(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給するための止血装置を調製することにおいて使用するための均質な止血組成物を作成するための方法において、
生体適合性の液体を含み、当該液体の重量に基づいて、２０重量パーセントまでのグリセロールおよび１パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有している溶液を調製すること、
前記溶液を止血において使用するための前記溶液中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子と共に組み合わせること、
前記溶液および前記粒子を前記溶液の全体において当該粒子を均質に分散するために有効な条件下において混合して、前記均質な止血組成物を形成することを含み、
前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）であり、
前記液体が生理食塩水であり、前記生体適合性のポリマーがゼラチンであり、前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンである方法。
【請求項２】
さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体に添加することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、ある量の電離放射線の照射により無菌の均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記均質な組成物を照射することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
さらに、ある量の電離放射線の照射により無菌の均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記均質な組成物を照射することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項６】
止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給するための医療装置を作成するための方法において、
均質な止血組成物を供給することを含み、当該組成物が生体適合性の液体、止血において使用するための前記液体中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子、前記液体の重量に基づいて、２０重量％までのグリセロール、および前記液体の重量に基づいて、１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において均質に分散しており、前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）であり、前記液体が生理食塩水であり、前記生体適合性のポリマーがゼラチンであり、前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンであり、さらに
前記均質な止血組成物を前記医療装置の中に分配することを含む方法。
【請求項７】
さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体の相に添加することを含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、前記均質な組成物が内部に分配されている前記装置を、ある量の電離放射線の照射により無菌の均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射することを含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
さらに、前記均質な組成物が内部に分配されている前記装置を、ある量の電離放射線の照射により無菌の均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給するための止血装置において用いるための流動性の止血組成物、当該組成物を利用している止血装置および当該組成物および装置を作成するための装置に関連している。
【背景技術】
【０００２】
固形のスポンジまたは粉末の形態のゼラチン基材型の止血物質が市場において入手可能であり、種々の外科処置において用いられている。このゼラチン粉末は、流体と共に混合する場合に、特に平らでない種々の表面からのまたは領域に到達することが困難である出血を拡散するための流動性の押出可能で注入可能な止血物質として有用であるペーストまたはスラリーを形成することができる。また、従来のスラリーはその組成物を均一にするためにその粉末および液体を機械的に攪拌および混合することにより使用する場所において調製されている。その後、このペーストは、例えば、注射器等のような配給手段またはアプリケータの中に置かれて、傷に対して供給される。
【０００３】
上記の手法の主な不都合点は上記の粉末を液体に混合して、これをペーストに混練してからこのペーストを選択した配給装置の中に戻す必要があり、これらの全てを必要な時間に使用場所において行なわなければならない。また、これらの操作は時間がかかり、その配給する製品の滅菌の状態を損なう可能性がある。従って、使用場所において容易に用いることができ、最少の操作により製品の滅菌状態を損なう危険性を伴わずに調製できる無菌の流動性で成形可能な止血組成物に対する要望が存在している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
例えば、注射器またはその他のアプリケータ等のような配給手段等の止血装置が止血組成物により予備充填可能であり、その他の操作を必要とせずに使用場所において外科医により速やかに利用可能であれば望ましいと考えられる。この場合に、上記の装置またはアプリケータの中に予備充填される止血組成物は無菌で流動性であり、最少の調製時間、およびその使用場所において配給手段を通して押し出されるか注入される際に最少の力を用いることを必要とする。本発明の組成物は上記のような特性および予備充填型の装置を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給するための止血装置を調製する場合の使用に適している止血組成物に関連している。この組成物は生体適合性の液体、固体、すなわち、止血における使用に適している生体適合性のポリマーから成り上記液体中において実質的に不溶性である多孔質または非多孔質の粒子、液体の重量に基づいて約２０重量％のグリセロール、および液体の重量に基づいて約１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有している実質的に均質なペーストまたはスラリーを含む。上記固体の粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムは上記液体の全体において実質的に均質に分散している。また、上記液体の上記固体粒子に対する比率は滅菌処理の前後において止血特性を伴う組成物を形成するために有効である。本発明の組成物は使用時の十分前に調製可能であり、使用場所において調製する必要が無く、さらにこれらの組成物はその使用場所および使用時において流動性、押出可能性、注入可能性を示すために有効な物理特性を維持する。本発明はまた上記の止血組成物を作成する方法、内部に配置されている滅菌処理した上記組成物を収容している医療装置および当該装置を作成する方法も含む。
【発明の効果】
【０００６】
従って、本発明によれば、止血組成物により予備充填可能であり、その他の操作を必要とせずに使用場所において外科医により速やかに利用可能である止血装置、および当該装置の中に予備充填可能であり、その際に無菌で流動性であり、最少の調製時間、および使用場所において配給手段を通して最少の力により供給可能な止血組成物が提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の滅菌処理したおよび滅菌処理していない組成物は共に固体、すなわち、止血における使用に適している生体適合性のポリマーにより成る多孔質または非多孔質の粒子、生体適合性の液体、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムを含有している。これらの組成物の各成分は実質的に均質な止血組成物を形成するために有効な種々の条件下において組み合わされて混合されている。この組成物の中に含有されている粒子の量および平均の直径およびその固体および液体の相対的な量は止血性および本明細書において以下に述べられているような物理特性を有する組成物を形成するために有効直径である。
【０００８】
上記のように形成した止血組成物は止血性のペーストまたはスラリーであり、塩化ベンズアルコニウムおよびグリセロールを含有していない種々のペーストに比して改善された特性を示す。本発明の組成物はそれぞれの目的とする使用の時間の十分前に調製して、従来の種々の止血組成物を分配するために用いる注射器またはその他の既知のアプリケータ等のような医療装置の中に充填し、電離線の照射により滅菌処理できる。さらに、これらの組成物はその組成物の調製を容易にして、物理特性および機械特性を向上し、その組成物の止血特性を改善して抗菌性を賦与するために種々の添加物を含有できる。
【０００９】
本明細書において用いられているように、「実質的に均質である（substantially homogenous）」は上記の固体：液体の比率が実質的に同一になるように上記固体が上記液体の全体において均一に分散しているそれぞれの組成物またはペーストの物理的な状態を示している。
【００１０】
また、本明細書において用いられているように、「無菌の（sterile）」は、本明細書において記載されて特許請求されている組成物および医療装置に関係している政府の基準により認められていて記述されている程度に、生活している細菌および／または微生物が実質的に存在していない状態を意味している。
【００１１】
また、本明細書において用いられているように、「止血性の（hemostatic）」または「止血特性（hemostatic properties）」は、止血の技術分野における熟練者がその用語の意味を理解すると考えられ、本明細書の各実施例においてさらに例証されており、本明細書において記載されて特許請求されている組成物および医療装置に関係している政府の基準により認められていて記述されている程度に、出血を停止または最少にする能力を意味している。
【００１２】
さらに、本明細書において用いられているように、「最大圧出力（Peak Expression Force）」は本明細書の各実施例において記載されているような、１４ゲージ型血管カテーテルの先端部分を取り付けている予備充填した１０ｃｃのベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）（ＢＤ）型ルアー注射器から組成物を押し出すために必要とされる最大の力の値である。
【００１３】
種々の生体適合性の天然、半合成または合成のポリマーが本発明の組成物において使用する固体の粒子を調製するために使用できる。この選択されるポリマーはその特定の組成物に対応して選択される液体中において実質的に不溶性でなければならない。好ましくは、機械的、化学的および／または生物学的な止血の活性を示す非水溶性で生体崩壊性の種々のポリマーが用いられる。さらに、これらのポリマーは種々のタンパク質および多糖類を含むことができるが、これらに限定されない。さらに、使用可能な多糖類は酸化セルロース、キトサン、キチン、アルギネート、酸化アルギネートおよび酸化デンプンを含む。好ましくは、上記粒子を調製するために用いる生体適合性のポリマーはゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンまたはフィブロネクチン等のような架橋または変性したタンパク質である。さらに、好ましいゼラチン粉末はエシコン・インコーポレイテッド社（Ethicon, Inc.）の一事業部であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウウンド・マネージメント社（Johnson & Johnson Wound Management）から入手可能なサージフォーム（Surgifoam）（登録商標）止血性ゼラチン粉末である。このサージフォーム（Surgifoam）（登録商標）粉末はゼラチン・スポンジ材を、レーザー回折により決定した場合に、約４０ミクロン乃至約１２００ミクロン、さらに好ましくは約１００ミクロン乃至約１０００ミクロンの平均直径を有する粒子に微粉砕することにより調製した部分的に架橋しているゼラチン粉末である。
【００１４】
本発明の組成物は連続的な液体の相を有しており、この相の中に、上記の固体粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが分散している。特定の医療装置およびその使用方法に応じて、上記液体は水性または非水性にすることができる。ただし、好ましくは、上記液体は水性である。このような水性の液体は塩化カルシウムおよび生理食塩水等のような種々の生体適合性の水性溶液を含むことができるが、これらに限定されない。さらに好ましくは、上記液体は生理食塩水を含む。これらの液体および固体粒子は止血を行なうことにおける使用に適しているペーストまたはスラリーを形成するために有効である種々の相対的な量において存在している。ただし、固体粒子の相の過度の希釈は、上記の最大圧出力をさらに低下するので有利であるが、その材料の止血特性に悪影響を及ぼすことになり、それゆえ望ましいと考えられない。この結果、上記の固体粒子の液体に対する重量比率は一般に約１：２乃至１：１２である。さらに、上記固体のゼラチン粒子の生理食塩水に対する好ましい重量比率は約１：３乃至約１：６である。
【００１５】
本発明の組成物は、電離放射線により照射されていると言う点において、無菌である本明細書において記載されている種々の組成物を含有している。このような照射は電子線またはガンマ線の照射を含むことができる。また、上記組成物を照射する時間を含む照射の量および滅菌処理の種々の条件は、本明細書において定められているような、種々の無菌の組成物を形成する条件である。なお、この開示の恩恵を受けた後に、当該技術分野における熟練者は種々の無菌の組成物を形成するために必要な照射の量を容易に決定できるようになる。
【００１６】
グリセロールは組成物の押出可能性または注入可能性を高めるために本発明の組成物に添加されている。このグリセロールは上記液体の約０重量％乃至約２０重量％において上記組成物中に存在している。好ましくは、上記組成物は上記液体の重量に基づいて、約１重量％乃至約１０重量％のグリセロールを含有している。さらに好ましくは、上記組成物は上記液体の重量に基づいて、約１重量％乃至約５重量％のグリセロールを含有している。
【００１７】
加えて、塩化ベンズアルコニウム等のような第四級アミンであるポリブレン（Polybrene）またはオナマー・Ｍ（Onamer M）が上記組成物に改善された特性を賦与するために用いられている。好ましくは、この塩化ベンズアルコニウムは上記液体の重量に基づいて、上記組成物の約１重量％までの量で用いられている。さらに好ましくは、この塩化ベンズアルコニウムは上記液体の重量に基づいて、上記組成物の約０．００１重量％乃至約０．０１重量％の量で用いられている。さらに好ましくは、上記組成物は約０．００２重量％乃至約０．００６重量％の塩化ベンズアルコニウムを含有している。この場合に、この塩化ベンズアルコニウムは上記組成物において多数の機能を果たし、抗菌剤、発泡剤、ラジカル・スカベンジャーとしておよびヘパリン中和剤として作用する。
【００１８】
上記の止血組成物はさらに種々のヘパリン中和剤、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、第Ｘａ因子、または第ＶＩＩａ因子等のような、凝血物質（procoagulants）または止血物質を含有できる。なお、「有効な量（effective amount）」とは、上記の添加物が添加される場合に上記組成物に上記の種々の特性を賦与するために必要な量を意味する。この有効な量はまた有害な生物の影響を生じることなく添加できる最大の量により制限されている。
【００１９】
本発明の組成物は照射に対して影響を受けやすい種々の添加物が用いられている種々の止血組成物において使用する場合に特に有利である。例えば、トロンビンは、水性溶液中において、滅菌用の照射に曝される場合に全ての凝血活性を失うことが知られている。これに対して、実施例３において示されているように、本発明による種々の組成物中において配合される場合に、トロンビンはその元の酵素活性の約４０％およびその止血活性の全てを滅菌処理後に保持している。なお、ウシのトロンビンが本明細書において例示されているが、ヒト由来型のトロンビンも本発明の組成物において用いることができる。
【００２０】
本発明の止血組成物が利用可能である医療装置は止血を必要としている部位または傷に対して流動性のまたは注入可能な止血性のペーストまたはスラリーを供給するために現在において用いられている任意の装置を含む。さらに、上記の止血を必要としている部位は傷害または外科処置の結果とすることができる。また、上記の装置またはアプリケータの例はベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）型ルアー注射器またはモノジェクト（Monoject）型注射器等のような種々の注射器を含む。さらに、別の装置が米国特許第６，０４５，５７０号において詳細に開示されており、この内容はその全体において本明細書に参考文献として含まれる。
【００２１】
本発明の組成物を作成するための一例の実施形態において、溶液を形成するために上記の塩化ベンズアルコニウムおよびグリセロールを生理食塩水中において最初に混合することにより実質的に均質なペーストが調製されている。この生理食塩水の溶液は上述したようにその中に溶けている種々の有効な量の別の添加物を含有できる。その後、上記粒子が上記の溶液中にこれらの粒子がその溶液全体に実質的に均質に分散されるまで混合して組み込まれることにより、上記の実質的に均質なペーストまたはスラリーが形成される。なお、この混合は押出処理によるか、上記固体粒子の溶液中における均一な分散を行なうために有効な種々の条件下における混合処理により達成できる。この場合に、上記固体粒子の液体に対する好ましい比率（重量／容量）は約１：１２乃至約１：２（ｇ／ｍｌ）である。
【００２２】
あるいは、本発明の組成物の作成において二軸遊星形ミキサーを利用できる。この場合に、上記の生理食塩水の溶液が上述したように調製されてこのミキサーに加えられる。その後、上記固体の粒子が、最も一般的には粉末の形態で、時間をかけて上記ミキサーの中の溶液に加えられて、その溶液全体の中に均一に分散された上記固体を含有している実質的に均質な組成物が形成される時間まで連続的な混合が行なわれる。さらに、望まれる場合に、上記粉末は、それぞれの粒子の多孔度または直径が悪影響を外界から受けるかひとりでに生じない限りにおいて、取り扱い性を改善して粉塵を最少にするために上記溶液への添加の前に成形または圧縮することができる。
【００２３】
上記のように調製した止血組成物は上述したように医療装置の中に移され、その組成物を収容している装置が、好ましくは、電離放射線により滅菌処理される。さらに好ましくは、この滅菌処理は本明細書において例示されているようなガンマ線の照射により行なわれる。
【００２４】
以下の実施例は本発明の特定の幾つかの実施形態を示しているが、これらは本発明の範囲を限定することを目的とするためではなく、むしろ、本発明の完全な説明に貢献することを目的としている。
【実施例】
【００２５】
実施例１：
合計で１０個のサンプルが以下のように調製されている。１グラムの乾燥したサージフォーム（Surgifoam）（登録商標）をプラスチック容器の中に入れて、４ｍｌの生理食塩水と共に混合した。この容器に蓋をして、その内容物を均一な濃度の実質的に均質なペーストが得られるまで振盪した。その後、このペーストを円筒形の形状に形成して、１０ｃｃのＢＤ型ポリプロピレン廃棄式ルアー注射器の中に入れた。次に、これらの注射器に蓋をして、その充填した注射器の内の５個を２５ｋＧｙの線量におけるガンマ線の照射により滅菌処理した。この場合の最大圧出力が決定されて以下の表１において示されている。この場合に、滅菌処理していないサンプルは１ａとして示されており、滅菌処理したサンプルは１ｂとして示されている。
【００２６】
実施例２：
合計で１０個のサンプルが以下のように調製されている。０．００５重量％の塩化ベンズアルコニウムおよび５重量％のグリセロールを含有している生理食塩水の溶液を調製した。この溶液を用いて実施例１において記載されているような均質なゼラチン粉末の種々のペーストを調製した。その後、このペーストを円筒形の形状に形成して、１０ｃｃのＢＤ型ポリプロピレン廃棄式ルアー注射器の中に入れた。次に、これらの注射器に蓋をして、その充填した注射器の内の５個を２５ｋＧｙの線量におけるガンマ線の照射により滅菌処理した。この場合の最大圧出力が決定されて以下の表１において示されている。この場合に、滅菌処理していないサンプルは２ａとして示されており、滅菌処理したサンプルは２ｂとして示されている。
【００２７】
最大圧出力の決定：
以下の各実施例において調製したサンプルを２インチ（５．０８ｃｍ）／分の速度で５０ポンド（２２．７キログラム）のロード・セル［ＤＦＧ５５０］を使用するシャチロンＴＣＤ２００（Chatillon TCD 200）により決定した場合の最大圧出力について試験した。内在式のカテーテル・シース（寸法：１２ゲージ乃至１４ゲージ）を試験するサンプルの注射器に取り付けた。その後、この注射器を保持用の装置の中に挿入した後に、この装置を上記の試験器具に装填した。この場合の最大圧出力が以下に記載されている。
【００２８】
【表１】
0005599846.tif 000002
【００２９】
表１のデータが示すように、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムを上記ペーストの全体に均質に分散した状態で含有することはグリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムを含有していないペーストに比べて滅菌処理の前に組成物の最大圧出力を有意義に低下する。この結果、本発明の滅菌処理した組成物はこれらの成分を含まない滅菌処理したペーストの最大圧出力よりも有意義に小さい最大圧出力を示す。実際に、本発明の滅菌処理した組成物の最大圧出力はグリセロールまたは塩化ベンズアルコニウムを全く含まない滅菌処理前のペーストの最大圧出力に近い。
【００３０】
ブタの脾臓の生検パンチ・モデルにおける異なる材料の止血性能：
実施例１および２において調製したそれぞれのサンプルの止血特性の評価のためにブタの脾臓の生検パンチ・モデルを用いた。この場合に、６ｍｍのパンチを用いて組織の皮弁を３ｍｍの深さに切断した。その後、この組織の皮弁と０．４ｍｌの試験材料を傷の部位に適用した。手による圧力を２分間にわたり傷に加えて保持した。その後、その傷の部位を出血の徴候について３分間まで観察した。さらに付加的な出血が観察される場合に、完全な止血が達成されるまでその度ごとに３０秒間の手による圧縮の付加的な適用を行なった。以下の表２はこの評価の結果を示している。この場合に、滅菌処理をしないまたは滅菌処理した各サンプルの結果は試験した全てのサンプルにおける平均値として示されている。
【００３１】
【表２】
0005599846.tif 000003
【００３２】
実施例３：
凍結乾燥処理したウシのトロンビン（２０，０００単位のトロンボゲンＪＪＭＩ）の２個のバイアルを２０ｍｌの生理食塩水の中において再構成することにより１０００単位／ｍｌの作業溶液を作成した。その後、凝固活性を実施例３において記載されているように生体外試験において測定した。この材料の１個のバイアルを４℃乃至８℃において保管してその凝固活性を１日目、８日目および３０日目においてそれぞれ測定した。その後、第２のバイアルをガンマ線照射（２５ｋＧＹ）により滅菌処理して、その凝固活性を以下のように測定した。この場合に、滅菌処理をしないまたは滅菌処理した各サンプルがサンプル３ａおよび３ｂとしてそれぞれ示されている。なお、この滅菌処理したおよび滅菌処理していない各サンプルはそれぞれの測定の間に４℃乃至８℃において保管されている。
【００３３】
さらに、凍結乾燥処理したウシのトロンビンの２０，０００単位の別の２個のバイアルを０．００５％の塩化ベンズアルコニウムおよび５％のグリセロールを含有している生理食塩水中において再構成した。１個のバイアルを４℃乃至８℃において保管して、その凝固活性を０日目、１日目、８日目および３０日目において測定した。その後、第２のバイアルをガンマ線照射（２５ｋＧＹ）により滅菌処理して、その凝固活性を以下のように測定した。これらの測定の間において、上記の滅菌処理したおよび滅菌処理していないサンプルは共に４℃乃至８℃において保管されている。この場合に、滅菌処理をしないまたは滅菌処理した各サンプルがサンプル３ｃおよび３ｄとしてそれぞれ示されている。
【００３４】
上記のトロンビンを含有している各ゼラチン・ペーストを上述したように１グラムのサージフォーム・ゼラチン粉末と５ｍｌのトロンビン溶液とを混合することにより調製した。この場合に、サンプル３ｅは上記サンプル３ａの滅菌処理していない溶液の５ｍｌに対してサージフォーム粉末を混合することにより調製されている。また、サンプル３ｆは上記の滅菌処理していないサンプル３ｃの５ｍｌに対してサージフォーム粉末を混合することにより調製されている。さらに、サンプル３ｇは上記サンプル３ｃの５ｍｌに対してサージフォーム粉末を混合することにより調製されている。その後、これらの結果として得られたペーストを１０ｃｃの注射器の中にそれぞれ装填した。さらに、これらの注射器をガンマ線の照射（２５ｋＧｙ）により滅菌処理して、その凝固活性を以下のように測定した。
【００３５】
フィブロメーター器具（ＢＢＬ）中における生体外凝固試験によるトロンビン活性の測定
方法：０．２ｍｌの貯留した正常な血漿（シトロール・レベル１（Citrol Level 1）対照血漿、デイド・ダイアグノステイクス社（Dade Diagnostics））のベロナル（Veronal）緩衝液中（ｐＨ７．２）において調製したトロンビンを含有している試験サンプルの一連の希釈物を上記フィブロメーターのインキュベータ・ブロックの中において３７℃に加温した。次に、０．１ｍｌのサンプルの希釈物を上記の血漿に加えて、タイマーを同時に始動した。この凝固形成に要する時間を記録した。この場合に、全てのサンプルを２回試験し、平均の凝固時間を計算した。これらのデータがｌｏｇ10（常用対数）の希釈物対ｌｏｇ10の凝固時間としてグラフに示されており、回帰分析が行なわれている。この場合に、新しく調製したトロンビンは１００％の活性を有していると見なされ、その他の全てサンプルは上記の新しく調製したトロンビンに対する活性の割合として計算されている。これらの結果が表３および４において示されている。
【００３６】
【表３】
0005599846.tif 000004
【００３７】
【表４】
0005599846.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給するための止血装置を調製する場合の使用に適している止血組成物に適用できる。この組成物は生体適合性の液体、固体、すなわち、止血における使用に適している生体適合性のポリマーから成り上記液体中において実質的に不溶性である多孔質または非多孔質の粒子、液体の重量に基づいて約２０重量％のグリセロール、および液体の重量に基づいて約１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有している実質的に均質なペーストまたはスラリーを含む。上記固体の粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムは上記液体の全体において実質的に均質に分散している。また、上記液体の上記固体粒子に対する比率は滅菌処理の前後において止血特性を伴う組成物を形成するために有効である。本発明の組成物は使用時の十分前に調製可能であり、使用場所において調製する必要が無く、さらにこれらの組成物はその使用場所および使用時において流動性、押出可能性、注入可能性を示すために有効な物理特性を維持する。本発明はまた上記の止血組成物を作成する方法、内部に配置されている滅菌処理した上記組成物を収容している医療装置および当該装置を作成する方法にも適用できる。
【００３９】
本発明の具体的な実施態様は以下のとおりである。
（１）止血組成物において、
生体適合性の液体、
止血において使用することに適していて前記液体中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子、
前記液体の約１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウム、および
前記液体の約２０重量パーセントまでのグリセロールを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である止血組成物。
（２）前記液体が水性である実施態様１に記載の組成物。
（３）前記液体が生理食塩水を含む実施態様２に記載の組成物。
（４）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である実施態様３に記載の組成物。
（５）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様４に記載の組成物。
【００４０】
（６）前記粒子の平均の直径が約４０ミクロン乃至約１２００ミクロンである実施態様５に記載の組成物。
（７）前記粒子および前記液体がｇ／ｍｌに基づいて約１：２乃至約１：１２の比率で前記止血組成物中に存在している実施態様６に記載の組成物。
（８）さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、希釈剤、潤滑剤、湿潤化剤、照射安定化剤、可塑剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を含有している実施態様１に記載の組成物。
（９）前記液体の重量に基づいて、約１重量パーセント乃至約１０重量パーセントのグリセロールを含有している実施態様１に記載の組成物。
（１０）前記液体の重量に基づいて、約０．００１重量パーセント乃至約０．０１重量パーセントのグリセロールを含有している実施態様１に記載の組成物。
【００４１】
（１１）前記組成物が無菌である実施態様１に記載の組成物。
（１２）前記組成物が無菌である実施態様８に記載の組成物。
（１３）前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様１２に記載の組成物。
（１４）止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している止血装置を調製することにおいて使用することに適している実質的に均質な止血組成物を作成するための方法において、
生体適合性の液体を含み、当該液体の重量に基づいて、約２０重量パーセントのグリセロールおよび約１パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有している溶液を調製する処理、
前記溶液を止血において使用することに適していて前記溶液中において実質的に不溶性である生体適合性のポリマーの粒子と共に組み合わせる処理、
前記溶液および前記粒子を前記溶液の全体において当該粒子を実質的に均質に分散するために有効な条件下において混合することにより、前記実質的に均質な止血組成物を形成する処理、
を含み、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である方法。
（１５）前記液体が生理食塩水を含む実施態様１４に記載の方法。
【００４２】
（１６）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である実施態様１５に記載の方法。
（１７）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様１６に記載の方法。
（１８）前記粒子の平均の直径が約４０ミクロン乃至約１２００ミクロンである実施態様１７に記載の方法。
（１９）さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体に添加する処理を含む実施態様１４に記載の方法。
（２０）さらに、ある量の電離放射線の照射により無菌の実質的に均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記実質的に均質な組成物を照射する処理を含む実施態様１４に記載の方法。
【００４３】
（２１）さらに、ある量の電離放射線の照射により無菌の実質的に均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記実質的に均質な組成物を照射する処理を含む実施態様１９に記載の方法。
（２２）前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様２１に記載の方法。
（２３）止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している医療装置において、当該装置が実質的に均質な止血組成物をその内部に配置されており、当該実質的に均質な止血組成物が
止血において使用することに適している生体適合性のポリマーの粒子を含有している生体適合性の液体を含み、前記生体適合性のポリマーが前記液体の相の中において実質的に不溶性であり、さらに前記止血物質が、約２０重量パーセントまでのグリセロール、および約１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、前記グリセロールおよび前記塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である医療装置。
（２４）前記液体の相が生理食塩水を含む実施態様２３に記載の装置。
（２５）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である実施態様２４に記載の装置。
【００４４】
（２６）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様２５に記載の装置。
（２７）前記粒子の平均の直径が約４０ミクロン乃至約１２００ミクロンである実施態様２６に記載の装置。
（２８）前記組成物がさらに抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、潤滑剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、可塑剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を含有している実施態様２３に記載の装置。
（２９）前記組成物および前記装置が無菌である実施態様２３に記載の装置。
（３０）前記組成物および前記装置が無菌である実施態様２８に記載の装置。
【００４５】
（３１）前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様３０に記載の装置。
（３２）止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している医療装置を作成するための方法において、
実質的に均質な止血組成物を供給する処理を含み、当該組成物が生体適合性の液体、止血において使用することに適していて前記液体中において実質的に不溶性である生体適合性のポリマーの粒子、前記液体の重量に基づいて、約２０重量％までのグリセロール、および前記液体の重量に基づいて、約１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効であり、さらに
前記実質的に均質な止血組成物を前記医療装置の中に分配する処理を含む方法。
（３３）前記液体が生理食塩水を含む実施態様３２に記載の方法。
（３４）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質を含む実施態様３３に記載の方法。
（３５）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様３４に記載の方法。
【００４６】
（３６）前記粒子の平均の直径が約４０ミクロン乃至約１２００ミクロンである実施態様３５に記載の方法。
（３７）さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体の相に添加する処理を含む実施態様３２に記載の方法。
（３８）さらに、前記実質的に均質な組成物が内部に分配されている前記装置をある量の電離放射線の照射により無菌の実質的に均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射する処理を含む実施態様３２に記載の方法。
（３９）さらに、前記実質的に均質な組成物が内部に分配されている前記装置をある量の電離放射線の照射により無菌の実質的に均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射する処理を含む実施態様３７に記載の方法。
（４０）前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様３９に記載の方法。