(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β遮断剤、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸エステル、およびアクリル系高分子化合物を含んでなる、経皮吸収製剤用の、β遮断剤の安定化組成物であって、
前記β遮断剤が、ビソプロロール、ベタキソロールまたはそれらの塩であり、
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、
前記多価カルボン酸エステルが、クエン酸ジＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸トリＣ１〜３アルキルエステルであり、
前記脂肪酸エステルが、Ｃ４〜１８脂肪酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、
前記アクリル系高分子化合物が、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキルエポキシド・Ｃ１〜６カルボン酸ビニルコポリマーである、組成物。
【請求項２】
前記β遮断剤の含量が１０質量％以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記β遮断剤の含量が１５〜３０質量％以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜３アルキルアミノＣ１〜３アルキルコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸エステルが、Ｃ１２〜１６脂肪酸Ｃ１〜３アルキルエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アクリル系高分子化合物が、（メタ）アクリル酸Ｃ５〜８アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキルエポキシド・Ｃ１〜３カルボン酸ビニルコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
高級アルコールをさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記高級アルコールが、Ｃ６〜２０アルコールである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記高級アルコールがオレイルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記β遮断剤が、ビソプロロール、ベタキソロールまたはそれらの塩であり、
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマーであり、
前記多価カルボン酸エステルが、クエン酸ジエチルであり、
前記脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピルであり、
前記アクリル系高分子化合物が、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニルコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
皮膚側から順に、外膜、および薬物含有層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、経皮吸収製剤であって、
前記薬物含有層が、請求項１に記載の組成物を含んでなり、
前記外膜が、β遮断剤の皮膚への放出を制御しうる、薬物透過性高分子膜であり、前記積層体の皮膚接触面に配置されていることを特徴とする、経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記外膜が、β遮断剤を透過し得る孔を有する微孔質膜である、請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記外膜が、ポリプロピレンまたはエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる、請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本特許出願は、２００８年３月２５日に出願された日本国特許出願２００８−０７７９０３号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、β遮断剤の安定化組成物およびそれを用いた経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
β遮断剤は、心臓の興奮、血管収縮に関連する交感神経のβ受容体をブロックする薬物であり、主に、本態性高血圧、狭心症、不整脈等の疾患の治療または予防に用いられている。β遮断剤を含む医薬製剤としては、主として錠剤が市販されており、例えば、メインテート（商標）（田辺三菱製薬株式会社、（フマル酸ビソプロロール含有）、ケルロング（商標）（田辺三菱株式会社、塩酸ベタキソロール含有）が挙げられる。【０００４】
本態性高血圧、狭心症、不整脈等の疾患の治療および予防においては、β遮断剤の血中濃度を長期間安定に維持し、血圧や心臓の拍動をコントロールすることが重要である。そこで、β遮断剤を生体に長期間安定に投与し、β遮断剤の血中濃度をコントロールするため、β遮断剤の経皮吸収製剤の開発が近年注目されている。しかしながら、残念なことに、β遮断剤は、一般的に分解を受けやすく、保管期間中も含め、経皮吸収製剤中にβ遮断剤を長期間安定に保持することが困難となる場合が少なくない。例えば、特開2002-308762では、β遮断剤であるビソプロロールが製剤中で加水分解を受けやすいことが報告されている。【０００５】
また、WO2005/072716では、包装袋中に乾燥剤を封入して相対湿度を制御し、ビソプロロールを含む経皮吸収製剤の保存安定性を改善している。しかしながら、乾燥剤を用いず、β遮断剤を含有する経皮吸収製剤の保存安定性を改善する手法は記載されていない。【０００６】
また、WO2007/029781では、ビソプロロール、ポリイソブチレンを含む粘着剤層を含む経皮吸収製剤が報告されている。この経皮吸収製剤では、ポリイソブチレンを粘着層に添加することにより、ビソプロロールの保存安定性が改善されるとされている。しかしながら、ポリイソブチレンに対するビソプロロール等のβ遮断剤の溶解性は低く、長期投与に必要な高濃度の薬物を含有させることは困難であると考えられる。例えば、３日や１週間の長期間にわたる経皮投与の場合、経皮吸収製剤中の薬物が枯渇する可能性がある。
したがって、長期投与に適した高用量のβ遮断剤を含有し、かつこれを長期間安定に保持することができる、経皮吸収製剤に用いうる組成物が依然として求められているといえる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、今般、特定成分から構成される組成物が、経皮吸収製剤による長期投与に適した高用量のβ遮断剤を含有することができ、かつそのβ遮断剤を長期間安定に保持することができるとの知見を得た。本発明はこれら知見に基づくものである。
したがって、本発明は、経皮的な長期投与に適した高用量のβ遮断剤を含有し、かつこれを長期間安定に保持することが可能な組成物およびこれを含む経皮吸収製剤の提供をその目的としている。
【０００８】
そして、本発明による、経皮吸収用のβ遮断剤の安定化組成物は、β遮断剤、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸エステル、およびアクリル系高分子化合物を含んでなるものである。
また、本発明による経皮吸収製剤は、上記組成物を少なくとも含んでなる。
【０００９】
本発明による安定化組成物は、分解されやすいβ遮断剤であっても安定化する作用を有しており、例えば、１ヶ月程度の長期間であっても、組成物中のβ遮断剤の分解を顕著に抑制することができ、経皮吸収製剤の保管において有利である。
さらに、本発明による安定化組成物によれば、長期投与に適した高用量のβ遮断剤を保持することが可能である。よって、かかる安定化組成物を含む薬物含有層を有する経皮吸収製剤によれば、β遮断剤の分解を抑制しつつ、β遮断剤を長期間安定に生体へ投与することができ、β遮断剤の血中濃度を長期的に一定範囲内にコントロールする上で有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明による経皮吸収製剤を用いたin vitro ヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味する。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
また、本明細書において、「高級アルコール」とは、炭素数６以上のアルコールを意味する。
また、本明細書において、「多価カルボン酸」とは、炭素数６〜１０の２〜３価カルボン酸を意味する。
【００１２】
本発明によるβ遮断剤の組成物は、上述の通り、経皮吸収製剤においてβ遮断剤を安定に保持するために用いうるものであり、β遮断剤、アミノ基を有する高分子化合物、多価カルボン酸エステル、脂肪酸エステル、およびアクリル系高分子化合物を含んでなることを一つの特徴とする。これら成分を含む上記組成物が、高用量のβ遮断剤を含有することができ、かつ分解されやすいβ遮断剤であっても顕著に安定化しうることは意外な事実である。
【００１３】
本発明において、β遮断剤としては、好ましくは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が挙げられる。
【００１４】
【化１】
0005615697.tif 000002
[式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルカルボキシル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜３アルキル基、
アミノカルボニルＣ１〜５アルキル基、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、または
Ｃ１〜３アルキルオキシカルボニルＣ１〜３アルキル基である］。
【００１５】
上記構造を有するβ遮断剤は、本発明による安定化組成物中において、長期間安定に保持することができ、かつβ１アドレナリン遮断作用を有するβ遮断剤を包含している。β１アドレナリン遮断作用を有するβ遮断剤は、例えば、β２アドレナリン受容体の遮断剤が禁忌とされる喘息患者においても用いることができ、高血圧や心疾患等と、喘息とを併発している患者においても有利に利用できる。
【００１６】
また、上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が表すＣ１〜４アルキルカルボキシル基は、好ましくはＣ１〜３アルキルカルボキシル基であり、より好ましくはアセチル基である。
【００１７】
また、Ｒ２が表すＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜３アルキル基としては、好ましくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜２アルキル基であり、さらに好ましくはメトキシエチル基、エトキシメチル基またはシクロプロピルメトキシエチル基である。
【００１８】
また、Ｒ２が表すＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜３アルキル基の１以上の水素原子は置換されていてもよく、かかる置換基としては、Ｃ１〜５アルキルオキシ基が挙げられるが、好ましくはＣ１〜３アルキルオキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらに好ましくはイソプロポキシ基である。なお、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜３アルキル基において、置換基であるＣ１〜５アルキルオキシ基は、好ましくは末端部のＣ１〜６アルキルの１以上の水素原子と置換されている。
【００１９】
また、Ｒ２が表すアミノカルボニルＣ１〜５アルキル基は、好ましくはアミノカルボニルＣ１〜３アルキル基であり、さらに好ましくはアミノカルボニルメチル基である。
【００２０】
また、Ｒ２が表すＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基としては、好ましくはＣ１〜３アルキルカルボニルアミノ基であり、より好ましくはプロピルカルボニルアミノ基である。
【００２１】
また、Ｒ２が表すＣ１〜３アルキルオキシカルボニルＣ１〜３アルキル基としては、好ましくはＣ１〜２アルキルオキシカルボニルＣ１〜２アルキル基であり、より好ましくはメチルオキシカルボニルエチル基である。
【００２２】
また、本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルカルボキシル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜２アルキル基、
アミノカルボニルＣ１〜３アルキル基、
Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ基、または
Ｃ１〜２アルキルオキシカルボニルＣ１〜２アルキル基である。
【００２３】
また、本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、水素またはアセチル基であり、
Ｒ２は、シクロプロピルメトキシエチル基、イソプロポキシエトキシメチル基、プロピルカルボニルアミノ基、アミノカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基またはメトキシエチル基である。かかる式（Ｉ）で表される化合物としては、β遮断剤として知られる、ベタキソロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、エスモロール、メトプロロールが挙げられる。
【００２４】
また、本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜５アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜３アルキル基である。
上記式（Ｉ）で表される化合物は、本発明による安定化組成物において、顕著に安定化され、その分解が抑制されうる。
【００２５】
また、別の好ましい態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２はＣ１〜３アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜２アルキル基である。
【００２６】
また、別のより好ましい態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２はシクロプロピルメトキシエチル基またはイソプロポキシエトキシメチル基である。かかる式（Ｉ）で表される化合物としては、β遮断薬である、ベタキソロールまたはビソプロロールが挙げられる。
【００２７】
また、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容可能な塩であれば特に制限されないが、好ましくは塩酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩等が挙げられる。
【００２８】
また、本発明による安定化組成物は、経皮的な長期投与に好適な高用量のβ遮断剤を保持することが可能である。かかるβ遮断剤の含量としては、好ましくは１０質量％以上であり、より好ましくは１０〜４０質量％であり、さらに好ましくは１５〜３０質量％である。
【００２９】
また、本発明による組成物において、アミノ基を有する高分子化合物としては、好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜３アルキルアミノＣ１〜３アルキルコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマーである。
【００３０】
上記アミノ基を有する高分子化合物の分子量（Ｍｗ）および分子量分布は、所望のβ遮断剤の皮膚透過速度、保存期間等を勘案して適宜決定することができる。また、アミノ基を有する高分子化合物の分子量（Ｍｗ）および分子量分布は、モノマー量、モノマーおよび重合開始剤のモル比、反応温度、溶媒等により適宜調節することができ、その分子量は、例えば、粘度法によって決定することができる。
【００３１】
また、本発明による組成物において、上記アミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５〜４０質量％であり、より好ましくは８〜３５質量％であり、さらに好ましくは１２〜２６質量％である。
【００３２】
また、本発明におけるアクリル系高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキルエポキシド・Ｃ１〜６カルボン酸ビニルコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ５〜８アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキルエポキシド・Ｃ１〜３カルボン酸ビニルコポリマーであり、さらに好ましくはアクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニルコポリマーである。
【００３３】
また、上記アクリル系高分子化合物の分子量（Ｍｗ）および分子量分布は、所望のβ遮断剤の皮膚透過速度、保存期間等を勘案して適宜決定することができる。なお、かかるアクリル系高分子化合物の分子量および分子量分布の調整および決定は、アミノ基を有する高分子化合物と同様に公知手法を用いて行うことができる。
【００３４】
また、本発明による組成物において、上記アクリル系高分子化合物の含量は、好ましくは０．８〜５７質量％であり、より好ましくは１２〜２６質量％である。
【００３５】
また、本発明おける多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
【００３６】
また、本発明による組成物において、多価カルボン酸エステルの含量は、好ましくは５〜２０質量％であり、より好ましくは８〜１３質量％である。
【００３７】
また、本発明における脂肪酸エステルが、Ｃ６〜１８脂肪酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、好ましくはＣ１２〜１６脂肪酸Ｃ１〜３アルキルエステルである。より具体的には、上記脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルまたはオレイン酸エチル等が挙げられるが、好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。
【００３８】
また、本発明による組成物は、好ましくは高級アルコールをさらに含んでなる。
上記高級アルコールは、好ましくはＣ６〜２０アルコールとされる。より具体的には、高級アルコールとしては、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノールまたはセトステアリルアルコール等が挙げられるが、好ましくはオレイルアルコールである。
【００３９】
また、本発明による組成物において、高級アルコールの含量は、０〜１０質量％程度とすることができるが、好ましくは３〜７質量％である。
【００４０】
また、一つの態様によれば、上記組成物において、好ましい構成成分の組み合わせとしては、
β遮断剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルカルボキシル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜３アルキル基、アミノカルボニルＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、またはＣ１〜３アルキルオキシカルボニルＣ１〜３アルキル基である）またはその塩であり、
アミノ基を有する高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、
多価カルボン酸エステルは、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、
脂肪酸エステルは、Ｃ４〜１８脂肪酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、
アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキルエポキシド・Ｃ１〜６カルボン酸ビニルコポリマーである。
【００４１】
また、本発明のより好ましい態様によれば、上記組成物において、
β遮断剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩であり、
アミノ基を有する高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、
多価カルボン酸エステルは、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、
脂肪酸エステルは、Ｃ１２〜１６脂肪酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、
アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキルエポキシド・Ｃ１〜６カルボン酸ビニルコポリマーである。
【００４２】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記組成物において、
β遮断剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩であり、
アミノ基を有する高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、
多価カルボン酸エステルは、クエン酸ジＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸トリＣ１〜３アルキルエステルであり、
脂肪酸エステルは、Ｃ４〜１８脂肪酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、
アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキルエポキシド・Ｃ１〜６カルボン酸ビニルコポリマーである。
【００４３】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記組成物において、
β遮断剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩であり、
アミノ基を有する高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルコポリマーであり、
多価カルボン酸エステルは、クエン酸ジＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸トリＣ１〜３アルキルエステルであり、
脂肪酸エステルは、Ｃ１２〜１６脂肪酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、
アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸Ｃ５〜８アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜３アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜３アルキルエポキシド・Ｃ１〜３カルボン酸ビニルコポリマーである。
【００４４】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記組成物において、
β遮断剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩であり、
アミノ基を有する高分子化合物は、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマーであり、
多価カルボン酸エステルは、クエン酸トリエチルであり、
脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルであり、
アクリル系高分子化合物は、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニルコポリマーである。
【００４５】
また、さらに好ましい態様によれば、上記組成物において、上記式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルカルボキシル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜２アルキル基、アミノカルボニルＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ基、またはＣ１〜２アルキルオキシカルボニルＣ１〜２アルキル基である。
【００４６】
また、さらに好ましい態様によれば、上記組成物において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜５アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜３アルキル基である。
【００４７】
また、さらに好ましい態様によれば、上記組成物において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜３アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜２アルキル基である。
【００４８】
また、さらに好ましい態様によれば、上記組成物において、Ｒ１は、水素またはアセチル基であり、Ｒ２は、シクロプロピルメトキシエチル基、イソプロポキシエトキシメチル基、プロピルカルボニルアミノ基、アミノカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基またはメトキシエチル基である。
【００４９】
また、さらに好ましい態様によれば、上記組成物において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はシクロプロピルメトキシエチル基またはイソプロポキシエトキシメチル基である。この態様において、β遮断剤はベタキソロールまたはビソプロロールに相当するものであり、これらβ遮断剤は顕著に安定化されて分解が抑制され、長期間の安定な保存が可能となる。
なお、上記好ましい構成成分の組み合わせはいずれも、上述の高級アルコールをさらに含んでいてもよく、好ましくはＣ６〜２０アルコールであり、より好ましくは、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノールまたはセトステアリルアルコールであり、さらに好ましくはオレイルアルコールである。
【００５０】
経皮吸収製剤
本発明による組成物は、上述の通り、高用量のβ遮断剤を含有することができ、かつ長期間安定にそのβ遮断剤を保持しうる。よって、かかる組成物を経皮吸収製剤の薬物含有層として用いた場合、β遮断剤を長期間効率的に皮膚へ投与する上で有利である。よって、一つの態様によれば、経皮吸収製剤は、本発明による組成物からなる薬物含有層を少なくとも含んでなる。また、かかる薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、β遮断剤の放出制御を勘案すれば、皮膚に貼付される側に、β遮断剤の皮膚への放出を制御しうる薬物透過性高分子膜を配置することが好ましい。さらに、経皮吸収製剤においては、上記薬物透過性高分子膜は皮膚に直接的に接触するように配置することが好ましい。このような薬物透過性高分子膜の配置は、高い薬物の皮膚透過速度を長期間維持し、薬物を効率的に皮膚に投与する上で有利である。そして、好ましい態様によれば、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、外膜、および薬物含有層を少なくとも含んでなる積層体と、該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段とを含んでなり、薬物含有層が、本発明による組成物を含んでなり、外膜が、β遮断剤の皮膚への放出を制御しうる、薬物透過性高分子膜であり、積層体の皮膚接触面に配置されていることを特徴とする。
【００５１】
以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図によって説明する。  
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１に示される通り、経皮吸収製剤１は、皮膚２側から順に、外膜３、薬物含有層４、および支持体層５を含む積層体６と、積層体６を皮膚２上に固定しうる固定手段７とを備えている。また、外膜３は、β遮断剤の皮膚２への放出を制御しうる薬物透過性高分子膜により構成されており、積層体６の皮膚接触面８に配置されている。
【００５２】
また、固定手段７は、積層体６を被覆するカバー層９と、カバー層９を皮膚２に粘着させる粘着層１０とを含んでなる。カバー層９は、積層体６の皮膚接触面８以外の部分を被覆している。また、粘着層１０は、カバー層９の皮膚側面に配置されている。さらに、粘着層１０は、積層体６の皮膚接触面８において、周縁部・端部に配置されており、皮膚２と粘着することにより、経皮吸収製剤１を皮膚２上に固定している。このような構成は、薬物その他の構成成分の移行により、粘着層の物性が経時的に変化するのを回避し、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を維持する上で有利である。
なお、上記粘着層１０の他、薬物透過性膜の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性膜が皮膚と直接的に接触しうる限り、経皮吸収製剤と皮膚との接着を補助するために接着剤をさらに塗布することも可能であり、本発明にはかかる態様も包含される。
【００５３】
また、本発明による経皮吸収製剤において、外膜を構成する薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出を制御しうる限り限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる孔を有する微孔質膜である。かかる微孔質膜は、薬物放出速度を調整し、薬物の血中濃度を安全かつ有効な範囲にコントロールする上で有利である。微孔質膜における孔径および孔密度は、β遮断剤の所望の皮膚透過速度等を勘案して適宜決定することができる。また、薬物透過性高分子膜の皮膚側片面の面積についても所望の皮膚透過速度、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
【００５４】
また、薬物透過性高分子膜の構成材料の好ましい例としては、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせ等が挙げられるが、好ましくはポリプロピレンまたはＥＶＡである。
【００５５】
また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。
【００５６】
また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
【００５７】
また、支持体層は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体層を構成する具体的な材料としては、薬剤含有層を他の部材から隔離しうる限り特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーは、例えば、支持体層と同様の材料を用いることができる。
【００５８】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による安定化組成物の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に安定化組成物を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートする。次に、薬物含有層からライナーを剥離し、ライナーが配置されていた薬物含有層の片面に薬物透過性膜をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
【００５９】
上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００６０】
用途
本発明による経皮吸収製剤は、薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうる。よって、経皮吸収製剤の貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、好ましくは３〜７日間、より好ましくは７日間程度とすることができる。また、かかる経皮吸収製剤中のβ遮断剤は顕著に安定化されており、乾燥剤等を用いなくとも、経皮吸収製剤は少なくとも１ヶ月以上安定に保管することができる。
【００６１】
また、対象疾患は薬物の種類・性質等に応じて適宜選択することが可能であり、薬物の投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定される。
【００６２】
また、本願発明による経皮吸収製剤を貼付する生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。 
【実施例】
【００６３】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例1
処方
【表１】
0005615697.tif 000003
【００６４】
塩酸ベタキソロール（LUSOCHIMICA S.P.A）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（デグサ社）、クエン酸トリエチル（和光純薬工業）、ミリスチン酸イソプロピル（日光ケミカルズ）およびオレイルアルコール（高級アルコール工業）を上記処方の割合で用意し、これらを適量の酢酸エチル中にて混合、撹拌した。得られた混合液に、Duro-Tak（商標） 387-2516（National Starch & Chemical製)を処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
この膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。【００６５】
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(ScotchpakTM 9732, 3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層の片面上のライナーを剥離し、薬物含有層とエチレン−酢酸ビニル共重合体膜(外膜)とをラミネートし、経皮吸収製剤を得た。【００６６】
実施例２
処方
【表２】
0005615697.tif 000004
【００６７】
フマル酸ビソプロロール（パームケムアジア社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピルを上記処方の割合で用意し、これらを適量の酢酸エチル中で混合、撹拌した。得られた混合液に、Duro-Tak（商標） 387-2516（National Starch & Chemical製)を上記処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
この膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。【００６８】
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(ScotchpakTM 9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層の片面上のライナーを剥離し、薬物含有層と微孔性ポリプロピレン膜（外膜）とをラミネートし、積層体（１０ｃｍ２）を得た。次に、カバーとしてフォームテープ（9773、3M製、２１．３ｃｍ２）を用意し、フォームテープの粘着層側の片面と、上記積層体の支持体層側の片面とを貼り合わせ、経皮吸収製剤を得た。【００６９】
実施例３
処方
【表３】
0005615697.tif 000005
【００７０】
フマル酸ビソプロロール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびオレイルアルコールを上記処方の割合で用意し、これらを適量の酢酸エチル中で混合、撹拌した。得られた混合液に、Duro-Tak（商標） 387-2516（National Starch & Chemical製)を処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
この膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。【００７１】
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak（商標） 9732、３Ｍ製)をラミネートした。その後、薬物含有層の片面上のライナーを剥離し、薬物含有層と微孔性ポリプロピレン膜（外膜）とをラミネートし、積層体（２０ｃｍ２）を得た。次に、カバーとしてフォームテープ（9773、3M製、３５．５ｃｍ２）を用意し、フォームテープの粘着層側の片面と、上記積層体の支持体層側の片面とを貼り合わせ、経皮吸収製剤を得た。【００７２】
参考例1
処方
【表４】
0005615697.tif 000006
【００７３】
塩酸ベタキソロール、ジイソプロパノールアミンおよび流動パラフィンを上記処方の割合で混合、撹拌し、混合溶液を得た。次に、トルエン中に、オパノールB100（ＢＡＳＦ社製）、オパノールB10（ＢＡＳＦ社製）、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（クインタック3570Ｃ、日本ゼオン社製）および脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P-100、荒川化学工業社製）を溶解させた溶液を用意し、この溶液を上記混合溶液に加えて攪拌し、各成分を上記処方の割合で含む塗工溶液を得た。この塗工溶液をポリエステルライナー上に塗工し、８０℃で１５分乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の厚みは１００μｍとなるように調整した。次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層としてポリエステルフィルム（Scotchpak（商標）9732、3M社製）をラミネートし、マトリックス型の経皮吸収製剤を得た。【００７４】
参考例２
処方
【表５】
0005615697.tif 000007
【００７５】
フマル酸ビソプロロール、トリエタノールアミン、流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルを上記割合で混合、撹拌し、混合溶液を得た。次に、トルエン中に、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよび脂環族飽和炭化水素樹脂を溶解させた溶液を用意し、この溶液を上記混合液に加えて攪拌し、各成分を上記処方の割合で含む塗工溶液を得た。この塗工溶液をポリエステルライナー上に塗工し、８０℃で１５分乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の厚みは１００μｍとなるように調整した。次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層としてポリエステルフィルム（Scotchpak（商標）9732、3M社製）をラミネートし、マトリックス型の経皮吸収製剤を得た。なお、経皮吸収製剤の使用時にはライナーは剥離した。【００７６】
試験例1
in vitro ヒト皮膚透過試験
実施例１および２において薬物含有層と外膜とを張り合わせて得た積層体の一部を、皮膚接触面（適用面積４．５cm2）に外膜が配置されるように、ヒト皮膚の角質層上に設置した。これを皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセルにセットした。レシーバー液としてりん酸緩衝生理食塩液(pH ７．４)を使用し、５ｍL／ｈｒで２時間毎に１６８時間までレシーバー液を回収した。回収した溶液について流量を測定し、HPLCによりβ遮断剤の累積薬物透過量を測定した。得られた結果から、1時間当たりの皮膚透過速度を算出した。【００７７】
結果は図２に示される通りであった。実施例１および２の経皮吸収製剤は、いずれも１週間薬物をほぼ一定の皮膚透過速度で放出し続けることが確認された。
また、実施例１および２の経皮吸収製剤について、定常状態における皮膚透過速度(mcg/cm2/hr)は表１に示される通りであった。【００７８】
【表６】
0005615697.tif 000008
【００７９】
試験例２
薬物保存安定性試験
実施例１〜３の経皮吸収製剤をアルミニウム包装袋にそれぞれ封入し、４０℃で１ヶ月間保存した。一方、参考例１および２の経皮吸収製剤については、実施例１〜３と同様にアルミニウム包装袋にそれぞれ封入し、４０℃で１ヶ月間保存した。【００８０】
その後、各経皮吸収製剤中の薬物含有量をHPLCにより測定し、試験開始時の薬物含有量に対する、試験終了時の薬物含有量の割合を算出した。
結果は、表２に示される通りであった。試験開始後１ヶ月の時点において、参考例１および２では、薬物含有量の５％程度の低下が観察された。一方、実施例１〜３では、薬物含有量は１０１．０〜９９．７％であり、薬物含有量の低下は観察されなかった。
なお、本試験における標準誤差は、約２％であった（n=５）。【００８１】
【表７】
0005615697.tif 000009
【００８２】
試験例３
薬物保存安定性試験
実施例１および３の経皮吸収製剤について、試験例２と同様の手法で、４０℃で６ヶ月間の保存安定性を確認した。【００８３】
結果は、表３に示される通りであった。実施例１および３の薬物含有量は、試験開始後６ヶ月においてそれぞれ、１００．０％および９８．４％であり、試験例２の試験開始後１ヶ月における参考例１および２の薬物含有量より高かった。
なお、本試験における標準誤差は、約２％であった（n=５）。【００８４】
【表８】
0005615697.tif 000010
【図１】
0005615697.tif 000011
【図２】
0005615697.tif 000012