(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳房インプラントの少なくとも一部を覆うための寸法および形状を有する複数の生体分解性ポリマー層を含み、外側表面、内側表面および前記インプラントを受容するための可撓性開口部を画定する周辺端部を有する、乳房インプラント用生体分解性カバー材であって、
少なくとも１つの層が１つまたは複数の薬剤を含む、カバー材。
【請求項２】
乳房インプラントの少なくとも一部を包みまたは覆うための寸法および形状を有し、外側表面および内側表面を有する複数の生体分解性ポリマー層のナノ繊維のシート、フィルムまたはマットを含む、乳房インプラント用生体分解性カバー材であって、
少なくとも１つの層が１つまたは複数の薬剤を含む、カバー材。
【請求項３】
前記１つまたは複数の薬剤が、抗菌剤、麻酔薬、抗炎症剤、抗瘢痕化剤、抗線維化剤、化学療法剤およびロイコトリエン阻害剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載のカバー材。
【請求項４】
前記１つまたは複数の薬剤が抗菌剤である、請求項３に記載のカバー材。
【請求項５】
前記抗菌剤が、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサン、ノボビオシン、セファロスポリンの単独または組合せからなる群から選択される、請求項４に記載のカバー材。
【請求項６】
前記薬剤がリファンピンおよびミノサイクリンである、請求項３に記載のカバー材。
【請求項７】
前記１つまたは複数の薬剤がロイコトリエン阻害剤である、請求項１または２に記載のカバー材。
【請求項８】
前記ロイコトリエン阻害剤が、アシタザノラスト、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザフィルルカストおよびジレウトンからなる群から選択されるロイコトリエン受容体拮抗剤である、請求項７に記載のカバー材。
【請求項９】
前記１つまたは複数の薬剤が麻酔薬である、請求項１または２に記載のカバー材。
【請求項１０】
前記麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、メピバカインおよびキシロカインからなる群から選択される、請求項９に記載のカバー材。
【請求項１１】
前記内側表面を形成する層が、薬剤非透過性生体分解性バリアー層を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１２】
乳房インプラントの少なくとも一部を覆うための寸法および形状を有する複数の生体分解性ポリマー層を含み、外側表面、内側表面および前記インプラントを受容するための可撓性開口部を画定する周辺端部を有する、乳房インプラント用生体分解性カバー材であって、
前記内側表面を形成する層が、薬剤非透過性生体分解性バリアー層を含む、カバー材。
【請求項１３】
前記外側表面が平滑または組織化されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１４】
前記乳房インプラントを実質的に包み込むことができる、請求項１から１３のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１５】
円形、涙滴型または等高線型の乳房インプラントに形が合う寸法および形状を有する、請求項１および請求項３から１４のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１６】
前記生体分解性ポリマーの少なくとも１種が、チロシン由来ポリアリレートまたは他の合成チロシン含有ポリマーである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１７】
前記生体分解性ポリマー層がポリマーのブレンドを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のカバー材。
【請求項１８】
前記生体分解性ポリマーカバー材が、乳房インプラントとともにカバー材として埋め込んだ際に、前記インプラントの内部および周囲での瘢痕組織の形成を阻止もしくは低減し、および／または前記インプラントの内部および周囲での被膜拘縮を阻止もしくは低減する、請求項１に記載のカバー材。
【請求項１９】
乳房インプラントおよび請求項１から１８のいずれか一項に記載の生体分解性カバー材を含むキット。
【請求項２０】
乳房インプラントを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の生体分解性カバー材を含む、乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２１】
乳房インプラントに付随して周囲を包み、取り囲みまたは他の方法で覆う請求項１から１８のいずれか一項に記載の生体分解性カバー材を含む、乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２２】
対象者において豊胸術、乳房再建または乳房修復による術後合併症を低減するための、請求項２０または２１に記載の乳房インプラントアセンブリーであって、前記対象者に外科的に埋め込まれる乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２３】
前記合併症が感染である、請求項２２に記載の乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２４】
前記合併症が炎症である、請求項２２に記載の乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２５】
前記合併症が被膜拘縮である、請求項２２に記載の乳房インプラントアセンブリー。
【請求項２６】
前記合併症が瘢痕化または過度の瘢痕化である、請求項２２に記載の乳房インプラントアセンブリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  乳房インプラント用生体分解性可撓性カバー材が提供され、該カバー材は、乳房インプラントの少なくとも一部を覆うための寸法および形状を有する１つまたは複数の生体分解性ポリマー層を含む。インプラントは、手術の直前にカバー材の開口部に挿入することができるが、代替の構成および挿入時期、ならびに開放またはシート型デバイスが意図される。該カバー材は、特に豊胸術もしくは乳房再建に伴う感染、疼痛、炎症、被膜拘縮、瘢痕化または他の合併症を治療または予防するために、手術部位における送達のための１つまたは複数の薬剤を任意選択で含んでもよい。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  豊胸術および乳房再建手術においては、局所合併症が頻発する。これらの手術合併症のより深刻なものには、感染、被膜拘縮、血腫および疼痛がある。乳癌治療の一部として放射線治療を受けた女性では、術後感染および被膜拘縮がより高い割合で持続するように思われる。
【０００３】
[0003]  感染は埋込みの数日後から数年後までのいつでも起こり得るが、手術時期直後により高い頻度で起こる。患者が手術の時期から数日ないし６週間の間に疼痛、発熱、およびインプラント周囲の圧痛を示すとき、急性感染が診断される。１つの報告によると、コロニー化したインプラントからの培養細菌の中のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｉ  ａｃｎｅおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ（Pittetら（2005）Lancet Infect. Dis. 5:94-106頁）による感染の発生率は１〜２４％の範囲にある（Nahabedianら（2003）Plast. Reconstr. Surg. 112:467-76頁）。
【０００４】
[0004]  乳房インプラントの使用によって生じる別の問題は、インプラント周囲の過剰な瘢痕組織の形成である。そのような組織は硬化し、被膜拘縮として知られる現象、すなわちインプラント周囲の締め付けまたは圧搾を起こすことがある。瘢痕組織および被膜形成は正常なプロセスであるが、被膜拘縮が起こると、乳房は不格好となり、痛みを生じ、硬くなり、不自然な外観および感触を得ることがある。さらに、被膜拘縮は感染、血腫および漿液腫の後でより一般的であると思われる。インプラント表面の組織化およびインプラントの筋肉下配置は、被膜拘縮の発生率を低下させるかも知れない（FDA Breast Implant Consumer Handbook, 2004, 28頁）。
【０００５】
[0005]  インプラント感染は最も一般的に、手術中の清潔野の汚染または手術中のリンパ節または乳管切開から生じる汚染に起因する。細菌は乳管を通して乳房組織中に深く移動することがある。したがって、腺下に配置する間に導管を通して切開することによって、配置後にインプラントが汚染される一次的ではあるが直接の外部ルートが開かれる。乳管および乳頭からコロニー化される細菌は、皮膚上に見られる外因性細菌相、すなわちコアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、およびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｌｕｓと類似している（Pittet、上記）。
【０００６】
[0006]  無症状感染は被膜拘縮の原因となることが理解される。無症状感染は、バイオフィルムの形成を伴う、または伴わない、表面の細菌コロニー化であると定義される。無症状感染は通常顕在的感染に伴う兆候および症状（疼痛、圧痛、発熱および膿等）を示さず、慢性炎症反応として表れる。この炎症反応は、持続する組織のリモデリングを引き起こすことがあり、それにより線維組織の集積およびその結果としてのインプラントの歪みおよび被膜の硬化が生じる。
【０００７】
[0007]  大部分の外科医は乳房インプラントに伴う感染の発生を低減するための予防的努力に関わっている。たとえば、無菌性に対する細心の注意に加えて、多くの外科医はインプラントポケットにベタジン、ゲンタマイシン、セファゾリン、ポビドンヨードまたは別の抗生物質溶液を潅注する。術後のカウンセリング手段には、少なくとも２週間（または完全に治癒するまで）切開部位に触らず、また切開部位を湯に漬けないように患者を指導することが含まれている。埋込み後のコロニー化を防ぐため、手術に先立って患者に予防的経口抗生物質を与えることもできる。さらに、筋肉下にインプラントを配置することにより、乳管との手術的接触が避けられる（または少なくとも最小化される）。
【０００８】
[0008]  Ａｄａｍｓらは、細菌によるインプラントのコロニー化によって引き起こされる被膜拘縮を低減するための方法を考案した。彼らは抗菌性潅注溶液を最適化し、術前および術中の無菌手技を採用した。Ａｄａｍｓの「三重抗生物質溶液」は、もともとバシトラシン、ゲンタマイシン、およびセファゾリンの混合物を含んでおり、乳房インプラントをコロニー化することが最も一般的に知られている細菌に対して活性であることが示された。Ａｄａｍｓはその後、同じ時期の全国発生率が１５〜２０％に達するのに対し、これらの手技を取り入れた手術を受けた患者の被膜拘縮発生率が１％であることを示す６年間の臨床研究結果を発表した（Adamsら（2006）Plast. Reconstr. Surg. 117:30-36頁）。
【０００９】
[0009]  抗生物質または抗菌剤が乳房インプラント付近に存在する期間を延長するために、Ｄａｒｏｕｉｃｈｅらはシリコーン製乳房インプラントをリファンピンおよびミノサイクリンの混合物に浸漬してウサギのモデルに埋め込んだ。抗生物質浸漬インプラントは非浸漬対照インプラントに比べて細菌コロニー化を防止したが、浸漬プロセスは抗生物質のシリコーンゲル内への溶出を引き起こすことが、インプラントの膨潤によって証明された。別の例においては、外科医は乳房インプラント内にポビドンヨード溶液を直接注入したが、これはシリコーンシェルが弱化し漏洩することがあるというリスクを伴う。実際、その使用による破裂が報告された結果として、ＦＤＡは、乳房インプラントにポビドンヨードを使用することは禁忌であると発表した。
【００１０】
[0010]  被膜拘縮を低減するためのいくつかの努力には、（最初の治癒期間が完了した後に）インプラントをマッサージするよう患者に勧めることおよびビタミンＥを摂取することを含む術後手段が含まれる。被膜拘縮が起こってしまうと、経口投与されたロイコトリエン受容体拮抗剤が被膜拘縮の量を低減し得ることが、事例証拠によって示されている（Schlesingerの米国特許第６９５１８６９号）。
【００１１】
[0011]  被膜拘縮を予防する技術として、外側のシリコーン表面を組織化することが採用されてきた。組織化された表面は、より生体適合性で、組織の内方成長を促進すると考えられる。しかし、これらのインプラントは市場にあまり浸透していない。なぜなら、使用時にインプラントが皮下に堅く配置され、受容者が動くときに目に見えるくぼみ形成をもたらすことがしばしばあるからである。組織化されたインプラントはまた、平滑なインプラントよりも厚いシェルおよび高い破裂率を有する傾向がある。
【００１２】
[0012]  Ｑｕａｉｄは、生体適合性、非生体吸収性の未硬化シリコーンエラストマーをシリコーンインプラントの外側表面に適用して外層を創出する方法を記載している（米国特許第４８８９７４４号）。通常は塩である溶質粒子を粘着層に包埋し、この粘着層を次に部分的に硬化し、適当な溶媒に曝して溶質粒子を除去し、次いで完全に硬化する。完全に硬化した外層から溶質を除去した後に層中に残存する複数の空隙によって、開放気孔構造が残る。結果として得られる医用インプラントは、組織化された外側表面および単一構造の両方を有する。ＭｃＧｈａｎは、インプラントの典型的にはシリコーンのシェルに接着した生体適合性、生体吸収性材料で作製されたハイブリッドインプラントを記載している（米国特許第６９１３６２６号）。１つの実施形態においては、ＭｃＧｈａｎのインプラントは、外殻内に部分的に包埋された不連続の生体吸収性粒子を有する。
【００１３】
[0013]  Ｂｒａｕｍａｎは、インプラントシェルにラミネートされたまたは結合した（たとえば接着された）層を有する乳房インプラントを記載している（米国特許第４６４８８８０号およびＲＥ３５，３９１）。この層は粗い組織化表面を有し、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ポリ（エチレングリコール）テレフタレート）、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）またはシリコーン等の非生体分解性材料から作製されている。Ｂｒａｕｍａｎのインプラントは、シェルと外層との間に結合したバリアー層を任意選択で含んでもよい。そのようなインプラントは、体内で薄い層に裂けやすい。
【００１４】
[0014]  そのような組織の内方成長による被膜へのインプラントの部分的または完全癒着は、インプラントを除去しまたは置換することが必要になった場合には、望ましくないであろう。さらに、被膜とインプラントの外側表面との間の部分的または非対称的癒着は、望ましくない美容的影響を引き起こすかも知れない。上記の不利益にもかかわらず、生体適合性、非生体吸収性の組織接触外側表面を有する組織化されたインプラントは、患者における被膜拘縮の発生率を低減すると一般に考えられている。それにもかかわらず、埋込み後の被膜拘縮に抵抗し、インプラントの被膜への癒着に抵抗する埋込み可能な液体充填補綴物に対する需要は依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
[0015]  本発明の生体分解性カバー材はこれらの欠点を克服するとともに、被膜拘縮を低減または予防し、豊胸術もしくは乳房再建に伴う感染、疼痛、炎症、瘢痕化または他の合併症を治療または予防する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
[0016]  本発明は、乳房インプラント用の生体分解性エラストマー性カバー材を対象としている。ある実施形態においては、これらのカバー材は、乳房インプラントの少なくとも一部を覆うための寸法および形状を有する１つまたは複数の生体分解性ポリマー層を含む。そのようなカバー材は、組織と係合する外側表面、乳房インプラントに向けられた内側表面およびインプラントを受容するための可撓性開口部を画定する周辺端部を有する。他の実施形態においては、カバー材は１つまたは複数の生体分解性ポリマー層のシート、フィルム、またはマットであり、これらは包むか切断して乳房インプラントの形状および寸法にすることができ、それによりたとえば乳房インプラントシェルの周辺部の周囲に輪状に、乳房インプラントの少なくとも一部を覆うために用いることができる。したがって、本発明のカバー材は、インプラントの内部および周囲での瘢痕組織の形成を阻止もしくは低減することおよび／または患者におけるインプラントの内部および周囲での被膜拘縮を阻止もしくは低減することができる。カバーを形成するポリマーマトリックス中に薬剤が存在すれば、そのような薬剤は周囲組織に溶出して、鎮痛薬による疼痛軽減および抗菌剤（抗生物質）による細菌感染もしくはコロニー化の阻止または予防等の治療効果をもたらすことができる。
【００１７】
[0017]  たとえば、適切な抗生物質を選択したカバー材により、少なくとも１週間、しかし好ましくは２〜４週間、インプラントをコロニー化することが最も一般的に知られている細菌によるコロニー化に対する防護を提供することができる。カバー材はインプラントの周囲に無菌バリアーを提供し、このバリアーは、手術による挿入物自体からのいかなる汚染性細菌をも殺滅することと、術後に抗菌剤を溶出して治癒過程中のインプラントへの細菌の移動を阻止することの両方が可能である。
【００１８】
[0018]  本発明のカバー材は複数の層、典型的には１〜５層を含み得る。１つの実施形態においては、カバー材は、乳房インプラントシェルに面する内側バリアー層、任意選択で１つまたは複数の薬剤を含んでもよい１つまたは複数の中央ポリマー層、および平滑でも組織化されていてもよく、任意選択で１つまたは複数の薬剤を含んでもよい外側ポリマー層を含み得る。ポリマーの中央および外側層は、同一または異なった生体分解性ポリマーから作製することができる。バリアー層を用いる場合は、その層は埋込み後の薬剤放出段階の間は薬剤非透過性であるインプラントシェルに面する内側表面を形成する。バリアー層はまた生体分解性で、薬剤放出の後に（または乳房インプラント内への薬剤のいかなる顕著な移動をも防止するのに充分にバリアーの非透過性を維持する時間スケールで）分解および再吸収が起こる。
【００１９】
[0019]  本発明のカバー材のいずれも、実質的にまたは部分的に乳房インプラントを包み込むことができる。同様にカバー材は、乳房インプラントの外側輪状部を包むこと、その中に乳房インプラントが配置されるカップまたはキャップとして作用すること、またはインプラントと挿入ポケットの組織との間に挿入するシートとすることができる。
【００２０】
[0020]  カバー材のポリマー層は生体分解性ポリマー、好ましくはチロシン由来ポリアリレートから作製される。
【００２１】
[0021]  本発明の別の態様は、乳房インプラントおよび本発明の生体分解性カバー材を含むキットを対象としている。
【００２２】
[0022]別の態様において本発明は、本発明の生体分解性カバー材を無菌状態で含む乳房インプラントアセンブリーを提供する。該カバー材は乳房インプラントを含むか、その周囲を包むか、または他の方法で乳房インプラントと係合し、それにより手術中のアセンブリーの取扱いまたは操作が最小化される。
【００２３】
[0023]  本発明のさらなる態様は、対象者における豊胸術、乳房再建または乳房修復による被膜拘縮または感染等の術後合併症を低減するための方法を対象としており、この方法には、本発明の乳房インプラントアセンブリーを対象者に外科的に埋め込むことが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】[0024]乳房インプラント３０を包み込むカバー材２０を有する乳房インプラントアセンブリー１０の投影図である。
【図２】[0025]大円形開口部２５を示すための、乳房インプラントアセンブリー１０の底面図である。乳房インプラントアセンブリーの三次元概略図も図２の一部として示す。
【図３】[0026]スリット２４を有する小円形開口部２２を示すための、乳房インプラントアセンブリー１０の底面図である。
【図４】[0027]組織化されたインプラント３０の後面にカバー材２０が適合した乳房インプラントアセンブリー１０の側面図である。
【図５】[0028]シャワーキャップ型カバー材を製造する例示的型を示す図（左パネル）および前開きカバー材を製造する例示的型の一部切取り図（右パネル）である。型のエッジはここでは鋭く描かれているが、好ましくは丸みを帯びている。
【図６】[0029]表１のポリマーの化学構造を示す図である。
【図７】[0030]実施例２で提供されるポリマーブレンドからのリファンピンおよびミノサイクリンの累積放出百分率をグラフにより示す図である。
【図８】[0031]本発明のブレンド２の粘度を実施例３に記載したポリマー濃度の関数としてグラフにより示す図である。
【図９】[0032]ブレンド２のポリマー層の厚さを実施例３に記載した浸漬回数の関数としてグラフにより示す図である。
【図１０】[0033]実施例９に記載した組織化されたポリマーフィルムからのゲンタマイシンの放出百分率をグラフにより示す図である。
【図１１】[0034]処置またはカバー材なし（Ｃ）、埋込み時にベタジンを潅注したがカバー材なし（Ｂ）および抗菌性カバー材あり（Ｔ）の、摘出した乳房インプラント周囲の炎症反応をグラフにより示す図である。スケールは任意である。
【図１２】[0035]処置またはカバー材なし（Ｃ）、埋込み時にベタジンを潅注したがカバー材なし（Ｂ）および抗菌性カバー材あり（Ｔ）の、摘出した乳房インプラント周囲の被膜をグラフにより示す図である。スケールは任意である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[0036]  本発明は乳房インプラント用の生体分解性エラストマー性カバー材を対象としている。カバー材はインプラントに形が合う形状を有しており、通常、手術中にその挿入に先立って手術室内でインプラントの上に配置される。カバー材は、乳房インプラントとともに前もって組み立てておいて、その形態で手術チームに供給してもよい。
【００２６】
[0037]  いくつかの実施形態においては、生体分解性カバー材は実質的にインプラント自体と同じ形状および寸法（たとえば円形、涙滴型、等高線型、解剖学的型等）を有するが、それはインプラントを完全には覆わない。いくつかの実施形態においては、カバー材はシャワーキャップに似た形状をしている。他の実施形態においては、同じくシャワーキャップに似た形状またはインプラントに適合する形状をしているが、カバー材は乳房インプラントよりわずかに小さく、インプラントにぴったりと適合するように、典型的には加熱および冷却によって、引き伸ばしおよび収縮することができる。いくつかの実施形態においては、部分的カバー材は、インプラントの後面および最小限量の側面に適合し、特定のインプラントに適合した寸法を保ちながら、成形したシートまたは浅いカップに近似している。本発明の生体分解性カバー材およびシートは被膜拘縮を低減するためおよび周囲組織に薬剤を送達するために有用であり、治癒を促進し、または乳房インプラントに伴う感染、疼痛、および／もしくは他の病的状態を予防する。
【００２７】
カバー材の一般的態様
[0038]  本発明によれば、本発明の生体分解性カバー材は、乳房インプラントの少なくとも一部を覆うための寸法および形状を有する１つまたは複数の生体分解性（エラストマー性）ポリマー層を含む。カバー材は、外側表面（これは組織に面しまたはこれと係合する）、内側表面（これはインプラントシェルに面しまたはこれと係合する）およびインプラントを受容するための可撓性開口部を画定する周辺端部を有する。いくつかの実施形態においては、可撓性開口部はインプラントの後面（後部側）に向かって開いている。他の実施形態においては、可撓性開口部はインプラントの前面（前部側）に向かって開いている。そのようなカバー材は、特に後面に開口部を有するものは、シャワーキャップと形状が類似しているように見える。可撓性開口部は引き伸ばして変形させ、シャワーキャップの弾性バンドが装着のために伸び、次いで元のように縮んで入浴者の髪の周囲のシールのようにぴったりと適合するのと同様に、インプラントの周囲に適合させることができる。本発明のカバー材は、乳房インプラント上にシールを形成しないことに留意すべきである。カバー材の別の形状はクラゲ様形状（延長された巻きひげを有する円形キャップ）であり、ここではカバー材は乳房インプラントシェルの一側面を覆う。乳房インプラントシェルの凸状前表面を完全には覆わない前開きまたは後開きカバー材は、「キャップ」様または「クラゲ」様と考えることができ、後者は巻きひげを有するが、この巻きひげは凸状前表面（または後開きの場合は後面）にわたって置かれても、置かれなくてもよい。
【００２８】
[0039]  前開きカバー（たとえば小型の低い側面を有するカップまたはキャップ様の形状をした）は、組織化された解剖学的形状のインプラント（涙滴形状）とともに用いることに利点がある。なぜなら、特定の機構に縛られるわけではないが、組織と組織化された表面との相互作用は埋込み後にインプラントを適切な配向に維持するために重要であると考えられるからである。後開きカバーは、それらが一般に表面積が大きく、したがってより多くの薬剤を担持できる能力を有するので、有利である。乳房インプラントは、より大きな開口部を有するカバー材に、より容易に挿入することができ、それにより術中の操作をより少なくし、汚染のリスクをより少なくすることができる。しかし、より小さな可撓性開口部は、カバーが薬剤送達および組織との接触のためにより大きな表面積を有し得ることを意味する。この後者の能力は、被膜拘縮の予防およびポケットの一体性（必要が生じた場合にインプラントの除去を容易にすること）のためには重要であり得る。
【００２９】
[0040]  図１に本発明の１つの実施形態の断面図を示す。この実施形態においては、乳房インプラントアセンブリー１０は、乳房インプラントシェル３０の上に一般に均一な厚さを有するカバー材２０を有する。このカバー材は、乳房インプラントシェルの後面または後部側に可撓性開口部を有し、単一の生体分解性ポリマー層から形成されている。
【００３０】
[0041]  可撓性開口部は典型的には円形で、インプラントのカバー材への挿入を可能にするため、および／またはインプラントの後面（後面への開口のため）または前面（前面への開口のため）のカバー量の変化を達成するための寸法を有している。可撓性開口部は、カバー材がインプラントを受容して所望の適合性をもってインプラントの周囲に適合するように操作することを可能にする任意の形状をとることができる。たとえば、図２はインプラント３０の上の大きな開口部２５を有するカバー材２０を示す。図３は可撓性開口部の代替の実施形態を示す。ここではカバー材２０は小さな開口部２２およびスリット２４を有し、それによりインプラントの後面のより大きな面積を覆っている。単一のスリットは、カバー材を製造するための成形または製造プロセスと適合するならば、可撓性開口部を提供するのに充分であり得る。任意の適当な配列の複数スリットも用いることができる。単独でも組合せでも、スリットの長さ、開口部の寸法または開口部の選択された形状を変化させることができ、それによって充分な寸法および可撓性を有する開口部を提供し、たとえば図２および図３に示されるようにカバー材の中にインプラントを挿入することができる。露出された組織化インプラントの前表面全体に接近して残された開口部を有するカバー材の例を図４に示す。別の実施形態においては、カバー材はデバイスの周囲を取り囲むように設計することができる。円形のインプラントに対しては、カバー材は実質的に円筒形であり、側面に適合するようにカーブする一方、インプラントの前後面の両方に開口部を残す。当業者は、所与の寸法の乳房インプラント用の可撓性開口部のための適切な形状、寸法および構成を容易に決定することができる。
【００３１】
[0042]  乳房インプラントは商業的に入手可能で、いくつかの形状および広範囲の寸法で供給される。現在使用されているほとんどの乳房インプラントは生理食塩液が充填された強力なシリコーンエラストマーのシェルからなっているが、シリコーンゲルが充填されたインプラントもまた使用されている。乳房インプラントの形状は、円形、涙滴型、等高線型または解剖学的形状等でよい。涙滴型、等高線型または解剖学的という用語は一般に互換可能で、むしろ乳房の天然の解剖学的形状に近い形状を有するインプラントを記載するためのものである。乳房インプラントの寸法は、デバイス体積（通常cc）、直径および突起（または輪郭）によって特定される。商業的に入手可能なインプラントは１２０ｃｃから８５０ｃｃの範囲にあるが、より大きな寸法は特注で作製することができる。本発明によれば、たとえばインプラントの寸法および形状と合致する型を用いることによって、任意のサイズのインプラントに適合する生体分解性カバー材を作製することができる。型の例を図５に示す。
【００３２】
[0043]  本発明のカバー材は任意の寸法の乳房インプラントに合致するように作製することができ、種々の体積の乳房インプラントの範囲に適応するのに充分な可撓性に作製することができる。典型的にはカバー材は特定の体積範囲に設計されるが、約２５〜７５ｃｃの変動が典型的である。換言すれば、３００ｃｃのインプラント用に設計されたカバー材は、２７５または３５０ｃｃのインプラントに適応することができる。
【００３３】
[0044]  本発明の寸法および形状を有するカバー材のためのポリマー層を調製する方法には、浸漬モールディング、スプレーコーティングおよび従来のまたは当技術分野で既知の他の方法が含まれる。型用の材料はポリプロピレン、ナイロン、Ｔｅｆｌｏｎ、およびデルリンピーク等のプラスチック、ステンレススチールおよびチタン等の金属、ならびにガラスおよびセラミックス等の従来のものである。カバー材を作製するために用いられるポリマーと適合性のある型を選択することは、当技術分野の範囲内である。たとえば、浸漬コートしたポリマーカバー材は、引き裂きまたは顕著な伸長なしに型から容易に取り出すことができるはずである。
【００３４】
ナノ紡糸カバー材
[0045]  別の実施形態においては、本発明のカバー材は、乳房インプラント用生体分解性カバー材であって、該カバー材は、前記乳房インプラントの少なくとも一部を包みまたは覆うための寸法および形状を有する１つまたは複数の生体分解性ポリマー層のナノ繊維のシート、フィルムまたはマットを含む。この実施形態において、包材として用いる場合には、生体分解性カバー材は外側表面および内側表面および２つの周辺端部を有する。たとえば、ナノ繊維カバー材は、乳房インプラントの外側直径の周囲に円筒状に包むことができ、外科医が欲する任意の角度でインプラントの凸状前面に、またはインプラントの平たい後面に置くことができる。そのようなナノ繊維カバー材は、典型的には柔軟で伸長性があり、そのためカバー材は極めて可撓性が高く、それを形成することができる形状および寸法になる。
【００３５】
[0046]  ナノ繊維は当技術分野で既知の方法で調製することができ、織物または非織物としてシート、フィルムまたはマットに形成することができる。ナノ繊維を調製する好ましい方法においては、ポリマー溶液（任意選択により薬剤を含む）は、シートにまたは型上に電気紡糸することができる。そのような方法においては、ナノ繊維は固化して織物様材料を形成する。たとえば、米国特許第６３８２５２６号は、本発明に有用なナノ繊維の製造のためのプロセスおよび装置を開示している。ナノ繊維を形成する任意の方法を用いることができる。ナノ紡糸によって製造されるシート、マットまたはフィルムの性質は、繊維を形成する材料および／または電気紡糸プロセスにおける電極電圧、高電圧および低電圧電極間の距離、チューブの（またはその周りにチューブが作製されるコアワイヤの）回転速度、電場強度、コロナ放電開始電圧またはコロナ放電電流等の製造パラメーターによって決定される。
【００３６】
厚さおよび適合性
[0047]  本発明のカバー材はいずれも多層または単層であってよい。カバー材の全厚さは、約２５μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約３００μｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、および約８０μｍ〜１２０μｍの範囲にある。多層カバー材の場合は、それぞれの異なった層は逐次的に前の層にまたはその上に塗布することができる。いくつかの実施形態においては、内側バリアー層は、乳房インプラントシェルの内部またはその上への、カバー材からの薬剤もしくは他の賦形剤の拡散または移動を防止するために用いられる。
【００３７】
[0048]  本発明のカバー材のある種の物理機械学的性質は、インプラントシェルのそれと同様である。たとえば、体温において、シェルおよびカバー材の両方は、柔軟で展性がある。カバー材はまたエラストマー性であるので、それらはインプラントの周囲に引き伸ばすことができ、または伸び縮みしてインプラントの周囲にぴったりと適合することができる。あるいは、カバー材は完全に繊維状、編み、織り、または非織り構造から作製されて柔軟性と可撓性を与え、それにより乳房インプラントをぴったりと合ったカバー材の内部に取り付けることができる。
【００３８】
[0049]  したがってカバー材は、インプラントの周囲に形が合った、ほとんどくっついた様式の堅固な適合度で適合することもできるし、または緩んだもしくはゆったりした方式の低い適合度で適合することもできる。ゆったりした適合を用いる場合は、インプラント間の距離はわずか数ｍｍがよく、好ましくはわずか１〜２ｍｍがよい。
【００３９】
生体分解性ポリマー
[0050]  本発明のカバー材は、任意選択で１つまたは複数の薬剤を含む生体分解性ポリマー層から形成される。生体分解性ポリマーを作製する方法は当技術分野でよく知られている。
【００４０】
[0051]  本明細書においては、「生体分解性ポリマー」は、加水分解を受けやすい、酸化されやすい、または酵素作用もしくはそれらの任意の組合せを受けやすい生体適合性ポリマーであり、その作用は部分的にでも完全にでもポリマーの分解をもたらす。生体分解性であるポリマーは、たとえば分解生成物の性質および寸法に依存し得る多様な再吸収時間を有することが理解されるであろう。
【００４１】
[0052]  生体適合性ポリマーは、生きた組織または生きた系に適合性があり、動物またはヒトにおけるまたはそれらによる使用に対して受容可能なポリマーである。したがって、生体適合性ポリマーは、いかなる顕著なまたは受容できない程度の生理学的損害をも引き起こさず、いかなるまたはいかなる顕著な量の炎症または免疫反応をも引き起こさず、また生きた組織または系に対して毒性または有害性を有しない。たとえば、生体適合性ポリマーは、悪影響なしに、生きた対象または組織に、摂取、埋込み、設置または他の方法で使用することができる。
【００４２】
[0053]  多くの生体分解性ポリマーは、本発明のカバー材の製造における使用に適している。本発明において使用するためのポリマーの選択において、ポリマーならびにポリマー−薬剤の組合せのガラス転移温度（Ｔｇ）は、他のパラメーターとともに考慮することができる。たとえば、充分に低いＴｇを有するポリマーは、低温で加圧してフィルムにすることができる。いくつかの薬剤は高温で分解することがあるので、低Ｔｇポリマーは薬剤の存在下においてさえも、熱的方法を使用する可能性を提示している。本明細書においては、低Ｔｇポリマーは、４０℃未満のＴｇを有するポリマーである。たとえば浸漬コーティングによって調製されたもののようなフィルムである本発明のカバー材は、望ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲のＴｇを有するが、その範囲は約１０℃のような低温から体温付近まで、または約４０℃までもの範囲で変化してもよい。これらのＴｇ値はカバー材の最終処方（ポリマー、薬剤または他の任意の成分を含む）に対するものである。なぜならポリマーに賦形剤（たとえば薬剤または可塑剤）を添加することによりＴｇが低下または上昇することがあることがよく知られているからである。
【００４３】
[0054]  したがって、フィルムが本発明において使用するために充分な可撓性を有しているかどうかを評価する１つの方法は、ポリマーの伸びを測定することである。適切なフィルムは、降伏点における伸びが約１０％〜約４００％の間であり、伸びが１０％未満ではフィルムは一般に剛直すぎ、４００％を超えるとしなやかすぎる。
【００４４】
[0055]  高いガラス転移温度を有するポリマーは剛直になる傾向があり、フィルムにすると、そのような形態の乳房インプラント用のカバー材における使用には剛直すぎるであろう。そのような場合には、薬剤の組み込みによってガラス転移温度が低下し、剛直なポリマーがより柔軟になって使用により適するようになることがある。あるいは、これらの高Ｔｇポリマーはそのままで本発明に有用である。なぜならそれらはナノ紡糸によって本発明のカバー材に形成するためのフェルトにすることができるからである。そのようなフェルトは、ポリマーそれ自体がフィルムに形成したときに剛直であっても、カバー材を柔軟にする。
【００４５】
[0056]  本発明のカバー材を調製するためにポリマー、薬剤および加工方法を選択することは、当技術分野の技能の範囲内である。
【００４６】
[0057]  したがって、本発明における使用に適した生体分解性ポリマーには、これだけに限らないが、
[0058]  ポリ乳酸、ポリグリコール酸ならびにポリ（Ｌ−ラクチド）（PLLA）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（PLA）、ポリグリコール酸またはポリグリコリド（PGA）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（PLLA/PLA）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（PLLA/PGA）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（PLA/PGA）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（PGA/PTMC）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（PLA/PCL）およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（PGA/PCL）等のそれらのコポリマーおよび混合物；
[0059]  ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリジオキサノン（PDS）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリカプロラクトン−ｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（PHBT）およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、マレイン酸無水物コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルソエステル）、チロシン由来ポリアリレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリアルキレンオキシド（PAO）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、キトサンおよび再生セルロース等の多糖、ならびにゼラチンおよびコラーゲン等のタンパク質、ならびにそれらの混合物およびコポリマー、とりわけ上記のいずれかのＰＥＧ誘導体またはブレンドが含まれる。カバー材に所望の可撓性、曲げやすさおよび／または柔軟性を付与するこれらすべてのポリマーは、本発明のカバー材を作製するために用いられることを意図している。
【００４７】
[0060]  いくつかの実施形態において、生体分解性ポリマーは、適当な化学部分と共重合してポリアリレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリホスホネートまたは他の種類のポリマーを形成するジフェノールモノマー単位を有する。
【００４８】
[0061]  たとえば、生体分解性チロシン由来ポリアリレートには、米国特許第５０９９０６０号、第５２１６１１５号、第５３１７０７７号、第５５８７５０７号、第５６５８９９５号、第５６７０６０２号、第６０４８５２１号、第６１２０４９１号、第６３１９４９２号、第６４７５４７７号、第６６０２４９７号、第６８５２３０８号、第７０５６４９３号、ＲＥ３７，１６０Ｅ、およびＲＥ３７，７９５Ｅに記載されているもの、ならびに米国特許出願公開第２００２／０１５１６６８号、第２００３／０１３８４８８号、第２００３／０２１６３０７号、第２００４／０２５４３３４号、第２００５／０１６５２０３号に記載されているもの、ならびにＰＣＴ  ＷＯ９９／５２９６２、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１、ＷＯ０３／０９１３３７に記載されているものが含まれる。これらの特許および出版物には、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリチオカーボネート、ポリホスホネートおよびポリエーテルを含むチロシン由来ジフェノールモノマー単位もしくは他のジフェノールモノマー単位を含む他の有用なポリマーも開示されている。
【００４９】
[0062]  同様に、前記の特許および出版物にはこれらのポリマーを作製するための方法が記載されており、それらのうちのいくつかの方法は、他の生体分解性ポリマーを合成するために適用することができる。最後に、前記の特許および出版物には、ポリエチレングリコール（PEG）を含むポリアルキレンオキシドとのブレンドおよびコポリマーも記載されている。これらすべてのポリマーは、本発明において使用することを意図している。
【００５０】
[0063]  前記のポリマーの代表的な構造は、参照により本明細書に組み込まれる上述の特許および出版物、ならびに実施例および図６に記載されている。その物理的特性がシリコーンのそれと一致し得るので、ポリアリレートが好ましい。さらに、ポリアリレートは、そのＴｇの範囲を調節して乳房インプラントの外殻をコートするためのフィルムを形成することができるので、好ましい。
【００５１】
[0064]  ポリマーおよびそのサブユニットを命名するために本明細書で用いる略語には、Ｂ、４−ヒドロキシ安息香酸；ＢｎまたはＢｚ、ベンジル；ＤまたはＤＡＴ、デスアミノチロシンまたはデスアミノチロシル；ＤＡＴＥ、デスアミノチロシンエチルエステル；ＥまたはＥｔ、エチル；ｇｌｕ、グルタレート；ＭまたはＭｅ、メチル；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；Ｓｕｃｃ、スクシネート；およびＴ、チロシンが含まれる。
【００５２】
[0065]  本明細書においては、ジフェノールモノマー単位に基づくポリマーは２つの部分名を有する。第１部分はジフェノール部分を識別し、第２部分はジフェノール部分が共重合する基を識別する。名称はポリ（ジフェノール二酸）、ポリ（ジフェノールカーボネート）、ポリ（ジフェノールイミノカーボネート）等の形式で書かれる。
【００５３】
[0066]  ジフェノール部分は一般に、その３成分、すなわち２つの芳香族環部分およびチロシンエステル部分によって命名される。たとえば、ＤＴＥはデスアミノチロシル−チロシンエチルエステルであり、ＤＴＢｎはデスアミノチロシル−チロシンベンジルエステルである。（エステルではなく）遊離酸が存在する場合、第３成分の名称は省略される。したがって、ＤＴは対応する遊離酸の形態、すなわちデスアミノチロシル−チロシンであり、ＢＴＥはジフェノールモノマー４−ヒドロキシ安息香酸−チロシンエチルエステルであり、ＢＴは対応する遊離酸の形態、すなわち４−ヒドロキシ安息香酸−チロシンである。
【００５４】
[0067]  名称の第２部分は、二酸、カーボネート、イミノカーボネート等の、ジフェノール部分がそれと重合する基を識別する。したがって、具体例にはポリ（DTEグルタレート）、ポリ（DTBnカーボネート）等が含まれる。
【００５５】
[0068]  ジフェノール部分または共重合した基（２つの二酸等）の混合物がポリマー中に存在する場合には、名称のその部分に記号「ｃｏ」が含まれてもよく、または２つの部分の一方の百分率の表示とともにハイフンを有してもよい。たとえば、ポリ（ＤＴＥ：１０ＤＴ−ｃｏ−スクシネート）およびポリ（ＤＴＥ−１０−ＤＴスクシネート）は互換的に用いられ、９０％デスアミノチロシル−チロシンエチルエステルと１０％デスアミノチロシル−チロシンとの混合物を二酸であるコハク酸と共重合することによって作製されたポリマーを意味する。混合二酸の例は、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−５０：５０ＰＥＧ−ビス−スクシネートアジペート）である。
【００５６】
[0069]  さらなる好ましいポリアリレートは、デスアミノチロシル−チロシン（DT）とデスアミノチロシル−チロシンエステル（DTエステル）とのランダムコポリマーであり、このコポリマーは約０．００１％ＤＴ〜約８０％ＤＴを含み、エステル部分は１８個までの炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル、アルキルアリール、またはアルキレンエーテル基であってよく、そのいずれの基も任意選択でその中にポリアルキレンオキシドを有してもよい。同様に、ポリアリレートの別の基は前記のものと同様であるが、デスアミノチロシル部分は４−ヒドロキシベンゾイル部分によって置き換えられる。好ましいＤＴまたはＢＴ含量には、ＤＴまたはＢＴが約１％〜約３０％、約５％〜約３０％、約１０〜約３０％のコポリマーが含まれる。好ましい二酸（ポリアリレートを形成する際に用いられる）には、コハク酸、グルタル酸、セバシン酸、アジピン酸およびグリコール酸、ならびにＰＥＧまたは他のＰＡＯおよび米国特許第７２７１２３４号に記載されたポリエチレングリコール−ビス−アルキル二酸等のポリエチレングリコール二酸が含まれる。
【００５７】
[0070]  本発明に有用なさらなる生体分解性ポリマーは、２００５年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６０／７３３９８８号およびその対応ＰＣＴ出願である２００６年１１月３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０６／４２９４４に開示された生体分解性、再吸収性ポリアリレートおよびポリカーボネートである。これらのポリマーには、これだけに限らないが、ＢＴＥグルタレート、ＤＴＭグルタレート、ＤＴプロピルアミドグルタレート、ＤＴグリシンアミドグルタレート、ＢＴＥスクシネート、ＢＴＭスクシネート、ＢＴＥスクシネートＰＥＧ、ＢＴＭスクシネートＰＥＧ、ＤＴＭスクシネートＰＥＧ、ＤＴＭスクシネート、ＤＴ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドスクシネート、ＤＴグルコサミンスクシネート、ＤＴグルコサミングルタレート、ＤＴ  ＰＥＧエステルスクシネート、ＤＴ  ＰＥＧアミドスクシネート、ＤＴ  ＰＥＧエステルグルタレートおよびＤＴ  ＰＥＧエステルスクシネートが含まれる。
【００５８】
[0071]  有用なチロシン由来ポリアリレートは、ＤＴＥ−ＤＴスクシネートファミリーのポリマー、たとえば約１、２、５、１０、１５、２０、２５、２７．５、３０、３５、４０％、４５％および５０％ＤＴを含むが、これに限らない、０〜５０％、５〜５０％、５〜４０％、１〜３０％または１０〜３０％ＤＴを有するポリマーである。
【００５９】
[0072]  さらに、本発明において用いられるポリアリレートポリマーは、米国仮特許出願第６０／７３３９８８号に記載されているような分解プロセスを促進するために、０．１〜９９．９％のＰＥＧ基またはＰＥＧ二酸基（図６の下のポリマーを参照）を有してもよい。
【００６０】
[0073]  本発明において有用なさらなる生体分解性ポリマーは、２００７年５月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９１５６７３号に記載されたジヒドロキシ安息香酸（DHB）系ポリマーであり、ＤＨＢ系ポリマーと本明細書に記載された任意の生体分解性ポリマーとのコポリマーおよびブレンドを含む。たとえば、ＤＨＢ系ポリマーは、二酸または他の適合性部分と重合したＤＨＢエステルとＤＨＢ遊離酸との混合物を有してもよい。同様に、ＤＨＢ系ポリマーは、コハク酸、グルタル酸またはアジピン酸等の二酸とＰＥＧビス−スクシネート、ＰＥＧビス−グルタレートまたはＰＥＧ  ビス−アジペートとの混合物とともに重合することができる。ＰＥＧビス−スクシネート二酸を図６の下のポリマーに示す。これらすべての組合せは、たとえば米国特許第５６５８９９５号または第６１２０４９１号に示されるようなポリアルキレンオキシドとの共重合と同様に意図される。
【００６１】
[0074]  ある種のポリアリレートは固有の微細組織化を有し、これは乳房インプラント上に一時的に組織化された外側表面を形成する際に望ましい。特定の理論に限定するものではないが、この固有の微細組織化はいくつかの異なった機構の結果として生じる。第１に、ポリアリレート幹は硬セグメント（芳香族単位）および軟セグメント（脂肪族二酸単位）からなると考えることができる。硬および軟単位を有するポリマーは相分離することが知られており、これにより異なった組織を有するミクロドメインが生じる。第２に、ポリアリレート側鎖は、その可撓性に基づいて選択することができる。ポリアリレート幹とは異なった可撓性を有する側鎖は、ポリアリレート幹から相分離し、異なった構造および異なった組織を有するミクロドメインを生じるであろう。第３に、比較的疎水性のポリアリレートと親水性のポリマーとを共重合することによって、比較的疎水性および親水性のドメインへの相分離が起こり得る。最後に、ポリアリレートとポリアリレートに比較的溶解しにくい薬剤との製剤化によって、相分離およびミクロドメイン形成が起こり得る。
【００６２】
[0075]  微細組織化は、異なった水接触角を有する２つの異なったポリマーをブレンドすることによっても創出することができる。
【００６３】
[0076]  本発明における使用を意図したポリマーには、これだけに限らないが、
[0077]  １）ｐ（８５：１５  ＤＴＥ：ＤＴ−ｃｏ−スクシネート）
[0078]  ２）ｐ（９０：１０  ＤＴＥ：ＤＴ−ｃｏ−アジペート）
[0079]  ３）ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−５０：５０  ＰＥＧ４００ビス−スクシネート：アジペート）
[0080]  ４）ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−５０：５０  ＰＥＧ６００酸：アジペート）
[0081]  ５）ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−１０：９０  ＰＥＧ６００酸：アジペート）
[0082]  ６）ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−１０：９０  ＰＥＧ４００酸：アジペート）
[0083]  ７）ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−３０：７０  ＰＥＧ４００ビス−スクシネート：アジペート）
[0084]  ８）ｐ（７０：３０  ＤＴＥ：ＰＥＧアルコール−ｃｏ−グルタレート）
[0085]  ９）ｐ（ＤＨＢメチルエステル−ｃｏ−グルタレート）
[0086]  １０）ｐ（８５：１５  ＤＨＢメチルエステル：ＤＨＢ−ｃｏ−グルタレート）
[0087]  １１）ｐ（８５：１５  ＤＨＢベンズアミド：ＤＨＢ−ｃｏ−グルタレート）
[0088]  １２）ｐ（ＤＨＢメチルエステル−ｃｏ−１５：８５  ＰＥＧ４００ビス−グルタレート：グルタレート）が含まれる。
【００６４】
[0089]  本発明における使用を意図したブレンドには、これだけに限らないが、上にリストしたポリマー（１）〜（１２）のブレンドが含まれ、その中にはポリマー１および４の５０：５０ブレンド、ポリマー２および３の５０：５０ブレンド、ポリマー３および５の５０：５０ブレンド、ポリマー９および１２の２０：８０ブレンド、ポリマー１０および１２の２０：８０ブレンドならびにポリマー１１および１２の２０：８０ブレンドが含まれる。
層
【００６５】
[0090]  本発明によれば、カバー材は１つまたは複数の生体分解性ポリマー層を有する。カバー材中の層の配置は実施形態により異なってもよい。それぞれの層は、１回または複数回の浸漬、コーティングもしくはポリマー溶液の塗布、またはナノ繊維の形成によって形成することができる。それぞれの層には任意選択により１つまたは複数の生物学的活性薬剤を含有させることができる。たとえば、本発明のカバー材は、（ａ）単一または複数の平滑ポリマー層；（ｂ）単一または複数の組織化ポリマー層；（ｃ）内側バリアー層および外側平滑ポリマー層；（ｄ）内側バリアー層、中間ポリマー層、および外側組織化ポリマー層を有することができる。これの任意の変形が意図される。
【００６６】
[0091]  いくつかの実施形態においては、本発明のカバー材は内側生体吸収性バリアー層を有する。この層は、カバー材の１つまたは複数の中央および／または外側層における任意の薬剤、賦形剤またはポリマー分解生成物の乳房インプラントのシェル内への移動または拡散（これはシェルの破裂または損傷をもたらすことがある）を防止することができる。バリアーはまた、任意の活性成分を周囲組織に導くことができる。バリアー層は、外側層にいかなる薬剤も存在せずに用いることもできる。
【００６７】
[0092]  適当なバリアーコーティング材料には水溶性ポリマー性生体分解性医薬賦形剤が含まれ、その中には、これだけに限らないが、アカシア、寒天、アルブミン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、セラトニア、キトサン、クロスメロースナトリウム、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、ペクチン、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ガントレツ、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、デンプンナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、グリコレート、前もってゲル化したデンプン、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６８】
[0093]  バリアー層は、カバー材の他のポリマー層を調製する際に用いられる溶媒の使用に適合させるために、有機溶媒の浸透に抵抗性であるべきである。バリアー層はまた薬剤溶出に抵抗性であるべきである。薬剤溶出は通常、非常に疎水性の薬剤が、シリコーン等の同様に疎水性のポリマー内に移動する際に起こる。したがって、好ましいバリアーは通常、高度に親水性で水溶性である。テトラヒドロフラン（THF）および塩化メチレンを浸透させないバリアー層用の好ましいポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦおよびポリビニルアルコールが含まれる。
【００６９】
薬剤
[0094]  本発明のカバー材を調製するプロセスに適合する任意の薬剤、生物学的剤、または活性成分は、ポリマー性生体分解性層の１つまたは複数に組み込むことができる。
【００７０】
[0095]  さらに、埋込み中に手術部位に送達することが望ましい任意の薬剤または生物学的活性剤は、カバー材のポリマー層の１つまたは複数に処方することができる。そのような薬剤および剤の用量は当技術分野で知られている。したがって、当業者は送達が望ましい薬剤または剤の量を決定することができ、また特定の体積の乳房インプラントへのコーティングのポリマー層に担持させるべき量を計算することができる。たとえば、乳房インプラントは厚さが既知の薄いカバー材を有する半球または四分の一球としてモデル化することができる。
【００７１】
[0096]  薬剤溶出時間は、薬剤とその作用の時間経過に基づいて決定することができ、一般に３〜１００日の経過にわたる。たとえば、７〜１０日の（またはそれを超える）抗生物質活性は、インプラントのコロニー化を防止または低減するのに充分であり、それにより被膜拘縮（または、たとえば臨床試験で評価することができるその総発生率）を防止または低減することができる。
【００７２】
[0097]  本発明によれば、カバー材のポリマー層への処方のための薬剤および生物学的活性剤には、これだけに限らないが、麻酔薬、抗生物質（別名、抗菌剤または抗バクテリア剤）、抗炎症剤、線維化阻害剤、抗瘢痕化剤、ロイコトリエン阻害剤／拮抗剤、細胞増殖阻害剤等が含まれる。
【００７３】
[0098]  本明細書においては、「薬剤」は小分子であっても、タンパク質、核酸等の大分子であっても、すべての型の治療薬を含んで用いられる。本発明の薬剤は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００７４】
[0099]  非ステロイド抗炎症剤の例には、これだけに限らないが、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メロキシカム、サリチル酸メチル、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンおよびトロラミンが含まれる。
【００７５】
[00100]  麻酔薬の例には、これだけに限らないが、リドカイン、ブピバカイン、メピバカインおよびキシロカインが含まれる。局部麻酔薬は弱い抗菌性があり、急性疼痛および感染の防止において二重の役割を果たし得る。
【００７６】
[00101]  抗菌剤の例には、これだけに限らないが、
[00102]  アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン等のアミノグリコシド；
バシトラシン、クリンダマイシン、ダプトマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、メトロニド、ポリミキシン、リファキシミン、バンコマイシン等の抗生物質；
セファゾリン等のセファロスポリン類；
エリスロマイシン、アジスロマイシン等のマクロライド抗生物質；
ペニシリン等のβ−ラクタム抗生物質；
シプロフロキサシン等のキノロン類；
スルファジアジン等のスルホンアミド類；
ミノサイクリンおよびテトラサイクリン等のテトラサイクリン類；および
リファンピン、トリクロサンおよびクロルヘキシジン等の他の抗生物質が含まれる。
【００７７】
[00103]  本発明のカバー材のポリマー層に組み込むことができる他の薬剤には、これだけに限らないが、ケフレックス、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルムバギン、アトロピン、キニン、ジゴキシン、キニジン、生物学的活性ペプチド、セフラジン、セファロチン、ｃｉｓ−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、ニコチン酸、ケモデオキシコール酸、クロラムブシルならびにパクリタキセル、シロリムス、５−フルオロウラシル等の抗新生物薬等が含まれる。他の薬剤には、血管増殖阻害剤として作用するものまたは上皮細胞増殖因子、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）等の種々の増殖因子を阻害するものが含まれる。これらの薬剤には、抗増殖因子抗体（ニュートロフィン−１）、エンドスタチンおよびサリドマイド等の増殖因子受容体特異的阻害剤が含まれる。
【００７８】
[00104]  本発明の好ましい抗菌剤には、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサンの単独または組合せが含まれる。リファンピンおよびミノサイクリンは、抗菌剤の好ましい組合せである。
【００７９】
[00105]  ロイコトリエン阻害剤／拮抗剤の例には、これだけに限らないが、アシタザノラスト、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジレウトン等のロイコトリエン受容体拮抗剤が含まれる。
【００８０】
[00106]  本発明のカバー材に組み込むことができる別の薬剤は、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Mesna）であり、これはウサギにおいてインプラントの周囲の被膜形成を低減することが示されている（Ajmalら,（2003）Plast. Reconstr. Surg. 112:1455-1461頁）。被膜形成を低減する他の薬剤は、本発明のカバー材に組み込むことができる。
【００８１】
カバー材および乳房インプラントのアセンブリー
[00107]  製造後、本発明のカバー材は手術直前に乳房インプラントに組み立てるために、包装および滅菌することができる。あるいは、本発明のカバー材は、完成した乳房インプラントアセンブリーを手術室に送達できるように、製造時に乳房インプラントに組み立て、包装、滅菌することができる。いずれの場合でも、カバー材を取り扱う際には、清潔で滅菌された手袋および／または非傷害性の器具を用いるべきである。
【００８２】
[00108]  本発明のカバー材は、いくつかの異なった方法により乳房インプラント挿入用に調製することができる。たとえば、カバー材を無菌で送達し、拡張バルーンまたは他の支持体等の補綴形態上で前もって拡張することができる。使用直前にバルーンを収縮させまたは支持体を他の方法で変化させて、拡張したシェルを取り出し、インプラントの凸状（前面）側を完全に覆って乳房インプラントをカバー材内に配置し、インプラントの側面全体をカバー材の挿入穴に対面させることができる。そのような実施形態により、手術中に必要なカバーの取扱量が最小になるであろう。
【００８３】
[00109]  あるいは、カバー材が３７℃またはその付近もしくは近傍に少なくとも１つのガラス転移温度を有する場合には、カバー材を拡張しないままで外科医に送達することができる。この場合には、インプラントを挿入する前に、挿入穴の内部に指を入れてカバー材を両手で無菌的に掴み、より広い形状になるように穏やかに穴を引っ張ることによって、カバー材を引き伸ばすことができる。
【００８４】
[00110]  別の選択肢として、引き伸ばしおよびインプラントの挿入の前に、滅菌生理食塩液浴（潅注溶液）中で、または滅菌もしくは無菌条件が維持されているオーブン内で、カバー材を穏やかに温めることができる。インプラントがカバー材の中に適切に配置されれば、室温付近にガラス転移温度を有するカバー材はインプラントの形に沿って自然に戻るはずである。カバー材／インプラントの組合せを穏やかに探ることおよび／または捏ねることによって、カバー材をインプラントの周囲でさらに操作することができる。平滑なインプラントを滅菌生理食塩液中に数秒間浸漬することにより、カバー材内部へのインプラントの配置を容易にすることもできる。なぜなら、それによって表面が滑りやすくなり、カバー材がインプラントの周囲でより容易に滑ることができるようになるからである。
【００８５】
[00111]  たとえば、厚さ約１００ミクロン、直径約１２ｃｍで、約５ｃｍの挿入穴を有するカバー材を、挿入穴の両側を掴んで、１５〜３０秒、反対方向に引くことによって、穏やかに引き伸ばすことができる。次いでカバー材を９０度回転させ、挿入穴の幅が約７〜１０ｃｍになるまでこのプロセスを繰り返す。この寸法のカバー材においては、一方の手でインプラントの２つの対辺を掴み、別の手でカバー材を開いて保持することによって、３００ｃｃまたは３４０ｃｃの平滑なインプラントがカバー材の挿入穴に押し込まれる。カバー材内部のインプラントを指で探り、その後でカバー材の凸状外側表面をならすことによって、インプラントをカバー材内部で整列させることができる。カバー材がインプラント上に配置されれば、この組合せを加温した潅注溶液内に入れることによって、インプラント周囲でのカバー材の収縮および形合わせを容易にすることができる。
【００８６】
[00112]  一旦カバー材と形が合えば、標準の乳房再建または豊胸手術手技を用いて、インプラントアセンブリーを患者に挿入することができる。乳房再建は通常、乳房全切除術の後に生じるが、乳房の先天的変形または外傷性傷害に対しても実施することができる。豊胸術は典型的には美容的理由によって女性によって実施される。しかし、本発明のカバー材は、トランスジェンダー手術に関連する乳房インプラントとともに用いることができる。
【００８７】
追加的態様
[00113]  本発明の別の態様は、乳房インプラントおよび本発明の任意の生体分解性カバー材を含むキットを対象としている。該キットは、添付のインプラントをカバー材に挿入するための取扱説明書を任意選択で含む。キット内のカバー材は、キットとともに供給されるインプラントと寸法が合致している。キットは滅菌されている。手術時にキットを開き、インプラントを本明細書に記載されたようにカバー材に挿入する。
【００８８】
[00114]  あるいは、キットは本発明の乳房インプラントアセンブリーからなっていてもよい。そのようなアセンブリーは、乳房インプラントを含むまたはその周囲を包む本発明の生体分解性カバー材のいずれか１つを含む。上記のキットと同様に、アセンブリーのカバー材およびインプラントは、適切に寸法が合致している。
【００８９】
[00115]  本発明のさらなる態様は、対象者における豊胸術、乳房再建または乳房修復による術後合併症を低減する方法を対象としており、これは本発明の乳房インプラントアセンブリーを外科的に対象者に埋め込むことを含む。本発明のアセンブリーは、標準的な外科的豊胸術、再建または修復手順で用いられ、それらの手順において何ら主な変更または複雑化に導くものではない。実際、インプラントシェルが収縮するか破裂する際に起こり得るような追加手順において、本発明のそのようなアセンブリーを交換する必要が生じた場合には、その手順は容易になるであろう。なぜなら、インプラントシェルには成長中の組織がほとんどまたは全くなく、また本発明によるカバー材を当初に有していなかったシェルよりも容易に除去することができるはずであるからである。
【００９０】
[00116]  本発明の範囲から逸脱することなく、上述の発明に種々の削除、追加および修正を行なうことが可能であること、およびそのような修正および変更のすべては添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあることが意図されていることは、当業者には認識されるであろう。引用したすべての参考文献、特許、特許出願または他の文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【００９１】
ポリマー合成
[00117]  実施例２〜５および９〜１１で用いたポリマーのリストを表１に示し、それらの構造を図６に示す。
【００９２】
【表１】
0005400029.tif 000002
【００９３】
[00118]  これらのポリマーおよび一般にチロシン由来ジフェノールポリアリレートポリマーは、米国特許第５２１６１１５号および第５５９７５０７号に一般的に記載されている方法により、カルボジイミド介在カップリング反応を用いて合成した。簡単には、ジオールおよび二酸の等モル量を、塩化メチレン中でカップリング剤としてジイソプロピルカルボジイミドを用いて、ジメチルアミノピリジンおよびｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下で縮合した。遊離酸部分を含むポリアリレートについて同様の合成を行ない、その後に米国特許第６１２０４９１号に記載されている方法で水素化を行なった。ポリマーは通常、イソプロパノールからの沈殿を繰り返すことによって分離した。
【００９４】
[00119]  ｐ（ＤＴＥ：１５％ＤＴ−ｃｏ−スクシネート）の合成の例示的な例として、８５％ＤＴＥと１５％ＤＴＢｎとの混合物を等モル量のコハク酸と縮合した。重合が完了した後、ポリマーを水素化してチロシンベンジルエステルを遊離酸に転化し、ｐ（ＤＴＥ：１５％ＤＴ−ｃｏ−スクシネート）を得た。混合二酸を用いた例では、ＰＥＧ４００ビス−スクシネートとアジピン酸との５０：５０混合物を等モル量のＤＴＥと縮合することによって、ｐ（ＤＴＥ−ｃｏ−５０：５０ＰＥＧ４００ビス−スクシネート：アジペート）を合成した。
【実施例２】
【００９５】
乳房インプラントカバー材の調製：成形
[00120]  表１のポリマー１の１０ｇとポリマー２の１０ｇとを、テトラヒドロフラン（THF）１８０ｍＬとメタノール（MeOH）２０ｍＬ中で混合することによってポリマーブレンドを調製し、ポリマーが１：１比（w/w）の１０％（w/v）溶液を得た。ポリマーが溶解した後に、リファンピン１．１ｇとミノサイクリン１．１ｇをそれぞれの溶液に添加し、よく混合した。乳房インプラントの形状をもったポリプロピレンまたはデルリンの型をホルダーに固定し、ＤｉｐＴｅｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．社製の浸漬機を用いて、溶液にゆっくりと出し入れして浸漬した。それぞれの連続的な浸漬の間に６０分の間隔をおいて、それぞれの型に５回の浸漬を適用した。浸漬した型を室温で２４時間乾燥し、その後５５℃のオーブンで１６時間乾燥した。乾燥後に、成形ポリマー溶液から乳房インプラントカバー材が製造され、これは型から容易に剥離した。
【実施例３】
【００９６】
薬剤放出研究
[00121]  表１のポリマー１の１ｇとポリマー２の１ｇとを塩化メチレン１５ｍＬ中で混合することによって、薬剤放出研究用のポリマーブレンドフィルムを調製した。ポリマーが溶解した後に、リファンピン０．２ｇおよびミノサイクリン０．２ｇを添加し、よく混合した。溶液をＴＥＦＬＯＮ被覆ガラス表面に注ぎ、薄塗りナイフで０．２５ｍｍに伸ばした。アルミニウム箔で包んだガラス皿でフィルムを覆い、室温で一夜乾燥した。フィルムを剥ぎ取り、琥珀色の袋に入れて真空オーブン中２５℃で３日間乾燥した。乾燥したフィルムを約１０ｍｇの小片に切断し、ＰＢＳ１０ｍＬを含む２０ｍＬのバイアルに入れた。分析のため定期的に一定量の緩衝液を取り出し、新鮮な緩衝液で置換した。試料をＨＰＬＣで分析し、放出されたリファンピンおよびミノサイクリンの累積量を決定した。
【００９７】
[00122]  これらのブレンドにおいて、ミノサイクリンの約４０％〜約８５％が１５日以内に放出され、リファンピンの約４５％〜約７０％が２０日以内に放出された（図７）。
【実施例４】
【００９８】
カバー材の厚さ
[00123]  層の厚さは粘度に依存し、その粘度は浸漬溶液中のポリマー濃度に依存する。９：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中の全濃度１０％、１５％または２０％（w/v）における１：１比のポリマーの溶液について、ブレンド２およびブレンド３の粘度を決定した。図８の結果は、粘度（７２°Ｆにおける流動時間として測定）がポリマー濃度とともに増加することを示す。
【００９９】
[00124]  カバー材の厚さは、浸漬回数を増加することによって増加させることができる。９：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中１０％ブレンド３の溶液を調製した。この溶液を、実施例２に記載された複数浸漬および乾燥によってカバー材を製造するために用いた。図９は、５回の浸漬で調製したカバー材の厚さが約８０〜８５μｍである一方、６回の浸漬で調製したカバー材の厚さは少なくとも約１２５〜１３０μｍであったことを示す。
[00125]
【実施例５】
【０１００】
組織化乳房インプラントカバー材：成形
[00126]  ポリマー−薬剤溶液にカンファー１．１ｇを加えたこと以外は実施例２に記載のように、ブレンド１および薬剤を用いてカバー材を調製した。溶液中への型の浸漬に進む前にカンファーを完全に溶解させるようにした。５５℃で乾燥した後、型を真空下３０℃で４８時間乾燥した。この時間内にカンファーが昇華し、後に組織化表面が残った。カバー材は容易に型から剥離した。
【実施例６】
【０１０１】
組織化乳房インプラントカバー材：層状成形
[00127]  実施例２に記載のようにブレンド１および薬剤を用いてカバー材を調製し、型に４回の浸漬を適用した。実施例４に記載のようにカンファー含有ポリマー−薬剤溶液も調製し、コートした型をカンファー−ポリマー−薬剤溶液に１回浸漬した。実施例４のようにして、すなわち室温で２４時間、５５℃のオーブンで１６時間、および真空下３０℃で４８時間、乾燥を進めた。再び、カンファーが昇華し、後に組織化表面が残った。カバー材は容易に型から剥離した。
【実施例７】
【０１０２】
予め形成した組織化乳房インプラントカバー材：電気紡糸
[00128]  たとえばＳｕｂｂｉａｈら（２００５年）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．９６：５５７〜５６９頁に記載のようにナノ繊維を製造する条件下で、ＤＴＥ：２７．５ＤＴスクシネート８ｇ、リファンピン１ｇおよびミノサイクリン１ｇのクロロホルム５０ｍＬ溶液をマンドレル（２．５インチ×３インチ×０．５インチ）上に電気紡糸することによって、ポリアリレート繊維のマットを調製する。乾燥後、マットを取り出し、成形して乳房インプラントカバー材を準備する。
【実施例８】
【０１０３】
包んだ組織化乳房インプラントカバー材：電気紡糸
[00129]  ポリアリレート繊維を平坦な表面上に紡糸したこと以外は実施例７に記載のように、平坦な２００μｍ厚のマットを調製した。乳房インプラントの周囲を包むために、このマットから３インチ×５インチの片を切り出した。
【実施例９】
【０１０４】
用量
[00130]  特定の薬剤用量を送達することができる乳房インプラントカバー材を製造する浸漬溶液を調製するために必要な薬剤の量を、円形の乳房インプラントを半球または四分の一球に相当する球状キャップとして近似して、種々の体積の乳房インプラントについて計算した。したがって、体積１２５ｃｍ３で球状半径３．９ｃｍの円形インプラントは、半球モデルでは表面積１４４ｃｍ２を有し、一方四分の一球モデルでは表面積は１８２ｃｍ２で、計算された球状半径は５．８ｃｍである。ポリマーマトリックス中に１０％の薬剤を含ませて調製した体積１２５ｃｍ３のインプラント用の１００μｍ厚のインプラントカバー材は、半球モデルにおいては薬剤１８７ｍｇを有し、３００μｍ厚のインプラントは薬剤５６１ｍｇを有することになる。
【実施例１０】
【０１０５】
組織化試料からのゲンタマイシンの放出
[00131]  溶媒キャスティング法を用いて、ゲンタマイシン含有組織化ポリマー試料を調製した。これらの研究において、溶液／懸濁液を下記のように調製した。試料１：１，４−ジオキサン４ｍＬ中ＤＴＥ：１０％ＤＴスクシネート０．４ｇおよびゲンタマイシン（GM）１００ｍｇ；試料２：１，４−ジオキサン６ｍＬ中ＤＴＥ：１０％ＤＴスクシネート０．３ｇ、ＧＭ７５ｍｇおよびカンファー１ｇ；ならびに試料３：１，４−ジオキサン３ｍＬおよび水０．３ｍＬ中にＤＴＥ０．３ｇおよびＮａＣｌ７ｇを混合した。溶液／懸濁液を溶媒キャストし、乾燥してフィルムを形成した。試料３を部分的に乾燥した後、フィルムを冷水４Ｌに浸漬してＡｇＮＯ３テストが陰性になるまで１時間ごとに交換することによって、ＮａＣｌを除去した。フィルムは次に、ＧＭ７５ｍｇ／ｍＬの水溶液をフィルムを通してポンプで送り、次に完全に乾燥することによって、ＧＭを担持させた。
【０１０６】
[00132]  試料１〜３を同一寸法の片にして、ＰＢＳ中３７℃でインキュベートし、一定期間ごとに溶液をサンプリングしてＧＭ含量を分析することによって、ＧＭ放出を時間の関数として決定した。ＧＭ含量は、試料の一定量、イソプロパノールおよび試薬溶液を１：１：１で混合することにより、分光学的定量法で決定した。吸光度は、ポリスチレンキュベットを用いて３３２ｎｍで混合後１０〜４０分の間に測定した。試薬溶液は、ｏ−フタルジアルデヒド２．５ｇ、メタノール６２．５ｍｌ、２−メルカプトエタノール３ｍｌおよび０．０４Ｍ四ホウ酸ナトリウム蒸留水溶液５６０ｍｌからなっていた。
【０１０７】
[00133]  試料１〜３中のＧＭ量は、それぞれ２０．６５％±３．８５％、１５．６０％±１．１３％および４６．０４％±１１．８５％であった。試料１は微細組織化を有し、試料２は微細組織化および空孔２（カンファーの昇華後に残存）を有し、また試料３は微細組織化および空孔（塩の溶出の後に残存）を有する。ＧＭ放出の速度および全百分率は３試料のすべてについて同様であった（図１０）。
【実施例１１】
【０１０８】
バリアー層を有する乳房インプラントカバー材
[00134]  ヒドロキシエチルセルロース（HEC）１０ｇを水２００ｍｌに溶解することにより、ＨＥＣの５％水溶液を調製した。乳房インプラントの形状を有するシリコーン型をホルダーに固定して、溶液にゆっくりと浸漬し、ゆっくりと取り出した。それぞれの連続的な浸漬の間に３０分の間隔をおいて、５０℃でそれぞれの型に４回の浸漬を適用した。浸漬した型を５０℃で一夜乾燥した。
【０１０９】
[00135]  表１のポリマー１の１０ｇとポリマー２の１０ｇとを、テトラヒドロフラン（THF）１８０ｍＬとメタノール（MeOH）２０ｍＬ中で混合することによってブレンド３を調製し、ポリマーが１：１比（w/w）の１０％（w/v）溶液を得た。ポリマーが溶解した後に、リファンピン０．５５ｇとミノサイクリン０．５５ｇをそれぞれの溶液に添加し、よく混合した。上述のようにＨＥＣでプレコートしたシリコーン型をホルダーに固定し、溶液にゆっくりと出し入れして浸漬した。それぞれの連続的な浸漬の間に１５〜２０分の間隔をおいて、それぞれの型に５回の浸漬を適用した。浸漬した型を室温で一夜乾燥し、次いで５０℃で２４時間乾燥した。乾燥後、成形ポリマー溶液からＨＥＣバリアー層と抗生物質含有生体分解性層を有する乳房インプラントカバー材が製造され、これは型から容易に剥離した。透明なシリコーン型は透明なままであり（黄色の着色なし）、ＨＥＣ層が薬剤のシリコーンへの拡散を防止するバリアーとしての役割を果たしたことを示した。
【実施例１２】
【０１１０】
抗菌性カバー材におけるＺＯＩ抗生物質活性
[00136]  ポリマーブレンド３、リファンピンおよびミノサイクリンを用い、適当な寸法の型（マンドレル）を用いて実施例２に記載のように、ウサギの寸法のシリコーン乳房インプラント（直径約３ｃｍ）用カバー材を調製した。カバー材から直径１ｃｍのディスクを切り出した。
【０１１１】
[00137]  種々の細菌の臨床的および／または実験室的分離株に対する抗生物質活性を、抗生物質感受性用のＫｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒ試験を用いてポリマーフィルムについて評価した。試験した細菌には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（メチシリン耐性、臨床的分離株）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（メチシリン耐性）、Ｅｎｔｅｒｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（バンコマイシン耐性）およびＥｓｃｈｅｒｃｈｉａ  ｃｏｌｉが含まれていた。
【０１１２】
[00138]  保存培養液をトリプシンソイアガー（TSA）に移して３７℃で１８〜２４時間、好気的にインキュベートし、ハーベストして使用した。数個のコロニーを無菌スワブでＴＳＡプレートから取り出し、濁度がＭｃＦａｒｌａｎｄの＃０．５標準に達するまで無菌ＰＢＳに接種した。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩアガー（MHA）上にローンストリーク（３本の交差ストリーク）を行なうことによってプレートを調製し、使用前に１０〜１５分乾燥させた。
【０１１３】
[00139]  ディスクを無菌生理食塩液に３７℃で１分間浸漬し、予熱したＭＨＡプレート（プレート１枚あたりディスク１枚；それぞれのフィルムについて３回実施）の中央部に堅く押し付け、３７℃でインキュベートした。無菌ピンセットを用いて、２４時間ごとに片を新鮮な予熱したＭＨＡプレートに移した。試料から阻害ゾーン（ZOI）の外縁までの距離を２４時間ごとに測定した。表２に結果を示す。５〜６より大きなＺＯＩは、細菌が抗生物質に感受性であったことを示す。
【０１１４】
【表２】
0005400029.tif 000003
【実施例１３】
【０１１５】
ウサギインプラント
[00140]  感染防止におけるカバー材の効果をウサギモデルで評価した。簡単には、カバーした乳房インプラントおよび対照を外科的にウサギに埋め込み、インプラントポケットにＳ．ａｕｒｅｕｓ細菌を直接接種し、下記のように感染性および炎症について評価した。
【０１１６】
[00141]  ポリマーブレンド３、リファンピンおよびミノサイクリンを用い、適当な寸法の型（マンドレル）を用いて実施例２に記載のように、ウサギの寸法のシリコーン乳房インプラント（直径約３ｃｍ）用のカバー材を調製した。
【０１１７】
細菌接種材料の調製
[00142]  手術の前日に、解凍したストック８０μＬをトリプチケースソイブロス２０ｍＬ中で３７℃水浴中一夜振盪（４ストック）して培養することによって、凍結ストックから液体Ｓ．ａｕｒｅｕｓ培養液を調製した。一夜培養液を２本の５０ｍＬ円錐チューブにまとめ（４０ｍｌ／チューブ）、遠心分離し、細菌ペレットを新鮮な無菌生理食塩液２０ｍＬに再懸濁した。濃度を分光光度法によって決定し、ＴＳＡプレート上の１ｍＬあたりのコロニー形成単位（CFU）によって確認した。細菌懸濁液を、埋め込むべきウサギのインプラント１つあたり培養液１ｍＬを送達するための必要に応じて希釈し、試料の一定量をＴＳＡプレートに載せてＣＦＵ／ｍＬを確認した。
【０１１８】
手術
[00143]  対照インプラント、２０％ベタジン生理食塩液溶液で潅注した対照インプラント、または抗菌性カバー材を有するインプラントを受容させるため、ウサギを３匹ずつ３群に分けた。それぞれの動物に、背柱のそれぞれの側の僧帽筋の胸部を通して外科的に皮下ポケットを形成した。したがってそれぞれのウサギに２個のインプラントを受容させた。別の切開を形成し、それを通して、細菌接種材料送達のためにポケットの中にカテーテルを潜らせた。ポケット１つあたり１個のデバイスを設置し、ポケットを外科的に閉じた。閉鎖後、カテーテルを通してポケットに１回分分量のＳ．ａｕｒｅｕｓを送達し、カテーテルを抜去し、巾着縫合によって切開を閉じた。動物を回復させ、術後７日まで飼養した。７日後に血液を抜いて動物を安楽死させ、ポケットを無菌的に開いた。
【０１１９】
[00144]  デバイスを取り出し、生理食塩液／Ｔｗｅｅｎ緩衝液（０．５％Tween−８０）中に入れ、下記のようにしてデバイスから細菌を回収した。無菌スワブでポケットをぬぐい、培養して細菌増殖を評価した。
【０１２０】
細菌回収
[00145]  取り出したデバイスを、デバイスを覆うために充分な量の滅菌生理食塩液／Ｔｗｅｅｎ緩衝液に入れ、１５秒間ボルテックス攪拌し、５分間超音波処理した。これらのデバイスを同量の滅菌生理食塩液／Ｔｗｅｅｎ緩衝液を入れた新鮮な容器に移し、３０秒間ボルテックス攪拌し、５分間超音波処理した。超音波処理した溶液を段階希釈し、ＴＳＡプレートに載せてＣＦＵを決定した。血液試料を培養して敗血症を評価した。
【０１２１】
組織学
[00146]  剖検時にインプラント周囲の組織を摘出してホルマリンに漬け、ヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）染色を用いる通常の組織学的分析のために処理した。
【０１２２】
結果
[00147]  対照およびベタジン対照においては、ポケット内またはデバイス上で取り出しの際に膿を目視検査することによって、２３／２４部位が感染の証拠を示した。ポケットおよびデバイスは、別の部位としてカウントした。抗菌性カバー材を受容した部位（１２）のうち、ポケット内またはデバイス上に膿を示すものは全くなかった。
【０１２３】
[00148]  部位における炎症を紅斑および浮腫のスコアによって評価し、図１１に示す。取り出した乳房インプラント周囲の炎症反応は、（Ｃ）処置またはカバー材なし、（Ｂ）埋込み時にベタジンを潅注したがカバー材なし、および（Ｔ）抗菌性カバー材あり、である。スケールは任意単位であり、０は炎症なし、２５はわずかな炎症、５０は温和な炎症、７５は中程度の炎症、１００は顕著な炎症である。対照およびベタジン対照群と比較した抗菌性カバー材群の炎症反応の差異は統計的に有意である。２つの対照群の炎症反応の差異は統計的に有意でない。
【０１２４】
[00149]  さらに、図１１に示したのと同じ試料の組（すなわちＣ、ＢおよびＴ群）について、抗菌性カバー材群で被膜形成が低減していた（図１２）。スコアは任意単位の被膜の厚さおよび不透明性の尺度であり、０は被膜なし、２５はわずかな被膜／厚さ／不透明性、５０は温和な被膜／厚さ／不透明性、７５は中程度の被膜／厚さ／不透明性、１００は顕著な被膜／厚さ／不透明性である。
【図１】
0005400029.tif 000004
【図２Ａ】
0005400029.tif 000005
【図２Ｂ】
0005400029.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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