(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−ノルラブダンオキシドの製造方法であって、
８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンである有機化合物を、該有機化合物に対して１モル％〜４００モル％の強塩基の存在下、７０℃〜２００℃の温度条件下、かつ、０．５ｂａｒ〜４０ｂａｒ（０．０５ＭＰａ〜４ＭＰａ）の自生圧力条件下で、前記有機化合物の反応に十分な時間、ジメチルカーボネートおよびエチレンカーボネートから選択される有機カーボネートと反応させる工程を含む、製造方法。
【請求項２】
前記有機カーボネートが、前記有機化合物のヒドロキシル基の対に関して０．９：１〜２５：１の、前記有機化合物に対する前記有機カーボネートのモル比で存在する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記強塩基がアルコキシ、炭酸塩および水酸化物塩基またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
反応混合物が加熱される温度が、反応期間を通して一定に維持される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
反応が密閉された反応容器の中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状エーテルに関し、より具体的には環状エーテルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
無水糖アルコールの構造の環状エーテルは、食品、治療用途などで多くの応用例を有し、ポリマーおよびコポリマーのための単量体としても使用される。かかる無水糖アルコールは、特にマンニトール、イジトール、およびソルビトールの誘導体であり、ソルビトールの構造式は
【化１】
0005409619.tif 000002
である。
【０００３】
ソルビトールから誘導される特に有用な無水糖アルコールはイソソルビド、すなわち１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトールであり、これは
【化２】
0005409619.tif 000003
の構造式を有し、ポリマーおよびコポリマー、特にポリエステルポリマーおよびコポリマーの製造における単量体として有用である。イソソルビドはまた、他の有用な化合物、例えばジメチルイソソルビド、すなわち１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール−２，５−ジメチルエーテルへと変換されてもよい。ソルビトールは種々の天然資源から供給されてもよいものであり、そのため再生可能な天然資源と考えることができるので、ジメチルイソソルビドは、「地球に優しい」溶媒と考えられるかも知れない。イソソルビドは医療用途における溶媒として、化粧品配合物の成分として、および配合媒質として使用される。
【０００４】
かかる無水糖アルコールは、対応する糖アルコール（またはモノ無水糖アルコール）の脱水によって生成されてもよい。この脱水は脱水触媒、典型的には強酸触媒を使用して行われる。かかる触媒の例としては、典型的には水などの溶媒またはトルエンまたはキシレンなどの有機溶媒の存在下での鉱酸（硫酸および塩酸、スルホン化ポリスチレンなど）が挙げられる。
【０００５】
テトラヒドロフランなどの他の環状エーテルも、例えばジオールの脱水によって製造されてもよい。
【０００６】
いくつかの環状エーテルは独特の芳香を有し、香料として有用である。例えば、（−）−ノルラブダンオキシドは、その完全な化合物名は１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−ドデカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルナフト−（２，１−ｂ）−フランであり、構造：
【化３】
0005409619.tif 000004
を有するが、これは周知の芳香剤であり、香料に竜涎香タイプの香りを与えるために広く使用される。竜涎香はマッコウクジラ（ｂｌｕｅ  ｓｐｅｒｍ  ｗｈａｌｅ）の代謝産物であり、高級香料の貴重な構成成分としてこれまで使用されてきた。天然の竜涎香自体は、もはやこの目的では使用されていない。しかしながら、竜涎香タイプの香りを有する香料成分への需要は存在する。化合物（−）−ノルラブダンオキシドは、望ましい竜涎香タイプの香りを有する好ましい合成化合物のうちの１つを代表しており、種々の商標名で市販されている（とりわけ、Ａｍｂｅｒｌｙｎ、Ａｍｂｒｏｘａｎ、Ａｍｂｒｏｆｉｘ、ＡｍｂｒｏｘまたはＡｍｂｅｒｏｘｉｄｅとして）。
【０００７】
天然に存在する（−）−スクラレオールから出発するノルラブダンオキシドについての多くの合成手順が公開されている。これらの手順では、天然に存在する（−）−スクラレオールは、
【化４】
0005409619.tif 000005
の構造を有する８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンに変換されてもよく、そしてこの８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンを脱水して（−）−ノルラブダンオキシドを得ることができる。
【０００８】
かかる合成手順の例としては、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に記載される手順が挙げられる。
【０００９】
環状エーテルを製造する他の方法としては、ｍ−ＣＰＢＡ（エポキシド合成のために最もよく使用される）などの過酸を用いたアルケンの酸化；アルコキシドによるハロゲン化アルキルの分子内求核置換（すなわち、ハロヒドリンの分子内求核置換）；ならびに二重結合へのアルコールの付加ならびにトシル化および引き続くトシル置換によるエーテル形成を挙げることができる。より最近の方法論としては、白金触媒によるγ−およびδ−ヒドロキシオレフィンのヒドロアルコシキル化（非特許文献１）；パラジウム触媒による分子間および分子内エンインカップリング反応（非特許文献２）も挙げられる。
【００１０】
選択されたトリオールの対応するカーボネートエステルの熱分解によって環状エーテルを製造することも提案された。例えば非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第３０２９２５５号明細書
【特許文献２】米国特許第３０５０５３２号明細書
【特許文献３】米国特許第５２７４１３４号明細書
【特許文献４】米国特許第５８１１５６０号明細書
【特許文献５】米国特許第６３８０４０４号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈ．Ｑｉａｎ、Ｘ．Ｈａｎ、Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００４年、第１２６巻、９５３６−９５３７頁
【非特許文献２】Ｌ．Ｚｈａｏ、Ｘ．Ｌｕ、Ｗ．Ｘｕ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、第７０巻、４０５９−４０６３頁
【非特許文献３】Ｄｅｘｔｅｒ  Ｂ  Ｐａｔｔｉｎｓｏｎ、「Ｃｙｃｌｉｃ  Ｅｔｈｅｒｓ  Ｍａｄｅ  ｂｙ  Ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｅｓｔｅｒｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、第７９巻、第１３号、３４５５−３４５６頁
【非特許文献４】Ｗｉｎｓｔｏｎ  Ｈｏら、「Ａｌｋｙｌｇｌｙｃｉｄｉｃ  Ａｃｉｄｓ；Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｎｅｗ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、第２９巻、２１８４−２１９０頁
【非特許文献５】Ｈａｒｉ  Ｂａｂｕ  Ｍｅｒｅｙａｌａら、「Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  Ｉｓｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６−ａｍｉｎｏ−９−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ］ｐｕｒｉｎｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、第４５巻、２９５−２９６６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ジヒドロキシ化合物またはポリオールから環状エーテルを調製するためのプロセスを提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、環状エーテルを調製するプロセスは、実質的に無水条件下で、４つまたは５つの炭素原子によって隔てられた少なくとも一対のヒドロキシル基を有する少なくとも１つの有機化合物を、強塩基の存在下で、当該化合物の反応をもたらして環状エーテルを形成するのに十分な時間、有機カーボネートと反応させる工程を含み、ここで当該少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基のうちの少なくとも１つは三級ヒドロキシル基ではなく、当該少なくとも一対のヒドロキシル基は当該反応条件下でエーテル結合へと変換することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明によれば、環状エーテルを調製するプロセスは、実質的に無水条件下で、４つまたは５つの炭素原子によって隔てられた少なくとも一対のヒドロキシル基を有する少なくとも１つの有機化合物を、強塩基の存在下で、当該化合物の反応をもたらして環状エーテルを形成するのに十分な時間、有機カーボネートと反応させる工程を含み、ここで当該少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基のうちの少なくとも１つは三級ヒドロキシル基ではなく、当該少なくとも一対のヒドロキシル基は当該反応条件下でエーテル結合へと変換することができる。
【００１６】
好ましくは、この少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基は４つの炭素原子によって隔てられている。
【００１７】
当該少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基は、一級および一級ヒドロキシル基、一級および二級ヒドロキシル基、一級および三級ヒドロキシル基、二級および二級ヒドロキシル基ならびに二級および三級ヒドロキシル基であってもよい。
【００１８】
上記少なくとも一対のヒドロキシル基の各ヒドロキシル基の具体的な構造は対象としている有機化合物に依存するであろう。本発明の１つの好ましい実施形態では、この有機化合物は、当該少なくとも一対のヒドロキシル基の当該ヒドロキシル基のうちの１つが三級ヒドロキシル基であるように選択される。本発明の別の好ましい実施形態では、この有機化合物は、当該少なくとも一対のヒドロキシル基の当該ヒドロキシル基が一級および二級ヒドロキシル基であるように選択される。
【００１９】
一般に、上記少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基が一級および二級ヒドロキシル基、一級および三級ヒドロキシル基または二級および三級ヒドロキシル基であるように当該有機化合物が選択されることが、特に好ましい。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、当該有機化合物は、エーテル結合へと変換することができるかかるヒドロキシル基の対をただ１つのみ含むように選択される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、当該有機化合物は、それが各々エーテル結合へと変換することができる複数のかかるヒドロキシル基の対、好ましくは２つのかかるヒドロキシル基の対を含むように選択される。
【００２２】
当該有機化合物は、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の脂肪族化合物、飽和または不飽和の脂環式化合物または芳香族化合物であってもよい。分枝状である場合、分枝度（ｔｈｅ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）および分枝のサイズは、立体障害が熱力学的に安定な環状エーテルの形成に対して何らの問題も引き起こさないようなものであるべきである。かかる化合物はまた、他の基で置換されていてもよいが、これは、かかる基が、当該少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基をエーテル結合へと望むとおりに変換することと著しく有害に競合しないであろう基である場合に限る。かかる化合物はまた、アルコキシ基のようなエーテル結合を含んでいてもよい。
【００２３】
当該有機化合物は、さらにまたはあるいは下記の式１：
【化５】
0005409619.tif 000006
によって例示することができ、式中、
一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基を隔てる４つまたは５つの炭素原子はＣ１〜Ｃ５と番号が付され、
ｘは０または１、好ましくは０であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０、またはｘが０の場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、ヒドロキシアルキル、脂肪族、脂環式または芳香族基であるか、または一緒になって脂環式または芳香族基を形成してもよく、
Ｒ３〜Ｒ８、またはｘが０の場合には、Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族、脂環式または芳香族基であるか、または一緒になって脂環式または芳香族基を形成してもよいし、または一緒になって、当該番号が付された炭素原子のうちの２つの間で第２の炭素−炭素結合を形成してもよいが、ただし、
ｘが１である場合はＲ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つ、またはｘが０である場合はＲ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは水素であり、すなわち両方のヒドロキシ基がともに三級であるということはなく、
Ｃ２とＣ３との間、または存在する場合にはＣ３とＣ４との間の結合は単結合またはシス二重結合であり、かつ
少なくとも第２のヒドロキシル基の対が存在する場合には、上記第２のヒドロキシル基の対またはさらなるヒドロキシル基の対のヒドロキシル基を隔てる４つまたは５つの炭素原子は全体がＲ３〜Ｒ８内、またはｘが０の場合には、Ｒ３〜Ｒ６内に存在するか、または任意に、上記Ｃ１〜Ｃ５、またはｘが０の場合は、Ｃ１〜Ｃ４と番号が付された炭素原子のうちの１つまたは２つを含んでいてもよい。
【００２４】
好ましくは、上記有機化合物は、さらにまたはあるいは下記の式１Ａ：
【化６】
0005409619.tif 000007
によって例示することができ、式中、Ｒ１〜Ｒ８はこれまでに定義されたとおりである。
【００２５】
特に、式１または式１Ａでは、それぞれＲ１〜Ｒ１０およびＲ１〜Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨなどのヒドロキシアルキル基ならびに直鎖および／または分枝状のアルコキシ基を含んでいてもよい。
【００２６】
式１または式１Ａでは、それぞれＲ１〜Ｒ１０およびＲ１〜Ｒ８が他の基で置換されている場合、かかる他の基は、上記少なくとも一対のヒドロキシル基のヒドロキシル基上で起こる所望の環化反応と著しく有害に競合しないであろう基である。
【００２７】
本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。より好ましくは、Ｒ４は水素もしくはヒドロキシル基であるか、またはＲ５またはＲ６と一緒になって炭素−炭素結合である。
【００２８】
本発明の１つの好ましい実施形態では、当該有機化合物は一対のヒドロキシル基を有し、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよびヒドロキシアルキルフェノールからなる群から選択される。
【００２９】
典型的な脂肪族ジオールの例は、ブタン−１，４−ジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、ペンタン−１，４−ジオールおよびペンタン−１，５−ジオールである。
【００３０】
好ましくは、当該有機化合物が脂環式化合物である場合、この化合物は、アルキル置換脂環式化合物であり、上記対のヒドロキシ基のうちの１つは当該アルキル鎖に結合され、当該対のヒドロキシ基のうちの他のものは脂環式環構造に直接結合されている。好ましくは、上記アルキル鎖は、上記ヒドロキシ基が直接結合されている環炭素原子に隣接する環炭素原子に結合されている。かかるジヒドロキシ化合物の例は、８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンであり、その構造は上に示されている。
【００３１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、上記脂環式ジオールは８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５、１６−テトラノルラブダンであり、形成される環状エーテルは（−）−ノルラブダンオキシドである。
【００３２】
上で特定されたヒドロキシアルキルフェノールの例は２−（２−ヒドロキシエチル）−フェノールである。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施形態では、上記有機化合物は、ペンチトールおよびヘキシトールからなる群から選択され、とりわけヘキシトールである。このペンチトールはキシリトール、アドニトールおよびアラビトールであってもよい。好ましくは、上記ヘキシトールはソルビトール、マンニトールおよびイジトールから選択され、とりわけこのヘキシトールはソルビトールである。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該有機化合物は２対のヒドロキシル基を有し、かつヘキシトールであり、形成される環状エーテルはジエーテル、すなわち、イソソルビド、イソマンニドまたはイソイジド、好ましくはイソソルビドである。
【００３５】
好ましくは、上記有機カーボネートは式２：
【化７】
0005409619.tif 000008
からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立に、アリールまたは直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和のアルキル、アルコキシアルキルまたはアリル基である。
【００３６】
より好ましくは、この有機カーボネートはジアルキルカーボネートであり、このジアルキルカーボネートのアルキル基は同じであってもよいし、または異なっていてもよく、環状であってもよい。好ましくは、このアルキル基はＣ１〜Ｃ１８アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、より具体的にはＣ１〜Ｃ６アルキル基、とりわけＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。かかるジアルキルカーボネートの例としては、ジメチルカーボネート、エチル  メチル  カーボネート、ジエチルカーボネート、プロピル  メチル  カーボネート、イソプロピル  メチル  カーボネート、イソプロピル  エチル  カーボネート、ブチル  メチル  カーボネート、二級−ブチル  メチル  カーボネート、イソブチル  メチル  カーボネート、三級−ブチル  メチル  カーボネート、シクロヘキシル  メチル  カーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネートおよびジアリルカーボネートが挙げられる。好ましいジアルキルカーボネートはジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネートである。
【００３７】
この有機カーボネートが環状脂肪族カーボネートである場合、好ましくは誘導される環状脂肪族鎖はＣ２またはＣ３アルキル基であってもよい。かかる環状脂肪族カーボネートの例は、エチレンカーボネートおよび１，２−プロピレンカーボネートである。
【００３８】
好ましくは、この有機カーボネートは、上記有機化合物のヒドロキシル基の対または各対に関して、別の表現をすれば、エーテル結合に変換することができる各ヒドロキシル対に関して、少なくとも０．９：１、とりわけ少なくとも１：１の、有機化合物に対する有機カーボネートのモル比で存在する。ソルビトールなどの化合物に関して、ジエーテルを製造することが所望される場合、エーテル結合へと変換することができる各ヒドロキシル対について、少なくとも０．９：１、とりわけ少なくとも１：１の、有機化合物に対する有機カーボネートのモル比は、全体のモル比が少なくとも１．８：１、とりわけ２：１になるであろうということを意味することは分かるであろう。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態では、有機化合物に対する有機カーボネートのモル比は、エーテル結合へと変換することができる各ヒドロキシル対について約１．５：１以下である。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、有機化合物に対する有機カーボネートのモル比は、エーテル結合へと変換することができる各ヒドロキシル対について少なくとも１．５：１、より具体的には少なくとも２：１であり、特に少なくとも２．５：１である。かかる実施形態では、有機化合物に対する有機カーボネートのモル比は、エーテル結合へと変換することができる各ヒドロキシル対について好ましくは２５：１以下、より好ましくは１５：１以下、より具体的には１０：１以下であり、特に５：１以下である。かかる実施形態では、特に好ましい有機化合物に対する有機カーボネートのモル比は、エーテル結合へと変換することができる各ヒドロキシル対について２：１〜１０：１の範囲、より具体的には２．５：１〜１０：１の範囲、特に２．５：１〜５：１の範囲である。
【００４１】
水はこの有機カーボネートの分解を引き起こすであろうから、このため当該反応は無水条件下で行われる。
【００４２】
好ましくは、上記塩基は、アルコキシ、炭酸塩および水酸化物塩基またはこれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、この塩基はアルカリ金属のアルコキシド、炭酸塩または水酸化物である。このアルカリ金属のアルコキシドはメトキシド、エトキシドまたはブトキシドであってもよい。好ましい塩基はナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択される。
【００４３】
別の有用な種類の塩基は、テトラアルキルアンモニウムのアルコキシド、炭酸塩または水酸化物、より具体的には水酸化物である。特に有用なテトラアルキルアンモニウム塩基は固体基材に結合されたものである。
【００４４】
この塩基は、当該有機化合物の量に対して少なくとも１ｍｏｌ％から約４００ｍｏｌ％までの量で存在してもよい。好ましくは、この塩基は触媒量で存在する。好ましくは、この塩基は、当該有機化合物の量に対して少なくとも１ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも５ｍｏｌ％、より具体的には少なくとも１０ｍｏｌ％，特に少なくとも１５ｍｏｌ％で存在する。好ましくは、この塩基は、当該有機化合物の量に対して１００ｍｏｌ％以下、とりわけ６０ｍｏｌ％以下で存在する。この塩基が当該有機化合物の量に対して約２０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の量で存在する、すなわち、当該有機化合物に対する塩基のモル比が約０．２：１〜約０．６：１であることが特に好ましい。
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、当該反応は還流条件下で行われる。この反応が実施される温度は、反応物質、および還流温度に影響を及ぼすいずれかの溶媒が存在するかどうかに依存する。典型的には、この反応を実施するために、約５０℃から、より好ましくは約７０℃から、とりわけ約８０℃から約２００℃の範囲の大気圧での還流温度が使用される。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、この反応は、当該反応が行われる温度に依存して自生圧力（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が発生する密閉されたオートクレーブ中で実施される。好ましくは、この反応が行われる温度は少なくとも７０℃、より好ましくは少なくとも９０℃、とりわけ少なくとも１００℃である。好ましくは、この反応が行われる温度は２００℃以下、とりわけ１８０℃以下である。典型的には、かかる反応温度は０．５ｂａｒ〜約４０ｂａｒ（０．０５ＭＰａ〜４ＭＰａ）の領域の自生圧力を発生させる。
【００４７】
かかる実施形態ではともに、反応温度は反応期間を通して実質的に一定に維持されることが好ましい。
【００４８】
この系の物理的混合を容易にするために、溶媒が、この反応混合物の一部として使用されてもよい。炭化水素溶媒およびアルコールなどの溶媒を使用してもよい。典型的には、この溶媒はアルコールであってもよく、好ましくは使用されているカーボネートに関連したアルコール、例えばジメチルカーボネートに対してメタノール、であってもよい。他のアルコール、例えばエタノール、アリルアルコール、ポリエーテルアルコールも相対的な還流温度をもたらすために使用することができるであろう。使用してもよい別の溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４９】
さらに以下の実施例を参照して、本発明を説明する。
【実施例】
【００５０】
（参考例１）
８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびジメチルカーボネート（５ｍｌ、５５，４ｍｍｏｌ）を磁気撹拌機、窒素ガス導入口、冷却器およびガス出口を備えた３つ口フラスコに入れた。この反応混合物を９０℃の還流温度、すなわち、ジメチルカーボネートの還流温度に加熱し、続いて塩基であるカリウム  ｔ−ブトキシド（０．９ｇ、７，８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。添加が終了したときに、この混合物を３時間さらに還流した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、濾過して無機塩を除去した。この固体残渣をジエチルエーテル（約１０ｍｌ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、（−）−ノルラブダンオキシドを純粋な白色結晶として９１％収率（０．８５ｇ）で得た。この（−）−ノルラブダンオキシド生成物を、ＮＭＲを使用して同定した。
【００５１】
（参考例２）
上記塩基の量を変え（試料１〜３）、ジメチルカーボネート（「ＤＭＣ」）の量を変え（試料４）、および使用した塩基の種類を変え（試料５）た以外は、参考例１を繰り返した。反応物質、反応条件および結果を下記の表１に提示する。
【００５２】
（参考例３：２−メチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）テトラヒドロフランの合成）
４，５，７，７−テトラメチル−１，４−オクタジオール（８．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔ−ブトキシド（８．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール溶媒（５０ｍｌ）を、冷却器および温度計を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。この反応混合物を還流状態（約８０℃）まで加熱し、２時間撹拌した。この溶液はわずかに黄色に変化したが、反応は起こらなかった。還流からの冷却後、ジメチルカーボネート（１０．６ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたってこの混合物へ滴下した。即座に沈殿物が生成し、撹拌が困難になった。さらなる２０ｍｌのｔ−ブタノールを加えて撹拌を容易にした。この混合物を還流状態で１時間加熱し、放冷した（この反応は約２０分後に完結していた）。この反応液を室温で一晩静置した。この混合物を、３００ｍｌの水でクエンチし、水層を１００ｍｌのトルエンで３回抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍｌ）で３回およびブライン（１００ｍｌ）で１回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒および過剰のジメチルカーボネートを減圧下で留去し、９．７ｇの粗生成物を得て、これより、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置（１１０〜１６５℃／４０ｍｂａｒ（４ｋＰａ））による蒸留後に５．６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ、７７％収率）の単離生成物を得た。
【００５３】
（実施例１）
８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン、ジメチルカーボネートおよび選択した塩基を、磁気撹拌機、窒素ガス導入口およびガス出口を備えたオートクレーブの中へ導入した。この反応混合物を選択した温度まで加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、濾過して無機塩を除去した。この固体残渣をジエチルエーテル（約１０ｍｌ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、（−）−ノルラブダンオキシドを純粋な白色結晶として得た。この（−）−ノルラブダンオキシド生成物を、ＮＭＲを使用して同定した。
【００５４】
異なる条件および／または異なる塩基を使用して、この反応を繰り返した。反応物質、反応条件および結果を下記の表２に提示する。
【００５５】
（参考例４）
ジオール、ジメチルカーボネートおよび選択した塩基の混合物を、表３および表４に報告するように、オイルバス中、窒素雰囲気下で還流させた。この反応混合物の冷却した試料をシリカパッド上で濾過し、回収した透明な溶液をガスクロマトグラフィによって分析した。
【００５６】
（参考例５）
無水ソルビトール、ジメチルカーボネート（「ＤＭＣ」）および選択した塩基の混合物を、この反応液がＨＰＬＣによってモニターした場合に完了を示すまで、オイルバス中、窒素雰囲気下で還流させた。次いで還流冷却器を、真空アセンブリ（ｖａｃｕｕｍ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を備える下方蒸留（ｄｏｗｎｗａｒｄ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）装置で置き換え、残留するジメチルカーボネートおよび生成したメタノールを大気圧で留去した。次いで真空を適用し（５ｍｂａｒ（０．５ｋＰａ））、油の温度を２００℃まで上昇させて蒸留されたイソソルビドを集めた。使用したモル量および結果を下記の表５に示す。
【００５７】
（参考例６）
無水ソルビトール、エチレンカーボネート（「ＥＣ」）および炭酸カリウムの混合物を、ＨＰＬＣ分析がもはや変化を示さなくなるまで、１３０℃に維持したオイルバス中、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで還流冷却器を、真空アセンブリを備える下方蒸留装置で置き換えた。次いで真空を適用し（５ｍｂａｒ（０．５ｋＰａ））、残留するエチレンカーボネートおよび生成したエチレングリコール、次いでイソソルビドを蒸留するために、オイルバス温度を２００℃まで上昇させた。使用したモル量および結果を下記の表６に示す。
【００５８】
（参考例７）
下記の表７に示す量で、無水ソルビトールおよび炭酸カリウムを、磁気撹拌機、窒素ガス導入口およびガス出口を備えたステンレス鋼オートクレーブ中のジメチルカーボネートに加えた。窒素を使用して、このオートクレーブから空気を流し出した。次いで、示した期間にわたって磁石撹拌機を運転しながら、このオートクレーブを、電気オーブンによって、選択した温度で加熱した。反応温度は、この反応混合物の中へと漬けた熱電対によって制御した。このオートクレーブを冷却した後、ガス成分を側方バルブ（ｓｉｄｅ  ｖａｌｖｅ）を通して除去した。反応生成物をガスクロマトグラフィによって分析した。次いで得られた混合物を、溶出混合物としてジクロロメタン／メタノール  ９／１を使用するカラムクロマトグラフィによって精製した。結果を表７に提示する。
【００５９】
【表１】
0005409619.tif 000009
【００６０】
【表２】
0005409619.tif 000010
【００６１】
【表３】
0005409619.tif 000011
0005409619.tif 000012
【００６２】
【表４】
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【００６３】
【表５】
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【００６４】
【表６】
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【００６５】
【表７】
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