(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
0005400261.tif 000012
（式中、Ｒ１はメチルを表し、Ｒ２は臭素原子を表し、Ｒ３は６−フッ素原子を表し、ｎは１の整数を表す。）で表されるインドール化合物を相間移動触媒と塩基存在下直接３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる式（３）
【化２】
0005400261.tif 000013
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記と同様の意味を表す）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
式（４）
【化３】
0005400261.tif 000014
（式中、Ｒ１はメチルを表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は６−フッ素原子を表し、ｎは１の整数を表す。）で表されるインドール化合物を臭化水素酸とスルホキシド化合物を反応させることにより製造した前記式（２）（式中、Ｒ１はメチルを表し、Ｒ２は臭素原子を表し、Ｒ３は６−フッ素原子を表し、ｎは１の整数を表す。）で表されるインドール化合物を用いる請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル中間体として有用なインドール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドール化合物の製造方法として、以下の方法が知られている。
【０００３】
Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを３６０℃で酸化バリウムと反応させて２−メチルインドールを得た例がある（特許文献１）。同様にナトリウムアミド（非特許文献１）やナトリウムメトキシド（非特許文献２）を用いた例もあるが、いずれも高い反応温度を必要とし、副生成物が多く収率も高くない。
【０００４】
アセトンのフェニルヒドラゾンを２４０℃で水酸化ナトリウムと反応して２−メチルインドールを得た例があるが副生成物が多く低収率である（非特許文献３）。
【０００５】
２−ニトロ−１−（２−ニトロフェニル）プロペンを１０％活性炭担持パラジウム触媒存在下水素と反応させて２−メチルインドールを製造しているが、収率は８１％である（非特許文献４）。
【０００６】
アニリンをトリス（２−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィン存在下１８０℃で反応させて収率６４％で２−メチルインド−ルを得ているが、収率が低い（非特許文献５）。
【０００７】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの製法としては、例えば２−ニトロフェニルアセトンを酢酸、酢酸ナトリウム存在下鉄で還元して２−メチルインドールを収率６８％で得た記載（非特許文献６）があるが、収率が低い。４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを酢酸水溶液中亜鉛と反応させて９５%の収率で６−フルオロ−２−メチルインドールを得た記載（特許文献２）等があるが、反応後処理時大量の酸化亜鉛が廃棄物として排出され、環境面での影響が大きい。また、パラジウム、ラネーニッケル、白金などの触媒存在下の接触還元でも同様な生成物が得られるという記載もあるが（特許文献２）、それに対応する実施例の記載がない。
【０００８】
担持貴金属触媒等の還元触媒と水素供与体を用いる方法で、２−置換インドール化合物を１段階で収率よく製造した例はあまりない。実際に４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒存在下水素ガスで還元すると、６−フルオロ−２−メチルインドリンが副生するために６−フルオロ−２−メチルインドールの収率は約７０％である。これは、反応中間体として生成する１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが２−メチルインドレニン  Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあり、この２−メチルインドレニン  Ｎ−オキシドがさらに還元されて６−フルオロ−２−メチルインドリンを生成するためである。
【０００９】
還元中間体の１−ヒドロキシ−２−アルキルインドールの合成例としては、２−ニトロフェニルアセトンを亜鉛と塩化アンモニウムで還元して１−ヒドロキシ−２−メチルインドールを合成した例（非特許文献７）や、電気化学的なα−（ｏ−ヒドロキシアミノフェニル）プロペンからの合成（非特許文献８）がある。また、１−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、２−メチルインドレニン  Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあることが知られている（非特許文献９および非特許文献１０）。
【００１０】
ついで、そのアシル化の例としては、１−ヒドロキシ−２−フェニルインドール類から無水酢酸や塩化ベンゾイルで１−アセトキシ−２−フェニルインドール類あるいは１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドール類を合成した例（非特許文献１１）や１−アセトキシ−２−メチルインドール（非特許文献１２）の合成例がある。
【００１１】
さらに、そのアシル化体からの還元反応の例としては、１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドールあるいは１−アセトキシ−３−シアノ−２−フェニルインドールをエタノール中活性炭担持パラジウム触媒で還元して２−フェニルインドールあるいは３−シアノ−２−フェニルインドールを得た例（非特許文献１３）がある。しかし、この方法は出発物質の２−ニトロベンジルカルボニル化合物から目的物のインドール化合物を得るのに多段階を要し、効率的な方法ではない。
【００１２】
唯一、一段階で高収率で還元したものに活性炭担持5%パラジウムと水素で酢酸ナトリウム、無水酢酸存在下に実施した例（特許文献３）がある。しかし、この方法で使用する触媒が高価で危険なため、回収再使用操作が煩雑で製造コストを引き上げる原因になっている。
【００１３】
以上のように安価な試剤と簡単な操作でインドールを製造できる製造法は、これまでない。
【００１４】
インドール環の３位ハロゲン化は一般的にハロゲンや次亜ハロゲン酸等で行われる。ハロゲンを用いた場合はトルエンやクロロベンゼン等の溶媒のハロゲン化を起こすので、塩素化を受けない溶媒を使用する必要がある。また、ハロゲンを用いた場合はジハロゲノインドールを生成しやすい（非特許文献１４、非特許文献１５）。一方、次亜ハロゲン酸では溶媒のハロゲン化は防げるが、ジハロゲノインドールを生成するため、収率の低下を引き起こす（非特許文献１６）。そのため、ジハロゲノインドールを亜硫酸水素ナトリウムや亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元して目的とする３−ハロゲノインド−ルにする工程が必要になり、工業的には煩雑な製造方法となる（特許文献３）。その他、ハロゲン化トリメチルシラン、ハロゲン化スクシンイミドやハロゲン化銅を用いた例があるが（特許文献４、特許文献５、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）、高価な試剤や廃棄物の大量発生という意味で問題がある。そのため、３−ハロゲノインドールの工業的な製造では、これらの問題を発生させないハロゲン化の方法が求められている。そのようなハロゲン化の例としては、ベンゼン等を用いて、ジメチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシドと塩酸や臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸の組み合わせの穏やかな条件で実施された例があるが（非特許文献２０、非特許文献２１）、インドール化合物の製造では実施された例はない。そこで、溶媒をハロゲン化することなく、ジハロゲン化を起こさない、安価で操作の簡単なインドール化合物のハロゲン化方法が望まれている。
インドール化合物と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールとを反応させることによりスルファモイルトリアゾール化合物を製造する方法が知られているが（特許文献４）、高価なカリウム  ターシャリーブトキシドや水素化ナトリウムの使用（特許文献４、特許文献５）が必要である。また、一旦インドール化合物のナトリウム塩を生成した後１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させる例があるが（特許文献３）、前工程からの反応溶媒を一度留去してからジグライム等のエーテル系溶媒中で反応させ、反応終了後にエーテル系溶媒を留去して再度別の溶媒で抽出を行うといった操作を必要とするため、安価な工業的製法とはいえない。一方、インドール化合物とベンゼンスルホニルクロライド化合物との反応では、安価な水酸化ナトリウムを使用して１段階で実施する例が多く知られている（非特許文献１５、非特許文献２２）。このような、より簡単な操作で収率の高い方法がインドール化合物と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールの反応でも求められている。また、ほかにもいくつかの製造方法が知られている（特許文献６、７及び８）。
【特許文献１】ＤＥ２６２３２７
【特許文献２】特開昭４７−３８９６３号公報
【特許文献３】特開２００４−０８３５５９
【特許文献４】特開２０００−３０２７８１
【特許文献５】特開２００１−１８７７８６
【特許文献６】特開２００１−２４７５６７
【特許文献７】特開２００２−２４１３６４
【特許文献８】国際公開第９９／２１８５１号パンフレット
【非特許文献１】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．），４，１０３９（１９２４）
【非特許文献２】オーガニックシンセセス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．），２７，９４（１９４２）
【非特許文献３】ケミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），８１，２６６，２７０（１９４８）
【非特許文献４】ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），５５，９５（２００１）
【非特許文献５】テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３２１（２００１）
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４８，２０６６（１９８３）
【非特許文献７】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．），１２９６（１９６７）
【非特許文献８】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．），１２１（１９７４）
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０６７（１９７０））
【非特許文献１０】スペクトロチミカ・アクタ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ），２３，７１７（１９６７））
【非特許文献１１】ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）
【非特許文献１２】ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．），３０４０（１９７３）
【非特許文献１３】ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）
【非特許文献１４】シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ），７０５（２００３）
【非特許文献１５】シンセティック・コミニュケ−ションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍ．），３４，１３２５（２００４）
【非特許文献１６】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４６，２０５４（１９８１）
【非特許文献１７】ジャーナル・オブ・ケミカル・リサ−チ，シナプシス（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅａｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ），６，１８２（１９８９））
【非特許文献１８】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２７、１０５１（１９８６）
【非特許文献１９】ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー，パーキン・トランザクション・１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Trans．１），２３０５（１９８６）
【非特許文献２０】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），６２，４３２１（１９９７）
【非特許文献２１】ケミカル・コミニュケ−ションズ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ．），２６７９（１９９６）
【非特許文献２２】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２８、３４２３（１９８７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明が解決しようとする課題は、工業的に有利な安価なインドール化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−ニトロベンジルカルボニル化合物を金属と酸とで還元する際に、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、インドール化合物を１段階で収率よく製造できることを見出すとともに、その３−ハロゲノ化合物およびスルファモイルトリアゾール化合物の工業的に有利な新規な製造方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕から〔１５〕に関する。
〔１〕式（２）
【００１８】
【化１】
0005400261.tif 000002
【００１９】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表されるインドール化合物を相間移動触媒と塩基存在下直接３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる式（３）
【００２０】
【化２】
0005400261.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記と同様の意味を表す）
で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
〔２〕式（１）
【００２２】
【化３】
0005400261.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を金属と酸とで還元する際に、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した前記式（２）で表されるインドール化合物を用いる請求項１記載の製造方法。
〔３〕前記式（１）で表される２−ニトロベンジル化合物を金属と酸とで還元する際に、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法。
【００２４】
〔４〕前記式（２）（但し、Ｒ２は水素原子）で表されるインドール化合物をハロゲン化水素酸とスルホキシド化合物を反応させることにより製造した前記式（２）（但し、Ｒ２はハロゲン原子）で表されるインドール化合物を用いる請求項１記載の製造方法。
【００２５】
〔５〕  前記式（２）（但し、Ｒ２は水素原子）で表されるインドール化合物をハロゲン化水素酸およびスルホキシド化合物と反応させることを特徴とする前記式（２）（但し、Ｒ２はハロゲン原子）で表されるインドール化合物の製造方法。
【００２６】
〔６〕  前記アシル化剤が有機酸無水物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
【００２７】
〔７〕  前記アシル化剤が無水酢酸である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
【００２８】
〔８〕  前記塩基がアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物である請求項3記載のインドール化合物の製造方法。
【００２９】
〔９〕  前記塩基がアルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
【００３０】
〔１０〕  前記金属が鉄である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
〔１１〕  前記ハロゲン化水素酸が臭化水素酸である請求項５記載の製造方法。
【００３１】
〔１２〕  前記スルホキシド化合物がジメチルスルホキシドである請求項５記載の製造方法。
【００３２】
〔１３〕  前記式（２）で表されるインドール化合物が３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールである請求項１記載の製造方法。
〔１４〕  １−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを金属と酸とで還元する際に、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする２−メチル−６−フルオロインドールの製造方法。
〔１５〕２−メチル−６−フルオロインドールを臭化水素酸およびスルホキシド化合物と反応させることを特徴とする３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造方法。
【００３３】  前記式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法についてさらに詳細に説明すれば、本発明は、式（１）【００３４】
【化４】
0005400261.tif 000005
【００３５】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を金属と酸とで還元する際に、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、中間体の式（４）
【００３６】
【化５】
0005400261.tif 000006
【００３７】
で表される１−ヒドロキシインドールおよびその互変異性体の式（５）
【００３８】
【化６】
0005400261.tif 000007
【００３９】
で表されるインドレニン  Ｎ−オキシドをアシル化して、式（６）
【００４０】
【化７】
0005400261.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ４は上記アシル化剤のアシル基を表す。）
で表される１−アシロキシインドール類を経由させることを特徴とする、式（２）
【００４２】
【化８】
0005400261.tif 000009
【００４３】
で表されるインドール化合物の製造方法である。この方法により、還元副生成物のインドリン化合物をほとんど副生せず、高収率でインドール化合物を製造することができる。
【００４４】
前記式（２）（但し、Ｒ２は水素原子）で表されるインドール化合物をハロゲン化水素酸およびスルホキシド化合物と反応させることを特徴とするハロゲン化では、ジハロゲン化物の副生等の問題が回避された結果、１段階で収率良くハロゲン化を行えるため、操作性が向上し、工業的に非常に有利な製造方法となっている。
【００４５】
また、前記式（２）（但し、Ｒ２はハロゲン原子）で表されるインドール化合物を相間移動触媒と塩基存在下直接３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる前記式（３）で表される化合物の製造方法は、エーテル系溶媒以外の溶媒中でも行えるため、溶媒を置換する工程が不要となり、工業的に非常に有利である。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の製造方法は操作的に優れているため、インドール化合物を工業的に、収率良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明が適用される化合物としては、式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物および式（２）で表されるインドール化合物において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎが０から４の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ３がハロゲン原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられる。
【００４８】  本発明の出発原料である式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物は、既知の方法で製造される。たとえば、１−（２−ニトロフェニル）アセトン（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１））、１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセトン（ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，ｐ．６０５（１９６９））、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトン（特開昭４７−３８９４７号公報）が挙げられる。【００４９】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元する際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
アシル化剤としては、反応活性なアシル基を持つ有機酸無水物が有効であり、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水カプロン酸、無水クロトン酸、無水マレイン酸、無水安息香酸、無水コハク酸等あるいは無水酢酸と蟻酸から合成した混合酸無水物等が好ましく、これらの混合物も使用できる。この内、特に無水酢酸が経済性の面から好ましい。
【００５１】
アシル化剤の使用量は、２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して通常０．０１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルである。
【００５２】
塩基としては、アミンやピリジン等の有機塩基や、アルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩及び亜硫酸塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩及び亜硫酸塩等のアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水酸化物、酸化物並びにアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属塩及びアルカリ金属の水酸化物が挙げられ、また好ましくはアルカリ金属の有機酸塩や反応液中で有機酸無水物あるいは有機酸と反応してアルカリ金属の有機酸塩を生成するアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物等の塩基が挙げられる。このうち特に蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カルシウム等が好ましい。これらの塩基の混合使用も可能である。
【００５３】
塩基の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して０．０１〜５モルが好ましく、０．１〜２モルが更に好ましい。
【００５４】
金属としては、通常還元に使用される鉄、亜鉛、スズ、マグネシウム等の金属が好ましく、さらに安価で環境に対する影響の小さい鉄が経済性の面から好ましい。また、硫酸鉄や塩化第一スズ等の金属化合物も使用できる。
【００５５】
金属の使用量は、２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して、好ましくは１モルから１０モル、更に好ましくは１．５モルから５モルである。
【００５６】
金属の形状や粒子の大きさは反応速度に影響する可能性があり、鉄でいえば、通常の鉄粉の他に還元鉄、電解鉄等の鉄粉があるが、本反応では粒子の大きさによらず使用することができる。
【００５７】
酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられるが、その内特に水を含まない酢酸が経済性の面からも好ましい。水を含む場合、アシル化剤の加水分解が起こり、所望の効果が得られない場合がある。
【００５８】
酸の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して１〜２０モルであり、好ましくは３〜１０モルである。
【００５９】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の炭化水素類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒でも使用できる。
【００６０】
溶媒の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して１〜２０倍量が好ましく、３〜１０倍量が更に好ましい。
【００６１】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物からインドール化合物を製造する反応は、２−ニトロベンジルカルボニル化合物、アシル化剤、塩基、金属、酸および溶媒の混合物を反応させることで行う。工業的に好ましい方法としては、例えば、２−ニトロベンジルカルボニル化合物、アシル化剤、塩基、金属および溶媒の混合物に反応温度で酸を反応に影響しない速度で加える方法が挙げられる。
【００６２】
反応温度は、通常、室温以下の低温から数百度の範囲であり、好ましくは室温から反応溶媒の沸点以下の温度である。
【００６３】
反応時の圧力としては、常圧から１００ｋｇ／ｃｍ２等の高圧下あるいは減圧下でも行うことができるが、好ましくは常圧である。
【００６４】
反応後の反応液の処理法としては、金属酸化物や未反応金属をろ過により除いた後反応液の水洗浄を行い、インドール化合物を含む溶液を得ることができる。ろ過性が悪い場合は、塩酸や硫酸などを加えて金属酸化物を溶解してろ過しやすくすることができる。また、必要に応じて、水酸化ナトリウム等のアルカリ性水溶液や、硫酸、塩酸等の酸性水溶液で反応液を洗浄することで反応に使用した試剤や副生成物等を除くことができる。
【００６５】
式（２）（但し、Ｒ２は水素原子）で表されるインドール化合物をハロゲン化水素酸とスルホキシド化合物と反応させる際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
ハロゲン化水素酸としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素およびその水溶液が挙げられるが、好ましくは臭化水素酸水溶液である。
【００６７】
ハロゲン化水素酸の使用量は、インドール化合物に対して通常０．１から５モル、好ましくは１から２モルである。
【００６８】
スルホキシド化合物としては、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、高級アルキル基を持つ長鎖の鎖状スルホキシド類、スルホラン等の環状スルホキシドが挙げられるが、ジメチルスルホキシドが経済性の面から好ましい。
【００６９】
スルホキシド化合物の使用量は、インドール化合物に対して通常０．０１から５モル、好ましくは０．１から２モルである。
【００７０】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒および水が挙げられ、これらの混合溶媒も使用できる。
溶媒の使用量としては、インドール化合物に対して通常１から１０倍量、好ましくは３から７倍量である。
【００７１】
反応温度としては、室温以下の低温から溶媒の沸点の範囲で行うことができる。
【００７２】
反応は、インドール化合物、スルホキシド類および溶媒の混合物に反応温度でハロゲン化水素酸を反応に影響しない速度で添加することによって行うことができる。
【００７３】
反応ではスルホキシド類が還元されたスルフィド類が副生するが、過酸化水素、有機酸の過酸、無機酸化剤等のスルフィドをスルホキシドに酸化することができる酸化剤の添加あるいは酸素酸化等でスルフィドをスルホキシドに戻すこともできる。その場合、再生したスルホキシドを再使用することができるため、スルホキシド類を大幅に削減することができ、環境に対する影響を軽減できる。
【００７４】
式（２）で表されるインドール化合物を相間移動触媒と塩基存在下直接３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、式（３）で表される化合物を製造することができる。
【００７５】
【化９】
0005400261.tif 000010
【００７６】
式（３）で表される化合物は、国際公開第９９／２１８５１号パンフレット記載の殺菌剤である。
【００７７】
相間移動触媒としては、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、塩化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム等の４級ホスホニウム塩、塩化ドデシルピリジニウム等のピリジニウム塩、１５−クラウン−５−エーテル、ジベンゾ−１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。好ましくは安価で反応性が高く、反応後分離が容易な臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００７８】
相間移動触媒の使用量としては、インドール化合物に対して通常０．０００１から１モルであり、好ましくは０．００１から０．０５モルである。
塩基としては、アルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩及び亜硫酸塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属等の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩及び亜硫酸塩等のアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水酸化物、酸化物並びにアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムが挙げられ、水酸化ナトリウムが経済性の面から好ましく、中でも取り扱いやすい水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
【００７９】
塩基の使用量としては、インドール化合物に対して通常０．１から１０モル、好ましくは１．０から３モルである。
【００８０】
３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールの使用量としては、インドール化合物に対して通常０．５から３モル、好ましくは１．０から１．５モルである。
【００８１】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、キノリン等のピリジン類等および水が挙げられ、これらの混合溶媒も使用できる。
【００８２】
塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用いる場合、上記溶媒の内、水と分離する溶媒中で反応を行うことが好ましい。
【００８３】
溶媒の使用量としては、インドール化合物に対して通常１から２０倍量、好ましくは３から１０倍量である。
【００８４】
反応温度としては、室温以下の低温から溶媒の沸点までの範囲で行うことができる。
【００８５】
反応は、インドール化合物、相間移動触媒、塩基および溶媒の混合物に３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールあるいはその溶液を添加することで反応させるか、インドール化合物、相間移動触媒、３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールおよび溶媒の混合物に反応温度で塩基を加えることで反応できる。
【００８６】
【化９】
0005400261.tif 000011
【００８７】
式（３）で表される化合物は  以下の方法で結晶として単離することができる。
【００８８】
晶析溶媒として上記の反応時の溶媒がそのまま使用できるが、好ましくは反応で使用した溶媒をそのまま濃度調整して晶析溶媒として使用する方法であり、エタノール、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が好ましい。
【００８９】
溶媒量は収率および晶析時の溶液状態から最適な量で行われ、1倍量から5倍量で晶析されるのが好ましい。
【００９０】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの場合、結晶多形として融点が１３２℃のアルファ形結晶、１２６℃のベータ形結晶、転移温度１１９℃でアルファ形結晶に転移するガンマ形結晶等やトルエン含有した擬似結晶のデルタ形結晶等が存在する。
【００９１】
そのうち、最も高融点で安定なアルファ形結晶が目的物として望まれ、その製造法としてトルエンやクロロベンゼン等の溶媒を含有した擬似結晶を一旦得た後減圧、加熱等の条件で溶媒を除くことで得るか、溶媒を含有した擬似結晶を生成しない溶媒で晶析を行うことによって得ることができる。好ましくは、トルエン溶媒で反応後、トルエン量を目的物の２倍量から３倍量に調整後、冷却してろ過することでトルエンを含有したデルタ型結晶を得た後、４０℃以上の温度で減圧下トルエンを除去してアルファ形結晶を製造することができる。
結晶化時トルエン含有のデルタ型結晶の種結晶を少量添加すれば、ベータ形結晶やガンマ形結晶を生成させずにトルエン含有のデルタ形結晶だけを確実に生成させることができる上にろ過性のよい大きなデルタ型結晶を得ることができる。
【実施例】
【００９２】
以下、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９３】
〔実施例１〕
６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン２００ｇ（１．０１モル）、トルエン１０６０ｇ、酢酸ナトリウム４１．６ｇ（０．５０７モル）、無水酢酸２０７．１ｇ（２．０３モル）および鉄粉１７０ｇ（３．０４モル）を入れ、１００℃に昇温して酢酸４８７ｇ（８．１２モル）を３時間かけて滴下した後、１．５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、水１６００ｇを投入して室温まで冷却した。９７％硫酸２０７ｇを滴下した後、不溶物の酸化鉄や未反応の鉄をろ過して除いた。トルエン層を分液した後、水４００ｇで洗浄、水４００ｇと３０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇの混合溶液で洗浄、水４００ｇで２回洗浄して６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール１４４．４ｇ（収率９５．４％）の生成を確認した。
〔実施例２〕
６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン２０．０ｇ（０．１０１モル）、トルエン１０６ｇ、酢酸ナトリウム４.１６ｇ（０．０５０７モル）、無水酢酸２０．７ｇ（０．２０３モル）および鉄粉１７．０ｇ（０．３０４モル）を入れ、１００℃に昇温して酢酸３０．５ｇ（０．５０７モル）を１時間かけて滴下した後４時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、水１６０ｇを投入して室温まで冷却した。不溶物の酸化鉄や未反応の鉄をろ過して除いた後、トルエン層を分液し、水４０ｇで洗浄、水４０ｇと３０％水酸化ナトリウム水溶液１．６ｇの混合溶液で洗浄、水４０ｇで２回洗浄して６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール１４．０ｇ（収率９２．４％）の生成を確認した。７０℃でトルエン量が１０．５ｇになるまで減圧下留去した後、ヘプタン２４．５ｇを加えた溶液を０℃まで冷却して結晶化させてろ過、ヘプタン１４．０ｇで洗浄を経て６−フルオロ−２−メチルインドール１２．１ｇを結晶として得た。
〔実施例３〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール４０．０ｇ（０．２６８ｍｏｌ）のトルエン２００ｇ溶液にジメチルスルホキシド３３．５ｇ（０．４２９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、温度を２０℃にした。この溶液に１８〜２２℃で４７％臭化水素７３．９ｇ（０．４２９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１８〜２２℃で更に７時間反応させた。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、５〜１０℃に冷却して水１２０ｇを滴下し分液した。その後、５〜１０℃で水１２０ｇで２回洗浄して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。
【００９４】
１−２．
【実施例４】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
前工程で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液に０〜５℃で３０％水酸化ナトリウム５３．６ｇ（０．４０２ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド０．８６５ｇ（０．００２６８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた後、別途窒素雰囲気下５０℃で溶解しておいた３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール８７．２ｇ（０．３１７ｍｏｌ）のトルエン４１９ｇの溶液を−５〜０℃で４時間かけて滴下し、０℃で更に３時間攪拌した。反応終了後、水１８３ｇを投入して、４０℃まで昇温して分液後、水１８３ｇで２回洗浄して目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾール１１８．７ｇ（収率９５．０％）を含むトルエン溶液を得た。トルエンを留去して目的物の２．５倍量までトルエン量を減らした後、−５〜０℃まで冷却して結晶を析出させた。結晶をろ過し、冷却したトルエン１１３ｇで洗浄してトルエン含有のデルタ型結晶を得た後、減圧下６０℃で、乾燥後、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールのアルファ型結晶１０６．４ｇ（収率８５．１％）を得た。
【実施例５】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール２３２．３ｇ（１．５５８ｍｏｌ）のトルエン１１６２ｇ溶液にジメチルスルホキシド１３３．９ｇ（１．７１３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、温度を２０℃にした。この溶液に１８〜２２℃で４７％臭化水素４５５．９ｇ（２．６４８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、１８〜２２℃で更に７時間攪拌した。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、５〜１０℃に冷却して水６０４ｇ、３０％水酸化ナトリウム１６０ｇを滴下した後、分液した。その後、水６０４ｇで２回洗浄して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。【００９５】
【実施例６】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
前工程で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液に０〜５℃で３０％水酸化ナトリウム３１１．５ｇ（２．３３６モル）、テトラブチルアンモニウムブロマイド５．０２ｇ（０．０１５６モル）を窒素雰囲気下で加えた後、別途窒素雰囲気下５０℃で溶解しておいた３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール５１１．２ｇ（１．８６０モル）のトルエン２９８６ｇ溶液を−５〜０℃で４時間かけて滴下し、０℃で更に３時間攪拌した。反応終了後、水１０６６ｇを投入して、４０℃まで昇温して分液後、前工程から混入しているジメチルスルフィドを除去するために、水１０６６ｇ、３０％過酸化水素１９４．２ｇ（１．７１３モル）、３５％重亜硫酸ナトリウム９２．６ｇを順次加えて処理した。分液後、水１０６６ｇで２回洗浄して目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾール６５７．３ｇ（収率９０．５％）を含むトルエン溶液を得た。トルエンを６０℃で留去して目的物の２．５倍量までトルエン量を減らした後、徐々に冷却しながら５５℃からトルエン含有結晶を１℃おきに少量添加して結晶化させ、その後−５〜０℃まで冷却した。結晶をろ過し、冷却したトルエン６５７ｇで洗浄してトルエン含有のデルタ型結晶を得た後、減圧下６０℃で乾燥して、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールのアルファ型結晶５９８．４ｇ（収率７９．５％）を得た。【００９６】
【実施例７】
６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
窒素で置換した反応フラスコにトルエン４２２ｇ、鉄粉１５０ｇ（２．６８モル）および酢酸ナトリウム４３．９ｇ（１．３４モル）を入れ、９０℃に昇温して無水酢酸２７３ｇ（２．６８モル）と酢酸６４２ｇ（１０．７モル）を滴下して加えた。４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン２１１ｇ（１．０７モル）のトルエン４２２ｇの溶液を９０℃で３時間かけて滴下した。滴下後、１００℃に昇温して３時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、水１６８８ｇを投入して室温まで冷却した。９７％硫酸２２３ｇを滴下した後、不溶物の酸化鉄や未反応の鉄をろ過して除いた。トルエン層を分液した後、水４００ｇで洗浄、水４００ｇと３０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇの混合溶液で洗浄、水４００ｇで２回洗浄して６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール１４９ｇ（収率９３．２％）の生成を確認した。
【実施例８】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
前工程で６−フルオロ−２−メチルインドール７．００ｇ（０．０４６９ｍｏｌ）から得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液に３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール１４．２ｇ（０．０５１６ｍｏｌ）のトルエン８５．１ｇの溶液とテトラブチルアンモニウムブロマイド０．１５１ｇ（０．０００４６９ｍｏｌ）を加え、４８％水酸化ナトリウム５．９９ｇ（０．０７０４ｍｏｌ）を−５〜０℃で４時間かけて滴下し、−５〜０℃で更に３時間攪拌した。反応終了後、水３２ｇを投入して、４０℃まで昇温して分液後、水３２ｇで２回洗浄して目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾール２０．０ｇ（収率９１．２％）を含むトルエン溶液を得た。
〔参考例１〕
ビス［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ジスルフィドの製造法
ビス［１，２，４−トリアゾール−３−イル］ジスルフィド３２７．１ｇ（１．６３４モル）と１，２−ジクロロエタン１６３６ｇの混合物にＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン１９．０ｇ（０．１６３４モル）、炭酸ナトリウム３４６．３ｇ（３．２６８モル）を加えて３０℃に昇温、２８〜３２℃の間でＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド４９２．６ｇ（３．４３１モル）を２時間で滴下し、２８〜３２℃の間で６時間反応させた。反応後、１，２−ジクロロエタン２９４４ｇを加え、この溶液を３５％塩酸３４０．７ｇと水３９２５ｇの混合物に２０〜２５℃の範囲で投入した。水層を分液して除きビス［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ジスルフィド６２９．１ｇを含む１，２−ジクロロエタン溶液５５４８ｇを得た（液体クロマトグラフィーによる定量分析により、収率９２．９％）。
〔参考例２〕
３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾールの製造法
ビス［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ジスルフィド６００ｇ（１．４５モル）を含む１，２−ジクロロエタン溶液４８００ｇに水１８００ｇを投入して１５℃に冷却し、メタノール３００ｇを加えた後、塩素ガス５６４．５ｇ（７．９６モル）を１５〜２０℃の範囲内で３時間かけて吹き込んだのち、１５〜２０℃で０．５時間反応させた。反応後、分液し、水１６２０ｇでの洗浄３回を経て、３−クロロスルホニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール７２４．３ｇ（液体クロマトグラフィーによる分析で収率９１．１％）を含む１，２−ジクロロエタン溶液を得た。
〔参考例３〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造
２，５−ジフルオロニトロベンゼン１５．０ｇ（０．０９４３モル）、ジメチルスルホキシド３０ｇの混合溶液に炭酸カリウム３９．１ｇ（０．２８３モル）を投入して５０℃に昇温し、４８〜５２℃の範囲で室温下、アセチルアセトン１１．３ｇ（０．１１３モル）を１時間かけて滴下した。４８〜５２℃で反応９．５時間の後、トルエン９０．０ｇ、水３０．０ｇ、メタノール３０．０ｇを投入し、４８〜５２℃の範囲で９時間反応させた。反応後、室温に冷却し、水１２０ｇを投入して分液、水３０ｇで２回洗浄して、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトン１６．０ｇ（液体クロマトグラフィーによる定量分析で２，５−ジフルオロニトロベンゼンから収率８６．２％）を含むトルエン溶液を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明に従うと、従来安価な製造が困難であったインド−ル製造等の有用中間体である６−フルオロ−２−メチルインドールを２−ニトロフェニルアセトン類から容易に得ることができ、さらにインドール化合物の３−ハロゲン体や１−スルホニル体を安価で容易な方法で製造することができるため、工業的な製造方法として非常に優れている。