(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（II）：
【化１】
0005393028.tif 000013
で表されるＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物。
【請求項２】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の濃縮溶液であって、該塩一水和物の濃度が５０ｇ／Ｌ以上である濃縮溶液。
【請求項３】
該塩一水和物の濃度が１００ｇ／Ｌ以上である、請求項２に記載の濃縮溶液。
【請求項４】
請求項１に記載のＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を１種以上の薬学的に許容できる賦形剤及び基質と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
１０〜８０ｍｇの有効成分を含有する単回投与形態にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
単回投与量が１５〜４０ｍｇの間にある、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の、消化器系疾患を治療するための医薬品を製造するための使用。
【請求項８】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の、多剤治療を受けた患者において消化器系疾患、胃食道逆流疾患及び消化管出血を治療するための医薬品を製造するための使用。
【請求項９】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の製造方法であって、水酸化ナトリウムをＳ−テナトプラゾールに５０〜７０℃の間の温度で反応させ、得られた塩を溶媒の除去後に沈殿させる製造方法。
【請求項１０】
反応温度が６０℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応を水、クロロホルム、ＤＭＳＯ及びプロトン溶媒から選択される溶媒中で実施する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
希釈剤と、崩壊剤と、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物との混合物からなり、該混合物が腸溶性フィルムで被覆された、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の経口投与用の組成物。
【請求項１３】
希釈剤がセルロース系希釈剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
希釈剤が直接圧縮用賦形剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
崩壊剤がセルロース重合体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テナトプラゾール塩、特に、テナトプラゾール（−）鏡像異性体、すなわちＳ−テナトプラゾールの塩の一水和物、その製造方法並びにヒトの治療又は獣医学的治療におけるその使用、すなわち、胃食道逆流症、消化管出血及び消化不良を治療するためのプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々なスルホキシド誘導体、とりわけ、ピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾールは、それらの治療特性により、プロトンポンプ阻害特性を与える医薬品、すなわち、胃酸の分泌を阻害し且つ胃十二指腸潰瘍の治療に有用な医薬品としての用途が想定できることが文献に記載されている。
【０００３】
欧州特許第００５１２９号に記載されたオメプラゾール、すなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、胃酸分泌阻害特性を有する一連のＰＰＩ誘導体のなかで最初に発見されたもののうちの一つであり、しかもヒトの治療において抗潰瘍薬として広く使用されている。また、類似の構造を有する他の公知のピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾール誘導体のなかから、ラベプラゾール、パントプラゾール及びランソプラゾールも見いだすことができる。
【０００４】
テナトプラゾール、すなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが欧州特許第２５４５８８号に記載されている。また、このものは、「プロトンポンプ阻害剤」（ＰＰＩ）という名の下に分類される薬剤の群にも属し、しかも胃食道逆流症、消化管出血及び消化不良のような状態の治療のために使用できる。
【０００５】
これらのスルホキシドは、硫黄原子のレベルで非対称性を有するため、一般に、２種の鏡像異性体、すなわち一方又は他方の鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物又はラセミ化合物）の形をとることができる。これらの鏡像異性体は、従来から、一般に塩基よりも取り扱いが容易なマグネシウム、カリウム又はナトリウム塩のような塩の形態で使用できる。
【０００６】
欧州特許第６５２８７２号には、エソメプラゾールのマグネシウム塩、オメプラゾールの（−）鏡像異性体並びにその製造方法、ジアステレオ異性体の分離及びアルカリ溶液中での加溶媒分解が記載されている。チタン錯体及び不斉配位子の存在下でのヒドロペルオキシドによる対応するスルフィドの酸化によってオメプラゾールの（−）鏡像異性体又はそのナトリウム塩をエナンチオ選択的に製造する方法が米国特許第５９４８７８９号に記載されている。この特許文献に記載された方法によって、使用される配位子に従い（−）及び（＋）鏡像異性体の一方又は他方が多く含まれる混合物が生じる。
【０００７】
ＰＰＩの特性又は活性を改善させるために様々な処方物が提案されてきた。オメプラゾールの場合には、例えば、国際公開ＷＯ０１／２８５５８号パンフレットに、ポリエチレングリコール溶液中でオメプラゾールに過酸化物を作用させることによりその場でナトリウム塩又はカリウム塩を形成させることによって得られた安定な液状処方物が記載されている。このようにして処方された医薬品は、ＰＰＩの通常の適用場面で使用できる。
【０００８】
近年の研究から、予期せぬことに、他の全てのＰＰＩ（例えば、オメプラゾール又はランソプラゾールのような）とは異なり、テナトプラゾールは、長い血漿中半減期の結果である著しく長い作用持続期間を有することが示された（ほぼ７倍長い）。実際に、臨床データから、テナトプラゾールが胃病変のある程度の症状緩和及び治癒を誘導し、これが他のＰＰＩで達成されるよりも優れており、しかも上記のように、例えば、胃食道逆流、消化管出血及び消化不良の非定型症状及び食道症状のような病気及び状態の治療に効果的に使用するのを可能にすることが示された。さらに、（＋）及び（−）、すなわち「Ｒ」及び「Ｓ」立体配置の鏡像異性体がそれぞれテナトプラゾールの特性に別々に寄与し、しかもＳ−テナトプラゾールがラセミ化合物及び他の鏡像異性体とは有意に異なる薬物速度論的特性を示すことが示された。Ｓ−テナトプラゾールは、２００４年６月１８日に公開された仏国特許出願第２８４８５５５号に記載されている。
【０００９】
本出願人が行った研究から、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、Ｓ−テナトプラゾール自体及び他のＰＰＩとは異なる予期されない特性、特に、その製剤の形態にするのを容易にし、且つその吸収とこれが含まれる医薬品の治療効力とを有意に改善させる優れた溶解性を示すことが分かった。
【特許文献１】欧州特許第００５１２９号明細書
【特許文献２】欧州特許第２５４５８８号明細書
【特許文献３】欧州特許第６５２８７２号明細書
【特許文献４】米国特許第５９４８７８９号明細書
【特許文献５】国際公開０１／２８５５８号パンフレット
【特許文献６】仏国特許出願第２８４８５５５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物及びヒトの治療又は獣医学的な治療におけるその使用を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の濃縮溶液、特に、５０ｇ／Ｌ以上、好ましくは１００ｇ／Ｌ以上の濃度のＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物水溶液を提供することである。
【００１２】
また、本発明は、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤及び基質と共に含むが、Ｒ−テナトプラゾールの（＋）鏡像異性体を実質的に含まない医薬組成物に関するものでもある。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、例えば、他のＰＰＩでは治療効果がない胃食道逆流疾患又は消化管出血の症状及び障害を治療するために酸の分泌の阻害が有効で且つ持続しなければならない、消化器系の疾患及び状態を治療するための医薬品、特に、多剤療法を受ける患者におけるこれらの病気及び状態を治療するための医薬品を製造する際にＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を使用することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、動物又はヒトにおける胃病変の治癒速度が有意に改善され並びに当該胃病片の組織学的変化の正常化の速度が増加した薬剤（これは、再発を強力に減少させる）を製造する際にＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を使用することである。
【００１５】
また、本発明は、以下に示すような明らかな適応症において、特に、十二指腸潰瘍（この状態は、通常他のＰＰＩの２回の投与（朝及び晩）を必要とする）の治療中におけるヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の根絶において、１日当たり１回の薬剤投与を採用することを可能にするであろう薬物速度論的特性の改善した医薬品を製造する際にＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を使用することに関するものでもある。
【００１６】
本発明の別の目的は、（−）鏡像異性体塩を良好な純度及び満足のいく収率で製造する、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物のエナンチオ選択的製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、次の一般式（Ｉ）：
Ａ−ＣＨ2−Ｓ−Ｂ               （Ｉ）
（式中、Ａは置換ピリジル核であり、Ｂはイミダゾピリジル核である。）
のスルフィドを、仏国特許出願第２８６３６１１号に記載された製造方法に従って、バナジウム系触媒及び不斉配位子の存在下で酸化剤を使用して特定のスルフィド溶媒及び特定の配位子溶媒中でエナンチオ選択的に酸化させ、次いで水酸化ナトリウムによって塩化させることによって製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上記一般式（Ｉ）において、ピリジル基Ａは４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル基であり、Ｂは４−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基を表す。
【００１９】
本方法において使用される酸化剤は、好ましくは、過酸化物、例えば、過酸化水素である。有利な実施方法によれば、好ましくは、例えば３０％を超える高濃度の過酸化水素が使用される。
【００２０】
本発明によれば、触媒は、オキソバナジウム（Ｖ）錯体触媒、好ましくはアセチルアセトン酸バナジウムから選択できる。このような触媒は市販されている。
【００２１】
好ましくは、置換サリチルアルデヒド及び不斉アミノアルコールから誘導されるシッフ塩基のような配位子が該触媒と併用される。この配位子の選択は、その反応を所望の鏡像異性体へと選択的に方向付けることを可能にする。例えば、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルイミノ）メチル］フェノールを使用すると、５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸化の選択的な方向付けが可能になり、Ｓ−テナトプラゾールを選択的に得ることができる。
【００２２】
該反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン及びＮ−メチルピロリドン又はトルエンよりなる群のなかから特定のスルフィド溶媒及び特定の配位子溶媒を単独で又は混合物として選択することによって、中性又は弱塩基性媒体の状態の溶媒中で、好ましくは溶媒の混合物中で実施できる。この使用できる塩基は、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような第三アミンであることができる。該酸化反応は、低温又は室温で容易に実施される。
【００２３】
バナジウム系触媒と配位子のアセトニトリル溶液を使用し、それとともにスルフィドをジクロルメタンのような塩素化溶媒に溶解させ、そして両溶液を混合してから該酸化剤を作用させることが特に有利である。
【００２４】
特に、式（Ｉ）のスルフィドの酸化は、（−）鏡像異性体、すなわち、Ｓ−テナトプラゾールを、バナジウム塩基触媒と２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルイミノ）メチル］フェノールによって構成される配位子とをアセトニトリル溶液の状態で使用すると共に、スルフィドをジクロルメタンに溶解させることによって、良好な純度及び収率の条件下で得ることを可能にする。作用条件下では、該配位子と金属触媒は、該金属が酸化剤によって酸化された不斉錯体を形成する。
【００２５】
酸化反応は、エナンチオ選択性を容易にするために、低温又は室温で、好ましくは０〜１０℃の範囲の温度で容易に実施される。
【００２６】
出発原料として使用される式（Ｉ）のスルフィドは、文献に記載されたいくつかの方法に従って、例えば 欧州特許第２５４５８８号及び同１０３５５３号に記載された方法に従って製造できる既知の物質である。
【００２７】
このようにしてＳ−テナトプラゾール、すなわち、テナトプラゾールの左旋性鏡像異性体が得られ、そしてこれは次の一般式：
【化１】
0005393028.tif 000002
で表すことができる。
【００２８】
テナトプラゾールの（−）鏡像異性体、すなわちＳ−テナトプラゾールは、（−）５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、すなわち（−）テナトプラゾールに相当する。この形態は、標準的な技術に従い旋光度を測定することによって決定できる。しかして、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中で、（−）テナトプラゾールの旋光度の角度は左旋性であり、その融点は１３０℃である（分解）。
【００２９】
ある種の選択肢によれば、Ｓ−テナトプラゾールは、そのラセミ混合物から任意の好適な分離方法を使用した周知技術によって、例えば、キラルクロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような分取カラムクロマトグラフィーによっても純粋な光学形態で得られ得る。このキラルクロマトグラフィー方法の原理は、（＋）及び（−）鏡像異性体と固定相のキラルセレクターとの間に存在する親和性の差に基づく。
【００３０】
出発原料として使用されるラセミ混合物は、既知の方法、例えば、欧州特許第２５４５８８に記載された方法に従って得られ得る。従って、このものは、過安息香酸のような酸化剤を使用して、チオールとピリジンの縮合によって生じた対応するスルフィドを、好ましくは水酸化カルシウムのような塩基の存在下で好適な溶媒、例えばエタノール中で加熱しながら処理することによって製造できる。このようにして得られたラセミ混合物は、上記のようにＨＰＬＣによって分離できる。
【００３１】
次いで、上記方法の一方又は他方に従って得られたＳ−テナトプラゾールを塩化させて次式（II）：
【化２】
0005393028.tif 000003
の塩を得る。
【００３２】
上記式において、ナトリウム原子は、スルホキシド基に隣接するイミダゾピリジル核の２番目の窒素上に結合することができ、両方の異性体は平衡状態にある。
【００３３】
塩化は、５０〜７０℃の温度、好ましくは約６０℃で、水、クロロホルム、ＤＭＳＯ又はプロトン溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中においてＳ−テナトプラゾールに水酸化ナトリウムを作用させ、次いで溶媒の除去後に得られる塩を沈殿させることによって実施される。該反応は、好ましくは、不活性雰囲気条件（窒素又はアルゴン）下で実施される。
【００３４】
この塩を、標準的な技術に従い、該塩がやや溶けにくい水と混和性のある溶媒、例えば、アセトン及びメチルエチルケトンのようなケトンを使用して沈殿させる。該一水化塩は、以下に示すように、その物理化学的特性によって同定できる。
【００３５】
ラセミテナトプラゾール塩を、該異性体のナトリウム塩との比較試験、特に溶解性試験を実施するために、同一の方法を使用して製造することができる。
【００３６】
熱分析測定値及びＸ線回折から、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の構造のキャラクタリゼーションが可能になり、そしてＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の存在が示されたが、これは、無水形態又は非晶質形態及び溶媒和物のような他の形態とは有意に異なるものである。
【００３７】
従って、該ナトリウム塩の他の結晶化相は、結晶化条件（温度、単離方法）及び溶媒（極性の調節）を変更することによって生じ得る。例えば、ジオキサンを使用すると、完全に結晶化され且つ特徴づけられた異性体ナトリウム塩の溶媒和物の形成に至る。それにもかかわらず、この結晶質メッシュ中におけるジオキサンの存在は、製剤に使用するには不適当であるように思われる。
【００３８】
非晶質形態（その製造法は以下の例６に記載されている）は、結晶化されておらず、不安定であり、しかも医薬組成物に使用するのが困難である。
【００３９】
得られ得る別の結晶化相は、以下の例４に記載された無水ナトリウム塩である。しかしながら、ＤＶＳ（動的蒸気収着）の検討から、相対湿度の通常の条件下で、該生成物の潮解に至るこの多形体の不安定な性質が明らかになった。この不安定な性質のため、この多形体は、製剤、特に通常の処方物に使用するには不適当である。
【００４０】
該ナトリウム塩の熱重量的プロフィルは、可変的な水の部分（１〜４％の範囲）が低温（３０℃〜５０℃）で吸収され、しかも不安定で且つ可逆的な水の部分を構成することを示した。水分子の脱水が１３０℃付近で観察され得る（約５％の重量損失）。また、このナトリウム塩一水和物をＤＶＳ（動的蒸気収着）でも特徴付けた。
【００４１】
上記のように、該テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、水及び主要な溶媒への優れた溶解特性を示す。例えば、水への溶解度は、２５℃で約１４０〜１５０ｇ／Ｌ、４５℃で２４０〜２９０ｇ／Ｌの範囲にわたるが、これは、ラセミテナトプラゾールのナトリウム塩の溶解度（約１８〜１９ｇ／Ｌ）よりも遙かに高い。これに対し、ラセミテナトプラゾール及びＳ−テナトプラゾールは１ｇ／Ｌ未満である。
【００４２】
この結果は、他の周知のプロトンポンプ阻害剤の溶解度と比較して全く予想外である。
【００４３】
従って、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、５０ｇ／Ｌを超える、好ましくは１００ｇ／Ｌを超える濃度を有する活性薬剤主成分の高濃度溶液を製造することを可能にする。ちなみに、ラセミ化合物のナトリウム塩では、室温で１９ｇ／Ｌを超える濃度を得ることができない。
【００４４】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、通常の温度、圧力及び湿度測定条件下で良好な安定性を示す。環境条件及び保管条件に従って、ナトリウム塩と水との間の化学量論比を導き出すことができるが、これは、１〜２の範囲にある。従って、セスキ水和形態及び二水和形態に相当する含水量が検出できる。しかしながら、この事象は可逆的である。本願は、全体的に、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩の一水和物並びにＳ−テナトプラゾールナトリウム塩のセスキ水和物及び二水和物に関するものである。
【００４５】
イヌにおける研究から、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を使用すると、Ｓ−テナトプラゾールを使用するよりもさらに高い生物学的利用率、すなわち、同一の投与量について、時間に従う濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）によって測定されるときに、さらに高い濃度（Ｃｍａｘ）並びにさらに大きい暴露を得ることができることが示された。さらに、迅速な放出（ナトリウム塩一水和物についてＴｍａｘ １．３時間対Ｓ−テナトプラゾールについて２．５時間）は、さらに迅速に治療濃度に到達させることができ、しかしてその医薬品の作用の発現を改善させることができるため、オン・デマンド療法に好都合である。
【００４６】
これらの結果は、ナトリウム塩一水和物（塩）と塩基性（遊離酸）Ｓ−テナトプラゾールとを比較した次の表にまとめている。
【００４７】
【表１】
0005393028.tif 000004
【００４８】
この改善によって、その投与量を同等の暴露について１．５〜２倍減少させることが可能になる。この結果は、同じ分量の有効成分についての結果であり、その治療効力は、本発明に従うナトリウム塩一水和物の使用によって二倍になる。
【００４９】
イヌ（ｎ＝６）についての薬物動態学的研究を４週間にわたり実施し、ラセミテナトプラゾールの効果とＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の効果とを比較したところ、後者の独自の特性が明白に示された。その結果を以下の表にまとめる。
【００５０】
【表２】
0005393028.tif 000005
【００５１】
この表において、略語は通常の意味を有する。すなわち、Ｃｍａｘは最大血漿濃度を表し、Ｔｍａｘは、最大血漿濃度が観察される時間（存続期間）を表し、ＡＵＣｔは、該血漿濃度曲線下面積を表す。
【００５２】
これらの結果は、投与の２８日目に測定されたものである。
【００５３】
この研究では、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を５ｍｇ／ｋｇ重量、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量で、及びラセミテナトプラゾールを５０ｍｇ／ｋｇの投与量でカプセル化粉末の形態で投与した。
【００５４】
これらの結果は、ナトリウム塩一水和物が、使用したいずれの投与量にかかわらず、ラセミ化合物よりもさらに迅速な作用を有し（Ｔｍａｘがさらに短い）、しかも同一の投与量について２倍高いＡＵＣ及びＣｍａｘの値を与えることを示している。
【００５５】
これらの結果をヒト（ｎ＝６）での臨床研究によって確認した。当該臨床研究では、患者に、（ａ）通常の技術に従う胃耐性形態下にあるＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物のカプセル、（ｂ）粉末状の同じナトリウム塩一水和物（胃保護されていない）及び（ｃ）胃保護されていない粉末を含有するカプセルの形態の非塩化ラセミテナトプラゾールを連続的に単回投与した。
【００５６】
得られた結果を以下の表に与える。
【００５７】
【表３】
0005393028.tif 000006
【００５８】
ＡＵＣinfは、無限量に対して最終段階の外挿により算出された血漿濃度曲線下面積であり、Ｔ1/2は血漿半減期である。
【００５９】
従って、テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、胃保護されていなくても、これらのパラメーターの有意な改善をもたらすことを観察することができる。
【００６０】
従って、これらの結果は、動物での研究の結果を裏付けるものであり、且つ、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物がラセミテナトプラゾールと比較して約５０％の暴露の増大を可能にすることを立証するものである。最大濃度（Ｃｍａｘ）についても同じことがいえる。
【００６１】
しかして、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、様々な薬物速度論的特性を有するだけでなく、同様の効能に対して約１／３ほど投与量を削減することも可能にする。
【００６２】
以下に列挙する条件の治療では、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、選択される投与方法、例えば、経口又は非経口経路、好ましくは経口又は静脈内経路による投与方法に適合する標準的な剤型で投与できる。特に、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の優れた溶解性は、静脈内経路によって投与することを可能にするため、該医薬品の最大限の生物学的利用率を保証することができる。
【００６３】
製薬技術の通常の処方物を使用することができ、例えば、有効成分としてＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を含有するタブレット又はカプセル処方物、或いはテナトプラゾールナトリウム塩を標準的な薬学的に許容できる基質とともに含有する経口液剤若しくは乳剤又は非経口投与用の液剤を使用することが可能である。
【００６４】
有利な実施形態によれば、カプセルに挿入できる又はタブレット処方物に取り入れることができる胃耐性の顆粒剤を製造することもできる。この胃耐性顆粒剤は、有効成分を含有する層を有する中性の核に、セルロース重合体又はメタクリル酸重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）のような好適な重合体の層を適用することによって製造できる。
【００６５】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の溶解度特性に特に適合する別の実施形態によれば、該核は、希釈剤、例えば、セルロース系希釈剤と、崩壊剤と、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物との混合物からなり、この核は、腸溶性フィルム、例えばアセトフタレート又はメタクリレートフィルムで被覆される。
【００６６】
該崩壊剤は、セルロースカルボキシメチル重合体、例えばクロスカルメロースナトリウムのようなセルロース重合体であることができる。使用される希釈剤は、好ましくは、湿式造粒工程を使用しなくても済む直接圧縮用賦形剤である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）を腸溶性被覆のために使用することができる。
【００６７】
このような処方物は、有効成分をｐＨ６．８で約５分未満に放出させるように、すなわち、より酸性のｐＨの胃を通過した後に十二指腸内で放出させるように設計される。
【００６８】
別の特徴によれば、ナトリウム塩一水和物は、他のプロトンポンプ阻害剤とは異なる酸性媒体中での相対的安定性を有する。この特性は、所望の治療形式に従い、腸溶性被覆なしの処方物にＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を使用することを可能にする。このような処方物は、最適化された薬物動態を与え、且つ、活性物質の放出と、その即効性作用と、胃における比較的少量の分解との間の理想的な折衷を構成する。従って、これらのものは、医師にとって、上記の腸溶性被覆処方物に代わるさらなる選択肢となる。
【００６９】
テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、例えば、他のＰＰＩでは効果がない胃食道逆流疾患又は消化管出血の症状及び障害を治療するために酸の分泌の阻害が有効で且つ持続しなければならない、消化器系の疾患及び状態を治療するための医薬品を製造する際に使用できる。
【００７０】
投与量は、患者の状態及びその状態の深刻さの関数として医師によって決定される。これは、一般に、一日当たり１０〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、さらに好ましくは１５ 〜４０ｍｇの有効成分から構成される。
【００７１】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の優れた溶解性は、該有効成分の良好な吸収、従って良好な生物学的利用率を可能にする。
【００７２】
特に、タブレット又はカプセルのような経口投与のための剤型下での生物学的利用率は、静脈内投与によって得られるものに近く、これは該物質の高度な有効性をもたらす。
【００７３】
以下、本発明を例示するために、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の製造並びにその独特の特性を説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７４】
例１
（Ｓ）−（−）テナトプラゾールの製造
３Ｌの塩化メチレン、次いで３６０ｇの５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを５Ｌフラスコに添加する。この混合物を室温で３０分間撹拌下で放置する。 
７００ｍＬのアセトニトリル、５．２２ｇの２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルイミノ）メチル］フェノール及び２．９０ｇのアセチルアセトン酸バナジルを次々に２Ｌフラスコ中に滴下する。この混合物を室温で撹拌下に保持する。３０分にわたって撹拌した後に、この溶液を先のものに添加する。
この混合物に１３５ｍＬの３０％過酸化水素を室温で２０時間にわたり撹拌しつつ添加する。水性相の分離後に、有機相を水で２回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、そして濃縮させる。２８３ｇの所望の鏡像異性体が、８０％を超える鏡像体過剰率で得られる（７５％収率）。２回の連続する再結晶化をメタノール/水又はＤＭＦ/酢酸エチル混合物中で実施すると、鏡像異性体が９９％を超える鏡像体過剰率で得られる。
ＴF：１２７．５℃
［α］D：−１８２（（ｃ０．１，ＤＭＦ）
ＵＶスペクトル（メタノール−水）：λmax：２７２ｎｍ（ε＝６１８０）、３１５ｎｍ（ε＝２４８７７）。
赤外線（ＫＢｒ）：３００６、１５８１、１４３６、１３６４、１２６２ｃｍ-1。
ＮＭＲ13Ｃ（ＫＯＨ基準：ナトリウム３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホネート）δ（ｐｐｍ）：１３．２；１５．０；５６．６；６０．８；６２．６；１０７．２；１２９．５；１３０．４；１３１．９；１３５．１；１５０．５；１５１．４；１５６．９；１６０．７；１６３．０；１６６．６。
ＮＭＲ1Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ6、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．６９−４．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１６（ｓ，Ｈ）、１３．９２（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
例２
（Ｓ）−（−）テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の製造
１．０ｍＬの水及び０．６ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を、室温でゆっくりと撹拌しながら、撹拌器、温度センサー及び冷却器を備え、且つ、例１に記載したように得られた１．０ｇのＳ−（−）テナトプラゾールを含有する５０ｍＬフラスコに滴下する。
この反応混合物を６０℃に加熱し、そして２．５時間にわたって撹拌下で保持する。油性の液体を得、これを室温で冷却してから溶媒をロータリーエバポレーター内において４０℃で減圧下に除去する。６ｍＬのアセトンを撹拌しつつ添加した後に、黄白色の生成物が沈殿し、そしてこれを焼結ガラス上でのろ過によって集め、そして２．０ｍＬのアセトン又はジエチルエーテルですすぐ。
減圧下で２０時間にわたって４０℃で乾燥させた後に、１．１ｇのＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物が９０％を超える収率で得られる。
このナトリウム塩一水和物を熱分析及び可変温度でのＸ線回折によって特徴付けた。
融点ＴＦ：２３５℃（毛管方法：Ｂｕｃｈｉ Ｂ５４５器具）
含水率：５．８％（カール・フィッシャー）
鏡像体過剰率：９９％超え（キラルクロマトグラフィー）。
ＮＭＲ1Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ6、基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：８．２３（１Ｈ，ｓ）；７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ= １２．９Ｈｚ）；４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；２．２２（３Ｈ，ｓ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）。
熱重量分析：
この熱重量分析を、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＳＣＡ ４０９ ＰＣ／ＰＧ熱天秤を使用して実行する。これらの測定を、２０℃〜１５０℃のアルミニウムるつぼ中において２℃／分の加熱速度で窒素圧力下で行った。 
熱重量プロフィルから次の連続段階が明らかになる：
・１０〜４０℃：蒸発、１．３５％の水の損失、
・９０〜１３０℃：脱水、４．６５％の損失（水分子の脱離）、
・１６０〜２３０℃：分解、９．４２％の損失.
可変温度でのＸ線回折図：
この分析を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計（銅対陰極、４０ｋＶの電圧、３０ｍＡの強度、室温、３〜３０℃の測定範囲、０．０４℃の各測定間増分、４秒ごとの測定時間）。
測定データを以下の表に与える。
【００７６】
【表４】
0005393028.tif 000007
【００７７】
また、ナトリウム塩一水和物をＤＶＳ（動的蒸気収着）で特徴付けた。
それらの記録をＳＭＳ器具（表面測定システム）によって次の特性で実行した：
・最大容量：１．５ｇ、
・感度：１．５μｇ、
・温度範囲：５〜４８℃、
・湿度範囲：０〜９８％ＲＨ
・精度：１％ＲＨ。
この技術は、制御された雰囲気に従う平均温度での水又は溶媒に関しての吸収又は損失重量を測定することによって、水和、脱水、溶媒和及び脱溶媒和に対する物質の素質を決定することを可能にする。
これらの結果を次の表に与える。
【００７８】
【表５】
0005393028.tif 000008
【００７９】
これらの結果は、無水相とは対照的に、一水和物相がいかなる潮解現象の出現もなしに２０から８０％までの相対湿度で保持されることを示している（例３参照）。これは、湿気の存在下におけるナトリウム塩一水和物の優れた安定性の概略を示すものである。
８０％を超えるこれらの強烈な相対湿度条件下で、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩の化学量論性が生じ得る。ここで、水分子の数は１〜２個である。本発明の範囲内にあるこの形態は、上記の温度可変Ｘ線回折図に類似する図を示す。
【００８０】
【表６】
0005393028.tif 000009
【００８１】
例３
Ｓ−（−）テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の製造
例２の方法を変形して、ナトリウム塩一水和物を次のように製造する。
２５ｍＬのクロロホルムを、撹拌器、冷媒及び温度センサーを備えた２５０ｍＬ三口蒸留用フラスコ中に滴下する。例１に記載したようにして得られた１０ｇのＳ−テナトプラゾールを添加し、クロロホルムに可溶化するまで撹拌した状態を維持する。この混合物を４〜５℃の氷／水床上で冷却させてから、１５０ｍＬのアセトンを添加する。次いで、この混合物を４〜５℃に保持する。 
３．８５ｇの苛性ソーダ（３０％）を４〜５℃の温度を維持しつつ撹拌下で添加してから、該反応媒体を１６時間にわたって撹拌した状態を保持しつつ室温（２０〜２５℃）にまで戻す。沈殿開始は、接触の１時間後に観察できる。
該反応媒体を氷床上で４〜５℃の温度に冷却し、そして撹拌下で４時間保持する。該反応媒体を焼結ガラス上でろ過した後に、該粉末を集め、そして予め冷凍しておいた１５ｍＬのアセトンですすぐ。６０℃のオーブンで一晩真空乾燥させた後に、約１０ｇの生成物がＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物の形態で９０％を超える収率でもって得られる。
この塩の特性は例２の特性に等しい。
【００８２】
比較例4
Ｓ−（−）テナトプラゾールの無水ナトリウム塩の製造
例１からのＳ−（−）テナトプラゾールに基づき、且つ、例２で説明した方法を使用して、水酸化ナトリウム水溶液をＳ−テナトプラゾールに６０℃で反応させて油性液体を得、そして水を減圧下で除去し、次いですすぎ、乾燥させたら、これをアセトンに溶解させる。得られた生成物を５０℃のメタノール／アセトニトリル（２５／７５）混合物中で懸濁液の状態にし、次いで５℃にまで冷却すると白色沈殿物が形成されるので、これを湿気から保護された環境で行うろ過によって集める。
結晶化収率：８５％。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００型器具（銅対陰極、４０Ｖ、３０ｍＡ）で実行された温度可変Ｘ線回折図は次の結果を与える。
【００８３】
【表７】
0005393028.tif 000010
【００８４】
ＤＶＳ特性（例２と同じ条件下で記録）は次の通りである。
【００８５】
【表８】
0005393028.tif 000011
【００８６】
無水相は、一水和物相とは対照的に、６０％の相対湿度を超える（残留湿度）と不可逆的に潮解性になることが注記できる。
【００８７】
比較例５
Ｓ−（−）テナトプラゾールの１，４−ジオキサン溶媒和物／ナトリウム塩の製造
例１からのＳ−（−）テナトプラゾールに基づき、例２で説明した方法に従って水酸化ナトリウム水溶液をＳ−テナトプラゾールに６０℃で反応させて油性液体を得、そして水を減圧下で除去し、次いですすぎ、乾燥させたら、これをアセトンに溶解させる。
このようにして得られた生成物を十分な容量の１，４−ジオキサン（２５℃）中で懸濁液の状態にする（約１００ｍＬのジオキサンに対して１ｇ）。該懸濁液を室温で４８時間にわたりゆっくりと濃縮し、次いでろ過して白色粉末の形態の１，４−ジオキサン溶媒和物／ナトリウム塩（１／１）を得る。
熱重量分析：
この熱重量分析を例２で説明した条件下で実行する。
まず、蒸発が観察される。
次に、１，４−ジオキサンの脱溶媒和が７０〜１００℃で生じる。第３及び第４段階での損失重量は、該１／１溶媒和物の化学量論と一致する。
温度可変Ｘ線回折図：
可変温度でのＸ線回折をＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００型器具（銅対陰極、４０Ｖ、３０ｍＡ）で実施する。それらの結果を以下に与える。
【００８８】
【表９】
0005393028.tif 000012
【００８９】
比較例６
Ｓ−（−）テナトプラゾールの非晶質ナトリウム塩の製造
１．０ｍＬの水及び０．６ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を、室温で、例１で説明したようにして得られた１．０ｇのＳ−（−）テナトプラゾールを含有する５０ｍＬフラスコに滴下する。
該反応媒体を６０℃にまでもっていき、そして２．５時間にわたって撹拌しながら保持する。油性液体が得られ、これを室温で冷却してから、溶媒を減圧下、４０℃で除去する。５ｍＬの水を撹拌しつつ添加した後に、非晶質塩が沈殿し、そしてこれをろ過で集める。Ｘ線回折スペクトルはいかなる回折バンドも与えない。