(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）0.25〜４mgの範囲の量でのドロスピレノン；及び
ii）医薬として許容される賦形剤又は担体；
を含んで成る、エストロゲンを含まない医薬組成物において、
（１）前記ドロスピレノンが、10,000cm2/g以上の表面積を有する形で存在し、又は
（２）前記ドロスピレノンが、微細化された形態で存在し、そして200mgのバッチ中ドロスピレノン粒子の２粒以下が30μｍより大きな直径を有するように粒子サイズ分布を有し、又は
（３）前記ドロスピレノンが、不活性担体の粒子上にドロスピレノン溶液から噴霧されている、
ことを特徴とする、経口投与の形での医薬組成物。
【請求項２】
前記ドロスピレノンを、１〜４mgの範囲の量で含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ドロスピレノンを、1.5〜3.5mgの範囲の量で含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記経口投与量形が、錠剤、カプセル又はピルの形で存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野 本発明はドロスピレノンおよびエストロゲンを含む医薬組成物、およびエストロゲンの不足した女性のためのドロスピレノンおよびエストロゲン投与によるホルモン置換療法の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の一般的背景 平均寿命の伸びおよびそれに伴う閉経期および閉経後の女性の数の増加は、女性の生殖の過渡的な更年期の一般的および医学的意識の増加を引き起こした。閉経、すなわち最後の月経は、ほとんどの女性において45〜55才の間で起きる。人種、遺伝的性質、栄養、標高、喫煙、出産数、ホルモン不妊法の使用、月経周期の長さ、および思春期の開始年齢を含む多くの因子が、良かれ悪しかれ、最後の月経の年齢に影響を及ぼす。
【０００３】
人生のこれらの局面の間、女性ホルモンの活性は、多くの女性の肉体的および精神的に良い状態が悪い方向に影響されるという結果を伴って、一連の変化を受ける。ホルモン置換療法は、この自然の老化過程にある女性のクオリティ・オブ・ライフを改善すること、この過渡期に付随する症状を軽減すること、およびその可能性を減ずるか、またはホルモン活性の減少に伴う異常および疾病の進行を遅らすことを目指してきた。
ドロスピレノンはドイツ特許第2652761号で公知であり、そこでは利尿薬としての用途が開示されている。
【０００４】
ドロスピレノンのプロゲステロン様の活性およびそれに付随した0.5−50mgの投与レベルにおける避妊薬としての有用性は、ドイツ特許第3022337号に開示されている。
ホルモン置換療法の拮抗形態でのプロゲスタゲンの用途と役割は、科学界(Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994)により、エストロゲンおよびプロゲスタゲンからなる養生法(Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992)のように研究されてきた。
【０００５】
少なくとも一つのプロゲスタゲンおよび少なくとも一つのエストロゲンからなる置換療法および経口避妊用製剤の用途がPCT/EP94/02997に開示されており、そこでは失血が実質的に避けられるように周期と共にエストロゲンが変動する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、まず、第１活性物質として、女性におけるエストロゲンの内因的レベルが不足に伴う疾病、異常および症状を治療するのに十分な量のエストロゲン(またはそれらの天然もしくは合成誘導体)、および第２活性物質として、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-３-オキソ-17α-プレグ-４-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を、医薬として許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０００７】
次に、本発明は、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療するための１日投与量１〜３mgに相当する量のエストラジオールを第一活性物質として、そしてエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するための１日投与量１〜3.5mgに相当する量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-３-オキソ-１７α-プレグ-４-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を第二活性物質として、医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０００８】
また、本発明は、エストロゲンの量が、エストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療するのに十分であり、ドロスピレノンの量がエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分である、薬剤を製造するためのエストロゲンおよびドロスピレノンの組合せの使用に関する。
さらに、本発明は、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療方法に関するものであり、その方法は、該症状を軽減するのに十分な量のエストロゲンとエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な量のドロスピレノンとを投与することからなる。
その上さらに、本発明は、エストラジオールを１、２または３mgのように１〜３mgの１日投与量に相当する量の、またドロスピレノンを１、1.5、２、2.5、３または3.5mgのように１〜3.5mgの１日投与量に相当する量の投与することからなる女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療および予防方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書において、周期という用語自体またはそれが月経という用語に付随しているときは、女性における月経間の日数を意味している。それは21〜31日を範囲とすることができ、典型的には28日である。
【００１０】
本明細書において、閉経という用語は、最後の自然な(卵巣-誘発された)月経として理解される。それは単一の事象であり、卵胞の年齢依存性機能障害の結果である。閉経は、卵巣からの性ホルモン・エストロゲンおよびプロゲステロン生成の減少の結果である。卵胞の数がある閾値(放出閾値)以下となったとき、卵巣はもはや成熟した卵胞および性ホルモンを産生できない。生殖機能は閉経と共に終わる 閉経期の局面は、周期が不定期になったときに更年期障害の襲来と共に始まり、閉経の一年後に終わる。閉経期の局面の終わりは、出血のない長引いた期間の後に確認され得る。閉経後期は、閉経時に始まり死に至るまで継続する局面である。
【００１１】
ホルモン置換療法の一つの最も重要な目的は、自然または時期尚早の閉経前、閉経期および閉経後期の女性における性ステロイドホルモンのレベルを回復すること、または性機能低下性の女性におけるこれらのレベルを確立することである。
非拮抗療法とも言われている単一療法は、エストロゲン単独での治療である。外因性のエストロゲンは子宮内膜の増殖を刺激する。エストロゲン単一療法では、増殖を終わらせるプロゲステロンの拮抗効果はない。子宮内膜の最上層が剥離される間の剥離局面は起こらず、子宮内膜の増殖が閉経前を含むそれまでの局面よりも大規模に起こる。その結果は、細胞の異常増殖、子宮内膜癌の危険因子である。
【００１２】
拮抗療法としても言われている組合せ療法は、細胞の異常増殖から子宮内膜を保護するために、プロゲスタゲンが加えられる治療である。
組合せ療法における天然プロゲステロンの使用は、微粒子化された形態においても、天然プロゲステロンの低いバイオアベイラビリティにより制限されている。プロゲスタゲンとしてのドロスピレノンの使用を含む組合せ療法が、著しく効果的であるということが発見されたのは有意義である。ドロスピレノン(DRSP)、17α-スピロラクトン誘導体は、著しくよいバイオアベイラビリティをもちながら、プロゲステロンと驚くほど類似の生理学的なプロフィールを有する合成プロゲスタゲンである。それは、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよび抗ミネラルコルチコイド活性を有するという点で、プロゲステロン様の薬理学的プロフィールを有する最初の合成プロゲスタゲンである。
【００１３】
本発明は、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療するのに十分な量のエストロゲン、またはその天然もしくは合成誘導体、および第２活性物質として、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-３-オキソ-17α-プレグ-４-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を、医薬として許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を具体化する。
上記の活性物質自体のほかに、ドロスピレノンのエステルまたはプロドラッグ、例えば国際特許公開ＷＯ98/24801号に開示されているようなオキシイミノプレグナンカルボラクトンが本組成物中で用いられ得るだろう。
【００１４】
エストロゲンのレベル不足は、種々の理由で起こり得る。本組成物は、その原因にかかわらず、エストロゲンのレベル不足に十分である。療法により期待される原因は、自然更年期、閉経期の間近、閉経後、生殖腺機能低下、性腺摘除または一次卵巣障害であるが、これらに限定されない。
エストロゲンの低レベルは、原因にかかわりなく、女性のクオリティ・オブ・ライフの全体的な低下を導く。症状、疾病および異常は、単なる不都合から生命にかかわる範囲に及ぶ。この療法の組成物は、エストロゲン不足による物理的および精神的な兆候を効果的に軽減することが期待される。
【００１５】
血管運動神経の兆候および精神的な症状のような一時的な症状は、確かに療法の範囲に含まれる。血管運動性の兆候は、ほてり、寝汗のような発汗発作、および動悸を含むが、これらに限定されない。エストロゲン不足の精神的な症状は、不眠および他の睡眠障害、記憶減退、自信喪失、気分変化、不安、性無欲症、集中力の欠如、決断力の欠如、活力減退および衝動減退、短気およびひとしきり泣くことを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
前記の症状の治療は、女性の人生の閉経期の間近の局面またはその後、時には閉経から長期間経過後に付随し得る。本発明は、これらおよび閉経期の間近の局面、閉経期、または閉経後の局面の間の一時的な他の症状に適用できることが期待される。その上、エストロゲン不足の原因が生殖腺機能低下、性腺摘除または一次卵巣障害であれば、前記の症状は軽減される。
本発明のもう一つの態様において、本療法は、エストロゲン不足の永続的影響の治療に用いられる。永続的影響は、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化および骨粗鬆のような身体的な変化を含む。
【００１７】
性尿器の衰退、膣の乾燥、膣のpHの上昇およびそれらに続く細菌叢の変化に付随した症状、または血管の分布状態の減少、弾性繊維の断片化、コラーゲン繊維の溶解または細胞容積の減少のような前記の衰退に至る現象は、本療法にとりわけ関連するものと考えられる症状である。
その上、本発明は、膣の長さおよび/または径の減少、粘液生成の減少、細胞数の変化、グリコーゲン生成の減少、乳酸桿菌の生長の低下、または連鎖球菌、ブドウ状球菌、もしくは大腸菌の生長の上昇のような、エストロゲン不足に伴うその他の尿生殖器の変化に関連するものと考えられる。本発明により予防できると考えられるそのような付随的変化は、滲出性の分泌、膣炎のような膣を創傷または感染を受けやすくするものおよび性交疼痛症である。その上、尿路の感染および失禁は、エストロゲンの低下に伴うその他の普通の症状である。
【００１８】
本発明のその他の態様は、皮膚の変化、頭髪分布の変化、頭髪の密集、乳腺の機能衰退もしくは骨粗鬆症のようなエストロゲン不足に伴う身体的変化の予防または軽減を含む。
骨粗鬆症の予防および管理、もっとも著しい閉経後の骨粗鬆症は、本発明の特に興味ある態様である。その上、骨の脱無機質化、骨重量および骨密度の減少、希釈化および小柱の断絶、および/またはその結果としての骨折もしくは骨変形の増加は、特に関連あるものと考えられる。骨粗鬆症の予防的治療は、本発明の興味ある治療的使用である。
【００１９】
本発明のとりわけ興味ある態様は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退、短気、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化および骨粗鬆症、特に、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退の頻度、残留、持続時間および/またはつらさを減らすため、または骨粗鬆症の予防もしくは管理するための本組成物の使用を含む。
【００２０】
ここで開示されているＨＲＴ用の医薬組成物は、エストロゲンを含む。好ましい態様において、エストロゲンは、エストラジオール、エストラジオールスルファメート、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、エストリオールサクシネートおよびエストロンサルフェート、17β-エストラジオールサルフェート、17α-エストラジオールサルフェート、エクィリンサルフェート、17β-ジヒドロエクィリンサルフェート、17α-ジヒドロエクィリンサルフェート、エクィレニンサルフェート、17β-ジヒドロエクィレニンサルフェートおよび17α-ジヒドロエクィレニンサルフェートのような結合型エクィンエストロゲンを含む結合型エストロゲンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２１】
とりわけ興味あるエストロゲンは、エストラジオール、エストラジオールスルファメート、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストロンおよびエストロンサルフェートまたはそれらの混合物、特にエストラジオール、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエートおよびエストラジオールスルファメートからなる群から選択される。最も好ましいのは、エストラジオールまたはエストラジオールスルファメート、特にエストラジオールである。
【００２２】
特に適切であると考えられるのは、微粒子化されたエストラジオール、微粒子化されたエストラジオールスルファメート、微粒子化されたエストラジオールバレレート、微粒子化されたエストラジオールベンゾエート、微粒子化されたエストロン、もしくは微粒子化されたエストロンサルフェートまたはそれらの混合物、特に微粒子化されたエストラジオール、微粒子化されたエストラジオールバレレート、微粒子化されたエストラジオールベンゾエートもしくは微粒子化されたエストラジオールスルファメートのような、エストロゲンの微粒子化された形態である。
【００２３】
本発明のある態様は、１以上のエストロゲンを含む組成物において、２もしくはすべてのエストロゲンのように、１以上のエストロゲンが微粒子化された形態であってもよい。
さらに、本発明の興味ある態様は、エストロゲンおよびDRSPの一方もしくは両方が微粒子化された形態、好ましくはエストロゲンおよびDRSPの両方が微粒子化された形態にあるように、ドロスピレノン(DRSP)が微粒子化された形態にある組成物を含む。
【００２４】
例えば米国特許第4129564号または国際特許公開WO98/06738号に記載のように実質的に製造され得るドロスピレノンは、水および種々のpH値にある緩衝液にやや溶けにくい物質である。その上、ドロスピレノンは、酸性条件下で不活性な異性体に転位し、アルカリ性条件下で加水分解される。それゆえ、化合物の良好なバイオアベイラビリティを確保するために、その迅速な溶解を促進する形態で有利に提供される。
【００２５】
ドロスピレノンが医薬組成物中に微粒子化された形態で提供されるとき、組成物からの活性化合物の迅速な溶解がイン・ビトロで起こることが見出された。微粒子化された物質は、粒子、ここではドロスピレノン粒子のテストバッチ(約200mg)が、10,000 cm2/gより大きい表面積を有しており、顕微鏡下で測定するとき、以下のドロスピレノンの粒子径分布を有する：テストバッチ(約200mg)中において30μｍより大きい直径を有する粒子は２粒より多くなく、好ましくは10μm以上30μm以下の直径を有する粒子が20以下である。「迅速な溶解」という用語は、米国薬局方の溶出試験装置２を50rpmで用いるUSPXXIIIパドル法により測定するとき、37℃の水900 mlにドロスピレノン３mgを含む錠剤から、ドロスピレノンが約30分間で少なくとも70％以上、特に約20分で少なくとも80％以上溶出するものと定義される。
【００２６】
微粒子化された形態のドロスピレノンを提供する代替として、それを好適な溶媒、例えばメタノールまたは酢酸エチル中に溶解し、それを不活性な担持粒子の表面に噴霧し、次いでそれらの表面上にドロスピレノンを含む粒子を組成物中に混入することが可能である。
いかなる粒子理論にも制限されることを望むことなく、ドロスピレノンのイン・ビトロでの溶出速度は、該化合物の経口投与におけるイン・ビボでのドロスピレノンの迅速な吸収をもたらすイン・ビボでの溶出速度と関連していることが明らかになる。このことは胃の環境下での該化合物の異性化および/または腸での加水分解が実質的に低減され、この化合物の高いバイオアベイラビリティをもたらすので、一つの利点である。
【００２７】
消化管における普通の条件下でのドロスピレノンより分解に対して、通常、より低感度ではあるが、やや溶けにくい物質であるエストロゲンに関して、それを微粒子化された形態、または溶液、例えばエタノール溶液から不活性な担持粒子の表面に噴霧した形態で提供することも一つの利点である。これは、組成物中にエストロゲンのより均一な分布を促進するという付加的な利点を有する。エストロゲンが微粒子化された形態で提供されるとき、それは顕微鏡下で測定するとき、好ましくは次の粒子径分布を有する：粒子の100％が15.0μm以下の径を有し、粒子の99％が12.5μm以下の径を有し、粒子の95％が10.0μm以下の径を有し、粒子の50％が3.0μm以下の径を有する。さらに、20μmより大きな粒子はなく、15μm以上で、20μm以下の径を有する粒子は10個以下である。
【００２８】
エストラジオールまたはエストラジオールの１/２水和物にとって粒子径分布は、好ましくは、得られたバッチ中の粒子の100％が15.0μmより小さい径を有し、99％が12.5μmより小さい径を有し、95％が10.0μmより小さい径を有し、50％が3.0μmより小さい径を有するか、あるいは40％が1.1μmより小さい径を有するようなものである。
【００２９】
より迅速な溶出速度を得るためには、両方の活性物質の溶解を促進するために作用する担体または賦形剤を含むことが好ましい。そのような担体および賦形剤の例は、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル状澱粉、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような、水に容易に溶解する物質を含む。とりわけ、ポリビニルピロリドンが溶解を促進するのに特に役立つものと思われる。
各組成物におけるドロスピレノンの用量は、好ましくは、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するようなものである。十分な用量のDRSPは、細胞の異常増殖または癌から子宮内膜を保護するために、エストロゲンに拮抗するものとして用いられ得る。
【００３０】
しかしながら、場合によっては、DRSPの用量は月経周期および出血パターンを安定化するのに十分であってもよい。そのような場合、エストロゲンの用量は低いか皆無であってもよい。エストロゲンの脂肪組織産生はなくなってもよく、あるいは月経周期および出血パターンを安定化するのに、要求されるエストロゲンの非常に低い用量であってもよい。その上、ある態様において、女性がエストロゲンの外因性の供給源の使用と両立しない他の疾患(例えば、完全に禁忌の重篤な肝疾患および妊娠、または比較的禁忌の子宮内膜癌および子宮内症、乳癌、静脈血栓塞栓症、高血圧、糖尿病、耳硬化症および黒色腫)に罹っている場合、で悩む女性は、エストロゲンが無いかまたは非常に低い量が組成物中にあってもよい。そのような態様において、DRSPの用量は、疾患、疾病または症状が減少されるようなものであり得る。
【００３１】
好ましい態様において、DRSPの用量は、周期当たり20〜60mg、とりわけ周期当たり40〜60mgのように、周期当たり15〜70mgに対応する。周期の長さは、上記のように21〜31日の範囲であり得る。別の見地から見ると、組成物は、約0.25〜８、0.25〜６、0.25〜５、0.5〜4.5、１〜４および1.5〜3.5mgのように、0.25〜10mgの範囲の１日投与量に対応するDRSPの量を含むことができる。
エストロゲンの量は、女性から女性に、彼女の人生の局面(閉経期の間近または閉経後)、エストロゲンの内因的なレベル、症状、疾患または疾病の重篤さ、標的とされる疾患、疾病もしくは症状、他の目的のための他の薬剤の女性による使用、およびその他の薬物動態変数に依存して異なる。
【００３２】
その他の態様において、エストロゲンおよび/またはＤＲＳＰの用量は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退、短気、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化を治療するために、あるいは骨粗鬆症を予防もしくは管理するために十分である。
エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、出血パターンのような子宮内膜保護用、骨粗鬆症の予防もしくは管理用、ほてり、寝汗、気分変動、動悸、不眠症および他の睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退および短気の回数、頻度および重篤さを低減するような閉経期症状の治療用の如き治療に依存し得る。
【００３３】
エストロゲンがエストラジオールである態様において、エストラジオールの量は、約0.2〜4.5、0.5〜４、１〜３、とりわけ１、２または３mgのように、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する。
より大きな有効性を有するエストラジオール誘導体、例えばエストラジオールバレレートの用量に関して、同等の用量は相対的な有効性に従って上記の用量を調節することにより計算され得る。
女性が閉経期の間近である態様において、エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、周期の日にち、すなわち、彼女が周期のうちの排卵前期にあるかもしくは黄体期にあるか、またそれぞれの局面でどれぐらい進んでいるかに依存してもよい。女性が閉経後または閉経前でもある態様において、エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、最後の月経からの期間に依存し得る。
【００３４】
本発明のある態様において、薬剤は、別々に包装され、個々に分離可能な多数の投与単位が、少なくとも28日のように、少なくとも30または31日のように、少なくとも21日間の経口投与用に一つの包装単位に収納された形態で適用される。そのような態様において、DRSPおよび/またはエストロゲンの用量は、それぞれの投与単位内で同じであってもよく、あるいは変動していてもよい。投与単位中のDRSPおよび/またはエストロゲンの量が、局面、または該投与単位が適用される少なくとも28日のように、少なくとも21日の期間の範囲内の日に従って変動する態様において、かかる組成物、治療方法および製剤は、マルチフェーズと呼ばれる。
【００３５】
用量比はその用途に従って変動し得る。薬剤製造用のエストロゲンとドロスピレノンとの用量比の好ましい態様は、エストロゲンの用量が、エストロゲンの内因性レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療するためであり、ドロスピレノンの量はエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分なものである。
好ましい態様において、用量比は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退、短気、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化を治療するため、または骨粗鬆症を予防もしくは管理するために十分なものである。
【００３６】
本発明は、前記の症状を軽減するのに十分な量のエストロゲン、およびエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な量のドロスピレノンを投与することを含む、女性におけるエストロゲンの内因性レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療する方法に関する。好ましくは、この方法が適用されるエストロゲンのレベル不足は、自然更年期、閉経期の間近、閉経後、生殖腺機能低下、性腺摘除または一次卵巣障害により引き起こされたものである。
【００３７】
この方法が適用される疾病、異常および症状は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退、短気、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化、または骨粗鬆症の予防もしくは管理を含む。特に、この方法は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、または骨粗鬆症の予防もしくは管理に適用することが期待される。
【００３８】
この方法は、エストロゲン、好ましくはエストラジオール、エストラジオールスルファメート、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、エストリオールサクシネート、およびエストロンサルフェート、17β-エストラジオールサルフェート、17α-エストラジオールサルフェート、エクィリンサルフェート、17β-ジヒドロエクィリンサルフェート、17α-ジヒドロエクィリンサルフェート、エクィレニンサルフェート、17β-ジヒドロエクィレニンサルフェートおよび17α-ジヒドロエクィレニンサルフェートのような結合型エクィンエストロゲンを含む結合型エストロゲンまたはそれらの混合物、最も好ましくは、エストラジオール、エストラジオールスルファメート、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストロン、およびエストロンサルフェートまたはそれらの混合物、特にエストラジオールの投与に適用される。
【００３９】
本発明のとりわけ興味をそそる態様は、微粒子化された形態のドロスピレノン(DRSP)および/またはエストロゲンの投与を含む。さらに、特に興味があるのはエストロゲンが微粒子化された形態のエストラジオールである点にある。そのような態様において、一方または両方の活性成分は微粒子化された形態で投与される。
ある態様において、本方法は、周期当たり20〜60mg、とりわけ周期当たり40〜60mgのように、周期当り15〜70mgに相当するDRSPの用量の投与を含む。本方法は、好ましくは、約0.25〜８、0.25〜６、0.25〜５、0.5〜4.5、１〜４または1.5〜3.5mgのように、0.25〜10mgの範囲の１日投与量に相当するDRSPの量の投与を含む。
【００４０】
投与されるエストラジオールの量は、約0.2〜4.5、0.5〜４、１〜３、とりわけ１、２または３mgのように、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当することができる。
とりわけ適切な態様は、第一活性物質として、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療のために、１〜３mgの１日投与量に相当する量のエストラジオール、および第二活性物質として、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な１〜3.5mgの１日投与量に相当する量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-３-オキソ-17α-プレグ-４-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を、医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００４１】
組成物中の活性成分に関して好ましい組合せは、エストロゲンが、エスたらジオールであって、エストラジオール１mgとDRSP 0.5mg、エストラジオール１mgとDRSP １mg、エストラジオール１mgとDRSP 1.5mg、エストラジオール１mgとDRSP ２mg、エストラジオール１mgとDRSP 2.5mg、エストラジオール１mgとDRSP ３mg、エストラジオール２mgとDRSP １mgおよびエストラジオール２mgとDRSP ４mgである。
【００４２】
本発明の好ましい態様は、第一活性物質として、１、1.5、２、2.5もしくは３mgのように、１〜３mgの１日投与量に相当する量のエストラジオール、および第二活性物質として、１、1.5、２、2.5、３もしくは3.5mgのように、１〜3.5mgの１日投与量に相当する量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-３-オキソ-17α-プレグ-４-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を、医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００４３】
したがって、本発明の好ましい態様は、１、２または３mgのように、１〜３mgの１日投与量に相当する量のエストラジオール、および１、1.5、２、2.5、３または3.5mgのように、１〜3.5mgの１日投与量に相当する量のドロスピレノンを投与することからなる、女性におけるエストロゲンの内因性レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療および予防方法に関する。
【００４４】
エストロゲンの内因性レベルの低下が種々の条件のうち、自然更年期、閉経期の間近、閉経後、生殖腺機能低下、性腺適除または一次卵巣障害に伴っているとすれば、付随した疾病、異常および症状を治療または予防する方法は、個人の死に至るまで持続するかもしれない。すなわち、本組成物は、疾病、異常または症状の診断から当該個人の全人生の間投与されるかもしれない。ある態様では、本方法および本組成物は月経周期のリズムに基づくこともできる。その他の態様では、本方法は自然の周期を全く無視してもよい。
【００４５】
本方法は好ましくはマルチフェーズである。この方法は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を10〜12日間投与し；さらに、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を10〜12日間投与し；その上さらに、0.25〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を４〜８日間投与することからなる。
【００４６】
同様に、マルチフェーズ法は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を10〜12日間投与し；さらに、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を10〜12日間投与し；その上さらに、プラセボまたはブランクを含む１日投与単位を４〜８日間投与することからなることもできる。
【００４７】
本方法の一つの型は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を少なくとも21日間投与し；そしてさらにプラセボまたはブランクを含む１日投与単位を７日間以下投与することからなっていてもよい。本方法の同様の型は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を少なくとも21日間投与し；そしてさらに0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を７日間以下投与することからなっていてもよい。
【００４８】
あるいは、本方法の型は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を少なくとも21日間投与し；そして７日間以下投与単位を与えないことからなっていてもよい。
本方法の代替の態様は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む１日投与単位を21〜28日間投与することを含む。
【００４９】
その型は連続投与を含むことができる；すなわち、21〜28日を通して、エストロゲンの１日投与量が投与される。同様に、エストロゲンとDRSPの一方または両方が連続的に投与されるように、ドロスピレノンは連続して投与されてもよい。
もう一つの態様において、エストロゲンが連続的に投与され、ドロスピレノンが引き続いて投与される。そのような態様において、エストロゲンの連続投与の間、DRSPは規則的な間隔で、３〜15日、５〜14日、特に６〜14日のように、１〜20日間で投与される。本方法の型のもう一つの興味深い態様は、エストロゲンの投与量が１〜７日の間低く、直ちに引き続いて前記のドロスピレノンの投与が続くことである。
【００５０】
さらに、本発明の一つの態様において、女性におけるエストロゲンの内因性レベルの不足に伴う疾病、異常および症状を治療し、予防する方法は、エストロゲンの連続投与およびプロゲスチンの断続的投与を含む。具体的には、エストロゲンが連続的に21〜30日間投与され、ドロスピレノンが３日投与・３日中断の周期で投与される。この代替で特に興味をそそる態様は、ドロスピレノンが４〜６日目、10〜12日目、16〜18日目、22〜24日目および28〜30日目にかけて投与され、その間、エストラジオールのようなエストロゲンは、連続的に投与される。
【００５１】
投与単位の組成物は、医薬分野の通常のいかなる方法で調剤されてもよい。とりわけ、上で示したように、本組成物はドロスピレノンおよび所望により、エストラジオールのようなエストロゲンを、前記の単位投与形態中に、微粒子化された形態、または不活性な担体の粒子に溶液から噴霧された形態でドロスピレノンおよびエストロゲンの溶解を促進する１以上の医薬的に許容される賦形剤との混合物として、経口投与されたドロスピレノンおよび好ましくはエストラジオールの迅速な溶解を促進するように調剤される。
【００５２】
好適な賦形剤の例は、増量剤、例えば、乳糖、グルコースまたは蔗糖のような糖、マンニトールのような糖アルコール、トウモロコシもしくは馬鈴薯澱粉または加工澱粉のような澱粉、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、およびポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースのような結合剤、あるいは錠剤、ピルまたはカプセルのような経口投与形態を製造するためのゼラチンを含む。錠剤は、適当なフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで都合よく被覆されてもよい。本組成物は、通常の希釈剤または賦形剤と共に、医薬分野でそれ自体公知の手法で、液剤、例えば、溶液、懸濁液または乳液中に調剤してもよい。
【００５３】
マルチフェーズの医薬製剤の特に興味ある型は、エストロゲンおよびドロスピレノンの両方の連続投与を含む。そのような型の興味をそそる態様は、0.１〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を20〜24日間投与し、そして0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを、上記の20〜24日間のうちの最後の10〜12日間投与し、そしていかなる投与単位も４〜８日間投与しないような、いかなる投与単位も投与されない非治療期間を含むであろう。
【００５４】
あるいは、DRSPもエストロゲンも投与されない期間にプラセボまたはブランクが投与される。そのようなホルモン置換療法の型は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を20〜24日間投与し、さらに0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを上記の20〜24日間のうちの最後の10〜12日間投与し、そしてさらに活性成分を含まない１日投与単位を４〜８日間投与することからなる方法を効果的に含むことができる。
【００５５】
代替の型は、0.1〜５mgの範囲の１日投与量に相当する量のエストラジオールを含む１日投与単位を20〜24日間投与し、そしてさらに0.25〜６mgの範囲の１日投与量に相当する量のドロスピレノンを上記の20〜24日間のうちの最後の10〜12日間投与し、続いて20〜24日間服用されるエストラジオールの投与の１日投与単位より少ない量のエストラジオールを含む１日投与単位を４〜８日間投与することを含む。
【００５６】
薬剤が別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、少なくとも28日のように少なくとも21日間の経口投与用に１つの包装単位に収納され、エストロゲンがエストラジオールである態様において、好ましくは少なくとも21の１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンとの組合せを含み；そして、７日以下の１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールを含んでいる。
【００５７】
あるいは、薬剤は、別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、少なくとも28日間の経口投与用に１つの包装単位に収納され、少なくとも21の１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンの組合せを含み、そして７日以下の１日投与単位がプラセボまたはブランクを含む形態であってもよい。
薬剤が、別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、少なくとも28日間の経口投与用に１つの包装単位に収納され、少なくとも21の１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンの組合せを含む形態であってもよいものが容易に続く。この型の最後の７日以下は、いかなる投与単位もなくてよい。
【００５８】
型の多くの態様における患者の薬剤服用順守は、患者の必要性または習慣に合わせて調剤された医薬製剤の手段により助けられ得る。そのような製剤の１つは、別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、少なくとも28日のような21日間の経口投与用に1つの包装単位に収納されており、該1日投与単位は、約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンとの組合せを含む。
その上、患者の薬剤服用順守は、マルチフェーズ医薬製剤を含む型により助けられ得る。
【００５９】
全ての型は、別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、28日間の経口投与用に１つの包装単位に収納されており、該１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンとの組合せを含むような、マルチフェーズ医薬製剤により容易に順守され得る。そのような製剤において、活性成分の量は28日の期間を通して変動する。
【００６０】
興味をそそる態様は、別々に包装され、個々に分離可能な多数の１日投与単位が、21〜30日間の連続経口投与用に１つの包装単位に収納されており、10〜15の該１日投与単位が、約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜６mgの範囲のドロスピレノンとの組合せを含み；そして10〜15の該１日投与単位が約0.1〜５mgの範囲の量のエストラジオールを含むことからなるマルチフェーズ医薬製剤に関する。この態様は、エストロゲンが21〜30日間連続して投与され、ドロスピレノンが３日投与・３日中断の周期で投与される製剤に特に適している。好ましくは、この態様の範囲内で製剤は、ドロスピレノンが４〜６日目、10〜12日目、16〜18日目、22〜24日目および28〜30日目にかけて投与されるように製剤設計される。
【００６１】
さらに、１日投与単位の数が21もしくは28、または２〜24倍のような、２〜12倍のような、とりわけ２〜６倍のような２〜８倍のように21もしくは28の倍数であるマルチフェーズ医薬製剤。
同様に、本発明は、１〜１２、好ましくは２、３、４、５、６、７および８のような28日の２〜８倍の回数投与される１日投与単位を含むマルチフェーズ医薬製剤を含む、エストロゲン不足に伴う疾病、異常および症状の治療方法に関する。
【００６２】
上記の１日投与単位を含む包装単位は、経口避妊薬またはホルモン置換型の製造法と類似の手法で製造される。これは、例えば、従来のブリスターパックまたはこの目的のために知られているどんな他の形態でもよく、例えば、厚紙、板紙、ホイルもしくはプラスチックの裏材と共に密封されたブリスターパック、および好適なカバーの中に密閉された適当な数の投与単位(この場合、少なくとも２８、もしくは特定の適用のために２８の倍数)を含むパックでもよい。それぞれのブリスターコンテイナーは便利なように番号がつけられるか、さもなければ印がつけられてもよい。
【００６３】
本組成物は、皮下埋め込みまたは経皮吸収製剤のような非経口製剤の形態であってもよい。インプラント製造のために、活性成分は、使用中に徐々に侵食されるか分解される１以上のポリマー、例えば、シリコンポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンまたはポリプロピレンと共に好適に調剤されてもよい。
【００６４】
経皮吸収製剤が関連する場合、それらはマトリックスまたはメンブレンの形態で、または油中もしくはハイドロゲル中に液体または粘性の製剤として製造され得る。経皮用のパッチのためには、ポリアクリレート、シリコン粘着剤またはポリイソブチレンのような皮膚と共存できる粘着剤、ならびに、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライドもしくはポリエステルで作られたホイル、および例えば、ポリエステルまたはシリコンもしくはフルオロポリマーで被覆された紙で作られた除去できる保護ホイルが含まれなければならない。
【００６５】
経皮吸収溶液またはゲルの製造のためには、水もしくは有機溶媒もしくはそれらの混合物が用いられる。経皮吸収ゲルはさらに、シリコン、トラガカント、澱粉もしくは澱粉誘導体、セルロースもしくはセルロース誘導体またはポリアクリル酸もしくはその誘導体のような、１以上の好適なゲル化剤または増粘剤を含んでいてもよい。経皮吸収製剤は、胆汁酸塩もしくはその誘導体および/またはリン脂質のような、経皮吸収を増強する１以上の物質を好適に含んでいてもよい。
【００６６】
好適な経皮吸収製剤は、例えば、３-ケトデソゲストレル(３-ketodesogestrel)について国際特許公開WO94/04157号に記載されているのと類似の手法で製造することができる。あるいは、経皮吸収製剤は、例えば、BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983またはYW Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987に記載されている方法に従って製造してもよい。
【実施例】
【００６７】
本発明を以下の実施例でより詳細に説明するが、これらの実施例はクレームされた本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６８】
実施例１. ドロスピレノンおよびエストラジオールを含む錠剤の製造は、次の手法で行なうことができる。
次の組成： 微粒子化されたドロスピレノン 3.00mg 微粒子化されたエストラジオール 1.00, 2.00, 3.00mg 乳糖・一水和物 45.2, 46.2, 47.2mg トウモロコシ澱粉 14.40mg 加工澱粉 9.60mg ポリビニルピロリドン25,000 4.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.80mgの錠剤核は、トウモロコシ澱粉31.68kg、加工澱粉21.12kg、微粒子化されたドロスピレノン6.60kg、微粒子化されたエストラジオール2.20、4.40または6.6kg (それぞれ１mg、２mgおよび３mg投与用)および乳糖一水和物99.44、101.64または103.84kg (それぞれ３mg、２mgおよび１mg投与用)を流動床造粒機に充填し、流動床を活性化することにより製造される。
【００６９】
精製水46.20kg中のポリビニルピロリドン25000 8.80kgの水溶液を、流動床上に噴霧する。この間、流動床の空気の流れを加熱することにより乾燥する。この工程の終わりに、ステアリン酸マグネシウム1.76kgが造粒機内に吸い込まれ、流動床を維持することにより顆粒と混合される。得られた顆粒はロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより錠剤の核にプレス加工される。
【００７０】
エストラジオール１mgを含む錠剤用には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464kgおよびマクロゴール 6000 0.44528kgを精製水14.67kgに溶解する。タルク0.44528kg、二酸化チタン1.25906kgおよび酸化鉄色素0.02575kgを撹拌しながら精製水10.26kg中に懸濁させ、均一化する。上記の溶液および懸濁液を合わせ、塗布機中でコーティング懸濁液を連続的に適用して錠剤の核を被覆するのに用いる。エストラジオールを２または３mg含む錠剤用には、被覆製造用試剤の特定量が容易に計算され得る。
【００７１】
１mg錠剤を被覆するための代替処方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464 kg、マクロゴール 600 0.44528 kg、タルク0.44528kg、二酸化チタン1.17326 kg、黄色酸化鉄色素0.07634 kg、および赤色酸化鉄色素0.03520 kgを含む。
２mg錠剤を被覆するための可能な処方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464 kg、マクロゴール 600 0.44528 kg、タルク0.44528 kg、二酸化チタン1.19636 kgおよび赤色酸化鉄色素0.08844 kgを含む。３mg錠剤を被覆するための可能な処方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464 kg、マクロゴール 600 0.44528 kg、タルク0.44528 kg、二酸化チタン1.25906 kgおよび赤色酸化鉄色素0.02574 kgを含む。
【００７２】
実施例２. 相対的バイオアベイラビリティ ボランティアでの開放無作為２方向クロスオーバー試験におけるエストラジオール(E２)およびドロスピレノン(DRSP)の相対的バイオアベイラビリティの評価。
E２ ２mg + DRSP ２mg；E２ ２mg + DRSP ６mgの被覆錠剤対E２ ２mg + DRSP２mgの経口溶液で処置した後のE2/DRSP。
【００７３】
実施例３. 反復投与 エストラジオールとドロスピレノンとの間の反復投与薬物動態(蓄積)および潜在相互作用の評価が行なわれた。
この非盲検、無作為化された、ウォッシュアウトフェーズ(４週間)が介在する２投与量レベルの組合せの個人間のクロスオーバー研究および２８日間の倍数適用を、４投与の組合せで実施した。最終の投与の後に４週の観察期間を行った。
処置Ａ： E２ １mg + DRSP １mg、毎日、経口。
処置Ｂ： E２ １mg + DRSP ４mg、毎日、経口。
処置Ｃ： E２ ２mg + DRSP １mg、毎日、経口。
処置Ｄ： E２ ２mg + DRSP ４mg、毎日、経口。
評価： ２つの活性成分の間で、統計的に有意な相互作用は観察されなかった。
【００７４】
実施例４. 子宮内膜の保護第一の目的： 閉経後の女性における細胞異常増殖に対する保護の分析による、連続E２と比較した連続E２-DRSP組合せの28日周期の、13人の効果を評価すること。
第二の目的： 子宮内膜構造、出血パターン、代謝のおよび止血の実験室パラメーターの効果を評価すること。女性の健康質問(WHQ; Women's Health Questionnaire)およびメディカル・アウトカム・スタディ３６項目簡易健康調査(SF-36) (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey)により評価された閉経後の女性の幸福。ほてりの頻度および重篤さおよび尿生殖器の症状の軽減に対する効果。ＤＲＳＰおよびＥ２の薬物レベル。サブグループにおける代謝パラメーターの詳細な評価。
【００７５】
概要： 投与量群：E２ １mg； E２ １mg + DRSP ０.５mg； E２ １mg + DRSP １mg； E２ １mg + DRSP ２mg； E２ １mg + DRSP ３mg。
閉経期症状を伴うか、または伴わない閉経後の女性が、５つの型の１つに割り当てられる。子宮内膜の効果は、子宮内膜細胞異常増殖の事変を判別するために生検により評価される。症状および出血パターンは対象日誌から評価される。一般的安全性、特定の生化学および血液パラメーターに対する効果が評価される。閉経後のクオリティ・オブ・ライフの評価および患者の満足度の評価もなされる。
２時間のブドウ糖負荷試験および15分間インシュリン負荷試験は、特定のサイトで行われる。
【００７６】
データ分析 訪問１および最終訪問時における子宮内膜生検。出血パターン情報が研究を通して毎日の日誌に記録される。
２つの分析が第一の効果の変数のために行なわれる： i） 治療の２面的比較および ii） １面的、グループ内での投与量効果の期間推定。度数分布表は、子宮内膜の生検を行なう訪問のために生成される。これらの表は、それぞれの治療群(およびセンターによる治療の場合の相互作用のセンターによる)のためのそれぞれの子宮内膜レスポンスカテゴリーにおける主題の数とパーセントを表わす。治療群間の細胞異常増殖の事変の全群および群の間での比較が行なわれる。センターに合わされたとき、この分析は、治療を意図し、治療への応答に差異のない無効仮説(非拮抗vs.エストラジオールに拮抗)を試験する。
【００７７】
用量レスポンスの期間予測 蓋然性πtはDRSPのそれぞれの用量(t 0.0、0.5、1.0、2.0、3.0)について予測される。さらに、95％信頼期間の１面的な上限は、それぞれのπtについて別々に算出される。これは信頼期間が非同時性であることを意味する。
【００７８】
実施例５. 骨粗鬆症予防第一の目的： 治療104週後の股関節の骨塩密度(bone mineral density)。
第二の目的： 治療12、28、52および80週後の股関節の骨塩密度(BMD)。全身の、橈骨の中央骨幹、腰椎の棘のBMD。骨代謝のためのパラメーターに対する効果。出血パターン。一般的安全性。
この研究は二重盲検として行なわれる。インフォームド・コンセントを行った後、60人ずつの４群の１つに無作為に割り当てられた240人の健康な閉経後の女性でのプラセボで制御された試験。
群は次のとおりである： E２ １mg + DRSP １mg E２ １mg + DRSP ２mg E２ １mg + DRSP ３mg。
【００７９】
概要 40人の骨粗鬆症患者(股関節BMD、T検定-１〜−2.5)および20人の非骨粗鬆症患者がそれぞれの群に登録されなければならない。全ての治療が、非治療期間なしで２年間の全治療期間、経口で毎日適用される。股関節の骨塩密度の測定は、診察における二重エネルギーＸ線吸光光度分析法、ベースラインを利用して治療12、28、52、80および104週間後に、左側について測定される。骨再形成の生化学的マーカーは期間をおいて測定される。
特定の血清骨アルカリホスファターゼ、血清Ｎ-ミッドオステオカルシン、尿のカルシウム/クレアチン(２日目朝の排尿)および尿のクロスラプス（登録商標）/クレアチン(２日目朝の排尿)は追加的に評価される。
【００８０】
実施例６. 閉経期症状目的： E２-DRSPの治療的効果が閉経期症状に関してプラセボより優れていることを実証すること。
第一の目的： ほてり第二の目的： 発汗症状の発現、睡眠障害、憂鬱な気分、神経過敏症、尿性器の症状(膣乾燥、頻尿、夜間多尿)、出血パターン。一般的安全性。
【００８１】
概要 無作為に４群の１つに割り当てられた健康な閉経後の女性での二重盲検、プラセボで制御された試験。
E２ １mg + DRSP １mg E２ １mg + DRSP ２mg E２ １mg + DRSP ３mg プラセボ概要： 主な包括評価： 治療前２週間のうち少なくとも７日間、１日当り中程度から重度のほてり最低５人。
治療期間は16週間である(4 28日周期)。
【００８２】
ほてりはその頻度ならびに重篤さ(軽い、中程度および重度)を記録し、ビーラム群(verum group)とプラセボとの間でこれらを比較して評価される。患者は、ほてりの発生および重篤さおよび日記カードを記録する。さらに、治験担当医師はそれぞれの訪問時において患者にその他の典型的な閉経期の症状(発汗症状の発現、睡眠障害、憂鬱な気分、神経過敏症、尿性器の症状)を尋ねる。症状の激しさは、軽い、中程度または重度として評価される。
患者が無傷の子宮を有するとき、出血の発生は研究の期間、毎日、日記カードに記録される。患者は下記の出血の激しさの定義に従って、日記カードに毎日記録する。
【００８３】
【表１】
0005563227.tif 000002
尿性器の症状とは、次のパラメーターおよび分類が用いられる。
【００８４】
【表２】
0005563227.tif 000003
【００８５】
データー分析 パラメーターの有効性としては、有効な事例分析(VCA)および治療する目的(ITT)分析が行なわれる。第一の標的変数は、ほてりの数における個人の相対的変化(C)である。Ｃは(T−B)/Ｂとして定義され、ここでＴおよびＢは個人の平均値である。Ｔは１週間当りのほてりの平均数であり、治療段階の３〜16週目の間の観察により計算される。Ｂは１週間当たりのほてりの平均数であり、前治療段階２週間の観察から計算される。
【００８６】
実施例７脂質プロフィール目的： この研究の第一のゴールは、脂質プロフィールに関して、２つのE２/DRSP治療とプレミク(premique、（登録商標）)/プレミル(premelle、（登録商標）)を比較することである。脂質プロフィールは、一般に心臓血管のリスクを予測するための終点の代わりのものとして受け入られている。
第一の目標： HDLコレステロール、LDLコレステロールを含む脂質パターン。
第二の目標： 全コレステロール、トリグリセライド、HDL2コレステロール、HDL3コレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、アポリポプロテイン(A-１、A-２、B、E)、Ｌｐ(a)を含む脂質パターン；閉経期症状；出血パターン；子宮内膜の安全性；一般的な安全性。
デザイン：
【００８７】
この試験はインフォームド・コンセントを行った後の300人の閉経後の女性を100人ずつの３群の１つに割り当てて、非盲検として、多角的に、比較して行なう。
群： E２ １mg + DRSP ２mg E２ １mg + DRSP ３mgプレミク（登録商標） /プレミル（登録商標）： 抱合エストロゲン0.625mg + MPA ５mg。
全ての治療は、非治療期間なしで、２年間の全治療期間にわたって、毎日経口的に適用した。脂質プロフィールの測定は、スクリーニングならびに治療の12、28、52および104週後、ならびに治療後６週に行なう。