(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のうちの１つの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１】
0005455906.tif 000124
(式中：
R1は、CH2NHC(=O)R6、CONHR6、CH(R6)OH、CH2NHC(=S)R6、CH2NHC(=NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2-Het2、又はCNであり；ここで、R6は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；
R2は、H又はFであり；
R3及びR4は、独立して、H、F、Cl、CN、又はOHであり；
X及びYは、独立して、CH、CF、又はNであり；
Zは、Het1、Het2、4〜7-員の複素環式基、CN、CONH2、CONHC1-6アルキル、NH-C(=O)H、NH-C(=O)C1-6アルキル、NH-SO2C1-6アルキル、NH-C(=O)OC1-6アルキル、NHC(=O)NHC1-6アルキル、CH2NHCH2Het1、又はCH2NHCH2Het2であり；
R16は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；かつ、
mは、0、1、又は2であり、
式中、
Het1は、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環であり、
Het2は、該環内に1〜4個の窒素、又は1〜4個の窒素及び1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環であり、
4〜7-員の複素環式基は、環内に、炭素原子3〜6個の、並びに酸素、窒素及びS(O)n(ここで、nは、0、1又は2である)からなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個の、芳香環、又は芳香族でない飽和若しくは不飽和環であり；該複素環は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(式中、nは0、1又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは、水素又はC1-4アルキルである)により置換されてよい。）。
【請求項２】
前記R2が、Hであり、かつR3及びR4が、H及びFから独立して選択される、請求項1記載の式II、III、又はIVの化合物。
【請求項３】
前記R1が、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであり、かつここでR7が、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNである、請求項1記載の式II、III、又はIVの化合物。
【請求項４】
請求項1記載の下記式IIの化合物：
【化２】
0005455906.tif 000125
式中、
R1は、CH2NHC(=O)R6、CONHR6、CH(R6)OH、CH2NHC(=S)R6、CH2NHC(=NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2-Het2、又はCNであり；ここで、R6は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；
R2は、H又はFであり；かつ、
R3及びR4は、独立して、H、F、Cl、CN、又はOHであり；
式中、
Het1は、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環であり、
Het2は、該環内に1〜4個の窒素、又は1〜4個の窒素及び1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環である。）。
【請求項５】
下記構造から選択される、請求項4記載の化合物：
【化３】
0005455906.tif 000126
。
【請求項６】
下記構造から選択される、請求項4記載の化合物：
【化４】
0005455906.tif 000127
。
【請求項７】
請求項1記載の下記式IIIの化合物：
【化５】
0005455906.tif 000128
式中、
R1は、CH2NHC(=O)R6、CONHR6、CH(R6)OH、CH2NHC(=S)R6、CH2NHC(=NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2-Het2、又はCNであり；ここで、R6は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；
R2は、H又はFであり；
R3及びR4は、独立して、H、F、Cl、CN、又はOHであり；
X及びYは、独立して、CH、CF、又はNであり；かつ、
Zは、Het1、Het2、4〜7-員の複素環式基、CN、CONH2、CONHC1-6アルキル、NH-C(=O)H、NH-C(=O)C1-6アルキル、NH-SO2C1-6アルキル、NH-C(=O)OC1-6アルキル、NHC(=O)NHC1-6アルキル、CH2NHCH2Het1、又はCH2NHCH2Het2であり；
式中、
Het1は、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環であり、
Het2は、該環内に1〜4個の窒素、又は1〜4個の窒素及び1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環であり、
4〜7-員の複素環式基は、環内に、炭素原子3〜6個の、並びに酸素、窒素及びS(O)n(ここで、nは、0、1又は2である)からなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個の、芳香環、又は芳香族でない飽和若しくは不飽和環であり；該複素環は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(式中、nは0、1又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは、水素又はC1-4アルキルである)により置換されてよい。）。
【請求項８】
XがCHであり、かつYがNであり、かつZが、1-C1-3アルキル-テトラゾール-5-イル、2-C1-3アルキル-テトラゾール-5-イル、又はテトラゾール-1-イルである、請求項７記載の式IIIの化合物。
【請求項９】
下記構造から選択される、請求項７記載の化合物：
【化６】
0005455906.tif 000129
。
【請求項１０】
前記X及びYが、独立して、CH、CF、又はNであり；かつZが、CH2NHCH2Het1又はCH2NHCH2Het2であり；ここで、R1が、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであり、かつここでR7が、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNであり；
式中、
Het1は、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環であり、
Het2は、該環内に1〜4個の窒素、又は1〜4個の窒素及び1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環である、請求項７記載の式IIIの化合物。
【請求項１１】
下記構造から選択される、請求項10記載の化合物：
【化７】
0005455906.tif 000130
。
【請求項１２】
請求項1記載の下記式IVの化合物：
【化８】
0005455906.tif 000131
式中：
R1は、CH2NHC(=O)R6、CONHR6、CH(R6)OH、CH2NHC(=S)R6、CH2NHC(=NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2-Het2、又はCNであり；ここで、R6は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；
R2は、H又はFであり；
R3及びR4は、独立して、H、F、Cl、CN、又はOHであり；
R16は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；かつ、
mは、0、1、又は2であり、
式中、
Het1は、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環であり、
Het2は、該環内に1〜4個の窒素、又は1〜4個の窒素及び1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環である。）。
【請求項１３】
下記構造から選択される、請求項12記載の化合物：
【化９】
0005455906.tif 000132
。
【請求項１４】
それを必要とする哺乳類の微生物感染症の治療における使用のための請求項1記載の化合物であって；ここで該化合物が、医薬組成物で、経口的に、非経口的に、経皮的に、局所的に、経直腸的に、又は鼻腔内的に、該哺乳類に投与され；又は該化合物が、1〜75mg/kg体重/日の量で、1日1回投与されるものであり；又は該微生物感染症が、グラム陽性微生物感染症である、前記化合物。
【請求項１５】
請求項1記載の化合物の治療的有効量及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2007年8月6日に出願された米国特許仮出願第60/963,811号の優先権の恩典を主張するものであり、この仮出願の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、新規のオキサゾリジノンのオルト-フルオロフェニル誘導体、それらの医薬組成物、それらの使用方法、及びそれらの調製方法を提供する。これらの化合物は、病原性細菌種に対し強力な活性を有する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
増大する抗生物質耐性のために、新たな作用様式を持つ抗菌化合物の新規クラスが、細菌感染症の治療のために非常に強く必要とされている。これらの抗菌剤は、多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌などの好気性グラム陽性菌、バクテロイデス属及びクロストリジウム属の菌種などの選択された嫌気性菌、並びに結核菌(Mycobacterium tuberculosis)及びトリ結核菌(Mycobacterium avium)などの抗酸菌を含む、ある種のヒト及び動物の病原体に対し有用な活性レベルを有さなければならない。
【０００４】
そのような抗菌薬は、その療法を排除又は制限し得るような最小限の毒性及び有害作用で、十分な安全性をもたらさなければならないことも重要である。
【０００５】
比較的新しい抗菌薬の中で、オキサゾリジノン化合物は、多くの病原性微生物に対し活性がある抗微生物薬の合成クラスの中で最新のものである。今日までに、このクラスの唯一の抗菌薬リネゾリド(ザイボックス(Zyvox)(登録商標))が、選択されたグラム陽性菌感染症の治療のために承認されている。この薬物により代表されるオキサゾリジノンは、微生物感染症の治療に有用であるが、それらの有用性は、重大な有害作用のために限界がある。これらの中で、モノアミンオキシダーゼ阻害及び骨髄機能抑制若しくは骨髄毒性は、ザイボックス(登録商標)に関する薬物処方情報の警告において反映されているように、中でもリネゾリドの有用性を限定する重要な要素である。骨髄抑制(造血毒性又は骨髄機能抑制とも称される)において顕在化されたオキサゾリジノン毒性の後者の型は、例えば、Monsonらにより、論文Clinical Infectious Diseases, 2002年, 35巻, e29-31頁において報告された。ザイボックス(登録商標)のいくつかの有害作用(貧血、白血球減少症、汎血球減少症、及び血小板減少症を含む)は、この現象が原因である。
【０００６】
前述の刊行物は、本発明の化合物、それらの有益な安全性プロファイル、それらの併用療法、又はそれらの新規組成物を、具体的には意図していない。
【発明の概要】
【０００７】
(発明の概要)
本発明は、有用な抗菌活性を持つ新規医薬オルト-フルオロフェニルオキサゾリジノン化合物を提供する。用語オルト-フルオロフェニルは、各フェニルオキサゾリジノンの2位の必須のF置換基、すなわちオキサゾリジノン環窒素に隣接したフェニル基部位のFの存在を示している。本発明の化合物の活性は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonia)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、及びエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などのグラム陽性微生物に対する抗菌活性を含む。本発明の範囲内で、(フェニル基のパラ位又は4位に配置された)選択された不飽和複素環を組み込んでいる独自に構成されたオルト-フルオロフェニルオキサゾリジノンは、有益な活性及び安全性プロファイルを伴う治療上有用な化合物を提供する。
【０００８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、高い抗菌活性を、低下されたモノアミンオキシダーゼ阻害と組み合わせることができる。更に本発明のオルト-フルオロフェニルオキサゾリジノンは、有益に低下された骨髄機能抑制をもたらすことができる。本明細書に提供された化合物は、皮膚感染症、軟組織感染症、菌血症、気道感染症、尿道感染症、骨感染症、及び眼感染症を含むが、これらに限定されるものではない感染症の治療のための抗菌薬として有用である。
【０００９】
本発明は、下記式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを提供する：
【化１】
0005455906.tif 000002
(式中：
R1は、CH2NHC(=O)R6、CONHR6、CHR6OH、CH2NHC(=S)R6、CH2NHC(=NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、Het2、CNであり；及び、ここで、R6は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)pC3-6シクロアルキル、(CH2)mC(=O)-アリール、又は(CH2)mC(=O)-Het1であり；並びに
R2は、H又はFであり；並びに
R3及びR4は、独立して、H、F、Cl、CN、又はOHであり；並びに
R5は、CONHR6、C3-6シクロアルキル、アリール、ビアリール、Het1、Het2、4〜7-員の複素環式基であり；並びに、ここで
mは、0、1、又は2であり；
但し、R1が、CH2NHC(=O)R6であり、ここでR6が、C1-6アルキル、OC1-4アルキル、又はNHC1-6アルキルであり；並びに、R2がHであり；並びに、R3及びR4は両方ともFであり；並びに、R5が、
【化２】
0005455906.tif 000003
であり、ここでXはCH若しくはNであり；かつ、YはO若しくはS(O)nであるか；又は、XはNであり、かつYはHOCH2(C=O)Nであり；並びに、nは、0、1、又は2である実施態様は除くことを条件とする。)。
【００１０】
先の独立した各出現におけるアルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、ハロ、アリール、Het1、及びHet2からなる群から選択される1、2又は3個の置換基により任意に置換される。各出現におけるHet1は独立して、該環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、C-連結された5又は6員の複素環である。各出現におけるHet2は独立して、該環内に1〜4個の窒素、及び任意に1個の酸素又は硫黄を有する、N-連結された5又は6員の複素環である。
【００１１】
ある態様において、式Iの化合物のR2は、Hである。
【００１２】
ある態様において、式Iの化合物のR3及びR4は、H及びFから独立して選択される。
【００１３】
ある態様において、式Iの化合物のR2は、Hであり、並びにR3及びR4は、H及びFから独立して選択される。
【００１４】
ある態様において、式Iの化合物のR2は、Hであり、並びにR3及びR4は、両方がFである。
【００１５】
ある態様において、式Iの化合物のR1は、CH2NHC(=O)R6であり、ここでR6は、H、C1-3アルキル、又はOC1-3アルキルである。ある態様において、式Iの化合物のR1は、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルであり、ここで、R7は、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNである。
【００１６】
ある態様において、式Iの化合物のR1は、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであり、ここでR7は、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNである。
【００１７】
ある態様において、式Iの化合物のR1は、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであり、ここでR7は、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNである。
【００１８】
別の態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から選択される：
【化３】
0005455906.tif 000004
【００１９】
別の態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から選択される：
【化４】
0005455906.tif 000005
(式中：
X及びYは、独立して、CH、CF、又はNであり；並びに、
Zは、Het1、Het2、4〜7-員の複素環式基、CN、CONH2、CONHC1-6アルキル、NH-C(=O)H、NH-C(=O)C1-6アルキル、NH-SO2C1-6アルキル、NH-C(=O)OC1-6アルキル、又はNHC(=O)NHC1-6アルキルである。)。
【００２０】
式IIIの化合物のある態様において、XはCHであり、YはNであり、並びにZは、1-C1-3アルキル-テトラゾール-5-イル、2-C1-3アルキル-テトラゾール-5-イル、又はテトラゾール-1-イルである。
【００２１】
ある態様において、式IIIの化合物におけるX及びYは、独立してCH、CF、又はN若しくはCHであり、Zは、CH2NHCH2Het1又はCH2NHCH2Het2であり、並びに、R1は、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルである。
【００２２】
別の態様において、式Iの化合物は、式IVの化合物から選択される：
【化５】
0005455906.tif 000006
【００２３】
ある態様において、R1が、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであるような式IVの化合物が、選択される。
【００２４】
別の態様において、式Iの化合物は、式Vから選択される：
【化６】
0005455906.tif 000007
(式中、R8は、H、ハロ、CN、又はCOR6であり；oは、1又は2であり；並びに
点線付き直線は、単結合又は二重結合のいずれかである。)。
【００２５】
別の態様において、式Iの化合物は、式VIから選択される：
【化７】
0005455906.tif 000008
(式中、Aは、N又はCH2、CHF、又はCHMeであり；並びに
Bは、N、C、又はCHであり；Cは、Het1であり；並びに、
点線付き直線は、単結合又は二重結合のいずれかである。)。
【００２６】
別の態様において、式Iの化合物は、式VIIから選択される：
【化８】
0005455906.tif 000009
(式中、X及びYは、独立して、CH、CF、又はNであり；Zは、H、Me、CN、又はFであり；並びに
Wは、NH、N-C1-6アルキル、N-C3-6シクロアルキル、N-C(=O)H、N-C(=O)C1-6アルキル、N-Ar、N-Het1、N-Het2、N-CN、N-SO2C1-6アルキル、N-C(=O)OC1-6アルキル、N-C(=O)NHC1-6アルキル、O、又はS(O)qであり；並びに、ここで、qは、0、1、又は2である。)。
【００２７】
別の態様において、式Iの化合物は、式VIIIから選択される：
【化９】
0005455906.tif 000010
(式中、Wは、NH、N-C1-6アルキル、N-C3-6シクロアルキル、N-C(=O)H、N-C(=O)C1-6アルキル、N-Ar、N-Het1、N-Het2、N-CN、N-SO2C1-6アルキル、N-C(=O)OC1-6アルキル、N-C(=O)NHC1-6アルキル、O、又はS(O)qであり；ここで、qは、0、1、又は2であり；並びに、
ここで点線付き直線は、単結合又は二重結合のいずれかである。)。
【００２８】
別の態様において、式Iの化合物は、式IXから選択される：
【化１０】
0005455906.tif 000011
(式中、Xは、F又はOHであり；並びに、
Yは、O、OH、又はFであり；並びに
ここで点線付き直線は、単結合又は二重結合のいずれかである。)。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式I-IXのいずれかの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式I-IXのいずれかの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類へ投与することによる、哺乳類における微生物感染症を治療する方法を提供する。
【００３１】
ある態様において、本微生物感染症は、グラム陽性微生物感染症である。
【００３２】
前述の式I-IXの化合物は、経口的に、非経口的に、経皮的に、局所的に、経直腸的に、又は鼻腔内的に投与されることができる。
【００３３】
前述の式I-IXの化合物は、約1〜約75mg/kg体重/日の量で、1日1回投与されることができる。
【００３４】
ある態様において、療法における使用のための式I-IXのいずれかひとつの化合物が、本明細書において提供される。
【００３５】
ある態様において、それを必要とする哺乳類における微生物感染症の治療における使用のための式I-IXのいずれかひとつの化合物が、本明細書において提供される。
【００３６】
ある態様において、療法のための医薬品の製造における式I-IXのいずれかひとつの化合物の使用が、本明細書において提供される。
【００３７】
ある態様において、それを必要とする哺乳類における細菌感染症の治療のための医薬品の製造における式I-IXのいずれかひとつの化合物の使用が、本明細書において提供される。別の態様において、式I-IXの化合物は、抗感染薬又は抗炎症薬などの他の生物活性物質と組み合わせて使用することができる。例えば最適な治療作用(広い作用スペクトルなど)を実現するために、グラム陽性病原体に対し活性のある式I-IXの化合物を、グラム陰性菌に対し活性のある抗微生物薬(例えば、キノロン系、βラクタム系、アミノグリコシド系、コリスチン、マクロライド系薬物など)と組み合わせて、病原性真菌又は酵母に対し活性のある薬物(例えば、アリルアミン系、テルビナフィン、アゾール系など)と組み合わせて、又は抗ウイルス薬(侵入遮断薬、ウイルスのプロテアーゼ阻害薬若しくはDNA阻害薬、抗レトロウイルス薬など)と組み合わせて、同時投与することができる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、インビトロ又はインビボにおける低下したモノアミンオキシダーゼ阻害特性を持つ式I-IXの抗菌化合物を提供する。
【００３９】
追加の態様において、リネゾリドなどの、抗菌性オキサゾリジノン標準療法に勝る低下したモノアミンオキシダーゼ阻害特性を持つ式I-IXの化合物が、本明細書において提供される。
【００４０】
更なる態様において、本発明は、必須のオルト-フルオロフェニルオキサゾリジノンの置換を欠いているそれらの各アナログに勝る、低下したモノアミンオキシダーゼ阻害特性を持つ式I-IXの化合物を提供する。後者の化合物は、例えば、オルト-F置換基の代わりにオルト-水素を特長とする該アナログであることができる。
【００４１】
更に別の態様において、本発明は、インビトロ又はインビボにおける低下した造血(すなわち骨髄機能抑制又は骨髄)毒性を持つ抗菌化合物を提供する。
【００４２】
追加の態様において、リネゾリドなどの抗菌性オキサゾリジノン標準療法に勝る、低下した骨髄機能抑制を持つ式I-IXの化合物が、本明細書において提供される。
【００４３】
更なる態様において、本発明は、オルト-フルオロフェニルオキサゾリジノンの置換を欠いているそれらのアナログ(例えば、オルト-F置換基の代わりにオルト-水素を特長とする後者のアナログ)に勝る、低下した骨髄機能抑制を持つ式I-IXの化合物を提供する。
【００４４】
更に別の態様において、本発明は、式I-IXの化合物を調製するための、新規の中間体及びプロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
(発明の詳細な説明)
特に言及しない限りは、本明細書及び請求項において使用される下記の用語は、以下に示された意味を有する：
【００４６】
様々な炭化水素-含有部分の炭素原子の含量は、その部分の炭素原子の最低数及び最高数を示す接頭語により示され、すなわち接頭語Ci-jは、「i」個を含む整数から「j」個を含む整数までの炭素原子の部分を示す。従って、例えばC1-7アルキルは、1個から7個までの炭素原子のアルキルをいう。
【００４７】
基R#は、R#と同じであり：R1は、R1と同じなどである。
【００４８】
用語「アルキル」、「アルケニル」などは、線状基及び分岐した基の両方をいうが、「プロピル」などの個々のラジカルの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」などの分岐鎖異性体は、それについて具体的に言及される。アルキル基、アルケニル基などは、ハロ、アリール、Het1、又はHet2からなる群から選択される1、2又は3個の置換基により任意に置換されてよい。代表例は、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、-CH=CH-アリール、-CH=CH-Het1、-CH2-フェニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜6個の環の飽和された一価の炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。このシクロアルキル基は、ハロ、アリール、Het1、又はHet2からなる群から選択される1、2又は3個の置換基により、任意に置換されてよい。
【００５０】
用語「ヘテロアルキル」は、ヒドロキシ(OH)、C1-4アルコキシ、アミノ、チオ(-SH)などを含む、N、O又はS(O)n(ここでnは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子を含む置換基を有する、先に定義されたような、アルキル又はシクロアルキル基を意味する。代表的置換基は、-NRaRb、-ORa、又は-S(O)nRc(式中、Raは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、又は-COR(式中、RはC1-4アルキルである)であり；Rbは、水素、C1-4アルキル、-SO2R(式中、RはC1-4アルキル又はC1-4ヒドロキシアルキルである)、-SO2NRR'(式中、R及びR'は互いに独立して、水素又はC1-4アルキルである)、-CONR'R"(式中、R'及びR"は互いに独立して、水素又はC1-4アルキルである)であり；nは、0〜2の整数であり；並びに、Rcは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリールであるか、又は、NRaRb(式中、Ra及びRbは先に定義されたものである)である。)を含む。代表例は、2-メトキシエチル(-CH2CH2OCH3)、2-ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、2-アミノエチル(-CH2CH2NH2)、2-ジメチルアミノエチル(-CH2CH2NHCH3)、ベンジルオキシメチル、チオフェン-2-イルチオメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
用語「ハロ」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、又はヨード(I)をいう。
【００５２】
用語「アリール」は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(式中、nは0、1又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは、水素又は-C1-4アルキルである)から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換されたフェニル、ビフェニル、又はナフチルをいう。同様に、用語フェニルは、先のように任意に置換されたフェニル基をいう。
【００５３】
用語「複素環」は、環内に、炭素原子3〜10個の、並びに酸素、窒素及びS(O)n(ここで、nは先に定義されている)からなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個の、芳香環、又は芳香族でない飽和若しくは不飽和環をいう。この複素環は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(式中、nは0、1又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは、水素又はC1-4アルキルである)により任意に置換されてよい。
【００５４】
複素環の例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール  テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、1,3-ベンゾオキサジン、1,4-オキサジン-3-オン、1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-オン、アゼピン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-3-オン、ペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-2-オンなどを含むが、これらに限定されるものではない。複素環は、非置換及び置換の環を含む。
【００５５】
具体的には、Het1(het1、Het1又はhet1と同じ)は、二環式環を含む、C-連結された5-又は6-員の複素環をいう。「Het1」の代表例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、4-オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ-2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1,2,3,-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル及び5-イソチアゾリル、1,3,4,-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、又は5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、1,2,4-ジチアゾロン、又は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
Het2(het2、Het2、又はhet2と同じ)は、二環式環を含む、窒素原子を1〜4個、及び任意に酸素又は硫黄原子を1個有する、N-連結された5-又は6-員の複素環をいう。「Het2」の代表例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、イソオキサゾリジノニル基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル、2-アルキルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル、及び5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「任意の」又は「任意に」は、引き続き説明された事象又は状況は、起こり得るが、必ずしもではないこと、並びにこの説明は、その事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば「アルキル基により任意に一-又は二-置換されたアリール基」とは、アルキルは、必ずしもではないが、存在し得ることを意味し、この説明は、アリール基がアルキル基で一-又は二置換される状況、及びアリール基がアルキル基で置換されない状況を含んでいる。
【００５８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の特長若しくは配列又はそれらの原子の空間での配置は異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００５９】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばそれが4種の異なる基に結合されている場合、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、かつカーン・プレローグのR-及びS-順位則により説明されるか、又は分子が偏光面で回転する方式により、右旋性又は左旋性(すなわち各々、(+)又は(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。これらのエナンチオマーを等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【００６０】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ；従ってそのような化合物は、個別の(R)-若しくは(S)-立体異性体として又はそれらの混合物として生成されることができる。別に記さない限りは、本明細書及び請求項における特定の化合物の説明又は命名は、個別のエナンチオマー及び混合物の両方、それらのラセミ体又はその他のものを含むことが意図されている。立体異性体の立体化学の決定及び分離の方法は、当該技術分野において周知である(J. Marchの著書「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」第4版、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、1992年の第4章の考察を参照されたい)。
【００６１】
式Iの化合物に関する水素(H)又は炭素(C)置換は、各原子の任意の同位体による置換を含む。従って水素(H)置換は、例えば特定の治療的若しくは診断的療法、又は代謝試験の適用に関して、所望に応じて、1H、2H(重水素)、又は3H(トリチウム)同位元素置換を含む。任意に、本発明の化合物は、各々の放射標識された式Iの化合物をもたらすために、3H、15O、12C、又は13N同位体などの、当該技術分野において公知の放射性同位元素又は放射性同位体を組み込むことができる。
【００６２】
「医薬として許容し得る担体」とは、概して安全、無毒であり、かつ生物学的にも他の意味においても望ましくないようなことがない、医薬組成物の調製に有用である担体を意味し、並びに臨床用医薬用途に加え獣医学的用途に関して許容し得る担体を含む。本明細書及び請求項において使用される「医薬として許容し得る担体」は、1種及び2種以上の両方のそのような担体を含む。
【００６３】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容することができ、かつ親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を意味する。そのような塩は、以下を含む：
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成されるか；若しくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成される、酸付加塩；又は
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換される場合；若しくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位される場合に、形成される塩。
【００６４】
疾患の「治療する」又は「治療」は、以下を含む：
(1)疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状が、疾患に曝露され若しくは素因はあり得るが、依然その疾患の経験若しくは症状を示さない哺乳類において顕在化を引き起こさないこと、
(2)疾患を阻害すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の顕在化を停止若しくは軽減すること、又は
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと。
「治療的有効量」は、疾患を治療するために哺乳類へ投与される場合、該疾患のそのような治療を実現するのに十分である化合物の量を意味する。この治療的有効量は、該化合物、該疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳類の年齢、体重などに応じて左右されるであろう。治療的有効量は、先に(1)-(3)に説明されたように、疾患を予防する、疾患を阻害する、又は疾患を軽減することを含む、所望の有益な作用を実現するのに十分である化合物の任意量をいうこともできる。例えば化合物の量は、0.1〜250mg/kg、又は好ましくは0.5〜100mg/kg、又はより好ましくは1〜50mg/kg、又は更により好ましくは2〜20mg/kgの範囲であることができる。より好ましくは、前述の化合物の量は、1日1回哺乳類へ投与される。更により好ましくは、前述の化合物の量は、1週間に1回又は2週間に1回哺乳類へ投与される。
【００６５】
「脱離基」は、合成有機化学においてこれに従来関連づけられた意味、すなわち求核試薬により交換されることが可能である原子又は基の意味を有し、並びにハロゲン、C1-4アルキルスルホニルオキシ、エステル、又はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシル-アミノなどのアミノ類を含む。
【００６６】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合に、インビボにおいて本発明の化合物に従い活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。様々なプロドラッグが、例えば下記刊行物において説明されている：Alexanderらの論文、J. Med. Chem. 1988年, 318頁；Alexanderらの論文、J. Med. Chem., 1991年, 78頁；Murdockらの論文、J. Med. Chem., 1993年, 2098頁；Davidsenらの論文、J. Med. Chem., 1994年, 4423頁；Robinsonらの論文、J. Med. Chem., 1996年, 10頁；Keyesらの論文、J. Med. Chem., 1996年, 508頁；Kriseらの論文、J. Med. Chem., 1999年, 3094頁；Rahmathullahらの論文、J. Med. Chem., 1999年, 3994頁；Zhuらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000年, 1121頁；Sunらの論文、J. Med. Chem., 2001年, 2671頁；Ochwadaらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003年, 191頁；Sohmaらの論文、Med. Chem., 2003年, 4124頁；Ettmayerらの論文、J. Med. Chem., 2004年, 2393頁；Stellaらの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 2007年, 677頁；Josyulaらの国際公開公報WO 2005/028473；Rheeらの国際公開公報WO 2005/058886、及び欧州特許EP 1,683,803。本明細書に引用されたこれらの刊行物及び参考文献の方法に従い、本発明の化合物の各プロドラッグは、同様に調製することができる。従って式Iの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボにおいて切断され親化合物を放出するように本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより、調製される。該プロドラッグは、例えば、水溶解度、経口、経皮、又は眼内の生物学的利用能を改善するため、薬物部分の制御された(例えば延長された)放出を実現するため、忍容性を改善するためなどに使用することができる。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル、アミド又はアミノ基が、インビボにおいて切断され、各々、遊離のヒドロキシル、アミド、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生する任意の基に結合されているような、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のヒドロキシル又はアミン-誘導された官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステル、リン酸エステル又はホスホン酸エステル誘導体)、カルバメート(例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル)、N-ホスホルアミドを含むが、これらに限定されるものではない。プロドラッグ誘導体は、天然のプロドラッグ型(例えば、酸又はアミン)、又はそれらの各々の塩型[例えば、リン酸エステルプロドラッグのナトリウム塩、又はアミン基-を持つプロドラッグに関するアミン塩(例えば、塩酸塩、クエン酸塩など)]、又は陽性及び陰性の両方に帯電された/イオン化される官能性が存在する場合は両性イオン型のいずれかとして使用することができる。プロドラッグ基は、式Iの様々な位置に組み込むことができる。
【００６７】
本発明のいくつかの好ましいプロドラッグ構造が、以下に例示されている。
【化１１】
0005455906.tif 000012
【００６８】
追加の本発明の好ましいプロドラッグ構造が、以下に例示されている。
【化１２】
0005455906.tif 000013
【００６９】
用語「哺乳類」は、ヒト、家畜及び伴侶動物を含む、全ての哺乳類をいう。
【００７０】
本発明の化合物は一般に、IUPAC又はCAS命名システムに従い命名される。当業者に周知の略号を使用することができる(例えば、フェニルの「Ph」、メチルの「Me」、エチルの「Et」、時間の「h」、及び室温の「r.t.」)。
【００７１】
(例証的態様)
本発明の最も広い定義において、式Iの化合物のある種の化合物が好ましくあり得る。ラジカル、置換基、及び範囲に関して以下に列記された特定の及び好ましい値は、単に例証のためであり；これらは、ラジカル及び置換基に関して他の定義された値又は、定義された範囲内の他の値を排除するものではない。
【００７２】
本発明の一部の好ましい化合物において、C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びそれらの異性体型であることができる。
【００７３】
本発明の一部の好ましい化合物において、C2-4アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体型(シス及びトランス異性体を含む)であることができる。
【００７４】
本発明の一部の好ましい化合物において、C3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体型であることができる。
【００７５】
本発明の一部の好ましい化合物において、C1-4ヘテロアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及び2-メトキシエチルであることができる。
【００７６】
本発明の一部の好ましい化合物において、ハロは、フルオロ(F)又はクロロ(Cl)であることができる。
【００７７】
本発明の一部の好ましい化合物において、R1は、CH2C(=O)C1-4アルキル又はCH2C(=O)OC1-4アルキルであることができる。
【００７８】
本発明の一部の好ましい化合物において、R1は、(4-R7-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル、(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)アミノメチル、又は(5-R7-イソオキサゾール-3-イル)オキシメチルであることができ、ここでR7は、H、C1-3アルキル、ハロ、又はCNである。
【００７９】
一部の好ましい態様において、基R1は、CH2OH、CH(OH)CH=CH2、又はCH(OH)CCHから選択される。
【００８０】
一部の好ましい態様において、基R1は、CONH2又はCONHMeから選択される。
【００８１】
一部の好ましい態様において、基R1は、CH2NHC(=O)Me、CH2NHC(=O)Et、又はCH2NHC(=O)OMeから選択される。
【００８２】
一部の好ましい態様において、基R1は、CH2(1,2,3-トリアゾール-1-イル)又はCH2(4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)から選択される。
【００８３】
一部の好ましい態様において、基R1は、CH2NH(イソオキサゾール-3-イル)、CH2O(イソオキサゾール-3-イル)、CH2NH(ピリジン-2-イル)、又はCH2O(ピリジン-2-イル)、CH2NH(ピリジン-3-イル)、又はCH2O(ピリジン-3-イル)から選択される。
【００８４】
一部の好ましい態様において、基R2、R3及びR4は、H又はFから独立して選択される。
【００８５】
一部の好ましい態様において、基R2はHであり、及び基R6はFである。
【００８６】
一部の好ましい態様において、R2、R3及びR4は独立して、H又はFであることができる。
【００８７】
一部の好ましい態様において、R4及びR5の一方はHであり、他方はFである。
【００８８】
一部の好ましい態様において、Het1は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、及びイソオキサゾリジン-3-イル基である。
【００８９】
一部の好ましい態様において、Het2は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、及びイソオキサゾリジン-3-イル基である。
【００９０】
本発明の化合物は、追加のキラル中心を有し、かつ光学活性型及びラセミ体型で分離されることができることも、当業者によって理解されるであろう。本発明は、本発明の化合物の、任意のラセミ体型、光学活性型、互変異性体型、若しくは立体異性体型、又はそれらの混合物を包含している。
【００９１】
本発明の化合物のひとつの好ましい群は、以下に例示されている：
【化１３】
0005455906.tif 000014
【００９２】
本発明の化合物の追加の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１４】
0005455906.tif 000015
【００９３】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１５】
0005455906.tif 000016
【００９４】
本発明の化合物の追加の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１６】
0005455906.tif 000017
【００９５】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１７】
0005455906.tif 000018
【００９６】
本発明の化合物の追加の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１８】
0005455906.tif 000019
【００９７】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化１９】
0005455906.tif 000020
【００９８】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【００９９】
【化２０】
0005455906.tif 000021
【０１００】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化２１】
0005455906.tif 000022
【０１０１】
本発明の化合物の別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化２２】
0005455906.tif 000023
【０１０２】
本発明の化合物の更に別の好ましい群は、以下に例示されている：
【化２３】
0005455906.tif 000024
【０１０３】
(全般的合成方法)
本発明の化合物は、以下に考察されたスキームのひとつ以上に従い調製されることができる。本発明のオルト-フルオロフェニルオキサゾリジノンの合成は、ある種のデス-オルト-フルオロフェニル複素環式誘導体(すなわち、オルト-F基を欠いているもの)に関して説明された複素環合成技術分野において公知の方法に一般に従う。本発明の化合物における必須のオルト-フルオロフェニル置換パターンを実現するために、デス-オルト-フルオロフェニル複素環式化合物の調製のために全般的に説明された芳香族試薬は、少なくとも1種の適宜配置されたオルト-F置換基を含む特定の試薬と意図的に交換されることができる。
【０１０４】
本発明の化合物へのひとつの全般的アプローチは、全般的スキーム1に例示されている。スキーム1の各具体的工程は、全般的合成及び複素環技術分野において関連のある類似点を有する。例えば、スキーム1の工程(c)で使用されるものに類似したいくつかのオキサゾリジノン-形成試薬は、論文Org. Proc. Res. & Development, 2003年, 533頁において、より一般的に説明されている。スキーム1に例示されたtert-ブトキシカルボニル(Boc)基とは異なる場合、これらの方法の変法は、任意の他の保護基を除去するために、重要でない操作を含むことができる。例えば、前者は、より一般的に国際公開公報WO 2007/116284に開示されたように、イミン保護と交換されてよい。
【化２４】
0005455906.tif 000025
(スキーム1)  オルト-フルオロフェニルオキサゾリジノン誘導体の全般的合成
a)還元試薬(類)：例えば、H2、Pd/C、Fe/NH4C1、又はSnCl2など；b)カルバメート-形成試薬：例えば、AlkOC(=O)Cl、AlkOCOC6F5など；塩基：NaOH、NaH、Py、トリエチルアミン(TEA)など；c)オキサゾリジノン-形成試薬(類)：例えば、3-クロロ-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸(S)-tert-ブチル、又はオキシラン-2-イルメチルカルバミン酸(S)-tert-ブチル；塩基：LiOBu-t、KOBu-t、NaHなど；d)アリール化又はヘテロアリール化試薬(類)：例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル(例えば、(ピコリナト)ボロンエステル)などから選択された、Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk')2、Het1-B(OH)2、Het1-B(OAlk')2、Het2-B(OH)2、又はHet2-B(OAlk')2、Pd触媒(例えば、PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4など)；e)酸(例えば、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中のTFA又はHCl溶液)、塩基(例えば、NaHCO3、TEAなど)；f)アシル化試薬：例えば、R6C(=O)Cl、R6C(=)OC6F5、又はR6C00H/HATU；塩基：K2CO3、TEAなど；g)トリアゾール-形成試薬：例えば、TsNHN=C(CHCl2)Alk；塩基：例えば、K2CO3、TEAなど。
【０１０５】
スキーム1の工程(d)同様、様々な複素環式誘導体は、より一般的に例えば国際公開公報WO 1999/064417、2005/012271、及びWO 2005/058886に開示されたように、4-ハロ-フェニル複素環式誘導体の金属-媒介された変換により調製される。同様に、工程(d)のボロン-カップリング化学は、任意に、より一般にWO 2005/012271に開示されているものに類似したスズ-カップリング化学などの、他の金属-媒介されたカップリングにより取って代わられることができる。
【０１０６】
追加の本発明の化合物への全般的経路は、スキーム2に例示されている。工程(c)のミツノブアルキル化化学は、例えば国際公開公報WO 1999/064416においてより一般的に開示された、同様の複素環式化学を前例としている。本スキームの工程(e)のものに類似したトリアゾール-形成化学は、例えば論文Heterocycles, 1998年, 895頁、及びOrg. Lett., 2008年, 497頁に、一般に説明されている。
【化２５】
0005455906.tif 000026
(スキーム2)  オルト-フルオロフェニルオキサゾリジノン誘導体の全般的合成
a)オキサゾリジノン-形成試薬(類)：酪酸(R)-グリシジル、(R)-グリシドールなど；塩基：BuLi、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS)、LiOBu-t、KOBu-t、NaHなど；b)アリール化又はヘテロアリール化試薬(類)：例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル(例えば、(ピコリナト)ボロンエステル)などから選択された、Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk')2、Het1-B(OH)2、Het1-B(OAlk')2、Het2-B(OH)2、又はHet2-B(OAlk')2、Pd触媒(例えば、PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4など)；c)Het1OH又はHet2OH、ミツノブ試薬：例えば、トリフェニルホスフィン、DIAD、塩基；d)RSO2Cl、塩基；e)アジド-形成試薬：NaN3、LiN3など；f)トリアゾール-形成試薬：例えば、R-CC-H、ノルボルナジエンなど。
【０１０７】
3-イソオキサゾリルアミン基を特徴とする別の本発明の化合物への全般的経路は、下記スキーム3に例示されている。同様の複素環式イソオキサゾリル基を導入するためのいくつかの合成方法は、例えば国際公開公報WO 2000/021960において、より一般に開示されている。
【化２６】
0005455906.tif 000027
(スキーム3)  3-イソオキサゾリルアミンオキサゾリジノン誘導体の全般的合成
a)3-(N-Boc-アミノ)-5-R-イソオキサゾール；塩基：例えば、NaH、LiOBu-t、KOBu-t、テトラメチルグアニジンなど；c)酸(例えば、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中のTFA又はHCl溶液)；次に塩基：NaHCO3、TEAなど。
【０１０８】
任意に、置換基R5は、オキサゾリジノン形成の前に、必須のフェニル試薬に導入することができる。従ってジヒドロピリドン基誘導体の合成の様々な方法が、例えば、刊行物Tetrahedron Lett., 1973年, 5095頁；Tetrahedron Lett., 1991年, 3643頁；Tetrahedron Lett., 1995年, 3985頁；Tetrahedron Lett., 1995年, 9449頁；Heterocycles, 1997年, 57頁；Tetrahedron Lett., 1997年, 7565頁などに、全般的に説明されている。
【０１０９】
一旦所望の基R5が導入されたならば、この合成は、Hal基のR5基との交換のためのカップリング工程は必要でないこと(すなわち、スキーム1の中間体1におけるHalの代わりにR5)を除き、スキーム1-3のいずれかひとつの全般的方法又はそれらの重要でない変動により完了されることができる。例えばR5基がジヒドロピリドン基である場合、構造IIの化合物が得られる。基R5が、6-員のアリール基又はヘテロアリール基である場合、構造IIIの化合物が得られる。同様に、R5基が2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル基である場合、構造IVの化合物が得られる。
【０１１０】
本発明の具体的な化合物の合成に関する追加の詳細な合成スキームは、下記実施例に説明された方法により例示される。
【実施例】
【０１１１】
(実施例)
本発明の実施態様は下記実施例において説明され、これは本発明の範囲を例示することを意味し、限定することを意味するものではない。合成技術分野の業者に周知の一般的略号が、全体を通じて使用される。1H NMRスペクトル(δ, ppm)は、別に指定しない限りは、CDCl3中で測定される。正イオン化法に関する質量分析データが提供される。クロマトグラフィーは、別に指定しない限りは、シリカゲルクロマトグラフィーを意味する。TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する。別に指定しない限りは、全ての試薬は、商業的供給業者から得るか、又は入手可能な文献において説明された通常の方法により製造されるかのいずれかであった。
【０１１２】
(実施例1)  下記構造の化合物
【化２７】
0005455906.tif 000028
実施例1の化合物のスキーム：
【化２８】
0005455906.tif 000029
(中間体17)  N-メチルピペリドン(NMP；25mL)中の2,3,4,5-テトラフルオロニトロベンゼン(1.17g, 6.0mmol)を、攪拌しながら、NMP(20mL)中の4-ピペリドン塩酸塩(0.84g, 6.2mmol)及びN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(DIEA；2.45mL, 14.0mmol)へ、約-10〜-5℃で、窒素下で滴下した。この混合物を、室温に温め、一晩攪拌した(stirred o.n.)。この混合物を、EtOAc(約100mL)に入れ、2％クエン酸水溶液(2×50mL)、水(10×50mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を、真空下で除去し、粗生成物をヘキサン(4×20mL)で洗浄し、乾燥した。黄色結晶。1H NMR (400 MHz): 7.74 (m, IH)； 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 4H)； 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 4H). MS (m/z): 275 [M+H].
【０１１３】
(中間体18)  トリエチルアミン(TEA；5.6mL, 43.87mmol)を、THF(120mL)中の中間体17(8.1g, 29.56mmol)へ0℃で添加し、引き続きトリイソプロピルシリルトリフラート(TIPSOTf；10.7g, 34.97mmol)を添加した。この混合物を、約40分かけて室温まで温め、更に2時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去した。EtOAc(180mL)を添加し、この溶液を10％NaHCO3水溶液(40mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を赤茶色がかった油状物として得た。これは、精製することなく次工程で直接使用した。
【０１１４】
(中間体19)  硝酸アンモニウムセリウム(CAN, 19.0g, 34.65mmol)を、無水DMF(100mL)中の中間体18(12.4g, 28.80mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら滴下した。この反応混合物を、室温まで温め、更に4時間攪拌した。ほとんどの溶媒を、真空下で除去した。水(約75mL)を添加し、この混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％〜30％のEtOAcの勾配)により精製した。生成物は、黄色固形物として得た。
【化２９】
0005455906.tif 000030
【０１１５】
(中間体20)  水(5mL)中のNH4Cl(0.33g, 6.2mmol)を、EtOH(10mL)中の中間体19(0.170g, 0.62mmol)の温溶液へ添加した。攪拌しながら、鉄粉(0.173g, 3.1mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を約100〜105℃で50分間維持した。この溶液を濾過し、沈殿物をEtOH(5×10mL)で洗浄した。EtOHを真空下で除去し、残渣を、EtOAc(約50mL)と水(10mL)の間で分配した。水層を、EtOAc(3×20mL)で洗浄し、一緒にした有機層を、水(3×7mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を黄色結晶として得た。
【化３０】
0005455906.tif 000031
【０１１６】
(中間体21)  鉱油中60％のNaH(1.4g, 36.0mmol)を、THF(20mL)中の中間体20(2.9g, 11.94mmol)へ攪拌しながら、アルゴン下0℃で少量ずつ添加し、かつこの混合物を、この温度で30分間攪拌した。クロロギ酸ベンジル(4.1g, 24.03mmol)を、攪拌しながら滴下した。反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を、水(10mL)で慎重にクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣を、DCM(80mL)中に入れた。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH(40mL)に溶かした。NH3水溶液(25mL)を、攪拌しながら添加し、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/石油エーテルの25％〜100％の勾配)により精製した。白色固形物。
【化３１】
0005455906.tif 000032
【０１１７】
(実施例1の化合物)  THF中の1.06Mリチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS；3.0mL, 3.18mmol)を、THF(8.0mL)中の中間体21(1.0g, 2.66mmol)の溶液へ、-78℃で攪拌しながら滴下し、この混合物をこの温度で30分間攪拌した。酪酸(R)-グリシジル(0.8mL, 5.55mmol)を滴下し、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を、10％NH4Cl水溶液(15mL)によりクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣を、EtOAc(2×30mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去した。MeOH(5mL)及び20％Cs2CO3水溶液(5mL)を添加し、この混合物を室温で20分間攪拌した。混合物をEtOAc(50mL)に入れ、水(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(2％メタノール/DCM)により精製した。帯黄白色固形物。
【化３２】
0005455906.tif 000033
(実施例2)  下記構造の化合物
【化３３】
0005455906.tif 000034
実施例2の化合物のスキーム：
【化３４】
0005455906.tif 000035
(実施例2の化合物)  THF中の1M LiOBu-t(0.96mmol)を、DMF(0.18mL)及びMeOH(0.029mL)中の中間体21(90mg, 約0.24mmol)に、N2下、-10℃で添加し、引き続きN-[(2S)-2-アセトキシ-3-クロロプロピル]アセトアミド(139mg, 0.72mmol；論文Org. Proc. Res. Develop., 2003年, 533頁に説明されたように調製)を添加した。この混合物を、約5時間かけて室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を、10％NH4Cl水溶液(約1mL)でクエンチし、EtOAc(約3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を、真空下で除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：DCM中約2〜3％MeOH)により単離した。帯黄白色結晶。
【化３５】
0005455906.tif 000036
【０１１８】
(実施例3)  下記構造の化合物
【化３６】
0005455906.tif 000037
実施例3の化合物のスキーム：
【化３７】
0005455906.tif 000038
(中間体22)  メチルスルホニルクロリド(MsCl；79μL, 1.00mmol)を、DCM(5mL)中の実施例1の化合物(290mg, 0.85mmol)及びTEA(177μL, 1.27mmol, 1.50当量)へ、攪拌しながら約0℃で滴下した。この混合物を、20分間攪拌し、室温まで温めた。反応混合物を、水とDCMの間で分配した。水層を、DCM(2×10mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を得、これを精製することなく次工程で使用した。
【０１１９】
(中間体23)  DMF(5mL)中の中間体22(567mg, 1.35mmol)及びNaN3(438mg, 6.75mmol)の混合物を、55℃で、一晩攪拌した。室温に冷却後、水(15mL)を添加し、この反応混合物を、DCM(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を明黄色固形物として得た。これを、更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０１２０】
(実施例3の化合物)  1,4-ジオキサン(22mL)中の中間体23(785mg, 2.14mmol)及びビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(2.2mL, 21.4mmol)の混合物を、N2下で、100℃で3時間加熱した。ほとんどの揮発物を、真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1％MeOH/DCM)により精製した。こうして単離した生成物を、MeOHから再結晶した。白色固形物。
【化３８】
0005455906.tif 000039
【０１２１】
(実施例4)
下記構造の化合物
【化３９】
0005455906.tif 000040
実施例4の化合物のスキーム：
【化４０】
0005455906.tif 000041
(中間体24)  MeCN(4mL)中の中間体20(500mg, 2.1mmol)、オキシラン-2-イルメチルカルバミン酸(S)-メチル(270mg, 2.1mmol)、及びLiOTf(970mg, 6.2mmol)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水(5mL)を添加した。この混合物を、EtOAc(8mL×3)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取TLC(28％酢酸エチル/DCM)により精製し、生成物を明黄色固形物として得た。
【０１２２】
(実施例4の化合物)  N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI；0.16g, 0.97mmol)を、MeCN(2ml)中の中間体24(181mg, 0.48mmol)の溶液に添加し、この混合物をアルゴン下で80℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。この生成物は、白色固形物として得た。
【化４１】
0005455906.tif 000042
【０１２３】
(実施例5)  下記構造の化合物
【化４２】
0005455906.tif 000043
実施例5の化合物のスキーム：
【化４３】
0005455906.tif 000044
(中間体25)
方法A。DMF(1mL)中のイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(187mg, 1.00mmol)の溶液を、DMF(2mL)中のNaH(鉱油中60％, 48mg, 1.20mmol)の懸濁液に、攪拌しながら滴下した。この混合物を、N2下で35℃で15分間攪拌した。DMF(1mL)中の中間体22(357mg, 0.85mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(30mL)に溶かし、10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(2％MeOH/DCM)により精製し、生成物を明黄色固形物として得た。
【０１２４】
方法B。DMF(3mL)中のイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(694mg, 3.8mmol)の溶液を、DMF(3mL)中のButOK(439mg, 3.8mmol)に、0℃で攪拌しながら滴下した。この混合物を、室温に温め、30分間攪拌した。DMF(6mL)中の中間体22(1.34g, 3.2mmol)を添加し、この混合物を35℃で2時間攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、方法Aについて先に説明した通りに分離を行い、生成物を明黄色固形物として得た。
【化４４】
0005455906.tif 000045
【０１２５】
(実施例5の化合物)
方法A。TFA(2.0mL)を、1,2-ジクロロエタン(DCE；2mL)中の中間体25(310mg, 0.61mmol)の溶液へ、0℃で滴下し、この溶液を0℃で30分間攪拌した。揮発物を、真空下で除去し、その残渣をEtOAc(30mL)に入れた。この溶液を、飽和NaHCO3溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(3％MeOH/DCM)により精製した。明黄色固形物。
【０１２６】
方法B。THF中の4M HCl(56mL)を、中間体25(3.0g, 5.9mmol)に0℃で滴下した。水(0.59mL)を添加し、この溶液を室温で2時間攪拌した。ほとんどの揮発物を真空下で除去し、残渣を水(30mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)中に入れ、pHを約8に調節した。15分間攪拌した後、この混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去した。残渣を、DCM(3mL)中の2％MeOH中に再溶解し、短いシリカパッド内を通過させ、DCM中2％MeOHで生成物を溶離した。明黄色固形物。
【化４５】
0005455906.tif 000046
【０１２７】
(実施例6)  下記構造の化合物
【化４６】
0005455906.tif 000047
実施例6の化合物のスキーム：
【化４７】
0005455906.tif 000048
(中間体26)  NaH(鉱油中60％, 7mg, 0.18mmol)を、DMF(1mL)中の5-メチルイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(34mg, 0.17mmol)へ、攪拌しながら0℃で添加した。この混合物を、この温度で15分間、その後35℃で30分間攪拌した。DMF(1.00mL)中の中間体22(60mg, 0.14mmol)を添加し、この混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(30mL)に入れ、10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(2％MeOH/DCM)により精製し、生成物を得、これを精製することなく次工程で使用した。
【０１２８】
(実施例6の化合物)  この合成工程は、中間体25の代わりに先の工程由来の中間体26を使用すること以外は、実施例5の化合物について説明された通りに行った。この粗生成物を、分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。明黄色固形物。
【化４８】
0005455906.tif 000049
【０１２９】
(実施例7)  下記構造の化合物
【化４９】
0005455906.tif 000050
実施例7の化合物のスキーム：
【化５０】
0005455906.tif 000051
(中間体27)  THF中の1.06Mリチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS；0.45mL, 0.48mmol)を、THF(2mL)中の中間体21(151mg, 0.40mmol)の溶液へ、攪拌しながら、N2下、-78℃で滴下した。約30分後、THF(1.5mL)中のオキシラン-2-イルメチルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(139mg, 0.80mmol)の溶液を、攪拌しながら滴下した。この混合物を、室温に温め、一晩攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加し、この溶液を、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。この生成物を、分取TLC(95％DCM/MeOH)により、黄色油状物として単離し、これを次工程で直接使用した。
【０１３０】
(中間体28)  TFA(0.2mL)を、DCE(2mL)中の中間体27(102mg, 0.23mmol)に0℃で添加し、この溶液をこの温度で約15分間維持した。この反応を、5％NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空で除去し、生成物を淡黄色固形物として得た。
【０１３１】
(実施例7の化合物)  TEA(139μL, 1.0mmol)を、DCM(2mL)中の中間体28の溶液へ0℃で添加し、引き続きプロピオン酸無水物(52μl, 0.40mmol)を添加した。この反応混合物を、0℃で30分間攪拌した。水(2mL)を添加し、この混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。粗物質を、分取TLC(5％MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化５１】
0005455906.tif 000052
【０１３２】
(実施例8)  下記構造の化合物
【化５２】
0005455906.tif 000053
実施例8の化合物のスキーム：
【化５３】
0005455906.tif 000054
(実施例8の化合物)  N'-(1,1-ジクロロプロパン-2-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(106mg, 0.36mmol)を、MeOH(1mL)中の中間体28(82mg, 0.24mmol)及びDIEA(200μL, 1.2mmol)の溶液へ、アルゴン下、0℃で攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMに入れた。得られる混合物を、水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取TLC(溶離液6.7％MeOH/DCM)により精製した。この生成物は、白色固形物として単離した。
【化５４】
0005455906.tif 000055
【０１３３】
(実施例9)  下記構造の化合物
【化５５】
0005455906.tif 000056
実施例9の化合物のスキーム：
【化５６】
0005455906.tif 000057
(中間体29)  2,3,4-トリフルオロニトロベンゼン(5.5g, 30.8mmol)を、NMP(50mL)中の4-ピペリドン塩酸塩(4.6g, 33.9mmol)及びDIEA(9.2g, 71.2mmol)へ、約-5℃、アルゴン下で、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、氷水(約300mL)で急冷した。沈殿物の黄色生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。これを、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１３４】
(中間体30)  TEA(5.3mL, 40.7mmol)を、THF(80mL)中の中間体29(7.1g, 27.7mmol)へ0℃で添加し、引き続きトリイソプロピルシリルトリフラート(9.5g, 32.5mmol)を添加した。この混合物を約40分間かけて室温へ温め、更に2時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去した。EtOAc(120mL)を添加し、この溶液を10％NaHCO3水溶液(25mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を赤茶色がかった油状物として得た。これを、精製することなく次工程で使用した。
【０１３５】
(中間体31)  CAN(17.7g, 32.3mmol)を、無水DMF(100mL)中の中間体30(11.1g, 26.9mmol)の溶液に、0℃で少量ずつ攪拌しながら添加した。この反応混合物を、室温に温め、更に4時間攪拌した。ほとんどの溶媒を真空下で除去した。水(約75mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％〜30％EtOAcの勾配)により精製した。この生成物を、黄色固形物(5.3g, 78％)として得た。これを精製することなく次工程で使用した。
【０１３６】
(中間体32)  水(10mL)中のNH4Cl(4.5g, 83.3mmol)を、EtOH(40mL)中の中間体31(1.8g, 7.1mmol)の温溶液に添加した。攪拌しながら、鉄粉(5.0g, 89.7mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を約100〜105℃で40分間維持した。この溶液をセライトを通して濾過し、沈殿物をEtOAcで洗浄した。EtOAcを真空下で除去し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。水層を、EtOAc(2×60mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、得られる生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０１３７】
(中間体33)  鉱油中60％NaH(0.33g, 13.7mmol)を、THF(20mL)中の中間体32(1.1g, 4.9mmol)へ攪拌しながら、アルゴン下0℃で少量ずつ添加し、かつこの混合物を、この温度で30分間攪拌した。クロロギ酸ベンジル(1.25g, 7.3mmol)を、攪拌しながら滴下した。この反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を、水(10mL)で慎重にクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣を、DCM(80mL)中に入れた。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH(20mL)に溶かした。NH3水溶液(10mL)を、攪拌しながら添加し、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/石油エーテルの25％〜100％の勾配)により精製した。生成物は白色固形物として得た。
【０１３８】
(実施例9の化合物)  THF中の2.2M LiOBu-t(0.36mL. 0.79mmol)を、DMF(1.0mL)及びMeOH(0.024mL, 0.60mmol)中の中間体33(70mg, 0.20mmol)に、アルゴン下で、0℃で添加し、引き続きN-[(2S)-2-アセトキシ-3-クロロプロピル]アセトアミド(193.6mg, 1.00mmol；論文Org. Proc. Res. Develop., 2003年, 533頁に説明されたように調製)を添加した。この混合物を室温に約5時間かけて温め、一晩攪拌した。この混合物を、10％NH4Cl水溶液で急冷し、EtOAc(約2×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取TLC(溶離液：DCM中5％MeOH)で単離した。白色結晶。
【化５７】
0005455906.tif 000058
【０１３９】
(実施例10)  下記構造の化合物
【化５８】
0005455906.tif 000059
実施例10の化合物のスキーム：
【化５９】
0005455906.tif 000060
(実施例10の化合物)  THF中の1.06M LHMDS(3.0mL, 3.18mmol)を、THF(8.0mL)中の中間体33(1.0g, 2.79mmol)の溶液に、-78℃で攪拌しながら滴下し、この混合物をこの温度で30分間攪拌した。酪酸(R)-グリシジル(0.8mL, 5.55mmol)を滴下し、この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この反応を、10％NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣を、EtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去した。MeOH(5mL)及び20％Cs2CO3水溶液(5mL)を添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。混合物をEtOAc(50mL)に溶かし、水(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(2％メタノール/DCM)で精製した。白色固形物。
【化６０】
0005455906.tif 000061
【０１４０】
(実施例11)  下記構造の化合物
【化６１】
0005455906.tif 000062
実施例11の化合物のスキーム：
【化６２】
0005455906.tif 000063
(中間体34)  メチルスルホニルクロリド(MsCl；79μL, 1.00mmol)を、DCM(5mL)中の実施例10の化合物(200mg, 0.62mmol)及びTEA(220mg, 2.1mmol)へ、約0℃で、攪拌しながら滴下した。混合物を20分間攪拌し、室温に温めた。反応混合物を、水とDCMの間で分配した。水層を、DCM(2×10mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を得、これを精製することなく次工程で使用した。
【０１４１】
(中間体35)  DMF(5mL)中の中間体34(120mg, 0.31mmol)及びNaN3(110mg, 1.70mmol)の混合物を、55℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、水(15mL)を添加し、この反応混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を明黄色固形物として得た。これを、更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０１４２】
(実施例11の化合物)  1,4-ジオキサン(7mL)中の中間体35(80mg, 0.3mmol)及びビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(240mg, 2.5mmol)の混合物を、N2下で、100℃で3時間加熱した。ほとんどの揮発物を、真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1％MeOH/DCM)により精製した。白色固形物。
【化６３】
0005455906.tif 000064
【０１４３】
(実施例12)  下記構造の化合物
【化６４】
0005455906.tif 000065
実施例12の化合物のスキーム：
【化６５】
0005455906.tif 000066
(中間体36)  THF中の1.06M LHMDS(4.6mL, 4.90mmol)を、THF(5mL)中の中間体33(700mg, 1.96mmol)の溶液へ、N2下、-40℃で攪拌しながら滴下した。約30分後、オキシラン-2-イルメチルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(407mg, 2.35mmol)を攪拌しながら添加した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。水(5mL)を添加し、この溶液をEtOAc(3×8mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。生成物を、分取TLC(20％EtOAc/DCM)により白色固形物として単離した。これを次工程で直接使用した。
【０１４４】
(中間体37)  TFA(1.0mL)を、DCE(4mL)中の中間体36(200mg, 0.47mmol)に0℃で添加し、この溶液を室温で2時間維持した。過剰なDCEを繰り返し添加(約3回)しながら、揮発物を真空下で除去した。得られたTFA塩を、5％NaHCO3水溶液で急冷し、DCM(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空で除去し、生成物を油状物として得た。
【０１４５】
(実施例12の化合物)  N'-(1,1-ジクロロプロパン-2-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(120mg, 0.93mmol)を、MeOH(4mL)中の中間体37(100mg, 0.31mmol)及びDIEA(150mg, 0.45mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温に温め、3時間攪拌した。この溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMに入れた。得られた混合物を水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取TLC(5％MeOH/DCM)により精製した。生成物を、白色固形物として単離した。
【化６６】
0005455906.tif 000067
【０１４６】
(実施例13)  下記構造の化合物
【化６７】
0005455906.tif 000068
実施例13の化合物のスキーム：
【化６８】
0005455906.tif 000069
(実施例13の化合物)  ペンタフルオロフェニルメチルカーボネート(115mg, 0.48mmol)を、MeCN(2mL)中の中間体37(TFA塩；138mg, 0.32mmol)及びTEA(220μL, 1.60mmol)へ、約0℃で攪拌しながら添加した。この混合物を、この温度で15分間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(4.8％メタノール/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化６９】
0005455906.tif 000070
【０１４７】
(実施例14)  下記構造の化合物
【化７０】
0005455906.tif 000071
実施例14の化合物のスキーム：
【化７１】
0005455906.tif 000072
(中間体38)  DMF(1mL)中のイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(86mg, 0.47mmol)の溶液を、DMF(1mL)中NaH(鉱油中60％, 19mg, 0.47mmol)の懸濁液へ、攪拌しながら滴下した。この混合物を、N2下35℃で15分間攪拌した。DMF(1.00mL)中の中間体34(0.43mmol)を添加し、この混合物を50℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物を、EtOAc(30mL)に入れ、10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2％MeOH/DCM)により精製し、生成物を黄色固形物として得た。
【０１４８】
(実施例14の化合物)  エーテル中の4M HCl(3mL)を、DCM中の中間体38(84mg, 0.17mmol)の溶液へ、0℃で滴下し、この溶液を0℃で30分間、その後室温で1時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をEtOAc(30mL)に溶かした。この溶液を、飽和NaHCO3溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5％メタノール/DCM)により精製した。白色固形物。
【化７２】
0005455906.tif 000073
【０１４９】
(実施例15)  下記構造の化合物
【化７３】
0005455906.tif 000074
実施例15の化合物のスキーム：
【化７４】
0005455906.tif 000075
(実施例15の化合物)  TFA(0.2mL)を、DCM(1mL)中の中間体36(37mg, 0.093mmol)へ0℃で添加した。30分後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、TEA(64μL, 0.47mmol)を含むDCM(1mL)に溶解した。プロピオン酸無水物(24μL, 0.19mmol)を0℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。この混合物を、DCM(2×10mL)で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化７５】
0005455906.tif 000076
【０１５０】
(実施例16)  下記構造の化合物
【化７６】
0005455906.tif 000077
実施例16化合物のスキーム：
【化７７】
0005455906.tif 000078
(実施例16の化合物)  ジイソプロピルアゾジカルボキシラートDIAD(60μL, 0.30mmol)を、PPh3(80mg, 0.30mmol)及び無水THF(2mL)へ、攪拌しながら添加し、この混合物を5分間攪拌した。イソオキサゾール-3-オール(26mg, 0.30mmol)を添加し、5分後に引き続き実施例10の化合物(97mg, 0.27mmol)を添加した。この混合物を、室温で1.5時間攪拌した。水(2mL)を添加し、混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層を、0.1N HCl(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取TLC(2.4％メタノール/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化７８】
0005455906.tif 000079
【０１５１】
(実施例17)  下記構造の化合物
【化７９】
0005455906.tif 000080
実施例17の化合物のスキーム：
【化８０】
0005455906.tif 000081
(中間体39)  2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(10g, 61.2mmol)を、NMP(120mL)中の4-ピペリドン塩酸塩(8.3g, 61.2mmol)及びDIEA(18g, 143.3mmol)へ、約-5℃、アルゴン下で、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、氷水(約400mL)で急冷した。沈殿物の黄色生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた黄色固形物を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１５２】
(中間体40)  トリエチルアミン(2.3g, 18.2mmol)を、THF(50mL)中の中間体39(3.5g, 15.3mmol)に、0℃で添加し、引き続きトリイソプロピルシリルトリフラート(5.6g, 22.7mmol)を添加した。この混合物を約40分間かけて室温へ温め、更に2時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去した。EtOAc(100mL)を添加し、この溶液を10％NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を暗色油状物として得た。これを、精製することなく次工程で使用した。
【０１５３】
(中間体41)  CAN(9.0g, 16.4mmol)を、無水DMF(60mL)中の中間体40(5.9g, 13.2mmol)の溶液に、攪拌しながら0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を、室温に温め、更に4時間攪拌した。ほとんどの溶媒を真空下で除去した。水を添加し、この混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％〜30％EtOAcの勾配)により精製した。生成物を、黄色固形物として得た。
【０１５４】
(中間体42)  水(20mL)中のNH4Cl(4.8g, 89.7mmol)を、EtOH(60mL)中の中間体41(2.1g, 8.2mmol)の温溶液に添加した。攪拌しながら、鉄粉(5.2g, 92.8mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を約100〜105℃で40分間維持した。この溶液をセライトを通して濾過し、沈殿物をEtOH(5×10mL)で洗浄した。EtOHを真空下で除去し、残渣をEtOAc(約50mL)と水(10mL)の間で分配した。水層を、EtOAc(2×60mL)で洗浄し、一緒にした有機層を、水(3×7mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を黄色結晶として得た。収量1.5g(81％)。
【０１５５】
(中間体43)  2M LiOH水溶液(0.53mL, 1.06mmol)を約5℃に冷却し、次にTHF(3mL)中の中間体42(138mg, 0.53mmol)へ、0℃で攪拌しながら添加し、引き続きTHF(0.25mL)中のクロロギ酸ベンジル(0.093mL, 0.64mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、約5時間かけて室温まで温めた。THFを真空下で除去し、この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を、10％クエン酸水溶液(約7×20mL)、水(3×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、エーテルから結晶化し、真空下で乾燥した。白色固形物。
【０１５６】
(実施例17の化合物)  THF中の1M LiOBu-t(0.84mL, 0.84mmol)を、DMF(0.12mL)及びMeOH(0.026mL)中の中間体43(72mg, 0.21mmol)に、窒素下、-10℃で添加し、引き続きN-[(2S)-2-アセトキシ-3-クロロプロピル]アセトアミド(122mg, 0.63mmol；論文Org. Proc. Res. Develop., 2003年, 533頁に説明されたように調製)を添加した。この混合物を室温に約5時間かけて温め、一晩攪拌した。この混合物を、10％NH4Cl水溶液(1.5mL)で急冷し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5％MeOH)により単離した。帯黄白色結晶。
【化８１】
0005455906.tif 000082
【０１５７】
(実施例18)  下記構造の化合物
【化８２】
0005455906.tif 000083
実施例18の化合物のスキーム：
【化８３】
0005455906.tif 000084
(中間体44)  THF中の1.06M LHMDS(1.5mL, 1.09mmol)を、THF(8.0mL)中の中間体43(0.6g, 1.68mmol)の溶液へ、-78℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を、この温度で30分間攪拌した。酪酸(R)-グリシジル(0.4mL, 2.28mmol)滴下し、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を、10％NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣を、EtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去した。MeOH(5mL)及び20％Cs2CO3水溶液(5mL)を添加し、この混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物をEtOAc(50mL)に入れ、水(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(2％メタノール/DCM)により精製した。生成物は、白色固形物として単離した。
【０１５８】
(中間体45)  MsCl(350mg, 2.1mmol)を、DCM(5mL)中の中間体44(280mg, 0.91mmol)及びTEA(320mg, 3.1mmol)へ、約0℃で攪拌しながら滴下した。この混合物を20分間攪拌し、室温に温めた。反応混合物を、水とDCMの間で分配した。水層を、DCM(2×10mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を得、これを精製することなく次工程で使用した。
【０１５９】
(中間体46)  DMF(6mL)中の中間体45(350mg, 0.91mmol)及びNaN3(296mg, 4.56mmol)の混合物を、55℃で、一晩攪拌した。室温に冷却した後、水(15mL)を添加し、反応混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を明黄色固形物として得た。これを、更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０１６０】
(実施例18の化合物)  1,4-ジオキサン(15mL)中の中間体46(220mg, 0.6mmol)及びビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(600mg, 6.2mmol)の混合物を、N2下で、100℃で10時間加熱した。ほとんどの揮発物を真空下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー(1％MeOH/DCM)により精製した。白色固形物。
【化８４】
0005455906.tif 000085
【０１６１】
(実施例19)  下記構造の化合物
【化８５】
0005455906.tif 000086
実施例19の化合物のスキーム：
【化８６】
0005455906.tif 000087
(実施例19の化合物)  2-クロロアクリロニトリル(44μL, 0.54mmol)を、DMF(1mL)中の中間体23(100mg, 0.27mmol)へ、アルゴン下で添加した。この反応混合物を、95℃で2日間攪拌した。室温に冷却後、この混合物を水(5mL)に入れ、EtOAc(3×5mL)で抽出し、乾燥した(Na2SO4)。生成物を、分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。明黄色固形物。
【化８７】
0005455906.tif 000088
【０１６２】
(実施例20)  下記構造の化合物
【化８８】
0005455906.tif 000089
実施例20の化合物のスキーム：
【化８９】
0005455906.tif 000090
(中間体47)  トリブチルエチニルスズ(260μL, 0.90mmol)を、トルエン(6mL)中の中間体23へ添加し、この混合物を70℃で2日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(2.4％メタノール/DCM)により精製し、生成物を得た。MS(m/z): 684 [M+H]。
【０１６３】
(実施例20の化合物)  1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニオビシクロ[2.2.2]オクタン2(テトラフルオロボラート)(セレクトフルオル(Selectfluor)(商標)；278mg, 0.78mmol)を、MeCN(6mL)中の中間体47(447mg, 0.65mmol)へ添加した。この反応混合物を、室温で3日間攪拌し、ブラインでクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。この残渣を、分取TLC(2.4％メタノール/DCM)により精製し、生成物を淡黄色固形物として得た。
【化９０】
0005455906.tif 000091
【０１６４】
(実施例21)  下記構造の化合物
【化９１】
0005455906.tif 000092
実施例21の化合物のスキーム：
【化９２】
0005455906.tif 000093
(中間体48)  無水THF(25mL)中の4-ブロモ-2,5-ジフルオロアニリン(1.7g, 8.2mmol)の溶液へ、NaH(鉱油中60％分散体, 1.0g, 25.1mmol)を一部ずつ添加し、この混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(9.0mmol)を滴下し、この混合物を室温で16時間攪拌した。水(5mL)を添加し、THFを真空下で除去した。メタノール(25mL)及び濃アンモニア水(約5mL)を添加し、この溶液を室温で1時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/石油エーテル)により精製した。白色固形物。
【０１６５】
(中間体49)  3-クロロ-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(122mg, 0.58mmol；論文Org. Proc. Res. Develop., 2003年, 533頁に説明されたように調製)を、MeCN(0.5mL)中の中間体48(100mg, 0.29mmol)に0℃で添加し、引き続きt-BuOLi(THF中2.2M, 0.33mL, 0.73mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で3時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去し、この生成物を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。生成物を、明黄色油状物として得た。
【０１６６】
(中間体50)  2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(230mg, 0.8mmol)及び中間体49(320mg, 0.78mmol)を、DMF(15mL)中にアルゴン下で溶解した。KOAc(230mg, 2.4mmol)及びPdCl2(dppf)DCM(58mg, 0.078mmol)を添加し、この混合物を脱気し、次に80℃で一晩攪拌した。得られた溶液を、セライトを通して濾過し、EtOAcの50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、10％NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。白色固形物。
【０１６７】
(中間体51)  TFA(0.75mL)を、DCE(2.5mL)中の中間体50(23mg, 0.047mmol)へ、0℃で攪拌しながら添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮し、生成物を得、これを次工程で直接使用した。
【０１６８】
(実施例21の化合物)  N'-(2,2-ジクロロエチリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(42mg, 0.11mmol；論文Heterocycles, 1998年, 895頁に説明されたように調製)を、MeOH(4mL)中の中間体51(50mg, 0.10mmol)及びDIEA(55mg, 0.17mmol)へ、0℃で攪拌しながら添加した。この反応混合物を、0℃で3時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。水(約5mL)を添加し、この混合物をジクロロエタン(3×15ml)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、残渣を分取TLC(5％DCM/メタノール)により精製した。生成物を、白色固形物として得た。
【化９３】
0005455906.tif 000094
【０１６９】
(実施例22)  下記構造の化合物
【化９４】
0005455906.tif 000095
実施例22の化合物のスキーム：
【化９５】
0005455906.tif 000096
(中間体52)  DCM(10mL)中のBu4NBr3(2.9g, 6.0mmol)を、DCM(10mL)中の2,3-ジフルオロアニリン(645mg, 5.0mmol)へ、攪拌しながら滴下した。この反応液を、出発材料が消失するまで、室温で攪拌した。その後溶媒を真空下で除去し、水を添加し、この混合物をEtOAc(2×60mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、生成物を無色の油状物として得た。MS (m/z): 209 [M+H]。
【０１７０】
(中間体53)  クロロギ酸ベンジル(1.1mL, 7.5mmol)を、10％NaOH水溶液(15mL)及びTHF(30mL)中の中間体52(1.0g, 4.8mmol)へ、約0℃で攪拌しながら滴下した。この反応混合物を、室温で約6時間攪拌した。この反応を、10％NH4Cl溶液でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、分取TLC(10％酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、生成物を白色固形物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.88 (m, IH)； 7.40 (m, 5H)； 6.90 (m, IH)； 5.25 (s, 2H).
【０１７１】
(中間体54)  THF中の1.06Mリチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS；1.2mL, 1.3mmol)を、THF(8.0mL)中の中間体53(350mg, 1.0mmol)の溶液へ、-78℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を、この温度で30分間攪拌した。酪酸(R)-グリシジル(290mg, 2.0mmol)を滴下し、この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この反応を、10％NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、THFを真空下で除去した。残渣をEtOAc(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取TLC(10〜20％メタノール/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として生じた。 1H NMR (400 MHz): 7.30 (m, 2H), 4.81 (m, IH), 4.1 1 (t, J = 8.8 Hz, IH), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, IH).
【０１７２】
(実施例22の化合物)  5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(2.44g, 10mmol)を、無水DMSOの30mLに溶解した。この溶液に、ビス-(ピノカラト)ジボロン(5.08g, 20mmol)を添加し、引き続きKOAc(4.00g, 40mmol)及びPdCl2(dppf)DCM(0.75g, 1mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、その後80℃で一晩攪拌した。得られた溶液を、セライトを通して濾過し、沈殿物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、10％NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル中に溶解し、短いシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、形成された固形物をメタノールで洗浄した。こうして単離された[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジル-5-イル)(ピナコラト)ボロンは、白色固形物として得た[1H NMR (400MHz): 9.10 (s, 1H)； 8.25 (s, 2H)； 4.48 (s, 3H)； 1.48 (s, 12H)]。この化合物(68mg, 0.24mmol)を、ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の中間体54(50mg, 0.16mmol)へ添加し、引き続きPdCl2(dppf)DCM (18mg, 0.024mmol)及びK2CO3(88mg, 0.64mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、次に80℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、沈殿物をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、10％NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化９６】
0005455906.tif 000097
【０１７３】
(実施例23)  下記構造の化合物
【化９７】
0005455906.tif 000098
実施例23の化合物のスキーム：
【化９８】
0005455906.tif 000099
(中間体55)  3-クロロ-2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(120mg, 0.57mmol；論文Org. Proc. Res. Develop., 2003年, 533頁に説明されたように調製)を、DMF(0.5mL)中の中間体53(150mg, 0.44mmol)に、約-10℃で添加し、引き続きt-BuOLi(2.2M, 480μL, 1.06mmol)を添加した。この反応混合物を、0℃で3時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(約5mL)を添加し、この混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去し、生成物を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製した。所望の生成物を、無色の固形物として得た。 MS (m/z): 429 [M+Na]。
【０１７４】
(中間体56)  本化合物は、[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジル-5-イル)(ピナコラト)ボロン(40mg, 0.14mmol)を、中間体54の代わりに前記中間体55(57mg, 0.14mmol)と反応することを除いて、実施例22の化合物について説明されたカップリング手法により調製した。白色固形物。MS (m/z): 488 [M+H].
【０１７５】
(実施例23の化合物)  TFA(0.4mL)を、DCE(2mL)中の中間体56(25mg, 0.051mmol)に、0℃で添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTEA(36μL)を含むMeCN(2mL)に入れた。ペンタフルオロフェニルメチルカーボネート(19mg)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取TLC(5％メタノール/DCM)により精製し、生成物を白色固形物(18mg, 78％)として得た。
【化９９】
0005455906.tif 000100
【０１７６】
(実施例24)  下記構造の化合物
【化１００】
0005455906.tif 000101
実施例24の化合物のスキーム：
【化１０１】
0005455906.tif 000102
(中間体57)  DIEA(3.8mL)を、MeCN(100mL)中の2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール塩酸塩(1.0g, 7.04mmol；JP 6073056に開示されたように調製)及び2,3,4-トリフルオロニトロベンゼン(1.5g, 8.45mmol)へ、-10℃で攪拌しながら添加した。この混合物を、室温まで温め、6時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(60mL)に入れ、水(40mL×3)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチルの17％〜75％勾配)により精製した。黄色固形物。
【化１０２】
0005455906.tif 000103
【０１７７】
(中間体58)  水(3mL)中のNH4Cl(1.14g, 21.3mmol)を、EtOH(6mL)中の中間体57(0.60g, 2.1mmol)の温溶液に添加した。鉄粉(5.2g, 92.8mmol)を、攪拌しながら少しずつ添加し、この混合物を95℃で1時間攪拌した。この溶液をセライトを通して濾過し、沈殿物をEtOHで洗浄した。EtOHを真空下で除去し、残渣をEtOAc(20mL)と水(10mL)の間で分配した。水層をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機層を、水(3×7mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を黄色結晶として得た。
【化１０３】
0005455906.tif 000104
【０１７８】
(中間体59)  鉱油中の60％NaH(224.6mg, 5.62mmol)を、THF(6mL)中の中間体58(391.6mg, 1.56mmol)へ、-10℃で、攪拌しながら少しずつ添加し、引き続きTHF(2mL)中のクロロギ酸ベンジル(0.4mL, 2.82mmol)の溶液を添加した。この混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(80％〜75％石油エーテル/酢酸エチル)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化１０４】
0005455906.tif 000105
【０１７９】
(中間体60)  THF中の1.06M LHMDS(0.19ml, 0.20mmol)を、THF(2.0mL)中の中間体59(65.0mg, 0.17mmol)の溶液に、-78℃で攪拌しながら滴下し、この混合物をこの温度で1時間攪拌した。酪酸(R)-グリシジル(48.7mg, 0.34mmol)を滴下し、この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、分取TLC(5％DCM/MeOH)により精製し、所望の生成物を白色固形物として生じた。
【化１０５】
0005455906.tif 000106
【０１８０】
(中間体61)  MsCl(20μL, 0.27mmol)を、DCM(2mL)中の中間体60(78.9mg, 0.22mmol)及びTEA(94μL, 0.67mmol)へ、約0℃で攪拌しながら滴下した。この混合物を、30分間攪拌し、室温に温めた。反応混合物を、水(5mL)とDCM(10mL)の間で分配した。水層を、DCM(2×10mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、生成物を白色固形物として得た。
【０１８１】
(中間体62)  DMF(1mL)中のイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(45.0mg, 0.24mmol)の溶液を、DMF(2mL)中のNaH (鉱油中60％, 9.8mg, 0.24mmol)懸濁液へ、攪拌しながら滴下した。この混合物を、アルゴン下35℃で15分間攪拌し、その後室温に冷却した。DMF(1mL)中の中間体61(95.1mg, 0.22mmol)を添加し、この混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)に入れ、10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取TLC(2.4％MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。MS (m/z): 517 [M+H].
【０１８２】
(実施例24の化合物)  TFA(0.2mL)を、DCE(1mL)中の中間体62(25mg, 0.048mmol)の溶液へ、0℃で滴下し、この溶液を0℃で1時間攪拌した。この反応を、5％NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチし、DCM(3×3mL)、ブラインで抽出し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取TLC(5％MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た。
【化１０６】
0005455906.tif 000107
【０１８３】
(実施例25)  下記構造の化合物
【化１０７】
0005455906.tif 000108
(実施例25の化合物)  実施例25の化合物は、国際公開公報WO 2004/033449に開示された手順に従い調製した。
【化１０８】
0005455906.tif 000109
【０１８４】
(実施例26)  下記構造の化合物
【化１０９】
0005455906.tif 000110
(実施例26の化合物)  実施例26の化合物は、クロロギ酸ベンジルを、クロロギ酸イソブチルと交換した以外は、国際公開公報WO 2005/113520に開示された手順に従い調製した。
【化１１０】
0005455906.tif 000111
【０１８５】
(有用性及び試験)
本発明の化合物は、グラム陽性微生物を含む様々な微生物に対する強力な活性を示す。従って本発明の化合物は、有用な抗菌活性を有する。結果的に、本発明の化合物は、有用な抗微生物薬であり、かつ例えば多剤耐性ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌などの好気性グラム陽性菌に加え、例えばバクテロイデス属及びクロストリジウム属の菌種などの嫌気性菌、並びに、例えば結核菌及びトリ結核菌などの抗酸菌を含む、多くのヒト及び動物の病原体に対し有効であり得る。
【０１８６】
本発明の化合物は、様々な病原性微生物に対する有用な活性を有することができる。本発明の化合物のインビトロ活性は、米国臨床検査標準委員会(NCCLS)(ビラノバ、ペンシルバニア州、米国)により1993年に発行された「好気性増殖細菌の希釈抗微生物感受性試験に関する承認された標準法(Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically)」第3版に説明されたアガー希釈法による最小生育阻害濃度(MIC)の決定などの、標準の試験手法により評価することができる。最小生育阻害濃度(MIC)は、生物の視認できる生育を阻害する薬物の最低濃度(μg/mL)をいう。より低いMIC値は、より高い抗菌活性を示す。典型的には、本発明の化合物は、MIC値≦16μg/mLであるグラム陽性又はグラム陰性の病原体に対する有用な効能を有する。本発明の化合物のメチシリン-耐性黄色ブドウ球菌の臨床単離株(MRSA；Massachusetts General Hospital、米国から入手)に対する有用な活性は、表1のMICデータにより例証される。
【表１】
0005455906.tif 000112
【０１８７】
本明細書において発明された化合物に関するモノアミンオキシダーゼ阻害及び骨髄機能抑制(すなわち、骨髄又は造血の毒性)は、以下に説明される確立されたプロトコールを用いて評価することができる。
【０１８８】
選択された化合物に関するヒトモノアミンオキシダーゼ(MOA)A型酵素阻害活性は、Promega社(米国)から市販されているMAOアッセイキットMAO-Glo(商標)を用いて測定した。このアッセイは、当該会社の技術公報「MAO-Glo(商標)アッセイ」に説明されたように行った。本プロトコールは、カップリング反応によりルシフェリンへ変換される酵素産物を生成するための、MAO A酵素(BD Gentest(商標))の、発光性MAO基質とのインキュベーションに関与している。放出されたルシフェリンは、検出及び測定される光を発生するように、更に変換される。この光の量は、MAOの活性に正比例する。いくつかの濃度での阻害率(％)を、阻害されない対照の比率に対して確立し、かつIC50(μg/mL)値を算出する。低いIC50値は、試験された阻害剤が、より高いIC50値を有する化合物と比べて、MAO酵素への強力な親和性又は結合を有し、従ってより強力な阻害剤であることを示している。本発明の選択された化合物に関するMAO阻害データは、下記表2に例示している。
【０１８９】
骨髄機能抑制能(造血又は骨髄の毒性)を、Leachの国際公開公報WO 2006/097828に開示された方法に全般的に従い、ヒトCD34+骨髄細胞を使用し評価した。従ってオキサゾリジノン化合物を、新鮮なヒト骨髄細胞と9〜10日間、5％CO2大気中、37℃でインキュベーションした。このインキュベーション期間の終了時に、ルミネセンスアッセイを使用しCD34+細胞増殖の阻害(IC50, μg/mL)を測定することにより、骨髄毒性を評価した。より低いIC50値は、インビボにおける望ましくない有害作用の可能性の増大を伴う、より高い骨髄機能抑制能を示すのに対し、より高いIC50値は、低下した骨髄毒性を示す。本発明の代表的化合物のCD34+阻害データを、下記表2に例示している。
【０１９０】
表2のデータから明らかであるように、ある種の本発明の化合物は、このクラスのリネゾリド(ザイボックス(登録商標))の現在の抗菌標準療法に勝る、有意に低下したMAO阻害をもたらす。
【表２】
0005455906.tif 000113
【０１９１】
骨髄CD34+細胞増殖抑制アッセイのデータにより明らかにされるように、本発明のある種の化合物は、有益に低下された骨髄機能抑制能を示すことも、表2から明らかである。
【０１９２】
従って、表1及び2の生物学的試験データは、ある種の本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害及び骨髄機能抑制に関する低下した傾向と有利に組み合わされた、優れた抗菌活性をもたらすことを、明らかにしている。
【０１９３】
(投与及び医薬製剤)
概して、本発明の化合物は、同様の有用性で働く物質の許容されるいずれかの投与様式により、治療的有効量で投与されることができる。例として、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、経皮的に、局所的に、経直腸的に、又は鼻腔内的に投与されることができる。本発明の化合物の、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の、すなわち感染症の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路及び形状、並びに他の要因などの、多くの要因により左右され、それらは全て担当医の範囲内である。
【０１９４】
そのような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手法、例えば、LD50(集団の50％が死に至る投与量)及びED50(集団の50％において治療的に有効な投与量)の決定により、決定されることができる。毒性作用と治療作用の間の投与量比は、治療係数であり、これはLD50/ED5O比として表すことができる。大きい治療係数を示す化合物が好ましい。
【０１９５】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用に関する用量範囲の策定に使用することができる。このような化合物の用量は、ほとんど又は全く毒性がないED50を含む循環濃度の範囲内に存在することが好ましい。この用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内を変動することができる。本発明の方法において使用される任意の化合物に関して、治療的有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養物において決定されたIC50(すなわち、症状の最大阻害の半分を実現する被験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を実現するように、動物モデルにおいて処方されることができる。このような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、医薬品として利用される場合は、医薬組成物の形状で通常投与される。これらの化合物は、経口、非経口、経皮、局所的、直腸及び鼻腔内を含む、様々な経路で、投与されることができる。
【０１９７】
本明細書において提供される化合物は、注射用、経口、吸入用、又は局所用組成物として有効である。このような組成物は、医薬技術分野において周知の様式で調製され、かつ少なくとも1種の活性化合物を含有している。
【０１９８】
本発明は、活性成分として、先の本発明の化合物の1種以上を、医薬として許容し得る担体と会合されて含有する医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、又はカプセル、サシェ、紙若しくは他の容器の形状であることができるそのような担体内に封入される。この賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、活性成分のための溶媒、担体又は媒体として作用する、固形、半固形、又は液体の物質であることができる。従って本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固形物として又は液体媒体内)、例えば活性化合物を最大10重量％含有する軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、及び無菌包装された散剤の形状であることができる。
【０１９９】
製剤の調製において、他の成分と組み合わせる前に、好適な粒子サイズを提供するよう、活性化合物の摩砕が必要なことがある。この活性化合物が実質的に不溶性である場合、これは通常200メッシュ未満の粒子サイズに摩砕される。この活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、通常、製剤中で実質的に均質な分布、例えば約40メッシュを提供するように摩砕されることにより調節される。
【０２００】
好適な賦形剤のいくつかの例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。これらの製剤は加えて以下を含有することができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの、滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルなどの、保存剤；甘味剤；並びに、香味剤。本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手法を使用することにより、患者への投与後、活性成分の即時放出、持続放出又は遅延放出を提供するように、製剤されることができる。
【０２０１】
医薬組成物及びそれらの単位剤形中の本発明の化合物である活性成分の量は、特定の用途、特定の化合物の効能及び望ましい濃度に応じ、広範に変動されるか又は調節されることができる。
【０２０２】
これらの組成物は、単位剤形で製剤されることが好ましく、各用量は、該活性成分を約0.1〜約2000mg、より一般的には約1〜約900mg含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類に関する単一用量として適している物理的に個別の単位をいい、各単位は、所望の治療作用を生じるように計算された活性物質の予め決定された量を、好適な医薬賦形剤と会合して含有している。好ましくは、前記本発明の化合物は、医薬として不活性の担体(類)と釣り合いがとれるよう、医薬組成物の約20重量％以下、より好ましくは約15重量％以下で使用される。
【０２０３】
活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効であり、かつ一般に医薬的又は治療的な有効量で投与される。しかし、実際に投与される本化合物の量は、治療される状態、治療される細菌感染症の重症度、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮し、医師により決定され得ることは理解されるであろう。
【０２０４】
温血動物における細菌感染症の治療、又は根絶のための治療的用途において、化合物又はそれらの医薬組成物は、抗菌効果がある治療を受けている動物における活性成分の濃度、すなわち量又は血液レベルを得かつこれを維持する用量で経口、局所的、経皮、及び/又は非経口的に投与されることができる。一般に、活性成分の用量のそのような抗菌的又は治療的有効量(すなわち、有効用量)は、約0.1mg/kg〜約250mg/kg体重/日、より好ましくは約1.0mg/kg〜約50mg/kg体重/日の範囲であろう。
【０２０５】
錠剤などの固形組成物の調製に関して、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、これは、その活性成分が、該組成物全体に均等に分散され、その結果本組成物は錠剤、丸剤及びカプセル剤などの、同等に有効な単位剤形に容易に再分割され得ることを意味する。この固形の予備製剤は、次に、本発明の活性成分を例えば0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０２０６】
本発明の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又は別の場合には配合され、作用延長の利点をもたらす剤形を提供する。例えば錠剤又は丸剤は、内側用量成分及び外側用量成分を含むことができ、この外側用量成分は内側用量成分の上の外皮の形である。これらふたつの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸へ無傷のまま通過するか又は放出を遅延することを可能にする腸溶層により隔てられることができる。そのような腸溶層又はコーティングのために様々な物質を使用することができ、そのような物質は、多くのポリマー酸、並びにポリマー酸のセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０２０７】
経口又は注射による投与のために本発明の新規組成物が包含できる液体型は、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナッツ油などの食用油に加え、エリキシル及び同様の医薬用溶媒を含む、水性液剤、好適な香味付けシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び香味付け乳剤を含む。
【０２０８】
吸入用又は吹送用の組成物は、医薬として許容し得る水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、並びに散剤を含む。液体又は固体の組成物は、先に説明されたような好適な医薬として許容し得る賦形剤を含有することができる。好ましくは本組成物は、局所又は全身作用のために、経口又は経鼻的な呼吸経路で投与される。好ましくは医薬として許容し得る溶媒中の組成物は、不活性気体の使用により、噴霧化されてよい。噴霧化された溶液は、噴霧化装置から直接吸入されるか、又は噴霧化装置がフェイスマスクテント又は間欠的陽圧式人工呼吸器に連結されてよい。液剤、懸濁剤又は散剤の組成物は、好適な様式で該製剤を送達する装置から、好ましくは経口的又は経鼻的に投与されることができる。
【０２０９】
下記製剤例は、本発明の代表的医薬組成物を例示している。製剤組成物中の本発明の化合物の量は、10〜10000mgの範囲であることができる。好ましくはこの量は、20〜900mgの範囲であることができる。より好ましくはこの量は、50〜750mgの範囲であり、更により好ましくは200〜600mgの範囲であることができる。
【０２１０】
(製剤実施例1)
下記成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
【表３】
0005455906.tif 000114
【０２１１】
前記成分は、混合され、かつ経口投与のための硬ゼラチンカプセルに充填される。
【０２１２】
(製剤実施例2)
錠剤製剤が、下記成分を用い調製される：
【表４】
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【０２１３】
これらの成分は、配合され、かつ圧縮され、経口投与用の錠剤が形成される。
【０２１４】
(製剤実施例3)
下記成分を含有する乾燥粉末の吸入器用製剤が調製される：
【表５】
0005455906.tif 000116
【０２１５】
この活性成分は、乳糖と混合され、かつこの混合物が、乾燥粉末の吸入器具に添加される。
【０２１６】
(製剤実施例4)
各々活性成分200〜600mgを含有する錠剤は、下記のように調製される：
【表６】
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【０２１７】
活性成分、デンプン及びセルロースは、米薬局方ふるい20メッシュを通過させられ、完全に混合される。ポリビニルピロリドンの溶媒は、得られる粉末と混合され、これは次に米薬局方ふるい16メッシュを通過させられる。そのように作製された顆粒は、50℃〜60℃で乾燥され、米薬局方ふるい16メッシュを通過させられる。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクは、予め米薬局方ふるい30メッシュを通過させられ、その後これらの顆粒に添加され、これは混合後、打錠機上で圧縮され、経口投与用の錠剤を生じる。
【０２１８】
(製剤実施例5)
各々医薬品200〜600mgを含有するカプセル剤は、下記のように製造される：
【表７】
0005455906.tif 000118
【０２１９】
この活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムが配合され、米薬局方ふるい20メッシュを通過させられ、経口投与のために、硬ゼラチンカプセルに充填される。
【０２２０】
(製剤実施例6)
【表８】
0005455906.tif 000119
【０２２１】
この活性成分は、米薬局方ふるい60メッシュを通過させられ、かつ必要最低の熱を用いて先に溶融された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁される。この混合物は次に、呼び容量2.0gの坐剤成形型に注がれ、冷却される。
【０２２２】
(製剤実施例7)
投与量7mLにつき医薬品を各々200〜600mg含有する懸濁剤は、下記のように製造される：
【表９】
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【０２２３】
活性成分、ショ糖及びキサンタンガムは配合され、米薬局方ふるい10メッシュを通過させられ、かつ次に先に作製された水を溶媒とする微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と混合される。安息香酸ナトリウム、香料及び着色料は、若干量の水で希釈され、かつ攪拌しながら添加される。その後十分な水が添加され、必要な容量を作製する。
【０２２４】
(製剤実施例8)
【表１０】
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活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムは配合され、米薬局方ふるい20メッシュを通過させられ、かつ経口投与のために、硬ゼラチンカプセルへ充填される。
【０２２５】
(製剤実施例9)
皮下製剤は、以下のように調製することができる：
【表１１】
0005455906.tif 000122
【０２２６】
(製剤実施例10)
局所製剤は、以下のように調製することができる：
【表１２】
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【０２２７】
白色軟パラフィンは、溶融するまで加熱される。流動パラフィン及び乳化ワックスと混合され、溶解するまで攪拌される。活性成分が添加され、分散するまで攪拌が継続される。次にこの混合物は、固形となるまで冷却される。
【０２２８】
本発明の方法において使用される別の製剤は、経皮的送達用具(「貼付剤」)を使用する。そのような経皮貼付剤を使用し、制御された量の本発明の化合物の連続又は非連続注入を提供することができる。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構成及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、1991年6月11日に公開された米国特許第5,023,252号が参照され、これは引用により本明細書中に組み込まれている。このような貼付剤は、連続的、間欠的又は要求に応じた薬剤の送達のために構成されることができる。
【０２２９】
頻繁に、本医薬組成物を、直接又は間接のいずれかで、脳に導入することが望ましいか又は必要とされるであろう。直接技法は、通常血液脳関門を迂回するための薬物送達カテーテルの宿主の脳室系への留置が関与している。体の特定の解剖学的領域への生物学的要因の輸送に使用されるそのような埋め込み可能な送達システムのひとつは、米国特許第5,011,472号に開示されており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
【０２３０】
間接技法が一般に好ましく、これは通常、親水性薬物の脂溶性薬物への変換により、薬物の潜伏性(drug latentiation)を提供するように該組成物を製剤することが関与している。潜伏性は一般に、該薬物をより脂溶性としかつ血液脳関門を超えて輸送され易くするために、薬物上に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、スルフェート基、及び第一級アミン基のブロックを通じて実現される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性に開けることができる高張性溶液の動脈内注入により強化されることができる。
【０２３１】
本発明において使用するためのその他の好適な製剤は、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」17版、Mace Publishing社、フィラデルフィア、PA(1985)において認めることができる。
【０２３２】
前述のように、本明細書に説明された化合物は、前述の様々な薬物送達システムにおける使用に適している。加えて、投与された化合物のインビボ血清半減期を増大するために、本化合物は、カプセル封入されるか、リポソーム管腔に導入されるか、コロイドとして調製されることができるか、又は該化合物の延長された血清半減期を提供する他の常用の技法を使用することができる。リポソームの調製に利用可能な様々な方法は、例えばSzokaらの米国特許第4,235,871号、第4,501,728号及び第4,837,028号に開示されており、これらは各々引用により本明細書中に組み込まれている。
【０２３３】
前述のように、患者へ投与される本化合物は、前述の医薬組成物の形である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌されることができるか、又は濾過滅菌されることができる。得られる水溶液は、そのまま使用されるように包装されるか、凍結乾燥されることができ、この凍結乾燥された調製品は投与前に無菌の水性担体と混合される。この化合物の調製品のpHは、典型的には、3〜11であり、より好ましくは5〜9であり、最も好ましくは7〜8である。前述のある種の賦形剤、担体、又は滅菌剤の使用は、医薬の塩の形成を生じることは理解されるであろう。
【０２３４】
本明細書に引用された特許、特許出願及び刊行物(例えば、雑誌、記事及び/又は教本)の各々及び全ての開示は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。同じく本明細書及び添付された請求項において使用されるように、「a、an、及びone」などの単数の冠詞は、単数又は複数を言及することが意図されている。本発明は、好ましい態様と結びつけて、本明細書において説明されているが、当業者は、前述の明細書を読了した後、本明細書において示された本発明に変更、同等物の置換、及び他の種類の代替を行うことができる。先に説明された各態様は、任意の又は全ての他の態様に関して開示されたように、そのような変動又は態様をそれに含む又は組み込むこともできる。同じく本発明は、本発明の個々の態様の一例として意図されている、本明細書に説明された特定の態様に関して限定されるものでもない。当業者には明らかであるように、本発明の多くの修飾及び変動を、その精神及び範囲から逸脱しない限り行うことができる。本明細書において列挙された方法に加え、本発明の範囲内の機能的に同等な方法は、先の説明から、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の方法、試薬、処理条件、物質などに限定されず、これらは当然変動することができることも理解されるはずである。本明細書において使用される技術用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定を意図しないことも理解されるはずである。従って、本明細書は例証と見なされることが意図される。