(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005400763.tif 000097
〔式中、
Ｒ１は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり；
Ｘ１は、ＮＲ５または＞Ｎ−ＣＯＲ５であり；
Ｙ１は、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
各Ｒ２は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルおよびＣ１−３アルキルスルフィニルから選択され；
Ｒ３は、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各Ｒａは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルおよびＣ１−３アルキルスルフィニルから選択され；
Ｒ５は、水素、環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０を含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、後２者の基は所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
またはＲ５は、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１内の炭素原子と結合していてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ａを含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後２者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、または環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ｂを含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１５、ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の基は所望によりシアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１８、ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｒ２０、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２０、ＯＲ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２２、ＣＯＮＲ２０Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２０ＣＯＲ２２または環基ＮＲ１０ｃを含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃは、独立して、水素、ＣＯ２Ｒ２３、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は所望によりハロゲン、シアノ、ＯＲ２５またはＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、整数０、１または２であり；そして
Ａは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１−３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚ１がｎ−プロピレンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１が＞Ｎ−ＣＯＲ５である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が水素または所望により１個以上の基ＮＲ７Ｒ８またはＲ９で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義の通りである)である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１内の炭素原子と結合していてよいＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがフェニルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がｎ−ブチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルであり、
Ｘ１が＞Ｎ−ＣＯＲ５であり、
Ｒ３がｎ−ブチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルであり、
Ｚ１が直鎖Ｃ２−４アルキレン基であり、
Ｙ１がＣＨ２であり、
Ｒ５が、１個以上のＮＲ７Ｒ８基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、テトラヒドロピラニル、Ｎ−アセチルピペリジニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、それらは所望によりＯＲ１２（Ｒ１２は請求項１に定義の通りである）で置換されていてよく、
ｍおよびｎが両方とも０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
２−(４−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((４−((４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)酢酸メチルジ−トリフルオロ酢酸塩、
[４−(｛[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル][２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)フェニル]酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(エチル(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチルスルホニル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
４−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)酢酸エチル、
１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｓ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ブチル(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジプロピルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メトキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルカルバモイル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−((１−アセチルピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、および
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル；または
その薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
２−(４−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((４−((４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)酢酸メチル二トリフルオロ酢酸塩、
[４−({[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル][２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(エチル(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチルスルホニル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
４−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)酢酸エチル、
１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｓ)−メチルジサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチルジサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジサッカリン塩、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ブチル(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジプロピルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メトキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルカルバモイル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−((１−アセチルピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジメタンスルホン酸塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルモノサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジサッカリン塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジ−１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジベンゼンスルホン酸塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルマンデル酸塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルフマル酸塩、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、および
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)  Ｘ１が基ＮＲ５であるとき、式(II)
【化２】
0005400763.tif 000098
〔式中、Ｚ１、Ｒ３、Ｒａおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基である。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
0005400763.tif 000099
〔式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)  Ｘ１が基ＮＲ５であり、そしてＹ１がＣ１−Ｃ６アルキレンであるとき、式(IV)
【化４】
0005400763.tif 000100
〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１およびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化５】
0005400763.tif 000101
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＹ２は結合またはＣ１−５アルキレン基である。〕
の化合物を、適当な還元剤の存在下で反応させるか；または
(ｃ)  Ｘ１が基ＮＲ５であるとき、式(VI)
【化６】
0005400763.tif 000102
〔式中、Ｘ３は基ＮＲ５であり、そしてＺ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(VII)
【化７】
0005400763.tif 000103
〔式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｈ)  Ｘ１が＞Ｎ−ＣＯＲ５であるとき、Ｘ１がＮＲ５(ここで、Ｒ５は水素である)である式(Ｉ)の化合物と、各々式(Ｘ)
【化８】
0005400763.tif 000104
〔式中、Ｌ４は脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そしてその後、望むならばまたは必要であるならば、次の工程：
・得られた化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する
・何らかの保護基を除去する
・化合物の薬学的に許容される塩を形成させる
の一つ以上を行うことを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
アレルギー性またはウイルス性疾患または癌の処置のための、または喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚症の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１から１４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
閉塞性気道疾患または状態の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１から１４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾキノリン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、先天性および後天性免疫から成り、その両方が協調して働き、宿主を微生物感染から保護する。先天性免疫は、免疫細胞の細胞表面上に発現するトール様受容体(ＴＬＲ)を介した保存された病原関連分子パターンを認識できることが示されている。侵襲病原体の認識が、続いて貪食細胞上のサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα)を含む)および共刺激分子の上方制御の引き金を引き、Ｔ細胞機能の調節をもたらす。それ故、先天性免疫は後天性免疫と密接に関連し、後天性応答の発達および制御に影響を与え得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内テイルにより特徴付けられるＩ型膜貫通型受容体のファミリーである。この細胞外ドメインは様々な数のＬＲＲを含み、これがリガンド結合に関連すると考えられる。１１個のＴＬＲが、ヒトおよびマウスで今日まで報告されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターン、およびそれらが誘導できる標的遺伝子が異なる。
【０００４】
ＴＬＲを介して作用するリガンド(免疫応答修飾因子(ＩＲＭＳ)としても既知)、例えば、性器疣贅の処置用の製品Imiquimodを含むＵＳ特許４６８９３３８に記載のイミダゾキノリン誘導体、およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載のアデニン誘導体が開発されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本特許出願は、ウイルス性またはアレルギー性疾患および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有するイミダゾキノリン化合物の群を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によって、式(Ｉ)
【化１】
0005400763.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり；
Ｘ１は、ＮＲ５、＞Ｎ−ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６またはＮＲ６ＣＯＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＯであり；
Ｙ１は、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルおよびＣ１−３アルキルスルフィニルから選択され；
Ｒ３は、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各Ｒａは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルおよびＣ１−３アルキルスルフィニルから選択され；
Ｒ５は、水素、環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０を含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、後２者の基は所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
またはＲ５は、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１内の炭素原子と結合していてよいＣ１−Ｃ６アルキレンである；
但し、Ｘ１が＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ５であるとき、Ｒ５は水素ではなく；
【０００７】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ａを含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後２者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、または環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ｂを含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１５、ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の基は所望によりシアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１８、ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｒ２０、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２０、ＯＲ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２２、ＣＯＮＲ２０Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２０ＣＯＲ２２または環基ＮＲ１０ｃを含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃは、独立して、水素、ＣＯ２Ｒ２３、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は所望によりハロゲン、シアノ、ＯＲ２５またはＮＲ２５Ｒ２６から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、整数０、１または２であり；そして
Ａは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１−３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。それらは、例えば１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。アルケニルまたはアルキニル基は、例えば２〜６個の炭素原子を含む不飽和直鎖または分枝鎖基である。式(Ｉ)において、１個以上の置換基が基または部分Ｓ(Ｏ)ｐまたはＳ(Ｏ)ｑを含むか、または置換基が２個以上のＳ(Ｏ)ｐまたはＳ(Ｏ)ｑを含むならば、各“ｐ”または各“ｑ”が独立して０、１または２の整数であることは、当然のことである。例えば、Ｒ７が、２個のＳ(Ｏ)ｑＲ１１基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるならば、各“ｑ”は同じでも異なってもよい。同じ方法で、各群“Ｒ１１”は、１個以上のかかる基が存在するとき、同じでも異なってもよい。
【０００９】
シクロアルキルまたは炭素環式基は、例えば、３〜８個の炭素原子を含む環であり、飽和である。
【００１０】
ヘテロ環式基は、飽和、部分的不飽和または不飽和であってよく、３〜２０個の原子を含み、少なくとも１個および適切には１〜４個の原子が酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である環である。環は、単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系であってよい。単環式ヘテロ環式環は、環内に、１〜５個がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含む、約３〜１２個の環原子を含み、３〜７員原子を含むのが適切である。二環式ヘテロ環は、環内に、７〜１７員原子を含み、７〜１２員原子を含むのが適切である。二環式ヘテロ環は、約７〜約１７環原子を含み、７〜１２環原子を含むのが適切である。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。
【００１１】
飽和または部分的に飽和のヘテロ環式基の例は、環状エーテル類(オキシラン類)、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および置換環状エーテル類を含む。窒素含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどを含む。典型的硫黄含有ヘテロ環は、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１,３−ジチオール−２−イル、およびヘキサヒドロチエピン−４−イルを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有ヘテロ環について、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化された硫黄ヘテロ環も含まれる。例は、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持するヘテロシクリル基は、適当には、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルを意味する。
【００１２】
本来芳香族性であるヘテロ環式基は、“ヘテロアリール”基と呼ぶ。これらの基は、１個以上(例えば１−４個)のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含む、芳香族性単、二、または多環式ヘテロ環式環である。用語ヘテロアリールは、一価基および二価基の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニルを含む。“ヘテロアリール”はまた、少なくとも１個の環が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香環であり、残りの環の１個以上が、所望により、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい非芳香族性の、飽和または部分的に不飽和の環である環系、例えば１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジニルおよび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニルも包含する。
【００１３】
好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む５−７員芳香環または６,６−または６,５−縮合二環式環である。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジンおよびキノロンを含む。
【００１４】
好ましくはＲ１は、所望によりＣ１−３アルコキシで置換されていてよい直鎖Ｃ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。特定の態様においてＲ１はメチルである。
特定の態様において、Ｚ１はＣ２−６アルキレン、特に直鎖Ｃ２−６アルキレン基、例えば直鎖Ｃ２−４アルキレン基である。Ｚ１の具体例はｎ−プロピレンである。
【００１５】
特定の態様において、Ｘ１はＮＲ５、＞Ｎ−ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２または＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ５である。(疑いを避けるため、Ｘ１の定義内で、最初に記載する原子がＺ１基に結合する。それ故、Ｘ１がＳＯ２ＮＲ５であるとき、硫黄原子がＺ１基に結合し、そして窒素原子がＹ１基に結合する。)
【００１６】
他の態様において、Ｘ１はＮＲ５または＞Ｎ−ＣＯＲ５である。
Ｒ６が任意の基Ｘ１に存在するとき、それは、水素またはメチルのようなＣ１−６アルキルで置換されているのが好都合である。
Ｘ１の具体例は基ＮＲ５である。
Ｘ１基の他の具体例は＞Ｎ−ＣＯＲ５である。
【００１７】
Ｒ５基の具体例は、水素または所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ９(ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルを含む。
【００１８】
例えば、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ９(ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルを含む。
【００１９】
特に、Ｒ５は、所望によりＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルのようなＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２０】
さらに別の態様において、Ｒ５は、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１内の炭素原子と結合していてよいＣ１−Ｃ６アルキレンである。特に、Ｒ５は、例えば、Ｘ１が基ＮＲ５であるとき、ピペリジン環を形成するようにＺ１鎖内の炭素原子に結合する。
特定の態様において、Ｙ１は、ＣＨ２基のようなＣ１−Ｃ６アルキレンである。
【００２１】
さらなる態様において、Ａがヘテロアリール基であるとき、それは、６個の原子を含み、そのうち１個または２個が窒素である単環式環であるのが適切である。それ故、ヘテロアリール基Ａの具体例は、ピリジルおよびピリミジニル、適切にはピリジルを含む。
環Ａの具体例はフェニルである。
【００２２】
存在するとき、Ｒ２は、フルオロまたはクロロのようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、メチルのようなＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチルのようなＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルのようなＣ１−Ｃ３ハロアルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ、メチルチオのようなＣ１−３アルキルチオ、メチルスルホニルのようなＣ１−３アルキルスルホニルまたはメチルスルフィニルのようなＣ１−３アルキルスルフィニルであるのが適切である。
しかし、好ましくは、ｎは０である。
【００２３】
特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ所望により１−４アルコキシ基で置換されていてよいＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルを含む。Ｒ３の具体例はｎ−ブチルである。アルコキシ置換アルキル基Ｒ３の具体例は、エトキシメチルおよびメトキシエチルである。
【００２４】
存在するとき、各Ｒａは、独立して、クロロまたはフルオロのようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、メチルのようなＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチルのようなＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルのようなＣ１−Ｃ３ハロアルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ、メチルチオのようなＣ１−３アルキルチオ、メチルスルホニルのようなＣ１−３アルキルスルホニルまたはメチルスルフィニルのようなＣ１−３アルキルスルフィニルであるのが適切である
しかし、ｍが０であるのが適切である。
【００２５】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ａを含む３−８または５−６員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルまたはＣ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり、後２者の基は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、または環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ｂを含む３−８または５−６員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の基で置換されていてよく、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個または３個)のさらなるヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル)を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１５、ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ヘテロアリール(特にピリミジニル)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチル)、Ｃ３−Ｃ８またはＣ５−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後２者の基は所望により、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１８、ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の基で置換されていてよい。
【００２６】
一つの態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、環基ＯまたはＮＲ１０ａを含む５−６員飽和ヘテロ環式環、または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、または環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ｂを含む３−８または５−６員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００２７】
他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、環基ＯまたはＮＲ１０ａを含む５−６員飽和ヘテロ環式環、または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、または環基Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＮＲ１０ｂ３を含む−８−または５−６員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２８】
さらなる態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、環基ＯまたはＮＲ１０ａを含む５−６員飽和ヘテロ環式環(例えばテトラヒドロピラニルまたはＮ−アセチルピペリジニル)またはＣ１−Ｃ４アルキル基所望によりＯＲ１２で置換されていてよい。
【００２９】
別の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含む３−８員、特に４−７または５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１５、ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、該アルキル基は、所望によりシアノ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１８、ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の基で置換されていてよい。
【００３０】
さらなる態様によって、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の環窒素原子および所望により窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりＳ(Ｏ)ｑＲ１５、ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ピリミジニルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、該アルキル基は、所望によりＯＲ１８およびＣＯ２Ｒ１８から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００３１】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
２−(４−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((４−((４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)酢酸メチル二トリフルオロ酢酸塩、
[４−({[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル][２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(エチル(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチルスルホニル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
【００３２】
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
４−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)酢酸エチル、
１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
【００３３】
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｓ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ブチル(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジプロピルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
【００３４】
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メトキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
【００３５】
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルカルバモイル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((２−((１−アセチルピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルおよびそのいずれか一つの薬学的に許容される塩。
【００３６】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
ａ)  Ｘ１が基ＮＲ５であるとき、式(II)
【化２】
0005400763.tif 000003
〔式中、Ｚ１、Ｒ３、Ｒａおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基である。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
0005400763.tif 000004
〔式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３７】
(ｂ)  Ｘ１が基ＮＲ５であり、そしてＹ１がＣ１−Ｃ６アルキレンであるとき、式(IV)
【化４】
0005400763.tif 000005
〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１およびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化５】
0005400763.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＹ２は結合またはＣ１−５アルキレン基である。〕
の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下で反応させるか；または
【００３８】
(ｃ)  Ｘ１が基ＮＲ５、ＯまたはＳであるとき、式(VI)
【化６】
0005400763.tif 000007
〔式中、Ｘ３は基ＮＲ５、ＯまたはＳであり、そしてＺ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａおよびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(VII)
【化７】
0005400763.tif 000008
〔式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３９】
(ｄ)  Ｘ１が基Ｓ(Ｏ)ｐ(ここで、ｐは１または２である)であるとき、Ｘ１がＳである式(Ｉ)の化合物を酸化するか；または
【００４０】
(ｅ)  Ｘ１が基ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６またはＮＲ６ＣＯＮＲ５であるとき、式(IVＡ)
【化８】
0005400763.tif 000009
〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｚ１およびｍは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ５ａは式(Ｉ)において定義したＲ５またはＲ６である。〕
の化合物と、式(VIII)
【化９】
0005400763.tif 000010
〔式中、Ｌ３は、ハロのような脱離基であり、Ｘ２は各々ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６またはＣＯＮＲ５基であり、およびＹ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００４１】
(ｆ)  Ｘ１がＣＯＮＲ５またはＳＯ２ＮＲ５であるとき、式(IX)
【化１０】
0005400763.tif 000011
〔式中、Ｘ４は酸クロライドまたはＳＯ２Ｃｌのような活性化酸であり、Ｒａ、Ｒ３、Ｚ１およびｍは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記で定義の式(III)を反応させるか；または
【００４２】
(ｈ)  Ｘ１が＞Ｎ−ＣＯＲ５または＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ５であるとき、Ｘ１がＮＲ５(ここで、Ｒ５は水素である)である式(Ｉ)の化合物と、各々式(Ｘ)または(XI)
【化１１】
0005400763.tif 000012
〔式中、Ｌ４はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そしてその後、望むならばまたは必要であるならば、次の工程：
・得られた化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する
・何らかの保護基を除去する
・化合物の薬学的に許容される塩を形成させる
の一つ以上を行うことを含む、方法を提供する。
【００４３】
上記反応(ａ)および(ｃ)において、適当な脱離基Ｌ１およびＬ２は、臭素または塩素のようなハロゲン原子、ならびにメシレートまたはトシレートのような活性化アルコールである。本反応は、好都合には、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。本反応は、塩基(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で行うのが適切であり得る。
【００４４】
工程(ｂ)において、本反応は、好都合には、１−メチル−２−ピロリジノン、１,２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、例えば、０〜１００℃の範囲の温度で行い得る。
【００４５】
式(II)の化合物は、反応スキームＡに記載の通りに製造し得る：
【化１２】
0005400763.tif 000013
(ここで、Ｒａ、ｍ、Ｒ３およびＺ１式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＰは保護基である)。
【００４６】
式(Ｂ)の化合物は、式(Ａ)の化合物のニトロ化により製造する。適当なニトロ化剤は硝酸を含む。本方法は、プロピオン酸のような有機酸のような有機溶媒中で行うのが適切である。本反応は、高温で、例えば、室温〜１５０℃で行い得る。
【００４７】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と塩化チオニルおよびＤＭＦの混合物を反応させ、アリールクロライドを得て、次いで、それをアミノアルカノールで置換することにより製造し得る。塩素化は、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは高温でで行うのが適切である。クロライドのアミノアルカノールでの置換は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中、０〜４０℃の範囲の温度で行うのが適切である。
【００４８】
式(Ｄ)の化合物は、ヒドロキシ末端基への適当な保護基の付加により製造する。これは、例えば‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)に概説の通り慣用の化学反応を使用して行うことができる。ヒドロキシ基のための適当な保護基Ｐは、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジル、またはシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリルである。
式(Ｄ)の化合物はまた、上記同じ条件を使用して、式(Ｂ)の化合物に保護されたアミノアルカノールを添加することにより製造してよい。
【００４９】
次いで、式(Ｄ)の化合物を還元して、式(Ｅ)の化合物を形成させる。適当な還元因子は、メタノールのような適当な溶媒中の１５％のニッケルクロライドのような適当な触媒の存在下の、酢酸または水素化ホウ素ナトリウムのような適当な溶媒中の鉄粉、または水素化を含む。適当な水素化条件は、１％白金炭素触媒のような適当な触媒の存在下、高圧、例えば２−５バールでの水素ガスである。本反応は室温で行うのが適切である。
【００５０】
次いで、式(Ｅ)の化合物を環化して、式(Ｆ)の化合物を形成させる。適当な環化条件は、Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒の存在下の、トリエチルアミンのような塩基存在下の酸クロライド、または、Ｎ−メチルピロリジンのような適当な溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下の、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat purum)(ＨＡＴＵ)のようなカップリング剤存在下の酸を含む。あるいは、式(Ｆ)の化合物を、１０mol％のトルエン硫酸(toluensulphuric acid)のような適当な触媒の存在下、Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中、オルトエステルとの環化反応により製造してよい。本反応は、例えば３０−１５０℃の高温で行うのが適切である。
【００５１】
式(Ｆ)の化合物を、メタ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素のような酸化剤との反応により、式(Ｇ)の化合物に酸化し得る。本方法は、ジクロロメタンまたはエタノールのような有機溶媒中、例えば−１０℃〜室温のような低温で行うのが適切である。
【００５２】
続いて、式(Ｇ)の化合物をｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび水性アンモニアと反応させて、式(Ｈ)の化合物に変換する。本方法は、ジクロロメタンのような有機溶媒中で行うのが適切である。０−４０℃の範囲の温度、好都合には室温を用いるのが適切である。
【００５３】
得られた式(Ｈ)の化合物の脱保護により、式(Ｊ)の化合物を得る。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に保護基の選択により変わる。それ故、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基を、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基での加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基を、例えば、パラジウム炭素のような触媒を用いる水素化により除去し得る。
【００５４】
次いで、式(Ｊ)の生成物を、式(II)の化合物に、ハロ、例えばクロロまたはブロモ、またはメシレートまたはトシレートのような活性化アルコールのような適当な脱離基を形成することにより変換する。例えば、式(Ｊ)の化合物を塩化チオニルと反応させることにより、クロライドを形成し得る。好ましくは、ジクロロメタンのような溶媒中、２０−４０℃の温度である。
【００５５】
式(IV)および(IVＡ)の化合物は、スキームＢに説明する通りの類似の経路により製造し得る。
【化１３】
0005400763.tif 000014
(ここで、Ｒａ、ｍ、Ｒ３およびＺ１は式(Ｉ)において定義の通りであり、Ｒ５ａは式(IVＡ)において定義の通りであり、そしてＰ１はアミノ保護基である)。
【００５６】
式(Ｋ)または(Ｌ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と塩化チオニルおよびＤＭＦの混合物を反応させて、アリールクロライドを得ることにより製造してよく、次いでそれをジ−アミノアルカン、またはその保護された形態に置換できる。塩素化は、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは高温でで行うのが適切である。クロライドのジ−アミノアルカン、またはその保護された形態での置換は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中、０〜４０℃の範囲の温度で行うのが適切である。
【００５７】
ジアミノアルカンを使用するとき、式(Ｋ)の化合物を製造し、それを、続いて、慣用法を使用して保護して式(Ｌ)の化合物を形成し得る。
【００５８】
適当な保護基Ｐ１は、例えば、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルのような基である。第一級アミノ基のための別の適当な保護基は、例えば、フタロイル基である。
【００５９】
例えば式(Ｄ)の化合物の還元について上記のものに準じた条件を使用する式(Ｌ)の生成物の還元は、式(Ｍ)の化合物を生じるであろう。続いて、これを、式(Ｅ)の化合物の環化について上記のものに準じた条件を使用し式(Ｎ)の化合物に環化し、式(Ｆ)の化合物の酸化について上記のものに準じた条件を使用して式(Ｑ)の化合物に酸化し、その産物をｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび水性アンモニアと、例えば、式(Ｈ)の化合物の製造について上記のものに準じた条件を使用して反応させて、式(Ｓ)の化合物を形成させ得る。
【００６０】
得られた式(Ｓ)の化合物の脱保護により、式(IV)の化合物を得る。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に保護基の選択により変わる。それ故、例えば、アルコキシカルボニル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基での加水分解により除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような適当な酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去でき、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基を、例えば、パラジウム炭素のような触媒を用いる水素化、またはルイス酸、例えばホウ素トリス(トリフルオロアセテート)での処理により除去し得る。フタロイル保護基は、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンでの処理により除去する。
【００６１】
スキームＢにおいて、Ｒ５が水素であるのが適切であり、それを、後に、例えば式(IV)の化合物が式(Ｉ)の化合物に変換されたら、違うＲ５基に変換し得る。
【００６２】
Ｘ１がＮＲ５である式(VI)の化合物を、式(II)の化合物と式(XII)
【化１４】
0005400763.tif 000015
の化合物を反応させることにより製造し得る。カップリング条件は、(ａ)および(ｃ)について上記のものに類似する。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物を、慣用法を使用して他の式(Ｉ)の化合物に変換し得る。例えば、上記工程(ｈ)において、Ｒ５が水素である化合物を、式(Ｘ)または(XI)；
【化１５】
0005400763.tif 000016
〔式中、Ｌ４はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである〕
の化合物と反応させ得る。本反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよび／またはジクロロメタンのような有機溶媒中、所望によりトリエチルアミンのような塩基の存在下で行うのが適切である。０〜１５０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。
【００６４】
同様に、上記工程(ｄ)中の式(Ｉ)の化合物の酸化は、慣用の条件下で、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素のような酸化剤との反応により実施できる。本方法は、ジクロロメタンまたはエタノールのような有機溶媒中、例えば０−４０℃の範囲の温度で行うのが適切である。
【００６５】
Ｘ４が酸クロライドのような活性化酸である上記式(IX)の化合物は、スキームＣに記載する反応により製造するのが適切である。
【化１６】
0005400763.tif 000017
【００６６】
スキームＣに示す反応に使用する条件は、一般的に、スキームＢにおける類似工程で使用するものに類似する。式Ｙの化合物を、テトラヒドロフランまたはメタノールおよび水のような適当な溶媒中、リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で式Ｚの化合物に変換し得る。あるいは、エステルを、水性ＨＣｌのような酸性条件下、好ましくは高温で加水分解し得る。式(Ｉ)の化合物を、式(Ｚ)の化合物から、酸を塩化チオニルのような試薬でアシルハライド、例えばクロライドに活性化し、次いで式(III)の化合物で処理することにより製造し得る。酸クロライドの形成は、非希釈でまたはジクロロメタンのような有機溶媒中、例えば、０〜８０℃の範囲の温度で行うのが好都合であり得る。次いで、活性化酸を式(III)の化合物で処理し、本反応は、好都合には、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基で、例えば、０〜８０℃の範囲の温度で行い得る。あるいは、酸を１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング剤で活性化させ得る。
【００６７】
Ｘ４がＳＯ２Ｃｌである上記式(IX)の化合物を、式(II)の化合物と亜硫酸ナトリウムを反応させ、次いで、スルホネートを、塩化チオニルまたは五塩化リンのような塩素化剤と反応させて、スルホニルクロライドを得ることにより製造し得る。次いで、このスルホニルクロライドを式(III)の化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物を得てよい。本反応は、好都合には、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基と共に、例えば、０〜８０℃の範囲の温度で行い得る。
【００６８】
Ｘ１がＮＲ５であり、そしてＲ５が水素である式(Ｉ)の化合物を、Ｒ５が−ＣＯＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である対応する式(Ｉ)の化合物に、クロロアセチルクロライド、続いて式Ｒ７Ｒ８ＮＨ(ここで、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである)のアミンとの反応により変換し得る。第一段階は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、一当量のクロロアセチルクロライドと行うのが適切である。０℃〜５０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。第二段階において、反応は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、過剰のアミンＲ７Ｒ８ＮＨと行うのが適切である。０℃〜１００℃の範囲の温度を用いるのが適切である。
【００６９】
Ｘ１がＮＲ５であり、そしてＲ５が水素である式(Ｉ)の化合物を、Ｒ５がＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル(例えばプロピル)基である対応する式(Ｉ)の化合物に、式(XX)Ｌ１０−Ｒ５(ここで、Ｌ１０はハロ例えばクロロのような脱離基であり、そしてＲ５は上記で定義の通りである)の化合物との反応により変換し得る。本反応は、ジメチルホルムアルデヒドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは一当量の式(XX)の化合物と、所望により、トリエチルアミンのような塩基およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのような塩の存在下で行うのが適切である。０℃〜１００℃の範囲の温度を用いるのが適切である。
【００７０】
Ｘ１がＮＲ５であり、そしてＲ５がＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル(例えばプロピル)基である式(Ｉ)の化合物は、(XIII)
【化１７】
0005400763.tif 000018
〔式中、Ｌ５は脱離基、例えばクロロまたはメシレートであり、そしてｍ、Ｒａ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１およびＹ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(XXI)、Ｒ７Ｒ８ＮＨ(ここで、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである)のアミンを反応させることによりまた製造し得る。本反応は、ＤＭＦまたはジオキサンのような有機溶媒中、例えば、４０℃−１５０℃の範囲の温度で、過剰のアミンＲ７Ｒ８ＮＨを使用して行い得る。ヨウ化ナトリウムを本反応への添加剤として使用し得る。
【００７１】
式(XIII)の化合物を、対応する式(XIV)
【化１８】
0005400763.tif 000019
の化合物から製造し得る。アルコールを、慣用法を使用して、例えば、ＤＣＭのような適当な溶媒中、２０−１００℃の温度で、塩化チオニルと反応させることにより、脱離基に変換し得る。
【００７２】
式(XIV)の化合物は、スキームＡの経路および上記化学反応を使用して形成され得る。
式(III)、(Ｖ)、(VII)、(VIII)、Ａ、(XII)、(ＸＸ)および(XXI)の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物から既知の方法により製造できる。
【００７３】
本発明の方法において、反応体中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基が保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者には当然である。それ故、式(Ｉ)の化合物の化合物は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００７４】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００７５】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してよい。好ましい塩は、ジメタンスルホン酸、モノサッカリン、ジサッカリン、ジ−１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩(ジ−キシナホ酸塩)、ジベンゼンスルホン酸塩(ジ−ベシル酸塩)、マンデル酸塩およびフマル酸塩を含む。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解すべきである。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の一局面を構成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として、特にトール様受容体(特にＴＬＲ７)活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故、次のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００７８】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００７９】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性、網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００８０】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００８１】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００８２】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００８３】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００８４】
８. 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病のような細菌疾患；真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症のような他の感染症。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、アンテドラッグ特性を有する。アンテドラッグは、全身循環に入ったときに、直ぐに排泄可能な低活性の形態への生体内変換に付されるように設計され、従って、全身副作用を最小化する活性合成誘導体として定義される。それ故、投与されると、本発明の化合物は急速に酵素的に分解され、実質的に低い医学的効果を有する分解産物を生じる。ここで定義する医学的効果は、特にインターフェロン誘発活性および／またはＩＬ−４の抑制／ＩＬ−５産生活性を含む、本発明の化合物の薬理学的活性を意味する。
【００８６】
分解産物の医学的効果は、本発明の化合物(すなわち親化合物)より好ましくは１０倍、より好ましくは１００倍低い。
【００８７】
薬理学的活性は、当分野で既知の方法を使用して、好ましくは、市販のＥＬＩＳＡキットのようなインビトロ評価方法または本明細書に記載する生物学的アッセイを使用して、測定できる。
【００８８】
それ故、本発明は、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９０】
本明細書の文脈において、用語“治療する”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００９１】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適する。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００９２】
特に、本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚症の処置に使用し得る。
【００９３】
前記で定義の抗癌処置は、唯一の治療として適用してよく、または、本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含み得る：−
(ｉ)  内科的腫瘍学において使用されているような、他の抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)  抗侵襲剤(例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体)；
【００９４】
(iv)  増殖因子機能の阻害剤：このような阻害剤は例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ(panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ[Erbitux, C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29により記載の何らかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む；このような阻害剤はまたチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
【００９５】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの[例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinＴＭ)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０)、バタラニブ(PTK78７；ＷＯ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８(スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４)、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)]；
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向したもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)  例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を上げるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療アプローチ；および
(ix)  例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む免疫治療アプローチ。
【００９６】
本発明は、なおさらに、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９７】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【００９８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００９９】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１００】
本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【０１０１】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【０１０２】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で非経腸投与により)；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【０１０３】
本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【０１０４】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１０５】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または多のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【０１０６】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【０１０７】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【０１０８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【０１０９】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【０１１０】
本発明の化合物はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１１１】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【０１１２】
特に、炎症性疾患ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、例えば腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−アルファ)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所的に投与するものであれ全身的に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤と組み合わせ得る。
【０１１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１１４】
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１１７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１１８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１１９】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン剤の組み合わせに関する。
【０１２０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールの組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とインシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組み合わせに関する。
【０１２２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【０１２３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１２４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１〜１５を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明の化合物は、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)  内科的腫瘍学で使用されているような、抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスダート、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼ プラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６，７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１２９】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)  アンチセンス治療に使用される薬剤、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンスのような上記の標的の一つに指向するもの；
(viii)  遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療のようなものに使用される薬剤；または
(ix)  免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチに使用する薬剤。
【０１３０】
本発明を、次の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【実施例】
【０１３１】
実験
特記しない限り、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルおよび水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを、適当であれば緩衝液として使用する、Waters Symmetry C8、Xterra、XbridgeまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取ＨＰＬＣを意味する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。ＳＣＸでの処理は、混合物をＳＣＸに吸着させ、メタノールまたはアセトニトリルのような適当な溶媒で溶出し、次いで、遊離塩基生成物を水性アンモニア／メタノールで溶出したことを意味する。
【０１３２】
次の略語を使用する；
【表１】
0005400763.tif 000020
【０１３３】
装置詳細：
ＸＲＰＤ  −  PANalytical CubiX PRO機で、θ−２θ配置で、２°〜４０°  ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０１３４】
ＤＳＣサーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.３〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０１３５】
実施例１
２−(４−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化１９】
0005400763.tif 000021
(ｉ)  ３−ニトロキノリン−４−オール
４−ヒドロキシキノリン(２２.２ｇ)およびプロピオン酸(２００mL)を合わせ、１２５℃に加熱した。硝酸(２１.５mL)を１.５時間にわたり滴下した。反応混合物を還流温度でさらに１５分間撹拌し、ｒｔに冷却した。混合物をエタノールで希釈し、固体を真空濾過により回収した。固体をエタノール、水、次いでエタノールで洗浄した。残渣をエタノール中で還流し、熱混合物を濾過し、乾燥させて、副題化合物を得た。収量：２２ｇ
1H NMR δ (DMSO-d6) 13.00 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.26 (1H, m), 7.81 (1H, ddd), 7.75 - 7.71 (1H, m), 7.53 (1H, ddd)
【０１３６】
(ii)  {３−[(３−ニトロキノリン−４−イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌しているＤＣＭ(１００mL)中の３−ニトロキノリン−４−オール(８.１５ｇ)の溶液に、ＤＭＦ(３.３３mL)および塩化チオニル(３.４７mL)を添加し、反応混合物を２.５時間還流し、その時点で全固体が溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ(２０mL)中の(３−アミノプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.３ｇ)およびＥｔ３Ｎ(６.５mL)の溶液を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成物をＤＣＭを使用して抽出した。合わせた有機層を塩水、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物(１３ｇ)を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.66(1H, s), 9.36(1H, s), 8.32(1H, d), 8.00(1H, d), 7.77(1H, t), 7.49(1H, ddd), 4.65(1H, s), 4.01(2H, dd), 3.33(2H, q), 2.02(2H, quintet), 1.40(9H, s)
MS:APCI(+ve):347
【０１３７】
(iii)  {３−[(３−アミノキノリン−４−イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(ii)からの生成物(１２ｇ)を乾燥ＴＨＦ(２５０mL)に溶解し、１％Ｐｔ／Ｃ触媒(３ｇ)を添加し、反応混合物を７２時間、ｒｔで水素化(Ｈ２圧：３バール)した。生成物をガラスファイバー濾紙を通して濾過し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出する中性アルミニウムオキシドカラムを介して精製し、さらにＲＰＨＰＬＣを介して精製して、副題化合物を得た、収量１.３ｇ。
1H NMR δ(CD3OD) 8.34(1H, s), 8.09 - 8.02(1H, m), 7.80 - 7.74(1H, m), 7.44 - 7.38(2H, m), 3.34 - 3.30(2H, m), 3.21 - 3.10(2H, m), 1.78 - 1.67(2H, m), 1.42(9H, s)
【０１３８】
(iv)  [３−(２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(iii)からの生成物(１.２３ｇ)をＮＭＰ(２５mL)に溶解し、塩化バレリル(０.４６mL)を滴下した。反応混合物を１.５時間、ｒｔで撹拌し、５０℃で２４時間、次いで８０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をＤＣＭに注いだ。固体沈殿を濾取し、濾液をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカで精製して、副題化合物(０.９ｇ)を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.29(1H, s), 8.28(1H, dd), 8.20(1H, d), 7.72 - 7.59(2H, m), 4.80 - 4.69(1H, m), 4.60(2H, t), 3.03 - 2.92(2H, m), 2.72(1H, s), 2.21 - 2.09(2H, m), 1.57 - 1.50(2H, m), 1.48(9H, s), 1.02(3H, t) 2H under NMP peak
MS:APCI(+ve):383
【０１３９】
(ｖ)  [３−(２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(iv)からの生成物(０.９ｇ)をＤＣＭ(２５mL)に溶解し、５℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸(０.２０３ｇ)を添加し、反応物をｒｔに温めた。反応混合物を２時間撹拌し、さらに３−クロロペルオキシ安息香酸(０.３０ｇ)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物(０.９ｇ)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３９９
【０１４０】
(vi)  [３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.４３ｇ)を、ＤＣＭ(２５mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.９ｇ)および水酸化アンモニウム溶液(３５％、２.５mL)の激しく撹拌している混合物に、０℃で少しずつ添加した。混合物を２時間にわたりｒｔに温め、次いで水／ＤＣＭに分配し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物(０.６ｇ)を得た。
MS:APCI(+ve):398
【０１４１】
(vii)  １−(３−アミノプロピル)−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
工程(vi)からの生成物(０.６ｇ)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＴＦＡ(５mL)を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ溶液中のアンモニア(３.５％)で溶出する、ＳＣＸ樹脂を介して精製した。収量３８０mg。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H, d), 7.83(1H, d), 7.50(1H, t), 7.33(1H, t), 4.59(2H, t), 3.02 - 2.80(4H, m), 2.15 - 1.97(2H, m), 1.96 - 1.77(2H, m), 1.60 - 1.41(2H, m), 1.01(3H, t).
MS:APCI(+ve):298
【０１４２】
(viii)  ２−(４−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
工程(vii)からの生成物(５５mg)を(４−ホルミルフェニル)酢酸メチル(０.０３２９ｇ)と合わせ、ＴＨＦ(１５mL)中で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.０１５ｇ)、続いてＭｅＯＨ(３滴)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量１７mg。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.12(1H, d), 7.60(1H, d), 7.40(1H, t), 7.30(2H, d), 7.23 - 7.16(3H, m), 6.41(2H, s), 4.58(2H, t), 3.71 - 3.63(4H, m), 3.60(3H, s), 2.93(2H, t), 2.63 - 2.57(2H, m), 2.02 - 1.92(2H, m), 1.83 - 1.73(2H, m), 1.47 - 1.37(2H, m), 1.00 - 0.89(3H, m).
MS:APCI(+ve):460
【０１４３】
実施例２
２−(３−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２０】
0005400763.tif 000022
表題化合物を実施例１の方法により、(３−ホルミルフェニル)酢酸メチル(３４mg)を使用して製造して、表題化合物、１３mgを白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.13(1H, d), 7.60(1H, d), 7.40(1H, t), 7.28 - 7.23(3H, m), 7.21 - 7.16(1H, m), 7.15 - 7.11(1H, m), 6.41(2H, s), 4.62 - 4.54(2H, m), 3.69(2H, s), 3.65(2H, s), 3.60(3H, s), 2.94(2H, t), 2.63 - 2.58(2H, m), 2.02 - 1.91(2H, m), 1.84 - 1.73(2H, m), 1.44(2H, q), 0.95(3H, t)
MS:APCI(+ve):460
【０１４４】
実施例３
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２１】
0005400763.tif 000023
実施例１からの生成物(１５mg)をＤＭＦ：ＤＣＭ、１：１混合物(５mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルクロライド塩酸塩(８mg)およびＥｔ３Ｎ(０.０１mL)を添加した。反応混合物を７２時間撹拌した。さらにＮ,Ｎ−ジメチルグリシルクロライド塩酸塩(０.０５０ｇ)およびＥｔ３Ｎ(０.０６mL)を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。生成物をＲＰＨＰＬＣを介して精製した。
1H NMR δ(CD3OD) 8.05 - 7.96(1H, m), 7.73 - 7.66(1H, m), 7.54 - 7.45(1H, m), 7.38 - 7.29(1H, m), 7.17 - 7.01(4H, m), 4.63 - 4.45(4H, m), 3.63(3H, s), 3.56(2H, s), 3.51 - 3.33(2H, m), 3.01(1H, s), 2.94 - 2.85(2H, m), 2.28(3H, s), 2.22 - 2.13(1H, m), 2.04(4H, s), 1.88 - 1.78(2H, m), 1.52 - 1.42(2H, m), 1.35 - 1.25(1H, m), 1.00(3H, s)
MS:APCI(+ve):545
【０１４５】
実施例４
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２２】
0005400763.tif 000024
表題化合物を実施例３の方法により、実施例２からの生成物(２７mg)を使用して製造して、表題化合物３mgを無色ガム状物として得た。
1H NMR δ(CD3OD) 8.04 - 7.95(1H, m), 7.73 - 7.65(1H, m), 7.53 - 7.44(1H, m), 7.37 - 7.30(1H, m), 7.20 - 7.13(1H, m), 7.11 - 6.98(3H, m), 4.62(1H, s), 4.57 - 4.44(3H, m), 3.63 - 3.55(2H, m), 3.55 - 3.39(3H, m), 3.26(1H, s), 3.01(1H, s), 2.94 - 2.83(2H, m), 2.28(3H, s), 2.22 - 2.11(1H, m), 2.07 - 1.95(4H, m), 1.88 - 1.77(2H, m), 1.52 - 1.41(2H, m), 1.35 - 1.24(2H, m), 1.02 - 0.91(3H, m)
MS:APCI(+ve):545
【０１４６】
実施例５
２−(３−((４−((４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)酢酸メチル二トリフルオロ酢酸塩
(ｉ)  ２−(エトキシメチル)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン、二トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
0005400763.tif 000025
副題化合物を実施例１  工程(ｉ)  −(vii)の方法により、４−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびエトキシアセチルクロライドを使用して製造した。
MS:APCI(+ve):340
【０１４７】
(ii)  ２−(３−((４−((４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)酢酸メチル二トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ(５mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.１４ｇ)、[３−(ブロモメチル)フェニル]酢酸メチル(０.０７ｇ)およびＫ２ＣＯ３(０.２５ｇ)混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を濾過し、次いでＲＰＨＰＬＣにより精製した。生成物をメタノール／ＴＦＡ混合物(４mL  １０／１)に溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、２５mgを得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 14.06(1H, brs); 9.69(1H, brs); 8.25(1H, d); 7.83(1H, d); 7.75(1H, t); 7.58(1H, t); 7.44-7.34(4H, m); 4.79(2H, s); 4.65(2H, s); 4.21(2H, s); 3.70(2H, s); 3.63-3.55(5H, m); 3.33(2H, d); 2.90-2.75(2H, m); 2.18(1H, brs); 1.79-1.62(4H, m); 1.18(3H, t)
MS:APCI(+ve):502
【０１４８】
実施例６
[４−({[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル][２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル
【化２４】
0005400763.tif 000026
(ｉ)  Ｎ−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−３−ニトロキノリン−４−アミン
撹拌しているＤＣＭ(７０mL)中の３−ニトロ−キノリン−４−オール(５ｇ)の溶液に、ＤＭＦ(２.３mL)、次いで塩化チオニル(２.１mL)を添加し、反応混合物を３時間還流した。溶液を０℃に冷却し、３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−１−アミン(６ｇ)を添加し、続いてＥｔ３Ｎ(１２mL)を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物(８.７ｇ)を得た。
MS:ESI(+ve):362
【０１４９】
(ii)  Ｎ４−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)キノリン−３,４−ジアミン
酢酸中の工程(ｉ)からの生成物(８.５ｇ)、鉄粉(１４ｇ)の混合物をｒｔで３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機物を分配し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させ、４.８５ｇを得た。
MS:ESI(+ve):332
【０１５０】
(iii)  ３−(２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルペンタノエート
塩化バレリルを、ＮＭＰ中の工程(ii)からの生成物(４.８５ｇ)の溶液にｒｔで添加した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、１００℃で６時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機物を分配し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、２.１５ｇを得た。
MS:ESI(+ve):368
【０１５１】
(iv)  ３−(２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルペンタノエート
３−クロロペルオキシ安息香酸(１.６ｇ)を、ＤＣＭ(３０mL)中の工程(iii)からの生成物(２.１５ｇ)に５℃で添加した。反応混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌し、ＤＣＭ／飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に分配した。有機物を分配し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。収量１.７７ｇ
MS:ESI(+ve):384
【０１５２】
(ｖ)  ３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロパン−１−オール
ｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.９３ｇ)を、激しく撹拌しているＤＣＭ(５０mL)および水酸化アンモニウム溶液(３５％、５mL)中の工程(iv)からの生成物(１.７７ｇ)の混合物に、ｒｔで少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水／ＤＣＭに分配し。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(４０mL)に溶解し、水(２０mL)、次いで６Ｍ  ＮａＯＨ溶液(２mL)を添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。形成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、９６５mgを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２９９
【０１５３】
(vi)  Ｎ'−[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン
ＤＣＭ(２０mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.９６ｇ)および塩化チオニル(１０mL)の混合物を、還流下で６時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をアセトニトリル(２０mL)に溶解し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(１０mL)を添加し、混合物を還流下で２４時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製し、０.５１２ｇを得た。
MS:APCI(+ve):369
【０１５４】
(vii)  [４−({[３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル][２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル
ＮＭＰ(１０mL)中の工程(vi)からの生成物(０.２５ｇ)、(４−ホルミルフェニル)酢酸メチル(０.１５ｇ)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２ｇ)の混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いで４５℃で３時間加熱した。さらに(４−ホルミルフェニル)酢酸メチル(０.１ｇ)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２ｇ)を添加し、次いで４５℃で６時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、０.０３５ｇを得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.02(1H, d); 7.62(1H, d); 7.40(1H, t); 7.28(2H, d); 7.21(2H, d); 7.13(1H, t); 6.47(2H, s); 4.49-4.45(2H, m); 3.66(2H, s); 3.60(2H, s); 3.59(2H, s); 2.89(2H, t); 2.61(2H, t); 2.35(2H, t); 2.07(6H, s); 1.96-1.90(2H, m); 1.82-1.74(2H, m); 1.47-1.38(2H, m); 0.94(3H, t)
MS:APCI(+ve):531
【０１５５】
実施例７
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２５】
0005400763.tif 000027
(ｉ)  [３−(２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１  工程(iii)からの生成物(７９０mg)をＮＭＰ(５mL)に溶解し、次いでＥＤＣＩ(１.４４ｇ)、ＨＯＢｔ(１ｇ)、メトキシ酢酸(０.７１mL)およびＥｔ３Ｎ(１mL)を添加した。混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで６０℃で５時間加熱した。Ｒｔに冷却後、粗混合物をジエチルエーテルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させ、それにより６００mgの副題生成物を得た。
MS APCI +ve:385
【０１５６】
(ii)  [３−(２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を工程(ｉ)からの生成物を使用して、実施例１  工程(ｖ)の方法により製造した。
MS APCI +ve:401
【０１５７】
(iii)  [３−(４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(ii)からの生成物を使用して、実施例１  工程(vi)の方法により製造した。
MS APCI +ve:400
【０１５８】
(iv)  １−(３−アミノプロピル)−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
副題化合物を工程(iii)からの生成物を使用して、実施例１  工程(vii)の方法により製造した。
MS APCI +ve:300
【０１５９】
(ｖ)  ２−(３−((３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
２−(３−ホルミルフェニル)酢酸メチル(１９９mg)を、ＴＨＦ(２０mL)中の工程(iv)の生成物(３３４mg)に窒素下、２５℃で添加した。得られた溶液をｒｔで６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１８３mg)を反応混合物にｒｔで窒素下に添加し、混合物をｒｔで１５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＭｅＯＨに溶解した。生成物ＲＰＨＰＬＣを介して精製し、それにより２５mgの所望の生成物を白色固体として得た。
MS APCI +ve:462
【０１６０】
(vi)  ２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−クロロアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
クロロアセチルクロライド(０.０５９mL)を、ＭｅＣＮ(２mL)中の工程(ｖ)の生成物(２５mg)に、窒素下に添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、トルエンと共沸蒸留し、収量３０mg。
MS APCI +ve:538
【０１６１】
(vii)  (３−{[[３−(４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル](Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェニル)酢酸メチル
工程(vi)からの生成物(３０mg)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、次いでジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、０.２７９mL)の溶液を、ｒｔで窒素下に添加した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た、収量４.５mg。
1H NMR δ(CD3OD) 8.05 - 7.95(1H, m), 7.75- 7.65(1H, m), 7.50 - 7.44(1H, m), 7.39 - 7.35(1H, m), 7.20 - 7.15(1H, m), 7.14 - 7.07(3H, m), 4.87 - 4.57(8H, m), 3.64 - 3.54(6H, m), 3.33 - 3.05(4H, m), 2.31 - 2.05(7H, m), 1.26 - 1.00(3H, m)
MS APCI +ve:547
【０１６２】
実施例８
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２６】
0005400763.tif 000028
(ｉ)  ２−ブチル−１−(３−(１−メチルピペリジン−４−イルアミノ)プロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.０７ｇ)を、撹拌しているＮＭＰ(２mL)中の実施例１  工程(vii)からの生成物(５０２mg)および１−メチルピペリジン−４−オン(０.２１mL)の混合物にｒｔで添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌し、次いでＳＣＸにより精製し、３３５mgを得た。
MS:APCI(+ve):395
【０１６３】
(ii)  ２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＮＭＰ(１０mL)に溶解した２−(３−ホルミルフェニル)酢酸メチル(０.１５ｇ)の溶液を、ＮＭＰ(１０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.３６ｇ)にｒｔで添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.９０ｇ)を本混合物に添加し、温度を５０℃に上げ、反応混合物を２４時間撹拌した。得られた溶液をメタノール(０.５mL)に溶解し、酢酸(０.５mL)で酸性化し、ＳＣＸにより精製した。粗生成物をさらにＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た、収量２２mg。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.95(1H, d); 7.59(1H, d); 7.38(1H, m); 7.27-7.04(5H, m); 6.41(2H, brs); 4.34(2H, m); 3.62(3H, m); 3.50(2H, s); 3.29(3H, s); 2.90-2.65(4H, m); 2.30-2.40(4H, m); 1.85-1.24(9H, m); 0.92(3H, t)
MS:APCI(+ve):557
【０１６４】
実施例９
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２７】
0005400763.tif 000029
(ｉ)  ２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸
ＮＭＰ(１０mL)に溶解した２−(４−ホルミルフェニル)酢酸(０.１４ｇ)の溶液を、撹拌しているＮＭＰ(１０mL)中の実施例８  工程(ｉ)からの生成物(０.３４ｇ)の溶液にｒｔで添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.９０ｇ)を添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。得られた溶液をメタノール(０.５mL)に溶解し、酢酸(０.５mL)で酸性化し、ＳＣＸにより精製した。粗生成物をさらにＲＰＨＰＬＣにより精製して、副題生成物を得た、収量０.２５ｇ。
MS:APCI(+ve):543
【０１６５】
(ii)  ２−(４−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
硫酸(１mL)を、ＭｅＯＨ(１０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(２５０mg)に添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た、収量６.２mg。
1H NMR δ(CD3OD) 8.05(1H, d); 7.72(1H, d); 7.45(1H, m); 7.25-7.20(5H, m); 3.70-3.62(5H, m); 3.35-2.70(8H, m); 2.29(3H, s); 2.15-1.24(13H, m); 0.92(3H, t)
MS:APCI(+ve):557
【０１６６】
実施例１０
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２８】
0005400763.tif 000030
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物およびメチルピペラジンを使用して製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.05(1H, m), 7.65(1H, m), 7.45(1H, m), 7.15 - 7.05(5H, m), 4.65-4.40(7H, m), 3.71 - 3.60(5H, m), 3.45-2.20(15H, m), 2.00-1.25(5H, m), 0.95(3H, t)
MS:APCI(+ve):600
【０１６７】
実施例１１
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化２９】
0005400763.tif 000031
(ｉ)  ３−(３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)プロパン−１−オール
塩化チオニル(６.３mL)を、ＤＣＭ(２００mL)中の３−ニトロキノリン−４−オール(１５ｇ)およびＤＭＦ(６.９mL)の混合物に添加した。混合物を３時間還流下加熱し、次いで０℃に冷却した。３−アミノ−１−プロパノール(７.３mL)をゆっくり添加し、続いてＴＥＡ(３６mL)を滴下し、混合物をｒｔで３時間撹拌した。沈殿を濾過し、ＤＣＭ、次いで水で洗浄した。ＤＣＭ濾液を水で洗浄し、減圧下蒸発させ、次いで濾過固体と合わせた。合わせた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過して、黄色固体、１９.２ｇを得た。
MS:APCI(+ve):248
【０１６８】
(ii)  Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−３−ニトロキノリン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１８ｇ)を、ＤＭＦ(２００mL)中の工程(ii)からの生成物(１９.２ｇ)およびイミダゾール(１５ｇ)の混合物に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでジエチルエーテルおよび水に分配した。有機物を分配し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、２１.８ｇの黄色固体を得た。
MS:APCI(+ve):362
【０１６９】
(iii)  Ｎ４−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)キノリン−３,４−ジアミン
鉄粉(１０ｇ)を、酢酸(２００mL)およびＭｅＯＨ(１００mL)中の工程(ii)からの生成物(２０ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ中３−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物、１０.１ｇを得た。
MS:APCI(+ve):332
【０１７０】
(iv)  ２−ブチル−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
ペンタノイルクロライド(３.７mL)を、ＮＭＰ(１１０mL)中の工程(iii)からの生成物(１０ｇ)およびＴＥＡ(５mL)の撹拌している溶液に、ｒｔで窒素下に滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで１００℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテル／水に分配し、有機物を分配し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を５０−７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、６.５８ｇを得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.29(s, 1H); 8.34-8.26(m, 2H); 7.69-7.58(m, 2H); 4.68(t, 2H); 3.78(t, 2H); 3.00(t, 2H); 2.20-2.11(m, 2H); 2.00-1.90(m, 2H); 1.59-1.47(m, 2H); 1.02(H, 3H); 0.99(s, 9H); 0.14(s, 6H)
【０１７１】
(ｖ)  ２−ブチル−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
３−クロロペルオキシ安息香酸(４ｇ)を、０−５℃でＤＣＭ(１００mL)中の工程(iv)からの生成物(６.５ｇ)の溶液に少しずつ添加した。混合物をｒｔに温め、３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に分配した。有機物を分配し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、次いで０.８８アンモニア水溶液(１２mL)を添加し、続いてｐ−トルエンスルホニルクロライド(３.２４ｇ)を、５分間にわたり激しく撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水に分配し、有機物を分配し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。収量６.７ｇ。
MS:APCI(+ve):414
【０１７２】
(vi)  ３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロパン−１−オール、ジヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１２mL)を、ＭｅＯＨ(１００mL)中の工程(ｖ)からの生成物(６.７ｇ)に添加し、ｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。収量５.５３ｇ。
MS:APCI(+ve):299
【０１７３】
(vii)  ３−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)プロパン−１−オール
ＤＣＭ(１００mL)中の工程(vi)からの生成物(５.５３ｇ)および塩化チオニル(１５mL)を３時間還流下で加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣に、ＤＭＳＯ(１０mL)、アセトニトリル(８０mL)および３−アミノ−１−プロパノール(２５mL)を添加し、混合物を還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ(４ｘ４００mL)で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、４.２１ｇを得た。
MS:APCI(+ve):356
【０１７４】
(viii)  ２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＤＭＦ(２０mL)中の工程(vii)からの生成物(２ｇ)、２−(３−(ブロモメチル)フェニル)酢酸メチル(１.４ｇ)および炭酸カリウム(２.１ｇ)の混合物をｒｔで窒素下に２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(１０００／５０／３)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。固体の収量２.４３ｇ。
MS:APCI(+ve):518
【０１７５】
(ix)  ２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−クロロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＤＣＭ(３０mL)中の工程(viii)からの生成物(２.４３ｇ)および塩化チオニル(１０mL)の混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。次工程に粗製で使用した。
MS:APCI(+ve):536/8
【０１７６】
(ｘ)  ２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液(２Ｍ、６mL)を、ＤＭＦ(５mL)中の工程(ix)からの生成物(１.１７ｍmol)およびヨウ化ナトリウム(２５０mg)の混合物にｒｔで添加した。混合物を５５℃で密閉容器中２４時間加熱し、冷却し、濾過し、濾液をＲＰＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固し、残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートした、２７０mg。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.00(d, 1H); 7.60(d, 1H); 7.38(t, 1H); 7.29-7.21(m, 3H); 7.15-7.09(m, 2H); 6.42(s, 2H); 4.46(t, 1H); 3.64(s, 2H); 3.58(s, 2H); 3.54(s, 3H); 2.89(t, 2H); 2.58(t, 2H); 2.42(t, 2H); 2.16(t, 2H); 2.05(s, 6H); 1.96-1.91(m, 2H); 1.81-1.73(m, 2H); 1.63-1.56(m, 2H); 1.46-1.37(m, 2H); 0.93(t, 3H).
MS:Multimode+:545.
【０１７７】
実施例１２
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３０】
0005400763.tif 000032
表題化合物を、実施例１１  工程(ｘ)の方法により、実施例１１  工程(ix)からの生成物(６２７mg)およびモルホリン(１ml)を使用して、製造し、生成物を白色固体１６５mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.01(d, 1H); 7.60(d, 1H); 7.39(t, 1H); 7.27-7.12(m, 5H); 6.46(s, 2H); 4.47(t, 2H); 3.64(s, 2H); 3.57(s, 2H); 3.55(s, 3H); 3.47-3.45(t, 4H); 2.89(t, 2H); 2.58(t, 2H); 2.42(t, 2H); 2.23-2.19(m, 6H); 1.99-1.91(m, 2H); 1.81-1.74(m, 2H); 1.63-1.56(m, 2H); 1.46-1.37(m, 2H); 0.93(t, 3H).
MS:Multimode+:587
【０１７８】
実施例１３
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(エチル(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３１】
0005400763.tif 000033
表題化合物を、実施例１１  工程(ｘ)の方法により、実施例１１  工程(ix)の生成物(６２７mg)およびＮ−エチルメチルアミン(１ml)を使用して、製造し、白色固体６５mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.01(d, 1H); 7.60(d, 1H); 7.39(t, 1H); 7.29-7.09(m, 5H); 6.43(s, 2H); 4.45(t, 2H); 3.64(s, 2H); 3.57(s, 2H); 3.54(s, 3H); 2.89(t, 2H); 2.58(t, 2H); 2.41(t, 2H); 2.28-2.21(m, 4H); 2.04(s, 3H); 1.96-1.92(m, 2H); 1.81-1.74(m, 2H); 1.63-1.56(m, 2H); 1.44-1.39(m, 2H); 0.93(t, 3H); 0.89(t, 3H).
MS:Multimode+:559
【０１７９】
実施例１４
２−(３−(((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３２】
0005400763.tif 000034
表題化合物を、実施例１１工程(ｘ)の方法により、実施例１１  工程(ix)の生成物(６２７mg)およびＮ−メチルピペラジン(１ml)を使用して製造し、無色ガム状物１２０mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.00(d, 1H); 7.60(d, 1H); 7.38(t, 1H); 7.29-7.10(m, 5H); 6.42(s, 2H); 4.46(t, 2H); 3.64(s, 2H); 3.57(s, 2H); 3.54(s, 3H); 2.89(t, 2H); 2.58(t, 2H); 2.41(t, 2H); 2.33-2.13(brm, 10H); 2.08(s, 3H); 1.98-1.90(m, 2H); 1.81-1.73(m, 2H); 1.63-1.55(m, 2H); 1.46-1.37(m, 2H); 0.94(t, 3H).
MS:Multimode+:600
【０１８０】
実施例１５
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチルスルホニル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３３】
0005400763.tif 000035
ＤＣＭ(１０mL)中の実施例１からの生成物(２２１mg)の溶液に、２−(メチルスルホニル)酢酸(６６.４mg)、続いてＴＥＡ(０.２０１mL)およびＨＡＴＵ(２０１mg)を添加した。次いで反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(１２０mg)を白色固体として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.07 - 7.93(m, 1H), 7.66 - 7.56(m, 1H), 7.47 - 7.37(m, 1H), 7.29 - 7.04(m, 5H), 6.43(s, 2H), 4.71(s, 1H), 4.59 - 4.37(m, 5H), 3.67 - 3.55(m, 5H), 3.15(s, 3H), 2.93 - 2.80(m, 2H), 2.72(s, 1H), 2.10 - 1.93(m, 2H), 1.84 - 1.68(m, 2H), 1.49 - 1.32(m, 2H), 1.30 - 1.19(m, 1H), 0.95(t, 3H)
MS:580 ES+
【０１８１】
実施例１６
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３４】
0005400763.tif 000036
実施例１からの生成物(１４２mg)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(０.０６５mL)を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。アセチルクロライド(０.０２９mL)を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに取り込み、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(４０mg)を白色固体として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.02 - 7.91(m, 1H), 7.66 - 7.56(m, 1H), 7.47 - 7.36(m, 1H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.17 - 7.07(m, 3H), 6.43(d, 2H), 4.58(s, 1H), 4.49 - 4.38(m, 2H), 3.65(s, 1H), 3.62 - 3.56(m, 3H), 3.49 - 3.40(m, 2H), 3.17(d, 1H), 2.92 - 2.81(m, 2H), 2.07(d, 2H), 2.04 - 1.94(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 2H), 1.47 - 1.39(m, 2H), 1.26 - 1.22(m, 2H), 0.95(t, 3H)
MS:502 ES+
【０１８２】
実施例１７
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３５】
0005400763.tif 000037
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(５００mg)およびモルホリン(０.９ml)を使用して製造して、黄色ガム状物(１０２mg)を得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.06 - 7.93(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.16(d, 2H), 7.11 - 7.05(m, 1H), 6.43(d, 2H), 4.67(s, 1H), 4.59 - 4.50(m, 1H), 4.48 - 4.38(m, 2H), 4.11 - 4.04(m, 1H), 3.66 - 3.61(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.51 - 3.37(m, 8H), 2.90 - 2.81(m, 2H), 2.27 - 2.21(m, 1H), 2.14 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.91(m, 1H), 1.79 - 1.72(m, 2H), 1.46 - 1.38(m, 2H), 1.29 - 1.21(m, 2H), 0.98 - 0.90(m, 3H)
MS:587 ES+
【０１８３】
実施例１８
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３６】
0005400763.tif 000038
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(５００mg)およびＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミン(０.９７mg)を使用して製造して、黄色ガム状物(６２mg)を得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.93(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.29 - 7.19(m, 2H), 7.19 - 7.07(m, 3H), 6.43(s, 2H), 4.70(s, 1H), 4.54 - 4.37(m, 3H), 3.67 - 3.55(m, 5H), 3.52 - 3.37(m, 2H), 3.31 - 3.17(m, 3H), 3.16 - 3.07(m, 3H), 2.86(td, 2H), 2.59 - 2.54(m, 1H), 2.24(s, 2H), 2.14 - 2.02(m, 3H), 2.00 - 1.88(m, 1H), 1.82 - 1.70(m, 2H), 1.49 - 1.38(m, 2H), 1.29 - 1.18(m, 1H), 0.94(t, 3H)
MS:589 ES+
【０１８４】
実施例１９
２−(４−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３７】
0005400763.tif 000039
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(５００mg)および１−アセチルピペラジン(１.２ｇ)を使用して製造し、白色固体(１５２mg)を得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.06 - 7.92(m, 1H), 7.64 - 7.57(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.28 - 7.13(m, 4H), 7.12 - 7.04(m, 1H), 6.48 - 6.40(m, 2H), 4.69 - 4.61(m, 1H), 4.59 - 4.52(m, 1H), 4.49 - 4.38(m, 2H), 3.66-3.62(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.49 - 3.38(m, 2H), 3.28 - 3.23(m, 4H), 2.91- 2.81(m, 2H), 2.70 - 2.61(m, 2H), 2.45 - 2.33(m, 2H), 2.23(d, 2H), 1.98(s, 3H), 1.77(s, 2H), 1.43(t, 2H), 0.94(m, 3H)
MS:Multimode+:628
【０１８５】
実施例２０
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル
【化３８】
0005400763.tif 000040
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(５００mg)およびＲ−(＋)−ピロリジン−３−オール(８１３mg)を使用して製造して、白色固体(２５mg)を得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.02 - 7.93(m, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.14(m, 2H), 7.12 - 7.08(m, 1H), 6.46 - 6.41(m, 2H), 4.69 - 4.64(m, 1H), 4.55 - 4.50(m, 1H), 4.45 - 4.39(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.50 - 3.35(m, 2H), 3.25 - 3.13(m, 4H), 2.89 - 2.83(m, 2H), 2.79 - 2.77(m, 1H), 2.70 - 2.64(m, 1H), 2.42 - 2.24(m, 2H), 2.10 - 2.01(m, 2H), 1.99 - 1.90(m, 2H), 1.82 - 1.73(m, 2H), 1.56 - 1.35(m, 3H), 0.98 - 0.91(m, 3H)
MS:Multimode+:587
【０１８６】
実施例２１
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化３９】
0005400763.tif 000041
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(１.０６mg)および２−(ピペラジン−１−イル)ピリミジン(０.３２mg)を使用して製造して、４０mgを白色固体として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.34(dd, 2H), 8.05 - 7.94(m, 1H), 7.66 - 7.55(m, 1H), 7.46 - 7.34(m, 1H), 7.30 - 7.16(m, 3H), 7.11 - 7.07(m, 1H), 6.66 - 6.57(m, 1H), 6.50 - 6.41(m, 2H), 4.74 - 4.66(m, 1H), 4.61 - 4.52(m, 1H), 4.50 - 4.39(m, 2H), 3.66 - 3.50(m, 3H), 3.53 - 3.30(m, 6H), 3.27(s, 3H), 3.13(s, 2H), 2.86(t, 2H), 2.39 - 2.28(m, 2H), 2.18 - 2.08(m, 1H), 2.04 - 1.94(m, 3H), 1.82 - 1.72(m, 2H), 1.47 - 1.35(m, 2H), 1.29 - 1.18(m, 1H), 0.99 - 0.85(m, 3H)
MS:Multimode +:664
【０１８７】
実施例２２
４−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
【化４０】
0005400763.tif 000042
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)およびピペラジン−１−カルボン酸エチル(３３９mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣を酢酸エチル：エーテル１：１混合物でトリチュレートして、表題化合物を白色固体(７４mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.04 - 7.94(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.44 - 7.39(m, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.18 - 7.12(m, 3H), 7.07(d, 1H), 6.46 - 6.40(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.54(s, 1H), 4.47 - 4.38(m, 2H), 4.07 - 3.95(m, 3H), 3.64 - 3.58(m, 4H), 3.47 - 3.37(m, 3H), 3.25 - 3.20(m, 3H), 3.05 - 3.02(m, 2H), 2.88 - 2.81(m, 2H), 2.42 - 2.36(m, 2H), 2.26 - 2.20(m, 2H), 2.14 - 2.04(m, 2H), 2.03 - 1.92(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 2H), 1.48 - 1.36(m, 2H), 1.16(dt, 3H), 0.94(td, 3H)
MS:Multimode +:658
【０１８８】
実施例２３
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４１】
0005400763.tif 000043
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)および１−(エチルスルホニル)ピペラジン(３８２mg)を使用して製造した。粗生成物を実施例２２の通りに精製して、表題化合物を白色固体(７２mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.00(dd, 1H), 7.64 - 7.55(m, 1H), 7.47 - 7.38(m, 1H), 7.31 - 7.22(m, 1H), 7.21 - 7.12(m, 3H), 7.13 - 7.04(m, 1H), 6.51 - 6.39(m, 2H), 4.69 - 4.60(m, 1H), 4.61 - 4.52(m, 1H), 4.47 - 4.38(m, 2H), 3.68 - 3.56(m, 5H), 3.48 - 3.38(m, 2H), 3.28 - 3.23(m, 2H), 3.11 - 3.00(m, 4H), 2.99 - 2.91(m, 4H), 2.89 - 2.82(m, 2H), 2.36 - 2.30(m, 3H), 2.15 - 1.92(m, 2H), 1.81 - 1.73(m, 2H), 1.46 - 1.38(m, 2H), 1.20 - 1.12(m, 3H), 0.98 - 0.90(m, 3H)
MS:Multimode+:678
【０１８９】
実施例２４
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４２】
0005400763.tif 000044
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)およびピペリジン(１８３mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２５mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.92(m, 1H), 7.60(d, 1H), 7.45 - 7.40(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.19 - 7.14(m, 2H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.45 - 6.40(m, 1H), 4.72 - 4.66(m, 1H), 4.57 - 4.51(m, 1H), 4.48 - 4.37(m, 2H), 3.65 - 3.58(m, 5H), 3.53 - 3.35(m, 2H), 3.14 - 3.08(m, 2H), 2.97 - 2.91(m, 2H), 2.90 - 2.78(m, 3H), 2.38 - 2.30(m, 2H), 2.16 - 1.87(m, 2H), 1.84 - 1.72(m, 3H), 1.49 - 1.19(m, 8H), 0.94(td, 3H).
MS:Multimode+:585
【０１９０】
実施例２５
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４３】
0005400763.tif 000045
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸(４３０mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体(８７mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.05 - 7.93(m, 1H), 7.66 - 7.54(m, 1H), 7.48 - 7.36(m, 1H), 7.27 - 7.14(m, 3H), 7.08 - 7.03(m, 1H), 6.75 - 6.63(m, 1H), 6.46 - 6.40(m, 2H), 4.65 - 4.60(m, 1H), 4.58 - 4.48(m, 1H), 4.47 - 4.36(m, 2H), 3.65 - 3.58(m, 2H), 3.48 - 3.35(m, 2H), 3.18 - 3.10(m, 2H), 2.89 - 2.81(m, 3H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 2.69 - 2.62(m, 2H), 2.11 - 2.01(m, 4H), 1.97 - 1.87(m, 2H), 1.82 - 1.72(m, 2H), 1.67 - 1.56(m, 2H), 1.48 - 1.40(m, 2H), 1.37(t, 9H), 1.30 - 1.23(m, 3H), 0.94(t, 3H).
MS:Multimode+:700
【０１９１】
実施例２６
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４４】
0005400763.tif 000046
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)およびｔｅｒｔ−ブチルメチル(ピペリジン−４−イル)カルバメート(４４０mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体(４０mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.05 - 7.94(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 7.19 - 7.14(m, 3H), 7.10 - 7.06(m, 1H), 6.45 - 6.40(m, 2H), 4.70 - 4.66(m, 1H), 4.58 - 4.51(m, 2H), 4.48 - 4.38(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.51 - 3.38(m, 3H), 3.18 - 3.14(m, 1H), 2.98 - 2.95(m, 1H), 2.89 - 2.81(m, 3H), 2.68 - 2.59(m, 2H), 2.16 - 1.86(m, 6H), 1.85 - 1.71(m, 2H), 1.53 - 1.38(m, 6H), 1.39 - 1.34(m, 9H), 0.94(td, 3H).
MS:Multimode+:714
【０１９２】
実施例２７
２−(１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)酢酸エチル
【化４５】
0005400763.tif 000047
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)および２−(ピペリジン−４−イル)酢酸エチル(７５mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２５mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.92(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 7.18 - 7.14(m, 3H), 7.09 - 7.05(m, 1H), 6.44 - 6.40(m, 2H), 4.69 - 4.64(m, 1H), 4.56 - 4.50(m, 1H), 4.46 - 4.38(m, 2H), 4.03(q, 2H), 3.65 - 3.62(m, 2H), 3.61 - 3.59(m, 3H), 3.50 - 3.38(m, 2H), 3.14(s, 1H), 2.97(s, 1H), 2.88 - 2.82(m, 2H), 2.80 - 2.75(m, 2H), 2.16 - 2.06(m, 3H), 2.04 - 1.91(m, 3H), 1.89 - 1.72(m, 3H), 1.60 - 1.47(m, 3H), 1.46 - 1.38(m, 2H), 1.20 - 1.12(m, 4H), 1.12 - 1.07(m, 2H), 0.94(td, 3H).
MS:Multimode+:671
【０１９３】
実施例２８
１−(２−((３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(４−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化４６】
0005400763.tif 000048
表題化合物を実施例７  工程(vi)−(vii)の方法により、実施例１からの生成物(２３０mg)およびピペリジン−４−カルボン酸メチル(６１mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(１６mg)。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.02 - 7.92(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.18 - 7.14(m, 2H), 7.07 - 7.05(m, 1H), 6.44 - 6.40(m, 2H), 4.69 - 4.66(m, 1H), 4.56 - 4.51(m, 1H), 4.46 - 4.39(m, 2H), 3.64 - 3.62(m, 2H), 3.60 - 3.58(m, 3H), 3.48 - 3.37(m, 2H), 3.29 - 3.28(m, 3H), 3.17 - 3.10(m, 1H), 3.00 - 2.93(m, 1H), 2.89 - 2.82(m, 2H), 2.80 - 2.74(m, 2H), 2.63 - 2.58(m, 2H), 2.29 - 2.18(m, 1H), 2.14 - 1.89(m, 4H), 1.82 - 1.69(m, 4H), 1.54 - 1.37(m, 4H), 0.94(td, 3H).
MS:Multimode+:643
【０１９４】
実施例２９
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４７】
0005400763.tif 000049
ｉ)  ３−(２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ＮＭＰ(２５mL)中の実施例１  工程(iii)の生成物(１.９ｇ)に、３−メトキシプロパン酸(０.６７８mL、７.２１ｍmol)、続いてＨＡＴＵ(２.７４ｇ)およびＴＥＡ(０.８３７mL)を窒素下にを添加し。得られた溶液を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(３００mL)およびＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、水(３００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)、および飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題生成物(３.５ｇ)を得た。
MS APCI +ve 385
【０１９５】
ii)  １−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン５−オキシド
副題化合物を工程(ｉ)からの生成物を使用して、実施例１  工程(ｖ)の方法により製造した。
MS APCI +ve:401
【０１９６】
iii)  ３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(ii)からの生成物を使用して、実施例１  工程(vi)の方法により製造した。
MS APCI +ve:400
【０１９７】
iv)  １−(３−アミノプロピル)−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
副題化合物を、工程(iii)の生成物を使用して、実施例１  工程(vii)の方法により製造した。
MS APCI +ve:300
【０１９８】
ｖ)  ２−(４−((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＴＨＦ(１００mL)中の工程(iv)からの生成物(１.２５ｇ)に、２−(４−ホルミルフェニル)酢酸メチル(０.８１８ｇ)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.８８５ｇ)および酢酸(３滴)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応を水で停止させ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸで精製して、副題化合物(０.７３ｇ)を得た。
MS APCI+ve 462
【０１９９】
vi)   ２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
ＭｅＣＮ(５mL)中の工程(ｖ)からの生成物(１８０mg)に、２−クロロアセチルクロライド(４４.０mg)を０℃で添加し、７時間撹拌した。ピペリジン(３３２mg)を添加し、ｒｔで１５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２２mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.93(m, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.45 - 7.40(m, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.19 - 7.15(m, 3H), 7.11 - 7.07(m, 1H), 6.47 - 6.43(m, 2H), 4.70(s, 1H), 4.61 - 4.55(m, 1H), 4.45(d, 2H), 3.80(q, 2H), 3.63(d, 2H), 3.60(d, 3H), 3.52 - 3.46(m, 1H), 3.44 - 3.37(m, 1H), 3.16 - 3.08(m, 3H), 2.97(s, 1H), 2.39 - 2.31(m, 3H), 2.23 - 2.17(m, 2H), 2.15 - 2.08(m, 1H), 2.00 - 1.92(m, 1H), 1.46 - 1.39(m, 3H), 1.36 - 1.23(m, 7H).
MS:Multimode+:587
【０２００】
実施例３０
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化４８】
0005400763.tif 000050
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、実施例２９  工程(ｖ)の生成物(１８０mg)およびジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.２ml)で製造した。表題化合物を白色固体として得た(１５mg)。
1H NMR DMSO-d6:δ8.04 - 7.94(m, 1H), 7.65 - 7.59(m, 1H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.27 - 7.20(m, 2H), 7.19 - 7.09(m, 3H), 6.48 - 6.42(m, 2H), 4.70 - 4.67(m, 1H), 4.58 - 4.52(m, 1H), 4.48 - 4.42(m, 2H), 3.84 - 3.77(m, 2H), 3.65 - 3.62(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.49 - 3.38(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.17 - 3.09(m, 3H), 3.01 - 2.98(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.15 - 2.07(m, 2H), 2.02(s, 3H), 1.98 - 1.94(m, 2H).
MS:Multimode+:547
【０２０１】
実施例３１
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルサッカリン塩
【化４９】
0005400763.tif 000051
ｉ)  ２−(３−((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
副題化合物を実施例２９  工程(ｖ)の方法により、２−(４−ホルミルフェニル)酢酸メチルを使用して製造した。副題化合物を白色固体として得た。
MS APCI+ve 462
【０２０２】
ii)  ２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルサッカリン塩
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)からの生成物(９５mg)およびピペリジン(１８mg)を使用して製造した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、遊離塩基を４４mgのガム状物として得て、それを１mlのＭｅＯＨに溶解した。１mlのＭｅＯＨ中のサッカリン(１３.９mg)溶液を添加し、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ(２ml)を添加し、懸濁液をｒｔで２日間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(２２mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.17 - 8.13(m, 1H), 7.85 - 7.83(m, 1H), 7.70 - 7.06(m, 10H), 4.64-4.55(m, 6H), 4.31 - 4.10(brm, 2H), 3.86-3.80(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.50 - 3.46(m, 2H), 3.32 - 3.17(m, 9H), 2.07 - 1.71(m, 6H).
MS:Multimode+:587
【０２０３】
実施例３２
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５０】
0005400763.tif 000052
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミン(４５５mg)、実施例２９  工程(ｖ)の生成物(５４９mg)を使用して製造した。表題化合物を白色固体として得た(５２mg)。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.96(m, 1H), 7.64 - 7.61(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.28 - 7.10(m, 5H), 6.46(brs, 2H), 4.72 - 4.67(m, 4H), 3.80(q, 2H), 3.63(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.42 - 3.11(m, 13H), 2.58 -2.50(m, 2H), 2.25 - 1.98(m, 4H), 1.11(t, 2H).
MS:Multimode+:591
【０２０４】
実施例３３
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−３−(ピペリジン−１−イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５１】
0005400763.tif 000053
ＤＭＦ(５mL)中の実施例２９の工程(ｖ)からの生成物(４８０mg、１.０４ｍmol)に、３−(ピペリジン−１−イル)プロパン酸(１９６mg、１.２５ｍmol)およびＨＡＴＵ(４７５mg、１.２５ｍmol)をｒｔで添加し、２時間撹拌した。１mLのメタノール添加後、粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣をジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ(５：１)でトリチュレートした。懸濁液を濾過して、表題化合物を白色固体(７２mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 7.96(m, 1H), 7.63 - 7.60(m, 1H), 7.45 - 7.40(m, 1H), 7.28 - 7.10(m, 5H), 6.46(brs, 2H), 4.63 - 4.47(m, 4H), 3.80(t, 2H), 3.65 - 3.59(m, 5H), 3.48(m, 2H), 3.29 - 3.27(m, 7H), 3.15(q, 2H), 2.27 - 2.00(m, 6H), 1.39 - 1.31(m, 6H).
MS:Multimode+:601
【０２０５】
実施例３４
２−(４−(((３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)(３−モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５２】
0005400763.tif 000054
実施例２９の工程(ｖ)からの生成物(３６０mg、０.７８mmol)をＭｅＣＮ(１０mL)に溶解し、４−(３−クロロプロピル)モルホリンヒドロクロライド(１８７mg、０.９４mmol)をｒｔで添加した。無水Ｋ２ＣＯ３(３２３mg、２.３４mmol)およびヨウ化ナトリウム(１１７mg、０.７８mmol)を添加した。混合物を１５時間還流させた。室温に冷却後、粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、得られた残渣をジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ(５：１)で０℃でトリチュレートした。懸濁液を濾過して、表題化合物を薄黄色固体(３１mg)として得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.03 - 8.00(m, 1H), 7.61 - 7.58(m, 1H), 7.42 - 7.37(m, 1H), 7.29 - 7.26(m, 2H), 7.19 - 7.14(m, 2H), 7.14 - 7.09(m, 1H), 6.45(brs, 2H), 4.52(m, 2H), 3.79(t, 2H), 3.66 - 3.56(m, 5H), 3.45(m, 4H), 3.32 - 3.27(m, 5H), 3.16(t, 2H), 2.58 - 2.36(m, 6H), 2.27 - 2.18(m, 4H), 1.99 - 1.59(m, 4H).
MS:Multimode+:589.
【０２０６】
実施例３５
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｓ)−メチルジサッカリン塩
【化５３】
0005400763.tif 000055
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、(Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン(２３５mg)、実施例２９  工程(ｖ)からの生成物(５４９mg)を使用して製造して、遊離塩基を９７mgのガム状物として得た。これをＭｅＯＨ(１ml)に溶解し、ＭｅＯＨ(１ml)中のサッカリン(５９mg)溶液を添加し、蒸発乾固し、ジエチルエーテル(２ml)を添加し、ｒｔで１５時間撹拌した。固体を濾過により回収して、表題化合物を白色固体２２mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.17 - 8.22(m, 1H), 7.88 - 7.85(m, 1H), 7.74 - 7.56(m, 10H), 7.26 - 7.13(m, 4H), 4.64-4.55(m, 6H), 4.31 - 4.10(brm, 2H), 3.86-3.80(m, 4H), 3.61 - 3.14(m, 18H), 2.32 - 1.71(m, 6H).
MS:Multimode+:617
【０２０７】
実施例３６
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチルジサッカリン塩
【化５４】
0005400763.tif 000056
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、(Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン(１１７mg)および実施例２９  工程(ｖ)からの生成物(５４９mg)を使用して、遊離塩基をガム状物として得た。ジサッカリン(dissaccharin)塩を実施例３５の通りに形成させて、表題化合物を白色固体６８mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.17 - 8.22(m, 1H), 7.88 - 7.85(m, 1H), 7.74 - 7.56(m, 10H), 7.26 - 7.13(m, 4H), 4.64-4.55(m, 6H), 3.86-3.80(m, 4H), 3.61 - 3.14(m, 18H), 2.42 - 1.71(m, 6H).
MS:Multimode+:617
【０２０８】
実施例３７
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジサッカリン塩
【化５５】
0005400763.tif 000057
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、ピロリジン(７３mg)および実施例２９  工程(ｖ)の生成物(５５mg)を使用して製造し、遊離塩基をガム状物として得た。ジサッカリン(dissaccharin)塩を実施例３５の通りに形成させて、表題化合物を白色固体２９mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.18 - 8.22(m, 1H), 7.88 - 7.85(m, 1H), 7.75 - 7.60(m, 10H), 7.23 - 7.13(m, 4H), 4.64-4.40(m, 6H), 3.82(m, 4H), 3.61 - 3.14(m, 14H), 2.44 - 1.82(m, 6H).
MS:Multimode+:573
【０２０９】
実施例３８
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチルジサッカリン塩
【化５６】
0005400763.tif 000058
表題化合物を、実施例２９  工程(vi)の方法により、実施例２９  工程(ｖ)の生成物(５４９mg)および２−(メチルアミノ)エタノール(８１mg)を使用して製造して、遊離塩基をガム状物として得た。ジサッカリン(dissaccharin)塩を、実施例３５の通りに形成させて、表題化合物を白色固体２７mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.17 - 8.22(m, 1H), 7.88 - 7.85(m, 1H), 7.90 - 7.56(m, 10H), 7.26 - 7.13(m, 4H), 4.64-4.55(m, 6H), 3.86-3.80(m, 4H), 3.61 - 3.14(m, 13H), 2.32 - 1.71(m, 6H).
MS:Multimode+:573
【０２１０】
実施例３９
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５７】
0005400763.tif 000059
(ｉ)  ２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)２−クロロアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
クロロアセチルクロライド(０.４３４mL、５.４４mmol)を、ＣＨＣｌ３(７５mL)中の実施例２の生成物(２.５０ｇ)に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで０.２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１００mL)を添加し、ＣＨＣｌ３(１００mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。
1H NMR(CDCl3) d 8.00(1H, d), 7.96(1H, d), 7.64(1H, dd), 7.55(1H, dd), 7.33(1H,), 7.23(1H, d), 7.12(1H, s), 7.08(1H, d), 4.70(2H, s), 4.51(2H, dd), 4.16(2H, s), 3.70(3H, s), 3.66-3.62(2H, m), 3.62(2H, s), 2.88(2H, dd), 2.18-2.10(2H, m), 1.93-1.85(2H, m), 1.57-1.48(2H, m), 1.03(3H, t).
【０２１１】
(ii)  ２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
アセトニトリル(７５ml)を、残渣に添加し、次いで過剰のＮ２−メトキシエチルメチル(metyl)アミンを０℃で添加した。得られた溶液をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣に、０.２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１００mL)を添加し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１(１００mL)で抽出した。水層をＮＨ３水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１(１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮させて、表題化合物２６６mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00(0.5H, d), 8.00(0.5H, d), 7.66(1H, dd), 7.45-7.39(1H, m), 7.27-7.20(2H, m), 7.16-7.00(3H, m), 6.46(2H, brs), 4.72(1H, s), 4.52-4.38(3H, m), 3.64(1H, s), 3.60(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.56(1.5H, s), 3.51(1H, t), 3.42(1H, t), 3.33-3.28(2H, m), 3.23(1H, s), 3.19(1H, s), 3.13(1.5H, s), 3.09(1.5H, s), 2.90-2.81(2H, m), 2.55(1H, t), 2.47(1H, t), 2.22(1.5H, s), 2.12(1.5H, s), 2.12-2.05(1H, m), 2.01-1.92(1H, m), 1.82-1.71(2H, m), 1.46-1.38(2H, m), 0.94(3H, t).
MS:ESI 589(M+1)
【０２１２】
実施例４０
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ブチル(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５８】
0005400763.tif 000060
表題化合物を、実施例３９の方法により、３１２mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミンを使用して製造し、表題化合物２７６mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00(0.5H, d), 7.96(0.5H, d), 7.60(1H, dd), 7.42(1H, dd), 7.27-7.22(2H, m), 7.15-7.02(3H, m), 6.45(2H, brs), 4.71(1H, s), 4.50(1H, t), 4.47(1H, s), 4.42(1H, t), 3.64(1H, s), 3.60(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.57(1.5H, s), 3.51(1H, t), 3.42(1H, t), 3.15(1H, s), 3.06(1H, s), 2.85(2H, t), 2.32(1H, t), 2.24-2.16(1H, m), 2.17(1.5H, s), 2.13-2.05(1H, m), 2.01(1.5H, s), 2.00-1.91(1H, m), 1.82-1.71(2H, m), 1.47-1.38(2H, m), 1.31-1.10(4H, m), 0.94(3H, t), 0.78(3H, m).
MS:ESI 587(M+1)
【０２１３】
実施例４１
３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジプロピルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化５９】
0005400763.tif 000061
表題化合物を、実施例３９の方法により、３０８mgの工程(ｉ)からの生成物およびジプロピルアミンを使用して製造し、表題化合物２５０mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00-7.94(1H, m), 7.60(1H, dd), 7.45-7.40(1H, m), 7.27-7.20(2H, m), 7.18-7.02(3H, m), 6.46(2H, brs), 4.73(1H, s), 4.49-4.38(3H, m), 3.64(1H, s), 3.59(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.57(1.5H, s), 3.55-3.51(1H, m), 3.42(1H, t), 3.22(1H, s), 3.20(1H, s), 2.85(2H, t), 2.38(2H, t), 2.27(2H, t), 2.20-2.10(1H, m), 2.03-1.92(1H, m), 1.82-1.71(2H, m), 1.45-1.38(2H, m), 1.31-1.22(4H, m), 0.94(3H, t), 0.73(6H, m)
MS:ESI 601(M+1)
【０２１４】
実施例４２
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６０】
0005400763.tif 000062
表題化合物を、実施例３９の方法により、２４０mgの工程(ｉ)からの生成物およびジエタノールアミンを使用して製造し、表題化合物１３０mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.80(2H, m), 7.47-7.51(1H, m), 6.93-7.31(5H, m), 5.79(2H, brs), 4.40-4.53(3H, m), 3.68(3H, s), 3.53-3.58(7H, m), 3.40(1H, m), 2.82-2.85(5H, m), 2.57-2.59(1H, m), 2.08-2.13(4H, m), 1.79-1.85(3H, m), 1.45-1.50(2H, m), 1.25(2H, m), 0.98(3H, t).
MS:ESI 605(M+1)
【０２１５】
実施例４３
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６１】
0005400763.tif 000063
表題化合物を、実施例３９の方法により、２６０mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用して製造し、表題化合物１８０mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.85(2H, t, ), 7.52(1H, m), 6.83-7.26(5H, m), 5.65(2H, brs), 4.71(2H, s), 4.38-4.57(2H, m), 3.96-4.00(2H, m), 3.68(3H, s), 3.50-3.58(4H, m), 3.35(3H, s), 2.83-2.87(2H, m), 2.60(1H, m), 2.07(2H, m), 1.80-1.87(6H, m), 1.67(2H, m), 1.46-1.57(4H, m), 1.25(2H, m), 0.99(3H, t)
MS:ESI 615(M+1)
【０２１６】
実施例４４
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６２】
0005400763.tif 000064
表題化合物を、実施例３９の方法により、２６７mgの工程(ｉ)からの生成物およびアゼチジンを使用して製造し、表題化合物１０７mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.03(1/2H, d), 7.96(1/2H, d, J), 7.61-7.56(1H, m), 7.43(1H, dd, 7.2, 7.9), 7.31-7.21(2H, m), 7.17-7.01(3H, m), 6.47(1H, brd), 4.63(1H, s), 4.52(1H, brt), 4.44(1H, s), 4.45-4.38(1H, m), 3.66(1H, s), 3.61(1H, s), 3.58(3H, s), 3.45-3.35(2H, m), 3.24(1H, s), 3.17(2H, t), 3.08(1H, s), 3.02(2H, t), 2.89-2.83(2H, m), 2.11-2.02(1H, m), 1.99-1.91(2H, m), 1.86-1.73(3H, m), 1.43(2H, q), 0.95(3H, t).
MS:ESI 557(M+1)
【０２１７】
実施例４５
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６３】
0005400763.tif 000065
表題化合物を、実施例３９の方法により、２０２mgの工程(ｉ)からの生成物および３−アゼチジノールを使用して製造し、表題化合物１９３mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.87-7.83(2H, m), 7.54-7.50(1H, m), 7.36-7.32(1H, m), 7.26-7.23(1H, m), 7.17-7.13(1H, m), 7.05-7.03(1H, m), 7.00-6.97(1H, m), 5.61-5.57(2H, m), 4.54-4.41(4H, m), 3.82-3.78(2H, m), 3.68(3H, s), 3.57-3.50(4H, m), 3.41(2H, s), 3.20-3.16(0.5H, m), 3.09-3.06(1.5H, m), 2.86-2.83(2H, m), 2.20-2.15(0.5H, m), 2.11-2.04(1.5H, m), 1.85-1.74(4H, m), 1.51-1.45(2H, m), 0.99(3H, t,).
MS:ESI 573(M+1)
【０２１８】
実施例４６
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６４】
0005400763.tif 000066
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびピロリジンを使用して製造し、表題化合物２８９mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.01(0.5H, d), 7.95(0.5H, d), 7.62-7.59(1H, m), 7.42(1H, dd), 7.29-7.20(2H, m), 7.15-7.05(3H, m), 6.45(2H, d), 4.69(1H, s), 4.52(1H, t), 4.48(1H, s), 4.41(1H, t), 3.63(1H, s), 3.61(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.56(1.5H, s), 3.51-3.46(1H, m), 3.42(1H, t), 3.28(1H, s), 3.12(1H, s), 2.84(2H, t), 2.51-2.45(2H, m), 2.34-2.28(2H, m), 2.12-2.03(1H, m), 2.02-1.91(1H, m), 1.81-1.72(2H, m), 1.66-1.60(2H, m), 1.54-1.48(2H, m), 0.94(1.5H), 0.93(1.5H, t).
MS:ESI 571(M+1)
【０２１９】
実施例４７
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６５】
0005400763.tif 000067
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびＤＬ−３−ピロリジノール(pyrroldinol)を使用して製造し、表題化合物３００mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 7.99(0.5H, d), 7.94(0.5H, d), 7.60(1H, dd), 7.43-7.39(1H, m), 7.28-7.20(2H, m), 7.14-7.02(3H, m), 6.45(2H, brs), 4.68-4.66(2H, m), 4.65-4.39(3H, m), 4.15-4.00(1H, m), 3.63(1H, s), 3.59(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.55(1.5H, s), 3.52-3.32(2H, m), 3.26(1H, s), 3.22-3.11(1H, m), 2.85-2.74(2.5H, m), 2.70-2.62(0.5H, m), 2.58-2.49(0.5H, m), 2.37-2.24(1.5H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.98-1.72(4H, m), 1.54-1.37(3H, m), 0.93(3H, t).
MS:ESI 587(M+1)
【０２２０】
実施例４８
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸(Ｒ)−メチル
【化６６】
0005400763.tif 000068
表題化合物を、実施例３９の方法により、３００mgの工程(ｉ)からの生成物および(Ｒ)−３−ピロリジノールを使用して製造し、表題化合物１６９mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 7.99(0.5H, d), 7.94(0.5H, d), 7.60(1H, dd), 7.43-7.39(1H, m), 7.28-7.20(2H, m), 7.14-7.02(3H, m), 6.45(2H, brs), 4.68-4.66(2H, m), 4.65-4.39(3H, m), 4.15-4.00(1H, m), 3.63(1H, s), 3.59(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.55(1.5H, s), 3.52-3.32(2H, m), 3.26(1H, s), 3.22-3.11(1H, m), 2.85-2.74(2.5H, m), 2.70-2.62(0.5H, m), 2.58-2.49(0.5H, m), 2.37-2.24(1.5H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.98-1.72(4H, m), 1.54-1.37(3H, m), 0.93(3H, t).
MS:ESI 587(M+1)
【０２２１】
実施例４９
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６７】
0005400763.tif 000069
表題化合物を、実施例３９の方法により、３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびピペリジンを使用して製造し、表題化合物３００mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.01(0.5H, d), 7.95(0.5H, d), 7.63-7.59(1H, m), 7.42(1H, dd), 7.29-7.20(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.04-7.01(1H, m), 6.46(2H, brs), 4.69(1H, s), 4.53(1H, t), 4.48(1H, s), 4.40(1H, t), 3.63(1H, s), 3.60(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.56(1.5H, s), 3.50(1H, t), 3.40(1H), 3.10(1H, s), 2.93(1H, s), 2.87-2.81(2H, m), 2.38-2.32(2H, m), 2.21-2.14(2H, m), 2.14-2.06(1H, m), 1.99-1.90(1H, m), 1.82-1.71(2H, m), 1.47-1.31(8H, m), 0.94(1.5H, t), 0.93(1.5H).
MS:ESI 585(M+1)
【０２２２】
実施例５０
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６８】
0005400763.tif 000070
表題化合物を、実施例３９の方法により、６００mgの工程(ｉ)からの生成物および４−ヒドロキシピペリジンを使用して製造し、表題化合物６６０mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.01(0.5H, d), 7.93(0.5H, d), 7.60(1H, dd), 7.43-7.38(1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.13-7.10(2H, m), 7.00(1H, brs), 6.45(2H, brs), 4.68(1H, s), 4.54-4.50(2H, m), 4.46(1H, s), 4.41-4.37(1H, m), 3.63(1H, s), 3.59(1H, s), 3.56(1.5H, s), 3.55(1.5H, s), 3.52-3.43(1H, m), 3.41-3.28(1H, m), 3.11(1H, s), 2.95(1H, s), 2.85-2.80(2H, m), 2.68-2.58(1H, m), 2.51-2.47(1H, m), 2.16-2.12(2H, m), 2.00-1.88(2H, m), 1.79-1.68(2H, m), 1.65-1.53(2H, m), 1.48-1.33(2H, m), 1.32-1.23(2H, m), 0.95-0.90(3H, m).
MS:ESI 601(M+1)
【０２２３】
実施例５１
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メトキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化６９】
0005400763.tif 000071
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物および４−メトキシピペリジンを使用して製造し、表題化合物２３０mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00(0.5H, d), 7.93(0.5H, d), 7.61-7.58(1H, m), 7.43-7.37(1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.13-7.09(2H, m), 7.00(1H, brs), 6.45(2H, brd), 4.67(1H, s), 4.54-4.50(1H, m), 4.46(1H, s), 4.41-4.37(1H, m), 3.62(1H, s), 3.59(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.55(1.5H, s), 3.52-3.36(2H, m), 3.17(1.5H, s), 3.16(1.5H, s), 3.13(1H, s), 3.12-3.00(1H, m), 2.94(1H, s), 2.86-2.81(2H, m), 2.68-2.63(1H, m), 2.53-2.49(1H, m), 2.18-2.00(2H, m), 1.98-1.88(2H, m), 1.80-1.63(4H, m), 1.44-1.25(4H, m), 0.95-0.90(3H, m).
MS:ESI 615(M+1)
【０２２４】
実施例５２
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７０】
0005400763.tif 000072
表題化合物を、実施例３９の方法により、３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドを使用して製造し、表題化合物２６５mgをガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00(0.5H, d), 7.93(0.5H, d), 7.61-7.58(1H, m), 7.43-7.38(1H, m), 7.27-7.19(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.00-6.99(1H, m), 6.45(2H, brs), 4.67(1H, s), 4.54-4.50(1H, m), 4.46(1H, s), 4.41-4.37(1H, m), 3.64(1H, s), 3.58(1H, s), 3.57(1.5H, s), 3.55(1.5H, s), 3.50-3.47(1H, m), 3.41-3.37(1H, m), 3.33(1H, s), 3.14(1H, s), 2.98(1.5H, s), 2.95(1.5H, s), 2.93(1H, s), 2.86-2.74(6H, m), 2.68-2.64(1H, m), 2.07-1.84(4H, m), 1.78-1.70(2H, m), 1.55-1.37(6H, m), 0.95-0.90(3H, m
MS:ESI 656(M+1)
【０２２５】
実施例５３
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７１】
0005400763.tif 000073
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびモルホリンを使用して製造し、表題化合物２９４mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.03(0.5H, d), 7.95(0.5H, d), 7.63-7.59(1H, m), 7.42(1H, dd), 7.30-7.20(2H, m), 7.15-7.08(2H, m), 7.04-7.01(1H, m), 6.46(2H, d), 4.68(1H, s), 4.55(1H, t), 4.47(1H, s), 4.41(1H, t), 3.64(1H, s), 3.60(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.57(1.5H, s), 3.51-3.39(6H, m), 3.17(1H, s), 2.98(1H, s), 2.88-2.82(2H, m), 2.41-2.37(2H, m), 2.25-2.20(2H, m), 2.15-2.06(1H, m), 2.00-1.91(1H, m), 1.82-1.72(2H, m), 1.47-1.37(2H, m), 0.94(1.5H, t), 0.93(1.5H, t)
MS:ESI 587(M+1)
【０２２６】
実施例５４
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７２】
0005400763.tif 000074
表題化合物を、実施例３９の方法により２０６mgの工程(ｉ)からの生成物およびｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリンを使用して製造し、表題化合物２３２mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.86-7.84(2H, m), 7.55-7.51(1H, m), 7.35-7.31(1H, m), 7.25-7.21(1H, m), 7.14-7.12(1H, m), 7.03-6.99(2H, m), 5.73(1.5H, brs), 5.56(0.5H, brs), 4.63(1.5H, s), 4.57(0.5H, s), 4.42(2H, t), 3.68-3.64(5H, m), 3.58-3.49(4H, m), 3.22(1.5H, s), 2.92(0.5H, s), 2.86-2.75(4H, m), 2.24-2.05(2H, m), 1.89-1.81(4H, m), 1.51-1.45(2H, m), 1.12-1.10(6H, m), 0.99(3H, t).
MS:ESI 615(M+1)
【０２２７】
実施例５５
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７３】
0005400763.tif 000075
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物および１−メチルピペラジンを使用して製造し、表題化合物３２０mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.85(1H, m), 7.53(1H, m), 7.36(1H, m), 7.23(2H, m), 7.13(1H, m), 7.04-7.00(2H, m), 5.61(2H, brs), 4.66(2H, s), 4.44(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.67(3H, s), 3.56(2H, s), 3.51(2H, t), 3.25(2H, s), 2.84(2H, t), 2.67-2.25(6H, m), 2.21(3H, s), 2.20-2.03(4H, m),1.87-1.79(2H, m), 1.52-1.44(2H, m), 1.00(3H, t).
MS:ESI 600(M+1)
【０２２８】
実施例５６
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７４】
0005400763.tif 000076
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物および１−ピペラジンエタノールを使用して製造し、表題化合物３３７mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.86(1H, m), 7.54(1H, m), 7.37(1H, m), 7.24(2H, m), 7.13(1H, m), 7.08-6.99(2H, m), 5.81(2H, brs), 4.66(2H, s), 4.45(2H, t), 3.67(3H, s), 3.58(2H, s), 3.52(2H, t), 3.48(1H, brs), 3.26(2H, s), 2.85(2H, t), 2.67-2.03(14H, m), 1.88-1.81(2H, m), 1.52-1.45(2H, m), 1.00(3H, t).
MS:ESI 630(M+1)
【０２２９】
実施例５７
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７５】
0005400763.tif 000077
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物および１−(２−メトキシエチル)ピペラジンを使用して製造し、表題化合物３５４mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.87(1H, m), 7.54(1H, m), 7.38(1H, m), 7.24(2H, m), 7.14(1H, m), 7.06-6.99(2H, m), 5.93(2H, brs), 4.67(2H, s), 4.43(2H, t), 3.67(3H, s), 3.57(2H, s), 3.56-3.46(4H, m), 3.32(3H, s), 3.25(2H, s), 2.84(2H, t), 2.59-2.20(10H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.87-1.80(2H, m), 1.52-1.45(2H, m), 1.00(3H, t).
MS:ESI 644(M+1)
【０２３０】
実施例５８
２−(３−((２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７６】
0005400763.tif 000078
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物および１−アセチルピペラジンを使用して製造し、表題化合物３３３mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.85(1H, m), 7.54(1H, m), 7.33(1H, m), 7.24(2H, m), 7.14(1H, m), 7.04-6.97(2H, m), 5.72(2H, brs), 4.67(2H, s), 4.43(2H, t,), 3.67(3H, s), 3.63-3.27(6H, m), 3.56(2H, s), 3.28(2H, s), 2.85(2H, t), 2.56-2.07(6H, m), 2.06(3H, s), 1.86-1.81(2H, m), 1.52-1.45(2H, m), 1.00(3H, t).
MS:ESI 628(M+1)
【０２３１】
実施例５９
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７７】
0005400763.tif 000079
表題化合物を、実施例３９の方法により２９７mgの工程(ｉ)からの生成物および１−メタンスルホニル−ピペラジンを使用して製造し、表題化合物２８６mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.03(0.5H, d), 7.96(0.5H, d), 7.61(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.30-7.21(2H, m), 7.15-7.06(2H, m), 7.04-7.02(1H, m), 6.51(1H, brs), 6.48(1H, brs), 4.66(1H, s), 4.55(1H, t), 4.47(1H, s), 4.43(1H, t), 3.66(1H, s), 3.61(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.57(1.5H, s), 3.50-3.42(2H, m), 3.31(2H, s), 3.25(1H, s), 3.04(1H, s), 2.98-2.90(4H, m), 2.89-2.82(2H, m), 2.78(1.5H, s), 2.77(1.5H, s), 2.36-2.30(2H, m), 2.12-2.05(1H, m), 2.02-1.94(1H, m), 1.82-1.73(2H, m), 1.46-1.38(2H, m), 0.96-0.91(3H, m).
MS:ESI 664(M+1)
【０２３２】
実施例６０
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(アゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７８】
0005400763.tif 000080
表題化合物を、実施例３９の方法により２０１mgの工程(ｉ)からの生成物およびホモピペリジンを使用して製造し、表題化合物２２１mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.87(0.5H, d), 7.84(1.5H , d), 7.54-7.50(1H, m), 7.32-7.30(1H, m), 7.22(1H, d), 7.14-7.12(1H, m), 7.03-7.01(2H, m), 5.59(1.5H, brs), 5.50(0.5H, brs), 4.73(1.5H, s), 4.57(0.5H, s), 4.43(2H, t), 3.67(3H, s), 3.57(2H, s), 3.52(2H, t), 3.38(1.5H, s), 3.23(0.5H, s), 2.87-2.78(2H, m), 2.71(3H, t), 2.57(1H, t), 2.25-2.04(2H, m), 1.85-1.81(2H, m), 1.68-1.53(8H, m), 1.51-1.45(2H, m), 0.99(3H, t).
MS:ESI 599(M+1)
【０２３３】
実施例６１
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化７９】
0005400763.tif 000081
表題化合物を、実施例３９の方法により２５７mgの工程(ｉ)からの生成物およびホモモルホリンを使用して製造し、表題化合物２７６mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 8.02(1/2H, d), 7.96(1/2H, d), 7.63-7.60(1H, m), 7.45-7.40(1H, m), 7.30-7.21(2H, m), 7.16-7.01(3H, m), 6.46(2H, brs), 4.68(1H, s), 4.57-4.51(1H, m), 4.48(1H, s), 4.44-4.39(1H, m), 3.68-3.29(7H, m), 3.58(3/2H, s), 3.57(3/2H, s), 3.16(1H, s), 2.89-2.81(2H, m), 2.78-2.65(5H, m), 2.17-2.08(1H, m), 2.01-1.92(1H, m), 1.81-1.61(5H, m), 1.48-1.37(2H, m), 0.94(3/2H, t), 0.94(3/2H, t).
MS:ESI 601(M+1)
【０２３４】
実施例６２
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８０】
0005400763.tif 000082
表題化合物を、実施例３９の方法により２００mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ−メチルホモピペラジンを使用して製造し、表題化合物２００mgをガム状物として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.86-7.82(2H, m), 7.53-7.49(1H, m), 7.33-7.31(1H, m), 7.25-7.21(1H, m), 7.14-7.12(1H, m), 7.02-6.99(2H, m), 5.46(2H, brs), 4.65(1.5H, s), 4.56(0.5H, s), 4.43(2H, t), 3.67(3H, s), 3.57-3.49(4H, m), 3.41(1.5H, s), 3.16(0.5H, s), 2.87-2.80(5H, m), 2.66-2.56(5H, m), 2.35(2.25H, s), 2.34(0.75H, s), 2.22-2.04(4H, m), 1.85-1.81(4H, m), 0.99(3H, t).
MS:ESI 614(M+1)
【０２３５】
実施例６３
２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８１】
0005400763.tif 000083
表題化合物を、実施例３９の方法により２７０mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ−アセチルホモピペラジンを使用して製造し、表題化合物２９０mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.82-7.86(2H, m), 7.52(1H, m), 7.15-7.32(4H, m), 6.81- 7.00(1H, m), 5.59(2H, brs), 4.60(2H, d), 4.43(2H, t,), 3.40-3.69(13H, m), 2.73-2.86(5H, m), 1.81-2.07(12H, m), 1.46-1.52(2H, m), 1.25(2H, m), 0.98-1.01(3H, m).
MS:ESI 642(M+1)
【０２３６】
実施例６４
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(エチルカルバモイル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８２】
0005400763.tif 000084
表題化合物を、実施例３９の方法により３００mgの工程(ｉ)からの生成物およびＮ−エチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキサミドを使用して製造し、表題化合物１４６mgを固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.83-7.86(2H, m), 7.52(1H, t), 6.97-7.33(5H, m), 5.59(2H, brs), 4.55(2H, s), 4.40-4.45(2H, m), 3.68(3H, d), 3.55-3.59(5H, m), 3.38(4H, m), 3.22-3.25(2H, m), 2.73-2.78(3H, m), 1.81-2.05(9H, m), 1.47-1.49(2H, m), 1.26-1.28(2H, m), 1.10(3H, t), 0.99(3H, t).
MS:ESI 671(M+1)
【０２３７】
実施例６５
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８３】
0005400763.tif 000085
表題化合物を、実施例３９の方法により３０１mgの工程(ｉ)からの生成物および１−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパンを使用して製造し、表題化合物２３９mgを固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.02(0.5H, d), 7.98(0.5H, d), 7.61(1H, d), 7.45-7.40(1H, m), 7.29-7.20(2H, m), 7.15-7.06(2H, m), 7.04-7.01(1H, m), 6.48(1H, brs), 6.46(1H, brs), 4.64(1H, s), 4.53(1H, t), 4.47(1H, s), 4.44(1H, t), 3.65(1H, s), 3.61(1H, s), 3.58(1.5H, s), 3.57(1.5H, s), 3.43-3.40(3H, m), 3.30(1H, s), 3.27-3.21(3H, m), 3.17(1H, t), 3.12-3.08(1H, m), 2.88-2.84(2H, m), 2.83(1.5H, s), 2.82(1.5H, s), 2.75-2.66(2H, m), 2.60-2.51(1H, m), 2.12-2.06(1H, m), 2.00-1.94(1H, m), 1.78-1.72(2H, m), 1.70-1.65(1H, m), 1.65-1.57(1H, m), 1.46-1.38(2H, m), 0.96-0.91(3H, m).
MS:ESI 678(M+1)
【０２３８】
実施例６６
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８４】
0005400763.tif 000086
表題化合物を、実施例３９の方法により実施例１、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。この生成物(２０４mg)と１−(２−メトキシエチル)ピペラジンの反応により、表題化合物(２２３mg)をガム状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.00(0.5H, d, 7.93(0.5H, d), 7.61-7.59(1H, m), 7.41(1H, t), 7.30-7.14(4H, m), 7.06(1H, d), 6.45(2H, brs), 4.66(1H, s), 4.53(1H, t), 4.44(1H, s), 4.40(1H, t), 3.63(1H, s), 3.62(1H, s), 3.59(3H, s), 3.48-3.37(2H, m), 3.36-3.31(4H, m), 3.19(1.5H, s), 3.17(1.5H, s), 3.13(1H, s), 2.97(1H, s), 2.87-2.81(2H, m), 2.38-2.29(4H, m), 2.27-2.19(4H, m), 2.15-2.08(1H, m), 1.98-1.90(1H, m), 1.80-1.70(2H, m), 1.46-1.37(2H, m), 0.95-0.91(3H, m)
MS:ESI 644(M+1)
【０２３９】
実施例６７
２−(４−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８５】
0005400763.tif 000087
表題化合物を、実施例３９の方法により実施例１、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。この生成物(２９０mg)とＮ−アセチルホモピペラジンの反応により、表題化合物(２２０mg)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3) d 7.83-7.86(2H, m), 7.52(1H, t), 7.18-7.33(3H, m), 7.02- 7.08(2H, m), 5.69(2H, brs), 4.59(2H, d), 3.70(3H, s), 3.40-3.64(9H, m), 2.73-2.87(5H, m), 2.05-2.09(5H, m), 1.80-1.87(11H, m), 1.46-1.52(2H, m), 1.26(2H, m), 0.99(3H, t)
MS:ESI 642(M+1)
【０２４０】
実施例６８
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８６】
0005400763.tif 000088
表題化合物を、実施例３９の方法により実施例１、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。この生成物(２９３mg)と１−(メチルスルホニル)−１,４−ジアゼパンの反応により、表題化合物(２９１mg)を固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) d 8.02(0.5H, d), 7.96(0.5H, d), 7.61(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.27-7.21(2H, m), 7.17-7.13(2H, m), 7.09-7.05(1H, m), 6.51(2H, brs), 4.63(1H, s), 4.54(1H, t), 4.44(1H, s), 4.42(1H, t), 3.64(1H, s), 3.62(1H, s), 3.60(3H, s), 3.43-3.40(3H, m), 3.32(1H, s), 3.27-3.21(3H, m), 3.17(1H, t), 3.12-3.08(1H, m), 2.90-2.83(2H, m), 2.83(3H, s), 2.75-2.66(2H, m), 2.60-2.51(1H, m), 2.12-2.05(1H, m), 2.00-1.95(1H, m), 1.78-1.72(2H, m), 1.70-1.65(1H, m), 1.65-1.57(1H, m), 1.46-1.38(2H, m), 0.94(3H, t).
MS:ESI 678(M+1)
【０２４１】
実施例６９
２−(４−((２−((１−アセチルピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８７】
0005400763.tif 000089
表題化合物を、実施例３９の方法により実施例１、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。この生成物(３２９mg)と１−アセチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンの反応により、表題化合物(６３mg)をガム状物として得た。
1H NMR d(DMSO-d6) 8.00(0.5H, d), 7.94(0.5H, d), 7.62-7.58(1H, m), 7.43-7.38(1H, m), 7.24-7.08(5H, m), 6.49(2H, brs), 4.66(1H, s), 4.53-4.49(1H, m), 4.46-4.30(3H, m), 3.76-3.70(1H, m), 3.63(1H, s), 3.62(1H, s), 3.58(3H, s), 3.48-3.33(2H, m),3.27(1H, s), 3.14(1H, s), 2.86-2.81(3H, m), 2.65-2.30(2H, m), 2.18(1.5H, s), 2.17-2.08(1H, m), 2.00(1.5H, s), 1.99-1.91(4H, m), 1.76-1.72(2H, m), 1.68-1.54(1H, m), 1.52-1.38(3H, m), 1.30-1.02(2H, m), 0.93(3H, t).
MS:ESI 656(M+1)
【０２４２】
実施例７０
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８８】
0005400763.tif 000090
表題化合物を実施例２９  工程(vi)の方法により、Ｎ−メチルピペラジン(１９３mg)および実施例２９  工程(ｖ)の生成物(２０７mg)を使用して製造した。表題化合物を白色固体として得た。５１mgs
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.03-7.91(m, 1H), 7.63-7.60(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.26-7.07(m, 5H), 6.45(brs, 2H), 4.68-4.46(m, 4H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.64-3.63(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.51-3.39(m, 2H), 3.31-3.27(m, 5H), 3.15-3.01(m, 4H), 2.42-1.92(m, 11H).
MS:MULTIMODE+:602
【０２４３】
実施例７１
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化８９】
0005400763.tif 000091
表題化合物を実施例２９  工程(vi)の方法により、１−(２−メトキシエチル)ピペラジン(２４１mg)および実施例２９  工程(ｖ)の生成物(１８０mg)を使用して製造した。表題化合物を無色固体として得た。１４mgs
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.02 - 7.94(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.29 - 7.14(m, 4H), 7.09(d, 1H), 6.46(s, 2H), 4.71 - 4.34(m, 4H), 3.86 - 3.75(m, 2H), 3.65 - 3.62(m, 2H), 3.61 - 3.58(m, 3H), 3.53 - 3.38(m, 2H), 3.38 - 3.25(m, 8H), 3.21 - 3.18(m, 3H), 3.17 - 3.09(m, 3H), 2.43 - 2.17(m, 8H), 2.16 - 1.90(m, 2H)
MS:MULTIMODE+:646
【０２４４】
実施例７２
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化９０】
0005400763.tif 000092
表題化合物を実施例２９  工程(vi)の方法により、Ｎ−メチルピペラジン(１２５mg)および実施例３１  工程(ｉ)の生成物(１１５mg)を使用して製造した。表題化合物をガム状物として得た。２６mgs
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.03-7.92(m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.21-7.12(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.45(brs, 2H), 4.68-4.48(m, 4H), 3.83-3.77(m, 2H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.59-3.57(m, 3H), 3.56-3.39(m, 2H), 3.31-3.27(m, 5H), 3.16-3.00(m, 4H), 2.42-1.94(m, 11H).
MS:MULTIMODE+:602
【０２４５】
実施例７３
２−(３−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル
【化９１】
0005400763.tif 000093
表題化合物を実施例２９  工程(vi)の方法により、１−(２−メトキシエチル)ピペラジン(１８０mg)および実施例３１  工程(ｉ)の生成物(１１５mg)を使用して製造した。表題化合物をガム状物として得た。３４mgs
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.02-7.92(m, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.45(brs, 2H), 4.70-4.41(m, 4H), 3.83-3.77(m, 2H), 3.64-3.59(m, 5H), 3.56-3.39(m, 2H), 3.31-3.98(m, 9H), 2.41-1.92(m, 10H).
MS:MULTIMODE+:646
【０２４６】
実施例７４
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、ジメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸(０.０４８mL、０.７３mmol)を、ＭｅＣＮ(１０mL)中の実施例３からの生成物(０.２ｇ)の溶液に添加した。懸濁液を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＭｅＣＮ(２mL)に懸濁させ、７日間撹拌した。混合物を、遠心を用いて濾過し、ｒｔで乾燥させ、ＸＲＰＤを行って、多型Ａの形成を確認した。
【０２４７】
実施例７５
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、モノサッカリン塩
ＭｅＯＨ(１mL)中のサッカリン(５３mg)を、ＭｅＯＨ(１mL)中の実施例３からの生成物(１６０mg)の溶液に添加し、ｒｔで１時間撹拌し、溶媒を除去した。得られた残渣をＴＨＦ(１mL)に溶解し、ＭｅＣＮ(１mL)を添加し、９日間撹拌した。固体を遠心を用いて濾取し、乾燥させ、ＸＲＰＤを行った(図１Ａ参照)。水、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ中でスラリー化したときも同じ多型が形成された。
ＤＳＣ：１６７℃±２℃。
【０２４８】
実施例７６
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、ジサッカリン塩
ＭｅＯＨ(１mL)中のサッカリン(１０６mg)を、メタノール(１mL)中の実施例３の生成物(１６０mg)の溶液に添加した。得られた残渣をＴＨＦ(２mL)に溶解し、９日間撹拌した。固体を遠心を用いて濾取して、乾燥させ、ＸＲＰＤを行った(図２Ａ参照)。ジオキサン、１：１  ＥｔＯＡｃ：エーテル、ＭｅＣＮ、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮおよび１：１  ＴＨＦ：ＭｅＣＮ中でスラリー化したときも同じ多型が形成された。
ＤＳＣ：２００℃±２℃。
【０２４９】
実施例７７
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、ジ１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩
ＭｅＯＨ(５mL)中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(１３８mg)を、ＭｅＯＨ(１０mL)中の実施例３からの生成物(２００mg)に添加し、溶液を２時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(６mL)を添加し、混合物を４０時間、ｒｔで撹拌した。固体を濾過し、乾燥させＸＲＰＤを行った(図３Ａ参照)。同じ多型(Ａ)がＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ中でスラリー化したときも形成された。第二の多型(Ｂ)がアセトン、ＤＣＭ、水およびイソヘキサン中でのスラリー化により形成された(図３Ｃ参照)。
ＤＳＣ(多型Ａ)：１２０℃±５℃(開始)で相転移が起こる。得られた相Ｃは１５３℃±２℃(開始)で融解。
ＤＳＣ(多型Ｂ)：融解開始１５２℃±２℃
【０２５０】
実施例７８
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、ジベンゼンスルホン酸塩
ＭｅＣＮ(５mL)中のベンゼンスルホン酸(１１６mg)を、ＭｅＣＮ(１０mL)中の実施例３からの生成物(２００mg)に添加した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(１２mL)を添加し、得られた溶液を５日間、室温で撹拌した。固体を濾過し、乾燥させ、ＸＲＰＤを行った(図４Ａ参照)。
【０２５１】
実施例７９
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、マンデル酸塩
マンデル酸(５６mg)を、ＭｅＣＮ(５mL)中の実施例３からの生成物(２００mg)に添加した。溶媒を蒸発させ、得られたガム状物をジエチルエーテルで４日間スラリー化させた。固体を濾過し、乾燥させ、ＸＲＰＤを行った(図５Ａ参照)。
ＤＳＣ：融解開始１０４℃±２℃
【０２５２】
実施例８０
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、フマル酸塩
ＭｅＯＨ(１０mL)に溶解したフマル酸(８５mg)を、ＭｅＯＨ(１０mL)中の実施例３の生成物に添加し、２０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られたガム状物を、ＥｔＯＡｃ(５mL)とＴＨＦ(５mL)の混合物中で１０日間撹拌し、、次いで濾過し、ＸＲＰＤを行った(図６Ａ参照)。
ＤＳＣ：融解開始１７５℃±２℃
【０２５３】
実施例８１
２−(４−((Ｎ−(３−(４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)酢酸メチル、ジメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸(０.０２４mL)を、アセトニトリル(１０mL)中の実施例３からの生成物(０.２ｇ)に添加した。混合物を３時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させ、ＸＲＰＤを行って、多型Ａを得た(図７Ａ参照)。この固体のＥｔＯＡｃ(１０mL)中、２日間、ｒｔでのスラリー化により、多型Ｂを得た(図７Ｃ参照)。
ＤＳＣ(多型Ａ)：融解開始２１８℃±２℃。
【０２５４】
生物学的アッセイ
ヒトＴＬＲ７アッセイ
ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異体配列(ＥＭＢＬ配列ＡＦ２４０４６７により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターｐＵＮＯにクローン化し、既にｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株にトランスフェクトした；レポーター遺伝子の統合を、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。安定にＴＬＲ７を発現する形質移入体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞系で、分泌型アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現は、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わせた５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合プロモーターにより制御される。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転位をもたらし、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子発現を引き起こす。ＴＬＲ７特異的活性化は、一夜、３７℃で０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の存在下、標準化合物と細胞をインキュベートさせた後に産生されるＳＥＡＰのレベルの測定により評価した。化合物によるＳＥＡＰ産生の濃度依存的誘発を、その化合物についてＳＥＡＰ誘発の最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度(ｐＥＣ５０)として示した。
【０２５５】
【表２】
0005400763.tif 000094
【表３】
0005400763.tif 000095
【０２５６】
ラット喘息モデルにおける抗原誘発肺炎症に対する実施例３の化合物の効果
ラットを、Underwood et al (British Journal of Pharmacology 2002; 137: 263-275, 2002)により記載された方法と類似の方法で、感作し、攻撃して、アレルギー性気道炎症を生じさせた。雄褐色ノルウェーラットを、オブアルブミン(ＯＶＡ)および水酸化アルミニウムで０日目に皮下的に感作させ、エアロゾル化ＯＶＡ溶液で１４日目に攻撃した。実施例３の化合物を、２回、ＯＶＡ攻撃２４時間前および２４時間後に気管内投与し、気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬＦ)をＯＶＡ攻撃４８時間後に回収した。次いで、ＢＡＬＦ中の好酸球およびＴｈ２サイトカイン(ＩＬ−５およびＩＬ−１３)を測定して、実施例３の化合物の効果を評価した。得られた結果を次の表に示す。
【０２５７】
【表４】
0005400763.tif 000096
【図面の簡単な説明】
【０２５８】
(原文に記載なし)
【図１Ａ】
0005400763.tif 000105
【図１Ｂ】
0005400763.tif 000106
【図２Ａ】
0005400763.tif 000107
【図２Ｂ】
0005400763.tif 000108
【図３Ａ】
0005400763.tif 000109
【図３Ｂ】
0005400763.tif 000110
【図３Ｃ】
0005400763.tif 000111
【図３Ｄ】
0005400763.tif 000112
【図４Ａ】
0005400763.tif 000113
【図４Ｂ】
0005400763.tif 000114
【図５Ａ】
0005400763.tif 000115
【図５Ｂ】
0005400763.tif 000116
【図６Ａ】
0005400763.tif 000117
【図６Ｂ】
0005400763.tif 000118
【図７Ａ】
0005400763.tif 000119
【図７Ｂ】
0005400763.tif 000120
【図７Ｃ】
0005400763.tif 000121
【図７Ｄ】
0005400763.tif 000122