(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)または(II):
0005563300.tif 000035
［式中、
Czは、任意に置換されたピリミジン−４，６−ジイルまたは任意に置換されたピリミジン−１，４−ジイルである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;
X3はNHである;
Z2はOまたはSである;
Y2はNである;
R21は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、あるいは直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、ここで、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R13)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環によって中断または終結され得る;ここでR13は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
Cは、
0005563300.tif 000036
（式中、WはOである; Yは非存在である; ZはNである; R7は非存在である；R9はOR'であり、R'は水素またはアシルである;R8は水素である）である］
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(III):
0005563300.tif 000037
（式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR21は請求項１で先に規定される通りである）
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(IV):
0005563300.tif 000038
（式中、nは1〜9である; R'、R8、Z2、ArおよびR21は請求項１で規定される通りである）
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R'がHであり、nが1〜6であり、Z2がSであり、R21がHであり、Arが２−クロロ−６−メチルフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式(V):
0005563300.tif 000039
（式中、mおよびnは独立して1〜9である; R18は独立して水素または脂肪族である; R'、Z2、Ar、R8、およびR21は請求項１で先に規定される通りである）
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
mが1であり、nが1〜6であり、R18がHであり、R'がHである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
mが1であり、nが1〜6であり、R18がHまたはCH3であり、R'がHであり、Z2がSであり、Arが２−クロロ−６−メチルフェニルであり、R21がHである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
式(VI):
0005563300.tif 000040
（式中、mは0〜9である; WはO、NH、アルキルアミノ、S、SO、またはSO2である; Z2、Ar、R'、R8、およびR21は請求項１で規定される通りである）
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
mが2〜5であり、WがOまたはNHであり、R'がHであり、Z2がSであり、Arが２−クロロ−６−メチルフェニルであり、R21がHである、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式XV:
0005563300.tif 000041
（式中、mは0〜9であり、R21、Z2およびArは請求項１に規定されるとおりである）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
mが2〜6であり、Z2がSであり、R21がHであり、Arが２−クロロ−６−メチルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物：
0005563300.tif 000042
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式(VII):
0005563300.tif 000043
（式中、
M1は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M2は、非存在、C1〜C6アルキル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリール、またはC=Oである;
M3は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C=O、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M4は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
M5は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
R21は、水素または脂肪族である；
Z2はOまたはSである；
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される；
R'は水素またはアシルである；
R8は水素である）
で表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式(VIII):
0005563300.tif 000044
（式中、
M1は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである;
M2は、非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
M3は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
M4は、非存在、O、NH、アルキルアミノ、CO、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
M5は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである;
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
R21は、水素または脂肪族である；
Z2はOまたはSである；
Yは非存在である；
R7は非存在である；
R'は水素またはアシルである；
R8は水素である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
表A:
0005563300.tif 000045
0005563300.tif 000046
0005563300.tif 000047
0005563300.tif 000048
0005563300.tif 000049
0005563300.tif 000050
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
活性成分として請求項１〜１５いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療の必要がある被験体におけるチロシンキナーゼ関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか記載の化合物の使用。
【請求項１８】
チロシンキナーゼが、Bcr-Abl、src、c-kitおよび血小板由来成長因子レセプターチロシンキナーゼPDGFbからなる群より選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記チロシンキナーゼ関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
治療の必要がある被験体におけるHDAC媒介疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療の必要がある被験体におけるチロシンキナーゼおよびHDACの両方によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は2006年9月11日に出願された米国特許仮出願第60/843,730号および2007年3月20日に出願された米国特許仮出願第60/895,901号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼ(PK)はタンパク質のチロシン、セリン、およびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞生命の多くの局面、例えば細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存は、プロテインキナーゼ活性に依存する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性が癌および炎症などの宿主の障害に関連している。従って、プロテインキナーゼ活性を調節する方法の同定に関して非常に多くの努力が存在する。
【０００３】
PTK活性を有する成長因子レセプターは、レセプターチロシンキナーゼ(「RTK」)として公知である。これらは、多様な生物学的活性を有する膜貫通レセプターの大きなファミリーを構成する。現在、RTKの少なくとも19個の別々のサブファミリーが同定されている。RTKサブファミリーの例としては、VEGFR-1、VEGFR-2、Flt-3 c-KitおよびPDGFRが挙げられる。
【０００４】
RTKの他に、「非レセプターチロシンキナーゼ」または「細胞性チロシンキナーゼ」と呼ばれる全体的に細胞内のPTKのファミリーも存在する。この後者の表示は、「CTK」と省略され、本明細書で使用される。CTKは、細胞外および膜貫通ドメインを含まない。現在、24を越えるCTKが11のサブファミリー(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、JakおよびAck)で同定されている。Srcサブファミリーはこれまでのところ、CTKの最大グループであるように思われ、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含む。CTKのより詳しい議論について、Bolen, Oncogene, 1993, 8:2025-2031を参照。
【０００５】
慢性骨髄白血病(CML)は、造血組織中のクローナルBCR-ABL陽性細胞の生成および蓄積の増大を特徴とする幹細胞疾患である。CMLの治療は、BCR-ABLチロシンキナーゼの特異的インヒビターであるイマチニブメシレートの開発によって大いに促進された。しかし、イマチニブ耐性BCR-ABL変異を有する白血病サブクローンの増殖の結果として主に、再発が生じる。ダサチニブ、ほとんどのイマチニブ耐性BCR-ABL変異を標的とする第二世代BCR-ABLインヒビターは、寛容できないまたはイマチニブに耐性であるCMLまたはPh-陽性ALLを有する患者の血液学および細胞学応答を誘導する。BCR-ABLの阻害の他に、ダサチニブは、ヒト前立腺癌細胞上でSFK、LynおよびSrcの活性を阻害することが報告されている(Nam, S., et al., Cancer Res 2005, 2005, 65 (20), 9185-9188。
0005563300.tif 000002
【０００６】
多数の病理学上経路および無数の分子構成要素を含む様々な疾患の複雑で多元的な性質の解明によって、多標的療法が単一療法よりも有利であり得ることが示唆されている。癌、感染性疾患、心臓血管疾患および他の複合病因の領域における多くのかかる疾患のための2つ以上の薬剤を用いる最近の併用療法によって、この組み合わせアプローチが薬物耐性の克服、毒性の低下、およびある状況において個々の構成要素と比べて相乗的な治療効果に関する利点を提供し得ることが示されている。
【０００７】
特定の癌はかかる組み合わせアプローチを用いて有効的に治療されている; しかし、細胞傷害性薬物のカクテルを用いる治療計画は、毒性を制限する用量および薬物-薬物相互反応によってよく制限される。分子を標的とした薬物を用いる最近の進歩によって、癌のための組み合わせ治療への新しいアプローチが提供され、複数の標的薬剤が同時に使用されるのを可能にするかまたはこれらの新しい療法と標準の化学療法剤または放射線とを組み合わせて毒性を制限する用量に達することなく結果を改善する。しかし、かかる組み合わせを使用する能力は現在、適合する薬理学および薬力学特性を示す薬物に限定されている。また、併用療法の安全性および効能を示す管理必要条件は対応する単一の薬剤試験よりもコストが高く時間がかかり得る。必要条件が認められると、組み合わせ戦略はまた、患者に対するコストの増大、および必要とされるより複雑な用量図式による患者コンプライアンスの減少と相関され得る。
【０００８】
タンパク質およびポリペプチドベース治療薬の分野において、2つの異なるタンパク質／ポリペプチドのアミノ酸配列のほとんどまたは全てを含み、かつ別々のタンパク質／ポリペプチドの個々の結合活性を保持するコンジュゲートまたは融合タンパク質の調製は一般的である。このアプローチは、本質的に独立した様式で構成要素を細胞の標的と結合させる、構成要素タンパク質ドメインおよび大きなサイズのコンジュゲートの独立したフォールディングによって可能になる。しかし、かかるアプローチは、低分子治療薬の場合に一般的に適しており、わずかな構造改変でも得られる分子の標的結合および／または薬物動力学／薬力学特性における主要な変化をもたらし得る。
【０００９】
ヒストンアセチル化は可逆修飾であり、脱アセチル化はヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)と称される酵素ファミリーによって触媒される。HDACはヒトのX遺伝子によって示され、4つの個別のクラスに分けられる(J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31)。哺乳動物において、クラスI HDAC(HDAC1〜3、およびHDAC8)が、酵母RPD3 HDACと関連し、クラス2(HDAC4〜7、HDAC9およびHDAC10)が酵母HDA1、クラス4(HDAC11)、ならびにクラス3(酵母Sir2と関連するsirtuinを包含する個別のクラス)と関連する。
【００１０】
Csordas, Biochem. J., 1990, 286: 23-38は、ヒストンがN末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に供され、反応がヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT1)によって触媒されることを教示する。アセチル化はリジン側鎖の＋電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられる。実際に、転写因子のクロマチン鋳型への接近はヒストンの過剰アセチル化によって促進され、アセチル化中のヒストンH4の拡充がゲノムの転写サイレント領域で見られた (Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411)。腫瘍サプレッサー遺伝子の場合において、ヒストン修飾による転写サイレンシングは腫瘍形成形質転換および癌をもたらし得る。
【００１１】
いくつかの種類のHDACインヒビターが現在、臨床研究者によって評価されている。FDAが最初に承認したHDACインヒビターは、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)治療用スベロイルアニリド（Suberoylanilide）ヒドロキサム酸(SAHA, ゾリンザ(Zolinza)（登録商標）)である。他のHDACインヒビターとしてはヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、PXD101およびLAQ824が現在臨床開発中である。ベンズアミドクラスのHDACインヒビターにおいて、MS-275、MGCD0103およびCI-994が臨床試験に達している。Mourneら(要約 #4725、AACR 2005)は、ベンズアミドのチオフェニル修飾によってHDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に高められることを示している。
【００１２】
最近の進歩によって、他の標的薬剤と組み合わせたHDACインヒビターが癌治療の有利な結果を提供し得ることが示唆されている。例えば、SAHAを用いた同時治療によって、BT-474およびSKBR-3細胞のEGFR2抗体トラツズマブ誘導アポトーシスが有意に増大され、乳癌細胞に対する相乗的な細胞傷害性効果が誘導された(Bali, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 3392)。SAHAのようなHDACインヒビターは、ゲフィチニブ単一療法に耐性な株を含む頭部および頚部癌細胞株中でゲフィチニブと組み合わせて使用される場合に抗増殖性およびアポトーシス相乗効果を示した(Bruzzese et al., Proc. AACR, 2004)。ゲフィチニブ耐性細胞株をHDACインヒビターMS-275で前処理することによって、EGFR変異を保有するものを含むゲフィチニブ感受性NSCLC細胞株で見られるものと同様なゲフィチニブの成長阻害およびアポトーシス効果がもたらされた(Witta S.E., et al., Cancer Res, 2006,66:2, 944-50)。HDACインヒビターPXD101は、EGFR1インヒビタータルセバ(Tarceva)（登録商標）(エルロチニブ(erlotinib))と共に増殖を相乗的に阻害するように作用することを示した(WO2006082428A2)。NVP-LAQ824とイマチニブメシレートとの間の相乗が、BCR/ABL-発現K562骨髄白血病細胞株に対して示された(Weisberg et al., Leukemia. 2004, 18, 1951)。
【００１３】
上記の種類の現在の治療計画は、多数薬剤の投与による薬剤耐性の問題を取り扱うように試みている。しかし、多数薬剤の混合毒性は、適切でない副作用および薬物-薬物相互作用のためにこのアプローチの有効性をしばしば制限する。さらに、異なる薬物動力学を有する化合物を単一投与形態に合わせることはしばしば困難であり、種々の間隔で複数の薬物を摂取する結果として生じる必要条件は薬物組み合わせの効能を決定し得る患者コンプライアンスの問題をもたらす。また、併用療法の健康ケア費用は単一分子療法よりも高くあり得る。さらに、２つの薬剤の組み合わせの活性／安全性を示すための負担が１つの薬剤よりも大きくあり得るので、併用療法の管理認可を得ることがより困難であり得る。(Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649)。交差反応性のためだけでなく、合理的設計によっても選択される多数治療標的を標的とする新規薬剤の開発によって、これらの制限を回避しつつ患者の結果を改善することが促進される。従って、大きな努力がなお選択的抗癌薬物の開発および公知抗癌薬物の新しく有効な組み合わせに向けられている。
【発明の概要】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、亜鉛結合部分を含むBCR-ABLキナーゼインヒビターならびに癌等のBCR-ABL関連疾患および障害の治療におけるその使用に関する。
【００１５】
本発明の化合物は、亜鉛イオンと結合するその能力のためにHDACまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターとしてさらに機能し得る。驚くべきことに、これらの化合物は複数の治療標的に活性であり、疾患の治療に有効的である。さらに、いくつかの場合に、BCR-ABLおよびHDAC活性を個々に有する別々の分子の組み合わせの活性と比較した場合に化合物は高い活性を有することをさらに驚くべきことに見出した。即ち、ファルマコフォアの単一分子への組み込みによって、個々のファルマコフォアと比較した場合に相乗効果が提供され得る。より具体的に、亜鉛イオンと結合してHDACおよび／またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性の阻害を可能にする分子の第一部分、ならびにBCR-ABLを阻害する別々で個別の標的との結合を可能にしそれによって治療利益を提供する少なくとも分子の第二部分を同時に含む化合物を調製することが可能であることを見出した。好ましくは、本発明の化合物はBCR-ABLおよびHDAC活性の両方を阻害する。
【００１６】
従って、本発明は、一般式(I)および(II):
0005563300.tif 000003
(式中、
Czはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される;
Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである; 
X3はNH、アルキルアミノ、OまたはSである;
Z2はO、S、NHまたはアルキルアミノである;
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
R21は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルへテロアリール、アルケニルへテロアリール、またはアルキニルへテロアリールであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る;R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である; 
一態様において、リンカーBは1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である
Cは
(a) 
0005563300.tif 000004
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'、脂肪族または置換脂肪族であり、R'は水素、脂肪族、置換脂肪族またはアシルである; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはOR'である必要があり、Yが非存在である場合にR9はOR'である必要がある; R21は水素、アシル、脂肪族、または置換脂肪族である;
(b) 
0005563300.tif 000005
ここでWはOまたはSである; JはO、NHまたはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである;
(c) 
0005563300.tif 000006
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
0005563300.tif 000007
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される）
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の第1態様は、上記の式(I)および(II)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物の第2態様は、下記の式(III):
0005563300.tif 000008
（式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物の第3態様は、下記の式(IV):
0005563300.tif 000009
（式中、nは1〜9である; R'、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２０】
本発明の化合物の第4態様は、下記の式(V):
0005563300.tif 000010
（式中、mおよびnは独立して1〜9である; R18は独立してR8である; R'、Z2、Ar R8、およびR21は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２１】
本発明の化合物の第5態様は、下記の式(VI):
0005563300.tif 000011
（式中、mは0〜9である; WはO、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2である; Z2、 Ar R' R8、およびR21は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２２】
本発明の化合物の第6態様は、下記の式(VII):
0005563300.tif 000012
（式中、M1は非存在、O、NH、アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリール、またはC=Oである; M3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C=O、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M4は非存在、O、NH、アルキルアミノ、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M5は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R'、R1、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２３】
本発明の化合物の第7態様は、下記の式(VIII):
0005563300.tif 000013
（式中、M1は非存在、O、NH、アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、O、NH、アルキルアミン、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである; M3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、S、SO、SO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである; M4は非存在、O、NH、アルキルアミノ、CO、S、SO、SO2、複素環、ヘテロアリール、またはアリールである; M5は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R'、Z2、ArおよびR21は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物の第8態様は、下記の式(IX):
0005563300.tif 000014
（Czはアリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環から選択される;
Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである; 
X3はNH、OまたはSである;
Z2はO、S、またはNHである;
Y2はNまたはCR20である; ここでR20は水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから選択される;
R8は水素または脂肪族である;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る;R8は水素または脂肪族基である;
Cは
(a) 
0005563300.tif 000015
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b) 
0005563300.tif 000016
ここでWはOまたはSである; JはO、NHまたはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
0005563300.tif 000017
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
0005563300.tif 000018
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２５】
本発明の化合物の第9態様は、下記の式(X):
0005563300.tif 000019
（式中、R4は水素、脂肪族または置換脂肪族である; C、B、Y2、Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２６】
本発明の化合物の第10態様は、下記の式(XI):
0005563300.tif 000020
（式中、nは1〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２７】
本発明の化合物の第11態様は、下記の式(XII):
0005563300.tif 000021
（式中、nは1〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２８】
本発明の化合物の第12態様は、下記の式(XIII):
0005563300.tif 000022
（式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２９】
本発明の化合物の第13態様は、下記の式(XIV):
0005563300.tif 000023
（式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３０】
本発明の化合物の第14態様は、下記の式(XV):
0005563300.tif 000024
（式中、mは0〜9である; Z2、ArおよびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３１】
本発明による代表的な化合物は以下の表A:
0005563300.tif 000025
0005563300.tif 000026
0005563300.tif 000027
0005563300.tif 000028
0005563300.tif 000029
0005563300.tif 000030
から選択される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３２】
本発明は、細胞の異常な増殖、分化または生存を含む疾患または状態の予防方法または治療方法をさらに提供する。一態様において、本発明は、細胞の異常な増殖、分化または生存を含む疾患の停止または減少のための医薬の製造における本発明の１つ以上の化合物の使用をさらに提供する。好ましい態様において、疾患は癌である。一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における癌の治療方法に関する。
【００３３】
用語「癌」は悪性新生物細胞の増殖によって生じる任意の癌のことをいい、例えば、腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病、リンパ腫などである。例えば、癌としては、限定されないが、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞性リンパ栄養ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、例えば成体T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成体T細胞性白血病リンパ腫、急性骨髄白血病(AML)、慢性骨髄白血病(CML)、または肝細胞癌が挙げられる。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、子供固体腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成体の一般的な固体腫瘍、例えば頭部および頚部癌(例えば、口、咽頭、鼻咽頭および食道)、尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群と関連する腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫など)、ならびに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物によって治療され得る癌のさらなる例示的形態としては、限定されないが、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、結腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌が挙げられる。
【００３４】
本明細書に記載される化合物が予防、治療および研究に有用であり得るさらなる癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマである。さらに、癌としては、限定されないが、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髄質および乳頭甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、柔毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢神経外胚葉腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられる。本発明の別の局面において、本発明は、癌治療のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。
【００３５】
一態様において、本発明には、細胞のさらに異常な増殖、分化または生存を妨げる医薬の製造における本発明の１つ以上の化合物の使用が含まれる。例えば、本発明の化合物は、腫瘍のサイズが増大することまたは転移状態に達することを妨げることに有用であり得る。主題の化合物が投与され、癌の進行または発達を停止しまたはアポトーシスを誘導しまたは腫瘍血管形成を阻害し得る。また、本発明には、癌の再発を妨げるための主題の化合物の使用が含まれる。
【００３６】
本発明には、過形成、形成異常および前癌病変のような細胞増殖性障害の治療または予防がさらに包含される。形成異常は、病理学者が生検で認めることができる最初期形態の前癌病変である。主題の化合物は、前記過形成、形成異常または前癌病変が連続して拡大するまたは癌になることを妨げる目的で投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房および頚部上皮内組織で生じ得る。
【００３７】
「併用療法」には、他の生物学的活性成分(例えば、限定されないが、第二および異なる抗新生物薬剤)ならびに非薬物療法(例えば、限定されないが、手術または放射線治療)とさらに組み合わせた主題の化合物の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的活性化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時(単一調製物または別々の調製物として)または連続的に投与され得る。一般的に、併用療法には、1回の治療中または治療経過中に2つ以上の薬物の投与が構想される。
【００３８】
本発明の一局面において、主題の化合物は様々な疾患状態に関与するプロテインキナーゼを調節する1つ以上の別々の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかるキナーゼの例としては、限定されないが、セリン/トレオニン特異的キナーゼ、レセプターチロシン特異的キナーゼおよび非レセプターチロシン特異的キナーゼが挙げられる。セリン/トレオニンキナーゼとしては、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、減数分裂特異的キナーゼ(MEK)、RAFおよびオーロラ(aurora)キナーゼが挙げられる。レセプターキナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子レセプター(EGFR)(例えば、HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23); 線維芽細胞成長因子(FGF)レセプター(例えば、FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R); 肝細胞成長/散乱因子レセプター(HGFR)(例えば、MET、RON、SEA、SEX); インスリンレセプター(例えば、IGFI-R); Eph(例えば、CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK); Axl(例えば、Mer/Nyk、Rse); RET; ならびに血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)(例えば、PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)が挙げられる。非レセプターチロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、BCR-ABL(例えば、p43abl、ARG); BTK(例えば、ITK/EMT、TEC); CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDKおよびSYKが挙げられる。
【００３９】
本発明の別の局面において、主題の化合物は非キナーゼ生物学的標的またはプロセスを調節する1つ以上の別々の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかる標的としては、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)、熱ショックタンパク質(例えば、HSP90)、およびプロテオソームが挙げられる。
【００４０】
好ましい態様において、主題の化合物は、1つ以上の生物学的標的を阻害する抗新生物薬剤(例えば、低分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質)、例えばゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイカーブ、グレベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ(Sorafinib)、CNF2024、RG108、BMS387032、アフィニタック、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、オバトダックス(Obatodax)、ABT737およびAEE788と組み合わされ得る。かかる組み合わせは、任意の薬剤単独で達成される効能よりも治療効能を高め得、耐性変異バリアントの出現を妨げ得るかまたは遅らせ得る。
【００４１】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は癌の分野における広範囲の療法治療薬を包含する。これらの薬剤は、腫瘍の縮小、手術後に残る癌細胞の破壊、寛解の誘導、寛解の維持および／または癌に関する症状の軽減もしくはその治療の目的のために疾患の様々な段階で投与される。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体(メクロレタミン、シロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド)、エチレンイミン(チオテパ、ヘキサメチルメラニン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ヒドラジンおよびトリアジン(アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン)、イホスファミドおよび金属塩類(カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン); 植物アルカロイド類、例えば、ポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニソピド)、タキサン類(パクリタキセルおよびドセタキセル)、ビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、ならびにカンプトセカンアナログ(イリノテカンおよびトポテカン); 抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン(ダクチノマイシンおよびプリカマイシン)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンおよびイダルビシン)、ならびに種々雑多な抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン; 代謝拮抗物質、例えば、葉酸アンタゴニスト(メトトレキサート、ペメトレキシド、ラルチトレキシド、アミノプテリン)、ピリミジンアンタゴニスト(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)ならびにアデノシンデアミナーゼインヒビター(クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビンおよびペントスタチン); トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポイソメラーゼIインヒビター(イロノテカン、トポテカン)ならびにトポイソメラーゼIIインヒビター(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド); モノクローナル抗体(アレムツズマブ、ゲムツズマブ オゾガミシン、リツキシマブ、トラツズマブ、イブリツモマブ チオキセタン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ); ならびに種々雑多な抗新生物薬剤、例えば、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(ヒドロキシ尿素); 副腎皮質ステロイドインヒビター(ミトタン); 酵素(アスパラギナーゼおよびペガスパルガーゼ); 抗微小管薬剤(エストラムスチン); ならびにレチノイド類(ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン(ATRA))が挙げられる。
【００４２】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、体を保護しまたは化学療法の副作用を最小化するように作用する。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アムホスチン、メスナ、およびデキスラゾザンが挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が免疫療法剤と組み合わせて使用され得ることが理解される。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位でのワクチン組成物の投与による宿主起源の能動的で全身性腫瘍に特異的な免疫応答の発生である。単離された腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンなどの、様々な種類のワクチンが提案されている。別のアプローチは、治療される被験体由来の腫瘍細胞またはかかる細胞の派生物の使用である(Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487に概説される)。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、腫瘍を外科的に除去する工程、コラゲナーゼで細胞を分散させる工程、細胞に放射線を当てる工程、ならびに患者に少なくとも3回連続で約107細胞の投与量を注射する工程を含む、再発または転移を防ぐための切除可能な癌の治療方法を特許請求している。
【００４４】
本発明の化合物が1つ以上の他の療法剤と共に有利に使用され得ることが理解される。補助療法に適切な薬剤の例としては、5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン); アデノシンA1アゴニスト; EPリガンド; NMDAモジュレーター、例えば、グリシンアンタゴニスト; ナトリウムチャンネル阻害剤(例えば、ラモトリジン); サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1 アンタゴニスト); カンナビノイド; アセトアミノフェンまたはフェナセチン; 5-リポキシゲナーゼインヒビター; ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト; DMARD(例えば、メトトレキサート); ガバペンチンおよび関連化合物; 三環状抗鬱剤(例えば、アミトリプチリン); 神経安定化抗痙攣薬 ; モノアミン作動性取り込みインヒビター(例えば、ベンラファキシン); マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター; 一酸化窒素シンターゼ(NOS)インヒビター、例えば、iNOSまたはnNOSインヒビター; 腫瘍壊死因子αの放出または作用のインヒビター; 抗体療法、例えばモノクローナル抗体療法; 抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシドインヒビター(例えば、ラミブジン)または免疫系モジュレーター(例えば、インターフェロン); オピオイド鎮痛薬; 局所麻酔薬; 興奮剤、例えば、カフェイン; H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン); プロトンポンプインヒビター(例えば、オメプラゾール); 制酸薬(例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム; 抗膨満薬(例えば、シメチコン); うっ血除去薬(例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシエフェドリン); 鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン); 利尿薬; または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。
【００４５】
本発明の別の局面において、主題の化合物が放射線療法と組み合わせて投与される。放射線は、一般的に光子（X線もしくはガンマ線）または粒子放射線を使用する装置から内部的(癌部位近くへの放射性物質の移植)または外部的に送達される。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、療法剤と放射線治療の組み合わせの同時作用からの有益効果が達成される限り、任意の適切な時間で行われ得る。例えば、適切な場合で、有益効果は、放射線治療が療法剤の投与からおそらく数日間または数週間一次的に除去される場合に、なお達成される。
【００４６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、本質的に全てのマトリックス成分を集合的に分解し得る亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼのファミリーである。20を超えるMMP調節剤が医薬開発中であり、ほとんど半分が癌を指示する。トロント大学の研究者らは、HDACが3T3細胞中のMMP発現および活性を調節することを報告した。特に、トリコスタチンA(TSA)によるHDACの阻害は、腫瘍形成および転移を妨げることを示すが、それ自体で腫瘍形成および転移に関わるゼラチナーゼA(MMP2; IV型コラゲナーゼ)、マトリックスメタロプロテイナーゼのmRNAおよび酵素電気泳動活性を減少させる(Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298:110-115)。HDACおよびMMPの関係を議論する別の最近の論文はYoung D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503に見ることができる。さらに、HDACとMMPインヒビターとの間での共通性はその亜鉛結合機能性である。従って、本発明の別の局面において、本発明の化合物はMMPインヒビターとして使用され得る。
【００４７】
一局面において、化合物はまた、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の機能不全と関わるまたは関連するまたは相関する障害の治療に使用され得る。
【００４８】
HDAC活性と関わっているまたは少なくとも部分的にHDAC活性によって媒介されることが公知である多くの障害があり、HDAC活性は疾患発症の誘発に役割を果たすことが公知であるか、あるいはそれらの症状は公知であるかまたはHDACインヒビターで軽減されることが示されている。本発明の化合物を用いて治療が可能であると予測されるこの種類の障害としては、限定されないが、以下: 抗増殖性障害(例えば、癌); 神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群; 代謝性疾患、例えば、2型糖尿病; 眼の変性疾患、例えば、緑内障、老化性黄斑変性、ルーベオシス緑内障; 炎症性疾患および／または免疫系障害、例えば、関節リウマチ(RA)、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、乾癬、クローン病、炎症性大腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因痛、全身性エリテマトーデス;血管形成を含む疾患、例えば、癌、乾癬、関節リウマチ; 精神障害、例えば、双極性疾患、統合失調症、躁病、鬱および痴呆; 心臓血管疾患、例えば、心不全、再狭窄および動脈性硬化症; 線維性疾患、例えば肝臓線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫;感染性疾患、例えば、真菌感染、例えば、カンジダアルビカンス、細菌感染、ウイルス感染、例えば単純ヘルペス、原生動物感染、例えば、マラリア、リーシュマニア属感染、ブルーストリパノソーマ感染、トキソプラスマ症およびコクシジウム症(coccidlosis)ならびに造血障害、例えば、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【００４９】
一態様において、本発明の化合物は、正常な発生およびホメオスタシスに重要な生理学的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害するために使用され得る。アポトーシス経路の変更は種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌(特に、限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を有する癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性腺腫ポリポーシス)、ウイルス感染(例えば、限定されないが、ヘルペスウイルス、天然痘、エプステイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)、自己免疫疾患(例えば、限定されないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫媒介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、および自己免疫真性糖尿病)、神経変性障害(例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋肉萎縮症および脳変性)、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血損傷、心不全および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール誘導性肝臓疾患、血液学疾患(例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血)、筋肉骨格系の変性疾患(例えば、限定されないが、骨粗しょう鬆症および関節炎)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、および癌痛などの、アポトーシスにおける異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用である。
【００５０】
別の局面において、本発明は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、精巣、足、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓-島-細胞、異種移植物等の組織の機能の全てまたは一部を置換するための合成または有機移植物質、細胞、器官または組織の移植後の拒絶の予防または治療; 移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症または最近発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈絡炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エヴァンズ症候群、自己免疫溶血性貧血などの治療または予防; および外傷または病原誘導性免疫機能不全のような異常な免疫応答および／または活性化を生じる感染性疾患、例えば、B型肝炎およびC型肝炎感染、HIV、スタフィロコッカスオレウス感染、ウイルス脳炎、敗血症、寄生性疾患によって生じ、損傷が炎症性応答（例えば、らい病）によって誘導される疾患のさらなる治療; ならびに循環性疾患、例えば、動脈性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈絡炎、結節性多発性動脈炎および心筋炎の予防または治療のような、免疫応答または免疫媒介応答および疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。また、本発明は、外来遺伝子の自己細胞への導入およびコード産物の発現のような、遺伝子療法治療と関連する免疫応答を予防／抑制するために使用され得る。従って、一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における免疫応答疾患もしくは障害または免疫媒介応答もしくは障害の治療方法に関する。
【００５１】
別の局面において、本発明は、種々の神経変性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供し、その非完全なリストは: I. 他の顕著な神経学的兆候がない進行性痴呆を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病; アルツハイマー型の老化性痴呆; およびピック病(葉萎縮症); II. 進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常との混合型症候群、例えばA) 主に成体で現れる症候群(例えば、ハンチントン病、痴呆と運動失調および／またはパーキンソン病の発症との混合型多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺(スティール-リチャードソン-オルゼウスキー)、びまん性レヴィー小体病、および皮質歯状核黒質(corticodentatonigral)変性症); ならびにB) 主に子供または若年性成体で現れる症候群(例えば、ハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇);  III. 姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば、振せん麻痺(パーキンソン病)、線状体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症(ねじれ痙攣; 変形性筋失調症)、痙性斜頚および他のジスキネジー、家族性振せん、およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群;  IV. 進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性(例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性(フリードライヒ失調症および関連障害); V. 中枢自律神経系機能不全の症候群(シャイ-ドレーガー症候群); VI. 感覚変化のない筋肉弱体および低下の症候群(運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症(例えば、幼児脊髄筋肉萎縮症(ヴェルドニッヒ-ホフマン)、若年性脊髄筋肉萎縮症(ヴォールファルト-クーゲルベルク-ヴェランデル)および他の形態の家族性脊髄筋肉萎縮症)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺; VII.筋肉弱体および低下と感覚変化との混合型症候群(進行性神経筋肉萎縮症; 慢性家族性多発性神経障害)、例えば、腓骨筋肉萎縮症(シャルコー-マリー-ツース)、過形成間質性多発性神経障害(ドゥジュリーヌ-ソッタ)、および種々雑多な形態の慢性進行性神経障害; VIII 進行性視力低下の症候群、例えば網膜色素変性(色素性網膜炎)、および遺伝性眼萎縮症(レーバー病)である。さらに、本発明の化合物は、クロマチンリモデリングに関与し得る。
【００５２】
一局面において、化合物はまた、Srcと関わるまたは関連するまたは相関する障害の治療に使用され得る。
【００５３】
Srcファミリーのチロシンキナーゼの一員は、特に、これが炎症応答および炎症関連状態と関連する細胞シグナル伝達に重要であることが示されている。遺伝子破壊の研究によって、srcファミリーのキナーゼのいくつかの一員の阻害が潜在的に治療有益をもたらすことが示唆されている。Src(-/-)マウスは骨リモデリングまたは骨大理石骨病における異常を有し(Soriano, P. Cell , 1991, 64, 693)、このキナーゼの阻害は骨粗しょう症のような骨再吸の疾患に有用であり得ることを示唆している。Lck(-/-)マウスはＴ細胞成熟および活性化に欠陥があり(Anderson, S J et al. Adv. Immunol., 1994, 56, 151)、このキナーゼの阻害はT細胞媒介炎症の疾患に有用であり得ることを示唆している。また、ヒト患者は、Lckキナーゼ活性に影響を及ぼす変異と同定された(Goldman, F D et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421)。これらの患者は、重篤な混合型免疫不全障害(SCID)を患う。
【００５４】
Srcファミリーキナーゼはまた、他の免疫細胞レセプターの下流シグナル伝達に重要である。Fynは、Lckと同様に、T細胞のTCRシグナル伝達に関わる(Appleby, M W et al. Cell, 1992,70, 751)。HckおよびFgrは、好中球活性化をもたらすFcγレセプターシグナル伝達に関わる(Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446)。LynおよびSrcはまた、ヒスタミンおよび他のアレルギーメディエーターの放出をもたらすFcγレセプターシグナル伝達に関与する(Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24)。これらの発見によって、Srcファミリーキナーゼインヒビターはアレルギー疾患および喘息の治療に有用であり得ることが示唆される。
【００５５】
Srcキナーゼはまた、肉腫、メラノーマ、乳癌および結腸癌等の腫瘍で活性化され、Srcキナーゼインヒビターが抗癌剤として有用であり得ることを示唆している(Abram, C L and Courtneidge, S A Exp. Cell Res., 2000, 254, 1)。Srcキナーゼインヒビターはまた、脳虚血の動物モデルで有効であることが報告され(R. Paul et al. Nature Medicine, 2001, 7, 222)、Srcキナーゼインヒビターが卒中後の脳損傷を制限することに有効的であり得ることを示唆している。
【００５６】
Lck以外のSrcファミリーキナーゼ、例えばHckおよびFgrは、好中球のFcγレセプター誘導呼吸バーストならびに単球およびマクロファージのFcγレセプター応答に重要である。本発明の化合物は好中球のFcγ誘導呼吸バースト応答を阻害し得、また、TNFαのFcγ依存性産生を阻害し得る。Fcγレセプター依存性好中球、単球およびマクロファージ応答を阻害する能力は、T細胞に対する効果の他に、本発明の化合物のさらなる抗炎症活性をもたらす。この活性は、関節炎、または炎症性腸疾患のような炎症性疾患の治療に特に重要である。
【００５７】
また、特定のSrcファミリーキナーゼ、例えばLynおよびFyn(B)は、喘息、アレルギー性皮膚炎、および他のアレルギー疾患で重要な役割を果たす肥満細胞および好塩基球のFcεレセプター誘導脱顆粒において重要であり得る。Fcεレセプターは、IgE-抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物はFcε誘導脱顆粒応答を阻害し得る。Fcεレセプター依存性肥満細胞および好塩基球応答を阻害する能力によって、T細胞に対する効果を超える本発明の化合物のさらなる抗炎症性活性がもたらされ得る。
【００５８】
本発明には、上記の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が包含される。また、本発明には、本発明の化合物の水和物を含む医薬組成物が包含される。用語「水和物」は、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。本発明には、任意の固体または液体物理形態の本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに包含される。例えば、化合物は結晶形態、非晶質形態で存在し得、任意の粒子径を有する。粒子は微細化され得または凝集化され得、粒子顆粒、粉末、オイル、油状懸濁液または任意の他の形態の固体または液体物理形態である。
【００５９】
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩または水和物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に投与に適切な医薬組成物に含まれ得る。かかる組成物は典型的に、治療有効量の上記の任意の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、癌治療の場合の有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であり、患者で毒性を生じる量未満である。
【００６０】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、限定されないが、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、移植、経口、舌下、口腔、鼻腔、肺、経皮、局所、膣、結腸、および粘膜通過投与などによって投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物としては、活性成分として本発明の化合物を含む、固体、半固体または液体調製物(錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアゾール、粉末、液体、エマルション、懸濁液、シロップ、注射など)が挙げられ、選択された様式の投与に適切である。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、従って経口投与に適切な形態、即ち固体または液体形態として製剤化される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、粉末等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、オイル等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物はカプセルに製剤化される。本態様によれば、本発明の組成物は、活性化合物の他に、不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【００６１】
例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース物質、アクリレート、またはその混合物のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が、本発明の製剤に使用され得る。好ましい希釈剤は、微結晶セルロースである。組成物は崩壊剤(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含み得、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度向上剤、甘味剤、フィルム形成剤、または任意のその組み合わせから選択される1つ以上の添加剤をさらに含み得る。さらに、本発明の組成物は、調節放出または直接放出製剤の形態であり得る。
【００６２】
液体製剤について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、エマルションまたはオイルであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルションまたは懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。オイルの例は石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、および魚肝油である。また、溶液または懸濁液は、以下の成分: 滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒; 抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム; キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); バッファ、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、および浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。pHは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節され得る。
【００６３】
また、組成物は、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度のバッファ(例えば、tris-HCI、酢酸、リン酸)、添加剤、例えば、表面への吸着を妨げるアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度向上剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味剤(例えば、ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルクエン酸)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング剤(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)および／または補助剤をさらに含み得る。
【００６４】
一態様において、活性化合物は、埋没物(implant)およびマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤のような、体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明白である。また、物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得られ得る。リポソーム懸濁液(例えば、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソーム)はまた、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるように、当業者に公知な方法に従って調製され得る。
【００６５】
投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位投薬形態での経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位投薬形態は、治療される被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別々の単位のことをいう; 各単位は必要な医薬担体と共に所望の療法効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態の特定は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の療法効果ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する当該技術分野で特有の制限によって必然的に決められ、かつ直接これらに依存する。
【００６６】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【００６７】
毎日の投与が数日〜数年の期間で連続して繰り返され得る。経口治療は、1週〜患者の生命までの間継続し得る。好ましくは投与は連続して5日間行い得、その後さらなる投与が必要とされるかどうかを決定するために患者を評価し得る。投与は、連続的または断続的で、即ち、連続した数日の治療後の休止時間であり得る。本発明の化合物は治療の第一日に静脈投与され得、経口投与が第二日目およびその後の連続した全ての日数に投与される。
【００６８】
例えば、混合、粒状化、または錠剤形成プロセスによる活性成分を含む医薬組成物の調製は当該技術分野で十分理解されている。活性療法成分は、活性成分と薬学的に許容され得るおよび適合する賦形剤とよく混合される。経口投与について、活性剤は、ビヒクル、安定化剤、または不活性剤のような本目的で通例の添加剤と混合され、通例の方法によって上記の錠剤、被覆錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液または油状溶液などのような投与に適切な形態に変換される。
【００６９】
患者に投与される化合物の量は、患者で毒性を生じる量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと等しいまたはこれを超える患者血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者血漿中の化合物の濃度は約10nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約25nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約50nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約100nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約1000nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約2500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約5000nMに維持される。本発明の実施で患者に投与される化合物の最適量は使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
【００７０】
定義
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
【００７１】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和(例えば、単結合)であり得るか、または１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含む非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝または環状であり得、炭素、水素または任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し、置換または非置換であり得る。脂肪族基は、好ましくは、約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的に約4〜約8 原子を含有する。
【００７２】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分不飽和または完全不飽和シクロアルキル、部分不飽和または完全不飽和複素環、アリール、およびヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロリル、t-ブチルアセチルなど)、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えば、ベンゾイル)およびヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル-2-カルボニル、1H-ピロリル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基の任意の１つであり得る。「任意に置換された」と示されている場合、アシル基は、非置換または独立して「置換された」の定義で以下に列挙される置換基の群から選択される任意に１つ以上の置換基(典型的に、1〜3個の置換基)で置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換基のそれぞれ好ましいリストおよびより好ましいリストで上記のようにして置換され得る。
【００７３】
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)に言及され得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価基(例えば、-CH2-CH2-)と理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
【００７４】
用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００７５】
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」、および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置あるいは、[E」および「Z」配置を有する基を包含する。
【００７６】
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
【００７７】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７８】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分不飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７９】
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００８０】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
【００８１】
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、垂れ下がる様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００８２】
用語「カルボニル」は、単独で使用されようと、「アルコキシカルボニル」など他の用語と使用されようと(C=O)を表す。
【００８３】
用語「カルバノイル」は、単独で使用されようと、「アリールカルバノイルyアルキル」など他の用語と使用されようとC(O)NHを表す。
【００８４】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などのような5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００８５】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フラニルなど；イオウ原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
【００８６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【００８７】
用語「アルキルチオ」は、2価のイオウ原子に結合された1〜約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００８８】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
【００８９】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
【００９０】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
【００９１】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。最も好ましいは、1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【００９２】
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【００９３】
用語「リンカー」は、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、１つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式によって割り込まれ得るもしくは末端とされ得、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。
【００９４】
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族による置き換えをいう。上記の置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【００９５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００９６】
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
【００９７】
句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
【００９８】
用語「新脈管形成」は、本明細書で使用されるように、血管の形成をいう。具体的には、新脈管形成は、内皮細胞が病巣で退化し、それ自体の基底膜内に浸潤し、間隙の間質を介して脈管形成刺激に向かって移動し、移動先端の近位で増殖し、血管に組織化され、新たに合成された基底膜に再付着する多段階プロセスである(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43，pp. 175-203 (1985)参照)。抗脈管形成剤は、このプロセスに干渉する。これらの工程のいくつかに干渉する薬剤の例としては、トロンボスポンジン-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンαならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターなどの新たに形成されている血管が従う経路を切り開いて作り出す酵素の作用をブロックする化合物；.アルファ.v.ベータ.3 インヒビターなどの血管細胞が親血管と腫瘍を橋かけするのに使用する分子に干渉する化合物；特異的COX-2インヒビターなどの新しい血管を形成する細胞の増殖を妨げる薬剤；ならびにこれらの標的のいくつかに同時に干渉するタンパク質系化合物が挙げられる。
【００９９】
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
【０１００】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への移植のいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
【０１０１】
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
【０１０２】
用語「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者による生検において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。
【０１０４】
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得る、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；3)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍増殖をある程度阻害；5)該障害に関連する症状の１つ以上のある程度を軽減もしくは低減;および／または6)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１０５】
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
【０１０６】
句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された実施(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
【０１０７】
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の現象、疾患の副次効果の遅延または重症度の減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
【０１０８】
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。
【０１０９】
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１１１】
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
【０１１２】
句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
【０１１３】
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、ある期間の寛解後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、あるいはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
【０１１４】
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
【０１１５】
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(TAA)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得る、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；3)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍増殖をある程度阻害；5)該障害に関連する症状の１つ以上のある程度を軽減もしくは低減;および／または6)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられる。
【０１１９】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder，et al. (編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)。"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq. (1988)；HiguchiおよびStella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。
【０１２１】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１２２】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【０１２３】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を追加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
【０１２４】
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
【０１２５】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書において出現する任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
【０１２６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の型の無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化剤量または製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１２９】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、塊茎、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、展着剤、乳化剤懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
【０１３０】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または展着剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のため、任意のブランド固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
【０１３１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１３２】
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１３３】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１３４】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、などの充填剤もしくは増量剤b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの展着剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤もまた含み得る。
【０１３５】
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０１３６】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１３８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１３９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含有し得る。
【０１４０】
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために吸収促進剤が使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御され得る。
【０１４１】
肺送達のためには、本発明の治療組成物は、固形または液体粒状形態で製剤化され、呼吸器系への直接投与、例えば、吸入によって患者に投与される。本発明の実施のために調製される活性化合物の固形または液体粒状形態としては、呼吸用粒子：すなわち、吸入すると口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞内に入るのに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野で公知である(例えば、VanDevanter et al.に対する米国特許第5,767,068号、Smith et al.に対する米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO 98/43,650参照、これらはすべて、参照により本明細書に援用される)。また、抗生物質の肺送達の記載は、米国特許第6,014,969号に見られ、参照により本明細書に援用される。
【０１４２】
本発明の化合物の「治療有効量」により、任意の医療治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で処置被験体に治療効果が付与される化合物の量が意図される。治療効果は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、被験体が効果の徴候を示すか、もしくは効果を感じる)であり得る。上記の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。また、有効用量は、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与期間、投与経路、ならびに排出速度；治療の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医薬分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１４３】
単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重1kgあたり0.01〜50mg以上、通常体重1kgあたり0.1〜25mgの量であり得る。単回用量組成物は、１日の用量を構成するかかる量またはその約数量を含有し得る。一般に、本発明による治療計画は、かかる治療を必要とする患者への1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物(１種類または複数種)の単回用量または反復用量での投与を含む。
【０１４４】
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、注射によって静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に；または経口、口内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼病用調製物において、または吸入によって、体重1kgあたり約0.1〜約500mgの範囲の投薬量で、あるいは投薬量1mg〜1000mg/投薬で、4〜120時間毎、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望のまたは記載の効果を達成するための有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日約1〜約6回あるいは、連続注入として投与される。かかる投与は長期または緊急治療として使用され得る。単回投薬形態を作製するために医薬用賦形剤または担体と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有し得る。
【０１４５】
上記のものより低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な投薬量および治療計画は、種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに処置している医師の判断に依存する。
【０１４６】
患者の状態の改善時、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与頻度または両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減されたときの改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
【０１４７】
合成方法
本発明の化合物は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意の方法によって調製され得る。特定の中間体を作製するための適当な方法としては、例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661およびJ. Org. Chem. 1952, 1320などの参考文献に示されたものが挙げられる。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る。かかる出発材料の調製は、後述の非限定的な実施例に記載されている。代替的に、必要な出発材料は、化学者の通常の能力の範囲内である示されたものと類似した手順によって得られ得る。
【０１４８】
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示し、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない以下の代表的な合成スキームに関して、より良好に理解されよう。
【０１４９】
0005563300.tif 000031
【０１５０】
0005563300.tif 000032
【０１５１】
0005563300.tif 000033
【実施例】
【０１５２】
本発明の化合物および方法は、例示のみが意図され、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関連して、より良好に理解されよう。開示される態様についての種々の変更および改変は当業者には明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換体、誘導体、化学式および/または方法に関連するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。
【０１５３】
実施例1：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物1）の調製
工程1a. 2-クロロチアゾール（化合物102）
飽和NaCl水溶液（20mL）およびHCl水溶液（60mL）中の2-アミノチアゾール（101）（20.0g、200.0mmol）の溶液を、室温浴中に維持した。その後、それをH2O（50mL）中のNaNO2（250mmol）および濃HCl（20mL）滴で同時に処理した。反応物を室温で1時間攪拌して、エーテルで抽出して1気圧で濃縮した。真空下で蒸留して生成物を得て、黄白色液体の102を得た（10.7g、45％）: 1H NMR (CDCl3）δ 7.24（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 3.3 Hz,1H).
【０１５４】
工程1b. 2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物103）
THF（10mL）中の2-クロロチアゾール（102）（480mg、4.0mmol）の溶液を-78℃に冷却して、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム（1.68mL、4.2mmol）滴で、20分かけて、温度を-75℃未満に維持しながら処理した。添加の完了後、混合物を-78℃で15分間攪拌して、次いでTHF（5mL）中の2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート（4.4mmol）の溶液で処理した。混合物を-78℃で2時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、室温まで暖めてEtOAcとH2Oに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）真空下で濃縮し黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄白色固体の化合物103を得た（0.95g、83％）。LCMS: 286 [M+1]+. 1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.22 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.3, J = 3.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H.
【０１５５】
工程1c. 2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物104）
DMF（5mL）中の2-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール（103）（0.57g、2.0mmol）の溶液を60％NaH（2.4mmol）で処理して、室温で30分間攪拌した。混合物を4-メトキシ塩化ベンジル（0.38g、2.4mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.15mg、0.40mmol）で処理し、次いで室温で16時間攪拌した。混合物をH2OとEtOAcに分け、次いでEtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体の化合物104を得た（0.50g、62％）。LCMS: 429 [M+Na]+.  1H NMR（DMSO-d6）: δ 1.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.1 Hz,1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11（d, J = 8.7 Hz, 2H）, 7.29（d, J = 6.6 Hz, 1H）, 7.44（m, 3H）.
【０１５６】
工程1d. 6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-アミン（化合物106）
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン（105）（20.0g、120mmol）の溶液を水酸化アンモニウム（50mL）が入ったチューブに移した。チューブを密封して、125〜128℃で10時間加熱した。冷却後、チューブを開いて、反応混合物（粗い白色結晶）を濾過して、白色固体の生成化合物106を得た（12.4g、70％）。LCMS: 144 [M+1]+  1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.27 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 7.08（s, 2H）.
【０１５７】
工程1e. 2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)メチル)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物107）
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルピリミジン（106）（14.0mg、0.10mmol）を、0℃で30分間かけてTHF(30mL)中のNaH（60％分散液、0.30mmol）の懸濁液に分けて添加して、次いで部分的に化合物104（41.0mg、0.10mmol）で処理した。得られた混合物を4時間還流し、室温に冷却してH2O（10mL）で希釈した。混合物を、1N HCl（5mL）で酸性化してEtOAc（3x10mL）で抽出した。有機層を乾燥させて（Na2SO4）蒸発させた。カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、黄白色固体の化合物107を得た（41mg、80％）：1H NMR（DMSO-d6）: δ 1.72  (s,3H),  2.45  (s,3H), 3.71（s, 3H）,  4.40 （d, J = 14.1 Hz, 1H）5.19 (d, J = 13.8 Hz,1H), 6.81 (m,3H), 7.14（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.29（d, J = 7.5 Hz, 1H）,  7.43 (t, J = 7.8, Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),  7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 12.07 (ds,1H).
【０１５８】
工程1f. 2-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物108）
CH2Cl2中の50％のTFA（50mL）中に溶解した化合物107（10.0g、19.5mmol）の溶液をトリフリン酸(triflic acid)（10.0g、67.5mmol）で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を砕いた氷（150g）に注いだ。得られた固体を濾過して回収し、黄色固体の化合物108を得た（5.6g、87％）。1H NMR（DMSO-d6）: δ 2.21 (s,3H), 2.39 （s, 3H）, 6.07 （m, 1H）, 7.26 (m,2H), 7.37 （d, J = 6.6 Hz ,1H）, 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.47 (s, 1H）.
【０１５９】
工程1g. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物109）
化合物108（2.60g、6.6mmol）、ピペラジン（5.60g、66.0mmol）、炭酸カリウム（1.82g、13.2mmol）およびDMF（15mL）の混合物を、135℃で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を水、アセトンおよび酢酸エチルで順番に洗浄し、黄白色の表題の化合物109を得た（1.8g、64％）：LCMS: 444 [M+1]+.
【０１６０】
工程1h. エチル2-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート（化合物110-1）
化合物109（0.31g、0.70mmol）、エチル2-ブロモアセテート（117mg、0.70mmol）、トリエチルアミン（0.28g、0.70mmol）およびDMF（5mL）の混合物を35℃で2分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、さらに精製することなく次の工程に直接使用する白色固体の表題の化合物110-1を得た（333mg、90％)：LCMS: 530 [M+1]+.
【０１６１】
工程1i. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物1）
メタノール（24mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67.0mmol）の攪拌した溶液に、0℃でメタノール（14mL）中の水酸化カリウムの溶液（5.61g、100.0mmol）を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌して0℃で静置した。得られた沈殿物を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０１６２】
上記の新しく調製したヒドロキシルアミンの溶液（0.5mL、0.89mmol）を5mLフラスコに入れた。10分間超音波をかけながら化合物110-1（333mg、0.63mmol）をこの溶液に添加した。TLCにより反応プロセスをモニターした。混合物を酢酸で中和して、その後減圧下で濃縮した。分取HPLCで残渣を精製して、白色固体の表題の化合物1を得た（50mg、16％）：LCMS: 517 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.90(s, 2H), 3.51(m, 4H), 6.02(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.37(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.86(s, 1H), 10.47(s, 1H), 11.46(s, 1H).
【０１６３】
実施例2：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-(6-(4-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-4H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物2）の調製
工程2a. メチル3-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート（化合物110-2）
化合物110-1（実施例1）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物109（0.35g、0.79mmol）、メチル3-ブロモプロパノエート（0.13g、0.78mmol）、DIEA（0.21g、1.58mmol）およびDMF（5mL）から、黄白色固体の表題の化合物110-2を調製した（0.31g、74%）。：LCMS: 530[M+1]+.
【０１６４】
工程2b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物2）
化合物1（実施例1）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物110-2（0.31g、0.59mmol）から、白色固体の表題の化合物2を調製した（60mg、19％）：LCMS: 531 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50(m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
【０１６５】
実施例3：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物3）の調製
工程3a. エチル4-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノエート（化合物110-3）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.25g、0.56mmol）、エチル4-ブロモブタノエート（0.12g、0.56mmol）、DIEA（0.15g、0.56mmol）およびDMF（5mL）から、黄白色固体の表題の化合物110-3を調製した（0.22g、71％）：LCMS: 558 [M+1]+.
【０１６６】
工程3b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物3）
化合物1（実施例1）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物110-3（0.22g、0.40mmol）から、白色固体の表題の化合物3を調製した（30mg、14％）：LCMS: 545 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.69 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (t, J = 6.9, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (m, 4H) , 6.06 (s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.36(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.50(s, 1H).
【０１６７】
実施例4：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物4）の調製
工程4a. メチルメチル5-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート（化合物110-4）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.24g、0.54mmol）、メチル5-ブロモペンタノエート（0.12g、0.60mmol）、DIEA（1.54g、1.20mmol）およびDMF（3mL）から、黄白色固体の表題の化合物110-4を調製した（120mg、39％）：LCMS: 558 [M+1]+.
【０１６８】
工程4b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物4）
化合物1（実施例1）に記載されるものと同様の手順を用いて、化合物110-4（120mg、0.22mmol）から、白色固体の表題の化合物4を調製した（30mg、25％）：LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 9.93(s, 1H).
【０１６９】
実施例5：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物5）の調製
工程5a. エチル6-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート（化合物110-5）
化合物110-1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.22g、0.495mol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（0.12g、0.495mmol）、炭酸カリウム（0.22g、1.60mmol）およびDMF（5mL）から、褐色固体の表題の化合物110-5を調製した（120mg、41％）：LCMS: 586 [M+1]+.
【０１７０】
工程5b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物5）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-5（120mg、0.20mmol）から、白色固体の表題の化合物5を調製した（30mg、26％）：LC-MS: 573 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 7H), 3.47 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０１７１】
実施例6：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物7）の調製
工程6a. 2-(6-(2-アミノエチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物201）
エタン-1,2-ジアミン（50mL）中の化合物108（3.0g、7.6mmol）の溶液を80℃に加熱して、10時間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮して、残渣をH2OとEtOAcに分けた。EtOAc層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、真空下で濃縮して褐色固体の表題の化合物201を得た（1.3g、40％）。LC-MS: 418 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 1.86 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H）, 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.4, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０１７２】
工程6b. エチル2-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)アセテート（化合物202-7）
DMF（15mL）中の化合物201（0.50g、1.2mmol）の溶液に、エチル2-ブロモアセテート（0.2g、1.2mmol）およびK2CO3（41mg、0.3mmol）を添加した。反応物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して黄白色固体の表題の化合物202-7を得た（110mg、22％）：LC-MS: 504 [M+1]+.
【０１７３】
工程6c. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物7）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-7（110mg、0.29mmol）から、黄白色固体の表題の化合物7を調製した（42mg、37％）：LC-MS: 491 [M+1]+, H-NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H）, 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.1, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). 
【０１７４】
実施例7：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物6）の調製
工程7a. エチル7-(4-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート（化合物110-6）
化合物110-1（実施例1）に記載されたものと同様の手順を用いて、化合物109（0.22g、0.50mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（0.12g、0.506mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.13g、1.00mmol）およびDMF（5mL）から、褐色固体の表題の化合物110-6を調製した（176mg、59％）：LCMS: 600 [M+1]+.
【０１７５】
工程7b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(6-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物6）
化合物1（実施例1）に記載されたものと同様の手順を用いて、化合物110-6（40mg、0.067mmol）から、白色固体の表題の化合物6を調製した（32mg、82％）：LC-MS: 587 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (ds, 7H), 3.48 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.63 (ds, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１７６】
実施例8：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物8）の調製
工程8a. メチル3-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)プロパノエート（化合物202-8）
化合物202-7（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（1.08g、2.6mol）、メチル4-ブロモブタノエート（0.44g、2.6mmol）およびK2CO3（0.44mg、5.2mmol）から、白色固体の表題の化合物202-8を調製した（400mg、31％）：LCMS 504 [M+1]+ .H-NMR ((DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz , 2H), 2.93 (t,  J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t,  J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
【０１７７】
工程8b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物8）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-8（51mg、0.10mmol）から、灰白色固体の表題の化合物8を調製した（30mg、60％）：LCMS 505 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 2.13 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
【０１７８】
実施例9：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物11）の調製
工程9a. エチル6-(2-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)ヘキサノエート（化合物202-11）
化合物202-7（実施例6）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物201（0.50g、1.2mol）、エチルエチル6-ブロモヘキサノエート（0.27g、1.2mmol）およびK2CO3（41mg、0.3mmol）から、黄白色固体の表題の化合物202-11を調製した（100mg、17％）：H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (ds, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29(m, 3H), 8.15 (s, 1H).
【０１７９】
工程9b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(2-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物11）
化合物1（実施例1）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物202-11（100mg、0.18mmol）から、灰白色固体の表題の化合物11を調製した（34mg、33％）：LCMS 547 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6), δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (ds, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 8.19 (s,1H), 9.8 (s,1H), 10.4 (ds, 1H).
【０１８０】
実施例10：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物23）の調製
工程10a. メチル6-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘキサノエート（化合物301-23）
化合物108（240mg、0.61mmol）、DMAC（15mL）、KOH（170mg、3.05mmol）およびメチル6-アミノヘキサノエート（554mg、3.05mmol）の溶液を120℃で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、濾過して乾燥させ、さらに精製することなく次の工程に直接使用する黄白色粉体の粗製化合物301-23を得た（88mg、30％）。LCMS: 503 [M+1] +.
【０１８１】
工程10b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物23）
化合物301-23（88mg、0.18mmol）と新しく調製したNH2OHメタノール溶液（1.77M、2.10mL）の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を、AcOHでpH=7.0に調整し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色粉体の表題の化合物23を得た（25mg、29％）：LCMS: 504 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.13 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
【０１８２】
実施例11：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物24）の調製
工程11a. メチル7-(6-(5-(2-クロロ-6-メチルフェニルカルバモイル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ヘプタノエート（化合物301-24）
化合物301-23（実施例10）について記載されたものと同様の手順を用いて、化合物108（240mg、0.61mmol）、DMAC（15mL）、KOH（170mg、3.05mmol）およびメチル7-アミノヘプタノエート（596mg、3.05mmol）から、粗製の黄白色固体の表題の化合物301-24を調製した（120mg、38％）：LCMS: 517 [M+1]+.
【０１８３】
工程11b. N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルアミノ)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（化合物24）
化合物23（実施例10）について記載したものと同様の手順を用いて、化合物301-24（120mg、0.23mmol）および新しく調製したヒドロキシアミンメタノール溶液（1.77M、3.28mL）から、白色固体の表題の化合物24を調製した（35mg、30％）：m.p. 150.7℃（分解）、LCMS: 518 [M+1] +; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=2.1, J= 7.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 4H).
【０１８４】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つの手順を用いてアッセイし得る：
【０１８５】
(a) 試験化合物がチロシンキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がチロシンキナーゼ（Abl1、Src、c-KitおよびPDGFR-β）活性を阻害する能力は、HTScanTMReceptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイする。Abl1チロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有するヒトAbl1（Pro118-Ser553）（GenBank受託番号NM_005157）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。Srcチロシンキナーゼは、アミノ末端にGSTタグを有する完全長ヒトSrc（Met1-Leu536）（GenBank受託番号NM_005417）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。c-Kitチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトc-Kit（Thr544-Val976）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を使用して製造されるGSTキナーゼ融合タンパク質から、部分的に精製された形態で得られる。PDGFR-βチロシンキナーゼは、アミノ末端でGST-HIS6-トロンビン切断部位と融合したヒトPDGFR-βc-DNA（GenBank受託番号NM_002609）断片（Arg561-Leu1106）を含有する構築物からバキュロウイルス発現系を使用して製造された。タンパク質は、グルタチオン-アガロースを使用して、ワンステップアフィニティークロマトグラフィーにより精製される。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（Abl1およびSrc、ビオチンシグナル伝達タンパク質（Tyr160）；c-Kit、ビオチニル化KDR（Tyr996）；PDGFR-βビオチニル化-FLT3(Tyr589)）のリン酸化を検出する。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験する。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出する。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として記録する。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０１８６】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得る。それぞれのアッセイは、以下のように設定する：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加する。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製する（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移す。酵素を氷上で融解する。混合物を4℃で簡単に微小遠心分離して、液体をバイアルの底に落とし、すぐに氷中に戻す。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製する。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製する（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートする。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加する。反応プレートを室温で30分間インキュベートする。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加する。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートする。プレートを200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄する。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈する。100μl/ウェルの一次抗体を添加して、混合物を室温で60分間インキュベートする。プレートを再度、200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈する。100μl/ウェルの希釈抗体を添加して、混合物を室温で30分間インキュベートする。プレートを200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄する。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加して、混合物を室温で5分間インキュベートする。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーを用いて検出する。
【０１８７】
(b) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングする。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得る。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として記録する。GraphPad Prism（v4.0a）を使用してデータをプロットし、シグモイド容量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算する。
【０１８８】
それぞれのアッセイは以下のように設定する：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持する。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈する。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）および試験化合物の希釈物をアッセイバッファ（5xの終濃度）で調製する。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈する（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈する（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈する（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加する。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加する。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化する。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始する。HDAC反応を1時間進行させて、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止する。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートする。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読み取る。
【０１８９】
以下の表Bには、本発明の代表的な化合物およびHDAC、SRC、c-Kit、PDGFおよびABLアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０１９０】
0005563300.tif 000034
【０１９１】
本明細書に言及される特許および科学論文は、当業者が利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用される全ての公開外国特許および特許出願は、本明細書に参照によって援用される。本明細書に引用される全てのその他の公開文献、書類、原稿および科学論文は、本明細書に参照によって援用される。
【０１９２】
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更が本発明でなされ得ることが当業者には理解されよう。