(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５２】
0005599936.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii）  −（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４、
ｐ＝０又は１、
Ｒ４＝フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（各々、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
vi）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−６員ヘテロアリール、−６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−６員ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、アセトニル、イソプロピル、ピリジン−２−イル−メチル−及び２−ヒドロキシ−エチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、クロロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、アリール（非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アリールである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、フェニル又はナフタ−１−イルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記：
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
（trans）−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
（trans）−１−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
（trans）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−２−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、及び
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
下記：
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−１−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
（trans）−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、及び
（trans）−２−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＩＩ：
【化５３】
0005599936.tif 000065
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化５４】
0005599936.tif 000066
で示される化合物と反応させて、式Ｉの化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されているとおりである］を得る工程を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により得られる、式Ｉの化合物。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｖ１ａ受容体調節薬として、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、アリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、その製造、それを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の概要
本発明は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状の末梢及び中枢に作用するために有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００３】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005599936.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中に記載されているとおりである］で示される化合物に関する。
【０００４】
発明の背景
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸ペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。
【０００５】
その全てがクラスＩのＧ−タンパク質共役受容体に属する、３つのバソプレシン受容体が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、水の再吸収を調節し且つバソプレシンの抗利尿効果を介在する腎臓において発現する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus")。したがって、Ｖ２受容体での活性を有する化合物は、血液恒常性上の副作用を生じ得る。
【０００６】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーに関与し、そして脳及び末梢中の神経ホルモン、オキシトシンの作用を介在する。オキシトシンは、中枢の抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体拮抗作用は、望まれない副作用とみなされている不安惹起作用を導き得る。
【０００７】
脳において、バソプレシンは、神経調節物質として作用して、そしてストレス時に扁桃体において上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多い人生の出来事が、大うつ病及び不安症を引き起こしうること（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）、及び不安症が、多くの場合、大うつ病に先行するので、両方とも高い依存症を有していることが知られている（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして、特に不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体はまた、他の神経心理学の障害に関係している：最近の遺伝学的研究は、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターの配列多型を自閉症スペクトラム障害と関連づけ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内の投与はヒト男性の攻撃性に影響することが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが示された。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレシンの心臓血管系作用を介在している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢では、Ｖ１ａ受容体は血管平滑筋の収縮を誘発し、そしてＶ１ａ受容体の慢性的な阻害は心筋梗塞ラットの血液動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通過する改善された透過性を有するＶ１ａアンタゴニストは有利であると期待される。
【０００９】
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、臨床学において月経困難症の減少に効果があることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"）。Ｖ１ａ受容体拮抗作用はまた、女性の性的機能不全の処置にも関係していると見なされてきた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究では、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起障害及び早漏症の両方に治療的な役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"）。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｖ１ａ受容体調節薬として、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。その選択性によって、上で述べたような望まれないオフターゲット関連の副作用を引き起こす可能性を低くすることが期待されるため、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。
【００１１】
かかるＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状における末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。本発明に関する特別な適応症は、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１２】
Ｖ１ａ活性は、試験の節にて説明しているように、検出することができる。
【００１３】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１４】
本明細書で使用する、用語［Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐状（単一又は多分岐を有する）の炭化水素基（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）などを表わす。特別なアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特別には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。最も特別には、メチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上で定義されたとおりのＣ１−６アルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどを意味する。特別なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基（Ｃ１−４−アルコキシ）である。最も特別なのはメトキシである。
【００１６】
用語「アリール」は、６〜１４個、特別には６〜１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１個の芳香族環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を含有する、芳香族炭素環基を指す。例には、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニル又はインダニルが挙げられる。特別なのは、フェニル及びナフチルであり、より特別には、フェニルである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、５〜６員単環を有し、且つ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する環式芳香族基（この基において、少なくとも１個の複素環は、芳香族である）を指す。用語「６員ヘテロアリール」は、６員単環を有し、且つＯ、Ｓ及びＮより独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族基を指す。特別な６員単環は、１又は２個のＮを有する。例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニルなどが挙げられる。特別な６員単環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルである。特異的な「６員ヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。特別なのは、ピリジニル、より特別なのは、ピリジン−２−イルである。用語「５員ヘテロアリール」は、５員単環を有し、且つＯ、Ｓ及びＮより独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族基を指す。特別な５員単環は、２個のＮ又は１個のＯ及び１個のＮを有する。例には、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。特別なのは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルである。特定の「５員ヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。
【００１８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００２０】
用語「アセトニル」は、基−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を意味する。
【００２１】
用語「アセチル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００２２】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を意味する。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。特定のハロゲンは、フッ素及び塩素、特別なのは、塩素である。
【００２４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のハロゲン、好ましくはフルオロで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＦ２などを指す。特別な基は、ＣＦ３−及びＣＦ３ＣＨ２−、より特別なのは、ＣＦ３−である。
【００２５】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば以下の基：ヒドロキシメチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−又は２−ヒドロキシプロピル−などを指す。
【００２６】
用語「シアノ−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のシアノで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば以下の基：シアノ−メチル−、２−シアノ−エチル−、２−シアノ−１−メチル−エチル−又は２−シアノ−プロピル−などを指す。
【００２７】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」は、１個又は複数のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、例えば以下の基：Ｆ−ＣＨ２−Ｏ−を指す。
【００２８】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最高の可能な数まで、すなわち置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。したがって、１、２又は３個の置換基が特別である。よりさらに特別なのは、１個もしくは２個の置換基又は１個の置換基である。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適している塩のことを指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。特定なのは、塩酸である。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を予め定められた量又は比率で含む生成物、及び直接又は間接的に、特定の成分を特定の量で組み合わせることから生じる任意の生成物を包含する。特別には、それは、１個以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、ならびに、直接又は間接的に、任意の２個以上の成分の組合せ、錯体化又は凝集から、或いは成分の１個以上の解離から、或いは１個以上の成分の他の形での反応又は相互作用からの結果である任意の生成物を包含する。
【００３２】
「治療有効量」は、処置される疾患の症状を予防、軽減もしくは寛解する、又は処置される対象の生存時間を延長するために有効な量を意味する。
【００３３】
以下の表は、本明細書内で使用される略語を列挙する。
（ＢＯＣ）２Ｏ      ピロ炭酸ジ−tert−ブチル
（ＣＯＣｌ）２      オキサリル（ジ）クロリド
ＡｃＯＨ            酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２          ジクロロメタン
ＤＭＡＰ            ４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ            エチレンジアミンテトラアセタート
ＥｔＮ３            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＨＥＰＥＳ          ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタ                    ンスルホン酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
Ｋ３ＰＯ４            リン酸カリウム
Lawesson試薬        ２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチ                    アジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＳ                質量分析
ＮａＯＥｔ          ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ｎ−ＢｕＯＨ        ｎ−ブタノール
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ）３     テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｔＯ２             酸化白金
ＲＮＡ              リボ核酸
ＲＴ                室温
ＲＴ−ＰＣＲ        逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ｔ−ＢｕＯＫ         カリウム−tert−ブトキシド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ            トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
ＺｎＢｒ２           亜鉛ブロミド
表１：  略語
【００３４】
本発明はまた、医薬組成物、使用する方法及び上述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３５】
本発明は、その特定の実施態様を参照して説明されているが、当業者には当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更をなし、且つ均等物に置き換えることができる。更に、特別な状況、材料、組成物、製造法、製造工程を本発明の目的の本質及び範囲に適合させるために多くの改変をなすことができる。このような全ての改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含むことができる。したがって、本発明は個々の立体異性体の各々及びそれらの混合物、すなわちその個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型を含む。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。各々のかかる不斉中心は、独立に２つの光学異性体を生じ、混合物及び純粋な又は部分的に精製した化合物中の全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのかかる異性体を含むことを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法論の適切な修正によって、当技術分野において公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導される、結晶性生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。分離は、当技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって分離することにより実施することができる。
【００３７】
これは、式（Ｉ）の化合物のアリール−頭部（ＨＧ）、すなわち、下記：
【化２】
0005599936.tif 000003
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素原子であり、そしてＲ３は、更に不斉炭素原子を含むこともできる］に適用される。本発明は、頭部のすべての個々の立体異性体及びそれらの混合物を含むことが理解される。
【００３８】
とりわけ、これらの頭部ＨＧは、下記：
【化３】
0005599936.tif 000004
である。
【００３９】
本明細書において記載されるように本発明の全ての実施態様は、互いに合わせることができることが更に理解される。
【００４０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0005599936.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii）  −（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４、
ｐ＝０又は１、
Ｒ４＝フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（各々、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
iv）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
vi）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個別に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４１】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−６員ヘテロアリール、−６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４２】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−６員ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４３】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、２−ヒドロキシ−エチル−、アセトニル、Ｈ、イソプロピル、メチル、メチル−スルホニル−、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−メチル−及びｔ−ブチル−アセチル−からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４４】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、アセトニル、イソプロピル、ピリジン−２−イル−メチル−及び２−ヒドロキシ−エチルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４５】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈである化合物を提供する。
【００４６】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、−Ｃ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００４７】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、メチルであるである化合物を提供する。
【００４８】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、イソプロピルである化合物を提供する。
【００４９】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ＯＨで置換されている−Ｃ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００５０】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、２−ヒドロキシ−エチルである化合物を提供する。
【００５１】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、６員ヘテロアリールである化合物を提供する。
【００５２】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００５３】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ４であり、そしてＲ４が、６員ヘテロアリールである化合物を提供する。
【００５４】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ピリジン−２−イル−メチル−である化合物を提供する。
【００５５】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００５６】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、メチル−スルホニル−である化合物を提供する。
【００５７】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００５８】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、アセトニルである化合物を提供する。
【００５９】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００６０】
一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ｔ−ブチル−アセチル−である化合物を提供する。
【００６１】
一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、水素である化合物を提供する。
【００６２】
一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンである化合物を提供する。
【００６３】
一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、クロロである化合物を提供する。
【００６４】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、アリール（非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシからなる群より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている）である化合物を提供する。
【００６５】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、２−Ｃｌ,３−Ｆ−Ｐｈ−、２−ＭｅＯ,３−Ｆ−Ｐｈ−、２−Ｍｅ−Ｐｈ−、３−ＣＦ３−Ｏ−Ｐｈ−、３−ＣＮ−Ｐｈ−、４−Ｆ−Ｐｈ−、ナフタ−１−イル又はＰｈである化合物を提供する。
【００６６】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、アリールである化合物を提供する。
【００６７】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、フェニル又はナフタ−１−イルである化合物を提供する。
【００６８】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、フェニルである化合物を提供する。
【００６９】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、ナフタ−１−イルである化合物を提供する。
【００７０】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、アリール（１〜２個のハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシで置換されている）である化合物を提供する。
【００７１】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、フェニル（１〜２個のハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシで置換されている）である化合物を提供する。
【００７２】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、１〜２個のハロゲンで置換されているフェニルである化合物を提供する。
【００７３】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、２−Ｃｌ,３−Ｆ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７４】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、４−Ｆ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７５】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、２−ＭｅＯ,３−Ｆ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７６】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、２−Ｍｅ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７７】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、３−ＣＦ３−Ｏ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７８】
一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、３−ＣＮ−Ｐｈ−である化合物を提供する。
【００７９】
本発明の化合物についての実施例は、下記の試験部分及び表に示す。
【表１】
0005599936.tif 000006
0005599936.tif 000007
0005599936.tif 000008
【００８０】
本発明の特定の化合物は、実施例中に示す。特別には、下記：
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（cis）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（trans）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
（trans）−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
（trans）−１−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
（trans）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−２−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、及び
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００８１】
より特別な化合物は、下記：
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（trans）−１−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
（trans）−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
（trans）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、及び
（trans）−２−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノールである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得られる、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のために、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、実施態様のいずれかに記載されている化合物を含む、医薬組成物である。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、実施態様のいずれかに記載されている化合物を含む医薬組成物であり、ここで、該医薬組成物は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用である。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用であり、ここで、該医薬は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用である。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法あって、実施態様のいずれかに定義されている化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【００９２】
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
0005599936.tif 000009
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005599936.tif 000010
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に関して本明細書に上で定義されたとおりである］を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００９３】
この方法は、後述の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｇと共に詳細に説明する。
【００９４】
【化７】
0005599936.tif 000011
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のヒドラジドと式（ＩＩＩ）のチオラクタムの熱的縮合によって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物の合成は、本明細書に後述の一般スキームＤ〜Ｇに概説されている。式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に後述の一般スキームＣに記載されている手順に従って調製することができる。一般スキームＡは、一般手順ＶＩＩと共に本明細書の以下に更に説明する。
【００９６】
【化８】
0005599936.tif 000012
【００９７】
Ｈと異なるＲ１を有する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物（Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物）から、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、式（Ｉ−２）の化合物を、炭酸塩のような無機塩基又は第三級アミンのような有機塩基、及び求電子反応剤Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン又はスルホニル（これは、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法及び出発物質に従って簡単に調製するかのいずれかである）である）で処理することによって、調製することができる。代替的には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物を、ケトン又はアルデヒド及び適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムのようなボロヒドリド誘導体で連続的に処理することによって、還元的アルキル化を経由して得ることができる。式（Ｉ−２）の化合物は、当技術分野において公知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１の開裂によって得ることができる。式（Ｉ−２）の化合物は、式（Ｉ−１）の化合物（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物）の、適切な溶媒中の酸、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸、又はメタノール中の塩酸を用いた処理によって、塩基性水溶液の後処理後に、塩又は遊離塩基として簡便に得られる。一般スキームＢは、一般手順ＶＩＩＩ及びＩＸと共に本明細書の以下に更に説明する。
【００９８】
【化９】
0005599936.tif 000013
【００９９】
式（ＩＩＩ−１）のチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式（ＩＩＩ）の化合物）は、以下のようにして得ることができる：  式（ａ）の２−ニトロベンジルアルコールの式（ｂ）のベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下で塩化チオニルのような塩素化試薬によって達成することができる。有機第三級アミン塩基の存在下でのグリシンエチルエステル塩酸塩での、式（ｂ）の化合物のアルキル化、ならびに、ジ−tert−ブチルジカルボナート及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いる、得られた式（ｃ）の化合物のＮ−保護化により、式（ｄ）の化合物を与える。ニトロ基を、亜鉛ブロミドのような亜鉛ハライドで前処理したパラジウム担持炭又は白金担持炭上で、水素化することによって選択的に還元して、式（ｅ）のアニリン中間体を与えることができる。式（ｆ）のラクタムへの環化は、式（ｅ）の化合物の、テトラヒドロフラン中、例えばカリウムtert−ブトキシドのような適切な塩基での処理により達成される。式（ＩＩＩ−１）のチオラクタムは、式（ｆ）の化合物のローソン（Lawesson）試薬又は五硫化二リンでの、昇温での処理により得られる。
【０１００】
【化１０】
0005599936.tif 000014
【０１０１】
式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体は、鈴木反応条件下、式（ＩＶ）の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル、及びアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、又はアリールトリフルオロホウ酸塩から、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような適切な有機溶媒中、触媒量の、酢酸パラジウム（II）とトリフェニルホスフィンの１：２の混合物、又は酢酸パラジウム（II）とビスホスフィン配位子もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の１：１の混合物の存在下、ならびにリン酸カリウム又は炭酸カリウムのような塩基（これを、ニートで又は水溶液として使用する）の存在下、室温〜還流の間の反応温度で調製することができる。代替的には、式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体は、根岸反応の条件下、式（ＩＶ）の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びアリール亜鉛ハライドから、テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中、及びＰｄ（ＰＰｈ）３、室温〜還流の間の反応温度で調製することができる。一般スキームＤは、一般手順Ｉと共に本明細書の以下に更に説明する。
【０１０２】
【化１１】
0005599936.tif 000015
【０１０３】
式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、通常、水素ガス（１bar）雰囲気下、酢酸エチル又はアルコールのような適切な溶媒中、触媒量のパラジウム担持炭もしくは白金担持炭又は酸化白金（IV）の存在下、室温で、式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体の還元により、cis及びtrans異性体の混合物として得る。幾つかの場合では、１当量の酢酸の添加が有益になり得る。亜鉛ハライドでのパラジウム触媒又は白金触媒の前処理により、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物の脱ハロゲン化を防止又は減少させることができ、これらの式の残基Ｒ３がフッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換される。式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans 混合物は、幾つかの場合では、シリカゲルカラムもしくは高速液体クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法により、純粋な、式（ＶＩ−ａ）のcis−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式（ＶＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に分離可能であり、これらを、標準条件（例えば、水酸化ナトリウム水溶液と、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル溶媒との混合物中、室温で撹拌すること）下、けん化して、純粋な、式（ＶＩＩ−ａ）のcis−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式（ＶＩＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体にすることができる。代替的には、式（ＶＩＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、適切な塩基（例えば、ナトリウムもしくはカリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコキシド）を使用し、エタノール又はトルエンのような適切な溶媒中、還流下、式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans−混合物のcis 異性体のエピマー化により、続いて、標準条件（例えば、水酸化ナトリウム水溶液と、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル溶媒との混合物中、室温で撹拌すること）下、粗反応混合物のけん化により得ることができる。一般スキームＥは、一般手順ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶと共に本明細書の以下に更に説明する。
【０１０４】
【化１２】
0005599936.tif 000016
【０１０５】
式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体は、標準条件（例えば、水酸化ナトリウム水溶液と、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル溶媒との混合物中、室温で撹拌すること）下、けん化して、式（ＶＩＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸中間体を与えることができる。水素ガス（１bar）雰囲気下、酢酸エチル又はアルコールのような適切な溶媒中、触媒量のパラジウム担持炭もしくは白金担持炭又は酸化白金（IV）の存在下、室温で、式（ＶＩＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸中間体の還元により、通常、式（ＶＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体のcis/trans混合物を生成し、これは、幾つかの場合には、シリカゲルカラムもしくは高速液体クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法により、純粋な、式（ＶＩＩ−ａ）のcis−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式（ＶＩＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体に分離可能である。亜鉛ハライドでのパラジウム触媒又は白金触媒の前処理により、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲン化を防止又は減少させることができ、これらの式の残基Ｒ３が、水素化の間にフッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換される。一般スキームＦは、一般手順Ｖと共に本明細書の以下に更に説明する。
【０１０６】
【化１３】
0005599936.tif 000017
【０１０７】
式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式（ＩＩ）のヒドラジドに変換することができる。代替的には、式（ＶＩ）のエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液、及びジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル溶媒の二相混合物を用いて加水分解して、式（ＶＩＩ）のカルボン酸とすることができる。式（ＩＩ）のヒドラジドは、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて、式（ＶＩＩ）の酸中間体を活性化させ、そして続くヒドラジンとのカップリングにより得ることができる。一般スキームＧは、一般手順ＶＩと共に本明細書の以下に更に説明する。
【０１０８】
特定の実施態様において、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般スキームＨ中の本明細書に後述の手順に従って製造することができる。
【０１０９】
【化１４】
0005599936.tif 000018
【０１１０】
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（ｇ）は、ヒドラジン水和物と共に加熱することにより、４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（ｈ）に変換することができる。４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（ｈ）と式（ＩＩＩ−１）のチオラクタムとの熱縮合により、式（ＩＸ−１）のトリアゾールを生成し、これを、スワン（Swern）反応のような当技術分野において公知の条件下、酸化して、式（Ｘ−１）のケトンとすることができる。式（ＸＩ−１）の第三級アルコールは、式（ｉ）のグリニャール（Grignard）試薬の式（Ｘ−１）の化合物のカルボニル基への付加により、調製することができる。例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸、又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸を用いた、式（ＸＩ−１）の化合物の処理により、式（ＸＩＩ−１）の化合物を、塩基性水溶液の後処理の後で、塩又は遊離塩基として導く。Ｒ１がＨとは異なる式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ−１）の化合物（Ｒ１がＨである、式（ＸＩＩ）の化合物）から、当技術分野において公知の方法：例えば、式（ＸＩＩ−１）の化合物を、炭酸塩のような無機塩基、又は第三級アミンのような有機塩基、及び求電子試薬Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、例えば、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）（これは、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製するかのいずれかである）で処理することによる方法に従って調製することができる。代替的には、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ−１）の化合物を、ケトン又はアルデヒドでの、そして適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素）での連続する処理による、還元的アルキル化を介して、得ることができる。水素ガス（１bar）雰囲気下、酢酸エチル又はアルコールのような適切な溶媒中、触媒量のパラジウム担持炭もしくは白金担持炭又は酸化白金（IV）の存在下、室温で、式（ＸＩＩ）の化合物の還元により、通常、式（Ｉ）の化合物のcis/trans 混合物へと導く。これらの反応条件下、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、塩素又は臭素である］の化合物は、部分的又は完全に脱ハロゲン化されて、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、水素である］の化合物となる。亜鉛ハライドでのパラジウム触媒又は白金触媒の前処理により、脱ハロゲン化を減少又は防止することができる。１当量の酢酸の添加は、幾つかの場合には有益であることができる。式（Ｉ）の化合物のcis/trans 混合物は、幾つかの場合には、シリカゲルカラムもしくは高速液体クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法により、純粋な、式（Ｉ−ａ）のcis 異性体及び式（Ｉ−ｂ）のtrans 異性体に分離することができる。
【０１１１】
対応する、酸との薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は、通常、濾過により又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基での薬学的に許容される塩への変換は、かかる化合物をかかる塩基で処理することによって実施することができる。かかる塩を生成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）のような塩基性塩の、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液への添加、そして蒸発又は凍結乾燥による溶媒を除去することである。
【０１１２】
それらの調製が実施例に記載されない限り、式（Ｉ）の化合物は全ての中間生成物と同様に、類似した方法に従って、又は本明細書に記載された方法に従って調製することができる。出発物質は、市販であるか、当技術分野において公知であるか、或いは当技術分野において公知又はそれと類似の方法によって調製することができる。
【０１１３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換され得る誘導体を提供できることが理解される。
【０１１４】
薬理学試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。これらはＶ１ａ受容体の選択的阻害剤であり、したがって、望まれないオフターゲットの関連副作用を起こす可能性が低いと思われる。Ｖ１ａ活性は、以下に記載された方法で検出することができる。
【０１１５】
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによってクローン化した。コード配列は、増幅された配列の同一性を確認するために、配列決定の後で発現ベクターにおいてサブクローン化された。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明による化合物の親和性を示すために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、そして２０リットルの発酵槽において培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
【０１１６】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム ＋ プロテアーゼ阻害剤の完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジナイズして、そして氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００gで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上清を４℃にて４３，０００gで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度を、ブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、そして使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham（登録商標））６０mgを、混ぜながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 二塩化カルシウム、１０mM 二塩化マグネシウム）中の膜アリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μLを、９６穴プレートの各穴に加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μLを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００μLをそれぞれの穴に加え、非特異結合には、８．４mM 冷バソプレシン１００μLを、そして化合物の試験には、２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の連続希釈液１００μLを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００gで１分間遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異的結合のカウントを各穴から差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、Cheng-Prussoff式を用いてＫｉを算出する。
【０１１７】
以下の代表的なデータは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対する拮抗的活性を示す。
【表２】
0005599936.tif 000019
【０１１８】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１２０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１２１】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１２２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１２３】
本発明による組成物の実施例は、非限定的に、下記のものである：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【０１２４】
【表３】
0005599936.tif 000020
【０１２５】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２６】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
0005599936.tif 000021
【０１２７】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１２９】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表５】
0005599936.tif 000022
【０１３０】
【表６】
0005599936.tif 000023
【０１３１】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１３２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表７】
0005599936.tif 000024
【０１３３】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１３４】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【表８】
0005599936.tif 000025
【０１３５】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１３６】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【０１３７】
【表９】
0005599936.tif 000026
【０１３８】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１３９】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１４０】
式（ＩＶ）の中間体
（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１５】
0005599936.tif 000027
テトラヒドロフラン（５８０mL）中のエチル−４−シクロヘキサノンカルボキシラート（２５．０ｇ、１４７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M 溶液（１５４mL、１５４mmol）を−７８℃で加えた。１時間の撹拌に続いて、テトラヒドロフラン（８０mL）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５５．１ｇ、１５４mmol）の溶液を添加した。添加完了の３０分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１M 硫酸水素ナトリウム水溶液（１５４mL、１５４mmol）でクエンチした。溶媒を回転蒸発（４０℃の水浴）により除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（５００mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液４００mL×２回、飽和塩化アンモニウム溶液２００mL×１回、及びブライン１００mL×１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４１．８ｇ、９４．２％）を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２７３（［Ｍ−Ｃ２Ｈ５］−）。
【０１４１】
式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：  鈴木カップリング
１，４−ジオキサン中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）、アリールボロン酸（１．５当量）及びリン酸カリウム（２当量）の混合物（０．３M）（アルゴンでパージ処理済み）に、トリフェニルホスフィン（０．１当量）、そして酢酸パラジウム（II）（０．０５当量）を連続して加える。混合物を還流下、２０時間撹拌する。室温に冷ました後、固体をDecalite（登録商標）上で濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１４２】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  １
（ＲＳ）−４−フェニル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１６】
0005599936.tif 000028
標記化合物を、フェニルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率５９％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２３０（Ｍ＋）
【０１４３】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ２
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１７】
0005599936.tif 000029
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率６３％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２４８（Ｍ＋）
【０１４４】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ３
（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１８】
0005599936.tif 000030
標記化合物を、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率７０％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１５（Ｍ＋）
【０１４５】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ４
（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１９】
0005599936.tif 000031
標記化合物を、（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率７４％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ５
（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２０】
0005599936.tif 000032
標記化合物を、１−ナフチルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率６８％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋）
【０１４７】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ６
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２１】
0005599936.tif 000033
標記化合物を、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率６２％で明黄色の液体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル  ７
（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
0005599936.tif 000034
標記化合物を、３−シアノフェニルボロン酸から一般手順（Ｉ）に従って、収率５３％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（ＩＩ）：  酸化白金（IV）触媒による水素化
酢酸エチル中の式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体の溶液（０．１M ）、及び場合により酢酸（１当量）のような添加剤を、アルゴンでパージする。酸化白金（IV）（０．３当量）の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素（１bar）雰囲気下、室温で１〜１６時間撹拌する。触媒をDecalite（登録商標）上で濾過により除去する。濾液を濃縮乾固して、粗式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans 混合物を得るが、これは、通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０１５０】
一般手順（ＩＩＩ）：  パラジウム担持炭触媒による水素化
酢酸エチル中の式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体及び臭化亜鉛（０．２当量）の溶液（０．１M ）を、アルゴンでパージする。１０％パラジウム担持活性炭（０．０５当量）の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素（１bar）雰囲気下、室温で２０〜７２時間撹拌する。触媒をDecalite（登録商標）上で濾過により除去する。濾液を水で１回洗浄する。水層を酢酸エチルで１又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、粗式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans 混合物を得るが、これは、通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０１５１】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体  １
cis／trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化２３】
0005599936.tif 000035
標記化合物を、（ＲＳ）−４−フェニル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩＩ）に従って、収率９８％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２３２（Ｍ＋）
【０１５２】
cis／trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化２４】
0005599936.tif 000036
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩＩ）に従って、定量的収率で明褐色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２５０（Ｍ＋）
【０１５３】
cis／trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）
【化２５】
0005599936.tif 000037
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩＩ）に従って、収率９３％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１６（Ｍ＋）
【０１５４】
cis／trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）
【化２６】
0005599936.tif 000038
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩ）に従って、収率９４％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２７】
0005599936.tif 000039
標記化合物を、（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから、添加剤として酢酸（１当量）を使用し、一般手順（ＩＩ）に従って、収率９１％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２８２（Ｍ＋）
【０１５６】
４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２８】
0005599936.tif 000040
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩ）に従って、収率９０％で明褐色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋）
【０１５７】
cis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化２９】
0005599936.tif 000041
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＩＩ）に従って、収率９７％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋）
【０１５８】
式（ＶＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体
一般手順（ＩＶ）：  ４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のエピマー化、そして続くけん化
式（ＶＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体とナトリウムアルコキシド（例えば、エタノール又はトルエン中のナトリウムエチラート（３〜６当量））の混合物を、２０〜７２時間加熱還流する。室温に冷ました後、２M 水酸化ナトリウム水溶液（１０〜２０当量）を加え、混合物を１〜２時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と、水に分配する。層を分離する。有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で１又は２回抽出する。合わせた水層を、濃塩酸の添加により酸性化し、そして有機溶媒で２又は３回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＶＩＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体を得る。
【０１５９】
一般手順（Ｖ）：  ４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体のけん化、そして続く水素化
１，４−ジオキサン中の式（Ｖ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体と２M 水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）との混合物（０．１〜０．２M）を、室温で３〜４８時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と、水に分配する。有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で１又は２回抽出する。水層を濃塩酸の添加により酸性化し、有機溶媒で２又は３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。酢酸エチル中の粗式（ＶＩＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸中間体及び臭化亜鉛（０．２当量）の溶液（０．１M ）を、アルゴンでパージする。１０％パラジウム担持活性炭（０．０５当量）の添加に続き、フラスコを水素で充填する。反応混合物を、水素（１bar）雰囲気下、室温で２０〜７２時間撹拌する。触媒をDecalite（登録商標）上で濾過により除去する。濾液を水で１回洗浄する。水層を酢酸エチルで１又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＶＩＩ−ａ）のcis−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体と式（ＶＩＩ−ｂ）のtrans−４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体の混合物を得る。
【０１６０】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  １
trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
【化３０】
0005599936.tif 000042
標記化合物を、cis／trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）から一般手順（ＩＶ）に従って、収率６３％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２０３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６１】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ２
cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化３１】
0005599936.tif 000043
及び
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ３
trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化３２】
0005599936.tif 000044
cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸及びtrans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから一般手順（Ｖ）に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後で得た。
cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、収率６４％で白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（［Ｍ−Ｈ］−）
trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、収率１４％白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６２】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ４
trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化３３】
0005599936.tif 000045
標記化合物を、cis／trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）から一般手順（ＩＶ）に従って、収率５０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２８７（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６３】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ５
trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化３４】
0005599936.tif 000046
標記化合物を、cis／trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）から一般手順（ＩＶ）に従って、収率６１％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６４】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ６
trans−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸
【化３５】
0005599936.tif 000047
標記化合物を、４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＶ）に従って、収率３６％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６５】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ７
trans−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化３６】
0005599936.tif 000048
標記化合物を、４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから一般手順（ＩＶ）に従って、収率４０％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６６】
４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸  ８
cis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（３：１）
【化３７】
0005599936.tif 000049
１，４−ジオキサン（１９mL）中のcis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）（０．５０ｇ、１．９mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（９．５mL、１９mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１M 水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物を定量的収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２２８（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６７】
式（ＩＩ）のヒドラジド中間体
一般手順（ＶＩ）：
テトラヒドロフラン中の式（ＶＩＩ）の４−アリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液（０．２M ）に、クロロギ酸エチル（１．０５当量）を０℃で加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。アンモニウム塩を濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷溶液（０．２M ）に加える。反応混合物を室温で２〜１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒と、水に分配する。有機層を分離する。水層を有機溶媒で２又は３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、式（ＩＩ）のヒドラジド中間体を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用する。
【０１６８】
ヒドラジド  １
trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化３８】
0005599936.tif 000050
標記化合物を、trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率８９％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
ヒドラジド  ２
cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化３９】
0005599936.tif 000051
標記化合物を、cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９１％で無定形の白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
ヒドラジド  ３
trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４０】
0005599936.tif 000052
標記化合物を、trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９４％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
ヒドラジド  ４
trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４１】
0005599936.tif 000053
標記化合物を、trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
ヒドラジド  ５
trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４２】
0005599936.tif 000054
標記化合物を、trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９５％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
ヒドラジド  ６
trans−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４３】
0005599936.tif 000055
標記化合物を、trans−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９３％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
ヒドラジド  ７
trans−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４４】
0005599936.tif 000056
標記化合物を、trans−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９５％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２６７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
ヒドラジド  ８
cis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（３：１）
【化４５】
0005599936.tif 000057
標記化合物を、cis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から一般手順（ＶＩ）に従って、収率９５％でオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｅ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
ヒドラジド  ９
cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（２：１）
【化４６】
0005599936.tif 000058
cis／trans ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ、２９mmol）とヒドラジン水和物（１．４ｇ、２９mmol）との混合物を、２４時間加熱還流した。残留水をトルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルから粉砕した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を収率９１％で白色の固体として得た。
【０１７７】
式（ＩＩＩ）のチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）  ４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４mL、０．４６mol）の溶液に、内部温度を水浴で３２℃未満に維持しながら、３０分間の間、塩化チオニル（３４mL、０．４６mol）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテル（９７０mL）中で粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋）。
【０１７８】
ｂ）  （５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００mL）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４mL、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を温tert−ブチルメチルエーテル中で粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
ｃ）  ［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、そして更に室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
ｄ）  ［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００mL）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、亜鉛ブロミド（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。１５分間後、反応混合物をアルゴンでパージした。パラジウム触媒（１０％担持活性炭、７．９ｇ、０．００７４mol）の添加の後、水素ガスおよそ１３Ｌが消費されてしまうまで、混合物を大気圧でおよそ４８時間の間、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインのそれぞれで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
ｅ）  ７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００mL）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を、氷水浴で冷却下、５℃で少しずつ加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて、水（４００mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０mL）及び酢酸エチル（８００mL）を添加した。１０分後、沈殿物を濾過により回収した。層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を沈殿物（これは、濾過により事前に回収していた）と合わせ、熱酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２９５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８２】
ｆ）  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）と２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）との混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を熱エタノールから結晶化させて、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８３】
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、先に記載された７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成についての手順に従って、工程ａ）で５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２９７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８４】
一般手順（ＶＩＩ）：  トリアゾールへのヒドラジドとチオラクタムの縮合
ｎ−ブタノール中の式（ＩＩ）のヒドラジド（１〜１．５当量）と式（ＩＩＩ）のチオラクタム（１当量）との混合物（０．１〜０．２M ）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）の化合物を得る。式（ＩＩＩ−１）のチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式（ＩＩＩ）の化合物）を用いる場合、その結果得られる式（Ｉ−１）のトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基は、部分的又は完全に熱的に開裂されていることができ、そして式（Ｉ−２）の第二級アミンを、追加の生成物又は唯一の生成物として得る。
【０１８５】
一般手順（ＶＩＩＩ）：  Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の開裂
１．２５M メタノール性又は１．５M エタノール性塩化水素溶液（１０〜２０当量 ＨＣｌ）中の、式（Ｉ−１）のＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮して、式（Ｉ−２）の第二級アミンを塩酸塩として得る。場合により、遊離塩基は、塩酸塩を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）に分配することにより得ることができる。層を分離し、水層を有機溶媒で２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、式（Ｉ−２）の化合物の遊離塩基を得る。
【０１８６】
一般手順（ＩＸ）：  還元的Ｎ−アルキル化
メタノール中の、遊離塩基として又は塩酸塩としての式（Ｉ−２）の化合物（１当量、０．１〜０．２M ）、トリエチルアミン（１当量、式（Ｉ−２）の化合物の塩酸塩を用いる場合）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。反応混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）のＮ−アルキルを得る。
【０１８７】
実施例１
trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率７４％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例２
trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
実施例３
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率８８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
実施例４
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
【０１９１】
実施例５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
【０１９２】
実施例６
cis−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）  cis／trans−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
0005599936.tif 000059
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６４％で白色の泡状物として得た。
ヒドラジド：  cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
ｂ）  ８−クロロ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４８】
0005599936.tif 000060
ジクロロメタン（８mL）中の塩化オキサリル（０．１１mL、１．３mmol）の溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド（０．２１mL、２．６mmol）を加えた。混合物を−５０℃で５分間撹拌した。ジクロロメタン（３mL）中のcis／trans−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４６ｇ、１．１mmol）の溶液を、−６５℃で加えた。３０分間の撹拌に続き、トリエチルアミン（０．７７mL、５．５mmol）を添加した。５分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．４１ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
ｃ）  ８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４９】
0005599936.tif 000061
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の８−クロロ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５mL、０．５mmol）中の１M ｏ−トリル塩化マグネシウム溶液を室温で加えた。反応混合物を２時間、撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１７ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
ｄ）  （ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
【化５０】
0005599936.tif 000062
標記化合物を、cis／trans−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
ｅ）  （ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【化５１】
0005599936.tif 000063
標記化合物を、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率７９％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
ｆ）  cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
【０１９８】
ｇ）  trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
【０１９９】
ｈ）  cis−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
酢酸（２．５mL）中の（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．１０ｇ、０．２５mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。酸化白金（IV）（０．０１７ｇ、０．０７５mmol）の添加の後、反応容器を水素で充填した。反応混合物を水素（１bar）雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。触媒を、Decalite（登録商標）上で濾過により除去した。濾液を、酢酸エチルと２M 炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を回収した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いる、アミノプロピルを修飾したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー；及び溶離剤としてｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いる、Chiralpac（登録商標）ADカラムを使用するＨＰＬＣによる連続的精製により、cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを収率２０％で白色の固体として；trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを収率１１％で白色の固体として；及びcis−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを収率８％でオフホワイトの固体として得た。
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、ＭＳ ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、ＭＳ ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
cis−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ＭＳ ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例７
cis−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６８％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：  cis−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
実施例８
cis−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
実施例９
cis−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率７７％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例１０
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率３１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例１１
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例１２
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率４１％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例１３
trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率４４％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
実施例１４
trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
実施例１５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率７２％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例１６
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
実施例１７
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
実施例１８
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率５４％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
実施例１９
trans−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６４％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
実施例２０
trans−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例２１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率６２％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
実施例２２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率８７％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  trans−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
実施例２３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
実施例２４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率７８％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例２５
trans−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率２８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：  cis／trans−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（３：１）
チオラクタム：  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
実施例２６
trans−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順（ＶＩＩＩ）を使用して、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
実施例２７
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、trans−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率６６％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例２８
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
ジクロロメタン（５mL）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０９０ｇ、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（０．０６３mL、０．４６mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１７mL、０．２４mmol）を室温で加えた。１９時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０８２ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
実施例２９
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（５mL）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．０４６mL、０．３３mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１３mL、０．１７mmol）を室温で加えた。１９時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０４３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例３０
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びアセトンから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率８０％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例３１
trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（１mL）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．１６mmol）と炭酸カリウム（０．０７３mL、０．５３mmol）との混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸（０．０４２ｇ、０．１６mmol）を室温で加えた。５０℃で６５時間の撹拌に続き、１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）とジクロロメタン（５０mL）に分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン５０mLで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．０５８ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
実施例３２
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノール
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びグリコールアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用して、収率１３％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例３３
trans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
トルエン（２mL）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．０４mL）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２４mmol）、２−ブロモピリジン（０．０５７ｇ、０．３６mmol）及び臭化セチルトリメチルアンモニウム（０．００４０ｇ、０．０１２mmol）の混合物を、凍結／融解サイクルにより脱ガスした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０２４mmol）の添加に続き、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５０mL）とジクロロメタン（５０mL）に分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン５０mLで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル及び酢酸エチル／２−プロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．００４ｇ、４％）を無色の油状物として得た。