(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005409961.tif 000186
［式中、
【化２】
0005409961.tif 000187
は、
【化３】
0005409961.tif 000188
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨである）から選択されるヘテロアリールであり；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ハロ、ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄ２）ｔＯＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＳＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔ−アリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲｄ２）ｔヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＲｄ２）ｔ−アリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリル、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＮ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロまたはＣＦ３であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、環化してＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成してもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
構造式ＩＡ：
【化４】
0005409961.tif 000189
［式中、
【化５】
0005409961.tif 000190
は、
【化６】
0005409961.tif 000191
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨである）から選択されるヘテロアリールであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、環化してＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成してもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄ２）ｔＯＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＳＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔアリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲｄ２）ｔヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロまたはＣＦ３であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ４が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
構造式ＩＩ：
【化７】
0005409961.tif 000192
［式中、
【化８】
0005409961.tif 000193
は、
【化９】
0005409961.tif 000194
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式ＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示す）から選択されるヘテロアリールであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ＣＮ、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または−（ＣＲｄ２）ｔアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
構造式ＩＩＩ：
【化１０】
0005409961.tif 000195
［式中、
Ｘ４は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または−（ＣＲｄ２）ｔアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＣＨ３またはＣ３−１０シクロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
【表１】
0005409961.tif 000196
0005409961.tif 000197
0005409961.tif 000198
0005409961.tif 000199
0005409961.tif 000200
0005409961.tif 000201
0005409961.tif 000202
0005409961.tif 000203
0005409961.tif 000204
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
【表２】
0005409961.tif 000205
0005409961.tif 000206
である請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
【表３】
0005409961.tif 000207
0005409961.tif 000208
である請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、可溶性グラニル酸シクラーゼ活性化剤。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、高血圧を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、心不全を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、肺高血圧を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、肺動脈高血圧を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療または予防に有用な医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体の使用。
【請求項１８】
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１１】
0005409961.tif 000209
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１９】
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１２】
0005409961.tif 000210
である、請求項１８に記載の化合物または立体異性体。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１８記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項２１】
請求項１８記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−N−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１３】
0005409961.tif 000211
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２３】
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−N−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４】
0005409961.tif 000212
である、請求項２２に記載の化合物又は立体異性体。
【請求項２４】
治療上有効量の請求項２２記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項２５】
請求項２２記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５】
0005409961.tif 000213
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２７】
４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６】
0005409961.tif 000214
である、請求項２６に記載の化合物又は立体異性体。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項２９】
請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１７】
0005409961.tif 000215
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３１】
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１８】
0005409961.tif 000216
である、請求項３０に記載の化合物又は立体異性体。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項３０記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項３３】
請求項３０記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１９】
0005409961.tif 000217
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３５】
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２０】
0005409961.tif 000218
である、請求項３４に記載の化合物又は立体異性体。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項３４記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項３７】
請求項３４記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
４−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２１】
0005409961.tif 000219
である、請求項１に記載の化合物又はまたはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３９】
４−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２２】
0005409961.tif 000220
である、請求項３８に記載の化合物又は立体異性体。
【請求項４０】
治療上有効量の請求項３８記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の症状の治療薬。
【請求項４１】
請求項３８記載の化合物またはその医薬上許容される塩若しくは立体異性体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャネルの変調を介して多数の異なる効果の引き金となる重要な細胞内メッセンジャーである。その例は平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害、および平滑筋細胞の増殖の阻害、および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは、多数の細胞外および細胞内刺激に対する応答として、粒状および可溶性グアニル酸シクラーゼによって生産される。粒状グアニル酸シクラーゼの場合には、刺激が、心房性ナトリウム利尿ペプチドまたは脳ナトリウム利尿ペプチドのようなペプチドメッセンジャーによって実質的に行われる。サイトゾル・ヘテロダイマー・ヘム蛋白質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（「ｓＧＣ」）は、対照的に、酵素により形成される低分子量因子のファミリーによって実質的に調節される。最も重要な刺激体は、一酸化窒素（「ＮＯ」）または密接に関連した種である。一酸化炭素またはヒドロキシルラジカルのような他の因子の機能は未だにかなり不明瞭である。ペンタ−配位ヘム−ニトロシル錯体の形成を伴うＮＯのヘムへの結合は、ＮＯによる活性化のメカニズムとして提案されている。基底状態において鉄に結合するヒスチジンの関連放出は、当該酵素を活性な立体配座に変換させる。
【０００２】
活性な可溶性グアニル酸シクラーゼは、各々、αおよびβサブユニットから構成される。いくつかのサブユニットのサブタイプが記載されており、それらは配列、組織特異的分布、および異なる発生段階における発現の点で相互に異なる。サブタイプα１およびβ１は、主として、脳および肺で発現され、他方、β２は特に肝臓および腎臓で見出される。サブタイプα２は、ヒト胎児の脳に存在することが示された。α３およびβ３と称されるサブユニットはヒトの脳から単離されており、α１およびβ１に対して相同である。より最近の研究は、触媒ドメインにインサートを含有するα２ｉサブユニットを示している。全てのサブユニットは、触媒ドメインの領域において大きな相同性を示す。該酵素は、ヘテロダイマー当たり１つのヘムを含有すると考えられ、β１−Ｃｙｓ−７８および／またはβ１−Ｈｉｓ−１０５を介して結合しており、かつ調節中心の一部である。
【０００３】
病理学的条件下では、グアニル酸−シクラーゼ−活性化因子の形成を低下させることができ、又はそれらの分解はフリーラジカルの増大した発生のため促進されてもよい。ｓＧＣの結果としての低下した活性化は、各ｃＧＭＰ媒介細胞応答の弱化を介して、例えば、血圧の増大、血小板の活性化、または増大した細胞増殖および細胞接着を導く。結果として、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定なまたは不安定な狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または勃起不全の形成を生ずる。ｓＧＣの薬理学的刺激は、ｃＧＭＰ生産を正常化する可能性を提供し、従って、そのような障害の治療および／または予防を可能とする。
【０００４】
ｓＧＣの薬理学的刺激のために、その活性が中間体のＮＯ放出、例えば、有機硝酸塩に基づく化合物が使用されてきた。この治療の欠点は、耐性の発現および活性の低下、並びにこのために必要とされるより高い投与量である。
【０００５】
ＮＯ放出を介しては作用しない種々のｓＧＣの刺激物質が、一連の文献においてＶｅｓｅｌｙによって記載されている。しかしながら、その化合物群は、そのほとんどはホルモン、植物ホルモン、ビタミン、または例えばトカゲ毒のような天然化合物であり、細胞溶解物中でのｃＧＭＰ形成に対して弱い効果を専ら有するに過ぎない。Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８；Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムを欠くグアニル酸シクラーゼの刺激が、Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５によって示された。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５  ｐ．３０７は、ヘキサフルオロリン酸ジフェニルヨードニウムの抗高血圧作用を記載し、これを、ｓＧＣの刺激に起因すると考えた。Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７によると、単離されたラットの大動脈に対して弛緩作用を有するイソリキリチゲニンもまたｓＧＣを活性化させる。Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７、およびＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を示し、そして抗増殖および血小板阻害作用を示した。ｓＧＣ刺激活性を呈するピラゾールおよび縮合ピラゾールは、欧州特許出願第９０８，４５６号および独国特許出願第１９，７４４，０２７号に記載されている。
【０００６】
Ｎ−アリール基がチオ置換基を有する一連の２−スルホニルアミノ安息香酸Ｎ−アリールアミドが文献で述べられている。Ｎ−アリール基が、一般にさらなる置換基として、例えば相互にパラ位にある２つのヒドロキシ基のような容易に酸化できる基を有し、この場合にはヒドロキノン誘導体としてみなすことができるこれらの化合物は、写真材料の調製用の補助物質である（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １１９，１０５７５７；１２０，４１８５８；１２３，７０２２４；または１２６，２５７００７参照）。英国特許出願公開第８７６，５２６号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ５６，１５４３２ｅ）は、蛾に対する羊毛の保護に用いることができる３，５−ジクロロ−２−メチルスルホニルアミノ安息香酸Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルメルカプト）−フェニル）−アミドを開示する。
【０００７】
今回、本発明の化合物はグアニル酸シクラーゼの強力な活性化に効果があり、従って、低いｃＧＭＰレベルに関連する障害の治療および予防に適していることが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願第９０８，４５６号明細書
【特許文献２】独国特許出願第１９，７４４，０２７号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第８７６，５２６号明細書（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ５６，１５４３２ｅ）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８
【非特許文献２】Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４
【非特許文献３】Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５
【非特許文献４】Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５  ｐ．３０７
【非特許文献５】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７
【非特許文献６】Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６
【非特許文献７】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７
【非特許文献８】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １１９，１０５７５７
【非特許文献１０】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １２０，４１８５８
【非特許文献１１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １２３，７０２２４
【非特許文献１２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １２６，２５７００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する化合物であり、疾患、例えば高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、糖尿病、心臓機能障害、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心血管疾患の治療および予防用の貴重な医薬的に活性な化合物に関する。式Ｉ：
【００１１】
【化１】
0005409961.tif 000002
【００１２】
の化合物は、環状グアノシン一リン酸（「ｃＧＭＰ」）の体内での生産を変調することができ、一般に、乱れたｃＧＭＰバランスに関連する疾患の治療および予防に適している。本発明は、さらに、式Ｉの化合物を調製する方法、前記疾患の治療および予防のための、およびこの目的で医薬を調製するためのそれらの使用、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する式Ｉ：
【００１４】
【化２】
0005409961.tif 000003
［式中、
【００１５】
【化３】
0005409961.tif 000004
は、
【００１６】
【化４】
0005409961.tif 000005
【００１７】
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、独立して、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２以下はＮである）
から選択されるヘテロアリールであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈ、Ｃ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ハロ、ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄ２）ｔＯＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＳＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔ−アリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲｄ２）ｔヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＲｄ２）ｔ−アリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリル、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＮ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｄ２）ｔ−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロまたはＣＦ３であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、環化してＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成してもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は構造式ＩＡ：
【００１９】
【化５】
0005409961.tif 000006
［式中、
【００２０】
【化６】
0005409961.tif 000007
は、
【００２１】
【化７】
0005409961.tif 000008
【００２２】
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、独立して、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２以下はＮである）
から選択されるヘテロアリールであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｂは、環化してＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成してもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄ２）ｔＯＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＳＲ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔアリール、−（ＣＲｄ２）ｔ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲｄ２）ｔヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロまたはＣＦ３であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明は、構造式ＩＡ：
【００２４】
【化８】
0005409961.tif 000009
［式中、
【００２５】
【化９】
0005409961.tif 000010
は、
【００２６】
【化１０】
0005409961.tif 000011
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、独立して、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２以下はＮである）
から選択されるヘテロアリールであり；
そして、他のすべての置換基および変数は、式ＩＡにおいて既に定義された通りである］
を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
式ＩおよびＩＡのもう１つの実施形態において、
【００２８】
【化１１】
0005409961.tif 000012
は、
【００２９】
【化１２】
0005409961.tif 000013
【００３０】
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１以下はＮである）
から選択されるヘテロアリールであり；
そして、他のすべての変数は式ＩＡにおいて既に定義された通りである。
【００３１】
式ＩおよびＩＡの実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；そして、他のすべての変数は、式Ｉにおいて既に定義された通りである。
【００３２】
式ＩおよびＩＡの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして他のすべての変数は、式ＩＡにおいて既に定義された通りである。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、構造式ＩＩ：
【００３４】
【化１３】
0005409961.tif 000014
［式中、
【００３５】
【化１４】
0005409961.tif 000015
は、
【００３６】
【化１５】
0005409961.tif 000016
【００３７】
（式中、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式ＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ４はＣＨまたはＮである）
から選択されるヘテロアリールであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３またはアリールであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ＣＮ、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または−（ＣＲｄ２）ｔアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＲａであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩ：
【００３９】
【化１６】
0005409961.tif 000017
【００４０】
［式中、
Ｘ４は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｒ６から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、またはアリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または−（ＣＲｄ２）ｔアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＲａであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＣＨ３またはＣ３−１０シクロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ｐは、０、１または２から独立して選択される整数であり；そして
ｔは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である］
を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００４１】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は：
【００４２】
【表１】
0005409961.tif 000018
【００４３】
0005409961.tif 000019
【００４４】
0005409961.tif 000020
【００４５】
0005409961.tif 000021
【００４６】
0005409961.tif 000022
【００４７】
0005409961.tif 000023
【００４８】
0005409961.tif 000024
【００４９】
0005409961.tif 000025
【００５０】
0005409961.tif 000026
【００５１】
0005409961.tif 000027
【００５２】
0005409961.tif 000028
【００５３】
0005409961.tif 000029
【００５４】
0005409961.tif 000030
【００５５】
0005409961.tif 000031
【００５６】
またはその医薬上許容される塩である。
【００５７】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は：
【００５８】
【表２】
0005409961.tif 000032
【００５９】
またはその医薬上許容される塩である。
【００６０】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は：
【００６１】
【表３】
0005409961.tif 000033
【００６２】
またはその医薬上許容される塩である。
【００６３】
Ｒ１は
【００６４】
【化１７】
0005409961.tif 000034
【００６５】
環上のいずれかの利用可能な炭素原子に結合することができる。Ｒ１置換基の例は、説明目的で、以下を含む：
１）構造
【００６６】
【化１８】
0005409961.tif 000035
は、
【００６７】
【化１９】
0005409961.tif 000036
が、
【００６８】
【化２０】
0005409961.tif 000037
【００６９】
であり、ｍが１、２または３であって、Ｒ１がＨである場合を表し；
２）構造
【００７０】
【化２１】
0005409961.tif 000038
は、
【００７１】
【化２２】
0005409961.tif 000039
が、
【００７２】
【化２３】
0005409961.tif 000040
【００７３】
であり、ｍが１であって、Ｒ１がＣｌである場合の例である。
【００７４】
注記する場合を除いて、本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等を含む。一実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピルである。アルキル基について共通して用いられる略語を明細書を通じて用いる。例えば、メチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ３または定義された末端基なしで延長された結合である記号、例えば、
【００７５】
【化２４】
0005409961.tif 000041
【００７６】
を含めた慣用的な略語によって表してもよく、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表してもよく、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表してもよく、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等によって表してもよい。「Ｃ１−６アルキル」（または［Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、例えば、特定の数の炭素原子を有する、全ての異性体を含めた、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルの全てを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。数字が特定されていない場合は、直鎖または分岐鎖のアルキル基には、１から１０の炭素原子が意図されている。フレーズ「アルキル基が置換されていないか、または１から３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、１以上の炭素原子に結合した０、１、２または３のフッ素原子を有するアルキル基をいう。基「ＣＦ３」は、例えば、同一の炭素原子に結合した３つのフッ素原子を有するメチル基である。
【００７７】
「アルケニル」は、特に指示されない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、そして、直鎖もしくは分岐鎖またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、限定されるものではないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味する。
【００７８】
用語「アルキニル」とは、２から１０の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。かくして、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は三重結合を含有してもよく、置換されたアルキニル基が示される場合は、置換されていてもよい。
【００７９】
「アリール」は、特に指示されない限り、６から１２の炭素原子を含有する単環および二環の芳香族環を意味する。アリールの例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル等を含む。「アリール」は、アリール基に縮合した単環も含む。その例はテトラヒドロナフチル、インダニル等を含む。一実施形態においてアリールはフェニルである。
【００８０】
「ヘテロアリール」は、特に指示されない限り、５から１０の原子を有し、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環または二環の芳香族環または環系を意味する。その例は、限定されるものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル−２（３Ｈ）−オン、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル等を含む。ヘテロアリールは、非芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含む。ヘテロアリールのさらなる例は、限定されるものではないが、インダゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾチアゾリルを含む。ヘテロアリールは、荷電形態のような基、例えばピリジニウムも含む。一実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル−２（３Ｈ）−オン、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルである。
【００８１】
「ヘテロシクリル」は、特に指示されない限り、Ｎ，ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５または６員の単環飽和環を意味し、ここで、結合点は炭素または窒素であってもよい。「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどを含む。該用語は、窒素原子を通じて結合した２−または４−ピリドンのような、芳香族でない部分的に不飽和の単環、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。ヘテロシクリルは、荷電形態のような部位、例えばピペリジニウムを含む。一実施形態において、ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００８２】
「ハロゲン（またはハロ）」は、特に指示されない限り、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を含む。一実施形態において、ハロはフルオロ（−Ｆ）またはクロロ（−Ｃｌ）である。
【００８３】
明示的にそうでないことが述べられているのでなければ、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子に対して許され（例えば、アリール、ヘテロアリール環、または飽和複素環）、但し、そのような環の置換は化学的に許容され、その結果安定な化合物が得られるものとする。「安定な」化合物は、調製し、かつ単離することができ、かつその構造および特性がそのままであるか、または本明細書中に記載された目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）で化合物の使用を可能とするのに十分な時間実質的に変化せずとどまるようにすることができる化合物である。
【００８４】
「オキソ」とは、例えば、（１）カルボニル基である「Ｃ＝（Ｏ）」；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわちスルホキシド基；および（３）ピリジル−Ｎ−オキサイドのようなＮ−オキサイド基である「Ｎ＝（Ｏ）」、のような二重結合を介して分子に結合した酸素原子である官能基「＝Ｏ」を意味する。
【００８５】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒａ等）が本明細書中においていずれかの構成または式Ｉまたは他の上位概念的式において一回を超えて出現する場合、各出現についてのその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合のみ許される。
【００８６】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下では、指名された側鎖の末端部分がまず記載され、続いて、結合点に向けて隣接する官能性が続く。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００８７】
【化２５】
0005409961.tif 000042
【００８８】
と同等である。
【００８９】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等は、化学的構造の結合性および安定性のよく知られた原理と適合するように選択されるべきであることを認識するであろう。
【００９０】
用語「置換された」は、命名された置換基による多数の置換の程度を含むとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示されまたは特許請求されている場合、置換された化合物は、１回または複数回、開示または特許請求された置換基部位の１以上によって独立して置換され得る。独立して置換されることによって、（２以上の）置換基は、同一または異なり得ることが意味される。
【００９１】
構造式Ｉの化合物への言及は、限定されるものではないが、式ＩＡ、ＩＩおよびＩＩＩを含む式Ｉの範囲内に入る他の上位概念的構造式の化合物を含む。
【００９２】
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として起こり得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体形態を含める。
【００９３】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によって、または光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジオステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。
【００９４】
別法として、一般構造式Ｉの化合物のいずれかの立体異性体または異性体は、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【００９５】
所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジオステレオ異性体に分離するような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【００９６】
オレフィン性二重結合を含有する本明細書中に記載された式Ｉの化合物については、特に指示されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００９７】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、１以上の二重結合のシフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の式Ｉの化合物に含まれる。
【００９８】
構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、又は原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含める。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（Ｄとも示される２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化が、インビボ半減期の増大、または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生体試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術または適切な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度の実験無くして調製することができる。
【００９９】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態を含む。式Ｉの化合物に存在する不斉の中心は、いずれも相互に独立して、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび２以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を全ての比率で含む。かくして、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、および２つのエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態の、左旋性および右旋性化学鏡像体双方としての、エナンチオマー的に純粋な形態の本発明の対象である。シス／トランス異性の場合には、本発明は、シス形態およびトランス形態の双方、ならびにこれらの形態の全ての比率での混合物を含む。個々の立体異性体の調製は、所望により、慣用的な方法による混合物の分離によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成用の立体化学的に均一な出発物質の使用または立体選択的合成によって行うことができる。任意の誘導体化は、立体異性体の分離前に行うこともできる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階において、または合成の間の中間体の段階において行うことができる。
【０１００】
本明細書中で用いるように、構造式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩、および、それらが遊離化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に対する前駆体として、または他の合成操作において用いられる場合には、医薬的に許容されない塩も含むことを意図することが理解されるであろう。
【０１０１】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬上許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語「医薬上許容される塩」に含まれる塩基性化合物の塩とは、一般的に遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下の：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩等を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を有する場合、その適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン、およびイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【０１０２】
また、本発明の化合物に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基の場合には、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の医薬上許容されるエステルを使用することができる。持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために溶解度または加水分解特徴を修飾するための当該分野で知られたエステルおよびアシル基が含まれる。
【０１０３】
限定されるものではないが、酢酸エチル溶媒和物、および特に構造式Ｉの化合物の水和物を含めた溶媒和物が同様に本発明に含まれる。
【０１０４】
式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（双子イオン）も含む。塩は、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と合わせることによって、または他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換によって、当業者に知られた慣用的な方法によって式Ｉの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のため医薬での使用には直接的には適さないが、例えば、化学反応のためのまたは生理学的に許容される塩の調製のための中間体として用いることができる式Ｉの化合物の全ての塩を含む。用語「生理学的に許容される塩」および「医薬上許容される塩」は同一の意味を有することを意図し、本明細書中においては相互交換的に用いられる。
【０１０５】
適切には、以下の実施形態を構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＩおよび／またはＩＩＩに適用してもよい。
【０１０６】
本明細書中において例を挙げて説明すると、
【０１０７】
【化２６】
0005409961.tif 000043
【０１０８】
は、縮合した環が２つの隣接する原子を共有するように、５または６員環に縮合した５員環を含む、８または９員二環ヘテロアリール環系を表す。特に、８または９員ヘテロアリールは、１以上のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を含有してもよい第二の環に縮合した、２つの窒素を含有する５員環である第一の環よりなる。第一の環の２つの窒素は、十分に第一の環中に存在してもよく、または２つの窒素のうちの１つは第二の環との縮合点において共有されていてもよい。８または９員二環ヘテロアリールは、第一の環を介して、より具体的には、二環ヘテロアリール中の双方の環によって共有された２つの原子の各々に隣接する第一の環中の原子の各々を介して、ピリミジニル環および構造式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２基に結合している。
【０１０９】
一実施形態において、
【０１１０】
【化２７】
0005409961.tif 000044
は、
【０１１１】
【化２８】
0005409961.tif 000045
である。
【０１１２】
もう１つの実施形態において、
【０１１３】
【化２９】
0005409961.tif 000046
は、
【０１１４】
【化３０】
0005409961.tif 000047
【０１１５】
である。もう１つの実施形態において、
【０１１６】
【化３１】
0005409961.tif 000048
は、
【０１１７】
【化３２】
0005409961.tif 000049
【０１１８】
である。
【０１１９】
本明細書中で用いるように、＊はピリミジニル環への結合を示し、そして＊＊は構造式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示す。
【０１２０】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、アリール、ＯＲ、ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、オキソおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロまたは−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３またはＣＨ３である。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲｄ２）ｔヘテロアリール、または−（ＣＲｄ２）ｔＣアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＯＲから選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＲｄ２）ｔＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３であり、該アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−アリールであり、該アルキルおよびアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨＦ２である。一実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＲａであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。もう１つの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂである。もう１つの実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、またはトリアゾリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メチルである。一実施形態において、Ｒ４は、メチルまたはシクロプロピルである。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロ、−（ＣＲｄ２）ｔＣＦ３、−（ＣＲｄ２）ｔＣ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはＯＲから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
一実施形態において、ｍは、１または２である。さらに詳しくは、ｍは、１であって、Ｒ１はＨ、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、ｔは、０、１または２である。
【０１２６】
また、本発明は、以下に記載された式Ｉの化合物の調製方法に関し、そして本発明の化合物は、それによって得ることができる。
【０１２７】
本発明による式Ｉの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度の増加に効果があり、従って、それらは、低いまたは減少したｃＧＭＰレベルに関連する、またはそれにより引き起こされる、あるいはその治療または予防について本ｃＧＭＰレベルの増加が望まれる障害の治療および予防のための有用な剤である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、後に記載される活性化アッセイにおいて調べることができる。
【０１２８】
用語「治療的に有効な（または効果的な）量」および「治療に効果的な量」のような同様な記載は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する医薬薬剤のその量を意味することを意図する。用語「予防的に有効な（または効果的な）量」および「予防に効果的な量」のような同様な記載は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって、組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生物学的または医学的事象の発生の危険性を予防しまたは低下させる医薬のその量を意味することを意図する。例として、患者が受ける用量は、血圧の望まれる低下を達成するように選択することができ；患者が受ける用量は、目標とする血圧に達成するように経時的に量を決定してもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別および医学的症状；治療するべき疾患の重症度；投与するのに選択される化合物の効力；投与の経路；および患者の腎臓および肝臓の機能を含めた種々の因子に従って選択される。これらの因子の考慮は、疾患の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要な治療的に有効なまたは予防的に有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技量の臨床家の権限内にある。具体的な毎日の用量は、同時に、例えば、高血圧の治療のための治療的に有効な量、かつ例えば、心筋梗塞の予防のための予防的に有効な量の双方であり得ることが理解される。
【０１２９】
低いｃＧＭＰレベルに関連し、またはｃＧＭＰレベルの増加が望まれ、かつその治療および予防について式Ｉの化合物を用いるのが可能な、障害および病理学的疾患は、例えば、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含む肺高血圧、安定なおよび不安定な狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全または肺緊張亢進のような心血管疾患、または例えば、勃起不全、気管支喘息、慢性腎臓機能不全および糖尿病である。式Ｉの化合物は、加えて、肝硬変の治療において、そして、制限される記憶効率または学習能力を改善するために用いることができる。
【０１３０】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩は、それ自体、もう１つの医薬との混合物で、または医薬製剤の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。用語「患者」には、医療疾患の予防または治療のために本発明の活性剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与、および他人による患者への投与の双方を含む。患者は現存する疾患または医学的症状の治療を必要とするまたはそれを望むものであってもよく、または該疾患または医学的症状の発生の危険性を予防し、または低下させるための予防的処置を必要とする、またはそれを望むものであってもよい。本明細書中で用いるように、現存する症状の治療または予防的処置を「必要とする」患者には、医学専門家による必要性の決定、ならびにそのような処置についての患者の希望の双方を含む。
【０１３１】
従って、本発明の主題は、式Ｉの化合物および医薬として用いられるその医薬上許容される塩、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するための使用、乱されたｃＧＭＰバランスを正常化するためのそれらの使用、および特に、前記した症候群の治療および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬を調製するためのそれらの使用でもある。
【０１３２】
治療的に有効な量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬の量を意味することを意図する。予防的に有効な量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって、組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生の危険性を予防し、または低下させるであろう医薬の量を意味することを意図する。具体的な毎日の用量は、同時に、例えば、高血圧の治療のための治療的に有効な量、及び例えば、心筋梗塞の予防のための予防的に有効な量の双方であり得ることが理解される。
【０１３３】
さらに、本発明の主題は、有効成分として、有効用量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩、および慣用的な医薬上許容される担体、すなわち、１以上の医薬的に許容される担体物質および／または添加剤を含む医薬製剤（または医薬組成物）である。
【０１３４】
かくして、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための化合物及びその薬学的に許容される塩、有効用量の該化合物および／またはその医薬上許容される塩、および慣用的な医薬上許容される担体を含む医薬製剤、及び前記した症候群の治療または予防における該化合物および／またはその医薬上許容される塩の使用、ならびにこれらの目的用の医薬を調製するためのそれらの使用である。
【０１３５】
本発明による医薬は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口投与することができ、または例えば、坐薬の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉内または静脈内で注射または注入用の溶液の形態で行うこともできる。他の適当な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療システムの形態での経皮または局所投与、鼻スプレーまたはアエロゾル混合物での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき病気およびその重症度に依存する。
【０１３６】
医薬製剤における式Ｉの活性化合物および／またはその医薬上許容される塩の量は、用量当たり、通常０．２から２００ｍｇ、好ましくは１から２００ｍｇであるが、医薬製剤のタイプに依存し、より高くすることもできる。医薬製剤は、通常、０．５から９０重量パーセントの式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩を含む。医薬製剤の調製はそれ自体公知の方法で行うことができる。この目的で、１以上の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩を、１以上の固体または液体医薬担体物質および／または添加剤（または補助物質）と一緒に、望むならば、治療または予防作用を有する他の医薬上活性な化合物と組み合わせて、ヒトまたは動物医薬として用いることができる適当な投与形態または剤形とする。
【０１３７】
丸剤、錠剤、糖被覆錠剤およびハードゼラチンカプセルの生産のためには、例えば、ラクトース、澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉、または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油等である。溶液、例えば、注射用の溶液、またはエマルジョンまたはシロップの調製のための適当な担体は、例えば、水、生理学的塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセロール、ポリオールのようなアルコール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩を凍結乾燥し、および得られた凍結乾燥物を、例えば、注射または注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための適当な担体は、例えば、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【０１３８】
活性な化合物および担体以外に、医薬製剤は慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、フレーバー、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝液物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することもできる。
【０１３９】
投与すべき式Ｉの活性化合物および／またはその医薬上許容される塩の用量は個々の場合に依存し、慣用的には個々の環境に適合させて、最適な効果を達成する。よって、それは、治療すべき障害の性質および重症度、および治療すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いる化合物の作用の有効性および持続、療法が急性または慢性または予防的であるか、または式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かに依存する。一般に、所望の結果を得るために、ほぼ０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、特に、０．３から５ｍｇ／ｋｇ（各場合、体重のｋｇ当たりのｍｇ）の日用量がほぼ７５ｋｇの体重の成人への投与に適している。日用量は単一の用量で投与することができ、また特に、より大きな量が投与される場合には、いくつかの、例えば２、３または４の個々の用量に分割することができる。いくつかの場合において、個々の応答に依存して所与の日用量から上方にまたは下方に偏らせる必要があろう。単一の日用量が好ましい。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その特性のため、ヒト医薬および動物医薬における医薬上活性な化合物としての使用とは別に、それらは科学的ツールとしてまたは可溶性グアニル酸シクラーゼに対するそのような効果が意図されている生化学調査のための助剤として、また、診断目的で、例えば、細胞試料または組織試料のインビトロ診断において使用することもできる。式Ｉの化合物およびその塩は、さらに、既に先に述べたように、他の医薬上活性な化合物の調製のための中間体として使用することができる。
【０１４１】
１以上のさらなる薬理学的に活性な剤を式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性な剤（または複数の剤）は、投与の後に医薬上活性な形態に転換されるプロドラッグを含めるが、式Ｉの化合物とは異なる、身体中で活性となる医薬的に活性な剤（または複数の剤）を意味することが意図され、さらなる活性な剤の遊離酸、遊離塩基および医薬許容される塩を含む。一般に、限定されるものではないが、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を含む任意の適切なさらなる活性な剤（または活性な剤類）を、単一の投与処方（固定用量薬物組合せ）中で式Ｉの化合物との任意の組合せで用いることができ、または活性な剤の同時または引き続いての投与を可能とする１以上の別々の投与製剤で患者に投与してもよい（別々の活性な剤の共投与）。使用することができるさらなる活性な剤の例は、限定されるものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、すなわち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、並びにＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬物）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホルアミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ならびに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示された種々の他のペプチドアナログ、および（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，２９４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロルイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）を含めた小分子レニン阻害剤；またはペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５���９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィルおよびバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作動性遮断薬物（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸）、アルファアドレナリン作動性遮断薬物（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドパ）、中枢アルファアドレナリン作動性アゴニスト、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されるシンバスタチンおよびロバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、およびフルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）のようなジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の医薬上許容される塩；エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害剤、および前記したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））またはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出または制御放出形態のナイアシン、および特にラロピプラント（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））のようなＤＰアンタゴニスト、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシン；アシピモックスおよびアシフランのようなナイアシン受容体アゴニスト、ならびにナイアシン受容体部分アゴニスト；インスリン増感剤および関連化合物（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾン）を含めた代謝改変剤、或いは、化学的に可能な場合は、前記活性剤の遊離酸、遊離塩基および医薬上許容される塩形態を含めた、前記病気の予防または治療に有用な他の薬物（ニトロプルシドおよびジアゾキシドを含む）との組み合わせを含む。
【０１４２】
以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。特に指示されない限り、出発物質は商業的に入手可能である。それらは決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１４３】
本発明の１つの実施形態において、構造１を持つ化合物はスキーム１に描かれた順序によって調製することができる。環構造Ｚは、５または６員のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を表す。９０℃から１５０℃で、ＭｅＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨまたはｔ−ＢｕＯＨのようなアルコール溶媒、およびＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３のような塩基中で、化合物２とアミノグアニジンヒドラゾン３とを反応し、ピリミジンヒドラゾン４を得る。反応は塩基の存在下で行うこともできる。加えて、反応は化合物２の対応するエチルまたはプロピルエステルに対して行うこともできる。化合物１は、室温から１６０℃で、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰのような溶媒中、ピリミジンヒドラゾン４をＣｕＩおよびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドで処理することによって調製される。反応はリガンドの不存在下で行うこともできる。インダゾールを形成するためのヒドラゾンの銅媒介環化は、Ｌｉｕ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８，３２（２），２４９によって記載された条件を用いて行うこともできる。臭化物４に加えて、スキーム１に示された銅媒介環化は、対応する塩化物またはヨウ化物に対して行うこともできる。
【０１４４】
スキーム１
【０１４５】
【化３３】
0005409961.tif 000050
【０１４６】
化合物２の調製をスキーム２に概略する。ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨまたはＬＤＡのような塩基を用いるエステル５の脱プロトン化、続いてヨウ化メチルでの処理によりエステル６を得る。エステル５および６は、対応するカルボン酸を、トリメチルシリルジアゾメタン、または触媒硫酸を含むメタノールで処理して調製することができる。エステル５および６は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，１１（８），１７７３によって；またはＳｈｅｎ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，８（７），１４４７によって記載されたように、エステルのアルファアリール化／ヘテロアリール化によって調製することができる。Ｒ３が５員環複素環である化合物５および６は、当業者に精通した方法を用いて調製することができる。例えば、Ｒ３が２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル基である化合物５は、クロロアセト酢酸メチルおよびアセトアミドの縮合によって調製することができる。Ｒ３が３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基である化合物６は、Ｄｕ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，４７（２５），４２７１によって記載された方法を用いてマロン酸ジメチルメチルから調製することができる。Ｒ３が５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル基である化合物６は、Ｈａｓｈｍｉ，Ａ．Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，６（２３），４３９１によって記載された手法を用いてマロン酸ジメチルメチルから調製することができる。もう１つの例において、Ｒ３が５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基である化合物６は、２−メチルシアノ酢酸メチルとヒドロキシルアミンおよび無水酢酸との反応によって調製することができる。化合物７は、還流温度にて、四塩化炭素のような溶媒中、化合物６をＮＢＳおよびＡＩＢＮのような臭素化試薬で処理することによって調製される。別法として、化合物７は、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，６７（２１），７４２９によって記載されたように、室温で、アセトニトリル溶媒中、ＮＢＳと過塩素酸マグネシウムとの反応によって調製することができる。化合物７は、化合物６を水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて、ＮＢＳで処理することによって調製することもできる。化合物２は、雰囲気温度から１００℃で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中、マロノニトリルと、水素化ナトリウム、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＢＵのような塩基との反応によって７から得られる。スキーム２に描かれた合成順序を用いて、化合物２の対応するエチルまたはプロピルエステルを調製することもできる。
【０１４７】
スキーム２
【０１４８】
【化３４】
0005409961.tif 000051
【０１４９】
アミノグアニジンヒドラゾン３の調製をスキーム３に概略する。カルボン酸９のＮａＨＭＤＳのような塩基によるジアニオンの形成、続いて、エステル８での処理によりケトン１０を得る。ケトン１０は当業者が精通している多数の方法を用いて調製することができる。化合物３は、１００℃において、メタノールのような溶媒中、ケトン１０をアミノグアニジン塩酸塩および三フッ化ホウ素エーテレートで処理して調製される。
【０１５０】
スキーム３
【０１５１】
【化３５】
0005409961.tif 000052
【０１５２】
本発明の１つの実施形態において、構造１７を持つ化合物はスキーム４に概略するように調製される。ＤＭＡのような溶媒中、１００℃において、フルオロアルデヒド１１をヒドラジンと反応させインダゾール１２を得る。別法として、インダゾール１２は、Ｒｕｃｈａｒｄｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７２，７，３７５によって記載された手法を用いて２−メチルアニリンから調製することができる。雰囲気温度から１００℃で、ＤＣＭまたはアセトニトリルのような溶媒中、１２をＮＩＳのようなヨウ素化試薬で処理し化合物１３を得る。１２０℃で、ＤＭＡのような溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＤＰＰＦのような触媒の存在下、１３をシアン化亜鉛と反応させ化合物１４を得る。雰囲気温度から１００℃において、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはアセトニトリルのような溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３のような塩基を用いて１４をハライドＲ２ＣＨ２Ｉでアルキル化し、化合物１５を得る。ニトリル１５からアミジン１６への変換は、Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９０，３１（１４），１９６９によって記載されたように、１００℃にて、トルエンのような非極性溶媒中、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムから調製されたアミノ（クロロ）メチルアルミニウムのような試薬を用いて達成することができる。反応は化合物１５の対応するメチルエステルに対して行ってもよい。化合物１６はスキーム１に記載されたように化合物１７に変換することができる（化合物３から４）。
【０１５３】
スキーム４
【０１５４】
【化３６】
0005409961.tif 000053
【０１５５】
本発明の１つの実施形態において、構造２０を持つ化合物はスキーム５に描かれた順序によって調製することができる。ニトリル１８からアミジン１９への変換は、スキーム４において化合物１５から１６への変換について記載された条件を用いて達成することができる。スキーム１（化合物３から４）に記載されたようなアミジン１９と化合物２との反応により２０を得る。
【０１５６】
スキーム５
【０１５７】
【化３７】
0005409961.tif 000054
【０１５８】
スキーム６はニトリル中間体１８の調製を概略する。アミノメチル化合物２１を、ＤＣＭのような溶媒中、カルボン酸９およびＥＤＣのようなカップリング試薬およびＤＩＥＡまたはＴＥＡのような有機塩基とカップリングし、アミド２２を得ることができる。これは、還流条件下、ＤＣＥのような塩素化溶媒中、オキシ塩化リンによりイミダゾピリジン２３へ変換することができる。２４を得るための２３のヨウ素化は、雰囲気温度または還流条件下、ＤＣＭまたはアセトニトリルのような溶媒中、ＮＩＳで達成することができる。ニトリル１８は、ＤＭＦのような極性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３のような適当な触媒、およびｄｐｐｆのようなリガンドの存在下で、ヨウ化物２４をシアン化亜鉛で処理することによって調製することができる。
【０１５９】
スキーム６
【０１６０】
【化３８】
0005409961.tif 000055
【０１６１】
アミノメチル化合物２１は、当業者が精通している方法を用いて調製することができる。化合物２１Ａの調製のための１つの具体的な例をスキーム７に概略する。ピリダジン２５は、Ｄｏｓｔａｌ，Ｗ．およびＨｅｉｎｉｓｃｈ，Ｇ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８６，７９３によって記載された化学を用いて２−シアノピリダジン２７に変換することができる。ニトリル２７の還元は、メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒および塩酸のような適切な酸中で、炭素上のパラジウムのような適切な触媒を用いて高圧水素化条件下で達成し、２−アミノメチルピリダジン塩酸塩２１Ａを得ることができる。
【０１６２】
スキーム７
【０１６３】
【化３９】
0005409961.tif 000056
【０１６４】
アミノメチル化合物２１Ｂおよび２１Ｃは、スキーム８に概略するように調製することができる。アセトアミドマロン酸ジエチルの２−クロロ−５−ニトロピリジンへの付加により化合物２９を得る。２９を、水素および炭素上のパラジウムで還元し、アミン３０を得る。示された条件を用いて３０をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応し、ハロ（クロロまたはフルオロ）ピリジン３１を得る。塩基で３１をケン化し、続いて、塩酸で処理して、アミノメチル化合物２１Ｂおよび２１Ｃを得る。
【０１６５】
スキーム８
【０１６６】
【化４０】
0005409961.tif 000057
【０１６７】
本発明の化合物は、当業者が精通している方法を用いて調製することができる。そのような方法の１つは、化合物１、１７および２０中の環構造Ｚを、水素およびパラジウムまたは白金のような触媒を用いて、対応するテトラヒドロまたはジヒドロ化合物へ還元することである。この還元は、トリエチルシランのような還元剤およびＴＦＡのような酸を用いて行うこともできる。ハロゲン置換基を有する化合物１、１７および２０は、スキーム４に記載されたように（化合物１３から１４）対応するシアニドへ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００６，１２８（３３），１０６９４によって記載されたようにヒドロキシルへ、またはＡｒｖｅｌａ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００３，８，１１４５に記載されたようにもう１つのハロゲンへ変換することができる。化合物１、１７および２０上のハロゲン置換基は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００７，１２９（１１），３３５８によって記載された条件を用いるＳｕｚｕｋｉカップリングによってアリールまたはヘテロアリール置換基に変換することができる。Ｒ３が（スキーム９において構造３２として表される）エステルである化合物１、１７および２０は、スキーム２において化合物５および６について言及された方法を用いてＲ３の５員環複素環に変換することができる。この変換についてのさらなる方法はスキーム９にまとめられている。エステル３２は、雰囲気温度から５０℃にて、メタノールのようなアルコール溶媒中での、アンモニア、ヒドラジン、またはメチルヒドラジンのようなアミンでの処理によってアミド３３に変換することができる。Ｎ−アセチルイミダゾールでの３３Ｂのアシル化によりアシルヒドラジン中間体が得られ、これを塩化チオニルでの処理によって３４Ａに、またはローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬での処理によって３４Ｂへ変換することができる。化合物３５は、３３Ｃをカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製される。
【０１６８】
スキーム９
【０１６９】
【化４１】
0005409961.tif 000058
【０１７０】
本発明の化合物は、Ｒ３置換基を有する炭素に不斉中心を保有し、ＲまたはＳいずれかの立体配置であり得る。これらのエナンチオマー異性体は、当業者が精通している方法を用いて分離または分割することができる。例えば、本発明の化合物はキラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いて純粋な異性体に分割することができる。別法として、化合物２は、キラルＳＦＣクロマトグラフィーのような方法を用いて分割することができる。スキーム１、４および５に記載されたようなエナンチオマー的に純粋な化合物２の使用により、エナンチオマー的に純粋な生成物１、１７および２０を得る。特に指示されない限り、本発明における例はエナンチオマー的に純粋な異性体（ＲまたはＳ）である。データはより活性な異性体について与える。
【０１７１】
スキーム２に記載された方法に加えて、（エチルエステルとして描かれる）化合物２はスキーム１０に示されたように調製することもできる。ＴＨＦのような溶媒中、アルキルまたは臭化アリールマグネシウムとジシアノプロペノエート３６Ａ（または３６Ｂ）および塩化リチウムとの反応により化合物２を得る。シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアルキニルマグネシウムハライドもまたこの反応に適した試薬である。化合物３６Ａ（Ｒ３はＣＯ２Ｅｔである）は、Ｓｅｎｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４５７７によって記載された手法を用いて調製することができる。化合物３６Ｂ（Ｒ４はＭｅである）は、Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，９，６６９によって記載された手法を用いて調製することができる。
【０１７２】
スキーム１０
【０１７３】
【化４２】
0005409961.tif 000059
【０１７４】
Ｒ１置換基は、出発物質（例えば、スキーム４においては化合物１１）に存在しない場合、当業者が精通した方法を用いて後期中間体に取り込むことができる。例えば、化合物１４（Ｒ１はＨである）は、臭素および硫酸との反応によって臭化物（Ｒ１はＢｒである）に変換することができる。もう１つの方法はスキーム１１に描かれている。７５℃で、酢酸溶媒中、化合物１５ＡのｍＣＰＢＡでの処理によりＮ−オキシドが得られ、これを、次いで、７５℃でオキシ塩化リンと反応させて化合物１５Ｂを得る。化合物１５Ｂは、スキーム４に記載された手法を用いて１７Ａに変換することができる。化合物１７Ａ中のクロロ置換基は、当業者が精通している方法を用いて種々の基に変換することができる。例えば、クロロ置換基は、スキーム１１にまとめられた条件を用いてメトキシ、メチルおよびシアノ置換基に変換することができる（化合物１７Ｂ）。
【０１７５】
スキーム１１
【０１７６】
【化４３】
0005409961.tif 000060
【０１７７】
本発明の１つの実施形態において、構造４２を持つ化合物はスキーム１２に描かれたように調製することができる。ケトン３７とヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムが得られ、これを引き続き亜鉛で還元して、アミン化合物３８を得る。ケトン化合物３７は、当業者が精通している多数の方法を用いて調製することができる。化合物３８の塩化メチルオキサリルでの処理により化合物３９が得られる。化合物３９の化合物４０への環化は１２０℃においてオキシ塩化リンで達成することができる。化合物４０の化合物４２への変換は、スキーム４で議論された方法を用いて達成される。
【０１７８】
スキーム１２
【０１７９】
【化４４】
0005409961.tif 000061
【０１８０】
化合物４１Ａの調製をスキーム１３に概略する。ジクロロメタン溶媒中、水酸化カリウムのような塩基および塩化ベンジルトリエチルアンモニウムのような相間移動触媒を用いる化合物４３のアルキル化によりアミノニトリル化合物４４を得る。雰囲気温度において、１，４−ジオキサンのような溶媒中、化合物４４と化合物４５とを反応し化合物４６を得る。化合物４５は、チオオキサム酸エチルをテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムでメチル化することによって調製することができる。化合物４６の化合物４０Ａへの変換は、エタノールのようなアルコール溶媒中、１６０℃にて１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと共に加熱することによって達成される。次いで、スキーム１３に描かれた３つの工程順序を用いて化合物４０Ａをアミジン４１Ａに変換する。
【０１８１】
スキーム１３
【０１８２】
【化４５】
0005409961.tif 000062
【０１８３】
アルキルアミノピリミジン置換基を保有する化合物（すなわち、化合物４９）は、スキーム１４に概略するように調製することができる。１，２−ジクロロエタンのような溶媒中、６５℃で化合物４７とｔｅｒｔ−ブチルニトリルおよび臭化銅（ＩＩ）とを反応し、臭化物４８を得る。次いで、これを上昇した温度（５０℃から１５０℃）にてアミンと反応させて、化合物４９を得る。
【０１８４】
スキーム１４
【０１８５】
【化４６】
0005409961.tif 000063
【０１８６】
スキーム９におけるエステル３２は、単にアミンと加熱することによってアルキルアミド３３に変換することができる。アリールおよびヘテロアリールアミドは、化合物３２を、アミドおよびＬｉＣｌまたはＡｌＭｅ３を含むｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのような試薬で処理することによって調製することができる。別法として、アミドはスキーム１５に描かれたようにアシルヒドラジド３３Ｂから調製することができる。３３Ｂの亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸アルキルでの処理によりアシルアジド５０を得る。次いで、これを雰囲気温度にてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアミンと反応させて、アミド３３を得ることができる。別法として、アシルアジド５０は上昇した温度でクルチウス転位を受けて、イソシアネートを得て、次いで、これをアミンと反応させて、尿素を得ることができ、またはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールと反応させて、スキーム１５に描かれたようにカルバメート５１を得ることができる。次いで、カルバメート５１をトリフルオロ酢酸のような酸で処理して、第一級アミンを得ることができ、次いで、これをカルボン酸とのカップリングまたは還元的アミノ化のような種々の反応に用いて、スキーム１５に描かれたように、化合物５２を得ることができる。
【０１８７】
スキーム１５
【０１８８】
【化４７】
0005409961.tif 000064
【０１８９】
スキーム９におけるアミド３３Ａは、当業者が精通している方法を用いて多数の置換基に変換することができる。スキーム９に描かれた方法に加えて、化合物３３Ａは、オキシ塩化リンのような試薬で処理し、対応するニトリルに変換することができる。別法として、アミド３３Ａをローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬と反応させて、チオアミドを形成することができ、次いで、これを１，３−チアゾールのような多数の複素環に変換することができる。１，２，３−トリアゾールは、スキーム１６に描かれたように、アルキン５３およびアジドの銅触媒反応によって調製することができる。別法として、化合物５６は、スキーム１６に描かれたように、モノ置換ラクタム５５のアルキル化によって調製することができる。
【０１９０】
スキーム１６
【０１９１】
【化４８】
0005409961.tif 000065
【０１９２】
合成スキームおよび実施例を通じて、略語は、特に指示されない限り、以下の意味で用いられる。
【０１９３】
【表４】
0005409961.tif 000066
【０１９４】
実施例
以下の実施例は本発明をより十分に説明するために提供し、断じて範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に断りがない限り：
１）全ての操作は室温または雰囲気温度（ＲＴ）、すなわち、１８から２５℃の範囲の温度で行われる；
２）反応は、一般に、不活性雰囲気、即ち窒素またはアルゴン下で、商業的に入手可能な無水溶媒を用いて行われる；
３）マイクロ波反応はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）またはＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）システムを用いて行った；
４）溶媒の蒸発は、５０℃までの浴温度にて減圧下（４．５から３０ｍｍＨｇ）で、ロータリーエバポレータ−を用いて行った；
５）反応のコースは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高効率液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追い、続いて本明細書中においてはＬＣＭＳという電子スプレー質量分析（ＭＳ）を行い、いずれの反応時間も説明のみのために与える；
６）全ての最終化合物の構造は以下の技術：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトロメトリーのうちの少なくとも１つによって確認し、そして純度は以下の技術：ＴＬＣまたはＨＰＬＣのうちの少なくとも１つによって確認した；
７）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは示された溶媒を用いて４００、５００または６００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ機器いずれかで記録し；示されている場合、ＮＭＲデータは主要診断プロトンのためのデルタ値の形態であり、残存溶媒ピークに対する１００万当たりの部（ｐｐｍ）で与え（多重度および水素の数）；信号形状で用いられる慣用的な略語は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見掛け）；ｔ．トリプレット（見掛け）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；等である；
８）ＭＳデータはＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ機器とインターフェイスし、かつＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで操作される、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ単位で記録し；電子スプレーイオン化は陽性（ＥＳ＋）または陰性イオン（ＥＳ−）検出；およびダイオードアレイ検出で用いた；
９）分取用逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製は、水／アセトニトリル（０．１％ＴＨＡ）グラジエント（典型的には、５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル）にて２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を用いるＧｉｌｓｏｎシステムで、または水／アセトニトリル（０．１％ＴＨＦ）グラジエントにて５０ｍＬ／分で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭカラム（１００×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を用いる島津システムで行った；
１０）分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈ；またはＥ．Ｍｅｒｃｋから商業的に入手可能なシリカゲルで被覆された２０×２０ｃｍガラスプレートで行った；
１１）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＨｏｒｉｚｏｎおよびＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１システムを用いるＢｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジシステム；またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆシステムを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＳｉＯ２カートリッジで行った；
１２）化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略語も使用した：ｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能効力の５０％をもたらすモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）、ｃａ（およそ／約）。
【０１９５】
中間体１
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル
【０１９６】
【化４９】
0005409961.tif 000067
【０１９７】
工程Ａ：２−フェニルプロパン酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、４０ｍＬ、８０ミリモル）を、氷浴中、ラセミ２−フェニルプロピオン酸（１０．０ｇ、６６．６ミリモル）の冷却したベンゼン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝１６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−フェニルプロパン酸メチル
工程Ａからの中間体（１０．３９ｇ、６６．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．２２ｇ、８０ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．５４７ｇ、３．３３ミリモル）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液を加熱還流した。４時間後、反応溶液を室温まで冷却し、そして混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）；δ７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
工程Ｃ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル
マロノニトリル（４．２９ｇ、６５ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（７．２９ｇ、６５ミリモル）を、工程Ｂからの中間体（１５．８ｇ、６５ミリモル）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。次いで、反応溶液を８５℃の油浴に４時間入れた。次いで、溶液を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示されたラセミ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ７．４４−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）。ラセミ物質を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラムおよびＳＦＣ  ＣＯ２／メタノール溶出液を用いてＢｅｒｇｅｒ  ＳＨＣ  ＩＩ分取用機器で分割した。
【０２００】
中間体２
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸メチル
【０２０１】
【化５０】
0005409961.tif 000068
【０２０２】
工程Ａ：２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸メチル
２−ピリジル酢酸メチル（６．８１ｍＬ、５０ミリモル）を、０℃に冷却したＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５０ｍＬ）およびＴＨＦ（６５ｍＬ）に滴下した。３０分後、ヨードメタン（３．９７ｇ、６３．５ミリモル）を溶液に加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝１６６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸メチル
過塩素酸マグネシウム（０．４６ｇ、２．０８ミリモル）を、工程Ａからの中間体（１．０４ｇ、６．３０ミリモル）を含有するアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に加えた。５分間攪拌後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３５ｇ、７．５５ミリモル）を加え、反応溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ）；３，７２（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｃ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸メチル
マロノニトリル（０．４１３ｇ、６．２４ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却したＮａＨ（０．２５２ｇ、６．３０ミリモル、６０％）のＤＭＦ（９ｍＬ）中の懸濁液に加えた。１０分後、工程Ｂからの中間体（１．４３８ｇ、５．８９ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；３，７７（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ）。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＩＡ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラムおよびＳＦＣ  ＣＯ２／メタノール／ＭｅＣＮ溶出液を用いるＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ＩＩ分取用機器でラセミ物質を分割した。
【０２０５】
中間体３
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（ピラジン−２−イル）プロパン酸メチル
【０２０６】
【化５１】
0005409961.tif 000069
【０２０７】
工程Ａ：２−（ピラジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、３４９ｍＬ、３４９ミリモル）の溶液を、０℃まで冷却したクロロピラジン（２０ｇ、１７５ミリモル）およびプロピオン酸ｔ−ブチル（２２．７３ｇ、１７５ミリモル）を含有するトルエン（２００ｍＬ）溶液に５分間にわたって加えた。溶液を０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温にて４時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝２０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｂ：２−（ピラジン−２−イル）プロパン酸メチル
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、工程Ａからの中間体（３０．１ｇ、１４４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分間攪拌後、溶媒を濃縮して１８ｇの赤色油を得た。ｍ／ｚ＝１５３．２（Ｍ＋Ｈ）。この油に５０ｍＬのＭｅＯＨ、２００ｍＬのベンゼンおよびトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、６０ｍＬ、１２０ミリモル）を加えた。１０分間攪拌後、反応をトリフルオロ酢酸でクエンチした。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝１６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｃ：２−ブロモ−２−（ピラジン−２−イル）プロパン酸メチル
工程Ｂからの中間体（１８ｇ、１０８ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６．６ｇ、１５０ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．５ｇ）を含有する四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（ピラジン−２−イル）プロパン酸メチル
水素化ナトリウム（０．３８ｇ、９．４ミリモル、６０％）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、０℃にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のマロニトリル（０．６２ｇ、９．４ミリモル）に加えた。１０分後、工程Ｃからの中間体（２．１ｇ、８．６ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
中間体４
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸エチル
【０２１１】
【化５２】
0005409961.tif 000070
【０２１２】
工程Ａ：（３Ｚ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロパン酸エチル
２−メチルシアノ酢酸エチル（５ｇ、３９ミリモル）およびヒドロキシルアミン（２．６ｇ、３９ミリモル）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。溶液を５０℃にて一晩加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０５（１Ｈ，ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｂ：２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸エチル
無水酢酸（４．６ｍＬ、４９ミリモル）を、工程Ａからの中間体（２．６ｇ、１６．２ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を１時間加熱還流し、次いで、室温で一晩おいた。次いで、溶液を濃縮して、ピリジンのほとんどを除去した。濃縮された溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：４．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｃ：２−ブロモ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸エチル
工程Ｂからの中間体（１．９ｇ、１０．３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ、２０ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ）を含有する四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｄ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸エチル
ＤＢＵ（２．５６ｍＬ、８．１ミリモル）を、マロノニトリル（１，１２ｇ、１７ミリモル）および工程Ｃからの中間体（１．４９ｇ、５．６６ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応溶液を−７８℃にて１５分間、次いで、室温にて１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、１．３１−１．２５（３Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
中間体５
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【０２１７】
【化５３】
0005409961.tif 000071
【０２１８】
工程Ａ：２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
スクリューキャップ加圧容器にアセトアミドオキシム（０．９００ｇ、１２．２ミリモル）およびマロン酸ジメチルメチル（３．５５ｇ、２４．３ミリモル）を加え、得られた混合物を１４０℃にて４時間加熱した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物（無色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
工程Ａからの中間体（０．７６５ｇ、４．５０ミリモル）、ＮＢＳ（０．９６０ｇ、５．３９ミリモル）、およびＡＩＢＮ（０．０３７ｇ、０．２２５ミリモル）を、２０ｍＬのＣＣｌ４中で、２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物（淡黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｃ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
０℃で、１０ｍＬのＤＭＦ中、ＮａＨ（０．５２５ｇ、１３．１ミリモル、６０％）に、１０ｍＬのＤＭＦ中のマロノニトリル（０．８６７ｇ、１３．１ミリモル）を滴下した。室温で２０分間攪拌した後、５ｍＬのＤＭＦ中の工程Ｃからの中間体（２．９７０ｇ、１１１．９２ミリモル）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。次いで、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物（無色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．８３（１Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
中間体６
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸メチル
【０２２２】
【化５４】
0005409961.tif 000072
【０２２３】
工程Ａ：２−メチル−３−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）プロパン酸メチル
スクリューキャップ加圧容器にプロパルギルアミン（３．０５ｇ、５５．４ミリモル）およびマロン酸ジメチルメチル（８．１０ｇ、５５．４ミリモル）を加えた。混合物を９０℃にて一晩加熱した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ６．８２（１Ｈ，ｓ）、４．１６−４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９−２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２２４】
工程Ｂ：２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸メチル
室温にて、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の工程Ａからの中間体（１．４６ｇ、８．６３ミリモル）に、ＡｕＣｌ３（０．２６２ｇ、０．８６３ミリモル）の５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃にて１４時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物（淡黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）δ６．７８（１Ｈ，ｓ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２２５】
工程Ｃ：２−ブロモ−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸メチル
工程Ｂからの中間体（０．３２２ｇ、１．９０３ミリモル）、ＮＢＳ（０．３７３ｇ、２．０９ミリモル）、およびＡＩＢＮ（０．０１６ｇ、０．０９５ミリモル）の１５ｍＬのＣＣｌ４中の混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物および２−ブロモ−２−［４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］プロパン酸メチル（淡黄色油）の７：１混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２２６】
工程Ｄ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸メチル
０℃で、５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（６０％、０．０８５ｇ、２．１ミリモル）に、３ｍＬのＤＭＦ中のマロノニトリル（０．１４１ｇ、２．１３ミリモル）を滴下した。室温で１５分間攪拌した後、５ｍＬのＤＭＦ中の工程Ｃからの中間体を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（淡黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ６．８２（１Ｈ，ｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０２２７】
中間体７
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸メチル
【０２２８】
【化５５】
0005409961.tif 000073
【０２２９】
工程Ａ：（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸メチル
アセトアミド（１．３１２ｇ、２２．２１ミリモル）およびクロロアセト酢酸メチルの２０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２０ｍＬのトルエン中の混合物を、１２０℃にて４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（淡黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＨＨｚ）δ７．５８（１Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
工程Ｂ：２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸メチル
１０ｍＬのＴＨＦ中、工程Ａからの中間体（１．３５ｇ、８．７１ミリモル）およびＨＭＰＡ（６．２４ｇ、３４．８ミリモル）に、−７８℃で、ＬＤＡ溶液（２．０Ｍ、５．２２ｍＬ、１０．５ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、そしてＭｅＩ（１．４８ｇ、１０．４５ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温までゆっくりと温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４８（１Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２３１】
工程Ｃ：２−ブロモ−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸メチル
工程Ｂからの中間体（２．３３６ｇ、１３．８１ミリモル）、ＮＢＳ（２．４５８ｇ、１３．８１ミリモル）、およびＡＩＢＮ（０．１１３ｇ、０．６９０ミリモル）の５０ｍＬのＣＣｌ４中の混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された化合物（黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７２（１Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
工程Ｂ：３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸メチル
１０ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（６０％、０．２９３ｇ、７．３２ミリモル）に、室温で、５ｍＬのＤＭＦ中のマロノニトリル（０．４８３ｇ、７．３２ミリモル）を滴下した。室温で１５分間攪拌した後、１０ｍＬのＤＭＦ中の工程Ｃからの中間体（１．８２ｇ、７．３２ミリモル）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（淡黄色油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６６（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
中間体１から７において記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表１の以下の化合物を製造した。
【０２３４】
表１
【０２３５】
【化５６】
0005409961.tif 000074
【０２３６】
【表５】
0005409961.tif 000075
【０２３７】
0005409961.tif 000076
【０２３８】
【表６】
0005409961.tif 000077
【０２３９】
中間体２５
エチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルブタ−３−イノエート
【０２４０】
【化５７】
0005409961.tif 000078
【０２４１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の無水ＬｉＣｌ（２５．８ｍｇ、０．６０９ミリモル）を含有するフラスコに、臭化エチニルマグネシウム（１．３ｍＬ、０．６４０ミリモル、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を加えた。反応を室温で２５分間攪拌した。次いで、得られた溶液を、−１０から−２０℃までに冷却されたエチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エノエート（０．６０９ｍＬ、０．６０９ミリモル、ベンゼン中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）溶液に滴下した。エチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エノエートは、Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，９，６６９によって記載された手法に従って調製した。反応を冷却浴中で１０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表記生成物を純粋な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；２．６６（ｓ，１Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
中間体２６
３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル
【０２４３】
【化５８】
0005409961.tif 000079
【０２４４】
塩化イソプロピルマグネシウムＬｉＣｌ錯体（１６２７μＬ、２．１１５ミリモル、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を、−３０℃まで冷却した４−ヨードピラゾール（４００ｍｇ、１．９２３ミリモル）のＴＨＦ溶液に加えた。温度を−２０と−３０℃の間に維持して、反応をほぼ２時間攪拌した。２時間後、エチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２エノエート（１４４２μＬ、１．４４２ミリモル、ベンゼン中１Ｍ溶液）を迅速に加え、反応を室温まで温め、５分間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃの間に抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記生成物を純粋な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，１Ｈ）；４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
中間体２７
シクロプロピル（ジシアノメチル）プロパン二酸ジエチル
【０２４６】
【化５９】
0005409961.tif 000080
【０２４７】
（ジシアノメチリデン）プロパン二酸ジエチル（４．５０ｍＬ、４．５０ミリモル、ベンゼン中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして、臭化シクロプロピルマグネシウム（９．００ｍＬ、４．５０ミリモル）および塩化リチウム（０．１９１ｇ、４．５０ミリモル）を加えた。（ジシアノメチリデン）プロパン二酸ジエチルは、Ｓｅｎｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４５７７による手法と同様に調製した。反応を０℃にて２時間攪拌し、次いで、さらに２時間攪拌しつつ室温まで温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、そして、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、示された生成物を純粋な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．３８−４．２６（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）；０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ）；０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
中間体２７において記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表１Ａ中の以下の化合物を製造した。
【０２４９】
表１Ａ
【０２５０】
【化６０】
0005409961.tif 000081
【０２５１】
【表７】
0005409961.tif 000082
【０２５２】
実施例１
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２５３】
【化６１】
0005409961.tif 000083
【０２５４】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１９４ｍＬ、１９４ミリモル）のＴＨＦ溶液を、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１６．１０ｇ、６４．５ミリモル）および４，４，４−トリフルオロ酪酸（９．１７ｇ、６４．５ミリモル）を含有する−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、溶液を０℃まで温め、そして、さらに２時間攪拌した。反応を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ（約４００ｍＬ）でクエンチし、室温にて一晩攪拌した。溶液を濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２回）および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
工程Ｂ：（２Ｅ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチリデン］ヒドラジンカルボキシイミダミド
スクリューキャップ加圧容器に、工程Ａからの中間体（３．２２ｇ、１０．２ミリモル）、アミノグアニジン塩酸塩（１．６９ｇ、１５．３ミリモル）、メタノール（２５ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．６ｍＬ、２０．４ミリモル）を加えた。反応溶液を１００℃にて７０分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回、および食塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、示された化合物をＥ，Ｚヒドラゾン異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）；δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８−２．５１（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
工程Ｃ：４−アミノ−２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４．４，４−トリフルオロブチリデン］ヒドラジニル｝−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｂからの中間体（５０ｍｇ、０．１３５ミリモル）、ラセミ中間体１（６１．４ミリモル、０．２６９ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．１３５ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、マイクロ波中で１３５℃にて４０分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
工程Ｄ：４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｃからの粗中間体（７７ｍｇ、０．１３５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．７ｍｇ、０．１３５ミリモル）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１４．３ｍｇ、０．１６２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、雰囲気温度にて１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×）、水（３×）および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。単離された物質を、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）および食塩水で洗浄することによって遊離塩基に変換した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物をラセミ混合物として得た。７％ＥｔＯＨ／ヘプタンを溶出液として用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラムでエナンチオマーを分離し、示された化合物を得た。より速く溶出するエナンチオマーについてデータを掲げる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．２３（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ）、７．３７−７．２５（５Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、３．３０−３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２．７６（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例２
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２５９】
【化６２】
0005409961.tif 000084
【０２６０】
工程Ａ：４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸
ペンタフルオロペンタノール（１Ｍ、１．０ｇ、５．６１ミリモル）の水溶液に硫酸水素テトラエチルアンモニウム（１０．２１ｍｇ、０．０４５ミリモル）を加えた。溶液を７０℃まで加熱し、過マンガン酸ナトリウム一水和物（１．５Ｍ、１．２５７ｇ、７．８６ミリモル）の水溶液を２０分間にわたって加えた。反応を７０℃にてさらに４時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）を通して濾過した。フィルターケーキを熱水（１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を濃硫酸（２００ｕＬ）でｐＨ＝１に酸性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．４９−２．３９（ｍ，３Ｈ）
工程Ｂ：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）のＴＨＦ溶液を、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（０．８３６ｇ、３．３５ミリモル）および３，３，４，４，４−ペンタフルオロペンタン酸（０．６４４ｇ、３．３５ミリモル、工程Ａからの中間体）を含有する−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、溶液を０℃まで温め、そしてさらに２時間攪拌した。反応を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ（約２０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２回）および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物（液体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
工程Ｃ：（２Ｅ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチリデン］ヒドラジンカルボキシイミダミド
スクリューキャップ加圧容器に工程Ｂからの中間体（０．４５０ｇ、１．２ミリモル）、アミノグアニジン塩酸塩（０．４５６ｇ、６．２ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．９４ｍＬ、７．４ミリモル）を加えた。反応溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回、および食塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物をＥ，Ｚヒラゾン異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．７４（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程Ｄ：４−アミノ−２−｛（２Ｅ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチリデン］ヒドラジニル｝−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｃからの中間体（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、中間体１（５４ｍｇ、０．２４ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波中１３５℃で４０分間加熱した。メタノールを濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水（２×）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｅ：４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｄからの粗中間体（７３ｍｇ、０．１２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノシクロヘキサン（１７ｍｇ、０．１２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温にて３０分間攪拌した。ＤＭＦ反応混合物を濾過し、そして水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）；８．８３−８．７８（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）；３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例３
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２６５】
【化６３】
0005409961.tif 000085
【０２６６】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エタノン
２，３，６−トリフルオロフェニル酢酸（５ｇ、２６．３ミリモル）および２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルの−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１１０ｍＬ、６５．７ミリモル、０．６Ｍ）をゆっくりと加えた。次いで、反応を０℃まで温めた。３０分間攪拌した後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得られた混合物を室温で１時間激しく攪拌した。反応混合物を濃縮して、過剰な有機溶媒を除去した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程Ｂ：（２Ｚ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジンカルボキシイミダミド
スクリューキャップ加圧容器に工程Ａからの中間体（８００ｍｇ、２．２０ミリモル）、アミノグアニジン塩酸塩（２８０ｍｇ、２．５３ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．６３ｍＬ、４．９５ミリモル）を加えた。１００℃で１時間攪拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１ｍＬ）およびアミノグアニジン塩酸塩（２００ｍｇ）を加え、反応溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶液を濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｃ：４−アミノ−２−｛（２Ｚ）−２−［１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｂからの中間体（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、中間体１（１０９ｍｇ、０．４８ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー）、および炭酸水素ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波中、１３５℃で４０分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。ｍ／ｚ＝６１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｄ：４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｃからの粗中間体（約０．２４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５．３ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２５．２ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を雰囲気温度にて１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×）、水（２×）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１×）および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いる分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した。単離した物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再度精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．１９（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ，ｓ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例４
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２７１】
【化６４】
0005409961.tif 000086
【０２７２】
示された化合物は、実施例２に記載された手法を用いて実施例２における工程Ｃからの中間体および中間体５から調製した。ラセミ化合物を、ＯＪカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分割した。データはより活性な異性体（より遅く溶出する）化合物について掲げる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．６８（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｓ）、３．３２−３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．８４−２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例１から４に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表２および表３中の以下の化合物を製造した。
【０２７４】
表２
【０２７５】
【化６５】
0005409961.tif 000087
【０２７６】
【表８】
0005409961.tif 000088
【０２７７】
0005409961.tif 000089
【０２７８】
0005409961.tif 000090
【０２７９】
表３
【０２８０】
【化６６】
0005409961.tif 000091
【０２８１】
【表９】
0005409961.tif 000092
【０２８２】
実施例５８
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２８３】
【化６７】
0005409961.tif 000093
【０２８４】
工程Ａ：６−クロロ−１Ｈ−インダゾール
室温にて、無水酢酸（１０．０ｍＬ、１０６ミリモル）を、５−クロロ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、３５．３ミリモル）および酢酸カリウム（３．８ｇ、３８．７ミリモル）を含有するベンゼン溶液（１１０ｍＬ）に滴下した。１０分後、濃厚な白色懸濁液を形成した反応混合物を８０℃まで加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９９ｍＬ、９０％、５３．０ミリモル）を２０分間にわたって加えた。反応混合物を一晩８０℃に保った。次いで、反応を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、そして、１０分間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（８ｇ、１９５ミリモル）を加えた。次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Ｂで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ１１．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝１５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
工程Ａ別法：６−クロロ−１Ｈ−インダゾール
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、３１５ミリモル）およびヒドラジン一水和物（２３０ｍＬ、４７３０ミリモル）を含有するＤＭＡ（２５０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。次いで溶液を１００℃で１７時間攪拌した。濃厚な白色スラリーであった反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、示された生成物を得た。
【０２８６】
工程Ｂ：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
工程Ａからの中間体（６．１４ｇ、４０．２ミリモル）およびＮＩＳ（９．３３ｇ、４１．４ミリモル）を含有するアセトニトリル溶液（２５０ｍＬ）を、６０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そして、ほぼ７０ｍＬの容量まで濃縮した。次いで、反応を水（約４００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を１０分間攪拌し、次いで、濾過した。固体をフィルター上で風乾して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ１．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝２７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
工程Ｃ：６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
工程Ｂからの中間体（４．０ｇ、１４．３６ミリモル）、亜鉛粉末（１１３ｍｇ、１．７２ミリモル）、シアン化亜鉛（１．０１ｇ、８．８６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１８ｍｇ、０．５８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６３ｍｇ、０．２９ミリモル）を含有するＤＭＡ（４８ｍＬ）溶液を１２０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で２回洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
工程Ｄ：６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
工程Ｃからの中間体（３０ｇ、１６９ミリモル）、炭酸カリウム（１１６．６ｇ、８４４ミリモル）および１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（９７．２ｇ、３５４．７ミリモル）を含有するアセトニトリル溶液（４５０ｍＬ）を３６時間還流した。溶液を室温まで冷却し、そして、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を濃縮し、そして粗物質を、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルのプラグを通して濾過した。続いて、単離した物質をヘプタンから再結晶し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｅ：６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミダミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、２３．１７ｍＬ、４６．３ミリモル）を、０℃まで冷却した塩化アンモニウム（２．４９ｇ、４６．５ミリモル）の６９ｍＬトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、この溶液を工程Ｄからの中間体（３．０ｇ、９．２７ミリモル）に加え、次いで、１１０℃で６時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル（約１５０ｍＬ）およびメタノール（約２５０ｍＬ）に注意深く注いだ。１．５時間攪拌後、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、示された生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：選択されたピーク  δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１−２．７８（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
工程Ｆ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
スクリューキャップ加圧チューブに、工程Ｅからの中間体（２３０ｍｇ、０．６７５ミリモル）、中間体１（２０８ｍｇ、０．９１１ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー）、炭酸水素ナトリウム（６８．１ｍｇ、０．８１０ミリモル）およびｔ−ブタノール（１２ｍＬ）を加えた。反応溶液を１４０℃で７５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；４．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例５９
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０２９２】
【化６８】
0005409961.tif 000094
【０２９３】
示された化合物は、実施例５８に記載された手法を用いて実施例５８における工程Ｅからの中間体および中間体５から調製した。ラセミ物質をキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分割して、示された化合物を得た。データは（ＯＪカラムを用いてよりゆっくりと溶出する）より活性な異性体について掲げる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．５６（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例５８および５９に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表４中の以下の化合物を製造した。データは、ラセミ体である実施例６８を除いてより活性なエナンチオマーについて掲げる。
【０２９５】
表４
【０２９６】
【化６９】
0005409961.tif 000095
【０２９７】
【表１０】
0005409961.tif 000096
【０２９８】
0005409961.tif 000097
【０２９９】
実施例８５
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３００】
【化７０】
0005409961.tif 000098
【０３０１】
工程Ａ：４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
スクリューキャップバイアル中、実施例５２（２５５ｍｇ、０．４９１ミリモル）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（５ｍＬ、１５９ミリモル）および水（０．１ｍＬ、０．５５ミリモル）を加えた。得られた混合物を２時間で５０℃まで加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンを、ＭｅＯＨ、および最終的にＤＣＭでの処理によって共沸除去し、示された生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｂ：Ｎ’−アセチル−４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
工程Ａからの中間体（１００ｍｇ、０．１９３ミリモル）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に１−アセチルイミダゾール（８５ｍｇ、０．７７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で雰囲気温度にて３時間攪拌し、次いで、溶出液として１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭを用いて分取用ＴＬＣによって精製して、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
工程Ｃ：４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
スクリューキャップバイアル中、工程Ｂからの中間体（４１．３ｍｇ、０．０７４ミリモル）のトルエン溶液（１ｍＬ）に、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（２９．８ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加えた。得られた混合物を１．５時間で８０℃まで加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、溶出液として５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭを用いる分取用ＴＬＣによって精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）；δ９．５１（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．６３（ｍ，５Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｓ＝５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例８６
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３０５】
【化７１】
0005409961.tif 000099
【０３０６】
実施例８５における工程Ｂからの中間体（５０ｍｇ、０．０８９ミリモル）に塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３７ミリモル）を加え、得られた混合物を７５℃で１．５時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×）および食塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、溶出液として５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭを用いる分取用ＴＬＣによって精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
先の実施例８５および８６に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表５および表６中の以下の化合物を製造した。
【０３０８】
表５
【０３０９】
【化７２】
0005409961.tif 000100
【０３１０】
【表１１】
0005409961.tif 000101
【０３１１】
表６
【０３１２】
【化７３】
0005409961.tif 000102
【０３１３】
【表１２】
0005409961.tif 000103
【０３１４】
0005409961.tif 000104
【０３１５】
実施例９９
４−アミノ−５−メチル−５−フェニル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３１６】
【化７４】
0005409961.tif 000105
【０３１７】
スクリューキャップチューブに、実施例５４（１５ｍｇ、０．０３ミリモル、ラセミ体）、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、トリエチルシラン（０．７ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃にて３時間加熱した。次いで、反応溶液を濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）；７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例１００
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３１９】
【化７５】
0005409961.tif 000106
【０３２０】
１５ｍＬの反応容器に、実施例６９（１３．１ｍｇ、０．０２６ミリモル）、５ｍＬの４／１  ＭｅＯＨ／酢酸および２０ｍｇの活性炭上の２０ｗｔ．％水酸化パラジウムを加えた。得られた混合物を、４０ｐｓｉｇ下、１８時間で６５℃まで加熱した。反応混合物をＰＴＦＥフィルターディスクを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。単離された物質を、ＤＣＭに懸濁させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×）および食塩水（１×）で洗浄することによって遊離塩基に変換した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．２５（ｓ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．８７−２．７２（ｍ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２−１．７３（ｍ，５Ｈ）；１．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例１００に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表７中の以下の化合物を製造した。
【０３２２】
表７
【０３２３】
【化７６】
0005409961.tif 000107
【０３２４】
【表１３】
0005409961.tif 000108
【０３２５】
実施例１０５
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３２６】
【化７７】
0005409961.tif 000109
【０３２７】
工程Ａ：（アセチルアミノ）（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパン二酸ジエチル
水素化ナトリウム（４６ｇ、１モル、５０％油分散物）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ、酸化カルシウムから蒸留）中の攪拌スラリーに、アセトアミドマロン酸ジエチル（２１７ｇ、１モル）のジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。最初の反応の後に、スラリーを１．５時間で４５℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５９ｇ、１モル）を加えた。混合物は２−クロロ−５−ニトロピリジンの添加の間に暗い茶色となった。混合物を４５℃にて一晩攪拌した。冷却後、混合物を１０００ｍＬの塩酸（０．２Ｎ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×１２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、暗い茶色油を得た。該油をシリカゲルに乾燥負荷し、そして乾燥充填シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付した。カラムを石油エーテル−酢酸エチル（８：１、次いで、５：１）で溶出させた。示された化合物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、淡黄色固体を得た。Ｍｐ  ８２−８３℃。
【０３２８】
工程Ｂ：（アセチルアミノ）（５−アミノピリジン−２−イル）プロパン二酸ジエチル
２００ｍＬのメタノール中の工程Ａからの中間体（１１５ｇ、０．３３モル）および２．５ｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）の混合物を６０ｐｓｉｇにて一晩水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸ジエチルを灰色がかった白色固体として得た。Ｍｐ：１５４−１５５℃。
【０３２９】
工程Ｃ：（アセチルアミノ）（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン二酸ジエチル
（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸ジエチル（５５ｇ、０．１７モル、工程Ｂ）の２００ｍＬの３．５Ｎ塩酸中の溶液を−１０℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（１２．２ｇ、０．１７モル）の５０ｍＬの水中の溶液を滴下処理した。滴下が完了すると、反応混合物を５℃未満で２時間攪拌し、次いで、塩化第二銅（６９ｇ、０．５１モル）の２００ｍＬの濃塩酸中の溶液に加えた。混合物を雰囲気温度で２時間攪拌し、次いで、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、暗い緑色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって粗生成物を精製して、示された化合物を淡黄色固体として得た。Ｍｐ：８９−９０℃。
【０３３０】
工程Ｄ：１−（５−クロロピリジン−２−イル）メタナミン
（５−クロロ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸ジエチル（７０ｇ、０．２１モル、工程Ｃ）を９５％エタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。攪拌された溶液（２℃）に水酸化ナトリウム溶液（１０５ｍＬ、８Ｎ）を加えた。２時間後、混合物を５℃まで冷却し、そして、塩酸（６Ｎ、〜４０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。エタノールを減圧下で蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物を得た。混合物を塩酸（５Ｎ、１５０ｍＬ）で処理し、４時間で８０℃まで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）をゆっくりと混合物に加えてｐＨ１０に調整した。混合物をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物を淡黄色油として得た。
【０３３１】
工程Ｅ：１−（５−クロロピリジン−２−イル）メタナミン塩酸塩
化合物２−（アミノメチル）−５−クロロピリジン（１８ｇ、０．１３モル、工程Ｄから）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸性メタノール溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。数分間攪拌した後、白色固体は沈澱を開始した。混合物を０から５℃にて１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を真空中で蒸発させて、いくらかの灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷ＤＣＭで洗浄した。生成物を真空中で乾燥して、示された化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ，３Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
工程Ｆ：Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタナミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（６．４４ｇ、３３．５ミリモル）および工程Ｅからの中間体（５．０ｇ、２７．９ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（７．４９ｇ、３９．１ミリモル）、続いてＤＩＥＡ（２４．４ｍＬ、１４０ミリモル）を加えた。室温で反応を２時間攪拌した後、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして、水（２×）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油を得た。ｍ／ｚ＝３１６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
工程Ｇ：６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
工程Ｆからの中間体（７．１ｇ、２２．４２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液にオキシ塩化リン（１０．４５ｍＬ、１１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。水性層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色固体を得た。ｍ／ｚ＝２９８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程Ｈ：６−クロロ−１−ヨード−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
工程Ｇからの中間体（３．６４ｇ、１２．１９ミリモル）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液にＮＩＳ（５．４８ｇ、２４．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、そして飽和チオ硫酸ナトリウム（２×）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい白色固体を得た。ｍ／ｚ＝４２４．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
工程Ｉ：６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル
工程Ｈからの中間体（４．３２ｇ、１０．１８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（２．３９ｇ、２０．３５ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４７ｇ、０．５１ミリモル）、ＤＰＰＦ（０．５６４ｇ、１．０２ミリモル）、および水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１２０℃にて１８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、１５％ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ｍ／ｚ＝３２３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
工程Ｊ：６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシイミダミド
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン、１０ｍＬ、２０ミリモル）を、０℃にて、トルエン（３０ｍＬ）に懸濁させた塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０ミリモル）に加えた。次いで、溶液を室温で２時間攪拌して、０．５Ｍアミノ（クロロ）メチルアルミニウムのトルエン中の溶液を得た。工程Ｉからの中間体（２ｇ、６．３３ミリモル）に、トルエン（１ｍＬ）中、アミノ（クロロ）メチルアルミニウム（トルエン中０．５Ｍ溶液の４０ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を１００℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、シリカ−ゲルおよび１：１メタノール−クロロホルム（５０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーを３０分間激しく攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッド（１’’）を通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、そして３０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、茶色固体を得た。ｍ／ｚ＝３４０．８（Ｍ＋１）。
【０３３７】
工程Ｋ：４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｊからの中間体（２００ｍｇ、０．５８７ミリモル）、中間体１０（１７３ｍｇ、０．７０４ミリモル）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．３５ミリモル）を含有するｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）溶液を、密封されたチューブ中で１１０℃にて４０分間加熱した。次いで、反応物を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＭＭＲ  δ（ｐｐｍ）（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０４（１Ｈ，ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
実施例１０６
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３３９】
【化７８】
0005409961.tif 000110
【０３４０】
工程Ａ：（アセチルアミノ）（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン二酸ジエチル
実施例１０５工程Ｂからの中間体（８０ｇ、０．２５モル）の２００ｍＬの４８％ＨＢＦ４水溶液中の攪拌溶液を、−５℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（２０．７ｇ、０．３モル）の５０ｍＬの水中の溶液を滴下し、そして反応混合物を０℃未満に保った。滴下後、溶液を０℃未満でさらに１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、茶色黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１から３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を淡黄色固体として得た。
【０３４１】
工程Ｂ：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン
工程Ａからの（５−フルオロ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸ジエチル（７０ｇ、０．２１モル）の２００ｍＬの９５％エタノール中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１０５ｍＬ、８Ｎ）を加えた。２時間還流後、混合物を５℃まで冷却し、塩酸（６Ｎ、〜４０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。溶液中のエタノールを蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物が得られ、次いで、１５０ｍＬの塩酸（５Ｎ）を加えた。混合物を４時間で８０℃まで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）をゆっくりと混合物に加えてｐＨ１０に調整した。混合物をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物が淡黄色油として得られ、これは空気と長く接触させると分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
工程Ｃ：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
工程Ｂからの化合物２−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン（１８ｇ、０．１４モル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸性メタノール溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。数分間攪拌後、白色固体が沈澱し始めた。混合物を０から５℃で１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を蒸発させて、灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷ＤＣＭで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、示された化合物を二塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７０（３Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
工程Ｄ：４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて工程Ｃに由来するアミジン中間体および中間体１０から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０１（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．８Ｈｚ、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ）、７．１８−７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．３９（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．８６−２．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例１０７
４−アミノ−５−メチル−２−［７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３４５】
【化７９】
0005409961.tif 000111
【０３４６】
工程Ａ：２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル
ピリダジン（３．６３ｍＬ、４９．９ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、シアン化トリメチルシリル（１１．９９ｍＬ、９０ミリモル）および塩化アルミニウム（２０ｍｇ、０．１５０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化パラ−トルエンスルホニル（１６．３８ｍＬ、８６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を、滴下漏斗を介して３０分間にわたって滴下した。得られた明るいオレンジ色溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、明るい茶色固体を得た。この物質にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。白色沈殿が形成され、これを焼結漏斗を通して濾過した。沈澱をエタノールで洗浄し、そして収集した。ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
工程Ｂ：ピリダジン−３−カルボニトリル
工程Ａからの中間体（１０ｇ、３８．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液にＤＢＵ（７．２１ｍＬ、４７．８ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして、（水性層が生成物を有しなくなるまで）酢酸エチルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチルヘキサングラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝１０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｃ：１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
工程Ｂからの中間体（５．９６ｇ、５６．７ミリモル）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２０．８９ｍＬ、１２５ミリモル）、続いてＰｄ／Ｃ（０．９０５ｇ、８．５１ミリモル）を加えた。反応混合物を４０ｐｓｉｇ水素のパールシェーカーに２時間保った。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）を通して濾過し、そして６００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと数回共沸した。暗い茶色固体が得られた。ｍ／ｚ＝１１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
工程Ｄ：４−アミノ−５−メチル−２−［７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて工程Ｃに由来するアミジン中間体および中間体１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０２（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３３−７．２６（４Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）、３．３４−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．８６−２．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５０３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例１０８
４−アミノ−５−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３５１】
【化８０】
0005409961.tif 000112
【０３５２】
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて２−（アミノメチル）ピリジンに由来するアミジン中間体および中間体５から調製した。ラセミ物質は、ＯＤ−Ｈカラムを用いる分取用ＨＰＬＣによって分割して、示された化合物（速い異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４０（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｓ）、３．３５−３．３２（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．９３−３．８６（３Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例１０９
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３５４】
【化８１】
0005409961.tif 000113
【０３５５】
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて実施例１０６工程Ｃに由来するアミジンおよび中間体５から調製した。ラセミ物質は、ＡＤ−Ｈカラムを用いる分取用ＨＰＬＣによって分割して、示された化合物（速い異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４４（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．７３（２Ｈ，ｓ）、３．３２−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．９２−２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例１１０
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３５７】
【化８２】
0005409961.tif 000114
【０３５８】
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて実施例１０５工程Ｊに由来するアミジンおよび中間体５から調製した。ラセミ物質は、ＯＪカラムを用いる分取用ＳＦＣによって分割して、示された化合物（遅い異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４７（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ，ｓ）、３．３８−３．３２（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．９３−２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１１１
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−５−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３６０】
【化８３】
0005409961.tif 000115
【０３６１】
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて実施例１０５工程Ｊに由来するアミジンおよび中間体６から調製した。ラセミ物質は、ＯＤカラムを用いるＳＦＣによって分割して、示された化合物（速い異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２５（１Ｈ，ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、６．４５（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．３０（２Ｈ，ｍ、ＤＭＳＯと重複）、２．９２−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例１１２
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０３６３】
【化８４】
0005409961.tif 000116
【０３６４】
示された化合物は、実施例１０５に記載された手法を用いて実施例１０５工程Ｊに由来するアミジンおよび中間体７から調製した。ラセミ物質は、ＡＤカラムを用いる分取用ＳＦＣによって分割して、示された化合物（速い異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１０（１Ｈ，ｓ）、８．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．４６（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）、２．９２−２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例１０５から１１２に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表８中の以下の化合物を製造した。
【０３６６】
表８
【０３６７】
【化８５】
0005409961.tif 000117
【０３６８】
【表１４】
0005409961.tif 000118
【０３６９】
0005409961.tif 000119
【０３７０】
0005409961.tif 000120
【０３７１】
実施例１５７
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０３７２】
【化８６】
0005409961.tif 000121
【０３７３】
実施例５８の工程Ｅに記載された６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミダミド（１３．５ｇ、３９．６ミリモル）、炭酸水素カリウム（７．９３ｇ、７９ミリモル）および中間体２２（１０．３８ｇ、４３．６ミリモル）を２−プロパノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃にて合計７時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、そして一晩攪拌した。スラリーとなった反応混合物を濾過した。濾過された生成物を水で洗浄し、そして真空下で窒素吸引にて乾燥して、表記化合物を得た。ラセミ生成物は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分割することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．７３Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３−２．７３（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例１５８
４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０３７５】
【化８７】
0005409961.tif 000122
【０３７６】
工程Ａ：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（２０ｇ、１４１ミリモル）およびヒドラジン一水和物（水中６０％、１１３ｇ、２．１モル）の１４０ｍＬの水中の溶液を１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、明るいオレンジ色固体が得られ、これをヘキサンから結晶化して、表記化合物を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，４．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｂ：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
前記工程Ａからの中間体（１４．３ｇ、１２０ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２８．４ｇ、１２６ミリモル）のアセトニトリル（２１０ｍＬ）中の溶液を７５℃で加熱した。１７時間後に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．４ｇ、２４ミリモル）を加え、反応溶液を７５℃でさらに１．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。スラリーを真空中で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。固体を収集し、水で洗浄し、そして窒素吸引にて真空下で１７時間乾燥し、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ１１．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．５３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，４．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
工程Ｃ：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
前記工程Ｂからの中間体（２４．１ｇ、９８ミリモル）、シアン化亜鉛（６．９３ｇ、５９．０ミリモル）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．３６ｇ、７．８７ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．６０ｇ、３．９３ミリモル）を含有するＤＭＦ（１８０ｍＬ）を１２０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。沈澱した生成物を収集し、そして窒素吸引にて真空下で乾燥して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．２３，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７９】
工程Ｄ：１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
前記工程Ｃからの中間体（１０．５ｇ、４３．７ミリモル）、炭酸カリウム（３０．２ｇ、２１９ミリモル）および１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（２３．９５ｇ、８７ミリモル）を含有するアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）を、７５℃にて４８時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）；３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
工程Ｅ：１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、６０ｍＬ、１２０ミリモル）を、０℃まで冷却された塩化アンモニウム（６．４２ｇ、１２０ミリモル）の１８０ｍＬのトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温にて３．５時間攪拌した。次いで、この溶液（０．５Ｍ、１４６ｍＬ、７２．９ミリモル）を前記工程Ｄからの中間体（４．６ｇ、１５．９ミリモル）に加え、次いで、１１０℃にて２．５時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル（７０ｇ）およびメタノール（７５０ｍＬ）に注意深く注いだ。一晩攪拌した後、懸濁液を濾過し、そして、濾過された固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
工程Ｆ：４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
前記工程Ｅからの中間体（１．６ｇ、５．２１ミリモル）、炭酸水素カリウム（１．４ｇ、１０．４ミリモル）および中間体２２（１．４３ｇ、６．０ミリモル）を含有するｔ−ブタノール（４０ｍＬ）溶液を、８５℃にて５時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，２Ｈ）；４．９１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例１５９
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３８３】
【化８８】
0005409961.tif 000123
【０３８４】
アンモニア（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１１ｍＬ、２２ミリモル）を、実施例１５７に記載された手法を用いて調製された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２８９ミリモル、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのＳＦＣ分離からの単一のエナンチオマー）に加えた。得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、溶出液として（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いる分取用ＴＬＣによって精製し、示された化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
実施例１６０
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３８６】
【化８９】
0005409961.tif 000124
【０３８７】
シクロプロピルアミン（４８６ｍｇ、８．５２ミリモル）および０．５ｍＬの無水メタノールを、実施例１５７に記載された手法によって調製された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３４ｍｇ、０．０６６ミリモル、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのＳＦＣ分離からの単一のエナンチオマー）に加えた。得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、溶出液として（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いる分取用ＴＬＣによって精製し、示された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ）：２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｓ，３Ｈ）；０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例１６１
４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３８９】
【化９０】
0005409961.tif 000125
【０３９０】
アンモニア（２８．６ｍＬ、５７．３ミリモル）の２ＭのＭｅＯＨ中の溶液を、実施例１５８に記載された手法によって調製された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．４４１ミリモル）に加え、得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いるＳＦＣによるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６２Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．６３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，４．４９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、３．０４−２．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
実施例１６２
４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３９２】
【化９１】
0005409961.tif 000126
【０３９３】
表記化合物は、実施例１６１に記載された手法に従って中間体２７から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ９．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５４，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；３．０３−２．８９（ｍ，３Ｈ）；１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）；０．６５−０．５３（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ＝４９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
実施例１６３
４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３９５】
【化９２】
0005409961.tif 000127
【０３９６】
実施例１６２に記載された４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（５６５ｍｇ、１．２０１ミリモル）をピリジン（６ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を０℃まで冷却した。次いで、オキシ塩化リン（０．８９６ｍｌ、９．６１ミリモル）を滴下し、そして反応混合物を室温まで温めた。１５分後、ピリジン溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。次いで、混合物を、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表記化合物を得た。ＳＦＣによるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、３．０８−２．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．７３（１Ｈ，ｍ）、０．９３−０．８８（１Ｈ，ｍ）、０．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、０．５５−０．４８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
実施例１６４
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３９８】
【化９３】
0005409961.tif 000128
【０３９９】
シクロプロピルアミン（１０．７１ｍＬ、１５５ミリモル）を、実施例１５８に記載された手法によって調製された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５９４ｍｇ、１．１８９ミリモル）に加え、そして、得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４８Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）、３．０３−２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、０．６３−０．５４（２Ｈ，ｍ）、０．５１−０．４４（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
実施例１６５
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４０１】
【化９４】
0005409961.tif 000129
【０４０２】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１．２ｍＬ、２．４ミリモル）をアニリン（２４８ｍｇ、２．６６ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、実施例１５７に記載された固体４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４６９ミリモル）を加えた。反応溶液を、５０℃で３０分間、次いで室温で一晩攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウム（０．５Ｍ水溶液、２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、そして混合物を激しく３０分間攪拌した。層を分離し、そして、有機層を水（２×）および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、示された生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｓ，２Ｈ）；４．７２（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
実施例１６６
（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルバミン酸エチル
【０４０４】
【化９５】
0005409961.tif 000130
【０４０５】
工程Ａ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
実施例１５７に記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０２ｇ、１．９１ミリモル）およびヒドラジン（３．１３ｇ、９６ミリモル）のメタノール（９．５ｍＬ）溶液を５０℃で加熱した。１．５時間後、溶液を真空中で濃縮した。粗反応混合物をメタノールに溶解させ、そして真空中で再度濃縮した。残存する物質を水およびアセトニトリルから凍結乾燥して、表記化合物が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。ｍ／ｚ＝５１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
工程Ｂ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニルアジド
亜硝酸ｔ−ブチル（０．３４ｍＬ、２．８９ミリモル）を、０℃まで冷却された前記工程Ａからの中間体（３００ｍｇ、０．５７８ミリモル）およびＴＦＡ（５０μＬ、０．６３６ミリモル）を含有するＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に滴下した。５０分後、溶液を注意深く真空中で濃縮して（温度＜３０℃）、表記化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。ｍ／ｚ＝５０２．０（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
【０４０７】
工程Ｃ：（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルバミン酸エチル
前記工程Ｂからのアシルアジド（３７．１ｍｇ、０．０７０ミリモル）をエタノール（２ｍＬ、３４．３ミリモル）に溶解させ、そして４時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；１．２１（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
実施例１６７
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４０９】
【化９６】
0005409961.tif 000131
【０４１０】
工程Ａ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボチオアミド
実施例１５９に記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４３７ミリモル）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液に、ローソン試薬（２６５ｍｇ、０．６５５ミリモル）を加えた。アセトニトリルを共溶媒として加え、出発物質を溶解させた。得られた混合物を９０℃にて一晩加熱した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４−４．８５（ｍ，２Ｈ）；３．０７−２．９１（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
工程Ｂ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ａからの中間体（１１ｍｇ、０．０２１ミリモル）のエタノール（４２３μＬ）中の溶液に、３−ブロモ−２−ブタノン（３２．０ｍｇ、０．２１２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いる分取用ＴＬＣによって精製し、示された化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２−４．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０８−２．８８（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例１６８
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４１３】
【化９７】
0005409961.tif 000132
【０４１４】
工程Ａ：４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
ヒドラジン（２ｍＬ、６３．７ミリモル）を、実施例１５８に記載された手法によって調製された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．７６１ミリモル）に加え、そして反応混合物を３０分間で８０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンをアセトニトリル（３×４ｍＬ）での処理によって共沸除去した。生成物を水／アセトニトリルから一晩凍結乾燥して、表記化合物が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝４８６．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
工程Ｂ：４−アミノ−Ｎ’−ホルミル−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
ギ酸（３ｍＬ、７８ミリモル）を工程Ａからの中間体（２００ｍｇ、０．３７１ミリモル）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に加えた。反応混合物をスクリューキャップバイアル中にて８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、表記化合物を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｍ／ｚ＝５１３．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
工程Ｃ：４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
ローソン試薬（１３３ｍｇ、０．３２８ミリモル）を、工程Ｂからの中間体（１７０ｍｇ、０．２９８ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えて溶解度を改善し、そして、反応をスクリューキャップバイアル中にて１時間で１００℃まで加熱した。次いで、反応を冷却し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｂｓ，２Ｈ）；３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１１．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
実施例１６９
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４１８】
【化９８】
0005409961.tif 000133
【０４１９】
工程Ａ：Ｎ’−アセチル−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
実施例１６８における工程Ａからの中間体（３２５ｍｇ、０．６７ミリモル）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、１−アセチルイミダゾール（３６９ｍｇ、３．３５ミリモル）を加えた。得られた混合物を雰囲気温度で１６時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。ｍ／ｚ＝５２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
工程Ｂ：４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ａからの中間体（１４４ｍｇ、０．２７３ミリモル）にほぼ１５ｍＬのポリリン酸を加え、そして得られた混合物を１２５℃で５時間加熱した。反応混合物をｐＨ７緩衝水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の攪拌混合物に注いだ。層を分離し、そして水性層を、固体Ｋ２ＣＯ３を少量ずつ加えることによって塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで再度１回抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記生成物を得た。ＯＤ−Ｈカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．５７Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．５８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４９Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｓ）、４．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．０４−２．９１（３Ｈ，ｍ）、１．８５（４Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例１７０
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４２２】
【化９９】
0005409961.tif 000134
【０４２３】
中間体１８（５０ｍｇ、０．１６３ミリモル、キラルＳＦＣ分離からの単一のエナンチオマー）、炭酸水素ナトリウム（１４ｍｇ、０．１６３ミリモル）および実施例１５８の工程Ｅに記載された１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミドのＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波リアクター中、４５分間で１３５℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨを含む）グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，４．５１Ｈｚ）、６．４５（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．０３−２．９１（２Ｈ，ｍ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例１７１
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［５−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４２５】
【化１００】
0005409961.tif 000135
【０４２６】
工程Ａ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
実施例１６６の工程Ａに記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１１５０ｍｇ、２．２１７ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（６０３ｍｇ、３．７１ミリモル）を、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で、室温にて８時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を反応に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させて表記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．７２（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｂｒ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．２（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４４．９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
工程Ｂ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［５−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ａからの中間体（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）および微細に粉末化した炭酸カリウム（３６．９ｍｇ、０．２６４ミリモル）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で、２−ヨードプロパン（３５．９ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、そして反応を室温で７時間攪拌した。次いで、反応混合物に水（４ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された化合物を白色固体として得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５８７．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例１７２
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［４−（プロパン−２−イル）−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４２９】
【化１０１】
0005409961.tif 000136
【０４３０】
工程Ａ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
チオホスゲン（２６４ｍｇ、２．３３ミリモル）を、−７８℃の、実施例１６６の工程Ａに記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１０５０ｍｇ、２．０３ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に加えた。次いで、溶液を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．０３７（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｂｒ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
工程Ｂ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［４−（プロパン−２−イル）−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
示された化合物は、実施例１７１の工程Ｂに記載された手法に従い、前記工程Ａからの中間体から調製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝６０３．０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例１７３
４−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４３３】
【化１０２】
0005409961.tif 000137
【０４３４】
アジ化エチルは、アルミニウムホイルに包まれた４ｍＬバイアル中、ＤＭＦ（２．８ｍＬ、０．０８Ｍ）にヨードエタン（５９．１μｌ、０．７３１ミリモル）およびアジ化ナトリウム（４３．２ｍｇ、０．６６５ミリモル）を加えることによって調製した。１２時間攪拌した後、４−アミノ−５−エチニル−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（実施例２１９）（５２．７ｍｇ、０．２６６ミリモル）をアジ化エチルのＤＭＦ溶液に加え、続いて、硫酸銅（ＩＩ）（１４．１４ｍｇ、０．０８９ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．２７ミリモル）および水（１．５ｍＬ）を素早く加えた。反応を４０℃にて２４時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび５％塩化アンモニウム水溶液に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。示された生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により白色固体として得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５−６．１８（ｍ，２Ｈ）；４．９６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９０−２．７６（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
実施例１７４
４−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４３６】
【化１０３】
0005409961.tif 000138
【０４３７】
工程Ａ：｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表記化合物は、（エタノールをｔ−ブタノールで置き換え）実施例１６６に記載された手法を用い、実施例１６８の工程Ａに記載された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジドを用いて調製した。ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
工程Ｂ：４，５−ジアミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ａからの中間体（１１１ｍｇ、０．２０５ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１２ミリモル）に溶解させた。溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）および食塩水で洗浄した。次いで、溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。ｍ／ｚ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
工程Ｃ：４−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
工程Ｂからの中間体（２０ｍｇ、０．０４５ミリモル）に、ＭｅＯＨ（４５．２μＬ）およびＤＣＭ（４５．２μＬ）中、シクロプロパンカルバルデヒド（３．１７ｍｇ、０．０４５ミリモル）、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．１３６ミリモル）を加えた。反応を室温で３時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，２Ｈ）；４．９５−４．８８（ｍ，３Ｈ）；２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４６，６．００Ｈｚ，１Ｈ）；２．２０−１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｓ，３Ｈ）；０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．４８−０．３７（ｍ，２Ｈ）；０．０５−０．００（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例１７５
｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトニトリル
【０４４１】
【化１０４】
0005409961.tif 000139
【０４４２】
工程Ａ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
示された化合物は、実施例１５７に記載された手法を用いて中間体２４および実施例５８中の工程Ｅからの中間体から調製した。ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
工程Ｂ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、前記工程Ａからの中間体（２１９ｍｇ、０．４７５ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（５８．１ｍｇ、０．４７５ミリモル）を加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０μＬ、０．４７５ミリモル）をＴＨＦ中の溶液として滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして、反応をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝５５９．１４（Ｍ−Ｈ）。
【０４４４】
工程Ｃ：｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトニトリル
前記工程Ｂからの中間体（１０２ｍｇ、０．１８２ミリモル）のＴＨＦ（３５６６μＬ）中の攪拌溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３４．２μＬ、０．１８２ミリモル）、続いて２−ブロモアセトニトリル（１９．０２μＬ、０．２７３ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２８０μＬ、３．６４ミリモル）を加えた。３時間後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そして水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。ＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７５，１．６２Ｈｚ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．９８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．９８Ｈｚ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
実施例１７６
４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４４６】
【化１０５】
0005409961.tif 000140
【０４４７】
工程Ａ：３−シアノ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オキサイド
実施例１５８の工程Ｄに記載された１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．８１８ｇ、６．２６ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（７．１ｇ、３１．６８ミリモル、７７％）を、酢酸（２０ｍＬ）中、７５℃で６時間攪拌した。次いで、反応を減圧下で蒸発させて酢酸を除去した。残渣にヘキサン／酢酸エチルの混合物（２／１、合計２００ｍＬ）を加え、ｐＨを０℃のＫ２ＣＯ３水溶液で７．０〜７．５に調整した。水層をヘキサン／酢酸エチル（２／１、２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（ｍ，２Ｈ）；５．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０７．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
工程Ｂ：６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
前記工程Ａからの中間体（２２５ｍｇ、０．７３５ミリモル）にＰＯＣｌ３（２．８ｇ、１８．３ミリモル）を加え、混合物を７５℃にて９時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣にヘキサン／酢酸エチル（２／１、５０ｍＬ）を加え、０℃で、ｐＨをＫ２ＣＯ３水溶液で７．５〜８．０に調整した。水層をヘキサン／酢酸エチル（２／１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（ｍ，２Ｈ）；４．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝３２５．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
工程Ｃ：６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
表記化合物は、実施例１５８の工程Ｅに記載された手法を用いて前記工程Ｂからの中間体から調製した。ｍ／ｚ＝３４１．９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
工程Ｄ：４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
表記化合物は、実施例１５８の工程Ｆに記載された手法を用いて工程Ｃからの中間体および中間体２２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５３４．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
工程Ｅ：４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
表記化合物は、実施例１６０に記載された手法に従って前記工程Ｄからの中間体から調製した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５８（ｍ，２Ｈ）；０．８４（Ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．３１（ｂｒ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
実施例１７７
４−アミノ−２−（６−シアノ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４５３】
【化１０６】
0005409961.tif 000141
【０４５４】
実施例１７６に記載された４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．２７３ミリモル）、シアン化亜鉛（１９．３ｍｇ、０．１６４ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５．１６ｍｇ、０．０２７ミリモル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．５２ｍｇ、０．０１４ミリモル）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、室温にて１時間脱気した。次いで、反応混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、そして、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ０．５６（ｍ，２Ｈ）；０．７１（Ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；５．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（ｂｒ，２Ｈ）；７．５２（ｂｒ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例１７８
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４５６】
【化１０７】
0005409961.tif 000142
【０４５７】
実施例１７６に記載された４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１１４ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．２１ｍｌ、０．９１ミリモル、メタノール中の２５％）を含有するメタノール（１．５ｍＬ、無水）溶液を、６０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして０℃の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７．０に調整した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ０．６１（ｍ，２Ｈ）；０．７７（Ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｂｒ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４１．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例１７９
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−（６−メチル−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４５９】
【化１０８】
0005409961.tif 000143
【０４６０】
臭化メチルマグネシウム（０．４２ｍＬ、０．５８４ミリモル、ＴＨＦ中１．４Ｍ）を、実施例１７６に記載された４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０９７ミリモル）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（３４．４ｍｇ、０．０９７ミリモル）を含有するＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃の１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）のプラグを通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、示された生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ０．５８（ｍ，２Ｈ）；０．７３（Ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；４．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｂｒ，１Ｈ）；７．７９（ｂｒ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５２５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例１８０
４−アミノ−５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−５−メチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４６２】
【化１０９】
0005409961.tif 000144
【０４６３】
工程Ａ：１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１５８の工程Ｃに記載された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０８ミリモル）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（４４．５ｍＬ、４１６ミリモル）および炭酸カリウム（９５ｇ、６８７ミリモル）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）を含むフラスコ中で合わせ、そして４０℃で攪拌した。５時間後に反応を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．４７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程Ｂ：１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
室温で、前記工程Ａからの中間体（４４．４ｇ、１８５ミリモル）に、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（１３．９８ｇ、２５９ミリモル）を加えた。３時間攪拌後、反応に酢酸（４２．３ｍＬ、７３９ミリモル）および塩化アンモニウム（１２．８５ｇ、２４０ミリモル）を加えた。得られたスラリーを６５℃まで加熱し、そして４時間攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性層を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（４×）で逆抽出した。合わせた有機層を２０％食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃを加え、そして沈澱した生成物を濾過し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。固体を室温にて真空オーブンで一晩乾燥し、そして該物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．４４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３Ｈ）；３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
工程Ｃ：４−アミノ−５−エチニル−５−メチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ｂからの中間体（７５０ｍｇ、２．９２ミリモル）、中間体２５（５５５ｍｇ、２．９２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（６１３ｍｇ、６．１２ミリモル）をフラスコ中で合わせ、続いて、ｔ−ＢｕＯＨ（７．３ｍＬ）を加えた。反応を８０℃まで加熱し、そして１６時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．９２（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
工程Ｄ：４−アミノ−５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−５−メチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
アルミニウムホイルに包まれた４ｍＬバイアル中、ＤＭＦ（２４９２μｌ）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（１５０ｍｇ、０．８２２ミリモル）に、アジ化ナトリウム（５０．２ｍｇ、０．７７２ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。アジ化物溶液に、水（１．５ｍＬ）、工程Ｃからの中間体（１００ｍｇ、０．２４９ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）（１５．９１ｍｇ、０．１００ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（４９．４ｍｇ、０．２４９ミリモル）を加えた。溶液を４０℃まで加熱し、そしてさらに２４時間攪拌した。次いで、反応をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）のパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体として得た。ＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ２−ｄ）：δ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，６．２８Ｈｚ，２Ｈ）；４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ）；２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）；１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ）；０．７３−０．６８（ｍ，２Ｈ）；０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例１８１
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４６８】
【化１１０】
0005409961.tif 000145
【０４６９】
工程Ａ：４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
表記化合物は、実施例１５８に記載された手法を用いて実施例１８０の工程Ｂに記載された１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミドから調製した。ｍ／ｚ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
工程Ｂ：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
前記工程Ａからの中間体（１６５ｍｇ、０．３６７ミリモル）にシクロプロピルアミン（３．３１ｍＬ、４７．７ミリモル）を加え、そして得られた混合物を１６時間で５０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム上でＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２３（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５５Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．５７Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４９Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、３．０６−２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６７−２．６０（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、０．６２−０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．５０−０．４１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例１８２
４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４７２】
【化１１１】
0005409961.tif 000146
【０４７３】
工程Ａ：４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
表記化合物は、実施例１６８の工程Ａに記載された手法を用いて実施例１８１の工程Ａに記載された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルから調製した。ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
工程Ｂ：４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
工程Ａからの中間体（２２７ｍｇ、０．５２１ミリモル）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０４４ｍＬ、０．５７４ミリモル）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８６ｍＬ、１．５６４ミリモル）を加えた。０℃にて３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、温度が４０℃未満に維持されていることを確認した。残渣を０℃まで冷却されたアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁させ、そして、３−アミノピリジン（２４５ｍｇ、２．６１ミリモル）を一度に加えた。得られた混合物を１時間で４０℃まで加熱し、次いで、雰囲気温度にて１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、そして、水（４×）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×）および食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５８Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４７，１．５８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２１．６５，８．２１，４．５７Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｓ）、４．８５−４．７７（２Ｈ，ｍ）、３．０６−２．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例１８３
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４７６】
【化１１２】
0005409961.tif 000147
【０４７７】
工程Ａ：１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル  ７−オキサイド
表記化合物は、実施例１７６の工程Ａに記載された手法に従って、実施例１８０の工程Ａに記載された１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから調製した。ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
工程Ｂ：６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
表記化合物は、実施例１７６の工程Ｂに記載された手法に従って、前記工程Ａからの中間体から調製した。ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
工程Ｃ：６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
表記化合物は、実施例１５８の工程Ｅに記載された手法に従って、前記工程Ｂからの中間体から調製した。ｍ／ｚ＝２９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
工程Ｄ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
表記化合物は、実施例１５８の工程Ｆに記載された手法に従って、前記工程Ｃからの中間体から調製した。ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
工程Ｅ：４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
表記化合物は、実施例１６０で記載された手法に従って、前記工程Ｄからの中間体から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ８．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｂｒ，２Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；０．７２（ｍ，２Ｈ）；０．５６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
実施例１８４
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−［６−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４８３】
【化１１３】
0005409961.tif 000148
【０４８４】
臭化メチルマグネシウム（２．０８ｍＬ、２．９１ミリモル、ＴＨＦ中１．４Ｍ）を、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）およびＮＭＰ（０．７ｍＬ）中で、実施例１８３に記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４８５ミリモル）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１７１ｍｇ、０．４８５ミリモル）に加えた。次いで、溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃の１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７．０に調整した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）のプラグを通して濾過し、そして、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物を白色固体として得た。ＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｂｒ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０（ｂｒ，１Ｈ）；４．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；０．７２（ｍ，２Ｈ）；０．５６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
実施例１８５
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−［６−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４８６】
【化１１４】
0005409961.tif 000149
【０４８７】
表記化合物は、実施例１７８で記載された手法に従い、実施例１８３に記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｂｒ，１Ｈ）；６．９６（ｂｒ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）；０．７２（ｍ，２Ｈ）；０．５４（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例１８６
５−メチル−４−（メチルアミノ）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４８９】
【化１１５】
0005409961.tif 000150
【０４９０】
工程Ａ：４−ブロモ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（実施例８４）（２９４ｍｇ、０．５８４ミリモル）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０４ｍＬ、０．８７６ミリモル）、臭化銅（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．７０１ミリモル）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を、密封されたチューブ中で混合し、そして、６５℃で５時間加熱した。粗反応混合物を水およびＤＣＭの間に分配した。分離した水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＰＨＬＣによって精製して、表記生成物を固体として得た。ｍ／ｚ＝５６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
工程Ｂ：−メチル−４−（メチルアミノ）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ａからの中間体（１００ｍｇ、０．１７６ミリモル）、メチルアミン（０．８８１ｍＬ、１．７６３ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を、マイクロ波チューブ中に密封し、そして１４０℃にて２時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ）；７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０５−２．９１（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例１８７
Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４９３】
【化１１６】
0005409961.tif 000151
【０４９４】
工程Ａ：４−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
実施例１５８に記載された手法によって調製された４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６１５ｍｇ、１．２３１ミリモル）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｍＬ、１．８４７ミリモル）、臭化銅（ＩＩ）（３３０ｍｇ、１．４７８ミリモル）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を、密封されたチューブ中で混合し、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を水およびＤＣＭの間に分配した。分離した水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表記生成物を固体として得た。ｍ／ｚ＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
工程Ｂ：５−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
前記工程Ａからの中間体（１９０ｍｇ、０．３３７ミリモル）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．８４３ｍＬ、１．６８７ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）をマイクロ波チューブ中に密封し、そして、１５０℃にて３時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、暗色固体を得た。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表記生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．０４−２．９０（ｍ，５Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
工程Ｃ：Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の前記工程Ｂからの中間体（６５ｍｇ、０．１２７ミリモル）およびシクロプロピルアミン（０．０８８ｍＬ、１．２６６ミリモル）をマイクロ波チューブ中に密封し、そして、８０℃で２日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、食塩水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；０．７８−０．６９（ｍ，２Ｈ）；０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例１８８
２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−４−（メチルアミノ）−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０４９８】
【化１１７】
0005409961.tif 000152
【０４９９】
工程Ａ：４−ブロモ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
実施例５８に記載された４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（４５０ｍｇ、０．８３８ミリモル）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９９ｍＬ、１．６７６ミリモル）、臭化銅（ＩＩ）（２２５ｍｇ、１．００６ミリモル）および１，２−ジクロロエタン（８．５ｍＬ）を、密封されたチューブ中で混合し、そして６５℃で一晩加熱した。反応混合物を水およびＤＣＭの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色混合物を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記生成物を固体として得た。ｍ／ｚ＝５９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
工程Ｂ：２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−４−（メチルアミノ）−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ａからの中間体（３５ｍｇ、０．０５８ミリモル）、メチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．１１７ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を、密封されたチューブ中、５０℃で１．５時間、次いで６５℃にて一晩攪拌した。反応混合物を１５０℃で２時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、示された生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例１８９
５−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０５０２】
【化１１８】
0005409961.tif 000153
【０５０３】
工程Ａ：４−ブロモ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
スクリューキャップバイアル中で、実施例１６９に記載された４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１４４ｍｇ、０．２８３ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ２（１２６ｍｇ、０．５６５ミリモル）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７ｍＬ、０．５６５ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、キャップし、そして６５℃にて４５分間加熱した。さらなる量のＣｕＢｒ２（１２６ｍｇ、０．５６５ミリモル）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７ｍＬ、０．５６５ミリモル）を加え、そして反応溶液を１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして、０．１Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。溶出液として（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いる分取用ＴＬＣによる精製によって、表記化合物を得た。ｍ／ｚ＝５７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
工程Ｂ：５−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
前記工程Ａからの中間体（１１６ｍｇ、０．２０２ミリモル）のＴＨＦ溶液（９ｍＬ）に、メチルアミン（０．８０９ｍＬ、１．６１９ミリモル）の２Ｍメタノール溶液を加え、そして、得られた混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃にて１時間加熱した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上のＳＦＣを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（１Ｈ，ｓ）、８．９０−８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．６６−８．６４（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４９Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．０５−２．９２（５Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（Ｄ２Ｏを加えたＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０９，４．５４Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ）、２．９９−２．８５（５Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例１９０
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０５０６】
【化１１９】
0005409961.tif 000154
【０５０７】
工程Ａ：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタナミド
トリエチルアミン（１．０８２ｍＬ、７．８１ミリモル）を、Ｎ２下、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（１．００ｇ、５．２１ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５９ｇ、５．７３ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９９８ｇ、５．２１ミリモル）の２５℃の乾燥ＤＣＭ（５．３５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応を２５℃で一晩攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、順次、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５１−２．３７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
工程Ｂ：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−１−オン
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．９６０ｍＬ、３．９２ミリモル）を、Ｎ２下、２−ブロモピリジン（０．３９２ｍＬ、４．１１ミリモル）の２５℃の乾燥ＴＨＦ（３．７３ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。２５℃での２時間後に、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタナミド（０．８７８１ｇ、３．７３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１．８６６ｍＬ）中の溶液を、カニューレを介して加え、そして、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌した。さらに０．２当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を１時間攪拌した。さらに０．６当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ）；。ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
工程Ｃ：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−１−アミン
ヒドロキシルアミン（０．２１６ｍＬ、３．５３ミリモル）を、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−１−オン（０．８９４ｇ、３．５３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０．８７ｍＬ）中の溶液に加え、そして得られた溶液を２５℃で５時間攪拌した。さらに１当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。さらに２当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して粗製オキシムを無色固体として得た。これをＴＦＡ（６．５２ｍＬ）に再度溶解させ、そして０℃まで冷却した。亜鉛（１．１５５ｇ、１７．６６ミリモル）を一度に加えた。０℃で３時間後に、反応混合物を氷および５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の混合物に注いだ。ｐＨをｐＨ１０に調整した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、所望のアミン生成物を得た。ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
工程Ｄ：オキソ｛［４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ペンチル］アミノ｝酢酸メチル
トリエチルアミン（０．６０７ｍＬ、４．３８ミリモル）および塩化メチルオキサリル（０．３２２ｍＬ、３．５０ミリモル）を、順次、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−１−アミン（０．７４２４ｇ、２．９２ミリモル）の０℃の乾燥ＤＣＭ（１０．８２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応を２５℃まで温め、そして３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
工程Ｅ：１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化ホスホリル（１．４２８ｍＬ、１５．３６ミリモル）を、工程Ｄからの中間体（０．６５３４ｇ、１．９２０ミリモル）の乾燥ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１４．４４ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。得られた溶液を１２０℃で一晩加熱した。さらに８当量のＰＯＣｌ３を加え、そして反応を１２０℃で２日間加熱した。反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。反応を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、そして、さらなる泡立ちが観察されなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えることによって塩基性化した。層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
工程Ｆ：１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド
工程Ｅからの中間体（０．５２７７ｇ、１．６３８ミリモル）の乾燥トルエン（１９．９７ｍＬ）中の溶液を、カニューレを介して、１０７℃で、アミノ（クロロ）メチルアルミニウム（トルエン中０．５Ｍ、２８．７ｍＬ、１４．３３ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物を１０７℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルおよびＭｅＯＨを加え、そして混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）のプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３の混合物を、密封されたスクリューキャップバイアル中で８５℃にて６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ）；６．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
工程Ｇ：４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
表記化合物は、実施例５８に記載された手法を用いて工程Ｆからの中間体および中間体１（単一のエナンチオマー）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ９．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）；７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
実施例１９１
４−アミノ−５−メチル−２−［８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【０５１５】
【化１２０】
0005409961.tif 000155
【０５１６】
工程Ａ：２−アミノ−５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサンニトリル
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（２．００ｇ、７．３０ミリモル）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５．９９ｍＬ）、水酸化カリウム（１１Ｎ水溶液）（１１．９５ｍＬ、１３１ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１６６ｇ、０．７３０ミリモル）中の溶液を、２５℃で、Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル（１．６０８ｇ、７．３０ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。得られた２層混合物を２５℃で４日間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（７２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７２ｍＬ）と混合し、そして室温で２日間攪拌した。水性層を分離し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とし、そして得られた油をＤＣＭ中に溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して所望の生成物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．４１−２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
工程Ｂ：テトラフルオロホウ酸２−エトキシ−１−（メチルスルファニル）−２−オキソエタニミニウム
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．８３３ｇ、５．６３ミリモル）を、Ｎ２下、−５℃で、チオオキサム酸エチル（０．５０ｇ、３．７５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１９．９７ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応を密封し、そしてフリーザー中で−２０℃に一晩保った。溶媒を真空中で除去し、そして、得られたオレンジ色残渣をそのまま次の工程まで進めた。ｍ／ｚ＝１４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
工程Ｃ：５−アミノ−４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル
２−アミノ−５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサンニトリル（０．５７２２ｇ、２．８３ミリモル）およびテトラフルオロホウ酸２−エトキシ−１−（メチルスルファニル）−２−オキソエタニミニウム（０．８０８ｇ、３．４５ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下、２５℃にて６日間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をオレンジ色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．４１−２．１６（ｍ，３Ｈ）；２．１１−１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
工程Ｄ：８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
工程Ｃからの中間体（０．４３５６ｇ、１．４４６ミリモル）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１．５７２ｍＬ、９．５４ミリモル）の乾燥ＥｔＯＨ（１１．３９ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射によって１６０℃にて６時間加熱した。さらに３．３当量の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を１６０℃にてマイクロ波照射に６時間付した。さらに３．３当量の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を、マイクロ波照射に１６０℃にて３時間付した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ９．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３３７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
工程Ｅ：８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
工程Ｄからの中間体（０．３６８４ｇ、１．０９２ミリモル）およびアンモニア（１１．７０ｍＬ、８２ミリモル、ＭｅＯＨ中７Ｎ）の溶液を、Ｎ２下、スクリューキャップバイアル中、５０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、過剰のアミンを除去して所望の生成物を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
工程Ｆ：８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
工程Ｅからの中間体の塩化ホスホリル（９．４３ｍＬ、１０１ミリモル）中の溶液を１０５℃で３０分間加熱した。塩化ホスホリルの大部分を真空中で除去した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水性層を分離し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
工程Ｇ：８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシイミダミド
アミノ（クロロ）メチルアルミニウム（トルエン中０．５Ｍ、１８．１３ｍＬ、９．０６ミリモル）の溶液を、工程Ｆからの中間体（０．３００６ｇ、１．０３６ミリモル）のトルエン（１２．６３ｍＬ）中の攪拌溶液に素早く加え、そして混合物を１０７℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨを加え、そして混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）のプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で洗浄し、そして、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝３０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
工程Ｈ：４−アミノ−５−メチル−２−［８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
表記化合物は、工程Ｇからの中間体および実施例５８に記載された中間体１（単一のエナンチオマー）から調製した。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ１０．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．６３（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
これまでの実施例に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表９から表１３中の以下の化合物を製造した。
【０５２６】
表９
【０５２７】
【化１２１】
0005409961.tif 000156
【０５２８】
【表１５】
0005409961.tif 000157
【０５２９】
0005409961.tif 000158
【０５３０】
0005409961.tif 000159
【０５３１】
0005409961.tif 000160
【０５３２】
0005409961.tif 000161
【０５３３】
0005409961.tif 000162
【０５３４】
0005409961.tif 000163
【０５３５】
0005409961.tif 000164
【０５３６】
0005409961.tif 000165
【０５３７】
表１０
【０５３８】
【化１２２】
0005409961.tif 000166
【表１６】
0005409961.tif 000167
【０５３９】
0005409961.tif 000168
【０５４０】
表１１
【０５４１】
【化１２３】
0005409961.tif 000169
【表１７】
0005409961.tif 000170
【０５４２】
0005409961.tif 000171
【０５４３】
表１２
【０５４４】
【化１２４】
0005409961.tif 000172
【０５４５】
【表１８】
0005409961.tif 000173
【０５４６】
0005409961.tif 000174
【０５４７】
表１３
【０５４８】
【化１２５】
0005409961.tif 000175
【０５４９】
【表１９】
0005409961.tif 000176
【０５５０】
【表２０】
0005409961.tif 000177
【０５５１】
0005409961.tif 000178
【０５５２】
生物学的アッセイ
細胞ベースのｓＧＣ機能アッセイ（ＣＡＳＡアッセイ）
原理
ｓＧＣは、ＧＴＰを二次メッセンジャーｃＧＭＰに変換するヘム含有酵素である。ｃＧＭＰレベルの増加は、多数の下流経路を通じて血管弛緩を含むいくつかの生理学的プロセスに影響する。ｓＧＣがｃＧＭＰ形成を触媒する速度は、ＮＯによって、そして最近発見されたＮＯ非依存性アクチベーターおよび刺激体によって大いに増加する。ヘム依存性アクチベータ（ＨＤＡ）は、第一鉄ヘムグループを含有するｓＧＣを優先的に活性化させる。酵素活性に対するｓＧＣアクチベーターの効果を決定するために、ＣＡＳＡアッセイを開発し、ヘテロダイマーｓＧＣ蛋白質を安定に発現する細胞系でのｃＧＭＰの発生をモニターした。
【０５５３】
方法
標準的なトランスフェクションプロトコルを用い、ｓＧＣ  α１／β１ヘテロダイマーを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を生じさせた。ＦＵＧＥＮＥ試薬を用い、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をプラスミドｐＩＲＥＳｈｙｇｈｓＧＣα１およびｐＩＲＥＳｎｅｏ−ｈｓＧＣβ１で同時にトランスフェクトした。双方のサブユニットを安定に発現するクローンを、ヒグロマイシンおよびネオマイシンでほぼ２週間選択した。クローン＃７をアッセイのために選択し、これをＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣと命名した。ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬヒグロマイシンおよび０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＦ−Ｋ１２培地中に維持した。アッセイの日に、細胞を、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）および０．０５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＥＢＳＳアッセイ緩衝液（ＥＡＢ）中で収穫し、そして細胞密度をＥＡＢで２×１０６／ｍＬに調整した。ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５ｍＭ）を加えて、ｃＧＭＰの分解を阻害した。化合物をＤＭＳＯ原液から希釈し、１％の最終ＤＭＳＯ濃度にてアッセイに加えた。細胞を、１０μＭの１Ｈ−（１，２，４）オキサジアゾロ（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の存在下および不存在下で３７℃にて１時間化合物と共にインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、反応を停止させ、そして細胞を溶解させた。その特異的抗体からの蛍光標識ｃＧＭＰの置き換えを検出する、ＨＴＲＦベースのアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ，６２ＧＭ２ＰＥＣ）を用いて、細胞内ｃＧＭＰのレベルを決定した。ｃＧＭＰの量をＰＲＩＳＭソフトウェアにて化合物濃度に対してプロットし、そしてＤＭＳＯ対照に対するＩＰおよび最大倍数誘導を該プロットから導いた。
【０５５４】
本発明の化合物は、１０μＭよりも小さいかまたはそれと等しい変曲点（ＩＰ）および、（ＯＤＱインキュベーション無しの）前記した細胞ベースのアッセイにおける少なくとも４倍、より特別には約２００ｎＭよりも小さいまたはそれと等しい／約２０倍と等しいまたはそれよりも大きなＤＭＳＯ対照に対する最大倍数誘導を有した。好ましい化合物は、約１００ｎＭよりも小さいかまたはそれと等しいＩＰ、および少なくとも５０倍のＤＭＳＯ対照に対する最大倍数誘導を有した。
【０５５５】
以下の代表的な化合物についての（ＯＤＱインキュベーション無しの）細胞ベースのアッセイの結果を掲げる。データは、変曲点（ＩＰ）およびＤＭＳＯ対照に対する最大倍数誘導としてリストする：
【０５５６】
【表２１】
0005409961.tif 000179
【０５５７】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）における急性効果
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、イソフルランまたはケタミン／メトミジン麻酔下で、ＤＳＩ  ＴＡ１ＩＰＡ−Ｃ４０遠隔測定デバイス（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を移植した。遠隔測定ユニットカテーテルを、大腿動脈を介して下行大動脈に挿入し、そして遠隔測定デバイスを左脇腹領域に皮下移植した。いずれかの実験の開始前に１４日間動物を外科的処置から回復させた。意識があり自由に運動するラットからの血圧、心拍数および活動シグナルを１０分毎に３０秒間連続的に記録した。化合物の投与の前日に、単一経口用量のビヒクル（１０％トランスクトール／２０％クレモフォール／７０％水）を全ての動物に投与して、ベースライン制御データを樹立した。化合物（ＰＯ）またはビヒクルの血圧降下効果を単一経口胃管栄養法に従って評価した。データは時間平均として収集し、そして血圧の変化は、時間ベースで対照ベースラインデータを差し引くことによって計算した。動物は、１２時間の明暗周期で普通食に維持した。
【０５５８】
以下の代表的な化合物についての特別なＰ．Ｏ．用量（キログラム当たりのｍｐｋミリグラム）におけるＳＨＲでの収縮期血圧（ＳＢＰ）の最大ピーク減少を掲げる。
【０５５９】
カテゴリーＡ＝ＳＨＲ＜２５ｍｍＨｇにおけるＳＢＰ
カテゴリーＢ＝ＳＨＲ  ２５から４０ｍｍＨｇにおけるＳＢＰ
カテゴリーＣ＝ＳＨＲ＞４０ｍｍＨｇにおけるＳＢＰ
【０５６０】
【表２２】
0005409961.tif 000180
【０５６１】
0005409961.tif 000181
【０５６２】
0005409961.tif 000182
【０５６３】
0005409961.tif 000183
【０５６４】
【表２３】
0005409961.tif 000184
【０５６５】
0005409961.tif 000185