(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤとドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬とを組み合わせたことを特徴とする精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療薬であって、該ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、該非定型抗精神病薬の望ましくない副作用を低減若しくは除去するように及び／又は更なる抗精神病効果を提供するように、該非定型抗精神病薬に対して別個に、順次又は同時に投与される、薬であって、
前記ドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬が、アリピプラゾール又はアリピプラゾールの代謝産物である、薬。
【請求項２】
前記低減若しくは除去される前記望ましくない副作用が、肥満症である、請求項１に記載の薬。
【請求項３】
前記低減若しくは除去される前記望ましくない副作用が、カタレプシー及び眼瞼下垂（ptsosis）から成る群から選択される、請求項１に記載の薬。
【請求項４】
前記ＴＨＣＶと、有効用量より低い（単独で使用される場合）ドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬との組み合わせが、組み合わせの抗精神病効果を生じる、請求項１に記載の薬。
【請求項５】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが大麻植物抽出物の形態で存在し、該抽出物の組成に応じて、全ての若しくはある割合のＴＨＣ又はＴＨＣＡが選択的に除去され得る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬。
【請求項６】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、植物性薬品物質の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬。
【請求項７】
前記植物性薬品物質が、前記植物中の天然に存在するフィトカンナビノイド全てを含む、請求項６に記載の薬。
【請求項８】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、実質的に純粋な形態である、請求項１に記載の薬。
【請求項９】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、単離形態である、請求項１に記載の薬。
【請求項１０】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、合成形態である、請求項１に記載の薬。
【請求項１１】
前記ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤとドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬とが、１つ又は複数の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤を更に含む薬学的組成物として配合される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１２】
前記アリピプラゾールの代謝産物が、デヒドロアリピプラゾール、ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１３】
治療される精神病又は精神病性障害が、群：統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調性エピソード）、統合失調性感情障害、双極性障害Ｉ型（躁病、躁病性障害、躁鬱病）、双極性障害ＩＩ型、精神病性特徴を伴う大鬱病性障害（精神病性鬱病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（他の詳細不明の反応精神病）、不特定の精神病性障害（詳細不明の精神病）、妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び統合失調症性人格障害から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１４】
ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤとドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬との組み合わせたことを特徴とする、子供及び／又は年少者における精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療薬であって、該ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤが、該非定型抗精神病薬の望ましくない副作用を低減若しくは除去するように及び／又は更なる抗精神病効果を提供するように、該非定型抗精神病薬に対して別個に、順次又は同時に投与される、薬であって、
前記ドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬が、アリピプラゾール又はアリピプラゾールの代謝産物である、薬。
【請求項１５】
精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療における使用のための薬学的配合物であって、ＴＨＣＶ及び／又はＣＢＤとドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬とを含み、該非定型抗精神病薬の望ましくない副作用を低減若しくは除去するように及び／又は更なる抗精神病効果を提供するように、別個に、順次又は同時に投与するための、薬学的配合物であって、
前記ドーパミン−セロトニン系安定剤である非定型抗精神病薬が、アリピプラゾール又はアリピプラゾールの代謝産物である、薬学的配合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
精神病及び精神病性障害は、現実との接触が失われている患者について説明するのに使用される。
【０００２】
精神病及び精神病性障害は、幻覚（患者が存在しない物事を感じる）、妄想（患者が現実に基づかない信念を持つ）、明快な思考の問題及びどこかおかしなところがあるということを自覚しないことを包含する多数の症状をもたらし得る。
【０００３】
下記リストは、多数のこれらの疾患状態を示しており、その多くが、米国精神医学会（２０００年）により公表された「精神障害の診断及び統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第四版、改訂版」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）で分類されている：統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）、統合失調性感情障害、双極性障害Ｉ型（躁病、躁病性障害、躁鬱病）、双極性障害ＩＩ型、精神病性特徴を伴う大鬱病性障害（精神病性鬱病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（他の詳細不明の反応精神病）、不特定の精神病性障害（詳細不明の精神病）、妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び統合失調症性人格障害。
【０００４】
統合失調症は、患者が実体験と非実体験との違いを理解することが困難である複雑な疾患である。統合失調症を患う患者はまた、社会的状況及び他の状況において論理的思考及び一般的な感情による応答が困難である。
【０００５】
統合失調症は、種々の型を取り得る：患者が運動障害、昏迷、消極性、硬直、興奮並びに患者の個人的な必要性に配慮することができないこと及び疼痛性刺激に対する感受性の減少を患う緊張型、患者が被害妄想的思考又は誇大妄想的思考、不安、怒り、暴力及び理屈っぽさ（argumentativeness）を患う妄想型、並びに患者が支離滅裂であり、退行行動、妄想、幻覚、不適切な笑い、反復癖及び社会的ひきこもりを示す破瓜型。
【０００６】
患者はまた、１つ又は複数のサブタイプの症状を患う場合があり、又は顕著な症状が軽減している場合があるが、幻覚のような幾つかの症状は残存したままであり得る。
【０００７】
統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）は、妄想、幻覚、解体した会話、解体した行動又は緊張病性行動、及び陰性症状を包含する統合失調症の症状の幾つかの存在を特徴とする。該障害は、その前駆期、活動期及び残遺期を包めて、１ヵ月よりも長いが、６ヵ月未満持続する。
【０００８】
統合失調症性感情障害の症状は、患者によって大いに変化し得る。多くの患者は、気分、日常機能又は侵入思考に関する問題を患う。他の症状としては、気分の高揚、増長又は落ち込み、短気及び感情抑制不良、食欲、活力及び睡眠の変化、幻覚（特に、幻聴）、関係妄想、パラノイア、衛生状態に対する関心の低下並びに解体した会話又は非論理的会話を挙げることができる。
【０００９】
統合失調症性感情障害は、重篤な症状、続く改善のサイクルを特色とする。
【００１０】
双極性障害Ｉ型（躁病、躁病性障害、躁鬱病）は、低（激しい抑鬱及び絶望の感覚）から高（「躁」と称される高揚感）に及び、混合する場合もある（例えば抑鬱気分は、不穏及び過活動と複合し得る）気分変動を特徴とする。多くの場合、鬱病エピソード及び躁病エピソードがともに体験される。
【００１１】
双極性障害ＩＩ型は、軽躁エピソード及び少なくとも１つの大鬱病エピソードを特徴とする。軽躁エピソードは、極度の躁病に進むことはない（即ち、社会的又は職業的障害を引き起こさず、精神病性特徴を伴わない）。双極性障害ＩＩ型は、軽躁エピソードが首尾よい高い生産性の期間として単に出現する場合があり、且つつらい抑鬱よりもあまり頻繁に報告されないため、診断するのが遥かに難しい。精神病は、躁病エピソード及び大鬱病エピソードで見られ得るが、軽躁病では見られない。両方の障害に関して、「慢性」、「急速交代型」、「緊張型」及び「メランコリー型」を包含する障害の症状及び進行を示す多数の指示子が存在する。
【００１２】
精神病性特徴を伴う大鬱病性障害（精神病性鬱病）は、患者が抑鬱症状を患うことに加えて、幻覚又は妄想を患うことを特徴とする。これらの患者は多くの場合、パラノイア患者となり、彼らの思考が彼等自身のものではないこと、及び他者が彼等の思考を「聞く」ことができることを信じ得る。
【００１３】
妄想性障害（パラノイア）は、患者が他の物理的原因又は医療的原因を有しない長期持続性偏執性妄想を有する精神病の形態である。これらの妄想はまた、幻聴を付随し得る。
【００１４】
共有精神病性障害（共有パラノイア障害）は、精神を患っている人と親密な人々が、その人の誤った思い込み（妄想）を共有する非常に稀な状態である。例えば、統合失調症を有する男性が、その子供が彼を殺害しようとしていると誤って確信している場合がある。彼の妻は、共有精神病性障害を発症して、同様にそのことを確信するようになる。この障害は通常、長期にわたる関係で起こり、２人の人々に関与する。しかしながら、この障害はまた、グループの成員間で（例えば、家族内で）発症し得る。それは、男性よりも女性に影響を及ぼす。
【００１５】
短期精神病性障害（他の詳細不明の反応精神病）は、１日よりも長いが、１カ月未満持続し、且つ重要な生活上のストレス又は妊娠（産後発症を伴う）の直後に続き得るか、又は続き得ない急性精神病エピソードを体験する患者を特徴とする。この病気は通常、人が健康を害する可能性があるという予めの警告が存在しない場合に驚くべきこととして到来するが、この障害は、既存の人格障害を伴う人々においてより一般的である。
【００１６】
偏執性人格障害は、拒絶、憤慨、不信並びに体験した事象を歪める傾向に対する感受性に関する認識モジュールの誇張を特徴とする。他人の中立的な行動及び親しみやすい行動は、敵対的であるか、又は軽蔑的であると誤解されることが多い。配偶者の性的忠義及び一般的な忠義に関する事実無根の疑惑、並びにヒトの権利が認識されていないという確信は、頑固に且つ理屈がちに強く主張される。かかる個人は、過剰の自信及び過度の自己指示に対する傾向を保有し得る。病的な嫉妬、本能的な攻撃的逆襲、他人を管理する欲求、及び嫉妬深い信念を支持するささいな「徴候」又は付随的な「徴候」の集まりもまた特色である。
【００１７】
統合失調質人格障害（ＳＰＤ）は、社会的関係における興味の欠如、孤独なライフスタイルに対する傾向、隠しだて及び感情の冷やかさを特徴とする。ＳＰＤは、他の人格障害と比較してかなり稀であり、その患者数は、一般集団の１％未満であると推定される。
【００１８】
統合失調症性人格障害は、社会的孤立の欲求、奇妙な行動及び思考、並びに多くの場合超感覚的能力を有するとの確信のような型破りの信念を特徴とする。
【００１９】
精神病及び精神病性障害は、非定型抗精神病薬として既知の薬剤の種類で一般的に治療される。
【００２０】
非定型抗精神病薬はまた、第二世代又は第三世代の抗精神病薬としても既知であり、そのうちの幾つかは、統合失調症、双極性障害、躁病及び他の適応症を包含する精神病性障害の治療における使用に関してＦＤＡにより承認されている。
【００２１】
非定型抗精神病は、それ自体他の典型的な抗精神病薬と異なる様式で作動するという事実に起因して分類される、他の点では未関連の薬物の異種群である。多くの（全てではない）非定型抗精神病薬は、脳中のセロトニン受容体系及びドーパミン受容体系に作用することにより作動する。
【００２２】
非定型抗精神病薬の例としては、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、イロペリドン、カリプラジン、アセナピンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
アリピプラゾールは、第三世代抗精神病薬である。アリピプラゾールは、セロトニン受容体及びドーパミン受容体でアゴニストとして活性を有し、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体ではアゴニスト又は部分的アゴニストとして、またドーパミンＤ２受容体ではアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用する。アリピプラゾールは、ドーパミン−セロトニン系安定剤である。
【００２４】
抗精神病薬剤は、子供において使用されることはほとんどないが、近年リスペリドン及びアリピプラゾールは共に、子供及び若者における統合失調症及び躁病又は双極性障害の混合エピソードの治療におけるそれらの使用に関してＦＤＡ承認を受けた。
【００２５】
非定型抗精神病薬種の薬剤はほとんどの場合、統合失調症のような精神病性障害の治療において医師に好まれ、それらの使用は、フルフェナジン、ハロペリドール及びクロルプロマジンのような典型的な抗精神病薬の使用と徐々に置き換わっている。
【００２６】
非定型抗精神病薬の特徴の１つは、これらの薬剤の、プロラクチン上昇の非存在下で錐体外路系副作用を引き起こす傾向の減少である。
【００２７】
非定型抗精神病薬として既知である薬剤の種類に関して報告されている副作用は、薬物間で様々である。
【００２８】
薬剤オランザピン及びリスペリドンは、脳卒中の危険性の増加に起因して、認知症を伴う高齢患者では禁忌となっている。
【００２９】
非定型抗精神病薬は、睡眠パターンの異常なずれを引き起こすことにより、極端な疲労感及び衰弱をもたらし得ることもまた既知である。
【００３０】
他の副作用としては、遅発性ジスキネジア（無意識の痙攣及び顔の歪み）、及びジストニア（無意識の筋収縮）が挙げられる。更に、幾つかの非定型抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬により引き起こされるものに類似して、重症の代謝障害を引き起こし得る。
【００３１】
かかる代謝障害としては、高血糖症及び糖尿病が挙げられる。
【００３２】
抗精神病薬物が、代謝に関連した多数の副作用を招くという多くの報告も存在する。
【００３３】
抗精神病薬剤を摂取している患者が報告する代謝関連副作用としては、例えば、体重増加、インスリン抵抗性、１型糖尿病及び２型糖尿病、高脂血症、高プロラクチン血症及び心血管疾患である。
【００３４】
明らかに、副作用をもたらすことなく精神病若しくは精神病性障害を予防又は治療することが可能である有効的な治療に関して有意な要件が存在する。特に、代謝関連副作用の発生の低減は、これらの疾患及び状態は、患者が副作用を軽減するためにその薬剤を摂取するのを停止するほど、身体に障害を来す場合があるため、非常に重要である。
【００３５】
この目的で抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１アンタゴニストの使用に焦点を当てる多数の文書が存在する。
【００３６】
特許文献１及び特許文献２は、リスペリドンのような抗精神病薬とのピラゾールベースのカンナビノイド受容体（ＣＢ１）アンタゴニスト（具体的にはリモナバン）の使用について記載しており、その結果かかる抗精神病薬の使用に関連した体重問題、肥満症及び代謝性障害に対抗する。換言すると、薬物は共に、それらの自然機能を個々に実施する。
【００３７】
特許文献３は、抗精神病剤と組み合わせたＣＢ１アンタゴニスト及び逆作動薬の使用に関する。
【００３８】
特許文献４は、抗精神病剤と組み合わせてＣＢ１受容体モジュレータを使用することを含む躁病に関する治療について開示する。
【００３９】
特許文献５は、従来の抗精神病薬物と組み合わせてＣＢ１受容体モジュレータを使用することを教示している。
【００４０】
特許文献６は、カンナビノイド受容体モジュレータとしてアゾ二環式複素環について記載しており、これらの化合物は、抗精神病剤と組み合わせて使用され得ることを示唆する。
【００４１】
特許文献７は、ＣＢ１アンタゴニストを同時投与することにより多くの非定型抗精神病薬に関連した体重増加の問題に対抗することを示唆する。
【００４２】
概して、これらの文書は事実上推論であり、ほとんど支持なしで又は全く支持なしで多くの種々の合成化合物の組合せを示唆している。しかしながら、抗精神病薬と組み合わせてフィトカンナビノイドを使用することを具体的に研究をした人はいない。
【００４３】
特許文献８は、フィトカンナビノイドＴＨＣＶが（構造的に類似するが、ＣＢ１アゴニストであるＴＨＣに対比して）中性ＣＢ１アンタゴニストであるという驚くべき発見に基づいてＣＢ１カンナビノイド受容体に関連する疾患徴候の治療においてフィトカンナビノイドＴＨＶＣを使用することを開示する。特許文献８は、例えば肥満症及び統合失調症の治療のためにＴＨＣＶを使用することを示唆するが、他の薬物と組み合わせてＴＨＣＶを使用することを示唆しない。
【００４４】
カンナビノイドは、細胞におけるカンナビノイド受容体を活性化することで知られている化学物質の群である。これらの化学物質は、大麻植物で見出され、ヒト及び他の動物においても内因的に生産される。これらは、エンドカンナビノイドと称される。合成カンナビノイドは、植物カンナビノイド又はエンドカンナビノイドに類似した構造を有する化学物質であり、当然のことながら、同様にこれらの植物カンナビノイド又はエンドカンナビノイドの合成版を作製することも可能である。
【００４５】
カンナビノイドは、例えば血液脳関門を容易に横切ることができること、弱毒性及び僅かな副作用のような特定の特性を示す環状分子であるという特徴を保有する。
【００４６】
植物カンナビノイド又はフィトカンナビノイドはまた、それらが「本質的に純粋な」化合物であるように単離することができる。これらの単離カンナビノイドは、他の少数派カンナビノイド及び分子（例えば、テルペン）のような他の天然に存在する化合物を実質的に含まない。
【００４７】
本質的に純粋な化合物は、総重量に基づいて少なくとも９５％までの純度を有する。幾つかの本質的に純粋なカンナビノイドは、（合成であろうと、又は単離されたものであろうと）ＮＭＤＡ受容体の直接的な拮抗作用により、或いはカンナビノイド受容体との結合のような別の手段により細胞へのカルシウムイオンの流入を低減させることにより、神経保護剤であると示唆されている。
【００４８】
しかしながら、現在の見解は、大麻及び暗にフィトカンナビノイドは、使用者（特に、年少者）が精神病を発症する原因となり得ると一般的に信じられているようである。これは、主として大麻精神病として既知の状態に起因する。大麻の使用は、幾つかの専門家に論評される研究により精神病に関連付けられている。１９８７年のスウェーデンでの研究は、大麻使用と統合失調症との間の関連性を主張した。より最近では、Dunedin Multidisciplinary Health and Development Studyは、集団の２５％が保持する或る特定の遺伝的素因による大麻使用者に関する精神病の危険性の増加を示す研究を公表した。２００７年には、ランセットで公表される研究及び精神保健専門家の世論調査は、大麻の使用が、英国の精神病事例の１４％の割合を占め、精神病に対する感受性を増加することをますます多くの医療保険医が確信しているということを示した。
【００４９】
大麻の使用と精神病との間の関連性は、最も娯楽的な大麻で見出される高濃度の精神活性カンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の結果としてである可能性が高い。
【００５０】
大麻に対する強い偏見にも関わらず、出願人は、非定型抗精神病薬物と組み合わせた或る特定のフィトカンナビノイドベースの薬剤の使用を支持する有意な確かな証拠が存在すると信じている。これに関する論理的根拠を以下で概要する。
【００５１】
幾つかの植物カンナビノイドは、精神病又は精神病性障害の治療において有効な作用物質であることがわかっている。例えば、出願人は、その同時係属特許出願である特許文献９において、気分障害の治療におけるカンナビクロメン（ＣＢＣ）型化合物及び誘導体の使用を実証した。治療される気分障害は、群：病的鬱病又は臨床的鬱病、単極性気分障害、双極性気分障害、症候性（syndromal）鬱病、パニック障害及び不安神経症から選ばれる。
【００５２】
更に、出願人はまた、その同時係属出願である国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２０２１６号明細書において、気分障害の治療におけるカンナビゲロール（ＣＢＧ）型化合物（カンナビゲロールプロピル類縁体（ＣＢＧＶ）を包含する）及びそれらの誘導体の使用について記載した。同様に、治療される気分障害は、群：病的鬱病又は臨床的鬱病、単極性気分障害、双極性気分障害、症候性鬱病、パニック障害及び不安神経症から選ばれる。
【００５３】
精神病性障害の治療における特定のカンナビノイドの使用を支持する証拠に加えて、非定型抗精神病薬の使用が禁忌である、例えば、脳卒中、糖尿病及び他の代謝障害のような多数の疾患又は状態を治療するための特定のカンナビノイドの使用を支持する確かな証拠も存在する。
【００５４】
従って、単一のカンナビノイドは非定型抗精神病薬と組み合わせて使用され得る一方で、好ましいアプローチは、大麻植物抽出物として存在しても又は存在していなくてもよいカンナビノイドの組合せを使用することであり得る。選択される抽出物に応じて、抽出物から全ての又はある割合のＴＨＣ又はＴＨＣＡを選択的に除去することが望ましい場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５５】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９７６０５号
【特許文献２】米国特許第２００８／００１５１８６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１３６５７１号
【特許文献４】国際公開第０３／０８７０３７号
【特許文献５】米国特許第２００７／０１０５９１４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０６３７６１号
【特許文献７】国際公開第２００５／０２０９９２号
【特許文献８】国際公開第２００６／０５４０５７号
【特許文献９】国際公開第２００５／０００８３０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００５６】
本発明の第一の態様によると、精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療における使用のための薬学的配合物の製造における１つ又は複数の抗精神病薬との１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、該１つ又は複数のフィトカンナビノイドは、該１つ又は複数の抗精神病薬に対して別個に、順次又は同時に投与される、使用が提供される。
【００５７】
好ましくは、１つ又は複数のフィトカンナビノイドは、群：カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）から選ばれる。
【００５８】
好ましくは、複数のフィトカンナビノイドは、大麻植物抽出物の形態で存在し、該抽出物の組成に応じて、全て若しくはある割合のＴＨＣ又はＴＨＣＡが選択的に除去され得る。
【００５９】
より好ましくは、少なくとも１つの大麻植物からのカンナビノイド抽出物は、植物性薬品物質である。
【００６０】
好ましくは、少なくとも大麻植物からのカンナビノイド抽出物は、超臨界ＣＯ２又は亜臨界ＣＯ２を用いた抽出により生産される。
【００６１】
或いは、少なくとも１つの大麻植物からのカンナビノイド抽出物は、植物材料中のカンナビノイドの１つ又は複数を揮発させて、それにより蒸気を形成させるのに十分な１００℃を上回る温度で植物材料を加熱ガスと接触させること、並びに蒸気を凝縮させて、それにより抽出物を形成することにより生産される。
【００６２】
或いは、フィトカンナビノイドを包含する１つ又は複数のカンナビノイドは、実質的に純粋な形態又は単離形態で存在し得る。
【００６３】
カンナビノイドの「実質的に純粋な」調製物は、ＨＰＬＣプロフィールの面積標準化により確定される場合に９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、より好ましくは９６％を上回る、より好ましくは９７％を上回る、より好ましくは９８％を上回る、より好ましくは９９％を上回る、最も好ましくは９９．５％を上回る（所望のカンナビノイドの）クロマトグラフィ純度を有する調製物として定義される。
【００６４】
好ましくは、本発明で使用される実質的に純粋なカンナビノイドは、任意の他の天然に存在するカンナビノイド、又は大麻植物中で天然に存在するカンナビノイドを包含する合成カンナビノイドを実質的に含まない。この状況では、「実質的に含まない」は、標的カンナビノイド以外のカンナビノイドがＨＰＬＣにより検出可能でないことを意味すると解釈することができる。
【００６５】
実質的に純粋なカンナビノイドは、植物性薬品物質から調製することができる。技法は出願人により確立されており、その登録英国特許第２３９３７２１号明細書で記載されている。
【００６６】
本発明の別の態様では、カンナビノイドは合成形態である。
【００６７】
特に治療上の使用に関するカンナビノイドへの言及は、カンナビノイドの薬学的に許容可能な塩も同様に包含することが理解されよう。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、当業者に既知であるように、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を包含する薬学的に許容可能な無毒性塩基又は酸から調製される塩又はエステルを指す。多くの適切な無機塩基及び有機塩基は当該技術分野で既知である。
【００６８】
本発明の範囲はまた、所望の活性を保持するカンナビノイドの誘導体にまで及ぶ。出発材料と実質的に同じ活性を保持するか、又はより好ましくは改善された活性を示す誘導体は、当該技術分野で既知である医薬品化学の標準的な原理に従って生産され得る。かかる誘導体は、それらが治療上有効であるのに十分な活性を保持する限りは、出発材料よりも低い活性度を示してもよい。誘導体は、例えば溶解度の改善、毒性の低減、取込みの増強等のような薬学的に活性な作用物質において望ましい他の特性における改善を示してもよい。
【００６９】
好ましくは、抗精神病薬と組み合わせたカンナビノイドは、１つ又は複数の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤を更に含む薬学的組成物として配合される。
【００７０】
本発明はまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤等のような適切な薬学的に許容可能なキャリアと一緒に薬学的投薬形態へ配合される、抗精神病薬と組み合わせたカンナビノイド又はその薬学的に許容可能な塩若しくは誘導体を含む薬学的組成物を包含する。投薬形態は、ｐＨ、モル浸透圧濃度、風味、粘度、滅菌性、親油性、溶解度等のような条件を変更させるための他の薬学的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。希釈剤、キャリア又は賦形剤の選択は、所望の投薬形態に依存し、投薬形態は患者への投与の所定の経路に依存し得る。
【００７１】
適切な投薬形態としては、持続放出配合物及び遅延放出配合物を含む固体投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、粉末、分散性顆粒、カシェ及び坐剤）が挙げられるが、これらに限定されない。粉末及び錠剤は概して、約５％〜約７０％の活性成分を含む。適切な固体キャリア及び賦形剤は当該技術分野で一般的に既知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース等が挙げられる。錠剤、粉末、カシェ及びカプセルは全て、経口投与に適した投薬形態である。
【００７２】
液体投薬形態としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。液体形態調製物は、静脈内、脳内、腹腔内、非経口的に、又は筋内注射又は注入により投与され得る。滅菌注射用配合物は、無毒性の薬学的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の活性剤の滅菌溶液又は懸濁液を含み得る。液体投薬形態としてはまた、鼻腔内、口腔内若しくは舌下投与用の溶液又はスプレーが挙げられる。吸入に適したエーロゾル調製物としては、溶液及び粉末形態の固体が挙げられ得る。これらは、不活性圧縮ガスのような薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせられ得る。
【００７３】
また、クリーム、ローション、エーロゾル及び／又はエマルジョンを含む経皮投与用の投薬形態が包含される。これらの投薬形態は、当該技術分野で一般的に既知であるマトリックス型又はリザーバ型の経皮パッチ中に包含され得る。
【００７４】
薬学的調製物は、薬学的配合物の標準的な手順に従って、単位投薬形態で利便性良く調製され得る。単位用量当たりの活性化合物の量は、活性化合物の性質及び対象とされる投薬計画に従って多様であり得る。概して、これは、単位用量当たり０．１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲内である。
【００７５】
好ましくは、１つ又は複数の抗精神病薬は、非定型抗精神病薬である。
【００７６】
より好ましくは、非定型抗精神病薬は、群：アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、イロペリドン、カリプラジン、アセナピンから選ばれる。
【００７７】
より好ましくは、非定型抗精神病薬はアリピプラゾールであり、これは、国際公開第２００４／０６０３７４号に示されるその薬学的に許容可能な塩、適切な溶媒和物（水和物、エタノール付加物等）、代謝産物、無水結晶等の形態であり得る。
【００７８】
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンとも呼ばれるアリピプラゾールは、カルボスチリル化合物であり、統合失調症を治療するのに有用である（欧州特許第０３６７１４１号明細書、米国特許第５，００６，５２８号明細書）。アリピプラゾールはまた、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、エビリファイ、ＯＰＣ−１４５９７、ＯＰＣ−３１及びＢＭＳ−３３７０３９としても既知である。アリピプラゾールは、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性を保有し、内因性鬱病、大鬱病、メランコリー等のような鬱病及び難治性鬱病のタイプを治療するための有用な化合物として既知である（国際公開第０２／０６０４２３号、米国特許出願公開第２００２／０１７３５１３号明細書）。アリピプラゾールは、セロトニン受容体及びドーパミン受容体でのアゴニストとして活性を有し、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体でのアゴニスト又は部分的アゴニストとして、またドーパミンＤ２受容体でのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用する。アリピプラゾールは、ドーパミン−セロトニン系安定剤である。アリピプラゾールの代謝産物は、本発明の範囲内に包含される。アリピプラゾールのかかる代謝産物の１つは、デヒドロアリピプラゾールと呼ばれる。本発明内に包含されるアリピプラゾールの好ましい代謝産物は、以下の称号：ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰにより示される。本発明で使用されるアリピプラゾール及びアリピプラゾール代謝産物は、任意の形態、例えば遊離塩基、あらゆる型の結晶の多型、水和物、塩（酸付加塩等）等であり得る。これらの形態の中でも、無水アリピプラゾール結晶Ｂは、好ましい形態である。無水アリピプラゾール結晶Ｂを調製する方法に関して、例えば、無水アリピプラゾール結晶Ｂは、アリピプラゾール水和物Ａを加熱することにより調製される。その詳細は、国際公開第２００４／０６０３７４号に示される。
【００７９】
本発明で使用される薬物の投与量は、組み合わせられる各構成成分薬物の特性、薬物の組合せの特性及び患者の症状を考慮することにより決定される。
【００８０】
アリピプラゾール又は代謝産物（例えば、デヒドロアリピプラゾール、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰ）は概して、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／１日１回（又は約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／１日２回）の量で、より好ましくは約１ｍｇ〜３０ｍｇ／１日１回（又は約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ／１日２回）の量で使用される。
【００８１】
概して、カンナビノイド対抗精神病薬の重量比は、組み合わせられる各構成成分（constitute）薬物の特性、薬物の組合せの特性及び患者の症状を考慮することにより決定される。好ましくは、重量比は、カンナビノイド約１重量部対抗精神病薬約０．０１重量部〜約５００重量部、より好ましくはカンナビノイド１重量部対抗精神病薬約０．１重量部〜約１００重量部の範囲内である。
【００８２】
より好ましくは、カンナビノイドは、合成化合物、単離化合物として、或いは様々な量で１つ又は複数の他のフィトカンナビノイド及び他の植物構成成分を含有する抽出物として存在し得るフィトカンナビノイドである。抽出物は、個々のカンナビノイド（例えば、ＴＨＣ）が全体的に又は部分的に、選択的に除去されたものであってもよい。
【００８３】
適切なフィトカンナビノイド抽出物の例は、以下の表１に示される。
【００８４】
以下の実施例で使用されるＴＨＣＶ植物抽出物及びＣＢＤ植物抽出物の成分を以下の表１に記載する。
【００８５】
【表１】
0005409650.tif 000002
【００８６】
好ましくは、治療される精神病又は精神病性障害は、群：統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調性エピソード）、統合失調性感情障害、双極性障害Ｉ型（躁病、躁病性障害、躁鬱病）、双極性障害ＩＩ型、精神病性特徴を伴う大鬱病性障害（精神病性鬱病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（他の詳細不明の反応精神病）、不特定の精神病性障害（詳細不明の精神病）、妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び統合失調症性人格障害から選ばれる。
【００８７】
本発明の第二の態様によると、子供及び年少者における精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療における使用のための薬学的配合物の製造における１つ又は複数の抗精神病薬との１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、該１つ又は複数のフィトカンナビノイドは、該１つ又は複数の抗精神病薬に対して別個に、順次又は同時に投与される、使用が提供される。
【００８８】
本発明の第三の態様によると、精神病若しくは精神病性障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体へ、１つ又は複数の抗精神病薬と組み合わせて治療上有効な量の１つ又は複数のフィトカンナビノイドを投与する方法が提供される。
【００８９】
被験体は、成人、子供又は年少者であり得る。
【００９０】
本発明の第四の態様によると、精神病若しくは精神病性障害の予防又は治療における使用のための薬学的配合物であって、別個に、順次又は同時に投与するための１つ又は複数のフィトカンナビノイド及び１つ又は複数の抗精神病薬を含む、薬学的配合物が提供される。
【００９１】
本発明の或る特定の態様は、以下の実施例及びデータを参照して更に説明される：
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールＡＰＺとともにカンナビノイドＣＢＤを使用する条件回避実験における投与計画を示す図である。
【図２】非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールとともにカンナビノイドＴＨＣＶを使用する条件回避実験における投与計画を示す図である。
【図３】個々に有効用量より低い用量でのＴＨＣＶ、ＡＰＺ並びにＴＨＣＶ及びＡＰＺの組合せの効果を示す図である。
【図４】個々に有効用量でのＴＨＣＶ、ＡＰＺ並びにＴＨＣＶ及びＡＰＺの組合せの効果を示す図である。
【図５】それぞれＣＢＤ及びＴＨＣＶを用いたカタレプシー及び眼瞼下垂の試験で使用される投与計画を示す図である。
【図６ａ】アリピプラゾール単独の作用を示す図である。
【図６ｂ】ＣＢＤとの組合せ効果を示す図である。
【図６ｃ】ＴＨＣＶとの組合せ効果を示す図である。
【図７】アリピプラゾール誘発眼瞼下垂に対するアリピプラゾール及びＣＢＤの組合せ効果を示す図である。
【図８】アリピプラゾール誘発眼瞼下垂に対するアリピプラゾール及びＴＨＣＶの組合せ効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
国際公開第２００５／０００８３０号及び国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２０２１６号明細書で提示されるデータ（或る特定のカンナビノイドがそれ自体抗精神病薬として作用することを示す）に加えて、非定型抗精神病薬剤と組み合わせた１つ又は複数のカンナビノイドの使用が非定型抗精神病薬単独よりも有益である可能性が高い理由を支持するさらなる証拠が、本明細書中で提示される。
【００９４】
実施例１及び実施例２は、カンナビノイドの代謝効果を実証するための食餌誘導性肥満マウスモデルにおけるカンナビノイドであるテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せの使用、並びに暗に非定型抗精神病薬の使用に起因する幾つかの一般的な副作用に対抗することにおける潜在的な有益性について記載する。
【００９５】
実施例３は、カンナビノイドＣＢＤがどれほどＰＰＡＲγアゴニストであるかについて記載し、ＰＰＡＲγリガンドが、２型糖尿病及び心血管系において有益な効果を有することを実証することにより非定型抗精神病薬の使用に起因する幾つかの一般的な副作用に対抗することにおける潜在的な有益性の更なる証拠を提供する。
【００９６】
実施例４〜実施例５は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理学的試験から得られる結果である。
【００９７】
実施例４は、有効性に関する動物モデルであり、アリピプラゾールとＴＨＣＶとの組合せを考察した条件回避応答試験である。
【００９８】
実施例５は、錐体外路系副作用に関する動物モデルであり、アリピプラゾールとＣＢＤ（５ａ）及びＴＨＣＶ（５ｂ）との組合せを考察したカタレプシー原性（cataleptogenicity） 試験である。
【実施例】
【００９９】
実施例１
急性単回投与試験を行い、ここでは食餌誘導性肥満マウスに下記のいずれかを投与した：
純粋なＴＨＣＶ（０．３ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＢＤ  ＢＤＳ（０．３ｍｇ／ｋｇでのＣＢＤ）又は
純粋なＴＨＣＶ（３．０ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＢＤ  ＢＤＳ（３．０ｍｇ／ｋｇでのＣＢＤ）。
【０１００】
食餌誘導性肥満マウスは、肥満症、１型糖尿病又は２型糖尿病及び脂質異常症を包含する代謝症状に影響を及ぼす可能性が高い作用物質を評価するのに使用される標準的なモデルである。
【０１０１】
ＣＢ１アンタゴニストは、潜在的な抗肥満症剤として研究されており、リモナバンが認可されている。リモナバンは、ヒトモデル及びげっ歯類モデルで抗肥満症効果を示す。げっ歯類モデルでは、リモナバンは、最初の数日にわたって食物の摂取量を低減させるが、長期にわたる抗肥満症効果は、脂肪組織からのアディポネクチンの放出の増加を介して媒介されると思われるエネルギー消費量増加との関連性がより大きいと思われる。
【０１０２】
ＴＨＣＶ及びＣＢＤは、ＣＢ１受容体で有意な活性を有する天然産物である。本明細書で記載する実施例は、カンナビノイドの組合せの単回投与後の食物の摂取量及び体重の変化の測定により、抗肥満症及び結果として起こる代謝効果を探索するように設計された。
【０１０３】
動物には消灯直前に投与して、２時間、４時間及び２４時間に食物の摂取量を測定した。
【０１０４】
結果：
単回投与後の対照動物と比較して、ＴＨＣＶ及びＣＢＤの組合せを投与した研究動物の体重に対する単回投与後の効果の差は見られなかった（データは示さず）。
【０１０５】
しかしながら、以下の表２に示されるように、ＴＨＣＶ及びＣＢＤの組合せで処理した動物において、２４時間にわたって消費される食物の量の減少が見られた。
【０１０６】
【表２】
0005409650.tif 000003
【０１０７】
上記の結果から理解され得るように、ＴＨＣＶ及びＣＢＤの組合せの単回投与は、投与の４時間以内に食品の摂取量の低減をもたらした。この低減は、投与後２４時間でも依然として観察された。食品の摂取量の低減は、より高い用量群においてはより顕著であった。
【０１０８】
実施例２
２８日間の慢性投与試験を行い、ここでは食餌誘導性肥満マウスに強制経口投与により、毎日０９：００に下記のいずれかを投与した：
純粋なＴＨＣＶ（０．３ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＢＤ  ＢＤＳ（０．３ｍｇ／ｋｇでのＣＢＤ）又は
純粋なＴＨＣＶ（３．０ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＢＤ  ＢＤＳ（３．０ｍｇ／ｋｇでのＣＢＤ）。
【０１０９】
動物は、試験の１日目〜２日目の間中、気候順化させて、３日目に投薬を開始した。
【０１１０】
測定は、下記に関するデータを提供するために行われた：
食品及び水の摂取量（毎日）、
体重（週に二度）、
２４時間エネルギー消費量（３日目及び１０日目）、
５時間絶食マウスにおける経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ、グルコース負荷３ｇ／ｋｇ）（７日目及び２１日目）、
混合食餌に対する熱応答（１７日目）、
麻酔をかけたマウスにおけるデキサスキャンによる身体組成（体脂肪％）（２８日目）、
鼻−肛門長測定（２８日目）、
グルコース、乳酸、インスリン、トリグリセリド、コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールの測定のための摂食マウスからの血液サンプル（２８日目）、
グルコース、遊離脂肪酸、インスリン及びアディポネクチンの測定のための絶食マウスからの血液サンプル（３０日目）、及び
投与の２〜３時間後の薬物レベル＆エンドカンナビノイドレベル（３０日目）。
【０１１１】
任意の抗肥満症効果が、脂肪塊の減少（望ましい）であるか、又は脂肪組織及び非脂肪組織の比例した減少（望ましくない）であるかどうかを知ることは有利である。これらのデータは、デキサスキャン測定、及び脂肪組織塊と相関することが既知である血漿レプチン濃度の測定を介して達成された。
【０１１２】
エネルギー消費量は、耐性又は誘導プロセスのいずれかが存在するかどうかを確かめるために間接的熱量測定法により２回測定した。２４時間の代謝率に加えて、混合食餌に対する熱応答を求めた。リモナバンに関する試験は、脂肪組織におけるアディポネクチンｍＲＮＡのアップレギュレーションを示している。このサイトカインは、ここではエネルギーバランス制御システムの重要な構成要素とみなされる。更に、アディポネクチンノックアウトマウスは肥満であり、インスリン耐性であり、遺伝的肥満マウス及び食餌誘導性肥満マウスに対する組換えアディポネクチンの投与は、脂肪塊を低減させて、インスリン作用を改善させる。したがって、アディポネクチンは、エネルギー消費プロセスの媒介因子であり得る。
【０１１３】
体脂肪の減少及びエネルギー消費量の増加は共に、インスリン感受性を改善させる。これは、５時間絶食マウスにおいて、耐糖能の測定を通じて、グルコース濃度及びインスリン濃度から求めた。
【０１１４】
血漿脂質に対する潜在的な効果も求めた。
【０１１５】
結果：
【０１１６】
【表３】
0005409650.tif 000004
【０１１７】
【表４】
0005409650.tif 000005
【０１１８】
ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの低用量組合せ及び高用量組合せは共に、投薬の２４時間後に動物のエネルギー消費量を増加させた。
【０１１９】
【表５】
0005409650.tif 000006
【０１２０】
【表６】
0005409650.tif 000007
【０１２１】
ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの低用量組合せ及び高用量組合せは共に、投薬の３時間後にエネルギー消費量を有意に増加させた。
【０１２２】
【表７】
0005409650.tif 000008
【０１２３】
ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの低用量の組合せも高用量の組合せも、対照群と比較して体重増加の量を低減させた。
【０１２４】
【表８】
0005409650.tif 000009
【０１２５】
累積的な食物の摂取量は概して、全ての群において２８日の投薬期間にわたって増加した。ＴＨＣＶ＋ＣＢＤのより低用量の組合せは、最少の摂取量をもたらした。
【０１２６】
【表９】
0005409650.tif 000010
【０１２７】
【表１０】
0005409650.tif 000011
【０１２８】
ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの組合せはいずれも、試験した動物の耐糖能を改善させなかった。
【０１２９】
【表１１】
0005409650.tif 000012
【０１３０】
血漿インスリンレベルは、ＴＨＣＶ＋ＣＢＤのより高い用量の組合せにより改善された。
【０１３１】
【表１２】
0005409650.tif 000013
【０１３２】
【表１３】
0005409650.tif 000014
【０１３３】
摂食血中グルコース濃度及び絶食血中グルコース濃度は、対照と比較して両方の試験群で増加した。
【０１３４】
【表１４】
0005409650.tif 000015
【０１３５】
ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの組合せで処理した動物における体脂肪の量は、特により高い用量で低減する傾向があった。食物の摂取量の増加により、任意の効果が隠蔽されている可能性があることに留意すべきである。
【０１３６】
【表１５】
0005409650.tif 000016
【０１３７】
【表１６】
0005409650.tif 000017
【０１３８】
トリグリセリドレベルは、低用量ＴＨＣＶ＋ＣＢＤ及び高用量ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの両方でわずかに増加した。
【０１３９】
【表１７】
0005409650.tif 000018
【０１４０】
上記で理解され得るように、血中の総コレステロールの濃度は、ＴＨＣＶ＋ＣＢＤのより高い用量の組合せにより大きく低減した。
【０１４１】
【表１８】
0005409650.tif 000019
【０１４２】
上記の表は、血中のＨＤＬコレステロール濃度が、ＴＨＣＶ＋ＣＢＤの低用量及び高用量の両方の組合せによりどれほど劇的に増加したかを実証する。
【０１４３】
結論：
純粋なＴＨＣＶ＋ＣＢＤ  ＢＤＳは、体脂肪パーセントを低減させる。
純粋なＴＨＣＶ＋ＣＢＤ  ＢＤＳは、エネルギー消費量を有意に増加させる（低用量及び高用量）。
純粋なＴＨＣＶ＋ＣＢＤ  ＢＤＳは、総コレステロールレベルを大きく低減させた（高用量）。
純粋なＴＨＣＶ＋ＣＢＤ  ＢＤＳは、ＨＤＬコレステロールレベルを大きく増加させた（低用量レベル及び高用量レベル）。
【０１４４】
実施例３
以下に記載する実施例では、カンナビノイド、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が、Δ９−テトラヒドロカンナビノールにより活性化されることが既知であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を介して作用するかどうかを調査した。
【０１４５】
ＰＰＡＲγアイソフォームのアゴニストは、インスリン感受性を改善させて、多くの場合２型糖尿病の管理において使用される。更に、ＰＰＡＲγアゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの一酸化窒素（ＮＯ）の利用能の増加の徴候、並びにｉｎ  ｖｉｖｏでの血圧の低減及びアテローム性動脈硬化症の減衰を包含する正の心血管効果を有することが示されている。
【０１４６】
ＰＰＡＲγリガンドの有益な効果の幾つかは、炎症誘発性サイトカインの阻害、抗炎症性サイトカインの増加及び誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）発現の阻害を包含するＰＰＡＲγ活性化の抗炎症作用により引き起こされる。したがって、ＰＰＡＲγリガンドの使用は、メタボリックシンドローム又はメタボリックシンドロームの危険性の増加に関連した疾患及び病態の薬学的管理における有用な治療選択肢となる可能性があるため、非定型抗精神病薬の使用に関連した副作用に対抗し得ると考えられる。
【０１４７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの血管試験は、ワイヤミオグラフィによりラット単離大動脈において実施された。ＰＰＡＲγ活性化は、レポーター遺伝子アッセイ、ＰＰＡＲγ競合結合アッセイ及び脂肪生成アッセイを使用して調査した。
【０１４８】
ＴＨＣＶ及びＣＢＤは共に、１０ｍＭのストック濃度になるようにエタノール中に溶解し、更なる希釈液を蒸留水を使用して作製した。
【０１４９】
結果：
大動脈におけるＣＢＤ及びＴＨＣＶの経時的効果
ＣＢＤ（１０μＭ）は、２時間にわたって全ての時点でビヒクル対照と比較して、ラット大動脈の有意な経時的弛緩を引き起こした（２時間、ビヒクル  １９．７％±２．４％  比較  ＣＢＤ  ６９．７％±４．０％弛緩、ｎ＝１３、Ｐ＜０．００１）。２時間後、残留弛緩（ＣＢＤの血管弛緩効果−ビヒクルの血管弛緩効果及び時間）は、５０．１％±３．３％弛緩であった。
【０１５０】
ＣＢＤは、経時的な初期張力に対する効果を持たなかった（２時間、ビヒクル−０．０２ｇ±０．０１ｇ  比較  ＣＢＤ  −０．０３ｇ±０．０１ｇ、ｎ＝７）。
【０１５１】
予め収縮させた大動脈では、ＴＨＣＶ（１０μＭ）は、１０５分後まで張力に対して効果を持たず、１２０分後、ＴＨＣＶの血管弛緩は、対照動脈における１５．１％±４．６％（Ｐ＜０．０１）と比較して、２８．７％±４．６％弛緩であった（ｎ＝１０）。
【０１５２】
ＰＰＡＲγ受容体アンタゴニストＧＷ９６６２（１μＭ）の存在下では、ＣＢＤの残留血管弛緩効果は、インキュベーションの１時間後に有意に低減した。ＣＢＤの血管弛緩効果は、内皮細胞剥離大動脈及び対照大動脈で類似していた。同様に、一酸化窒素合成酵素阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（３００μＭ）の存在下では、ＣＢＤの残留血管弛緩効果は、対照条件で観察されるものと異ならなかった。
【０１５３】
ＣＢ１受容体アンタゴニストＡＭ２５１（１μＭ）は、ＣＢＤに対する経時的血管応答に有意に影響を及ぼさなかった。ＣＢ２受容体アンタゴニストＳＲ１４４５２８（１μＭ）は、４５分〜９０分の間にＣＢＤの残留血管弛緩効果を有意に阻害した。ＰＴＸ（２００ｎｇ・ｍｌ−１、２時間）又はカプサイシン（１０μＭ、１時間）による動脈の前処理は、経時的なＣＢＤに対する血管応答に対して効果を持たなかった。
【０１５４】
動脈を高カリウム緩衝液で収縮させた場合、対照と比較して、ＣＢＤの血管弛緩効果における差異は見られなかった。対照的に、カルシウムを含まない緩衝液中でＵ４６６１９により張力が誘導された血管では、ＣＢＤの血管弛緩効果は、対照と比較して著しく減退した。
【０１５５】
カルシウムを含まない高カルシウムクレブス・ヘンゼライト溶液中でのカルシウムの再導入に対する効力及び最大収縮応答は、１μＭ〜３０μＭのＣＢＤの存在下で濃度依存的に有意に低減した。カルシウムチャネルブロッカーであるベラパミルは、より迅速な発生を伴うが、ＣＢＤと同様に予め収縮された血管の有意な血管弛緩を引き起こした。
【０１５６】
単離動脈における血管応答に対するＣＢＤによるラットの慢性処理の効果
動物をビヒクル又はＣＢＤで２週間処理して、動脈機能を調査した。
【０１５７】
小抵抗性腸管膜血管では、メトキサミンに対する最大収縮応答は、ビヒクル処理動物よりもＣＢＤ処理動物において有意に低かった（Ｒｍａｘ  １．５６ｇ±０．１３ｇ対ＣＢＤ  ２．２０ｇ±０．１３ｇ  張力増加、ｎ＝７、Ｐ＜０．００１）。ＣＢＤ処理は、メトキサミンの効力の更なる減少を引き起こした（ｐＥＣ５０  ｖｅｈ  ５．９４±０．０８対ＣＢＤ  ５．７９±０．１０、Ｐ＜０．０５）。
【０１５８】
大動脈におけるメトキサミンに対する最大応答もまた、ＣＢＤ処理動物（１．６３ｇ±０．２１ｇ  張力増加、ｎ＝７、Ｐ＜０．００１）に比較してビヒクル処理動物（２．３２ｇ±０．２０ｇ  張力増加、ｎ＝６）で有意に高かった。
【０１５９】
ＣＢＤによる反復処理は、小抵抗性腸管膜血管ではアセチルコリンに対する血管弛緩応答に影響を及ぼさなかった。しかしながら、大動脈では、ＣＢＤ処理は、アセチルコリンの効力を有意に減少させた（ｐＥＣ５０  対照  ６．１７±０．３１対ＣＢＤ処理  ５．３７±０．４０、ｎ＝６、Ｐ＜０．０１）。
【０１６０】
転写トランス活性化アッセイ
ＣＢＤがＰＰＡＲγを刺激するかどうかを判定するために、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と組み合わせてＰＰＡＲγ及びＲＸＲαを一過的に過剰発現する同種細胞（３×ＰＰＲＥ  ＴＫ  ｌｕｃ）においてトランス活性化アッセイを実施した。
【０１６１】
これらのアッセイでは、合成ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾン（１０μＭ）は、全てのＤＮＡでトランスフェクトしたビヒクル処理細胞と比較してＰＰＡＲγの転写活性を有意に刺激した（１４８±７  比較  ３１９±７  相対ルシフェラーゼ活性（１ｎｇ・ｍｌ−１タンパク質当たり）、Ｐ＜０．０１）。
【０１６２】
同様に、ＣＢＤはまた、１０μＭ（３０５±１８  相対ルシフェラーゼ活性、Ｐ＜０．０１）及び２０μＭ（４７０±３７  相対ルシフェラーゼ活性、Ｐ＜０．０１）で濃度依存的に、未処理細胞と比較してＰＰＡＲγの転写活性を有意に刺激した。
【０１６３】
ＴＨＣＶは、試験した任意の濃度でＰＰＡＲγ転写活性に対して効果を持たなかった。
【０１６４】
脂肪細胞分化の誘導
３Ｔ３Ｌ１細胞を集密になるまで培養した後、ＣＢＤ又はロシグリタゾンのいずれかで８日間処理した。細胞を固定して、オイルレッドＯで染色して、脂肪滴を同定し、その存在が、脂肪細胞への線維芽細胞の分化を示す。未処理細胞は、分化の幾らかの徴候を示したが、細胞の大部分が、オイルレッドＯでほとんど染色されずにそれらの紡錘形状を保持した。ロシグリタゾンは、大量のオイルレッドＯ染色で明らかなように、脂肪細胞への３Ｔ３  Ｌ１細胞の分化を誘導し、細胞質内での脂肪滴蓄積を示した。ＣＢＤの存在下では、脂肪滴蓄積の徴候は、試験した全ての濃度において濃度依存的に明白であった。
【０１６５】
結論：
これらのデータは、ＣＢＤがＰＰＡＲγアゴニストであるという強力な証拠を提供し、ＣＢＤの効果がもたらされ得る新規手段を示唆する。ＰＰＡＲγリガンドが２型糖尿病、心血管系において、また潜在的に多種多様の他の障害（癌、胃炎症性障害及び多くの皮膚障害を含む）において有益な効果を有するという新たな証拠を鑑みて、これらのデータは、カンナビノイドが、とりわけ抗精神病薬物の使用に関連した代謝症状の予防において有用であり得るという証拠を提供する。
【０１６６】
実施例４
方法
それぞれ防音室中に置かれた２つの自動シャトル箱（幅４６ｃｍ×奥行１９．５ｃｍ×高さ２０ｃｍ、BIO MEDICA, Ltd）を使用して、条件回避行動を評価した。各試行は、条件刺激（ｃｓ）としての１０秒の警告音（１０５ｄＢトーン）、続く非条件刺激（ＵＳ）としての１０秒のフットショック（１ｍＡ）及び１５秒〜７５秒（平均４５秒）の試行間の間隔から構成された。ＵＳは、動物がある区画から他の区画へとハードルを越えて飛び跳ねたとき、又は１０秒のカットオフ時間後に終結させた。ラットはそれぞれ、シャトル箱の区画の１つに入れて、第１の試行の前に１分間、シャトル箱を自由に探検させた。トレーニングセッション中に、３種類の応答が記録された：
ＣＳ単独に応答して飛び越えが起きた場合、ＣＡＲが記録された。
ＵＳが付与される期間中に飛び越えが起きた場合、逃避応答が記録された。
ラットが反応しなかった場合、逃避失敗（ＥＦ）が記録された。
【０１６７】
動物
種／系統：ラット／ウィスター
供給業者：Japan SLC, Inc
性別：雄
年齢（トレーニングセッションの開始時）：６週
【０１６８】
動物が、３回の連続したトレーニングセッションに関して７５％を上回る回避率（ＣＡＲ  １５回／試行２０回）を首尾よく完了した場合、それを良くしつけられたＣＡＲと定義して、翌日に化合物の効果を評価するのに使用した。
【０１６９】
ＣＢＤに関する投与計画は、図１に示される通りであり、ＴＨＣＶに関する投与計画は図２に示される（ビヒクル１：５％アラビアゴム、ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８）。
【０１７０】
ＣＢＤ及びＴＨＣＶは合成して、この実施例で使用した。
【０１７１】
結果
実施例４
ｉ）有効用量より低い無効用量レベル（単独で使用される場合）でのアリピプラゾールＡＰＺ（７．５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）及びＴＨＣＶ（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）の効果
結果は図３に示され、図３は、下記の効果を示す棒グラフである：
ビヒクル１及びビヒクル２、
ＡＰＺ及びビヒクル２、
ＴＨＣＶ及びビヒクル１、並びに
ＡＰＺ及びＴＨＣＶ。
【０１７２】
驚くべきことに、組合せ効果が検出された。
【０１７３】
両側ダネット検定（ｎ＝９〜１０）による＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（組合せ群に対して）
ビヒクル１：５％アラビアゴム
ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１７４】
ｉｉ）有効用量レベル（ＡＰＺが単独で使用される場合）でのアリピプラゾールＡＰＺ（１５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）及びＴＨＣＶ（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）の効果
結果は図４に示され、図４は、下記の効果を示す棒グラフである：
ビヒクル１及びビヒクル２、
ＡＰＺ及びビヒクル２、
ＴＨＣＶ及びビヒクル１、並びに
ＡＰＺ濃度及びＴＨＣＶ濃度。
【０１７５】
ここでも、ＣＡＲに対してこれらの用量で組合せ効果が観察された。
【０１７６】
両側ダネット検定（ｎ＝１２）による＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（組合せ群に対して）
両側ダネット検定による＃ｐ＜０．０５（ビヒクル１＋２群に対して）
ビヒクル１：５％アラビアゴム、
ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１７７】
実施例５
カタレプシー（５ａ）及び眼瞼下垂（５ｂ）に対するＣＢＤ及びＴＨＣＶの効果
方法
動物
種／系統：ラット／ウィスター
供給業者：Japan SLC, Inc
性別：雄
年齢（実験日にて）：６週〜７週
【０１７８】
動物を図５に示されるようなプロトコルに付した。
【０１７９】
ビヒクル１：５％アラビアゴム、
ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１８０】
実験の前日の午後６時から屠殺するまで、ラットを絶食させた。ラットを秤量して、アリピプラゾールを経口（ＰＯ）投与した。続いて、アリピプラゾールの投与の１時間後に、ラットにカンナビノイド（ＣＢＤ及びＴＨＣＶ）を腹腔内（ＩＰ）に注射した。カタレプシー及び眼瞼下垂が、アリピプラゾールの投与の２時間後、４時間後、６時間後及び８時間後に観察された。カタレプシーの測定に関して、観察は、各観察時点で３回実施した。動物を、スチール缶（直径６ｃｍ、高さ：１０ｃｍ）の上縁上に強制的にそれらの右前足でつるした。動物が３０秒間又はそれ以上の間、不自然な垂直位置で留まった場合、それらをカタレプシーに関して陽性応答を示す動物であると判断した。
【０１８１】
下垂症の測定は以下の通りに実施した。各動物をホームケージから個々に取り出して、実験者の手の上に置いて、目を観察した。眼瞼下垂スコアは、以下に記載するように両目に関して判定され、両眼に関するスコアを足して、総スコアを得た（最大スコア、８）。
【０１８２】
０：正常
１：軽度の下垂症（上眼瞼が目の１／４を覆っていた）
２：中等度の眼瞼下垂（上眼瞼が目の１／２を覆っていた）
３：重度の眼瞼下垂（上眼瞼が目の３／４を覆っていた）
４：完全な眼瞼下垂（上眼瞼が目全体を覆っていた）
【０１８３】
結果
実施例５ａ
種々の用量での結果は、図６ａ／図６ｂ（ＡＰＺ／ＣＢＤ）及び図６ａ／図６ｃ（ＡＰＺ／ＴＨＣＶ）に図示される。
【０１８４】
図６ａと図６ｂとの比較により、ＣＢＤ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が、ラットにおいてアリピプラゾール誘発カタレプシーを有意に減少させたことが明らかである（総計、ｐ＝０．０２８６、８時間、ｐ＝０．０３３９、一般化推定方程式による）。即ち、組合せ効果が検出された。
【０１８５】
ｎ＝８、
ビヒクル１：５％アラビアゴム、ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１８６】
同様に、図６ａと図６ｃとの比較により、ＴＨＣＶ（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が、ラットにおいてアリピプラゾール誘発カタレプシーを有意に減少させたことが明らかである（総計、ｐ＝０．００７３、８時間、ｐ＝０．００６０、一般化推定方程式による）。即ち、組合せ効果が検出された。
【０１８７】
ｎ＝８、
ビヒクル１：５％アラビアゴム、ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１８８】
ＣＢＤ及びＴＨＣＶは合成して、この実施例で使用した。
【０１８９】
実施例５ｂ
結果は同様に図７（ＣＢＤ）及び図８（ＴＨＣＶ）に図示される。
【０１９０】
図７から、ＣＢＤ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が、ラットにおいてアリピプラゾール誘発眼瞼下垂を有意に減少させたことが明らかである（薬物（ＣＢＤ）、ｐ＜０．０１；相互作用、ｐ＜０．０１、二元ＡＮＯＶＡによる）。即ち、組合せ効果が検出された。
【０１９１】
ボンフェローニの補正を伴うウィルコクソン順位和検定（ｎ＝８）により＊＊ｐ＜０．０１、
ビヒクル１：５％アラビアゴム、
ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１９２】
同様に、図８から、ＴＨＣＶ（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が、ラットにおいてアリピプラゾール誘発眼瞼下垂を有意に減少させたことが明らかである（薬物（ＴＨＣＶ）、ｐ＜０．０１；相互作用、ｐ＜０．０１、二元ＡＮＯＶＡによる）。即ち、組合せ効果が検出された。
【０１９３】
ボンフェローニの補正を伴うウィルコクソン順位和検定（ｎ＝８）により＊＊ｐ＜０．０５、
ビヒクル１：５％アラビアゴム、
ビヒクル２：ＥｔＯＨ：クレモホール：生理食塩水＝１：１：１８
【０１９４】
ＣＢＤ及びＴＨＣＶは合成して、この実施例で使用した。
【０１９５】
これらの実施例は、先に報告された証拠とともに、抗精神病薬と組み合わせた多数の種々のフィトカンナビノイドの使用が、それらが抗精神病薬物の望ましくない副作用の低減又は除去を可能にし得るため、また更なる抗精神病効果を更に提供し得るため、抗精神病薬剤単独の使用よりもどれほど有益な処理であり得るかを実証する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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【図８】
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