(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｅ（ＩＩＩ）を除去して68Ｇａジェネレータ溶出液を精製する方法であって、
（ｉ）０．０５〜０．１Ｍの塩酸水溶液で68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを溶出して、68Ｇａを含む溶出液を得る段階と、
（ｉｉ）段階（ｉ）の溶出液を、（ａ）該溶出液中のＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元するとともに、（ｂ）溶出液中で［68ＧａＣｌ4］-を得るため３０％塩酸で酸性化する処理に付す段階であって、（ｉｉ−ａ）と（ｉｉ−ｂ）とを任意には同時に行ってもよい段階と、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で還元した溶出液を、陰イオン交換カラムに流して、［68ＧａＣｌ4］-をカラムに保持して、Ｆｅ（ＩＩ）を溶出させる段階と、
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）で保持された68Ｇａを、脱イオン水で溶出して精製68Ｇａを得る段階と
を含んでなる方法。
【請求項２】
段階（ｉｉ）の還元が、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｔｉ（ＩＩＩ）又は有機ヒドラジンを含む還元剤の存在下での、４Ｍ  ＨＣｌによる溶出液の酸性化によって実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（ｉｉ）の還元が、（ａ）水素化ホウ素官能化樹脂、（ｂ）レドックス活性ヒドロキノン官能化ポリアクリル酸ポリマー、又は（ｃ）レドックス活性ヒドロキノン官能化ジビニルベンゼンポリマーのいずれかを用いて実施される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
段階（ｉｉｉ）の陰イオン交換カラムがＣｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3カラムである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
精製68Ｇａを68Ｇａ系放射性医薬品へと変換する段階をさらに含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製する方法に関する。本発明はさらに、既存のＧａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプにおいて各種陽イオンから68Ｇａを精製し、68Ｇａを予備濃縮する自動システムに関する。本発明はさらに、比放射能の高い68Ｇａ放射性標識ＰＥＴトレーサーの製造に自動システムを使用する方法並びに68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製するキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射性68Ｇａ（Ｔ1/2＝６８分）は、臨床的な陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に有望である。これはジェネレータで生成される放射性核種であり、現場にサイクロトロンを必要とせず、入手が容易で比較的安価である。68ＧａはＰＥＴ放射性医薬品の製造に適した放射性金属である。しかし、ジェネレータ溶出後の68Ｇａの化学形態、溶出体積が大きいこと、カラム材料に起因する他の陽イオンの夾雑及び68Ｇｅの破過のような支障があるため、その使用が限られたものとなってしまうおそれがある。こうした短所の幾つかを克服する方法が開発されており1,2、68Ｇａ系放射性医薬品の用途拡大を促すとも思われる。大環状二官能性キレート剤は放射性金属陽イオンと安定な錯体を形成し、高分子と共有結合させることができる。同じキレート剤は様々な陽イオンと錯形成できるので、対応した放射性金属を用いた診断及び治療に同じ生物活性分子を用いることができる。68Ｇａは、診断、化学及び放射線療法のための線量測定、線量計画、並びに化学療法及び放射線療法に対する反応の経過観察に有望である。こうした用途では、トレーサーの比放射能（ＳＲＡ）に依存する正確な定量化が必要となることがある。これは、多くのペプチド受容体のような高親和性結合部位の特性決定に特に重要である。高いＳＲＡが必要とされるもう一つの因子は、副作用を惹起しかねない強力な受容体アゴニストの標識である。高分子量リガンドのコストも考慮すべき因子となり得る。高いＳＲＡで各種高分子を68Ｇａ標識するための迅速で信頼性の高い方法が開発されている1-3。しかし、受容体濃度に相当するＳＲＡ値の達成が、Ｆｅ（ＩＩＩ）の存在によってほぼ確実に阻害されることが判明した。Ｆｅ（ＩＩＩ）は、ペプチドに結合したキレート剤との錯形成反応において、68Ｇａ（ＩＩＩ）に対する強い競合剤である。Ｆｅ（ＩＩＩ）と68Ｇａ（ＩＩＩ）の化学的性質は非常に類似している。鉄は豊富に存在する陽イオンであり、ガラス製品、ＳＰＥカートリッジ及び化学薬品にも存在している。Ｆｅ（ＩＩＩ）を除去できれば、ＳＲＡが向上し、68Ｇａ標識プロセスにおけるその役割の不確実性が一掃される。ウプサラ大学／Ｕｐｐｓａｌａ  Ｉｍａｎｅｔ  ＡＢで開発された精製法1,3では、Ｆｅ（ＩＩＩ）は除去できない。この方法は、例えば、Ｆｅ（ＩＩ）へのＦｅ（ＩＩＩ）の還元を導入することによって改善できるとも思われる。［ＦｅＣｌ4］-の吸着プロファイルは、０．１〜６．０ＭのＨＣｌからの［68ＧａＣｌ4］-の吸着プロファイルと酷似している。そのため、こらら２種類の陽イオンを陰イオン交換樹脂で陰イオン錯体として分離するのは難しい。対照的に、Ｆｅ（ＩＩ）は、４．０ＭのＨＣｌからは吸着されず、陰イオン交換樹脂で保持されずに通過すると思われる。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータ溶出液をＦｅ（ＩＩＩ）から精製できれば、高分子リガンドと有機低分子を含む68Ｇａ系トレーサーのＳＲＡをさらに一段と向上させることができる。特に、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ＰＮＡ、ＬＮＡ、抗体、糖タンパク質、タンパク質その他の生体高分子に基づくリガンドを用いる場合に、多大な影響をもつ。こうして、比放射能の高い強力な高分子68Ｇａ系放射性医薬品を製造することができ、薬理学的副作用のリ���クを伴わずにヒトに使用することができる。さらに、比放射能の高い68Ｇａ系放射性医薬品によって、ＰＥＴ検査の正確な定量化が可能となる。ひいては、化学及び放射線療法のための線量測定、計画及び経過観察のための受容体濃度の正確なインビボ定量化が可能となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】K.P. ZHERNOSEKOV, D.V. FILOSOFOV, R.P. BAUM, P.A. SCHOFF, H. BIHL, A.A. RAZBASH, M. JAHN, M.JENNEWEIN, F.ROSCH: "Processing of Generator-Produced 68Ga for Medical Application" JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol.48, no.10, 2007, 1741-1748
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、当技術分野では、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製するための有効で効率的な方法に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製する方法を提供する。本発明はさらに、既存のＧａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプにおいて各種陽イオンから68Ｇａを精製し、68Ｇａを予備濃縮する自動システムに関する。Ｇａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプは、国際公開第０２／１０２７１１号に開示されている。本発明はさらに、比放射能の高い68Ｇａ放射性標識ＰＥＴトレーサーを製造する自動システムの使用、及び68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製するキットについても開示する。
【０００６】
本発明の一実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製する方法であって、二官能性キレート剤と、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、糖ポリペプチド、リポポリペプチド、ペプチド、糖ペプチド、リポペプチド、炭水化物、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体、又はこれらの化合物の一部、断片、誘導体若しくは複合体、及び有機低分子からなる群から選択されるベクターとを含む比放射能の高い68Ｇａ系放射性医薬品が得られる方法に関する。
【０００７】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータは当技術分野で公知であり、例えば、C. Loc'h et al, J. Nucl. Med. 21, 1980, 171-173又はJ. Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36を参照されたい。68Ｇｅは、例えばＧａ2（ＳＯ4）3を２０ＭｅＶのプロトンで照射するサイクロトロン生産法で得ることができる。これは、例えば68Ｇｅの０．５ＭのＨＣｌ溶液として市販されてもいる。一般に、68Ｇｅは、有機樹脂、又は二酸化スズ、二酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンのような無機金属酸化物からなるカラムに充填される。68ＧａはＨＣｌ水溶液でカラムから溶出され、68ＧａＣｌ3が得られる。このように、68Ｇａは68Ｇａ3+の形態にあり、68Ｇａ放射性標識錯体の合成、例えば68Ｇａ放射性標識ＰＥＴトレーサーの製造に使用できる。
【０００８】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータに適したカラムは、二酸化アルミニウム、二酸化チタン若しくは二酸化スズのような無機酸化物、又はフェノール性ヒドロキシ基（米国特許第４２６４４６８号）若しくはピロガロール（J. Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36）を含む樹脂のような有機樹脂からなる。好ましい実施形態では、二酸化チタンを含むカラムを備える68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを本発明の方法で使用する。
【０００９】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータカラムからの68Ｇａの溶出に用いられるＨＣｌ水溶液の濃度は、カラム材料に応じて異なる。好適には、０．０５〜５ＭのＨＣｌが68Ｇａの溶出に用いられる。好ましい実施形態では、溶出液は、二酸化チタンを含むカラムを備える68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから得られ、68Ｇａは０．０５〜０．１ＭのＨＣｌ、好ましくは約０．１ＭのＨＣｌを用いて溶出される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
鉄は豊富に存在する陽イオンであり、Ｆｅ（ＩＩＩ）と68Ｇａ（ＩＩＩ）の化学的性質は似ている。本発明者らの研究の結果、Ｆｅ（ＩＩＩ）は、ペプチドに結合したＤＯＴＡとの錯形成反応において68Ｇａ（ＩＩＩ）に対する強力な競合剤であることが判明した。さらに、68Ｇａジェネレータの溶出液について、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌａｍｅ  Ｐ装置（Ｓｐｅｃｔｒｏ社（ドイツ）製）を用いた誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）法で、痕跡金属含量を分析したところ、Ｆｅ（ＩＩＩ）の量は、ジェネレータの使用期間及び利用できる68Ｇａの量に依存するが、68Ｇａ量よりも２００〜２０００倍多いことが判明した。従って、Ｆｅ（ＩＩＩ）に関してジェネレータ溶出液を精製することが、比放射能の高い68Ｇａ放射性医薬品を得るための前提条件となる。
【００１１】
［ＦｅＣｌ4］-の吸着プロファイルは、０．１〜６．０ＭのＨＣｌからの［68ＧａＣｌ4］-の吸着プロファイルと酷似している。そのため、特許文献1,2に記載された本発明者らの以前の研究で用いたタイプの陰イオン交換樹脂では、これら２種類の陽イオンを分離するのは不可能である。対照的に、Ｆｅ（ＩＩ）は、４．０ＭのＨＣｌからは吸着されず、陰イオン交換樹脂で保持されずに通過する。従って、Ｆｅ（ＩＩ）へのＦｅ（ＩＩＩ）の還元は、Ｆｅ（ＩＩＩ）からジェネレータ溶出液を精製して、比放射能をさらに向上させるための手段となり得る。還元は、標識段階のその場で、或いは標識前の予備濃縮／精製段階のいずれかで実施できる。ただし、前者は、ペプチドの安定性又は68Ｇａの取込みに還元剤が影響しないようにするため、複雑になりかねない。従って、標識合成の前に、68Ｇａに影響を与えずに、Ｆｅ（ＩＩＩ）を選択的に還元してＦｅ（ＩＩ）を除去するのが好ましい。以下に、この課題を達成するための方法を幾つか記載する。ここで検討する解決策は、既存のＧａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプでの自動化に採用できるものである。
【００１２】
本発明の一実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製する方法であって、二官能性キレート剤と、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、糖ポリペプチド、リポポリペプチド、ペプチド、糖ペプチド、リポペプチド、炭水化物、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体、又はこれらの化合物の一部、断片、誘導体若しくは複合体、及び有機低分子からなる群から選択されるベクターとを含む比放射能の高い68Ｇａ系放射性医薬品が得られる方法に関する。
【００１３】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータは、当技術分野で公知であり、例えば、C. Loc'h et al, J. Nucl. Med. 21, 1980, 171-173又はJ. Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36を参照されたい。68Ｇｅは、例えばＧａ2（ＳＯ4）3を２０ＭｅＶのプロトンで照射するサイクロトロン生産法で得ることができる。これは、例えば68Ｇｅの０．５ＭのＨＣｌ溶液として市販されてもいる。一般に、68Ｇｅは、有機樹脂、又は二酸化スズ、二酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンのような無機金属酸化物からなるカラムに充填される。68Ｇａは、ＨＣｌ水溶液でカラムから溶出され、68ＧａＣｌ3が得られる。このように、68Ｇａは68Ｇａ3+の形態にあり、68Ｇａ放射性標識錯体の合成、例えば68Ｇａ放射性標識ＰＥＴトレーサーの製造に使用できる。
【００１４】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータに適したカラムは、二酸化アルミニウム、二酸化チタン若しくは二酸化スズのような無機酸化物、又はフェノール性ヒドロキシ基（米国特許第４２６４４６８号）若しくはピロガロール（J. Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36）を含む樹脂のような有機樹脂からなる。好ましい実施形態では、二酸化チタンを含むカラムを備える68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを本発明の方法で使用する。
【００１５】
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータカラムからの68Ｇａの溶出に用いられるＨＣｌ水溶液の濃度は、カラム材料に応じて異なる。好適には、０．０５〜５ＭのＨＣｌが68Ｇａの溶出に用いられる。好ましい実施形態では、溶出液は、二酸化チタンを含むカラムを備える68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから得られ、68Ｇａは０．０５〜０．１ＭのＨＣｌ、好ましくは約０．１ＭのＨＣｌを用いて溶出される。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから製造され、薬理学的副作用のリスクを伴わずにヒトに使用することができる、比放射能の高い強力な高分子68Ｇａ系放射性医薬品に関する。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから製造され、ＰＥＴ検査の正確な定量化が可能となる、比放射能の高い68Ｇａ系放射性医薬品を得る方法に関する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから比放射能の高い68Ｇａ系放射性医薬品を製造するための方法であって、化学及び放射線療法のための線量測定、計画及び経過観察のための受容体濃度の正確なインビボ定量化を行うことのできる方法に関する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態は、既存のＧａｌｌｅａ  ＳｙｎｔｈｉａプロトタイプにおいてＦｅ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｇｅ（ＩＶ）、Ｐｂ（ＩＩ）陽イオンから68Ｇａを精製し、68Ｇａを予備濃縮するために、自動システムに関する。Ｇａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプシステムの説明については、国際公開第０２／１０２７１１号を参照されたい。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、比放射能の高い68Ｇａ放射性標識ＰＥＴトレーサーの製造に、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータによる自動システム又は既存のＧａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプの自動システムの使用に関する。
【００２１】
さらに別の実施形態は、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータによる自動システム又は既存のＧａｌｌｅａ  Ｓｙｎｔｈｉａプロトタイプの自動システムによって、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータで生成した68ＧａをＦｅ（ＩＩＩ）から精製するキットに関する。
【００２２】
溶液中でのFｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の68Ｇａの予備濃縮及び精製は、以下の通りである。
【００２３】
ジェネレータ溶出液の酸性化（４Ｍ  ＨＣｌ）は、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｔｉ（ＩＩＩ）又は有機ヒドラジンのような還元剤の存在下で実施される7-9。Ｆｅ（ＩＩＩ）はＦｅ（ＩＩ）へと還元され、四塩化物アニオンとしては挙動せず、陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に保持されない。具体的には、第２鉄イオンが第１鉄イオンへと還元され、第１スズイオン（Ｓｎ2+）が第２スズイオン（Ｓｎ4+）へと転化する。反応全体では、第１スズイオンが還元剤であって、この物質が酸化され、第２鉄イオンが酸化剤であって、この物質が還元される。
【００２４】
Ｓｎ2+ ＋  Ｆｅ3+  →  Ｓｎ4+ ＋  Ｆｅ2+
次いで、溶出液をＣｈｒｏｍａｆｉｘ陰イオン交換体に流して、［68ＧａＣｌ4］-を保持し、Ｆｅ（ＩＩ）を通過させる。
【００２５】
使用できる他の無機還元剤は、亜鉛、銅又はアルミニウムである。例えば銅の場合、反応全体は以下の通りである。
【００２６】
Ｃｕ（ｓ）  ＋  ２Ｆｅ3+（ａｑ）  →  Ｃｕ2+（ａｑ）  ＋  ２Ｆｅ2+（ａｑ）
次いで、溶出液をＣｈｒｏｍａｆｉｘ陰イオン交換体に流して、［68ＧａＣｌ4］-を保持し、Ｆｅ（ＩＩ）とＣｕ（ＩＩ）を通過させる。
【００２７】
有機ヒドラジンは、副生物が通例は窒素ガスと水であるので、好都合な還元剤である。
【００２８】
Ｎ2Ｈ4  ＋  Ｆｅ3+  →  Ｎ2  ＋  Ｈ2Ｏ  ＋  Ｆｅ2+
次いで、溶出液を陰イオン交換体に流して、［68ＧａＣｌ4］-を保持し、Ｆｅ（ＩＩ）を通過させる。
【００２９】
レドックス（酸化還元）基を有する樹脂でのＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の68Ｇａの予備濃縮及び精製は、以下の通りである。
【００３０】
Ｆｅ（ＩＩＩ）の還元は、ヒドロキノン、ピロカテキン、ピロガロール、水素化ホウ素、シアノ水素化ホウ素、トリフェニルホスフィンオキシド又は三酸化硫黄ピリジンのようなレドックス基（図１）10-20を有する樹脂を用いて実施できる。かかるレドックスポリマーは、クロロメチル化ポリマーと低分子有機レドックス系から調製することができる。
【００３１】
【化１】
0005599717.tif 000002
フェノール系の物質は、水溶液中での重要な還元剤である。例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）によるヒドロキノンの酸化を図２に示す。
【００３２】
【化２】
0005599717.tif 000003
イオン交換体に担持された水素化ホウ素も貴重な還元剤である（図３）。
【００３３】
【化３】
0005599717.tif 000004
官能化樹脂を用いると、後処理及び生成物の精製が容易であるので、非常に便利である。さらに、担持された試薬の回収及び再生の場も提供する。レドックス樹脂を充填したカラムを次いで陰イオン交換カラムと接続すれば、68Ｇａを予備濃縮し、さらに精製することができる。還元型Ｆｅ（ＩＩ）は、４．０Ｍ  ＨＣｌ酸からは吸着されず、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ陰イオン交換樹脂に流すと保持されずに通過する。
【００３４】
陽イオン及び陰イオン交換樹脂でのＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の分離は以下の通りである。
【００３５】
鉄とガリウムの分配係数の差を利用した陽イオン及び陰イオン交換分離についても検討した21-27。精製を簡単にするため、有機イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ型）と無機イオン交換体（タングステン酸チタン）の両方を１つのカラムに充填する。様々な溶離剤を用いて選択的な溶出及び精製を行う。さらに、陽イオン交換樹脂に添加する前に、Ｆｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元しておく。そのため、ＮａＩを還元剤として用いる28。各溶離剤で選択的溶出を行うと、68Ｇａ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩＩ）から分離することができる。
【００３６】
ＦｅＣｌ3  ＋  ＮａＩ  →  ＦｅＣｌ2  ＋  ＮａＣｌ  ＋  Ｉ2
別法として、慣用のイオン交換体に、Ｆｅ（ＩＩＩ）で酸化できるイオンを担持してもよい。それぞれＳｎ（ＩＩ）及びＳＯ3のようなイオンを含む陽イオン及び陰イオン交換体が使用できる。この場合、この余計なイオン（還元型と酸化型の両方）が溶液中に放出されるのを避けることはできない。しかし、次の４Ｍ  ＨＣｌからの陰イオン交換樹脂の精製段階で、溶出液からこの余分な陽イオンは除去される。
【００３７】
電気活性導電性ポリマーを用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａの精製は以下の通りである。
【００３８】
非常に魅力的なものは、ポリピロール、ポリアニリン及びその誘導体のような電気活性導電性ポリマーで得られるＦｅ（ＩＩＩ）の電気化学的に制御された結合である（図４）29,30。例えば、レドックス活性をもつポリピロール樹脂に特定の電位を加えることによってＦｅ（ＩＩＩ）が選択的に固定され、68Ｇａ（ＩＩＩ）は保持されずにカラム内を流れる。これが可能であるのは、Ｆｅ（ＩＩＩ）が68Ｇａ（ＩＩＩ）よりも還元され易いからである（標準還元電位はそれぞれ０．７７及び−０．５６である。）。電気化学セル内でポテンショスタット／ガルバノスタットを用いて、参照電極に対して作用電極の電位を一定レベルに制御する。ポリピロール樹脂の導電性を維持するため溶液のｐＨ調節が非常に重要であり、ＮａＯＨによって調節することができる。
【００３９】
【化４】
0005599717.tif 000005
沈殿によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａの精製及びその後の68Ｇａの予備濃縮は、以下の通りである。
【００４０】
Ｆｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の分離は、塩基性溶液（ｐＨ＞９．０）からの水酸化第二鉄の沈殿によっても達成でき、68Ｇａ（ＩＩＩ）は68Ｇａ（ＯＨ）4-を形成して溶液中に留まる31-33。沈殿は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ（１．５Ｎ）又はＮＨ4ＯＨの添加によって達成できる。次いで、数滴のＡｌ2（ＳＯ4）3を加えてＦｅ2Ｏ3を沈殿させる。
【００４１】
ＦｅＣｌ3  ＋  ＮａＯＨ  →  Ｆｅ（ＯＨ）3  ＋  ＮａＣｌ
Ｆｅ（ＯＨ）3  ＋  Ａｌ2（ＳＯ4）3  →  Ｆｅ2Ｏ3  ＋  Ａｌ（ＯＨ）3
次いで溶液を濾過すればよく、濾液は、次いで陰イオン交換カラムでの68Ｇａの予備濃縮に使用できる。
【００４２】
上記で提案した方法（Ａ〜Ｅ）で、Ｆｅ（ＩＩＩ）から68Ｇａが精製される。さらに、続いてＣｈｒｏｍａｆｉｘ陰イオン交換カラムを使用すると、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｇｅ（ＩＶ）、Ｐｂ（ＩＩ）から68Ｇａを精製できる。金属イオンの含量は、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌａｍｅ  Ｐ装置（Ｓｐｅｃｔｒｏ社（ドイツ）製）を用いた誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）法で評価される。
【実施例】
【００４３】
本発明を以下の実施例でさらに例示するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４４】
実施例−実験
Ａ．溶液中でのFｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の68Ｇａの予備濃縮及び精製
実施例１．第一スズイオンによるＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の陰イオン交換分離によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、５ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化する。次いで、ＳｎＣｌ2（固体）を添加してＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元する。次いで、溶液を流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３Ｍから上記陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）は保持されずに樹脂を通過する。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００４５】
実施例２．固体銅によるＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の陰イオン交換分離によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、５ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化する。次いで、銅（固体）を添加してＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元する。次いで、溶液を流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３ＭからＣｈｒｏｍａｆｉｘ陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）は保持されずに樹脂を通過する。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００４６】
実施例３．ヒドラジンによるＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の陰イオン交換分離によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、５ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化する。次いで、ヒドラジンを添加してＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元する。次いで、溶液を流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３Ｍから上記陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）は保持されずに樹脂を通過する。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００４７】
Ｂ．レドックス基を有する樹脂でのＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の68Ｇａの予備濃縮及び精製
実施例４．水素化ホウ素官能化樹脂を充填したカラムでのＦｅ（ＩＩＩ）の還元とその後の陰イオン交換分離を用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
水素化ホウ素官能化樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＩＲＡ−４００）を脱イオン水に懸濁し、小型プラスチックカラムに充填する。カラムは、濡れた樹脂を充填する前に、グラスウール又はポリエチレンフィルターを詰めておく。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、溶出液をカラムに添加する。１０分間インキュベーションした後、強ＨＣｌで被分析物を溶出し、その後で接続した陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３Ｍから上記陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）に還元されたＦｅ（ＩＩＩ）は、保持されずに樹脂を通過する。その後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００４８】
実施例５．レドックス活性ヒドロキノン官能化ポリアクリル酸ポリマーを用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、ヒドロキノンを有するポリアクリル酸ポリマーを充填したカラムに添加する。１０分間インキュベーションした後、強ＨＣｌで被分析物を溶出し、その後で接続した陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３Ｍから上記陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）に還元されたＦｅ（ＩＩＩ）は、保持されずに樹脂を通過する。その後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００４９】
実施例６．レドックス活性ヒドロキノン官能化ジビニルベンゼンポリマーを用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、ヒドロキノンを有するジビニルベンゼンポリマーを充填したカラムに添加する。１０分間インキュベーションした後、強ＨＣｌで被分析物を溶出し、その後で接続した陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で流す。ＨＣｌ溶液中で、ガリウムはＣｌ-と強い陰イオン錯体を形成し、対応する［68ＧａＣｌ6］3-及び［68ＧａＣｌ4］-錯体はＨＣｌ濃度＞３Ｍから上記陰イオン交換樹脂に強く吸着されるが、Ｆｅ（ＩＩ）に還元されたＦｅ（ＩＩＩ）は、保持されずに樹脂を通過する。その後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５０】
Ｃ．陽イオン及び陰イオン交換樹脂でのＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の分離
実施例７．陰イオン交換分離を用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出する。５ｍＬの３０％ＨＣｌをジェネレータ溶出液６ｍＬに添加して、ＨＣｌ終濃度を４．０Ｍとする。計１１ｍＬの溶液を、流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。次いで、Ｆｅ（ＩＩＩ）を１ｍＬのＮＨ4Ｃｌで溶出する。その後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５１】
実施例８．マロン酸錯体の陰イオン交換分離を用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、溶出液を、ｐＨ４．３に調製したマロン酸と混合した後、その溶液をＤｏｗｅｘ−２１Ｋ上に収着させる。先ず、Ｆｅ（ＩＩＩ）を１ｍＬのＮＨ4Ｃｌで溶出する。その後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の１Ｍ  ＨＣｌで溶出する。
【００５２】
実施例９．チオシアネート錯体の陰イオン交換分離を用いたＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、次いで溶出液を、ＳＣＮ-を対イオンとしたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００上に添加し、チオシアネート錯体を形成する。先ず、Ｆｅ（ＩＩＩ）を０．１Ｎ  ＨＣｌ１ｍＬで溶出する。その後、68Ｇａを、流速０．５ｍＬ／分の１Ｍ  ＨＣｌ５ｍＬで溶出し、６ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化し、流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５３】
実施例１０．Ｆｅ（ＩＩ）へのＦｅ（ＩＩＩ）の還元及び陽イオン交換分離によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ）を１Ｍ  ＨＣｌに１時間懸濁して脱イオン水で数回洗浄し、１Ｍ  ＮＨ3に１０分間懸濁して水洗し、１Ｍ  ＨＣｌに再懸濁する。しかる後、樹脂を遠心分離し、使用するまで５Ｍ  ＨＣｌ中で保存する。小さなプラスチック管を小型カラムとして使用する。これに濡れた樹脂を充填する前に、グラスウール又はポリエチレンフィルターを詰めておく。使用直前に、５ＭのＨＣｌ、１ＭのＨＣｌ、Ｈ2Ｏ及び再び５ＭのＨＣｌを順次流して充填カラムをコンディショニングし、活性化する。68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出する。溶出液に、１％ＮａＩを添加してＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元する。この溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラムに添加する。カラムを４ＭのＨＣｌ酸で洗浄した後、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５４】
実施例１１．Ｆｅ（ＩＩ）へのＦｅ（ＩＩＩ）の還元及び陽イオン交換分離（Ｄｏｗｅｘ−５０）によるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出する。ＳｎＣｌ2（固体）を添加してＦｅ（ＩＩＩ）をＦｅ（ＩＩ）に還元する。次いで、溶液を流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陽イオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ−５０）に室温で流す。Ｆｅ（ＩＩ）は通過するが、68Ｇａ（ＩＩＩ）は保持される。その後、カラムを０．１ＭのＨＣｌで洗浄し、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５５】
Ｄ．電気活性導電性ポリマーを用いた68ＧａのＦｅ（ＩＩＩ）からの精製
実施例１２．レドックス活性ポリピロール樹脂を充填したカラムによるＦｅ（ＩＩＩ）からの68Ｇａ（ＩＩＩ）の精製
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出し、溶出液を、二酸化チタン又はポリウレタンコアをポリピロール導電性ポリマーでコートしたもの浴に添加する。電位を調節することによってＦｅ（ＩＩＩ）はポリマーに固定化される。Ｆｅ（ＩＩＩ）の固定化が完了したら、純粋な68Ｇａ（ＩＩＩ）を濾過し、６ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化し、流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５６】
Ｅ．沈殿による68ＧａのＦｅ（ＩＩＩ）からの精製及びその後の68Ｇａの精製及び予備濃縮
実施例１３．沈殿を用いた68ＧａのＦｅ（ＩＩＩ）からの精製及びその後の陰イオン交換分離
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータを６ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で溶出する。次いで、ＮａＯＨ（固体）を添加して、塩基性溶液（ｐＨ＞９．０）から水酸化Ｆｅ（ＩＩＩ）を沈殿させ、同時に68Ｇａ（ＯＨ）4-を溶液中に維持する。次いで、Ａｌ2（ＳＯ4）3を少数滴添加してＦｅ2Ｏ3を沈殿させる。次いで、その溶液を濾過し、６ｍＬの３０％ＨＣｌで酸性化し、流速４ｍＬ／分（線流速２５ｃｍ／分）で陰イオン交換カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ3、Ｍａｃｈａｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社（ドイツ））に室温で流す。次いで、68Ｇａを流速０．５ｍＬ／分の少量（５０〜２００μｌ）の脱イオン水で溶出する。
【００５７】
特定の実施形態、参考文献の引用
本発明の技術的範囲は、本明細書に記載した特定の実施形態によって限定されるものではない。実際、本明細書の記載及び添付の図面から、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変形が当業者には自明であろう。かかる変形は、特許請求の範囲によって規定される技術的範囲に属する。
【００５８】
本明細書では様々な刊行物及び特許文献を引用してきたが、それらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。