(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のアンブリセンタン:
【化１】
0005531097.tif 000033
を調製するための方法であって、
a) 式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸:
【化２】
0005531097.tif 000034
を、式(IX)のキラルアミン:
【化３】
0005531097.tif 000035
で分割する工程であって、前記キラルアミンは(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、ただしX1がハロを表す場合、X2はハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択されて、式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩:
【化４】
0005531097.tif 000036
を得る工程; および
b) (S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、ただしX1がクロロを表す場合、X2はハロゲン、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択される式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を、式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン:
【化５】
0005531097.tif 000037
と反応させて、式(I)のアンブリセンタンを得る工程
を含む方法。
【請求項２】
式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸の前記分割が、1つ以上の好適な溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記好適な溶媒が、水、DMSO、DMF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、MTBE、2-メチルTHF、ジメチルアセトアミド、DCM、DIPE、THF、および(C1〜C6)アルコールのうちの1つ以上を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩と式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの前記反応が、1つ以上の好適な塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記好適な塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、LHMDS、KHMDS、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムtert-ブトキシドのうちの1つ以上を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程(b)が、-10℃から室温の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式(II)の化合物が、式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの縮合の前に再結晶化される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は請求項１で定義したとおりである、式(II)の化合物。
【化６】
0005531097.tif 000038
【請求項９】
(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は請求項１で定義したとおりである、式(II)の化合物:
【化７】
0005531097.tif 000039
を調製するための方法であって、
a) 式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸:
【化８】
0005531097.tif 000040
を、式(IX)のキラルアミン:
【化９】
0005531097.tif 000041
で分割する工程であって、前記キラルアミンは(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は請求項１で定義したとおりである工程、
b) 式(II)の化合物を分離する工程
を含む方法。
【請求項１０】
式(IIa)の化合物。
【化１０】
0005531097.tif 000042
【請求項１１】
以下の特徴:
i) 7.05、10.15、12.15、13.87、17.86、23.01および24.80±0.2°の2シータにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、
ii) 8.39、11.39、13.87、18.87、21.90および24.18±0.2°の2シータにおけるさらなるピークを有する粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを有する、結晶形の、式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネート。
【請求項１２】
式(IIb)の化合物。
【化１１】
0005531097.tif 000043
【請求項１３】
以下の特徴:
i) 8.49、11.51、11.88、17.00、18.74、21.13および23.03±0.2°の2シータにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、
ii) 10.22、12.22、13.89、14.30、19.25、20.49、24.14、25.48および34.13±0.2°の2シータにおけるさらなるピークを有する粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを有する、結晶形の、式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンブリセンタン(Ambrisentan)を調製するための改善された方法を提供する。本発明は、アンブリセンタンを調製するための新規な中間体、および中間体を調製するための方法も提供する。本発明は、アンブリセンタンの新しい結晶形も記載する。
【背景技術】
【０００２】
強力な選択的エンドセリン受容体拮抗薬であるアンブリセンタンは、肺動脈高血圧および特発性肺線維症の治療のために利用される。これは、血管平滑筋細胞および心筋細胞におけるエンドセリン受容体を阻害し、血管収縮および平滑筋増殖を防ぐ。
【０００３】
アンブリセンタンは、レタイリス(Letairis(商標))またはVolibris(登録商標)の商標名で市販されている。アンブリセンタンは、(S)-2-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸として化学的に知られており、式(I)に示される構造式を有する。
【０００４】
【化１】
0005531097.tif 000002
【０００５】
米国特許第5703017号には、いくつかの分子が広く一般的に開示されており、これらは3-(Het)アリールカルボン酸誘導体である。開示された化合物には、アンブリセンタンも含まれる。この明細書において、その分子および中間体を調製するための合成方法が開示されている。調製の一般的な方法は、式III(例えば、R=COORを有するもの)のエポキシドを、以下の方法によって式IVのアルコールまたはチオールとカップリングすることを含む。
【化２】
0005531097.tif 000003
【０００６】
米国特許第7109205号には、アンブリセンタンが開示されており、特許請求されている。この特許には、上の特許と同様の方法と同様にアンブリセンタンを調製するための方法も開示されている。この明細書には、上の方法によるアンブリセンタンの調製も開示されている。
【０００７】
この特許には、L-プロリンメチルエステルおよび(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミンを使用する、対応するラセミ化合物の分割による、(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸(化合物V)の実験室規模における調製も開示されている。この分割によって、ラセミ化合物に基づいて35%の収率および99.8%の光学純度が達成された。
【０００８】
米国特許第6559338号には、光学的に活性な塩基(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを使用することによって、2-ヒドロキシプロパン酸を分割する方法、およびその後形成されたジアステレオマー塩を分離する方法が記載されている。しかし、ここで使用される光学的に活性な塩基は非常に高価であり、大規模製造には好ましくない。さらに、この分割の目的は、明確に定められていない。
【０００９】
しかし、米国特許第6559338号には、この記載された反応工程をスケールアップする場合(数kgから100kg)には、確実に高い光学純度を得るためには、さらなる作業工程が必要になることが分かったとも記載されている。(S)-2-ヒドロキシプロパン酸および(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミンのジアステレオマー塩を結晶化することは困難であり、それゆえすぐにどちらかを濾過することができず、母液のうちのいくらかは、分割されるべきエナンチオマーと一緒の結晶のままである。結晶が新鮮な溶媒と一緒にタンク中でさらに攪拌され、濾過された結晶が豊富に再洗浄される場合にのみ、必要な光学純度が得られた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5703017号
【特許文献２】米国特許第7109205号
【特許文献３】米国特許第6559338号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、上で挙げた欠点を有さず、すぐに工業的規模で実行することができる、ラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸(VIII)を分割するための方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明の発明者らは、驚くべきことに、ラセミ酸を好適な光学的に活性なアミンと反応させ、続けて高いキラル純度を有するジアステレオマー塩を分離することによる、ラセミ化合物(VIII)の改善された分割を見出した。さらに、同じジアステレオマー塩は、アンブリセンタンの調製にも利用することができる。
【００１３】
したがって、本発明は、アンブリセンタンを調製するための改善された方法を開示する。本発明は、アンブリセンタンを調製するための改善された方法であって、分割剤として使用されるキラルアミン塩基がエナンチオマー純度の高いアンブリセンタンの調製において使用される、新規な中間体を提供する。
【００１４】
国際公開第2010/017918号には、非晶形のアンブリセンタンおよびそれを調製するための方法が開示されている。非晶形は、安定性、加工性などの点においていくつかの制限を有していることが知られており、それゆえあらゆる化合物の結晶形を作ることがより好ましい。本発明者らは、驚くべきことに、安定で、容易に加工可能であり、キラルにおよび化学的に純粋な形態でアンブリセンタンの商業的な形態を得るために使用することができる、アンブリセンタンの新しい結晶形を発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一般的な一態様において、アンブリセンタンを調製するための新規な方法を提供する。この方法は、以下の工程を含む:
a) 式(VIII)の2-ヒドロキシプロパン酸を、
【化３】
0005531097.tif 000004
式(IX)の光学的に活性なキラルアミン塩基
【化４】
0005531097.tif 000005
で分割する方法であって、
分割剤のアミンは、好適な溶媒中で、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、それぞれの発生において、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ基から選択されて、式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を得る工程、
【化５】
0005531097.tif 000006
b) 式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を、4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(VII)
【化６】
0005531097.tif 000007
と反応させて、アンブリセンタンを得る工程。
【００１６】
本方法の実施形態は、1つ以上の以下の特徴を含んでもよい。例えば、式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸の分割は、1つ以上の好適な溶媒の存在下で行われてもよい。式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩と式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの反応は、1つ以上の好適な溶媒中の1つ以上の好適な塩基の存在下で行われてもよい。式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩は、式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの縮合の前に、溶媒から再結晶されてもよい。
【００１７】
別の一般的な態様において、式(II)の化合物を提供する。
【００１８】
【化７】
0005531097.tif 000008
【００１９】
ここで、分割剤のアミンは(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、それぞれの発生において、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択される。
【００２０】
別の態様において、アンブリセンタンを精製するための方法を提供する。この方法は、1つ以上の好適な溶媒中でアンブリセンタンの溶液を得る工程、および溶媒の除去により純粋なアンブリセンタンを回収する工程を含む。
【００２１】
溶媒の除去には、例えば、蒸留、減圧蒸留、蒸発、濾過、減圧濾過、デカンテーション、および遠心分離のうちの1つ以上が含まれ得る。
【００２２】
本方法の実施形態は、1つ以上の以下の特徴を含んでもよい。例えば、アンブリセンタンの溶液は、加熱または攪拌、あるいは両方の組合せによって得られてもよい。代わりに、この溶液は、好適な塩基を加え、約2〜3のpHまで好適な酸で得られた溶液を酸性化することによって得られてもよい。
【００２３】
得られた生成物をさらに精製して、所望の純度レベルを得てもよい。
【００２４】
本方法は、得られた生成物を最終的な剤形に成形する工程をさらに含んでもよい。
【００２５】
本方法は、99%を超える純度およびHPLCによる99.8%を超えるキラル純度を有する純粋なアンブリセンタンを生成し得る。
【００２６】
別の一般的な態様において、以下で形態Iとして表されるアンブリセンタンの新規な多形を提供する。
【００２７】
アンブリセンタンの多形は、図1のX線回折パターンおよび図2の示差走査熱量測定のグラフを有してもよい。
【００２８】
別の一般的な態様において、アンブリセンタンの多形Iを調製するための方法を提供する。この方法は、1つ以上の好適な溶媒中でアンブリセンタンの溶液を得る工程; 任意で溶液に好適な貧溶媒を加える工程; および溶媒を除去することによってアンブリセンタンの形態Iを単離する工程を含む。
【００２９】
溶媒の除去には、例えば、濾過、減圧濾過、蒸発、デカンテーション、および遠心分離、ならびに当業者に公知の他の好適な方法のうちの1つ以上が含まれ得る。
【００３０】
本方法の実施形態は、1つ以上の以下の特徴を含んでもよい。例えば、溶液は、貧溶媒を加える前に濃縮されてもよい。溶液は、溶媒を除去する前に冷却されてもよい。
【００３１】
得られた生成物は、さらに乾燥されて所望の水分値を得てもよい。例えば、生成物は、トレー乾燥機で、真空下で、および/または流動層乾燥機でさらに乾燥されてもよい。
【００３２】
別の態様において、治療有効量のアンブリセンタンの多形I、および1つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の一般的な態様において、式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形を提供する。式(IIa)の多形は、図3のX線回折パターンを有してもよい。
【００３４】
【化８】
0005531097.tif 000009
【００３５】
別の一般的な態様において、式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形を提供する。式(IIb)の多形は、図4のX線回折パターンを有してもよい。
【００３６】
【化９】
0005531097.tif 000010
【００３７】
本発明の全ての実施形態の詳細は、以下に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、記載から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明による結晶性アンブリセンタンの粉末X線回折(XRPD)パターンである。
【図２】図２は、本発明による結晶性アンブリセンタンの示差走査熱量測定である。
【図３】図３は、本発明による結晶性(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの粉末X線回折(XRPD)パターンである。
【図４】図４は、本発明による結晶性(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの粉末X線回折(XRPD)パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「THF」はテトラヒドロフランを表し、用語「DCM」はジクロロメタンを表し、用語「DMF」はジメチルホルムアミドを表し、用語「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表し、用語「DMSO」はジメチルスルホキシドを表し、用語「LHMDS」はリチウムヘキサメチルジシラジドを表し、用語「KHMDS」はカリウムヘキサメチルジシラジドを表し、用語「MTBE」はメチルtertブチルエーテルを表し、用語「(S)-3-メトキシPEA」は(S)-1(3-メトキシフェニル)エチルアミンを表し、用語「(R)/(S)-2,4-ジクロロPEA」は(R)/(S)-1(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを表し、用語「(S)-4クロロPEA」は(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを表す。ジアステレオマー塩(R)/(S)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートまたは(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートの純度は、関連するプロピオン酸の純度を表す。
【００４０】
本発明者らは、式(VIII)の2-ヒドロキシプロパン酸を分割することによる、式(II)の新規な中間体を使用するアンブリセンタンを調製するための以下の方法を開発した:
a) 式(VIII)の2-ヒドロキシプロパン酸を、
【化１０】
0005531097.tif 000011
式(IX)の光学的に活性なキラルアミン塩基
【化１１】
0005531097.tif 000012
で分割する方法であって、
分割剤のアミンは、好適な溶媒中で、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りであり、式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を得る工程、
【化１２】
0005531097.tif 000013
b) 好適な塩基の存在下で、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りである式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を、4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(VII)と反応させて、アンブリセンタンを得る工程。
【化１３】
0005531097.tif 000014
【００４１】
一般的に、2-ヒドロキシプロパン酸(VIII)と、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りである式(IX)の光学的に活性なキラルアミン塩基との反応は、1つ以上の好適な溶媒の存在下で行われてもよい。
【００４２】
上記の分割のために使用することができる好適な溶媒は、水、DMSO、DMF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、MTBE、2-メチルTHF、ジメチルアセトアミド、DCM、DIPE、THF、(C1〜C6)アルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノールなどのうちの1つ以上を含んでもよい。これらの溶媒の全ての混合物も考えられる。
【００４３】
2-ヒドロキシプロパン酸(II)のジアステレオマー塩と4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(VII)との反応は、1つ以上の好適な溶媒中の好適な塩基の存在下で行われてもよい。
【００４４】
上記のカップリングのために使用することができる好適な塩基には、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、LHMDS、KHMDS、カリウムtertブトキシド、ナトリウムtertブトキシドなどのうちの1つ以上が含まれ得る。
【００４５】
使用することができる好適な溶媒には、DMSO、DMF、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、2-メチルTHF、ジメチルアセトアミド、DCM、DIPE、THFなどのうちの1つ以上、またはこれらの混合物が含まれ得る。
【００４６】
別の態様において、アンブリセンタンの調製において使用される式(II)の新規な中間体を提供し、
【化１４】
0005531097.tif 000015
ここで、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、それぞれの発生において、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択される。
【００４７】
別の態様において、好適な溶媒中で、式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸を、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りである式(IX)の光学的に活性なキラルアミンで分割することによって、ジアステレオマー塩としての式(II)の新規な中間体を調製するための方法を提供する。
【００４８】
一般的に、2-ヒドロキシプロパン酸(VIII)と、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りである式(IX)の光学的に活性なキラルアミン塩基との反応は、1つ以上の好適な溶媒の存在下で行われてもよい。
【００４９】
上記の分割のために使用することができる好適な溶媒には、水、DMSO、DMF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、MTBE、2-メチルTHF、ジメチルアセトアミド、DCM、DIPE、THF、(C1〜C6)アルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノールなどのうちの1つ以上、またはこれらの好適な混合物が含まれ得る。
【００５０】
代わりに、他のエナンチオマー、つまり2-ヒドロキシプロパン酸のR-異性体を、好適な光学的に活性な塩基で分割することによって調製することができる。
【００５１】
本発明者らは、1つ以上の好適な溶媒中でアンブリセンタンの溶液を得て、溶媒の除去により純粋なアンブリセンタンを回収することによって、アンブリセンタンを精製するための方法を開発した。
【００５２】
アンブリセンタンは、本発明によって調製されてもよく、または当分野において知られている任意の方法によって調製されてもよい。
【００５３】
用語「溶媒」には、アルコール、エステル、塩素化溶媒、ニトリル、ケトン、エーテル、非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合物のうちの1つ以上が含まれる。
【００５４】
溶媒中のアンブリセンタンの溶液は、溶解、スラリー化、攪拌、またはこれらの組合せによって得ることができる。アンブリセンタンの溶液は、溶媒を加熱することによって得てもよい。これは、約25℃から還流温度に加熱されてもよい。アンブリセンタンの溶液は、水中でアンブリセンタンを懸濁し、1つ以上の好適な塩基の溶液を加えることによって得ることができる。
【００５５】
得られた溶液を浄化して異質な粒子状物質を除去するか、または活性炭で処理して着色および他の関連する不純物を除去することができる。
【００５６】
溶液は、溶媒の除去前に冷却されてもよい。溶液は、好適な酸の水溶液で酸性化されて、アンブリセンタンを沈殿させてもよい。
【００５７】
使用することができる好適な塩基には、カーボネート、バイカーボネート、またはアルカリ塩基のうちの1つ以上が含まれ得る。使用される酸は、有機酸、例えば酢酸、ギ酸など、または無機酸、例えば希塩酸または希硫酸であってもよい。
【００５８】
溶媒は、例えば蒸留、減圧蒸留、蒸発、濾過、減圧濾過、デカンテーション、および遠心分離を含む方法によって除去されてもよい。
【００５９】
得られた生成物は、さらに乾燥されて所望の水分値を得てもよい。例えば、生成物は、トレー乾燥機で、真空下で、および/または流動層乾燥機でさらに乾燥されてもよい。
【００６０】
純粋なアンブリセンタンは、99%を超える純度およびHPLCによる99.8%を超えるキラル純度を有する
【００６１】
本発明者らは、1つ以上の溶媒中でアンブリセンタンの溶液を得て; 任意で1つ以上の好適な貧溶媒を加え; および溶媒を除去することによってアンブリセンタンの形態Iを単離することによる、形態Iとして表されるアンブリセンタンの新規な多形を調製するための方法も開発した。
【００６２】
用語「得る」には、混合する、加える、スラリー化する、攪拌する、加熱する、またはこれらの組合せが含まれる。アンブリセンタンの溶液は、溶媒を加熱することによって得てもよい。これは、約25℃から還流温度に加熱されてもよい。得られた溶液を浄化して異質な粒子状物質を除去するか、または活性炭で処理して着色および他の関連する不純物を除去することができる。得られた溶液を濃縮して、溶媒の量を減らしてもよい。溶液を、溶媒を除去することによって濃縮して、残渣を得てもよい。溶媒は、減圧下で除去され、結晶性アンブリセンタンを得てもよい。
【００６３】
好適な貧溶媒が溶液に加えられて、アンブリセンタンを沈殿させてもよい。溶液は、貧溶媒を加えた後に加熱されてもよい。
【００６４】
一態様において、溶液は、溶媒を除去する前に冷却されてもよい。
【００６５】
新規な多形を調製するための出発物質として使用されるアンブリセンタンは、文献で公知の任意の方法によって調製されることができ、または本発明の方法によって得られてもよい。
【００６６】
アンブリセンタンの溶液は、例えばアルコール、エステル、塩素化溶媒、ニトリル、ケトン、エーテル、非プロトン性極性溶媒、およびこれらの溶媒の1つ以上の好適な混合物を含む、1つ以上の溶媒中で調製されてもよい。
【００６７】
一般的に、アンブリセンタンが不溶性、事実上不溶性、または非常にわずかに相溶性である任意の溶媒を貧溶媒として使用することができる。用語「不溶性」、「事実上不溶性」および「非常にわずかに相溶性」は、United States Pharmacopoeia 2002で定義される通常の意味を有する。例えば、使用してもよい好適な貧溶媒には、非極性溶媒、例えば炭化水素および水、またはこれらの混合物が含まれる。
【００６８】
アンブリセンタンの新規な多形Iは、約7.462、8.239、11.781、12.703、13.587、14.842、16.703、17.660、18.120、18.740、20.518、21.741、22.722、24.139、25.221、26.641、27.521、30.860±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値を示し得る。アンブリセンタンの形態IのPXRDパターンは、約7.980、8.781、12.08、12.999、14.499、15.100、17.441、17.939、18.499、20.120、21.499、22.261、22.959、24.701、25.461、27.241、37.440±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値をさらに示し得る。
【００６９】
さらに、アンブリセンタンの形態Iは、約156.1℃±2℃および約166.6℃±2℃における吸熱ピークを有する、示差走査熱量測定のグラフを示してもよい。
【００７０】
アンブリセンタンの多形Iは、通常の剤形、例えばタブレット、カプセル、丸薬、溶液などに調剤されてもよい。これらの場合において、薬剤を、従来の医薬賦形剤による従来の方法によって調製することができる。
【００７１】
代わりに、式(II)の中間体は、1つ以上の好適な溶媒中で式(II)の新規な中間体の溶液を得て、溶液に好適な貧溶媒を加え、純粋な式(II)の新規な中間体を単離することによって精製されてもよい。
【００７２】
一般的に、式(II)の新規な中間体が不溶性、事実上不溶性、または非常にわずかに相溶性である任意の溶媒を貧溶媒として使用することができる。用語「不溶性」、「事実上不溶性」および「非常にわずかに相溶性」は、United States Pharmacopoeia 2002で定義される通常の意味を有する。例えば、使用してもよい好適な貧溶媒には、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、メチルt-ブチルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテルおよびオクタン、水、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７３】
好ましい実施形態の1つにおいて、式(II)の化合物からの好ましい化合物は、式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートおよび式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートである。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形を提供する。式(IIa)の多形は、図3のX線回折パターンを有してもよい。
【００７５】
【化１５】
0005531097.tif 000016
【００７６】
式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形は、約7.05、10.15、12.15、13.87、17.86、23.01および24.80±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値を示す。式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートのPXRDパターンは、約8.39、11.39、13.87、18.87、21.90および24.18±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値をさらに示す。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形を提供する。式(IIb)の多形は、図4のX線回折パターンを有してもよい。
【００７８】
【化１６】
0005531097.tif 000017
【００７９】
式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの新規な多形は、約8.49、11.51、11.88、17.00、18.74、21.13および23.03±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値を示す。式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートのPXRDパターンは、約10.22、12.22、13.89、14.30、19.25、20.49、24.14、25.48および34.13±0.2度2θにおける特徴的な2-シータ値をさらに示す。
【００８０】
(分析方法)
完全なX線粉末スペクトルを、銅放射線を使用して、Rigaku D/Max 2200 VPCのX線粉末回折計モデルで記録した。X線回折パターンを、以下の装置パラメータを保つことによって記録した:
X線: Cu/40kv/30mA、発散スリット: 1°、散乱スリット: 1°、受光スリット: 0.15 mm、モノクロメータ RS: 0.8 mm、カウンター: シンチレーションカウンター、
スキャンモード: 連続、スキャンスピード: 3.000°/分、サンプリングの幅: 0.020°、スキャンの軸: 2シータ対CPS、スキャンの範囲: 2°から40.0°、シータオフセット: 0.000。
【００８１】
示差走査熱量分析を、以下のパラメータを保つことによって、ShimadzuからのDSC-60モデル(S/W: TA-60WS Aquisition version 2.1.0.0)で行った:
サンプルサイズ: 約1〜2mg、サンプルのパン: 密封/圧着パン、
開始温度: 50°C、終了温度: 300°C、加熱速度: 10 °C/分、パージガス: 窒素、流速: 20 ml/分。
【実施例】
【００８２】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、これは本発明の例示のためのみに提供され、本発明の範囲を限定しない。特定の変更および等価物は、当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００８３】
(実施例1: (R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
【化１７】
0005531097.tif 000018
【００８４】
攪拌機、温度計、保護チューブを有する凝縮器を取り付けた、水浴上の25mLの三つ口フラスコに、1gのラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロパン酸および10mLのメチルt-ブチルエーテルを室温で加え、5分間攪拌した。透明な黄色の溶液に、10mLのメタノールを加え、その後加熱した。溶液を徐々に還流した。この反応混合物に、0.349gの(R)-2,4-ジクロロPEAおよび6mLのメチルt-ブチルエーテルを加えた。この溶液を1時間還流して透明な溶液を得て、この透明な溶液を自然に冷却した。この溶液を室温で3時間攪拌した。固体物質を濾過し、5mLのメチルt-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
【００８５】
収量: 212mg (24.96%)、HPLC純度: 99.9%、キラル純度: 99.4%。
【００８６】
(実施例2: (S)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
【化１８】
0005531097.tif 000019
【００８７】
攪拌機、温度計、保護チューブを有する凝縮器を取り付けた、水浴上の50mLの三つ口フラスコに、1gのラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロパン酸および10mLのメチルt-ブチルエーテルを室温で加え、5分間攪拌した。透明な黄色の溶液に、10mLのメタノールを加え、その後加熱した。溶液を徐々に還流した。
【００８８】
この反応混合物に、0.454gの(S)-2,4-ジクロロPEAおよび6mLのメチルt-ブチルエーテルを加えた。この溶液を1時間還流して濁った溶液を得て、自然に冷却した。この濁った溶液を室温で3時間攪拌した。固体物質を濾過し、5mLのメチルt-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
【００８９】
収量: 298mg (35%)、HPLC純度: 99.9%、キラル純度: 99.3%。
【００９０】
同様に、(S)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートを異なるバッチで調製した。結果を以下の表1にまとめる。
【００９１】
【表１】
0005531097.tif 000020
【００９２】
(実施例4: アンブリセンタンの調製)
攪拌装置を有する25mLの三つ口フラスコに、1gの(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートおよび10mlのDMF中の0.622gのナトリウムtertブトキシド(6.488mmol)を25℃で入れ、5分間攪拌した。0.604gの4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(3.244mmol)を反応混合物に1ロットで加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、水性層をトルエンで洗浄した。水性層を集め、HClで酸性化してpHを2に調整した。固体の白色の物質が沈殿した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
【００９３】
収量: 0.62g (75.7%)、HPLC純度: 98.73%、キラル純度: 100%。
【００９４】
(実施例5: アンブリセンタンの調製)
攪拌装置を有する25mLの三つ口フラスコに、1gの(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートおよび10mlのDMF中の0.726gのカリウムtertブトキシド(6.488mmol)を25℃で入れ、5分間攪拌した。0.604gの4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(3.244mmol)を反応混合物に1ロットで加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、水性層をトルエンで洗浄した。水性層を集め、HClで酸性化してpHを2に調整した。固体を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で、続けてブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、Buchi Rotavaporで濃縮した。
【００９５】
収量: 0.4g、HPLC純度: 63.05%。
【００９６】
(実施例6: (S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
【化１９】
0005531097.tif 000021
【００９７】
磁気攪拌機、水凝縮器、温度計および追加の漏斗を備えた50mLの三つ口フラスコに、0.5g(1.84mmol)の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸および5mLのアセトニトリルを25〜30℃で入れた。透明な反応混合物を還流で加熱した。続けて、アセトニトリル中で希釈された0.166g(1.10mmol)の(S)-3-メトキシPEAを、還流温度で反応混合物に滴下で加えた。固体が5〜10分以内に沈殿し、その後沈殿した固体を還流温度で0.5時間攪拌した。さらに、反応混合物を25〜30℃で徐々に冷却し、1.5時間攪拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。
【００９８】
収量: 0.295g (75.9%)、HPLC純度: 99.46%、キラル純度: 98.39%。
【００９９】
(実施例7: アンブリセンタンの調製)
【化２０】
0005531097.tif 000022
【０１００】
攪拌装置を有する25mLの三つ口フラスコに、0.2gの(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(0.47mmol)および2mlのDMF(10容量)中の0.136gのナトリウムtertブトキシド(1.417mmol)を25℃で入れ、5分間攪拌した。続けて、0.132gの4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(0.708mmol)を反応混合物に1ロットで加えた。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、好適な後処理により固体のアンブリセンタンを得た。
【０１０１】
収量: 0.09g (50.33%)、HPLC純度: 97.98%、キラル純度: 98.33%。
【０１０２】
(実施例8: アンブリセンタンの結晶形を調製するための方法)
攪拌装置および還流装置を有する500mLの三つ口フラスコに、17.5gの粗アンブリセンタンを、122.5mlの無水エタノール中に入れ、還流して透明な溶液を得た。続けて、87.5mlのDM水を加え、さらに20分間還流して透明な溶液を得た。反応混合物を室温で24時間保った。結晶性固体を得た。この固体を濾過し、50%エタノールで洗浄し、乾燥した。
【０１０３】
収量: 14.7g (84%)、HPLC純度: 99.84%、キラル純度: 100.0%。
【０１０４】
アンブリセンタンの結晶形を、約7.462、7.980、8.239、8.781、11.781、12.080、12.703、12.999、13.587、14.499、14.842、15.100、16.703、17.441、17.660、17.939、18.120、18.499、18.740、20.120、20.518、21.499、21.741、22.261、22.722、22.959、24.139、24.701、25.221、25.461、26.641、27.241、27.521、30.860、31.901、32.659、35.803、36.360、37.003、37.440±0.2-θ(図1)におけるPXRDピークによって特徴付けた。
【０１０５】
同様にアンブリセンタンの結晶形を、上記と同様の手順に続けて、エタノール、THF、MIBKおよびイソプロピルアルコールなどの溶媒を使用して調製する。
【０１０６】
(実施例9: 非晶質のアンブリセンタンの調製)
25mLの三つ口フラスコに、0.2gのアンブリセンタンおよび1mlの10%水酸化ナトリウム溶液を入れた。反応混合物を攪拌して透明な溶液を得て、活性炭に通し、その後HClでpH2に酸性化した。固体の白色の物質が沈殿した。この固体の物質をろ過し、中性になるまで水で洗浄した。これを乾燥した。
【０１０７】
収量: 0.14g (70%)、HPLC純度: 99.82%、キラル純度: 98.34%。
【０１０８】
(実施例10: (S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
【化２１】
0005531097.tif 000023
【０１０９】
2リットルの三つ口フラスコに、90.0g(0.33mol)の3,3-ジフェニル-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピオン酸および0.9リットルのアセトニトリルを入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で加熱した。90mLのアセトニトリル中の30g(0.198mol)の(S)-3-メトキシPEAを、10分間隔で滴下で加えた。さらに、反応混合物を還流下で0.5時間攪拌した。この反応混合物を室温で冷却し、1.5時間攪拌した。固体の物質を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。
【０１１０】
収量: 65.0g (92.9%)、HPLC純度: 99.82%、キラル純度: 96.57%。
【０１１１】
(実施例11: (S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの精製)
3リットルの三つ口フラスコに、60gのキラルアミン塩および1.350Lのエタノールと150mLの水との混合物を入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で30分間加熱した。固体の物質が60〜65℃で沈殿し、室温に冷却した。この反応混合物を0〜5℃で35〜40分間さらに攪拌した。固体の物質を濾過し、冷却水性エタノールで洗浄し、乾燥した。
【０１１２】
収量: 53.6g (89.3%)、HPLC純度: 99.91%、キラル純度: 100%。
【０１１３】
IR (KBr): (3435 cm-1、2933 cm-1、2831 cm-1、2526 cm-1、2173 cm-1、1905 cm-1、1575 cm-1、1531 cm-1、1450 cm-1、1352 cm-1、1234 cm-1、1143cm-1、1099 cm-1、1041 cm-1、964 cm-1、833 cm-1、773 cm-1、698 cm-1、632 cm-1、555cm-1。
【０１１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO D6): δ = 8.00〜6.87 (m, 17H)、4.72 (s, 1H)、4.18 (s, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.17 (s, 3H)、1.39 (s, 3H)。
【０１１５】
13C NMR (400 MHz, DMSO D6) δ = 21.422、49.836、51.625、55.082、73.083、84.395、112.251、113.386、118.688、126.010、126.560、126.905、128.332、128.754、129.612、142.450、143.666、144.625、159.367、173.598。
【０１１６】
MS: m/z = 148.7および270.8 [M-]
【０１１７】
約7.05、8.39、10.15、11.39、12.15、13.32、13.87、14.21、14.51、15.21、17.07、17.86、18.87、20.47、21.25、21.90、23.01、24.18、24.80、25.53、26.69、27.43、28.09、29.22、30.43、30.90、31.43、31.62、32.12、32.63、33.64、34.12、34.84、37.24、38.34および39.04°±0.2°(2θ)におけるPXRDピーク(図3)。
【０１１８】
(実施例12: (S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
100mLの三つ口フラスコに、5g(0.018mol)の3,3-ジフェニル-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピオン酸および50mLの精留アルコールを入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で加熱した。5mLの精留アルコール中の1.8g(0.011mol)の(S)-3-メトキシPEAを、10分間隔で滴下で加えた。この反応混合物を還流下で0.5時間攪拌し、室温で冷却し、再び室温で1.5時間攪拌した。固体の物質を濾過し、精留アルコールで洗浄し、乾燥した。
【０１１９】
収量: 3.3g (85.0%)、HPLC純度: 99.91%、キラル純度: 99.38%。
【０１２０】
(実施例13: (R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの調製)
【化２２】
0005531097.tif 000024
【０１２１】
5リットルの三つ口フラスコに、302g(1.10mol)の3,3-ジフェニル-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン酸および3.02リットルのアセトニトリルを入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で加熱した。50mLのアセトニトリル中の105.4g(0.55mol)の(R)-2,4-ジクロロPEAを、45分間隔で滴下で加えた。固体の物質がこの添加の間に沈殿した。反応混合物を還流下で1時間攪拌し、室温に冷却した。この反応混合物を、室温で1時間さらに攪拌した。固体の物質を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。
【０１２２】
収量: 219g (85.41%)、HPLC純度: 99.94%、キラル純度: 95.01%。
【０１２３】
同様に、(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの異なるジアステレオマー塩を、異なるバッチ中の異なるキラルアミンを使用して調製した。結果を以下の表2にまとめる。
【０１２４】
【表２】
0005531097.tif 000025
【０１２５】
(実施例24: (R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの精製)
3リットルの三つ口フラスコに、1.760Lのアセトニトリルと440mLの水との混合物中の100gのキラルアミン塩を入れた。反応混合物を攪拌し、還流下で加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液を5リットルのビーカーに移し、-20℃で15時間保存した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。
【０１２６】
収量: 91g (91%)、HPLC純度: 99.84%、キラル純度: 99.98%。
【０１２７】
IR (KBr): (3466 cm-1、3055 cm-1、2974 cm-1、2935 cm-1、2875 cm-1、2831 cm-1、2540 cm-1、1637 cm-1、1591 cm-1、1539 cm-1、1479 cm-1、1442 cm-1、1404 cm-1、1352 cm-1、1097 cm-1、1045 cm-1、725 cm-1、696 cm-1、634 cm-1、1115 cm-1、677 cm-1、634 cm-1、546 cm-1。
【０１２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO D6): δ = 7.67 (d, 1H)、7.60 (d, 1H)、7.47 (dd, 1H)、7.34 (dd, 4H)、7.23〜7.12 (m, 6H)、4.84 (s, 1H)、4.47 (quartet, 1H)、1.31 (d, 3H)。
【０１２９】
13C NMR (400 MHz、DMSO D6) δ = 21.719、46.557、51.976、62.253、73.250、84.247、99.599、126.272、126.334、126.791、127.160、127.835、128.254、128.662、128.757、128.809、132.464、132.631、136.947、139.990、143.139、144.132、173.405。
【０１３０】
MS: m/z = 270.8 [M-1]
【０１３１】
約8.49、10.22、11.51、11.88、12.22、13.89、14.30、17.00、17.86、18.74、19.25、20.49、21.13、21.90、23.03、24.14、24.69、25.48、26.27、27.35、28.09、28.76、29.26、30.35、31.65、32.09、33.51、34.13、34.68、35.11、36.13、37.09、38.14および39.02°±0.2°(2θ)におけるPXRDピーク(図4)。
【０１３２】
同様に、異なるバッチ中の異なる溶媒を使用した(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオン酸の異なるジアステレオマー塩の精製を行った。結果を以下の表3にまとめる。
【０１３３】
【表３】
0005531097.tif 000026
【０１３４】
(実施例38: ラセミのアンブリセンタンの調製)
100mLの三つ口フラスコに、2.24g(0.0057mol)のラセミのアンブリセンタンメチルエステルを入れた。続けて、22.4mLの1,4-ジオキサンを加え、反応混合物を攪拌した。15mLの水中に溶解した2.35gの水酸化ナトリウムの水溶液を反応混合物に加え、3時間徐々に還流した。この反応混合物を冷却し、水中に入れた。好適な後処理後、ラセミのアンブリセンタンを得た。
【０１３５】
収量: 1.6g (74.07%)、HPLC純度: 99.06%。
【０１３６】
同様に、ラセミのアンブリセンタンを異なるバッチで調製した。結果を以下の表4にまとめる。
【０１３７】
【表４】
0005531097.tif 000027
【０１３８】
(実施例40: (R)-アンブリセンタンの調製)
25mLの三つ口フラスコに、0.150gの(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの(S)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム塩、22.68mgの水素化リチウム、および3mLのDMFを入れた。続けて、76mgの4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジンを反応混合物に加えた。反応混合物を30〜32℃で48時間攪拌し、水で希釈した。好適な後処理および酸性化により、94.7mgの(R)-アンブリセンタンを得る。
【０１３９】
同様に、(R)-アンブリセンタンを異なるバッチで調製した。結果を以下の表5にまとめる。
【０１４０】
【表５】
0005531097.tif 000028
【０１４１】
(実施例42: アンブリセンタンの調製)
【化２３】
0005531097.tif 000029
【０１４２】
1リットルの四つ口フラスコに、73.5g(0.17モル)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネート、50gのナトリウムt-ブトキシド、および367.5mLのDMFを室温で入れた。反応混合物を20℃に冷却し、その後48.5gの4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジンを加えた。この反応混合物を30℃で3時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、再び10分間攪拌した。この反応混合物をシクロヘキサンで抽出し、活性炭に通し、酸性化して粗アンブリセンタンを得た。
【０１４３】
収量: 59.7g (90.9%)、HPLC純度: 98.79%、キラル純度: 99.92%。
【０１４４】
同様に、(R)-2,4-ジクロロPEA塩または(S)-3-メトキシPEA塩を使用して、粗アンブリセンタンを異なるバッチで調製した。結果を以下の表6にまとめる。
【０１４５】
【表６】
0005531097.tif 000030
【０１４６】
(実施例53: アンブリセンタンを精製するための方法)
500mLの三つ口フラスコに、29.5g(0.077mol)の粗アンブリセンタンと206.5mLのDM水を室温で入れた。続けて、45mLの10%水酸化ナトリウム溶液を加えて、透明な溶液を得た。1.475gの活性炭を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。この反応混合物をハイフロー(hyflow)を通して濾過し、水で洗浄した。透明な濾液を希塩酸で酸性化して、固体の物質を沈殿させ、濾過し、乾燥した。
【０１４７】
収量: 27.5g (93%)、HPLC純度: 99.52%、キラル純度: 99.91%。
【０１４８】
同様に、粗アンブリセンタンを異なるバッチで精製した。結果を以下の表7にまとめる。
【０１４９】
【表７】
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【０１５０】
(実施例58: アンブリセンタンを精製するための方法)
500mLの三つ口フラスコに、26.2g(0.069mol)のアンブリセンタン(最初の精製後に得られたもの)と、183.4mLのエタノールとを入れた。反応混合物を攪拌しながら加熱して、透明な溶液を得た。続けて、131mLのDM水を加え、還流下で30〜45分間攪拌した。この反応混合物を冷却し、しばらくして固体の物質が沈殿した。この反応混合物を、25〜30℃で45分間再び攪拌した。固体を濾過し、乾燥した。
【０１５１】
収量: 22.0g (84%)、HPLC純度: 99.63%、キラル純度: 99.87%。
【０１５２】
IR (KBr): (3057 cm-1、2966 cm-1、2835 cm-1、1753 cm-1、1597 cm-1、1558 cm-1、1444 cm-1、1406 cm-1、1379 cm-1、1301 cm-1、1192 cm-1、1114cm-1、1053 cm-1、972 cm-1、748 cm-1、700 cm-1、609 cm-1、549 cm-1。
【０１５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO D6): δ = 12.54 (s 1H)、7.35〜7.18 (m, 10H)、6.92 (s 1H)、6.16 (s, 1H)、3.38 (s, 3H)、2.33 (s, 6H)。
【０１５４】
13C NMR (400 MHz, DMSO D6) δ = 23.328、53.025、77.587、83.168、114.751、126.978、126.991、127.234、127.667、127.714、127.846、141.461、142.635、163.201、169.050、169.061。
【０１５５】
MS: m/z = 378.9 [M+]
【０１５６】
約7.48、8.86、12.25、12.96、13.99、15.04、15.45、16.61、17.73、18.14、18.14、18.66、19.37、20.46、21.89、22.93、23.20、24.17、25.12、25.43、26.29、26.73、27.41、28.22、28.76、29.25、29.88、30.33、31.85、32.10、32.73、33.92、34.74、35.90、36.55および38.35°±0.2°(2θ)におけるPXRDピーク。
【０１５７】
同様に、粗アンブリセンタンを異なるバッチで精製した。結果を以下の表8にまとめる。
【０１５８】
【表８】
0005531097.tif 000032
【０１５９】
本発明を特定の実施形態について記載したが、特定の変形および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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