(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005484728.tif 000065
式中：
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；
ｑは、０または１であり；
それぞれのＲ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ４〜Ｃ１５置換または非置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１５置換または非置換分岐アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキル、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換ヘテロアラルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２は独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルから選択される、
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
0005484728.tif 000066
式中：
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；
ｑは、０または１であり；
それぞれのＲ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２は独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである、
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項３】
化合物が
【化３】
0005484728.tif 000067
【化４】
0005484728.tif 000068
【化５】
0005484728.tif 000069
からなる群から選択される化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
抗癌剤または抗寄生虫剤としての請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、使用説明書を含むキット。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を、ヒストンデメチラーゼを少なくとも約５０％阻害するのに十分な量で含む、ヒストンデメチラーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を治療的に効果的な量で含む、癌を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を治療的に効果的な量で含む、非制御細胞増殖を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を治療的に効果的な量で含む、寄生虫感染を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
ヒストンデメチラーゼがリジン特異的デメチラーゼ−１である、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年８月１０日に出願された米国仮出願第60/707,420号、の利益を主張する。これらの仮出願の全内容は、参照により本願に組み込まれている。
【０００２】
技術分野
本発明は、癌および／または寄生虫感染の処置、ならびにリジン特異的デメチラーゼの阻害に有用な、ポリアミン／グアニジンおよびポリアミン／ビグアニド化合物を含むポリアミン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ポリアミン類は、真核細胞および原核細胞の両方に含まれており、細胞周期および細胞分裂の制御に顕著な関わりがある。ポリアミン類似体などの、ポリアミン生合成を特異的に処置する剤は、癌、寄生虫性疾患、および他の感染症の処置における治療効果が示されている。これらの抗増殖効果は、ポリアミン生合成の阻害、ダウンレギュレーションおよび／またはポリアミン異化のアップレギュレーションがもたらす、天然細胞内ポリアミン類の剤誘導減少の結果であると、ある程度実証されている。
【０００４】
例えば、Wang and Casero, J, Biochem. 139:17 (2006)；Casero et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 48:24 (2005)；Casero et al., J. Med. Chem. 44:1 (2001)；米国特許第5,889,061号、第6,392,098号、および第6,794,545号；米国特許出願第2003/0072715号、第2003/0195377号、ならびに国際特許出願WO 98/17624、WO 00/66587、WO 02/10142、およびWO 03/050072を参照。Bi et al., Bioorgan. Med. Chem. Letters 16:3229 (2006)は強力な抗トリパノソーマ活性を有する、新規のアルキルポリアミノグアニジン類およびアルキルポリアミノビグアニド類を論じている。
【０００５】
酵素、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＤＳ１）は、遺伝子発現の制御において重要な役割を果たしていることが示されている；Shi et al., Cell 119:941 (2004)参照。WO 2006/071608は、リジン特異的デメチラーゼ−１に関与する特定の方法を論じている。癌治療および癌予防などの分野における、遺伝子発現の重要性の観点から、ＬＳＤ１の阻害は、癌および非制御細胞増殖の治療および予防においてとても興味深いものである。
【発明の開示】
【０００６】
発明の開示
本発明は、ポリアミン、ポリアミン／グアニジン、およびポリアミン／ビグアニド化合物、ならびに癌の処置および予防のためのこれらの化合物の使用を包含する。本発明はまた、リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害、およびリジン特異的デメチラーゼ−１に関与する病気の処置のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｍ）：
Ｅ−Ｘ−Ａ−ＮＨ−Ｂ−ＮＨ−Ａ−Ｘ−Ｅ  （Ｍ）
式中、
それぞれのＥは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ4〜Ｃ15置換または非置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１５置換または非置換分岐アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアルキルまたはヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ２４置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；それぞれのＡは独立して、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルであり；Ｂは独立して、Ｃ１〜Ｃ１２ｎ−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；それぞれのＸは、独立して、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−から選択される；
で表される化合物、および全ての塩、溶媒和物、水和物ならびにこれらの立体異性体を包含する。
【０００８】
別の態様において、Ｂは独立してＣ１〜Ｃ8ｎ−アルキルから選択される。
別の態様において、少なくとも１つのＸは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−から選択される。別の態様において、少なくとも１つのＸは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である。別の態様において、少なくとも１つのＸは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である。別の態様において、それぞれのＸは独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−から選択される。別の態様において、両方のＸ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である。別の態様において、両方のＸ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である。別の態様において、１つのＸは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、もう１つのＸは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ポリアミン／グアニジンまたはＮ−アルキル化ポリアミン／グアニジン化合物；例えばポリアミノビスグアニジンもしくはポリアミノビグアニド、またはそれらのＮ−アルキル化変異を包含する。Ｎ−アルキル化ポリアミドグアニジンは、グアニジンのイミン窒素がアルキル化されたポリアミノグアニジンを意図し、例えば２−メチルグアニジン誘導体などである。一態様において、それぞれのＡは−（ＣＨ２）３―であり、Ｂは−（ＣＨ２）４―である。別の態様において、それぞれのＡは−（ＣＨ２）３―であり、Ｂは−（ＣＨ２）7―である。
【００１０】
一態様において、化合物は、式（Ｉ）
【化１】
0005484728.tif 000002
【００１１】
式中、ｎは１〜１２の整数であり、ｍおよびｐは独立して１〜５の整数であり、ｑは０または１であり、それぞれのＲ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ４〜Ｃ１５置換または非置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１５置換または非置換分岐アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキル、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換ヘテロアラルキルからなる群から選択され、それぞれのＲ２は独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルから選択される、で表されるポリアミノグアニジン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００１２】
一態様において、化合物は、少なくとも１つまたは両方のＲ１がＣ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、例えば単環置換または非置換アリールなどである式（Ｉ）の化合物であり、限定することなく、置換または非置換フェニルを含む。別の態様において、化合物は、それぞれのＲ１がフェニルである式（Ｉ）の化合物である。一態様において、ｑは１であり、ｍおよびｐは３であり、ｎは４である。一態様において、ｑは１であり、ｍおよびｐは３であり、ｎは７である。
【００１３】
一態様において、化合物は、少なくとも１つまたは両方のＲ１が、Ｃ8〜Ｃ12またはＣ1〜Ｃ8置換または非置換アルキル、例えば直鎖アルキルなどである、式（Ｉ）の化合物である。１つまたは両方のＲ１は、Ｃ1〜Ｃ8置換または非置換直鎖アルキル、例えばメチルまたはエチルなどであってもよい。一態様においては、それぞれのＲ１がメチルである。それぞれのまたは両方のＲ１は、Ｃ4〜Ｃ15シクロアルキル基、例えば直鎖アルキル基を含むシクロアルキル基などを含んでも、またはこれであってもよく、ここで、シクロアルキル基は、分子にそのアルキルまたはシクロアルキル部分のいずれかを介して結合している。例えば、それぞれのまたは両方のＲ１は、シクロプロピルメチルまたはシクロへキシルメチルであってもよい。
【００１４】
一態様において、１つのＲ１は、シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、もう１つのＲ１は、直鎖アルキル基、例えば直鎖Ｃ1〜Ｃ8非置換アルキル基であり、これは限定することなく、エチル基を含む。一態様において、Ｒ１は、Ｃ3〜Ｃ15分岐アルキル基、例えばイソプロピルである。Ｒ１がＣ1〜Ｃ8置換アルキル基である場合、置換アルキルはあらゆる置換基で置換されてもよく、これは第１級、第２級、第３級または第４級アミンを含む。したがって、一態様において、Ｒ１は、アミンで置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル基であり、Ｒ１は、例えばアルキル−ＮＨ２またはアルキル−アミン−アルキル部分、例えばｙおよびｚは独立して１〜８の整数である−（ＣＨ２）ｙＮＨ（ＣＨ２）ｚＣＨ３などであってもよい。一態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＮＨ２である。
【００１５】
一態様において、化合物は式（Ｉ）で表され、少なくとも１つのＲ１が、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルであり、一態様においては、アラルキルは、そのアルキル部分（例えばベンジル）を介して分子に結合する。一態様において、それぞれのＲ１は、アラルキル部分であり、ここで当該部分のアルキル部は２つのアルキル基で置換され、当該部分はアルキル基を介して分子に結合する。例えば、一態様において少なくとも１つまたは両方のＲ１がＣ７〜Ｃ２４アラルキルであって、ここでアルキル部は２つのフェニル基で置換され、例えばＲ１が２，２−ジフェニルエチルまたは２，２−ジベンジルエチルである場合などである。一態様において、式（Ｉ）のそれぞれのＲ１は２，２−ジフェニルエチルであり、ｎは１、２または５である。一態様において、式（Ｉ）のそれぞれのＲ１は２，２−ジフェニルエチルであり、ｎは１、２または５であり、ｍおよびｐはそれぞれ１である。
【００１６】
一態様において、少なくとも１つのＲ１は水素である。少なくとも１つのＲ１が水素である場合、もう１つのＲ１は、Ｒ１に関する上記のいかなる部分であっても良く、これはアリール基、例えばベンジルなどを含む。
【００１７】
上記の式（Ｉ）の化合物はいずれも、少なくとも１つまたは両方のＲ２が水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである化合物を含む。一態様において、それぞれのＲ２は非置換アルキル、例えばメチルなどである。一態様において、それぞれのＲ２は水素である。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の化合物はいずれも、ｑが１であり、ｍおよびｐが同一である化合物を含んでもよい。したがって、式（Ｉ）のポリアミノグアニジン類は、ポリアミングアニジンコアに関して対称であってもよい（例えばＲ１を除く）。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、非対称であっても良く、例えば、ｑが０である場合である。一態様において、ｍおよびｐは１である。一態様において、ｑは０である。一態様において、ｎは１〜５の整数である。
【００１９】
この開示によって、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（Ｉ）に関して記載されたそれぞれのＲ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００２０】
式（Ｉ）の代表的な化合物は、例えば：
【化２】
0005484728.tif 000003
を含む。
【００２１】
一態様において、化合物はポリアミノビグアニドまたはＮ−アルキル化ポリアミノビグアニドである。Ｎ−アルキル化ポリアミノビグアニドは、少なくとも１つのビグアニドの少なくとも１つのイミン窒素がアルキル化されたポリアミノビグアニドを意図する。一態様において、化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
0005484728.tif 000004
【００２２】
式中、ｎは１〜１２の整数であり、ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり、ｑは０または１であり、それぞれのＲ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキル、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換ヘテロアラルキルからなる群から選択され、それぞれのＲ２は独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである、で表されるポリアミノビグアニド、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００２３】
一態様において、少なくとも１つまたはそれぞれのＲ１はＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、例えば、式（Ｉ）に関して上記したものなどである。例えば、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８置換アルキルである場合、置換アルキルはあらゆる置換基で置換されてもよく、これは第１級、第２級、第３級または第４級アミンを含む。したがって、一態様において、Ｒ１は、アミンで置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル基であり、例えばＲ１は、例えばアルキル−ＮＨ２またはアルキル−アミン−アルキル部分、例えばｙおよびｚは独立して１〜８の整数である、−（ＣＨ２）ｙＮＨ（ＣＨ２）ｚＣＨ３などであってもよい。
【００２４】
一態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＮＨ２である。Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１５置換または非置換シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１５置換または非置換分岐アルキル、例えば式（Ｉ）について上記したものなどである。一態様において、Ｒ１はＣ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、例えば、式（Ｉ）に関して上記したものなどである。一態様において、ｑは１であり、ｍおよびｐは３であり、ｎは４である。別の態様において、ｑは１であり、ｍおよびｐは３であり、ｎは７である。
【００２５】
一態様において、化合物は、少なくとも１つまたは両方のＲ１がＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルである式（ＩＩ）の化合物であり、一態様において、アラルキルはアルキル部分を介して分子に結合する。一態様において、それぞれのＲ１は、アラルキル部分であり、ここで当該部分のアルキル部は１つまたは２つのアリール基で置換され、当該部分はアルキル部分を介して分子に結合する。例えば、一態様において、少なくとも１つまたは両方のＲ１はアルキルであり、ここでアルキル部は２つのフェニルまたはベンジル基で置換され、例えばＲ１が２，２−ジフェニルエチルまたは２，２−ジベンジルエチルである場合などである。一態様において、式（ＩＩ）のそれぞれのＲ１は２，２−ジフェニルエチルであり、ｎは１、２または５である。一態様において、式（ＩＩ）のそれぞれのＲ１は２，２−ジフェニルエチルであり、ｎは１、２または５であり、ｍおよびｐはそれぞれ１である。
【００２６】
上記の式（ＩＩ）の化合物はいずれも、少なくとも１つまたは両方のＲ２が水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである化合物を含む。一態様において、それぞれのＲ２は非置換アルキル、例えばメチルなどである。一態様において、それぞれのＲ２は水素である。
【００２７】
上記の式（ＩＩ）の化合物はいずれも、ｑが１であり、ｍおよびｐが同一である化合物を含んでもよい。したがって、式（ＩＩ）のポリアミノグアニジン類は、ポリアミングアニジンコアに関して対称であってもよい（例えばＲ１を除く）。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、非対称であっても良く、例えば、ｑが０である場合である。一態様において、ｍおよびｐは１である。一態様において、１は０である。一態様において、ｎは１〜５の整数である。一態様において、ｑ、ｍ、およびｐはそれぞれ１であり、ｎは１，２または５である。
【００２８】
この開示によって、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＩＩ）に関して記載されたそれぞれのＲ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００２９】
式（ＩＩ）の代表的な化合物は、例えば：
【化４】
0005484728.tif 000005
を含む。
【００３０】
一態様において、化合物はポリアミンである。一態様において、ポリアミンは、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005484728.tif 000006
【００３１】
式中、ｎは、１〜１２の整数であり、ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリール、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルからなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルから選択され；そしてここで、ｍおよびｐは同一の整数でないか、もしくはＲ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである、のいずれかである、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００３２】
一態様において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである。Ｒ９がＣ１〜Ｃ８置換アルキルである場合、置換アルキルはあらゆる置換基で置換されてもよく、これは第１級、第２級、第３級または第４級アミンを含む。したがって、一態様において、Ｒ９は、アミンで置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル基であり、Ｒ９は、例えばアルキル−ＮＨ２またはアルキル−アミン−アルキル部分、例えばｙおよびｚは独立して１〜８の整数である−（ＣＨ２）ｙＮＨ（ＣＨ２）ｚＣＨ３などであってもよい。一態様において、Ｒ９は−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００３３】
一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は水素である。Ｒ３およびＲ４の１つのみが水素である場合、水素でないＲ３またはＲ４は、本明細書中に記載のあらゆる部分であってもよく、例えばＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルなどであり、これは環状アルキル基、例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロヘプチルメチルなどを含む。
【００３４】
一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり、これは限定することなく、置換または非置換ｎ―アルキル（例えばｎ−ペンチルなど）、置換または非置換分岐（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル（例えば２−メチルブチルなど）、または置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（例えばシクロヘキシルメチルなど）を含む。より大きな鎖状アルキル（直鎖、分岐および環状）も考慮され、例えばＣ９〜Ｃ１５置換または非置換アルキルなどである。
【００３５】
Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方が、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルである場合、当該部分はあらゆるｎ−アルキルであってもよく、例えばメチルまたはエチルなどである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の両方は、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり、ここでＲ３およびＲ４の１つはｎ−アルキル部分であり、もう１つは、少なくとも３つの炭素原子を含むと解される環状部分である。あるいは、Ｒ３およびＲ４の両方がＣ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルであってもよい。
【００３６】
Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方が置換アルキルである場合、直鎖、分岐または環状であろうと、当該アルキルは１または２以上の置換基で置換されてもよく、これは「置換アルキル」として記載されたものなどであり、あらゆるハロゲンで置換されたアルキルを含み、例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはマルチハロアルキルなどであり、これはペルハロアルキルを含み、例えばペルフルオロアルキルおよびペルクロロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたはペンタクロロエチルなどである。
【００３７】
一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリールである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールであり、アリール基は、１または２以上の置換基で置換されてもよく、これは例えば「置換アリール」として記載されたものなどである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールであり、アリール基は１または２以上のアルコキシ（例えば−ＯＣＨ３など）、アルキル（ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐アルキルを含む）、またはハロ基（例えばフルオロなど）で置換されてもよい。
【００３８】
一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、ハロ置換アリールまたはハロ置換アラルキルであり、例えば、２，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロベンジルである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方はジ−アルキルーモノアルコキシ置換アリールまたはアラルキルであり、例えば４，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジルまたは４，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニルなどである。
【００３９】
一態様において、Ｒ３およびＲ４の両方１つまたは両方は、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、例えばアルキル部分を介して分子と結合したアラルキルまたはヘテロアラルキルである。置換アラルキルは、１または２以上の置換基で置換されてもよく、例えば「置換アラルキル」として記載されたものであり、置換ヘテロアルキルは１または２以上の置換基で置換されても良く、例えば、「置換ヘテロアルキル」として記載されたものである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、少なくとも１つの窒素原子を有する置換ヘテロアラルキルである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、少なくとも１つの窒素原子を有している単環ヘテロアラルキルである。一態様において、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方は、１−（２−Ｎ−メチルピロリル）−メチルである。
【００４０】
一態様において、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つ、または少なくとも２つ、または少なくとも３つはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである。Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであってもよい。一態様において、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つ、または少なくとも２つ、または少なくとも３つがＣ１〜Ｃ８置換ｎ−アルキルであり、例えばメチルまたはエチルなどである。一態様において、Ｒ6およびＲ5の両方はメチルまたはエチルである。一態様において、少なくとも１つのＲ７およびＲ８はメチルまたはエチルである、一態様において、Ｒ７はメチルである。
【００４１】
この開示によって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｙ、ｚおよびｐの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＩＩＩ）に関して記載されたそれぞれのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｙ、ｚおよびｐが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の代表的な化合物は、例えば：
【化６】
0005484728.tif 000007
を含む。
【００４３】
一態様において、ポリアミンは式（ＩＶ）：
【化７】
0005484728.tif 000008
【００４４】
式中、Ａ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、（ＣＨ２）ｎまたはエテン−１，１−ジイルであり；ｎは１〜５の整数であり；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ８置換または非置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルからなる群から選択され；Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つがアルケニル部分を含む、で表される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【００４５】
別の態様において、Ａ、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１つまたは２つ以上がアルケニルである場合、アルケン部は、窒素原子を結合する直接の鎖から分岐する；すなわち、Ａ、Ｒ１０およびＲ１１に隣接する１つの窒素から、他の隣接する窒素までの最も短い軌道に沿った炭素ノードにおいて、１つ以上のｓｐ２混成炭素は生じない。例えば、Ａがエタンである場合、Ａを含むセグメントは、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−の形であり、Ａ部分を含む窒素の間の最も短い炭素軌道における３つのノードは、１だけｓｐ２炭素を有する。Ａがプロペンである場合、Ａを含むセグメントは−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ２−の形である、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００４６】
一態様において、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１である。一態様において、Ａはエテン―１,１―ジイルである。一態様において、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ１２およびＲ１３の１つまたは両方はアルケニル部分、例えばプロペン−２−イルなどを含む。
【００４７】
一態様において、Ｒ１0およびＲ１1の少なくとも１つまたは両方は、エテン−１，１，−ジイルである。一態様において、Ｒ１0およびＲ１1の両方が（ＣＨ２）ｎ例えばＣＨ２（ここでｎ＝１）である。
【００４８】
一態様において、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つまたは両方は水素である。一態様において、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つまたは両方はＣ２〜Ｃ８置換または非置換アルケニル、例えばプロペン−２−イルである。一態様において、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つまたは両方はＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、例えばメチルまたはエチルなど、もしくは式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれかに関して上記した、あらゆるＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである。
【００４９】
この開示によって、Ａ、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＩＩ）に関して記載されたＡ、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００５０】
式（ＩＶ）の代表的な化合物は、例えば：
【化８】
0005484728.tif 000009
である。
【００５１】
一態様において、ポリアミンは式（Ｖ）：
【化９】
0005484728.tif 000010
【００５２】
式中、ｎは１〜８の整数であり；ｍは独立して１〜８の整数であり；Ｒ１５およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）分岐アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群から選択され；Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり；ここで当該化合物は、Ｒ１７がＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルである場合を除いて、３つより多い第２級アミノ基を含まず、該化合物は、ホスホン酸メチルまたはヒドロキシ部分を含まない、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００５３】
一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方は、水素である。Ｒ１５およびＲ１４の１つのみが水素である場合、水素ではないＲ１５またはＲ１４は上記のあらゆる他の部分であってもよく、例えばＣ６〜Ｃ２０置換または非置換アリールまたはヘテロアリール（例えば４−イソプロピルベンジル、２−フェニルベンジル、３，３−ジフェニルプロピルなど、または式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに関して上記した、あらゆるＣ６〜Ｃ２０置換または非置換アリールまたはヘテロアリール）などである。
【００５４】
一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方が、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）分岐アルキルであり、例えばメチル、エチル、３−メチル−ブチル、２−エチル−ブチル、５−ＮＨ２−ペンタ−１−イル、プロパ−１−イル−メチル（フェニル）フォスフィン酸塩など、または式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに関して上記した、あらゆるＣ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）分岐アルキルである。
【００５５】
一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方は、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルであり、例えばメチル（フェニル）フォスフィン酸部分で置換されたｎ−アルキル、またはＮＨ２置換ｎ−アルキルである。一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の両方が、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）分岐アルキルであり、例えばＲ１５およびＲ１４が両方３−メチル−ブチルである場合や、Ｒ１５およびＲ１４が両方２−エチル−ブチルである場合である。Ｒ１５およびＲ１４は異なるＣ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキル部分であってもよく、例えばＲ１５およびＲ１４の１つがプロピルであり、もう１つがエチルである場合である。
【００５６】
一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方が、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルである。一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方は、２つの環を有するＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、例えば、２−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、２−ベンジルベンジル、３−ベンジルベンジル、３,３−ジフェニルプロピル、３−（ベンゾイミダゾリル）−プロピルなどである。
【００５７】
一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方は、１つの環を有するＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、例えば、４−イソプロピルベンジル、４−フルオロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、３−イミダゾリル−プロピル、２−フェニルエチルなどである。一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の１つが、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、例えば他の式に関して記載した特定の置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキル部分のいずれかなどであり、Ｒ１５およびＲ１４のもう１つは、水素、またはＣ１〜Ｃ８置換または非置換ｎ−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）分岐アルキルであり、例えばエチル、メチル、３−メチルブチルなどである。
【００５８】
式（Ｖ）のあらゆる化合物に関して、ｍおよびｎは同一であるか、異なっていてもよい。一態様において、ｍはｎと等しくなく、例えばｍが１でありｎが２である場合である。例えば、一態様において、ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ１５およびＲ１４の両方が２−ベンジルベンジルである。しかしながら、ｍ、ｎ、Ｒ１５およびＲ１４の可能な全ての組み合わせが意図されると理解される。
【００５９】
一態様において、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１つまたは両方は水素である。一態様において、Ｒ１５およびＲ１４の少なくとも１つまたは両方は、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり、例えばメチル、エチル、および例えば−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、例えばＲ１６およびＲ１７の少なくとも１つまたは両方が−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ３である場合である。
【００６０】
この開示によって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍおよびｎの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（Ｖ）に関して記載されたＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍおよびｎが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００６１】
式（Ｖ）の代表的な化合物は、例えば：
【化１０】
0005484728.tif 000011
である。
【００６２】
一態様において、ポリアミンは、式（ＶＩ）：
【化１１】
0005484728.tif 000012
【００６３】
式中、ｎは、１〜１２の整数であり；ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ペンチル、シクロブチル）、少なくとも２つの環を含むシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ８ｎ−アルキル、少なくとも２つの環を含むＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択され；
【００６４】
ここで、Ｒ１８およびＲ１９が少なくとも２つの環を含むシクロアルキル基で置換された同一のＣ１〜Ｃ８ｎ−アルキル部分であるか、少なくとも２つの環を含む同一のアリールである場合、ｎは１であり；Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも１つは、少なくとも２つの環を含むシクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ８ｎ−アルキル、または少なくとも２つの環を含むＣ７〜Ｃ２４置換もしくは非置換アラルキルである、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００６５】
一態様において、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも１つまたは両方が、少なくとも２つの環を含むシクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ８ｎ−アルキルである。少なくとも２つの環を含むシクロアルキル基は、スピロ、融合、架橋シクロアルキル基であってもよい。少なくとも２つの環を含むシクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ８ｎ−アルキルの代表例は、例えば、２−（６，６−ジメチルビシクロ[３．１．１]へプチル）エチルおよび２−（デカフドロナフチル）エチルなどの部分を含む。一態様において、Ｒ１８およびＲ１９の両方が、２−（６，６−ジメチルビシクロ[３．１．１]へプチル）エチルである。一態様において、Ｒ１８およびＲ１９の１つが、２−（６，６−ジメチルビシクロ[３．１．１]へプチル）エチルまたは２−（デカフドロナフチル）エチルであり、Ｒ１８およびＲ１９のもう１つが水素またはエチルなどのＣ１〜Ｃ８非置換アルキルである。
【００６６】
一態様において、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも１つまたは両方が、少なくとも２つの環を含むＣ７〜Ｃ２４置換もしくは非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、環は融合していてもよいが必須ではない。式（ＶＩ）に関する置換アラルキルまたはヘテロアラルキルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルカノイル部分、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアラルキルを意図し、含む。
【００６７】
一態様において、アラルキルまたはヘテロアラルキル部分のアルキル部は、アルキル部分を介して分子に結合する。例えば、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも１つまたは両方が、アラルキル部分であってもよく、例えば、２−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、３，３，−ジフェニルプロピル、２−（２−フェニルエチル）ベンジル、２−メチル−３−フェニルベンジル、２−ナプチルエチル、４−（ピレニル）ブチル、２−（３−メチルナプチル）エチル、２−（ｌ，２−ジヒドロアセナフサ−４−イル）エチルなどである。別の態様において、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも１つまたは両方が、ヘテロアルキル部分であってもよく、例えば、３−（ベンゾイミダゾリル）プロパノイル、ｌ−（ベンゾイミダゾリル）メタノイル、２−（ベンゾイミダゾリル）エタノイル、２−（ベンゾイミダゾリル）エチルなどである。
【００６８】
一態様において、それぞれのｍ、ｎおよびｐは同一であり、例えばｍ、ｎおよびｐがそれぞれ１である場合である。
【００６９】
この開示によって、Ｒ１８、Ｒ１９、ｍ、ｎおよびｐの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＶＩ）に関して記載されたＲ１８、Ｒ１９、ｍ、ｎおよびｐが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００７０】
式（ＶＩ）の代表的な化合物は、例えば：
【化１２】
0005484728.tif 000013
を含む。
【００７１】
一態様において、ポリアミンは式（ＶＩＩ）：
【化１３】
0005484728.tif 000014
【００７２】
式中、ｎは１〜１２の整数であり；ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；ｑは０または１であり；Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキニル、およびＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルからなる群から選択され；
【００７３】
ここで当該化合物は、ｔ−ブチル、イソプロピル、２−エチルブチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、３−ブテニル、イソペンタ―２−エニル、２−メチルプロパン−３−オリル、エチルチイル、フェニルチイル、プロピノイル、１−メチル−ｌＨ−ピロール−２−イル、トリフルオロメチル、シクロプロパンカルバルデヒド、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル、アルキル置換フェニル、２，４，６−トリメチルベンジル、ハロ−Ｓ−置換フェニル、例えばパラ−（Ｆ３Ｓ）−フェニル、アジドおよび２−メチルブチルなどからなる群から選択される、少なくとも１つの部分を含む、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００７４】
一態様において、ｑは１である。一態様において、ｑは１であり、ｎは１である。
一態様において、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは水素である。一態様において、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩ）に関して上記した、あらゆる置換または非置換アルキル部分などである。一態様において、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは、Ｃ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキルであり、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩ）に関して上記した、あらゆる置換または非置換アラルキルなどである。
【００７５】
この開示によって、Ｒ２０、Ｒ２１、ｍ、ｎ、ｑおよびｐの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＩＩ）に関して記載されたＲ２０、Ｒ２１、ｍ、ｎ、ｑおよびｐが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００７６】
式（ＶＩＩ）の代表的な化合物は、例えば：
【化１４】
0005484728.tif 000015
を含む。
【００７７】
一態様において、ポリアミンは式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
0005484728.tif 000016
式中、ｍおよびｐは独立して、１〜５の整数であり；Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−またはシクロヘキサ−１，３−ジイルであり；ｎは１〜５の整数であり；Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、ｎ−ブチル、エチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルエタ−２−イルおよびベンジルからなる群から選択され；
【００７８】
ここでｎが５である場合、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つが水素であり；Ｒ２２がエチルである場合、Ｒ２３が水素、ｎ−ブチル、、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエタ−２−イルまたはベンジルからなる群から選択され；Ｒ２３がエチルである場合、Ｒ２２が水素、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエタ−２−イルまたはベンジルからなる群から選択され；Ｘがシクロヘキサ−１，３−ジイルである場合、Ｒ２２およびＲ２３はどちらもベンジルまたはシクロプロピルメチルではない、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００７９】
一態様において、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ（例えばｎが１であるＣＨ２）である。一態様において、ＸはＣＨ２であり、ｍおよびｐは両方１である。一態様において、Ｘはシクロヘキサ−１，３−ジイルである。一態様において、Ｘはシクロヘキサ−１，３−ジイルであり、ｍおよびｐは両方１である。別の態様において、ｍおよびｐは同一ではなく、例えばｍが３でありｐが４である場合である。
【００８０】
この開示によって、Ｒ２２、Ｒ２３、ｍ、ｎおよびｐの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＶＩＩＩ）に関して記載されたＲ２２、Ｒ２３、ｍ、ｎおよびｐが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）の代表的な化合物は、例えば：
【化１６】
0005484728.tif 000017
を含む。
【００８２】
一態様において、ポリアミンは式（ＩＸ）：
【化１７】
0005484728.tif 000018
【００８３】
式中、ｐは１〜５の整数であり；Ｒ２４はアミノ置換シクロアルキル（例えば、第１級、第２級、第３級または第４級アミンで置換されたシクロアルキル基）、またはＣ２〜Ｃ８置換または非置換アルカノイル（置換アルカノイルは、「置換アルキル」として記載されたような、１または２以上の置換基で置換されてもよく、これは限定しないが、メチルおよびアルキルアジド基で置換されたアルカノイルを含む）であり；Ｒ２５はＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキル、またはＣ７〜Ｃ２４置換もしくは非置換アラルキルであり、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）に関して上記したものなどである、で表されるポリアミン、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００８４】
一態様において、Ｒ２４はアミノ置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルであり、例えば、５−ＮＨ２−シクロへプチル、３−ＮＨ２−シクロペンチルなどである。一態様において、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルであり、これはシクロアルキルで置換されたｎ−アルキルを含む。一態様において、Ｒ２５はシクロプロピルメチルまたはエチルであり、Ｒ２４は５−ＮＨ２−シクロへプチルまたは３−ＮＨ２−シクロペンチルである。一態様において、Ｒ２４はＣ２〜Ｃ８置換または非置換アルカノイルであり、Ｒ２５はＣ７〜Ｃ２４置換または非置換アラルキル、例えば４−フェニルベンジルなどである。
【００８５】
この開示によって、Ｒ２４、Ｒ２５およびｐの１つ１つのあらゆる組合せが具体的におよび個別に記載されているように、式（ＩＩ）に関して記載されたＲ２４、Ｒ２５およびｐが、これらの全ての組合せを意図し、含むことは、理解され、明確に伝えられる。
【００８６】
式（ＩＸ）の代表的な化合物は、例えば：
【化１８】
0005484728.tif 000019
を含む。
【００８７】
本明細書に記載の全ての式に関して、例えば式（Ｉ）〜（ＩＸ）など、明記していない場合でも、記載された式の構造的特徴に一致する範囲において、１つの式において記載されたあらゆる置換基が他の式における同じ置換基について説明するように意図される。例えば、記載された式の構造的特徴に一致する範囲において、式ＩにおけるＲ１は、他の式における他のＲ１について説明することを意図している。同様に、例えばＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルについて等のあらゆる説明は、記載された式の構造的特徴に一致する範囲において、他の式における他のＣ１〜Ｃ８置換または非置換アルキルについて説明することを意図している。
【００８８】
特定の塩として記載されたあらゆる化合物は、かかる塩またはその形状に、その化合物を限定することを意図していないことも理解される。同様に、化合物が塩として記載されている場合、その構造は正電荷もしくは負電荷、またはその位置を明確に示しても、示さなくてもよく、その全ての可能性が意図される。例えば、４ＨＢｒ塩として記載された化合物は、その化合物をＨＢｒ塩のみに限定するものではなく、当該化合物はＨＢｒ塩の＋または−電荷を示しても、示さなくてもく、むしろ全ての可能性を意図する。
【００８９】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物などの、ポリアミン化合物のいずれも、保護形であってもよく、例えばあらゆる１または２以上のアミン（例えば−ＮＨ−）が、保護基（Ｐｇ）によって保護される場合、例えば（−ＮＰｇ−）においてなどである。Ｐｇはあらゆる保護基であってもよく、例えばメシチル（例えばＮＭｅｓ）、Ｂｏｃ（例えば−ＮＢｏｃ）または他の保護基、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999において記載されるものであり、これはその全体において参照により本願に組み込まれる。
【００９０】
本発明の範囲内および／または式（Ｉ）〜（ＩＸ）の１または２以上のいずれかとして記載された化合物は、（限定することなく）以下の表Ａに記載の化合物を含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｍ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、表Ａまたは表Ｂに記載の化合物の１または２以上を治療的に効果的な量で投与することにより、癌を処置する方法を包含する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量において、１または２以上の化合物、ここで当該化合物は少なくとも１つのグアニジン部分または少なくとも１つのビグアニド部分を含む、を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【００９７】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（Ｍ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【００９８】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【００９９】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＩＩ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１００】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＩＩＩ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＩＶ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（Ｖ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＶＩ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＶＩＩ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＶＩＩＩ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の式（ＩＸ）の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、ヒストンデメチラーゼ酵素、例えばＬＳＤ１などを阻害する方法であって、当該酵素を阻害するのに十分な量の表Ａまたは表Ｂに記載の化合物の１または２以上を当該酵素に接触させることによる前記方法を包含する。当該酵素を、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害することができる。
詳細な説明
【０１０８】
本発明の詳細な説明
この開示は、本明細書において記載される化合物の全ての塩を含む。本発明は、本明細書において挙げられた化合物のあらゆる塩の全ての非塩化合物、ならびに本明細書において挙げられた化合物のあらゆる塩の他の塩も含む。一態様において、化合物の塩は、薬学的に許容し得る塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、自由化合物の生物活性を保持する塩であり、薬剤または医薬品として、ヒトおよび／または動物に投与することができるものである。
【０１０９】
塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸と処置することによる、当業者に周知の方法によって製造することができる。無機酸の例は、限定することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。有機酸の例は、限定することなく、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸を含む。アミノ酸を有する塩基性化合物の塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩も製造することができる。
【０１１０】
酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基と処置することによる、当業者に周知の方法によって製造することができる。酸性化合物の無機塩の例は、限定することなく、アルカリ金属塩およびアルカリ土類塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩などを含む。酸性化合物の有機塩の例は、限定することなく、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアルニン、およびトリエチルアミン塩などを含む。アミノ酸を有する酸性化合物の塩、例えばリジン塩なども製造することができる。
【０１１１】
この開示は、本明細書に記載の化合物の全ての溶媒和物を含み、例えば、水和物（あらゆる割合の、例えば一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物）、メタノラート、エタノラートである。
本明細書に記載のあらゆる化合物は、複合の塩および溶媒和物形状で生じてもよく、例えばヒクレート(hyclate)（モノヒドロクロリドヘミエタノラート半水和物)形状である。
【０１１２】
この開示は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体を含み、これは光学的に純粋または実質上光学的に純粋な形状のジアステレオマーおよび光学異性体、ならびに、限定しないがラセミ混合物を含む、あらゆる割合の立体異性体の混合物を含む。立体異性体が化学構造または化学名において明記されていない限り、当該化学構造または化学名は、表現された化合物の全ての可能な立体異性体を意図する。
【０１１３】
この開示は、本明細書に記載の化合物の全ての結晶または非結晶形状を含み、これは全ての多形体、多結晶、および非結晶形ならびにこれらの混合物を含む。
【０１１４】
用語「アルキル」は直鎖、分岐鎖、環状基およびこれらの組み合わせを含む飽和脂肪酸基を意味し、これは特定の数の炭素を有し、数が特定されていない場合は、１２炭素原子までを有する。「直鎖状(Straight-chain)アルキル」または「直鎖(linear)アルキル」基は、環状でも分岐でもないアルキル基を意味し、一般的に「ｎ−アルキル」基と呼ばれる。
【０１１５】
Ｃ１〜Ｃ８ｎ−アルキルは以下の群からなる：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−。アルキル基の他の例は、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルなどの基を含む。環状アルキル基は１つの環、これは限定することなく、
【０１１６】
シプロへプチルなどの基を含み、または多架橋もしくは融合環、これは限定することなく、アダマンチルまたはノルボルニルなどの基を含む、からなることができる。環状アルキル基は、環状部に加えてアルキル基を含むこともでき、例えば、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−メチルデカリン（２−メチルデカヒドロナフタレン）、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどである。
【０１１７】
「置換アルキル」は、限定しないが、１または２以上の置換基、例えばハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、および／またはヨード置換アルキル基を含み、これはモノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルまたはマルチハロアルキルなどであり、ペルハロアルキル、例えばペルフルオロアルキル、ペルコロラルキル、トリフルオロメチルまたはペンタクロロエチルを含む）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ（ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２を含む）、
【０１１８】
ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルアミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アジド、チオアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキシアミド、または本発明の目的に必要な場合は、保護基で好適にブロックできる官能基、で置換されたアルキル基を意味する。置換アルキル基の例は、限定することなく、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ならびに他のペルフルオロおよびペルハロ基；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３などを含む。アルキル基は他のアルキル基、例えばＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、で置換することもできる。
【０１１９】
用語「アルケニル」は、直鎖状（直鎖）、分岐鎖、環状基およびこれらの組み合わせを含む不飽和脂肪酸基を意味し、これは特定の数の炭素を有し、数が特定されていない場合は、１２炭素原子までを有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む。アルケニル基の例は、限定することなく、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロへキセニル、ここでエチル基はシクロへキセニル部のあらゆる空いている炭素原子価に付くことができる、を含む。
【０１２０】
用語「アルキニル」は、直鎖状（直鎖）、分岐鎖、環状基およびこれらの組み合わせを含む不飽和脂肪酸基を意味し、これは特定の数の炭素を有し、数が特定されていない場合は、１２炭素原子までを有し、少なくとも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む。「炭化水素」または「ヒドロカルボニル」は直鎖状、分岐鎖、または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のあらゆる組み合わせ、およびこれらのあらゆる組み合わせを意味する。
【０１２１】
「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換炭化水素鎖」または「置換ヒドロカルボニル」は、限定しないが、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキシアミド、または「置換アルキル」に関して上記したあらゆる基、または本発明の目的に必要な場合は、保護基で好適にブロックできる官能基などの基を含む、１または２以上の置換基で置換された対応する基である。
【０１２２】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（限定しないが、フェニルなどの基を含む）、互いに結合した２または3以上の環（限定しないが、ビフェニルおよびｐ−ジフェニルベンゼンを含む）、または２または３以上の縮合環（限定しないが、ナフチル、アントリル、またはピレニルをなどの基を含む）を有する芳香炭素環基を意味し、非置換および置換アリール基の両方を含む。特定されない限り、アリール類は、６〜２０炭素原子を環部に含む。アリール類に関する好ましい範囲は、６〜１２炭素原子を環部に含む。
【０１２３】
「置換アリール類」は、限定しないが、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドなど、または「置換アルキル」に関して上記したあらゆる基、またはまたは本発明の目的に必要な場合は、保護基で好適にブロックできる官能基などの基を含む、１または２以上の置換基で置換されたアリール類。
【０１２４】
「アラルキル」はアルキル置換アリール基を表し、ここであらゆるアリールがアルキルに付くことができ；アルキル部は、それぞれ１〜６炭素原子の１、２、もしくは３つの直鎖、またはそれぞれ３〜６炭素原子の１、２、もしくは３つの分岐鎖もすくはこれらのあらゆる組み合わせを含むことができる。アラルキル基は、アルキル基で結合された２つのアリール基からなり、例えば、ジフェニルメタンまたは２−メチル−１−（フェニルエチル）ベンゼンなどである。
【０１２５】
アラルキル基が置換基として示される場合は、当該アラルキル基は分子の残り(reminder)に、そのアルキル部分またはアリール部分のあらゆる空いた原子価において結合することができる；例えばトリルアラルキル基は、芳香環部分における５つの水素のいずれかを分子の残りで置き換えること、またはメチル部分におけるアルファ水素の１つを分子の残りで置き換えることによって当該分子の残りに結合することができる。好ましくは、アラルキル基はアルキル部分を介して、分子の残りに結合する。
【０１２６】
好ましいアリール基はフェニルであり、これは置換されることも非置換であることもできる。置換フェニル基のための置換基は、低級アルキル（−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、もしくはフッ素（Ｆ）；ヒドロキシ（−ＯＨ）、または低級アルコキシ（−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、例えばメトキシ、エトキシ、プロプロキシ（プロポキシ）（ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシのいずれか）、およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ）；好ましいアルコキシ置換基はメトキシである。置換フェニル基は好ましくは１または２つの置換基を有する；より好ましくは１つの置換基を有する。
【０１２７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」はそれぞれ、特定の数の炭素を含み（数が特定されていない場合は、１２炭素原子までを有する）、１または２以上のヘテロ原子を、その基の主な分岐、または環状基のパートとして含む、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基である。ヘテロ原子は、限定しないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰを含む；ＮおよびＯが好ましい。
【０１２８】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテルアルキニル基は、水素を取り除くことができるあらゆる原子価において、分子の残りへ結合してもよく、例えば、ヘテロ原子または炭素原子においてである（原子価が水素の取り除きによって、かかる原子において原子価が空いている場合）。ヘテロアルキル基の例は、限定しないが、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、およびモルホリノを含む。
【０１２９】
ヘテロアルケニル基の例は、限定しないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を含む。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、単環（限定しないが、例えば、ピリジル、イミダゾリル、チオフェン、またはフリルを含む）、または２もしくは３以上の縮合環（限定しないが、例えばインドリジニル、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはベンゾチエニルを含む）を有し、少なくとも１つのヘテロ原子、限定しないが、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳなどのヘテロ原子を含む、を有する芳香炭素環基を意味する。特定されていない限り、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロアリール基は、１〜５のヘテロ原子および１〜１２の炭素原子を有する。
【０１３０】
「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル」、「置換ヘテロアルキニル」、および「置換ヘテロアリール」基は、限定しないが、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドなどの基、または「置換アルキル」に関して上記したあらゆる基、または本発明の目的に必要な場合は、保護基で好適にブロックできる官能基を含む、１または２以上の置換基で置換されたヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロアリール基を意味する。
【０１３１】
かかる置換ヘテロアルキル基の例は、限定しないが、窒素または炭素において、フェニルまたはベンジル基で置換され、炭素または窒素の空いた原子価によって分子の残りへ付いたピペラジン、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを含む。化学的に可能である場合、ヘテロ原子（単数または複数）および／または基の炭素原子を置換することができる。「ヘテロアラルキル」基は少なくとも１つのアルキル基で置換されたヘテロアリールである。化学的に可能である場合、ヘテロ原子（単数または複数）は酸化形であることもできる。
【０１３２】
用語「アルコキシ」は酸素原子に繋がったアルキル、アルケニル、アルキニル、または炭化水素鎖を意味し、これは特定の数の炭素を有し、数が特定されていない場合は、１２炭素原子までを有する。アルコキシ基の例は限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ（プロポキシ）（ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシのいずれか）、およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシのいずれか）を含む。
【０１３３】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、グループＶＩＩａ元素（2005 IUPAC Periodic Table, IUPAC Nomenclature of Inorganic Chemistryにおけるグループ１７元素）を意味し、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ置換基を含む。
【０１３４】
「保護基」は以下の特徴を表す化学基を意味する：１）所望の官能基と選択的に反応し、高収率で、保護が望まれた計画された反応に対して安定な基質を生じる；２）所望の官能基を得るために保護された基質から選択的に取り除かれる；３）かかる計画された反応において存在または生成する他の官能基（単数または複数）に適応する試薬によって高収率で取り除かれる。
【０１３５】
好適な保護基の例は、Greene et al. (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley-Interscience., New York)において見出すことができる。アミノ保護基は、限定しないが、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオロエニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または好適な光解離性保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジルネトキシベンジル、５ブロモ７−ニトロインドリニルなどを含む。
【０１３６】
ヒドロキシル保護基は、限定しないが、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（例えばニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、およびＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）ならびにＮＰＥＯＭ（４ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）を含む。
【０１３７】
特定の化合物
本発明において有用な化合物の例は表Ａに表現される。化合物は塩、例えば臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸塩として表現されているが、表における開示は、当業者に十分理解されるように、当該化合物の非塩、非水和物／非溶媒和物形状だけでなく、表現された化合物の全ての塩、水和物、および溶媒和物、ならびに当該化合物の非塩を包含すると理解される。
【０１３８】
【表１】
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【０１３９】
【表２】
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【０１４０】
【表３】
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【０１４１】
【表４】
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【０１４２】
【表５】
0005484728.tif 000024
【０１４３】
【表６】
0005484728.tif 000025
【０１４４】
【表７】
0005484728.tif 000026
【０１４５】
【表８】
0005484728.tif 000027
【０１４６】
【表９】
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【０１４７】
【表１０】
0005484728.tif 000029
【０１４８】
【表１１】
0005484728.tif 000030
【０１４９】
【表１２】
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【０１５０】
【表１３】
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【０１５１】
【表１４】
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【０１５２】
【表１５】
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【０１５３】
【表１６】
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【０１５４】
【表１７】
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【０１５５】
【表１８】
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【０１５６】
合成方法―アルキルポリアミン類の合成
対称置換または非対称置換ポリアミン類似体両方を含む、ポリアミン類似化合物の合成に関して、いくつかの合成方法が利用できる。これらの方法のいくつかは、以下の文献に記載されている：Saab et al, J. Med. Chem. 36:2998 (1993)；Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:2765 (1996)；Sirisoma et al., Tetrahedron Lett. 39:1489 (1998)；Zou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1613 (2001), and Casero et al., J. Med. Chem. 44:1 (2001)。
【０１５７】
【化１９】
0005484728.tif 000038
【０１５８】
スキーム１は、様々なポリアミン類似体への有用な経路を図解している。テトラメシチル化中間体８は、両方の端末窒素において、容易にアルキル化することが可能である。これは、これらの窒素における水素が隣接メシチル保護基によって酸性になっているからである。１．２〜１．４当量のアルキルハライドまたはトシレートの存在下におけるアルキル化は、主として一置換生成物９を提供し、二置換物質または不反応出発物質は分離され、リサイクルされる（Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:2765 (1996)；Zou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 :1613 (2001))。
【０１５９】
生じた一アルキル化誘導体を脱保護化し（ＡｃＯＨ中の３０％ＨＢｒ）、異なるアルキルハライドで再アルキル化し、非対称置換中間体１１を得る。そして１１の脱保護化で所望の非対称置換アルキルポリアミンを得る。２．２当量のアルキルハライドによる、ＮａＨおよびＤＭＦの存在下での８の処置は、ビス置換中間体１０を提供し、これは脱保護化によって対応する対称置換アルキルポリアミンを生じる。したがって、３つの異なったアルキルポリアミンを単一の中間体から容易に合成することができ、中央炭素鎖をあらゆる所望の長さ（ｎ＝０〜８）にすることができる。中間体８の合成は、既に報告した合成（Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:2765 (1996); Zou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1613 (2001)）を用いて、多量に、容易に達成される。
【０１６０】
スペルミジン様類似体：
【化２０】
0005484728.tif 000039
の形状を得るために、類似の戦略を用いることもできる。
【０１６１】
必要なポリアミン骨格構造の合成のために、他の方法を使用でき、これは炭素窒素結合および選択的窒素保護を伴う；これらの手順のいくつかをスキーム２に示す。
【０１６２】
【化２１】
0005484728.tif 000040
【０１６３】
標準のペプチド結合技術（方法Ａ、Woster et al., J. Med. Chem. 32:1300 (1989)）によって、アミノプロピル（または他のアミノアルキル）部分を選択的に保護第１級アミン、例えば１２など、に加えることができる。したがって、保護ベータアミノプロピオネート１３（Ｄｃｃ、ＨｏＢｔ、Ｎ−メチルモルホリン）による１２の処置は、対応するアミン１４を提供し、そしてこれをジボラン（Woster et al., 1989）の存在下で還元し、所望の第２級アミン１６を得る。
【０１６４】
化合物１６を還元アミン化（方法Ｂ）によって直接合成してもよく、ここでシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適したアルデヒド１５を１２に加える。アリルアセテート官能基を含むアルキル置換基もまた、立体配置の保持とともに進められる、パラジウム触媒結合反応によって、１２に付加することができる（Method C, Sirisoma et al., Tetrahedron Lett. 39:1489 (1998)）。この方法は、フタルイミドまたはベンジルアミンを、窒素の合成等価体として、アリルアセテート部位へ導入するために用いることができる。そして、これらの窒素は脱保護化および官能化することができる。
【０１６５】
合成方法―ポリアミノグアニジン類の合成
【化２２】
0005484728.tif 000041
【０１６６】
ポリアミノグアニジン類の合成は、スキーム３に概説するように行うことができる。必要なアミン１９（必要な場合は対応するアルキルまたはアラルキルシアニドから製造される）を臭化シアンと反応し（Goldin et al., U.S. Patent No. 6,288,123 (2001)）対応するアミノシアニド２０を得る。所望のアミンが市販されていない場合、適したシアノ化合物から触媒反応（Bellevue et al., 1996, Zou et al., 2001）によって製造できる。
【０１６７】
そして中間体２１（Bellevue et al., 1996, Zou et al., 2001）を２０（シクロベンゼン、還流）と結合し、次いで脱保護化し（ＡｃＯＨ中の３０％ＨＢｒ）、一般構造３のアルキルポリアミノグアニジン類を得る。これらの方法を用いて、置換ポリアミノグアニジン類似体（例えばＲ＝Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピルメチレン、シクロヘプチルメチレン、フェニル、ベンジル）を合成することができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を用いた類似経路（示していない）も用いた。
【０１６８】
合成方法−ポリアミノビグアニド類の合成
ポリアミノビグアニドの合成は、Bi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:3229 (2006)に記載され、スキーム４に概略される。
【０１６９】
【化２３】
0005484728.tif 000042
【０１７０】
スキーム４に概略されるように、一般構造４のアルキルポリアミノビグアニドの合成のために同様の戦略を用いる。アミン類２３（必要な場合は対応するアルキルまたはアラルキルシアニドから製造される）を対応するシアノグアニジン類２４に変換し（ＮａＮ（ＣＮ）２、ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ）（Gerhard, R.; Heinz, B.; Herbert, F. J. Praktische Chem. (Leipzig), 1964, 26, 414-418）、既に述べたように、メシチル保護目標分子を得るために、２１と組み合わせる。上記のような脱保護化により置換ビグアニド類４を得る。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を用いた類似経路（示していない）も用いた。
【０１７１】
合成方法−固相合成
【化２４】
0005484728.tif 000043
【０１７２】
固相合成技術は、スキーム５に示すように、アルキルポリアミン類およびそれらのアルファメチル同族体の早く効果的な合成のために用いられる。化合物２２は、Wang et al. , J. Am. Chem. Soc, 95(4):1328 (1973)に記載のように、市販のトリチル塩化物樹脂を用いて製造することができ、ここで付加したアミンは、付加の前に第１級または第２級であり、アルファメチルは存在または不在であり、Ｘ基は保護アミンまたはアジドもしくはフタルアミドのような合成等価体のどちらかである。そして、この中間体を、脱保護化し、対応する第１級アミン２３に変換する。
【０１７３】
鎖延長のために３つの戦略を用いることができる：１．２５を製造するために、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒド類２４で還元的アミノ化する；２．ペプチド結合条件下で適したカルボキシレート２６の添加（Woster et al., J. Med. Chem. 32:1300 (1989)）、次いで生じたアミンのジボラン還元化により、２７を生じる；３．28のような保護ハライドによる直接アルキル化（Woster et al., J. Med. Chem. 32:1300 (1989)）により、中間体２９を得る。そして、これらのステップの繰り返しにより、様々な、所望の置換基を有する、アルキルポリアミン類およびアルファ−メチル−アルキルポリアミン類を得る。
【０１７４】
生物学的応用−リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）阻害物質
ヒストン類は、真核細胞に存在し、ＤＮＡの補助骨格として働く（時々、ＤＮＡ糸を補助するタンパク質スプールと比較される）。ヒストン類は、他のタンパク質およびＤＮＡと共に、細胞核のクロマチンを形成する。これらのＤＮＡとの近接接合のため、ヒストン類は遺伝子調節の役割を果たす。ヒストンタンパク質の尾部は、遺伝子発現に影響する共有結合修飾の好発部位である。
【０１７５】
酵素、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＤＳ１；ＢＨＣ１１０およびＫＩＡＡ０６０１としても知られる）は、ヒストンＨ３のリジン４を脱メチル化することによる、ヒストン尾部の共有結合修飾に影響する酵素である。Shi et al. (Cell, 119:941 (2004))は、次いで標的遺伝子の抑制解除が続く、ＬＳＤ１のＲＮＡｉ阻害がＨ３リジン４でメチル化を増加することを示した。したがってＬＳＤ１は明らかにヒストンＨ３の脱メチル化によって、転写を抑制する。逆に、ＬＳＤ１の抑制は、脱メチル化を防ぐことにより、転写を可能にする。
【０１７６】
ＬＳＤ１およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の観察されたホモロジーのため、Lee et al. (Chemistry & Biology 13:563 (2006))は様々なＭＡＯ阻害物質を、そのＬＳＤ１を阻害する能力に関して試験した。彼らは、トラニルシプロミン（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン）を、２マイクロモル未満のＩＣ５０を有する阻害物質として特定した。標的のＰ１９胚性癌腫細胞をトラニルシプロミンで処置すると、Ｅｇｒ１およびＯｃｔ４遺伝子の転写抑制解除を導く。
【０１７７】
国際特許出願WO 2006/071608は、真核ヒストン脱メチル化活性のモニタリング方法、メチル化ヒストン活性化遺伝子を上方抑制または下方抑制する方法、およびタンパク質のレベルまたはヒストンデメチラーゼの活性を調節することによって、病気（例えば癌などの過剰増殖性の病気）を処置または予防する方法に関する。
【０１７８】
遺伝子調節の重要性、およびＬＳＤ１を阻害または調節することによる遺伝子調節に影響する能力の観点から、当該酵素の阻害物質は重要な治療可能性を有しているかもしれない。表Ｂは、ＬＳＤ１阻害活性について試験した化合物を示す。化合物は遊離塩基として表現されているが、当業者に十分理解されるように、当該表における開示が、当業者に十分理解されるように、当該化合物の非塩、非水和物／非溶媒和物形状だけでなく、表現された化合物の全ての塩、水和物、および溶媒和物、ならびに当該化合物の非塩を包含するとことは理解される。本明細書に開示したポリアミン、ポリアミン／グアニジン、およびポリアミン／ビグアニド化合物のいくつかは、ＬＳＤ１阻害物質としての活性を有している。
【０１７９】
図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、図２９、図３０、図３１、図３２および図３３は本明細書に記載された化合物のいくつかのＬＳＤ１活性における効果を示す。本明細書び記載された化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、表Ａの化合物、および表Ｂの化合物を含む、ＬＳＤ１の阻害物質として有用である。さらに具体的には、ポリアミン／グアニジンおよびポリアミン／ビグアニド化合物が、ＬＳＤ１の阻害物質として有用であり、例えば式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物などである。
【０１８０】
約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも２５％阻害することができ；約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも５０％阻害することができ；約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも７５％阻害することができ；
【０１８１】
約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも９０％阻害することができ；約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも９５％阻害することができ；または、約１０マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１マイクロモル以下の化合物の濃度で、約１００ナノモル以下の化合物の濃度で、約１０ナノモル以下の化合物の濃度で、約１ナノモル以下の化合物の濃度で、当該酵素を少なくとも９９％阻害することができる。
【０１８２】
【表１９】
0005484728.tif 000044
【０１８３】
生物学的応用−癌の処置
いくつかのポリアミン化合物およびポリアミン類似体が、強力な抗癌活性を示した。ポリアミン類およびポリアミン類似体はポリアミン輸送システムを介して細胞内に入り、ポリアミン生合成酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）およびＳ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ（ＡｄｏＭｅｔ−ＤＣ）を下方制御すると考えられている。
【０１８４】
ビス（エチル）ポリアミン類似体の抗腫瘍活性は、スペルミジン−スペルミン−Ｎ１−アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ）をさらに誘発する能力、ポリアミン後変換経路における律速段階のためと考えられる。これに続く、生じたアセチル化ポリアミン類のポリアミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）媒介酸化は、過酸化水素を生成し、これは細胞死プログラムを最終的に開始する。研究は、ＳＳＡＴ誘発の有無のおけるアポートシスを誘発すること、およびチューブリン脱重合への介入によって、主要細胞増殖をＳＳＡＴの誘発を介して阻害する類似体を明らかにした。
【０１８５】
最近のデータは、ヒトポリアミンオキシダーゼが１つの異なる形状で存在すること、および哺乳類スペルミジンオキシダーゼ（ＳＭＯ（ＰＡＯｈ１）によるポリアミン類似体の酸化が同一の類似体の抗腫瘍効果において役割を果たし得ることを示している。この仮説は、アルキルポリアミン類似体Ｎ１−エチル−Ｎ１１−［（シクロヘプチル）メチル］−４，８−ジアザウンデカン（ＣＨＥＮＳｐｍ）がポリアミンオキシダーゼにより解毒され、抗ミクロスポリジウム（antimicrosporidial）類似体ＢＷ−１（Ｎ，Ｎ’−ビス［３−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）アミノ］プロピル］−ｌ，７−ヘプタンジアミン）がEncephalitoozoon cuniculiのポリアミンオキシダーゼの基質であるという事実にサポートされている。現在では、アルキルポリアミン類が様々な周知または未知の経路により、腫瘍細胞増殖に影響することができることが証明された。
【０１８６】
本発明の方法を用いて、病気を「処置すること(treating)」または「処置する(to treat)」ことは、病気または病気の症状のいずれかを、緩和、改善、安定、戻す、減速、遅延、予防、減少または除去するために、１または２以上のポリアミン類またはポリアミン類似体を、追加の治療薬と共にまたはなしで投与することとして定義される。ポリアミン類またはポリアミン類似体の「治療的使用」は、上記のように、病気を処置するために（病気を予防することも含む、１または２以上のポリアミン類またはポリアミン類似体を用いることとして定義される。「治療的に効果的な量」は、上記のように、病気を処置する（予防することも含む）ために十分な量で定義される。予防または抑制は、部分的または全面的であってもよい。
【０１８７】
本明細書に記載の化合物は、抗癌活性を有し、これは肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌の主な形状を代表する、様々なヒト腫瘍細胞タイプにおいて実証された。したがって、本明細書に記載の化合物は、肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌を含む癌の処置または肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌を含む癌の予防に用いられる。
【０１８８】
実験結果およびプロトコル
９６時間選択した化合物にさらした後、Ｈ１５７、Ｈ８２およびＡ５４９細胞におけるＭＴＳ用量反応実験を行った。ＭＴＳは、細胞における代謝活性を測定する、標準的な比色分析である。ＭＴＳ実験は、Promega CorporationのCellTiter 96(R) AQUeuos One Solution Cell Proliferation Assayによって行った。簡潔には、細胞を１００ｕｌ培地／ウェルを含む９６ウェル組織培養プレートに３０００細胞／ウェルで蒔き、一晩付着させた。
【０１８９】
培地を吸引し、試験する化合物を適した濃度で含む新鮮な培地に置き換え、９６時間、３７℃で、５％ＣＯ２においてインキュベートした。処置に続けて、２０ｕｌのＭＴＳ反応薬をそれぞれのウェルに加え、３７℃で１．５時間インキュベートした。それぞれのウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定し、コントロールと比較した、試験化合物の存在下での細胞の代謝活性を判断するために用いた。試験化合物のＩＣ５０値は、この結果を基に抽出した。
【０１９０】
Ｈ１５７、Ｈ８２およびあ５４９細胞に関する結果は表２、３および４に夫々示される。９６時間暴露に加え、７２時間暴露に関する結果が、Ｈ１５７細胞における化合物４９−ＴＤＷ−２９Ｃに関して示される。第一の列には、化合物識別子が記載され、第二の列にはＩＣ５０値が記載される（範囲が示されている場合、例えば１〜１０ｕＭなど、これはＩＣ５０がこの２つの端点の間のどこかに位置することを意味する；端点は実際に試験した濃度であり、その１つはＩＣ５０よりも低く、もう１つはＩＣ５０より高い）。
【０１９１】
図１は、化合物４６−ＴＤＷ−２３ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図２は、化合物４９−ＴＤＷ−９の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図３は、化合物４２−ＴＤＷ−２１ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図４は、化合物４６−ＴＤＷ−１９ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。
【０１９２】
図５は、化合物４９−ＴＤＷ−１７ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図６は、化合物４０−ＴＤＷ−３７の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図７は、化合物４２−ＴＤＷ−４の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図８は、化合物４９−ＴＤＷ−２９ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。
【０１９３】
図９は、化合物４９−ＴＤＷ−３２ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１０は、化合物４６−ＴＤＷ−３５ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１１は、化合物３９−ＴＤＷ−３の、Ｈ１５７、Ａ５４９およびＨ８２細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１２は、化合物３９−ＴＤＷ−１２ｃの、Ｈ１５７およびＡ５４９細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。
【０１９４】
図１３は、化合物３９−ＴＤＷ−２０ｃの、Ｈ１５７およびＡ５４９細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１４は、化合物３９−ＴＤＷ−４７ｃおよび３９−ＴＤＷ−４３の、Ｈ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１５は、化合物４２−ＴＤＷ−９、４２−ＴＤＷ−４ｃ／６、４０−ＴＤＷ−３５、４２−ＴＤＷ−３８およびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１６は、化合物４６−ＴＤＷ−３４ｃ、４２−ＴＤＷ−１２、４０−ＴＤＷ−４８、４６−ＴＤＷ−４４ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。
【０１９５】
図１７は、化合物４２−ＴＤＷ−２０ｃ、４６−ＴＤＷ−２２、４６−ＴＤＷ−３９、４９−ＴＤＷ−２９ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１８は、化合物３９−ＴＤＷ−４３、４２−ＴＤＷ−４８ｃ、４６−ＴＤＷ−９、４６−ＴＤＷ−２３ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。図１９は、化合物４２−ＴＤＷ−３５ｃ、４６−ＴＤＷ−４４およびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験の結果を描写する。
【０１９６】
２３５、ＭＣＦ７、４３５、およびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、ＭＴＴ用量反応実験を行った。ＭＴＴは細胞における代謝活性を測定する、標準的な比色分析である。簡潔には、細胞を含んでいない約２００ｕｌの培地を９６ウェルプレートのカラムＡに加え、ブランクとして用いた。次に、細胞を含む２００ｕｌの培地を残りのウェルに加え、一晩インキュベートした。残りのウェルは、約４０００〜５０００ＭＣＦ７細胞／ウェル、３０００２３１細胞／ウェル、１２，０００４６８細胞／ウェル、または９０００ＭＣＦ１０Ａ細胞／ウェル含む。
【０１９７】
インキュベーションに続けて、ウェルの中の培地を吸引し、２００ｕｌの新鮮な培地で９６ウェルプレートのカラムＡおよびＢを入れ替えた。カラムＢをコントロールとして用いた。次に試験する化合物を含んだ２００ｕｌの新鮮な培地を残りのウェルに加え、９６時間インキュベートした。０．１マイクロモル〜５０マイクロモルの範囲の濃度で、化合物を定期的に試験した。
【０１９８】
９６時間のインキュベーションに続けて、それぞれのウェルの培地を吸引し、１００ｕｌの、無血清培地中、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム溶液で入れ替え、４時間インキュベートした。ＭＴＴ溶液でのインキュベーションに続き、ＭＴＴ溶液をウェルから取り除き、２００ｕｌの１：１Ｅｔｏｈ＋ＤＭＳＯ溶液で入れ替え、２０分間インキュベートした。Ｅｔｏｈ＋ＤＭＳＯ溶液でのインキュベーションに続き、プレートを５４０ｎｍで読みとり、コントロールと比較した、試験化合物の存在下での細胞の代謝活性を判断するために用いた。試験化合物のＩＣ５０値は、この結果を基に抽出した。
【０１９９】
２３１、ＭＣＦ７、４３５、および１０Ａ細胞における異なる濃度での化合物９−ＴＤＷ−４７ｃによる処置の９６時間後のＭＴＴ分析を図２０に示す。化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの異なる濃度での、８、１２、および２４時間暴露に続く、２３１細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化を図２１に示す。化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの異なる濃度での、４、８、１２、および２４時間暴露に続く、４３５細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化を図２２に示す。化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの異なる濃度での、４、８、１２、および２４時間暴露に続く、ＭＣＦ７細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化を図２３に示す。
【０２００】
選択した化合物での暴露の続く、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、ＳＳＡＴ（スペルミジン−スペルミン−Ｎ１−アセチルトランスフェラーゼ）活性実験を行った。ＳＳＡＴ活性を判断するための詳細なプロトコルは、Casero et al., Cancer Research, 49:3829 (1989)に記載される。簡潔には、処置細胞を暴露時間で収集することにより、ＳＳＡＴ活性を測定した。そして、細胞をスペルミジンおよび１−［１４Ｃ］アセチル補酵素Ａで５分間溶解および処置した。酵素活性は、１分あたり、細胞タンパク質ｍｇあたりに形成した［１４Ｃ］アセチルスペルミジンのピコモル（ｐｍｏｌ／ｍｇＰ／分）で測定した。
【０２０１】
結果を表５（Ｈ１５７）、表９（Ｈ８２）、および表１２（Ａ５４９）にそれぞれ示した。表５および１２において、化合物識別子、処置濃度、コントロール活性、暴露後のＳＳＡＴ活性および暴露時間を列１、２、３、４、および５にそれぞれ記載した。表５および１２における活性は、１分あたりのプロテインｍｇあたろのＳＳＡＴのピコモルで報告する。表９は、化合物識別子、処置濃度、活性および暴露時間を列１、２、３、および４にそれぞれ記載する。Ｈ８２細胞に関して、ＳＳＡＴ誘導が観測されず、しがたって、コントロールおよび暴露後の活性に値を記載しない。
【０２０２】
暴露後のＨ１５７およびＨ８２細胞におけるプトレッシン、スペルミジン、およびスペルミンポリアミンレベルを化合物を選択するために行った。ポリアミンレベルは、Kabra et al. , J. Chromotography, 380:19 (1986)に記載のように、プレカラムダンシル化ラベリング、逆相高圧液体クロマトグラフィー方法を用いて判断した。この結果を、表６および１１に、それぞれＨ１５７およびＨ８２細胞にかんして示す。化合物識別子、処置濃度、観察ポリアミンレベル、および暴露時間を列１、２、３、および４にそれぞれ記載する。ポリアミンレベルは増加（ｉｎｃ）、減少（ｄｅｃ）または変化なし（Ｎ／Ｃ）として報告する。ある場合においては、特定のレベルのプトレッシン、スペルミジン、および／またはスペルミンを記載する。
【０２０３】
化合物４６−ＴＤＷ−３４Ｃによる処置後のＨ１５７細胞におけるＳＭＯ（スペルミンオキシダーゼ）活性を表７に示す。ＳＭＯ活性を測定するための詳細なプロトコルは、Wang et al., Cancer Research, 61 :5370 (2001)に記載される。化合物識別子、処置濃度、コントロール活性、処置後の活性および暴露時間を列１、２、３、４、および５にそれぞれ記載する。活性結果は、１分あたり、細胞タンパク質ｍｇあたりに形成した［１４Ｃ］アセチルスペルミジンのピコモル（ｐｍｏｌ／ｍｇＰ／分）で報告する。
【０２０４】
Ｈ１５７におけるＯＤＣ（オルニチンデカルボキシラーゼ）活性実験を行った。ＯＤＣ活性を測定するための詳細なプロトコルは、Pegg et al., Methods Enzymology, 94:158 (1983)に記載される。結果を表１０に記載する。化合物識別子、処置今度、コントロール活性、処置後の活性、および暴露時間を列１、２、３、４および５にそれぞれ記載する。活性結果は、１時間あたりの細胞タンパク質ｍｇあたりのＣＯ２放出のピコモルで報告する。
【０２０５】
Ｈ１５７細胞における処置誘導細胞周期測定を行った。１０ｕＭの濃度における、２４時間の細胞の重要な化合物への暴露に続けて、細胞を収集し、細胞周期分析のために、調製しＦＡＣＳに移動した。（Carlisle et al., Clinical Cancer Research 8:2684 (2002)およびその参考文献を参照。）結果を表８に示す。結果は、Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の細胞の割合を表す。
【０２０６】
【表２０】
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【０２０７】
【表２１】
0005484728.tif 000046
【０２０８】
【表２２】
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【０２０９】
【表２３】
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【０２１０】
【表２４】
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【０２１１】
【表２５】
0005484728.tif 000050
【０２１２】
【表２６】
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【０２１３】
【表２７】
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【０２１４】
【表２８】
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【０２１５】
【表２９】
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【０２１６】
【表３０】
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【０２１７】
【表３１】
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【０２１８】
【表３２】
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【０２１９】
【表３３】
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【０２２０】
【表３４】
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【０２２１】
【表３５】
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【０２２２】
【表３６】
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【０２２３】
【表３７】
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【０２２４】
【表３８】
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【０２２５】
【表３９】
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【０２２６】
引用を特定して本明細書において参照された文献、特許、特許出願および発行された特許出願は、それらの全体として参照することにより本願に組み込まれる。
【０２２７】
理解の明確化の目的で、説明および例をもって上述の発明をある程度詳細に説明したが、特定の小さな変更や改良が実施されることは当業者には明らかである。したがって、当該説明および例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０２２８】
【図１】化合物４６−ＴＤＷ−２３ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図２】化合物４９−ＴＤＷ−９の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図３】化合物４２−ＴＤＷ−２１ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図４】化合物４６−ＴＤＷ−１９ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図５】化合物４９−ＴＤＷ−１７ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【０２２９】
【図６】化合物４０−ＴＤＷ−３７の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図７】化合物４２−ＴＤＷ−４の、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図８】化合物４９−ＴＤＷ−２９ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図９】化合物４９−ＴＤＷ−３２ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１０】化合物４６−ＴＤＷ−３５ｃの、Ｈ１５７、Ａ５４９、Ｈ８２およびＢｅａｓ２Ｂ細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【０２３０】
【図１１】化合物３９−ＴＤＷ−３の、Ｈ１５７、Ａ５４９およびＨ８２細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１２】化合物３９−ＴＤＷ−１２ｃの、Ｈ１５７およびＡ５４９細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１３】化合物３９−ＴＤＷ−２０ｃの、Ｈ１５７およびＡ５４９細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１４】化合物３９−ＴＤＷ−４７ｃおよび３９−ＴＤＷ−４３の、Ｈ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１５】化合物４２−ＴＤＷ−９、４２−ＴＤＷ−４ｃ／６、４０−ＴＤＷ−３５、４２−ＴＤＷ−３８およびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【０２３１】
【図１６】化合物４６−ＴＤＷ−３４ｃ、４２−ＴＤＷ−１２、４０−ＴＤＷ−４８、４６−ＴＤＷ−４４ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１７】化合物４２−ＴＤＷ−２０ｃ、４６−ＴＤＷ−２２、４６−ＴＤＷ−３９、４９−ＴＤＷ−２９ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１８】化合物３９−ＴＤＷ−４３、４２−ＴＤＷ−４８ｃ、４６−ＴＤＷ−９、４６−ＴＤＷ−２３ｃおよびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図１９】化合物４２−ＴＤＷ−３５ｃ、４６−ＴＤＷ−４４およびＢＥＮＳｐｍのＨ１５７細胞における、９６時間ＭＴＳ用量反応実験。
【図２０】化合物９−ＴＤＷ−４７ｃによる処置の９６時間後のＭＴＴ分析。
【０２３２】
【図２１】２３１細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化。
【図２２】４３５細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化。
【図２３】ＭＣＦ７細胞における化合物３９０ＴＤＷ−４７ｃの経時変化。
【図２４】特定のポリアミノグアニジン類およびポリアミノビグアニド類によるＬＳＤ１の阻害。
【図２５】腫瘍細胞増殖におけるＸＢ１−５４−１３Ｂの効果。
【図２６】腫瘍細胞増殖におけるＢ１８２の効果。
【図２７】ＬＳＤ１活性のＸＢ１−５４−１３Ｂによる用量依存的阻害の動態検査。
【図２８】ＬＳＤ１活性のＢ１８２による用量依存的阻害の動態検査。
【図２９】ＸＢ１−５４−１３ＢによるＬＳＤ１活性の阻害に関するラインウィーバー・バーク図ならびにＶｍａｘ（ｕｍｏｌ／ｍｇタンパク質／分）およびＫＭ（μＭ）値の表。
【０２３３】
【図３０】ジメチルＨ３Ｋ４、ジメチルＨ３Ｋ９のレベルにおけるＸＢ１−５４−１３Ｂの効果を証明し、細胞核抗原をプロファイリングするゲル。
【図３１】メチル化ヒストンＨ３Ｋ４のレベルにおけるＸＢ１−５４−１３Ｂの定量的効果。
【図３２】メチル化ヒストンＨ３Ｋ９のレベルにおけるＸＢ１−５４−１３Ｂの定量的効果。
【図３３】分泌Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質１、２、４、および５ならびにＧＡＰＤＨにおけるＸＢ１−５４−１３ＢおよびＢ１８２の効果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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