(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)イソ酪酸酢酸スクロース；
(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および
(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒、ここで、溶媒能力とは、製剤中で、製剤中の仮想量のN-メチルピロリドンと同程度にHVLCMおよび線状ポリマーを溶解する1つまたは複数の溶媒の量を意味し、溶媒能力は、N-メチルピロリドンを含有する仮想の製剤の総重量に対する、製剤中のN-メチルピロリドンの仮想重量％として表される；
を含む製剤であって、
線状ポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含み、
線状ポリマーが15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、
(a) Rが、0.55≦R≦0.95の条件を満たし；
(b) Rが、0.55≦R≦0.85の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が20%以上であり；
(c) Rが、0.85＜R≦0.95の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が10%以上である
前記製剤。
【請求項２】
Rが0.55≦R≦0.85の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が25%以上であり； Rが、0.85＜R≦0.95の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が15%以上である、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
Rが、0.55≦R≦0.85の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が35%以上であり； Rが、0.85＜R≦0.95の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が25%以上である、請求項2に記載の製剤。
【請求項４】
さらに生物活性物質を含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
生物活性物質が非定型抗精神病薬を含む、請求項4に記載の製剤。
【請求項６】
非定型抗精神病薬が、リスペリドンまたはその製薬上許容される塩もしくは多形を含む、請求項5に記載の製剤。
【請求項７】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、1重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
【請求項８】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、15重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項7に記載の製剤。
【請求項９】
(i)イソ酪酸酢酸スクロース；
(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および
(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒、ここで、溶媒能力とは、製剤中で、製剤中の仮想量のN-メチルピロリドンと同程度にHVLCMおよび線状ポリマーを溶解する1つまたは複数の溶媒の量を意味し、溶媒能力は、N-メチルピロリドンを含有する仮想の製剤の総重量に対する、製剤中のN-メチルピロリドンの仮想重量％として表される；
を含む製剤であって、
線状ポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含み、
線状ポリマーが15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、
(a) Rが、0.55≦R≦0.85の条件を満たし；
(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が20%以上である
前記製剤。
【請求項１０】
1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が25%以上である、請求項9に記載の製剤。
【請求項１１】
1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が35%以上である、請求項10に記載の製剤。
【請求項１２】
さらに生物活性物質を含む、請求項9に記載の製剤。
【請求項１３】
生物活性物質が非定型抗精神病薬を含む、請求項12に記載の製剤。
【請求項１４】
非定型抗精神病薬が、リスペリドンまたはその製薬上許容される塩もしくは多形を含む、請求項13に記載の製剤。
【請求項１５】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、1重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項9に記載の製剤。
【請求項１６】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、15重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項15に記載の製剤。
【請求項１７】
(i)イソ酪酸酢酸スクロース；
(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および
(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒、ここで、溶媒能力とは、製剤中で、製剤中の仮想量のN-メチルピロリドンと同程度にHVLCMおよび線状ポリマーを溶解する1つまたは複数の溶媒の量を意味し、溶媒能力は、N-メチルピロリドンを含有する仮想の製剤の総重量に対する、製剤中のN-メチルピロリドンの仮想重量％として表される；
を含む製剤であって、
線状ポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含み、
線状ポリマーが15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、
(a) Rが、0.85＜R≦0.95の条件を満たし；
(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が10%以上である
前記製剤。
【請求項１８】
1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が15%以上である、請求項17に記載の製剤。
【請求項１９】
1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が25%以上である、請求項18に記載の製剤。
【請求項２０】
さらに生物活性物質を含む、請求項17に記載の製剤。
【請求項２１】
生物活性物質が非定型抗精神病薬を含む、請求項20に記載の製剤。
【請求項２２】
非定型抗精神病薬が、リスペリドンまたはその製薬上許容される塩もしくは多形を含む、請求項21に記載の製剤。
【請求項２３】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、1重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項17に記載の製剤。
【請求項２４】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、15重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項23に記載の製剤。
【請求項２５】
(i) イソ酪酸酢酸スクロース；
(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRであり、Rが、0.55≦R≦0.95の条件を満たす前記線状ポリマー；および
(iii)製剤の総重量に対して、1重量％〜35重量％の範囲の量で存在する1つまたは複数の溶媒；
を含む製剤であって、
線状ポリマーが、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含み、
線状ポリマーが15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、
1つまたは複数の溶媒が、エタノール、乳酸エチル、炭酸プロピレン、グリコフロール、N-メチルピロリドン、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、または上記のいずれかの組合せを含む
前記製剤。
【請求項２６】
さらに生物活性物質を含む、請求項25に記載の製剤。
【請求項２７】
生物活性物質が非定型抗精神病薬を含む、請求項26に記載の製剤。
【請求項２８】
非定型抗精神病薬が、リスペリドンまたはその製薬上許容される塩もしくは多形を含む、請求項27に記載の製剤。
【請求項２９】
1つまたは複数の溶媒が、製剤の総重量に対して、1重量％〜30重量％の範囲の量で存在する、請求項25に記載の製剤。
【請求項３０】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、1重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項25に記載の製剤。
【請求項３１】
線状ポリマーが、製剤の総重量に対して、15重量％〜45重量％の範囲の量で存在する、請求項30に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料、線状ポリマーおよび1つまたは複数の溶媒を含む製剤に関する。特に、本発明は前記製剤、および生物活性物質の送達におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物活性化合物のための生分解性制御放出系の分野で広範な研究が行われてきた。薬物送達のための生分解性マトリックスは有用であるが、それは、薬物を放出し終わったデバイスを除去する必要性をあらかじめ回避するからである。
【０００３】
薬物送達のための最も一般的なマトリックス材料はポリマーである。生分解性ポリマーの分野は、1966年にKulkarniら ("Polylactic acid for surgical implants," Arch. Surg., 93:839)によりポリ乳酸の合成および生分解性が報告されて以来、急速に発展した。送達デバイスのためのマトリックス材料として同様に有用であると報告されている他のポリマーの例には、ポリ酸無水物、ポリグリコリドおよびポリラクチド-コ-グリコリドのようなポリエステル、ポリリジンのようなポリアミノ酸、ポリエチレンオキシドのポリマーおよびコポリマー、アクリル酸末端ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリル、ならびにポリホスファゼンがある。例えば、Langerの米国特許第4,891,225号明細書および第4,906,474号明細書（ポリ酸無水物）、Hutchinsonの米国特許第4,767,628号明細書（ポリラクチド、ポリラクチド-コ-グリコリド酸）ならびにTiceらの米国特許第4,530,840号明細書（ポリラクチド、ポリグリコリド、およびコポリマー）を参照されたい。
【０００４】
生体起源の分解性材料はよく知られており、例えば、架橋ゼラチンがある。ヒアルロン酸は架橋され、分解性膨潤ポリマーとして生物医学的応用のために使用されている（Della Valleらの米国特許第4,957,744号明細書; "Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity," Polym. Mater. Sci. Eng., (1991) 62:731-735）。
【０００５】
生分解性ヒドロゲルも、ホルモン、酵素、抗生物質、抗腫瘍薬、および細胞懸濁液のような生物活性物質のキャリアとして、制御された薬物送達において使用するために開発された。運ばれる化学種の機能的特性の一時的な保存、ならびに前記化学種の局所組織または体循環への制御された放出が達成された。例えば、Cohenの米国特許第5,149,543号明細書を参照されたい。ヒドロゲルマクロマーの適切な選択により、手術、医学的診断および治療における種々の応用に適したさまざまな透過性、孔径および分解速度を有する膜を製造することができる。
【０００６】
現在、多くの分散系が、物質、特に生物学的に活性な化合物のキャリアとして使用されているか、または使用する目的で研究されている。医薬品および化粧品製剤に使用される分散系は、懸濁液か乳濁液のいずれかに類別することができる。懸濁液は、懸濁剤を用いて液体媒体中に分散した、数ナノメートルから数百ミクロンまでのサイズの固体粒子であると定義される。固体粒子には、マイクロスフェア、マイクロカプセル、およびナノスフェアが含まれる。乳濁液は、ある液体が別の液体中に分散したものであると定義され、界面活性剤および脂質のような乳化剤の界面薄膜により安定化されている。乳剤には、油中水型および水中油型エマルション、多重エマルション、マイクロエマルション、微小滴、ならびにリポソームがある。微小滴は、Haynesの米国特許第4,622,219号明細書および第4,725,442号明細書に定義される通り、内側に油相のある球形の脂質層からなる単層リン脂質ベシクルである。リポソームは、水不溶性極性脂質を水溶液と混合することにより調製されるリン脂質ベシクルである。不溶性脂質を水に混入させることにより生じる好ましくないエントロピーが、水溶液を封入し、中心に向かって閉じたリン脂質膜の非常に規則正しいアセンブリーを形成させる。
【０００７】
Dunnらの米国特許第4,938,763号明細書には、非反応性で、水不溶性の熱可塑性ポリマーを、生体適合性水溶性溶媒に溶解して液体とし、その液体を体内に入れ、溶媒を消散させて固体インプラントを生じさせることにより、in situでインプラントを形成させる方法が開示されている。ポリマー溶液は、注射器により体内に入れることができる。前記インプラントは、その周囲の空洞の形をとることができる。別の実施形態において、インプラントは、反応性の液体オリゴマー性ポリマーから形成することができるが、これは液体を含有せず、通常、硬化触媒を添加することで、所定の位置で硬化して固体となる。
【０００８】
Tiptonらの米国特許第5,747,058号明細書には、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の液体キャリア材料(HVLCM)；および(ii)送達される物質を含む、物質の制御された放出のための組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第4,891,225号明細書
【特許文献２】米国特許第4,906,474号明細書
【特許文献３】米国特許第4,767,628号明細書
【特許文献４】米国特許第4,530,840号明細書
【特許文献５】米国特許第4,957,744号明細書
【特許文献６】米国特許第5,149,543号明細書
【特許文献７】米国特許第4,622,219号明細書
【特許文献８】米国特許第4,725,442号明細書
【特許文献９】米国特許第4,938,763号明細書
【特許文献１０】米国特許第5,747,058号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Kulkarniら、"Polylactic acid for surgical implants," Arch. Surg., 第93巻、p. 839, 1966年
【非特許文献２】Della Valleら、"Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity," Polym. Mater. Sci. Eng., 第62巻、p. 731-735, 1991年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
物質の制御された送達に使用するために多くの材料が評価されてきたが、依然として、生物活性物質の制御された送達を提供する毒性の低い製剤および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本発明は、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.55≦R≦約0.95の条件を満たし；(b) Rが、約0.55≦R≦0.85の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約20%以上であり；(c) Rが、約0.85＜R≦約0.95の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約10%以上である、前記製剤に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.55≦R≦0.85の条件を満たし；(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約20%以上である前記製剤に関する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.85＜R≦約0.95の条件を満たし；(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約10%以上である前記製剤に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRであり、Rが、約0.55≦R≦約0.95の条件を満たす前記線状ポリマー；および(iii)製剤の総重量に対して約1重量％〜約35重量％の範囲の量の1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、1つまたは複数の溶媒が、エタノール、乳酸エチル、炭酸プロピレン、グリコフロール、N-メチルピロリドン、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および／または1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、ならびに上記のいずれかの組合せを含む前記製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の例示された材料またはプロセスパラメーターに（これらは当然変化し得るので）限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、本発明の特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定するものではないことも理解されたい。
【００１７】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記のいずれも、すべての目的のためにその全体を参考として本明細書に含めるものとする。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形態の用語は、内容から他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を包含する。例えば、「ポリマー」への言及は、2つ以上のそうした分子の混合物を含んでおり、「溶媒」への言及は、2つ以上のそうした組成物の混合物を含んでおり、「接着剤」への言及は、2つ以上のそうした材料の混合物を含んでおり、他も同様である。
【００１９】
A. 序論
驚くべきことに、本発明者らは、当技術分野における問題に対して、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.55≦R≦約0.95の条件を満たし；(b) Rが、約0.55≦R≦0.85の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約20%以上であり；(c) Rが、約0.85＜R≦約0.95の条件を満たす場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約10%以上である前記製剤を提供することにより、対処することができることを見出した。
【００２０】
驚くべきことに、さらに、本発明者らは、当技術分野における問題に対して、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.55≦R≦0.85の条件を満たし；(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約20%以上である前記製剤を提供することにより、対処することができることを見出した。
【００２１】
それに加えて、驚くべきことに、本発明者らは、当技術分野における問題に対して、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRである前記線状ポリマー；および(iii)ある溶媒能力を有する1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、(a) Rが、約0.85＜R≦約0.95の条件を満たし；(b) 1つまたは複数の溶媒の溶媒能力が約10%以上である前記製剤を提供することにより、対処することができることを見出した。
【００２２】
それに加えて、驚くべきことに、本発明者らは、当技術分野における問題に対して、(i) 37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料；(ii)ラクチド繰り返し単位を含む線状ポリマーであって、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比がRであり、Rが、約0.55≦R≦約0.95の条件を満たす前記線状ポリマー；および(iii)製剤の総重量に対して約1重量％〜約35重量％の範囲の量の1つまたは複数の溶媒を含む製剤であって、線状ポリマーが約15,000ダルトン以下の重量平均分子量を有し、かつ、1つまたは複数の溶媒が、エタノール、乳酸エチル、炭酸プロピレン、グリコフロール、N-メチルピロリドン、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および／または1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、ならびに上記のいずれかの組合せを含む前記製剤を提供することにより、対処することができることを見出した。
【００２３】
本発明の線状ポリマーは、送達される生物活性物質の放出プロファイルを変えるため、製剤に統合性を与えるため、あるいは製剤の特性を改変するために使用することができる。このような本発明の線状ポリマーはラクチド繰り返し単位を含む。このようなポリマーの例は、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)である。線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比である比Rを、表1の「Rの列」に記載する。
【００２４】
本発明の製剤の開発において考慮した重要な点は、製剤中のポリマーのHVLCMに対する混和性または溶解性である。ポリマーが製剤中でHVLCMに対して混和性または可溶性でない場合には、ポリマーとHVLCMの相分離が起こり得る。一旦これが起こると、特に使用の際にポリマーとHVLCMを再混合することは非常に困難となり得る。製剤の不適切な再混合が起こると、製剤が望まれるように薬物を放出しない可能性がある。さらに、製剤は投与が困難になる可能性がある。したがって、製剤中でHVLCMに対する高い混和性または溶解性を有するポリマーを含む製剤が望ましい。
【００２５】
本発明の製剤は、この、製剤中の線状ポリマーのHVLCMに対する高い混和性または溶解性を有する。表1を精査すると理解される通り、線状ポリマー、HVLCM、および溶媒を含む製剤がすべて有用な製剤となるわけではない。「比較製剤」として挙げられた製剤は、本発明において有用でないと見なされた製剤の例である。それに対して、表1に例示されたもののような本発明の実施形態は、有用であり、あったとしてもごくわずかな相分離しか示さない。
【００２６】
溶媒能力の効果は、例えば、条件を満たす溶解性を示す製剤6を試験することにより理解し得る。この製剤は、55重量％のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、25重量％のNMP、および20重量％のポリ(ラクチド-コ-グリコリド) (PLGA)（0.65のRおよび5300のMwを有する）を含む。製剤6は、25重量％の溶媒能力を有する。比較のために、製剤C11およびC12も示す。製剤C11は、55重量％のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、20重量％のNMP、5重量％のDMSO、および20重量％のポリ(ラクチド-コ-グリコリド) (PLGA)（0.65のRおよび5300のMwを有する）を含む。同様に、製剤C12は、55重量％のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、20重量％のNMP、5重量％の安息香酸ベンジル、および20重量％のポリ(ラクチド-コ-グリコリド) (PLGA)（0.65のRおよび5300のMwを有する）を含む。製剤C11およびC12は、25重量％よりも少ないNMPを含み、それらの溶解度の性能に関して不十分である。したがって、製剤C11およびC12は溶媒能力の必要条件を満たしておらず、そのため本発明の実施形態ではない。
【００２７】
溶媒能力を理解する別の方法を実施例7および8に示す。これらの実施例は、本発明の製剤の溶媒能力を測定する方法を示す。これを、基準のNMP溶媒系の他に、さらに2つの溶媒系について、また、本発明の製剤の2つの異なる実施形態において、実施する。
【００２８】
実施例9および10は、生物活性物質を含む本発明の製剤の実施形態を示す。
【００２９】
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【００３０】
定義
他に記載しない限り、すべてのパーセンテージは重量パーセントである。
【００３１】
本明細書に引用されたすべての参照文献は、個々の刊行物または特許もしくは特許出願について具体的におよび個別にすべての目的のためにその全体を参考として本明細書に含めることを指示した場合および／または本明細書中に完全に再現した場合と同じ程度に、すべての目的のためにその全体を参考として本明細書に含めるものとする。本明細書における参照文献の論考は、単にそれらの著者によりなされた主張を要約することを意図しており、参照文献が先行技術であることを認めるものではない。出願人は、引用された参照文献の正確さおよび適切性に異議を申し立てる権利を留保する。
【００３２】
本発明は、本明細書に提供される下記の定義、図面および例示的な開示を参照することにより、最もよく理解される。
【００３３】
「投与する」または「投与」とは、薬物を薬理的に有用な方法で被験体に提供することを意味する。
【００３４】
「生物活性物質」とは、鳥および哺乳動物（ヒトを含む）を含むがこれらに限定されない動物にin vivoで投与した場合に生物学的効果を引き起こす、薬物、ペプチド、タンパク質、炭水化物（単糖、オリゴ糖、および多糖を含む）、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、もしくはタンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸（cDNAを含むあらゆる形のDNA、もしくはRNA、またはそれらの断片）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む）、遺伝子、脂質、ホルモン、ミネラルサプリメント、ビタミンCおよびビタミンEを含むビタミン、または上記のいずれかの組合せを含む分子を意味する。
【００３５】
薬物とは、病気もしくは障害の処置、治療、または予防のための医薬品として内的または外的に使用される物質を意味し、免疫抑制剤、抗酸化剤、麻酔薬、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗増殖剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、抗光老化剤、メラニン親和性ペプチド、非ステロイドおよびステロイド抗炎症性化合物、抗精神病薬、およびUV吸収剤などの放射線吸収剤を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
生物活性物質という用語は、また、殺虫剤、農薬、殺菌剤、殺鼠剤、ならびに植物栄養剤および植物成長促進剤のような薬剤も含む。
【００３７】
一実施形態において、製剤はワクチンであり、送達される物質は抗原である。抗原は細胞、細菌、もしくはウイルス粒子、またはそれらの一部に由来するものであってよい。本明細書に定義するように、抗原は、タンパク質、ペプチド、多糖、糖タンパク質、糖脂質、核酸、またはそれらの組合せであってよく、それらは動物、例えば哺乳動物、鳥、または魚における免疫反応を引き起こす。本明細書に定義するように、免疫反応は体液性または細胞性であってよい。免疫反応が向けられるべき材料が抗原性の低いものである場合には、それを、例えばいくつかの市販の試薬キットの1つを用いる標準的な共有結合技術を用いて、アルブミンのようなキャリアまたはハプテンと結合させてもよい。
【００３８】
好ましい抗原の例には、インフルエンザタンパク質、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)タンパク質、A型、B型またはC型肝炎タンパク質のようなウイルスのタンパク質、ならびに細菌のタンパク質、グラム陰性菌細胞壁のようなリポ多糖および淋菌(Neisseria gonorrhea)タンパク質、ならびにパルボウイルスがある。
【００３９】
薬理作用を有する物質の非限定的な例には、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムのような抗感染薬、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む抗生物質；スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、およびスルフィソキサゾールを含むスルホンアミド、およびイドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；アンタゾリン、メタピリテン(methapyritene)、クロルフェニラミン、ピリラミン、プロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニソロン、プレドニソロン21-コハク酸ナトリウム、および酢酸プレドニソロンのような抗アレルギー薬；ブタクサ花粉抗原、枯草熱花粉抗原、ダスト抗原および牛乳抗原などの脱感作剤；天然痘、黄熱病、ジステンパー、豚コレラ、水疱瘡、抗毒素、猩紅熱、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、鳩痘、百日咳、インフルエンザ、狂犬病、おたふく風邪、はしか、ポリオ、およびニューカッスル病などのワクチン；フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリンのような充血除去剤；ピロカルピン、サリチル酸エスぺリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン、および臭化デメカリウムのような縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ；硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミンのような副交感神経遮断薬；エピネフリンのような交感神経作用薬；ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、(a-ブロモイソバレリル)尿素、カルブロマールのような鎮静薬および催眠薬； 3-(2-アミノプロピル)インドールアセテートおよび3-(2-アミノブチル)インドールアセテートのような精神賦活剤；レセルピン、クロルプロマイリン(chlorpromayline)、およびチオプロパゼートのような精神安定薬；メチルテストステロンおよびフルオリメステロン(fluorymesterone)のようなアンドロゲンステロイド；エストロン、17-ベータ-エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロールのようなエストロゲン；プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、19-ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび17-ベータ-ヒドロキシプロゲステロンのようなプロゲステロン剤；プロスタグランジン、例えば、PGE.sub.1、PGE.sub.2およびPGF.sub.2のような体液性薬剤(humoral agents)；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチルアミドなどの解熱剤；アトロピン、メタンテリン、パパベリン、および臭化メトスコポラミンのような鎮痙剤；4-アミノキノリン、8-アミノキノリン、クロロキン、およびピリメタミンのような抗マラリア薬、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレナミン、ペルフェナジ��、およびクロルフェナジンのような抗ヒスタミン剤；ジベンズヒドロフルメチアジド(dibenzhydroflume thiazide)、フルメチアジド、クロロチアジド、およびアミノトレート(aminotrate)のような心臓作用薬；定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬を含む抗精神病薬（非定型抗精神病薬は、リスペリドン、パリペリドン、またはオランザピンを含む）；ビタミン、天然および合成生物活性ペプチドおよびタンパク質（成長因子、細胞接着因子、サイトカイン、および生物反応修飾物質を含む）のような栄養剤；ならびに上記の薬剤の製薬上許容される塩および多形がある。
【００４０】
生物活性物質は、所望の効果を得るのに有効な量を受容者である動物または植物に送達するのに十分な量で、組成物に含まれる。組成物に含まれる生物活性物質の量は、望まれる放出特性、生物学的効果に必要とされる生物活性物質の濃度、および生物活性物質の望まれる放出期間に依存する。
【００４１】
組成物中の生物活性物質の濃度は、生物活性物質の吸収、不活性化、および排泄速度にも依存し、また、当業者に公知の他の要因にも依存する。投与量は、軽減すべき状態の重篤度によっても変化することに留意すべきである。さらに、個々のどのような被験者に対しても、特定の投与計画は、個々の必要性、および本発明の製剤を投与するかまたは製剤の投与を監督する者の専門的な判断に従って調整されなければならないことが理解されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は単に例として記載されたものであり、請求の範囲に記載される発明の範囲または実施を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。製剤は一回の投与量で投与されてもよく、あるいは、いくつかの少量の投与量に分割して種々の時間間隔で投与してもよい。
【００４２】
生物活性物質は、典型的には、製剤の総重量に対して約0.5重量％〜約30重量％の範囲で製剤に含まれ、より典型的には、約1重量％〜約20重量％の間、またはそれ以上である。別の好ましい範囲は、約2重量％〜約10重量％である。成長因子のような非常に活性の高い生物活性物質の場合には、好ましい範囲は1重量％未満、および0.0001重量％未満である。
【００４３】
「製剤」とは、本発明の実施に有用な医薬組成物を意味する。
【００４４】
「線状」とは、分子が実質的に分枝または架橋構造を持たない長い鎖を形成しているポリマーを意味する。
【００４５】
「37℃で少なくとも5,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマー性で非水溶性の高粘性液体キャリア材料」とは、37℃で少なくとも5,000 cP、好ましくは、少なくとも10,000、15,000；20,000；25,000 または、さらに50,000 cPの粘度を有し、外界条件または生理的条件下でそのままでは結晶化しない、非ポリマーで非水溶性である高粘性液体キャリア材料（“HVLCM”）を意味する。非水溶性という用語は、外界条件下で1重量％未満程度までしか水に溶解しない材料を指す。
【００４６】
好ましい実施形態において、HVLCMは、溶媒と混合した場合に粘度が著しく減少し、制御された送達のための基質と混合することができる低粘度液体キャリア材料(“LVLCM”)を形成する。LVLCM/基質組成物は、一般に、注射器もしくは他の注入手段により容易に流入し、かつそこからより容易に流出するため、HVLCM/基質組成物よりも体内に入れるのが容易であり、また、エマルションとして容易に製剤することができる。LVLCMは、望ましいどのような粘性を有することもできる。典型的には、約2000 cP未満、より好ましくは1000 cP未満の粘性範囲のLVLCMが、in vivoの適用に有用であることが見出されている。
【００４７】
好ましい実施形態において、名目上好ましくは2個の酢酸および6個のイソ酪酸基によりエステル化されたスクロース分子であるイソ酪酸酢酸スクロース(“SAIB”)をHVLCMとして使用する。
【００４８】
SAIBは、経口毒性がなく、現在食品工業においてエマルションを安定化させるために使用されている。これは非常に粘性の高い液体で、わずかの加熱により、または溶媒の添加により粘性が劇的に変化するという独特の性質を有する。これは多くの生体適合性溶媒に可溶性である。溶液またはエマルションにした場合、SAIBは注射またはエアロゾル噴霧により適用することができる。SAIBは、セルロースエステルおよび物質の送達速度に影響を与え得る他のポリマーと相溶性がある。
【００４９】
別の実施形態において、HVLCMは、プロピレングリコール、グリセリル、ジエチルアミノエチル、およびグリコールのエステルのようなステアリン酸エステル、N,N’-エチレンジステアラミド、ステアラミドMEAおよびDEA、エチレンビステアラミド、ココアミンオキシドのようなステアリン酸アミドおよび他の長鎖脂肪酸アミド、セチルアルコールおよびステアリルアルコールのような長鎖脂肪アルコール、ミリスチン酸ミリスチル、エルカ酸ベヘニル、およびリン酸グリセリルのような長鎖エステルであることができる。特定の実施形態において、HVLCMは、アセチル化されたジステアリン酸スクロース(Crodesta A-10)である。HVLCMとして使用するのに適したそれ以外の材料は、Gibsonらの米国特許出願公開第2004/0101557号明細書に開示されている。
【００５０】
製剤中のHVLCMの量は、望まれる製剤の特性および選択した溶媒の溶媒能力に依存する。選択した溶媒の溶媒能力の性能が低い場合には、溶媒の実際の量が多くなり、それに応じて製剤中のHVLCMの量が少なくなる。典型的には、HVLCMは、制御送達組成物中に、組成物の総重量に対して約99.5重量％〜約10重量％、より典型的には95〜25重量％、最も典型的には85〜45重量％の範囲の量で含まれる。
【００５１】
「ポリマー」とは、連結した一連の繰り返し単位からなる天然または合成の化合物を意味する。ポリマーには、熱可塑性ポリマーおよび熱硬化性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。ポリマーには、線状ポリマーおよび／または分枝ポリマーが含まれる。ポリマーは1種のモノマーから合成されてもよいし、あるいは2種以上のモノマーから合成されるコポリマーであってもよい。実施形態において、本発明のポリマーは、ラクチド繰り返し単位を含むポリマーを含む。本発明のポリマーは、他の適切な材料の繰り返し単位、例えば、これらに限定されないが、グリコリド繰り返し単位、ポリエチレングリコール繰り返し単位、カプロラクトン繰り返し単位、バレロラクトン繰り返し単位等を含んでもよい。前記ポリマーの開始剤には、1,6-ヘキサンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール等を含むジオール開始剤；二官能基ポリ(エチレングリコール) (PEG)を含むジオール開始剤；1-ドデカノール、乳酸メチル、乳酸エチル等を含む一官能基アルコール開始剤；メトキシ(ポリエチレングリコール) (mPEG)を含む一官能基PEG；および水、グリコール酸、乳酸、クエン酸等を含む他の開始剤があるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ポリマーは生分解性ポリマーを含む。別の好ましい実施形態において、ポリマーは生体適合性ポリマーを含む。実施形態において、ポリマーは、製剤の総重量に対して約1重量％〜約45重量％の範囲の量で含まれる。より好ましくは、ポリマーは、製剤の総重量に対して約5重量％〜約35重量％の範囲の量で含まれる。さらに好ましくは、ポリマーは、製剤の総重量に対して約5重量％〜約25重量％の範囲の量で含まれる。別の実施形態において、ポリマーは、製剤の総重量に対して約15重量％〜約45重量％の範囲の量で含まれる。好ましくは、ポリマーは、製剤の総重量に対して約15重量％〜約35重量％の範囲の量で含まれる。
【００５２】
「繰り返し単位」とは、共有結合によりポリマーに組み込まれているモノマーの残基を意味する。実施形態において、ラクチド繰り返し単位はラクチド残基を含む。ある実施形態において、グリコリド繰り返し単位はグリコリド残基を含む。実施形態において、線状ポリマーは、線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比Rを有し、Rは約0.55〜約0.95の範囲である。特に興味深いRの範囲は、約0.55〜0.85であり、また、0.85よりも大きく約0.95までである。Rは、それぞれのポリマーについて、プロトンNMRまたは同様の技術を用いて実験的にまたは分析的に決定することができる。
【００５３】
「溶媒」とは、他の物質を溶解することができる物質を意味する。好ましくは、本発明の実施に使用する溶媒は生体適合性、水混和性および／もしくは水溶性、ならびに／または無毒である。実施形態において、生物活性物質は溶媒に可溶性である。本発明の製剤を動物に注射するために使用する溶媒は、望まれる効果が刺激または壊死である場合を除いて、注入の部位で顕著な組織の刺激または壊死を引き起こしてはならない。
【００５４】
溶媒は、好ましくは水混和性および／または水溶性であり、それにより、溶媒は体液または他の水性環境中に拡散して、製剤をより粘性の高い形にする。水混和性および／または水溶性でないある種の溶媒を本発明の実施に使用してもよい。好適な溶媒の例には、エタノール、乳酸エチル、炭酸プロピレン、グリコフロール、N-メチルピロリドン、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および／または1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、および上記のいずれかの組合せがあるが、これらに限定されない。ただし、請求の範囲に、上に挙げた溶媒の1つ以上を除外する旨の記載がされる場合には、その溶媒を本発明の範囲から特に除外し得る。
【００５５】
SAIBをHVLCMとして使用する場合には、好ましい溶媒には、エタノール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、トリアセチン、N-メチルピロリドン、炭酸プロピレン、およびグリコフロールが含まれる。SAIBはグリセロール、コーン油、ピーナッツ油、1,2-プロパンジオール、ポリエチレングリコール(PEG200)、超精製ゴマ油、および超精製ピーナッツ油に非混和性である。したがって、後者の群の溶媒はSAIBと共に使用するのには好ましくない。
【００５６】
「溶媒能力」とは、製剤中で、製剤中の仮想量のN-メチルピロリドンと同程度にHVLCMおよび線状ポリマーを溶解する1つまたは複数の溶媒の量を意味する。溶媒能力は、N-メチルピロリドンを含有する仮想の製剤の総重量に対する、製剤中のN-メチルピロリドンの仮想重量％として表される。
【００５７】
それ故、一実施形態において、約20%の溶媒能力を有する製剤とは、製剤に1つまたは複数の溶媒の代わりに約20重量％のNMPを加えたのと同程度に、HVLCMおよび線状ポリマーを溶解するのに十分な量のその1つまたは複数の溶媒を含む。この実施形態においてNMPが1つまたは複数の溶媒として存在する場合には、それは製剤の総重量に対して約20重量％の量で存在する。1つまたは複数の溶媒が、HVLCMおよび線状ポリマーの溶解度がより低い溶媒である場合には、1つまたは複数の溶媒は、製剤の総重量に対して約20重量％よりも多い量で存在する。これは、実施例10および11においてより詳細に説明する。
【００５８】
ある実施形態において、R（線状ポリマーにおけるラクチド繰り返し単位の全繰り返し単位に対する比）が約0.55〜0.85である場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力は、約35%以上、より好ましくは約25%以上；さらに好ましくは約20%以上である。同様に、ある実施形態において、Rが0.85よりも大きく約0.95までの範囲である場合、1つまたは複数の溶媒の溶媒能力は、約25%以上、より好ましくは約15%以上、さらに好ましくは約10%以上である。溶媒能力の下方限界値の低下は、本発明の製剤の範囲が物理的に狭くなることを意味する。これは、溶媒能力の下方限界値が低下すると、挙げられた溶媒能力のすべての範囲で十分な溶解度特性を示す製剤の数が減少するからである。
【００５９】
「被験体」は、「個体」と同じ意味で用いられ、本発明を実施することが望まれるヒトまたは動物を意味する。「被験体」という用語は特定の年齢を意味しないので、本システムは、幼児、青年期の人、成人および高齢者の被験体などのいかなる年齢の被験体への使用にも適している。ある実施形態において、被験体は患者を含む。
【００６０】
「重量平均分子量」または「Mw」は、対象となるポリマーの重量に基づく平均分子量を意味する。これは、それぞれの分子量範囲におけるポリマーの重量の、分子量に対するプロットとして、まず表すことができる。ある実施形態において、重量平均分子量、数平均分子量(Mn)、および分子量分布(MWD = Mw/Mn)は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により測定することができる。GPCは、カラム分画法であり、溶液中のポリマー分子はそれらのサイズにより分離される。分離されたポリマー分子は検出器により観察され、溶出体積または時間（分子の大きさに関連する）に対する存在量のプロットであるGPCクロマトグラムを生成させる。GPCクロマトグラムを積分して、Mw、Mn、およびMWDを決定することができる。
【００６１】
対象となるポリマーのGPCサンプル、約50 mgを10 mLの溶媒に溶かし、0.2μmのテフロン（登録商標）フィルターにより濾過した後、装置にインジェクトする。クロマトグラムを得るために50〜200μLのインジェクトをおこなう。クロマトグラムは種々のシステムを用いて得ることができる。一実施形態において、システムは、Chemstationソフトウェアを用いるAgilent LC 1100を含む。別の実施形態において、システムは、Waters 510ポンプ、Shimadzu CTO-10Aカラムオーブン、およびWaters 410示差屈折計を含む。データは、Caliber（登録商標）ソフトウェアを用いるPolymer Labsデータキャプチャーユニットにより直接PCに記録してもよい。較正曲線は、ポリスチレン標準物質を用いて得ることができる。ポリスチレンに対する相対的なMw、Mn、およびMWDを計算する。GPCに使用するのに好ましい溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン（塩化メチレン）、およびテトラヒドロフラン(THF)が含まれる。好ましい異なるカラムのセットには、(1)連続する2つのPolymer Labs Mixed Cカラム、(2)連続する2つのPolymer Labs Mixed Dカラム、または(3)連続する2つのPolymer Labs Mesoporeカラムが含まれる。好ましいポリスチレン較正物質には、Polymer Labs Easical PS1キット、Polymer Labs Easical PS2キット、Polymer Labs S-L-10キットが含まれる。
【００６２】
実施形態において、本発明の実施に有用なポリマーの重量平均分子量は、約15,000ダルトン以下、より好ましくは約12,500ダルトン以下、さらに好ましくは約10,000ダルトン以下である。
【００６３】
製剤
上記の通り、本発明の製剤の開発において考慮される重要な点は、製剤中のポリマーのHVLCMに対する混和性または溶解性である。ポリマーが製剤中でHVLCMに対して混和性または可溶性でない場合には、製剤中でポリマーとHVLCMの相分離が起こり得る。一旦これが起こると、特に使用の際に、ポリマーとHVLCMを再混合することは非常に困難となり得る。不適切な再混合が起こると、放出特性に望ましくない幅広い変化が生じる可能性がある。したがって、製剤中でHVLCMに対して高い混和性または溶解性を有するポリマーを含む製剤が望ましい。
【００６４】
本発明の製剤は、製剤中でHVLCMに対して、この高い混和性または溶解性を有するポリマーを含む。製剤の戦略に関して考慮するのに有用な他の点は、下記のものを含む。製剤の総溶媒含有量を最少化することは、一般に生物学的に望ましい。例えば、一実施形態において、製剤の総重量に対して、約1重量％〜約35重量％の範囲、好ましくは約1重量％〜約30重量％の範囲、さらに好ましくは約1重量％〜約25重量％の範囲の溶媒含有量を有することが望ましい。それに対して、溶媒の含有量を増大させると、HVLCM/線状ポリマー/溶媒組成物を、相分離から単相の性質に変化させることができる。1つまたは複数の溶媒は生体適合性でなければならず、そのため、いくつかの溶媒は本発明に使用することができない。一実施形態において、1つまたは複数の溶媒はポリマーとHVLCMの両方に対して良好な溶媒でなければならない。別の実施形態において、製剤は、HVLCM、線状ポリマー、線状ポリマーに対して良好な1種以上の溶媒およびHVLCMに対して良好な1種以上の溶媒を含んでもよく、それにより得られる製剤は単相となる。
【００６５】
種々のHVLCM/線状ポリマー/溶媒製剤の溶解度および相分離は、当業者に公知の視覚的技術により調べることができる。かなり不安定であるか、または相分離の傾向を有する製剤の場合には、線状ポリマーは溶媒を吸収し得るが、製剤中で、分離した、非常に粘性の高い層または相として残存し得る。他の製剤は、十分に加熱および混合することにより均一な透明の溶液になるかも知れない。しかしながら、室温に冷却すると2つの透明な液相が形成され得る。時には、2つの透明な層は容易には検出されず、2つの相の間の境界を識別するためには、強い光および製剤の徹底的な検査が必要になる。多くの場合に、製剤は、最初に室温に冷却した時には透明および均一に見えるが、数日またはそれ以上の期間室温で静置した場合、製剤は2つの層に分離し得る。相分離の境界にある製剤では、製剤は不透明に変化して、時にはゆっくりと2つの層に分離する。
【００６６】
製剤の特性を所望の通りに改変するために、場合により、本発明の製剤に種々の添加剤を加えることができる。添加剤は、製剤に所望の特性を与えるのに十分ないかなる量で加えてもよい。使用する添加剤の量は、一般に、添加剤の性質および達成されるべき効果の関数であり、当業者が容易に決定することができる。
【００６７】
存在する場合には、添加剤は、典型的には、製剤の総重量に対して、約0.1重量％〜約20重量％の範囲の量で存在し、より典型的には、製剤の総重量に対して約1、2、または5重量％〜約10重量％の範囲の量で組成物中に存在する。緩衝剤などのある種の添加剤は、製剤の総重量に対して少量しか存在しない場合もある。
【００６８】
本発明の組成物に使用する別の添加剤は、非生分解性ポリマーである。添加剤として使用することができる非浸食性ポリマーの非限定的な例には、ポリアクリレート、エチレン-酢酸ビニルポリマー、セルロースおよびセルロース誘導体、アシル置換酢酸セルロースおよびその誘導体、非浸食性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホン化ポリオレフィン、ならびにポリエチレンオキシドがある。
【００６９】
好ましい非生分解性ポリマーには、ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、セルロースアセテートブチレート(“CAB”)およびセルロースアセテートプロピオネート(“CAP”)がある。
【００７０】
本発明の製剤に使用することができる別のクラスの添加剤は、天然および合成の油および脂肪である。動物または植物の堅果の種子に由来する油は、典型的には、脂肪酸、主にオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびリノレン酸のグリセリドを含む。原則として、分子が多くの水素を含む程、油は粘稠になる。
【００７１】
好適な天然および合成の油の非限定的な例には、植物油、ピーナッツ油、中鎖トリグリセリド、ダイズ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ウイキョウ油、椿油、コーン油、ひまし油、綿実油、およびダイズ油（これらは未精製であっても精製されていてもよい）、ならびに中鎖脂肪酸トリグリセリドが含まれる。
【００７２】
脂肪は、典型的には、ステアリン酸およびパルミチン酸のような高級脂肪酸のグリセリルエステルである。前記エステルおよびそれらの混合物は室温で固体であり、結晶構造を示す。ラードおよび獣脂がその例である。一般に、油および脂肪は製剤の疎水性を増大させ、分解および水の取り込みを遅くする。
【００７３】
本発明の製剤に使用することができる別のクラスの添加剤には、炭水化物および炭水化物誘導体が含まれる。これらの化合物の非限定的な例には、単糖類（フルクトースおよびその異性体のグルコース（デキストロース）のような単糖）；スクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースのような二糖類；ならびに多糖類がある。
【００７４】
保存剤、安定剤、抗酸化剤、着色剤、等張剤、保湿剤、捕捉剤、ビタミンおよびビタミン前駆体、界面活性剤等などのような他の添加剤を、必要に応じて加えてもよい。好ましい保存剤の例としてパラベン誘導体が挙げられ、中でもメチルパラベンおよびプロピルパラベンが最も好ましい保存剤である。好ましい抗酸化剤の例として、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンEアセテート、および精製されたヒドロキノンが挙げられ、中でもビタミンEアセテートおよびブチルヒドロキシトルエンが最も好ましい抗酸化剤である。保湿剤の好ましい例はソルビトールである。捕捉剤の好ましい例はクエン酸である。
【００７５】
本発明の製剤は多くの方法により製造することができる。ある実施形態において、まず、室温の溶媒（1つまたは複数）、室温の線状ポリマーおよび80℃に加熱したHVLCMを混合する。次に、60〜80℃で、数時間から一晩（8〜16時間）の間、製剤がよく混ざり合うまで混合する。別の実施形態において、線状ポリマーを全部の溶媒（1つまたは複数）に溶解する。高温のHVLCM（80℃まで加熱する）を加える。次に、室温から80℃までの温度で1時間から一晩（8〜16時間）、製剤がよく混ざり合うまで混合する。さらに別の実施形態において、線状ポリマーを溶媒（1つまたは複数）の一部に溶解する。残りの溶媒をHVLCMと混合する。高温のHVLCM/溶媒混合物（80℃まで加熱する）を線状ポリマー/溶媒混合物に加える。次に、室温から80℃までの範囲の温度で1時間から一晩（8〜16時間）、製剤がよく混ざり合うまで混合する。
【００７６】
本発明の製剤は、好ましくは室温よりも高い温度で調製される。混合した後、製剤を冷却して室温に戻し、まず混濁（初期の相分離を示す）、2つの液層の存在（通常低粘度から中程度の粘度）または粘性の低い層の下の粘性の高い層の存在を観察する。次に製剤をかなり長い間（通常1週間以上）室温に放置して、混濁、中程度の粘度を有する2層への分離または粘性の高い層の存在を再度観察する。
【００７７】
本発明の製剤は、注射のような通常の投与経路を用いて被験体に投与してよい。所望の薬理効果を達成するために、有効量の生物活性物質を本発明の製剤に組み入れてよい。
【００７８】
本発明の実施形態により本発明の特徴および利点を説明ならびに指摘したが、医学の分野の当業者は、本明細書に記載される方法における種々の改変、変更、付加、および省略を、本発明の趣旨から逸脱することなくおこなうことができることを理解するであろう。
【００７９】
本発明は、この出願に記載される特定の実施形態により限定されるべきではない。それらは本発明の個々の態様の1つの実例として意図されるものである。当業者には明白である通り、この発明の多くの改変および変形を、その趣旨および範囲を逸脱することなくおこなうことが可能である。本明細書に列挙したものに加えて、本発明の範囲内の機能的に同等な方法は、当業者には、前記の説明から明白であろう。このような改変および変形は、特許請求の範囲に含まれることが意図されている。本発明は、特許請求の範囲の表現、ならびに前記特許請求の範囲が権利を与えられるものと均等の全範囲によってのみ限定されるべきである。
【００８０】
下記の実施例は特許請求の範囲に記載された発明を説明することを意図するものであり、いかなる方法でも限定を意図するものではない。
（実施例）
【実施例１】
【００８１】
製剤の例
本発明の種々の製剤の例、ならびに種々の比較製剤の例を調製した。これらの例に関する情報を表1に記載する。ポリマーの合成、およびいくつかの代表的な例の製剤技術を下に記載する。その他の代表的でない例は、前記の代表的な技術を用いて、ならびに前記の代表的な技術に通常おこなわれる改変を加えて、調製した。
【実施例２】
【００８２】
500 mLの三口丸底フラスコ、ガラスの攪拌機ベアリング、ガスジョイント、およびガラスの撹拌シャフトを、100℃のガラス製品オーブン中で乾燥して、水分を完全に除去した。次の材料：179.00 gのDL-ラクチド、71.00 gのグリコリド、および13.75 gの1,6-ヘキサンジオールをフラスコに入れた。フラスコにテフロン（登録商標）製の羽根のついた撹拌シャフト、攪拌機ベアリング、ならびに真空および窒素ガス供給を有するマニホールドに連結するガスジョイントを取り付けた。撹拌シャフト／ベアリングをゴム風船により密閉し、反応混合物を数分間排気した後、フラスコに窒素ガスを満たした。フラスコを150℃に維持された油浴に浸し、シャフト／羽根アセンブリーに連結したオーバーヘッドスターラーを用いて撹拌した。すべてのモノマーが融解した後、0.075 gの2-エチルヘキサン酸スズをトルエン溶液として（濃度0.13416 g/mLの溶液を559 mL）、溶融物に加えた。撹拌を4時間続けた。次に、油浴の温度を115℃に下げ、撹拌を止め、撹拌シャフト／ベアリングをゴム風船により密閉して、反応混合物を完全な真空で1時間排気した。次に、ポリマーをガラス皿中の1片のテフロン（登録商標）フィルム上に注いで、冷却した。完成したポリマーを、真空オーブンおよび／またはプラスチック袋の中で、外界の水分から保護して保存した。得られたポリマーは、GPCによりおおよその値を決定した結果、5300 DaのMwを有し、また0.65のR比を有した。
【実施例３】
【００８３】
製剤6
実施例2により製造したPLGAポリマーを冷蔵保存から取り出し、室温に温めた。SAIB（ガラス瓶中）を数時間、80℃に加熱した。5.69 gの高温のSAIBをガラス瓶中に注いだ。次に、2.59 gのNMPをガラス瓶に加えた。次に、2.05 gの65/35 PLGAポリマーをガラス瓶に加えた。瓶を密閉し、回転するミキシングホイール(mixing wheel)に固定した。ミキシングホイールを80℃のオーブンの中に入れて、電源を入れ、混合を達成するのに十分な速度で、瓶を円軌道の外側で回転させた。80℃で2時間撹拌した後、瓶をミキシングホイールからはずして室温に冷却した。製剤組成物は、55% SAIB、25% NMPおよび20% PLGAであった。静置すると、製剤は透明なままであり、相分離のいかなる徴候も示さなかった。
【実施例４】
【００８４】
1 Lの三口丸底フラスコ、ガラスの攪拌機ベアリング、ガスジョイント、および撹拌シャフトを、100℃のガラス製品オーブン中で乾燥して、水分を完全に除去した。次の材料：179.00 gのDL-ラクチド、71.00 gのグリコリド、および2.1 gの水をフラスコに入れた。フラスコに撹拌シャフトおよびテフロン（登録商標）製の羽根、攪拌機ベアリング、ならびに真空および窒素ガス供給を有するマニホールドに連結するガスジョイントを取り付けた。撹拌シャフト／ベアリングを密閉し、反応混合物を数分間排気した後、フラスコに窒素ガスを満たした。これをさらに4回繰り返した。フラスコを159℃に維持された油浴に浸し、シャフト／羽根アセンブリーに連結したオーバーヘッドスターラーを用いて撹拌した。すべてのモノマーが融解した後、0.1125 gの2-エチルヘキサン酸スズをトルエン溶液として、溶融物に加えた。撹拌を15時間続けた。次に、油浴の温度を115℃に下げ、撹拌を止め、撹拌シャフト／ベアリングを密閉して、反応混合物を完全な真空で1時間排気した。次に、ポリマーをガラス皿中の1片のテフロン（登録商標）フィルム上に注いで、冷却した。完成したポリマーを、真空オーブンおよび／またはプラスチック袋の中で、外界の水分から保護して保存した。得られたポリマーは、GPCによりおおよその値を決定した結果、7200 DaのMwを有し、また0.65のR比を有した。
【実施例５】
【００８５】
比較製剤C3
実施例4により製造した3.28 gのPLGAポリマーを、1.55 gのDMSOおよび1.55 gのエタノールの混合物に溶解した。24.98 gの温めたSAIBを加えて、10.5% PLGA、4.9% DMSO、4.9%エタノールおよび79.7% SAIBからなる名目上の製剤を得た。製剤は室温で2相に分離した。追加のDMSO (3.90 g)および追加のエタノール(2.25 g)を加えて、8.8% PLGA、14.5% DMSO、10.1%エタノールおよび66.6% SAIBからなる名目上の製剤を得た。製剤は2相に分離したままであった。
【実施例６】
【００８６】
製剤6（別の製剤方法論）
実施例2により製造したPLGAポリマーを冷蔵保存から取り出し、室温に温めた。20.36 gの65/35 PLGAポリマーをガラス瓶に加えた。25.45 gのNMPを瓶に加えて、瓶を密閉した。瓶を回転するミキシングホイール(Glas Col, Terre Haute, IN)に固定した。ミキシングホイールの電源を入れ、ポリマーがNMPに溶解するまで、瓶を約80℃に加熱しながら円軌道の外側で回転させた。55.49 gのSAIB（温めたもの）をポリマー/NMP溶液に加えた。瓶を密閉して、回転するミキシングホイール(Glas Col, Terre Haute, IN)に固定した。ミキシングホイールの電源を入れ、混合を達成するのに十分な速度で、瓶を円軌道の外側で回転させた。均一な調製物が得られるまで溶液を混合した。製剤組成物は、製剤の総重量に対する重量％で表して、55% SAIB、25% NMPおよび20% PLGAであった。静置すると、ビヒクルは透明なままであり、相分離のいかなる徴候も示さなかった。
【実施例７】
【００８７】
溶媒能力の実験
約2.5 gのPLGA（4700 Daの分子量、65/35のラクチド／グリコリド比を有し、開始剤としてヘキサンジオールを用いたもの）；および6.855gのSAIBをバイアル瓶に加えた（すなわち、ポリマーとSAIBとの重量比を固定した）。下記の表2に示す溶媒をゆっくりと加えて、製剤をEmprotech Unitherm（登録商標）オーブン中、60℃で、単相の溶液が形成されるまで混合した。次に、溶液をオーブンから取り出し、ほぼ室温の卓上に約1週間静置した。溶液の相が分離した場合には、追加の溶媒を加えて製剤を60℃で混合した。これを、単相の溶液が形成され、ほぼ室温で卓上に静置した場合に1週間単相が維持されるようになるまでおこなった。最終的な組成物を下記の表2に示す。この担体の溶媒能力は、25.61重量％であった。この溶媒能力を達成するために、26.44重量％のBAまたは42.64重量％のDMSOが必要であった。
【表１】
0005599705.tif 000002
【実施例８】
【００８８】
溶媒能力の実験
約2.5 gのPLGA（6600 Daの分子量、65/35のラクチド／グリコリド比を有し、開始剤としてドデカノールを用いたもの）；および6.855gのSAIBをバイアル瓶に加えた。下記の表3に示す溶媒をゆっくりと加えて、製剤をEmprotech Unitherm（登録商標）オーブン中、60℃で、単相の溶液が形成されるまで混合した。次に、溶液をオーブンから取り出し、ほぼ室温の卓上に約1週間静置した。溶液の相が分離した場合には、追加の溶媒を加えて製剤を60℃で混合した。これを、単相の溶液が形成され、ほぼ室温で卓上に静置した場合に1週間単相が維持されるようになるまでおこなった。最終的な組成物を下記の表3に示す。このビヒクルの溶媒能力は、17.36重量％であった。この溶媒能力を達成するために、19.70重量％のBAまたは31.22重量％のDMSOが必要であった。
【表２】
0005599705.tif 000003
【実施例９】
【００８９】
ナルトレキソン製剤
0.555 gのPLGA (65/35 L/G、開始剤として1-ドデカノール、GPC によるMW 6400ダルトン、DURECT（登録商標） Birmingham製)を、3.620 gのベンジルアルコール（J.T.Baker製）と、Lindberg/Blue Mオーブン中、60℃で35分間、密閉した瓶の中で穏やかに反転させることにより混合し、均一な溶液を得た。この混合物に、6.094 gの高温のSAIB（Eastman Chemicals製）を加えた。ビヒクルを室温で穏やかに反転させることにより、約65時間混合した。均一なビヒクルが得られた（SAIB/ベンジルアルコール/PLGA 59.34/35.25/5.40)。0.118 gのナルトレキソン塩基(Mallinckrodt)を別の瓶に加えた。この瓶に4.205 gのビヒクルを加えた。約3時間穏やかに反転させることにより、ナルトレキソンをビヒクルに溶解し、均一で透明な、淡黄色の溶液を得た。ナルトレキソン製剤の組成（製剤の総重量に対する重量％で表す）は、下記の通りであった：
PLGA:                    5.3%
ベンジルアルコール      34.3%
SAIB                    57.7%
ナルトレキソン           2.7%
【実施例１０】
【００９０】
リスペリドン製剤
非定型抗精神病薬のリスペリドンを、下記の通りに、実施例3の製剤（製剤26）に加えた：
7.33 gの製剤26に、1.095 gのリスペリドン（Kemprotec製）を加えた。バイアル瓶を
、30%にセットされたGlas-Col回転ホイール上に約2時間設置して、均一な懸濁液を得た。得られた製剤は、製剤の総重量に対する重量％で表して、48% SAIB、22% NMP、17% PLGAおよび13%リスペリドンの組成を有していた。得られたビヒクルは安定で均一な懸濁液であった。
【表３】
0005599705.tif 000004