(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）
【化１】
0005409616.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ４アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるかまたは２つのＲ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合しており、
Ｙは、一つのＹは常に水素であり、もう一つのＹは−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−ＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であるか、または２つのＹ基はそれぞれ独立してＮＯ２、ＣＮもしくはＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であり、
Ｚは、水素である）
の２−フェノキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
0005409616.tif 000014
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−ヒドロキシアセタール化合物を、塩基の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0005409616.tif 000015
（式中、
Ｙは式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｘはフッ素、塩素、臭素またはＮＯ２基である）
の置換芳香族化合物と反応させることによる製造方法。
【請求項２】
請求項１に従って得られた式（Ｉａ）の２−フェノキシアセタールが酸性加水分解に送られることを特徴とする一般式（Ｉｂ）
【化４】
0005409616.tif 000016
（式中、
Ｒ１、ＺおよびＹはそれぞれ式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−フェノキシカルボアルデヒドの製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）
【化５】
0005409616.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、Ｃ４アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ２は、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、
Ｙは、一つのＹは常に水素であり、もう一つのＹは−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−ＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であり、
Ｚは、水素である）
の２−フェノキシアセタール。
【請求項４】
一般式（Ｉｂ）
【化６】
0005409616.tif 000018
（式中、
Ｒ１、ＺおよびＹはそれぞれ式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−フェノキシカルボアルデヒド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−フェノキシアセタールおよび相当する２−フェノキシカルボアルデヒドの新規製造方法に関する。これらの化合物は、医薬品有効成分の製造のための重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
今まで記載された２−フェノキシアセタールへの唯一の経路は、重要段階として、アルデヒドを製造するためのＲｏｓｅｎｍｕｎｄ反応を含む（図１）。当該目的のために必要とされる酸塩化物は、適切なフェノキシドとのα−ハロカルボン酸エスエルの反応、引き続く形成された２−フェノキシエステルの加水分解およびその後の塩化チオニルでの処理によって得られる。相当するアセタールは、アルデヒドを触媒量の酸の存在下にメタノールで処理することによって製造される。このような方法で、主として、電子に富む置換基（Ｒ＝ＯＭｅ、アルキル）を有する芳香族化合物が製造された［（非特許文献１）］。この方法の一欠点は、非常に多くの時間と労力を要する５段階合成経路である。
【化１】
0005409616.tif 000002
【０００３】
電子不足置換基を有する２−フェノキシカルボニル化合物は、はるかに苛酷な条件下に、相当するフェノキシドとα−ハロゲン化カルボニル化合物とから合成される。例えば、１９０〜２００℃の高温［（非特許文献２）］かまたは長い反応時間［（非特許文献３）］がこの反応のために必要とされる。エーテル化のための一変形は、水素化ナトリウムでのフェノールの脱プロトン化を含む（図２）。欠点は、水素化ナトリウムの自己着火性およびそれに付随する安全対策の必要性である。所望のカルボアルデヒドを得るために、エステルの加水分解によって得られたカルボン酸をアルコールへ還元することが先ず必要であり、アルコールは次に標的生成物へ酸化される［（非特許文献４）］。この方法のさらなる欠点は、長い合成経路およびそれに付随する低収率（５段階にわたって３２％）である。
【化２】
0005409616.tif 000003
【０００４】
電子不足置換基を有するアリールアルキルエーテルはまた、適切なハロゲン化アリールと脂肪族アルコールとの反応によって製造される（図３）。
【化３】
0005409616.tif 000004
【０００５】
典型的には、アルコールはアルカリ金属塩としてフッ化もしくは塩化アリールと直接反応されるか、またはアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属ヘキサメチルジシラザンもしくはアルカリ金属第三ブトキシドなどの強塩基の添加によりその場で得られる。大規模でのアルカリ金属水素化物の使用は、それらの極めて高い水との反応性およびそれらの取り扱いの困難さのために望ましくなく、大きな安全性リスクとなる。
【０００６】
さらなる可能性は、アルコールおよびハロゲン化アリールがトルエンなどの水非混和性溶媒に溶解され、求核試薬を脱プロトン化するために必要な塩基が水溶液中に存在する、二相系の使用である。使用される媒介物は、相間移動触媒、典型的にはハロゲン化第四級アンモニウムである。
【０００７】
しかしながら、クロロ芳香族化合物の使用は、芳香族出発原料の望ましくない副反応のために大きく変動する収率につながる。例えば、不適当な反応条件を選択した場合には、例えば、ニトロフェノールが大規模でクロロニトロベンゼンから二次成分として形成される。
【０００８】
それらのより高い反応性のために、フッ化アリールは、求核試薬としての第一級、第二級および第三級アルコキシドと反応し得る［第三級アルコールとの反応の例：（特許文献１）］。この文献によれば、第三級アルコールとの塩化アリールとの反応は、非常に小さい程度に成功するにすぎないか、全く成功しないかのどちらかである［（非特許文献５）；（非特許文献６）］。非官能化第二級アルコキシドと塩化アリールとの反応の少ない例があるにすぎない。一反応が例として図４に示される［番匠（特許文献２）］。収率は８６％であった。
【化４】
0005409616.tif 000005
【０００９】
求核置換による側鎖にアセタールとして保護されたカルボニル官能基を有するアリールアルキルエーテルの製造（図５）については、文献に一例があるにすぎない［（非特許文献７）］。この場合、以下に示される第一級アルコールは、塩素誘導体よりかなり反応性が高い、４−フルオロニトロベンゼンと反応された。所望の生成物は８７％収率で得られた。ここでの問題も、塩基としての水素化ナトリウムの使用およびこの物質の安全な取り扱いのための複雑な関連対策である。
【化５】
0005409616.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１５６４２０１Ａ１号明細書
【特許文献２】特開２００２−２５５９０５号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｗｉｅｃｉｅｎ、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００４、７８、２４９−２５４ページ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５、３５、２２２３−２２５０ページ
【非特許文献２】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９００、３３、１６０３−１６１１ページ
【非特許文献３】Ｈａｒｆｅｎｉｓｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１、３６、１１７１−１１７５ページ
【非特許文献４】Ｙｉ、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、２５、１００３−１００８ページ
【非特許文献５】Ｐａｒａｄｉｓｉ／Ｓｃｏｒｒａｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、３０２２−３０２６ページ
【非特許文献６】Ｓｅｇｕｃｈｉ、Ｙｕｋａｇａｋｕ  １９８２、３１、６０９−６１１ページ
【非特許文献７】Ｋａｗａｍａｔｓｕ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４、３２、２２６７−２２７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
２−フェノキシアセタールおよび相当する２−フェノキシカルボアルデヒドを向上した収率で製造するための新規な、より経済的で実行可能な方法を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明では、２−フェノキシアセタールの合成経路を５または６工程から１工程に減らすことが可能である（図６）。当該目的のために必要とされる２−ヒドロキシアセタールは、工業的な量で容易に入手することができる。アルデヒドから進んだ全収率は、Ｙｉの方法（図５）と比較して３１％から５５％へと高められた。さらに、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ反応またはＳｗｅｒｎ酸化などの、工業的規模で問題のある合成操作が回避される。第二級アルコールと４−クロロニトロベンゼンとの反応は今まで、非官能化アルコールについてのみ記載されてきた。
【化６】
0005409616.tif 000007
【００１４】
電子不足のフルオロ−およびクロロ芳香族化合物を２−ヒドロキシアセタール、２−フェノキシアセタールと穏和な条件下に意外にも反応させることができる方法が見いだされた。この場合、アルコール誘導体は強塩基の存在下に脱プロトン化され、次に所望のクロロ芳香族化合物と反応される。
【００１５】
従って、本発明は、一般式（Ｉａ）
【化７】
0005409616.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはアシル基または分岐もしくは非分岐のアルキル基で置換されている電子不足のＣ５〜Ｃ６アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるかまたは２つのＲ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合しており、
Ｙは、一つのＹは常に水素であり、もう一つのＹは−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−ＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であるか、または２つのＹ基はそれぞれ独立してＮＯ２、ＣＮもしくはＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であり、
Ｚは、水素または−ＮＯ２基または分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはアシル基である）
の２−フェノキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【化８】
0005409616.tif 000009
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−ヒドロキシアセタール化合物を、塩基の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0005409616.tif 000010
（式中、
Ｙは式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｘはフッ素、塩素、臭素またはＮＯ２基である）
の置換芳香族化合物と反応させることによる製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
使用される塩基は、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド−エトキシドもしくは第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウム第三ブトキシド、または炭酸ナトリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸カリウムなどの固体アルカリ金属炭酸塩、好ましくは固体炭酸カリウムと組み合わせた水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの固体アルカリ金属水酸化物であってもよい。
【００１７】
具体的な手順は、無水溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、１．１〜１．２当量の量のアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム第三ブトキシドを１０〜５０％、特に２０〜３０％溶液として最初に装入すること、およびこれに式（Ｉ）の２−ヒドロキシアセタール、例えば１，１−ジメトキシ−２−ヘキサノール（１．０当量）を計量供給することである。その後、ＤＭＦなどの溶媒中の３０％溶液として１．０５〜１．２当量の式（ＩＩ）の置換芳香族化合物、例えば４−クロロニトロベンゼンが０．２５〜２時間、特に０．５〜１時間の期間にわたって計量供給される。その後、撹拌が３０〜６０℃、特に４０℃で、もう１〜６時間続行される。塩が洗い除かれた後、溶媒は、例えば蒸留によって除去することができる。収率は典型的には９０〜９５％であり、純度は９０％超である。
【００１８】
ＤＭＦに加えて、使用される溶媒はまた、ＤＭＦとトルエン、クロロベンゼンまたはキシレンとの混合物であってもよい。典型的には、ＤＭＦ含有率は４０重量％以上である。
【００１９】
使用される塩基は好ましくは、固体アルカリ金属炭酸塩と組み合わせた、固体アルカリ金属水酸化物、例えば、固体水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであってもよい。この場合、１〜２当量を使用することが好ましく、１．３〜１．６当量の固体形態の水酸化物を使用することが特に好ましい。アルカリ金属水酸化物／アルカリ金属炭酸塩比は、１：１および１０：１の間で変わってもよい。使用される固体アルカリ金属水酸化物は、好ましくは固体水酸化カリウムであり、使用される固体アルカリ金属炭酸塩は、好ましくは固体炭酸カリウムである。
【００２０】
固体炭酸カリウムと組み合わせて固体水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用する場合には、使用されるプロセス溶媒は典型的にはトルエンまたはクロロベンゼンであるが、他のハロゲン化または非ハロゲン化芳香族または脂肪族炭化水素もまた溶媒として有用であり得る。加えて、反応はまた、０．１〜１．０当量の極性の非プロトン性溶媒の存在下に行うことができる。この場合には、典型的にはジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンが使用される。手順は通常、全ての試薬および溶媒を混合すること、反応混合物を所望の温度に加熱することである。反応は典型的には、４０〜１００℃の温度で、より好ましくは６０〜８０℃の温度で行われる。反応時間は典型的には４〜１４時間である。精製(workup)のために、水が典型的には塩を溶解させるために加えられ、有機相はまた水で繰り返し洗浄される。
【００２１】
本発明による方法によって製造された２−フェノキシアセタールにおいて、Ｒ１は好ましくはＣ４アルキルまたはフェニル基である。しかし、Ｒ１はまた、例えば、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アシルまたはアルキル基、例えばエチルもしくはイソプロピルで置換されたＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。フェニルなどの非置換アリール基、または分岐および非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基もまた可能である。
【００２２】
Ｒ２は、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、例えばメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、第二もしくは第三ブトキシド、またはアミル基であってもよい。しかし、２つのＲ２基はまた互いに直接にまたはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合してもよい。その一例は、例えば、グリコール基である。
【００２３】
Ｒ２は特にメチルまたはエチル基であり、一般式（ＩＩ）の化合物は従って、２−アリールオキシジメチルアセタールまたは２−アリールオキシジエチルアセタールである。
【００２４】
Ｙは、置換芳香族化合物のオルト位またはパラ位に存在してもよく、すなわち、式（Ｉ）中のＹは常に水素である。もう一つのＹは好ましくは−ＮＯ２基である。別の場合、ＹはまたＣＮまたはＣＦ３基またはフッ素もしくは塩素であってもよい。Ｙはまた、オルト位またはパラ位のどちらかにあってもよく、それぞれ独立してＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３基、あるいはフッ素もしくは塩素であってもよい。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）中、Ｚは水素または分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル基であってもよい。式（Ｉ）および（ＩＩ）中のＺは好ましくは水素である。
【００２６】
酸性加水分解によって、本発明に従って製造された２−フェノキシアセタールを相当する２−フェノキシカルボアルデヒドに変換することは容易に可能である。この加水分解は好ましくは、水および無機酸（３７％ＨＣｌ）またはギ酸などの有機酸を反応液に添加することによって２−フェノキシアセタールの製造直後に行われる。従って、本発明に従って得られた２−フェノキシアセタールからの相当する２−フェノキシカルボアルデヒドの製造は、本発明の主題の一部を同様に形成する。
【００２７】
この経路によって得られた２−フェノキシアセタールおよびそのカルボアルデヒドは、医薬製品の前駆体として使用される、２−アルキル−５−ニトロベンゾフラン用の経済的関心のある出発原料である。
【００２８】
従って、相当する２−フェノキシカルボアルデヒドの２−フェノキシアセタールは、本発明の主題の一部を同様に形成する。好ましい２−フェノキシアセタールは１，１−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）ヘキサンである。
【実施例】
【００２９】
４−クロロニトロベンゼンからの１，１−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）ヘキサンの製造
【化１０】
0005409616.tif 000011
１リットルの平フランジ容器に、最初に室温で１．１当量のカリウム第三ブトキシドをＤＭＦ中の３０％溶液として装入し、次に１．０当量の１，１−ジメトキシ−２−ヘキサノールを１５分内に計量供給した。混合物を１５分間撹拌し、次に２５℃で、１．１当量の４−クロロニトロベンゼンを、１時間内にＤＭＦ中の３０（重量）％溶液として計量供給した。混合物をその後４０℃の温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物をその後１５℃に冷却し、同じ容量のメチル第三ブチルエーテルで抽出した。その後、組み合わせた有機相を毎回、有機相の容量の１／３に等しい容量の水で２回洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物が９３％純度および９５％収率で茶色の油として得られた。
【００３０】
４−フルオロニトロベンゼンからの１，１−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）ヘキサンの製造
【化１１】
0005409616.tif 000012
１リットルの平フランジ容器に、最初に１当量の１，１−ジメトキシ−２−ヘキサノールをトルエン中の３０％溶液として装入し、１．０５当量の４−フルオロニトロベンゼンを加えた。その後、０．３３当量のＮ−メチルピロリドン、０．１２当量の固体炭酸カリウムおよび１．５当量の固体水酸化カリウムを加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０℃に７時間加熱した。その後、混合物を５５℃に冷却し、水を加えた。水相を除去し、有機相を水でさらに２回洗浄した。溶媒を除去した後、生成物が９４％純度および９２％収率で得られた。