａ  ａｇａｔｏｘｉｎｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９４，  ６３，  ８２３−８６７；  Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，  Ｇ．  Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １９９５，  ３５，  ７０７−７３４．）。Ｎ型チャンネルは、グルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ＧＡＢＡおよびカルシトニン遺伝子関連タンパク質（ＣＧＲＰ）の放出において主要な役割を果たす。Ｐ／Ｑ型チャンネルは、グルタミン酸、アスパラギン酸、５ＨＴ、ＧＡＢＡおよび恐らくはグリシンの放出に関与する可能性がある（Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，  Ｄ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００５，  １５（３），  ２５７−２６５．）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｏｌｐｈｉｎ，  Ａ．  Ｃ．  Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，  １４７  （Ｓｕｐｐｌ．  １），  Ｓ５６−Ｓ６２．
【非特許文献２】ＭｃＧｉｖｅｒｎ  Ｊ．  Ｇ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｎ−  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，  １１，  ２４５−２５３．
【非特許文献３】Ｓｈｉｎ，  Ｈ．  −Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，  ８，  ３３−４１．
【非特許文献４】Ｇｒａｙ，  Ａ．  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．  Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，  ２００７，  ４２（４−５），  ４０９−４１７．
【非特許文献５】Ｉｎｏ，  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  α１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００１，  ９８（９），  ５３２３−５３２８．
【非特許文献６】Ｕｒｂａｎ，  Ｍ．  Ｏ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００５，  １６（６），  ５６３−５６６．
【非特許文献７】Ｂａｏ，  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｋｅｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８，  １８（２１），  ８７４０−５０．
【非特許文献８】Ｈｅｉｎｋｅ，  Ｂ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅ−  ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００４，  １９（１），  １０３−１１１．
【非特許文献９】Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，  Ｒ．  Ｅ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，  ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８，  １８（１６），  ６３１９−６３３０．
【非特許文献１０】Ｃｉｚｋｏｖａ，  Ｄ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００２，  １４７，  ４５６−４６３．
【非特許文献１１】Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｋ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ−  ｌａｓｔｉｎｇ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００３，  ９９（６），  １３６４−１３７０．
【非特許文献１２】Ｌｕｏ，  Ｚ．  Ｄ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  α２δ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  ２１（６），  １８６８−１８７５．
【非特許文献１３】Ｎｅｗｔｏｎ，  Ｒ．  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  α２δ−ｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｍｏｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ９５（１−２），  １−８．
【非特許文献１４】Ｂｅｌｌ，  Ｔ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，  ４１（１），  １２７−１３８．
【非特許文献１５】Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，  Ａ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  Ｃａｖ２．２  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６，  ５７６（Ｐｔ  １），  １１９−１３４．
【非特許文献１６】Ｒａｉｎｇｏ，  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎａｔ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００７，  １０（３），  ２８５−２９２．
【非特許文献１７】Ｋｉｍ，  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  １８（２），  ２３５−２４５．
【非特許文献１８】Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００１，  １２（１１），  ２４２３−２４２７．
【非特許文献１９】Ｌｉｕ；  Ｌ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．  Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．  ２００３，  ３５（６），  ６７１−６８５．
【非特許文献２０】Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，  Ｄ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００５，  １５（３），  ２５７−２６５．
【非特許文献２１】Ｓａｅｇｕｓａ，  Ｈ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００１，  ２０（１０），  ２３４９−２３５６．
【非特許文献２２】Ｔａｋｅｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｈａｌｏｔｈａｎｅ  ｂｕｔ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ３５０（１），  ４１−４５．
【非特許文献２３】Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，  Ｃ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３，  ２３（１７），  ６７９３−６７９７．
【非特許文献２４】Ｏｌｉｖｅｒａ，  Ｂ．  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ：  ｔｈｅ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｍｅｇａ  ａｇａｔｏｘｉｎｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９４，  ６３，  ８２３−８６７．
【非特許文献２５】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，  Ｇ．  Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １９９５，  ３５，  ７０７−７３４．
【非特許文献２６】Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，  Ｄ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００５，  １５（３），  ２５７−２６５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｌ、Ｐ／ＱおよびＮ型チャンネルは、それぞれ、チャンネル特異的拮抗剤、すなわちジヒドロピリジン類、ω−アガトキシンＩＶＡおよびω−コノトキシンＭＶＩＩＡ／ジコノチドによって遮断される。アガトキシンＩＶａは、興奮性神経伝達（Ｌｕｅｂｋｅ，  Ｊ．  Ｉ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｙｐｅｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９３，  １１（５），  ８９５−９０２．）ならびに阻害性神経伝達（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，  ３６６（６４５１），  １５６−１５８．）を遮断することが示されている。選択的Ｎ型チャンネル遮断薬（例えば、ＧＶＩＡ、ＭＶＩＩＡ（ジコノチド）およびＣＶＩＤなどのコノトキシン由来ペプチド）のくも膜下注射によって、神経因性疼痛、ホルマリン誘発疼痛および術後疼痛の動物モデルにおける疼痛応答が大幅に減弱される（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．  Ｒ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９４，２６９（３），  １１１７−  １１２３；  Ｍａｌｍｂｅｒｇ，  Ａ．  Ｂ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｎ−ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９４，  １４（８），  ４８８２−４８９０；  Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，  Ｓ．  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ＳＮＸ−１１１，  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ，  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７９（３），  １２４３−１２４９；  Ｗａｎｇ，  Ｙ．  Ｘ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ａｎｄ  ｈｅａｔ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｉｎ．  Ｐａｉｎ  ２０００，  ８４（２−３），  １５１−１５８；  Ｓｃｏｔｔ，  Ｄ．  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＣＶＩＤ，  ＧＶＩＡ，  ＭＶＩＩＡ，  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００２，  ４５１（３），  ２７９−２８６．）。これらのペプチド遮断薬は、チャンネルの孔領域に結合し、電圧依存性や周波数依存性の活性を示さず、不可逆的チャンネル遮断を示す（Ｆｅｎｇ，  Ｚ．  Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＧＶＩＡ  ａｎｄ  ＭＶＩＩＡ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８（２２），  ２０１７１−２０１７８．）。ジコノチドは、脊髄後角（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，  Ｅ．  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｎ−ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．  Ｐａｉｎ  ２００１，  ９２（１−２），  ２３５−２４６；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ＡＭ３３６，  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ．  Ｐａｉｎ  ２００２，  ９６（１−２），  １１９−１２７；  Ｈｅｉｎｋｅ，  Ｂ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅ−  ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００４，  １９（１），  １０３−１１１．）および後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン（Ｅｖａｎｓ，  Ａ．  Ｒ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９６，  ７１２（２），  ２６５−  ２７３；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ＡＭ３３６，  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ．  Ｐａｉｎ  ２０��２，  ９６（１−２），  １１９−１２７．）における神経伝達物質放出を強力に遮断する。それは、ラット脊髄切片からのサブスタンスＰの脱分極誘発放出をも強力かつ完全に遮断する。対照的に、選択的Ｐ／Ｑ型遮断薬ω−アガトキシンＩＶＡのくも膜下腔内投与は、神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルでの機械的異痛症（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．  Ｒ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９４，  ２６９（３），  １１１７−１１２３．）または慢性収縮損傷モデルでの温熱性痛覚過敏（Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｕｐｏｎ  ｔｗｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９８，  ７９４（２），  ３２９−３３２．）に対して効果を持たなかった。
【００１０】
従って、疼痛は、最も一般的な疾患の症状および患者が医師に訴える最も頻度の高い愁訴であることから、状態の中でも疼痛を治療する上で有用性を有する新規なカルシウムチャンネル遮断薬である、本発明の化合物などの化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記式（Ｉ）もしくは下記式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはそれらの組み合わせに関するものである。
【００１２】
【化１】
0005619773.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＸであり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方がＹであり；
Ｘは、下記の（ｉ）または（ｉｉ）
【００１３】
【化２】
0005619773.tif 000003
であり；
ｍおよびｎは各場合で独立に、１または２であり；
Ｇ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており；
Ｙは、−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃＡｒ2−Ａｒ１、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ−Ｇ２、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）
【００１４】
【化３】
0005619773.tif 000004
であり；
Ａｒ１は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４または５個の置換基で置換されており；
Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｇ２はシクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒｃは水素またはアルキルであり；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンである。
【００１５】
本発明は、下記式（ＩＩＩ）もしくは下記式（ＩＶ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはそれらの組み合わせに関するものでもある。
【００１６】
【化４】
0005619773.tif 000005
式中、
Ｌ１はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２はＸであり；
Ｘは（ｉ）または（ｉｉ）：
【００１７】
【化５】
0005619773.tif 000006
であり；
ｍおよびｎは各場合で独立に、１または２であり；
Ｇ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；
Ａｒ３は各場合で、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒｃは水素またはアルキルである。
【００１８】
本発明の別の態様は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはカルシウムチャンネル関連の状態および障害の治療または予防のための治療法の一環として投与することができる。より詳細には、その方法は、処置を必要とする対象者における疼痛の治療方法に関係する状態の治療において有用である。その方法は、対象者に対して、治療上好適な量の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。疼痛関連の状態には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経症、腰痛および片頭痛などの頭痛またはこれらの組み合わせなどがある。
【００１９】
本発明の別の態様は、処置を必要とする対象者における中枢神経系の障害の治療方法を提供する。その方法は、治療上好適な量の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。中枢神経系の障害には、卒中、癲癇、躁鬱病、双極性障害、抑鬱、不安、統合失調症、片頭痛および精神病；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、頭部損傷によって生じる神経障害および脳血管障害によって生じる認知症などの神経変性障害；過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大などの下部尿路の障害；気管支喘息、不安定狭心症および過敏性結腸炎症などの心因性ストレスによって生じる障害；高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全および心不整脈などの心血管障害；エタノール中毒禁断症状などの薬物中毒禁断症状；掻痒およびアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患などの皮膚障害；癌；糖尿病；ならびに不妊症および性的機能不全またはこれらの組み合わせなどがある。
【００２０】
前記化合物、その化合物を含む組成物ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について、本明細書においてさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明では、下記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物が開示される。
【００２２】
【化６】
0005619773.tif 000007
式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｃは「課題を解決するための手段」で上記にて定義の通りである。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
【００２３】
各種実施形態において、本発明は、置換基もしくは本発明の化合物または本明細書におけるいずれか他の式において複数個存在する少なくとも１個の可変要素を提供する。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義から独立している。さらに置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００２４】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここの示した意味を有する。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐の１から１０個の炭素原子の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていないか置換されていることができる。
【００２９】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−メチル−３−フェニルプロピル、２−メチル−１−フェニルブチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル環または単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系である。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルがある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００３２】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。
【００３５】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式複素環、二環式複素環もしくは三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員の環である。３もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７もしくは８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環がある。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式複素環は、環内に含まれるいずれかの炭素原子もしくはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていないか置換されていることができる。
【００３６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を有する。
【００４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物における可変基の特定の形態は下記の通りである。そのような具体的形態は、適切である場合、他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または本明細書で前述もしくは後述にて定義の実施形態とともに用いることができる。
【００４１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について上記で記載のように、Ｒ１はＸから選択することができ、Ｘは、
【００４２】
【化７】
0005619773.tif 000008
であり；ｍおよびｎは独立に１または２であり；Ｇ１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合している。
【００４３】
従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に含まれる化合物には、下記の式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００４４】
【化８】
0005619773.tif 000009
式中、Ｒ２はＹであり、Ｙは−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ−Ｇ２、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）：
【００４５】
【化９】
0005619773.tif 000010
から選択され；
Ａｒ１は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４または５個の置換基で置換されており；Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒｃは水素またはアルキルであり；ｐは１、２、３または４であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は「課題を解決するための手段」および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである。
【００４６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の他の化合物には、Ｒ２がＸから選択され得るものであり、Ｘが
【００４７】
【化１０】
0005619773.tif 000011
であり；ｍおよびｎが独立に１または２であり；Ｇ１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１が前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合している化合物などがあり得る。
【００４８】
従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に含まれる化合物には、下記の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００４９】
【化１１】
0005619773.tif 000012
式中、Ｒ１はＹであり、Ｙは−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ−Ｇ２、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）：
【００５０】
【化１２】
0005619773.tif 000013
から選択され；
Ａｒ１は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４または５個の置換基で置換されており；Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒｃは水素またはアルキルであり；ｐは１、２、３または４であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は「課題を解決するための手段」および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである。
【００５１】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物について上記のように、Ｒ２は、Ｘから選択され得るものであり、Ｘは、
【００５２】
【化１３】
0005619773.tif 000014
であり；ｍおよびｎは独立に１または２であり；Ｇ１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合している。
【００５３】
従って、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に含まれる化合物には、下記の式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００５４】
【化１４】
0005619773.tif 000015
式中、Ｌ１はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；Ａｒ３は各場合で、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；ｐは１、２、３または４であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｃは「課題を解決するための手段」および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである。
【００５５】
Ｘが
【００５６】
【化１５】
0005619773.tif 000016
であり、ｍおよびｎが独立に１または２である各下位構造において、本発明の化合物の範囲をさらに定義する下記の実施形態が存在する。従って、本発明の１態様は、Ｘが下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【００５７】
【化１６】
0005619773.tif 000017
である下位構造の群に関するものである。
【００５８】
Ｘが
【００５９】
【化１７】
0005619773.tif 000018
であり、Ｇ１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、Ｇ１が前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合している各下位構造において、本発明の化合物の範囲をさらに定義する下記の実施形態が存在する。従って、本発明の１態様は、Ｘが下記の式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）：
【００６０】
【化１８】
0005619773.tif 000019
である下位構造の群に関するものである。
【００６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について前述したように、Ｒ１およびＲ２のうちの一つがＹから選択される。Ｙは、−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃＡｒ２−Ａｒ１、−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ−Ｇ２、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）：
【００６２】
【化１９】
0005619773.tif 000020
から選択され；Ａｒ１は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４もしくは５個の置換基で置換されており；Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキルであり；ｐは１、２、３または４である。
【００６３】
１実施形態において、Ｇ２はシクロアルキルである。
【００６４】
別の実施形態において、Ｇ２はシクロプロピルである。
【００６５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての１実施形態において、ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【００６６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルである。
【００６７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各場合で、水素である。
【００６８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての１実施形態において、Ｒｃは水素またはアルキルである。
【００６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒｃは水素である。
【００７０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｒｃはアルキルである。
【００７１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物について１実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選択される。
【００７２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個がハロゲンであり、他のものは水素である。
【００７３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個がアルキルであり、他のものは水素である。
【００７４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個がハロゲンであり、他のものは水素である。
【００７５】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物について１実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
【００７６】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）である。
【００７７】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｌ１はＳ（Ｏ）２である。
【００７８】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物について１実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；Ａｒ３は各場合でアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００７９】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３である。
【００８０】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２である。
【００８２】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２である。
【００８３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００８４】
【化２０】
0005619773.tif 000021
であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ１である。式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００８５】
【化２１】
0005619773.tif 000022
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ１であり；Ａｒ１はアリールであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００８６】
【化２２】
0005619773.tif 000023
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２または下記の（ｖ）である。
【００８７】
【化２３】
0005619773.tif 000024
【００８８】
式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００８９】
【化２４】
0005619773.tif 000025
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２または下記の（ｖ）：
【００９０】
【化２５】
0005619773.tif 000026
であり；
ＲａおよびＲｂは各場合で、水素であり；Ｒｃは水素であり；ｐは１、２または３であり；Ａｒ１は各場合で、アリールであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物についての１実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００９１】
【化２６】
0005619773.tif 000027
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ２−Ａｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉ）である。
【００９２】
【化２７】
0005619773.tif 000028
【００９３】
式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００９４】
【化２８】
0005619773.tif 000029
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ２−Ａｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉ）：
【００９５】
【化２９】
0005619773.tif 000030
であり；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり；Ｒｃは水素であり；ｐは１、２または３であり；Ａｒ１はアリールであり；Ａｒ２はアリールであり；Ｇ２はシクロプロピルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物についてのさらに別の実施形態において、Ｒ１はＸであり、Ｘは
【００９６】
【化３０】
0005619773.tif 000031
であり；ｎは１であり；Ｒ２はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ２−Ａｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉ）：
【００９７】
【化３１】
0005619773.tif 000032
であり；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり；Ｒｃは水素であり；ｐは１、２または３であり；Ａｒ１はアリールであり；Ａｒ２はアリールであり；Ｇ２はシクロプロピルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。
【００９８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｒ１はＸであり；Ｘは
【００９９】
【化３２】
0005619773.tif 000033
である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＸであり；Ｘは
【０１０１】
【化３３】
0005619773.tif 000034
であり；Ｇ１はピロリジニルまたはピペリジニルであり；Ｒ２はＹであり；ＹはＮＲｃＡｒ１であり；Ｒｃは水素であり；Ａｒ１はアリールであり、前記アリールは置換されていないかハロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１０２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｒ１はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２または下記の（ｖ）：
【０１０３】
【化３４】
0005619773.tif 000035
であり；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に水素であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは
【０１０４】
【化３５】
0005619773.tif 000036
であり；ｎは１である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＣＨ（Ａｒ１）２、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ１）２または下記の（ｖ）：
【０１０６】
【化３６】
0005619773.tif 000037
であり；Ａｒ１は各場合で独立にアリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４もしくは５個の置換基で置換されており；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に水素であり；ｐは１または２であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは
【０１０７】
【化３７】
0005619773.tif 000038
であり；ｎは１であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。
【０１０８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｒ１はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２、−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１、下記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉ）：
【０１０９】
【化３８】
0005619773.tif 000039
であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは
【０１１０】
【化３９】
0005619773.tif 000040
である。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物についての別の実施形態において、Ｒ１はＹであり；Ｙは−ＮＲｃＡｒ１、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ１、−ＮＲｃ−Ｇ２または−ＮＲｃ−Ｇ２−Ａｒ１であり；ＲａおよびＲｂは各場合で独立に水素またはヒドロキシアルキルであり；ｐは１、２または３であり；Ａｒ１は各場合で独立にアリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｎ（アルキル）２から選択される１、２、３または４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキルであり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ２はＸであり；Ｘは
【０１１２】
【化４０】
0005619773.tif 000041
であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物について１実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは下記の（ｉ）：
【０１１４】
【化４１】
0005619773.tif 000042
であり；Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３であり；Ａｒ３は各場合で、アリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【０１１５】
式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは下記の（ｉ）：
【０１１６】
【化４２】
0005619773.tif 000043
であり；Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＡｒ３であり；Ａｒ３はアリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物についての別の実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは下記の（ｉ）：
【０１１８】
【化４３】
0005619773.tif 000044
であり；Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；Ａｒ３は各場合でアリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；ｐは１、２または３である。
【０１１９】
式（ＩＶ）の化合物についての別の実施形態において、Ｌ１はＣ（Ｏ）であり；Ｒ２はＸであり；Ｘは下記の（ｉ）：
【０１２０】
【化４４】
0005619773.tif 000045
であり；Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＣＨ（Ａｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ａｒ３）２または−ＣＨ（Ａｒ３）２であり；Ａｒ３は各場合でアリールであり、前記アリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；ｐは１、２または３である。
【０１２１】
本発明の一部であることが想到される化合物の具体的な実施形態には、
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＳ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＲ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＳ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＳ）−２−（３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−１，１′−ビフェニル−２−イル−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−｛［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＳ）−２−｛［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（８ａＲ）−２−（｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝スルホニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド；
（８ａＳ）−２−（｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝スルホニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド；
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンズアミド；
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−４−フルオロベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（８ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−ナフトアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−４−クロロ−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２−ナフトアミド；
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン；
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン；
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−２−クロロ−４−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド；または
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本願の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）において定義される配置である。
【０１２３】
本願では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、これらは本願の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。分割方法の例には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離と光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学エナンチオマーのキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離がある。
【０１２４】
本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【０１２５】
本発明の範囲内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物が互変異性という現象を示す可能性がある。
【０１２６】
従って、本明細書に含まれる式の図は、可能な互変異型または立体異性体型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型または立体異性体型ならびにそれらの混合物を包含するものであり、化合物または式の図の呼称の範囲内で用いられるいずれか一つの互変異型または立体異性体型にのみ限定されるものではない。
【０１２７】
本発明はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で挙げられる化合物と同一であるが、１以上の原子が、通常天然で認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている点において同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例には、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。重水素、すなわち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、代謝安定性が大きくなることで、例えばイン・ビボでの半減期の延長または必要な用量の低下で生じる一定の治療上の利点が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合がある。陽電子放出同位体を組み込んだ化合物が、受容体の分布を測定するための医療診断画像および陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究で有用である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物に組み込むことができる好適な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の同位体標識化合物は、当業者には公知の従来の技術によって、または同位体標識されていない試薬に代えて適切な同位体標識された試薬を用いる添付の図式および実施例に記載のものと類似の方法によって製造可能である。
【０１２８】
ｃ．生物データ
下記の生物データの説明に用いた略称は次の通りである。すなわち、ＥＧＴＡ：エチレングリコール四酢酸；ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー；ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ｉ．ｐ．：腹腔内；Ｍｇ２ＡＴＰ：アデノシン三リン酸・２マグネシウム錯体；ｐ．ｏ．：経口（口から）；およびＴＥＡ−Ｃｌ：塩化テトラエチルアンモニウムである。
【０１２９】
（ｉ）イン・ビトロ法−カルシウムチャンネル活性の電気生理学的評価
ｈＣａｖ３．２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、パッチ−クランプ記録を実施した。細胞をＴ１７５フラスコで平板培養し、３７℃で５％ＣＯ２下に増殖させて、約５０％密集度とした。実験当日、細胞をＤｅｔａｃｈｉｎ（商標名）細胞分離溶液（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で回収し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補給した無血清培地で数時間まで維持して実験に供した。８７．５  ＣｓＣｌ、４０  ＴＥＡ−Ｃｌ、５  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０グルコース（単位ｍＭ）からなる細胞外塩類を用いて、全細胞パッチ−クランプ記録を得た。ＣｓＯＨを用いてｐＨを７．２に調節し、ショ糖でオスモル濃度を３１０ｍＯｓｍに調節した。細胞内溶液は、１１２  ＣｓＣｌ、２７  ＣｓＦ、２  ＮａＣｌ、８．２  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（単位ｍＭ）からなるものであった。実験に先だって、４ｍＭ  Ｍｇ２ＡＴＰを加え、約２９０ｍＯｓｍのオスモル濃度のＣｓＯＨでｐＨを７．２に調節した。２パルス電圧プロトコールを利用して、化合物阻害を評価した。最初に、細胞を−１００ｍＶで８秒間の前パルスで維持してから、−３０ｍＶまでの１６０ｍｓの試験パルスとした。その後、約−７５ｍＶで８秒間の前パルスを行い、その後−３０ｍＶまでの１６０ｍＶ試験パルスとした。各試験濃度で５分間の複数添加方式で個々の細胞に拮抗薬濃度を上昇させて加えた。各細胞について、応答をジメチルスルホキシド媒体対照に対して正規化して、濃度−応答曲線を得た。
【０１３０】
表１に、本発明の化合物についてのＩＣ５０値を列記してある。
【０１３１】
【表１】
0005619773.tif 000046
0005619773.tif 000047
0005619773.tif 000048
【０１３２】
（ｉｉ）イン・ビボデータ−カプサイシン誘発二次機械的痛覚過敏モデル
スプレーグ・ドーリーラットを短時間拘束し、カプサイシンを右後足の中央への足底内注射によって媒体１０μＬ中１０μｇで投与した。カプサイシン曝露から１８０分後に、注射分から離れた踵で二次機械的痛覚過敏（ＳＭＨ）を測定した。化合物およびガバペンチン（陽性対照）を、試験６０分前（カプサイシンから２時間後）に経口で、または試験３０分前（カプサイシンから２．５時間後）に腹腔内で投与した。較正フォン・フライフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，  Ｗｏｏｄａｌｅ，  ＩＬ）を用いてＳＭＨを測定した。試験室で１時間馴致させた後、ラットを個々のプレキシガラスチャンバに移動させ、そのチャンバはワイヤーメッシュ上に乗せてあることで、後足の足底表面にアクセスして刺激を加えることができるようになっていた。試験開始の１５分前に、ラットを新たなチャンバに馴致させた。足引き込み閾値を、刺激強度（力：ｇ）を増減させることで測定し、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）の上下法（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．  Ｒ．；  Ｂａｃｈ，  Ｆ．  Ｗ．；  Ｐｏｇｒｅｌ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｙａｋｓｈ，  Ｔ．  Ｌ．；  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４，  ５３（１），  ５５−６３．）を用いて計算した。フィラメント（最大力１５．０ｇ）を８秒間または機械的刺激からの引き込み応答があるまで所定位置に保持した。
【０１３３】
表２に、本発明の代表的実施例についての結果を列記してある。
【０１３４】
【表２】
0005619773.tif 000049
【０１３５】
ｄ．化合物の使用方法
本発明の１実施形態は、処置を必要とする対象者での疼痛を治療する方法を提供する。その方法は、ヒトのような哺乳動物を含む対象者に対して、治療上好適な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。疼痛関連の状態には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経症、腰痛および片頭痛などの頭痛またはこれらの組み合わせなどがある。好ましくはその方法は、哺乳動物に対して、治療上有効量の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。ある種の実施形態において、当該方法は、哺乳動物に対して、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド系鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアザパン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）、ヒスタミン拮抗薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容体電位イオンチャンネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬、バニロイド受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作用性鎮痛薬、ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのα２δリガンド、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、５−ＨＴ３拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬またはホスホジエステラーゼＶ阻害薬のうちの１以上と組み合わせて、治療上有効量の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【０１３６】
本発明のさらに別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での卒中、癲癇、躁鬱病、双極性障害、抑鬱、不安、統合失調症、片頭痛および精神病などの中枢神経系の障害；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、頭部損傷によって生じる神経障害および脳血管障害によって生じる認知症などの神経変性障害；過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大などの下部尿路の障害；気管支喘息、不安定狭心症および過敏性結腸炎症などの心因性ストレスによって生じる障害；高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全および心不整脈などの心血管障害；エタノール中毒禁断症状などの薬物中毒禁断症状；掻痒およびアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患などの皮膚障害；癌；糖尿病；ならびに不妊症および性的機能不全の治療方法を提供する方法に関するものである。この方法は、哺乳動物（ヒトなど）に対して、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【０１３７】
カルシウムチャンネル遮断薬では、他の種類の抗高血圧剤と比較して若干卒中のリスクが低い（Ａｎｇｅｌｉ，  Ｆ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００４，  １７（９），  ８１７−８２２）。高い効果は収縮期血圧における差とは相関しておらず、作用機序は現在もなお不明である。しかしながら、カルシウムチャンネル遮断薬は、二つの齧歯類モデルにおける中枢神経カルシウム流入の遮断とその後の虚血性損傷に関連していた（Ｂａｒｏｎｅ，  Ｆ．  Ｃ；  ｅｔ  ａｌ．  ＳＢ  ２０１８２３−Ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ．  Ｓｔｒｏｋｅ  １９９５，  ２６，  １６８３−１６９０．）。広範囲虚血の別のモデルでは、カルシウムチャンネル遮断薬によって神経保護が提供されたが、それは永久的ではなかった（Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ，  Ｆ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ＣＡ１：  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ＮＢＱＸ  ａｎｄ  ＳＮＸ−１１１  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｓｔｒｏｋｅ  １９９９，  ３０（３），  ６６２−６６８．）。さらに、アテローム性頸動脈硬化症の進行低下が、カルシウムチャンネル遮断薬の使用で認められた（Ｚａｎｃｈｅｔｔｉ，  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ  ｓｌｏｗｓ  ｄｏｗｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （ＥＬＳＡ），  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｉａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，  １０６，  ｒ４７−ｒ５２．）。
【０１３８】
細胞内カルシウム濃度の上昇が発作の機能活動と相関していた（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，  Ｕ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｒｅｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９７７，  ２７，  ２３７−２４３．）。いくつかの研究で、カルシウムチャンネル遮断薬が抗痙攣薬活性を生じることが示されている（Ｖｅｚｚａｎｉ，  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｌｉｍｂｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８８，  ２７（５），  ４５１−４５８；  Ｏｔｏｏｍ，  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：  ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，  ２０，  １１５−１１９．）。
【０１３９】
カルシウムチャンネル遮断薬については、数十年にわたり、双極性障害および躁鬱病の治療で評価が行われてきた。カルシウムチャンネルサブタイプがこれら障害の効力に対して影響を有することが示唆されている（Ｇｉｔｌｉｎ，  Ｍ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６，  １１，  ２２７−２４０；  Ｌｅｖｙ，  Ｎ．  Ａ．；  Ｊａｎｉｃａｋ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２０００，  ２，  １０８−１１９．）。
【０１４０】
カルシウムチャンネル遮断薬は、不安および抑鬱の治療にも関連してきた（Ｓａａｄｅ，  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ  ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  ″ｌｅａｒｎｅｄ  ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ″  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００３，  ７４，  ２６９−２７８．）。
【０１４１】
抗統合失調症薬が、カルシウムチャンネル拮抗薬であることが見出されている（Ｇｏｕｌｄ，  Ｒ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｔｙｐｅ  ａｃｔ  ａｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８３，  ８０，  ５１２２−５１２５．）。他のカルシウムチャンネル遮断薬が、統合失調症の治療で提案されている（Ｔｏｒｔ，  Ａ．  Ｂ．  Ｌ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，  １７７，  ３４４−３４８．）。
【０１４２】
片頭痛は、カルシウムチャンネル遮断薬で治療される（Ａｒｕｌｍｏｓｈｉ，  Ｄ．  Ｋ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｉｇｒａｉｎｅ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，  ４３，  １７６−  １８７；  Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ，  Ｊ．  Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００３，  ３（６），  ８４５−８７２．）。
【０１４３】
過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大などの下部尿路の障害は、カルシウムチャンネル遮断薬で治療することができる（Ｆｒａｓｅｒ，  Ｍ．  Ｏ．；  ｅｔ  ａｌ．  ＵＳ２００５０１４８５８７，  ２００５）。
【０１４４】
エタノール禁断症候群は、カルシウムチャンネル遮断薬によって低下する（Ｌｉｔｔｌｅ，  Ｈ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８６，  ３９，  ２０５９−２０６５．）。
【０１４５】
いくつかの心臓障害がカルシウムチャンネル遮断薬によって治療される。膜の生物物理特性に対する影響の結果としてのフリーラジカル介在損傷における低下によって、アテローム性動脈硬化を軽減することができる（Ｍａｓｏｎ，  Ｒ．  Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５５，  １８４３−１８５２．）。高血圧および狭心症のいずれも、カルシウムチャンネル遮断薬によって良好に治療される（Ｃｒｏｏｍ，  Ｋ．  Ｆ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，  ６６（４），  ４９７−５２８．）。
【０１４６】
カルシウムチャンネル遮断薬が癌細胞の増殖を阻害することを示唆するデータがある（Ｇｒａｙ，  Ｌ．  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ２０００５９８８２，  ２０００．）。
【０１４７】
カルシウムチャンネルは、糖尿病治療の標的として提案されている（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ，  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｔ−Ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  β−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ，  ＩＮＳ−１．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  １３８（９），  ３７３５−３７４０．）。
【０１４８】
カルシウムチャンネルを含むイオンチャンネルは、精子の生理学および受精において重要な役割を果たす（Ｄａｒｓｚｏｎ，  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｐｅｒｍ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９，  ７９（２），  ４８１−５１０．）。
【０１４９】
カルシウムチャンネル遮断薬は、炎症の調節を行う（Ｂｉｌｉｃｉ，  Ｄ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｗ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，  ４４（６），  ５２７−５３１．）。
【０１５０】
ニューロンにおけるカルシウムレベルの上昇が、アルツハイマー病で示唆されている。カルシウム流入増加の機序が二つ提案されており、β−アミロイドがカルシウム透過性チャンネルを形成し得るというもの（Ｂｈａｔｉａ，  Ｒ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｅｓｈ  ａｎｄ  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （１−４２）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒａｐｉｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＡβＰ  ｃｈａｎｎｅｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２０００，  １４（９），  １２３３−１２４３．）、またはＧタンパク質結合受容体がβ−アミロイドによって活性化され得るというものである（Ｌｏｒｔｏｎ，  Ｄ．  β−Ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＬ−１β  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｉｓ  ｃａｌｃｉｕｍ−  ａｎｄ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．  Ｍｅｃｈ．  Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．  １９９７，  ９４（１−３），  １９９−２１１．）。
【０１５１】
パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患は、カルシウムチャンネル遮断薬によって調節することができる（Ｒｏｄｎｉｔｚｋｙ，  Ｒ．  Ｌ．  Ｃａｎ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ａ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６），  ８４５−８４９；  Ｖａｇｎｕｃｃｉ，  Ａ．  Ｈ．，  Ｊｒ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００３，  ３６１（９３５７），  ６０５−６０８；  Ｖｅｎｇ，  Ｌ．  Ｍ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  α１Ｄ  （Ｃａｖ１．３）  ｉｎ  ａｒｅａ  ＣＡ１  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｂｏｔｈ  ａｒｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２２０３，  １１０，  １９３−２０２；  Ｇｅｌｄｅｎｈｕｙｓ，  Ｗ．  Ｊ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｐｅｎｔａｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃｙｌａｍｉｎｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，  １５，  １５２５−  １５３２；  Ｃａｖａｌｌｉ，  Ａ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１（３），  ３４７−３７２．）。
【０１５２】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１５３】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかである。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１５４】
ヒトその他の動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。
【０１５５】
ｅ．医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
【０１５６】
本発明の別の態様は、単独でまたは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド系鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン類、ヒスタミン拮抗薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容体電位イオンチャンネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬、バニロイド受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作用性鎮痛薬、ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのα２δリガンド、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、５−ＨＴ３拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼＶ阻害薬と組み合わせて本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１５９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１６０】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１６１】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。
【０１６２】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１６３】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１６４】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
【０１６５】
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１６６】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。
【０１６７】
活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。
【０１６８】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１６９】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０１７０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１７１】
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１７２】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１７３】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照）。
【０１７４】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものと想到される。
【０１７５】
本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０１７６】
製薬上許容される塩は当業界では公知である。例えば、バージら（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、報告（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ．）で製薬上許容される塩について記載している。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１７７】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１７８】
本明細書で用いられる「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１７９】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される本発明の化合物を想到するものである。
【０１８０】
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物などの水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１８１】
ｆ．一般合成
合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本明細書に記載の化合物は、本願の範囲に包含される。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１８２】
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、基Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｃ、ＸおよびＹが別段の断りがない限り「課題を解決するための手段」のセクションに記載の意味を有する化合物は、図式１から９に示した方法に従って合成することができる。
【０１８３】
下記の図式および実施例の説明で使用した略称は次の通りである。すなわち、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化；およびＥｔ：エチルである。
【０１８４】
【化４５】
0005619773.tif 000050
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）について定義の通りである式（１−２）の化合物は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。室温から反応溶媒の還流温度までの温度でジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、適宜にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、式（１−１）の化合物を、過剰のオキサリルクロライドで処理することができる。あるいは、式（１−１）のカルボン酸を、適宜にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に室温から還流温度までの温度で塩化チオニルと反応させることで、式（１−２）の化合物を得ることができる。
【０１８５】
【化４６】
0005619773.tif 000051
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）について定義の通りである式（２−２）の化合物は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。従って、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中室温で２から２４時間にわたり、市販されているか図式１に記載の手順から得ることができる式（１−２）の化合物を、Ｘ−Ｈ（Ｈは複素環内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｘは「課題を解決するための手段」に記載の前記複素環である。）と反応させて、式（２−１）の化合物を得ることができる。式（２−１）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中室温で、またはそのアミンの無希釈混合物中で加熱しながら、１から４日間かけて過剰のＹ−Ｈ（Ｈは複素環もしくは１級アミン内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｙは「課題を解決するための手段」に記載の通りである。）で処理することで、単離や精製を行わずに用いて、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２−２）の化合物を得ることができる。
【０１８６】
【化４７】
0005619773.tif 000052
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）について定義の通りである式（３−２）の化合物は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で２から２４時間にわたり、市販されているか図式１に記載の手順から得ることができる式（１−２）の化合物を、過剰のＹ−Ｈ（Ｈは複素環または１級アミン内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｙは「課題を解決するための手段」に記載の通りである。）と反応させて、式（３−１）の化合物を得ることができる。式（３−１）の化合物を、適宜に最初は還流下に、そして次に室温で１から４日間かけてＸ−Ｈ（Ｈは複素環内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｘは「課題を解決するための手段」に記載の通りである。）で処理することで単離や精製を行わずに用いて、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（３−２）の化合物を得ることができる。
【０１８７】
【化４８】
0005619773.tif 000053
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（ＩＩ）について定義の通りである式（４−２）および式（４−３）の化合物は、図式４に記載の方法に従って製造することができる。市販されているか図式１に記載の手順に従って相当する安息香酸から得られる式（４−１）の化合物を、図式２および図式３に記載の手順で反応させて、それぞれ式（４−２）および式（４−３）の化合物を得ることができる。式（４−２）および式（４−３）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の代表的なものである。
【０１８８】
【化４９】
0005619773.tif 000054
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（ＩＩＩ）の化合物を代表するものである式（５−３）および（５−４）の化合物は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。アミド結合カップリング条件下での式（５−１）の化合物のＸ−Ｈ（Ｈは複素環内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｘは「課題を解決するための手段」に記載の前記複素環である。）との反応により、式（５−２）の化合物が得られる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを生成するのに知られている条件の例には、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ΗＢＴＵ），および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬の添加などがあるが、それに限定されるものではない。カップリング試薬は固体として、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬によって、カップリング反応を促進することができる。カップリング反応に使用されることが多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行うことができる。カップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、室温または高温で行うことができる。次に、室温または高温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（５−２）の化合物を式Ｙ−ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させて、式（５−３）の化合物を得ることができる。同様にして、式（５−２）の化合物を式Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、式（５−４）の化合物を得ることができる。
【０１８９】
【化５０】
0005619773.tif 000055
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（ＩＶ）の化合物を代表するものである式（６−３）および（６−４）の化合物は、図式６に記載の方法に従って製造することができる。図式５に記載の方法を用いて、式（６−１）の化合物を式（６−２）の化合物に変換することができる。その後、図式５に記載の手順を用いて、式（６−２）の化合物を式（６−３）または（６−４）の化合物に変換することもできる。
【０１９０】
【化５１】
0005619773.tif 000056
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（ＩＩＩ）の化合物を代表するものである式（５−３）の化合物は、図式７に記載の方法に従って製造することができる。ＬＧ１が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネートなどの脱離基である式（７−１）の化合物を、式Ｈ２ＮＲｃのアミンと交差カップリング反応で反応させて、式（７−２）の化合物を得ることができる。そのカップリング反応は代表的には、パラジウムまたは銅などの金属触媒の存在下に、文献（Ｐｄ触媒反応の総覧については、（ａ）Ｓｃｈｌｕｍｍｅｒ，  Ｂ．；  Ｓｃｈｏｌｚ，  Ｕ．  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００４，  ３４６，  １５９９；（ｂ）Ｊｉａｎｇ、Ｌ．；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．  Ｌ．  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ａ．；  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｆ．；  Ｅｄｓ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００４を参照する。Ｃｕ触媒反応の総覧については、（ｃ）Ｌｅｙ，  Ｓ．  Ｖ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ａ．  Ｗ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００３，  ４２，  ５４００を参照する。）に提示されている適切な配位子、塩基、温度および溶媒で実施する．次に、式（７−２）の化合物を、加熱ピリジン中にて式ＣｌＳＯ２−Ｙのスルホニルクロライドと反応させて、式（７−３）のスルホンアミドを得ることができる。次に式（７−３）の化合物のエステル部分を当業界で公知の条件によって加水分解し、露出したカルボン酸を図式５に記載のアミド結合カップリング条件下に式Ｘ−Ｈの化合物（Ｈは複素環内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｘは「課題を解決するための手段」に記載の前記複素環である。）とカップリングさせて、式（５−３）の化合物を得ることができる。
【０１９１】
【化５２】
0005619773.tif 000057
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（ＩＶ）の化合物を代表するものである式（６−３）の化合物は、図式８に記載の方法に従って製造することができる。図式７に記載の方法を用いて、式（８−１）の化合物を式（６−３）の化合物に変換することができる。
【０１９２】
【化５３】
0005619773.tif 000058
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（９−２）および式（９−４）の化合物は、それぞれ式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物を代表するものであるそれぞれ式（９−１）および（９−３）の化合物から、図式９に記載の方法に従って製造することができる。従って、式（５−２）の化合物の製造に関して図式５に記載の方法を用いて製造することができる式（９−１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの加熱溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、式Ｙ−ＬＧ２の化合物（Ｙは、ベンジルまたはベンズヒドリル基であり、ＬＧ２はクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネートである。）と反応させて、式（９−２）の化合物を得ることができる。その加熱は、従来のように行うことができるか、マイクロ波リアクターで行うことができる。式（９−３）の化合物を同様に反応させて、式（９−４）の化合物を得ることができる。
【０１９３】
【化５４】
0005619773.tif 000059
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（２−２）の化合物も、式（１０−１）の化合物から図式１０に記載の方法に従って製造することができる。３−（クロロスルホニル）安息香酸アルキル（１０−１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中室温で１から８時間かけて過剰のＹ−Ｈ（Ｈは複素環または１級アミン内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｙは「課題を解決するための手段」に記載の通りである。）と反応させることができる。その後、当業者に公知の条件下に加水分解することで、式（１０−２）の安息香酸類縁体が得られる。アミド結合カップリング条件下に式（１０−２）の化合物を式Ｘ−Ｈ（Ｈは複素環内に含まれる窒素原子上の水素であり、Ｘは「課題を解決するための手段」に記載の前記複素環である。）の化合物とカップリングさせることで、式（２−２）の化合物が得られる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを生成するのに知られている条件の例には、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ΗＢＴＵ），および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬の添加などがあるが、それに限定されるものではない。カップリング試薬は固体として、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬によって、カップリング反応を促進することができる。カップリング反応に使用されることが多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行うことができる。カップリング反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、室温または高温で行うことができる。式（２−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
【０１９４】
【化５５】
0005619773.tif 000060
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（ＩＩ）について定義の通りである式（４−２）の化合物も、図式１１に記載の方法に従って製造することができる。式（１１−１）の化合物を、図式１０に記載の手順で反応させて、式（４−２）の化合物を得ることができる。式（４−２）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を代表するものである。
【０１９５】
合成図式および実施例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかである。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１９６】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実施例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０１９７】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０１９８】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０１９９】
光学活性型の本発明の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０２００】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
【０２０１】
ｇ．実施例
【実施例１】
【０２０２】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：脱水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．１８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．４２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．９０（ｍ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．１５（ｍ、５Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
段階Ｂ：上記の化合物（５６０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加え、混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．９０（ｍ、８Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、１１．０６（ｍ、１Ｈ）、１１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０２０４】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３．４ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸エチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロアニリン（１．５５１ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）を室温で１分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（１３ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物にエタノール（３８ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、３−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを得た。
【０２０５】
段階Ｂ：段階Ａの生成物に、エタノール（８ｍＬ）と次にＮａＯＨ（０．４８３ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を加えた。反応を室温で４５分間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（２３ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（５ｍＬで１回）、減圧濾過によって乾燥して、３−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．９７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、１．６、３．２Ｈｚ）、８．１６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．１、１．１Ｈｚ）、７．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．４、１．４Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、７．２５−７．１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
段階Ｃ：３−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１１３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１９．５ｍＬ）中混合物に、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４７９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩で洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた水層を緩衝液でｐＨ７に調節し、２−メチルテトラヒドロフランで再抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（２５ｍＬ）に取り、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２０７】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物にエタノール（２５ｍＬ）を加え、エタノール（１ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（０．１１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３５−１１．０５（ｍ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．０９（ｍ、４Ｈ）、４．８５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９５−２．９５（ｍ、８Ｈ）、２．２８−１．４５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０２０８】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸エチル（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、３−フルオロアニリン（１．７９ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を室温で３０秒かけて滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にそれを酢酸エチル（３３ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（１３ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（８ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、３−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを得た。
【０２０９】
段階Ｂ：段階Ａの生成物に、エタノール（６．４ｍＬ）と次にＮａＯＨ（０．４８３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の水（６．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（２２．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（４ｍＬで２回）、４５℃で終夜真空乾燥機で乾燥して、３−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．１４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４、１Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０、１．１、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
段階Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．４ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．５５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬで２回、２０ｍＬで２回）および１：１飽和ＮａＣｌ／水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、濃縮した。残留物をエタノールから濃縮して（１０ｍＬで２回）、標題化合物を得た。
【０２１１】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物に、エタノール（２５ｍＬ）を加え、濃縮した。エタノール（１ｍＬ）中のＨＣｌ（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．９５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．７７（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝６０．９、１Ｈ）、４．０４−２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．３２−１．３６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０２１２】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．４７４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．４２０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、２，６−ジフルオロアニリン（２．５６ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン＝１：１０）、標題化合物を得た。
【０２１３】
段階Ｂ：段階Ａからの取得物（２３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加えた。固体を溶解させ、混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０２１４】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて４−フルオロアニリンを用い、実施例４に記載の手順を用いてＨＣｌ塩として標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８−３．０７（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０２１５】
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて３−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７５−３．０２（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０２１６】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて３−フルオロアニリンを用い、実施例１に記載の手順を用いてＨＣｌ塩として標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８５−３．８５（ｍ、８Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０２１７】
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７７−３．１５（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０２１８】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２−クロロアニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｊ６）δｐｐｍ１．２３−２．０８（ｍ、８Ｈ）、２．７９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０２１９】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−クロロアニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０２２０】
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，３−ジフルオロアニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−２．０８（ｍ、８Ｈ）、２．５８−３．１２（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０２２１】
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，５−ジフルオロアニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０２２２】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸エチル（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、２，６−ジフルオロアニリン（２．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬで２回および３０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを得た。
【０２２３】
段階Ｂ：段階Ａの生成物に、エタノール（８ｍＬ）と次に５０％ＮａＯＨ（０．９６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（２８ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（５ｍＬで２回）、真空乾燥機で５０℃で終夜乾燥して、３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、１３．４８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
段階Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．４ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（０．９６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．５４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で５．５時間撹拌し、次にそれを２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）および１：１飽和ＮａＣｌ／水（１５ｍＬで６回）で洗浄し、それを濃縮した。残留物をエタノールから濃縮して（１０ｍＬで２回）、標題化合物を得た。
【０２２５】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物に、エタノール（１３ｍＬ）を加え、濃縮した。エタノール（１ｍＬ）中のＨＣｌ（０．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８３−３．９９（ｍ、８Ｈ）、４．６０−４．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．８３（ｍ、４Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．９４−１１．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０２２６】
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２，３−ジフルオロアニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−２．０８（ｍ、８Ｈ）、２．５８−３．１２（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０２２７】
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２，５−ジフルオロアニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０２２８】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０２２９】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．５２１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、２−フルオロアニリン（１．５４ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン＝１：１０）、標題化合物を得た。
【０２３０】
段階Ｂ：段階Ａの生成物（３３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加えた。混合物を均一になるまで撹拌し、混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を相当するＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＨＣｌ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０２３１】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０２３２】
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３−１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．６５−３．０７（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０２３３】
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−フルオロ安息香酸エチル（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロアニリン（１．４８ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を室温で３０秒間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、それを酢酸エチル（３３ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（１３ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（８ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを得た。
【０２３４】
段階Ｂ：２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１．４５ｇ）に、エタノール（６．４ｍＬ）、次にＮａＯＨ（０．３９８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の水（６．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（２２．８ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（４ｍＬで２回）、真空乾燥機で４５℃にて２．５日間乾燥して、２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．９、１Ｈ）、７．３２−７．１１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３５】
段階Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．４ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（０．９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）に、２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．４６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬで２回）で洗浄し、濃縮した。残留物をエタノールから濃縮して（１０ｍＬで２回）、標題化合物を得た。
【０２３６】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物に、エタノール（２５ｍＬ）を加え、濃縮した。エタノール（１ｍＬ）中のＨＣｌ（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過によって回収した。生成物をエタノールで洗浄し、真空乾燥機で室温にて乾燥して、標題化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．２８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．０７（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝６５．４、１Ｈ）、４．２−２．８（ｍ、８Ｈ）、２．３３−１．３８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｕ−Ｋα１（λ＝１．５４０６０Å）照射を用いる反射モードで環境条件で回折パターンを収集した。回折計に、直接光線束を用いて１°間隔で較正する位置検知型検出器を取り付ける。較正は、ＮＩＳＴ標準で検証する。上記条件下に収集した回折パターンに基づく主要な特徴的回折ピーク位置（２θ°±０．１）は、８．０、１４．９、１５．７、１６．４、２１．０、２２．０、２２．８である。
【実施例２１】
【０２３７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて３−クロロアニリンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０２３８】
（８ａＲ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（１当量）を用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．８０−２．２０（３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、８Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０２３９】
（８ａＳ）−２−［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２，６−ジフルオロアニリンに代えて１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０２４０】
（８ａＲ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて１−ベンズヒドリルピペラジン（１当量）を用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−２．１６（３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９２−３．２０（ｍ、８Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０２４１】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて３−クロロアニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０２４２】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２，２−ジフェニルエタンアミン（１当量）を用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．９５−２．１５（３Ｈ）、２．８０−３．４０（４Ｈ）、３．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４６−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、８Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０２４３】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３−１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．６５−３．０７（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０２４４】
（８ａＳ）−２−｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２，６−ジフルオロアニリンに代えて１−ベンズヒドリルピペラジン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０２４５】
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（１当量）を用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４６−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、１０Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０２４６】
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０２４７】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，２−ジフェニルエタンアミン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、８Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３２】
【０２４８】
４−クロロ−３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、オキサリルクロライド（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの小さい１滴を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。オキサリルクロライドがなくなるまで混合物を濃縮して、２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライドを得た。残留物を精製せずに用いた。
【０２４９】
脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の粗２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（２ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、ジクロロメタンを濃縮によって除去し、４−（トリフルオロメチル）アニリン（３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した。次に、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、１１．００（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３３】
【０２５０】
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０２５１】
２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸に代えて４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸を用い、実施例３２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、４．２０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０２５２】
（８ａＳ）−２−（３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２，６−ジフルオロアニリンに代えて１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０２５３】
Ｎ−１，１′−ビフェニル−２−イル−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えてビフェニル−２−アミンを用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０２５４】
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸エチル（４．０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１０．３７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、それを酢酸エチル（１３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを得た。
【０２５５】
段階Ｂ：段階Ａの生成物に、エタノール（２５ｍＬ）と次にＮａＯＨ（１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（９５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、真空乾燥機で４５℃にて終夜乾燥して、３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１３．５４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５６】
段階Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（４．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５．２７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（２．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌し、それを２−メチルテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）で希釈した。有機溶液を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を６％ＮａＨＣＯ３／６％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）および１：１飽和ＮａＣｌ／水（５０ｍＬで６回）で洗浄し、それを濃縮した。残留物をエタノールから濃縮して（５０ｍＬで２回）、標題化合物を得た。
【０２５７】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物に、エタノール（１００ｍＬ）を加え、濃縮した。エタノール（２ｍＬ）中のＨＣｌ（１．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、５５℃で終夜乾燥させて、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３−１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．７９−３．６５（ｍ、８Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、２Ｈ）、１１．０７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｕ−Ｋα１（λ＝１．５４０６０Å）照射を用いる反射モードで環境条件で回折パターンを収集した。回折計に、直接光線束を用いて１°間隔で較正する位置検知型検出器を取り付ける。較正は、ＮＩＳＴ標準で検証する。上記条件下に収集した回折パターンに基づく主要な特徴的回折ピーク位置（２θ°±０．１）は、６．２、１２．８、１５．２、１５．７、１７．５、１８．８、２０．３である。
【実施例３８】
【０２５８】
３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．４２−２．１０（ｍ、７Ｈ）、２．７０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０２５９】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて２−フルオロアニリンを用い、実施例３８に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４０】
【０２６０】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．１７８ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（０．１１５ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．２７７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、４−フルオロアニリン（０．８３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０２６１】
Ｎ−フェニル−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えてアニリンを用い、実施例４０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０２６２】
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０２６３】
３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて３−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、１０．８１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０２６４】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて３−フルオロアニリンを用い、実施例４０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０２６５】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
最初に４−フルオロアニリンに代えて２−フルオロアニリンを用い、実施例４０に記載の手順を用い、次に実施例１段階Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物をＨＣｌ塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０２６６】
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
脱水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，４′−ビピペリジン（０．２５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、４−フルオロアニリン（１．１６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．６０−３．４０（ｍ、８Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０２６７】
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて２−フルオロアニリンを用い、実施例４６に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．５０−３．３０（ｍ、８Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０２６８】
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて３−フルオロアニリンを用い、実施例４６に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．５０−３．２０（ｍ、８Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０２６９】
３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例４６に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．５０−３．１５（ｍ、８Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０２７０】
（８ａＲ）−２−｛［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
脱水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（０．４３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２０８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間還流撹拌し、次に室温で３日間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０：１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０２７１】
（８ａＳ）−２−｛［３−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
脱水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．４７４ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（０．５７１ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２５０ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間還流撹拌し、次に室温で３日間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０２７２】
（８ａＲ）−２−（｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝スルホニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて１−ベンズヒドリルピペラジンを用い、実施例５０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０２７３】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて２，２−ジフェニルエタンアミンを用い、実施例５１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０２７４】
（８ａＳ）−２−（｛３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝スルホニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて１−ベンズヒドリルピペラジンを用い、実施例５１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、９Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０２７５】
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンを用い、実施例５１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．８８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０２７６】
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを用い、実施例５１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８、９Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８、１１Ｈｚ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０２７７】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド
脱水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．１８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分間かけて室温で加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．２７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。次に、メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０２７８】
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：２−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−フルオロ安息香酸（１．０９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、オキサリルクロライド（２．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの小さい１滴を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して２−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−フルオロベンゾイルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２７９】
脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の粗２−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−フルオロベンゾイルクロライド（４ｍｍｏｌに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．５０５ｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分間かけて室温で加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．９３３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、減圧下に濃縮することでジクロロメタンを除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（４．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。その時点で、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル＝１：１５）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、７Ｈ）、２．８０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
段階Ｂ：実施例１段階Ｂについての手順に従って、ＨＣｌ塩（１．０当量）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．８０−４．００（ｍ、７Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０２８１】
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロアニリンに代えて３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（１当量）を用い、実施例５８に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、８Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０２８２】
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンズアミド
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに代えて（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを用い、実施例５１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、９．１５（ｍ、１Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０２８３】
３−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジフルオロアニリンに代えて（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１当量）を用い、実施例４段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０２８４】
４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−（クロロスルホニル）安息香酸（０．６６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物にオキサリルクロライド（２．２ｍＬ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの小さい１滴を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮して４−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８５】
脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロライド（３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．３７９ｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム（０．９５４ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８６】
次に、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１、４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．４９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、粗４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホニルクロライドに加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．９０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０２８７】
（８ａＲ）−２−［２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−４−フルオロベンゾイル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、２−フルオロアニリンに代えてインドリンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、７Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０２８８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸エチル（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロアニリン（１．２１５ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）を１分間かけて室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、それを酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（１３ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（３８ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、２，４−ジクロロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを得た。
【０２８９】
段階Ｂ：段階Ａの生成物に、エタノール（８ｍＬ）を加え、次にＮａＯＨ（０．３７８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で４５分間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（２３ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（５ｍＬで１回）、減圧濾過によって乾燥して、２，４−ジクロロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．５０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９０】
段階Ｃ：２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（８００ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９１９ｍｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（３８８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分間撹拌し、その時点でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を加えた。反応液をさらに４５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を加えた。反応液をさらに２．５時間撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈し、６％重炭酸ナトリウムおよび６％ブラインの溶液で洗浄した（１５ｍＬで２回）。水層を合わせ、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で再抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し（２５ｍＬで４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に取り、再濃縮して標題化合物を得た。
【０２９１】
段階Ｄ：段階Ｃの生成物に、エタノール（２５ｍＬ）を加え、濃縮した。エタノール（１ｍＬ）中のＨＣｌ（０．９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。生成物をエタノールで洗浄し、真空乾燥機で室温にて乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３−１０．９（ｍ、１Ｈ）、１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．４５、１Ｈ）、４．０−２．８（ｍ、８Ｈ）、２．３３−１．４８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｕ−Ｋα１（λ＝１．５４０６０Å）照射を用いる反射モードで環境条件で回折パターンを収集した。回折計に、直接光線束を用いて１°間隔で較正する位置検知型検出器を取り付ける。較正は、ＮＩＳＴ標準で検証する。上記条件下に収集した回折パターンに基づく主要な特徴的回折ピーク位置（２θ°±０．１）は、７．９、１４．１、１５．４、１５．８、２０．４、２２．１、２５．８である。
【実施例６５】
【０２９２】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：１、６０ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．６２１ｇ、４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０．６１３ｇ、４ｍｍｏｌ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、０．６２１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．５０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン＝１：１０）、（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ、５Ｈ）、４．３５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６６】
【０２９４】
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、２−フルオロアニリンに代えて２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、７Ｈ）、２．７０−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．４０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６７】
【０２９５】
（８ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾイル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、２−フルオロアニリンに代えて１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６８】
【０２９６】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド
段階Ａ：３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて３−アミノ−４−クロロ安息香酸を用い、実施例６５段階Ａに記載の手順を用いて、（Ｒ）−（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
段階Ｂ：（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンに代えて（Ｒ）−（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを用い、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例６５段階Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６９】
【０２９８】
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて３−（メチルアミノ）安息香酸を用い、実施例６５段階Ａに記載の手順を用いて（Ｒ）−（３−アミノ−４−メチルフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
段階Ｂ：（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンに代えて（Ｒ）−（３−アミノ−４−メチルフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを用い、実施例６５段階Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．７５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７０】
【０３００】
４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、２−フルオロアニリンに代えて２，２−ジフェニルエタンアミンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１０Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７１】
【０３０１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド
段階Ａ：３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて４−アミノ−３−クロロ安息香酸を用い、実施例６５段階Ａに記載の手順を用いて（Ｒ）−（４−アミノ−３−クロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
段階Ｂ：（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンに代えて（Ｒ）−（４−アミノ−３−クロロフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノンを用い、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例６５段階Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７２】
【０３０３】
Ｎ−｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−ナフトアミド
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて４−アミノ−３−メチル安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−ナフトイルクロライドを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、４Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７３】
【０３０４】
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝ベンズアミド
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３，５−ジクロロベンゾイルクロライドを用い、実施例６５段階Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７４】
【０３０５】
Ｎ−ベンズヒドリル−４−クロロ−２−フルオロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、２−フルオロアニリンに代えてジフェニルメタンアミンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、５Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１０Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、９．４１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７５】
【０３０６】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて４−アミノ−３−クロロ安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２，２−ジフェニルアセチルクロライドを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、ＨＨ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７６】
【０３０７】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２−ナフトアミド
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて４−アミノ−３−クロロ安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−ナフトイルクロライドを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ、４Ｈ）、８．０８（ｍ、４Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０３０８】
Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：リン酸カルシウム（１．３８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下にマイクロ波管中で合わせた。ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸エチル（１．１４５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（２ｍＬ）中のイソプロピルアミン（３８５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。管に窒素を再度満たした。管にキャップを施し、反応混合物を、１６０℃で撹拌しながら７０分間にわたりマイクロ波乾燥機（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）２．０、０から１００ワット）で加熱した。次に、ジクロロメタンを加え、粗混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）、３−（イソプロピルアミノ）安息香酸エチルを得た。
【０３０９】
段階Ｂ：ピリジン（０．７ｍＬ）中の３−（イソプロピルアミノ）安息香酸エチル（５４０ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．０８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬで３回）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）、３−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）安息香酸エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
段階Ｃ：エタノール（５ｍＬ）中の３−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）安息香酸エチル（３３０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）に、２Ｎ  ＫＯＨ溶液（２．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．３ｍＬ）を加えた。水がなくなるまで混合物を濃縮した。次に、ジクロロメタン／メタノール（５０：１、５０ｍＬ）を加え、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、３−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）安息香酸を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８０−８．１０（ｍ、５Ｈ）、１３．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１１】
段階Ｄ：３−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）安息香酸（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４：１、６ｍＬ）中混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン＝１：１２）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７８】
【０３１２】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて３−アミノ−４−クロロ安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２，２−ジフェニルアセチルクロライドを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、ＨＨ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７９】
【０３１３】
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛２−クロロ−５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて３−アミノ−４−クロロ安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて（ブロモメチレン）ジベンゼンを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。この場合、段階Ｂの反応は、１２０℃で４０分間にわたりマイクロ波乾燥機（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）２．０、０から１００ワット）において加熱しながら行った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．５５（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０３１４】
Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−｛３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝アミン
段階Ａにおいて３−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて３−アミノ安息香酸を用い、段階Ｂにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて（ブロモメチレン）ジベンゼンを用い、実施例６５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。この場合、段階Ｂの反応は、１２０℃で４０分間にわたりマイクロ波乾燥機（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）２．０、０から１００ワット）において加熱しながら行った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０３１５】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド
（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えて（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用い、４−（トリフルオロメチル）アニリンに代えて（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、実施例１段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、９．０８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０３１６】
Ｎ−ベンズヒドリル−２−クロロ−４−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えてジフェニルメタンアミンを用い、２−フルオロアニリンに代えて（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０３１７】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］ベンズアミド
（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに代えてシクロプロパンアミンを用い、２−フルオロアニリンに代えて（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、実施例５８段階Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
以上の詳細な説明を考慮すれば、当業者には本発明における多くの変形形態が提案される。そのような明白な変形形態はいずれも、添付の特許請求の範囲の意図される全範囲に包含されるものである。