(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0005455913.tif 000147
（式中、
Ｖ２は、Ｃ−Ｒ２又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ３は、Ｃ−Ｒ３又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ４は、Ｃ−Ｒ４又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ５は、Ｃ−Ｒ５又はＮ＋−Ｏ−を示し、
但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ６Ｒ７又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、２価のヘテロ環基、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、Ｃ２−４アルキレン基又は結合手を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
ｍは、１、２又は３を示し、
Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基及びＣ２−４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はアリール基を示し、
Ｗは、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を示し、
Ｙ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−又は結合手を示し、
Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−を示し、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基、Ｃ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基又はＣ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０−Ｏ−ＮＲ１１−ＣＯ−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｏ−ＮＲ１１−、Ｎ≡Ｃ−ＮＲ１１−、リン酸基又は下記式［２］から選択される基を示し、
【化２】
0005455913.tif 000148
式［２］中、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２２及びＲ２３は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環（該４から７員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒｐは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式［３］から示される基を示し、
【化３】
0005455913.tif 000149
式［３］中、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２４及びＲ２５は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ２６はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基を示し、
又は、Ｒ２７及びＲ２８は、結合する４級化された窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式［１］
（式中、
Ｖ２は、Ｃ−Ｒ２又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ３は、Ｃ−Ｒ３又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ４は、Ｃ−Ｒ４又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ５は、Ｃ−Ｒ５又はＮ＋−Ｏ−を示し、
但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ６Ｒ７又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、２価のヘテロ環基、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、Ｃ２−４アルキレン基又は結合手を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
ｍは、１、２又は３を示し、
Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基及びＣ２−４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はアリール基を示し、
Ｗは、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を示し、
Ｙ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−又は結合手を示し、
Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−を示し、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基、Ｃ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基又はＣ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０−Ｏ−ＮＲ１１−ＣＯ−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｏ−ＮＲ１１−又はＮ≡Ｃ−ＮＲ１１−を示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
で表される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｖ２がＣ−Ｒ２であり、
Ｖ３がＮ＋−Ｏ−であり、
Ｖ４がＣ−Ｒ４であり、
Ｖ５がＣ−Ｒ５である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ１がフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−又は結合手であり、
Ａ２が２価のアリール基（該２価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
請求項１から３いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ２がフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である、
請求項１から４いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルアミノ基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルアミノ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
請求項１から５いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＷがＲ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−であり、
Ｙ２が−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−又は結合手であり、
Ｙ１及びＹ３が同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＯＣＯ−であり、
Ｘ１及びＸ３が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
Ｘ２及びＸ４が同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
ＱがＣ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ９が水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいカルボキシ基又はＲ１０−Ｏ−ＮＲ１１−ＣＯ−であり、
Ｒ１０及びＲ１１が同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ１−６アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
置換基群Ｒｄがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−６アルカノイル基である、
請求項１から６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＷがＲ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−であり、
Ｙ２が−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＯＣＯ−又は結合手であり、
Ｙ１及びＹ３が同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−又は−ＯＣＯ−であり、
Ｘ１及びＸ３が同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
Ｘ２及びＸ４が同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
ＱがＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、テトラヒドロピラニル基又は式［４］
【化４】
0005455913.tif 000150
で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環であり、
ｑが０、１、２、３又は４であり、
置換基群Ｒｄがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ９が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
Ｒ１０が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９がリン酸基又は式［２］から選択される基である、
請求項１又は請求項３から６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬｐｘＣ阻害剤。
【請求項１２】
請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する、ナフチリジン−Ｎ−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。【０００３】
グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者や、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、医療用カテーテルや気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。さらに近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待される第３世代セフェム系薬、カルバペネム系薬、あるいはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており（非特許文献２）、さらに前記３系薬全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。【０００４】
ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献５）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。【０００５】
これまでに、ＬｐｘＣ阻害剤としては特許文献１〜５及び非特許文献６が知られているが、本発明の化合物がＬｐｘＣ阻害作用を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開９７／４２１７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開０４／００７４４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開０４／０６２６０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開０７／０６９０２０号パンフレット
【特許文献５】国際公開０８／０２７４６６号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ  １，３４，ｐ．６３４−６４０．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ  １４，５１，ｐ．３４７−３５２．
【非特許文献３】Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５−３６３．
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ  ２２，２７０，ｐ．３０３８４−３０３９１．
【非特許文献５】Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５．
【非特許文献６】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，ｐ．５３９−５４１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＬｐｘＣ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、一般式［１］【００１０】
【化１】
0005455913.tif 000002
（式中、
Ｖ２は、Ｃ−Ｒ２又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ３は、Ｃ−Ｒ３又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ４は、Ｃ−Ｒ４又はＮ＋−Ｏ−を示し、
Ｖ５は、Ｃ−Ｒ５又はＮ＋−Ｏ−を示し、
但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ６Ｒ７又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、２価のヘテロ環基、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、Ｃ２−４アルキレン基又は結合手を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
ｍは、１、２又は３を示し、
Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３−８シクロアルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基及びＣ２−４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はアリール基を示し、
Ｗは、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を示し、
Ｙ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−又は結合手を示し、
Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１−を示し、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基、Ｃ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基又はＣ２−１０アルキニレン基（該Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基及びＣ２−１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０−Ｏ−ＮＲ１１−ＣＯ−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−、Ｒ１１−ＯＮ＝ＣＲ１２−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｏ−ＮＲ１１−、Ｎ≡Ｃ−ＮＲ１１−、リン酸基又は下記式［２］から選択される基を示し、【００１１】
【化２】
0005455913.tif 000003
式［２］中、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２２及びＲ２３は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環（該４から７員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒｐは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式［３］から示される基を示し、【００１２】
【化３】
0005455913.tif 000004
式［３］中、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２４及びＲ２５は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ２６はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基を示し、
又は、Ｒ２７及びＲ２８は、結合する４級化された窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２−６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することから、医薬組成物として有用であり、これらを起因菌とする抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
【００１５】
本発明において、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及び１，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、５−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシプロピル基、２，２−ジヒドロキシメチル−１−ヒドロキシプロピル基及び２−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシペンチル基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基及び４−ブロモブチル基が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基及びｃ−オクチル基が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基及び２−ヘキセニル基が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置に１個以上の三重結合を有し、炭素原子数２から６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基であり、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基及び５−ヘキシニル基が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基及び１−ペンチルオキシ基が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルコキシ基であり、例えば、ｃ−プロピルオキシ基、ｃ−ブチルオキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基及びｃ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基及びｎ−ヘキシルチオ基が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基及びｎ−ヘキシルアミノ基が挙げられる。
【００２７】
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基を２個有するジアルキルアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジ（ｓ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基、ジ（１，１−ジメチルエチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基及びジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基を有するカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｉ−プロポキシカルボニル基が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基を有するカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びｉ−プロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」とは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有するアミノ基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基及びｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基が挙げられる。
【００３３】
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。
【００３４】
「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」にオキシ基が接続されたものであり、例えば、フェノキシ基及びナフチルオキシ基が挙げられる。
【００３５】
「縮合多環式炭化水素環基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される２環から４環式の炭素環式基であり、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基等の２環から４環式のアリール基の他に、フルオレニル基、インデニル基及びアセナフチレニル等が挙げられる。
【００３６】
「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から５個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」又は「縮合環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
【００３８】
「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が３から８個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
【００３９】
「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が７から１４個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
【００４０】
「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、１から２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３−ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基が挙げられる。
【００４１】
「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００４２】
「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、４Ｈ−１，３−オキサジニル基及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基が挙げられる。
【００４３】
「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基が挙げられる。
【００４４】
「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、［３，２−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］チエニル基、チエノ［３，２−ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル基）が挙げられる。
【００４５】
「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニル基、２−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基が挙げられる。
【００４６】
「４から７員の含窒素飽和へテロ環」とは、前記「単環式飽和複素環基」のうちで、環内の原子数が４から７個で構成され環内に１又は２個の窒素原子を含む単環式の飽和複素環基である。１又は２個の酸素原子を環の構成原子として含んでもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基及び２，３−ジオキソピペラジニル基が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキレン基であり、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例に加えて、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−１０アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から１０個のアルキレン基であり、例えば、前記「Ｃ１−６アルキレン基」の具体例に加えて、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）５−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）６−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）７−が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルカンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，２−ｃ−ペンチレン基、１，２−ｃ−ヘキシレン基、１，３−ｃ−ヘキシレン基、１，４−ｃ−ヘキシレン基及び１，３−ｃ−ヘプチレン基が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ２−４アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から４個のアルケニレン基であり、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニレン基であり、前記「Ｃ２−４アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−及び−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ２−１０アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から１０個のアルケニレン基であり、前記「Ｃ２−６アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ−及び−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−が挙げられる。
【００５４】
「Ｃ２−６アルキニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルキニレン基であり、例えば、前記「Ｃ２−６アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する２価基が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ２−１０アルキニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から１０個のアルキニレン基であり、例えば、前記「Ｃ２−１０アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する２価基が挙げられる。
【００５６】
「２価のアリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環、２環式、３環式又は４環式の芳香族炭素環から任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン及びピレンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００５７】
「２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、前記の「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基等から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００５８】
「２価のヘテロ環基」とは、前記の「ヘテロ環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の単環式複素環基」及び「２価の縮合環式複素環基」が含まれる。
【００５９】
「２価の単環式複素環基」とは、前記の「単環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の単環式飽和複素環基」、「２価の単環式芳香族複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
【００６０】
「２価の縮合環式複素環基」とは、前記の「縮合環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の縮合環式飽和複素環基」、「２価の縮合環式芳香族複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
【００６１】
「２価の単環式飽和複素環基」とは、前記の「単環式飽和複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３−ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６２】
「２価の単環式芳香族複素環基」とは、前記の「単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基及び１，２，４−トリアゾリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６３】
「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、４Ｈ−１，３−オキサジニル基及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６４】
「２価の縮合環式飽和複素環基」とは、前記の「縮合環式飽和複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６５】
「２価の縮合環式芳香族複素環基」とは、前記の「縮合環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジルニ基、１，８−ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、［３，２−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］チエニル基、チエノ［３，２−ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル基）から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６６】
「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニル基、２−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
【００６７】
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
【００６８】
「保護されてもよいヒドロキシ基」とは、無保護又は保護されたヒドロキシ基を意味する。
【００６９】
「保護されたヒドロキシ基」とは「ヒドロキシ基の保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシ基の保護基」とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、メトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基など）、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、ベンゾイル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）、及び「Ｃ１−６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
【００７１】
「保護されてもよいアミノ基」とは、無保護又は保護されたアミノ基を意味する。
【００７２】
「保護されたアミノ基」とは「アミノ基の保護基」で保護されたアミノ基を意味する。
【００７３】
「アミノ基の保護基」とは、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、アリル基、ジアルキルアミノアルキリデン基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレン基など）、ホルミル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）及びベンゾイル基が挙げられる。
【００７４】
「保護されてもよいカルボキシ基」とは、無保護又は保護されたカルボキシ基を意味する。
【００７５】
「保護されたカルボキシ基」とは「カルボキシ基の保護基」で保護されたカルボキシ基を意味する。
【００７６】
「カルボキシ基の保護基」とは、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基など）及び「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）が挙げられる。
【００７７】
「保護されたリン酸基」とは「リン酸基の保護基」で保護されたリン酸基を意味する。
【００７８】
「リン酸基の保護基」とは、通常のリン酸保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、シアノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基及び２−シアノエチル基など）及び「ハロゲン原子及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基及びｐ−ニトロベンジル基など）が挙げられる。
【００７９】
「保護されたホスホン酸基」とは「ホスホン酸基の保護基」で保護されたホスホン酸基を意味する。
【００８０】
「ホスホン酸基の保護基」とは、通常のホスホン酸保護基として使用し得るすべての基を含む。例えば、シアノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基及び２−シアノエチル基など）及び「ハロゲン原子及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基及びｐ−ニトロベンジル基など）が挙げられる。
【００８１】
「保護されてもよいホルミル基」とは、無保護又は保護されたホルミル基を意味する。
【００８２】
「保護されたホルミル基」とは、通常のホルミル保護基として使用し得るすべての基で保護されたホルミル基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。例えば、１，１−ジメトキシメチル基、１，１−ジエトキシメチル基、１，３−ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチアニル基及び１，３−ジチオラニル基が挙げられる。
【００８３】
「アセチレン基の保護基」とは、通常のアセチレン基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
【００８４】
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００８５】
「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
【００８６】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【００８７】
好ましいＶ２はＣ−Ｒ２である。
【００８８】
好ましいＶ３はＮ＋−Ｏ−である。
【００８９】
好ましいＶ４はＣ−Ｒ４である。
【００９０】
好ましいＶ５はＣ−Ｒ５である。
【００９１】
好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルアミノ基であり、さらに好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、よりさらに好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基であり、最も好ましいＲ１はメトキシ基である。
【００９２】
好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルアミノ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、よりさらに好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基であり、最も好ましいＲ２は水素原子である。
【００９３】
好ましいＡ１はフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ１はフェニレン基である。ここで、フェニレン基は、下記式［５］のように結合していることが好ましい。
【００９４】
【化４】
0005455913.tif 000005
式中、Ｒｅはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ１−６アルキル基であり、ｅは、０、１、２、３又は４である。
【００９５】
好ましいＬは−Ｃ≡Ｃ−又は結合手である。
【００９６】
好ましいＡ２は２価のアリール基（該２価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から２個の原子を環構成原子として含む４〜６員の単環式複素環基であり）、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含む９〜１２員の二環式複素環基であり）、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＡ２はフェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、キノリンジイル基、１，４−ベンゾジオキサンジイル基又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基（該フェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、１，４−ベンゾジオキサンジイル基及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１−６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、よりさらに好ましいＡ２はフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、最も好ましいＡ２はフェニレン基（該フェニレン基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である。ここで、フェニレン基は、下記式［６］のように結合していることが好ましい。
【００９７】
【化５】
0005455913.tif 000006
式中、Ｒｆはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ１−６アルキル基であり、ｆは、０、１、２、３又は４である。
【００９８】
好ましいＷはＲ９−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−、Ｑ−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−において各変数が下記のような場合である。
【００９９】
好ましいＹ２は−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＯＣＯ−又は結合手であり、より好ましいＹ２は−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＯＣＯ−又は結合手であり、よりさらに好ましいＹ２は−Ｏ−、−ＮＲ１０−又は結合手である。
【０１００】
好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＯＣＯ−であり、より好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ１０−又は−ＯＣＯ−であり、よりさらに好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、−Ｏ−又は−ＮＲ１０−である。
【０１０１】
好ましいＸ１及びＸ３は同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手である。
【０１０２】
好ましいＸ２及びＸ４は同一又は異なって、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
【０１０３】
Ｘ１とＸ３が直接結合してアルキレン基を形成する場合、その炭素数は１から１０個であることが好ましい。
【０１０４】
好ましいＲ９は水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいカルボキシ基又はＲ１０−Ｏ−ＮＲ１１−ＣＯ−であり、より好ましいＲ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基である。
【０１０５】
好ましいＲ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ１−６アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＲ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
【０１０６】
好ましいＱはＣ３−８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＱはＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、テトラヒドロピラニル基又は式［４］
【０１０７】
【化６】
0005455913.tif 000007
で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有し、ｑは、０、１、２、３又は４である。）であり、よりさらに好ましいＱはテトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基（該テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はモルホリニル基である。
【０１０８】
好ましい置換基群Ｒｄはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−６アルカノイル基であり、より好ましい置換基群Ｒｄはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ１−６ヒドロキシアルキル基である。
【０１０９】
より好ましいＷは下記式［７］から選択される基であり、
【０１１０】
【化７】
0005455913.tif 000008
式中、
ｒは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ９、Ｒ１０及びＱの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。
【０１１１】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【０１１２】
【化８】
0005455913.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、（Ｒｅ）ｅ、（Ｒｆ）ｆ及びＷの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。
本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【０１１３】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
（スキーム１）
【０１１５】
【化９】
0005455913.tif 000010
一般式（１ａ）（式中、Ｒ１ａはカルボキシ基の保護基であり、Ｚ２はＣ−Ｒ２又はＮであり、Ｚ３はＣ−Ｒ３又はＮであり、Ｚ４はＣ−Ｒ４又はＮであり、Ｚ５はＣ−Ｒ５又はＮであり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（１ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下でヒドロキシルアミンと反応させることで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２）
【０１１６】
【化１０】
0005455913.tif 000011
一般式（２ａ）（式中、Ｒ２ａはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行い、次いで一般式（２ｂ）（式中、Ｒ２ｂはヒドロキシ基の保護基又は水素原子である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物を縮合剤の存在下で反応させることで、一般式（２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（２ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式（２ａ）で表される化合物に酸化剤を作用させ、その後に加水分解、次いでヒドロキシルアミン化合物を縮合させて、一般式（２ｄ）で表される化合物を得ることもできる。さらにＲ２ｂがヒドロキシ基の保護基の場合、その種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム３）
【０１１７】
【化１１】
0005455913.tif 000012
一般式（３ａ）（式中、Ｘ３ａは脱離基であり、Ｒ３ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ３ｂ（式中、Ｒ３ｂはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（３ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。一方、一般式（３ｃ）（式中、Ｘ３ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（３ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、さらに一般式（３ｂ）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（３ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（３ｅ）で表される化合物から、スキーム１又は２の方法に従って一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム４）
【０１１８】
【化１２】
0005455913.tif 000013
一般式（４ａ）（式中、Ｘ４ａは脱離基であり、Ｒ４ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させて、一般式（４ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式（４ｂ）及び（４ｃ）（式中、Ｘ４ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を用いて、スキーム３と同様の方法を用いて、一般式（４ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を経て、一般式（４ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（４ｅ）で表される化合物から、スキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム５）
【０１１９】
【化１３】
0005455913.tif 000014
一般式（５ａ）（式中、Ｘ５ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式（５ｂ）（式中、Ｒ５ａはアセチレン基の保護基である。）で表される化合物と反応させた後、保護基Ｒ５ａの種類に応じて適切な条件で脱保護を行うことで、一般式（５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（５ｃ）で表される化合物を、スキーム［４］の方法に従って得られた一般式（５ｄ）（式中、Ｘ５ｂは脱離基であり、Ｒ５ｂはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ５ｃ（式中、Ｒ５ｃはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物と、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（５ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。なお、先に一般式（５ｄ）で表される化合物を一般式（５ｂ）で表される化合物と反応させ、脱保護を行ったのちに一般式（５ａ）で表される化合物と反応させても、同様に一般式（５ｅ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム６）
【０１２０】
【化１４】
0005455913.tif 000015
一般式（６ａ）（式中、Ｘ６ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（６ｂ）（式中、Ｒ６ａは水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ６ｂは水素原子又はカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）又は一般式（６ｃ）（式中、Ｒ６ｃは水素原子又はアミノ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフラン等と水の混合溶媒中で、常温あるいは加熱条件下で反応を行うことで、一般式（６ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式（６ｄ）で表される化合物に対して、カルボキシ基の適切な保護基を施すか又は一般式Ｈ２Ｎ−ＯＲ６ｄ（式中、Ｒ６ｄはヒドロキシ基の保護基である。）で表される化合物と縮合剤の存在下で反応させることによって、一般式（６ｅ）（Ｒ６ｅは保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ６ｄ（式中の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４又は５の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
なお、一般式（６ｂ）で表される化合物のうち、Ｚ２が窒素原子である一般式（６ｆ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物は、
【０１２１】
【化１５】
0005455913.tif 000016
一般式（６ｇ）（式中、Ｘ６ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物にｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を作用させた後、一般式（６ｈ）（式中、Ｒ６ｆはカルボキシ基の保護基である。）で表される化合物を加えて反応させることで得ることができる。
（スキーム７）
【０１２２】
【化１６】
0005455913.tif 000017
一般式（７ａ）（式中、Ｘ７ａは脱離基であり、Ｒ７ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ７ｂ（式中、Ｒ７ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（７ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（７ｂ）で表される化合物を、一般式（７ｃ）（式中、Ｘ７ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（７ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム８）
【０１２３】
【化１７】
0005455913.tif 000018
一般式（８ａ）（式中、Ｘ８ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（８ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（８ｂ）で表される化合物を、一般式（８ｃ）（式中、Ｘ８ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（８ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式（８ｃ）で表される化合物をボロン酸エステルに変換し、次いで一般式（８ａ）で表される化合物を反応させて一般式（８ｄ）で表される化合物を得ることもできる。さらにスキーム６の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム９）
【０１２４】
【化１８】
0005455913.tif 000019
一般式（９ａ）（式中、Ｘ９ａは脱離基であり、Ｒ９ａは−ＣＮ又は−ＣＯＮＭｅ−ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に、一般式（９ｂ）（式中、Ｍ９ａは−Ｌｉ又は−ＭｇＢｒ等の金属塩であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（９ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１０）
【０１２５】
【化１９】
0005455913.tif 000020
一般式（１０ａ）（式中、Ｘ１０ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いて金属塩化させた後、一般式（１０ｂ）（式中、Ｒ１０ａは−ＣＮ又は−ＣＯＮＭｅ−ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（１０ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１１）
【０１２６】
【化２０】
0005455913.tif 000021
スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１１ａ）（式中、Ｘ１１ａは脱離基であり、Ｒ１１ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般式（１１ｂ）（式中、Ｒ１１ｃは、Ｒ９−Ｘ２−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−、Ｑ−Ｘ１−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１２）
【０１２７】
【化２１】
0005455913.tif 000022
一般式（１２ａ）（式中、Ｘ１２ａ及びＸ１２ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１２ｂ）（式中、Ｒ１２ａは、Ｒ９−Ｘ２−、Ｒ９−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−、Ｑ−Ｘ１−又はＱ−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４、５、６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１３）
【０１２８】
【化２２】
0005455913.tif 000023
スキーム３、４又は５の方法に従って得られる一般式（１３ａ）（式中、Ｘ１３ａは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ１−又は−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を形成する基であり、Ｒ１３ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般式（１３ｂ）（式中、Ｘ１３ｂは−Ｘ２−又は−Ｘ４−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１３ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１４）
【０１２９】
【化２３】
0005455913.tif 000024
スキーム３、４又は５の方法に従って得られる一般式（１４ａ）（式中、Ｘ１４ａは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ１−又は−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を形成する基であり、Ｒ１４ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ１４ｂ（式中、Ｒ１４ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般式（１４ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１４ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１５）
【０１３０】
【化２４】
0005455913.tif 000025
一般式（１５ａ）（式中、Ｘ１５ａは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ１−又は−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−を形成する基であり、Ｘ１５ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１５ｂ）（式中、Ｘ１５ｃは−Ｘ２−又は−Ｘ４−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４又は５の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１６）
【０１３１】
【化２５】
0005455913.tif 000026
スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１６ａ）（式中、Ｘ１６ａは−Ｘ１−又は−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−であり、Ｘ１６ｂは脱離基であり、Ｒ１６ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ１６ｂ（式中、Ｒ１６ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般式（１６ｂ）（式中、Ｘ１６ｃは−Ｘ２−又は−Ｘ４−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１６ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１７）
【０１３２】
【化２６】
0005455913.tif 000027
スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１７ａ）（式中、Ｘ１７ａは−Ｘ１−Ｙ２−Ｘ３−又は−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−であり、Ｘ１７ｂは脱離基であり、Ｒ１７ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＨ−ＯＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般式（１７ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１７ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１８）
【０１３３】
【化２７】
0005455913.tif 000028
スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１８ａ）（式中、Ｒ１８ａはカルボキシ基又は保護されたカルボキシ基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、臭素又はＮ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化試薬を用いて反応を行うことで、一般式（１８ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（１８ｂ）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、塩基性条件下で反応を行うことで、一般式（１８ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、トリメチルシリルジアゾメタンなどを用いてメチル化することで、一般式（１８ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（１８ｂ）、（１８ｃ）及び（１８ｄ）で表される化合物を用いて、スキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１９）
【０１３４】
【化２８】
0005455913.tif 000029
スキーム４の方法などに従って得られる一般式（１９ａ）（式中、Ｇは−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｙ１−Ｘ１−又は−Ｘ４−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ３−Ｘ３−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に対し、カルボジイミダゾール（以下、ＣＤＩと表す。）及び一般式（１９ｂ）で得られる化合物を順次反応させて、一般式（１９ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２０）
【０１３５】
【化２９】
0005455913.tif 000030
スキーム２、４、５などの方法の従って得られる一般式（２０ａ）（式中、Ｒ２０ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物と、一般的（２０ｂ）（式中、Ｇ２０はＣ１−６アルキレン基であり、Ｒ２０ｂ及びＲ２０ｃは同一又は異なってＣ１−６アルキル基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下で反応を行うことで、一般式（２０ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表させる化合物を得ることができる。これをＲ２０ａで表される保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２０ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。
一方、一般式（２０ｃ）で表される化合物に対して、一般式（２０ｅ）（式中、Ｘ２０ａは脱離基であり、Ｒ２０ｄはＣ１−６アルキレン基であり、Ｒ２０ｅは保護されたカルボキシ基、保護されたリン酸基、保護されたホスホン酸基又は水素原子である。）で表される化合物を作用させて一般式（２０ｆ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができ、さらにＲ２０ａで表される保護基やＲ２０ｅに含まれる保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２０ｇ）（式中、Ｒ２０ｆはカルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基、これらの陰イオン又は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２１）
【０１３６】
【化３０】
0005455913.tif 000031
国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２１ａ）（式中、Ｒ２１ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）を、一般的（２１ｂ）（式中、Ｒ２１ｂは「保護されたカルボキシ基、保護されたリン酸基又は保護されたホスホン酸基」から選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）で表される化合物と縮合剤の存在下で反応を行うことで、一般式（２１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表させる化合物を得ることができる。これに対し、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させて、一般式（２１ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができ、さらにＲ２１ａで表される保護基やＲ２１ｂに含まれる保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２１ｅ）（式中、Ｒ２１ｃは「カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基」から選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２２）
【０１３７】
【化３１】
0005455913.tif 000032
国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２２ａ）（式中、Ｒ２２ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の一般式（２２ｂ）（式中、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは同一又は異なってリン酸基の保護基であり、Ｒ２２ｄ及びＲ２２ｅは同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。）で表される化合物と反応させ、さらにｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させることで、一般式（２２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（２２ｂ）で表される化合物の代わりに、リン酸ジエステル体や活性化されたリン酸誘導体を用いた一般的なリン酸エステル化反応によってリン酸エステル化を行ってもよい。リン酸ジエステルとしては例えばリン酸ジベンジルやリン酸ジブチルが、活性化されたリン酸誘導体としては例えばクロロリン酸ジエチルが、それぞれ挙げられる。一般式（２２ｃ）で表される化合物を、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃで表される保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２２ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２３）
【０１３８】
【化３２】
0005455913.tif 000033
国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２３ａ）（式中、Ｒ２３ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）を、塩基の存在下メシルクロライド（ＭｓＣｌ）を用いて一般式（２３ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）に変換した後、一般的（２３ｃ）（式中、Ｍ２３ａはＣ１−６アルキレン基である。）で表される化合物と塩基の存在下で反応を行うことで、一般式（２３ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表させる化合物を得ることができる。さらに、スキーム２２と同様の方法で、ヒドロキシ基のリン酸エステル化反応、Ｎオキシドへの酸化反応、脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２３ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋−Ｏ−である。）で表される化合物を得ることができる。
【０１３９】
前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。例えば、一般式（６ａ）で表される化合物に対して、スキーム４記載の（４ｄ）との反応を実施した後にスキーム６記載の反応を実施し、さらにｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を作用させて一般式（４ｅ）で表される化合物を得ることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基及びカルボキシ基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
【０１４０】
特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ−メチルモルホリンが挙げられる。
【０１４１】
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられる。
【０１４２】
縮合剤としては例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
【０１４３】
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム及びヨウ化銅が挙げられる。
【０１４４】
配位子としては例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。
【０１４５】
酸化剤としては例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛（IV）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンが挙げられる。
【０１４６】
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムが挙げられる。
【０１４７】
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウムが挙げられる。
【０１４８】
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１４９】
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【０１５０】
本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤等を添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、点滴剤等に調整し、経口剤、注射剤あるいは点滴剤として投与することができる。
【０１５１】
本発明の化合物中には、投与する際にプロドラッグとして機能する化合物も含まれる。プロドラッグとして機能する化合物は、好ましくはＲ９がリン酸基又は式［２］から選択される基である。さらに好ましくは、Ｒ９がリン酸基又は式［２］から選択される基であり、Ｗが下記式［９］から選択される基
【０１５２】
【化３３】
0005455913.tif 000034
である。式中のその他の記号は前記の通りである。プロドラッグとして機能する化合物群は、好ましくは以下のような特徴を有する。
（１）プロドラッグ化合物自体は、ＬｐｘＣ酵素阻害活性や抗菌活性を有していてもよいが、必須ではない。
（２）投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の適当な酵素によって切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される。この際、プロドラッグ自身に抗菌活性があれば、体内の酵素による切断を受けずにプロドラッグ体のままで薬効を示してもよい。また、プロドラッグ体及び体内の酵素により切断された化合物がともに混在していてもよい。
（３）プロドラッグ化する事により、水溶性の増大、薬効作用の増強や持続、副作用や毒性の軽減、安定性の向上などが期待される。特に好ましくは、水溶性の増大が期待される。例えば、注射剤あるいは点滴剤としてプロドラッグを使用する場合、投与液量の少量化等のような投与条件の改善が可能となり、有効成分量の増量化や、血中濃度の上昇による薬効の増強等が期待できる。
【０１５３】
本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜３０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【０１５４】
次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
【０１５５】
特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は関東化学株式会社製シリカゲル６０Ｎ、ＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスＮＨ−ＤＭ１０２０、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は株式会社ワイエムシイＯＤＳ−Ａ−ＡＡ１２Ｓ５０を用いた。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた。ＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲを示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をｐｐｍで示した。
【０１５６】
また、実施例中の略号を以下に示す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ：エチル
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＩＰＡ：２−プロパノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１：１）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｖ：２，２−ジメチルプロパノイル
ＰＴＳ・Ｈ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｓ：シングレット
ｂｒ．ｓ．：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
実施例１
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物１）
【０１５７】
【化３４】
0005455913.tif 000035
（１）４−アミノピリジン（２４ｇ）のクロロホルム（４２０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５３ｍｌ）を加えた後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物にクロロホルム／ヘキサン＝１／４の混合溶媒を加え、析出した固体を濾別して、２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド（白色固体）を得た（３８ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７（Ｍ−Ｈ）− 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.31 (9 H, s), 7.45 - 7.54 (3 H, m), 8.47 (2 H, d, J=6.4 Hz)
【０１５８】
【化３５】
0005455913.tif 000036
（２）実施例１−（１）で得た２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド（２０ｇ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（４１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液に注ぎジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→８５／１５）で精製して、（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２３ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.36 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.51 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.66 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.74 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.93 (1 H, s), 11.49 (1 H, s)
【０１５９】
【化３６】
0005455913.tif 000037
（３）１，４−ジヨードベンゼン（４２ｇ）をＴＨＦ（４２０ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却し２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４９ｍｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、メトキシアセトニトリル（１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、２時間攪拌した。−７８℃で４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−酢酸エチル溶液を加えて１時間攪拌後、０℃に昇温し水を加えた後に分液し、抽出物を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７０／３０）で精製して、１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（黄色固体）を得た（１７ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.50 (3 H, s), 4.64 (2 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０１６０】
【化３７】
0005455913.tif 000038
（４）実施例１−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１８ｇ）にエタノール（４０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）、水酸化カリウム（１８ｇ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。実施例１−（３）で得た１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（１７ｇ）及びエタノール（５０ｍｌ）を加えて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加えｐＨ４に調整し反応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて析出した固体を濾別により取り除き母液を濃縮した。この操作を３度繰り返して得られた残留物にヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒を加え析出した固体を濾別した。母液を濃縮し、水を加え析出した固体を濾別、乾燥し、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（薄黄土色固体）を得た（１７ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.67 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.24 (1 H, s)
【０１６１】
【化３８】
0005455913.tif 000039
（５）実施例１−（４）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１５ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８．５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を入れ、酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で抽出し飽和食塩水で３回洗浄した。水層を酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で２回抽出し、得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で２回精製して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（９．１ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋，５０４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.22 - 5.25 (1 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.97 - 7.98 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.98 (1 H, s)
【０１６２】
【化３９】
0005455913.tif 000040
（６）実施例１−（５）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．５１ｇ）、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．７０ｇ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し酢酸エチルで再結晶した。析出した固体を濾別し酢酸エチルで洗浄し乾燥して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（淡黄色固体）を得た（０．３７ｇ，３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，５２０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 - 2.02 (5 H, m), 2.05 - 2.11 (1 H, m), 3.78 - 3.83 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.15 - 4.22 (1 H, m), 5.45 - 5.48 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.60 - 7.65 (1 H, m), 7.79 - 7.83 (2 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.4 Hz), 11.53 (1 H, br. s.)
【０１６３】
【化４０】
0005455913.tif 000041
（７）実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（２．１ｇ）のＤＭＥ（３２ｍｌ）懸濁液に、フェニルボロン酸（０．７４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を順次加え、８０℃の油浴中で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に３ｍｏｌ／ｌ−塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製した。得られた固体にエタノールを加え析出した固体を濾別しエタノールで洗浄し乾燥して、２−（ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（淡黄色固体）を得た（１．４ｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，４７０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.51 - 1.86 (6 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 5.21 (1 H, br. s.), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (2 H, m), 7.76 - 7.81 (2 H, m), 7.84 - 7.92 (2 H, m), 8.02 - 8.12 (3 H, m), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 12.00 (1 H, br. s.)
【０１６４】
【化４１】
0005455913.tif 000042
（８）実施例１−（７）で得た２−（ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１．３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後、析出した固体を濾別した。これをジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１．１ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，３８６（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.73 (3 H, s), 7.37 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (2 H, m), 7.82 - 7.86 (2 H, m), 7.99 - 8.07 (3 H, m), 8.34 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, br. s.)
実施例２
２−（４’−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物５）
【０１６５】
【化４２】
0005455913.tif 000043
（１）４−ヨードフェノール（５．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、５５％水素化ナトリウム（１．３ｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに、２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（７．５１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、８０℃の油浴中で３時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、４−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（無色油状物）を得た（７．９ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 3.61 - 3.66 (1 H, m), 4.00 - 4.14 (3 H, m), 4.25 - 4.31 (1 H, m), 6.64 - 6.70 (2 H, m), 7.51 - 7.58 (2 H, m)
【０１６６】
【化４３】
0005455913.tif 000044
（２）実施例２−（１）で得た４−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（７．０ｇ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム（５．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８２ｇ）を順次加え、１００℃の油浴中で３時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に水を加え分液し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）にて精製して、２−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（無色油状物）を得た（７．２ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.26 (6 H, s), 1.33 (6 H, s), 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (3 H, m), 4.25 - 4.33 (1 H, m), 6.85 - 6.91 (2 H, m), 7.71 - 7.77 (2 H, m)
【０１６７】
【化４４】
0005455913.tif 000045
（３）実施例２−（２）で得た２−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５２ｇ）を用い、実施例１−（７）と同様の方法で、２−（４’−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（黄色固体）を得た（０．３０ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋，６１４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (3 H, s), 1.45 (3 H, s), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (1 H, m), 1.87 - 2.00 (2 H, m), 2.07 - 2.13 (3 H, m), 3.69 (1 H, dd, J=8.0, 7.1 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.13 - 4.24 (4 H, m), 4.31 - 4.37 (1 H, m), 5.48 - 5.51 (1 H, m), 7.01 - 7.04 (2 H, m), 7.53 - 7.56 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (3 H, m), 7.72 - 7.76 (2 H, m), 8.12 - 8.15 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.65 (1 H, br. s.)
【０１６８】
【化４５】
0005455913.tif 000046
（４）実施例２−（３）で得た２−（４’−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（７４ｍｇ）を用い、実施例１−（８）と同様の方法で、２−（４’−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（６２ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.64 - 1.71 (1 H, m), 1.93 - 2.00 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.35 - 3.40 (1 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.12 - 4.17 (2 H, m), 7.05 - 7.09 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (2 H, m), 7.81 - 7.84 (2 H, m), 8.01 - 8.07 (3 H, m), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.41 (1 H, br. s.)
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（化合物１２）
【０１６９】
【化４６】
0005455913.tif 000047
（１）１，４−ジヨードベンゼン（５．４ｇ）、４−アミノブタン−１−オール（１．４ｍｌ）、エチレングリコール（１．８ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５５ｍｇ）、リン酸カリウム（１．４ｇ）をＩＰＡ（１５ｍｌ）に懸濁し、８０℃で１９時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）で精製して、褐色油状物（２．２ｇ）を得た。この褐色油状物（２．２ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２ｇ）、酢酸カリウム（２．２ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ）のＤＭＳＯ（２２ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えトルエンで２回抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）ブタン−１−オール（褐色油状物）を得た（１．７ｇ、２工程収率３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (12 H, s), 1.65 - 1.75 (4 H, m), 3.17 - 3.20 (2 H, m), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 6.58 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０１７０】
【化４７】
0005455913.tif 000048
（２）実施例３−（１）で得た４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）ブタン−１−オール（０．３７ｇ）、実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．３７ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ）に２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、水（４ｍｌ）及びＤＭＥ（１２ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色油状物）を得た（０．１９ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋，５５７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.50 - 1.82 (10 H, m), 3.04 - 3.10 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.58 - 3.64 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 4.43 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.19 (1 H, br. s.), 5.90 (1 H, t, J=5.5 Hz), 6.67 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 - 8.05 (3 H, m), 8.33 - 8.37 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 11.96 (1 H, br. s.)
【０１７１】
【化４８】
0005455913.tif 000049
（３）実施例３−（２）で得た２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．１９ｇ）にメタノール（３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え上澄を除去、固体にメタノールを加えて溶媒を減圧下留去、１，４−ジオキサンで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１８ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.55 (2 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 3.21 - 3.28 (2 H, m), 3.44 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.76 (3 H, s), 7.17 - 7.44 (2 H, m), 7.76 - 7.83 (2 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.43 (1 H, br. s.)
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物１６）
【０１７２】
【化４９】
0005455913.tif 000050
（１）実施例１−（４）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）のメタノール（４４ｍｌ）及びトルエン（６６ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−へキサン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、窒素雰囲気下室温で４０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９６／４）で精製して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（５．３ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.66 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.83 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 - 7.90 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.23 (1 H, s)
【０１７３】
【化５０】
0005455913.tif 000051
（２）実施例４−（１）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（５．３ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．３ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、９０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２０→４０／６０）で精製して、８−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（３．５ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９，５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.70 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 - 7.98 (2 H, m), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
【０１７４】
【化５１】
0005455913.tif 000052
（３）実施例４−（２）で得た８−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（１．９ｇ）、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．７４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（５．６ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（９．３ｍｌ）のＤＭＥ（６０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、８−ブロモ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄褐色固体）を得た（１．７ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７，５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 - 1.98 (2 H, m), 2.77 - 2.82 (2 H, m), 3.71 - 3.73 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
【０１７５】
【化５２】
0005455913.tif 000053
（４）実施例４−（３）で得た８−ブロモ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（１．７ｇ）の１，４−ジオキサン（８．５ｍｌ）及び水（８．５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．８５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４ｇ）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２５ｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．５２ｇ）を得た。この黄色固体（０．５９ｇ）のメタノール（２．３ｍｌ）−トルエン（３．４ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−へキサン溶液（１．８ｍｌ）を滴下し、氷冷下４０分間、室温にて１．５時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、室温にて３０分間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝４２／５８→０／１００）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色油状物）を得た（０．１５ｇ，１３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.16 (3 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.83 (1 H, s)
【０１７６】
【化５３】
0005455913.tif 000054
（５）実施例４−（４）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１６ｇ）にエタノール（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．６ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．１１ｇ）を得た。この黄色固体（０．１１ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６９ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（０．１３ｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋，５４２（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.53 - 1.76 (3 H, m), 1.90 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.04 (1 H, m), 2.76 - 2.82 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (6 H, m), 4.02 - 4.10 (1 H, m), 4.13 (3 H, s), 5.29 (1 H, br. s.), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.28 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
【０１７７】
【化５４】
0005455913.tif 000055
（６）実施例４−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．１０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（４５ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.72 - 1.82 (5 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.50 (1 H, t, J=5.3 Hz), 5.19 (1 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.96 (1 H, s)
【０１７８】
【化５５】
0005455913.tif 000056
（７）実施例４−（６）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（３６ｍｇ）のメタノール（０．５０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（３２ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.37 (1 H, s)
実施例５
８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物１７）
【０１７９】
【化５６】
0005455913.tif 000057
（１）２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（６．５ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．９ｇ）、ＤＨＰ（８．２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して無色油状物（８．１ｇ）を得た。この無色油状物（２．０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７ｇ）、酢酸カリウム（２．０ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．２ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え不溶物をセライトにて濾別し濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→８０／２０）で２回精製して、２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（黄色油状物）を得た（１．２ｇ，５３％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12 H, s), 1.49 - 1.67 (4 H, m), 1.70 - 1.77 (1 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 3.50 - 3.56 (1 H, m), 3.80 - 3.85 (1 H, m), 3.87 - 3.92 (1 H, m), 4.03 - 4.08 (1 H, m), 4.16 - 4.20 (2 H, m), 4.69 - 4.72 (1 H, m), 6.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０１８０】
【化５７】
0005455913.tif 000058
（２）実施例４−（２）で得た８−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２９ｇ）、実施例５−（６）で得た２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ）に、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）及びＤＭＥ（５．０ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（０．１３ｇ，３９％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.69 (4 H, m), 1.72 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.89 - 3.95 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 4.19 - 4.28 (2 H, m), 4.71 - 4.76 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
【０１８１】
【化５８】
0005455913.tif 000059
（３）実施例５−（２）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１３ｇ）にエタノール（０．７０ｍｌ）、水（０．７０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（８７ｍｇ）を得た。この黄色固体（８７ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４５ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、８−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色油状物）を得た（８３ｍｇ，６２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７８，６８０（Ｍ＋Ｈ）＋，６７６，６７８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.51 - 1.96 (11 H, m), 1.99 - 2.04 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.72 - 3.76 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (2 H, m), 4.21 - 4.26 (2 H, m), 4.73 - 4.76 (1 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.93 (1 H, s), 9.39 (1 H, s)
【０１８２】
【化５９】
0005455913.tif 000060
（４）実施例５−（３）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６６ｍｇ）のクロロホルム（１．３ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（５２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、８−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（２６ｍｇ，３８％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 - 1.82 (12 H, m), 3.43 - 3.49 (1 H, m), 3.58 - 3.64 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.93 - 3.98 (1 H, m), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.18 - 4.23 (2 H, m), 4.68 (1 H, t, J=3.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.10 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 11.99 (1 H, br. s.)
【０１８３】
【化６０】
0005455913.tif 000061
（５）実施例５−（４）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１４ｍｇ）のメタノール（０．２０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．４０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１４ｍｇ，８７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６，５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.41 (1 H, s)
実施例６
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物１８）
【０１８４】
【化６１】
0005455913.tif 000062
（１）文献（ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１−４４４頁）記載の（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）グリオキシル酸エチル（３．０ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．９ｇ）を加え、１時間加熱還流した。１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流後、１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を追加して１時間加熱還流し、さらに１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流した。室温に冷却し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸でｐＨ４．５に調整した。析出した固体を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄することにより、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（２．７ｇ，７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.34 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (1 H, d, J=6.4 Hz), 10.61 (1 H, s)
【０１８５】
【化６２】
0005455913.tif 000063
（２）実施例６−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ）のオキシ塩化リン（４０ｍｌ）懸濁液を６時間加熱還流した。放冷後、減圧下で濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３０〜４０℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ＩＰＥを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。濾別した固形物にクロロホルムを加え、不溶物を濾別し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（紫色固体）を得た（１．３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.17 (3 H, s), 7.64 - 7.74 (4 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.85 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, d, J=0.9 Hz)
【０１８６】
【化６３】
0005455913.tif 000064
（３）実施例６−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．５３ｇ）、実施例５−（１）で得た２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→４５／５５）で精製して、３−クロロ−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（０．２６ｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.52 - 3.58 (1 H, m), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.17 (3 H, s), 4.20 - 4.25 (2 H, m), 4.69 - 4.77 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, s)
【０１８７】
【化６４】
0005455913.tif 000065
（４）実施例６−（３）で得た３−クロロ−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１３ｇ）にエタノール（０．７０ｍｌ）、水（０．７０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．１１ｇ）を得た。この黄色固体（０．１１ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６０ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（５３ｍｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 2.08 (12 H, m), 3.56 (1 H, br. s.), 3.74 (1 H, br. s.), 3.84 - 3.96 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.19 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.77 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.52 (1 H, br. s.)
【０１８８】
【化６５】
0005455913.tif 000066
（５）実施例６−（４）で得た３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（５４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（７．３ｍｇ，１８％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 - 2.08 (12 H, m), 3.55 (1 H, ddd, J=10.9, 5.4, 5.3 Hz), 3.75 - 3.96 (3 H, m), 4.07 - 4.16 (2 H, m), 4.20 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.76 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.09 (1 H, m), 8.87 (1 H, br. s.)
【０１８９】
【化６６】
0005455913.tif 000067
（６）実施例６−（５）で得た３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（７．３ｍｇ）のメタノール（０．２０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（０．３０ｍｌ）の溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（褐色油状物）を得た（４．３ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.72 - 3.77 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (4 H, m), 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.47 (1 H, dd, J=6.9, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.48 (1 H, s)
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メトキシアセチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物２６）
【０１９０】
【化６７】
0005455913.tif 000068
（１）実施例１−（３）で得た１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（１０ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ）、酢酸カリウム（１１ｇ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチル／トルエン＝４：１混合溶媒で３回抽出、抽出物をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回（１回目：ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→５０／５０、２回目：ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６０／４０）精製して、２−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（褐色油状物）を得た（６．９ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.35 (12 H, s) 3.50 (3 H, s) 4.71 (2 H, s) 7.66 - 7.92 (4 H, m)
【０１９１】
【化６８】
0005455913.tif 000069
（２）実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．１０ｇ）、実施例７−（１）で得た２−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（７９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで２回（１回目：クロロホルム／メタノール＝１０／１、２回目：酢酸エチル）精製して、２−（４’−（メトキシアセチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，１１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 - 1.83 (6 H, m) 3.36 (3 H, s) 3.52 - 3.63 (1 H, m) 3.75 (3 H, s) 3.96 - 4.16 (1 H, m) 4.82 (2 H, s) 5.12 - 5.21 (1 H, m) 7.85 - 7.98 (4 H, m) 8.02 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.04 - 8.13 (3 H, m) 8.34 (2 H, d, J=6.0 Hz) 8.52 (1 H, s) 11.97 (1 H, br. s.)
【０１９２】
【化６９】
0005455913.tif 000070
（３）実施例７−（２）で得た２−（４’−（メトキシアセチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１１ｍｇ）に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メトキシアセチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（淡褐色固体）を得た（２．６ｍｇ，２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.53 (3 H, s) 3.73 (3 H, s) 4.82 (2 H, s) 7.86 - 7.98 (4 H, m) 7.95 - 8.15 (5 H, m) 8.34 (1 H, dd, J=7.1, 1.8 Hz) 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz) 9.52 (1 H, br. s.) 11.38 (1 H, br. s)
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド２塩酸塩（化合物３１）
【０１９３】
【化７０】
0005455913.tif 000071
（１）３−アミノピリジン（４．７ｇ）のクロロホルム（７５ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．７ｍｌ）を加えた後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（７．１ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９６／４→８８／１２）で精製し、２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（淡灰色固体）を得た（８．７ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： １７７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 7.50 (1 H, s), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.3 Hz)
【０１９４】
【化７１】
0005455913.tif 000072
（２）実施例８−（１）で得た２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２７ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（１０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温し、１．５時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液に反応液を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→９４／６）で精製して、（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−４−イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２．６ｇ，３３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.3 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.52 (1 H, d, J=5.0 Hz), 10.16 (1 H, s), 10.84 (1 H, s)
【０１９５】
【化７２】
0005455913.tif 000073
（３）実施例８−（２）で得た（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−４−イル）（オキソ）酢酸エチル（２．８ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．７ｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌後、４−ブロモアセトフェノン（２．１ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別した。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、固体を濾別して、２−（４−ブロモフェニル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（１．５ｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.77 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.62 - 8.68 (2 H, m), 9.47 (1 H, s)
【０１９６】
【化７３】
0005455913.tif 000074
（４）実施例８−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．４ｇ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．６６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ）を加え、室温で４１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３９／６１→１８／８２）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色泡状物）を得た（１．５ｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.04 (6 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.24 - 5.31 (1 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 - 8.15 (4 H, m), 8.62 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.04 (1 H, s), 9.54 (1 H, s)
【０１９７】
【化７４】
0005455913.tif 000075
（５）実施例８−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（４６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド（黄色固体）を得た（３９ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４，４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２，４４４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 2.13 (6 H, m), 3.83 (1 H, br. s.), 4.22 (1 H, br. s.), 5.40 (1 H, br. s.), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.73 - 7.78 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.63 (1 H, br. s.), 11.17 (1 H, br. s.)
【０１９８】
【化７５】
0005455913.tif 000076
（６）実施例８−（５）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド（３９ｍｇ）、実施例３−（１）で得た４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）ブタン−１−オール（３９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）及び水（０．３０ｍｌ）のＤＭＥ（１．６ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド（黄色固体）を得た（３３ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋，５２７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 1.84 (7 H, m), 1.89 - 2.03 (2 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 3.25 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.74 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 4.23 - 4.31 (1 H, m), 5.44 (1 H, br. s.), 6.73 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.62 (1 H, br. s.), 11.61 (1 H, br. s.)
【０１９９】
【化７６】
0005455913.tif 000077
（７）実施例８−（６）で得た２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド（２４ｍｇ）のメタノール（０．３０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．３０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．３０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１７ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.48 - 1.57 (2 H, m), 1.60 - 1.70 (2 H, m), 3.17 (2 H, br. s.), 3.44 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.07 (2 H, br. s.), 7.71 (2 H, br. s.), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.98 (1 H, br. s.), 11.65 (1 H, br. s.)
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（化合物３２）
【０２００】
【化７７】
0005455913.tif 000078
（１）４−ヨードフェノール（２．０ｇ）、４−（ベンジルオキシ）ブタン−１−オール（１．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌し、２．２ｍｏｌ／ｌ−ＤＥＡＤ−トルエン溶液（６．２ｍｌ）を加え１時間攪拌、その後室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、１−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−４−ヨードベンゼン（無色油状物）を得た（１．７ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.75 - 1.81 (2 H, m), 1.84 - 1.91 (2 H, m), 3.54 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.94 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.51 (2 H, s), 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０２０１】
【化７８】
0005455913.tif 000079
（２）実施例９−（１）で得た１−（４−（ベンジルオキシ）ブトキシ）−４−ヨードベンゼン（１．７ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１３ｇ）、酢酸カリウム（１．３ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ）のＤＭＳＯ（１６ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色油状物（１．３ｇ）を得た。この無色油状物（０．１５ｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、７．５％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で１３時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去して無色油状物（０．１２ｇ）を得た。この無色油状物（８４ｍｇ）、実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．１０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、酢酸エチルで洗浄して２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（８ｍｇ、３工程収率５．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.64 (5 H, m), 1.74 - 1.82 (5 H, m), 3.44 - 3.50 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.03 - 4.07 (2 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.47 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 11.98 (1 H, br. s.)
【０２０２】
【化７９】
0005455913.tif 000080
（３）実施例９−（２）で得た２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（８ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別しジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（６ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.62 (2 H, m), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.05 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.06 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.72 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1 H, s)
実施例１０
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド３塩酸塩（化合物３５）
【０２０３】
【化８０】
0005455913.tif 000081
（１）（４−ブロモフェニル）酢酸（２．２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．９ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル／トルエン＝５／１で抽出した。抽出物を水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（（４−ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（白色固体）を得た（３．６ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9 H, s), 3.25 - 3.30 (2 H, m), 3.36 - 3.43 (4 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 3.69 (2 H, s), 7.12 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【０２０４】
【化８１】
0005455913.tif 000082
（２）実施例１０−（１）で得た４−（（４−ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．５ｍｌ）を加え氷冷下２時間攪拌した。反応液にエタノール（６０ｍｌ）を加え８５℃で３時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５６／３４→０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製して、４−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（白色固体）を得た（１．４ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (9 H, s), 2.41 - 2.47 (4 H, m), 2.55 - 2.59 (2 H, m), 2.72 - 2.78 (2 H, m), 3.43 - 3.48 (4 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【０２０５】
【化８２】
0005455913.tif 000083
（３）実施例１０−（２）で得た４−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７３９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出、抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９５／５）で精製して、薄褐色固体（８２３ｍｇ）を得た。この薄褐色固体（１２０ｍｇ）、実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、４−（２−（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（黄色固体）を得た（５５ｍｇ、２工程収率４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋，６８３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 (9 H, s), 1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 2.39 - 2.43 (4 H, m), 2.55 - 2.60 (2 H, m), 2.78 - 2.83 (2 H, m), 3.28 - 3.37 (4 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.20 (1 H, br. s.), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.35 - 8.38 (1 H, m), 8.55 (1 H, s), 11.98 (1 H, br)
【０２０６】
【化８３】
0005455913.tif 000084
（４）実施例１０−（３）で得た４−（２−（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５５ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し１，４−ジオキサンで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド３塩酸塩（褐色固体）を得た（３１ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋，４９８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.50 - 2.53 (4 H, m), 3.15 - 3.20 (2 H, m), 3.37 - 3.51 (6 H, m), 3.78 (3 H, s), 7.45 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 - 8.10 (3 H, m), 8.40 - 8.42 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 9.88 - 10.05 (2 H, m), 11.49 (1 H, br. s.), 12.20 (1 H, br. s.)
実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（化合物３６）
【０２０７】
【化８４】
0005455913.tif 000085
（１）４−ヨードアニリン（１０ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸（２−クロロエチル）（６．６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７５／２５）で精製して、４−ヨードフェニルカルバミン酸  ２−クロロエチル（淡桃色固体）を得た（１４ｇ，９５％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 6.67 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【０２０８】
【化８５】
0005455913.tif 000086
（２）実施例１１−（１）で得た２−クロロエチル（４−ヨードフェニル）カルバマート（１４ｇ）のエタノール（２１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１２ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加え、１２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→０／１００）で精製して、２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（淡褐色固体）を得た（１１ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.67 (1 H, m), 3.22 - 3.30 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.95 - 4.09 (1 H, m), 6.44 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (2 H, d, J=9.2 Hz)
【０２０９】
【化８６】
0005455913.tif 000087
（３）実施例１１−（２）で得た２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（５．２ｇ）、トリエチルアミン（８．０ｍｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４０ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）にて２回精製して、２−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（３．９ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (9 H, s), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.08 - 4.20 (1 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０２１０】
【化８７】
0005455913.tif 000088
（４）実施例１１−（３）で得た２−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（３．９ｇ）、炭酸カリウム（４．７ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）懸濁液を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で精製して、２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（１．８ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.66 (1 H, m), 2.96 (1 H, s), 3.31 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.14 - 4.22 (1 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０２１１】
【化８８】
0005455913.tif 000089
（５）実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．２６ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、実施例１１−（４）で得た２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（０．６４ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（１６ｍｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製した。得られた固体をメタノールで洗浄し乾燥して、橙色固体（０．２６ｇ）を得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア水溶液＝９０／９／１→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（橙色固体）を得た（０．１５ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，５５５（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.71 - 1.81 (3 H, m), 3.14 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.56 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.73 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 6.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.60 - 6.64 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.98 - 8.04 (3 H, m), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.97 (1 H, br. s.)
【０２１２】
【化８９】
0005455913.tif 000090
（６）実施例１１−（５）で得た２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（５６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え１０分間攪拌した後、析出した固体を濾別した。これをクロロホルム（４．０ｍｌ）に加え攪拌しながら、０．３ｍｏｌ／ｌ−トリエチルアミン−クロロホルム溶液（１．０ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄し乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（赤色固体）を得た（３３ｍｇ，７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，４６９（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.14 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.56 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.74 (3 H, s), 6.18 (1 H, br. s.), 6.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.57 (1 H, br. s.), 11.39 (1 H, s)
実施例１２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（化合物３７）
【０２１３】
【化９０】
0005455913.tif 000091
（１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．２０ｇ）、４−ブロモアニリン（０．２８ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９４／６）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（０．３５ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４，２８６（Ｍ＋Ｈ）＋，２８２，２８４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.82 - 1.96 (4 H, m), 2.45 - 2.51 (1 H, m), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 4.05 - 4.10 (2 H, m), 7.10 (1 H, br. s.), 7.41 - 7.45 (4 H, m)
【０２１４】
【化９１】
0005455913.tif 000092
（２）実施例１２−（１）で得たＮ−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．３５ｇ）のＴＨＦ（７．０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３４ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌した。反応液にエタノール（１４ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残留物に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６５／３５）で精製して、４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（淡黄色固体）を得た（０．２９ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 1.40 (2 H, m), 1.66 - 1.72 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 3.00 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.35 - 3.42 (2 H, m), 3.96 - 4.03 (2 H, m), 6.47 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【０２１５】
【化９２】
0005455913.tif 000093
（３）実施例１２−（２）で得た４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（０．２９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ）、酢酸カリウム（０．３６ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．４３ｇ）のＤＭＳＯ（２．９ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６５／３５）で精製して、褐色油状物（９５ｍｇ）を得た。この褐色油状物（９５ｍｇ）、実施例１−（６）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（０．１１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）のＤＭＥ（１ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９４／６）で精製し、酢酸エチルで洗浄して３−メトキシ−２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（橙色固体）を得た（７３ｍｇ，２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，５８３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 1.46 (2 H, m), 1.65 - 2.03 (8 H, m), 2.07 - 2.13 (1 H, m), 3.12 (2 H, br. s.), 3.42 (2 H, t, J=10.8 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.91 - 3.97 (1 H, m), 3.99 - 4.05 (2 H, m), 4.19 - 4.25 (1 H, m), 5.50 (1 H, br. s.), 6.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.78 (1 H, s), 11.71 (1 H, br. s.)
【０２１６】
【化９３】
0005455913.tif 000094
（４）実施例１２−（３）で得た３−メトキシ−２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１０ｍｇ）のメタノール（０．１０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（０．２０ｍｌ）の溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム及びジエチルエーテルを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（褐色固体）を得た（７．４ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，４９９（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 - 1.29 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (1 H, m), 2.95 - 3.02 (2 H, m), 3.25 - 3.32 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.87 (2 H, dd, J=11.2, 3.0 Hz), 6.74 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 - 8.04 (3 H, m), 8.35 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, s)
実施例１３
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４’−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド２塩酸塩（化合物３８）
【０２１７】
【化９４】
0005455913.tif 000095
（１）２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４．１ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２２ｍｌ）を滴下し、０℃で４時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（８．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５７／４３→３６／６４）で精製して、（２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（橙色油状物）を得た（３．７ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.34 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.8, 5.0 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=5.0, 1.8 Hz), 9.92 (1 H, s)
【０２１８】
【化９５】
0005455913.tif 000096
（２）実施例１３−（１）で得た（２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（３．０ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．８ｇ）を加え、室温で２０分攪拌後、４’−ブロモアセトフェノン（２．９ｇ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別し、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（２．９ｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２９（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.7, 4.1 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 9.16 (1 H, dd, J=4.1, 1.8 Hz)
【０２１９】
【化９６】
0005455913.tif 000097
（３）実施例１３−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（２．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５→０／１００）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（３．１ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.51 - 2.12 (6 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 5.31 - 5.42 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.52 - 7.67 (2 H, m), 7.81 - 7.90 (1 H, m), 7.93 - 8.07 (2 H, m), 8.52 (1 H, d, J=4.6 Hz), 9.01 - 9.11 (1 H, m), 9.91 (1 H, s)
【０２２０】
【化９７】
0005455913.tif 000098
（４）実施例１３−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．４３ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．４０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、０℃で３０分間次いで室温で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９７／３→９０／１０）で精製して、７−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド（黄色固体）を得た（０．３８ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４，４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２，４４４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.84 (6 H, m) 3.50 - 3.64 (1 H, m) 3.85 - 4.10 (1 H, m) 5.09 - 5.17 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 6.2 Hz) 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.95 (1 H, d, J=8.5 Hz) 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.77 (1 H, d, J=6.2 Hz) 12.01 (1 H, br. s.)
【０２２１】
【化９８】
0005455913.tif 000099
（５）実施例１３−（４）で得た７−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド（０．１０ｇ）、実施例３−（１）で得た４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）ブタン−１−オール（８５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８５℃で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、７−（４’−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド（褐色固体）を得た（２４ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋，５２７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.64 (7 H, m) 1.67 - 1.80 (3 H, m) 2.97 - 3.08 (2 H, m) 3.39 - 3.43 (2 H, m) 3.53 - 3.61 (1 H, m) 3.98 - 4.08 (1 H, m) 4.40 (1 H, t, J=5.0 Hz) 5.10 - 5.17 (1 H, m) 5.91 (1 H, t, J=5.5 Hz) 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 (1 H, dd, J=8.5, 6.4 Hz) 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.79 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.93 - 8.03 (1 H, m) 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.75 (1 H, d, J=6.4 Hz) 12.04 (1 H, br. s.)
【０２２２】
【化９９】
0005455913.tif 000100
（６）実施例１３−（５）で得た７−（４’−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド（２１ｍｇ）にメタノール（１ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾別しジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（４’−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド２塩酸塩（黄土色固体）を得た（７．０ｍｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6+D2O) δppm 1.38 - 1.55 (2 H, m) 1.55 - 1.67 (2 H, m) 3.15 (2 H, t, J=6.9 Hz) 3.39 - 3.42 (2 H, m) 6.90 - 7.13 (2 H, m) 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 6.0 Hz) 7.65 - 7.76 (2 H, m) 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.34 - 8.47 (3 H, m) 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz)
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（化合物５５）
【０２２３】
【化１００】
0005455913.tif 000101
（１）４’−フルオロアセトフェノン（０．４０ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．４１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｇ）を加え、１５０℃で３日間攪拌した。室温に放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）エタノン（褐色固体）を得た（０．２２ｇ，３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.39 (4 H, m), 1.40 - 1.55 (1 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.73 - 2.93 (2 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 3.81 - 3.95 (2 H, m), 6.85 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.84 (2 H, d, J=9.2 Hz)
【０２２４】
【化１０１】
0005455913.tif 000102
（２）実施例１４−（１）で得た１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）エタノン（０．２２ｇ）、実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．２３ｇ）の５０％エタノール水溶液（４．０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．２６ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷し酢酸を加えた後、固体が析出するまで溶媒を減圧下留去した。析出した固体を濾別、クロロホルム及び水で洗浄、乾燥して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（８３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.29 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (3 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 2.73 - 2.85 (2 H, m), 3.32 - 3.42 (2 H, m), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 - 7.79 (2 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.95 (1 H, s)
【０２２５】
【化１０２】
0005455913.tif 000103
（３）実施例１４−（２）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（４５ｍｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，４８９（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 2.14 (15 H, m), 2.88 (2 H, s), 3.62 - 3.75 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (3 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 7.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.54 (1 H, s)
【０２２６】
【化１０３】
0005455913.tif 000104
（４）実施例１４−（３）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１０３ｍｇ）を加え、氷冷下ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（１８４ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色油状物）を得た（９ｍｇ，４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.55 - 2.05 (11H, m), 2.10 - 2.30 (2H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m),3.95 - 4.10 (2H, m), 4.10 - 4.25 (1H, m), 5.22 - 5.32 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.47 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.59 (1H, s)
【０２２７】
【化１０４】
0005455913.tif 000105
（５）実施例１４−（４）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（３４ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾別して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（暗褐色固体）を得た（８ｍｇ，２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.42 - 1.58 (2H, m), 1.58 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 2.00 (1H, m), 2.00 - 2.18 (4H, m), 3.52 - 3.68 (2H, m), 3.94 - 4.12 (2H, m), 4.24 - 4.42 (2H, m), 8.26 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.48 - 8.60 (1H, m), 8.60 - 8.70 (1H, m), 8.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.84 - 8.94 (1H, m), 9.96 - 10.16 (1H, m)
実施例１５
３−アミノ−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（化合物６２）
【０２２８】
【化１０５】
0005455913.tif 000106
（１）実施例１−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（４．０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）溶液に、４０℃で水酸化カリウム（８．１ｇ）を加え、１時間２０分加熱還流した。７５℃に冷却し、Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）アセタミド（３．７ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下で濃縮し、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４．２に調整した。析出物を濾別し、ＩＰＥ次いで水（３回）で洗浄し、３−（アセチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（４．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.87 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.38 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
【０２２９】
【化１０６】
0005455913.tif 000107
（２）実施例１５−（１）で得た３−（アセチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．６ｇ）の水（１５ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（２．３ｇ）を加え、７時間加熱還流した。室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ７に調整した後、水を加え、析出物を濾別し、３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（１．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.83 (1 H, s)
【０２３０】
【化１０７】
0005455913.tif 000108
（３）実施例１５−（２）で得た３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．２９ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３２ｇ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応液に水を加え，不溶物を濾別した。濾液に酢酸エチルを加え，６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４に調整後，抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（橙色固体）を得た（０．１６ｇ，４２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.05 (6H, m), 3.62 - 3.72 (1H, m), 4.01 - 4.14 (1H, m), 5.16 - 5.39 (3H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.26 - 8.36 (1H, m), 9.45 (1H, s)
【０２３１】
【化１０８】
0005455913.tif 000109
（４）実施例１５−（３）で得た３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（８５ｍｇ）及びｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．１６ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色固体）を得た（５３ｍｇ，３４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１，４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５９，４５７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.10 (6H, m), 3.71 - 3.80 (1H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 5.34 - 5.51 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.96 (1H, s)
【０２３２】
【化１０９】
0005455913.tif 000110
（５）実施例１５−（４）で得た３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（２８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、フェニルボロン酸（１５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）及び水（１．０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、クロロホルム及び水を加え、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ５に調整し、クロロホルムで２回抽出した。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３−アミノ−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（黄色油状物）を得た（１７ｍｇ，６１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 2.00 (6H, m), 3.75 - 3.84 (1H, m), 4.14 - 4.25 (1H, m), 5.38 - 5.50 (3H, m), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.46 - 7.76 (6H, m), 7.76 - 7.86 (4H, m), 8.90 (1H, s)
【０２３３】
【化１１０】
0005455913.tif 000111
（６）実施例１５−（５）で得た３−アミノ−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（１７ｍｇ）のエタノール（０．３ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にＩＰＡ及びＩＰＥを加え、固体を濾別し、ＩＰＡ及びＩＰＥで洗浄し、３−アミノ−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩（黄色固体）を得た（６ｍｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，３７１（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.65 - 5.85 (2H, m), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.74 - 7.80 (2H, m), 7.80 - 7.84 (3H, m), 7.85 - 7.90 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=7.1, 2.0 Hz), 8.44 - 8.50 (1H, m), 11.40 (1H, s)
実施例１６
４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−４−オキソ酪酸塩酸塩（化合物７４）
【０２３４】
【化１１１】
0005455913.tif 000112
（１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．００ｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７．５４ｇ）及び２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．００ｇ）を加え、５０〜６０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）を追加し、８０℃で３０分間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ６に調整し、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（淡黄色油状物）を得た（７．７０ｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.45 - 2.02 (10H, m), 3.39 - 3.54 (2H, m), 3.74 - 3.92 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.56 - 4.63 (1H, m), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m)
【０２３５】
【化１１２】
0005455913.tif 000113
（２）実施例１６−（１）で得た２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．６０ｇ）の１，４−ジオキサン（９．０ｍｌ）溶液に、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸（１．０ｍｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌後１，４−ジオキサン（９．０ｍｌ）及び６ｍｏｌ／ｌ−塩酸（４．０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→５０／５０）で精製して、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブタン−１−オール（無色油状物）を得た（０．８８ｇ，３１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.71 - 1.80 (2H, m), 1.84 - 1.94 (2H, m), 3.68 - 3.77 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m)
【０２３６】
【化１１３】
0005455913.tif 000114
（３）実施例１−（５）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）及び実施例１６−（２）で得た４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブタン−１−オール（２７８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）及び水（４．０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、水及び酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ５．５に調整し有機層を分取した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して、２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色泡状物）を得た（２７２ｍｇ，６３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.10 (10H, m), 3.68 - 3.80 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 - 4.12 (3H, m), 5.29 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.16 (1H, s), 9.50 (1H, s)
【０２３７】
【化１１４】
0005455913.tif 000115
（４）実施例１６−（３）で得た２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２７０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）、コハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。コハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ）を追加し、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え１ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ５．５に調整後、酢酸エチルを加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、コハク酸＝ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色油状物）を得た（８１ｍｇ，２３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9H, s), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.50 - 2.62 (4H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.13 (3H, m), 4.14 - 4.24 (2H, m), 5.31 (1H, br. s.), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.35 (1H, br. s.), 9.48 (1H, br. s.)
【０２３８】
【化１１５】
0005455913.tif 000116
（５）実施例１６−（４）で得たコハク酸＝ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（８０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（５１ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２９ｍｇ）を加えて１０分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、コハク酸＝ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（７６ｍｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (10H, m), 1.45 (9H, s), 2.51 - 2.63 (4H, m), 3.75 - 3.88 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 - 4.09 (2H, m), 4.11 - 4.23 (3H, m), 5.43 (1H, br. s.), 6.97 - 7.04 (2H, m), 7.55 - 7.66 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.75 - 7.81 (1H, m), 8.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.88 (1H, s), 11.00 - 11.15 (1H, m)
【０２３９】
【化１１６】
0005455913.tif 000117
（６）実施例１６−（５）で得たコハク酸＝ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（７０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）及び水（５０μｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を４回繰り返しすことで黄色固体（３０ｍｇ）を得た。得られた固体に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）及び水（５０μｌ）を加えて室温で２時間攪拌し、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加えて室温で７．５時間攪拌後、室温で１４時間放置した。析出物を濾別して、１，４−ジオキサン及びＩＰＥで洗浄し、４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−４−オキソ酪酸塩酸塩（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，５７４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.86 (4H, m), 2.30 - 2.70 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.14 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.36 (1H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1H, s)
実施例１７
４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩（化合物７８）
【０２４０】
【化１１７】
0005455913.tif 000118
（１）実施例９−（２）で得た２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド（９１２ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）懸濁液に、４−（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩（０．３３ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３７ｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾別し、４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（３１５ｍｇ，２９％）。また、濾液を酢酸エチルで６回逆抽出し、合わせた抽出物を減圧下濃縮した。残留物にＩＰＥを加えて濾別し、ＩＰＥで洗浄することで４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（２６６ｍｇ，２４％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.15 (12H, m), 2.20 - 2.42 (10H, m), 3.75 - 3.89 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 - 4.24 (3H, m), 5.44 - 5.48 (1H, m), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.84 (1H, d, J=1.7 Hz)
【０２４１】
【化１１８】
0005455913.tif 000119
（２）４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍｌ）に実施例１７−（１）で得た４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した後、残留物に酢酸エチルを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した。得られた残留物に酢酸エチルを加えて攪拌し、析出物を濾別して、４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩（黄色固体）を得た（１３３ｍｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，５８７（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.94 (6H, m), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.01 - 3.08 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.04 - 4.16 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J=7.3, 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.76 (1H, br. s.), 11.41 (1H, s)
実施例１８
Ｎ−（カルボキシメチル）−４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム（化合物７９）
【０２４２】
【化１１９】
0005455913.tif 000120
（１）実施例１７−（１）で得た４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（７００ｍｇ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍｌ）を加え室温で６６時間攪拌した。ＴＨＦ（７．０ｍｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５μｌ）を加えて室温で８時間攪拌した後、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１μｌ）を追加して室温で３時間攪拌した。析出物を濾別し、ＴＨＦ及びクロロホルムで洗浄することによりＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタン−１−アミニウムブロミド（黄色固体）を得た（８４０ｍｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (12H, m), 1.51 (9H, s), 2.46 - 2.56 (2H, m), 3.59 (6H, s), 3.78 - 3.92 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.94 - 4.11 (4H, m), 4.14 - 4.27 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.49 (1H, br. s.), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 - 7.69 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.75 - 8.83 (1H, m), 11.67 (1H, br. s.)
【０２４３】
【化１２０】
0005455913.tif 000121
（２）実施例１８−（１）で得たＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタン−１−アミニウムブロミド（２９７ｍｇ）のアニソール（０．５ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加えて室温で４．５時間攪拌後、３９時間室温で放置した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した後、残留物に酢酸エチルを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返して黄色固体（２８０ｍｇ）を得た。得られた固体（１４０ｍｇ）の水（１００ｍｌ）懸濁液に１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝７０／３０）で精製し、Ｎ−（カルボキシメチル）−４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム（黄色固体）を得た（６１ｍｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４７（Ｍ）＋，６４６（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.68 - 1.95 (6H, m), 2.26 - 2.40 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.41 - 3.55 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.99 - 4.17 (4H, m), 6.99 - 7.09 (2H, m), 7.64 - 7.87 (4H, m), 7.96 - 8.10 (3H, m), 8.27 - 8.38 (1H, m), 8.52 (1H, br. s.), 9.50 - 9.60 (1H, m), 10.20 (1H, br. s.)
実施例１９
リン酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩（化合物８５）
【０２４４】
【化１２１】
0005455913.tif 000122
（１）実施例１６−（３）で得た２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．７１ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）、アセトニトリル（２５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｍｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（０．６６ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（１．４１ｇ）を添加して１０分間攪拌後、室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレンを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製して、リン酸＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（１．３７ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７３６（Ｍ＋Ｈ）＋，７３４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 (18H, s), 1.56 - 2.10 (10H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 - 4.18 (5H, m), 5.28 - 5.35 (1H, m), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.47 (1H, s), 9.55 (1H, s)
【０２４５】
【化１２２】
0005455913.tif 000123
（２）実施例１９−（１）で得たリン酸＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（１．３７ｇ）のクロロホルム（６．５ｍｌ）溶液に、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（０．８３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．４７ｇ）を加えて１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、リン酸＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（１．０１ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７５２（Ｍ＋Ｈ）＋，７５０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (18H, s), 1.62 - 2.16 (10H, m), 3.78 - 3.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.02 - 4.28 (5H, m), 5.51 (1H, br. s.), 6.95 - 7.05 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55 - 7.70 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.76 (1H, br. s.)
【０２４６】
【化１２３】
0005455913.tif 000124
（３）実施例１９−（２）で得たリン酸＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（５００ｍｇ）のアニソール（１．０ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（５．０ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌後、アニソール（１．０ｍｌ）を追加し３．５時間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて６４時間室温で放置して上澄液を除去後、残留物にＩＰＥを加えて上澄液を除去した。得られた残留物（０．３７ｇ）の水（２０ｍｌ）懸濁液に０．５ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝９０／１０）で精製し、リン酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩（黄色固体）を得た（２９０ｍｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 1.62 - 1.83 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.73 - 3.80 (2H, m), 4.00 - 4.07 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz)
実施例２０
リン酸＝３−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−１−メチル−３−オキソプロピル＝エステルナトリウム塩（化合物９５）
【０２４７】
【化１２４】
0005455913.tif 000125
（１）実施例１６−（３）で得た２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．５９ｇ）のＴＨＦ（３２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を追加し、１時間攪拌した。さらにＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を追加し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝３／１）で精製して、メタンスルホン酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（４６３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋，６２０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.10 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 - 4.14 (3H, m), 4.35 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.31 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.41 (1H, s), 9.46 (1H, s)
【０２４８】
【化１２５】
0005455913.tif 000126
（２）実施例２０−（１）で得たメタンスルホン酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（０．４６ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ酪酸（０．２１ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液及び炭酸カリウム（０．３１ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した後４０〜５０℃で８．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え１ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ５に調整し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製し、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝３／１）で精製し、３−ヒドロキシ酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（０．１９ｇ，４１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.18 - 1.35 (3H, m), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.35 - 2.69 (2H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 - 4.26 (6H, m), 5.20 - 5.40 (1H, m), 6.58 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.46 (1H, s), 9.47 (1H, br. s.)
【０２４９】
【化１２６】
0005455913.tif 000127
（３）実施例２０−（２）で得た３−ヒドロキシ酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（１３４ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４μｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（４５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（９５ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（９５ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（３４ｍｇ，１９％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 2.17 (13H, m), 1.48 (18H, s), 2.40 - 2.90 (2H, m), 3.65 - 3.95 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 - 4.30 (5H, m), 4.70 - 5.40 (1H, m), 5.51 (1H, br. s.), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.57 - 7.68 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.79 (1H, s), 11.76 (1H, br. s.)
【０２５０】
【化１２７】
0005455913.tif 000128
（４）実施例２０−（３）で得た３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）酪酸＝４−（（４’−（３−メトキシ−６−オキシド−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル（６５ｍｇ）のアニソール（０．４ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え室温で２日間攪拌した後、反応液にＩＰＥを加えて析出物を濾別した。得られた固体の水懸濁液に０．１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．５に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝７５／２５）で精製した。得られた固体を水に溶解させ０．１ｍｏｌ／ｌ−塩酸及び０．１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整し、減圧下濃縮した。残留物にメタノールを加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後アセトンを加えて濾別し、リン酸＝３−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−１−メチル−３−オキソプロピル＝エステルナトリウム塩（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，２３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.30 - 1.39 (3H, m), 1.75 - 1.95 (4H, m), 2.46 - 2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 - 4.35 (4H, m), 4.63 - 4.82 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.08 - 8.16 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J=7.3, 1.9 Hz), 8.81 - 8.84 (1H, m)
以下、前記実施例１から２０の方法と同様にして、表１に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表１中の実施例番号とは、前記の実施例自体又は前記のいずれの実施例に基づいて表１に示す化合物を製造したかを示すものである。
表１中の略語を以下に示す。
Ｆｒｅｅ：塩を形成していない（フリー体）
ＨＣｌ：塩酸塩
Ｎａ：ナトリウム塩
【０２５１】
【表１−１】
0005455913.tif 000129
【０２５２】
【表１−２】
0005455913.tif 000130
【０２５３】
【表１−３】
0005455913.tif 000131
【０２５４】
【表１−４】
0005455913.tif 000132
【０２５５】
【表１−５】
0005455913.tif 000133
【０２５６】
【表１−６】
0005455913.tif 000134
【０２５７】
【表１−７】
0005455913.tif 000135
【０２５８】
【表１−８】
0005455913.tif 000136
【０２５９】
【表１−９】
0005455913.tif 000137
【０２６０】
【表１−１０】
0005455913.tif 000138
【０２６１】
【表１−１１】
0005455913.tif 000139
【０２６２】
【表１−１２】
0005455913.tif 000140
【０２６３】
【表１−１３】
0005455913.tif 000141
【０２６４】
【表１−１４】
0005455913.tif 000142
【０２６５】
【表１−１５】
0005455913.tif 000143
【０２６６】
【表１−１６】
0005455913.tif 000144
表１で記載されている化合物名は、以下の通りである。
化合物１  ２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物３  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物４  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５  ２−（４’−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物６  ２−（４’−（シアノメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物７  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物８  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物９  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１０  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１１  ２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１２  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物１３  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１４  ２−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物１５  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物１６  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３，８−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１７  ８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１８  ３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物１９  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２０  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２１  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２２  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２３  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２４  ２−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２５  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２６  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メトキシアセチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２７  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２８  ２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物２９  ２−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物３０  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物３１  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ７−オキシド２塩酸塩、
化合物３２  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物３３  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物３４  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物３５  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド３塩酸塩、
化合物３６  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド、
化合物３７  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物３８  Ｎ−ヒドロキシ−７−（４’−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１，８−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １−オキシド２塩酸塩、
化合物３９  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−（（５−ヒドロキシペンチル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物４０  ４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩、
化合物４１  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（ヒドロキシカルバモイル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物４２  ４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル塩酸塩、
化合物４３  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド、
化合物４４  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物４５  ４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、
化合物４６  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（プロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物４７  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物４８  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物４９  ２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物５０  ２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物５１  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５２  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物５３  ２−（４’−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５４  ２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物５５  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５６  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５７  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物５８  ２−（４’−（（３−シアノプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物５９  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６０  ２−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６１  ２−（３’−フルオロ−４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６２  ３−アミノ−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６３  ２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物６４  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６５  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（４−（モルホリン−４−イル）ブトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６６  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物６７  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物６８  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（５−ヒドロキシペンタノイル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物６９  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシペンチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物７０  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物７１  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物７２  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物７３  １，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸＝４−（（４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩、
化合物７４  ４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−４−オキソ酪酸塩酸塩、
化合物７５  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド、
化合物７６  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物７７  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物７８  ４−（ジメチルアミノ）酪酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩、
化合物７９  Ｎ−（カルボキシメチル）−４−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム、
化合物８０  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物８１  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物８２  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物８３  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（（４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド、
化合物８４  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド、
化合物８５  リン酸＝４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物８６  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物８７  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物８８  Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物８９  ２−（４’−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物９０  ４−（３−（（４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）プロピル）チオモルホリン  １−オキシド２塩酸塩、
化合物９１  ２−（４’−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド２塩酸塩、
化合物９２  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド  ６−オキシド塩酸塩、
化合物９３  リン酸＝３−（（４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）プロピル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物９４  リン酸＝２−（（４’−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）エチル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物９５  リン酸＝３−（４−（（４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−３−メトキシ−６−オキシド−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）ブトキシ）−１−メチル−３−オキソプロピル＝エステルナトリウム塩。
【０２６７】
試験例
本発明化合物の作用は以下の試験により確認された。
【０２６８】
試験例１  ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、１２．５ｎｇの緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に８０μｍｏｌ／ｌのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、室温で４０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５及び８０μｍｏｌ／ｌ−ジチオトレイトールを含む４０ｍｍｏｌ／ｌ−ヘペス緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液に０．２ｍｏｌ／ｌ−ボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した０．５ｍｇ／ｍｌ−フルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長／蛍光波長＝３９０ｎｍ／４９５ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果を表２に示す。表に示す通り、被検化合物はＬｐｘＣ酵素に対して阻害活性を示した。
【０２６９】
試験例２  抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
【０２７０】
細菌として、緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３株）を用いた。ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド  ０．５相当に懸濁し、これを１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍｌを、被検化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を表２に示す。表に示す通り、被検化合物は緑膿菌に対して抗菌活性を示した。
【０２７１】
【表２】
0005455913.tif 000145
試験例３  生理食塩水への溶解度測定試験
過剰量の披験化合物に生理食塩水を加え懸濁させ、１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７〜８付近に調整した後、室温で２４時間振とうした。この懸濁液を遠心処理（１１０００ｒｐｍ）し、得られた上清を５０％アセトニトリル／水混液で希釈し、ＨＰＬＣにて定量した。実施例７９、８５、９３および９４の化合物の生理食塩水（ｐH７〜８）に対する溶解度は、５ｍｇ／ｍｌ以上であった。
【０２７２】
試験例４  緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
（１）接種菌液の調製
ハートインフュージョン寒天培地で３７℃、１６時間培養した緑膿菌臨床分離株（ＴＳ８８株）を５％ムチン−生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。
（２）感染
接種菌液０．５ｍｌを雄性ＩＣＲ系マウス（４週齢、日本ＳＬＣ）腹腔内へ接種した（３〜６×１０５ＣＦＵ／マウス）。
（３）治療
菌接種１時間後、被験化合物の１０％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／２．５％マンニトール水溶液（Ａ液）または生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。一群を６匹または８匹とし、被験化合物の投与量は２５ｍｇ／ｋｇとした。プロドラッグ体である化合物７９と８５の投与群については、活性本体である化合物３２に換算した場合に２５ｍｇ／ｋｇとなるよう、いずれも各３２ｍｇ／ｋｇを投与した。
（４）効果の判定
感染治療効果は、菌接種７日後の生存割合（生存数／治療数）を指標とした。非治療群では菌接種１〜２日後において全例が死亡したが、被験化合物投与群では菌接種７日後において表３に示した生存例が認められ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗緑膿菌活性が認められた。
【０２７３】
【表３】
0005455913.tif 000146