(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005599774.tif 000033
｛式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−フェニルまたは−ナフチル、（これらは非置換であるかまたは−Ｆまたは−ＯＣＨ３でモノ置換されている）；または−ピロリル、−フリルまたは−チエニル（これらはそれぞれ非置換である）を意味し、
Ｒ４は−フェニル、−ナフチル、−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリルまたは−ジヒドロイソインドリル（これらは非置換であるかまたは−Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルまたはＳ（＝Ｏ）２−ナフチルでモノ置換されている）；−インドリル（非置換である）；
−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（非置換である）；
−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリルまたは−Ｏ−ジヒドロイソインドリル（これらは非置換であるかまたは−Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ナフチルでモノ置換されている）；
−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチルまたはＯ−シクロオクチル（これらはそれぞれ非置換である）；あるいは
−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチル、−Ｓ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリルまたは−Ｓ−ジヒドロイソインドリル（これらは非置換であるかまたは−Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ナフチルでモノ置換されている）を表し、
Ｒ５が−Ｈまたは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を表す。｝、
で表わされる化合物、またはその個々のジアステレオマー、またはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理的に許容し得る塩［ただし、１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノールを除く］。
【請求項２】
Ｒ５が−Ｈを表している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の一般式（４）または（５）
【化２】
0005599774.tif 000034
［表中、該当の表示がある場合に限られるが、
ＲＡは−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
次の群：
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−（５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）エタノール、
・  ２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（シクロヘキシルオキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（ベンジルオキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−シクロヘキシルオキシ−１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）エタノール、
・  １−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルスルファニルエタノールおよび
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェノキシプロパン−２−オ−ル
から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容し得る塩。
【請求項５】
その個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理的に許容し得る塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも一種の化合物および場合により、適当な添加物質および／または助剤および／または場合により、別の有効物質を含む医薬。
【請求項６】
その個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載された化合物の痛み治療用医薬の製造への使用。
【請求項７】
その個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理的に許容し得る塩または溶媒化合物の形にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載された化合物の不安状態、ストレスおよびストレスと関連する症候群、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、知覚全般機能障害、学習障害および記憶障害、禁断症状、アルコール乱用および／またはドラッグ乱用および／または薬物乱用、アルコール依存症および／またはドラッグ依存症および／または薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動機能低下、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための医薬、筋弛緩剤、鎮痙剤または麻酔剤としての医薬、またはオピオイド系鎮痛剤または麻酔剤による治療における同時投与のための、利尿または抗ナトリウム利尿、抗不安のための、運動活力の調節のための、神経伝達物質放出の調節のためおよびそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のための、またはオピオイド依存症の可能性の減少のための医薬の製造への使用。
【請求項８】
前記学習障害および記憶障害の治療のための医薬が向知性薬である、請求項７記載の医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μ−オピオイドレセプターおよびＯＲＬ１レセプターに対して親和性を有するヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類、それらの製造方法、それら化合物を含む医薬および医薬製造のためのそれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−オピオイドレセプターおよびＯＲＬ１レセプターに対して親和性を有するシクロヘキサン誘導体は、従来技術から公知である。この関係では、例えば、国際公開第２００２０９０３１７号パンフレット、国際公開第２００２９０３３０号パンフレット、国際公開第２００３００８３７０号パンフレット、国際公開第２００３００８７３１号パンフレット、国際公開第２００３０８０５５７号パンフレット、国際公開第２００４０４３８９９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９００号パンフレット、国際公開第２００４０４３９０２号パンフレット、国際公開第２００４０４３９０９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９４９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレット、国際公開第２００５０６３７６９号パンフレット、国際公開第２００５０６６１８３号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７０号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７１号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７３号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７４号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７５号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７６号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７７号パンフレット、国際公開第２００６０１８１８４号パンフレット、国際公開第２００６１０８５６５号パンフレット、国際公開第２００７０７９９２７号パンフレット、国際公開第２００７０７９９２８号パンフレット、国際公開第２００７０７９９３０号パンフレット、国際公開第２００７０７９９３１号パンフレット、国際公開第２００７１２４９０３号パンフレット、国際公開第２００８００９４１５号パンフレットおよび国際公開第２００８００９４１６号パンフレットを全面的に参照することができる。
【０００３】
しかし、公知の化合物はどの観点からも満足であるとは限らない。実際、公知の化合物は、時として、ＯＲＬ１レセプターに対して必ずしも最適な親和性を示さないことがある。一般には、化合物のＯＲＬ１レセプターに対する親和性が高くなればなるほど、同じ薬理作用を引き出すためのその所要薬用量は減少することを最初に前提することができる。他方、所要薬用量が少なくなればなるほど、願わしくない副作用が発現する確率もますます低くなる。
【０００４】
その上、公知の化合物は、時として、適当な結合アッセイでは、ｈＥＲＧ−イオンチャネル、Ｌタイプ・カルシウム−イオンチャネル（フェニルアルキルアミン、ベンゾチアゼピン、ジヒドロピリジンの結合箇所）に対して、あるいはＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）ではナトリウム−チャネルに対してある程度の親和性を示している。これらはそれぞれ、心臓血管性副作用の徴候と解釈することができる。さらに、公知化合物の多くは水性媒質中では低い可溶性しか示さず、それが特に、生体内利用率に悪影響を及ぼすことがある。加えて、公知の化合物は化学的安定性が不十分に過ぎないことがしばしばある。実際、それらの化合物は、時にはｐＨ安定性、ＵＶ安定性または酸化安定性が十分でないことがあり、特に、貯蔵安定性およびまた経口による生体内利用率にも悪影響を及ぼすことがある。さらに、公知の化合物は一部には好ましくないＰＫ／ＰＤ（薬動学／薬力学）特性を示すものがあり、それは、例えば長過ぎる作用期間となって現われることがある。
【０００５】
公知化合物の代謝安定性も改良の必要性がありそうである。改良された代謝安定性は生体内利用率の上昇を示唆することがある。薬用物質の吸収および排泄に関与している搬送体分子との相互作用が微小である、または存在しないことも、改良された生体内利用率および恐らくは少ない医薬相互作用を示唆するものと評価することができる。
【０００６】
さらに、薬用物質の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできる限り少なくすべきであろう。そのようなテスト結果も同様に、医薬相互作用が、恐らくは少ないか、全くないと想定し得ることを示唆するからである。
【０００７】
ＯＲＬ１レセプターに結合する別の化合物も必要である。その化合物は、できる限り、ＯＲＬ１レセプターに対する親和性が少なくとも比較可能な、好ましくはより高いレベルのものとすべきであろう。他のレセプター（例えば、μ−オピオイドレセプター、δ−オピオイドレセプター）への追加結合、または他のレセプター（例えば、Ｂ１Ｒ−レセプター）への拮抗作用が更なる利点をもたらすことがある。
【０００８】
それらの化合物は、その上、水性媒質中ではできる限り比較可能なレベルの、好ましくはより良好な溶解度を有しているべきであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００２０９０３１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２９０３３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３００８３７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３００８７３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３０８０５５７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４０４３８９９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４０４３９００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４０４３９０２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４０４３９０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４０４３９４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４０４３９６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５０６３７６９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５０６６１８３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５１１０９７０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５１１０９７１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５１１０９７３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５１１０９７４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５１１０９７５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５１１０９７６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５１１０９７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６０１８１８４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００６１０８５６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７０７９９２７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００７０７９９２８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００７０７９９３０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００７０７９９３１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００７１２４９０３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００８００９４１５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００８００９４１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の基礎となる課題は、医薬目的に適し、そして従来技術の化合物に比べて利点を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は請求項に記載の対象によって解決される。驚くべきことに、μ−オピオイドレセプターおよびＯＲＬ１レセプターに親和性を持つ、置換されたシクロヘキサン誘導体の製造が可能であることが見出された。
【００１２】
本発明は、一般式（１）
【化１】
0005599774.tif 000002
｛式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＲ０または−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-ＮＨＲ０、−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれるが、好ましくは、それぞれ、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｃ１−８−脂肪族基より成る群から選ばれるか、あるいはＹ１およびＹ１’、またはＹ２およびＹ２’、またはＹ３およびＹ３’、またはＹ４およびＹ４’は一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ０は、それぞれ独立して−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−環状脂肪族基−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−８−環状脂肪族基−アリールまたは−Ｃ３−８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に無関係にＨまたは−Ｃ１−８−脂肪族基を表す。ただし、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、双方とも−Ｈであることはない。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成し、−（ＣＨ２）２−４−を表し、
Ｒ３は−Ｒ０を表し、
Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨ-Ｒ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＲ０、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨＲ０または−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表し、
ただし、
「脂肪族基」はそれぞれ、分枝もしくは非分枝状、飽和または一価もしくは多価の不飽和、非置換またはモノ置換もしくはポリ置換された脂肪族炭化水素残基であり、
「環状脂肪族基」はそれぞれ、その環炭素原子の数が、好ましくは記載の範囲内にある（すなわち、「Ｃ３−８−」環状脂肪族基は、好ましくは３、４、５、６、７または８の環炭素原子を有している）、飽和または単一もしくは複合の不飽和、非置換またはモノ置換もしくはポリ置換された、脂肪族環状、単環もしくは多環の炭化水素残基であり、
ただし、「脂肪族基」および「環状脂肪族基」に関しての「モノ置換又はポリ置換」は、単一または複数の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えば、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基によるモノ、ジ、トリ置換または全置換の意味し、
「アリール」はそれぞれ独立して、少なくとも１つの芳香環を持つ、ただし、この環にヘテロ原子を持たない炭素環系を意味する。その場合アリール残基は、場合により、それぞれ相互に無関係にＮ、ＯおよびＳから選ばれた、単一または複数のヘテロ環原子を持つことのできる、飽和状態、（部分的に）不飽和状態の、または芳香族のその他環系により縮合することができる。なお、各アリール残基は非置換またはモノもしくはポリ置換されて存在することができ、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、アリールのそれぞれ可能な任意の位置に存在することができ、
「ヘテロアリール」は１、２、３、４または５のヘテロ原子を含む、５、６または７の部分から成る環状芳香族残基を表す。その場合へテロ原子は同じか、または異なった窒素、酸素または硫黄であり、複素環は非置換またはモノもしくはポリ置換された形態を取ることができる。なお、複素環での置換の場合、置換基は同じでも異なっていてもよく、ヘテロアリールのそれぞれ可能な任意の位置に存在することができる。その複素環は二環系または多環系の一部にすることもでき、
ただし、「アリール」および「ヘテロアリール」に関しての「モノ置換又はポリ置換」は、環系における単一または複数の水素原子のモノ置換又はポリ置換、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による置換の意味であり、その場合、場合により、存在するＮ環原子はそれぞれ酸化することができる（Ｎ酸化物）。｝
で表わされる化合物、又はその個々のステレオ異性体 またはそれらの混合物、その遊離化合物および／またはその生理的に許容し得る塩および／または溶媒化合物に関する。
【００１３】
異なった残基、例えばＲ１とＲ２との統合化および例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）--ＮＨＲ０など、置換基への残基の統合化の場合、置換基、例えばＲ０は物質内で２つ、または、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）--ＮＨＲ０など、それ以上の数の残基に対して異なった意味を有することができる。
【００１４】
本発明に基づく化合物は、ＯＲＬ１レセプターおよびμ−オピオイドレセプターに対して良好な結合性を有している。
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明に基づく化合物はＯＲＬ１／μの親和性比として、少なくとも０．１の値を示している。ＯＲＬ１／μ比は１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］として定義されている。ＯＲＬ１／μ比は、少なくとも０．２または少なくとも０．５であれば非常に好ましいが、より好ましくは、少なくとも１．０または少なくとも２．０、さらに好ましいのは、少なくとも３．０または少なくとも４．０、最も好ましいのは、少なくとも５．０または少なくとも７．５であるが、特に、少なくとも１０または少なくとも１５である。好ましい実施形態の１つでは、ＯＲＬ１／μ比は０．１〜３０、より好ましくは０．１〜２５の範囲内にある。
【００１６】
好ましい別の実施形態では、本発明に基づく化合物はＯＲＬ１／μの親和性比として３０超の値を示している。より好ましくは、その値は少なくとも５０、さらに好ましくは、少なくとも１００、最も好ましくは、少なくとも２００、特に少なくとも３００である。
【００１７】
本発明に基づく化合物は、μ−オピオイドレセプターでのＫｉ値として、好ましくは、最大で５００ｎＭの値を示している。より好ましくは、最大で１００ｎＭ、さらに好ましくは、最大で５０ｎＭ、最も好ましくは、最大で１０ｎＭ、特に最大で１．０ｎＭである。
【００１８】
μ−オピオイドレセプターでのＫｉ値の測定方法は当業者にとっては公知である。測定は実施例との関連で記述されているように行うのが好ましい。
【００１９】
本発明に基づく化合物はＯＲＬ１レセプターでのＫｉ値として、好ましくは、最大で５００ｎＭの値を示している。より好ましくは、最大で１００ｎＭ、さらに好ましくは、最大で５０ｎＭ、最も好ましくは、最大で１０ｎＭ、特に最大で１．０ｎＭである。
【００２０】
ＯＲＬ１レセプターでのＫｉ値の測定方法は当業者にとっては公知である。測定は実施例との関連で記述されているように行うのが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
驚くべきことに、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］によって定義付けられるＯＲＬ１／μの比が０．１〜３０、好ましくは０．１〜２５の範囲内にある、ＯＲＬ１レセプターおよびμ−オピオイドレセプターに親和性のある化合物は、別のオピオイドレセプターの配位子と比較して、下記のとおり明らかな利点を有する薬理特性を有していることが明らかになった。
【００２２】
１．本発明に基づく化合物は、急性痛モデルにおいては、時には適用段階３のオピオイドに比較し得る効能を示している。それらは、同時に、旧来のμ−オピオイドに対して明らかに優る生体適合性の面で傑出している。
【００２３】
２．本発明に基づく化合物は、適用段階３の常用オピオイドとは異なり、単一型および多重型の神経障害性痛モデルに対しては明らかに高い効能を示す。それは、ＯＲＬ１およびμ−オピオイド成分の相乗作用に依るものである。
【００２４】
３．本発明に基づく化合物は、適用段階３の常用オピオイドとは異なり、神経病動物に対しては、抗アロディニア作用または抗過痛覚作用と抗侵害作用との可能な限りの、好ましくは完全な分離を示している。
【００２５】
４．本発明に基づく化合物は、適用段階３の常用オピオイドとは異なり、慢性炎症痛（特に、カラーゲアンまたはＣＦＡ起因性の痛覚過敏症、内臓性炎症痛）の動物モデルでは急性痛に対し明白な作用増強効果を示している。
【００２６】
５．本発明に基づく化合物では、適用段階３の常用オピオイドとは異なり、治療的効能を持つ用量領域においてμ−オピオイドの典型的な副作用（特に、呼吸機能低下、オピオイド起因性の痛覚過敏症、身体的な依存／禁断、精神的な依存／中毒）が明白に減少するか、または、より好ましくは観察されない。
【００２７】
このように、ＯＲＬ１／μの混合アゴニストは、１つにはμ−オピオイド副作用の減少化、また１つには慢性痛、なかでも神経障害性痛に対する効能の増大化に基づき、純μ−オピオイドと比較して明らかに拡大された安全間隔により優れている。それにより、痛み症状の治療、好ましくは慢性痛、さらに好ましくは神経障害性痛の治療において「治療ウィンドウ」が明らかに拡大される結果となる。
【００２８】
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ、相互に無関係に、好ましくは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ１−６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ３−８−環状脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ１−６−脂肪族基−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６−脂肪族基、−Ｓ−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｓ−Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｓ−Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−Ｓ−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ１−６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１−６−脂肪族基、−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）-アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６−脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ１−６−脂肪族基−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ１−６−脂肪族基−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールより成る群から選ばれる。あるいはＹ１およびＹ１’、またはＹ２およびＹ２’、またはＹ３およびＹ３’、またはＹ４およびＹ４’は一緒になって＝Ｏを表している。Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ、相互に無関係に、好ましくは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨより成る群から選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましい実施形態の１つでは、残基Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’の１つは−Ｈではないが、残りの残基は−Ｈを表している。
【００３０】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’のそれぞれが−Ｈである。
【００３１】
Ｒ０は、好ましくは、それぞれ独立して−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−アリールまたは−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリールを表す。その場合、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基、−アリールまたは−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリールは、残基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリールまたは−ヘテロアリールがそれぞれ、２残基結合橋−Ｃ１−８−脂肪族基−を通じて結合していることを意味する。−Ｃ１−８−脂肪族基−アリールの好ましい例は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５である。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２は、相互に無関係にＨ、−Ｃ１−５−脂肪族基を表す。あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって１つの環、すなわち−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−を形成する。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、好ましくは、相互に無関係に、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を表す。あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。特に好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が相互に無関係にＣＨ３または−Ｈを表し、Ｒ１およびＲ２が同時には−Ｈとならないものである。好ましい実施形態の１つではＲ１＝Ｒ２である。また別の好ましい実施形態ではＲ１≠Ｒ２である。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と共に下記官能基
【化２】
0005599774.tif 000003
の１つを形成する。
【００３３】
Ｒ３は、好ましくは、−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−８−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリールを、またはそれぞれ−Ｃ１−３−脂肪族基を通じて結合している−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ３−８−環状脂肪族基を表している。
【００３４】
Ｒ３は、好ましくは、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたエチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ナフチル、−アンスラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−チエニル、−チアゾリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジルまたは−ピラジニル、飽和、非分枝−Ｃ１−３−脂肪族基を介して結合している、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたシクロペンチル、−シクロヘキシル、−ペンチル、−ナフチル、−アンスラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−チエニル、−チアゾリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジルまたは−ピラジニルである。
【００３５】
Ｒ３は、より好ましくは、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたエチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アンスラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−チエニル、−チアゾリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジルまたは−ピラジニル、飽和、非分枝−Ｃ１−３−脂肪族基を介して結合している、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたＣ５−６−環状脂肪族基、−フェニル、−ナフチル、−アンスラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−チエニル、−チアゾリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジル、−トリアゾリルまたは−ピラジニルである。
【００３６】
Ｒ３は、それ以上に好ましくは、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−チオフェニル、−フリル、−チエニル、−チアゾリル、−ナフチル、−ベンジル、−ベンゾフラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ベンゾジオキソラニル、−ピリジル、−ピリミジル、−ピラジニル、−トリアゾリルまたは−ベンゾチオフェニル、飽和、非分枝−Ｃ１−３−脂肪族基を介して結合している、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたフェニル、−フリル、−チエニルまたは−チアゾリルである。
【００３７】
Ｒ３は、さらに好ましくは、それぞれ置換または非置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニルまたは−ベンジル、特に好ましくは、−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソイル、−チエニル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリルまたは−フェネチルである。
【００３８】
Ｒ３は、特に極めて好ましくは、−ブチル、−エチル、−３−メトキシプロピル、−ベンゾチオフェニル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソイル、−ベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、−チエニルまたは−フェネチルを表している。
【００３９】
Ｒ３は、最も好ましくは、それぞれ非置換、または環がモノもしくはポリ置換された−フェニル、−ベンジルまたは−フェネチル、非置換またはモノもしくはポリ置換されたＣ１−５−脂肪族基、−Ｃ４−６−環状脂肪族基、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４−トリアゾリルまたは−ベンジイミダゾリルである。
【００４０】
Ｒ３は、特別に好ましくは、置換されていない、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２によってモノもしくはポリ置換された−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、−ベンジミダゾリルまたは−ベンジル、それぞれ置換されていない、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５によってモノもしくはポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリール、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−第２ブチル、−第３ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルである。ただし、好ましくは、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルおよび−ベンジミダゾリルは非置換とする。
【００４１】
好ましい実施形態の１つでは、Ｒ３は−Ｃ１−６−脂肪族基、−アリール（好ましくは−フェニル）またはヘテロアリール（好ましくは−チエニル、−チアゾリルまたは−ピリジル）である。ただし、−アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および-ＯＨから選ばれる置換基によってモノもしくはポリ置換されている。
【００４２】
Ｒ３は、特別に好ましくは、置換されていない、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３により単一置換された−フェニル、−チエニル、置換されていない、または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３によってモノもしくはポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルである。
【００４３】
Ｒ４は、好ましくは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）--ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール）２、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−脂肪族基、−ＯＣ３−１２−環状脂肪族基、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＣ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）-Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）-ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）-Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）-Ｎ（アリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール）２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）-Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−８−脂肪族基、−ＳＣ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓアリール、−Ｓヘテロ-アリール、−ＳＣ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＳＣ１−８−脂肪族基−アリール、−ＳＣ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏ��１−８−脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）-１−２Ｏアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ-Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２アリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ヘテロアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＣ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）-１−２Ｏアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｏヘテロアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基、−Ｏ-Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨヘテロアリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨ-Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基−アリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−
８−脂肪族基）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（アリール）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２または−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール）２である。
【００４４】
Ｒ４は、より好ましくは、−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｓ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールである。
【００４５】
Ｒ４は、さらに好ましくは、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｓ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基または−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールである。
【００４６】
Ｒ４は、特に好ましくは、−アリール（好ましくは、場合により、置換されたフェニル）、−Ｏ−アリール（好ましくは、場合により、置換された−Ｏ−フェニル）または−ヘテロアリール（好ましくは、それぞれ場合により、置換された−インドリルまたは−インダニル）である。特に好ましい実施形態の１つでは、Ｒ４は、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール  または−Ｓ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基である。ただし、−アリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ３−１２−環状脂肪族基が特に好ましい。
【００４７】
以下に、Ｒ４の好ましい実施例を図解して示す。
【化３】
0005599774.tif 000004
【００４８】
Ｒ５は、好ましくは、−Ｈ、−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロ-アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−アリール）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール）２である。
【００４９】
Ｒ５は、より好ましくは、−Ｈ、−Ｃ１−８−脂肪族基、−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｃ３−１２−環状脂肪族基、−Ｃ１−８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−８−脂肪族基−ヘテロアリール、−アリールおよび−ヘテロアリールから選択されている。
【００５０】
以下に、Ｒ５≠−Ｈの好ましい実施例を図解して示す。
【化４】
0005599774.tif 000005
【００５１】
好ましい実施形態の１つではＲ５は−Ｈである。
【００５２】
次表は、本発明に基づく化合物の特に好ましい実施形態をまとめたものである。
【００５３】
【表１】
0005599774.tif 000006
【００５４】
説明目的のために、炭化水素残基を一方は脂肪族炭化水素残基として、もう一方は芳香族炭化水素残基として区分する。
【００５５】
脂肪族炭化水素残基自体、非環状脂肪族炭化水素残基（＝「脂肪族基」）を一方の側として、環状脂肪族炭化水素残基、すなわち、脂環族炭化水素残基（＝「環状脂肪族基」）をもう一方の側として細分される。環状脂肪族基は単環または多環の形態を取ることができる。脂環族炭化水素残基（「環状脂肪族基」）は、純脂肪族炭素環だけでなく脂肪族複素環をも含む。すなわち、「環状脂肪族基」は−明示的に特定化されていない限り−純脂肪族炭素環（例えば、シクロヘキシル）、純脂肪族複素環（例えば、ピペリジルまたはピペラジル）のほか、非芳香族系、多環系および場合によっては混合系（例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニル）をも含む。
【００５６】
芳香族炭化水素自体、１つは炭素環系芳香族炭化水素（＝「アリール」）として、また１つは複素環系芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）として分けられる。
【００５７】
少なくとも部分芳香族の多環系の分類は、主として、多環系の少なくとも１つの芳香族環が環に少なくとも１つのヘテロ原子（通例ではＮ、ＯまたはＳ）を有しているか否かで方向付けられる。この環にそのようなヘテロ原子が少なくとも１つ存在していれば、その場合は有利に「ヘテロアリール」である（それは、多環系の追加形成環として、ヘテロ原子を有するかもしくは有しない別の炭素環の芳香族または非芳香族の環が存在するという場合でさえ該当する）。多環系の複数芳香族環のいずれにもそのようなヘテロ原子が存在しないというのであれば、その場合は有利には「アリール」である（それは、多環系の追加形成された非芳香族環に環状へテロ原子が存在するという場合でさえ該当する）。
【００５８】
したがって、多環置換基内の分類付けでは、有利にはヘテロアリール＞アリール＞環状脂肪族基の優先順位が適用される。上記より、次の置換基は好ましくは「アリール」として捉えられる。
【化５】
0005599774.tif 000007
【００５９】
説明目的であるため、単一結合の炭化水素残基と多重結合、例えば二重結合の炭化水素残基との間では概念的には区別を行わない。すなわち、「Ｃ１−３−脂肪族基」は、文脈に応じて、例えば−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−アルケニルおよび−Ｃ１−３−アルキニルだけでなく、例えば−Ｃ１−３−アルキレン−、−Ｃ１−３−アルケニレン−およびＣ１−３−アルキレン−をも包含する。
【００６０】
脂肪族基はそれぞれ、好ましくは、分枝または非分枝状、飽和または一価もしくは多価の不飽和、非置換またはモノ置換もしくはポリ置換された脂肪族炭化水素残基である。脂肪族基が単一または多重置換されている場合では、置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２で構成される群から、相互に無関係に選択されている。このように、「脂肪族基」は、分枝または直鎖形態を取ることができる脂環族の飽和または不飽和の炭化水素残基、すなわち、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルを包含する。その場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合およびアルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有している。非置換で単一結合の好ましい脂肪族基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２-ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のほか、さらに−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２をも包含する。非置換で二重結合の好ましい脂肪族基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−のほか、さらに−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−をも包含する。置換された単一結合の好ましい脂肪族基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を包含している。置換された二重結合の好ましい脂肪族基は−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−を包含する。特に好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
【００６１】
環状脂肪族基はそれぞれ、好ましくは、飽和型または一価もしくは多価の不飽和、非置換型またはモノもしくはポリ置換型の脂肪族（すなわち、非芳香族）で、単環式または多環式の炭化水素残基である。環の炭化水素原子の数は、好ましくは、記載の範囲内とする（すなわち、「Ｃ３−８−」環状脂肪族基は、好ましくは、３、４、５、６、７または８個の環炭化水素原子を有している）。説明目的であるため、「Ｃ３−８−環状脂肪族基」としては、飽和または不飽和で非芳香族の環炭化水素原子数が３、４、５、６、７または８個である環式炭化水素を優先して選んでいる。その場合、場合により、、１個または２個の炭化水素原子が相互に無関係にヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯによって置換されている。シクロアルキルがモノ置換又はポリ置換されている限り、その置換基は、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。Ｃ３−８−環状脂肪族基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルに加え、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニルおよびピロリジニルより成る群から選ばれたものが好ましい。環状脂肪族基がＲ０によって置換され、そのＲ０がアリールまたはヘテロアリールである場合、このアリールまたはヘテロアリールの置換基は、１つの結合を通じて環状脂肪族基へ結合することができるが、しかしまた、環状脂肪族基の２つの隣位環原子を通じて結合する、すなわち、縮合（アネレート）することができる。
【００６２】
「脂肪族基」または「環状脂肪族基」との関係では「モノ置換又はポリ置換」とは、好ましくは、１個または複数個の水素原子の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによるモノ置換又はポリ置換、例えば、単一、二重、三重または四重の置換と解される。好ましくは化合物が対象であり、その場合「置換された脂肪族基」または「置換された環状脂肪族基」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換された脂肪族基または環状脂肪族基を意味している。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６３】
ポリ置換基とは、異なった、または同一の原子に多重に、例えば、モノまたはポリ置換されている、例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一Ｃ原子において、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なった箇所でトリ置換されている残基であると解される。ポリ置換は同一の、または異なった置換基で行うことができる。場合によっては、置換基自体も置換されていてもよい。そうであれば、−Ｏ脂肪族基は、特に−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨをも包含する。脂肪族基または環状脂肪族基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されているのが好ましい。特別好ましいのは、脂肪族基または環状脂肪族基が−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５によって置換されている場合である。
【００６４】
アリールはそれぞれ、相互に無関係に、好ましくは、少なくとも１つの芳香族環を持ち、且つ、その環にヘテロ原子を持たない炭素環の環系を表す。その場合アリール残基は、必要であれば、それぞれ相互に無関係にＮ、ＯおよびＳから選ばれ、それ自体１個または複数個のヘテロ環原子を持つことのできるその他の飽和、（部分）不飽和または芳香族の環系によって縮合された形で存在することができる。なお、各アリール残基は非置換またはモノ置換もしくはポリ置換された形で存在することができ、アリール置換基はそれぞれ同一であるか、または異なっていてもよく、アリールの任意可能な各ポジションを占めることができる。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、フェナンスレニル、フルオロアンセニル、フルオレニル、インダニルおよびテトラリニルである。特に好ましくは、フェニルおよびナフチルである。アリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、アリール置換基はそれぞれ同一であるか、または異なっていてもよく、アリールの任意可能な各ポジションを占めることができ、それらは、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。置換されたアリールで好ましいのは、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニルおよび３，４−ジメチル−フェニルである。
【００６５】
ヘテロアリールは、好ましくは、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５、６または７部分から成る環芳香族残基を表す。その場合ヘテロ原子は同一であるか、または異なっており、窒素、酸素または硫黄であり、複素環は非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい。複素環での置換の場合では、置換基はそれぞれ同一であるか、または異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意可能な各ポジションを占めることができる。なお、複素環は二環系または多環系の一部であってもよい。「ヘテロアリール」は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオクサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオクサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルより成る群から選ばれる。その場合結合は、ヘテロアリール残基の任意可能な各環部分を通じて行うことができる。ヘテロアリールがモノ置換又はポリ置換されている場合、そのヘテロアリール置換基は同一であるか、または異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意可能な各ポジションを占めることができ、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。
【００６６】
「アリール」または「ヘテロアリール」に関しては、「モノ置換又はポリ置換」は、環系の１個または複数個の水素原子の単一または多重の、例えばジ、トリ、テトラまたはペンタ置換と解される。
【００６７】
アリールおよびヘテロアリールの置換基はそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−Ｒ０から、相互に無関係に選択されているのが特に好ましい。好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。好ましくは化合物が対象であり、その場合「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを意味している。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６８】
本発明に基づく化合物は、個々のステレオ異性体 またはそれらの混合物、その遊離化合物および／またはその生理的に許容し得る塩および／または溶媒化合物の形で存在することができる。
【００６９】
本発明に基づく化合物は、置換模様の如何によってはキラルまたはアキラルになり得る。
【００７０】
本発明に基づく化合物の場合、シクロへキサン環に関しては、置換の如何によっては１，４ポジション（１ポジション：＞Ｃ（ＮＲ１Ｒ）Ｒ３、４ポジション：＞ＣＯＨＲ５ＣＨ２Ｒ４）の置換模様をシン／アンチでも表すことのできる異性体になり得る。「シン／アンチ異性体」はステレオ異性体 （立体配置異性体）の下位群である。
【００７１】
好ましい実施形態では、シン異性体のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは、少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは、少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは、少なくとも９５％ｄｅおよび特に少なくとも９９％ｄｅである。別の好ましい実施形態では、アンチ異性体のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、少なくとも５０%ｄｅ、より好ましくは、少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは、少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは、少なくとも９５％ｄｅおよび特に少なくとも９９％ｄｅである。
【００７２】
異性体（ジアステレオマー）の適当な分離方法は当業者にとっては公知である。その例としては、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび晶出分離法を挙げることができる。
【００７３】
本発明に基づく化合物がキラルであれば、それらは、好ましくは、ラセミ体として、またはエナンチオマーの優勢な形態として存在する。好ましい実施形態の１つでは、Ｓ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは、少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは、少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは、少なくとも９５％ｅｅおよび特に少なくとも９９％ｅｅである。別の好ましい実施形態では、Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは、少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは、少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは、少なくとも９５％ｅｅおよび特に少なくとも９９％ｅｅである。
【００７４】
エナンチオマーの適当な分離方法は当業者にとっては公知である。その例としては、キラル定常相での分取ＨＰＬＣおよびジアステレオマー中間体への変換を挙げることができる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えば、キラル、エナンチオマー純粋な酸の使用による塩形成として行うことができる。そのように形成されたジアステレオマーの分離後には、塩は再び遊離塩基またはその他の塩に変換することができる。
【００７５】
その他に明記しない限り、本発明に基づく化合物についての言及はそれぞれ、任意の混合比から成る異性体（例えば、ステレオ異性体 、ジアステレオマー、エナンチオマー）すべてを包含する。
【００７６】
その他に明記しない限り、本発明に基づく化合物についての言及はそれぞれ、遊離化合物（すなわち、塩ではない形態）および生理的に許容し得るすべての塩を包含する。
【００７７】
本発明に基づく化合物の生理的に許容し得る塩は、説明目的には、アニオンを含む塩、または−特にヒトおよび／または哺乳動物への適用では−生理的に許容し得る無機酸または有機酸を含有するそれぞれの化合物の酸を含む塩とする。
【００７８】
特定の酸の生理的に許容し得る塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、蓚酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸の塩である。特に好ましいのは、塩化水素酸塩、クエン酸塩およびへミクエン酸塩である。
【００７９】
カチオンまたは塩基を含む生理的に許容し得る塩としては、−特にヒトおよび／または哺乳動物への適用で−生理的に許容し得る塩、すなわち、少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンを含むアニオンとしてのそれぞれの化合物の塩である。特に好ましいものとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩のほかに、アンモニウム塩、あるいは特に（モノ）または（ジ）ナトリウム塩、（モノ）または（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩がある。
【００８０】
以下では、本発明に基づく化合物のそれぞれ好ましい実施形態を説明する。その他に明記しない限り、それぞれ上記で説明した置換基についての全定義付けおよびそれぞれの好ましい実施形態を準用することができるので、それらについては繰り返さない。
【００８１】
一般式（１）で表される本発明に基づく化合物は、好ましい実施形態では次の一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）または（９）を有している。
【化６】
0005599774.tif 000008
【００８２】
（式中、該当の表示がある場合に限られるが、
ＲＡは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＯＣＨ３を表し、
（ヘテロ−）アリールは、それぞれ非置換またはモノもしくはポリ置換されたヘテロアリールまたはアリールを表す。）
【００８３】
本発明に基づく化合物は、例えば置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義付けされるが、それら自体、場合によっては置換されている（第２世代の置換基）。定義付け次第では、これら置換基の置換基自体も新たに置換させることができる（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０で、Ｒ０＝−Ｃ１−８−脂肪族基（第１世代の置換基）であれば、−Ｃ１−８−脂肪族基自体、Ｒ０＝−アリールとして、例えば−ＯＲ０（第２世代の置換基）により置換させることができる。それにより、官能基−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｏアリールが生じる。次に−アリール自体、例えば−Ｃｌ（第３世代の置換基）によって新たに置換させることができる。それによって、最終的には官能基−Ｃ１−８−脂肪族基−Ｏアリール−Ｃｌが生じる。
【００８４】
ところで、好ましい実施形態の１つでは、第３世代の置換基は新たには置換できなくなっている。すなわち、その場合では第４世代の置換基は存在しない。
【００８５】
別の好ましい実施形態の１つでは、第２世代の置換基は新たには置換できなくなっている。すなわち、その場合では既に第３世代の置換基が存在しない。換言すれば、この実施形態では、Ｒ０〜Ｒ５の官能基はそれぞれ、場合により、置換できるが、しかし、それぞれの置換基はそれら自体新たに置換することはできない。
【００８６】
また別の好ましい実施形態の１つでは、既に第１世代の置換基が新たには置換できなくなっている。すなわち、その場合では第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すれば、この実施形態では、Ｒ０〜Ｒ５の官能基はそれぞれ置換不可能である。
【００８７】
特に好ましいのは、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（イソインドリン−２−イル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、
・  １−シクロペンチル−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−３−フェニルプロパン−２−オル、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（フェニルチオ）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（フェニルスルホニル）エタノール、
・  ２−（シクロヘキシルオキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（ベンジルオキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェネトキシエタノール、
・  ２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）-エタノール、
・  １−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン、
・  ２−（４，４ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ-フェニル）-シクロヘキシル）エタノール、
・  １−シンナモイル−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）-テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェニルプロパン−２−オル、
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１，３−ジフェニルプロパン−２−オル、
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オル、
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オルおよび
・  ２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オル
の群からの化合物およびその生理的に許容し得る塩および／または溶媒化合物である。
【００８８】
そのほかで好ましい化合物は、
・  ２−（９−（ベンゾールスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）−１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−シクロヘキシルオキシ−１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシル）エタノール、
・  ２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェノキシプロパン−２−オルおよび
・  ３−（（３Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルエステル、
およびその生理的に許容し得る塩である。
【００８９】
本発明に基づく化合物は、例えば、様々な疾病との関係で重要な存在であるＯＲＬ１レセプターに作用するので、薬剤中の医薬有効物質として適する。
【００９０】
したがって、少なくとも１種の本発明に基づく化合物のほか、場合により、適する添加剤および／または助剤および／または場合によってはその他の有効物質をも含む医薬も本発明の対象の１つである。
【００９１】
本発明に基づく化合物は、μ−オピオイドレセプターまたはＯＲＬ１レセプターに対し、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットの実施例に開示されている化合物と同等の親和性を有している。しかし、これらの化合物よりも高い溶解度を示し、したがって特に医薬の開発に適する。
【００９２】
本発明に基づく医薬は、少なくとも１種の本発明に基づく化合物のほか、場合により、適当な添加剤および／または助剤、例えば担体物質、充填物質、溶剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含み、注入溶液、液滴または液汁形態の液状医薬として、顆粒、錠剤、小丸薬、貼り薬、カプセル、膏薬／噴霧式膏薬またはエアゾール形態の半固体状医薬として加工することができる。助剤などの選択およびその使用量は、医薬の適用箇所によって、すなわち、口腔内、経口、腸管外、静脈内、腹膜内、皮膚内、筋肉内、鼻腔内、頬、直腸のいずれなのか、または局部なのか、例えば皮膚、粘膜または眼内なのかに依存する。経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、液滴、液汁およびシロップ形態の製剤が、腸管外、局所および吸入での適用には溶液、懸濁液、再調製容易な乾燥製剤およびスプレーが適している。場合により、皮膚浸透促進剤の添加のもとで、デポー剤、溶液製剤または膏薬に適用される本発明に基づく化合物は、経皮適用製剤として適している。経口または経皮による適用が可能な調製形態であれば、本発明に基づく化合物を遅延放出させることができる。本発明に基づく化合物は、例えばインプラント材またはインプラントされたポンプなど、腸管外での長時間デポー形でも適用することができる。本発明に基づく医薬には、原則として、当業者には公知のその他の有効物質を添加することもできる。
【００９３】
患者へ投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重度に依存して変動する。本発明に基づく化合物の少なくとも１種の適用量は、通例では０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇとする。
【００９４】
上記すべての形態の本発明に基づく医薬に共通することだが、それぞれの医薬に、本発明に基づく少なくとも１種の化合物のほかに、別の有効物質、特にオピオイド、好ましくは強力オピオイド、特にモルヒネ、または麻酔薬、好ましくはヘクソバルビタールまたはハロタンが含まれていれば特に好ましい。
【００９５】
好ましい形態の医薬では、成分として含まれる本発明に基づく化合物は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして存在する。
【００９６】
ＯＲＬ１レセプターは、特に痛み現象において確認された。それに対応して、本発明に基づく化合物は、痛み、特に急性痛、神経障害性痛または慢性痛の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【００９７】
したがって、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛または慢性痛の治療用医薬の製造のために本発明に基づく化合物を使用することも本発明の対象の１つである。
【００９８】
本発明のもう１つの対象は、不安状態、ストレスおよびストレスと関連する症候群、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、知覚全般機能障害、学習障害および記憶障害（脳代謝賦活剤として）、禁断症状、アルコール乱用および／またはドラッグ乱用および／または薬物乱用、アルコール依存症および／またはドラッグ依存症および／または薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動機能低下、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための医薬、筋弛緩剤、鎮痙剤または麻酔剤としての医薬、またはオピオイド系鎮痛剤または麻酔剤による治療における同時投与のため、利尿または抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のためおよびそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のためおよび／またはオピオイド中毒能力の引き下げのための医薬の製造における本発明に基づく化合物の使用である。
【００９９】
その場合、前記使用のいずれか１つでは、使用される化合物が純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、またはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等分子または等分子の混合物として存在すれば、好ましい結果になることがある。
【０１００】
本発明のまた別の対象は、痛み、それも特に慢性痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物またはヒトにおける、特に前記適応症の１つに対する、本発明に基づく化合物または本発明に基づく医薬の治療上有効な用量での投与という治療方法に関する。
【０１０１】
本発明のさらに別の対象は、下記の説明および実施例に示された、本発明に基づく化合物の製造方法に関する。その場合特に適しているのは、適当なカルボニル化合物に適当な求核剤を付加することで一般式Ｉの化合物を製造することのできる、本発明に基づく化合物の製造方法である。Ｒ５が−Ｈでない場合では、Ｒ５かＲ４−ＣＨ２−を別の順序で導入することができる（反応式１）。
【化７】
0005599774.tif 000009
【０１０２】
この場合、中間接続された合成において、適当な炭素求核剤のアルデヒドＶＩへの付加によってケトンＩＩまたはＩＩＩへと誘導することができる。得られたアルコールＶを、続いて、当業者にとっては公知の酸化方法によってケトンＩＩまたはＩＩＩへ移行させることができる。それに代り、ワインレブアミド（ＩＶ）タイプのカルボニル化合物を炭素求核剤による置換でケトンに移行させることができる（反応式２）。
【化８】
0005599774.tif 000010
【０１０３】
ワインレブアミドの製造は当業者には公知である。
【０１０４】
Ｒ５がＲ４−ＣＨ２−と同一である場合には、一般式Ｉの化合物は、少なくとも２当量の適当な炭素求核剤を対応のカルボン酸エステルまたはその他適当なカルボニル化合物に付加することによっても得ることができる。
【０１０５】
Ｒ５が−Ｈである場合には、中間工程ＶおよびＶＩが省かれる。
【０１０６】
一般式Ｉの化合物の上記に代る製造方法は、Ｒ４を含む適当な求核剤による末端エポオキシドＶＩＩでの開環置換の方法である（反応式３）。その場合、アセタール保護された予備段階ＶＩＩＩ、好ましくはケタールから開始するのが好ましい。開環置換によって生じるケタールＶＩＩＩは保護解除されてＩＸとなる。続く工程ではアルコール官能に適当な保護基、例えば別のアセタールが導入され、一般式Ｘの化合物になる。先に得られたケト官能を当業者には公知の方法によってアミノニトリルＸＩに変換させ、続いて常法に従い炭素求核剤によりタイプＸＩＩのアミンに変換させる。その後アルコールでのアセタール保護基の除去により一般式Ｉの化合物が製出される。
【化９】
0005599774.tif 000011
【０１０７】
この方法は、Ｒ４がヘテロ原子を通じて結合している、すなわち、Ｒ４がＮ、ＳおよびＯから選択されたヘテロ原子で始まる場合には特に有利である。
【０１０８】
タイプＶＩＩの末端エポオキシドは、当業者には公知の方法によって、例えば、適当なカルボニル化合物ＩＩＩへのメチリジンの付加によって、または適当なオレフィンＸＩＶのエポオキシド化によって製造することができる（反応式４）。
【化１０】
0005599774.tif 000012
【０１０９】
本発明に基づく化合物の合成に関するその他詳細については、国際公開第２００２０９０３１７号パンフレット、国際公開第２００２９０３３０号パンフレット、国際公開第２００３００８３７０号パンフレット、国際公開第２００３００８７３１号パンフレット、国際公開第２００３０８０５５７号パンフレット、国際公開第２００４０４３８９９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９００号パンフレット、国際公開第２００４０４３９０２号パンフレット、国際公開第２００４０４３９０９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９４９号パンフレット、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレット、国際公開第２００５０６３７６９号パンフレット、国際公開第２００５０６６１８３号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７０号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７１号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７３号パンフレット、国際公開第２００５１１０９７４、国際公開第２００５１１０９７５、国際公開第２００５１１０９７６、国際公開第２００５１１０９７７号パンフレット、国際公開第２００６０１８１８４号パンフレット、国際公開第２００６１０８５６５号パンフレット、国際公開第２００７０７９９２７号パンフレット、国際公開第２００７０７９９２８号パンフレット、国際公開２００７０７９９３０号パンフレット、国際公開第２００７０７９９３１号パンフレット、国際公開第２００７１２４９０３号パンフレット、国際公開第２００８００９４１５号パンフレットおよび国際公開第２００８００９４１６号パンフレットを全面的に参照することができる。
[実施例]
【０１１０】
下記の実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであるが、それらを限定的に解釈してはならない。
【０１１１】
製造された化合物の収量は最適化されていない。温度はいずれも修正されていない。「エーテル」の記載はジエチルエーテル、「ＥＥ」は酢酸エチルおよび「ＤＣＭ」はジクロロメタンをそれぞれ意味している。「当量」の記載は質量の当量、「Ｓｍｐ．」は融点または融解温度領域、「Ｚｅｒｓ．」は分解、「ＲＴ」は室温、「ａｂｓ．」は絶対（無水）、「ｒａｃ．」はラセミ化、「ｋｏｎｚ．」は濃縮、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｄ」は日、「Ｖｏｌ．％」は容量パーセント、「ｍ％」は質量パーセントを意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌ単位での濃度表示である。
【０１１２】
カラムクロマトグラフィーの固定相としては、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社／ダルムシュタットのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。薄層クロマトグラフィー分析は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社／ダルムシュタットのＨＰＴＬＣ既製プレートおよびシリカゲル６０Ｆ２５４を使用して行った。クロマトグラフィー分析用の展開剤の混合比は常に容量／容量で表示している。
【０１１３】
1H-NMR: Varian社Mercury 400BB型、400 MHz またはVarian 社Mercury 300 BB型、300 MHz、
13C-NMR: Varian 社Mercury 400BB型、100 MHzまたはVarian 社Mercury 300 BB型、75 MHz、
内部基準 : ＴＭＳ、化学シフト  単位ｐｐｍ、ｂｒ．: 広域シグナル
19F-NMR : Varian 社Mercury 400BB型、376.8 MHz、
内部基準 : CFCl3
【０１１４】
LC-MS法 : MSD6140搭載Agilent LC-MS 1200 ラピッド・レゾリューション、
勾配 : 時間０分 : ９５％水（＋１％蟻酸）／５％メタノール（＋１％蟻酸）→時間５．４分 : ０％水／１００％メタノール（＋１％蟻酸）、
カラム温度 : ５０℃、注入容量 : ５μＬ、流動速度０．８ｍＬ／分、フラグメンター電圧 : １００Ｖ［正負］、検出 : ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋ＤＡＤ（２５４ｎｍ）、カラム : ＳＢ−Ｃ１８  ２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．５ミクロン
【０１１５】
【表２】
0005599774.tif 000013
[実施例１]
【０１１６】
１−（４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニル−エタノール
【化１１】
0005599774.tif 000014
【０１１７】
第１工程：４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中にメトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムクロライド（２．１８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を投入した懸濁液に、アルゴンの送入下、鉱油（２５４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウムを加えた６０％分散液を混和した。混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中に４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を投入した溶液を３０分内で滴下し、室温で一晩撹拌した。引き続き、氷冷下で２Ｍの塩酸（２５ｍＬ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水相を４Ｍ苛性ソーダでｐＨ１１に設定し、酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にされた、アルカリ溶液からの有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１１８】
収量：１．４９ｇ（＞１００％）、褐色の油
1H-NMR（DMSO-d6） : ジアステレオマー混合物である。特徴的シグナルがすべて同定できた。
【０１１９】
第２工程：１−（４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−フェニル−エタノール
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．４９ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下で、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶かした２Ｍの塩化ベンジルマグネシウム溶液を滴加した。混合物を室温で２日間撹拌し、次に氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフランは真空下で除去し、残留物を４Ｍの苛性ソーダでｐＨ８に設定した。水性懸濁液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（２．１８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール［９５：５＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％濃度）］を用いて精製した。さらに、未精製の極性ジアステレオ異性体 （５００ｍｇ）を、新たにフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール［９５：５＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％濃度）］を用いて精製した。
【０１２０】
収量：１２５ｍｇ（６％）、白色固体
融点：１７０℃
1H-NMR（DMSO-d6）: 0.56-1.10 （m、2H）、1.20-1.60 （m、4H）、1.74 （br d、1H、J = 13.0 Hz）、1.91 （s、6H）、2.46 （m、1H、DMSOシグナルにより重畳）、2.56-2.70 （m、3H）、3.27 （m、1H）、4.23 （d、1H、J = 6.0 Hz）、7.02-7.25 （m、8H）、7.41 （dd、1H、J = 7.9および14.5 Hz）。
13C-NMR （DMSO-d6）: 23.2、25.8、32.4、32.7、37.9、40.7、42.8、61.0、74.5、112.8 （d、J = 21 Hz）、114.6 （d、J = 21 Hz）、123.9、125.3、127.8、129.2、140.2、162.2 （d、J = 242 Hz）。
[実施例２]
【０１２１】
１−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール
実施例１の第１工程で４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノンを４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノンに代え、続く第２工程で同様の置換を行うことによって実施例２を行った。
【０１２２】
1H-NMR （CDCl3）: 0.90 （3H、t、J = 7.1 Hz）、1.14-1.49 （9H、m）、1.56-1.82 （6H、m）、2.28 （6H、s）、2.63 （1H、dd、J = 8.9、13.6 Hz）、2.88 （1H、dd、J = 4.7、13.6 Hz）、3.66 （1H、m）、7.16-7.22 （3H、m）、7.27-7.29 （2H、m）。OH-プロトンは特定できなかった。
13C-NMR （CDCl3）: 14.0、21.8、23.5、23.7 （2C）、26.7 （2C）、31.1、31.7、31.8、37.0 （2C）、41.0、42.3、76.4、126.0、128.3 （2C）、129.3 （2C）、139.3。
LC-MS （方法8）: [M+H]+: m/z = 304.3、Rt= 2.4 分
[実施例３および実施例４]
【０１２３】
（１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール  塩化水素酸塩、より一層非極性のジアステレオマー）、
（１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール、より一層極性のジアステレオマー）
【化１２】
0005599774.tif 000015
【０１２４】
実施例１の第２工程で４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドを４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒドに代えることによって、同様に実施例３および４を行った。
【０１２５】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール  （非極性ジアステレオ異性体 ）
収量：１７０ｍｇ（１６％）、帯黄色油、
1H-NMR （CDCl3）: 1.35-1.90 （m、6H）、2.05 （s、6H）、2.58-2.72 （m、3H）、2.94-3.06 （m、1H）、3.42-3.50 （m、1H）、3.72 （br s、1H）、4.20-4.23 （m、1H）、7.02-7.95 （m、10H）。
【０１２６】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール（極性ジアステレオ異性体 ）
収量：１４２ｍｇ（１４％）、白色固体
融点：１６１〜１６６°Ｃ
1H-NMR （CDCl3） : 0.99-1.16 （m、2H）、1.46-1.78 （m、5H）、1.89-1.98 （m、1H）、2.07 （s、6H）、2.49 （dd、1H、J = 9.5および13.5 Hz）、2.76 （br d、1H、J = 12.5 Hz）、2.80 （dd、1H、J = 13.7、3.2 Hz）、3.40 （ddd、1H、J = 9.6、6.4、3.3 Hz）、7.11-7.43 （m、10H）。
【０１２７】
第２工程：（１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール−塩化水素酸塩、より一層非極性のジアステレオマー）
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール（非極性ジアステレオ異性体、１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かした塩化水素の７．５Ｍ溶液を混和した。上澄溶液を除去し、沈殿物を真空の乾燥器内で水酸化カリウムを介して乾燥させた。
【０１２８】
収量：８０ｍｇ（５１％）、白色固体
融点：２３５℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.29-1.44 （m、3H）、1.76-1.90 （m、1H）、1.92-2.04 （m、1H）、2.24-2.38 （m、2H）、2.43 （t、6H、J = 5.3 Hz）、2.45-2.58 （m、3H、一部DMSOシグナルにより重畳）、2.90 （dd、1H、J = 3.1および13.7 Hz）、3.80-3.88 （m、1H）、4.44 （s、1H）、7.13-7.19 （m、1H）、7.22-7.29 （m、4H）、7.47-7.55 （m、3H）、7.66-7.71 （m、2H）、10.48 （s、1H）。
[実施例５]
【０１２９】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
【化１３】
0005599774.tif 000016
【０１３０】
実施例３および４の第１工程で塩化ベンジルマグネシウムを４−塩化フルオロベンジルマグネシウムに代えることによって、同様に実施例５を行った。
【０１３１】
融点：７５℃
1H-NMR（CDCl3） : 1.32-1.56 （m、3H）、1.58-1.84 （m、6H）、2.05 （s、6H）、2.66 （m、2H）、2.95 （d、1H、J = 13.8 Hz）、3.68 （m、1H）、6.96-7.05 （m、2H）、7.18-7.40 （m、7H）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 23.1、24.1、32.8、32.9、37.8、40.3、42.5、58.9、76.4、115.2 （d、J = 21 Hz）、126.4、126.6、127.2、130.7 （d、J = 8 Hz）、134.9、139.6、161.6 （d、J = 244 Hz）。
LC-MS （方法8）: [M+H]+: m/z = 342.3、Rt = 2.4 分。
[実施例６および実施例７]
【０１３２】
１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール（極性ジアステレオマー）および
１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール（非極性ジアステレオマー）
【化１４】
0005599774.tif 000017
【０１３３】
第１工程：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−フェニルエタノール
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒド（４．４２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンジルマグネシウムの２Ｍ溶液（２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、氷冷下で滴加した。混合物は室温で一晩撹拌した。続いて、反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。溶剤は真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１３４】
収量：２．２３ｇ（３２％）、白色固体
融点：８６℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.15-1.85 （m、9H）、2.54 （dd、1H、J = 13.6、8.4 Hz）、2.72 （dd、1H、J = 13.6、4.2 Hz）、3.45 （m、1H）、3.83 （s、4H）、4.38 （d、1H、J = 6.0 Hz）、7.10-7.30 （m、5H）
２〜４モル当量の塩化ベンジルマグネシウムの使用下で３〜４８．１１ｍｍｏｌの類似調製液により２６〜４７％の収率が達成された。
【０１３５】
第２工程：４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）シクロヘキサノン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−フェニルエタノール（２．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）を投入した。溶液を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を４Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定し、相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１３６】
収量：２．５２ｇ（１００％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.40-1.80 （m、3H）、1.90 （m、1H）、2.08 （m、1H）、2.14-2.42 （m、4H）、2.61 （dd、1H、J = 8.2および13.6 Hz）、2.76 （dd、1H、J = 4.6および13.6 Hz）、3.59 （m、1H）、4.57 （d、1H、J = 5.9 Hz）、7.13-7.32 （m、5H）
【０１３７】
第３工程：４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロヘキサノン
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）シクロヘキサノン（２．５２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルビニルエーテル（９９８ｍｇ、１．３２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトシラート（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混和し、室温で一晩撹拌した。混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、水、５０％炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍＬずつ）で洗浄した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１３８】
収量：２．９３ｇ、オレンジ色の油
1H-NMR （DMSO-d6） : スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。
２つのジアステレオ異性体 の混合物である。
【０１３９】
第４工程：１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロへキサンカルボニトリル
４Ｍの塩酸（２．６１ｍＬ）とメタノール（１．５６ｍＬ）との混合物に、氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液（６．０５ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）を混和した。この混合物に、メタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロヘキサノン（２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。その後、混合物にシアン化カリウム（１．５６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した後、続いて水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物はジクロロメタン（５０ｍＬ）に入れ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を新たに硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１４０】
収量：３．１８ｇ、オレンジ色の油
1H-NMR （DMSO-d6）: スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。ジアステレオ異性体 の混合物である。
【０１４１】
第５工程：｛４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル｝ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロへキサンカルボニトリル（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（９．２５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）に溶かした２−臭化チエニルマグネシウムの１Ｍ溶液をアルゴン雰囲気中にて氷冷下で滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて水および飽和塩化アンモニウム溶液（それぞれ１０ｍＬずつ）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１４２】
収量：１．１２ｇ、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。ジアステレオ異性体 の混合物である。
【０１４３】
第６工程：１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２−フェニルエタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした｛４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル｝ジメチルアミン（１．１０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を投入し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、４Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（９５６ｍｇ）はフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）により、次にメタノールを用いて精製した。そのようにして製出した分画成分はそれぞれジメチルエーテル中に入れ、そこへ２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を加えた。相分離を行った。酸性水相はジメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、その後４Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定した。水相をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１４４】
極性ジアステレオ異性体 
収量：４６６ｍｇ（使用された第２工程に対して４６％）、ベージュ色の固体
融点：８５℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.22-1.75 （m、7H）、2.01 （s、6H）、2.40-2.46 （m、2H）、2.55 （dd、1H、J = 13.6および8.6 Hz）、2.75 （dd、1H、J = 13.6および4.0 Hz）、3.45 （m、1H）、4.35 （d、1H、J = 6.1 Hz）、6.90 （d、1H、J = 3.5 Hz）、7.03 （dd、1H、J = 3.5および5.1 Hz）、7.14-7.30 （m、5H）、7.37 （d、1H、J = 5.1 Hz）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 22.1、23.9、35.1、35.3、37.5、40.6、42.8、58.1、75.1、122.8、123.5、125.3、126.0、127.7、129.3、140.4、145.2。
LC-MS （方法7） : [M+H]+: m/z = 330.3、Rt = 2.8 分。
非極性ジアステレオ異性体 
収量：１６ｍｇ（使用された第２工程に対して１％）、黄色油
1H-NMR （CDCl3） : 1.43-1.82 （m、8H）、2.12 （s、6H）、2.51 （d、2H、J = 13.8 Hz）、2.63 （dd、1H、J = 9.5および13.6 Hz）、2.97 （dd、1H、J = 3.4および13.6 Hz）、3.70 （m、1H）、6.87 （dd、1H、J = 1.1および3.4 Hz）、7.03 （dd、1H、J = 3.6および5.1 Hz）、7.20-7.27 （m、4H）、7.30-7.36 （m、2H）。
LC-MS （方法1） : [M+H]+: m/z = 330.3、Rt = 3.3分。
[実施例８]
【０１４５】
１−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール
【化１５】
0005599774.tif 000018
【０１４６】
実施方法は、第４工程の適用下で実施例６および７に準じて行い、第５工程での臭化チエニルマグネシウムを臭化ブチルマグネシウムに代えて、実施例８を行った。
【０１４７】
第５工程：｛１−ブチル−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロヘキシル｝ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロへキサンカルボニトリル（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．６２ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）に溶かしたｎ−臭化ブチルマグネシウムの２Ｍ溶液をアルゴン雰囲気中にて氷冷下で滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌し、その後水および飽和塩化アンモニウム溶液（それぞれ１０ｍＬずつ）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１４８】
収量：１．１２ｇ、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。
ジアステレオ異性体 の混合物である。
【０１４９】
第６工程：１−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルエタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした｛１−ブチル−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロヘキシル｝ジメチルアミン（１．０９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、酸性水溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、その後４Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定した。そのアルカリ水相をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（６４６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（９：１→８：２→０：１）を用いて精製した。そのようにして得た生成物は塩化水素酸塩の形態であった。それをジクロロメタンに投入し、その懸濁液を炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１５０】
収量：３０６ｍｇ（使用された第２工程に対して３５％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 0.86 （t、3H、J = 7.0 Hz）、1.45-1.58 （m、13H）、1.66-1.75 （m、2H）、2.13 （s、6H）、2.52 （dd、1H、J = 8.5および13.3 Hz、DMSOシグナルが一部重なる）、2.72 （dd、1H、J = 4.1および13.6 Hz）、3.38 （m、1H）、4.26 （d、1H、J = 6.0 Hz）、7.10-7.30 （m、5H）.
13C-NMR （DMSO-d6）: 13.9、21.6、23.4、23.5、26.4、30.8、32.0、32.1、36.8、40.6、43.0、55.5、75.3、125.4、127.8、129.1、140.3.
LC-MS （方法7）: [M+H]+: m/z = 304.5、Rt = 2.9 分。
[実施例９]
【０１５１】
１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノール
【化１６】
0005599774.tif 000019
【０１５２】
実施方法は、第４工程の適用下で実施例６および７に準じて行い、、第５工程での臭化チエニルマグネシウムを３−臭化メトキシフェニルマグネシウムに代えて実施例９を行った。
【０１５３】
第５工程：［４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェニルエチル］シクロへキサンカルボニトリル（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（９．２５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）に溶かした３−臭化メトキシフェニルマグネシウムの１Ｍ溶液をアルゴン雰囲気中にて氷冷下で滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌し、その後に水および塩化アンモニウム飽和溶液（それぞれ１０ｍＬずつ）を加えた。相分離を行い、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１５４】
収量：１．５６ｇ、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。
ジアステレオ異性体 の混合物である。
【０１５５】
第６工程：１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かしたＷＷ５６１（１．５４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。テトラヒドロフランは真空中で除去し、酸性水溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した後、４Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定した。このアルカリ水相をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（６７０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）→ジクロロメタン／メタノール（９：１）により濃縮した。
【０１５６】
収量：１６３ｍｇ（第３工程に対して１５％）、白色固体
融点：７５℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.15-1.52 （ m、7H）、1.95 （s、6H）、2.52-2.68 （m、3H）、2.77 （dd、1H、J = 3.7および13.6 Hz）、3.45 （m、1H）、3.74 （s、3H）、4.33 （d、1H、J = 6.1 Hz）、6.78-6.84 （m、2H）、6.89 （d、1H、J = 7.9 Hz）、7.11-7.30 （m、6H）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 22.2、24.2、32.8、32.9、37.6、40.5、42.9、58.2、75.0、110.9、112.9、118.8、125.3、127.7、127.9、129.3、140.5、141.5、158.6。
【０１５７】
不純生成物を含む別の分画成分（３５０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（９５：５）により新たに精製した。それにより、さらに９０ｍｇの１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノールが得られた（第３工程に対して８％）、白色固体
融点：７２℃
[実施例１０]
【０１５８】
１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノール
【化１７】
0005599774.tif 000020
【０１５９】
第１工程：４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロへキサンカルボニトリル
無水１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および無水エタノール（２ｍＬ）に溶かした４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（２．５４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却した。続いて、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かしたカリウム−tert−ブチラート（２．７０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を越えないように滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で２４時間、さらに続いて逆流下で５時間撹拌した。その反応混合物を室温に下げ濾過した。濾過残留物を１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに投入して、その溶液を水（３×２０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１．７６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルにより、次に酢酸エチル／メタノール（９：１→８：２）を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体 
【０１６０】
収量：４０１ｍｇ（１５％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.60-1.90 （m、6H）、1.94 （s、6H）、2.22-2.34 （m、2H）、2.81 （m、1H）、3.74 （s、3H）、6.78-6.90 （m、3H）、7.27 （t、1H、J = 7.9 Hz）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 24.7、26.3、30.5、37.4、54.9、58.7、111.3、113.2、119.3、122.9、128.4、139.2、158.8。
LC-MS （方法8）: [M+H]+: m/z = 259.3、Rt = 0.9 分。
極性ジアステレオ異性体 
収量：５０５ｍｇ（１９％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.33-1.52 （m、2H）、1.92 （s、6H）、1.93-2.18 （m、6H）、2.92 （m、1H）、3.76 （s、3H）、6.80-6.94 （m、3H）、7.30 （t、1H、J = 7.9 Hz）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 24.9、26.4、30.3、37.7、54.8、59.2、111.4、113.6、119.4、122.8、128.4、138.7、158.8。
LC-MS （方法8） : [M+H]+: m/z = 259.2、Rt = 1.0 分。
【０１６１】
第２工程：１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノン
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした極性ジアステレオ異性体 （２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）に溶かした塩化ベンジルマグネシウムの２Ｍ溶液を氷冷下で加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）を混和した。溶剤を真空中で除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１６２】
収量：１２０ｍｇ（３６％）、帯黄色油
1H-NMR （CDCl3） : 1.33-1.46 （m、2H）、1.72 （t、2H、J = 14.5 Hz）、1.87 （d、2H、J = 11.1 Hz）、2.13 （s、6H）、2.56 （m、1H）、2.70 （d、2H、J = 12.5 Hz）、3.69 （s、2H）、3.85 （s、3H）、6.82-6.94 （m、4Hz）、7.16 （d、1H、J = 7.1 Hz）、7.22-7.38 （m、4H）。
【０１６３】
第３工程：１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−２−フェニルエタノール
無水メタノール（５ｍＬ）に溶かした第２工程からの生成物（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硼化水素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。続いて、硼化水素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を更に添加し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を混和した。溶剤を真空中で除去した後に、水性懸濁液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（７６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．１ｃｍ）に従ってジクロロメタン／メタノール［（９５：５）＋１％アンモニア溶液（３０％水溶液）］を用いて精製した。
【０１６４】
収量：５７ｍｇ（５０％）、帯黄色固体
融点：１２０℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 0、84-1.12 （m、2H）、1.18-1.58 （m、6H）、1.72 （d、1H、J = 12.5 Hz）、1.91 （s、6H）、2.40-2.50 （m、1H）、2.54-2.70 （m、2H）、3.26 （m、1H）、3.75 （s、3H）、4.20 （d、1H、J = 6.0 Hz）、6.79-6.92 （m、3H）、7.10-7.33 （m、6H）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 23.5、25.9、32.5、32.7、37.9、40.7、42.9、61.1、74.6、110.7、114.4、120.3、125.3、127.8、128.4、129.1、138.4、140.1、158.9。
[実施例１１]
【０１６５】
１−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−（５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１８】
0005599774.tif 000021
【０１６６】
第１工程：１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に投入した２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（４．４３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６６ｍｇ）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かしたＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミド（９．６１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷下で加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、続いてテトラヒドロフランを真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１１．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１６７】
収量：６．６４ｇ（８４％）、白色固体
1H-NMR （DMSO-d6） : 2.71 （t、2H、J = 5.6 Hz）、3.76 （t、2H、J = 5.3 Hz）、4.64 （br s、2H）、5.14 （s、2H）、6.96 （ddd、1H、J = 8.0、7.1 および1.1 Hz）、7.04 （ddd、1H、J = 8.2、7.1および1.2 Hz）、7.25-7.44 （m、7H）、10.78 および10.84 （2 s、1H）。
【０１６８】
第２工程：９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした第１工程からの生成物（６．６１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化した水酸化ナトリウム（１．７３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−硫酸水素ブチルアンモニウム（１１１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。懸濁液に氷冷下で塩化ベンゼンスルホニル（４．２１ｇ、３．０７ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて水およびジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬずつ）を加えた。有機相を分離して塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相はその後硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：２）によって精製した。
【０１６９】
収量：５．６６ｇ（５８％）、白色固体
融点：１５３℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 2.67 （t、2H、J = 5.5 Hz）、3.73 （t、2H、J = 4.7 Hz）、4.97 （br s、2H）、5.16 （s、2H）、7.26 （dt、1H、J = 7.4および1.0 Hz）、7.31-7.94 （m、12H）、8.01 （br d、J = 8.1 Hz）。
【０１７０】
第３工程：９−ベンゼンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
酢酸（２０．７ｍＬ）に投入した第２工程の生成物（４．１４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）からの懸濁液に、酢酸（２０．７ｍＬ）に投入した３３％の臭化水素を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した臭化水素酸塩を吸引濾過してジエチルエーテルで洗浄し、デシケータ内で水酸化カリウムを介して乾燥させた。この塩（３．６０ｇ）に炭酸カリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１７１】
収量：２．５１ｇ（８６％）、白色固体
融点：１９０〜１９５℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 2.53 （t、2H、J = 5.5 Hz）、2.91 （t、2H、J = 5.5 Hz）、4.11 （s、2H）、7.20-7.33 （m、2H）、7.40-7.43 （m、1H）、7.52-7.60 （m、2H）、7.62-7.70 （m、1H）、7.84-7.90 （m、2H）、7.96-8.04 （m、1H）。
【０１７２】
第４工程：２−（９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした第３工程からの生成物（２．５１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および８−オキシラニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．３４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルホン酸カルシウムトリフルオロメタン（１．２２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。テトラヒドロフランは真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に入れ、２５％炭酸カリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（４．３１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いて精製した。
【０１７３】
収量：２．３３ｇ（６４％）、白色固体
融点：１５８℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.22-1.48 （m、5H）、1.57 （s、1H）、1.62-1.78 （m、3H）、2.48-2.68 （m、4H）、2.72-2.90 （m、2H）、3.51 （m、1H）、3.83 （s、4H）、3.95 （d、1H、J = 17.0 Hz）、4.03 （d、1H、J = 17.0 Hz）、4.38 （d、1H、J = 4.4 Hz）、7.25 （dt、1H、J = 7.3および1.2 Hz）、7.31 （ddd、1H、J = 8.4、7.3 および1.5 Hz）、7.40-7.45 （m、1H）、7.51-7.60 （m、2H）、7.64-7.71 （m、1H）、7.82-7.89 （m、2H）、7.99-8.03 （m、1H）。
【０１７４】
第５工程：４−［２−（９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサノン
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした第４工程からの生成物（７４８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を４Ｍの苛性ソーダによりアルカリ域に設定し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１７５】
収量：６５８ｍｇ（９６％）、ベージュ色の固体
融点：１７４℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.40-1.64 （m、2H）、1.76-1.98 （m、2H）、2.02 （m、1H）、2.15--2.26 （m、2H）、2.27-2.45 （m、2H）、2.54-2.70 （m、4H）、2.77-2.93 （m、2H）、3.64 （m、1H）、3.98 （d、1H、J = 17.0 Hz）、4.06 （d、1H、J = 17.0 Hz）、4.56 （d、1H、J = 4.4 Hz）、7.25 （dt、1H、J = 7.3および1.1 Hz）、7.32 （ddd、1H、J = 8.6、7.3 および1.4 Hz）、7.44 （m、1H）、7.52-7.60 （m、2H）、7.67 （m、1H）、7.83-7.89 （m、2H）、8.02 （br d、1H、J = 7.8 Hz）。
LC-MS （方法7） : [M+H]+: m/z = 453.2、Rt = 2.7 分。
【０１７６】
第６工程：４−［２−（９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−（ターシャリー−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］シクロヘキサノン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした第６工程からの生成物（５５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびターシャリー−ブチルジメチルクロロシラン（２７５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から成る溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に２５％炭酸カリウム溶液（３０ｍＬ）を混和し、ジクロロメタン（３×３５ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１．３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、２０×３．８ｃｍ）に従ってシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製した。
【０１７７】
収量：５８８ｍｇ（８５％）、白色固体
融点：１５０〜１５２℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 0.03 （s、3H）、0.04 （s、3H）、0.85 （s、9H）、1.44-1.66 （m、2H）、1.86-2.06 （m、3H）、2.14-2.25 （m、2H）、2.28-2.47 （m、2H）、2.55-2.70 （m、4H）、2.71-2.92 （m、2H）、3.83 （m、1H）、3.89 （d、1H、J = 16.8 Hz）、4.00 （d、1H、J = 16.8 Hz）、7.26 （dt、1H、J = 7.3 および1.2 Hz）、7.32 （ddd、1H、8.6、7.3 および1.4 Hz）、7.42-7.48 （m、1H）、7.52-7.60 （m、2H）、7.64-7.72 （m、1H）、7.80-7.88 （m、2H）、8.00-8.06 （m、1H）。
【０１７８】
第７工程：４−［２−（９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−（ターシャリー−ブチルジメチルシラニルオキシ）-エチル］−１−ジメチルアミノ−シクロへキサンカルボニトリル
４Ｍの塩酸（２５６μＬ）とメタノール（１５３μＬ）との混合物に４０％ジメチルアミン水溶液（５９６μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を氷冷下で混和した。混合物に、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした第６工程からの生成物（５５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。続いて、シアン化カリウム（１５３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジメチルエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１７９】
収量：６０９ｍｇ（１００％）、帯黄色油
ジアステレオマー混合物である。
1H-NMR （DMSO-d6） : スペクトルは予想されるシグナルすべてを含む。
【０１８０】
第８工程：［４−［２−（９−ベンゼンスルフォニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−（ターシャリー−ブチルジメチルシラニルオキシ）-エチル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした第７工程からの生成物（５２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に溶かした３−臭化フルオロフェニルマグネシウムの１Ｍ溶液をアルゴン雰囲気中にて氷冷下で加え、室温で２日間撹拌した。続いて、反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液および水（それぞれ１０ｍＬずつ）を加えて相分離させた。水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物（４９１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。それにより、なお不純物として３−フルオロフェノールを含む生成物（２１１ｍｇ）が得られた。これを、新たに、フラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４：１）を用いて精製した。
【０１８１】
収量：１４９ｍｇ（２５％）、白色固体
1H-NMR （DMSO-d6）: 0.01 （s、3H）、0.04 （s、3H）、0.88 （s、9H）、1.15-1.80 （m、7H）、1.92 （s、6H）、2.56-2.56 （m、6H）、2.56-2.95 （m、2H）、3.65-3.73 （m、1H）、3.86 （d、1H、J = 16.9 Hz）、3.99 （d、1H、J = 17.0 Hz）、7.00-7.15 （m、2H）、7.20-7.45 （m、5H）、7.50-7.59 （m、2H）、7.62-7.70 （m、1H）、7.80-7.87 （m、2H）、8.01 （d、1H、J = 8.2 Hz）.
13C-NMR （DMSO-d6） : -5.1、-4.9、-4.0、-3.8、17.9、20.5、24.1、25.8、25.9、32.6、32.7、37.4、49.7、51.6、58.3、61.3、71.3、74.1、111.6 （d、J = 22 Hz）、112.6 （d、J = 21 Hz）、113.1、113.7、117.1、118.6、120.7 （br）、122.4、122.5、123.6、124.4、126.0、128.8 （d、J = 8 Hz）、129.3、129.8、132.9、134.5、135.3、137.4、143.1 （d、J = 6 Hz）、161.9 （d、J = 242 Hz）。
LC/MS （方法8）: [M+H]+: m/z = 691.4、Rt = 4.2 分。
【０１８２】
第９工程：２−（９−ベンゼンスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］エタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした第８工程からの生成物（１７６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１日間撹拌した。続いて、反応混合物を５０℃で１５時間、その後さらに室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を２Ｍの苛性ソーダ（３０ｍＬ）によりアルカリ域に設定し、相分離を行った。水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１５１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いて精製した。
【０１８３】
収量：３５ｍｇ（２２％）、無色油
1H-NMR （CDCl3） : 1.35-1.78 （m、7H）、1.85 （br d、1H、J = 12.4 Hz）、2.04 （s、6H）、2.48-2.66 （m、3H）、2.50-2.86 （m、4H）、3.05 （m、1H）、3.65 （t、1H、J = 7.8 Hz）、4.02 （d、1H、J = 16.4 Hz）、4.13 （d、1H、J = 16.4 Hz）、6.95 （t、1H、J = 8.1 Hz）、7.01 （dd、1H、J = 11.5および1.4 Hz）、7.09 （d、1H、J = 7.5 Hz）、7.20-7.46 （m、6H）、7.52 （m、1H）、7.77 （m、2H）、8.12 （d、1H、J = 8.1 Hz）。
13C-NMR （CDCl3） : 20.8、23.2、23.8、32.9、37.6、41.9、49.5、51.3、58.7、60.3、70.1、113.1 （d、J = 20 Hz）、113.6 （d、J = 21 Hz）、114.2、117.3、118.2、122.4、123.6、124.3、126.2、128.5 （d、J = 8 Hz）、129.3、129. 6、132.6、133.6、136.1、138.7、143.0 （br）、162 （d、J = 245 Hz）.
LC-MS （方法7）: [M+H]+: m/z = 576.3、Rt = 2.4 分。
[実施例１２]
【０１８４】
２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール
【化１９】
0005599774.tif 000022
【０１８５】
第１工程：２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エタノール
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かした８−オキシラニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．４１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、イソインドリン（１．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびスルホン酸カルシウムトリフルオロメタン（１．２９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。続いて、溶剤を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、溶液を２５％炭酸カリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１８６】
収量：２．０４ｇ（８８％）、ベージュ色の固体
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.24-1.48 （m、5H）、1.59 （br s、1H）、1.64-1.74 （m、3H）、2.56 （dd、1H、J = 7.4、12.2 Hz）、2.70 （dd、1H、J = 4.7、12.2 Hz）、（m、2H）、3.44 （m、1H）、3.83 （s、4H）、3.83-3.94 （m、4H）、4.30 （d、1H、J= 4.4 Hz）、7.15-7.26 （m、4 H）。
【０１８７】
第２工程：４−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサノン
アセトン（６０ｍＬ）に溶かした２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エタノール（２．０５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸（１９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮化し、残留物を２Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定し、溶液をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１．６７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０１８８】
収量：１．１２ｇ（６４％）、ベージュ色の固体
融点：１３６℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.40-1.68 （m、2H）、1.82-2.10 （m、3H）、2.14-2.24 （m、2H）、2.28-2.46 （m、2H）、2.70 （dd、1H、J = 7.1、12.3 Hz）、2.77 （dd、1H、J = 5.2 Hz）、3.58 （m、1H）、3.85-3.97 （m、4H）、4.54 （br s、1H）、7.15-7.25 （m、4H）。
【０１８９】
第３工程：４−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ジメチルアミノシクロへキサンカルボニトリル
メタノール（７８５μＬ）に投入して０℃に冷却した４Ｍの塩酸（７０６μＬ）に４０％ジメチルアミン水溶液（１．７２ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かした４−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサノン（７３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、混合物にシアン化カリウム（４４５ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物に水（８０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１９０】
収量：６７２ｍｇ（７６％）、白色固体
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.20-1.50 （m、7H）、1.60-1.90 （m、2H）、2.22 および2.33 （2 s、6H）、2.63-2.75 （m、2H）、3.45 （m、1H）、3.82-3.94 （m、4H）、4.36 および4.45 （2 d、1H、J = それぞれ4.7 Hz）、7.15-7.24 （m、4H）。
比率約４．５：１のジアステレオ異性体 混合物が得られた。
【０１９１】
第４工程：２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール
テトラヒドロフラン（４．２５ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）に溶かした塩化フェニルマグネシウムの２Ｍ溶液に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした４−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ジメチルアミノシクロへキサンカルボニトリル（６６６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷下で滴加し、室温で一晩撹拌した。続いて、混合物に塩化アンモニウム飽和溶液および水（それぞれ１０ｍＬずつ）を氷冷下で滴加した。テトラヒドロフランを真空中で留別し、残留物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（７６１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて精製した。新たに行ったクロロホルム（２５％アンモニア水溶液により飽和）／メタノール（９５：５）でのフラッシュクロマトグラフィーによりベージュ色固体として８３ｍｇ（１０％）の収量を得た。
【０１９２】
融点：１３０〜１３５℃
1H-NMR （CDCl3） : 1.26 （s、1H）、1.40-1.90 （m、7H）、2.05 （s、6H）、2.58-2.70 （m、2H）、2.79 （dd、1H、J = 10.2、11.8 Hz）、2.84 （dd、1H、J = 3.5、11.8 Hz）、3.63 （m、1H）、3.93 （d、2H、J = 11.1 Hz）、4.12 （d、2H、J = 11.1 Hz）、7.21-7.29 （m、5H）、7.30-7.39 （m、4H）。
比率約４：１のジアステレオ異性体 混合物が得られた。
[実施例１３および実施例１４]
【０１９３】
（１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール、非極性ジアステレオ異性体）
（１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール、極性ジアステレオ異性体）
【化２０】
0005599774.tif 000023
【０１９４】
第１工程：８−オキシラニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
鉱油（１．７８ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）に投入した水酸化ナトリウムの６０％分散液をジメチルスルフォキシド（２５ｍＬ）に入れ、そこへ沃化トリメチルスルフォキソニウム（９．８０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。続いて、ジメチルスルフォキシド（２０ｍＬ）に溶かした１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒド（７．５９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍｌ）の中に注ぎ入れジエチルエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（４．６４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１９５】
収量：１．０９ｇ（１３％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.10-1.85 （m、8H）、2.50 （2H、DMSOシグナルの重畳）、2.64 （dd、1H、J = 5.0、4.0 Hz）、2.71 （ddd、1H、J = 6.6、4.0、2.7 Hz）、3.84 （s、4H）。
【０１９６】
類似方法により下記の生成物ロットを製出した。
ａ）１．１６ｇの１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒドより２４７ｍｇ、理論値の２０％、
ｂ）２．９９ｇの１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒドより５６０ｍｇ、理論値の１７％、
ｃ）７．６ｇの１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒドより７．３４ｇ、このロットは多量のジクロロメタンおよびシクロへキサンを含んでいた。生成物含有量は、最大で理論値の約３０％であった。
【０１９７】
第２工程：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−フェノキシエタノール
鉱油（８３４ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に投入した水酸化ナトリウムの６０％分散液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れ、そこへフェノール（１．９６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした８−オキシラニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２．６２ｇ、含量約３０％、約４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１２０℃で５．５時間撹拌して、その後室温に冷却し、水（１ｍＬ）を加えて真空中で濃縮した。残留物に繰り返しトルエンを加え、その都度新たに真空中で濃縮した。粗製物（２．９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．６ｃｍ）に従ってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１９８】
収量：１．０１ｇ（約９０％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.30-1.80 （m、9H）、3.59 （m、1H）、3.82-3.88 （s、4H、ddによる重畳、1H）、3.93 （dd、1H、J = 4.2、9.9 Hz）、4.79 （d、1H、J = 5.4 Hz）、6.88-6.95 （m、3H）、7.24-7.30 （m、2H）。
【０１９９】
第３工程：４−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）シクロヘキサノン
アセトン（３０ｍＬ）に溶かした１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−フェノキシエタノール（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸を添加し、室温で４８時間撹拌した。アセトンを真空中で除去し、水性残留物のｐＨ値を２Ｍ苛性ソーダによりアルカリ域に設定し、水性残留物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。一緒された有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２００】
収量：９２８ｍｇ（８８％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.45-1.65 （m、2H）、1.88-2.13 （m、3H）、2.15-2.26 （m、2H）、2.31-2.45 （m、2H）、3.72 （m、1H）、3.90 （dd、1H、J = 6.2、9.9 Hz）、3.99 （dd、1H、J = 4.4、9.9 Hz）、4.96 （d、1H、J = 5.4 Hz）、6.90-6.98 （m、3H）、7.25-7.32 （m、2H）。
【０２０１】
第４工程：４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］シクロヘキサノン
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした４−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）シクロヘキサノン（９１９ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジニウムトシラート（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル（３３９ｍｇ、４５０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。続いて、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）の添加後に、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液（それぞれ５０ｍＬずつ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
粗製物（１．０９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０２０２】
収量：９２９ｍｇ（７７％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.02-1.13 （m、3H）、1.21 （dd、3H、J = 5.2、9.1 Hz）、1.44-1.70 （m、3H）、1.90-2.30 （m、4H）、2.32-2.47 （m、2H）、3.38-3.64 （m、2H）、3.71-3.88 （m、1H）、3.94-4.15 （m、2H）、4.80 および4.90 （2 q、1H、J = 5.3 Hz）、6.90-6.94 （m 3H）、7.29 （t、2H、J = 8.0 Hz）。
生成物はジアステレオ異性体 混合物として製出された。
【０２０３】
第５工程：１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｍの塩酸（７４７μＬ）とメタノール（４４８μＬ）とからの混合物に、４０％ジメチルアミン水溶液（１．７３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて、４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］シクロヘキサノン（８８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）へ投入した後にシアン化カリウム（４４８ｍｇ、６．８８ｍｇ）を添加した。溶解補助のために、さらにテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、続いて水（５０ｍＬ）を加えてジエチルエーテル（４×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を真空中で濃縮化し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に入れ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２０４】
収量：８７７ｍｇ（８４％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.00-1.12 （m、3H）、1.16-1.24 （m、3H）、1.30-2.00 （m、8H）、2.10-2.30 （m、7H）、3.40-3.70 （m、3H）、4.00-4.10 （m、2H）、4.74-4.90 （m、1H）、6.90-6.99 （m、3H）、7.25-7.32 （m、2H）。
生成物はジアステレオ異性体 の混合物として得られる。
【０２０５】
第６工程：｛４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］−１−フェニルシクロヘキシル｝ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）に溶かした塩化フェニルマグネシウムの２Ｍ溶液に、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした１−ジメチルアミノ−４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］シクロへキサンカルボニトリル（８７１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷下で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、続いて、塩化アンモニア飽和溶液および水（それぞれ５ｍＬずつ）を加えた。相分離を行い、水相をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２０６】
収量：９４６ｍｇ（９９％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 0.90-1.26 （m、6H）、1.26-1.80 （m、9H）、1.93 （s、6H）、2.61-2.71 （m、1H）、3.40-3.69 （m、2H）、3.93-4.14 （m、2H）、4.71-4.92 （m、1H）、6.70-7.70 （m、10H）。
生成物はジアステレオ異性体 混合物として製出された。
【０２０７】
第７工程：１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール
アセトン（３０ｍＬ）に溶かした｛４−［１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−フェノキシエチル］−１−フェニルシクロヘキシル｝ジメチルアミン（８９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。続いて、混合物のｐＨ値を０．５Ｍの苛性ソーダでアルカリ域に設定し、その後ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物（１．２６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／メタノール（９：１→０：１）を用いて精製した。
【０２０８】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール
（非極性ジアステレオ異性体 ）
収率：３１７ｍｇ（４３％）、帯黄色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.22-1.38 （m、2H）、1.40-1.74 （m、5H）、1.92 （s、6H）、2.58-2.74 （m、2H）、3.56-3.65 （m、1H）、3.88 （dd、1H、J = 10.0、6.3 Hz）、3.98 （dd、1H、J = 10.0、4.0 Hz）、4.78 （d、1H、J = 5.5 Hz）、6.88-6.97 （m、3H）、7.18-7.37 （m、7H）。
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール
（極性ジアステレオ異性体 ）
収量：４１ｍｇ（５％）、帯黄色固体
融点：１４５〜１４７℃
1H-NMR （DMSO-d6） : 0.80-1.10 （m、2H）、1.38-1.54 （m、4H）、1.72 （br d、1H、J = 12.8 Hz）、1.89 （s、6H）、2.58-2.74 （m、2H）、3.40-3.52 （m、1H）、3.77 （dd、1H、J = 9.9、6.1 Hz）、3.84 （dd、1H、J = 9.9、4.4 Hz）、4.67 （br s、1H）、6.84-6.92 （m、3H）、7.20-7.40 （m、7H）。
[実施例１５]
【０２０９】
２−ベンゾイルオキシ−１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール
【化２１】
0005599774.tif 000024
【０２１０】
第１工程：実施例１３および１４の第２工程でフェノールをベンジルアルコールに代え、続いて同様の反応を行うことにより実施例１５を行った。
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.15-1.68 （m、8H）、1.92 （s、6H）、2.52-2.70 （m、2H）、3.35-3.50 （m、2H）、4.49 （m、3H）、7.18-7.40 （m、10 H）.
13C-NMR （DMSO-d6）: 22.3、23.7、32.6、32.7、37.5、58.1、72.1、72.7、72.9、126.1 （br）、126.3 （br）、127.1 （br）、127.4、128.1、138.7、139.7。
１種類のジアステレオ異性体のみ単離された。
[実施例１６]
【０２１１】
２−（シクロヘキシルオキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エタノール
【化２２】
0005599774.tif 000025
【０２１２】
実施例１３および１４の第２工程でフェノールをシクロヘキサノールに代え、続いて同様の反応を行うことにより実施例１６を行った。
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.10-1.57 （m、16H）、1.80 （m、2H）、1.92 （s、6H）、2.63 （br d、2H、J = 13.9 Hz）、3.22 （m、1H）、3.28-3.45 （m、3H）、4.31 （d、1H、J = 4.7 Hz）、7.23 （m、1H）、7.28-7.35 （m、4H）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 22.7、23.2、23.7、25.3、31.7、32.6、37.4、58.3、70.2、73.0、76.4、126.1、126.5、127.0、139.6。
１種類のジアステレオ異性体のみ単離された。
[実施例１７]
【０２１３】
２−シクロヘキシルオキシ−１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）エタノール
【化２３】
0005599774.tif 000026
【０２１４】
実施例１６に準じて行うが、第６工程で塩化フェニルマグネシウムを２−臭化チエニルマグネシウムに代えて実施例１７を行った。
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.10-1.57 （m、15H）、1.80 （m、2H）、1.99 （s、6H）、2.42 （d、2H、J = 13.7 Hz）、3.21 （m、1H）、3.27-3.44 （m、3H）、4.34 （d、1H、J = 4.7 Hz）、6.89 （dd、1H、J = 1.1 および3.4 Hz）、7.02 （dd、1H、J = 3.4 および5.1 Hz）、7.37 （dd、1H、J = 1.1 および5.1 Hz）。
13C-NMR （DMSO-d6） : 22.2、23.2、23.6、25.3、31.7、35.1、37.3、58.1、70.1、72.9、76.4、122.8、123.5、126.0、145.2。
１種類のジアステレオ異性体のみ単離された。
[実施例１８]
【０２１５】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−インドール−１−イル−エタノール
【化２４】
0005599774.tif 000027
【０２１６】
実施例１３および１４の第２工程でフェノールをインドールに代え、続いて同様の反応を行うことにより実施例１８を行った。
1H-NMR （CDCl3） : 1.44-1.64 （m、3H）、1.64-1.90 （m、4H）、2.05 （s、6H）、2.65-2.74 （m、2H）、3.89 （ddd、1H、J = 2.8、6.6、9.2 Hz）、4.06 （dd、1H、J = 9.1、14.3 Hz）、4.40 （dd、1H、J = 2.8、14.3 Hz）、6.52 （d、1H、J = 3.1 Hz）、7.11 （m、1H）、7.18 （d、1H、J = 3.1 Hz）、7.22 （ddd、1H、J = 1.2、7.1、8.2 Hz）、7.16-7.42 （m、6H）、7.64 （d、1H、J = 7.9 Hz）。
[実施例１９]
【０２１７】
１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェニルスルファニルエタノール
【化２５】
0005599774.tif 000028
【０２１８】
実施例１３および１４の第２工程でフェノールをチオフェノールに代え、続いて同様の反応を行うことにより実施例１９を行った。
1H-NMR （CDCl3）: 1.48-1.64 （m、4H）、1.66-1.82 （m、4H）、2.10 （s、6 H）、2.60-2.72 （m、2H）、2.94 （dd、1H、J = 8.8および13.6 Hz）、3.29 （dd、1H、J = 3.4 および13.6 Hz）3.64 （m、1H）、7.21 （m、1H）、7.25-7.43 （m、9H）.
LC-MS （方法8）: [M+H]+: m/z = 356.2、Rt = 2.6 分。
[実施例２０]
【０２１９】
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェノキシプロパン−２−オール
【化２６】
0005599774.tif 000029
【０２２０】
実施例１３および１４に準じて第７工程を構成し、それを出発点として下記のとおり実施例２０の合成を実現した。
【０２２１】
第８工程：１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノン
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−フェノキシエタノール（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２２．９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）に溶かしたＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ−Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎの１５％溶液を加えた。混合物を室温で４時間、続いて４０℃で１．５時間撹拌した後にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を混和した。懸濁液を２５％の炭酸カリウム溶液、５％の炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｍの硫酸ナトリウム溶液および水（それぞれ５０ｍＬずつ）で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２２２】
収量：９３１ｍｇ（＞１００％）、帯黄色固体
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.40-1.53 （m、2H）、1.62-1.72 （m、2H）、1.75-1.88 （m、2H）、1.95 （s、6H）、2.58-2.70 （m、3H）、4.94 （s、2H）、6.86-6.90 （m、2H）、6.91-6.96 （m、1H）、7.25-7.30 （m、3H）、7.33-7.37 （m、4H）。
【０２２３】
第９工程：２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１−フェノキシプロパン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした第７工程からの生成物（粗製物、３００ｍｇ、最大０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（８．８ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）に溶かした臭化メチレンマグネシウムの３Ｍ溶液をアルゴン雰囲気中にて氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。続いて、混合物に塩化アンモニウム飽和溶液および水（それぞれ１０ｍＬずつ）を氷冷下で滴加し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製品（１６７ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２０×２．０ｃｍ）に従って酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２２４】
収量：１０２ｍｇ（第６工程に対して３２％）、無色油
1H-NMR （DMSO-d6） : 1.15 （s、3H）、1.20-1.30 （m、2H）、1.50-1.70 （m、5H）、1.92 （s、6H）、2.71 （br、d、2H、J = 14.3 Hz）、3.76 （d、1H、J = 9.3 Hz）、3.83 （d、1H、J = 9.3 Hz）、4.38 （s、1H）、6.88-6.97 （m、3H）、7.18-7.40 （m、7H）。
LC-MS （方法7）: [M+H]+: m/z = 354.3、Rt = 3.3 分。
[比較例１]
【０２２５】
３−｛３−［４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル］−３−ヒドロキシプロプ−１−イニル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸−ターシャリー−ブチルエステル
【化２７】
0005599774.tif 000030
【０２２６】
この化合物の合成および生物学的活性に関する下記データは文献（国際公開第０４０４３９００号パンフレット）に記載されている。
[比較例２]
【０２２７】
（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−４’、９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−２−イル）メタノール
【化２８】
0005599774.tif 000031
【０２２８】
第１工程：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロへキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−２−イル）メタノール（可能な４種のラセミ体ジアステレオ異性体 対の１つ）
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロへキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−２−イル）酢酸−メチルエステル（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）との混合物中で溶かし、室温で１８時間撹拌した。精製のためエタノールを真空中で除去し、水性残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、２ＮのＮａＯＨにより強塩基に設定した。水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機相を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、続いて濃縮した。得られた固形残留物は、求める純粋な形での所望のアルコールの可能な４ジアステレオ異性体 の１つであることが明らかになった。（プロパン−２−オルから）得られた生成物は、収量が１５３ｍｇ（８９％）で融点が２１９〜２３３℃であった。
【０２２９】
13C-NMR （101 MHz、DMSO-d6、δppm） : 22.1、27.9、30.5、31.0、37.9、43.9、59.1、60.8、61.6、73.8、106.5、111.0、117.3、118.2、120.4、126.2、126.3、127.59、127.63、135.9、136.6、137.4。
【０２３０】
本発明に基づく化合物の効能試験
ＯＲＬ１結合の測定
化合物を、ＣＨＯ−ＯＲＬ１組換細胞の膜において３Ｈ-ノシセプチン／オルファニンＦＱによるレセプター結合アッセイにより試験した。このテストシステムは、Ａｒｄａｔｉ他によって紹介された方法（学術誌Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ第５１巻、１９９７年刊、８１６〜８２４ページ）に従って行った。この試験では３Ｈ-ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度は０．５ｎＭとした。結合アッセイは、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡの添加によりｐＨ７．４に設定した５０ｍＭのＨＥＰＥＳにおいて、それぞれ２００μｌのバッチ、それぞれ２０μｇの膜蛋白質によって行った。ＯＲＬ１レセプターへの結合は、それぞれ１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社／フライブルク）の使用下、バッチの室温での１時間の培養および続いてのシンチレーション・カウンターＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ社／フィンランド）での計測によって決定した。親和性は、表１にナノモルＫｉ値として、またはｃ＝１μＭでの阻害率％として表記している。
【０２３１】
μ結合の測定
ヒトのμ−オピエートレセプターに対する親和性をマイクロ滴定プレートでの均質バッチにおいて測定した。その目的のため、それぞれの被験化合物のシリーズ希釈物を、ヒトのμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞のレセプター膜調製物（ＮＥＮ社／Ｚａｖｅｎｔｅｍ（ベルギー））のＲＢ−ＨＯＭレセプター膜調製物）（インキュベーションバッチ２５０μｌ当り１５〜４０μｇの蛋白質）により、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社／Ｚａｖｅｎｔｅｍ（ベルギー）および１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社／フライベルク（ドイツ）のＷｈｅａｔ  Ｇｅｒｍ  Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡビーズ）の存在下、総体積２５０μｌとして室温で９０分間培養した。培養緩衝剤として、０．０５重量％のアジ化ナトリウムおよび０．０６重量％の牛の血清アルブミンで補充した５０ｍｍｏｌ／トリス−ＨＣＬを使用した。非特異性結合の測定には、追加として２５μｍｏｌ／ｌのナロキソンを添加した。９０分間の培養時間の経過後には、マイクロ滴定プレートを１０００ｇでは２０分間の遠心分離にかけ、β−カウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社／フライブルク（ドイツ））で放射能を計測した。試験物質濃度を１μｍｏｌ／ｌとして、放射性リガンドのそれ自体の結合からヒトのμ−オピエートレセプターへの排除率を計測し、特異結合の阻害パーセンテージ（％阻害）を表記した。一部には、排除率から出発して、一般式ＩのＣ５０被験化合物の濃度差から、放射性リガンドの排除率５０％を誘起する阻害濃度を算出した。チェン・プルソフ式による換算から試験物質のＫｉ値を得た。幾つかの例ではＫｉ値の算出を省き、試験濃度１μＭでの阻害だけを測定した。
【０２３２】
ラットに対するテールフリックテストでの鎮痛試験
実施例３の被験化合物の鎮痛効能を、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（専門誌Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第７２巻７４７９ページ（１９４１年）の方法に従いラットに対する制動放射（テールフリック）テストで試験した。それには、体重１３４〜１８９ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットを使用した。被験動物を個別に特殊なテストケージに入れ、尾の付け根に焦点を合せ、そこへランプ（テールフリックタイプ５０／０８／１．ｂｃ、Ｌａｂｔｅｃ，Ｄｒ．Ｈｅｓｓ社）の熱光線を当てた。ランプの光度は、非処理動物の場合でランプのスイッチを入れてから尾を突然移動させる（痛み潜時）までの時間が２．５〜５秒になるように設定した。被験動物には、試験化合物の投与前に３０分間で２回予備テストを行い、その測定平均値を算出し予備テスト平均値とした。痛み測定は静脈内投与の２０、４０および６０分後に行った。鎮静作用は次式
［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００
に従い痛み潜時の増大（％ＭＰＥ）として算出した。
式中、Ｔ０は物質投与前の潜伏時間、Ｔ１は物質投与後の潜伏時間であり、Ｔ２は最大露光時間（１２秒）である。
【０２３３】
用量依存性の測定のため、それぞれの試験化合物を、それぞれ閾値用量および最大作用用量を含めた、対数級数的に増大する用量で３〜５回投与し、回帰分析を利用してＥＤ５０値を算出した。ＥＤ５０値の計算は最大作用域で、物質の静脈内投与２０分後に行った。
【０２３４】
比濁法による溶解度試験（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７．４）
この方法は、ｐＨ７．４の１０ｍＭ燐酸塩緩衝溶液における一定濃度（１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭ）での物質の溶解度を試験する。最初に、ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭの物質溶液が必要であり、それより、上記の濃度レベルにあるストック溶液を同様にＤＭＳＯで１００倍分調製し、試験バッチ中の最終ＤＭＳＯ濃度を１％（容積／容積）とする。実験は何回もの測定によって行う。ＤＭＳＯストック溶液を緩衝液に添加後を３７℃で２時間培養し、その後６２０ｎｍで吸光測定を行う。試料の吸光が純緩衝液／ＤＭＳＯ溶液の吸光を上回れば、それが沈殿形成のインジケータと見なされる。溶解度の下限（「ｌｏｗｅｒ  ｂｏｕｎｄ」）は、最初に沈殿形成を伴う濃度の１つ前の濃度とする（例えば、沈殿形成が１０μＭで検出された場合には３μＭがそれになる）。
【０２３５】
比較試験
【０２３６】
【表３】
0005599774.tif 000032
【０２３７】
上記の表から明らかなように、実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１２、１３、１５、１６、１７および１８の本発明に基づく化合物は、比較例１の類似構造を持つ公知化合物に比較してＯＲＬ１レセプターでは、更に、時にはμ−オピオイドレセプターででも驚くほど高い結合を示す。さらには、実施例４の本発明に基づく化合物は比較例２の化合物より水性媒質中では約１０倍高い溶解度を有していることが分かる。