(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005514556.tif 000018
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２は、Ｈを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５は、＝Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；又は
Ｒ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏを表す。］
で表わされるスピロ環式シクロヘキサン誘導体、そのラセミ化合物の形態；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、その個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；その塩基の形態又はその生理学的に許容される酸又はそのカチオンの塩の形態
｛ただし、上記生理学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸からなる群から選択される。｝
並びに次に記載の化合物：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アゼチジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）；
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）；
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（４：３）；
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）；
Ｎ−｛６’−フルオロ―４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）；
および
４−（アゼチジン−１−イル）−６’−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）。
【請求項２】
「置換されたアルキル」又は「置換されたシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されたことを意味し、そして
「置換されたアリール」又は「置換されたヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されたことを意味する、
請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項４】
Ｒ３はフェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ非置換であるか又は環がモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール又はベンズイミダゾリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１又は３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３はフェニル（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３でモノ置換されている）；チエニル；エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル（非置換であるか又はＯＣＨ３、ＯＨ又はＯＣ２Ｈ５でモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項４記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項６】
基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表す、請求項１又は３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項７】
Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、請求項１又は３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、請求項１又は３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項９】
次の群：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アゼチジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）；
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）；
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（４：３）；
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）；
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）；
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ベンジル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アミン：
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
および
４−（アゼチジン−１−イル）−６’−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（無極性ジアステレオマー）からなる、場合により混合物としての請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
【請求項１０】
一般式Ｅの出発化合物を
【化２】
0005514556.tif 000019
［前記式中、基Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１０は請求項１に記載された意味を表す］、酸又はそのトリメチルシリルエステルを添加しながら、適当な溶剤中で、一般式Ｆの出発化合物と反応させる、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記酸又はそのトリメチルシリルエステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項１０記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
上記適当な溶剤が、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタンである、請求項１０記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、場合によりそのラセミ化合物の、任意の混合比での純粋な立体異性体の形態で；その酸又はその塩基の形態で又はその生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形態で（この場合、上記生理学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸からなる群から選択される。）、又はその溶媒和物の形態で、並びに場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１４】
前記純粋な立体異性体が、エナンチオマー及びジアステレオマーである、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
前記溶媒和物が水和物の形態である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
一般式Ｉ
【化３】
0005514556.tif 000020
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、又はＲ１及びＲ２は、Ｈを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５は、＝Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏを表す］
で表わされるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の、そのラセミ化合物の形態；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、その個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；その塩基の形態又はその生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態での、痛みの治療用医薬の製造への使用。
【請求項１７】
前記痛みが急性痛、神経障害性痛又は慢性痛である、請求項１６記載の医薬の製造への使用。
【請求項１８】
一般式Ｉ
【化４】
0005514556.tif 000021
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、又はＲ１及びＲ２は、Ｈを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５は、−＝Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏを表す］
で表わされるスピロ環式シクロヘキサン誘導体、そのラセミ化合物の形態；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、その個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；その塩基の形態又はその生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態での、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環式シクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するためのスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘプタデカペプチドのノシセプチンはＯＲＬ１（オピオイド−レセプター様）レセプターの内因性リガンド（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）であり、前記レセプターはオピオイドレセプターの種類に所属し、かつ脳及び脊髄の多くの部位中に見ることができ、ＯＲＬ１レセプターに対して高い親和性を有する。このＯＲＬ１レセプターは、μ、κ及びδオピオイドレセプターに対して相同性であり、ノシセプチン−ペプチドの前記アミノ酸配列は、公知のオピオイドペプチドのアミノ酸配列に対して極めて類似性を有している。前記のノシセプチンにより誘導される、前記レセプターの活性化は、Ｇｉ／ｏ−タンパク質とのカップリングを介してアデニレートシクラーゼの阻害を引き起こす（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）。
【０００３】
前記ノシセプチン−ペプチドは、多様な動物モデルにおいて脳内血管適用により前侵害受容的（pronociceptive）及び痛覚過敏的に活性化を示す（Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794）。この所見は、ストレスにより誘導される無痛覚症の抑制としても説明することができる（Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337）。この関連で、前記のシセプチンの抗不安活性も検出することができた（Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858）。
【０００４】
他の側面では、多様な動物モデルにおいて、特に脊髄内投与の後に、ノシセプチンの抗侵害受容効果も示すことができた。ノシセプチンは、多様な痛みのモデルにおいて、例えばマウスのテールフリックテストにおいて抗侵害受容作用を有する（King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116）。神経障害性痛についてのモデルの場合にも同様に、ノシセプチンの抗侵害受容作用を検出することができ、この作用は脊髄神経の軸索切断後にノシセプチンの有効性が増加するという意味で特に重要である。これは、この条件下で有効性が低下する典型的なオピオイドとは対照的である（Abdulla及びSmith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694）。
【０００５】
このＯＲＬ１−レセプターは、さらに他の生理学的プロセス及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成（Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581）、聴力（Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864）並びに多数の他のプロセスが属する。Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283)の概論において、この適応症又は生物学的現象に関する概要がなされており、その中ではこのＯＲＬ１−レセプターは一定の役割があるか又は高い確率で一定の役割があるとされている。特に次のことを挙げることができる：鎮痛、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する影響、禁断症状の治療、オピオイドの中毒能力の低下、不安除去、運動活力の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタミン酸塩、セロトニン及びドーパミンの分配及びそれによる神経変性疾患の調節；心臓血管系の影響、勃起の誘発、利尿、抗ナトリウム利尿、電解質−収支、動脈血圧、脱水症、特に腸管の運動性（下痢）、気道弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲減退薬、鎮痛薬（オピオイドとの同時投与の場合も）又は向精神薬としてのアゴニスト及びアンタゴニストとの使用も議論される。
【０００６】
ＯＲＬ１レセプターと結合しかつ前記レセプターを活性化するか又は阻害する化合物の適応可能性は相応して多岐にわたる。このほかに、痛みの治療の範囲ではまさに、前記の適応症の他に、μ−レセプターのようなオピオイドレセプターも、前記オピオイドレセプターの他のサブタイプ、つまりδ及びκも重要な役割を演じる。相応して、前記化合物は前記オピオイドレセプターに関する作用も示す場合が有利である。
【０００７】
国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットでは、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が開示され、前記誘導体はＯＲＬ１レセプターに対しても、μ−オピオイドレセプターに対しても高い親和性を有する。国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットは、Ｒ１及びＲ２は１つの環を形成する一般的な化合物を開示しているが、この構造要素を有する実施例化合物は開示されていない。そこには、もっぱら、Ｒ１及びＲ２がＨ又はＣＨ３を表す実施例化合物が開示され、その際、前記基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＨを表す。前記化合物は、相応するデータによって示されているように、μ−オピオイドレセプターに対して又はＯＲＬ１レセプターに対して非常に高い親和性を示す。
【０００８】
代謝安定性は、化合物の有効性にとって重要な特性であり、従って医薬開発の成果にとっても重要な特性である。国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに実施例化合物として開示されている前記化合物は、生体内で特にＮ−脱メチルによって分解される。この代謝物は、それ自体また生物学的に活性である。
【０００９】
医薬開発において、活性の代謝物は広範囲に調査しなければならない。従って、あまり代謝物を形成しない化合物を開発することが有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４０４３９６７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535
【非特許文献２】Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794
【非特許文献３】Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337
【非特許文献４】Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858
【非特許文献５】King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116
【非特許文献６】Abdulla及びSmith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694
【非特許文献７】Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581
【非特許文献８】Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献９】Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに開示された化合物よりも、ノシセプチン／ＯＲＬ１レセプターシステムに高い程度で作用し、かつ高い代謝安定性を有する医薬を提供することであった。
【００１３】
意外にも、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに一般的に記載されているが、実施例化合物には開示されていない特定の化合物が、開示された実施例化合物よりも高い代謝安定性を有することが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１５】
【化１】
0005514556.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、
又は
Ｒ１及びＲ２はＨを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＯＲ１３ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で表わされるスピロ環式シクロヘキサン誘導体、そのラセミ化合物の形態；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；その塩基の形態及び／又はその生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態である。
【００１７】
多様な基を要約する場合に、例えばＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０並びに前記置換基の基、例えばＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３又はＣＯＯＲ１３を要約する場合、置換基、例えばＲ１３は２つ以上の基、例えばＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を表し、１つの質の中で多様な意味を引き受ける。
【００１８】
この本発明による化合物は、ＯＲＬ１−レセプター及びμ−オピオイド−レセプターに良好な結合性を示す。
【００１９】
「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５、６、７又は８個のＣ原子、又は１、２、３、４又は５個のＣ原子、又は１、２又は３個のＣ原子を有する、非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル又はＣ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニル又はＣ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。有利に、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプチル、ヘプテニル、へプチニル、オクチル、オクテニル又はオクチニルを有するグループから選択される。本発明の範囲内で、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルが特に有利である。
【００２０】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。有利に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含むグループから選択される。本発明の範囲内で、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが特に有利である。
【００２１】
（ＣＨ２）３−６の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
【００２２】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有し、少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式の環系を意味するが、前記環の一つにだけヘテロ原子を有しておらず、特に、フェニル、ナフチル及びフェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニル及びテトラリニルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、不飽和又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。フェニル基又はナフチル基が特に有利である。
【００２３】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置に存在することができる。このヘテロサイクリルは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。
【００２４】
置換基の定義との関係で、「アルキル」は、「アルキル」を詳細に説明しない場合には、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」を意味する。
【００２５】
「アルキル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」との概念は、本発明の範囲内で、１個又は複数個の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２＝Ｏ、＝Ｓ、により置き換えられていると解釈され、その際、ポリ置換された基とは、異なる又は同じ原子が複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基であると解釈され、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合では同じＣ原子が３箇所であり、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合には異なる箇所で３箇所である。このポリ置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。場合により、置換基はそれ自体置換されていてもよく；−Ｏアルキルは、特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを含む。本発明の範囲内で有利なのは、アルキル又はシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合である。さらに特に有利なのは、アルキル又はシクロアルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５で置換されている場合である。
【００２６】
「アリール」又は「ヘテロアリール」に関して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、環系の１つの又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素原子が１箇所又は数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、
【００２７】
【化２】
0005514556.tif 000003
【００２８】
Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３；アルキル、シクロアルキル、アリール及び／又はヘテロアリールにより置換されていることと解釈される（その際、置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい）。このポリ置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。本発明の範囲内で特に有利なのは、アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合である。
【００２９】
塩の概念は、本発明による有効物質がイオンの形を採るか又は荷電されていてかつ対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか、又は溶液中に存在する形態であると解釈される。これは前記有効物質と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン交換作用を介して錯形成されている錯体とも解釈される。特に、これには生理学的に許容される塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容される塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容される塩又は生理学的に許容される酸又は生理学的に許容されるカチオンと形成される塩であるとも解釈される（そしてこれは本発明の有利な実施態様でもある）。
【００３０】
アニオン又は酸との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは、例えば窒素原子がプロトン化され、カチオンとして、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種のアニオンとの塩であると解釈される。特にこれは、本発明の範囲内で、生理学的に許容される酸と形成される塩、つまり、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特定の酸との生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特に有利なのは、塩酸塩、クエン酸塩及びヘミクエン酸塩である。
【００３１】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に有利なのは、塩酸塩及びクエン酸塩である。生理学的に許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸である。
【００３２】
カチオン又は塩基との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは（脱プロトンされた）酸のアニオンとしての、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種の、有利に無機のカチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００３３】
生理学的に許容されるカチオンと形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとしてそれぞれの有効物質の少なくとも１種と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される少なくとも１種の無機カチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００３４】
「置換されたアルキル」又は「置換されたシクロアルキル」が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されたアルキル又はシクロアルキルを表し、
「置換されたアリール」又は「置換されたヘテロアリール」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、
ラセミ化合物の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の一般式Ｉの化合物が有利である。
【００３５】
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すことが該当する。
【００３６】
特に有利なのは、Ｒ１及びＲ２は１つの環を形成して、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体である。
【００３７】
さらに有利なのは、一般式Ｉの
Ｒ３はフェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ非置換であるか又は環がモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール又はベンズイミダゾリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、置換されたシクロヘキサン誘導体でもある。
【００３８】
Ｒ３は、フェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンジル、（非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２でモノ又はポリ置換されている）；エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５でモノ又はポリ置換されている、一般式Ｉの、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が特に有利であり、
その際、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−チアゾリル及びベンゾイミダゾリルは有利に非置換であり；
特に、
フェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３でモノ置換されていて；チエニル；エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルは非置換であるか又はＯＣＨ３、ＯＨ又はＯＣ２Ｈ５、特にＯＣＨ３でモノ又はポリ置換されている。
【００３９】
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、
基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表すことが通用する。
【００４０】
特に、Ｒ５はＨを表す置換されたシクロヘキサン誘導体が有利である。
【００４１】
Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、一般式Ｉの置換されたシクロヘキサン誘導体も有利である。
【００４２】
特に、Ｒ６はＨを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体が有利である。
【００４３】
さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表し、
好ましくは、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表し、残りの基はＨであるか、
又は
基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つは、相互に無関係にＨ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表し、残りの基はＨであるスピロ環式シクロヘキサン誘導体が有利である。
【００４４】
特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が有利である。
【００４５】
ＸはＯを表す化合物が特に有利である。さらに、ＸはＮＲ１７を表す、一般式Ｉの化合物が特に有利である。
【００４６】
さらに、次の群：からなる化合物が特に有利である：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アゼチジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１） 
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１） 
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（４：３）（無極性ジアステレオマー）
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１） 
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１） 
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ベンジル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アミン
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］（極性ジアステレオマー）
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］（無極性ジアステレオマー）
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］（２つの可能なジアステレオマーの一方）
１−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（極性ジアステレオマー）
４−（アゼチジン−１−イル）−６’−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（無極性ジアステレオマー）
場合により混合物としても。
【００４７】
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＯＲＬ１レセプターに作用するため、前記物質は医薬中の製剤学的有効物質として適している。本発明による他の主題は、従って、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
【００４８】
本発明による化合物は、μオピオイドレセプター又はＯＲＬ１レセプターに対して、国際公開第２００４４３９６７号パンフレットにおいて実施例化合物として開示されている化合物と同等の親和性を有する。しかしながら前記化合物と比較して、本発明による化合物は代謝安定性であり、従って医薬開発のために特に適している。
【００４９】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体を遅延放出することができる。本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
【００５０】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００５１】
本発明による医薬の前記の全ての形態について、前記医薬が、少なくとも１種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の他に、なお他の有効物質、特にオピオイド、有利に強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、有利にヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が、特に有利である。
【００５２】
前記医薬の有利な形態において、含有される本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして存在する。
【００５３】
導入部の先行技術に読み取れるように、ＯＲＬ１レセプターは特に痛みの現象において確認された。特に、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【００５４】
本発明の他の対象は、従って、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用である。
【００５５】
本発明の他の対象は、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状尾治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用である。
【００５６】
その際、前記の使用のひとつにおいて、使用された本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【００５７】
本発明の更なる対象は、特に、痛み、特に慢性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症のひとつを、治療上有効な用量の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
【００５８】
本発明の更なる対象は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法である。特に、この場合、一般式Ｅのシクロヘキサノン誘導体を、一般式Ｆ又はＨのインドール誘導体と反応させる、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法が適している。
【００５９】
【化３】
0005514556.tif 000004
【００６０】
タイプＦ（Ｙ＝Ｏ）のトリプトホールは、オキサ−ピクテット−スペングラー（Oxa-Pictet-Spengler）反応のタイプの反応で、及びタイプＨのトリプタミンは、ピクテット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応のタイプの反応で、ケトンと、酸、酸無水物、エステル又は弱酸性に反応する塩又はルイス酸のグループからの少なくとも１種の適当な試薬の添加下で反応させて、式Ｉの生成物にすることができる。Ｘ＝ＳＨについて、前記反応は同様に進行する。
【００６１】
有利に、この場合、カルボン酸、リン酸又はスルホン酸又はこれらのそれぞれの無水物、カルボン酸トリアルキルシリルエステル、酸性に反応する塩、鉱酸又はルイス酸（三フッ化ホウ素、塩化インジウム（ＩＩＩ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される）グループからなる少なくとも１種の試薬は、又は少なくとも１種の遷移金属塩を添加しながら、有利に少なくとも１種の遷移金属トリフラート（遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩）を添加しながら、特に有利に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される少なくとも１種の遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸を添加しながら、場合によりセライトを添加しながら、固相に結合された反応体と共に又は複数の試薬を、高めた温度で又は低めた温度で、マイクロ波照射を行って又はマイクロ波照射を行わずに、場合により適当な溶剤又は溶剤混合物中で、例えば塩素化された又は塩素化されていない、有利に芳香族の炭化水素、アセトニトリル中で、エーテル性の溶剤中で、有利にジエチルエーテル又はＴＨＦ中で、又はニトロメタン中で、適当な場合にはアルコール又は水中で使用される。
【００６２】
この場合、ピリジニウム−パラ−トルエンスルホン酸塩、セライトの存在での五酸化リン、三フッ化ホウ素エーテラート、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸と一緒のオルトチタン酸−テトライソプロピルエステル、トリフルオロエタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ｐートルエンスルホン酸、塩酸ＨＣｌガス、酢酸塩緩衝剤と一緒の硫酸、四塩化スズが特に有利に使用される。
【００６３】
【化４】
0005514556.tif 000005
【００６４】
タイプＩｂの第２級アミンは、当業者に公知の方法により、タイプＬ／Ｍ／Ｎの化合物にアシル化、スルホニル化又はカルバモイル化することができる。これらの反応は、有利に高めた温度で、特に有利にマイクロ波を入射しながら実施される。
【００６５】
このような当業者に公知の方法は、塩基、例えばトリエチルアミンを添加しながら、無水物又は酸塩化物との反応により行うことができる。
【００６６】
ケトン構成要素の合成
【００６７】
【化５】
0005514556.tif 000006
【００６８】
式Ｅの化合物は、相応するアセタールＣ、又はその塩Ｄから、当業者に公知の方法により酸を用いた脱保護により遊離させることができる。この場合、Ｘはアルキル基、アルキル／アルキリデン／アリール又はアルキル（飽和／不飽和）で置換されたアルキリデンのグループから選択される。
【００６９】
【化６】
0005514556.tif 000007
【００７０】
窒素原子に２個の置換基を有するアミノアセタールＣは、当業者に公知の方法により、有利に不活性溶剤中の有機金属化合物を用いる炭素−求核試薬のエナミンＱａの塩への付加により得ることもできる。
【００７１】
イミンの製造は文献から公知である。
【００７２】
【化７】
0005514556.tif 000008
【００７３】
一般に、アセタールＣは式Ｂの構造中で適当な脱離基Ｚの置換により得ることができる。適当な脱離基は、有利にシアノ基；１，２，３−トリアゾール−１−イル−基である。他の適当な脱離基は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル−基及びピラゾール−１−イル−基である（Katritzky et al.著, Synthesis 1989, 66-69）。
【００７４】
構造Ｃの化合物を得るための特に有利な経路は、アミノニトリルＢを相応する有機金属化合物、有利にグリニャール化合物で、有利にエーテル中で、有利に室温で反応させることである。前記有機金属化合物は購入することにより得られるか、又は公知の方法により製造することができる。
【００７５】
構造Ｃの化合物を得るための他の特に有利な経路は、アミノトリアゾールＢを相応する有機金属化合物、有利にグリニャール化合物で、有利にエーテル中で、有利に室温で反応させることである。前記有機金属化合物は購入することにより得られるか、又は文献に公知の方法により製造することができる。
【００７６】
【化８】
0005514556.tif 000009
【００７７】
式Ｂの構造は、ケトンＡをアミン及び酸性試薬Ｚ−Ｈと反応させることにより製造することができる。適当な反応試薬Ｚ−Ｈは、例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾール又はピラゾールである。
【００７８】
構造Ｂの化合物を得るための特に有利な経路は、ケトンを金属シアン化物及び相応するアミンと、酸の存在で、有利にアルコール中で、−４０〜６０℃の温度で、有利に室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物を用いて反応させることである。
【００７９】
構造Ｂの化合物を得るための他の特に有利な経路は、ケトンを１，２，３−トリアゾール及び相応するアミンと、脱水条件下で、有利に水分離器を使用しながら、高めた温度で、不活性溶剤中で又は分子ふるい又は他の乾燥剤を使用しながら反応させることである。同様に、トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基又はピラゾール基を有するＢに類縁する構造を導入することができる。
【００８０】
一般式Ｆ及びＨの化合物は、市場で入手することができるか、又はその製造が先行技術から公知であるか又は当業者に自明の方法で先行技術から導き出すことができる。このために次の引用文献が特に重要である：Jirkovsky et al.著, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al.著, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al.著, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al.著, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al.著, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al.著 J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al.著, J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al.著, J.Med.Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.著; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer著, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.著; J. Med. Chem. 31, 6, 1988; 1244-1250; Bac et al著. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al.著 J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al.著 J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5 - 8.
【実施例】
【００８１】
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるが、この一般的な発明思想を制限するものではない。
【００８２】
製造された化合物の収量は最適化されていない。
【００８３】
全ての温度は修正されていない。
【００８４】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」の記載は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」の記載はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は物質量当量を意味し、「Ｓｍｐ．」は融点又は溶融温度範囲を意味し、「Ｚｅｒｓ．」は分解を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ａｂｓ」は絶対（無水）を意味し、「ｒａｃ．」はラセミ化合物を意味し、「ｋｏｎｚ．」は濃縮されたことを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｄ」は日を意味し、「Ｖｏｌ．％」は体積パーセントを意味し、「ｍ％」は質量パーセントを意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌで表す濃度表示である。
【００８５】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００８６】
薄層クロマトグラフィーによる試験は、E. Merck (Darmstadt)社のＨＰＴＬＣ用製品プレート、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４を用いて実施した。
【００８７】
クロマトグラフィー試験のための展開剤の混合比は、常に体積／体積で記載されている。
【００８８】
ケト構造単位１：４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキサノン
１．工程：８−アゼチジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（８．１ｍｌ）、メタノール（４．９ｍｌ）及びアゼチジン（８．５ｇ、１０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷しながら、まず１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（４．８４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、その後に水（１５ｍｌ）中のシアン化カリウム（４．８５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５日間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００８９】
収量：６．７７ｇ（９８％）、油状物。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，４５-１，６３（ｍ，４Ｈ）；１，６７-１，８２（ｍ，４Ｈ）；１，９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；３，２１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；３，８６（ｓ，４Ｈ）．
２．工程：１−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセ−８−イル）アゼチジン
塩化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１２ｍ、２４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で氷冷しながら、８−アゼチジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（２．２０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の溶液を滴下により添加し、その後、室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の添加後に相分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：１）を用いて精製した。
【００９１】
収量：６７０ｍｇ（２５％）、無色の油状物。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，２７-１，４０（ｍ，２Ｈ）；１，５５-２，００（ｍ，８Ｈ）；２，８６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６，８Ｈｚ）；３，７６-３，８９（ｍ，４Ｈ）；７，２４-７，４５（ｍ，５Ｈ）．
３．工程：４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキサノン（ケト構成単位１）
１−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）アゼチジン（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中の溶液に６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。５Ｎ苛性ソーダ液を添加することにより、ｐＨ１０に調節し、この水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００９３】
収量：２７４ｍｇ（９２％）、白色の固体
融点は測定できなかった。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，６７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３，８，６，９Ｈｚ）；１，９５-２，１３（ｍ，４Ｈ）；２，２０-２，３３（ｍ，２Ｈ）；２，４０-２，４７（ｍ，１Ｈ）；２，５２-２，５７（ｍ，１Ｈ）；２，９４（ｔ，４Ｈ；Ｊ＝６，９Ｈｚ）；７，２８-７，４７（ｍ，５Ｈ）．
ケト構成単位２：４−ピロリジン−４−イル−４−フェニルシクロヘキサノン
１．工程：８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（１７ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下でピロリジン（２２．５ｍｌ、０．３０６ｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオン−モノエチレンケタール（１０．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７４ｈ撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にジエチルエーテル（４×７０ｍｌ）で抽出した。濃縮後に、残留物をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に収容し、硫酸マグネシウムで一晩中乾燥した。前記有機相を濃縮し、前記ケタール  ８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルが６５〜６７℃の融点を有する白色固体として収率６８％（１０．２ｇ）で得られた。
【００９５】
２．工程：４−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）ピロリジン−塩酸塩
ＴＨＦ（７０ｍｌ、０．１２７ｍｏｌ）中の１．８２Ｍの塩化フェニルマグネシウム溶液に、アルゴン下でかつ氷冷しながら１５ｍｉｎ間に、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶かしたアミノニトリル  ８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６ｈ撹拌した。この反応混合物を後処理するために、氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、次いでジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（７０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（７０ｍｌ）で振出し、濃縮した。黄色の粥状結晶（１１．８ｇ）が残留し、これは所望の生成物の他になおケタール  ８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルを含有していた。この粗製生成物を、エチルメチルケトン（７０ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（８ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）を添加した。６ｈの反応時間の後に、塩酸塩  ４−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）ピロリジン−塩酸塩を収率４３％（５．９ｇ）で白色固体として単離することができた。
【００９６】
３．工程：４−ピロリジン−４−イル−４−フェニルシクロヘキサノン（ケト構成単位２）
塩酸塩  ４−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）ピロリジン−塩酸塩（５．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、７．５Ｎ塩酸（１６ｍｌ）中に溶かし、室温で２４ｈ撹拌した。加水分解が完了した後、この反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出しかつ濃縮した。ケトン  ４−ピロリジン−４−イル−４−フェニルシクロヘキサノンを、７５〜７９℃の融点を有する黄色の固体として収率９６％（４．１ｇ）で単離することができた。
【００９７】
ケト構成単位３：４−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキサノン
１．工程：１−（８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン（１．９５ｇ、２．２９ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（７．１４ｇ）を添加した。この混合物を９０℃で７時間撹拌した。引き続き、この溶液をデカントし、すぐにさらに反応させた。
【００９８】
２．工程：１−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピロリジン
塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下で、今しがた製造されたトリアゾール誘導体（約６．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３８ｍｌ）中の反応溶液を滴加した。この反応混合物を一晩中室温で撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物（１２ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）により精製した。
【００９９】
収量：２．７０ｇ（２つの段階にわたり４０％）、褐色の油状物。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；１，１２-１−２９（ｍ，４Ｈ）；１，３０-１，４５（ｍ，４Ｈ）；１，４６-１，６０（ｍ，４Ｈ）；１，６１-１，７５（ｍ，６Ｈ）；１，９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；２，３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，０Ｈｚ），２，５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３，８３（ｓ，４Ｈ）．
３．工程：４−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキサノン（ケト構成単位３）
１−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）ピロリジン（２．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液に水（１０．０ｍｌ）及び３７％の塩酸（１４．０ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと４Ｍ苛性ソーダ液を、ｐＨ１０に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２６０ｇ、３０×５．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０１０１】
収量：１．０６ｇ（４７％）、褐色の油状物。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；１，１２-１−２９（ｍ，４Ｈ）；１，３０-１，４５（ｍ，４Ｈ）；１，４６-１，６０（ｍ，４Ｈ）；１，６１-１，７５（ｍ，６Ｈ）；１，９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；２，３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，０Ｈｚ），２，５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３，８３（ｓ，４Ｈ）．
ケト構成単位４：４−ベンジル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）シクロヘキサノン
１．工程：（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イリデン）−（４−メトキシベンジル）アミン
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（４．６９ｇ、３０mmol）及び４−メトキシベンジルアミン（５．３５ｇ、５．０６ml、３９mmol）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の溶液に、モレキュラーシーブ４Å（６ｇ）を添加し、室温で２０ｈ撹拌した。分析目的で、前記溶液のアリコート部分を取り出し、真空中で濃縮した。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；１，１２-１−２９（ｍ，４Ｈ）；１，３０-１，４５（ｍ，４Ｈ）；１，４６-１，６０（ｍ，４Ｈ）；１，６１-１，７５（ｍ，６Ｈ）；１，９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）；２，３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，０Ｈｚ），２，５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３，８３（ｓ，４Ｈ）．
前記試料は４−メトキシベンジルアミンを含有する．
前記反応混合物を濾過し、かつ前記反応溶液をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０１０４】
２．工程：（８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミン
加熱したフラスコ中で、塩化ベンジルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍの溶液に、（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イリデン）−（４−メトキシベンジル）アミンのテトラヒドロフラン（１７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の０．６Ｍの溶液をアルゴン下でかつ氷冷しながらゆっくりと滴下により添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、引き続き氷水冷却しながら２０％塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）に滴加した。この有機相を分離し、この水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、２Ｎ苛性ソーダ液（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３７０ｇ、２２×７．５ｃｍ）により、１％トリエチルアミンを有する酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０１０５】
収量：１．２７ｇ（３４％）、黄色がかった油状物。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，５３-１，６６（ｍ，６Ｈ）；１，８９-２，０３（ｍ，２Ｈ）；２，７７（ｓ，２Ｈ）；３，７６（ｓ，２Ｈ）；３，８０（ｓ，３Ｈ）；３，９５（ｓ，４Ｈ）；６，８２-６，８８（ｍ，２Ｈ）；７，１２-７，３７（ｍ，７Ｈ）．交換可能なプロトンは確認できなかった。
【０１０７】
３．工程：４−ベンジル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）シクロヘキサノン（ケト構成単位４）
（８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍｌ）中の溶液に、６Ｍ塩酸（７ｍｌ）を添加した。この反応溶液を室温で２０ｈ撹拌し、引き続き２５％炭酸カリウム溶液で塩基性（ｐＨ〜９）に調節し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で約１０ｍｌに濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
【０１０８】
収量：７９０ｍｇ（７４％）、白色の固体
融点：１２２〜１２４℃。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０，９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１，７６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，６，４，６Ｈｚ）；１，８４-１，９７（ｍ，２Ｈ）；２，１０-２，２４（ｍ，２Ｈ）；２，６５-２，８０（ｍ，２Ｈ）；２，８６（ｓ，２Ｈ）；３，８１（ｓ，３Ｈ）；３，８７（ｓ，２Ｈ）；６，８５-６，９１（ｍ，２Ｈ）；７，１２-７，３６（ｍ，７Ｈ）．
ケト構成単位５：４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン
１．工程：（１−（８−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）アゼチジン
３−臭化フルオロフェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍの溶液に、アルゴン下でかつ氷冷しながら、８−アゼチジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１３．９ｇ、６２．５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、その後室温で２４ｈ撹拌した。引き続き、氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、２０ｍｉｎ強力に撹拌した。その後、前記相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物は収量１８ｇ（９９％）で黄色の油状物として得られた。
【０１１０】
２．工程：（（１−（８−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）アゼチジン塩酸塩 
今しがた得られた粗製生成物（１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（１００ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（３０ｍｌ、０．２３７ｍｏｌ）を添加し、開放したフラスコ中で室温で撹拌した。２４ｈ後に塩酸塩が生じなかったために、前記バッチを乾燥するまで濃縮し（褐色の油状物２０ｇ、９９％）、さらに精製することなしにケタール分解のために使用した。
【０１１１】
３．工程：４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（ケト構成単位５）
今しがた得られた塩酸塩（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（５０ｍｌ）及びアセトン（５０ｍｌ）を添加し、室温で４８ｈ撹拌した。５Ｎの苛性ソーダ液を引き続き添加することにより、ｐＨ１１に調節し、次いで前記水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１５ｇ）を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０（１５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）］により精製した。この所望のケトンは収量６ｇ（４０％）で得られた。
【０１１２】
ケト構成単位６：４−（アゼチジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン 
段階１．１−（８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アゼチジン
触媒量のヨウ素を、ジエチルエーテル５０ｍｌ中のマグネシウム（５．１ｇ）に添加した。１０分後に、この反応混合物にＴＨＦ１０ｍｌ中の２−ブロモチオフェン（５．７ｇ）の溶液を添加した。グリニャール反応が開始した後に、ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶かした２−ブロモチオフェン（１５ｍｌ）を滴下により添加し、添加の完了後に室温で２時間撹拌した。
【０１１３】
この反応混合物に，ＴＨＦ６０ｍｌ中に溶かした８−アゼチジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１２ｇ）を６０〜７０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。引き続き、前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により追跡した。
【０１１４】
反応か完了した後に、前記反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、引き続き酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。前記溶剤を減圧下で除去した後に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ，５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。この所望の生成物は、褐色の固体として得られた（１０．２ｇ、６８％）。
【０１１５】
段階２．４−（アゼチジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（ケト構成単位６）
１−（８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アゼチジン（１０ｇ）のメタノール１００ｍｌ中の溶液に、０℃で６Ｎ塩酸５０ｍｌを添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で制御した。
【０１１６】
反応が完了した後に、前記メタノールを留去し、残留物に水（１５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。前記溶剤を減圧下で除去した後に、残留物を冷水（１５０ｍｌ）中に収容し、この溶液を１時間撹拌し、引き続き濾過した。
【０１１７】
残留した固体を酢酸エチル中に収容し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。前記溶剤を減圧下で除去した後に、所望の生成物（６．５ｇ、７８％）が褐色の固体の形で得られた。
［実施例Ａ−１］
【０１１８】
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アゼチジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキサノン（ケト構成単位１）（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホール（２１１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、５〜１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（２３５ｍｇ、１３８μｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。０．５Ｍの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加した後に、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２８０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：１）及び１％トリエチルアミンを用いて精製した。
【０１１９】
収量：１１９ｍｇ（２９％）、白色の固体
融点：２４９〜２５７℃。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，６３-１，７８（ｍ，６Ｈ）；２，１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ）；２，２３-２，３５（ｍ，２Ｈ）；２，６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；２，９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６，７Ｈｚ）；３，８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）；６，８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，４，２，６Ｈｚ）；７，１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，１，２，５Ｈｚ）；７，２６-７，４５（ｍ，６Ｈ）；１１，０１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５，４；２２，０；４６，２；５６，１；５８，７；７１，６；１０２，３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５，３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８，２（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１，９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６，４；１２６，６；１２７，５；１３２，４；１４０，４；１４１，９；１５６，７（ｄ，Ｊ＝２３０Ｈｚ）．
今しがた得られたスピロエーテル（１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の熱いイソプロパノール（６０ｍｌ）中の溶液に、イソプロパノール（５ｍｌ）中のクエン酸（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この生じた沈殿物Ａ−１を濾別し、乾燥させた。
【０１２１】
収量：１２０ｍｇ（８２％）、白色の固体
融点：１８９〜１９４℃。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，６８−１，８３（ｍ，６Ｈ）；２，１３-２，３５（ｍ，４Ｈ）；２，５９-２，７６（ｍ，４Ｈ）；３，１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６，５Ｈｚ）；３，８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）；６，８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，５，２，５Ｈｚ）；７，１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９，２，５Ｈｚ）；７，３０-７，３７（ｍ，２Ｈ）；７，３８−７，４８（ｍ，４Ｈ），１０，９５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５，４；２２，１；２６，３（２Ｃ）；３０，３（２Ｃ）；４３，１；４６，７（２Ｃ）；５７，０；５８，８；７１，４；７２，２；１０２，４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０５，５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８，３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１２，０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；１２６，７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６，８；１２７，７（２Ｃ）；１３２，４；１３９，７；１４１，８；１５６，８（ｄ，Ｊ＝２３０Ｈｚ）；１７１，４；１７５，３，
［実施例Ａ−２］
【０１２３】
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
４−ピロリジン−４−イル−４−フェニルシクロヘキサノン（ケト構成単位２）（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホール（３５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、５〜１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３９９ｍｇ、２３２μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。０．５Ｍの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加した後に、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５９６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：９→２：１）及びそれぞれ１％トリエチルアミンを用いて精製した。２つのフラクションが得られた。
【０１２４】
フラクション１：
収量：３９０ｍｇ（４８％）、白色の固体
融点：＞２６０℃。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，６０-１，９０（ｍ，１０Ｈ）；２，２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１３，１Ｈｚ）；２，３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ）；２，６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）；３，８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）；６，８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，４，２，５ Ｈｚ）；７，１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９，２，５Ｈｚ）；７，２０-７，２７（ｍ，１Ｈ）；７，３１-７，４０（ｍ，５Ｈ）；１０，８５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２，１；２３，３；２９，２；３０，５；４４，３；５６，５；５８，７；７１，７；１０３，１（ｄ，Ｊ＝２３ Ｈｚ）；１０６，２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０９，０（Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１２，６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６，１；１２６，３；１２６，７；１２６，８；１２７，０；１２７，３；１２７，５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２，４；１４０，８；１４１，９；１５７，５（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）．
フラクション２：
収量：１４０ｍｇ（１７％）、白色の固体
融点：１８８〜１９１℃。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，５９（ｂｒｓ，４Ｈ）；１，７６-１，８８（ｍ，１Ｈ）；２，０８-２，２０（ｍ，２Ｈ）；２，３４-２，４８（ｍ，３Ｈ）；２，５２-２，６０（ｍ，２Ｈ）；２，６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ）；２，８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７，３Ｈｚ）；３，４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３，１，７，３Ｈｚ）；４，５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）；６，２２（ｓ，１Ｈ）；６，７７-６，８４（ｍ，１Ｈ）；６，８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８，８，１，９Ｈｚ）；７，１２-７，２４（ｍ，３Ｈ）；７，３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）；７，４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）；１０，０７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２，９；２６，０；２８，６；２８，９；３３，４；４４，８；５８，２；６１，７；１０２，７（ｄ，Ｊ＝２４ Ｈｚ）；１０７，９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１０８，７（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１，４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２５，７；１２６，２；１２６，８；１２７，５；１２９，１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２９，３；１３１，７；１３８，０；１４２，２；１５６，６（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）．
フラクション１及びフラクション２は同一の化合物である。
【０１２７】
今しがた得られたフラクション１（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の沸騰したイソプロパノール（１８０ｍｌ）中の溶液に、熱いイソプロパノール（１０ｍｌ）中のクエン酸（１３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この場合、数秒間で、粘稠の白色の沈殿物Ａ−２が生じ、これを冷却後に濾別した。
【０１２８】
収量：１５０ｍｇ（４５％）、白色の固体
融点：２６３〜２７０℃。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，６５（ｂｒｓ，４Ｈ）；１，７６（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝１２，５Ｈｚ）；１，８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，６ Ｈｚ）；２，２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）；２，４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ）；２，５２-２，６８（ｍ，８Ｈ）；２，７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５，３Ｈｚ）；３，８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；６，８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，４，２，６Ｈｚ）；７，１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９４，２，４７Ｈｚ）；７，２２-７，３０（ｍ，１Ｈ）；７，３１-７，４６（ｍ，５Ｈ）；１０，７９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２，１；２９，１；３０，４；４３，０；４４，９；５７，６；５８，８；７１，６；７２，２；１０２，３；１０２，４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５，６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８，３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１，９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；１２６，６；１２６，８；１２７，５；１３２，４；１４０，０；１４１，７；１５６，７（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）；１７１，３；１７５，１，
［実施例Ａ−３］
【０１３０】
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（４：３）（無極性ジアステレオマー）
前記ケト構成単位２（４−ピロリジン−４−イル−４−フェニルシクロヘキサノン）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トリプトホール（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と一緒に無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に装入した。引き続きメタンスルホン酸（０．１３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の添加を行った。このバッチを、室温で１６時間撹拌し、その際に沈殿は確認されなかった。この反応混合物に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。この場合、所望のスピロエーテルがジアステレオ異性体混合物として得られた（３０３ｍｇ、７８％）。
【０１３１】
今しがた得られたスピロエーテルのジアステレオ異性体混合物（３０３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎメタノール（６０ｍｌ）と十分に混合し、残留物を濾過により濾別し（２４８ｍｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）から再結晶させた。まず無極性のスピロエーテルが生じた（８９ｍｇ）。この濾液を濃縮し、再びジアステレオ異性体混合物を回収した（１０３ｍｇ）。
【０１３２】
今しがた得られた純粋な無極性のスピロエーテル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）にエタノール（４５ｍｌ）を添加し、６０℃に加熱した。この懸濁液に、エタノール中のクエン酸（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５ｍｌ）を添加し、６０℃で１０ｍｉｎ及び室温で１時間撹拌した。無極性のクエン酸塩Ａ−３を吸引濾過し、２５９℃の融点を有する無色の固体（７５ｍｇ、１７％）として単離した。
［実施例Ａ−４］
【０１３３】
Ｎ−｛４’，９’−ジヒドロ−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１、極性のジアステレオマー）
実施例Ａ−３の下で回収されたスピロエーテルのジアステレオ異性体混合物（１０３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）中に６０℃で溶解させ、加熱中でエタノール中のクエン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５ｍｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌し、最初に沈殿する無極性クエン酸塩（８５ｍｇ、１９％）を濾過により分離した。この濾液を２ｍｌにまで濃縮し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加し、沈殿した無色の固体を吸引濾過した。この極性のクエン酸塩Ａ−４はこの場合１６％（７３ｍｇ）の収率で、１７９〜１８０℃の融点で得られた。
［実施例Ａ−５］
【０１３４】
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
４−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキサノン（ケト構成単位３）（１．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−３−イル）エタノール（８５４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に、氷冷しながらアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸（９４９ｍｇ、５５２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間撹拌した。その後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１７４μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、新たに室温で１日間撹拌した。引き続き、この反応混合物に０．５Ｍ  苛性ソーダ液（４８ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌した。この相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製生成物（１．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８０ｇ、２０×５．６ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１３５】
収量：３７０ｍｇ（１９％）、黄色がかった固体（フラクション１）。
【０１３６】
前記生成物は塩酸塩として存在していた。おそらく、塩化水素はクロマトグラフィーのために使用したクロロホルムから由来する。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０，９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），１，３５-１，４１（ｍ，４Ｈ）；１，４６-１，５２（ｍ，２Ｈ）；１，５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１，８９-１，９８（ｍ，４Ｈ）；２，２２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４，６，６，０Ｈｚ），２，３５-２，４５（ｍ，２Ｈ）；２，７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ），２，７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４，６，３，５Ｈｚ）；３，１０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，０，６，９Ｈｚ），３，６３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２，２ｕｎｄ６，６Ｈｚ），３，９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ），６，８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，２ｕｎｄ２，５Ｈｚ），７，０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，７，２，４Ｈｚ），７，３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８，４，５Ｈｚ）；１０，３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１，０４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３，９；２２，６；２３，４；２５，１；２６，６；２７，０；２９，５；３２，６；４８，２；６０，３；６６，５；７１，０；１０２，４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０６，１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０９，２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１１２，４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６，３（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ）；１３２，４；１３９，８；１５７，５（ｄ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）．
さらに、まだ汚染されていない生成物（フラクション２，３２２ｍｇ、１７％）及び反応されていないケトン（フラクション３、２２７ｍｇ、２３％）が得られた。
【０１３８】
前記粗製生成物混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体とアルケンだけが生じたことを示し、その際に後者のアルケンは単離されなかった。
【０１３９】
フラクション１（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中の溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１４０】
収量：２０４ｍｇ（７０％）、非晶質の黄色がかった固体
融点：７０℃。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０，９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６，７Ｈｚ），１，２１-１，３８（ｍ，４Ｈ）；１，３８-１，４２（ｍ，２Ｈ）；１，４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ）；１，７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ）；１，７４-１，８４（ｍ，４Ｈ）；１，８８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，５，２，９ Ｈｚ）；２，０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，２，３，２Ｈｚ）；２，６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）；２，７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；３，９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；６，８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，１，２，５Ｈｚ）；７，１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，５，２，４Ｈｚ）；７，２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，７，４，３Ｈｚ）；７，９０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４，２；２２，５；２４，０；２４，１；２４，８；２７，０；２８，６；３０，８；３１，１；４４，１；５４，７；５９，７；７２，４；１０３，２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０７，１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０９，４（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１，２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２７，６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２，０；１４１，７；１５７，８（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ）．
今しがた得られた黄色の固体（フラクション１の遊離塩基）（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の熱いエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、エタノール（１．２ｍｌ）中のクエン酸（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の熱い溶液を添加した。この場合、白色の沈殿物が生じ、これを冷却後に濾別した。
【０１４２】
収量：１３７ｍｇ（５０％）、白色の固体（Ａ−５）
融点：１９８〜１９９℃。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６，７Ｈｚ）；１，２０-１，４０（ｍ，４Ｈ）；１，４４-１，６４（ｍ，４Ｈ）；１，７１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ）；１，９０（ｂｒｓ，６Ｈ）；２，１２（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ）；２，５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５，０Ｈｚ）；２，６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２，６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５，０Ｈｚ）；３，０７（ｂｒｓ，４Ｈ）；３，８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，１Ｈｚ）；６，８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，１，２，４Ｈｚ）；７，１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９，２，３Ｈｚ）；７，３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，５，４，４ Ｈｚ）；１０，６４（ｓ，１Ｈ）；ｃａ．１１-１２（ｓｅｈｒｂｒｓ，２-３Ｈ）．
［実施例Ａ−６］
【０１４４】
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ベンジル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−アミン 
段階１：４−ベンジル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
４−ベンジル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）シクロヘキサノン（ケト構成単位４）（７６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（４２１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、氷水冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸（４５８ｍｇ、２６６μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。引き続き、前記混合物に０．５Ｍの苛性ソーダ液（２４ｍｌ）を添加し、その後で室温で２時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１４５】
収量：１．０７ｇ（９４％）、白色の油状物。
【０１４６】
融点：７６〜７９℃。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；１，７１-１，９５（ｍ，４Ｈ），２，０７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３，１，ｕｎｄ３，３Ｈｚ）；２，７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；２，８５（ｓ，２Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；３，８５（ｓ，２Ｈ）；３，９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３４Ｈｚ）；６，８１-６，９７（ｍ，３Ｈ）；７，０６-７，４１（ｍ，１０Ｈ），７，９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２２，７；３０，７（４）；４４，９；４５，５；５３，６；５４，４；５５，５；５９，９，７２，５，１０３，４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０７，４；１０９，７（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）；１１１，５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１１４，２（２）；１２６，５；１２７，７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２８，４（２）；１２９，３（２）；１３０，７（２）；１３２，３；１３３，３；１３７，７；１４１，５；１５８，１（ｄ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）；１５９，１．
今しがた製造されたスピロエーテル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）中の熱い溶液に、クエン酸（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）中の溶液を添加した。冷却後に、前記溶液にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。生じた沈殿物を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１４８】
収量：７０ｍｇ（４１％）、白色の固体
融点：１３５〜１４１℃。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，５３-１，８４（ｍ，６Ｈ）；１，９５-２，１５（ｍ，２Ｈ）；２，６２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝１５，３ Ｈｚ）；２，５５-２，６５（ｍ，２Ｈ）；２，８８（ｓ，２Ｈ）；３，７７（ｓ，３Ｈ）；３，８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，３Ｈｚ），３，９７（ｓ，２Ｈ）；６，８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，３，２，５Ｈｚ）；６，９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，５Ｈｚ）；７，２０-７，３７（ｍ，７Ｈ）；７，４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，５Ｈｚ）；１０，６６（ｓ，１Ｈ）．
段階２：４−ベンジル−６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（Ａ−６）
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンクエン酸塩の遊離塩基（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に活性炭上の１０％のパラジウム（４０ｍｇ）を添加し、３ｂａｒ及び４０℃で７時間水素化した。引き続き、この反応混合物をひだ付きフィルターにより濾過し、前記フィルター残留物をメタノールで洗浄し、前記濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物（１８６ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２１×２ｃｍ）によりメタノールで精製した。
【０１５０】
収量：１３６ｍｇ（６４％）、ベージュ色の固体。
【０１５１】
融点：１９８〜２０５℃（Zers.）。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，２１-１，３８（ｍ，２Ｈ）；１，５２-１，８２（ｍ，５Ｈ）；１，９１-２，４２（ｍ，３Ｈ）；２，４６-２，７１（ｍ，４Ｈ）；３，８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，０Ｈｚ）；６，７８-６，８９（ｍ，１Ｈ）；７，０４-７，３１（ｍ，７Ｈ）；１１，０（ｓ，０，７Ｈ）；１１，０７（ｓ，０，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２，０；２８，０；２８，７；２９，７；２９，９（２）；３１，６；４３，５；５０，０；５０，９；５８，７；５８，８；７１，６；７１，７；１０２，４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５，４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０８，３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１，７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６，５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２７，７（２）；１３０，６（２Ｃ）；１３２，０；１３２，２；１３７，３；１３７，９；１４１，９；１５６，６（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）．
［実施例Ａ−７］
【０１５３】
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］（極性ジアステレオマー）
前記ケト構成単位５（７４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリプタミン（４８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解させた。この透明な黄色の反応溶液を室温で１６時間撹拌した。引き続きＭｅＯＨを回転蒸発器中で除去し、この残留物を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の添加後に、前記バッチを室温で３時間撹拌した。この反応の進行をＤＣにより制御した。後処理のために、前記バッチに氷冷しながら５ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。この水相を分離し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加した後に、白色固体（６３０ｍｇ）が生じ、これは両方のジアステレオ異性体の混合物であった。この両方のジアステレオ異性体はカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０（２０ｇ）；ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）］により分離することができた。
【０１５４】
この無極性の生成物（Ａ−７）は３５５ｍｇ（３０％）の収量で１８６〜１８８℃の融点で得られた。
【０１５５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６）dｐｐｍ：１６，１；２２，８；２５，２；３０，４；３２，１；３４，３；３８，６；４６，０；５１，４；５９，４；１０６，６；１１０，８；１１３，０；１１３，２；１１４，４；１１４，６；１１７，２；１１７，９；１２０，０；１２３，７；１２６，９；１２９，５；１２９，６；１３５，４；１４１，３；１４１，４；１６１，３；１６３，７．
この無極性の生成物は１１０ｍｇ（９％）の収量で２７７〜２８１℃の融点で得られた。
【０１５６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６）dｐｐｍ：１５，４；２２，８；２６，３；３０，４；３１，２；３４，３；３８，５；４６，３；５１，０；５６，５；１０６，４；１１１，０；１１２，９；１１３，１；１１３，３；１１３，５；１１７，２；１１７，９；１２０，０；１２２，７；１２７，０；１２９，０；１２９，１；１３５，６；１４１，９；１４４，１；１６０，８；１６３，２．
［実施例Ａ−８］
【０１５７】
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］（無極性ジアステレオマー）
実施例Ａ−８は、実施例Ａ−７において得られた無極性のジアステレオマーである。
［実施例Ａ−９］
【０１５８】
４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］（２つの可能なジアステレオマーの一方）
前記ケト構成単位５（４９５ｍｇ；２ｍｍｏｌ）及びトリプトホール（３２２ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた。０℃の温度で、トリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（４６５μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この赤褐色の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより制御した。後処理のために、前記バッチに氷冷しながら５ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。この水相を分離し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の添加により白色固体が沈殿し、前記固体は２種の可能なジアステレオ異性体の一方を含有していた。前記母液はスピロエーテルをもはや含有していなかった。
【０１５９】
Ａ−９は、２４０ｍｇ（３１％）の収量で、２７０〜２７４℃の融点で得られた。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）dｐｐｍ：１，６４-１，７８（ｍ，６Ｈ），２，０９（ｄ，Ｊ＝１３，８１Ｈｚ，２Ｈ），２，２２-２，４０（ｍ，２Ｈ），２，６６（ｔ，Ｊ＝５，４０Ｈｚ，２Ｈ），２，９８（ｔ，Ｊ＝６，８３Ｈｚ，４Ｈ），３，８７（ｄｄ，Ｊ＝１２，３９Ｈｚ，２Ｈ），６，９３-６，９８（ｍ，１Ｈ），７，０１-７，０９（ｍ，１Ｈ），７，１２-７，２３（ｍ，３Ｈ），７，３３-７，４０（ｍ，２Ｈ），７，４２-７，５０（ｍ，１Ｈ），１０，８８（ｓ，１Ｈ）
［実施例Ａ−１０］
【０１６１】
１−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（極性ジアステレオマー）
ケイ皮酸クロリド（３７１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶かし、室温で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶かした極性のスピロアミンＡ−７（２９０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の遊離塩基を２０分間で添加した。１．５時間の反応時間の後に、濁った反応溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷冷しながら１Ｎの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。この際に固体が沈殿し、前記固体を濾過により分離し、水（３×５ｍｌ）で洗浄した。粗製生成物（３５０ｍｇ）を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（６００ｍｌ）］。この極性アミドＡ−９は、１９２ｍｇ（５０％）の収量で、１２０〜１２６℃の融点で得られた。
【０１６２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）dｐｐｍ：２２，５；２９，２；３２，６；３７，８；４１，２；５９，４；６０，４；１０５，３；１１１，０；１１３，０；１１３，２；１１４，４；１１４，７；１１７，３；１１８，３；１２０，４；１２３，０；１２３，７；１２６，５；１２７，８；１２８，７；１２９，３；１３５，１；１３５，４；１３９，４；１３９，６；１３９，７；１４０，４；１６１，１；１６３，５；１７０，２．
［実施例Ａ−１１］
【０１６３】
４−（アゼチジン−１−イル）−６’−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（無極性ジアステレオマー）
前記ケト構成単位６（７０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、５−フルオロトリプトホール（５３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（５０ｍｌ）中に装入した。引き続き、氷冷しながら、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させたトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．６４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）の添加を行った。このバッチを室温で２４時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に水（１０ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。前記反応混合物をさらに後処理するために有機相を分離し、残留した水相をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で振出させた。この合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。前記溶剤の留去後に得られた残留物（１．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（５００ｍｌ）］。この無極性のジアステレオ異性体は、１６６ｍｇ（１４％）の収量で明黄色の油状物として得られた。この極性ジアステレオ異性体は、１０ｍｇ（＜１％）の収量で、黄色の油状物として得られた。
【０１６４】
クエン酸塩の製造のために、今しがた得られた無極性スピロエーテル（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を熱いイソプロパノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、同様に熱いイソプロパノール性のクエン酸溶液（８０ｍｇ、３ｍｌ中の０．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、この反応混合物を冷蔵庫中で１６時間貯蔵した。生じた固体を吸引濾過した。所望のクエン酸塩が１９３ｍｇ（７８％）の収量で、白色固体（融点：１７４〜１７６℃）として得られた。
【０１６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）dｐｐｍ：１４，９，２２，０，２８，５，３０，２，３８，９，４２，８，４６，５，５６，８，５８，８，７１，５，７２，３，１０２，３，１０２，５，１０５，５，１０８，２，１０８，５，１１１，９，１１２，０，１２３，８，１２４，３，１２６，５，１２６，７，１３２，４，１４１，６，１４５，５，１５５，６，１５７，９，１７１，２，１７４，８．
本発明による化合物の作用の調査：
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン誘導体を、組換体ＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いたレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他（Ardati et al.（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824））により提案された方法により実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、それぞれＨｅｐｅｓ  ５０ｍＭ中のバッチ２００μｌあたりそれぞれ膜タンパク質２０μｇ、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ及びＥＤＴＡ  １ｍＭを用いて実施した。ＯＲＬ１レセプターとの結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia, Freiburg）１ｍｇを使用しながら、室温でこのバッチを１時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター（Trilux (Wallac, Finnland)）で測定することにより決定した。この親和性を表１にナノモルのＫｉ値として又はｃ＝１μＭでの阻害率％として記載した。
【０１６６】
μ−結合の測定
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき置換されたスピロ環式シクロヘキサン誘導体の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌあたりタンパク質１５〜４０μｇ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。部分的に、一般式Ｉの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られた。
【０１６７】
いくつかの場合に、このＫｉ値の測定を断念し、１μＭの試験濃度の場合の阻害率だけを測定した。
【０１６８】
比較試験
同じ骨格を有し、基Ｒ１及びＲ２だけが異なるそれぞれの化合物を相互に比較した。μオピオイドレセプターに対する及びＯＲＬ１レセプターに対する、国際公開第２００４４３９６７号パンフレットからのジメチル化合物又はモノメチル化合物の高い親和性に基づいて、前記親和性をＫｉ値として又は１μＭの試験濃度での阻害率％として示した。この試験濃度は特に低く、特別な類縁化合物の検出のために適している。
【０１６９】
１．）Ｒ３＝フェニル、Ｒ８＝Ｆ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ
【０１７０】
【表１】
0005514556.tif 000010
【０１７１】
0005514556.tif 000011
【０１７２】
前記の２つの化合物Ｖ−１及びＶ−２は、μオピオイドレセプターに対して及びＯＲＬ１レセプターに対して極めて高い親和性を有する。μオピオイドレセプターの場合には、前記Ｋｉ値は低いナノモルの範囲内にあり、ＯＲＬ１レセプターの場合には一桁のナノモルの範囲、低い二桁のナノモル範囲にある。ＣＨ３基をフェニル基又はベンジル基に代えることにより、未だにマイクロモルの範囲内で親和性を有する化合物が生じる（Ｖ−６、Ｖ−７）。基Ｒ１及びＲ２の間でピペリジン環、モルホリン環又はピペラジン環に閉環する場合に、前記親和性は同様に失われないが、マイクロモル範囲内の値に低下する。ピロリジン及びアゼチジンの場合にだけ、μオピオイド−成分についてのナノモルのＫｉ値が維持される。前記化合物は、ジメチル化合物と比較してより高い代謝安定性を有する。
【０１７３】
上記の表中に示されているように、Ｖ−１のＮ−デメチル代謝物、つまりＶ−２は、母物質Ｖ−１と同じように高い親和性を有する。医薬開発において活性の代謝物は手間のかかる試験を行わなければならないため、代謝物を回避するのが有利である。Ａ−１及びＡ−２はＮ−デメチル代謝物を形成しない。肝臓ミクロソームでのＡ−１及びＡ−２の変換率は、Ｖ−１と比較して低下されることが示された。意外にも、Ａ−１及びＡ−２はヒト肝臓ミクロソームでは、マウスの肝臓ミクロソームと比較して特に低い変換率を示した。
【０１７４】
２．）Ｒ３＝フェニル、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ
【０１７５】
【表２】
0005514556.tif 000012
【０１７６】
ＮＲ１Ｒ２がピロリジンを表す化合物Ａ−３だけが、μレセプターに対して又はＯＲＬ１レセプターに対してＶ−８と同等の親和性を有する。Ｒ１及びＲ２の残りのバリエーションは親和性の悪化を生じた。
【０１７７】
３．）Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ８＝Ｆ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ
【０１７８】
【表３】
0005514556.tif 000013
【０１７９】
３．）に記載されたリストの中で、Ｖ−１２（ＮＲ１Ｒ２＝ジメチルアミン）の化合物の他に、化合物Ａ−５だけがμオピオイドレセプターに対して極めて高い親和性を有している。
【０１８０】
４．）Ｒ３＝ベンジル、Ｒ８＝Ｆ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ
【０１８１】
【表４】
0005514556.tif 000014
【０１８２】
0005514556.tif 000015
【０１８３】
４．）に記載された比較リストの中で、Ｒ１及びＲ２＝Ｈも、多様な他の可能な置換基と比較して極めて活性の化合物を生じることを示す。これらの化合物についても、代謝に関連する利点を有することが通用する。
【０１８４】
次の実施例について、μレセプター又はＯＲＬ１レセプターに対して同様に極めて良好な親和性が確認された：
【０１８５】
【表５】
0005514556.tif 000016
【０１８６】
代謝安定性のための比較試験
実施例化合物Ａ−１及びＡ−２の代謝安定性は、化合物Ｖ−１の安定性と同等であった。
【０１８７】
このため、前記物質はin-vitroで肝臓ミクロソーム（マウス、ヒト）と共にインキュベーションし、その代謝安定を比較した。
【０１８８】
方法：
ミクロソームインキュベーションのために、Ａ−１、Ａ−２及びＶ−１の原溶液をＤＭＳＯ中１０ｍｍｏｌ／ｌに添加し、この原溶液をインキュベーション緩衝液で１０μｍｏｌ／ｌに希釈した。このインキュベーション緩衝液（１００ｍｍｏｌ／ｌ  リン酸カリウム、ｐＨ７．４）に、４％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を添加し、溶液中での前記物質の安定性を改善しかつ吸着効果による非特異的損失を低下させた。前記ミクロソーム（マウス及びヒト）は、前記試験の直前に初めて解凍し、インキュベーション緩衝液で３ｎｍｏｌ／ｍｌ  Ｐ４５０に希釈した。このコファクター溶液（１０ｍｍｏｌ／ｌ  ＮＡＤＰ、１０ｍｍｏｌ／ｌ  グルコース−６−ホスファート）を、インキュベーション緩衝液に添加し、３７℃で５分間予備インキュベーションした。
【０１８９】
このインキュベーションバッチは２５０μｌであり：インキュベーション緩衝液１５０μｌ＋１０μｍｏｌ／ｌの物質溶液２５μｌ＋ミクロソーム希釈物２５μｌ（３ｎｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍＬ）、酵素反応をコファクター溶液５０μｌの添加により開始した。このインキュベーション時間は、３７℃で０．５分、１０分及び１５分であった。この反応は、アセトニトリル５０μｌの添加により停止した。
【０１９０】
この試験されるべき物質の他に、ポジティブな対照として、ベラパミルを一緒にインキュベーションし、使用されたミクロソームの代謝活性を証明した。
【０１９１】
引き続き、このインキュベーションバッチ５０μｌをアンモニア２５μｌでアルカリ性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００μｌで抽出した。この有機相を窒素下で蒸発させ、ギ酸０．１％を有する５０％アセトニトリル／テトラヒドロフラン（）：１，ｖ／ｖ）、５０％水  ４００μｌに収容した。
【０１９２】
前記物質を、高感度でかつ特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で定量化した。校正試料（０．１〜１μｍｏｌ／Ｌ）を個々のアナライトのためにインキュベーション緩衝液＋４％ウシ血清アルブミン中に添加し、インキュベーション試料で抽出した。
【０１９３】
結果：
マウスのミクロソームを用いたＡ−２の代謝変換率は、Ｖ−１の代謝変換率と比べて２２％低下し；ヒトミクロソームを用いた場合には、前記変換率は、Ｖ−１の変換率の約３０％に低下した。Ａ−１については、ヒトミクロソームによって変換を確認できなかった、その際に、ポジティブな対照のベラパミルは同じ条件下で適切に変換された。マウスのミクロソームによっては、Ａ−１の変換率は、Ｖ−１の変換率の１０％未満に低下した。
【０１９４】
【表６】
0005514556.tif 000017
【０１９５】
結論：
ＮＡＤＰ依存性のミクロソームの生体内変化の速度は、本発明による化合物の場合にメチル化されたアミノ基と比較して低下される。この低下の大きさは種類に依存し、ヒトミクロソームを用いた場合では、マウスのミクロソームを用いた場合よりもより強くなることが観察された。さらに、この環構造自体（四環式／五環式）も変換速度に影響を与える。
【０１９６】
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の注射液
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体（この場合実施例３）３８ｇを、注射用の水１Ｌ中に室温で溶解させ、引き続き注射用の無水グルコースの添加により等張条件を調節した。