(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中間体（ＸＩ）から出発し、下記反応スキームに概述するとおり、それを酸（ＸＩＩ）に加水分解し、それを次いでシクロプロピルアミノ酸エステル（ＸＩＩＩ）とカップリングさせて所望の最終生成物（ＸＩＶ）を得る式（ＸＩＶ）の化合物の製造方法。
【化１】
0005563830.tif 000028
［式中、ＲはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ1は、Ｒと無関係に、またＣ1-4アルキルで
ある］
【請求項２】
式（ＸＩ）の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物又はそのアルカリ金属塩を得る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩をさらに式（ＸＩＩＩ）の化合物又はその塩及びアミド−カップリング剤と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルから出発し、下記反応スキームに概述するとおり、
（ａ）式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルをエーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩＩ）と反応させ、かくして式（ＩＸ）のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得、ここで式（ＩＸ）のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステル中のエーテル基に対してシス位にあるエステル基を選択的に切断してモノカルボン酸（Ｘ）とし、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせ、かくして所望の式（ＸＩ）の最終生成物を得るか；あるいは
（ｂ）式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを選択的にモノカルボン酸（ＶＩ）に転換し、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミド（ＶＩＩ）を得、それを次いでチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩＩ）と反応させ、かくして所望の式（ＸＩ）の最終生成物を得る
ことにより、式（ＸＩ）の化合物又はその塩を製造する方法。
【化２】
0005563830.tif 000029
［式中、Ｒ1はＣ1-4アルキルを示す］
【請求項５】
４−オキソ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（Ｉ）から出発して、下記反応スキームに概述するとおり、ケト官能基をアルコールに還元し、かくして４−ヒドロキシ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（ＩＩ）を得、それを次いで二環式ラクトン（ＩＩＩ）に環化し、ここでベンジルアルコールを用いて二環式ラクトン（ＩＩＩ）中のカルボン酸基をエステル化し、かくしてラクトンベンジルエステル（ＩＶ）を得、ここでラクトンを開環し、かくして生成するカルボン酸基を、Ｃ1-4アルカノールでエステル化し、かくして式（Ｖ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを与え、それを次いで立体異性体（Ｖｂ）及び（Ｖａ）において分割することにより、中間体（Ｖａ）を製造する方法。
【化３】
0005563830.tif 000030
［式中、Ｒ1はＣ1-4アルキルを示す］
【請求項６】
請求項４に記載の方法に従って化合物（ＸＩ）を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法に従って化合物（Ｖａ）を製造する請求項４又は６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖａ）又は式（ＶＩＩ）の化合物をそれぞれ、式Ｒ'ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲ'のアゾジカルボキシレート、式Ｒ"3Ｐのホスフィン及び有機溶媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより式（ＩＸ）又は式（ＸＩ）の化合物を得；ここでＲ'はエチル又はイソプロピル又はｔ−ブチルを示し；
Ｒ"はそれぞれ独立してフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを示す
請求項４、６又は７のいずれかに記載の式（ＸＩＶ）又は式（ＸＩ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物をそれぞれ、反応に不活性な溶媒中でＮ−メチルヘキセ−５−エニルアミン（ＮＭＨＡ）及びアミド−カップリング剤と反応させることにより式（ＶＩＩ）又は式（ＸＩ）の化合物を得る、請求項４、６又は７のいずれかに記載の式（ＸＩＶ）又は式（ＸＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
アミド−カップリング剤がＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ又は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖａ）の化合物又は化合物（ＩＸ）をそれぞれ、反応に不活性な溶媒中で還元剤と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物を得る、請求項４、６又は７のいずれかに記載の式（ＸＩＶ）又は式（ＸＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
還元剤が金属触媒の存在下における水素であるか、あるいは還元剤が場合により塩基の存在下におけるギ酸又はその塩、ギ酸とその塩の混合物、トリエチルシラン、ｔ−ブチルジメチルシラン、フェニルシラン又はポリ（メチルヒドロシロキサン）である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
還元剤が金属触媒の存在下における水素である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
触媒が木炭上のパラジウム、木炭上の水酸化パラジウム、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムから選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
塩基がトリＣ1-4アルキルアミンである請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項１６】
有機溶媒がＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、酢酸、トルエン又はそれらのいずれかの混合物から選ばれる請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
キラル分離により混合物（Ｖ）を分離することにより式（Ｖａ）の化合物を得る請求項５又は７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
キラル分離がキラルカラムクロマトグラフィーによる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物をＣ1-4アルカノール及び酸触媒と反応させることにより式（Ｖ）の
化合物を得る請求項５又は７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の化合物をベンジルアルコールと；カップリング剤の存在下で；あるいは式ＣｌＣＯＯＲ"［式中、Ｒ"はＣ1-4アルキルである］のＣ1-4アルキルクロロホルメート及び有機塩基の存在下で反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得る請求項５又は７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
カップリング剤がＥＤＣＩ、ＤＣＣ及びジイソプロピルカルボジイミドから選ばれる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、式ＣｌＣＯＯＲ"［式中、Ｒ"は請求項２０において定義したとおりである］のＣ1-4アルキルクロロホルメートと、有機塩基の存在下で反応
させることにより式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得る請求項５又は７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物を金属触媒の存在下に、場合により塩基の存在下で水素と反応させることにより式（ＩＩ）の化合物を得る請求項５又は７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
触媒が木炭上のロジウム、アルミナ上のロジウム、木炭上の白金又はアルミナ上の白金から選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
塩基が水酸化ナトリウム、アルミナ及びトリＣ1-4アルキルアミンから選ばれる請求項
２２又は２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ1がメチルである請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒがエチルである請求項１〜３及び６〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ"がメチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル又は２−ブチルである請求項２０に
記載の方法。
【請求項２９】
【表１】
0005563830.tif 000031
【表２】
0005563830.tif 000032
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルを示す］
から選ばれる化合物又はその塩。
【請求項３０】
Ｒ1がメチルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
中間体（ＸＩＶ）から出発し、下記反応スキームに概述するとおり、中間体（ＸＩＶ）を環化して中間体（ＸＶ）を得、それを次いで加水分解して大員環状酸（ＸＶＩ）を得、次いでそれをアミド形成反応においてシクロプロピルスルホニルアミドとカップリングさせ、かくして最終生成物（ＸＶＩＩ）を得ることからなり、ここで、式（ＸＩＶ）の化合物は請求項１〜３及び６〜２８のいずれか１項に記載の方法により製造される式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造方法。
【化４】
0005563830.tif 000033
［式中、ＲはＣ1-4アルキルを示す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の大員環状プロテアーゼ阻害剤の合成方法及び合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中で慢性肝臓病の第１の原因である。初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。この事及び含まれる患者の数は、ＨＣＶを有意な医学的研究の焦点としてきた。ＨＣＶのゲノムの複製は複数の酵素により媒介され、その中にＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ及びその関連補因子、ＮＳ４Ａがあり、それらはＨＣＶポリタンパク質の複数のタンパク質分解的切断を媒介し、ＨＣＶ複製酵素を生成させる。ＮＳ３セリンプロテアーゼはウイルス複製に必須であると考えられ、薬剤発見のための魅力的な標的となってきた。
【０００３】
現在の抗−ＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この治療は、患者の一部しか治療に成功しない点で限られた有効性を生ずるのみでなく、それは有意な副作用に直面し、且つ多くの患者においてあまり耐えられない。従って、より有効、簡単且つより耐えられる治療に対する必要性がある。副作用、限られた有効性、耐性の出現ならびにコンプライアンスの不足のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服するさらに別のＨＣＶ阻害剤が必要である。
【０００４】
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ及びその関連補因子、ＮＳ４Ａを阻害する種々の薬剤が記載されている。特許文献１は、中心の置換プロリン部分を有する直鎖状及び大員環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示しており、特許文献２は、中心のシクロペンチル部分を有するＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの中で、大員環状誘導体は、それらがＨＣＶに対する顕著な活性及び優れた薬物動態学的側面を示す点で、魅力的である。
【０００５】
今回、中心のキノリニルオキシ置換されたシクロペンチル部分を有する特定の大員環状化合物は、力価ならびに薬物動態学の点で特に魅力的であることが見出された。これは、下記に示される構造を有する式（ＸＶＩＩ）の化合物である：
【０００６】
【化１】
0005563830.tif 000002
【０００７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）セリンプロテアーゼの非常に有効な阻害剤であり、２００７年２月８日に公開された特許文献３に記載されている。その好ましい性質の故に、それは抗−ＨＣＶ薬としての開発のための候補の可能性のあるものとして選ばれた。結果として、高収率で且つ高度の純度で生成物を与える方法に基づいて、より多量のこの活性成分を製造することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０５／０７３１９５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０７３２１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレット
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の製造方法、これらの方法において用いられる中間体の製造ならびにこれらの中間体のあるものに関する。
【００１０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、中間体（ＸＩＶ）から出発するメタセシス反応により製造することができ、中間体（ＸＩＶ）を環化して中間体（ＸＶ）を得、それを次いで加水分解して大員環状酸（ＸＶＩ）とする。以下の反応スキームに概述されるとおり、後者をアミド形成反応においてスルホニルアミド（ＸＶＩＩ）とカップリングさせ、かくして最終的生成物（ＸＶＩＩ）を得る：
【００１１】
【化２】
0005563830.tif 000003
【００１２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩の形態は、この化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより製造することができる。
【００１３】
この及び以下の反応スキーム又は個々の化合物の表示において、例えば化合物（ＸＩＶ）において、ＲはＣ１−４アルキルであり、特にＲはＣ１−３アルキルであり、さらに特定的にＲはＣ１−２アルキルであるか、あるいは１つの態様においてＲはエチルである。（ＸＶ）を（ＸＶＩ）に転換する反応は加水分解反応であり、それは、好ましくは水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はアルコール、特に（ＸＩＶ）中のエステルが由来するアルコール又はそのような溶媒の混合物のような水溶性有機溶媒の混合物のような水性媒体中で塩基を用いることにより行なわれる。用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨであることができ、特にＬｉＯＨであることができる。
【００１４】
中間体（ＸＩＶ）を、例えばイリデンＲｕに基づく触媒、特に場合により置換されていることができるアルキリデン又はインデニリデン触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１（Ｒ））又はビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロリドのような適した金属触媒の存在下におけるオレフィンメタセシス反応により、環化する。用いることができる他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒、すなわちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン
）ジクロロルテニウム及び（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒であり、それらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）及び１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適した溶媒中でメタセシス反応を行なうことができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエン中で行なわれる。
【００１５】
中間体（ＸＶＩ）を、アミド形成反応により、例えばアミド結合の形成のための方法のいずれかにより、シクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることができる。特に、（ＸＶＩ）をエーテル、例えばＴＨＦ又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒中でカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として商業的に入手可能）を用いて処理し、好ましくは（ＸＶＩ）をカップリング剤と反応させた後に所望のシクロプロピルスルホンアミドと反応させることができる。（ＸＶＩ）とシクロプロピルスルホンアミドの反応は、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンあるいは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行なわれる。中間体（ＸＶＩ）を活性化形態に、例えば酸ハライド、特に酸クロリド又はブロミドあるいは活性エステル、例えばフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基でエステル化された酸のような活性化形態に；あるいは大員環状酸（ＸＶＩ）を混合無水物に転換することによる活性形態に転換することもできる。
【００１６】
中間体（ＸＩＶ）は、式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造における出発材料であり、従ってこれらの中間体を大規模生産において、すなわち多キログラムかもしくはそれより大きい規模で製造するための方法を提供する必要がある。これらの方法は、高い収率及び純度で最終的生成物を与えなければならない。特に、分子中に種々のキラル中心が存在することは、治療的用途のために許容され得る生成物を得るためにキラル純度が必須である点で、特別な挑戦を呈する。従って、（ＸＩＶ）の製造方法は、実質的な量の望ましくない立体異性体を失うやっかいな精製法を用いずに、許容され得るキラル純度の生成物を生じなければならない。
【００１７】
本発明の側面の１つは、高い収率及び純度で中間体（ＸＩＶ）を製造するための、大規模な工業的用途に適合する方法に関する。
【００１８】
本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造において有用である中間体にも関する。複数のそのような中間体は：
【００１９】
【表１】
0005563830.tif 000004
【００２０】
【表２】
0005563830.tif 000005
【００２１】
【表３】
0005563830.tif 000006
【００２２】
である。
【００２３】
上記の表中で挙げた化合物において、Ｒ１は下記で規定される通りであり、Ｒは上記で規定された通りである。１つの態様において、Ｒ１はメチルである。他の態様において、Ｒはエチルである。
【００２４】
Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．２８，１９８１年，ｐｐ２６７９−２６８２は、以下の出発材料を用いる（±）−ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）  Ａの合成を記載している：
【００２５】
【化３】
0005563830.tif 000007
【００２６】
Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．の合成は、ｄｌ−トランス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（２）から出発し、それを対応するメチルエステル（３）にエステル化し、ラネイ−Ｎｉを用いてアルコール（４）に還元する。４の部分的加水分解及びベンジル化は、エステル５の１つのジアステレオ異性体、すなわちヒドロキシル基及びカルボン酸基がシス位にあるジアステレオ異性体を主に与えた。Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．における後者のエステル５及び化合物（Ｖ）は両方ともラセミ化合物であるが、互いのジアステレオ異性体であり、より正確にはヒドロキシ基を有する炭素番号４上のエピマーである。化合物（Ｖａ）は、ラセミ化合物（Ｖ）から分離により得られる２つのエナンチオマーの１つである。他のエナンチオマーは化合物（Ｖｂ）である。
【００２７】
国際公開第２００５／０７３１９５号パンフレットは、３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンの１つのエナンチオマーから出発するエナンチオマー的に純粋な二環式ラクトン（８ｂ）の合成を記載している。３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンは、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  ４６，１９９２年，１１２７−１１２９においてＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．により記載された通りに製造された。トランス（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン異性体を二環式ラクトン（８ｂ）に転換した：
【００２８】
【化４】
0005563830.tif 000008
【００２９】
国際公開第２００５／０７３１９５号パンフレットはさらに、ラクトン（８ｂ）のｔ．Ｂｕエステルへのさらなる修飾、ラクトンの開環及び適切に保護されたアミノ酸との、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルとのカップリングを記載しており、それは後者の場合に：
【００３０】
【化５】
0005563830.tif 000009
【００３１】
を与える。
【００３２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の構築（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）は必ず、エーテル結合を介するシクロペンチル環上におけるチアゾリル置換キノリン部分の導入を含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、芳香族アルキルエーテルを製造するための魅力的な反応経路を与え、その経路ではアルキルエーテルを活性化し、芳香族アルコールと反応させる。さらに、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は一般に、追加の合成段階を必要とするＯ−アリール化反応より有効である。この穏やかな反応において、アルキル部分の立体化学は反転する。反応は副生成物、例えばＲ’がＣ１−４アルキルそして特にエチル又はイソプロピルであるＲ’ＯＯＣ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＲ’、他の窒素−含有化合物及びトリフェニルホスフィンオキシドを生じ、それらは所望の最終的な生成物から分離される必要がある。
【００３３】
本発明の方法は、それらが大規模生産に適している点で有利である。特にクロマトグラフィーによるやっかいな精製段階の数は減少する。
【００３４】
さらに、化合物（Ｖ）、（Ｖａ）及び（Ｖｂ）中の保護基ベンジル（Ｂｎ）及びＣ１−４アルキル、特にメチル（Ｍｅ）の選択は、これらの化合物の選択的な操作を可能にする。ベンジルエステル又はＣ１−４アルキルエステル（そして特にメチルエステル）は、ベンジル基又はＣ１−４アルキル基、特にメチル（Ｍｅ）基の除去に用いられる異なる反応条件の故に、選択的に切断されることができる。さらに、化合物（ＩＶ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）中のベンジルエステル部分は、それがキラルクロマトグラフィーによる化合物（ＩＶ）、（Ｖ）又は（Ｖａ）の有効な分離を可能にし、且つベンジル部分はＵＶ−活性であるので、これらの化合物の分析及び検出をそれが容易にするという利点をもたらす。
【００３５】
発明の記述
１つの側面において本発明は、以下の反応スキームに概述されるとおり、中間体（ＸＩ）から出発し、それを酸（ＸＩＩ）に加水分解し、それを今度はシクロプロピルアミノ酸エステル（ＸＩＩＩ）とカップリングさせて所望の最終的な生成物（ＸＩＶ）を得る式（ＸＩＶ）の化合物の製造方法に関する：
【００３６】
【化６】
0005563830.tif 000010
【００３７】
上記のスキームにおいて、Ｒは上記で規定されたとおり、すなわちＣ１−４アルキルであり、Ｒ１は、Ｒと無関係に、やはりＣ１−４アルキルである。１つの態様においてＲはエチルである。他の態様において、Ｒ１はメチルである。興味深いのは、Ｒがエチルであり、Ｒ１がメチルである上記で概述した方法ならびに式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の中間体である。
【００３８】
中間体（ＸＩ）は上記の方法における出発材料であり、その製造は本発明のさらなる側面を構成する。この側面に従い、式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルから出発し、以下の反応スキームに概述されるとおり、
（ａ）式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルをエーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩＩ）と反応させ、かくして式（ＩＸ）のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得、ここで式（ＩＸ）のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステル中のエーテル基に対してシス位にあるエステル基を選択的に切断してモノカルボン酸（Ｘ）とし、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせ、かくして所望の式（ＸＩ）の最終的な生成物を得るか；あるいは
（ｂ）式（Ｖａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを選択的にモノカルボン酸（ＶＩ）に転換し、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミド（ＶＩＩ）を得、それを次いでチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩＩ）と反応させ、かくして所望の式（ＸＩ）の最終的な生成物を得る
ことによる中間体（ＸＩ）の製造方法を提供する。
【００３９】
【化７】
0005563830.tif 000011
【００４０】
上記のスキーム中で示される方法における、そして特に中間体（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）中の各Ｒ１は、上記で規定したとおりであり、好ましくはＲ１はメチルである。Ｂｎはベンジルを示す。
【００４１】
中間体（Ｖａ）は、上記の方法における出発材料であり、その製造は本発明のさらなる側面を構成する。この側面に従い、以下の反応スキームに概述するとおり、４−オキソ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（Ｉ）から出発して、ケト官能基をアルコールに還元し、かくして４−ヒドロキシ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（Ｉ
Ｉ）を得、それを今度は二環式ラクトン（ＩＩＩ）に環化し、ここでベンジルアルコールを用いて二環式ラクトン（ＩＩＩ）中のカルボン酸基をエステル化し、かくしてラクトンベンジルエステル（ＩＶ）を得、ここでラクトンを開環し、かくして生成するカルボン酸基を、Ｃ１−４アルカノールでエステル化し、かくして式（Ｖ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを与え、それを次いで立体異性体（Ｖｂ）及び（Ｖａ）において分割することによる、中間体（Ｖａ）の製造方法を提供する：
【００４２】
【化８】
0005563830.tif 000012
【００４３】
上記のスキーム中で示される方法における、そして特に中間体（Ｖ）、（Ｖａ）及び（Ｖｂ）中の各Ｒ１は上記で規定したとおりであり、好ましくはＲ１はメチルである。
【００４４】
１つの態様において本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物又はその塩の製造における中間体としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）の化合物の使用に関する。特に興味深いのは、式（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物ならびに該化合物の生成に導くすべての中間体である。
【００４５】
別の態様において、本発明は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物自体ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩＩ）の化合物の塩に関する。これらの化合物は単離された形態にあるか又は溶液中にあることができる。特に、式（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物は固体形態で単離される。
【００４６】
１つの態様において、本発明は式（ＩＸ）又は式（ＸＩ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、それぞれ式（Ｖａ）又は式（ＶＩＩ）の化合物をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる。この反応は、反応に不活性な溶媒中で出発材料を式Ｒ’ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲ’のアゾジカルボキシレート、式Ｒ”３Ｐのホスフィンと反応させることを含み；ここで
Ｒ’はエチル又はイソプロピル又はｔ−ブチルを示し；
Ｒ”はそれぞれ独立してフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを示す。
【００４７】
本明細書で示されるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、それらが式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の製造のための簡単な方法を可能にする点で興味深い。そのような式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の製造は、それぞれ化合物（ＶＩＩ）及び（Ｖａ）から出発する場合、ヒドロキシ又はエーテル基を有するシクロペンチル炭素の立体化学の反転を含む。
【００４８】
式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、両化合物が特にアルコール性溶媒と混合されると、さらに特定的にＣ１−４アルカノールと混合されると結晶化可能であるという発見の故に、重要な中間体である。式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の結晶化は、これがこれらの化合物ならびに続くプロセス段階においてそれらから誘導される化合物の純度の制御を可能にする点で、魅力的である。特にそれは、より高いエナンチオマー的純度における式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の製造を可能にする。
【００４９】
この式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の結晶化は、これらの化合物を与えるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の副生成物の除去を可能にするのみでなく、続いて式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物をそれらのそれぞれの反応混合物から簡単な方法で分離することも可能にする。この分離は溶媒交換を行なうことにより、すなわち反応混合物又はそのいずれかの成分をさらに操作する必要なく、単にＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応から得られる反応混合物にアルコール性溶媒を加えることにより容易に行なわれる。
【００５０】
さらに、副生成物がアルコール性溶媒中で可溶性であるのに、式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物はアルコール性溶媒中で可溶性でないので、これは反応混合物からの式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の直接の精製を与える。
【００５１】
本明細書に示される方法、すなわちＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応及び続く溶媒交換は、大規模生産において有利である。クロマトグラフィーのような式（ＸＩ）及び（ＩＸ）の化合物の分離又は精製の他の手段は、大規模合成により適しておらず、より多くの操作を必要とし、より多い経費を含む。
【００５２】
前記及び下記で用いられる場合、他にことわらなければ以下の定義が適用される。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルを定義する。興味深いのは、２−メチル−１−プロピルなしのＣ１−４アルキル基である。「Ｃ１−３アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピル及び２−プロピルの総称である。「Ｃ１−３アルキル」は、メチル及びエチルの総称である。Ｃ１−４アルカノールという用語は、Ｃ１−４アルキル基に由来するアルコールを指す。
【００５３】
式（ＸＶＩＩ）の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩は、製薬学的に許容され得る酸−付加塩又は塩基−付加塩である。酸−付加塩は式（ＸＶＩＩ）の化合物の塩基形態と適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル−硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸の反応に由来するものである。逆に、適した塩基を用いる処理により、酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。塩基−付加塩は、適した有機及び無機塩基を用いる処理により生成する。適した塩基−付加塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など；有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００５４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は３つのキラル中心を有し、３つの中心すべてに関して正しい立体化学を得ることは、この化合物の製造を目的とする合成法に関する重要な挑戦である。本発明の方法に含まれる中間体の立体化学のより良い理解のために、以下の定義を、当該技術分野において既知であるが、明確にするために示す。
【００５５】
立体異性は、結合性（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）は同じままであるが、それらの空間における配置が各異性体において異なる分子中の原子の配置である。立体異性体を、エナンチオマー（鏡像）及びジアステレオマー（非−鏡像）の２つのカテゴリーに分類することができる。「エナンチオマー」という用語は、１対の重ねることができない鏡像分子の１つを指す。ジアステレオマーは、エナンチオマー又は互いの鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的性質及び異なる反応性を有し得る。「ラセミ体」又は「ラセミ化合物」という用語は、キラル分子の等量のエナンチオマーの混合物を指す。「エピマー」という用語は、いくつかのステレオジェン中心の１つのみにおいて異なる立体配置を有する立体異性体を指す。かくして立体異性体は、１個の原子における立体配置のみにおいて異なる。
【００５６】
立体化学的化合物の命名法において現在受け入れられている約定（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）は以下のとおりである：
−式（ＩＩＩ）の化合物が描かれているように、化合物が立体結合（ｓｔｅｒｅｏｂｏｎｄ）なしで描かれている場合、それは、それがラセミ体であるか、又はステレオジェン中心の立体配置が定義されていないことを意味する。
−化合物が立体結合を用いて描かれており、記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）「±」、「ｒｅｌ」又は「ｒａｃ」の１つが化学構造の他に書かれている場合、それは、化合物がラセミ体であり、立体化学が相対的であることを意味する。
−化合物が立体結合を用いて描かれているが、構造の他に記述字「±」、「ｒｅｌ」又は「ｒａｃ」のいずれも書かれていない場合、それは、化合物が光学的に純粋な化合物である、言い換えると、立体化学が絶対的なものであることを意味する。
【００５７】
例えば、Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．の引用文献において、論文の表題において「±」という指定が用いられ、ラセミ中間体を用いるラセミ合成が記載されていることを意味している。しかしながら、必ずしもすべての公開文献において上記の規定に従ってはいないかも知れない。
【００５８】
１つの態様において本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物又はその塩の製造における中間体としての上記の表に挙げた化合物（Ｉ）−（ＸＩＶ）から選ばれる化合物の使用に関する。
【００５９】
他の態様において本発明は、上記の表に示した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）の化合物あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩＩ）の化合物の塩に関する。単離された形態で、又は溶液中で化合物を得ることができる。
【００６０】
「単離された形態」、「単離された」という用語又はそれらと同等の用語は、化合物が純粋な形態で見出される、すなわち他の成分を実質的に含まない固体又は液体状態を指す。
【００６１】
他の態様において本発明は、化合物が固体形態にある式（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物に関する。「固体形態」という用語は、結晶性及び非晶質固体形態の両方又はそれらの混合物を含む。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は商業的に入手可能であるか、又は実施例１に記載する方法に従って得ることができる。
【００６３】
段階（Ｉ）→（ＩＩ）
この段階は、式（Ｉ）の化合物中のケト官能基の式（ＩＩ）の化合物中の対応するアルコールへの還元に関する。後者は、触媒の存在下に、場合により塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物を水素と反応させることにより得られる。触媒は、木炭上のロジウム、アルミナ上のロジウム、木炭上の白金又はアルミナ上の白金のような貴金属触媒から選ばれることができる。塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム、アルミナ又はトリＣ１−４アルキルアミン、例えばトリエチルアミンから選ばれることができる。反応が完了したら、酸を加え、生成する塩の形態を遊離の酸に転換し戻すことができる。これは、ハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌ又は硫酸のような無機酸であることができる。
【００６４】
段階（ＩＩ）→（ＩＩＩ）
この段階は、ラクトンの形成を含む。式（ＩＩ）の化合物又はその塩を；Ｒ２がＣ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルである式ＣｌＣＯＯＲ２のＣ１−４アルキルクロロホルメート；及び有機塩基と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得る。１つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することができる。有機塩基は、トリＣ１−４アルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような第３級アミンであることができる。
【００６５】
段階（ＩＩＩ）→（ＩＶ）
この段階は、ベンジルエステルの形成を含む。式（ＩＩＩ）の化合物をベンジルアルコールと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を得；出発材料（ＩＩＩ）及びベンジルアルコールをエステル形成剤、例えばカップリング剤の存在下で反応させることができる。あるいは酸（ＩＩＩ）を、例えば有機塩基の存在下におけるクロロホルメート、特にＲ２が上記で定義された通りである式ＣｌＣＯＯＲ２のＣ１−４アルキルクロロホルメートとの反応により、活性化形態に転換することができる。
【００６６】
カップリング剤は、ＥＤＣＩ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピル−カルボジイミドのようなカルボジイミドあるいは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含むかもしくは含まないＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）あるいはエチル／イソプロピル／イソブチルクロロホルメートから選ばれることができる。有機塩基は、トリ−Ｃ１−４アルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような第３級アミンであることができる。
【００６７】
段階（ＩＶ）→（Ｖ）
ラクトンのＣ１−４アルキルエステルへのエステル交換反応により、式（Ｖａ）の化合物と式（Ｖｂ）の化合物の立体異性体混合物（Ｖ）を得る。用いられる溶媒は、好ましくは生成するエステルが由来するアルコールであり、すなわちメチルエステルが生成するべき場合、反応はメタノール中で行なわれる。これは酸触媒の存在下に、且つ反応をエステル生成に向かって駆動するために過剰のアルコールを溶媒として用いて行なわれる。酸触媒は無機酸、例えばＨＣｌ又はメタンスルホン酸のような有機酸であることができ、濾過により容易に除去され得るＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５ＴＭ（Ａ１５）のような酸性樹脂を用いることができる。
【００６８】
段階（Ｖ）→（Ｖａ）＋（Ｖｂ）
式（Ｖａ）の化合物を式（Ｖｂ）の化合物から分離することにより、異性体（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の混合物から、特に（Ｖａ）及び（Ｖｂ）のラセミ混合物から式（Ｖａ）の化合物を得る。このエナンチオマー分離を、キラル相カラムクロマトグラフィーにより、又はキラル液体クロマトグラフィーにより行なうことができる。これは、キラル固定相、例えばポリアミロース又はポリセルロースに基づく固定相、例えばＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＴＭの使用を含む。
【００６９】
段階（Ｖａ）→（ＶＩ）
この段階は、ベンジルエステルの遊離の酸への切断を含む。水素化によるベンジル基の除去により、式（Ｖａ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を製造する。これは、触媒の存在下で水素を用いることにより、行なうことができる。触媒は、木炭上のパラジウム又はパラジウム塩もしくは水酸化物、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウムあるいは木炭上の水酸化パラジウムから選ばれることができる。
【００７０】
この反応を適した溶媒中で行なうことができ、それはエーテル、特にメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）のようなエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のような環状エーテル；ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン；アルコール、例えばＣ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール；双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；炭化水素、例えばトルエン；又はそのような溶媒の混合物から選ばれることができる。（Ｖａ）、触媒及び溶媒を含んでなる反応混合物を水素雰囲気下で攪拌することができる。反応混合物から触媒を濾過し、洗浄し、例えば溶媒の一部もしくはすべてをＭＴＢＥのようなエーテルで置き換えることにより必要な溶媒交換を行い、次いでさらに場合により約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に冷却しながら、場合により式（ＶＩ）の化合物の結晶の種を播種することにより、式（ＶＩ）の化合物を結晶化することができる。必要なら、触媒を含まない溶液中で式（ＶＩ）の化合物を得ることができ、溶解された形態で、式（ＶＩＩ）の化合物の製造においてさらに用いることができる。
【００７１】
この段階において代わりに適用することができる他の可能な脱ベンジル化法は、ギ酸−トリエチルアミン、ギ酸ＮａもしくはＫを用いる転移水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により、あるいは例えばＥｔ３ＳｉＨ（ＴＥＳ−Ｈ）、ＰｈＳｉＨ３、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）又は（ＲＯ）３ＳｉＨを用いるヒドロシリル化により行なうことができる。
【００７２】
段階（ＶＩ）→（ＶＩＩ）
式（ＶＩ）の化合物及びＮ−メチルヘキセ−５−エニルアミン（ＮＭＨＡ、Ｎ−メチル−５−ヘキセン−１−アミンとも呼ばれる）から、アミド形成反応により式（ＶＩＩ）の化合物を製造する。アミド形成反応は、ペプチド合成において一般的に用いられるいずれの反応であることもできる。カップリング剤を用いることができるか、あるいは酸を混合無水物又は活性エステルに転換することにより、それを活性化することができる。用いることができるカップリング剤は、ＥＥＤＱ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＩＩＤＱ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として商業的に入手可能）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ又は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれることができる。触媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加えることができる。反応は通常塩基、特に第３級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（後者はＨｕｅｎｉｇ’ｓ塩基、ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡとも呼ばれる）のようなアミン塩基の存在下で行なわれる。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）のようなアミド形成反応の使用は、大規模生産における爆発の危険性の故に、好ましくは避けられる。
【００７３】
カップリング反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行なわれ、それはエーテル、特にＴＨＦ又はＭｅＴＨＦのような環状エーテル；ＤＭＦ、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒；トルエンのような炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｃ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール；水；あるいはそのような溶媒の混合物から選ばれることができる。
【００７４】
カップリング反応は、典型的には約−２０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で、場合により攪拌しながら行なわれる。
【００７５】
段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩ）
この反応段階は、（ＶＩＩ）中のシクロペンチル部分と（ＶＩＩＩ）中のキノリニル部分の間のエーテル結合の形成を含む。このエーテル結合は、好ましくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介して形成される。この反応において、式Ｒ’ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲ’のアゾジカルボキシレートエステル、式Ｒ”３Ｐのホスフィン及び有機溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ；ここで各Ｒ’は、独立してＣ１−４アルキル、特にエチル、イソプロピル又はｔ−ブチルを示し；そして各Ｒ”は、独立してフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを示す。好ましいのは、トリフェニルホスフィンの存在下におけるアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）である。
【００７６】
有機溶媒は、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、エーテル、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のような環状エーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル、トルエンのような芳香族炭化水素あるいはそのような溶媒の混合物から選ばれることができる。
【００７７】
場合により、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式Ｒ”３Ｐのホスフィン及び有機溶媒を含んでなる第１の反応混合物を、部分的に蒸発させて微量の水及び／又はアルコールを除去することができる。この第１の反応混合物を、式Ｒ’ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲ’のアゾジカルボキシレートの添加の前に、約０℃において冷却することができる。場合により、アゾジカルボキシレート試薬の添加の後に水を加え、過剰の後者の試薬を除去することができる。反応から得られる不溶性の副生成物を、濾過により除去することができる。
【００７８】
式（ＸＩ）の化合物の単離
Ｃ１−４アルカノール、例えば１−ブタノール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒で、有機溶媒を完全に又は部分的に交換することにより、式（ＸＩ）の化合物を反応混合物から分離する。この溶媒の交換は、反応混合物中に最初に存在する溶媒を全体的もしくは部分的に蒸留するか、もしくは除去し、その後に上記で挙げた溶媒の１種もしくはそれより多くを加えることにより行なわれ得る。反応混合物の温度の変更も、結晶化を行なう助けになる。望まれるだけ多数回且つ多くの溶媒を用いて、溶媒の交換を繰り返すことができる。
【００７９】
濾過及び乾燥により、式（ＸＩ）の化合物の分離を行なうことができる。濾液又は反応混合物に同じ化合物の結晶の種を播種することにより、式（ＸＩ）の化合物の結晶化を増進させることもできる。
【００８０】
段階（ＸＩ）→（ＸＩＩ）
この段階に、式（ＸＩ）の化合物の中のエステル基−ＣＯＯＲ１を切断して、対応する酸とする。水性媒体中の塩基を用いることができる。用いることができる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム及び特に水酸化リチウムを含む。水性媒体は、水又は水溶性有機溶媒、例えばアルコール、特にＣ１−４アルカノール、例えばメタノール又はエタノール；エーテル、特にＴＨＦ、ＭｅＴＨＦのような環状エーテルあるいはそのような溶媒の混合物と混合された水であることができる。式（ＸＩＩ）の遊離の酸又はそのアルカリ金属塩、例えばそのＬｉ、ＮａもしくはＫ塩が得られる。
【００８１】
１つの態様において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを最初に溶媒と混合してから、式（ＸＩ）の化合物を添加する。式（ＸＩ）の化合物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム；及び溶媒を含んでなる混合物を、室温で攪拌することができる。必要なら、式（ＸＩＩ）の化合物又はそのＬｉ、ＮａもしくはＫ塩を単離せずに、溶液中で、続く式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への転換のために用いる。
【００８２】
段階（ＸＩＩ）→（ＸＩＶ）
この段階に、式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩をさらに式（ＸＩＩＩ）の化合物又はその塩と、アミド−形成反応において反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。段階（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に関連して上記で記載したと同じ反応条件を適用することができる。
【００８３】
１つの態様において、アミド−カップリング剤はＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ又は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれ、そして特にＴＨＦのようなエーテル中、特にＴＨＦ水溶液中のＥＥＤＱである。上記の反応混合物を室温で攪拌することができる。
【００８４】
段階（Ｖａ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）
この段階に式（ＩＸ）の化合物を製造し、ここで式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させてエーテル結合を形成する。段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩ）において記載したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ法を適用することができる。Ｃ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール又は１−ブタノールの添加により、化合物（ＩＸ）を結晶化することができる。１つの態様において、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応が停止したら水を加え、副生成物を濾過により除去する。濾液及び単離物の洗浄液を濃縮して乾固するか又はほとんど乾固し、次いでＣ１−４アルカノール、例えばメタノールから再結晶することができる。
【００８５】
式（ＩＸ）の化合物の単離
溶媒を、Ｃ１−４アルコール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒に、完全に又は部分的に交換することにより、式（ＩＸ）の化合物を反応混合物からさらに分離することができる。この溶媒の交換は、反応混合物中に最初に存在する溶媒を蒸留するか、もしくは除去し、その後にＣ１−４アルカノール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒を加えることにより行なわれ得る。反応混合物の温度の変更も、この溶媒交換を行なう助けになる。望まれるだけ多数回且つ多くの溶媒を用いて、この溶媒の交換を繰り返すことができる。
【００８６】
場合により、濾過及び乾燥によって式（ＸＩ）の化合物の分離を行なうことができる。濾液又は反応混合物に同じ化合物の結晶の種を播種することにより、式（ＸＩ）の化合物の製造を増進させることもできる。
【００８７】
段階（ＩＸ）→（Ｘ）
この段階は、（ＩＸ）中のベンジルエステルを切断して式（Ｘ）の化合物を得ることを含む。段階（Ｖａ）→（ＶＩ）に関連して上記で記載したと同じ方法を用いることができる。
【００８８】
段階（Ｘ）→（ＸＩ）
段階（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に関連して上記で記載したと同じ方法を用い、式（Ｘ）の化合物をＮＭＨＡ及びアミド−形成剤と反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。上記の通りに、あるいは上記の通りにヘキサン、ヘプタン又はオクタンのような炭化水素中における再結晶により、化合物（ＸＩ）を精製することができる。１つの態様において、（Ｘ）及びＮＭＨＡをカップリングさせ、例えばＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物を酸性化し、そして炭化水素を用いて、例えばトルエンを用いて抽出する。炭化水素溶媒を除去し、残留物をヘプタンから再結晶する。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明をそれに制限することを意図していない。
【実施例１】
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の製造
【００９１】
【化９】
0005563830.tif 000013
【００９２】
エタノール（７５０ｍｌ）及びトルエン（５００ｍｌ）中の１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸（０．９９モル，２３４．１６ｇ）の溶液に、硫酸（０．５６モル；３０．０５ｍｌ；５５．３０ｇ）を一度に加えた。混合物を４．５時間加熱還流した。１１０℃の内部温度に達するまで、溶媒を蒸留により除去した。トルエン（５００ｍｌ）を一度に加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を共沸的に除去しながら、混合物を加熱還流した。８０℃に冷ました後、エタノール（５００ｍＬ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。１０５℃の内部温度に達するまで、溶媒を蒸留により除去した。トルエン（５００ｍｌ）を一度に加え、水を共沸的に除去しながら混合物を１時間加熱還流した。混合物を２２℃に冷まし、５０ｍｌの水を加え、混合物を数分間攪拌した。２層を分離し、トルエン相を５０ｍｌの水で洗浄した。合わせたトルエン層を炭酸ナトリウム水溶液（１５％ｗ／ｗ）（３７５．００ｍｌ）で洗浄した。トルエン相を蒸発乾固して黄色の油を与え、それをやはり真空下に５０℃において終夜乾燥して、３１５．７ｇ（単離収率  ９１％）の式（Ｉａ）の化合物を黄色の油として与えた。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ１．２３−１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，８Ｈ）．
ＩＲ（フィルム）２９７０，２９４０，２９００，１７３０，１５２５，１５００，１３７５，１３４０。
【００９３】
【化１０】
0005563830.tif 000014
【００９４】
２２℃におけるメタノール（３２０．００ｍｌ）中の１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸，テトラエチルエステル（１．００モル；３４６．３８ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の３０％）（２．９０モル；５２２．２３ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。濃塩化水素の溶液（３．４９モル；３００．００ｍＬ；３４８．９０ｇ）及び水（１６．６５モル；３００．００ｍｌ；３００ｇ）を１５分かけて滴下した。２番目の分の塩化水素（１．８６モル；１６０．００ｍｌ；１８６．０８ｇ）の添加の後、混合物を加熱還流し、１００℃の内部温度に達するまで溶媒を蒸留した。混合物を１６時間加熱還流した。次いでそれを９０℃に冷ました。１ｇの活性炭を加え、混合物を攪拌下でさらに５０℃に冷ました。反応混合物をセライト上で濾過した。濾液（９００ｍｌ）を２０００ｍｌのフラスコに加えた。４００ｍｌの溶媒を大気圧下で蒸留した。攪拌下で、混合物を室温に冷ました。固体を濾過し、１００ｍｌの水で洗浄した。材料を真空下に５０℃において乾燥し、１５６．６ｇ（単離収率  ９１％）の式（Ｉ）の化合物を白色の固体として与えた。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−１００ＭＨｚ），δｐｐｍ４０．７０，４３．１７，１７４．２７，２１３．４５．
ＩＲ（フィルム）ｃｍ−１３４５０，３０５０，２９００，１７５０，１７２０，１４８０，１２８０，１２５０，１２２０，１１８０，１１５０。
【実施例２】
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物の製造
【００９６】
【化１１】
0005563830.tif 000015
【００９７】
窒素の雰囲気下における２３７．５ｍｌの水中の３２．７ｇ（０．１９モル）の式（Ｉ）の化合物の懸濁液に、１．０ｍｌ（０．０１９モル）の５０％ｗｔ／ｗｔ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。混合物を６０℃に温め、２．５ｇのＲｈ／Ｃ（５％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。反応フラスコを水素でパージし、完全な転換に達するまで水素の雰囲気下で攪拌した。次いで、温反応混合物をセライト上で濾過した。フィルターケークを１０ｍｌの水で２回洗浄し、濾液を５００ｍｌの反応フラスコに加えた。次いで６０ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンを加え、１１０℃の内部温度に達するまで、共沸蒸留を介して水を除去した。混合物を５０℃に冷ました。８８ｍｌのアセトン及び０．５１ｍｌの硫酸（９５％）を加えた。混合物を２２℃で１６時間攪拌した。固体を濾過し、１０ｍｌのアセトンで２回洗
浄した。それらを続いて真空下に５０℃において乾燥し、２１．８４ｇ（単離収率  ６６％）の式（ＩＩ）の化合物を白色の固体として与えた。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ，１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−１００ＭＨｚ），δｐｐｍ，３７．６１，３８．０９，４４．９２，４５．３０，７１．６７，１７８．６４，１７８．９２。
【実施例３】
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造
【００９９】
【化１２】
0005563830.tif 000016
【０１００】
８６０ｍｌのＴＨＦ中の式（ＩＩ）の化合物（５０ｇ，０．２９モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（４２．０２ｍｌ，０．３０モル）を加えた。すべての固体材料が完全に溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。次いで反応混合物を０〜５℃に冷却した。エチルクロロホルメート（３２．７２ｇ，０．３０モル）を滴下し、混合物を０〜５℃でさらに１時間攪拌した。反応物を２２℃に温め、さらに５時間攪拌した。次に、反応混合物をセライト上で濾過し、固体を２５ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残留物に５０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を２２℃で１５分間攪拌した。固体を濾過し、１０ｍｌの冷酢酸エチルで洗浄し、２１．６７ｇ（単離収率  ４８％）の式（ＩＩＩ）の化合物を白色の固体として与えた。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ，１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−１００ＭＨｚ），３２．９１，３７．８７，３９．９０，４５．２４，８０．２５，１６７．３３，１７５．５４。
【実施例４】
【０１０１】
式（ＩＶ）の化合物の製造
【０１０２】
【化１３】
0005563830.tif 000017
【０１０３】
６００ｍｇ（３．８４ミリモル）の式（ＩＩＩ）の化合物（ラセミ体）、０．４１８ｍｌ（４．０３ミリモル）のベンジルアルコール、２３．５ｍｇ（０．１９ミリモル）のＤＭＡＰ及び８１０ｍｇ（４．２３ミリモル）のＥＤＣＩを３８ｍｌの酢酸エチル中に懸濁させた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。次に３８ｍｌの水を加え、得られる二相混合物を室温で数分間攪拌し、次いで放置してデカンテーションし、水層を捨てた。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して９９３ｍｇの式（ＩＶ）の粗化合物をほとんど無色の油として与えた。
【０１０４】
９９３ｍｇの式（ＩＶ）の粗化合物を、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジイソプロピルエーテル−ヘキサン（３：１）を用いて精製した。８３４ｍｇ（単離収率  ８８％）の精製された式（ＩＶ）の化合物が無色の油として得られた。
物理的データ：ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋）。
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ，１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ３３．３１，３８．０１，３９．７７，４５．８１，６７．３１，８０．４３，１２８．２７，１２８．５８，１２８．７２，１３５．３３，１７２．３７，１７６．２７。
【０１０５】
３５０ｇ（１．７９モル）の式（ＩＩ）の化合物（ラセミ体）及び２６２．１ｍｌ（１．８８モル）のトリエチルアミンを５．３７リットルのＴＨＦ中に懸濁させた。混合物を０〜５℃に冷却し、１７９．８ｍｌ（１．８８モル）のエチルクロロホルメートを１〜２時間かけて加えた。混合物を０〜５℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濾過し、固体を１７９ｍｌのＴＨＦで２回洗浄した。濾液から溶媒を蒸留し、蒸留残留物に４．４８リットルの酢酸エチルを加えた。得られる混合物に１９４．６ｍｌ（１．８８モル）のベンジルアルコール、３７７．６ｇ（１．９７モル）のＥＤＣＩ及び１０．９ｇ（８９．５モル）のＤＭＡＰを加えた。得られる懸濁液を室温で終夜攪拌した。次に１．７９リットルの水を加え、２層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。４３５ｇ（収率  ９９％）の式（ＩＶ）の粗化合物が黄色の油として得られた。
【実施例５】
【０１０６】
式（Ｖ）の化合物の製造
【０１０７】
【化１４】
0005563830.tif 000018
【０１０８】
６００ｇ（２．４４モル）の式（ＩＶ）の化合物（ラセミ体）を１０リットルのメタノール中に溶解した。１２２ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、６３８ｇ（収率  ９４％）の式（Ｖ）の粗化合物を与えた。
【０１０９】
３００ｇ（１．２２モル）の式（ＩＶ）の化合物（ラセミ体）を６リットルのメタノール中に溶解し、５ｍｌ（０．０８モル）のメタンスルホン酸を加え、出発材料が消失するまで（約２〜３時間）、反応混合物を室温で攪拌した。次いであらかじめ０．９リットルの水中に溶解された９０ｇの炭酸ナトリウムを加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物
を１．２リットルの酢酸エチルと０．６リットルの水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。３００ｇ（収率  ８９％）の式（Ｖ）の粗化合物が油として得られた。
【０１１０】
１．７５ｇの式（Ｖ）の粗化合物を、シリカゲルを介してＨＰＬＣにより精製し、０．５５ｇの精製された式（Ｖ）の化合物を与えた。
ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋）．Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）．Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ３８．５０，３９．６３，４５．２１，４５．３３，５２．２３，６６．６０，７２．５６，１２７．９５，１２８．２０，１２８．５３，１３５．８５，１７４．５３，１７５．７２。
【実施例６】
【０１１１】
式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物の製造
【０１１２】
【化１５】
0005563830.tif 000019
【０１１３】
７４９ｇの式（Ｖ）の粗化合物（ラセミ体）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤを介し、溶離剤としてヘプタン／メタノール／エタノール（７０：１５：１５）を用いて溶離させ、３６９ｇの式（Ｖａ）の化合物及び５７ｇの式（Ｖｂ）の化合物を与えた。
【０１１４】
ＧＣ、ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分析は、精製された式（Ｖ）の化合物（ラセミ体）のものと同じであった。
【実施例７】
【０１１５】
式（ＶＩ）の化合物の製造
【０１１６】
【化１６】
0005563830.tif 000020
【０１１７】
１３．９２ｇ（５０ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物及び２．６６ｇ（２．５ミリモル）の乾燥１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃを、２５０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、懸濁液を水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾過し、数ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１０．８０ｇ（粗収率  １１４％）の式（ＶＩ）の粗化合物を油として与え、それは放置
すると固化した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２８，１０．０１，５．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）．
Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ３８．３８，３９．１１，４４．３１，４４．４５，５１．６０，７０．５０，１７４．４３，１７５．６９。
【０１１８】
１２３．９ｇ（４４５ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物及び４．７４ｇ（４．４５ミリモル）の乾燥１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃを、６６８ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた。懸濁液を水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾過し、２２８ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を４４５ｍｌの熱ヘプタン中に再懸濁させた。懸濁液を室温に冷まし、濾過及び乾燥の後に８１．２５ｇ（収率  ９７％）の式（ＶＩ）の化合物を白色の結晶性材料として単離した。
【０１１９】
１１．１３ｇ（４０ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物及び０．８５ｇ（０．８ミリモル）の乾燥１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃを、６０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた。懸濁液を水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾過し、１５ｍｌのＴＨＦで３回洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を４４５ｍｌの熱酢酸エチル中に再懸濁させた。懸濁液を室温に冷まし、濾過及び乾燥の後に５．１２ｇ（収率  ６８％）の式（ＶＩ）の化合物を白色の結晶性材料として単離した。
【０１２０】
２０．８７ｇ（７５ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物及び３．１９ｇ（０．７５ミリモル）の湿潤５％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃを１１３ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた。懸濁液を水素雰囲気下で終夜十分に攪拌した。触媒を濾過し、１９ｍｌのＴＨＦで洗浄し、７５ｍｌのＴＨＦを濾液から蒸留した。次いで３８ｍｌのトルエンを加え、６３ｍｌの溶媒を蒸留した。最後に、１０１ｍｌのＭＴＢＥを加えた。ほとんど透明な溶液に、式（ＶＩ）の結晶化合物を播種した。懸濁液を−５℃に冷却し、−５℃で終夜攪拌した。濾過及び乾燥の後、９．２９ｇ（収率  ６６％）の式（ＶＩ）の化合物を白色の結晶性材料として単離した。
【０１２１】
６．４７ｇ（２３．３ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物及び１．２４ｇ（１．１６ミリモル）の乾燥１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃを、２３ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させた。懸濁液を水素雰囲気下で終夜十分に攪拌した。触媒を濾過し、数ｍｌのＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦを用いて濾液を５０ｍｌの体積とし、得られる溶液を次の段階（式（ＶＩＩ）の化合物の生成に向かうＮＭＨＡとのアミドカップリング）において用いた。
【実施例８】
【０１２２】
式（ＶＩＩ）の化合物の製造
【０１２３】
【化１７】
0005563830.tif 000021
【０１２４】
３０３ｍｇ（２．６７ミリモル）のＮＭＨＡ、１．２２ｍｌ（６．９９ミリモル）のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基及び１．０６ｇ（２．７９ミリモル）のＨＡＴＵを、ＤＭＦ中の式（ＶＩ）の化合物の溶液（５ｍｌ中の２．３３ミリモル）に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＤＭＦ及び他の揮発性物質を真空下で除去した。残留物をＭｅＴＨＦ−水混合物（それぞれ５ｍｌ）中に再溶解した。１．５ｍｌの濃ＨＣｌを加え、層を分離し、水層を５ｍｌのＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム及び硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した。３７３ｍｇ（収率  ４４％）の式（ＶＩＩ）の化合物が明黄色の油として得られた。ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析は、不純物として以下の化合物を示した：
【０１２５】
【化１８】
0005563830.tif 000022
【０１２６】
ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋°）
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．８０および２．９９（２ｓ−回転異性体，３Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３および３．３３−３．４１（２ｍ−回転異性体，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．９１−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８７（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ（回転異性体の混合物）２５．２３および２５．２８，２６．００および２７．６１，３２．８３および３２．８７，３３．２０および３４．６２，２８．２４および３８．２５，３９．３３および４０．１３，４１．２７および４１．６９，４４．９２および４５．１１，４６．６２，４８．６７，５１．４９，７０．７７および７０．８１，１１４．７４および１１４．９８，１３８．３８および１３８．６０，１７２．９９および１７３．０５，１７４．６５および１７４．６８。
【０１２７】
９．４１ｇ（５０ミリモル）の式（ＶＩ）の化合物、５．９４ｇ（５２．５ミリモル）のＮＭＨＡ及び１０．５４ｇ（５５ミリモル）のＥＤＣＩを８９ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。１００ｍｌのＭｅＴＨＦを加え、混合物を５０ｍｌの水、５０ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液、５０ｍｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び５０ｍｌの水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。７．５４ｇ（収率  ５３％）の式（ＶＩＩ）の粗化合物が黄色の油として得られた。
【０１２８】
３．９４ｇの式（ＶＩＩ）の粗化合物を、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、１．９２ｇの精製された式（ＶＩＩ）の化合物を与えた。ＧＣ分析は、＞９５％の純度を示した。
【０１２９】
１４．１１ｇ（７５ミリモル）の式（ＶＩ）の化合物、８．９１ｇ（７８．８ミリモル）のＮＭＨＡ及び２０．４０ｇ（８２．３ミリモル）のＥＥＤＱを７５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。反応混合物を還流において終夜攪拌した。１．２７ｇ（１１．３ミリモル）の
ＮＭＨＡ及び２．７８ｇ（１１．３ミリモル）のＥＥＤＱを加え、還流を終夜延長した。６３ｍｌの溶媒を蒸留し、７５ｍｌのキシレン、７５ｍｌの水及び１３．５ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。層を分離し、有機層を３７．５ｍｌの水で洗浄し、真空下で濃縮し、２２．４７ｇ（粗収率  １０６％）の式（ＶＩＩ）の粗化合物を明オレンジ色の油として得、それが得られたまま次の段階において用いた。ＬＣ分析は、主な不純物がいくらかの残留キシレンであることを示した。
【０１３０】
１．０ｇ（５．３ミリモル）の式（ＶＩ）の化合物及び１．２ｇ（５．８ミリモル）のＥＤＣＩを１０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させた。溶液が得られるまで（約１５分）、懸濁液を室温で攪拌した。次いで、０．６３ｇ（５．６ミリモル）のＮＭＨＡ及び６ｍｇ（０．０５ミリモル）のＤＭＡＰを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に１０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物をＨＣｌの２Ｍ水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、０．９４ｇ（収率  ６３％）の式（ＶＩＩ）の粗化合物を黄色の油として得た。ＮＭＲ分析は、清浄な生成物を示した。
【０１３１】
３００ｍｇ（１．６ミリモル）の式（ＶＩ）の化合物及び１８０ｍｇ（１．６ミリモル）のＮＭＨＡを５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。次いで０．６ｇ（１．６ミリモル）のＨＢＴＵ及び０．８ｍｌ（４．８ミリモル）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次に２０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物をＨＣｌの２Ｍ水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。１．０７ｇ（収率  ５１％）の式（ＶＩＩ）の粗化合物が褐色の油として得られた。
【０１３２】
４０．０ｇ（０．２１モル）の式（ＶＩ）の化合物、２８ｇ（０．２４モル）のＮＭＨＡ及び６３ｇ（０．２６モル）のＥＥＤＱを４００ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。反応が完了するまで、混合物を還流において攪拌し、次いで４００ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、２ｘ１００ｍｌのＨＣｌの１Ｍ水溶液、１００ｍｌのＮａＯＨの１Ｍ水溶液及び５０ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、８０ｇの式（ＶＩＩ）の粗化合物を与え、それが得られたままで次の段階において用いた。
【実施例９】
【０１３３】
式（ＩＸ）の化合物の製造
【０１３４】
【化１９】
0005563830.tif 000023
【０１３５】
１．７ｇ（５．６ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物を２５ｍｌのトルエン中に溶解した。微量の水又は残留アルコール性溶媒を除去するために、溶液を真空下で濃縮乾固した。１．５７ｇ（５ミリモル）の式（ＶＩＩＩ）の化合物、１．７７ｇ（６．７５ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び２５ｍｌのＴＨＦを残留物に加えた。混合物を０℃に冷却し、１．２４ｍｌ（６．７５ミリモル）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を滴下した。反応混合物を０℃において４時間、次いで室温で終夜攪拌した。０．５ｍｌ（０．５ミリモル）の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えて、過剰のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬を
破壊した。次に、混合物を真空下で濃縮乾固し、溶離剤として酢酸エチルを用い、シリカゲルを介して残留物を溶離させた。予備−精製された生成物を１０ｍｌの沸騰メタノール中に懸濁させ、懸濁液を室温に冷まし、室温で終夜、次いで０℃で１時間攪拌した。懸濁液の濾過及び乾燥の後、２．０５ｇ（収率  ７１％）の精製された式（ＩＸ）の化合物が白色の粉末として得られた。
物理的データ：融点：１２５．１℃：［α］Ｄ：−９．１°；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｈｅｐｔ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．９８および５．０６（ＡＢ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ９．７７，２２．３０，３０．４０，３５．１０，３５．９３，４４．６６，４５．０２，５１．９０，５６．０８，６６．００，７８．７０，９５．３５，１１２．８３，１１５．５０，１１６．０７，１２０．０７，１２０．２５，１２７．６０，１２７．９１，１２８．２５，１３５．８０，１４７．８６，１５１．１７，１５７．９６，１６０．３１，１６４．２７，１６８．６４，１７３．１２，１７３．８６。
【０１３６】
２０．７５ｇ（７４．５ミリモル）の式（Ｖａ）の化合物、２６．２５ｇ（７１ミリモル）の式（ＶＩＩＩ）の化合物及び２８ｇ（１１０ミリモル）のトリフェニルホスフィンを３９１ｍｌのトルエン中に溶解した。微量の水又は残留アルコール性溶媒を除去するために、５０ｍｌのトルエンを蒸留した。残留物を０℃に冷却し、２１．５８ｇ（１１０ミリモル）のＤＩＡＤを滴下した。反応混合物を０℃において２時間攪拌した。７．１ｍｌの水を加え、過剰のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬を破壊した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでＭｉｔｓｕｎｏｂｕの副生成物を濾過し、２５ｍｌのトルエンで洗浄した。濾液及び洗浄層を真空下で濃縮し、熱い油性の残留物を３５５ｍｌのメタノールで希釈した。混合物を０℃に冷却し、次いで０℃で終夜攪拌した。懸濁液の濾過及び乾燥の後、３０．６ｇ（収率  ７５％）の式（ＩＸ）の化合物が白色の粉末として得られた。
【実施例１０】
【０１３７】
式（Ｘ）の化合物の製造
【０１３８】
【化２０】
0005563830.tif 000024
【０１３９】
１．５０ｇ（２．６１ミリモル）の式（ＩＸ）の化合物及び１．２５ｍｌ（７．８３ミ
リモル）のトリエチルシランを２．６ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。２９．３ｍｇ（０．１３ミリモル）の酢酸パラジウムを加え、混合物を還流において終夜攪拌した。混合物を室温に冷ました。次いで１５０ｍｇのＮｏｒｉｔ  Ａ  Ｓｕｐｒａ、１５０ｍｇのジカライト及び０．２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を２〜３時間還流させた。混合物を熱濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を２ｍｌの沸騰メタノール中に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、さらに１〜２時間攪拌した。濾過及び乾燥の後、８００ｍｇ（収率  ６３％）の式（Ｘ）の化合物が白色の粉末として得られた。
物理的データ：融点：１６１．３℃；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（［Ｍ−Ｈ］−）；
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８５，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８８，４．８５，４．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｈｅｐｔ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７０，７．９３，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ９．７７，２２．３０，３０．４０，３５．３５，３６．０６，４４．５７，４５．０９，５１．８４，５６．０５，７８．７２，９５．３０，１１２．７７，１１５．４４，１１６．１２，１２０．０７，１２０．３６，１４７．８３，１５１．１８，１５７．９４，１６０．４２，１６４．２５，１６８．６５，１７４．１１，１７４．７４。
【０１４０】
４．４８ｇ（７．７９ミリモル）の式（ＩＸ）の化合物、３．７４ｍｌ（２３．３７ミリモル）のトリエチルシラン及び８７ｍｇ（０．３９ミリモル）の酢酸パラジウムを８ｍｌのＭｅＴＨＦ中に溶解した。混合物を終夜還流において攪拌した。混合物を６０℃に冷ました。２２０ｍｇのＮｏｒｉｔ  Ａ  Ｓｕｐｒａ、２２０ｍｇのジカライト、０．５２ｍｌの水及び０．６ｍｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を１〜２時間還流させた。混合物を５０〜５５℃に冷まし、濾過し、固体を８ｍｌのＭｅＴＨＦで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、得られる溶液（１５．４ｇの溶液−２５％ｗ／ｗの式（Ｘ）の化合物）を次の段階において用いた。
【実施例１１】
【０１４１】
式（ＸＩ）の化合物の製造
【０１４２】
【化２１】
0005563830.tif 000025
【０１４３】
１１．４９ｇ（３４．５８ミリモル）の式（ＶＩＩＩ）の化合物及び９．５２ｇ（３６．３０ミリモル）のトリフェニルホスフィンを、トルエン中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液（１８４．８６ｇの溶液のために３４．５８ミリモルの式（ＶＩＩ）の化合物）に加えた。微量の水及び／又はアルコールの除去のために、６４ｍｌの溶媒を蒸留し、次いで混合物を０℃に冷却した。７．２ｍｌ（３６．３０ミリモル）のＤＩＡＤを加えた。混合物
を０℃で２時間攪拌した。分析の後、追加のトリフェニルホスフィン（０．９ｇ，３．４６ミリモル）及びＤＩＡＤ（０．６８ｍｌ，３．４６ミリモル）を０℃で加え、混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで攪拌しながら１５時間かけて室温に温まるのを許した。次いで混合物を冷却し、０℃でさらに１〜２時間攪拌し、その後沈殿する固体材料を濾過し、１７ｍｌのトルエンで濯いだ（固体はほとんどトリフェニルホスフィンオキシドから成る，湿潤重量  １８ｇ）。１４０ｍｌの溶媒を濾液から蒸留し、１０３．７ｍｌのｎ−ブタノールを加えた。蒸留を続け、８８ｍｌの溶媒を蒸留し、次いで混合物を８０℃に冷まし、１０３．７ｍｌのイソプロパノール及び１．７３ｇのジカライトを加えた。混合物を熱濾過した。濾液を３０℃に冷まし、式（ＸＩ）の化合物を播種し、冷却し、０℃において５６時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを１０．４ｍｌの冷イソプロパノールで洗浄し、生成物を７０℃において真空中で乾燥した。収量：１５．００ｇ（７１％）。
物理的データ：融点：１３０．７℃；［α］Ｄ：−１２．６°；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６， 回転異性体の混合物），δｐｐｍ１．１９（ｍ，２Ｈ−１つの回転異性体），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，４Ｈ−１つの回転異性体）１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ−１つの回転異性体），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ−１つの回転異性体）および２．０７（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ−１つの回転異性体），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ−１つの回転異性体）および２．９８（ｓ，３Ｈ−１つの回転異性体），３．１４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体）４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．１３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０８，１．００Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１２，１０．３２，６．７４Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体）および５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．００，１０．２０，６．６８Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体ｒ）および８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ−１つの回転異性体）
Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物），δｐｐｍ９．７７，２２．２６，２２．８０，２５．１４，２５．２３，２５．９０，２７．５６，３０．４０，３２．７５，３２．８６，３３．１２，３４．６１，３５．６８，３５．７３，３６．２１，３６．７６，４２．２０，４２．６１，４４．９２，４５．１９，４６．６７，４８．５８，５１．６２，５１．６５，５６．０６，７８．２３，７８．３０，９５．３５，９５．３９，１１２．７７，１１２．８６，１１４．６１，１１４．８９，１１５．４７，１１６．１３，１１６．１７，１１９．９９，１２０．０３，１２０．５０，１２０．５６，１３８．４１，１３８．４９，１４７．８３，１４７．８５，１５１．１９，１５１．２０，１５７．９８，１５８．００，１６０．５５，１６０．５８，１６４．２２，１６８．６４、１６８．６７，１７１．９３，１７３．９５，１７４．１０。
【０１４４】
７３０ｍｇ（１．５１ミリモル）の式（Ｘ）の化合物及び２１３ｍｇ（１．８８ミリモル）のＮＭＨＡを、ＴＨＦ−ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ＋３ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を５０℃に加熱した。次いで４６５ｍｇ（１．８８ミリモル）のＥＥＤＱを加え、混合物を５０℃で終夜攪拌した。４３ｍｇ（０．３８ミリモル）のＮＭＨＡ及び９３ｍｇ（０．３８ミリモル）のＥＥＤＱを加え、混合物を５０℃で２日間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで３ｍｌのＭｅＴＨＦ中に再溶解し、６ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、３ｍｌの水及び１．５ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。０．９５ｇの式（ＸＩ）の粗化合物がオフ−ホワイト色の固体として得られた。
【０１４５】
粗固体を６ｍｌの沸騰ヘプタン中に再懸濁させた。懸濁液を室温に冷まし、室温でさらに終夜攪拌した。濾過及び乾燥の後、７１０ｍｇ（収率  ８１％）の精製された式（ＸＩ）の化合物が白色の粉末として得られた。
【０１４６】
１．２３ｇ（１０．９ミリモル）のＮＭＨＡ及び２．６９ｇ（１０．９ミリモル）のＥＥＤＱを、ＭｅＴＨＦ中の２５％ｗ／ｗの式（Ｘ）の化合物の溶液の１５．４ｇ（７．８ミリモルの式（Ｘ）の化合物）に加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌し、次いで室温に冷ました。次いで２８ｍｌの水、３．１ｍｌの濃ＨＣｌ及び１０ｍｌのトルエンを加え、得られる層を分離し、有機層を１６ｍｌの水で洗浄した。有機層を２．３８ｇの塩基性アルミナ、１．９４ｇのジカライト及び１．０１ｇのＮｏｒｉｔ  Ａ  Ｓｕｐｒａで処理し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を５１ｍｌのヘプタン中に懸濁させた。懸濁液を室温で終夜、次いで０℃で２時間攪拌した。濾過及び乾燥の後、２．２５ｇ（収率  ５０％）の式（ＸＩ）の化合物が得られた。
【実施例１２】
【０１４７】
式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１４８】
【化２２】
0005563830.tif 000026
【０１４９】
６００ｍｇ（１．０３ミリモル）の式（ＸＩ）の化合物を４．１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、次いであらかじめ１ｍｌの水中に溶解された４５．６ｍｇ（１．１ミリモル）のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを加えた。得られる混合物を室温で２〜３時間攪拌した。ＬＣ及びＬＣ−ＭＳ分析は、式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物へのほとんど完全な転換を示した。この溶液を、それが得られたままで次の段階において用いた。
物理的データ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例１３】
【０１５０】
式（ＸＩＶ）の化合物の製造
【０１５１】
【化２３】
0005563830.tif 000027
【０１５２】
１．１４ミリモルの式（ＸＩＩＩ）の化合物及び２９４ｍｇ（１．１９ミリモル）のＥＥＤＱを、ＴＨＦ−水（４．１ｍｌ＋１ｍｌ）中の溶液における１．０３ミリモルの式（ＸＩＩ）の化合物のＬｉ−塩に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで２．１ｍｌのトルエン及び１．５５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。２層を分離し、有機層を０．５２ｍｌの水、１．５５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、０．５２ｍｌの水及び０．５２ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。６９８ｍｇ（収率  ９６％）の式（ＸＩＶ）の粗化合物がガラス状の化合物として得られた。ＮＭＲ及びＬＣ分析は、＞９０％の純度を示した。
物理的データ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−回転異性体の混合物），δｐｐｍ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ−１つの回転異性体），３．００（ｓ，３Ｈ−１つの回転異性体），３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．８２−５．１３（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．８６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ−１つの回転異性体），８．７３（ｓ，１Ｈ−１つの回転異性体）．
Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−回転異性体の混合物），δｐｐｍ９．７９，１３．８０，１３．９６，１３．９９，１４．１２，１４．５３，１８．５９，２２．２１，２２．３０，２５．２５，２５．３２，２６．０２，２７．６４，３０．４０，３２．０７，３２．１４，３２．８１，３３．１９，３４．６４，３４．６８，３６．３１，３６．７６，３６．９５，３６．９８，４２．２８，４６．０１，４６．４３，４６．７４，４８．７４，５６．１０，６０．３３，６０．５１，６０．５９，７８．７３，７８．８０，９５．３４，９５．３８，１１２．６７，１１２．７６，１１４．６７，１１４．８８，１１５．４７，１１６．２０，１１６．２３，１１７．３４，１２０．０３，１２０．０５，１２０．５９，１２０．６２，１３４．１３，１３４．１８，１３８．４１，１３８．４９．１４７．８５，１５１．２２，１５７．９８，１５８．０，１６０．７５，１６４．２５，１６８．６６，１６８．６９，１６９．８２，１６９．８５，１７２．４８，１７２．５１，１７３．６６，１７３．８３。