(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病性足部潰瘍を処置するための薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、
（ａ）重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、０．５％〜４％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；および
（ｂ）Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなるペプチドＮｌｅ３  Ａ（１−７）；
を含み、
ここで該ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、０．０３％〜１％の濃度で存在する、薬学的処方物。
【請求項２】
重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、１％〜３％のＨＥＣを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、２％のＨＥＣを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項４】
ヒドロゲル処方物を含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
糖尿病性足部潰瘍を処置するための組成物であって、該組成物は、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなるペプチドを含み、該組成物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、０．５％〜４％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むゲル処方物で局所投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
前記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力によって引き起こされるものである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記糖尿病性足部潰瘍は、１つ以上の胼胝を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物として投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒドロゲル処方物で投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、０．０３％〜１％の濃度で投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２０１１年２月２日に出願された米国仮特許出願第６１／４３８７８０号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
糖尿病は、一般的に不具となり、かつ致死的である。米国において、糖尿病は、流行性の割合に達した。米国糖尿病学会によれば、約２４００万人の人々（米国の全人口のうちの８％）が糖尿病を有し、ほぼ２００万の新たな症例が、毎年、２０歳齢以上の人々において診断されている。現在の傾向が続くのであれば、米国人の３人に１人が、彼らの寿命のある時点で糖尿病を発症し、糖尿病を有する人々は、平均して、平均して、余命の１０〜１５年を失う。重要なことには、糖尿病を有する人々のうちの最大２５％までが、糖尿病性足部潰瘍を発症し、米国単独では、毎年３００万の糖尿病性足部潰瘍を生じる。すべての足部潰瘍のうちの半分より多くが、感染することになり、従って、入院を要し、５人に１人は、高い死亡リスクを有する切断を要する。
【０００３】
疑問なく、糖尿病は、米国の健康管理システムに対して巨大な経済的圧力を課している。糖尿病の総コスト（直接および間接）は、毎年１７４０億ドルに達し、糖尿病と診断された人々は、糖尿病を有さない人々の医療費支出より２倍を超える医療費支出を有する。入院コスト単独は、糖尿病性足部潰瘍を有する患者については、１６，０００ドル〜２０，０００ドルであり、切断の直接的および間接的コストは、患者１名あたり２０，０００ドル〜６０，０００ドルの範囲に及ぶ。シカゴ大学の研究者らによる近年の研究から、米国における糖尿病の処置コストは、２０３４年までには３３６０億ドルに達することが示唆された。糖尿病およびその共通する病的状態（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）（糖尿病性足部潰瘍が挙げられる）の進歩したコスト効率的な処置様式は、全世界的に、非常に必要であるが、未だ供給不足である。米国糖尿病学会に拠れば、２０２５年までには、糖尿病の有病率は、全世界で７２％の増加、３億２４００万人へと増加すると予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
第１の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）、もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）、もしくはその塩からなる。種々の実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）によって引き起こされるものであり；上記糖尿病性足部潰瘍は、１つ以上の胼胝を含み；そして上記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である。さらなる実施形態において、上記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法であって、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチドを投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力によって引き起こされるものである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記糖尿病性足部潰瘍は、１つ以上の胼胝を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ペプチドは、局所投与される、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記ペプチドは、前記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物として投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ペプチドは、ヒドロゲル処方物で投与される、項目８または９に記載の方法。
（項目１１）
前記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むゲル処方物で投与される、項目８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、
（ａ）重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％のＨＥＣ；および
（ｂ）Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチド；
を含み、
ここで該ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で存在する、
薬学的処方物。
（項目１４）
前記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）を含む、項目１３に記載の薬学的処方物。
（項目１５）
前記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる、項目１３に記載の薬学的処方物。
（項目１６）
重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約１％〜約３％のＨＥＣを含む、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
（項目１７）
重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約２％のＨＥＣを含む、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
（項目１８）
ヒドロゲル処方物を含む、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【０００５】
別の実施形態において、上記ペプチドは、局所投与される。さらなる実施形態において、上記ペプチドは、上記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物として投与される。なおさらなる実施形態において、上記ペプチドは、ヒドロゲル処方物において投与される。別の実施形態において、上記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で投与される。さらなる実施形態において、上記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むゲル処方物において投与される。
【０００６】
本発明の上記第１の局面のすべての実施形態は、文脈上別段の記載がない限り、組み合わされ得る。
【０００７】
第２の局面において、本発明は、薬学的処方物を提供し、上記処方物は、
（ａ）重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％のＨＥＣ；および
（ｂ）Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩；
を含み、ここで上記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で存在する。
【０００８】
一実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）、もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）、もしくはその塩からなる。さらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約１％〜約３％のＨＥＣを含む。なおさらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約２％のＨＥＣを含む。別の実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル処方物を含む。本発明の上記第２の局面のすべての実施形態は、文脈上別段の記載がない限り、組み合わされ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）を摂取しているプロトコル適合（Ｐｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）（ＰＰ）の患者集団において来訪まで治癒した潰瘍を示すグラフである。
【図２】図２は、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）（「ＤＳＣ１２７」ともいわれる）を摂取している上記患者集団において、完全に治癒した潰瘍（１００％  創傷閉鎖）のパーセンテージを示すグラフである。
【図３】図３は、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）（「ＤＳＣ１２７」ともいわれる）を摂取している上記患者集団において、完全に治癒した潰瘍（１００％  創傷閉鎖）に対するメジアン時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
引用されるすべての参考文献は、それら全体が本明細書に参考として援用される。本願内で、別段述べられなければ、利用される技術は、いくつかの周知の参考文献（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８５，Ｄ．Ｇｏｅｄｄｅｌ編，１９９１．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、「Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  （Ｍ．Ｐ．Ｄｅｕｔｓｈｃｅｒ，編，（１９９０）  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；  ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓら，１９９０．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｒ．Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ．１９８７．  Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  ｐｐ．１０９−１２８，  Ｅ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ編，Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、およびｔｈｅ  Ａｍｂｉｏｎ  １９９８  Ｃａｔａｌｏｇ（Ａｍｂｉｏｎ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）のうちのいずれかにおいて見いだされ得る。
【００１１】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に別段の記載がない限り、複数形への言及を含む。「および、ならびに（ａｎｄ）」は、本明細書で使用される場合、別段明示されなければ、「もしくは、または、あるいは（ｏｒ）」と交換可能に使用される。
【００１２】
本発明の任意の局面のすべての実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、組み合わせて使用され得る。
【００１３】
第１の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩を投与する工程を包含する。
【００１４】
以下の実施例において実証されるように、本発明者らは、本発明の方法が、糖尿病性足部潰瘍を処置するために、および標準治療を超える実質的な改善を提供するために使用され得ることを実証した。
【００１５】
Ｎｌｅ３Ａ（１−７）（もしくはＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）；「ＤＳＣ１２７」ともいわれる）は、アミノ酸配列  Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなるペプチドである。種々の実施形態において、上記ヒト患者に投与されるペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ（配列番号２）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ（配列番号３）、もしくは最も好ましくは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）、またはこれらの塩を含み得るか、またはこれらからなり得る。Ｎｌｅ３Ａ（１−７）もしくはその塩は、化学合成されてもよいし、組換え発現されてもよく、これらの各々は、当該分野で標準的な方法を使用して達成され得る。
【００１６】
一実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で投与される。種々のさらなる実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、すべて重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約０．７５％；約０．０３％〜約０．５％；約０．０３％〜約０．２５％；約０．０３％〜約０．１％；約０．０３％〜約０．０７５％；約０．０３％〜約０．０５％；および約０．０３％の濃度で投与される。
【００１７】
上記ヒト患者は、Ｉ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病に罹患している可能性があり、足部潰瘍（足部（踵、足中間部（ｍｉｄ−ｆｏｏｔ）、および足前部（ｆｏｒｅｆｏｏｔ）のどこかにある開放性創傷として定義される）を有する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、糖尿病性足部潰瘍を「処置する」とは、以下を含む：
（ａ）上記足部潰瘍の大きさ、面積、および／もしくは深さの発達を制限する；
（ｂ）上記足部潰瘍の大きさ、面積、および／もしくは深さを減少させる；
（ｃ）治癒速度を増大させる、および／もしくは治癒までの時間を短縮する；
（ｄ）上記足部潰瘍の治癒（ドレナージ（ｄｒａｉｎａｇｅ）を伴わない１００％  上皮化）；ならびに
（ｅ）切断の発生率の低下もしくは切断までの時間の遅延。
【００１９】
上記足部潰瘍は、任意の根底にある病状によって引き起こされ得、上記病状としては、ニューロパシー、外傷、変形、高い足底圧、胼胝形成、浮腫、および末梢動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、上記ヒト糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも部分的には、ニューロパシーおよび生じた圧力（足部の感覚の欠如に起因する体肢への荷重負荷）によって引き起こされるものである。当業者に公知であるように、ヒト糖尿病性足部潰瘍は、ニューロパシーおよび圧力に起因する傾向にあり、これは、例えば、マウス急性創傷とは顕著に異なる。さらに好ましい実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、１つ以上の胼胝を含む。
【００２０】
さらなる実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である。本明細書で使用される場合、「慢性」足部潰瘍とは、サイズの縮小なしに少なくとも７日間にわたって；好ましくは、少なくとも１４日間；さらにより好ましくは、サイズの縮小なしに少なくとも２１日間もしくは２８日間存在したものである。これらの実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るさらに好ましい実施形態において、上記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない（すなわち、上記足部潰瘍の大きさ、面積、および／もしくは深さにおいて減少なし；上記足部潰瘍の治癒なし）。
【００２１】
上記ペプチドもしくはその塩は、任意の適切な経路、好ましくは、局所投与を介して、投与され得る。一実施形態において、本発明の方法は、しばしば適切とみなされる度ごとに（すなわち、１日に１回、１日に２回など）、局所処方物を投与する工程を包含し得る。上記方法は、主治医によって望ましいとみなされる間にわたって（例えば、上記潰瘍の治癒まで）上記ペプチドもしくはその塩の投与をさらに包含し得る。投与のために、上記局所処方物が、上記潰瘍の全領域（縁を含む）を覆う連続フィルムを形成することは好ましい。好ましい実施形態において、上記局所処方物は、約０．２５〜２ｍｍの厚み；好ましくは、０．５〜１．５ｍｍ；好ましくは、約１ｍｍ厚で適用される。
【００２２】
一実施形態において、上記局所投与は、ヒドロゲル、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤およびローション剤からなる群より選択される処方物における投与を包含する。上記処方物は、任意の適切な様式で適用され得る。これは、上記ヒト患者もしくは介護者が適切だと考える処方物において密封するための、任意の創傷包帯を含み得る。例示的なこのような包帯としては、半透性フィルム、発泡物、親水コロイド、およびアルギン酸カルシウムスワブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
上記方法は、上記ペプチドおよびその処方物の投与と組み合わせた、上記創傷の中および周りのデブリドマンをさらに含み得る。すべての壊死組織、胼胝組織、および線維組織のデブリドマンは、代表的には、糖尿病性足部潰瘍の処置のために行われる。不健康な組織は、出血している組織まで鋭く鮮創されて、上記潰瘍の範囲（ｅｘｔｅｎｔ）の完全な視覚化を可能にし、根底にある膿瘍もしくは洞（ｓｉｎｕｓ）が検出される。任意の適切なデブリドマン技術が、主治医によって決定される場合に使用され得る。次いで、上記創傷は、デブリドマン後に、滅菌食塩水もしくは非細胞毒性クレンザーで、徹底的に洗浄され得る。
【００２４】
別の実施形態において、上記局所処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％  ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む。種々のさらなる実施形態において、上記局所処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約１％〜約３％  ＨＥＣ、もしくは約２％  ＨＥＣを含み得る。低いパーセンテージのＨＥＣ（すなわち、２％）のマトリクスを含むこれら処方物は、２４時間の期間にわたるペプチド放出において、処方物（例えば、１０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むもの）から、１０倍の増大を提供し、その結果は、当業者に予測外のものであった。さらに、上記データは、上記ＨＥＣマトリクスが、試験したＨＰＭＣ処方物およびＣＭＣ処方物より生体適合性が高いことを示す。
【００２５】
上記ペプチドもしくはその塩は、１種以上の（ａ）凍結保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）；（ｂ）界面活性剤；（ｃ）増量剤；（ｄ）張度調節剤；（ｅ）安定化剤；（ｆ）保存剤および／もしくは（ｇ）緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ）と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物中の緩衝剤は、トリス緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である。上記ペプチドは、凍結保護剤（例えば、スクロース、ソルビトールもしくはトレハロース）とともに投与され得る。特定の実施形態において、上記ペプチドは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびこれらの種々の混合物）とともに投与され得る。他の実施形態において、上記ペプチドは、増量剤（例えば、グリシン）とともに投与され得る。さらに他の実施形態において、上記ペプチドは、界面活性剤（例えば、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、ポリソルベート−６０、ポリソルベート−６５、ポリソルベート−８０、ポリソルベート−８５、ポロキサマー−１８８、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、もしくはこれらの組み合わせ）とともに投与され得る。上記ペプチドは、張度調節剤（例えば、上記処方物をヒト血液と実質的に等張性もしくは等浸透圧性にする化合物）とともに投与され得る。例示的な張度調節剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が挙げられる。他の実施形態において、上記ペプチドは、安定化剤（例えば、上記ペプチドと組み合わされる場合に、凍結乾燥形態もしくは液体形態において目的のタンパク質の化学的不安定性および／もしくは物理的不安定性を実質的に妨げるもしくは低下させる分子）とともに投与され得る。例示的安定化剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニン、およびアルギニン塩酸塩、パラベン、およびメチルパラベンとプロピルパラベンとの組み合わせが挙げられる。
【００２６】
本発明のすべての局面および実施形態において、上記ペプチドと塩を形成し得る適切な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など）；および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。上記ペプチドと塩を形成し得る適切な塩基としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなど）；および有機塩基（例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、ならびにアリールアミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど）および必要に応じて置換されたエタノールアミン類（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記ペプチドもしくはその塩は、さらに誘導体化されて、例えば、ポリエチレングリコールに連結することによって、増強された半減期を提供することができる。上記ペプチドもしくはその塩は、特別な特性を表す（ｃｏｎｖｅｙ）ために、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸（これらは、インビボでのＬ−アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性である）、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸との組み合わせ、ならびに種々の「デザイナー」アミノ酸（例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、およびＮα−メチルアミノ酸など）を含み得る。
【００２８】
上記ポリペプチドは、上記薬学的組成物において単独の活性薬剤であってもよいし、上記組成物は、糖尿病性足部潰瘍を処置するために適した１種以上の他の活性薬剤（例えば、抗生物質）をさらに含んでいてもよい。上記方法は、他の足部潰瘍治療（陰圧閉鎖療法、全接触ギプス包帯（ｔｏｔａｌ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｃａｓｔ）、着脱式ギプス包帯歩行補助器（ｒｅｍｏｖａｂｌｅ  ｃａｓｔ  ｗａｌｋｅｒ）、ハーフシュー（ｈａｌｆ−ｓｈｏｅｓ）、ベカプレルミン、感染制御、および高圧酸素療法が挙げられるが、これらに限定されない）に関連して使用され得る。
【００２９】
上記方法は、以下の実施例において開示されるように、任意の他の実施形態を含み得る。このような実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、本発明の方法において任意の組み合わせで使用され得る。
【００３０】
第２の局面において、本発明は：
（ａ）重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．５％〜約４％  ＨＥＣ；および
（ｂ）Ｎｌｅ３  Ａ（１−７）の少なくとも５個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩；
を含む薬学的処方物を提供し、
ここで上記ペプチドは、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約０．０３％〜約１％の濃度で存在する。
【００３１】
上記薬学的処方物は、糖尿病性足部潰瘍（例えば、標準的治療を使用して効率的には処置されない慢性糖尿病性足部潰瘍）を処置するために特に効率的であると、本明細書において実証される。
【００３２】
一実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）もしくはその塩からなる。
【００３３】
一実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、上記処方物中に、約０．０３％〜約１％の濃度で存在する。種々のさらなる実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、すべて重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、上記処方物中に、約０．０３％〜約０．７５％；約０．０３％〜約０．５％；約０．０３％〜約０．２５％；約０．０３％〜約０．１％；約０．０３％〜約０．０７５％；約０．０３％〜約０．０５％；および約０．０３％の濃度で存在する。
【００３４】
さらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約１％〜約３％  ＨＥＣを含む。低いパーセンテージのＨＥＣ（すなわち、２％）マトリクスを含むこれら処方物は、２４時間の期間にわたって、処方物（例えば、１０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むもの）からペプチド放出において１０倍増加を提供した（当業者に予測される結果）。さらに、上記データは、上記ＨＥＣマトリクスが、試験したＨＰＭＣ処方物およびＣＭＣ処方物より生体適合性が高いことを示す。なおさらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量（ｍｇ）／容積（ｍｌ）ベースで、もしくは重量／重量（ｍｇ）ベースで、約２％  ＨＥＣを含む。別の実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル処方物を含む。
【００３５】
一実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、およびローション剤からなる群より選択される局所的ゲルベース処方物である。上記処方物は、乾かすことなく、上記潰瘍の全領域（縁を含む）を覆う連続フィルムを形成するように投与される。好ましい実施形態において、上記局所処方物は、厚み約０．２５〜２ｍｍ；好ましくは、０．５〜１．５ｍｍ；好ましくは、約１ｍｍ厚で提供される。別の非限定的実施形態において、上記処方物は、約０．０７５ｍＬ／ｃｍ２  表面積で適用される。
【００３６】
本発明のすべての局面および実施形態において、上記ペプチドと塩を形成し得る適切な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など）；および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。上記ペプチドと塩を形成し得る適切な塩基としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなど）；ならびに有機塩基（例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、ならびにアリールアミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど）および必要に応じて置換されたエタノールアミン類（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
上記薬学的処方物は、（ａ）凍結保護剤；（ｂ）界面活性剤；（ｃ）増量剤；（ｄ）張度調節剤；（ｅ）安定化剤；（ｆ）保存剤および／もしくは（ｇ）緩衝剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的処方物における上記緩衝剤は、トリス緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である。上記薬学的処方物はまた、凍結保護剤（例えば、スクロース、ソルビトールもしくはトレハロース）を含み得る。特定の実施形態において、上記薬学的処方物は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびこれらの種々の混合物）を含む。他の実施形態において、上記薬学的処方物は、増量剤（例えば、グリシン）を含む。さらに他の実施形態において、上記薬学的処方物は、界面活性剤（例えば、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、ポリソルベート−６０、ポリソルベート−６５、ポリソルベート−８０、ポリソルベート−８５、ポロキサマー−１８８、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、もしくはこれらの組み合わせ）を含む。上記薬学的処方物はまた、張度調節剤（例えば、上記処方物をヒト血液と実質的に等張性もしくは等浸透圧性にする化合物）を含み得る。例示的な張度調節剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が挙げられる。他の実施形態において、上記薬学的処方物は、安定化剤（例えば、目的のタンパク質と組み合わされる場合に、凍結乾燥形態もしくは液体形態において上記目的のタンパク質の化学的不安定性および／もしくは物理的不安定性を実質的に妨げるもしくは低下させる分子）をさらに含み得る。例示的安定化剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニン、およびアルギニン塩酸塩が挙げられる。
【００３８】
上記ペプチドもしくはその塩は、さらに誘導体化されて、例えば、ポリエチレングリコールに連結することによって、増強された半減期を提供することができる。上記ペプチドもしくはその塩は、特別な特性を表すために、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸（これらは、インビボでのＬ−アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性である）、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸との組み合わせ、ならびに種々の「デザイナー」アミノ酸（例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、およびＮα−メチルアミノ酸など）を含み得る。
【００３９】
上記ペプチドは、上記薬学的組成物において単独の活性薬剤であってもよいし、上記組成物は、糖尿病性潰瘍を処置するために適した１種以上の他の活性薬剤をさらに含んでいてもよい。
【００４０】
上記処方物は、以下の実施例において開示されるように、任意の他の実施形態を含み得る。このような実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、本発明の処方物において任意の組み合わせで使用され得る。
【実施例】
【００４１】
糖尿病性潰瘍を有する被験体を処置することにおけるＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）の安全性および有効性を評価するための、無作為化した、並行群の二重盲検プラセボ比較対照フェーズ２臨床試験
上記研究を、無作為化した、並行群の二重盲検プラセボ比較対照多施設治験として設計した。潰瘍治癒を評価し、上記創傷が慢性的であったことを確実にするための、１４日間の最良のケア（ｂｅｓｔ−ｏｆ−ｃａｒｅ）の後に、４週間の積極的治療に続いて、８週間の観察および評価を行った。上記研究では、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）およびプラセボの２つの濃度の効果を比較し、臨床効力および安全性の両方を評価した。持続する組織完全性を、完全創傷閉鎖後の１２週間の追跡期間の間に、すべての被験体に関して評価した。
【００４２】
被験体を、１：１：１比で、３つの処置群のうちの１つに無作為化した：
群１：ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）（「ＤＳＣ１２７」ともいわれる）なしのプラセボビヒクルコントロール（２％  ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と０．１％  メチルパラベン、０．０２％  プロピルパラベン）
群２：ビヒクル中０．０３％  ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）
群３：ビヒクル中０．０１％  ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）。
【００４３】
上記４週間の処置期間は、上記創傷部位への処置の毎日の適用を必要とした。各週の第１の適用は、クリニックにおいて行い、その週の残りについては、患者自身が上記処置を施した。
【００４４】
創傷治癒が、処置期間もしくは評価期間の間に起こった場合、最終評価の来訪を行い、その完全性を、４週間後および１２週間後に評価した（通常は、上記研究の１６週間目および２４週間目）。
【００４５】
（包含基準）
以下の患者を、上記研究への参加に適格であるとみなした：
１）スクリーニングのときに少なくとも１８歳齢であった、男性もしくは女性の歩行可能な被験体
２）スクリーニング期間の開始のときおよび上記研究への登録の際に、少なくとも１つの慢性の治癒しないＷａｇｎｅｒグレード１もしくはグレード２（部分的もしくは完全な厚みの、骨、腱もしくは被膜（ｃａｐｓｕｌｅ）に影響を及ぼさない（腱もしくは被膜に対し精査）潰瘍であって、感染の徴候も脊髄炎の徴候も有さない潰瘍）の、足中間部もしくは足前部（趾は含むが、踵は除く）の１．０〜６．０ｃｍ２の糖尿病性ニューロパチー足底潰瘍を有した。非治癒は、上記スクリーニング期間の間に、処置（オフロード（ｏｆｆ−ｌｏａｄｉｎｇ）を含むことを除く、非研究処置）に応答した大きさの低下が３０％未満の状態が、最短１ヶ月、長くて１０ヶ月存在するものと定義される。包含基準を満たす、１つより多い潰瘍が存在する場合、大きい方を研究し、上記プロトコルに従って処置した。プロトコル適合オフロード（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｏｆｆｌｏａｄｉｎｇ）を使用して、非研究潰瘍を施設の最良の診療に従って処置した。
【００４６】
３）神経虚血（ｎｅｕｒｏｉｓｃｈｅｍｉｃ）に関しては、０．７より大きいか、もしくはニューロパチーＤＦＵに関して０．８より大きい足関節上腕血圧比（Ａｎｋｌｅ  Ｂｒａｃｈｉａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＡＢＩ）を有する
４）治癒能力を保証するための、４０ｍｍＨｇより大きい組織酸素圧（ＴｃＰＯ２）もしくは５０ｍｍＨｇより大きい母趾収縮期血圧を有する
５）研究登録の３ヶ月内に得られる糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）１２％以下および血清クレアチニンレベル３ｍｇ／ｄＬ以下によって確認されるように、代謝制御下のＩ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病を有する
６）Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎフィラメントを使用して足部のニューロパシーのベースラインレベルを評価する。患者が、上記研究足部に以下の７部位（２８）のうちの少なくとも５部位に適用された＃５．０７  モノフィラメントを感じることができない場合に、患者を、防御知覚（ＬＯＰＳ）の喪失に十分な部位特異的ニューロパシーを有するとみなした：
○足底から趾および中足骨１、３および５まで（３部位）
○足底から足中間部の中央および側方（２部位）
○足底踵（１部位）
○背側遠位の第１の関腔（ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅ）（１部位）
７）妊娠している可能性のある女性被験体は、研究治療の開始時点に、妊娠テストで陰性を有さなければならない
８）妊娠している可能性のある女性被験体は、研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法（例えば、Ｅｓｓｕｒｅ（登録商標））、ホルモン的避妊法（経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ）、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリア（ｄｏｕｂｌｅ  ｂａｒｒｉｅｒ））を使用する意思がなければならない
９）研究手順を理解しかつこれに従い、上記研究への登録もしくは研究手順の開始の前に、書面にされたインフォームド・コンセントを提出する能力および自発性。
【００４７】
（排除基準）
被験体が以下の基準のうちのいずれかを満たした場合、彼もしくは彼女を、上記研究から排除した：
１）上記研究医薬成分のうちのいずれかに対する既知の過敏症を有する
２）研究への登録の３０日間以内に任意の調査中の薬剤への曝露
３）妊娠中もしくは授乳中の女性
４）研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法（例えば、Ｅｓｓｕｒｅ（登録商標）、ホルモン的避妊法（経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ）、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリアを使用する意思がない女性
５）任意の種類の活動的な悪性疾患。過去に悪性疾患を有したことがあり、処置され、現在では疾患のない被験体は、研究登録に関して考慮され得る。
【００４８】
６）慢性腎不全（スクリーニングの間の血清クレアチニンは、研究登録の３ヶ月以内に得られた３．０ｇ／ｄＬより大きい）
７）正常の２倍より高いトランスアミナーゼレベルによって実証される慢性化肝不全
８）Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  血液透析もしくは長期間の外来腹膜透析（ＣＡＰＤ）治療を受けている
９）少なくとも１５分間の間隔を空けて３回連続して読み取ったときに、収縮期１６０ｍｍＨｇおよび／もしくは拡張期９０ｍｍＨｇを超える、安静時血圧（スクリーニング期間の初回の来訪時のもの）
１０）研究中の潰瘍を有する足部への、事前の放射線療法
１１）コルチコステロイド（過去８週間以内）、免疫抑制剤（過去８週間以内）を現在使用している
１２）ＨＩＶ陽性であることが既知
１３）０．７を超えるＡＢＩ、または４４Ｃに設定した電極で足前部を測定して、母趾収縮期血圧＜４０ｍｍＨｇもしくは背臥位においてＴｃＰＯ２＜４０ｍｍＨｇおよび坐位で＜４０ｍｍＨｇによって診断されるような、潰瘍の病因が主に虚血であった患者
１４）鎌状赤血球貧血、レイノー病もしくは他の末梢血管疾患
１５）現在の薬物乱用歴
１６）過去３０日間に、増殖因子および皮膚等価物（ＲｅｇｒａｎｅｘＴＭ、ＡｐｌｉｇｒａｆｔＴＭ、もしくはＤｅｒｍａｇｒａｆｔＴＭ）を含むように、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）を受けた被験体
１７）少なくとも３週間間隔を空けて２回の別個の機会に決定された、研究登録の３ヶ月以内に得られた糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＞１２％、もしくは血清クレアチニンレベル＞３ｇ／ｄＬとして明らかにされた、抑制されない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）糖尿病を有する被験体
１８）臨床的に感染していることが決定される潰瘍を有し、創傷治癒に影響を与えることが公知である局所抗菌剤もしくは薬剤を必要とするか、または何らかの理由で７日間より長く全身的に抗生物質を摂取していた、被験体
１９）Ｗａｇｎｅｒグレード３以上のＤＦＵ、深部膿瘍、または関節もしくは腱の感染症、または壊疽もしくは骨髄炎を有する被験体
２０）ＱＴ／ＱＴｃ間隔の顕著なベースライン延長（例えば、ＱＴｃ間隔＞４５０ミリ秒（ｍｓ）を反復して示す）を伴うＥＫＧ。
【００４９】
合計８０名の被験体を、上記研究に登録した；２７名を、０．０３％用量のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）に無作為化し、２５名を、プラセボへと無作為化し、２８名を、０．０１％用量へと無作為化した。すべての被験体にまた、最良の標準医療を受けさせた。この治療は、デブリドマン、創傷洗浄、密封包帯の適用および標準化適性オフロード（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｐｒｏｐｅｒ  ｏｆｆ−ｌｏａｄｉｎｇ）を含んだ。
【００５０】
（結果）
糖尿病性足部潰瘍を有する患者におけるＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）でのフェーズ２臨床試験の近年の結果から、研究潰瘍の割合は、ドレナージなしで１００％上皮化したこと、ならびに第２のエンドポイントの全てによって定義される場合に１２週間までに治癒することが示された。上記二重盲検のプラセボ比較対照他施設臨床試験は、８０名の被験体を無作為化して、最良の標準医療（デブリドマンを含んだ）に加えて、２つの用量のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）（０．０３％および０．０１％）もしくはビヒクルプラセボ（０．１％  メチルパラベンおよび０．０２％  プロピルパラベンを含むリン酸緩衝剤中、２％  ヒドロキシエチルセルロース）コントロールのうちの１つを受けた。上記薬物は十分許容され、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）処置に関連した顕著な有害事象はなかった。
【００５１】
処置企図（ＩＴＴ）集団（任意の研究医薬を受けており、任意の過去のベースラインデータが利用可能であるすべての被験体）において：  結果から、０．０３％（高用量）のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）で処置された上記糖尿病性創傷のうちの５４％が、プラセボコントロールを受けている患者のうちの３３％、および０．０１％用量（低用量）のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）を受けている患者のうちの３０％と比較して、１２週間以内に１００％閉鎖を達成したことが示される。オッズ比分析に基づくと、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）  ０．０３％で処置された患者は、プラセボ／標準医療で処置された患者と比較して、彼らの創傷が完全に治癒した可能性が２．３倍高かった。
【００５２】
プロトコル適合（ＰＰ）集団（効力に影響を与える大きなプロトコル侵害を有しなかったすべての患者）において：  結果から、０．０３％用量のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）で処置した上記糖尿病性創傷のうちの６５％は、プラセボコントロールを受けた患者のうちの３８％、および０．０１％用量のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）を受けた患者のうちの２８％と比較して、１２週間以内で１００％閉鎖を達成したことが示される。図１〜３を参照のこと。オッズ比分析に基づくと、ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）  ０．０３％で処置した患者は、プラセボ／標準医療で処置した患者と比較して、彼らの創傷が完全に治癒した可能性が３．０倍より高かった。
【００５３】
上記高用量のＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）は、プラセボと比較して、上記ＩＴＴ集団（２１％増大）およびＰＰ集団（２７％増大）の両方に関して、上記研究の１２週間の継続期間以内での完全な創傷治癒において１５パーセンテージ点の改善という上記臨床試験のプライマリーエンドポイント測定目標を十分に超えた。
【００５４】
上記治験は、統計的有意性については提供しなかったが、共分散分析（ｃｏｖａｒｉａｔｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して、潰瘍の深さによって評価した場合、コントロールアームと比較して、１２週間の処置全体を通じてＰＰ高用量集団の治癒速度において統計的に有意な（ｐ＝０．０４９）  ５０％改善があった。
【００５５】
ＮｏｒＬｅｕ３−Ａ（１−７）に関する患者の創傷治癒速度は顕著であり、プラセボアームよりも、上記ＩＴＴ分析は２１％増大を示し、上記ＰＰ分析は２７％増大を示す。
【００５６】
（参考文献）
【００５７】
【数１】
0005469777.tif 000002
【００５８】
【数２】
0005469777.tif 000003
【００５９】
【数３】
0005469777.tif 000004
【図１】
0005469777.tif 000005
【図２】
0005469777.tif 000006
【図３】
0005469777.tif 000007
【配列表】
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