(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソームの内部及び外部にある水性媒体中における抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドの濃度が±２０％異なる、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、極性脂質リポソーム及び薬学的に許容可能な水性担体を含有する、鼻炎、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を治療するための均一な医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨ４〜ｐＨ８のｐＨを付与可能な薬学的に許容可能なバッファーをさらに含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｐＨの範囲がｐＨ５〜ｐＨ７である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
バッファーが、ホスフェート、シトレート又はアセテートバッファーである請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
バッファーが、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸プラス塩基、クエン酸ナトリウム、クエン酸プラス塩基、酢酸ナトリウム、又は酢酸プラス塩基である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
バッファーの量が１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項２から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
抗ヒスタミン剤が、アクリバスチン、アリメマジン、アナタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ベポタスチン、ブロマジン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロロシクリジン、クロロピラミン、クロロフェナミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デプトロピン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エンブラミン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルナリジン、ホモクロロシクリジン、ヒドロキシジン、イソチペンジル、レボカルバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メブヒドロリン、メクロジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、ニアプラジン、オロパタジン、オキサトミド、オキソメマジン、ペミロラスト、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピメチキセン、ピピンヒドリネート、プロメタジン、プロピオマジン、キフェナジン、ルパタジン、セタスチン、テルフェナジン、テニルジアミン、チエチルペラジン、トンジルアミン、トルプロパミン、トリメトベンザミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリトクアリン及びこれら化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
抗ヒスタミン剤が、ロラタジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、セチリジン及びその薬学的に許容可能な塩から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
抗ヒスタミン剤がセチリジンで、塩が塩化物塩、塩酸塩又は硝酸塩である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
塩がセチリジン二硝酸塩又はセチリジン二塩酸塩である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の調製に使用されるセチリジン又は塩の量が、双性イオン形態で算出して１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬである請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記量が５．５ｍｇ／ｍＬ〜２２ｍｇ／ｍＬである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
コルチコステロイドが、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デフラザコート、デプロドン、デキサメタゾン、ジフロコルトロン、フルオシノロン、エチプレドノール、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルオロメトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ＫＳＲ５９２、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、リメキトロン、トリアムシノロン及びこれら化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
コルチコステロイドが、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン及びこれら化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
極性脂質が天然由来、合成／半合成由来、又はこれら２つの混合物を含む請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
極性脂質が、リン脂質又はリン脂質混合物を含むか又はそれらからなる請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン又はその混合物に基づくものを含む請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
リン脂質は、一般式Ｉ：
【化１】
0005393151.tif 000008
（上式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、７〜２３の炭素原子を有する飽和又は不飽和の分枝状又は直鎖状アルキル基を表し、Ｒ３はアミド又はエステル結合基を表す）
によって表されるものを含む請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
アミド又はエステル結合基が、-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ２、-Ｈ又は-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-ＣＯＯＨである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
リン脂質が大豆由来の膜脂質を含んでなる請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
リン脂質が、リポイドＳ７５、リポイドＳ１００及び／又はリポイドＳ７５-３Ｎを含んでなる請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
リン脂質が、ジラウリルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストールホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルコリン、又はジミリストールホスファチジルコリンを含んでなる請求項１６から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
リン脂質が、ジオレオイルホスファチジルコリン又はジミリストールホスファチジルコリンを含んでなる請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
極性脂質が、糖脂質又は糖脂質混合物を含むか又はそれらからなる請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
糖脂質がグリセロ糖脂質を含んでなる請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
グリセロ糖脂質がガラクトグリセロ脂質を含んでなる請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
グリセロ糖脂質が、一般式ＩＩ：
【化２】
0005393151.tif 000009
（上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１８に定義した通りである）
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含んでなる請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
糖脂質がジガラクトシルジアシルグリセロールを含んでなる請求項２４から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
糖脂質がスフィンゴ糖脂質を含んでなる請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
スフィンゴ糖脂質が、モノグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルセラミド、モノグリコシルセラミド、シアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、ホスホノスフィンゴ糖脂質、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン又はそれらの混合物を含んでなる請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
スフィンゴ糖脂質が、スフィンゴミエリンを含んでなる請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
糖脂質がグリコホスファチジルイノシトールを含んでなる請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
使用される極性脂質物質の量が、１０ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物中のリン脂質の量が、１７ｍｇ／ｍＬ〜７０ｍｇ／ｍＬである請求項１から２２又は３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記量が２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
酸化防止剤をさらに含有する請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
酸化防止剤が、α-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸及び／又はビタミンＥである請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
キレート剤をさらに含有する請求項１から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（及び／又はその塩）、エチレンジアミン三酢酸及び／又はジエチレントリアミン五酢酸である請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
保存料をさらに含有する請求項１から３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
保存料が、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール及び／又はフェニルエチルアルコールである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
増粘剤をさらに含有する請求項１から４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
増粘剤が、ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
リポソームの直径が２００ｎｍ未満である請求項１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記直径が４０ｎｍ〜１００ｎｍである請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
(ａ)コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤及び水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物を、水性媒体中で混合し；
(ｂ)調製物をホモジナイズする；
ことを含んでなる方法。
【請求項４７】
水性媒体がバッファー溶液である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加によりｐＨを所望値に調節する請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
水、食塩水又はバッファーの添加が、ｐＨ調節工程の後になされる（請求項４８に従属する）請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
溶液／液体の少なくとも一に、窒素及び／又はアルゴンがパージされる請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
脂質及び／又はコルチコステロイドが有機溶媒で前処理される請求項４６から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ホモジナイズ工程(ｂ)が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び／又はローリング処理を含む請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項４６から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ホモジナイズ工程及び／又は微細化工程が、高圧ホモジナイズ処理を含む請求項４６から５２、５４又は５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法により得られうる、鼻炎、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項５８】
患者への経鼻的、経眼的及び経肺的送達に適している請求項１から４５又は５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
送達方式が経鼻的である請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
鼻炎、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬において、請求項１から４５又は５７のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬。
【請求項６１】
鼻炎、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の調製のための請求項１から４５又は５７のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、該治療が、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトへの該組成物の投与を含む、使用。
【請求項６２】
疾患が鼻炎である請求項６０に記載の医薬又は請求項６１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、ある種の炎症性疾患、例えば鼻炎、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の治療方法に使用される組成物、並びにこのような組成物の調製方法に関する。
【０００２】
(背景及び従来技術)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。人々に影響を与える炎症性疾患には、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
【０００３】
アレルギー性及び非アレルギー性鼻炎は、人工の約３０％が罹患している一般的な疾患である。鼻炎は生活の質にかなりの影響を持つ。実際、鼻炎は、例えば喘息よりも生活の質への影響が大きいと一般的には考えられている。
花粉症及び通年性アレルギー鼻炎は、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、掻痒、結膜炎及び咽頭炎により特徴付けられる。通年性鼻炎の場合、慢性鼻詰まりがしばしば顕著で、耳管閉塞にまで広がるおそれがある。
【０００４】
鼻炎に対して、経口又は局所の抗ヒスタミン剤が一次治療であり、鼻用ステロイド剤が二次治療となる。殆どの患者に対して、局所用コルチコステロイド類及び長時間作用する抗ヒスタミン剤は症状を有意に軽減する。また、抗ヒスタミン剤は、非免疫(非ＩｇＥ)媒介性の超過敏反応、例えば非アレルギー性鼻炎、運動誘発性喘息、寒冷蕁麻疹、及び非特異的気管支過敏性にも作用する可能性がある。
【０００５】
セチリジン（[２-{４-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル}エトキシ]酢酸）は、経口的かつ局所的に活性で、強力で、長時間作用する末梢ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストである。セチリジン(二塩酸塩の形態)は、鼻結膜炎及び蕁麻疹の治療のために、最も広く使用されている第二世代抗ヒスタミン剤の一つである。それは、毎日１０ｍｇの用量で経口的に使用される場合、効果的で、良好な耐性があり、安全性がある。しかしながら、経口治療された患者では、鎮静状態と口渇が副作用として生じる。セチリジンはまた小児の鼻炎治療用にも承認されている。
【０００６】
抗ヒスタミン剤の主な臨床効果には、くしゃみと鼻漏の低減が含まれる。しかしながら、鼻詰まりにはあまり反応しないと思われる。抗ヒスタミン剤(例えばアゼラスチン及びレボカバスチン)の局所適用には、作用の開始が速やかで、副作用が少ないことを含む利点がある。
抗ヒスタミン剤(例えばアゼラスチン及びレボカバスチン)の局所適用には、作用の開始が速やかで、副作用が少ないことを含む利点がある。しかしながら、現在は、セチリジン二塩酸塩は局所投与用の承認薬ではない（但し、臨床試験では、そのようにして投与されている）。
【０００７】
一治験(Francillon C, Pecoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy Clin. Immunol. 1993：91, Suppl. 2：258(abstract))では、セチリジンの鼻スプレーにより、アレルゲン暴露後の鼻の最大流量の増加と症状が低減することが見出された。さらに、運動誘発性喘息においては、ネブライザーを用いてセチリジンミストを肺に投与した場合に良好な保護効果が見られた(Ghosh SK, De Vos C, McIlroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991 4月；46(4), 242-4)。
【０００８】
(おそらく二塩酸塩として)セチリジンを、通年性アレルギー性鼻炎を患っている患者に鼻スプレーとして与えた場合、徴候にいくらかの効果が見られた。０．６２５、１．２５及び２．５ｍｇ／ｍＬ濃度のセチリジンを、２週間、毎日３回スプレーした(Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 9月；49(8), 668-72)。最もありふれた副作用は鼻での事象に関連していたが、プラシーボ及びセチリジン処置群との間の発生率に差はなかった。しかしながら、この文献の著者は、局所刺激が治療効果に悪影響を及ぼしたと推測している。
【０００９】
実際、セチリジンは鼻粘膜を刺激するため、鼻投与ではその即時の暴露を低減させることが必要であることが見出されている。欧州特許第６０５２０３Ｂ１号では、シクロデキストリンを含む組成物の形態でセチリジンを提供することにより、これを達成することができると報告されている。
【００１０】
リポソーム(脂質小胞体としても知られている)は、天然源又は化学合成のいずれかに由来する極性脂質分子から調製されるコロイド状粒子である。湾曲した脂質二重層からなるこのような球形の密閉構造体は、典型的には、毒性を低減させ、及び／又は効果を増大させるために、しばしば細胞傷害性である薬剤を捕捉するために使用される。リポソーム捕捉薬剤調製物は、しばしば乾燥(例えば凍結乾燥)形態で提供され、これはついで投与直前に水溶液で再構成される。これは、水溶液中に例えば細胞傷害剤が漏洩し、それによってリポソーム捕捉効果が低減されるおそれを最小するためになされる。
【００１１】
リポソームは、生物学的利用能を改善するために又はアジュバントとして、経鼻デリバリー用に様々な薬剤化合物を封入するためにもまた使用されている。挙げることのできる薬剤には、破傷風トキソイドワクチン、インスリン、デスモプレッシン及び塩酸ジフェンヒドラミン(Turkerら, Review Article：Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004；26, 137-142、及びそこに引用されている文献)、並びにシプロフロキサシン、ＣＭ３、及びサルブタモール(Desaiら, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Contol. Release, 2002；84, 69-78)が含まれる。
【００１２】
とりわけリポソーム封入活性成分を含有する製剤の例は、米国特許第４４２７６４９号、米国特許第４８３９１７５号、米国特許第５５６９４６４号、欧州特許第２４９５６１号、国際公開第００／３８６８１号、国際公開第８８／０１８６２号、国際公開第９８／５８６２９号、国際公開第９８／００１１１号、国際公開第０３／１０５８０５号、米国特許第５０４９３８８号、米国特許第５１４１６７４号、米国特許第５４９８４２０号、米国特許第５４２２１２０号、国際公開第８７／０１５８６号、国際公開第２００５／０３９５３３号、米国特許第２００５／０１１２１９９号及び米国特許第６２２８３９３号において検討されている。
【００１３】
抗ヒスタミン剤とコルチコステロイドの同時投与を含む併用療法は、国際公開第９７／０１３３７号、国際公開第９７／４６２４３号、国際公開第９８／４８８３９号及び国際公開第０３／０４９７７０号に記載されている。
【００１４】
リポソーム捕捉セチリジンは、ウサギモデルにおける末梢抗ヒスタミン活性及び全身性吸収性を評価するために局所投与されている(Elzainyら, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004；6, 1-7。また、Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005；31, 281-291も参照)。
【００１５】
また、約１〜３３．５ｍｇ／ｍＬのリン脂質を含む緩衝された水性ホスファチジルコリンリポソーム系における、カチオン性(アニオンが塩化物である)、双性イオン性及びアニオン性の形態のセチリジンの脂溶性の挙動もまた研究されている(Plemper van Balen Gら, Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001；18, 694-701)。ＰＢＳ希釈された卵のホスファチジルコリンリポソームの分離溶液が透析セルの別個の区画中に注がれるこの研究の目的は、リポソーム膜と、セチリジン及び他の薬剤の様々な電気種の相互作用のメカニズムを解明することである。約ｐＨ４〜約ｐＨ７、さらには約ｐＨ３〜約ｐＨ８の範囲のｐＨを占める双性イオン性形態のセチリジンは、セチリジンの脂溶性折り畳み配座異性体の形成を困難にさせることにより、リポソーム膜への侵入が防止されると、この文献の著者は考えている。この点に関し、セチリジンは、患者への薬剤の送達のためにリポソーム膜に捕捉されてはいない。
【００１６】
セチリジンと極性脂質リポソームを含む均一な医薬組成物は国際公開第２００５／１０７７１１号に開示されている。
しかしながら、上述した文献のいずれにも、コルチコステロイドと抗ヒスタミン剤とを組合せて含有するリポソーム製薬用組成物については、開示も示唆もされていない。
【００１７】
驚くべきことに、我々は、セチリジンを含むある種の抗ヒスタミン活性成分の(例えば経鼻)投与に伴いうる刺激が、そのような活性成分、極性脂質リポソーム及び薬学的に許容可能な担体を含有する均一な医薬組成物を使用することによって低減することができることを見出した。
本発明によれば、活性成分として、抗ヒスタミン剤とコルチコステロイド、並びに極性脂質リポソーム、及び薬学的に許容可能な水性担体を含有し、例えば鼻炎の治療に適した均一な医薬組成物が提供され、該組成物を以下「本発明の組成物」と称する。
【００１８】
当業者であれば、関連した活性成分は、薬理学的に有効な量で本発明の組成物に用いられることを理解するであろう(下記参照)。「薬理学的に有効な量」なる用語は、単独で投与されようと又は他のもしくは別の活性成分と組合せて投与されようと、治療される患者に所望の治療効果を与えることができる関連した活性成分の量を意味する。このような効果は、客観的なもの(すなわち、所定の試験又はマーカーにより測定可能)又は主観的なもの(すなわち、被験者が、効果があることを示すか又は感じる)でありうる。
【００１９】
「医薬組成物」には、哺乳動物、特にヒトに直接投与して使用するのに適切な組成物が含まれる。この点に関し、本用語は、哺乳動物、特にヒト患者への投与に適していると当該分野で考えられている成分のみを含む製剤を包含することを意図している。本発明の文脈では、前記用語は、本発明の組成物が、リポソームから水性担体への薬剤の漏洩を避けるため、投与の少し前に再構成を必要とするリポソーム内部に薬剤が封入されている製剤ではなく、棚から直接の、使用準備が整った液体の形態であることも意味している。
【００２０】
「均一」とは、本発明の組成物が、水性担体に均一に分散したリポソームを含有しているばかりでなく、さらに活性成分が組成物全体にわたって分散されていることを含む。これは、例えば遠隔充填（予め形成されたリポソーム及び活性成分(類)が、例えばｐＨ等、膜貫通勾配下でインキュベートされ、結果として高カプセル化効率が得られる「活性な」充填法）等、リポソーム内への活性物質の封入、又はカプセル化、効能を促進しうるプロセス工程が実施されないこと、及び／又は水性媒体中でにリポソームと活性成分を含有する混合物の形成後に、リポソーム内に封入されていない活性成分がリポソーム形成後に除去されないことを意味する。このため、本発明のある種の組成物の場合には、その媒体がリポソーム構造の内部にあろうと外部にあろうと、当該水性媒体中において一又は複数の活性成分が実質的に同様の濃度になっている。「実質的に同様の」とは、室温、大気圧で、濃度が、約±５０％、例えば約±４０％、好ましくは約±３０％、より好ましくは約±２０％、特に約±１０％(リポソーム構造の内部及び外部の濃度と比較した場合)で変わり得ることを含む。薬剤の濃度特性は、当業者に知られている標準的技術、例えば３１Ｐ-ＮＭＲで測定することができる。例えば、標準的なインサイツプローブ技術、又はフリーの水性媒体からのリポソームフラクションの分離、及び各フラクションに伴う活性成分(類)の量／濃度の測定を含む技術を使用することができる。分離は、遠心分離、透析、限外濾過、又はゲル濾過により達成することができる。
【００２１】
本発明の組成物は、約ｐＨ４〜約ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ７のｐＨを付与可能な薬学的に許容可能なバッファーをさらに含有することが好ましい。適切なバッファーには、リポソームの形成を妨害しないであろうもの、例えばホスフェート(例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸＋塩基)、シトレート(例えば、クエン酸ナトリウム、又はクエン酸＋塩基)、又はアセテート(例えば、酢酸ナトリウム、又は酢酸＋塩基)バッファーで、上で特定した範囲のｐＨを維持可能なものが含まれる。バッファーは、上述した効果をもたらすのに適し、本発明での記載に頼ることなく当業者に理解されるであろう量で、使用されうる。適切な量は、例えば約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００２２】
本発明の組成物は、アレルギー性疾患、例えば喘息及び鼻炎、並びにＣＯＰＤの治療に特に有用であることが見出されている。
本発明の組成物は、鼻炎の治療に特に有用であることが見出されている。「鼻炎」なる用語には、アレルギー性であるか又は非アレルギー性であるかにかかわらず、鼻のあらゆる刺激及び／又は炎症、例えば季節性鼻炎(例えば花粉等の戸外の要因により引き起こされるもの；花粉症)及び／又は通年性鼻炎(例えばハウスダスト、イエダニ、室内のカビにより引き起こされるもの)が含まれると理解されるであろう。
【００２３】
挙げることのできるコルチコステロイド類には、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デフラザコート、デプロドン、デキサメタゾン、ジフロコルトロン、フルオシノロン、エチプレドノール(etiprednol)、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルオロメトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ＫＳＲ５９２、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、リメキトロン、及びトリアムシノロン、並びにそれらの一般的に使用される塩が含まれる。
より好ましいコルチコステロイドには、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、及びそれらの一般的に使用される塩、特にブデソニド及びフルチカゾン(例えば塩の形態としては、プロピオン酸塩)が含まれる。
【００２４】
抗ヒスタミン剤には、Ｈ１レセプターアンタゴニストが含まれうる。挙げることのできるＨ１ヒスタミンレセプターアンタゴニストには、アクリバスチン、アリメマジン、アナタゾリン(anatazoline)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ベポタスチン、ブロマジン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロロシクリジン、クロロピラミン、クロロフェナミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン(clocinizine)、シクリジン、シプロヘプタジン、デプトロピン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン(efletirizine)、エンブラミン(embramine)、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルナリジン、ホモクロロシクリジン、ヒドロキシジン、イソチペンジル、レボカルバスチン(levocarbastine)、レボセチリジン、ロラタジン、メブヒドロリン、メクロジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、ニアプラジン、オロパタジン、オキサトミド、オキソメマジン、ペミロラスト、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン(phenyltoloxamine)、ピメチキセン、ピピンヒドリネート(pipinhydrinate)、プロメタジン、プロピオマジン、キフェナジン(quifenadine)、ルパタジン、セタスチン(setastine)、テルフェナジン、テニルジアミン、チエチルペラジン、トンジルアミン、トルプロパミン、トリメトベンズアミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、及びトリトクアリン、及びそれらの一般的に使用される塩が含まれる。
より好ましい抗ヒスタミン剤には、ロラタジン、特にアゼラスチン、フェキソフェナジン、さらに好ましくはレボセチリジン、最も好ましくはセチリジン、及びその一般的に使用される塩が含まれる。
【００２５】
上述した活性成分がジアステレオマー(又はエナンチオマー)リッチの形態で既に提供されている場合を除き、活性成分の個々のジアステレオマー及びエナンチオマー、及びこのようなジアステレオマー／エナンチオマーの混合物を、本発明の組成物に使用することができる。
【００２６】
さらに、活性成分の任意の薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの遊離塩基の形態のものを、本発明の組成物の製造において使用することができる。好ましい塩には、酢酸塩、アセトネート(acetonate)塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、塩化物塩、コリン塩、クエン酸塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、ジプロピオン酸塩、エンボナート塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、ギ酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イミダゾール塩、乳酸塩、リジン塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メグルミン塩、メシル酸塩、モルホリン塩、硝酸塩、リン酸塩、ピペラジン塩、カリウム塩、プロピオン酸塩、ナトリウム塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate salt)、パラ-トルエン硫酸塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、吉草酸塩等、及び／又は「Handbook of Pharmaceutical Salts」Stahl及びWermuth編, Wiley, 2002, 12章に記載されているものが含まれる。
【００２７】
使用される抗ヒスタミン活性成分がセチリジンである場合、好ましい塩には、セチリジンの塩化物塩、塩酸(例えば二塩酸)塩、及び硝酸(二硝酸)塩が含まれる。より好ましい塩には、セチリジン二硝酸塩と、特にセチリジン二塩酸塩が含まれる。
【００２８】
本発明の組成物の調製に使用されうる活性成分の絶対及び相対量は、個々の患者にとって最も適切なものが何であるかによって、医師又は当業者により決定されうる。これは、使用される活性成分の性質、治療される病状の重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び反応によって変わる可能性がある。しかしながら、本発明の組成物は、遊離塩基形態で算出して、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの全量で活性成分(又は塩)を含有することが好ましい。
存在する活性成分の全量は、使用されるそれぞれの活性成分に対して適切した単位用量当たりの毎日の用量を付与するのに十分な量である。例えば、これは約２０μｇ〜約２００ｍｇの範囲にありうる。
【００２９】
抗ヒスタミン剤の個々の濃度及び投与計画は、それぞれ約０．５(例えば約０．７、特に約１ｍｇ／ｍＬ)〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。コルチコステロイドの個々の濃度及び投与計画は、それぞれ約５０μｇ〜約１５００μｇ／ｍＬ、約２０(例えば約５０)μｇ〜約１６００μｇの範囲である。
【００３０】
当業者であれば、上述の一日量を提供するために、本発明の組成物は、一又は複数回の投与で、毎日一又は複数回投与されうることを理解するであろう。
【００３１】
使用される抗ヒスタミン活性成分がセチリジンである場合、本発明の組成物は、双性イオン性の形態で算出して約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０(例えば約２５、特に約２３)ｍｇ／ｍＬの量、好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約２２ｍｇ／ｍＬの量で、セチリジン又はその塩を含有する。さらに好ましい範囲は、約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、例えば約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。このような場合、存在し得るセチリジンの全量は、約４ｍｇ〜約２０ｍｇ、例えば約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約７ｍｇ〜約１２ｍｇ、最も好ましくは約８ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある、単位用量当たりのセチリジンの一日量を提供するのに十分な量であるとされる。
上述した活性成分の用量は平均的な症例の例である；もちろん、より多い又は少ない用量範囲が好ましいとされる個々の症例もあり得、この場合も本発明の範囲内である。
【００３２】
「リポソーム」なる用語は、水、又は水性のバッファー分画により分離された極性脂質二重層の一又は複数の同心球からなる構造体を含むと当業者には理解される。
リポソームは、例えばLiposome Drug Delivery Systems, Betageri G Vら, Technomic Publishing AG, Basel, Switzerland, 1993に記載されている溶媒、減圧、２相系、凍結乾燥、超音波処理等を使用する様々な方法により調製することができ、その文献の関連開示を、出典明示によりここに援用する。
【００３３】
「極性脂質」なる用語は、リポソームを形成可能な、極性の頭部基と２つの脂肪酸残基を持つ任意の脂質を含むことは、当業者にはよく理解されるであろう。
極性脂質、例えば以下に記載されるものは、天然及び／又は合成及び／又は半合成由来のものであってもよい。天然及び合成／半合成の極性脂質の混合物もまた本発明の組成物に使用されうる。
よって、本発明の組成物に使用されうる極性脂質は、例えばリン脂質、特にホスファチジルコリン(ＰＣ)、ホスファチジルグリセロール(ＰＧ)、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、ホスファチジン酸(ＰＡ)、ホスファチジルセリン(ＰＳ)、又はそれらの混合物をベースにしたものでありうる。
【００３４】
本発明の組成物に使用されうるリン脂質は、グリセロール等のヒドロキシル基を担持する骨格部分に極性及び無極性基が結合してなる。
またリン脂質は、また一般式Ｉ
【化１】
0005393151.tif 000002
[上式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、飽和又は不飽和(例えばアルケニル)で、分枝状又は直鎖状の、７〜２３の炭素原子、好ましくは１１〜１９の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ３はアミド又はエステル結合基、例えば
-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２ＯＨ(ホスファチジルグリセロール)、
-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)３(ホスファチジルコリン)、
-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ２(ホスファチジルエタノールアミン)、
-Ｈ(ホスファチジン酸)、又は
-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-ＣＯＯＨ(ホスファチジルセリン)、
を表す]によって表すことができる。
【００３５】
リン脂質は天然由来であってもよい。天然のリン脂質は、好ましくは、植物(例えば、菜種、ヒマワリ等、好ましくは大豆)及び動物由来(例えば、卵黄、牛乳等)の双方の様々な供給源から得られる膜脂質である。植物リン脂質の主たる供給源である大豆由来のリン脂質は、脱ゴム(degumming)プロセスによる粗大豆油の精製中の副産物(つまりレシチン類)から通常は得られる。レシチン類はさらに加工され、他の物理的単位操作、例えば分別及び／又はクロマトグラフィーを使用して精製される。他のリン脂質は、例えば、様々な適切な種及び粒子を圧し、続いて溶媒抽出し、ついで上述したようなさらなる加工により得ることができる。挙げることのできる天然由来のリン脂質には、例えば大豆に見出されるいくつかの異なるリン脂質の混合物であるリポイド(Lipoid)Ｓ７５、リポイドＳ１００、及びリポイドＳ７５-３Ｎ(リポイドＧｍｂＨ、独)の商品名で入手可能なものが含まれる。
【００３６】
あるいは、リン脂質は、合成又は半合成由来の(すなわち、化学合成により調製される)ものであってもよい。例えば、多段工程の化学合成アプローチ法を、リン脂質の特徴であるグリセロール骨格を提供する(Ｓ)-１,２-イソプロピリデングリセロールから、鍵となるリン脂質中間体１,２-ジアシルグリセロールを得るために使用することができる。ついで、対応する極性頭部基が、１,２-ジアシルグリセロール中間体に化学合成を介して結合する場合に、１,２-ジアセチル化リン脂質が得られうる。しかしながら、一般的には、様々な工程で使用されるグリセロール及び脂肪酸の由来は、天然及び合成由来の双方であってよい。挙げることのできる合成及び／又は半合成のリン脂質には、ジラウリルホスファチジルコリン(ＤＬＰＣ)、ジミリストールホスファチジルコリン(ＤＭＰＣ)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(ＤＰＰＣ)、ジラウリルホスファチジルグリセロール(ＤＬＰＧ)、ジミリストールホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)、ジオレオイルホスファチジルコリン(ＤＯＰＣ)、及びジオレオイルホスファチジルグリセロール(ＤＯＰＧ)が含まれる。例えば上述した一又は複数のリポイドリン脂質と組合せたＤＯＰＣ及びＤＭＰＣが好ましい。
【００３７】
あるいは、極性脂質は、糖脂質を含むか又はより好ましくは糖脂質からなるものでありうる。本発明の文脈において、「糖脂質」なる用語は、アシルグリセロール、スフィンゴイド又はセラミド(Ｎ-アシルスフィンゴイド)等の、疎水性部分にグリコシド結合により結合した一又は複数の単糖類残基を有する化合物を指す。
糖脂質はグリセロ糖脂質であってもよい。本発明の文脈において、「グリセロ糖脂質」なる用語は、一又は複数のグリセロール残基を含む糖脂質を指す。本発明の好ましい態様では、グリセロ糖脂質は、ガラクトグリセロ脂質、より好ましくは次の一般式ＩＩ
【化２】
0005393151.tif 000003
[上式中、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである]
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含むか又はそれらからなる。
【００３８】
あるいは、糖脂質はスフィンゴ糖脂質であってもよい。本発明の文脈において、「スフィンゴ糖脂質」なる用語は、少なくとも一の単糖類残基と、スフィンゴイド又はセラミドのいずれかを含む脂質を指す。よって、本用語には、中性のスフィンゴ糖脂質、例えばモノ-及びオリゴグリコシルスフィンゴイド類、並びにオリゴ-、より好ましくはモノグリコシルセラミド類が含まれ得る。さらに前記用語には、酸性のスフィンゴ糖脂質、例えばシアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質(uronoglycosphingolipids)、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、及びホスホノスフィンゴ糖脂質が含まれる。スフィンゴ糖脂質は、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン、又はそれらの混合物であってもよい。好ましくは、スフィンゴ糖脂質はスフィンゴミエリン又はそこから誘導される産物である。スフィンゴミエリンの含有量は、好ましくはクロマトグラフィー法により定められる。スフィンゴミエリンは、ミルク、好ましくは牛乳、脳、卵黄、又は好ましくはヒツジ等の動物の血液の赤血球から抽出されうる。誤解を避けるために、合成及び半合成のスフィンゴ脂質が本発明に含まれる。
【００３９】
あるいは、糖脂質はグリコホスファチジルイノシトールであってもよい。本発明の文脈において、「グリコホスファチジルイノシトール」なる用語は、ホスファチジルイノシトール類のイノシトール部分にグリコシド結合した糖類を含む糖脂質を指す。
好ましい糖脂質には、ジガラクトシルジアシルグリセロール(ＤＧＤＧ)が含まれる。
【００４０】
極性脂質はリン脂質をベースにしたものであることが好ましく、特に大豆由来のリン脂質(例えばリポイドＳ１００又はリポイドＳ７５-３Ｎ)が好ましい。
好ましい極性脂質(例えばリン脂質)は、水中で測定可能な程度に膨潤性であるもの、及び／又は自然にリポソーム形成可能なものである。
極性(例えばリン-)脂質が水中で自然に膨潤しない場合には、当業者ならば、より極性があり、膨潤可能な(例えばリン-)脂質、例えばアニオン性(例えばリン-)脂質(例えば、ホスファチジルグリセロール)を添加することで、リポソームをそれでも得ることができることは理解できるであろう。
アシル鎖の相転移温度(鎖融解；ゲル-液晶)が水の氷点よりも低い場合、リポソームの形成は約０℃以上(例えば室温)で実施され得る。
【００４１】
いずれの極性脂質物質(又はその組合せ)が使用されても、本発明の組成物の調製に使用され得る脂質(類)の適切な全量／濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である。挙げることのできる本発明の組成物には、極性脂質がリン脂質(他の脂質又はそうではないものとの組合せであろうがなかろうが)を含む場合、組成物におけるリン脂質(類)の量が、約１０(例えば約１７、特に約２０)ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５(例えば約３５)ｍｇ〜約１００(例えば約７０、特に約５０、さらには約４０)ｍｇ／ｍＬであるものが含まれる。挙げることのできる典型的な範囲には、約２５(約２７)ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ(例えば４５、特に３５ｍｇ／ｍＬ)が含まれる。さらに、リン脂質の全量(極性脂質がリン脂質を含む場合)は、好ましくは約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ(例えば約１７(例えば２０)ｍｇ〜約７０(例えば４０)ｍｇ)の範囲である。
【００４２】
本発明の組成物は、酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸又はビタミンＥをさらに含有してもよい。好ましい酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、α-トコフェロール、アスコルビン酸、及びブチル化ヒドロキシアニソールが含まれる。
【００４３】
本発明によれば、リン脂質及び／又は活性成分(類)の金属イオンに触媒される酸化を低減させるために、キレート剤を使用してもよい。有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)及びその塩(例えばＥＤＴＡナトリウム又はカリウム)、エチレンジアミン三酢酸及びジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)である。本発明の組成物、特にそこに存在しうる任意の不飽和脂肪酸残基を酸化から保護する他の薬剤を使用することまたもできる。好ましいキレート剤にはＥＤＴＡとその塩が含まれる。
【００４４】
本発明の組成物は、一又は複数の保存料を含有しうる。液状の医薬組成物のための一般的な保存料の例は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、又はフェニルエチルアルコールである。好ましい保存料には、塩化ベンザルコニウムが含まれる。挙げることのできる他の保存料にはソルビン酸が含まれる。
【００４５】
本発明の組成物をその適用部位に保持するために、増粘剤、例えば親水性ポリマー、特にポリエチレングリコール、又は架橋ポリビニルピロリドン、及び／又はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含有してもよい。増粘剤は、投与前に本発明の組成物を物理的に安定化させるための保護コロイドとしても機能しうる。好ましい保護コロイドには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の組成物は、香料(例えば、レモン、メントール又はペパーミントパウダー)、及び／又は甘味料(例えば、ネオヘスペリジン)をさらに含有しうる。
また本発明の組成物は、浸透圧調節剤(tonicity-modifying agents)、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、グルコース、デキストロース、スクロース、マンニトール等をさらに含有しうる。
【００４６】
緩衝剤、保存料、増粘剤、酸化防止剤、張力調節剤及びキレート剤を含む任意成分の添加剤は、リポソームの安定性に対するそれらの悪影響を最小にすべきであるということを考慮して、それらの同一性及び使用される量に応じて、選択されるべきである。与えられた薬剤に対して、これは、当業者の十分な理解の範囲内にある簡単な実験により確定することができる。しかしながら、そのような成分の適切な量は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。本発明の組成物は少なくとも一の保存料、酸化防止剤、キレート剤、緩衝剤、及び／又は増粘剤を含んでいることが好ましい。これらの任意成分の添加剤のいずれか／全ての適した量には、約０．０２〜約５(例えば約３)ｍｇ／ｍＬ(例えば約０．１〜約２ｍｇ／ｍＬ)が含まれる。
【００４７】
また、本発明の組成物の調製方法が提供される。我々は、驚くべきことに、通常は必要とされる荷電脂質及び／又は界面活性剤等の他の任意の賦形剤を添加することなく、水性媒体中で極性脂質を直接膨潤させることにより、リポソームを調製することができることを見出した。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物を調製するための方法が提供され、該方法は、
(ａ)コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、及び水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物を、水性媒体中で混合し；
(ｂ)その調製物をホモジナイズする；
ことを含む。
上述の方法の工程(ａ)は、好ましくは適切な撹拌(agitation)（例えば撹拌(stirring)）下で実施される。
【００４８】
水性媒体は、水、食塩水、又は好ましくはバッファー溶液を含みうる。極性脂質(類)、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤(もし使用されるならば賦形剤)を、工程(ａ)において任意の順序で水性媒体に添加することができる。
【００４９】
調製物のｐＨは、好ましくは、例えば上述のホモジナイズ工程(ｂ)の前に、酸又は塩基(例えば、適切な濃度(例えば１Ｍ)の塩酸及び／又は水酸化ナトリウム)を添加することにより、約ｐＨ４〜約ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ７の範囲内の所望値に調節する。
水、食塩水又はバッファー溶液を、所望の最終バッチ容量を得るために、例えば上述したホモジナイズ工程(ｂ)の前、及び／又は上述したｐＨ調節工程の後に、調製物に添加することができる。
【００５０】
適切であるならば、上述の方法において適切な工程で、窒素又はアルゴンを溶液／液体にパージすることができる。
本発明の文脈において、脂質は、水性媒体中で、そのような媒体に接触して配された場合に、測定可能な程度まで膨潤するならば、膨潤性であると言うことができる。
【００５１】
本発明のリポソームの形成は、極性脂質を水中で自然に膨張させ、極性脂質の性質に応じて、約３５重量％又はそれ以上の最大水分含有量を有するラメラ状の液晶相を形成させることにより、容易になすことができる。使用される脂質又は脂質混合物及び他の条件に依存して、過剰水がこのラメラ相に添加された場合に、リポソームの自然な形成が達成され得る。自然な形成が達成されない場合は、過剰水中におけるラメラ状液晶相の機械的分散工程（すなわち、上の方法のホモジナイズ工程（ｂ））によって、リポソームの形成を達成することができる。
【００５２】
ホモジナイズ／分散方法には、例えばウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))(Jankel & Kuhnke, 独)による、激しい機械的混合又は高速ホモジナイズが含まれる。振盪、ボルテックス及びローリング処理も、上述の方法のホモジナイズ工程の一部として実施することができる。
【００５３】
本発明のリポソームは均一なサイズ分布が望ましく、約１００ｎｍの孔径を有し、ポリカーボネート製のもののようなメンブランフィルターを通しての押出しにより得られる。メンブランフィルターは、Avestin Inc、カナダから調達することができる。
減少した平均リポソームサイズ及び狭いリポソームサイズの分布は、好ましくは、リポソーム分散液を適切なホモジナイザー(Rannie APV, 7.30VH型, Rannie AS, デンマーク)を用いて、例えば約３００ｂａｒ〜約１０００ｂａｒ、例えば約４００ｂａｒ〜約９００ｂａｒ、例えば約５００〜８００ｂａｒで、約４〜約８(例えば７、特に６)サイクルで、高圧ホモジナイズすると得られる。
【００５４】
我々は、ある種の活性成分（例えばセチリジン)が存在すると、リポソームサイズが減少する結果になりうることを見出した。より微細なリポソームは、表面積／容量の比が高く、物理的に安定しており、粘膜により容易に再吸収されるため、一般的に有利である。
本発明の組成物におけるリポソームの直径は、例えばレーザー回析又は動的光散乱により測定した場合、約２００ｎｍ未満(例えば約４０〜約１００ｎｍ)であることが好ましい。
【００５５】
さらに、本発明の組成物の調製のための上述の方法は、通常は、有機溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタンでの一般的な処理を必要としない。しかしながら、水性溶媒を添加する前に、又は水性媒体に添加される前に、有機溶媒で脂質及び／又はコルチコステロイドを処理することが適切であり及び／又は必要な場合もある。例えば、脂質及び／又はコルチコステロイドは、有機溶媒又は溶媒混合物に溶解させてもよい。次に、溶媒が減圧下でロータリーエバポレータにより除去された際に、溶液は丸底フラスコの表面に付着する可能性がある。ついで、薬剤を含む過剰容量の水性バッファーが脂質の乾燥した薄層フィルムに添加され、該フィルムが膨張してリポソームが形成され得る。他の場合、活性成分が水及び／又はリン脂質に著しく不溶性である場合には、水相を添加する前に、活性物質とリン脂質を有機溶媒に溶解させることが必要であることがある。また、有機溶媒は水相の添加前に除去(例えば真空で)することができる。
【００５６】
本発明の組成物は、例えばMartindale「The Complete Drug Reference」, 34版, Royal Pharmaceutical Society (2005)において当該成分に対して特に列挙されているもののような、関連の活性成分が効果的であることが知られている任意の徴候の治療において有用である。
【００５７】
本発明のさらなる態様によれば、疾患を患っている、又は罹患しやすいヒトに、本発明の組成物を製薬的有効量投与することを含む、鼻炎、喘息及び／又はＣＯＰＤの治療方法が提供される。
誤解を避けるために、「治療」には、病状の治療的処置、並びに対症療法、予防、又は診断が含まれる。
本発明の組成物は、非経口的、局所的及び／又は経口的を含む任意の既知の経路で投与されうるが、それらは通常は、経粘膜的、特に経鼻的、経眼的及び経肺的に投与されうる。例えば、本発明の組成物は、鼻用スプレー、点鼻薬及び／又は点眼薬により投与することができる。また、噴霧療法（ネブライザー）により、微細ミストとして本発明の組成物を肺に投与することもできる。経鼻投与には、水性リポソーム分散液のスプレーを作製するのに適した任意の従来の装置を使用することができる。
【００５８】
そのような製剤は、標準的な及び／又は許容可能な薬学的実務に従って調製することができる。
「約」なる用語が、範囲(例えば、ｐＨ値、サイズ、温度、圧力等)及び量(例えば、組成物中の個々の構成物質又は組成物の成分の量、重量及び／又は濃度、リポソーム構造の内部／外部の活性成分(類)の割合、活性成分(類)の絶対用量等)について使用される場合、それは、このような変数が近似値であり、例えば、ここで特定した数値から±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％(例えば±１％)で変化し得ることが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の組成物、及びその調製に使用され得る上述した方法は、上述したような利点を有する。特に、本発明の組成物は、例えば経鼻投与製剤で通常観察される不都合な副作用(特に刺激)の発生を低減することができる。
本発明の組成物は、製造が容易で、投与前の再構成の必要性を回避した、使用準備が整った形態であるリポソームベースの製剤の製造を可能とする。
また本発明の組成物は、確立された製薬加工方法を使用して調製することができ、食物、又は製薬、又は同様の規制状況での使用が承認されている物質を用いるという利点を有する。
さらに本発明の組成物には、それらが鼻炎、喘息及び／又はＣＯＰＤ等の炎症性疾患の治療に使用されようと又は他の目的に使用されようと、従来から既知の医薬組成物よりも、より効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、強力で、副作用が少なく、より容易に吸収され、及び／又はより良好な薬物動態特性を有し、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点がある。
【実施例】
【００６０】
本発明を次の実施例によって例証する。
一般的手順。  重量と体積については以下の表を参照のこと。２０００ｍＬ容量のフラスコ中で１６０ｍＬの水(全バッチ容量の８０％)に適切な緩衝塩を溶解させることによって、バッファー溶液を調製する。秤量した量の適切な賦形剤を添加し、磁気撹拌器で撹拌して溶解させる。秤量した量の関連した抗ヒスタミン剤を添加し、攪拌して溶解させる。適切なリン脂質(類)、例えばリポイドＳ１００(及び(もし使用するならば)ＤＭＰＣ)を別々に秤量し、混合し、溶液に添加する。最後に、秤量した量の関連したコルチコステロイドを添加し、十分に分散された懸濁液が形成されるまで、攪拌し続け；１．０ＭのＮａＯＨ及び／又は１．０ＭのＨＣｌを用いて所望のｐＨに調節する。ついで、調製物の容量を、最終バッチ容量が２００ｍＬになるようにする。調製物を高圧ホモジナイザー(Rannie APV 7.30VH型, Rannie AS, デンマーク)に移し、８００ｂａｒで７サイクル、ホモジナイズする。このようにして得られた組成物の一定分量を収集用容器から取り出し、ガラスバイアルに移す。
以下の実施例１から４に概略を示した最終組成物を調製するために上述の手順を用いた。適切な場合には、成分の量を適切にスケールアップさせた(例えば、実施例１から４の場合、２００倍)。実施例５及び６の手順は、別に以下に記載する。
【００６１】
実施例１
【表１】
0005393151.tif 000004
【００６２】
実施例２
【表２】
0005393151.tif 000005
【００６３】
実施例３
【表３】
0005393151.tif 000006
【００６４】
実施例４
【表４】
0005393151.tif 000007
【００６５】
市販されている経鼻抗ヒスタミン剤アゼラスチン(アゼルビン(Azelvin)(登録商標)、アゾシン(Azosin)(登録商標)、アステリン(Astelin)(登録商標)、ラスチン(Lastin)(登録商標)及びリノラスト(Rhinolast)(登録商標)を含む登録商標)を、以下に概略を示した量及び工程を使用して、処方した。
【００６６】
実施例５
１．  ０．９ｍｇ／ｍＬのアゼラスチンを含有する経鼻投与のためのアゼラスチン溶液(ラスチン(登録商標))を１６０ｍＬ、２００ｍＬ容量のフラスコに移した。
２．  ７ｇの大豆リン脂質(リポイドＳ１００、リポイドＧｍｂＨ、独)を添加した。
３．  ６４ｍｇのブデソニドを添加し、十分に分散した懸濁液か形成されるまで(一晩)、攪拌し続けた。
４．  さらにアゼラスチン溶液(上の工程１を参照)を添加して、容量を２００ｍＬにした。
５．  ｐＨを調べた。
６．  上の一般的手順に記載したようにして、溶液を８００ｂａｒで７サイクル、ホモジナイズした。
【００６７】
実施例６
工程(３)において、ブデソニドの代わりに２５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンを添加することを除き、上述した実施例５に記載の一般的手順を追随した。