(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されているアミノグリコシド置換のテトラサイクリン・アントラキノン系化合物の生理上受け入れられる塩であって、
【化１】
0005393482.tif 000018
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を示しており、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表せず、
【化２】
0005393482.tif 000019
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基又はＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ−Ｉ）、式（Ｖ−ＩＩ）、式（Ｖ−ＩＩＩ）、式（Ｖ−ＩＶ）、式（Ｖ−Ｖ）からなる組から選択される１つのグループを示し、
【化３】
0005393482.tif 000020
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示している、化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項２】
請求項１において、前記式（ＩＶ）の前記ＡはＣ２−６の直鎖又は環状のアルキレン基を示すことを特徴とする、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項３】
請求項１において、前記式（ＩＶ）の前記Ａはベンゼン環、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフタリンを示すことを特徴とする、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項４】
請求項１において、前記Ｒ５はＣ１２−３０炭化水素基、Ｃ１２−３０炭化水素アミノ基を示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項５】
請求項１において、前記式（ＩＶ）のＲ１２はＨ、１〜４個の同じ又は異なるＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ｎ−Ｐｒ）、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、Ｏ（ｎ−Ｂｕ）、Ｏ（ｉ−Ｂｕ）、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ（ｎ−Ｐｒ）、ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ−Ｂｕ）、ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＥｔ２、ＮＭｅＥｔ、Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２−ピペリジン、ＣＨ２−ピロリン、ＣＨ２−ピペラジン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３を示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項６】
請求項１において、前記Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９はそれぞれＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＮＨＣｂｚ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨＣｂｚ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、２−カルボキシベンゾイル、２−カルボキシル−３−フルオロベンゾイル、２−カルボキシル−４−フルオロ−ベンゾイル、２−カルボキシピリジン−３−アシル、３−カルボキシピリジン−２−アシル、４−カルボキシピリジン−３−アシル、３−カルボキシピリジン−４−アシル、３−カルボキシチオフェン−２−アシル、２−カルボキシチオフェン−３−アシル、４−カルボキシチオフェン−３−アシル、３−カルボキシフラン−２−アシル、２−カルボキシフラン−３−アシル、４−カルボキシフラン−３−アシル、グリシル、アラニル、フェニルアラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、グルタミニル、グルタモイル、スレオニル、ライシル、プロリル、セリル、Ｏ＝ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（モルホリン−４−イル）プロピオニル、２−（ピロリン−１−イル）アセチル、２−（ピペリジン−１−イル）アセチル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２を示すことを特徴とする式（Ｉ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項７】
請求項１において、前記Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＮＨ−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、２−カルボキシベンゾイル、２−カルボキシル−３−フルオロベンゾイル、２−カルボキシル−４−フルオロ−ベンゾイル、２−カルボキシピリジン−３−アシル、３−カルボキシピリジン−２−アシル、４−カルボキシピリジン−３−アシル、３−カルボキシピリジン−４−アシル、３−カルボキシチオフェン−２−アシル、２−カルボキシチオフェン−３−アシル、４−カルボキシチオフェン−３−アシル、３−カルボキシフラン−２−アシル、２−カルボキシフラン−３−アシル、４−カルボキシフラン−３−アシル、グリシル、アラニル、フェニルアラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、グルタミニル、グルタモイル、スレオニル、ライシル、プロリル、セリル、Ｏ＝ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（モルホリン−４−イル）プロピオニル、２−（ピロリン−１−イル）アセチル、２−（ピペリジン−１−イル）アセチル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｏ＝ＣＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２を示しているが、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを示さないことを特徴とする式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項８】
請求項１において、前記ｐｅｐｔｉｄｅは２−４個の同じ又は異なる天然アミノ酸で構成されたペプチドチェーンを示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項９】
請求項１において、前記ｐｅｐｔｉｄｅは２−３個の同じ又は異なるグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−プロリンで構成されたペプチドチェーンを示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項１０】
請求項１において、前記Ｒ５はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペンタエン酸、アラキドン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ヘキサデコ酸、ラウリン酸の炭化水素基を示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項１１】
請求項１において、前記Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３を示すことを特徴とする式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩。
【請求項１２】
請求項１において、少なくとも１種の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩の製剤であって、
【化４】
0005393482.tif 000021
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を示しており、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表せず、
【化５】
0005393482.tif 000022
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基又はＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ−Ｉ）、式（Ｖ−ＩＩ）、式（Ｖ−ＩＩＩ）、式（Ｖ−ＩＶ）、式（Ｖ−Ｖ）からなる組から選択される１つのグループを示し、
【化６】
0005393482.tif 000023
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示し、
前記製剤は少なくとも１種の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩と適当な製剤の補助剤を適当な調製方法によって、経胃・腸及び胃・腸以外の投与方式によって使われる適当な製剤に作ることができ、アミノグリコシド置換のテトラサイクリン・アントラキノン系化合物の生理上受け入れられる塩で治療できる全ての適用症状に使えることを特徴する製剤。
【請求項１３】
請求項１２において、前記適用症状は癌又は免疫製剤で治療できる疾病であることを特徴とする製剤。
【請求項１４】
請求項１３において、前記癌は腸癌や、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、頭頚癌、卵巣癌、子宮頚管癌、前立腺癌、脳膠質腫瘍、リンパ癌、皮膚癌、黒色素腫瘍、甲状腺癌、腎臓癌、膵臓癌、膀胱癌、骨癌、多発性骨髄癌及び白血病であることを特徴とする製剤。
【請求項１５】
請求項１２において、前記製剤は溶液製剤や、粉末注射製剤、凍乾粉末注射製剤、ゲル製剤、乳剤、サスペンション、微粒子リポソーム注射剤、粉末製剤、膏薬剤、貼り剤、栓剤であることを特徴とする製剤。
【請求項１６】
請求項１２において、前記経胃・腸以外の投与方式は静脈注射や、動脈注射、筋肉注射、腹腔注入、吸込み、植入、点鼻、点眼、点耳、女性外陰投与、肛門直腸投与、粘膜投与、皮膚投与であることを特徴とする製剤。
【請求項１７】
請求項１において、式（Ｉ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩の調製方法であって、
【化７】
0005393482.tif 000024
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、
【化８】
0005393482.tif 000025
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ−Ｉ）、式（Ｖ−ＩＩ）、式（Ｖ−ＩＩＩ）、式（Ｖ−ＩＶ）、式（Ｖ−Ｖ）からなる組から選択される１つのグループを示し、
【化９】
0005393482.tif 000026
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示し、
前記調製方法は次のステップ：
Ａ．Ｒ５ＣＯＯＨの塩化アシル又は活性化エステルとＬｉｎｋｅｒとの反応によってＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒが得られるが、その中、ＬｉｎｋｅｒやＲ５で示すグループと式（Ｉ）中の定義は同じである、
Ｂ．Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒのカルボン酸基を対応する塩化アシル又は活性化エステルに転化させる、
Ｃ．Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒの塩化アシル又は活性化エステルとｐｅｐｔｉｄｅとの反応によってＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒ−ｐｅｐｔｉｄｅが得られるが、その中、ｐｅｐｔｉｄｅで示すグループと式（Ｉ）中の定義は同じである、
Ｄ．Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒ−ｐｅｐｔｉｄｅのカルボン酸基を対応する塩化アシル又は活性化エステルに転化させる、
Ｅ．Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｌｉｎｋｅｒ−ｐｅｐｔｉｄｅの塩化アシル又は活性化エステルと式（ＶＩ）に示されている化合物との反応によって式（ＶＩＩ）に示されている化合物が得られるが、その中、Ｗ、Ｒ４で示すグループと式（Ｉ）中の定義は同じで、Ｒ１６、Ｒ１７はそれぞれＨ、ＯＨを示している、
【化１０】
0005393482.tif 000027
Ｆ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物において、Ｒ１６、Ｒ１７でそれぞれＨ、ＯＨを示す化合物はＲ７ＯＨと縮合剤の存在する条件で反応して、対応する式（Ｉ）中Ｒ１６でＯＲ７を示す化合物が得られるが、その中、Ｒ７で示すグループは式（Ｉ）中の定義と同じである、
Ｇ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物において、Ｒ１６でＨ、ＯＲ７を示す化合物とＲ９ＯＨは縮合剤の存在する条件で反応して、対応する式（ＶＩＩ）においてＲ１６でＨ、ＯＲ７を示し、Ｒ１７でＯＲ９を示す化合物が得られるが、その中、Ｒ９で示すグループは式（Ｉ）中の定義と同じである、
Ｈ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物において、Ｒ１６はＨ、ＯＲ７を示し、Ｒ１７でＨ、ＯＲ９を示す化合物はＲ３ＯＨと縮合剤の存在する条件で反応して式（Ｉ）に示されている化合物が得られるが、その中、Ｒ３で示すグループは式（Ｉ）中の定義と同じである、
によって構成されることを特徴とする調整方法。
【請求項１８】
請求項１において、式（Ｉ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩の第２種の調製方法であって、
【化１１】
0005393482.tif 000028
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが
【化１２】
0005393482.tif 000029
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ−Ｉ）、式（Ｖ−ＩＩ）、式（Ｖ−ＩＩＩ）、式（Ｖ−ＩＶ）、式（Ｖ−Ｖ）からなる組から選択される１つのグループを示し、
【化１３】
0005393482.tif 000030
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示し、
前記調製方法は次のステップ：
Ａ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物は、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、対応する式（ＶＩＩ）中、Ｒ１６でＨ、ＯＲ７を示す化合物が得られるが、その中、Ｒ１２で示すグループは式（Ｉ）中の定義と同じであり、Ｄ、ＹでそれぞれＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、ＣＨ＝ＣＨを示し、Ｒ１８でＨ、Ｃ１−４炭化水素基を示している、
Ｂ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物は、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、対応する式（ＶＩＩ）中、Ｒ１６でＨを示し、ＯＲ７とＲ１７でＯＲ９を示す化合物が得られる、
Ｃ．式（ＶＩＩ）に示されている化合物中、Ｒ１６でＨ、ＯＲ７を示し、Ｒ１７でＨ、ＯＲ９を示す化合物は式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、式（Ｉ）に示されている化合物が得られる、
によって構成されることを特徴とする調整方法。
【化１４】
0005393482.tif 000031
【請求項１９】
請求項１において、式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩の調製方法であって、
【化１５】
0005393482.tif 000032
その中、Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を、
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表せず、
【化１６】
0005393482.tif 000033
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、ＷはＯ又はＮＨを、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２−４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されたペプチドチェーンを示し、
前記調製方法は次のステップ：
Ａ．式（Ｘ）に示されている化合物において、Ｗ、Ｒ４で示すグループは式（Ｉ）中の定義と同じであり、Ｒ１６、Ｒ１７でそれぞれＨ、ＯＨを示す化合物は、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、式（Ｘ）中Ｒ１６でＯＲ１０を示す化合物が得られるが、その中、Ｄ、ＹはそれぞれＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、ＣＨ＝ＣＨを示しており、Ｒ１８はＨ、Ｃ１−４炭化水素基を示しており、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１２で示すグループは式（ＩＩ）中の定義と同じである、
【化１７】
0005393482.tif 000034
Ｂ．式（Ｘ）に示されている化合物において、Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示す化合物は式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、式（Ｘ）中、Ｒ１６でＯＲ１０とＲ１７を示すＯＲ１１の化合物が得られるが、その中、Ｒ１１で示すグループは式（ＩＩ）中の定義と同じである、
【化１８】
0005393482.tif 000035
Ｃ．式（Ｘ）に示されている化合物において、Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示し、Ｒ１７でＨ、ＯＲ１１を示す化合物は式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）に示されている化合物と反応して、式（ＩＩ）に示されている化合物が得られる、
によって構成されることを特徴とする調整方法。
【請求項２０】
請求項１において、式（ＩＩ）に示されている化合物の生理上受け入れられる塩の第２種の調製方法であって、
【化１９】
0005393482.tif 000036
その中、Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を、
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表せず、
【化２０】
0005393482.tif 000037
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なる（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２−４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されたペプチドチェーンを示し、
前記調製方法は次のステップ：
Ａ．式（Ｘ）に示されている化合物はＲ１０ＯＨと縮合剤の存在する条件で反応して、式（Ｘ）中Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示す化合物が得られるが、その中、Ｒ１０で示すグループは式（ＩＩ）中の定義と同じである、
【化２１】
0005393482.tif 000038
Ｂ．式（Ｘ）に示されている化合物において、Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示し、Ｒ１７でＯＨを示す化合物はＲ１１ＯＨと縮合剤の存在する条件で反応して、式（Ｘ）中Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示し、Ｒ１７でＯＲ１１を示す化合物が得られるが、その中、ＯＲ１１で示すグループは式（ＩＩ）中の定義と同じである、
Ｃ．式（Ｘ）に示されている化合物において、Ｒ１６でＨ、ＯＲ１０を示し、Ｒ１７でＨ、ＯＲ１１を示す化合物はＲ３ＯＨと縮合剤の存在する条件で反応して、式（ＩＩ）に示されている化合物が得られるが、その中、ＯＲ３で示すグループは式（ＩＩ）中の定義と同じである、
によって構成されることを特徴とする調整方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗癌活性を有するテトラサイクリン・アントラキノン系化合物や、それらの調製方法及びそれらの抗癌薬物活性成分としての応用に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
癌は人間の健康に危害をもたらす最も重要な疾病の一であり、その死亡率はその他疾病に比べて、世界第2位となっている。目下、癌の治療には手術や、放射線治療、化学治療及び免疫治療などの総合的な措置を採っており、遺伝子治療はまだ試験研究段階で、薬物治療の綜合治療における地位は益々重要となっており、すでに単なる姑息治療から根治に変わっていて、癌治療の必須手段となりつづある。全世界の抗癌薬物はすでに50万種以上となっているが、各国によって許可され、市場にて販売されているのは僅か70種あまりで、しかも、選択余裕があまりなく、毒・副作用が強いと言う欠点があるので、高効率で低毒の抗癌薬物を探求するということは依然として今後の研究方向となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ドキソルビシン（DoXorubicin）、エピルビシン(Epirubicin)及びダウノルビシン（Daunorubicin）などのテトラサイクリン・アントラキノン系化合物は幅広く応用されている抗癌薬物であり、その中、ダウノルビシンは白血病の治療に最も効果的な薬物で、ドキソルビシンは数多くの実体腫瘍、例えば、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌及び各種白血病などの治療に著しい治療効果を有する。しかし、潜在的な心筋毒性によって、これらの薬物は臨床上ある程度の制限を受けている（Doroshow J.H. N. Engl. J. Med.  1991, 324:843）。今まですでに自然界から分離又は人工的に合成したそれらの誘導物は数百種にも達していて、毒性が低く、活性の高い新世代抗癌薬物の探求に努めているが、著しい効果は見られていない。それから、これらの薬物をモノクロナール抗体に連結させて、ターゲット・ドラック・ディバリー、心筋毒性の低下の目的に達成している。例えば、徐望氏らは胃癌のモノクロナール抗体MGb2から胃癌特異性のILを調製してから、ドキソルビシンを連結させて、IL-ドキソルビシンは胃癌細胞SGL−7901に対して特異性の識別作用があり、これを携帯する薬物をヒトの胃癌細胞SGL-7901に釈放することができ、これによって、胃癌細胞SGL-7901に対する殺傷能力を大きく向上できるということを実証した（徐望氏など、第4軍医大学学報、1992,  13,  63−69）。しかし、モノクロナール抗体は人体の中で、免疫毒性を引き起こし易く、生産プロセスが繁雑で、コストが高い。
【０００４】
オレイン酸や、リノール酸、リノレン酸、数多くの天然脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)などの数多くの脂肪酸は人体組織の成長発育に必須とする脂肪酸であり、人体に必要とするこれらの脂肪酸の大部は飲食物によって摂取されるのである。研究によると、腫瘍細部は冪数レベルの増殖スピードを持っているので、選択的にDHAなどの脂肪酸を蓄積することができる。DHAを抗癌薬物中に連結させる研究結果が数多く行われているが、腫瘍細胞は選択的にDHAを吸収すると同時に、大量な薬物をも吸収する。しかし、人体の正常細胞は腫瘍細胞に比べて増殖スピードが遥かに低いので、大量の薬物を蓄積しない(Jim Rosack  Psychiatric  News 36(9),2001)。2種細胞の吸収能力の差異を利用して薬物の腫瘍細胞中の濃度を高めると同時に、薬物が人体の正常細胞に対する毒副作用を減らすことによって、薬物の治療効果を大幅アップすることができる。この原理を利用して、我々はドキソルビシン、エピルビシン及びダウノルビシンのアミノ糖部位上のアミノ基に長いチェーン脂肪酸標記のポリペプチド（張和勝など、中国特許出願番号： 200310106919.0）を接続させることによって、これらの抗癌薬物が正常細胞に対する毒性を効果的に低減するとともに、それらの癌細胞に対する死滅活性を保つことができた。しかし、更なる研究によると、これらの化合物は水溶性に欠けているので、注射用製剤の研究開発上、大きな困難に直面した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は腫瘍細胞又は腫瘍組織によって過剰発現できる、蛋白加水分解酵素を導入して、選択的に加水分解されるポリペプチド又はその誘導物をテトラサイクリン・アントラキノン系化合物と飽和及び不飽和脂肪酸に連結させることである。そのため、本発明によって研究製作される、第1世代の抗癌薬物は次の２つの特徴がある。（１）これらの化合物は腫瘍組織の脂肪酸に対する極めて強い吸収能力によって、腫瘍組織に濃縮される。（２）また、これらの濃縮された分子は前記蛋白加水分解酵素の作用によって抗癌薬物を釈放する。従って、抗癌薬物は選択的に吸収（ターゲット・ドラック・ディバリー）されるか、或は選択的に釈放される二重の濃縮機能に達成でき、本発明の小分子に高効率且つ低毒の抗癌効果を与える。それと同時に、本発明ではサブチェーン上のアミノ糖部位や、テトラサイクリン部位にそれぞれ又は同時に水溶性グループを連結させる。その中、あるグループは更に生理上塩を受け入れることによって化合物の水溶性を大幅に向上できるので、これらの化合物を注射剤に調製して使うことができるようになった。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されているアミノグリコシド置換のテトラサイクリン・アントラキノン系化合物の生理上受け入れられる塩、その製剤、及びこれらを薬物活性成分とする応用及び調製方法に関わるもので、
【化１】
0005393482.tif 000002
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を示しており、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表しない。
【化２】
0005393482.tif 000003
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基又はＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、Ｃ１−４炭化水素基、Ｐｈ、Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ピロール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−イミダゾール、（ＣＨ２）０−４−チアゾール、（ＣＨ２）０−４−オキサゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ）のサブユニットを示しているが、
【化３】
0005393482.tif 000004
その中、ｐは１−ｑの自然数で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、・・・、Ｘｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、・・・、Ｚｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、・・・、ＢｐはそれぞれＣ１−８アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素サブユニットを示している。
ｑは１〜１００の自然数で、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−４炭化水素基、Ｃ１−４アシル基を、
Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基を、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示している。
【０００７】
本発明に記載されているC1-4炭化水素基、C1-6炭化水素基、C1-8アルキレン、C1-10アルキレンはスト直鎖や、分岐鎖又は環状の炭化水素基にすることができ；飽和又は不飽和の炭化水素基にすることができ；シス又はトランス、Z型又はE型、R型又はS型の炭化水素基にすることができ；しかも、F、OH、SH、COOH、CO2(C1-4炭化水素基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、NHC(O)(C1-4炭化水素基)、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4炭化水素基)、S(C1-4炭化水素基)によって、置換されることができる。
【０００８】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでC2-10の直鎖アルキレン基を化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでC2-6の直鎖アルキレン基を化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでC2-3の直鎖アルキレン基を化合物を示している。
【０００９】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでC3-10の環鎖アルキレン基を化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでC3-6の環鎖アルキレン基を化合物を示している。
【００１０】
式(I)又は式(II)に示されている化合物において、Aが芳香族環を示す場合、5元環又は６元環にすることができ、シングル環にすることができ、複数の芳香族環を繋がせることができ、芳香族環と非芳香族環を繋がせることができ、1-4個の同じ又は異なるS、O、N原子を含むことができ、複素原子を含まない芳香族環にすることもできる。
【００１１】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでベンゼン環、ピリディン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフタリンの化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はAでベンゼン環、ピリディン、チオフェン、フラン、ピロールの化合物を示している。
【００１２】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はR12でH、1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、CN、NO2、CF3、 OH、NH2、CH3、CH2CH3、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、フェニルメチル基、OCH3、OCH2CH3、O(n-Pr)、O(i-Pr)、O(n-Bu)、O(i-Bu)、NHCH3、NHCH2CH3、NH(n-Pr)、NH(i-Pr)、NH(n-Bu)、NH(i-Bu)、N(CH3)2、NEt2、NMeEt、N(n-Pr)2、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、CH2NHCH3、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2NEt2、CH2-ピペリジン、CH2-ピロリン、CH2-ピペラジン、NHC(O)CH3、COOH、SO3H、CH2CO2H、C(O)NH2、C(O)NHOH、CONHSO2CH3、CONHSO2Et、CONHSO2Pr-n、CONHSO2Pr-i、CONHSO2Ph、CONHSO2CH2Ph、CONHSO2-Ph-CH3、テトラゾール、NHC(O)CH2NHCH3の化合物を示しており、抗癌薬物としての活用に比較的適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はR12でH、1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、CN、CF3、 OH、NH2、CH3、CH2CH3、n-Pr、i-Pr、フェニルメチル、OCH3、OCH2CH3、O(n-Pr)、O(i-Pr)、NHCH3、NHCH2CH3、NH(n-Pr)、NH(i-Pr)、N(CH3)2、NEt2、ピペリジニル、ピロリジニル、CH2NHCH3、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2NEt2、CH2-ピペリジン、CH2-ピロリン、NHC(O)CH3、COOH、SO3H、CH2CO2H、C(O)NH2、C(O)NHOH、CONHSO2CH3、CONHSO2Ph、テトラゾール化合物を示している。
【００１３】
式(I)又は式(II)に示されている化合物中のOR3、OR7、OR9、OR10、OR11はそれぞれ各種アミノ酸エステルを示しており、しかも、塩酸塩や、スルフォン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩などの生理学上受け入れられる塩を示しているが、但し、それ限りではない。
【００１４】
式(I)又は式(II)に示されている化合物中のOR3、OR7、OR9、OR10、OR11は、またそれぞれCOOH、SO3H、CONHSO2CH3 及びその他酸の生物等量体などの酸型グループのエステルを示しており、しかも、ナトリウム塩やカリウム塩、アンモニウム塩などの各種生理上受け入れられる塩を形成することができるが、但しそれ限りではない。
【００１５】
本発明によって公開される式(I)又は式(II)に示されている化合物は多種の腸癌細胞に対する死滅作用があり、しかも、人間の腺癌HeLa細胞株に対しても一定の生長抑制活性を有し、一部のMTS測定結果は表の通りである。直接法で一部の式(I)又は式(II)に示されている化合物を水溶性を測定したが、その結果、一部の被測定化合物の水溶性は1mg/ml以上で、水溶性注射剤調製における物理化学性能要求を満たしていた。その水溶性結果は実施例を参照。また、一部の化合物をネズミの腹腔中に投与した場合の耐性量を測定したが、その中、実施例105の耐性量はドキソルビシンを使用したネズミの耐性量に比べて遥かに高かった。そのため、本発明によって公開される式(I)又は式(II)に示されている化合物は抗癌薬物開発への潜在力を有する。
【００１６】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)中の化合物において、その中のR3、R7、R9はそれぞれH、OCCH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2COOH、OCCH(Et)CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(Me)COOH、OCCH2CH(Et)COOH、OCCH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2CH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2CH2COOH、OCCH(Et)CH2CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2CH2COOH、O=CCH＝CHCOOH、OCCH2CH(Me)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH2CH(Me)COOH、OCCH2CH2CH(Et)COOH、OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2NH2、OCCH(Me)NH2、OCCH(Et)NH2、OCCH(i-Pr)NH2、OCCH(n-Pr)NH2、OCCH(n-Bu)NH2、OCCH(CHMeEt)NH2、OCCH(CH2CHMe2)NH2、OCCH2NHMe、OCCH(Me)NHMe、OCCH(Et)NHMe、OCCH(CHMe2)NHMe、OCCH(n-Pr)NHMe、OCCH(n-Bu)NHMe、OCCH(CH MeEt)NHMe、OCCH(CH2CHMe2)NHMe、OCCH2NHEt、OCCH(Me)NHEt、OCCH(Et)NHEt、OCCH(i-Pr)NHEt、OCCH(n-Pr)NHEt、OCCH(n-Bu)NHEt、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt、OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、OCCH2N(CH3)Et、OCCH(Me)N(CH3)Et、OCCH(Et)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH(n-Pr)N(CH3)Et、OCCH(n-Bu)N(CH3)Et、OCCH(CHMeEt)N(Me)Et、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH2NEt2、OCCH(CH3)NEt2、OCCH(Et)NEt2、OCCH(i-Pr)NEt2、OCCH(n-Pr)NEt2、OCCH(n-Bu)NEt2、OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2、OCCH2NH(n-Pr)、OCCH(CH3)NH(n-Pr)、OCCH(Et)NH(n-Pr)、OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr)、OCCH2N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH2CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH2N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)2)N(Et)、OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、OCCH2N(n-Pr)2、OCCH(Me)N(n-Pr)2、OCCH(Et)N(n-Pr)2、OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2、OCCH(CHMeEt)N(n-Bu)2、OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2、OCCH(Me) ピロリン、OCCH(Et) ピロリン、OCCH(i-Pr) ピロリン、OCCH(n-Pr) ピロリン、OCCH(n-Bu)- ピロリン、OCCH(CH(Me)Et) ピロリン、OCCH(CH2CHMe2) ピロリン、OCCH2-モルホリン、OCCH(CH3)- モルホリン、OCCH(Et)- モルホリン、OCCH(i-Pr)- モルホリン、OCCH(n-Pr)- モルホリン、OCCH(n-Bu)- モルホリン、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)- モルホリン、OCCH(CH2CH(CH3)2)- モルホリン、OCCH＝CHCOOHの化合物、2-カルボキシベンゾイル、2-カルボキシピリジン-3-アシル基、3-カルボキシピリジン-2-アシル基、4-カルボキピリジン-3-アシル基、3-カルボキシピリジン-4-アシル基、3-カルボキシチオフェン-2-アシル基、2-カルボキシチオフェン-3-アシル基、4-カルボキシチオフェン-3-アシル基、3-カルボキシフラン-2-アシル基、2-カルボキシフラン-3-アシル基、4-カルボキシフラン-3-アシル基などの化合物を示している。
【００１７】
薬物活性成分としての活用に適合する式(II)中の化合物はR3、R10、R11でそれぞれH、OCCH2CH2COOH、O=CCH＝CHCOOH、OCCH(Me)CH2COOH、OCCH(Et)CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(Me)COOH、OCCH2CH(Et)COOH、OCCH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2CH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2CH2COOH、OCCH(Et)CH2CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2CH2COOH、OCCH2CH(Me)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH2CH(Me)COOH、OCCH2CH2CH(Et)COOH、OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2NH2、OCCH(Me)NH2、OCCH(Et)NH2、OCCH(i-Pr)NH2、OCCH(n-Pr)NH2、OCCH(n-Bu)NH2、OCCH(CHMeEt)NH2、OCCH(CH2CHMe2)NH2、OCCH2NHMe、OCCH(Me)NHMe、OCCH(Et)NHMe、OCCH(CHMe2)NHMe、OCCH(n-Pr)NHMe、OCCH(n-Bu)NHMe、OCCH(CH MeEt)NHMe、OCCH(CH2CHMe2)NHMe、OCCH2NHEt、OCCH(Me)NHEt、OCCH(Et)NHEt、OCCH(i-Pr)NHEt、OCCH(n-Pr)NHEt、OCCH(n-Bu)NHEt、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt、OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、OCCH2N(CH3)Et、OCCH(Me)N(CH3)Et、OCCH(Et)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH(n-Pr)N(CH3)Et、OCCH(n-Bu)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)Et、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH2NEt2、OCCH(CH3)NEt2、OCCH(Et)NEt2、OCCH(i-Pr)NEt2、OCCH(n-Pr)NEt2、OCCH(n-Bu)NEt2、OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2、OCCH2NH(n-Pr)、OCCH(CH3)NH(n-Pr)、OCCH(Et)NH(n-Pr)、OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr)、OCCH2N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH2CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH2N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)2)N(Et)、OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、OCCH2N(n-Pr)2、OCCH(Me)N(n-Pr)2、OCCH(Et)N(n-Pr)2、OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2、OCCH(CHMeEt)N(n-Bu)2、OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2、OCCH(Me)ピロリン、OCCH(Et) ピロリン、OCCH(i-Pr) ピロリン、OCCH(n-Pr) ピロリン、OCCH(n-Bu)- ピロリン、OCCH(CH(Me)Et) ピロリン、OCCH(CH2CHMe2) ピロリン、OCCH2-モルホリン、OCCH(CH3)- モルホリン、OCCH(Et)- モルホリン、OCCH(i-Pr)- モルホリン、OCCH(n-Pr)- モルホリン、OCCH(n-Bu)- モルホリン、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)- モルホリン、OCCH(CH2CH(CH3)2)- モルホリン、OCCH＝CHCOOHの化合物、2-カルボキシベンゾイル、2-カルボキシピリジン-3-アシル基、3-カルボキシピリジン-2-アシル基、4-カルボキシピリジン-3-アシル基、3-カルボキシピリジン-4-アシル基、3-カルボキシチオフェン-2-アシル基、2-カルボキシチオフェン-3-アシル基、4-カルボキシチオフェン-3-アシル基、3-カルボキシフラン-2-アシル基、2-カルボキシフラン-3-アシル基、4-カルボキシフラン-3-アシル基などの化合物を示しているが、但し、R3、R10、R11は同時にHなどの化合物を代表しない。
【００１８】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物はR5でC8−30の飽和又は不飽和の炭化水素基化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する化合物において、R5でC12−30の飽和又は不飽和又は不飽和の炭化水素基化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である化合物において、R5でドコサヘキサエン酸(DHA)、イコサペンタエン酸、アラキドン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ヘキサデコ酸、ラウリン酸の炭化水素基化合物を示している。
【００１９】
式(I)又は式(II)に示されている化合物中のpeptideは2〜4個の同じ又は異なる天然又は非天然アミノ酸で構成されることができ、(L)型又は(D)型のアミノ酸で構成されることができ、本発明中の化合物は中性及び脂溶性のアミノ酸で構成されるペプチドチェーンであるが、特に次のアミノ酸で構成されるペプチドチェーンである。Gly、L-Ala，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Glu，L-Ser，L-Thr，L-Cys，L-Met，L-Phe，L-Trp，L-Pro，L-Hyp。
【００２０】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)又は式(II)に示されている化合物中のpeptideは次のペプチドチェーンなどの化合物であるが、中にはGly-L-Ala， L-Ala-L-Ala，L-Val-L-Ala，L-Leu-L-Ala，L-Ile-L-Ala，L-Asp-L-Ala，L-Glu-L-Ala，L-Arg-L-Ala，L-Lys-L-Ala，L-Ser-L-Ala，L-Thr-L-Ala，L-Cys-L-Ala，L-Met-L-Ala，L-Phe-L-Ala，L-His-L-Ala，L-Trp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Hyp-L-Ala，L-Ala-D-Ala，L-Val-D-Ala，L-Leu-D-Ala，L-Ile-D-Ala，L-Asp-D-Ala，L-Glu-D-Ala，L-Arg-D-Ala，L-Lys-D-Ala，L-Ser-D-Ala，L-Thr-D-Ala，L-Cys-D-Ala，L-Met-D-Ala，L-Phe-D-Ala，L-His-D-Ala，L-Trp-D-Ala，L-Pro-D-Ala，L-Hyp-D-Ala，Gly-L-Val，L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Asp-L-Val，L-Glu-L-Val，L-Arg-L-Val，L-Lys-L-Val，L-Ser-L-Val，L-Thr-L-Val，L-Cys-L-Val，L-Met-L-Val，L-Phe-L-Val，L-His-L-Val，L-Trp-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L- Pro，L-Hyp-L-Pro，Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Val，Gly-L-Asp-L-Val，Gly-L-Glu-L-Val，Gly-L-Arg-L-Val，Gly-L-Lys-L-Val，Gly-L-Ser-L-Val，Gly-L-Thr-L-Val，Gly-L-Cys-L-Val，Gly-L-Met-L-Val，Gly-L-Phe-L-Val，Gly-L-His-L-Val，Gly-L-Trp-L-Val，Gly-L-Pro-L-Val，Gly-L-Ala-L-Pro，Gly-L-Val-L-Pro，Gly-L-Leu-L-Pro，Gly-L-Ile-L-Pro，Gly-L-Phe-L-Pro，Gly-Gly-L-Pro，Gly-L-Pro-L- Pro，Gly-L-Hyp-L-Proなどが含まれる。
【００２１】
薬物活性成分としての活用に比較的適用する化合物中のpeptideは次のペプチドチェーンなどの化合物であり、中には、L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Asp-L-Val，L-Glu-L-Val，L-Lys-L-Val，L-Ser-L-Val，L-Thr-L-Val，Gly-L-Val，L-Met-L-Val，L-Phe-L-Val，L-His-L-Val，L-Trp-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Hyp-L-Val，L-Ala-L-Ala，L-Val-L-Ala，L-Leu-L-Ala，L-Ile-L-Ala，L-Asp-L-Ala，L-Glu-L-Ala，L-Arg-L-Ala，L-Lys-L-Ala，L-Ser-L-Ala，L-Thr-L-Ala，L-Cys-L-Ala，L-Met-L-Ala，L-Phe-L-Ala，L-His-L-Ala，L-Trp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Hyp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Pro-L-Val，L-Pro-L-Leu，L-Pro-L-Ile，L-Pro-L-Asp，L-Pro-L-Glu，L-Pro-L-Arg， L-Pro-L-Lys，L-Pro-L-Ser，L-Pro-L-Thr，L-Pro-L-Cys，L-Pro-L-Met，L-Pro-L-Phe，L-Pro-L-His， L-Pro-L-Trp，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L-Pro，Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Valなどが含まれる。薬物活性成分としての活用に最適である化合物中のpeptideは次のペプチドチェーンなどの化合物であり、中には、L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Phe-L-Val，Gly-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L-Pro，Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Valなどが含まれる。
【００２２】
本発明の式(I)に示されている化合物中のLinkerは任意長さの脂溶性又は水溶性、中性、アルカリ性又は酸性の連結体であり、本発明において、薬物成分としての活用に比較的適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで水溶性、中性、分子量の5000以下の連結体を示しており、本発明において、薬物成分としての活用に最適である式(I)に示されている化合物はLinkerで水溶性、中性、分子量の2500以下の連結体を示している。
【００２３】
そのため、薬物活性成分としての活用に適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、qは1〜50の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、qは1〜20の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、qは1〜10の化合物を示している。
【００２４】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、X1、X2、X3、・・・、Xpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、X1、X2、X3、・・・、Xpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、X1、X2、X3、・・・、Xpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示している。
0005393482.tif 000005
【００２５】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、Z1、Z2、Z3、・・・、Zpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、Z1、Z2、Z3、・・・、Zpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、Z1、Z2、Z3、・・・、Zpはそれぞれ-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH- 、-C(O)NMe- 、-NHC(O)- 、-N(Me)C(O)- の化合物を示している。
【００２６】
薬物活性成分としての活用に適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、B1、B2、B3、・・・、Bpはそれぞれ-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプテン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、ピロリン環、ベンゼン環、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフタリンの化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に比較的適合する式(I)に示されている化合物はLinkerで式(V)を示す場合、B1、B2、B3、・・・、Bpはそれぞれ-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環の化合物を示しており、薬物活性成分としての活用に最適である式(I)に示されている化合物はLinkerで式(Ｖ)を示す場合、B1、B2、B3、・・・、Bpはそれぞれ-(CH2)2-、-(CH2)3-の化合物を示している。
【００２７】
薬物活性成分への開発に適合するものにはまた式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物のプロドラッグ又は活性代謝物も含まれている。
本発明にはまた少なくとも一種の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物製剤が含まれるが、
【化４】
0005393482.tif 000006
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を示しており、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表しない。
【化５】
0005393482.tif 000007
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を示しており、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、Ｃ１−４炭化水素基、Ｐｈ、Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ  （Ｏ）ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）  Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ピロール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−イミダゾール、（ＣＨ２）０−４−チアゾール、（ＣＨ２）０−４−オキサゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ）のサブユニットを示しているが、
【化６】
0005393482.tif 000008
その中、ｐは１−ｑの自然数で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、・・・、Ｘｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、・・・、Ｚｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、・・・、ＢｐはそれぞれＣ１−８アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素サブユニットを示している。
ｑは１〜１００の自然数で、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−４炭化水素基、Ｃ１−４アシル基を、
Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基を、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示している。
前記製剤の調合方法は、少なくとも一種の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物と適当な製剤補助材が、適当な調製方法によって経胃・腸投与方式で使われる適当な製剤であることを特徴とする。
【００２８】
少なくとも一種の式(I)又は式(II)に示されている化合物の外、本発明の薬物に適用する剤型にはキャリアや、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、緩衝剤及び/又は粘着剤なども含まれる。これらの補助剤物質及びその使用量の選択は、薬物が胃・腸道、静脈注射、腹膜内、真皮内、筋肉注射、鼻腔内、吸込み又は局部投与方式など、どちらを使用すかによって決められる。
【００２９】
本発明に披露される式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物として使用する場合、その適用剤型には溶液製剤や、粉末注射製剤、凍乾粉末注射剤、ゲル製剤、乳剤、サスペンション、微粒子リポソーム注射剤、粉末製剤、膏薬剤、貼り剤、栓剤などが含まれるが、但し、それ限りではない。
【００３０】
本発明に披露される式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物として使用する場合、その更に適用剤型には溶液製剤や、粉末注射製剤、凍乾粉末注射剤、乳剤、微粒子リポソーム注射剤などの製剤が含まれる。
【００３１】
本発明に披露される式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物として使用する場合、その注射剤にフルクトースや、塩化ナトリウム、葡萄糖などを入れて、等張体の注射液に調製して使用することができる。
【００３２】
本発明に披露される式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物として使用する場合、アミノグリコシド置換のテトラサイクリン・アントラキノン系化合物が治療効果を有するあらゆる適応症の治療に使用することができ、前記適応症には癌又は免疫抑制剤で治療できる疾病が含まれるが、但しそれ限りではない。
【００３３】
本発明に披露される式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物として使用する場合、アミノグリコシド置換のテトラサイクリン・アントラキノン系化合物が治療効果を有するあらゆる癌の治療に使用することができ、中には、腸癌や、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、頭頚癌、卵巣癌、子宮頚管癌、前立腺癌、脳膠質腫瘍、リンパ癌、皮膚癌、黒色素腫瘍、甲状腺癌、腎臓癌、膵臓癌、膀胱癌、骨癌、多発性骨髄癌及び白血病などが含まれるが、但しそれ限りではない。
【００３４】
本発明に披露される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されている化合物を薬物として使用する場合、適当なその他種類の抗癌薬物や、免疫増強剤、ホルモンなどと復方に調製して使用することもできる。
また、本発明は、式（Ｉ）に示されている化合物の調製方法にも関わるが、
【化７】
0005393482.tif 000009
その中、Ｒ１はＨ又はＯＲ７を、
Ｒ２はＨ又はＯＲ９を、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、
【化８】
0005393482.tif 000010
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、Ｃ１−４炭化水素基、Ｐｈ、Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ  （Ｏ）ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）  Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ピロール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−イミダゾール、（ＣＨ２）０−４−チアゾール、（ＣＨ２）０−４−オキサゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｌｉｎｋｅｒは式（Ｖ）のサブユニットを示しているが、
【化９】
0005393482.tif 000011
その中、ｐは１−ｑの自然数で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、・・・、Ｘｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、・・・、Ｚｐはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、・・・、ＢｐはそれぞれＣ１−８アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素サブユニットを示している。
ｑは１〜１００の自然数で、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−４炭化水素基、Ｃ１−４アシル基を、
Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基を、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されるペプチドチェーンを示している。
【００３５】
前記調製方法は次のステップによって構成されることを特徴とする。
A．R5COOHの塩化アシル又は活性化エステルとLinkerとの反応によってR5C(O)-Linkerが得られるが、その中、LinkerやR5で示すグループと式(I)中の定義は同じであり、反応は水の中、又はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中、又は水と有機溶剤との混合液の中で行われる。また、有機アルカリ又は無機アルカリを酸結合剤として使用することができ、4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用（使用なくても良い）することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【００３６】
B．R5C(O)-Linkerのカルボン酸基を対応する塩化アシル又は活性化エステルに転化させる。
【００３７】
C．R5C(O)-Linkerの塩化アシル又は活性化エステルとpeptideとの反応によってR5C(O)-Linker-peptideが得られるが、その中、peptideで示すグループと式(I)中の定義は同じであり、反応は水の中、又はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中、又は水と有機溶剤との混合液の中で行われる。また、有機アルカリ又は無機アルカリを酸結合剤として使用することができ、4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用（使用なくても良い）することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【００３８】
D．R5C(O)-Linker-peptideのカルボン酸基を対応する塩化アシル又は活性化エステルに転化させる。
【００３９】
E．R5C(O)-Linker-peptideの塩化アシル又は活性化エステルと式(VI)に示されている化合物との反応によって式(VII)に示されている化合物が得られるが、その中、W、R4で示すグループと式(I)中の定義は同じで、R16、R17はそれぞれH、OHを示しており、反応は水の中、又はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中、又は水と有機溶剤との混合液の中で行われる。また、有機アルカリ又は無機アルカリを酸結合剤として使用することができ、4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用（使用なくても良い）することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
0005393482.tif 000012
【００４０】
F．式(VII)に示されている化合物において、R16、R17でそれぞれH、OHを示す化合物はR7OHと縮合剤の存在する条件で反応して、対応する式(VII)中R16 でOR7を示すの化合物が得られるが、その中、R7で示すグループは式(I)中の定義と同じであり、その縮合剤はカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールで、その反応は有機アルカリ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【００４１】
G．式(VII)に示されている化合物において、R16でH、OR7 を示し、R17でOHを示す化合物はR9OHと縮合剤の存在する条件で反応して、対応する式(VII)においてR16 でHを示し、OR7とR17でOR9を示す化合物が得られるが、その中、R9で示すグループは式(I)中の定義と同じであり、その縮合剤は炭化カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールで、その反応は有機アルカリ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【００４２】
H．式(VII)に示されている化合物において、R16はH、OR7 を示し、R17でH、OR9を示す化合物はR3OHと縮合剤の存在する条件で反応して式(I)に示されている化合物が得られるが、その中、R3で示すグループは式(I)中の定義と同じであり、その縮合剤は炭化カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールで、その反応は有機アルカリ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【００４３】
本発明に披露される式(I)に示されている化合物の第2種の調製方法において、前記調製方法は次のステップによって構成されることを特徴とする。
A．式(VII)に示されている化合物において、その中、R16、R17でそれぞれH、OHを示しているが、式(VIII)、(IX)に示されている化合物と反応して、式(VII)中のR16 でH、OR7を示す化合物が得られるが、その中、R12で示すグループは式(I)中の定義と同じであり、D、YでそれぞれCH、O、S、NR18、CH=CHを示し、R18でH、C1-4炭化水素基を示しており、反応はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中で行われる。反応の際はピリジン系有機アルカリを入れることができ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-500％モルとし、反応の際は有機アルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジエチルアミノピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなど）又は無機アルカリを酸結合剤として使うことができる。
【００４４】
B．式(VII)に示されている化合物中、R16 でH、OR7を示し、R17でOHを示す化合物は、式(VIII)、(IX)に示されている化合物と反応して、対応する式（VII）中、R16 でH、OR7を示し 、R17 でOR9を示す化合物が得られる。反応はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中で行われる。反応の際はピリジン系有機アルカリを入れることができ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-500％モルとし、反応の際は有機アルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジエチルアミノピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなど）又は無機アルカリを酸結合剤として使うことができる。
【００４５】
C．式(VII)に示されている化合物中、R16 でH、OR7を示し、R17 でH、OR9を示す化合物は式(VIII)、(IX)に示されている化合物と反応して、式(I)に示されている化合物が得られる。反応はジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中で行われる。反応の際はピリジン系有機アルカリを入れることができ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-500％モルとし、反応の際は有機アルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジエチルアミノピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなど）又は無機アルカリを酸結合剤として使うことができる。
0005393482.tif 000013
【００４６】
上記3ステップの反応における前の2ステップ反応は1鍋2ステップの反応方式で行わせることができ、上記3ステップの反応における後の2ステップ反応は1鍋2ステップ方式で行わせることができ、上記3ステップの反応は1鍋3ステップの反応方式で行わせることができる。
【００４７】
また、本発明には式（ＩＩ）に示されている化合物の調製方法をも披露されているが、
【化１０】
0005393482.tif 000014
その中、Ｒ６はＨ又はＯＲ１０を、
Ｒ８はＨ又はＯＲ１１を、
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−４炭化水素基、プロリニル基、Ｎ−置換プロリニル基、燐酸基、スルフォン酸基又は式（ＩＶ）のグループを示しているが、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８又はＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１は同時にＨを代表しない。
【化１１】
0005393482.tif 000015
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４炭化水素基）を、
Ｒ５はＨ又はＣ１−４０炭化水素基、ＮＨＣ１−４０炭化水素基或いはＯＣ１−４０炭化水素基を、
Ｒ１２はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４ＯＨ、（ＣＨ２）０−４ＮＨ２、Ｃ１−４炭化水素基、Ｐｈ、Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０−４ホスフィニコ基、（ＣＨ２）０−４ホスホノ基、（ＣＨ２）０−４スルフォン酸基、（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４炭化水素基）−ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ（Ｃ１−４炭化水素基）０−５、（ＣＨ２）０−４テトラゾール、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ  （Ｏ）ＣＦ３、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）  Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、（ＣＨ２）０−４ピロール、（ＣＨ２）０−４ピロリン、（ＣＨ２）０−４ピロリジン、（ＣＨ２）０−４ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−ピラゾリン、（ＣＨ２）０−４−ピラゾール、（ＣＨ２）０−４−イミダゾール、（ＣＨ２）０−４−チアゾール、（ＣＨ２）０−４−オキサゾール、（ＣＨ２）０−４−ピペリジン、（ＣＨ２）０−４−モルホリン、（ＣＨ２）０−４−ピペラジンを示しており、
ＡはＣ１−１０アルキレン基、０−４個の複素原子を含む芳香族炭化水素のサブユニットを、
ＷはＯ又はＮＨを、
Ｐｅｐｔｉｄｅは２〜４個の同じ又は異なるアミノ酸で構成されたペプチドチェーンを示している。
【００４８】
前記調製方法は次のステップによって構成されることを特徴とする。
A．式(X)に示されている化合物において、W、R4、R5で示すグループは式(II)中の定義と同じであり、R16、R17でそれぞれH、OHを示す化合物は、式(VIII)、(ＩX)に示されている化合物と反応して、式(X)中R16 でOR10を示す化合物が得られるが、その中、R10で示すグループは式(II)中の定義と同じである。
0005393482.tif 000016
【００４９】
B．式(X)に示されている化合物において、R16 でH、OR10を示す化合物は式(VIII)、(ＩX)に示されている化合物と反応して、式(X)中、R16でOR10 とR17 を示すOR11の化合物が得られるが、その中、R11で示すグループは式(II)中の定義と同じである。
【００５０】
C．式(X)に示されている化合物において、R16 でH、OR10を示し、R17 でH、OR11を示す化合物は式（VIII）、(ＩX)に示されている化合物と反応して、式(II)に示されている化合物が得られる。
【００５１】
上記3ステップの反応はいずれもジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中で行われる。反応の際はピリジン系有機アルカリを入れることができ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-500％モルとし、反応の際は有機アルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジエチルアミノピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなど）又は無機アルカリを酸結合剤として使うことができる。
【００５２】
上記3ステップの反応における前の2ステップ反応は1鍋2ステップの反応方式で行わせることができ、上記3ステップの反応における後の2ステップ反応は1鍋2ステップの反応方式で行わせることができ、上記3ステップの反応は1鍋3ステップの反応方式で行わせることができる。
【００５３】
また、本発明には式(II)に示されている化合物の第2種の調製方法を披露しているが、前記調製方法は次のステップによって構成されることを特徴とする。
A．式(X)に示されている化合物はR10OHと縮合剤の存在する条件で反応して、式(X)中R16でOR10を示す化合物が得られるが、その中、R10で示すグループは式(II)中の定義と同じである。
【００５４】
B．式(X)に示されている化合物において、R16 でH、OR10を示す化合物はR11OHと縮合剤の存在する条件で反応して、式(X)中R16 でH、OR10を示し、R17 でOR11を示す化合物が得られるが、その中、OR11で示すグループは式(II)中の定義と同じである。
【００５５】
C．式(X)に示されている化合物において、R16 でH、OR10を示し、R17 でH、OR11を示す化合物はR3OHと縮合剤の存在する条件で反応して、式(II)に示されている化合物が得られる。
【００５６】
前記3ステップの反応はいずれもジクロロメタン、クロロフォルム、アセトン、N,N -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリールなど有機溶剤の中で行われる。反応に使われる縮合剤はカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールで、その反応は有機アルカリ、特に4-ジメチルピリジン又は4-(1-ピロール)ピリジンなどのピリジン系有機アルカリを触媒として使用することができるが、その触媒の使用量は1％-20％モルである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
〔実施方式〕
〔略語〕
Boc：tert-ブトキシカルボニル基、DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCM：ジクロロメタン、DHA：ドコサヘキサエン酸、DIEA：ジイソプロピルエチルアミン、DMAP：4-ジメチルアミノピリジン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DoX：ドキソルビシン、Su：スクシンイミジル、THF：テトラヒドロフラン、TFA：トリフルオロ酢酸。
【実施例１】
【００５８】
Boc-ジグリコールアミン
機械式ミキサー付きの1000mlの三口フラスコの中に52.5g（500mmol）のジグリコールアミンと200mlのクロロフォルムを溶解させて、アイスバスにて温度を20℃まで下げる。109g（500mmol）(Boc)2Oを200mlのクロロフォルムに溶かして、攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れるが、それが終わると室温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わったら、反応液に400mlの水を入れて、静かに放置して液体を分離し、得られる有機相を水で2回洗浄し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥させ、真空乾燥によって、99.607gの化合物1が得られる。
【実施例２】
【００５９】
Boc-ジグリコールアミン-４-メチルベンゼンスルホン酸
機械式ミキサー付きの500mlの三口フラスコの中に99.607gの化合物1や、102.0gの塩化パラトルエンスルホニルを入れて、アイスバスにて15℃まで温度を下げて、160mlの20％NaOH水溶液を滴り入れてから、室温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わったら、反応液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を集めて、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって、150.258gの化合物2が得られる。
【実施例３】
【００６０】
Tert-ブトキシカルボニル-アミノエトキシエチル-コハク酸イミド
250mlの単口フラスコの中に87.689g（244.2mmol）の化合物2と67.766g（366.3mmol）のポタシウムフタルイミド及び150mlのDMFを入れて、室温にて1時間攪拌してから、55℃にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、反応液に2000mlの水を入れて、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を集めて、水で2回洗浄し、5％NaOHで1回洗浄し、飽和食塩水で2回洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転により溶剤を除去することによって、62.192gの製品が得られる。1H NMR： d 7.831  (m, 2H), d 7.702  (m, 2H), d 4.915 (s, 1H), d 4.099 (t, 2H), d  3.866 (t, 2H), d  3.669 (t, 2H), d  3.500 (t, 2H), d  3.238(t, 2H), d  1.389 (s, 9H)。
【実施例４】
【００６１】
1-Tert-ブトキシカルボニル-2-(2-アミノエトキシ) エチルアミン
250mlの単口フラスコの中に14.912g(44.65mmol)の化合物3と52mlのメチルアミン水溶液を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、反応液の中に150mlの水を入れて、100ml×3のクロロフォルムで抽出し、有機相を集めて、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転により溶剤を除去することによって、粗品が得られる。得られた粗品をクロロフォルムに溶かして、5％のクエン酸水溶液で抽出し、有機相を捨てて、クエン酸層をPH=14に調節して、クロロフォルムで3回抽出してから、有機相を集めて、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって7.362gの製品が得られる。
【実施例５】
【００６２】
4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
250mlの単口フラスコの中に20.155g（98.7mmol）の化合物4と50mlのTHF（分子篩乾燥）を溶解させて、アイスバスにて温度を下げてから、12.844g（128.4mmol）の無水コハク酸を50mlのTHF（分子篩乾燥）に溶かして、ゆっくりと反応瓶の中に滴り入れる。それから、ゆっくりと42mlのトリエチルアミンを滴り入れて、アイスバスにて攪拌する。反応が終わると、溶剤を回転除去し、得られた濃縮物をクロロフォルムに入れて溶かして、5％のクエン酸で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって、製品が得られる。
【実施例６】
【００６３】
2-Tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアミン
250mlの単口フラスコの中に27g（30ml、450mmol）のエチレンジアミンと120mlのDCM及び13.2g（60mmol）の(Boc)2Oを20mlのDCMに溶かして、攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れて、1時間攪拌する。反応が終わると、76mlの水を入れて、静かに放置して液体を分離し、有機相の中に40mlの水を入れて、HClでPH=1.5ぐらいに調節し、液体を分離してから、有機相を捨てて、水相を28％のNaOHでPH=12ぐらいに調節し、DCM（2×70ml）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を回転除去することによって4.486gの製品が得られる。
【実施例７】
【００６４】
4-(2-( tert-ブトキシカルボニル)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
250mlの単口フラスコの中に4.486g（28mmol）の化合物6を10mlのTHF及び5mlのトリエチルアミンに溶かして、3.1g（31mmol）の無水コハク酸を40mlのTHF（分子篩乾燥）  に溶かして、反応瓶の中に滴り入れてから、室温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、回転によって溶剤を除去し、30mlの水と40mlのDCMを入れて、水相をPH=11ぐらいに調節してから、静かに放置して液体を分離し、20mlのDCMで水層を抽出し、有機相を捨てる。水相に30mlのクロロフォルムを入れて、PH=2ぐらいに調節し、静かに放置すると、大量の白色固体が析出されるが、抽出ろ過し、濾過ケーキを少量の水で洗浄し、エーテルで洗浄し、乾燥よって製品が得られる。1H NMR： d  12.044 (s, 1H), d  7.836(s, 1H), d  6.755 (s, 1H), d  3.004 (s, 2H), d  2.915 (s, 2H), d  2.382(s, 2H), d 2.258 (s, 2H), d  1.336 (s, 9H)。
【実施例８】
【００６５】
2-(2-オレオイルアミドエトキシ)エタノール
500mlの単口フラスコの中に28.2g(100mmol)のオレイン酸や、16.2g(120mmol)のHOBｔ及び120mlのDCM(分子篩乾燥)を入れて、アイスバスにて温度を下げる。それから、24.72g（120mmol）のDCCを80mlのDCM(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れて、攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、12ml(120mmol)のジグリコールアミンを10mlのDCM(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れて、引き続き攪拌する。反応が終わると、抽出ろ過し、ろ過液を2NのHClで3回洗浄し、飽和NaHCO3 で3回洗浄し、飽和食塩水で2回洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって、38.436gの製品が得られる。
【実施例９】
【００６６】
2-(2-オレオイルアミドエトキシ)-4-メチルベンゼンスルフォン酸エチル
1.868g(46.7mmol)のNaOHを7.5mlの水に溶かして、20％の水溶液を調製し、10.433g  (28.3mmol)の化合物8と5.946g(31.1mmol)のp-トルエンスルホニルを100mlのTHFに溶かして、アイスバスにて温度を15℃まで下げて、攪拌しながらNaOH溶液を滴り入れて、攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、300mlの水を入れて、酢酸エチル(3×80ml)出抽出し、酢酸エチル層を集めて、水で2回洗浄し、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって、12.994gの製品が得られる。
【実施例１０】
【００６７】
2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチル‐コハク酸イミド
100mlの単口フラスコの中に12.994g(24.85mmol)の化合物9や、6.895g(37.27mmol)のポタシウムフタルイミド及び40mlのDMF（分子篩乾燥）を入れて、室温にて攪拌する。反応が終わると、300mlの水を入れて、クロロフォルム(80ml×3)で抽出し、クロロフォルム層を集めて、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって、製品が得られる。
【実施例１１】
【００６８】
2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミン
反応瓶の中に17.579g(35.30mmol)の化合物10を入れて、20mlのTHFを入れて溶かし、50mlの125％メチルアミン水溶液を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、反応液の中に300mlの水を入れて、クロロフォルム（80ml×3）で抽出し、クロロフォルム層を集めて、水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって化合物11が得られる。
また、次の方法で合成することもできる。オレイン酸活性化エステルと化合物4を反応させて、得られた化合物にTFAを入れて、保護基を除去することによって化合物11が得られる。
【実施例１２】
【００６９】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
前の方法によって得られた化合物11を15mlのDCM（分子篩乾燥）に溶かして、4.236gの無水コハク酸及び427mgのDMAP、5.9mlのトリエチルアミンを入れて、アイスバスにて攪拌する。反応が終わると、反応液の中に150mlのDCMを入れて、少量の水を入れて、濃塩酸でPH=2-3に調節し、静かに放置して液体を分離する。それによって得られる有機相を水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥する。カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、クロロフォルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。
【実施例１３】
【００７０】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エタノール)-4-オキソブタン酸
実施例12の方法によって、2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミンの代わりに2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エタノールを使って調製する。
【実施例１４】
【００７１】
1−トリフェニルメチル‐テトラエチレングリコール
19.4g(100mmol)のテトラエチレングリコールと2.147g(17.6mmol)のDMAPを230mlのピリジン（分子篩乾燥）に溶かして、室温にて27.572g(99mmol)のトリフェニルクロロメタンを入れて、35℃にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、溶剤を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、石油エーテル：酢酸エチル＝1：1による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。
【実施例１５】
【００７２】
N-2-(2-(2-(2-(2-(2-トリチルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルーオレオイルアミド
9.8g(22.48mmol)の化合物14を200mlのTHF（無水）と50mlのDMF（無水）を溶かし、窒素を通して、アイバスにて温度を下げ、数回に分けて540mg(22.48mmol)のNaHを入れて、アイスバスにて30分間攪拌する。反応が終わると、12g(23mmol)の化合物9を入れて、1時間攪拌し、アイスバスにて温度を下げる。反応が終わると、反応液を酢酸エチルと水の混合液に入れて、静かに放置して液体を分離し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、クロロフォルム：メタノール＝95：5による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。
【実施例１６】
【００７３】
N-2-(2-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル-オレオイルアミド
5.6g（7.1mmol）の化合物15を100mlの5％TFAを含有するDCM溶液に溶かして、アイスバスにて温度を下げ、30分間攪拌する。反応が終わると、反応液を飽和NaHCO3水溶液に入れて、静かに放置して液体を分離し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過回転乾燥し、クロロフォルム：メタノール＝9：1による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。
【実施例１７】
【００７４】
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-オレオイルアミノ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
2.1g(3.85mmol)の化合物16を50mlのTHF（無水）及び10mlのDMF（無水）に溶かして、窒素を通し、アイスバスにて温度を下げ、数回に分けて94mg(3.9mmol)のNaHを入れて、攪拌しながら反応させる。反応が終わると、556mg(4mmol)のブロモ酢酸を入れて、室温にて攪拌する。反応が終わると、反応液を水の中に入れて、濃塩酸でPH=2〜3に調節して、クロロフォルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥する。クロロフォルム：メタノール＝9：1による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。
【実施例１８】
【００７５】
Boc-L-Ala-OSu
反応瓶の中に9.45g(50mmol)のBoc-L-アラニンと75mlのDCM（分子篩乾燥）を入れて、攪拌溶解させる。それから、6.038g(52.5mmol)のN- ヒドロキシコハク酸イミドを入れて、攪拌溶解させ、アイスバスにて温度を0℃まで下げる。そして、11.33g(55mmol)のDCCを50mlのDCM（分子篩乾燥）に溶かして、攪拌しながら反応瓶に滴り入れて、アイスバスにて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、抽出・ろ過し、ろ過液を回転乾燥し、得られる固体をイソプロパノールで再結晶させる。それから、抽出・ろ過し、ろ過ケーキを次第に少量のイソプロパノールとエーテルで洗浄し、真空乾燥することによって、12.533gの製品が得られる。
【実施例１９】
【００７６】
Boc-L-Ala-L-Val
反応瓶の中に6.047g(71.993mmol)のNaHCO3と100mlの水を入れて、攪拌しながら溶解させ、アイスバスにて温度を下げる。それから、数回に分けて8.423g(71.993mmol)のL-バリンを入れて、攪拌しながら溶解させる。そして、20.59g(71.993mmol)の化合物18を160mlのTHFに溶かして、アイスバス状態で反応瓶に入れて、低温にて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、200mlの水を入れて、6NのHCl溶液でPH＝2〜3に調節し、クロロフォルムで3回抽出し、クロロフォルム層を集めて水で1回洗浄し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥する。それによって得られる個体を酢酸エチルで再結晶させることによって、13gの製品が得られる。
同じ方法で実施例20〜実施例23の化合物を合成する。
【実施例２０】
【００７７】
Boc-L-Val-L-Val
【実施例２１】
【００７８】
Boc-L-Phe-L-Val
【実施例２２】
【００７９】
Boc-L-Pro-L-Val
【実施例２３】
【００８０】
Boc-Gly-L-Ala-L-Val
【実施例２４】
【００８１】
TFA・L-Ala-L-Val
反応瓶の中に6.986gの化合物18を入れて、15mlのTFA（再蒸し）と45mlのDCM（分子篩乾燥）で混合液を調製して、アイスバス状態で反応瓶の中に入れて、低温にて8時間反応させる。反応が終わると、溶剤を回転乾燥し、真空乾燥によって製品が得られる。
同じ方法によって実施例25〜実施例30を合成する。
【実施例２５】
【００８２】
TFA・L-Val-L-Val
【実施例２６】
【００８３】
TFA・L-Phe-L-Val
【実施例２７】
【００８４】
TFA・L-Pro-L-Val
【実施例２８】
【００８５】
TFA・Gly-L-Ala-L-Val
【実施例２９】
【００８６】
4-(2-(2-アミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸・TFA
【実施例３０】
【００８７】
4-(2-アミノエチルアミノ) -4-オキソ-ブタン酸・TFA
【実施例３１】
【００８８】
N-オレオイル-L-アラニル-L-バリン
反応瓶の中に19.74g(70mmol)のオレイン酸と80mlのDCM(分子篩乾燥)を入れてから、また、9.66g(84mmol)のN-ヒドロキシコハク酸イミドを入れて攪拌溶解させ、アイスバスにて温度を下げる。それから、17.304g(84mmol)のDCCを50mlのDCM(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら反応瓶に滴り入れてから、アイスバスにて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、抽出・ろ過によって、ろ過液が得られる。そして、25.368gの化合物24を100mlのDCMに溶かして、アイスバスにて温度を下げ、25mlのトリエチルアミン（PH=9〜10に調節）を滴り入れて、アイスバスにて攪拌しながら上記ろ過液を反応瓶の中に滴り入れて、アイスバスにて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、反応液に水を入れて、濃塩酸でPH=2〜3に調節し、静かに放置して液体を分離し、得られる有機相を2NのHClで2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、クロロフォルム：メタノール：酢酸＝95：5：0.05による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。MS：451M−。
同じ方法で実施例32〜実施例47の化合物を合成する。
【実施例３２】
【００８９】
N-オレオイル-L-バリル-L-バリン、MS：480M−。
【実施例３３】
【００９０】
N-オレオイル-L-フェニルアラニル-L-バリン、MS：528M−。
【実施例３４】
【００９１】
N-オレオイル-L-プロリル-L-バリン、MS：494M−。
【実施例３５】
【００９２】
N-オレオイル-グリシル-L-アラニル-L-バリン、MS：509M−。
【実施例３６】
【００９３】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸、MS：467M−。
【実施例３７】
【００９４】
N-(4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル)-L-アラニル-L-バリン、MS：637M−。
【実施例３８】
【００９５】
4-(2-オレオイルアミノエチルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸、MS：424M−。
【実施例３９】
【００９６】
N-(4-(2-オレオイルアミノエチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル)-L- アラニル-L-バリン、MS：594M−。
【実施例４０】
【００９７】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリン、MS：449M−。
【実施例４１】
【００９８】
リノレノイル-L-アラニル-L-バリン、MS：447M−。
【実施例４２】
【００９９】
DHA-L-アラニル-L-バリン、MS：497M−。
【実施例４３】
【０１００】
ステアリル-L-アラニル-L-バリン、MS：454M−。
【実施例４４】
【０１０１】
パルミトイル-L-アラニル-L-バリン、MS：426M−。
【実施例４５】
【０１０２】
ラウロイル-L-アラニル-L-バリン、MS：370M−。
【実施例４６】
【０１０３】
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-オレオイルアミノ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセチル-L-アラニル-L-バリン、MS：773M−。
【実施例４７】
【０１０４】
4-(2-（2-オレオイルアミノエトキシ）エタノール)-4-オキソブタノイル-L-アラニル-L-バリン、MS：638M−。
【実施例４８】
【０１０５】
オレオイル-L-アラニル-L-バリン、（方法2）
実施例31の方法によって、L-アラニン-L-バリンの代わりにL-アラニンを使ってオレオイル-アラニンを調製することができ、実施例31の方法によって、L-アラニン-L-バリンの代わりにL-バリンを使ってオレオイル-L- アラニン-L-バリンを調製することができる。
同じく、実施例32-47の化合物も実施例48の方法によって調製できる。
【実施例４９】
【０１０６】
オレオイル-L-アラニン-L-バリン-ドキソルビシン
反応瓶の中に4.234g(9.37mmol)の化合物31と30mlのDCM（分子篩乾燥）を入れて、また、1.293g(11.24mmol)のN-ヒドロキシコハク酸イミドを入れて、攪拌溶解させて、アイスバスにて温度を下げる。それから、2.316g(11.24mmol)のDCCを15mlのDCM(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れて、宵越しする。反応が終わると、抽出・ろ過し、ろ過液を回転乾燥することによって固体が得られる。1.311g(2.2659mmol)のDoX・HClを150mlのDMF(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて冷やして、攪拌しながら0.7mlのDIEAを入れる。前で得られた固体を20mlのDMF（分子篩乾燥）に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら反応瓶の中に滴り入れて、2時間反応させる。反応が終わると、溶剤を回転除去し、得られた個体を800mlのDCMに溶かして、水で(200ml×3)で洗浄し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥によって粗品が得られる。更に、カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、クロロフォルム：メタノール＝94：6による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。MS：976M+。
【０１０７】
上記方法によって保護基-L-Ala-L-Val-DoXを合成することができ、保護基を除去することによって、L-Ala-L-Val-DoXが得られるが、当該化合物とオレイン酸活性化エステルとの反応によって化合物49が得られる。
同じく、上記2種の方法によって実施例50-69の化合物を合成することができる。
【実施例５０】
【０１０８】
オレオイル-L-バリル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1004M+。
【実施例５１】
【０１０９】
オレオイル-L-フェニルアラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1052M+。
【実施例５２】
【０１１０】
オレオイル-L-プロリル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1018M+。
【実施例５３】
【０１１１】
オレオイル-グリシル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1033M+。
【実施例５４】
【０１１２】
(4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ- ブタノイル)-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン、MS：1162M+。
【実施例５５】
【０１１３】
(4-(2-(2-リノレオイル-アミノエトキシ)エチルアミノ) -4-オキソ-ブタノイル)-L-アラニル-L- バリル-ドキソルビシン、MS：1158M＋。
【実施例５６】
【０１１４】
(4-(2-Boc-アミノエチルアミノ) -4-オキソ-ブタノイル)-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン、MS：955M+。
【実施例５７】
【０１１５】
(4-(2-オレオイルアミノエチルアミノ) -4-オキソ- ブタノイル)-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1118M+。
【実施例５８】
【０１１６】
4-(2-(4-(Boc-アミノエチルアミノ)-4-オキソ- ブタノイルアミノ)エチルアミノ) -4-オキソ- ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1097M+。
【実施例５９】
【０１１７】
4-(2-(4-(2-オレオイルアミノエチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイルアミノ)エチルアミノ) -4-オキソ- ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1262M+。
【実施例６０】
【０１１８】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：974M+。
【実施例６１】
【０１１９】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン、MS：976M+。
【実施例６２】
【０１２０】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ダウノルビシン、MS：960M+。
【実施例６３】
【０１２１】
リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：971M+。
【実施例６４】
【０１２２】
DHA-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1021M−。
【実施例６５】
【０１２３】
ステアリル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：978M+。
【実施例６６】
【０１２４】
パルミトイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：950M+。
【実施例６７】
【０１２５】
ラウロイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：894M+。
【実施例６８】
【０１２６】
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-オレオイルアミノ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセチル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1297M+。
【実施例６９】
【０１２７】
(4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エトキシ)-4-オキソ-ブタノイル)-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン、MS：1161M+。
【実施例７０】
【０１２８】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル
反応瓶の中に3.832g(3.9262mmol)の化合物49と60mlのDCM（分子篩乾燥）を入れて、攪拌溶解させ、また、982mg(9.8155mmol)の無水コハク酸と1.188g(9.8155mmol)のDMAPを入れて、アイスバスにて攪拌する。反応が終わると、100mlのDCMを入れて、5％のクエン酸で1回洗浄し、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー 方法で純化し、クロロフォルム：メタノール：酢酸＝30：1：0.15による洗浄、回転乾燥によって製品が得られる。MS：1176M−。
同じ方法によって実施例71-87の化合物を合成することができる。
【実施例７１】
【０１２９】
オレオイル-L-バリル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1204M+。
【実施例７２】
【０１３０】
オレオイル-L-フェニルアラニル- L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1252M+。
【実施例７３】
【０１３１】
オレオイル-L-プロリル- L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1218M+。
【実施例７４】
【０１３２】
オレオイル-グリコール-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1233M+。
【実施例７５】
【０１３３】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1176M+。
【実施例７６】
【０１３４】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ダウノルビシン-コハク酸エステル、MS：1060M+。
【実施例７７】
【０１３５】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1362M−。
【実施例７８】
【０１３６】
4-(2-(2-リノレノイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1358M−。
【実施例７９】
【０１３７】
4-(2-オレイルアミノエチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1318M+。
【実施例８０】
【０１３８】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1174M+。
【実施例８１】
【０１３９】
リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1171M+。
【実施例８２】
【０１４０】
DHA -L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1221M−。
【実施例８３】
【０１４１】
ステアリル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1178M−。
【実施例８４】
【０１４２】
パルミトイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1150M−。
【実施例８５】
【０１４３】
ラウロイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル、MS：1094M−。
【実施例８６】
【０１４４】
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-オレオイルアミノ-エトキシ) エトキシ) エトキシ) エトキシ) エトキシ) エトキシ)アセチル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル
【実施例８７】
【０１４５】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エタノール)-4-オキソ-ブタノイル- L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル
同じ方法によって、実施例88〜実施例99の化合物を調製することができる。
【実施例８８】
【０１４６】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-コハク酸エステル、MS：1076M−。
【実施例８９】
【０１４７】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステル、MS：1376M−。
【実施例９０】
【０１４８】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステル、MS：1462M−。
【実施例９１】
【０１４９】
4-(2-(2-リノレノイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン-コハク酸エステル、MS：1258M−。
【実施例９２】
【０１５０】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン-(2-カルボキシル)ピリジン-3-メチルエステル、MS：1460M−。
【実施例９３】
【０１５１】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン-ビス-(4-フルオロ)フタル酸エステル、MS：1625（M＋Na−2H+）。
【実施例９４】
【０１５２】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン-マレイン酸エステル、MS：1261(M-1)−。
【実施例９５】
【０１５３】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル- ドキソルビシン-(3-フルオロ) フタル酸エステル、MS：1494(M-1)−。
【実施例９６】
【０１５４】
オレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-(2-カルボキシル)ピリジン-3-メチルエステルとオレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-(2-カルボキシル)ピリジン-3-メチルエステルとの混合物、MS：1125M−。
【実施例９７】
【０１５５】
オレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-ビス(4-フルオロ)- フタル酸エステル、MS：1415 (M-1)- 。
【実施例９８】
【０１５６】
オレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-マレインサンエステル、MS：1073(M-1)−。
【実施例９９】
【０１５７】
オレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-(3-フルオロ-2-カルボキシル) 安息香酸エステルとオレオイル-L-アラニル- L-バリル-ドキソルビシン-(6-フルオロ-2-カルボキシル) 安息香酸エステルとの混合物、MS：1141(M-1)−。
【実施例１００】
【０１５８】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ジエチルアミノ酢酸エステル
100mg(0.086mmol)の化合物52や、30mg(0.172mmol)の酢酸-塩酸塩、36mgのDCC及び18mgのDMAPを15mlのDCM(分子篩乾燥)に溶かして、アイスバスにて攪拌しながら宵越しする。反応が終わると、反応液を水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥し、薄層クロマトグラフィー方法によって化合物100が得られる。MS：1275M＋。
【実施例１０１】
【０１５９】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン(モルフィン-4-イル)酢酸エステル
実施例100の方法によって、ジエチルアミノ酢酸-塩酸塩の代わりに(モルフィン-4-イル)酢酸-塩酸塩を使って化合物101が得られる。MS：1289M＋。
【実施例１０２】
【０１６０】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-アラニル-バリル-ドキシルビシン-Boc-アラニンエステル
実施例100の方法によって、ジエチルアミノ酢酸-塩酸塩の代わりにBoc-アラニンを使って化合物102が得られる。MS：1289M＋。
【実施例１０３】
【０１６１】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキシルビシン-アラニンエステル-塩酸塩
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキシルビシン-Boc-アラニンエステル(75mg)を1NのHCl/EtOH溶液に溶かして、室温にて2時間攪拌し、減圧回転蒸発法で溶剤を除去することによって、粗品(68mg)が得られる。MS：1275 M＋。
【実施例１０４】
【０１６２】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-バリル-ドキシルビシン-ニコチン酸エステル
100mg(0.086mmol)の化合物52や、30mg(0.172mmol)のニコチノイル塩化物-塩酸塩、36mgのトリエチルアミン及び18mgのDMAPを15mlのDCMに溶かして、アイスバスにて攪拌しながら宵越しする。それから、反応液を水で1回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・回転乾燥し、薄層クロマトグラフィー方法によって化合物104が得られる。MS：1267M＋。
【実施例１０５】
【０１６３】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル(112mg)を10mlのメタノールに溶かして、0℃まで冷やしてから、10.8mgのナトリウムメトキシドを2mlのメタノールに溶かした溶液の中に入れて、5分間攪拌して澄んだ液が得られるが、減圧回転乾燥によって、深紅色の固体製品(126mg)が得られる。その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１０６】
【０１６４】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-コハク酸エステル-ナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-コハク酸エステルと同じ当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物106が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１０７】
【０１６５】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステル-トリナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステルと3つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物107が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１０８】
【０１６６】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エスチルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物108が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１０９】
【０１６７】
リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物109が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１０】
【０１６８】
DHＡ-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩実施例105の調製方法を使って、DHＡ-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物110が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１１】
【０１６９】
ステアリル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、ステアリル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物111が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１２】
【０１７０】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物112が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１３】
【０１７１】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物113が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１４】
【０１７２】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-コハク酸エステル-ナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-コハク酸エステルと同じ当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物114が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１５】
【０１７３】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物115が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１６】
【０１７４】
リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、リノレノイル-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物116が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１７】
【０１７５】
DHＡ-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、DHＡ-L-アラニル-L-バリル-エピルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物117が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１８】
【０１７６】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ダウノルビシン-コハク酸エステル-ナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ダウノルビシン-コハク酸エステルと同じ当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物118が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１１９】
【０１７７】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビス(4-フルオロ)-フタル酸エステル-ビスナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビス(4-フルオロ)-フタル酸エステルと2つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物119が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１２０】
【０１７８】
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-マレイン酸エステル-ナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-マレイン酸エステルと同じ当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物120が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１２１】
【０１７９】
4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステル-トリナトリウム塩
実施例105の調製方法を使って、4-(2-(2-オレオイルアミノエトキシ)エチルアミノ)-4-オキソ-ブタノイル-L-アラニル-バリル-ドキソルビシン-トリコハク酸エステルと3つの当量のナトリウムメトキシドとの反応によって、化合物121が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１２２】
【０１８０】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスカリウム塩
実施例105の調製方法を使って、リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステルと2つの当量のカリウム tert-ブトキシドとの反応によって、化合物122が得られるが、その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【実施例１２３】
【０１８１】
リノレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル-ビスアンモニウム塩
オレオイル-L-アラニル-L-バリル-ドキソルビシン-ビスコハク酸エステル(112mg)を10mlのメタノールに溶かして、0℃にまで冷やしてから、アンモニウムのメタノール溶液をPH=12に調節し、5分間攪拌して澄んだ液が得られるが、減圧回転乾燥によって、深紅色の固体製品(123mg)が得られる。その水中の溶解度は1mg/ml以上である。
【０１８２】
〔細胞毒性の測定(MTS Assay)〕
1．細胞株及び試料
LoVo：ヒト結腸直腸腺癌細胞株（ATCC catalog # CCL-229）
SW620：ヒト結腸直腸腺癌細胞株
HeLa：ヒト腺癌細胞株（ATCC catalog # CCL-2）
SIT溶液（SIGMA）、RPMI 1640培養液、リン酸緩衝液、ジメチル・スルホキシド(DMSO)、MTS溶液(Promega)、96穴細胞培養プレート。
抗腫瘍化合物（天津和美生物技術有限公司より合成）
陽性対照薬-ドキソルビシン（浙江海正薬業株式有限公司）。
【０１８３】
2．細胞生長の活性抑制の測定
上記細胞を数日間（RPMI  1640、10％の牛血清）培養し、細胞を収集して、再び細胞をRPMI 1640-SIT無血清培養液に浮遊状態して、96穴プレートに入れるが、穴ごとに20,000個細胞/100μLである。これを5％の二酸化炭素、37℃の下で一晩中培養し、翌日にジメチル・スルホキシド(DMSO)で抗腫瘍化合物（3-10mM）を溶かして母液とする。ドキソルビシンを陽性対照物、ジメチル・スルホキシドを陰性対照物とする。試験のデザインによって、母液を希釈してから96穴の細胞培養プレートに入れて、5％の二酸化炭素、37℃の下で48時間培養する。そして、また、96穴の細胞培養プレートのそれぞれの穴にMTS溶液を20μLになるまで入れて、引き続き、5％の二酸化炭素、37℃の下で2-4時間培養する。最後に、490nm波長にて吸光度を読取、細胞の活着率に換算する。
抑制パーセントの計算式：
％抑制  =  100-[吸光度の目盛り(薬物)/吸光度の目盛り(空白)]×100
それぞれの濃度は同時に2回測定して、平均値を取り、細胞生長の半数抑制濃度(EC50)は細胞生長抑制グラフから算出するが、その一部の測定結果は下記表とおりである。
0005393482.tif 000017