(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005599802.tif 000041
［式中、
ＸＣは、ＮＲＣ１（ＲＣ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し；
ＲＣ２は、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；
ＲＣ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
ＲＣ５が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基を示し；
ＲＣ６が、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
ＲＣ７が、水素原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＸＣがＮＲＣ１（ＲＣ１がメチルである）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項４】
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項５】
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項７】
Ｓｍｏ阻害剤である、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
癌の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。【０００２】
（発明の背景）
発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog 遺伝子（hh）はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年）。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog（Shh)、indian hedgehog（Ihh)、desert hedgehog（Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸がC-末端にコレステロールが付加される（J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1、Ptch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年）。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合しPtch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合し、Smoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1ならびにGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年）。
哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された (Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年)。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopus）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine (Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年) は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常（Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年）、ならびに神経板形成異常（Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年）が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルはAutocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年）。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される（Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年）。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（Trends Cell Biol., 17巻, 438-447頁, 2007年）。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年）、SANT-1, 2, 3, 4（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている（ＷＯ２００４／０２０５９９）。【０００３】
特許文献１〜５に縮合複素環化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／６４６３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／１２１８９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０３／０５９８８４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／０８１９６０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００６／０３００３２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式【０００７】
【化１】
0005599802.tif 000002
【０００８】
［式中、
ＸＣは、ＮＲＣ１、硫黄原子または酸素原子を；
ＲＣ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
ＲＣ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を；
ＲＣ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシ基を；
ＲＣ５は、置換基を有していてもよい環状基を；
ＲＣ６は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＣ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（ＣＩ）」と略記する場合がある）；
［２］  ＸＣが、ＮＲＣ１（ＲＣ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）であり；
ＲＣ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
ＲＣ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ＲＣ５が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基であり；
ＲＣ６が、Ｃ１−６アルキル基であり；かつ
ＲＣ７が、水素原子である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［３］  ＸＣがＮＲＣ１（ＲＣ１がメチルである）である、上記［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］  6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［５］  6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［６］  3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［７］  上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［８］  上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［９］  Ｓｍｏ阻害剤である、上記［８］記載の医薬；
［１０］  癌の予防または治療剤である、上記［８］記載の医薬；
［１１］  哺乳動物に対し、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１２］  癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物は、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。【００１０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。【００１１】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、例えば、置換可能な位置にハロゲン原子（好ましくは1ないし５個、より好ましくは１ないし３個）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。【００１２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。【００１３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。【００１４】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アレーン」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。【００１５】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基（例、５ないし１２員の芳香族複素環基）および非芳香族複素環基（例、４ないし１２員の非芳香族複素環基）を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基が挙げられ、具体的には、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、イソインドリル（例、イソインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−３−イル、イソインドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００１６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、ジヒドロピラニル（例、２，３−ジヒドロピラン−２−イル、２，３−ジヒドロピラン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−２−イル、テトラヒドロピリジン−３−イル、テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、アザビシクロヘキシル（例、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）等が挙げられる。【００１７】
本明細書中、「複素環」とは、芳香族複素環（例、５ないし１２員の芳香族複素環）および非芳香族複素環（例、４ないし１２員の非芳香族複素環）を示す。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とＣ６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環が挙げられ、具体的には、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）、チエノピリジン（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）等が挙げられる。【００１８】
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環を示す。
該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環とＣ６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とが縮合して形成する縮合環；これらの環の部分飽和により得られる環が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）、ジヒドロイソインドール（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、クロメン、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２−ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４−ジヒドロフタラジン）、アザビシクロヘキサン（例、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）等が挙げられる。【００１９】
本明細書中、「含窒素複素環」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環を示す。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。【００２０】
本明細書中、「複素環−カルボニル基」とは、前述の「複素環基」で置換されたカルボニル基が挙げられる。複素環−カルボニル基の具体例としては、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル等が挙げられる。【００２１】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。【００２２】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」のＣ１−６アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２３】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5) カルボキシ基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基；
(8)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基；
(9)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(f) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基；
(10)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいカルバモイル基、
(g)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(h)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基；
(11) イミノ基；
(12) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(13)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ６−１０アリール基、
(d)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(e)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(14)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(15) Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(16)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) Ｃ６−１０アリール基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
(17) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいチオカルバモイル基；
(18) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいスルファモイル基；
(19)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) １ないし３個のＣ６−１０アリール基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
(f) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(g)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(20) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
(22) Ｃ６−１０アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(23) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(24) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；
(26) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(27) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
(28) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
(29) Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(30) メルカプト基；
(31)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(32) Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(33) Ｃ６−１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(34) Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；および
(35) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００２４】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」のＣ２−６アルケニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２５】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基」のＣ２−６アルキニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２６】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」のＣ１−６アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２７】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」のＣ１−６アルキル−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２８】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基」のＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２９】
置換基Ｂ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
(g) Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f) Ｃ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基。【００３０】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基」のＣ３−８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３１】
置換基Ｃ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
(g) Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f) Ｃ１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基；および
(5) オキソ基。【００３２】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基」のＣ６−１０アリール−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「芳香族複素環基」である場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３４】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３５】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基」の複素環−カルボニル基が「芳香族複素環−カルボニル基」である場合、該芳香族複素環−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３６】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基」の複素環−カルボニルが「非芳香族複素環−カルボニル基」である場合、該非芳香族複素環−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３７】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいアミノ基」がそれぞれ２個の置換基を有するアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３８】
本明細書中、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「カルバモイル基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」がそれぞれ２個の置換基を有するカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３９】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（5）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基；
（7）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；
（8）置換基を有していてもよい複素環基；
（9）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基（例、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、Ｃ６−１０アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等を示す。【００４２】
「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基の場合、該Ｃ３−８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４３】
「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基の場合、該縮合環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の位置は、ベンゼン環部分でもＣ３−８シクロアルカン部分でも置換可能な位置であれば特に限定されない。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４４】
「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基の場合、該Ｃ６−１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４５】
「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい芳香族複素環基の場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４６】
「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４７】
式（ＣＩ）において、ＸＣは、ＮＲＣ１、硫黄原子または酸素原子を示す。ここで、ＲＣ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
ＸＣは、好ましくはＮＲＣ１または硫黄原子であり、より好ましくはＮＲＣ１である。ここで、ＲＣ１は、好ましくはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくはメチルである。【００４８】
式（ＣＩ）において、ＲＣ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す。
ＲＣ２は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよいカルバモイル基である。【００４９】
一つの実施形態では、ＲＣ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基である。【００５０】
別の実施形態では、ＲＣ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) カルバモイル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、および
(f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(3)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基、
(c) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を１または２個有するアミノ基、
(d) １ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(e) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル）、
(f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル）、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有するＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）；
(5) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、ピリジル）；および
(6) Ｃ２−６アルキニル基（例、２−プロピニル）
から選ばれる置換基を１または２個有するカルバモイル基である。【００５１】
式（ＣＩ）において、ＲＣ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。
ＲＣ３は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）である。【００５２】
式（ＣＩ）において、ＲＣ５は、置換基を有していてもよい環状基を示す。
ＲＣ５は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基
である。
ＲＣ５は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。
ＲＣ５は、よりさらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルである。【００５３】
式（ＣＩ）において、ＲＣ６は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
ＲＣ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。【００５４】
式（ＣＩ）において、ＲＣ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
ＲＣ７は、好ましくは水素原子である。【００５５】
化合物（ＣＩ）の好適な具体例は以下である。
化合物（ＣＩ−１）
式（ＣＩ）において、
ＸＣが、ＮＲＣ１（ＲＣ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である）、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、ＸＣがＮＲＣ１であり、ＲＣ１がメチルである）；
ＲＣ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよいカルバモイル基であり；
ＲＣ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ＲＣ５が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基
であり；
ＲＣ６が、Ｃ１−６アルキル基であり；かつ
ＲＣ７が、水素原子である；
化合物またはその塩。【００５６】
化合物（ＣＩ−２）
式（ＣＩ）において、
ＸＣが、ＮＲＣ１、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、ＮＲＣ１または硫黄原子であり）；
ＲＣ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり）；
ＲＣ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
ＲＣ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり；
ＲＣ５が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
ＲＣ６が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
ＲＣ７が、水素原子である；
化合物またはその塩。【００５７】
化合物（ＣＩ−３）
式（ＣＩ）において、
ＸＣが、ＮＲＣ１（ＲＣ１がメチルである）であり；
ＲＣ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) カルバモイル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、および
(f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(3)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基、
(c) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を１または２個有するアミノ基、
(d) １ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(e) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル）、
(f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル）、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有するＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）；
(5) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、ピリジル）；および
(6) Ｃ２−６アルキニル基（例、２−プロピニル）
から選ばれる置換基を１または２個有するカルバモイル基であり；
ＲＣ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり；
ＲＣ５が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり（好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルである）；
ＲＣ６が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
ＲＣ７が、水素原子である；
化合物またはその塩。【００５８】
化合物（ＣＩ−４）
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；もしくは
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
またはその塩。【００５９】
化合物（ＣＩ）における塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００６０】
本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。【００６１】
以下の反応において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（ＣＩ）における塩と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段）に従って反応混合物から単離してもよい。【００６２】
以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版,John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法に従って行われる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【００６３】
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。【００６４】
化合物（ＣＩ）は、例えば、以下に示す〔ＣＡ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
〔ＣＡ法〕
化合物（ＣＩＩＩ）を加水分解し、得られた化合物（ＣＩＩ）をアミンと縮合することで化合物（ＣＩ）を製造する。【００６５】
【化２】
0005599802.tif 000003
【００６６】
〔式中、ＲＣ８はＣ１−６アルキル基またはＣ７−１３アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
ＲＣ８は、好ましくはエチルである。【００６７】
化合物（ＣＩＩＩ）から化合物（ＣＩＩ）への反応は、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＣＩＩＩ）を加水分解反応に供することにより行うことができる。
特にＲＣ８がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることもできる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（ＣＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（ＣＩＩＩ）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、有機酸類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【００６８】
化合物（ＣＩＩ）から化合物（ＣＩ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＣＩＩ）とＲＣ２に対応するアミンとを、縮合剤を用いて縮合させることにより行うことができる。この時、必要に応じて３級アミンなどの塩基を添加することができる。
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ））、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド）、ＢＯＰ試薬（例、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、なかでも好ましくは、ＷＳＣＤ、ＨＡＴＵである。
ＲＣ２に対応するアミンの使用量は、化合物（ＣＩＩ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
縮合剤の使用量は、化合物（ＣＩＩ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ＲＣ２に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【００６９】
化合物（ＣＩＩＩ）は、例えば、以下に示す〔ＣＢ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＣＢ法〕【００７０】
【化３】
0005599802.tif 000004
【００７１】
〔式中、ＱＣ１は脱離基を示し、ＲＣ９はＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
ＱＣ１で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト基、メタンスルホニル基などが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。【００７２】
化合物（ＣＶＩＩＩ）のヒドロキシ基の脱離基ＱＣ１への変換は、ハロゲン化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどを用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００７３】
あるいは、化合物（ＣＶＩＩＩ）のヒドロキシ基の脱離基ＱＣ１への変換は、スルホニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００７４】
化合物（ＣＶＩＩ）と化合物（Ｃ１）の反応は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
化合物（Ｃ１）の使用量は、化合物（ＣＶＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩＩ）１モルに対し、通常２〜２０モル、好ましくは２〜１５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（Ｃ１）は、自体公知の方法に従って合成するか、または市販のものをそのまま使用することができる。【００７５】
化合物（ＣＶＩ）から化合物（ＣＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を作用させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩ）１モルに対し、通常２〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（ＣＶ）は、化合物（ＣＶＩ）を単離することなく、化合物（ＣＶＩＩ）から直接得ることもできる。【００７６】
化合物（ＣＶ）から化合物（ＣＩＶ）への反応は、化合物（ＣＶ）とＲＣ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「置換基」に対応する、ハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等とを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。当該反応により、化合物（ＣＶ）のヒドロキシ基がＲＣ３に変換される。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等の使用量は、化合物（ＣＶ）１モルに対し、通常１ないし３モル、好ましくは１ないし２モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシト、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類、ケトン類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００７７】
化合物（ＣＩＶ）から化合物（ＣＩＩＩ）への反応は、化合物（ＣＩＶ）とＲＣ５に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルとを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
具体的には、化合物（ＣＩＶ）と、ＲＣ５に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルと、銅化合物（例、銅粉末、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅、酢酸銅（ＩＩ）など）と、塩基（例、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン）とを反応させる。
あるいは、化合物（ＣＩＶ）と、ＲＣ５に対応するハロゲン化物と、パラジウム化合物（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ））と、配位子（例、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）と、塩基（例、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド）とを反応させる。
ＲＣ５に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルの使用量は、化合物（ＣＩＶ）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
銅化合物の使用量は、化合物（ＣＩＶ）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＣＩＶ）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
配位子の使用量は、化合物（ＣＩＶ）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＣＩＶ）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【００７８】
ＲＣ５に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物（ＣＶＩＩＩ）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル  オブ  オルガニックケミストリー、４６巻、３０４０−３０４８頁、１９８１年に記載の方法）に従って合成することができる。【００７９】
また、化合物（ＣＩＩＩ）は、例えば、以下に示す〔ＣＣ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＣＣ法〕【００８０】
【化４】
0005599802.tif 000005
【００８１】
〔式中、ＲＣ１０はＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕【００８２】
化合物（ＣＸ）から化合物（ＣＩＸ）への反応は、ＲＣ９に対応するマロン酸モノエステルと縮合剤を用いるか、あるいは（クロロホルミル）酢酸エチルなどのＲＣ９に対応する酸ハロゲン化物を用いて、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
縮合剤としては〔ＣＡ法〕で示したものを使用できる。
縮合剤の使用量は、化合物（ＣＸ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
ＲＣ９に対応するマロン酸モノエステルの使用量は、化合物（ＣＸ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
ＲＣ９に対応する酸ハロゲン化物の使用量は、化合物（ＣＸ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＸ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ＲＣ９に対応するマロン酸モノエステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
また、ＲＣ９に対応する酸ハロゲン化物も、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【００８３】
化合物（ＣＩＸ）から化合物（ＣＶＩＩＩａ−２）への反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基を作用させることによって行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシト、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＩＸ）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アルコール類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００８４】
化合物（ＣＶＩＩＩａ−２）から化合物（ＣＶＩＩＩａ）への反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＣＶＩＩＩａ−２）に酸化剤を作用させることによって行うことができる。
酸化剤としては、例えば、硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、臭素などが用いられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩａ−２）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００８５】
化合物（ＣＶＩＩＩａ）から化合物（ＣＶＩＩａ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩＩＩ）から化合物（ＣＶＩＩ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶＩＩａ）から化合物（ＣＶａ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩＩ）から化合物（ＣＶ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶａ）から化合物（ＣＩＩＩ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶ）から化合物（ＣＩＶ）への反応に準じて行うことができる。【００８６】
化合物（ＣＸ）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル  オブ  オルガニックケミストリー、５９巻、５３２８−５３３５頁、１９９４年に記載の方法）などに従って合成することができる。【００８７】
さらに、化合物（ＣＩＩＩ）は、例えば、以下に示す〔ＣＤ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＣＤ法〕【００８８】
【化５】
0005599802.tif 000006
【００８９】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕【００９０】
化合物（ＣＶＩＩＩ−２）から化合物（ＣＶＩＩ−２）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩＩＩ）から化合物（ＣＶＩＩ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶＩＩ−２）から化合物（ＣＶ−２）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩＩ）から化合物（ＣＶ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶ−２）から化合物（ＣＩＶ−２）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶ）から化合物（ＣＩＶ）への反応に準じて行うことができる。【００９１】
化合物（ＣＩＶ−２）から化合物（ＣＩＩＩ）への反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＣＩＶ−２）と化合物（Ｃ２）とを、必要に応じて酸の存在下で反応させることにより行うことができる。
化合物（Ｃ２）の使用量は、化合物（ＣＩＶ−２）１モルに対し、通常１ないし３０モル、好ましくは１ないし２０モルである。
酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（ＣＩＶ−２）１モルに対し、通常１ないし４０モル、好ましくは１ないし３０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００９２】
化合物（ＣＶＩＩＩ−２）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル  オブ  オルガニックケミストリー、５２巻、５２７５−５２７６頁、１９８７年に記載の方法、シンセシス、６５２−６５３頁、１９７５年記載の方法）などに従って合成することができる。
化合物（Ｃ２）は、市販のものをそのまま使用するか、または自体公知の方法（例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法）に従って合成することができる。【００９３】
化合物（ＣＩＶ）は、例えば、以下に示す〔ＣＥ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＣＥ法〕【００９４】
【化６】
0005599802.tif 000007
【００９５】
〔式中、ＱＣ２は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
ＱＣ２で示される「脱離基」としては、ＱＣ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。【００９６】
化合物（ＣＶＩＩＩ）の化合物（ＣＶＩＩｂ）への反応は、ハロゲン化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常２ないし４０モル、好ましくは３ないし２０モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１ないし４０モル、好ましくは２ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００９７】
あるいは、化合物（ＣＶＩＩＩ）の化合物（ＣＶＩＩｂ）への反応は、スルホニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常２ないし４０モル、好ましくは３ないし２０モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＣＶＩＩＩ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。【００９８】
化合物（ＣＶＩＩｂ）から化合物（ＣＶＩｂ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩＩ）から化合物（ＣＶＩ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶＩｂ）から化合物（ＣＶｂ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶＩ）から化合物（ＣＶ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＣＶｂ）から化合物（ＣＩＶｂ）への反応は、〔ＣＢ法〕の化合物（ＣＶ）から化合物（ＣＩＶ）への反応に準じて行うことができる。【００９９】
化合物（ＣＩＶｂ）から化合物（ＣＩＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＣＩＶｂ）を加水分解反応に供することにより行うことができる。
加水分解反応は、酸または塩基の存在下で行うことができるが、なかでも酸を用いるのが好ましい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（ＣＩＶｂ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
また、例えば、酢酸中に酢酸ナトリウムを用いるような、有機酸塩と有機酸を組み合わせて加水分解を行うこともできる。
有機酸塩の使用量は、化合物（ＣＩＶｂ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、有機酸類、水などが挙げられ、なかでも好ましくは有機酸類、アルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１３０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【０１００】
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（ＣＩ）は製造できる。【０１０１】
化合物（ＣＩ）は、自体公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（ＣＩ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０１０２】
化合物（ＣＩ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、アミドの加水分解によるアミノへの変換、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて、自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。【０１０３】
化合物（ＣＩ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（ＣＩ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ＣＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ＣＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ＣＩ）に変化する化合物をいう。【０１０４】
化合物（ＣＩ）のプロドラッグとしては、化合物（ＣＩ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（ＣＩ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（ＣＩ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（ＣＩ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノアセチル化された化合物等）；化合物（ＣＩ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（ＣＩ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（ＣＩ）から製造することができる。【０１０５】
また、化合物（ＣＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（ＣＩ）に変化するものであってもよい。【０１０６】
化合物（ＣＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（ＣＩ）に包含される。例えば、化合物（ＣＩ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（ＣＩ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１０７】
化合物（ＣＩ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（ＣＩ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（ＣＩ）は、共結晶であってもよい。
化合物（ＣＩ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（ＣＩ）に包含される。
さらに、化合物（ＣＩ）は、重水素変換体であってもよい。【０１０８】
化合物（ＣＩ）またはそのプロドラッグ（明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、例えば、ヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することにより、Hedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えば、リン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば、下記の試験例１に準じて、Gli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは、定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば、蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。【０１０９】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、胆管癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体線腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌）の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。
なかでも、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。
特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。【０１１０】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。【０１１１】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。【０１１２】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０１１３】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【０１１４】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。【０１１５】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。【０１１６】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０１１７】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。【０１１８】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。【０１１９】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０１２０】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。【０１２１】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０１２２】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。【０１２３】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【０１２４】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２５】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２６】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２７】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２８】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。【０１２９】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。【０１３０】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｒｋ等が用いられる。【０１３１】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Sirolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチル  エステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。
【０１３２】
上記の薬剤の他に、細胞周期阻害薬（例、Ａｕｒｏｒａ Ａ阻害薬、Ａｕｒｏｒａ Ｂ阻害薬、ＰＬＫ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬）、アポトーシス誘導薬（例、Ｂｃｌ−２阻害薬、ＩＡＰ阻害薬、Ｎｅｄｄ−８阻害薬）プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、ヘッジホッグシグナル阻害薬（例、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、ＬＤＥ２２５、ＩＰＩ−９２６）、Ｗｎｔシグナル阻害薬（例、β−カテニン／ＴＣＦ阻害薬、抗Ｗｎｔ抗体）、Ｎｏｔｃｈシグナル阻害薬（例、抗Ｎｏｔｃｈ抗体、γ−セクレターゼ阻害薬）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。【０１３３】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０１３４】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３５】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１３６】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０１３７】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。【０１３８】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１３９】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０１４０】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０１４１】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。【０１４２】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。【０１４３】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。【０１４４】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。【０１４５】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。【０１４６】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。【０１４７】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。【０１４８】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。【０１４９】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。【０１５０】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分間高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０１５１】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。【０１５２】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（LUBRI WAX；フロイント産業））等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。【０１５３】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。【０１５４】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０１５５】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０１５６】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。【０１５７】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。【０１５８】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。【０１５９】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０１６０】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。【０１６１】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。【０１６２】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。【０１６３】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。【０１６４】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。【０１６５】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。【０１６６】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。【０１６７】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。【０１６８】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。【０１６９】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。【０１７０】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。【０１７１】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。【０１７２】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。【０１７３】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０１７４】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）等を含有していてもよい。【０１７５】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０１７６】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０１７７】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０１７８】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。【０１７９】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。【０１８０】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性蛋白類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。【０１８１】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０１８２】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。【０１８３】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０１８４】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。【０１８５】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０１８６】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。【０１８７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１８８】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。【０１８９】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０１９０】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０１９１】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０１９２】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。【０１９３】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。【０１９４】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０１９５】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。【０１９６】
参考例および実施例において、化合物純度は以下のHPLC条件により測定した。
機器：島津製作所LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL PAK C18UG120 S-3μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）、4.00分（A液/B液＝5/95）、5.50分（A液/B液＝5/95）、5.51分（A液/B液＝90/10）、8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220nm
参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法：UV 220 nm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：代表例 0.00分（A液/B液=98/2）、1.00分（A液/B液=98/2）、5.20分（A液/B液=0/100）、6.40分（A液/B液=0/100）、6.50分（A液/B液=98/2）、6.60分（A液/B液=98/2）、流速：25 mL/min、あるいは、
0.00分(A液/B液=90/10)、1.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=10/95)、8.50分(A液/B液=10/95)、8.60分(A液/B液=90/10)、8.70分(A液/B液=90/10)、流速：20 mL/min
参考例および実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、またはウオーターズ社  ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム：CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300（300MHz）、ブルカー製AV-300Ｍ（300MHz）およびVARIAN Mercury-300（300MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り、各溶媒の容積混合比である。%は、特に断らない限り、重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
spt：セプテット（septet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD ：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
WSCD：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
CDI：N,N’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
MeCN：アセトニトリル
TFA：トリフルオロ酢酸
Me：メチル
Et：エチル
HATU: Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン【０１９７】
参考例１
(2Z)-3-(フェニルアミノ)ペンタ-2-エン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(5.21 g, 40.0 mmol)、アニリン(3.66 mL, 40.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(533 mg, 2.80 mmol)、シクロヘキサン(25 mL)の混合物を、加熱還流下、2時間攪拌した。減圧下で濃縮後、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→94:6)で精製し、題記化合物(5.93 g, 72%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.59 (3 H, s), 4.73 (1 H, s), 7.09-7.29 (3 H, m), 7.31-7.47 (2 H, m), 10.29 (1 H, s).【０１９８】
参考例２
3-(フェニルアミノ)ペンタン酸メチルの製造
参考例１の化合物(5.00 g, 24.4 mmol)、10%パラジウム炭素(2.50 g)、THF(100 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→93:7)で精製し、題記化合物(4.15 g, 82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.88 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2 H, m), 2.39-2.48 (2 H, m), 3.56 (3 H, s), 3.59-3.71 (1 H, m), 5.39 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 6.42-6.63 (3 H, m), 6.98-7.12 (2 H, m).【０１９９】
参考例３
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例２の化合物(4.05 g, 19.5 mmol)、（クロロホルミル）酢酸エチル(3.71 mL, 29.3 mmol)、トリエチルアミン(5.40 mL, 39.0 mmol)、THF(41 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(188 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(13.3 mL, 39.0 mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→70:30)で精製し、題記化合物(3.15 g, 56%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.77 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.68 (2 H, m), 3.16-3.30 (2 H, m), 3.78-3.90 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.54 (5 H, m), 12.64 (1 H, br s).【０２００】
参考例４
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例３の化合物(3.15 g, 10.9 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.97 g, 13.1 mmol)、トルエン(63 mL)の混合物を、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝100:0→95:5)で精製し、題記化合物(2.66 g, 85%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.96 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.15-7.34 (2 H, m), 7.36-7.71 (3 H, m), 12.43 (1 H, br s).【０２０１】
参考例５
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４の化合物(2.66 g, 9.26 mmol)、オキシ塩化リン(2.59 mL, 27.8 mmol)、MeCN(53 mL)の混合物を、加熱還流下、2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(2.11 g, 75%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.28-7.40 (2 H, m), 7.45-7.66 (3 H, m).【０２０２】
参考例６
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例５の化合物(2.11 g, 6.90 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(2.12 g, 13.8 mmol)、トリエチルアミン(10.6 mL)、エタノール(63 mL)の混合物を、加熱還流下、40時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.72 g, 73%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.16-7.30 (2 H, m), 7.40-7.58 (3 H, m), 8.89 (1 H, s).【０２０３】
参考例７
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６の化合物(1.28 g, 3.76 mmol)、炭酸セシウム(1.47 g, 4.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.597 mL, 4.14 mmol)、DMF (12.8 mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物に水(50 mL)を加え、析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(1.55 g, 97%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.23-7.33 (2 H, m), 7.43-7.60 (3 H, m).【０２０４】
参考例８
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例７の化合物(1.40 g, 3.31 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(2.80 mL)、エタノール(42 mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(30 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.08 g, 82%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.16-7.38 (2 H, m), 7.39-7.66 (3 H, m), 12.72 (1 H, br s).【０２０５】
参考例９
(2Z)-3-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例１と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(5.21 g, 40.0 mmol)、2,6-ジフルオロアニリン(4.03 mL, 40.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(533 mg, 2.80 mmol)、シクロヘキサン(25 mL)から、題記化合物(8.31 g, 86%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.04 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.60 (3 H, s), 4.81 (1 H, s), 7.17-7.29 (2 H, m), 7.34-7.51 (1 H, m), 9.56 (1 H, s).【０２０６】
参考例１０
3-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例９の化合物(7.90 g, 32.7 mmol)、5%白金-活性炭素(2.37 g)、酢酸(26 mL)、エタノール(53 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→93:7)で精製し、題記化合物(4.29 g, 54%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.88 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.41-1.61 (2 H, m), 2.52-2.55 (2 H, m), 3.50 (3 H, s), 3.86 (1 H, s), 4.62-4.77 (1 H, m), 6.59-6.77 (1 H, m), 6.84-7.01 (2 H, m).【０２０７】
参考例１１
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例１０の化合物(3.70 g, 15.2 mmol)、（クロロホルミル）酢酸エチル(2.89 mL, 22.8 mmol)、THF(37 mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(109 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(6.72 mL, 19.8 mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→70:30)で精製し、題記化合物(4.75 g, 96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.78 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 6.99 Hz), 1.45-1.60 (2 H, m), 2.66 (1 H, dd, J = 17.4, 5.1 Hz), 3.08 (1 H, dd, J = 17.4, 6.0 Hz), 3.61-3.81 (1 H, m), 4.14-4.29 (2 H, m), 7.10-7.32 (2 H, m), 7.37-7.56 (1 H, m), 12.86 (1 H, br s).【０２０８】
参考例１２
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４と同様の方法により、参考例１１の化合物(4.75 g, 14.6 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(3.65 g, 16.1 mmol)、トルエン(95 mL)から、題記化合物(3.47 g, 74%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.13 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.58-7.72 (1 H, m), 12.55 (1 H, br s).【０２０９】
参考例１３
4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例１２の化合物(3.47 g, 12.1 mmol)、オキシ塩化リン(3.38 mL, 36.2 mmol)、MeCN(69 mL)から、題記化合物(4.05 g, 98%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.30 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1 H, s), 7.37-7.52 (2 H, m), 7.63-7.83 (1 H, m).【０２１０】
参考例１４
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６と同様の方法により、参考例１３の化合物(3.00 g, 8.78 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(2.70 g, 17.6 mmol)、トリエチルアミン(15 mL)、エタノール(60 mL)から、題記化合物(2.90 g, 88%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.31-7.44 (2 H, m), 7.56-7.73 (1 H, m), 9.04 (1 H, br s).【０２１１】
参考例１５
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例１４の化合物(1.64 g, 4.36 mmol)、炭酸セシウム(1.70 g, 5.23 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.691 mL, 4.79 mmol)、DMF (16.4 mL)から、題記化合物(1.56 g, 78%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.06 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.60-7.73 (1 H, m).【０２１２】
参考例１６
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例１５の化合物(1.36 g, 2.97 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.36 mL)およびエタノール(27 mL)から、題記化合物(1.07 g, 84%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.05 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.30-7.48 (2 H, m), 7.56-7.76 (1 H, m), 12.85 (1 H, br s).【０２１３】
参考例１７
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６の化合物(150 mg, 0.441 mmol)のアセトン(3.0 mL)溶液に炭酸カリウム(122 mg, 0.882 mmol)、硫酸ジエチル(86.4 μL, 0.662 mmol)を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝90:10→60:40)で精製し、題記化合物(141 mg, 87%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m).【０２１４】
参考例１８
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例１７の化合物(141 mg, 0.383 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.282 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(115 mg, 88%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.16 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (1 H, s), 7.18-7.31 (2 H, m), 7.40-7.60 (3 H, m), 12.43 (1 H, br s).【０２１５】
参考例１９
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６の化合物(150 mg, 0.441 mmol)のアセトン(3.0 mL)溶液に炭酸カリウム(122 mg, 0.882 mmol)、硫酸ジイソプロピル(110 μL, 0.662 mmol)を加え、加熱還流下、7時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝90:10→60:40)で精製し、題記化合物(105 mg, 62%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.18-7.34 (2 H, m), 7.40-7.61 (3 H, m).【０２１６】
参考例２０
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例１９の化合物(105 mg, 0.275 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.210 mL)およびエタノール(2.1 mL)から、題記化合物(98.0 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.72 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.53 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.41-7.58 (3 H, m), 12.31 (1 H, br s).【０２１７】
参考例２１
(2Z)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例１と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-フルオロアニリン(7.36 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(40 mL)、トルエン(10 mL)から、題記化合物(11.4 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.92 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.58 (3 H, s), 4.70 (1 H, s), 7.14-7.31 (4 H, m), 10.12 (1 H, s).【０２１８】
参考例２２
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例１０と同様の方法により、参考例２１の化合物(11.2 g, 50.2 mmol)、5%白金-活性炭素(2.24 g)、酢酸(56 mL)、エタノール(56 mL)から、題記化合物(7.71 g, 68%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.59 (2 H, m), 2.43 (2 H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 3.52-3.65 (4 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 6.50-6.61 (2 H, m), 6.84-6.95 (2 H, m).【０２１９】
参考例２３
6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例２２の化合物(7.70 g, 34.2 mmol)、（クロロホルミル）酢酸エチル(6.50 mL, 51.3 mmol)、THF(77 mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(232 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.5 mL, 51.3 mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→70:30)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(210 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(8.54 g, 37.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、アミノシリカゲルに通し(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝1:1)、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→50:50)で精製し、題記化合物(5.04 g, 48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.25-7.42 (4 H, m), 12.43 (1 H, s).【０２２０】
参考例２４
4-クロロ-6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例２３の化合物(5.04 g, 16.5 mmol)、オキシ塩化リン(4.62 mL, 49.5 mmol)、MeCN(100 mL)から、題記化合物(4.36 g, 82%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.34-7.48 (4 H, m).【０２２１】
参考例２５
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２４の化合物(3.70 g, 11.4 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(3.51 g, 22.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.93 mL, 57.0 mmol)、エタノール(37 mL)の混合物を、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、反応混合物にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(15 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、2規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(3.92 g, 96%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1 H, s), 7.28-7.40 (4 H, m), 8.87 (1 H, br s).【０２２２】
参考例２６
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例２５の化合物(180 mg, 0.502 mmol)、炭酸セシウム(196 mg, 0.602 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(79.7 μL, 0.553 mmol)、DMF (1.8 mL)から、題記化合物(146 mg, 66%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.27-7.45 (4 H, m).【０２２３】
参考例２７
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例２６の化合物(145 mg, 0.329 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL)およびエタノール(2.9 mL)から、題記化合物(120 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.29-7.41 (4 H, m), 12.74 (1 H, br s).【０２２４】
参考例２８
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１７と同様の方法により、参考例２５の化合物(200 mg, 0.558 mmol)、炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジエチル(94.8 μL, 0.726 mmol)、アセトン(4.0 mL)から、題記化合物(149 mg, 67%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.25-7.44 (4 H, m).【０２２５】
参考例２９
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例２８の化合物(149 mg, 0.386 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.298 mL)およびエタノール(3.0 mL)から、題記化合物(119 mg, 86%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.44 (1 H, br s).【０２２６】
参考例３０
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１９と同様の方法により、参考例２５の化合物(200 mg, 0.558 mmol)、炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(120 μL, 0.726 mmol)、アセトン(4.0 mL)から、題記化合物(120 mg, 54%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.28-7.41 (4 H, m).【０２２７】
参考例３１
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例３０の化合物(120 mg, 0.300 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)およびエタノール(2.4 mL)から、題記化合物(90.9 mg, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.63-4.79 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.32 (1 H, br s).【０２２８】
参考例３２
(2Z)-3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例１と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-トリフルオロメチルアニリン(9.54 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(50 mL)から、題記化合物(11.5 g, 55%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.98 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.43-2.50 (2 H, m), 3.61 (3 H, s), 4.86 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 10.42 (1 H, s).【０２２９】
参考例３３
3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタン酸メチルの製造
参考例１０と同様の方法により、参考例３２の化合物(6.54 g, 23.9 mmol)、5%白金-活性炭素(654 mg)、酢酸(33 mL)、エタノール(33 mL)から、題記化合物(5.88 g, 89%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.66 (2 H, m), 2.46-2.50 (2 H, m), 3.56 (3 H, s), 3.65-3.82 (1 H, m), 6.23 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.67 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.7 Hz).【０２３０】
参考例３４
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例１１と同様の方法により、参考例３３の化合物(5.88 g, 21.4 mmol)、（クロロホルミル）酢酸エチル(3.51 mL, 27.8 mmol)、THF(59 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(13.4 mL, 39.4 mmol)、エタノール(77 mL)から、題記化合物(3.28 g, 47%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.79 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.70 (2 H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 17.4, 2.5 Hz), 3.22-3.31 (1 H, m),3.91-4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 12.74 (1 H, br s).【０２３１】
参考例３５
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４と同様の方法により、参考例３４の化合物(3.28 g, 8.74 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.20 g, 9.61 mmol)、トルエン(66 mL)から、題記化合物(1.95 g, 63%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.04 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 12.48 (1 H, s).【０２３２】
参考例３６
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例３５の化合物(1.95 g, 5.49 mmol)、オキシ塩化リン(1.53 mL, 16.5 mmol)、MeCN(39 mL)から、題記化合物(1.79 g, 87%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.50 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2 H, d, J = 8.3 Hz).【０２３３】
参考例３７
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５と同様の方法により、参考例３６の化合物(1.79 g, 4.79 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.47 g, 9.58 mmol)、トリエチルアミン(8.95 mL)、エタノール(36 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.95 mL)から、題記化合物(1.78 g, 91%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1 H, br s).【０２３４】
参考例３８
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例３７の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸セシウム(239 mg, 0.734 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(97.1 μL, 0.673 mmol)、DMF (2.5 mL)から、題記化合物(270 mg, 90%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.58 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.4 Hz).【０２３５】
参考例３９
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例３８の化合物(270 mg, 0.551 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.540 mL)およびエタノール(5.4 mL)から、題記化合物(115 mg, 45%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.65 (1 H, s), 7.57 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 12.77 (1 H, br s).【０２３６】
参考例４０
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１７と同様の方法により、参考例３７の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸カリウム(169 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジエチル(104 μL, 0.796 mmol)、アセトン(5.0 mL)から、題記化合物(139 mg, 52%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.14 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz).【０２３７】
参考例４１
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例４０の化合物(139 mg, 0.319 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.278 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(101 mg, 78%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.58 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 12.46 (1 H, br s).【０２３８】
参考例４２
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１９と同様の方法により、参考例３７の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸カリウム(169 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(132 μL, 0.796 mmol)、アセトン(5.0 mL)から、題記化合物(130 mg, 47%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.65-4.81 (1 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz).【０２３９】
参考例４３
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例４２の化合物(130 mg, 0.289 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.260 mL)およびエタノール(2.6 mL)から、題記化合物(122 mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.60-4.77 (1 H, m), 6.57 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 12.35 (1 H, br s).【０２４０】
参考例４４
(2Z)-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例１と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(8.67 g, 66.6 mmol)、4-メトキシアニリン(8.20 g, 66.6 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(633 mg, 3.33 mmol)、シクロヘキサン(30 mL)、トルエン(30 mL)から、題記化合物(10.5 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.91 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.57 (3 H, s), 3.76 (3 H, s), 4.64 (1 H, s), 6.90-6.97 (2 H, m), 7.09-7.19 (2 H, m), 10.05 (1 H, s).【０２４１】
参考例４５
3-[(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)(4-メトキシフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例４４の化合物(10.5 g, 44.6 mmol)、5%白金-活性炭素(1.05 g)、酢酸(50 mL)、エタノール(50 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した後、残渣にTHF(97 mL)、（クロロホルミル）酢酸エチル(6.17 mL, 48.8 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→50:50)で精製し、題記化合物(4.22 g, 27%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.93 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.45 (2 H, m), 2.32-2.39 (2 H, m), 3.01 (2 H, s), 3.59 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.97 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77-4.95 (1 H, m), 6.96-7.06 (2 H, m), 7.07-7.22 (2 H, m).【０２４２】
参考例４６
6-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４５の化合物(4.22 g, 12.0 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.17 mL, 24.0 mmol)、エタノール(42 mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→50:50)で精製し、題記化合物(2.47 g, 64%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.76 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.66 (2 H, m), 2.52-2.62 (1 H, dm), 3.13-3.29 (1 H, m), 3.70-3.80 (4 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.84-7.02 (2 H, m), 7.11-7.32 (2 H, m), 12.61 (1 H, br s).【０２４３】
参考例４７
6-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４と同様の方法により、参考例４６の化合物(2.47 g, 7.73 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(1.93 g, 8.51 mmol)、トルエン(49 mL)から、題記化合物(2.35 g, 96%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.90 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.03 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.07 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1 H, s), 6.94-7.02 (2 H, m), 7.02-7.10 (2 H, m), 12.24 (1 H, br s).【０２４４】
参考例４８
4-クロロ-6-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例４７の化合物(2.35 g, 7.41 mmol)、オキシ塩化リン(2.06 mL, 22.2 mmol)、MeCN(47 mL)から、題記化合物(2.01 g, 80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.98-7.15 (2 H, m), 7.18-7.32 (2 H, m).【０２４５】
参考例４９
6-エチル-3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５と同様の方法により、参考例４８の化合物(2.01 g, 5.99 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.84 g, 12.0 mmol)、トリエチルアミン(10 mL)、エタノール(40 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(10 mL)から、題記化合物(2.02 g, 91%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1 H, s), 6.97-7.10 (2 H, m), 7.10-7.25 (2 H, m), 8.88 (1 H, br s).【０２４６】
参考例５０
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例４９の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸セシウム(317 mg, 0.972 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(128 μL, 0.891 mmol)、DMF (3.0 mL)から、題記化合物(295 mg, 81%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.59 (1 H, s), 6.98-7.10 (2 H, m), 7.12-7.24 (2 H, m).【０２４７】
参考例５１
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例５０の化合物(290 mg, 0.641 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.580 mL)およびエタノール(5.8 mL)から、題記化合物(171 mg, 63%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.57 (1 H, s), 7.00-7.11 (2 H, m), 7.13-7.23 (2 H, m), 12.70 (1 H, br s).【０２４８】
参考例５２
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１７と同様の方法により、参考例４９の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸カリウム(224 mg, 1.62 mmol)、硫酸ジエチル(138 μL, 1.05 mmol)、アセトン(6.0 mL)から、題記化合物(163 mg, 50%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.52 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.22 (2 H, m).【０２４９】
参考例５３
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例５２の化合物(163 mg, 0.409 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.326 mL)およびエタノール(3.3 mL)から、題記化合物(139 mg, 92%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.99-7.09 (2 H, m), 7.10-7.20 (2 H, m), 12.41 (1 H, br s).【０２５０】
参考例５４
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１９と同様の方法により、参考例４９の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸カリウム(224 mg, 1.62 mmol)、硫酸ジイソプロピル(174 μL, 1.05 mmol)、アセトン(6.0 mL)から、題記化合物(141 mg, 42%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.66-4.84 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 6.99-7.09 (2 H, m), 7.11-7.20 (2 H, m).【０２５１】
参考例５５
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例５４の化合物(141 mg, 0.342 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.282 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(123 mg, 94%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.63-4.81 (1 H, m), 6.50 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.21 (2 H, m), 12.29 (1 H, br s).【０２５２】
参考例５６
(2Z)-3-[(3-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例１と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(6.42 g, 49.3 mmol)、3-フルオロアニリン(5.48 g, 49.3 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(281 mg, 1.48 mmol)、シクロヘキサン(23 mL)、トルエン(23 mL)から、題記化合物(5.00 g, 45%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.95 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.41 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.59 (3 H, s), 4.77 (1 H, s), 6.96-7.15 (3 H, m), 7.34-7.45 (1 H, m), 10.27 (1 H, s).【０２５３】
参考例５７
3-[(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)(3-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例４５と同様の方法により、参考例５６の化合物(5.00 g, 22.4 mmol)、5%白金-活性炭素(1.00 g)、酢酸(25 mL)、エタノール(25 mL)および（クロロホルミル）酢酸エチル(5.17 mL, 40.9 mmol)、THF(46 mL)から、題記化合物(4.41 g, 58%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.93 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.52 (2 H, m), 2.41-2.48 (2 H, m), 3.08 (2 H, s), 3.60 (3 H, s), 3.97 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.70-4.89 (1 H, m), 7.06-7.21 (2 H, m), 7.28-7.38 (1 H, m), 7.48-7.60 (1 H, m).【０２５４】
参考例５８
6-エチル-1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５７の化合物(4.41 g, 13.0 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.85 mL, 26.0 mmol)、エタノール(44 mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→50:50)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(56 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.28 g, 10.1 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝1:1)で精製し、題記化合物(2.11 g, 53%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.00 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.23-7.41 (2 H, m), 7.50-7.62 (1 H, m), 12.44 (1 H, br s).【０２５５】
参考例５９
4-クロロ-6-エチル-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例５８の化合物(2.11 g, 6.91 mmol)、オキシ塩化リン(2.57 mL, 27.6 mmol)、MeCN(42 mL)から、題記化合物(1.71 g, 76%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1 H, s), 7.20-7.27 (1 H, m), 7.32-7.45 (2 H, m) , 7.54-7.66 (1 H, m).【０２５６】
参考例６０
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５と同様の方法により、参考例５９の化合物(1.71 g, 5.28 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.62 g, 10.6 mmol)、トリエチルアミン(8.6 mL)、エタノール(34 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.6 mL)から、題記化合物(1.75 g, 93%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1 H, s), 7.08-7.17 (1 H, m), 7.20-7.39 (2 H, m), 7.48-7.62 (1 H, m), 8.65 (1 H, br s).【０２５７】
参考例６１
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例６０の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸セシウム(240 mg, 0.737 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(97.4 μL, 0.675 mmol)、DMF (2.2 mL)から、題記化合物(240 mg, 89%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.05 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.63 (1 H, s), 7.13-7.20 (1 H, m), 7.26-7.41 (2 H, m), 7.50-7.67 (1 H, m).【０２５８】
参考例６２
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例６１の化合物(240 mg, 0.545 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.480 mL)およびエタノール(4.8 mL)から、題記化合物(220 mg, 98%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.05 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.12-7.20 (1 H, m), 7.25-7.40 (2 H, m), 7.50-7.66 (1 H, m), 12.75 (1 H, br s)．【０２５９】
参考例６３
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１７と同様の方法により、参考例６０の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、硫酸ジエチル(104 μL, 0.798 mmol)、アセトン(4.4 mL)から、題記化合物(223 mg, 94%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.56 (1 H, s), 7.08-7.18 (1 H, m), 7.22-7.40 (2 H, m), 7.50-7.65 (1 H, m).【０２６０】
参考例６４
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例６３の化合物(223 mg, 0.577 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.446 mL)およびエタノール(4.5 mL)から、題記化合物(160 mg, 77%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.21-7.39 (2 H, m), 7.49-7.66 (1 H, m), 12.45 (1 H, br s).【０２６１】
参考例６５
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１９と同様の方法により、参考例６０の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、硫酸ジイソプロピル(132 μL, 0.798 mmol)、アセトン(4.4 mL)から、題記化合物(195 mg, 79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.65-4.84 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.07-7.20 (1 H, m), 7.22-7.40 (2 H, m), 7.49-7.66 (1 H, m).【０２６２】
参考例６６
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例６５の化合物(195 mg, 0.487 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.390 mL)およびエタノール(3.9 mL)から、題記化合物(163 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.63-4.80 (1 H, m), 6.54 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.22-7.39 (2 H, m), 7.50-7.63 (1 H, m), 12.33 (1 H, br s).【０２６３】
参考例６７
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
マロン酸ジエチル(10.0 g, 62.43 mmol)のTHF (50 mL)溶液に水素化ナトリウム (油性約60%; 2.50 g, 62.43 mmol)を氷冷下に加え、30 分撹拌した。この混合物に氷冷下でジケテン (2.62 g, 31.22 mmol)のTHF (15 mL)溶液を加え、0℃で1時間、室温で3 日間撹拌した。反応混合物を氷冷下に1 規定塩酸 (70 mL)で酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)で精製し、題記化合物(1.79 g, 29%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.20 (1 H, s), 12.80-13.40 (1 H, br).【０２６４】
参考例６８
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例６７の化合物 (1.65 g, 8.33 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.08 g,8.33 mmol)およびオキシ塩化りん (6.20 g, 40.4 mmol)の混合物を110℃で1 時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮した。残渣を氷水に加え、沈殿物をろ取、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)で精製し、題記化合物(1.20 g, 67%)を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 0.9 Hz).【０２６５】
参考例６９
4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例６８の化合物 (1.0 g, 4.62 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩 (0.85 g, 5.54 mmol)およびトリエチルアミン (1.03 g, 10.16 mmol)のTHF (20 mL)溶液を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで2 回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、題記化合物(1.34 g, 98%)を暗赤色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.25 (6 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 4.07-4.19 (4 H, m), 4.27 (2 H, s), 6.17 (1 H, d, J = 0.9 Hz).【０２６６】
参考例７０
3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピラノ[4,3-b]ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６９の化合物 (1.34 g, 4.51 mmol)のエタノール (10 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (1.50 g, 4.51 mmol)を加え、室温で30 分間撹拌した。反応混合物を1 規定塩酸 (5 mL)で酸性にし水 (15 mL)で希釈し室温で30 分間撹拌した。沈殿物をろ取、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、題記化合物(0.91 g, 80%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3 H, t, J =7.1 Hz), 2.24 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.70 (1 H, s), 9.24 (1 H, s).【０２６７】
参考例７１
1,6-ジメチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,4-ジヒドロピラノ[4,3-b]ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例７０の化合物 (850 mg, 3.38 mmol)から、題記化合物 (933 mg, 83%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 0.9 Hz).【０２６８】
参考例７２
1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７１の化合物 (50 mg, 0.15 mmol)およびp-トルイジン (322 mg, 3.00 mmol)の酢酸 (1 mL)懸濁液をマイクロ波照射下、180℃で1 時間加熱した。反応混合物を1 規定塩酸 (10 mL)で希釈し、沈殿物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)で精製し、題記化合物(20 mg, 32%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.69 (1 H, s), 7.13 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.1 Hz).【０２６９】
参考例７３
1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８と同様の方法により、参考例７２の化合物 (45 mg, 0.11 mmol)から、題記化合物 (23 mg, 53%)を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.94 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.66 (1 H, s), 7.12 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2 H, d, J =8.4 Hz), 12.60-12.80 (1 H, br).【０２７０】
参考例７４
(2Z)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-フルオロアニリン(7.36 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(40 mL)、トルエン(10 mL)の混合物を、加熱還流下、15時間攪拌した。減圧下で濃縮後、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→92:8)で精製し、題記化合物(11.4 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.92 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.58 (3 H, s), 4.70 (1 H, s), 7.14-7.31 (4 H, m), 10.12 (1 H, s).【０２７１】
参考例７５
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例７４の化合物(11.2 g, 50.2 mmol)、5%白金-活性炭素(2.24 g)、酢酸(56 mL)、エタノール(56 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→93:7)で精製し、題記化合物(7.71 g, 68%)を淡黄色色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.59 (2 H, m), 2.43 (2 H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 3.52-3.65 (4 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 6.50-6.61 (2 H, m), 6.84-6.95 (2 H, m).【０２７２】
参考例７６
6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例７５の化合物(7.70 g, 34.2 mmol)、（クロロホルミル）酢酸エチル(6.50 mL, 51.3 mmol)、THF(77 mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(232 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.5 mL, 51.3 mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→70:30)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(210 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(8.54 g, 37.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、アミノシリカゲルに通し(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝1:1)、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→50:50)で精製し、題記化合物(5.04 g, 48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.25-7.42 (4 H, m), 12.43 (1 H, s).【０２７３】
参考例７７
4-クロロ-6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例７６の化合物(5.04 g, 16.5 mmol)、オキシ塩化リン(4.62 mL, 49.5 mmol)、MeCN(100 mL)の混合物を、加熱還流下、1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(4.36 g, 82%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.34-7.48 (4 H, m).【０２７４】
参考例７８
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７７の化合物(3.70 g, 11.4 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(3.51 g, 22.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.93 mL, 57.0 mmol)、エタノール(37 mL)の混合物を、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、反応混合物にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(15 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、2規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(3.92 g, 96%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1 H, s), 7.28-7.40 (4 H, m), 8.87 (1 H, br s).【０２７５】
参考例７９
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７８の化合物(180 mg, 0.502 mmol)、炭酸セシウム(196 mg, 0.602 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(79.7μL, 0.553 mmol)、DMF (1.8 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物に水(7.0 mL)を加え、析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(146 mg, 66%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.27-7.45 (4 H, m).【０２７６】
参考例８０
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例７９の化合物(145 mg, 0.329 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL)、エタノール(2.9 mL)の混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(5.0 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(120 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.29-7.41 (4 H, m), 12.74 (1 H, br s).【０２７７】
参考例８１
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７８の化合物(200 mg, 0.558 mmol)のアセトン(4.0 mL)溶液に炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(120 μL, 0.726 mmol)を加え、加熱還流下、7時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル：エタノール＝90:10→60:40)で精製し、題記化合物(120 mg, 54%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.28-7.41 (4 H, m).【０２７８】
参考例８２
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例８１の化合物(120 mg, 0.300 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)、エタノール(2.4 mL)の混合物を40℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(5.0 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(90.9 mg, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.63-4.79 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.32 (1 H, br s).【０２７９】
実施例１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２８０】
【化７】
0005599802.tif 000008
【０２８１】
参考例８の化合物(200 mg, 0.635 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(148 mg, 0.761 mmol)、HOBt (171 mg, 1.27 mmol)、WSCD (243 mg, 1.27 mmol)、トリエチルアミン(0.352 mL, 2.54 mmol)およびDMF (4.0 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(39.2 mg, 47%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.50 (2 H, m), 1.81-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.87 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.64-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97-4.16 (3 H, m), 4.19-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.21-7.32 (2 H, m), 7.43-7.60 (4 H, m).【０２８２】
実施例２
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２８３】
【化８】
0005599802.tif 000009
【０２８４】
実施例１と同様の方法により、参考例１６の化合物(200 mg, 0.465 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(109 mg, 0.558 mmol)、HOBt (96.7 mg, 0.698 mmol)、WSCD (134 mg, 0.698 mmol)、トリエチルアミン(0.193 mL, 1.40 mmol)およびDMF (4.0 mL)から題記化合物(130 mg, 49%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.05 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.51 (2 H, m), 1.80-1.96 (2 H, m), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.93 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.62-3.77 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.96-4.17 (3 H, m), 4.19-4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.60-7.73 (1 H, m).【０２８５】
実施例３
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２８６】
【化９】
0005599802.tif 000010
【０２８７】
実施例１と同様の方法により、参考例１８の化合物(115 mg, 0.338 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(79.0 mg, 0.406 mmol)、HOBt (68.5 mg, 0.507 mmol)、WSCD (97.2 mg, 0.507 mmol)、トリエチルアミン(0.140 mL, 1.01 mmol)およびDMF (2.3 mL)から題記化合物(123 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.84-1.96 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.81-2.95 (1 H, m), 3.05-3.19 (1 H, m), 3.59-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.14 (3 H, m), 4.18-4.28 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.42-7.57 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.7 Hz).【０２８８】
実施例４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２８９】
【化１０】
0005599802.tif 000011
【０２９０】
実施例１と同様の方法により、参考例２０の化合物(95.3 mg, 0.269 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(62.9 mg, 0.323 mmol)、HOBt (54.6 mg, 0.404 mmol)、WSCD (77.4 mg, 0.404 mmol)、トリエチルアミン(0.112 mL, 0.807 mmol)およびDMF (1.9 mL)から題記化合物(111 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1 H, spt, J = 6.2 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.38-7.58 (3 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).【０２９１】
実施例５
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２９２】
【化１１】
0005599802.tif 000012
【０２９３】
実施例１と同様の方法により、参考例２７の化合物(120 mg, 0.291 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(68.0 mg, 0.349 mmol)、HOBt (59.1 mg, 0.437 mmol)、WSCD (83.7 mg, 0.437 mmol)、トリエチルアミン(0.121 mL, 0.873 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(122 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.50 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.88 (1 H, m), 3.02-3.16 (1 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.95-4.13 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.30-7.39 (4 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０２９４】
実施例６
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２９５】
【化１２】
0005599802.tif 000013
【０２９６】
実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物(119 mg, 0.332 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(77.6 mg, 0.398 mmol)、HOBt (67.3 mg, 0.498 mmol)、WSCD (95.5 mg, 0.498 mmol)、トリエチルアミン(0.138 mL, 0.996 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(119 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.39 (4 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０２９７】
実施例７
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０２９８】
【化１３】
0005599802.tif 000014
【０２９９】
実施例１と同様の方法により、参考例３１の化合物(90.9 mg, 0.244 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(57.0 mg, 0.293 mmol)、HOBt (49.5 mg, 0.366 mmol)、WSCD (70.2 mg, 0.366 mmol)、トリエチルアミン(0.101 mL, 0.732 mmol)およびDMF (1.8 mL)から題記化合物(105 mg, 84%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.55 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.92-5.05 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.38 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz).【０３００】
実施例８
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３０１】
【化１４】
0005599802.tif 000015
【０３０２】
実施例１と同様の方法により、参考例７３の化合物(20 mg, 0.051 mmol)から題記化合物(12 mg, 44%)をベージュ色結晶として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.50 (2H, m), 1.80-2.00 (5H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.09 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.00-4.20 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.67 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz).【０３０３】
実施例９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３０４】
【化１５】
0005599802.tif 000016
【０３０５】
実施例１と同様の方法により、参考例３９の化合物(115 mg, 0.249 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(58.2 mg, 0.299 mmol)、HOBt (50.5 mg, 0.374 mmol)、WSCD (71.6 mg, 0.374 mmol)、トリエチルアミン(0.103 mL, 0.747 mmol)およびDMF (2.3 mL)から題記化合物(110 mg, 73%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.52 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.63-3.75 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.96-4.15 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.02 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.65 (1 H, s), 7.48-7.61 (3 H, m), 7.91 (2 H, d, J = 8.3 Hz).【０３０６】
実施例１０
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３０７】
【化１６】
0005599802.tif 000017
【０３０８】
実施例１と同様の方法により、参考例４１の化合物(101 mg, 0.247 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(57.8 mg, 0.297 mmol)、HOBt (50.1 mg, 0.371 mmol)、WSCD (71.0 mg, 0.371 mmol)、トリエチルアミン(0.102 mL, 0.741 mmol)およびDMF (2.0 mL)から題記化合物(94.8 mg, 70%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.57 (2 H, m), 1.84-1.95 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.72 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.98-4.14 (3 H, m), 4.18-4.28 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.3 Hz).【０３０９】
実施例１１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３１０】
【化１７】
0005599802.tif 000018
【０３１１】
実施例１と同様の方法により、参考例４３の化合物(122 mg, 0.289 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(67.5 mg, 0.347 mmol)、HOBt (58.6 mg, 0.434 mmol)、WSCD (83.1 mg, 0.434 mmol)、トリエチルアミン(0.120 mL, 0.867 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(126 mg, 78%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.27-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.18 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.94 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.61-3.75 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.00-4.19 (3 H, m), 4.20-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.87-5.04 (1 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.2 Hz).【０３１２】
実施例１２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３１３】
【化１８】
0005599802.tif 000019
【０３１４】
実施例１と同様の方法により、参考例５１の化合物(171 mg, 0.403 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(94.1 mg, 0.484 mmol)、HOBt (81.7 mg, 0.605 mmol)、WSCD (116 mg, 0.605 mmol)、トリエチルアミン(0.168 mL, 1.21 mmol)およびDMF (3.4 mL)から題記化合物(186 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.21-1.50 (2 H, m), 1.80-1.96 (2 H, m), 2.23 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 3.01-3.17 (1 H, m), 3.60-3.76 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 3.95-4.16 (3 H, m), 4.20-4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.57 (1 H, s), 6.99-7.10 (2 H, m), 7.13-7.23 (2 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０３１５】
実施例１３
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３１６】
【化１９】
0005599802.tif 000020
【０３１７】
実施例１と同様の方法により、参考例５３の化合物(139 mg, 0.375 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(87.7 mg, 0.450 mmol)、HOBt (76.1 mg, 0.563 mmol)、WSCD (108 mg, 0.563 mmol)、トリエチルアミン(0.156 mL, 1.13 mmol)およびDMF (2.8 mL)から題記化合物(149 mg, 78%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.56 (2 H, m), 1.82-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.96 (1 H, m), 3.03-3.21 (1 H, m), 3.59-3.74 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.51 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.9 Hz).【０３１８】
実施例１４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３１９】
【化２０】
0005599802.tif 000021
【０３２０】
実施例１と同様の方法により、参考例５５の化合物(123 mg, 0.320 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(74.7 mg, 0.384 mmol)、HOBt (64.9 mg, 0.480 mmol)、WSCD (92.0 mg, 0.480 mmol)、トリエチルアミン(0.133 mL, 0.960 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(144 mg, 86%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.25-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.90 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 3.98-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 4.92-5.07 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 6.96-7.09 (2 H, m), 7.10-7.23 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０３２１】
実施例１５
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３２２】
【化２１】
0005599802.tif 000022
【０３２３】
実施例１と同様の方法により、参考例６２の化合物(220 mg, 0.534 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(125 mg, 0.641 mmol)、HOBt (108 mg, 0.801 mmol)、WSCD (154 mg, 0.801 mmol)、トリエチルアミン(0.222 mL, 1.60 mmol)およびDMF (4.4 mL)から題記化合物(76.3 mg, 26%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.51 (2 H, m), 1.81-1.95 (2 H, m), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 2.99-3.17 (1 H, m), 3.63-3.76 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.20-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.03 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.10-7.19 (1 H, m), 7.24-7.40 (2 H, m), 7.46-7.63 (2 H, m).【０３２４】
実施例１６
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３２５】
【化２２】
0005599802.tif 000023
【０３２６】
実施例１と同様の方法により、参考例６４の化合物(160 mg, 0.414 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(96.7 mg, 0.497 mmol)、HOBt (83.9 mg, 0.621 mmol)、WSCD (119 mg, 0.621 mmol)、トリエチルアミン(0.172 mL, 1.24 mmol)およびDMF (3.2 mL)から題記化合物(188 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.30-1.59 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.79-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.59-3.73 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.14 (3 H, m), 4.18-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.56 (1 H, s), 7.09-7.17 (1 H, m), 7.21-7.39 (2 H, m), 7.50-7.62 (1 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０３２７】
実施例１７
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３２８】
【化２３】
0005599802.tif 000024
【０３２９】
実施例１と同様の方法により、参考例６６の化合物(163 mg, 0.438 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(102 mg, 0.526 mmol)、HOBt (88.8 mg, 0.657 mmol)、WSCD (126 mg, 0.657 mmol)、トリエチルアミン(0.182 mL, 1.31 mmol)およびDMF (3.3 mL)から題記化合物(127 mg, 57%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.89 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.20-4.35 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.91-5.07 (1 H, m), 6.56 (1 H, s), 7.09-7.17 (1 H, m), 7.22-7.39 (2 H, m), 7.51-7.62 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).【０３３０】
実施例１８
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３３１】
【化２４】
0005599802.tif 000025
【０３３２】
参考例８の化合物(200 mg, 0.635 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(148 mg, 0.761 mmol)、HOBt (171 mg, 1.27 mmol)、WSCD (243 mg, 1.27 mmol)、トリエチルアミン(0.352 mL, 2.54 mmol)およびDMF (4.0 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(240 mg, 71%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.50 (2 H, m), 1.81-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.87 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.64-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97-4.16 (3 H, m), 4.19-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.21-7.32 (2 H, m), 7.43-7.60 (4 H, m).【０３３３】
実施例１９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３３４】
【化２５】
0005599802.tif 000026
【０３３５】
参考例２０の化合物(95.3 mg, 0.269 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(62.9 mg, 0.323 mmol)、HOBt (54.6 mg, 0.404 mmol)、WSCD (77.4 mg, 0.404 mmol)、トリエチルアミン(0.112 mL, 0.807 mmol)およびDMF (1.9 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:90→0:100)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(111 mg, 83%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1 H, spt, J = 6.2 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.38-7.58 (3 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).【０３３６】
実施例２０
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３３７】
【化２６】
0005599802.tif 000027
【０３３８】
参考例８０の化合物(120 mg, 0.323 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(68.0 mg, 0.349 mmol)、HOBt (59.1 mg, 0.437 mmol)、WSCD (83.7 mg, 0.437 mmol)、トリエチルアミン(0.121 mL, 0.873 mmol)およびDMF (2.4 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:90→0:100)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(122 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.50 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.88 (1 H, m), 3.02-3.16 (1 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.95-4.13 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.30-7.39 (4 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０３３９】
実施例２１
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３４０】
【化２７】
0005599802.tif 000028
【０３４１】
参考例２９の化合物(119 mg, 0.332 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(77.6 mg, 0.398 mmol)、HOBt (67.3 mg, 0.498 mmol)、WSCD (95.5 mg, 0.498 mmol)、トリエチルアミン(0.138 mL, 0.996 mmol)およびDMF (2.4 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:90→0:100)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(119 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.39 (4 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).【０３４２】
実施例２２
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３４３】
【化２８】
0005599802.tif 000029
【０３４４】
参考例８２の化合物(90.9 mg, 0.244 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(57.0 mg, 0.293 mmol)、HOBt (49.5 mg, 0.366 mmol)、WSCD (70.2 mg, 0.366 mmol)、トリエチルアミン(0.101 mL, 0.732 mmol)およびDMF (1.8 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:90→0:100)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(105 mg, 84%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.55 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.92-5.05 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.38 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz).【０３４５】
実施例２３
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド【０３４６】
【化２９】
0005599802.tif 000030
【０３４７】
2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミンの0.19M-DMF溶液(500μL、96μmol)に参考例３１の化合物の0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHOBt(120μmol)、WSCD (120μmol)の混合DMF溶液(500μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。そこに酢酸エチル3mLおよび2%炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルを窒素吹付けにより留去し、残渣をDMSO:アセトニトリル(1:4)（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10mM炭酸アンモニウム含有水系)することにより、題記化合物を得た。
収量： 22.5mg
LC-MS分析：純度98％
MS（ESI+）：469.3（M+H）【０３４８】
実施例２４−実施例５０
実施例２３と同様の方法により、参考例３１の化合物および対応するアミンから表１に示す化合物を得た。【０３４９】
【表１−１】
0005599802.tif 000031
【０３５０】
【表１−２】
0005599802.tif 000032
【０３５１】
【表１−３】
0005599802.tif 000033
【０３５２】
【表１−４】
0005599802.tif 000034
【０３５３】
【表１−５】
0005599802.tif 000035
【０３５４】
【表１−６】
0005599802.tif 000036
【０３５５】
実施例５１
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造【０３５６】
【化３０】
0005599802.tif 000037
【０３５７】
ピリジン-3-アミンの0.19M-DMF溶液(500μL、96μmol)に参考例３１の化合物0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHATU(160μmol)、DIPEA(160μmol)の混合DMF溶液(500μL)を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。そこに酢酸エチル3mLおよび2%炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルを窒素吹付けにより留去し、残渣をDMSO:アセトニトリル(1:4)（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10mM炭酸アンモニウム含有水系)することにより、題記化合物を得た。
収量： 7.2mg
LC-MS分析：純度100％
MS（ESI+）：449.2（M+H）【０３５８】
実施例５２−実施例５５
実施例５１と同様の方法により、参考例３１の化合物および対応するアミンから表２に示す化合物を得た。【０３５９】
【表２】
0005599802.tif 000038
【０３６０】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース             ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム     １ｍｇ
１カプセル                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。【０３６１】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ             １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース         ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠                           １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて、錠剤に加圧成型する。【０３６２】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０３６３】
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。【０３６４】
試験例１
1．Gliレポータープラスミドの構築
GliレポータープラスミドはpGL3（プロメガ）のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No. X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA：
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’（配列番号：１）
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’（配列番号：２）
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA（クローンテック）を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻，3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列（GACCACCCA）を８個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’（配列番号：３）
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’（配列番号：４）
を95℃、2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行い、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。【０３６５】
２．マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築
Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank  accession No. NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
1st  PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’（配列番号：５）
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’（配列番号：６）、
また、2ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’（配列番号：７）
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’（配列番号：８）
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするｃDNA配列の3’-末端にストップコドン（TGA）を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’（配列番号：９）
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’（配列番号：１０）
を用いた。
PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。【０３６６】
３．組換え型マウスShh-N末フラグメントの取得
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE６（ロシュ  アプライドサイエンス）を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、２% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過（0.22μm）により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。【０３６７】
４．Gli-1発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのNIH-3T3細胞への導入と発現細胞の取得
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例１の方法で作製したGliレポータープラスミド（pGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site ）をFuGENE６（ロシュ  アプライドサイエンス）を用いて導入した。
24時間培養後、細胞を回収し、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/mLになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/mLとなるように希釈して、96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例３で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。【０３６８】
５．化合物の評価
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μLとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清（2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地）50μLを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo（プロメガ）を50μL添加して撹拌後、EnVision（パーキンエルマー）によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表３に示す。【０３６９】
【表３】
0005599802.tif 000039
【０３７０】
試験例２（In vivo抗腫瘍試験）
Sasai, K. et al., (2006) Cancer Res. 66:4215-4222の記載に従い、化合物の抗腫瘍効果をマウス髄芽腫の同種移植モデルを用いて評価した。具体的には、Patched１遺伝子変異マウス(系統名: Ptch1tm1Mps/J)をThe Jackson Laboratoryから、p53遺伝子変異マウス(系統名: P53N4-M, Nomenclature: B6.129-Trp53tm/BrdN4)をTaconicから購入し、Patched１(+/-), p53(-/-)となる遺伝子型のマウスを交配により作製した。7週齢から９週齢のPatched１(+/-), p53(-/-)マウスの小脳に自然発症した髄芽腫の腫瘍組織を採取し、ヌードマウス(系統名:CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)の皮下へ移植した。
抗腫瘍試験には皮下移植で継代した腫瘍を用いて実施した。腫瘍塊を40μmのセルストレーナー（BD Biosciences, Cat. No. 352340）で分離した後、腫瘍塊重量に対し2倍量のLeibovitz’s L-15培地（GIBCO, Cat. No. 11415-114）で腫瘍懸濁液を作製し、次に腫瘍懸濁液と等量のマトリゲル（BD Biosciences, Cat. No. 356237）と混合してマウス皮下に移植部位あたり100μlになるように移植した。移植後の腫瘍径を測定し、腫瘍サイズが150から250 mm3に達した時に1群あたり5匹で抗腫瘍試験を開始した。
試験化合物は、化合物が1 mg/kgの用量になるように0.5 % メチルセルロース(信越化学工業株式会社, Cat. No. SM-100)懸濁液にて調製し、１日2回、2週間の経口投与を行った。腫瘍サイズは電子ノギスを用いて腫瘍の長径と短径を測定して算出した。試験開始後、腫瘍サイズ測定を2日または3日毎に行い腫瘍サイズの増殖率を求めた。各試験化合物の試験終了時の腫瘍サイズの増殖率を以下の表４に示す。
表中、それぞれの試験化合物投与による腫瘍増殖率および有意差検定の結果を示す。腫瘍サイズの増殖率(T/C)は、増殖率(T/C) = ((化合物投与群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(化合物投与群の投与開始時の腫瘍サイズ))/ ((対照群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(対照群の投与開始時の腫瘍サイズ))×100で算出した。【０３７１】
【表４】
0005599802.tif 000040
【０３７２】
以上の結果から、本発明化合物が優れたＳｍｏ阻害作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３７３】
本発明化合物は、優れたＳｍｏ阻害作用を示すので、Ｓｍｏと関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防または治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。【０３７４】
本出願は、日本で出願された特願２００９−１９５７７０および特願２０１０−０１５６４４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
0005599802000001.app