(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および（ｂ）モテサニブ二リン酸を含む、固形腫瘍を治療するための組成物。
【請求項２】
組成物が、結腸癌を治療するためのヒト患者への投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
固形腫瘍を治療するための、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とモテサニブ二リン酸との組み合わせ医薬。
【請求項４】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とモテサニブ二リン酸を異なる時点で連続的に投与する、請求項３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とモテサニブ二リン酸を同時に投与する、請求項３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項６】
固形腫瘍が結腸癌である、請求項３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項７】
モテサニブ二リン酸を約２５ｍｇから約１２５ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項３に記載の組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａｎｇ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の組合せ、および、とりわけ、医薬組成物を製剤する上でおよび疾患を治療する上でのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性などの眼血管新生、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）などの炎症性疾患、もしくは慢性喘息、動脈または移植後アテローム性硬化症、子宮内膜症などの他の慢性炎症性疾患、および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液状腫瘍（白血病など）は、血管新生の調節不全に関連することが知られている。
【０００３】
例えば血管新生は、腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たす。発生期および小型の腫瘍は、単純な拡散によってこれらの増殖を維持するのに十分な酸素と栄養分を得ることができる。しかしながら、直径１から２ｍｍを超えると、拡散はさらなる増殖のために必要な量でこれらの要素を供給することができない。この大きさを超えた成長のために、すべての腫瘍は、この原因、起源、型、年齢または位置に関わらず、血管系を必要とする。そこで、直径１から２ｍｍを超える腫瘍成長は血管新生を必要とする。従って、血管新生は、腫瘍に対する有効な一般的治療を開発するための有望な標的と見られてきた。
【０００４】
３つの主要な機構が、腫瘍に対する血管新生阻害剤の作用において重要な役割を果たす。脈管、特に毛細血管の無血管休止腫瘍内への成長の阻害、その結果、細胞死と増殖の間で達成される均衡のために正味の腫瘍成長が存在しない；（ｉｉ）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流が存在しないことによる腫瘍細胞の移動の防止；および（ｉｉｉ）内皮細胞増殖の阻害、このため、通常は脈管を裏打ちする内皮細胞によって周辺組織に及ぼされるパラ分泌型増殖刺激作用を回避する。Ｒ．Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：７７−１１４（２００１）参照。
【０００５】
治療上有効な血管新生の阻害剤を開発するための努力は、これら３つの主要機構すべてを標的としてきた。これらの努力の結果として、種々の有望な抗血管新生薬が特定された。これらの一部は著明な阻害作用を示すが、いずれも、大部分の血管新生依存性疾患に対する単剤治療様式を提供するために全く満足のいく方法ではないことが判明した。
【０００６】
より有効な治療プロフィールを得るための努力は、新しい阻害剤を特定すること、公知の阻害剤を改変すること、製剤および投与を改善すること、および他の治療様式と共に阻害剤を使用することに焦点を合わせてきた。今までのところ、ある程度の進歩があったが、すべきことはまだたくさん残されている。
【０００７】
より有効な治療法式を開発することへの１つのアプローチは、異なる標的、好ましくは十分に分離された経路に働く標的に対して作用する薬剤を組み合わせることであった。様々な組合せが示唆されてきた。
【０００８】
Ｔｉｅ２経路は血管新生にとって重要であることが示されたので、Ｔｉｅ２経路阻害剤をＶＥＧＦ経路阻害剤と組み合わせようとするいくつかの提案があった。Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９：３１８５−３１９１（１９９９）；Ｊｅｎｄｒｅｙｋｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８：４７８１２−４７８１９（２００３）；Ｊｅｎｄｒｅｙｋｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０２：８２９３−８２９８（２００５）参照。２つの経路が互いに独立して作用することのいくつかの証拠がある。しかし、これは、１つの経路に働く薬剤をその他の経路に作用する薬剤と組み合わせることが付加的な作用を及ぼすことを意味しない。実際上、おそらく最適用量で薬剤のいずれか１つ（単独で使用した）は、組み合わせて使用したときと少なくとも同程度に有効であるはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、Ｔｉｅ２経路に作用する薬剤とＶＥＧＦ経路に作用する薬剤の様々な組合せの治療プロフィールを検討した。本発明者らは、ＶＥＧＦ経路阻害剤とＡｎｇ２経路阻害剤のいくつかの組合せが患者の治療において特に高い有用性を有することを認めた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の概要）
以下の番号を付した項は、本発明の態様と特徴の一部を例示する、本発明のいくつかの説明的実施形態を述べている。これらは本発明の態様と実施形態を説明する上で網羅的ではなく、従っていかなる意味においても本発明を限定するものではない。本発明の多くの他の態様、特徴および実施形態をここで述べる。多くの他の態様および実施形態は、本出願を読み、当分野における先行技術と知識に照らして本明細書を十分に考慮すれば、当業者には容易に明白である。
【００１１】
以下の番号を付した項は自己言及的である。「前記または下記のいずれかに従って」という語句は、前記および下記の番号を付した項およびこれらの内容のすべてを指す。同様に、「前記のいずれかに従って」という語句は、すべての前記の番号を付した項およびこれらの内容を指す。「下記のいずれかに従って」という語句は、下記の番号を付した項のすべてを指す。「Ｎｏ．に従って」という形態のすべての語句は、番号を付した項の直接の参照であり、例えば「４６に従って」は、番号を付した項のこの収集において項４６に従うことを意味する。すべての相互参照は、範囲の冗長性および不一致を除き、連結的である。相互参照は、主題の互いの様々な組合せの包含を示す簡潔な説明を与えるために明白に使用される。
【００１２】
Ａ．組成物
Ａ１．１以上のＡｎｇ２阻害剤またはこの塩および１以上のＶＥＧＦ阻害剤またはこの塩を含む組成物。
【００１３】
Ａ２．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．Ａｎｇ２に特異的に結合するペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含むが、これらに限定されない、Ａｎｇ２に特異的に結合する非天然に生じるポリペプチド；
ＩＩ．１以上の異種ＣＤＲを含む、Ａｎｇ２に結合する非天然に生じる抗体；または
ＩＩＩ．（ａ）Ａｎｇ２に特異的に結合する可溶性受容体フラグメント、および（ｂ）抗体のＦｃ領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド
から成る、Ａ１に従った組成物。
【００１４】
Ａ３．ＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている化合物；
Ｖ．各々その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられている置換アルキルアミン誘導体；
ＶＩ．ＶＥＧＦに結合する、非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；
ＶＩＩ．その全体、特に先のＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；
ＶＩＩＩ．タンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；
ＩＸ．（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはＶＥＧＦ阻害剤であるこの誘導体；または
Ｘ．その全体、特に先のＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている、特にこの中の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤を含む、ＶＥＧＦ阻害剤
から成る、Ａ１に従った組成物。
【００１５】
Ａ４．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．Ａｎｇ２に特異的に結合するペプチボディを含むが、これらに限定されない、Ａｎｇ２に特異的に結合する、非天然に生じるポリペプチド；
ＩＩ．１以上の異種ＣＤＲを含む、Ａｎｇ２に結合する非天然に生じる抗体；または
ＩＩＩ．（ａ）Ａｎｇ２に特異的に結合する可溶性受容体フラグメント、および（ｂ）抗体のＦｃ領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド
から成り、およびＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている化合物；
Ｖ．各々その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられている置換アルキルアミン誘導体；
ＶＩ．ＶＥＧＦに結合する、非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；
ＶＩＩ．その全体、特に先のＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；
ＶＩＩＩ．タンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；
ＩＸ．（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはＶＥＧＦ阻害剤であるこの誘導体；または
Ｘ．特にこの中の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤を含む、ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられているＶＥＧＦ阻害剤
から成る、Ａ１に従った組成物。
【００１６】
Ａ５．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている、Ａｎｇ２に特異的に結合する非天然に生じるペプチドまたはペプチボディ；
ＩＩ．Ａｎｇ２に結合し、および特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられている、１以上の異種ＣＤＲを含む、非天然に生じる抗体；または
ＩＩＩ．特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられている、ＦＮＩＩＩモチーフを含む領域の少なくとも一部を欠く可溶性Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ受容体フラグメントを含む非天然に生じるポリペプチドまたはUS６，１６６，１８５に述べられている関連ポリペプチド
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
【００１７】
Ａ６．ＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣまたは密接に関連する化合物；
Ｖ．各々その全体、特にＡＭＧ７０６およびこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体；
ＶＩ．Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、またはＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ阻害剤であり、および配列がＡｖａｓｔｉｎ（商標）に少なくとも９０％同一である、密接に関連する非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；
ＶＩＩ．その全体、特にこれらのＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；
ＶＩＩＩ．ＰＴＫ／ＺＫ、またはタンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害する、密接に関連するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；
ＩＸ．Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、またはＶＥＧＦ阻害剤である（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体；または
Ｘ．ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤
から成る、Ａ１に従った組成物。
【００１８】
Ａ７．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている、Ａｎｇ２に特異的に結合する非天然に生じるペプチドまたはペプチボディ；
ＩＩ．Ａｎｇ２に結合し、および特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられている、１以上の異種ＣＤＲを含む、非天然に生じる抗体；または
ＩＩＩ．特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられている、ＦＮＩＩＩモチーフを含む領域の少なくとも一部を欠く可溶性Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ受容体フラグメントを含む非天然に生じるポリペプチドまたはUS６，１６６，１８５に述べられている関連ポリペプチド
から成り、およびＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣまたは密接に関連する化合物；
Ｖ．各々その全体、特にＡＭＧ７０６およびこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体；
ＶＩ．Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、またはＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ阻害剤であり、および配列がＡｖａｓｔｉｎ（商標）に少なくとも９０％同一である、密接に関連する非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；
ＶＩＩ．その全体、特にこれらのＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；
ＶＩＩＩ．ＰＴＫ／ＺＫ、またはタンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害する、密接に関連するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；
ＩＸ．Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、またはＶＥＧＦ阻害剤である（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体；または
Ｘ．ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
【００１９】
Ａ８．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている２×Ｃｏｎ４（Ｃ）；
ＩＩ．特にＡｂ５３６に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられているＡｂ５３６；
ＩＩＩ．特にＴｅｋ４７２／Ｆｃに関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられているＴｅｋ４７２／Ｆｃ
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
【００２０】
Ａ９．ＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣ；
Ｖ．その全体、特にＡＭＧ７０６を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６；
ＶＩ．Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；
ＶＩＩ．その全体、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられているＮｅｘａｖａｒ（登録商標）；
ＶＩＩＩ．ＰＴＫ／ＺＫ；
ＩＸ．Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）；または
Ｘ．ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤
から成る、Ａ１従った組成物。
【００２１】
Ａ１０．Ａｎｇ２阻害剤の１以上が、
Ｉ．特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている２×Ｃｏｎ４（Ｃ）；
ＩＩ．特にＡｂ５３６に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられているＡｂ５３６；または
ＩＩＩ．特にＴｅｋ４７２／Ｆｃに関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられているＴｅｋ４７２／Ｆｃ
から成り、およびＶＥＧＦ阻害剤の１以上が、
ＩＶ．その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣ；
Ｖ．その全体、特にＡＭＧ７０６を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６；
ＶＩ．Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；
ＶＩＩ．その全体、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられているＮｅｘａｖａｒ（登録商標）；
ＶＩＩＩ．ＰＴＫ／ＺＫ；
ＩＸ．Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）；または
Ｘ．ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
【００２２】
Ａ１１．前記のいずれかに従った医薬的に許容される組成物。
【００２３】
Ａ１２．治療上の使用のために許容して製剤される、前記のいずれかに従った組成物。
【００２４】
Ａ１３．治療上の使用がヒト患者の治療においてである、前記のいずれかに従った組成物。
【００２５】
Ａ１４．医薬的に許容される担体をさらに含む、前記のいずれかに従った医薬組成物。
【００２６】
Ｂ．キット
Ｂ１．前記のいずれかに従った１以上のＡｎｇ２阻害剤および１以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して、１以上の容器内に含むキット。
【００２７】
Ｂ２．阻害剤が医薬的に許容される製剤中に含まれる、Ｂ１に従ったキット。
【００２８】
Ｂ３．２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＡＭＧ７０６を含む、Ｂ２に従ったキット。
【００２９】
Ｂ４．阻害剤が別々の容器内に配置されている、Ｂ２に従ったキット。
【００３０】
Ｂ５．内容物またはキットおよび阻害剤の使用に関する情報を、キットに一体化してもしくは１以上の別途の文書としてさらに含む、前記のいずれかに従ったキット。
【００３１】
Ｂ６．組成物が希釈剤への再溶解用に製剤される、前記のいずれかに従ったキット。
【００３２】
Ｂ７．滅菌希釈剤の容器をさらに含む、前記のいずれかに従ったキット。
【００３３】
Ｂ８．前記組成物が、隔壁によって密閉された部分的真空下でバイアル中に配置され、および非経口投与のために有効な製剤を形成するための再溶解に適する、前記のいずれかに従ったキット。
【００３４】
Ｃ．治療方法
Ｃ１．（ａ）Ａｎｇ２阻害剤、および（ｂ）ＶＥＧＦ阻害剤の有効量を有効な経路によって被験者に投与することを含む、被験者を治療するための方法。
【００３５】
Ｃ２．（ａ）Ａｎｇ２阻害剤、および（ｂ）ＶＥＧＦ阻害剤の有効量を有効な経路によって被験者に投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管新生を阻害する方法。
【００３６】
Ｃ３．（ａ）Ａｎｇ２阻害剤、および（ｂ）ＶＥＧＦ阻害剤の有効量を有効な経路によって被験者に投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【００３７】
Ｃ４．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ２  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００３８】
Ｃ５．ＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ３  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００３９】
Ｃ６．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ２  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上であり、およびＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ３  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４０】
Ｃ７．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ５  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４１】
Ｃ８．ＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ６  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４２】
Ｃ９．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ５  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上であり、およびＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ６  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４３】
Ｃ１０．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ８  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４４】
Ｃ１１．ＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ９  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４５】
Ｃ１２．Ａｎｇ２阻害剤が、Ａ８  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記に示すＡｎｇ２阻害剤の１以上であり、およびＶＥＧＦ阻害剤が、Ａ９  ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸにおいて上記に示すＶＥＧＦ阻害剤の１以上である、前記のいずれかに従った方法。
【００４６】
Ｃ１３．被験者がヒト患者である、前記のいずれかに従った方法。
【００４７】
Ｃ１４．阻害剤を連続的に投与する、前記のいずれかに従った方法。
【００４８】
Ｃ１５．阻害剤を一緒に投与する、前記のいずれかに従った方法。
【００４９】
Ｃ１６．治療期間中少なくとも１回、１以上のＡｎｇ２阻害剤を１以上のＶＥＧＦ阻害剤と同時に投与し、および同じかまたは他のＡｎｇ２およびＶＥＧＦ阻害剤を別々に異なる時点で投与する、前記のいずれかに従った方法。
【００５０】
定義
ここで使用する一部の用語および語句の意味説明を以下に述べる。
【００５１】
「２×Ｃｏｎ４（Ｃ）」は、各々その全体、特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０５７１３４Ａ２およびＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２に述べられている、Ａｎｇ２選択的ペプチボディである。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）は、ヒトＦｃフラグメントとＡｎｇ２特異的結合ペプチドの２コピーの融合物である。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）はまた、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）１Ｋとも称される。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）についての他の名称としては、前記ＷＩＰＯ公開に述べられているものがある。
【００５２】
「４ＴＢＰＰＡＰＣ」は、Ｋｉｔ、ＰＤＧＲおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。この名称は、その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣ、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００３／０１２５３３９号に述べられている、Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ−３−ピリジンカルボキサミドである。４ＴＢＰＰＡＰＣはまた、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル−１）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドとも称される。
【００５３】
「ａ」または「ａｎ」は、ここでは１または１より多い、少なくとも１を意味する。複数形態をここで使用する場合、一般に単数を含む。「化合物」という用語は、１つの化合物ならびに多くの化合物を含む。「塩」という用語は、１つの塩、ならびに多くの塩を含む。
【００５４】
「Ａｂ５３６」は、各々その全体、特にＡｂ５３６、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連抗体に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられている、５３６ＨＣ重鎖および５３６κ軽鎖を含むヒトＡｎｇ２特異的抗体である。Ａｂ５３６および関連抗体等はまた、その全体、特にＡｂ５３６および関連ペプチドおよびタンパク質、これらの構造と性質、これらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０４／０９２２１５に述べられている。
【００５５】
「Ａｎｇ」は、アンギオポエチンについての命名である。
【００５６】
「Ａｎｇ２」は、アンギオポエチン２についての命名である。
【００５７】
ここで使用する「Ａｎｇ２阻害剤」は、所与の状況でＡｎｇ２の有効活性を低下させる何らかの物質である。Ａｎｇ２阻害剤は、少しだけ例を挙げると、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質であり得、例えばより詳細には、抗Ａｎｇ２抗体、細胞内抗体、マキシボディ、ミニボディ、ダイアボディ、ペプチボディなどのＦｃ融合タンパク質、レセプティボディ、可溶性Ｔｉｅ−２受容体タンパク質およびフラグメント、および様々な他のものを含む、抗体を含む。多くのＡｎｇ２阻害剤は、Ａｎｇ２に結合することによって働く。その他は、Ａｎｇ２に結合するまたはＡｎｇ２によって結合される因子に結合することによって働く。他のＡｎｇ２阻害剤はより間接的に、例えばＡｎｇ２によって生じるシグナル伝達を制御するリン酸化などの調節性翻訳後修飾を変化させることによってまたはＡｎｇ２と他の因子の相互作用を変化させることによって作用する。本発明に従ったＡｎｇ２阻害剤はまた、Ａｎｇ２活性を低下させるためにより間接的な方法で作用し得る。どのような機構であっても、ここで使用されるとき、Ａｎｇ２阻害剤は、阻害剤の不在下での同じ状況におけるものに比べて、所与の状況においてＡｎｇ２の有効活性を低下させる。
【００５８】
「Ａｖａｓｔｉｎ（商標）」は、直接ＶＥＧＦに結合する組換えヒト化モノクローナル抗体であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって市販されている。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）はまた、ベバシズマブ、Ｒ−４３５、ｒｈｕＭＡＢ−ＶＥＧＦおよびＣＡＳ登録番号２１６９７４−７５−３とも称される。
【００５９】
「ＢＡＹ  ４３−９００６」−Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）参照。
【００６０】
「癌」および「癌性」は、典型的には調節不能の細胞増殖によって特徴づけられる哺乳動物における生理的状態を指すまたは表わす。癌の例は、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。このような癌のより詳細な例は、扁平上皮癌、肺癌、膵癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌を含む。
【００６１】
「同時投与する」は、２以上の薬剤の同時または連続投与を含む、互いに併用して、一緒に、強調的に投与することを意味する。
【００６２】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、他の限定を伴わずに、指示対象を含むこと、必然的に、ほかに何か含まれ得るものへのいかなる留保または排除も伴わないことを意味する。例えば「ｘおよびｙを含む組成物」は、いかなる他の成分が組成物中に存在し得るとしても、ｘとｙを含むいかなる組成物も包含する。同様に、「ｘの工程を含む方法」は、どれほど多くの他の工程が存在し得るとしてもおよびｘがこれらと比較してどれほど単純または複雑であるとしても、ｘがこの方法における唯一の工程であるかどうかまたは工程の１つにすぎないかどうかに関わらず、ｘが実施されるいかなる方法も包含する。「から成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」および語根の「含む」という語を使用する同様の語句は、ここでは「含む」の同義語として使用され、同じ意味を有する。
【００６３】
「から成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」は、含む、の同義語である（上記参照）。
【００６４】
「有害な（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）」は、ここで使用するとき、有害であること（ｈａｒｍｆｕｌ）を意味する。例として、「有害な」過程は、例えば疾患過程の有害な作用および治療の有害な副作用を含む。
【００６５】
「機能不全］は、ここで使用するとき、障害、疾患、またはさもなければ正常な過程の有害な作用を意味する。
【００６６】
「有効量」は、一般に所望局所または全身作用を提供する量を意味する。例えば有効量は、有益なまたは所望臨床結果を生じさせるのに十分な量である。有効量は、単回投与で一度にまたは数回の投与で有効量を提供する分割量で全て提供され得る。有効量とみなされる量の正確な決定は、各々の患者の大きさ、年齢、損傷、および／または治療される疾患または損傷、損傷が起こってからまたは疾患が始まってからの時間量を含む、各患者に個別の因子に基づき得る。当業者は、当分野において常套的であるこれらの考慮事項に基づき所与の被験者についての有効量を決定することができる。ここで使用する「有効用量」は「有効量」と同じ意味を有する。
【００６７】
「有効経路」は、一般に所望区画、系または位置への薬剤の送達を提供する経路を意味する。例えば、有効経路は、薬剤が、これを通して、所望作用部位で有益なまたは所望臨床結果を生じさせるのに十分な薬剤の量を提供するために投与され得る経路である。
【００６８】
「ＦＢＳ」は、ウシ胎仔血清を意味する。
【００６９】
「キット」は、所与の目的のために一緒に使用される品目の収集物、特に本開示に関しては、例えば２×Ｃｏｎ４（Ｃ）と、ＡＭＧ７０６および４ＴＢＰＰＡＰＣの１つまたは両方を含む、併用療法のために互いに一緒に使用されるひとまとめの（または１より多い包装の）品目のセットを意味する。
【００７０】
「様式」は、治療様式、すなわち治療の類型などの類型、アプローチ、手段、または方法を意味する。
【００７１】
「ＡＭＧ７０６」は、その全体、特にＡＭＧ７０６、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９に述べられている、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。この化学名は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド（Ｉ）である。ここで使用するときＡＭＧ７０６という用語は、ここで特に定められている場合を除き、医薬的に許容される塩、特に二リン酸塩を含む。ＡＭＧ７０６はまた、モテサニブ二リン酸としても知られる。
【００７２】
「Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）」（とりわけ、ＢＡＹ  ４３−９００６、ソラフェニブトシレート、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６としても知られる）は、各々その全体、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連分子に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００３／０１２５３５９Ａ１号、ＷＯ０３／０４７５２３Ａ２、およびＷｉｌｈｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｖｏｌ．８，ｐｐ．２２５５−２２５７（２００２）に述べられているように、ＲＡＦ−１活性化を阻害し、およびこれによってＭＥＫ−１およびＥＲＫ−１のＲＡＦ−１依存性リン酸化を低下させる置換ωカルボキシジフェニル尿素である。この化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。様々な誘導体が生産されている。これらの中には、その全体が、特にこれらや他の医薬的に活性なジフェニル尿素化合物に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００５／００３８０８０Ａ１号およびＷＯ２００５／００９９６１  Ａ２に述べられているフッ素化誘導体がある。
【００７３】
「最適用量」は、特定状況下でおよびこの投与の目的のために最良の結果を与える特定用量または用量範囲を意味する。
【００７４】
「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水を意味する。
【００７５】
「ペプチボディ」は、少なくとも１個のペプチドに結合された抗体Ｆｃドメインを含む分子を指す。ペプチボディの作製は、一般に、その全体が、特にペプチボディの構造、合成、性質および使用に関して、および特にＡｎｇ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤に関する前記のものに関して、参照により本明細書に組み込まれる、２０００年５月４日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２４７８２に述べられている。
【００７６】
「医薬的に許容される誘導体」は、本発明の化合物の塩、エステル、代謝産物または残基などの本発明の化合物の何らかの医薬的に許容される誘導体である。
【００７７】
バタラニブとしても知られる、「ＰＴＫ／ＺＫ」は、腫瘍血管新生およびリンパ管新生をブロックすると言われるマルチＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。この化学名は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ７８７／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、およびＺＫ−２２２５８４としても知られる。その全体が、特にＰＴＫ／ＺＫおよび関連化合物の構造、合成、性質および使用に関して、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３（１８）：４１６２−４１７１（２００５）；米国特許出願第２００５０１１８６００Ａ１号参照。
【００７８】
「ＳＥＭ」は、平均値の標準誤差を意味する。
【００７９】
「被験者」は、ヒトなどの哺乳動物のような脊椎動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、家畜、競技動物（ｓｐｏｒｔ  ａｎｉｍａｌ）および愛玩動物を含むが、これらに限定されない。本発明の方法および／または組成物による治療を必要とする被験者は、障害、機能不全または疾患に罹患している、もしくはこれらの副作用、もしくはこれらの治療の副作用を患う被験者を含む。
【００８０】
「Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）」は、化学名（５−［５−フルオロ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）を有する低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）はまた、スニチニブリンゴ酸塩、ＳＵ１１２４８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８およびＳＵ−１１２４８Ｊとしても知られ、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。その全体が、特にＳｕｔｅｎｔ（登録商標）および関連化合物の構造、合成、性質および使用に関して、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：３２７−３３７（２００３）；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１９（７）：１７（２００５）参照。
【００８１】
「Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ」は、その全体、特にＴｅｋ４７２／Ｆｃ、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連融合ポリペプチドに関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられている、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の２３２アミノ酸部分へのＴｅｋのＮ末端４７２アミノ酸の融合物である。Ｎ末端Ｔｅｋフラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型モチーフを欠く可溶性Ｔｅｋペプチドを構成する。これは、完全長細胞外ドメインを含む他のＴｅｋポリペプチドよりもはるかに高いＴｅｋリガンドへの親和性を有する。
【００８２】
「治療上有効な」は、一般に、薬剤の量を、疾患の重症度の改善を達成する量を包含するとみなすために使用される。例えば有効な新生物治療薬は、患者の生存性を延長し、新生物に関連する急速増殖性細胞成長を阻害する、または新生物の後退を生じさせる。ここで使用するこの用語の意味の範囲内の治療上有効な治療は、疾患の結果自体を改善しない場合でも、被験者の生活の質を改善する治療を含む。
【００８３】
「治療する」、「治療すること」または「治療」は、本発明に関して広く使用され、各々のこのような用語は、とりわけ、治療に干渉するおよび／または治療から生じるものを含む、欠損、機能不全、疾患または他の有害過程を予防する、改善する、抑制するまたは治癒することを包含する。
【００８４】
ここで使用する「ＶＥＧＦ阻害剤」は、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ経路によるシグナル伝達を低下させる何らかの物質である。ＶＥＧＦ阻害剤は、いくつか例を挙げると、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、例えばより詳細には、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、細胞内抗体、マキシボディ、ミニボディ、ダイアボディ、ペプチボディなどのＦｃ融合タンパク質、レセプティボディ、可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質およびフラグメント、および様々な他のものを含む、抗体を含む。多くのＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦに結合するまたはＶＥＧＦ受容体に結合することによって働く。その他は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦシグナル伝達経路の他の成分に結合する因子に結合することによってより間接的に働く。さらに他のＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ経路のシグナル伝達を調節する調節性翻訳後修飾を変化させることによって作用する。本発明に従ったＶＥＧＦ阻害剤はまた、より間接的な機構を通して作用し得る。どのような機構であっても、ここで使用されるとき、ＶＥＧＦ阻害剤は、阻害剤の不在下での同じ状況におけるものに比べて、所与の状況においてＶＥＧＦシグナル伝達経路の有効活性を低下させる。
【００８５】
（発明の詳細）
本発明者らは、ＶＥＧＦ阻害剤とＡｎｇ２阻害剤の様々な組合せの治療プロフィールを検討した。本発明者らは、本発明の一定の好ましい態様および実施形態に従って、阻害剤を組み合わせることが一方または他方単独の使用に比べて利益を提供し得ることを認めた。本発明のこれらや他の態様への緒言として、ＶＥＧＦ経路およびＡｎｇ２経路の簡単な総説を以下に述べる。
【００８６】
ＶＥＧＦ経路
胚発生および正常な成長両方の間、および極めて多くの病的異常および疾患において、血管系とこの成分の成長と分化を調節するネットワークにおける中心経路は、血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）（最初は血管透過因子またはＶＰＦと呼ばれた）およびＶＥＧＦの細胞受容体（「ＶＥＧＦＲ」）によって媒介される。（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：４５４−４５６（１９９６）参照）。従ってこの経路は、試験の焦点および薬剤の開発のための標的となってきた。
【００８７】
ＶＥＧＦは、血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）に関連する二量体ジスルフィド結合４６ｋＤａ糖タンパク質である。正常細胞系および腫瘍細胞系によって生産され、内皮細胞選択的マイトジェンであり、インビボ試験系（例えばウサギ角膜）において血管新生活性を示し、内皮細胞および単球に関して走化性であり、および毛細血管の形成の間細胞外マトリックスのタンパク質分解に関与する、内皮細胞内のプラスミノーゲン活性化因子を誘導する。ＶＥＧＦの多くのアイソフォームが公知であり、これらは比較し得る生物活性を示すが、これらを分泌する細胞型およびこれらのヘパリン結合能力において異なる。加えて、胎盤成長因子（「ＰＧＦ」）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の成員が存在する。
【００８８】
ＶＥＧＦの細胞受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインと１つの細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる）およびＶＥＧＦＲ−３を含む、ＶＥＧＦ受容体の様々な型が特性決定されている。
【００８９】
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫はＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの高レベルを発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されるＶＥＧＦが、毛細血管の成長と腫瘍内皮の増殖をパラ分泌的に刺激し、および改善された血液供給を通して、腫瘍増殖を促進するという仮説を導いた。高いＶＥＧＦ発現は、神経膠腫を有する患者における脳水腫の発生を説明し得る。
【００９０】
インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接の証拠が、ＶＥＧＦの発現または活性を阻害する試験において認められた。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体、およびアンチセンスＶＥＧＦ  ＲＮＡで達成された。すべてのアプローチが、腫瘍血管新生が阻害された結果としてインビボで神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系の増殖の低下を導いた。
【００９１】
ＶＥＧＦは、血管透過性亢進と水腫の形成に寄与する。実際に、多くの他の増殖因子の発現または投与に関連する血管透過性亢進および水腫は、ＶＥＧＦ産生によって媒介されると思われる。
【００９２】
炎症性サイトカインはＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、数多くの組織においてＶＥＧＦの著明な上方調節を生じさせる。従って、梗塞、閉鎖、虚血、貧血または循環障害を含む状況は、典型的にはＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介性応答を惹起する。血管透過性亢進、関連水腫、経内皮交換の変化（ａｌｔｅｒｅｄ  ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）、および、しばしば血管外遊出を伴う高分子漏出は、過度の基質沈着、間質増殖異常、線維症等を生じさせ得る。従って、ＶＥＧＦ媒介性透過性亢進は、これらの病因特徴を有する疾患に有意に寄与し得る。従って、血管新生のこれらの調節因子は重要な治療標的となってきた。Ｈｉｃｋｌｉｎ  ａｎｄ  Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３：１０１１−１０２７（２００５）参照。
【００９３】
Ｔｉｅ２／ＴＥＫ経路
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼ（「Ｔｉｅ２」、「Ｔｉｅ２Ｒ」、「ＯＲＫ」、「Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ」および「マウスＴｅｋ」とも称される）およびこのリガンド（アンギオポエチン）も、血管新生の調節経路における極めて重要なシグナル伝達成分であることが公知である（Ｇａｌｅ，Ｎ．Ｗ．ａｎｄ  Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．Ｄ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３：１０５５−１０６６（１９９９））。４つの公知のアンギオポエチン、アンギオポエチン−１（「Ａｎｇ１」）からアンギオポエチン−４（「Ａｎｇ４」）までがあり、これらはまた「Ｔｉｅ２リガンド」とも称される（Ｄａｖｉｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８７：１１６１−１１６９（１９９６）；Ｇｒｏｓｉｏｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ，８４：１１８−１２０（１９９９）；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２：１６１７−１６２５（１９９９）；Ｋｏｂｌｉｚｅｋ，Ｔ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８：５２９−５３２（１９９８）；Ｌｉｎ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９５：８８２９−８８３４（１９９８）；Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５５  ６０（１９９７）；Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，７９：２１３−２２３（１９９９）；Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７５：７０−７４（１９９８）；Ｓｈｙｕ，Ｋ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９８：２０８１−２０８７（１９９８）；Ｓｕｒｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８７：１１７１−１１８０（１９９６）；Ｓｕｒｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２：４６８−４７１（１９９８）；Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  ｔｏ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９６：１９０４−１９０９（１９９９）；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７３：１８５１４−１８５２１（１９９８））。Ａｎｇ１のＴｉｅ２への結合は、培養内皮細胞において受容体リン酸化を刺激することが示された。Ａｎｇ２は、Ｔｉｅ２受容体リン酸化のアゴニストおよびアンタゴニストの両方であることが示された（Ｄａｖｉｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），上記；Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），上記；Ｋｉｍ，Ｉ．，Ｊ．Ｈ．Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（３９）：４５４９−４５５２（２０００））。
【００９４】
マウスＴｉｅ２とＡｎｇ１のノックアウトの表現型は類似しており、Ａｎｇ１が刺激するＴｉｅ２リン酸化は、内皮細胞−支持細胞接着の維持を通して子宮において発生中の脈管のリモデリングと安定化を媒介することを示唆する（Ｄｕｍｏｎｔ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，８：１８９７  １９０９（１９９４）；Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：７０−７４（１９９５）；Ｓｕｒｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），上記）。脈管安定化におけるＡｎｇ１の役割は成体において保存されていると考えられ、成体では広くおよび構成的に発現される（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：４８−５０（１９９７）；Ｚａｇｚａｇ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１５９：３９１−４００（１９９９））。これに対し、Ａｎｇ２発現は主として血管リモデリングの部位に限定され、そこではＡｎｇ１の機能はブロックされ、これによって血管新生を導く血管形成性状態を誘導すると思われる（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．，（１９９７），上記；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８４：１９９４−１９９８（１９９９）；Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），上記）。
【００９５】
様々な公表文献が、関連血管新生成分を有する疾患状態での脈管におけるＡｎｇ２の選択的発現を報告している。Ａｎｇ２は、これに関して、例えば乾癬、黄斑変性および癌において報告されている（Ｂｕｎｏｎｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５５：１９６７−１９７６（１９９９）；Ｅｔｃｈ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：２１４５−２１５３（２００１）；Ｈａｎｇａｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２：１６１７−１６２５（２００１）；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）上記；Ｋｕｒｏｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１１６：７１３−７２０（２００１）；Ｏｔａｎｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４０：１９１２−１９２０（１９９９）；Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５３：１４５９−１４６６（１９９８）；Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１０３：３４−３４５（１９９９）；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１５：１２２１−１２２５  １５（１９９９）；Ｙｕａｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５：１６５−１７１（２０００）；Ｚａｇｚａｇ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）上記）。これらの試験の大部分は新生物を対象としており、つまり、これらは多種多様な腫瘍型における血管Ａｎｇ２発現を立証している。
【００９６】
病的血管新生におけるこの発現とは対照的に、正常組織でのＡｎｇ２発現は極めて限られている（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），上記；Ｍｅｚｑｕｉｔａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６０：４９２−４９８（１９９９））。実際に、正常成体における血管新生の３つの主要部位は、卵巣、胎盤および子宮であり、これらは、Ａｎｇ２  ｍＲＮＡが非腫瘍性成体組織において優勢に検出された３つの部位である。
【００９７】
機能試験は、Ａｎｇ２が腫瘍関連血管新生における因子であることのさらなる証拠を提供する。Ａｈｍａｄら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１：１２５５−１２５９（２００１））は、マウス異種移植片モデルにおけるＡｎｇ２の過剰発現が腫瘍増殖を増大させると報告した。Ｅｔｏｈら、上記およびＴａｎａｋａら、上記は、同様にＡｎｇ２の過剰発現が腫瘍の血管分布過多を生じさせることを報告した。これに対し、Ｙｕら（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５８：５６３−５７０（２００１））は、ルイス肺癌およびＴＡ３乳癌細胞におけるＡｎｇ２の過剰発現が、対応するトランスフェクタントを注射したマウスの生存を延長させることを報告した。
【００９８】
結果として、Ａｎｇ１、Ａｎｇ２、および／またはＴｉｅ２が抗癌療法のための可能な標的であることが示唆された。例えば、US６，１６６，１８５、US５，６５０，４９０および５，８１４，４６４は各々、抗Ｔｉｅ２リガンド抗体および受容体ボディの概念を開示する。Ｌｉｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９５：８８２９−８８３４（１９９８））は、可溶性Ｔｉｅ２を発現するアデノウイルスをマウスに注射し、これが可溶性Ｔｉｅ２の産生を生じさせ、マウスにおける腫瘍の数と大きさを低減したことを報告した。関連する試験において、Ｌｉｎら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００：２０７２−２０７８（１９９７））は、Ｔｉｅ２の可溶性形態をラットに注射し、この物質がラットにおいて腫瘍サイズを縮小させると結論した。Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：３１８５−３１８９（１９９９））は、Ｔｉｅ２の細胞外ドメインを発現するヒト黒色腫細胞系をヌードマウスに注射し、腫瘍増殖および腫瘍血管新生の「有意の阻害」を生じさせる動物における可溶性Ｔｉｅ２の産生を報告した。
【００９９】
事実上、１つの経路を標的する単剤療法薬剤の開発においては著しい進歩があったが、対応する単剤療法よりも良好な結果を与える、両方の経路を標的するための薬剤はまだ開発されていない。さらに、ここで述べる実施例によって例示されるように、経路非依存性に基づく一般的見解に反して、合わせて両方の経路を標的する薬剤の多くの組合せは、個々の薬剤の各々による単剤療法よりも良好に機能しない。
【０１００】
ここで述べる本発明は、それにもかかわらず、単剤療法を用いて得られる結果に匹敵し、一部の場合にはこれを上回り得る効果で疾患を治療するために使用できる併用療法を提供する。本発明に従った組合せにおいて有用なＡｎｇ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤を以下で論じる。
【０１０１】
Ａｎｇ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤およびこれらの組合せ
ここでこの様々な好ましい態様および実施形態で開示される本発明は、少なくとも１つのＡｎｇ２阻害剤と少なくとも１つのＶＥＧＦ阻害剤の組合せを使用する、様々な適応症および疾患のための治療を提供する。
【０１０２】
Ａｎｇ２阻害剤
本発明における好ましいＡｎｇ２阻害剤として以下のものが挙げられる。（ａ）Ａｎｇ２に特異的に結合するペプチボディを含むが、これらに限定されない、Ａｎｇ２に特異的に結合する非天然に生じるポリペプチド；（ｂ）１以上の異種ＣＤＲを含む、Ａｎｇ２に結合する非天然に生じる抗体；および（ｃ）Ａｎｇ２に特異的に結合する可溶性受容体フラグメントおよび抗体のＦｃ領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド。
【０１０３】
特に好ましいＡｎｇ２阻害剤として以下のものが挙げられる。（ａ）特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている、Ａｎｇ２に特異的に結合する非天然に生じるペプチドまたはペプチボディ；（ｂ）Ａｎｇ２に結合し、および特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられている、１以上の異種ＣＤＲを含む、非天然に生じる抗体；および（ｃ）特にこれらのＡｎｇ２阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられている、ＦＮＩＩＩモチーフを含む領域の少なくとも一部を欠く可溶性Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ受容体フラグメントを含む非天然に生じるポリペプチドおよびUS６，１６６，１８５に述べられている関連ポリペプチド。
【０１０４】
極めて特に好ましいＡｎｇ２阻害剤として以下のものが挙げられる。（ａ）特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２またはＷＯ０３／０５１３４Ａ２に述べられている２×Ｃｏｎ４（Ｃ）；（ｂ）特にＡｂ５３６に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３Ａ２および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられているＡｂ５３６；および（ｃ）特にＴｅｋ４７２／Ｆｃに関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられているＴｅｋ４７２／ＦｃまたはUS６，１６６，１８５に述べられている関連ポリペプチド。
【０１０５】
これに関して、非常に極めて特に好ましいＡｎｇ２阻害剤を以下でさらに説明するが、これらの中でも特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）が最も好ましいＡｎｇ２阻害剤である。
【０１０６】
（１）２×Ｃｏｎ４（Ｃ）
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）は、各々その全体、特に２×Ｃｏｎ４（Ｃ）、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０５７１３４Ａ２およびＷＯ２００４／０９２２１５Ａ２に述べられている、Ａｎｇ２選択的ペプチボディである。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）は、ヒトＦｃフラグメントとＡｎｇ２特異的結合ペプチドの２コピーの融合物である。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）はまた、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）１Ｋとも称される。
【０１０７】
（２）Ａｂ５３６
Ａｂ５３６は、各々その全体、特にＡｂ５３６、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連抗体に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０３０８３３および米国出願第１０／９８２，４４０号に述べられている、５３６ＨＣ重鎖および５３６κ軽鎖を含むヒトＡｎｇ２特異的抗体である。
【０１０８】
（３）Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ
Ｔｅｋ４７２／Ｆｃは、その全体、特にＴｅｋ４７２／Ｆｃ、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連融合ポリペプチドに関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／７５３２３Ａ１に述べられている、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の２３２アミノ酸部分へのＴｅｋのＮ末端４７２アミノ酸の融合物である。Ｎ末端Ｔｅｋフラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型モチーフを欠く可溶性Ｔｅｋペプチドを構成する。これは、完全長細胞外ドメインを含む他のＴｅｋポリペプチドよりもはるかに高いＴｅｋリガンドへの親和性を有する。
【０１０９】
ＶＥＧＦ阻害剤
本発明の様々な実施形態において使用し得る極めて多くのＶＥＧＦ阻害剤が文献において記述されている。以下でさらに詳述するものに加えて、これに関して使用し得るＶＥＧＦ阻害剤は、全部が、これらの全体、特にここで述べる本発明において有用なＶＥＧＦ阻害剤に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許資料に述べられている。ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＵＳ２００６／０２４１１１５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，９９０，１４１、ＵＳ６，２３５，７６４、ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，７１３，４８５、ＷＯ２００５／０７０８９１、ＷＯ０１／３２６５１、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００２９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＷＯ００／１２０８９、ＷＯ００／０２８７１およびＷＯ０１／３７８２０。
【０１１０】
これに関して本発明において使用し得る特定ＶＥＧＦ阻害剤として以下のものが挙げられる。
【０１１１】
経口投与用の製剤および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ）；
経口投与用の製剤および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけ、ＡＥ−７８８およびＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８とも呼ばれる）；
経口投与用の製剤および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＧ−１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ）（ＡＧ−０１３７３６とも呼ばれる）；
ＡＧ−０２８２６２（Ｐｆｉｚｅｒ）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
とりわけ、その全体、特にアンギオスタチンおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US５，７９２，８２５およびUS６，０２５，６８８に述べられている、アンギオスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号８６０９０−０８−６、Ｋ１−４およびｒｈｕアンギオスタチンとも呼ばれる）；
Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（とりわけ、ベバシズマブ、Ｒ−４３５、ｒｈｕＭＡＢ−ＶＥＧＦおよびＣＡＳ登録番号２１６９７４−７５−３とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＶＥ−８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｃｏ．およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）（とりわけ、ＡＣ−７７００およびコンブレタスタチンＡ４類似体とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＺＤ−２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ＢＡＹ−４３−９００６、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類似体およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＢＭＳ−３８７０３２（ＳｕｎｅｓｉｓおよびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（とりわけ、ＳＮＳ−０３２およびＣＡＳ登録番号３４５６２７−８０−７とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＥＰ−７０５５（ＣｅｐｈａｌｏｎおよびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）（とりわけ、ＣＥＰ−１１９８１およびＳＳＲ−１０６４６２とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４０５１６９−１６−６、ＧＦＫＩおよびＧＦＫＩ−２５８とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＰ−５４７６３２（ＯＳＩ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＰｆｉｚｅｒ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２００３−６５−９とも呼ばれる）および、例えばＣＰ−５６４９５９などの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
Ｅ−７０８０（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４１７７１６−９２−８およびＥＲ−２０３４９２−００とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＧＷ−６５４６５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）および密接に関連するインダゾリルピリミジンＫｄｒ阻害剤；
ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）（とりわけ、ＤＣ−１０１およびｃ−ｐ１Ｃ１１とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＫＲＮ−９５１（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  Ｃｏ．）および他の密接に関連するキノリン−尿素ＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＫＣ−４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１２０６８５−１１−２、ベンゾイルスタウロスポリン、ＣＧＰ−４１２５１、ミドスタウリンおよびＳＴＩ−４１２とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＴＫ−７８７（ＮｏｖａｒｔｉｓおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、ＺＫ−２２２５８４とも呼ばれる）および密接に関連するアニリノフタラジン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ１１２４８（ＳｕｇｅｎおよびＰｆｉｚｅｒ）（とりわけ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、ＳＵ−１１２４８Ｊ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）およびスニチニブリンゴ酸塩とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−５４１６（ＳｕｇｅｎおよびＰｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１９４４１３−５８−６、セマキサニブ、２０４００５−４６−９とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−６６６８（ＳｕｇｅｎおよびＴａｉｈｏ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２９１６−２９−３、ＳＵ−００６６６８およびＴＳＵ−６８とも呼ばれる）および、とりわけ、その全体、特にＳＵ−６６６８および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ−０９９４８８６８、ＷＯ−０９９６１４２２およびＷＯ−０００３８５１９に述べられている密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＶＥＧＦトラップ（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎおよびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）（とりわけ、ＡＶＥ−０００５およびＳｙｓｔｅｍｉｃ  ＶＥＧＦトラップとも呼ばれる）および、とりわけ、その全体、特にＶＥＧＦトラップおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ−２００４１１０４９０に述べられている密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号５０−３５−１、Ｓｙｎｏｖｉｒ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ＰｈａｒｍｉｏｎおよびＴｈａｌｏｍｉｄとも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）（とりわけ、ＥＸＥＬ−７６４７とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）（とりわけ、ＥＸＥＬ−０９９９とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）（とりわけ、ＥＸＥＬ−２８８０とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４４３９１３−７３−３、ＺａｃｔｉｍａおよびＡＺＤ−６４７４とも呼ばれる）および密接に関連するアニリノキナゾリンＶＥＧＦ阻害剤；および
ＺＫ−３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）（とりわけ、ＣＤＫ阻害剤（インジルビン誘導体）、ＺＫ−ＣＤＫ、ＭＴＧＩおよび多重標的腫瘍増殖阻害剤とも呼ばれる）および、その全体、特にこれらおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ−００２３４７１７、ＷＯ−０２０７４７４２、ＷＯ−０２１００４０１、ＷＯ−００２４４１４８、ＷＯ−０２０９６８８８、ＷＯ−０３０２９２２３、ＷＯ−０２０９２０７９およびＷＯ−０２０９４８１４に述べられているインジルビン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤を含む他の密接に関連する化合物。
【０１１２】
これに関してＶＥＧＦ阻害剤としては以下のものも挙げられる。パゾパニブ、ＣＤＰ７９１、エンザスタウリン、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＡＹ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＸＬ１８４、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ＣＥＰ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ１０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０およびＢＭＳ  ５８２６６４および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤。
【０１１３】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに直接作用する前記阻害剤に加えて、以下の阻害剤は抗血管新生特性を有し、直接作用する阻害剤とほぼ同じように本発明において使用できる。
【０１１４】
ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１９９２３−０５−４、Ｎ−アセチルコルチノールホスフェート、ＡＮＧ−４５３、ＡＺＤ−６１２６、ＺＤ−６１２６誘導体およびＺＭ−４４５５２６とも呼ばれる）およびＡＮＧ−４００シリーズの中の他の阻害剤などの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５および２２０１２７−５７−１、Ｇｌｉｖｅｃ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＳＴＩ−５７１およびＣＧＰ−５７１４８とも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；
ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５９３５１−６９−６、ＲＡＤ−００１、ＳＤＺ−ＲＡＤ、Ｃｅｒｔｉｃａｎおよびエベロリムスとも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤；および
ＢＭＳ−３５４８２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤およびダサチニブとも呼ばれる）および密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤。
【０１１５】
Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、ＣＣＩ−７７９、１７−ＡＡＧ、ＤＭＸＡＡ、ＣＩ−１０４０およびＣＩ−１０３３も、これに関して本発明において有用である。
【０１１６】
本発明において好ましいＶＥＧＦ阻害剤として、以下のものが挙げられる。（ａ）その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ６９９５１６２に述べられている化合物；（ｂ）各々その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられている置換アルキルアミン誘導体；（ｃ）ＶＥＧＦに結合する、非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；（ｄ）その全体、特に先のＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；（ｅ）タンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；（ｆ）（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはＶＥＧＦ阻害剤であるこの誘導体；および（ｇ）この中の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤を含む、ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられているＶＥＧＦ阻害剤。
【０１１７】
特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤として、以下のものが挙げられる。（ａ）その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣまたは密接に関連する化合物；（ｂ）各々その全体、特にＡＭＧ７０６およびこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体；（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、またはＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ阻害剤であり、および配列がＡｖａｓｔｉｎ（商標）に少なくとも９０％同一である、密接に関連する非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体；（ｄ）その全体、特にこれらのＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられている、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体；（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫ、またはタンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害する、密接に関連するアニリノフタラジンまたはこの誘導体；（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、またはＶＥＧＦ阻害剤である（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体；および（ｇ）この中の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤を含む、ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられているＶＥＧＦ阻害剤。
【０１１８】
極めて特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤として、以下のものが挙げられる。（ａ）その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２に述べられている４ＴＢＰＰＡＰＣ；（ｂ）その全体、特にＡＭＧ７０６を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられているＡＭＧ７０６；（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；（ｄ）その全体、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に述べられているＮｅｘａｖａｒ（登録商標）；（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫ；（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）；および（ｇ）ＵＳ２００６／０２４１１１５に述べられている式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤。
【０１１９】
これに関して、非常に極めて特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤の一部を以下でさらに説明するが、これらの中でＡＭＧ７０６が最も好ましいＶＥＧＦ阻害剤である。
【０１２０】
（１）ＡＭＧ７０６
ＡＭＧ７０６は、その全体、特にＡＭＧ７０６、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはUS６９９５１６２またはUS６８７８７１４に述べられている、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。ＡＭＧ７０６は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド（Ｉ）という名称を有する。ここで使用するときＡＭＧ７０６という用語は、ここで特に定められている場合を除き、医薬的に許容される塩、特に二リン酸塩を含む。ＡＭＧ７０６はまた、モテサニブ二リン酸としても知られる。
【０１２１】
（２）４ＴＢＰＰＡＰＣ
４ＴＢＰＰＡＰＣは、Ｋｉｔ、ＰＤＧＲおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。この名称は、その全体、特に４ＴＢＰＰＡＰＣ、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００３／０１２５３３９号に述べられている、Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ−３−ピリジンカルボキサミドである。４ＴＢＰＰＡＰＣはまた、前記特許出願の段落［０６４９］に示されている、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル−１）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドとも称される。
【０１２２】
（３）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）
Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、直接ＶＥＧＦに結合する組換えヒト化モノクローナル抗体であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって市販されている。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）はまた、ベバシズマブとしても知られる。
【０１２３】
（４）Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ＢＡＹ  ４３−９００６およびソラフェニブとしても知られる）は、各々その全体、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連分子に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００３／０１２５３５９Ａ１号、ＷＯ０３／０４７５２３Ａ２、およびＷｉｌｈｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｖｏｌ．８，ｐｐ．２２５５−２２５７（２００２）に述べられているように、ＲＡＦ−１活性化を阻害し、これによってＭＥＫ−１およびＥＲＫ−１のＲＡＦ−１依存性リン酸化を低下させる置換ωカルボキシジフェニル尿素である。この化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。この化合物の様々な誘導体が生産されている。これらの中には、その全体が、特にこれらや他の医薬的に活性なジフェニル尿素化合物に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００５／００３８０８０Ａ１号およびＷＯ２００５／００９９６１  Ａ２に述べられているフッ素化誘導体がある。
【０１２４】
（５）ＰＴＫ／ＺＫ
バタラニブとしても知られる、ＰＴＫ７８７は、腫瘍血管新生およびリンパ管新生をブロックすると言われるマルチＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。この化学構造は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。ＰＴＫ７８７／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４およびＰＴＫ／ＺＫとしても知られる。Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３（１８）：４１６２−４１７１（２００５）；米国特許出願第２００５０１１８６００Ａ１号参照。
【０１２５】
（６）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）
Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）は、以下の化学構造（５−［５−フルオロ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）を有する低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）はまた、スニチニブリンゴ酸塩およびＳＵ１１２４８としても知られ、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：３２７−３３７（２００３）；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１９（７）：１７（２００５）参照。
【０１２６】
Ａｎｇ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の組合せ
ここで述べる本発明は、特に１以上のＶＥＧＦ阻害剤と合わせた１以上のＡｎｇ２阻害剤の使用に関する。特にこれに関して、本発明は、これに関する前記の章および本明細書の別の場所で述べるＶＥＧＦ阻害剤の１以上と組み合わせた、これに関する前記の章および本明細書の別の場所で述べるＡｎｇ２阻害剤の１以上の併用に関する。ここで述べるＡｎｇ２阻害剤のいずれもが、ここで述べるＶＥＧＦ阻害剤のいずれとも使用し得ることが認識されるべきである。本発明に従って、好ましい組合せは、少なくとも１つの好ましいＡｎｇ２阻害剤または少なくとも１つの好ましいＶＥＧＦ阻害剤を利用する。さらに、より一層好ましい組合せは、より一層好ましいＡｎｇ２阻害剤またはＶＥＧＦ阻害剤またはこの両方を含む。
【０１２７】
これに関して本発明の極めて特に好ましい組合せとして、以下のＡｎｇ２阻害剤：２×Ｃｏｎ４（Ｃ）、Ａｂ  ５３６またはＴｅｋ４７２／Ｆｃの１以上、および以下のＶＥＧＦ阻害剤：ＡＭＧ  ７０６、４ＴＢＰＰＡＰＣ、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ＰＴＫ／ＺＫまたはＮｅｘａｖａｒ（登録商標）の１以上を含むものが挙げられる。
【０１２８】
これに関して、非常に極めて特に好ましい組合せの一部では、Ａｎｇ２阻害剤は２×Ｃｏｎ４（Ｃ）であり、およびＶＥＧＦ阻害剤はＡＭＧ７０６である。
【０１２９】
適応症および疾患
様々な障害および疾患等が本発明の様々な態様および実施形態に従って治療できる。特に、この好ましい態様および実施形態の一部に従って、本発明の組成物、方法および他の特徴は、脈管形成および／または血管新生を必要とするものを含む、脈管形成および／または血管新生の有害作用またはこれらに関する有害作用を含む疾患を治療するために使用される。
【０１３０】
以下でより詳細に論じるように、このような疾患は、本発明の様々な態様および好ましい実施形態において、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性などの眼血管新生、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）などの炎症性疾患、および慢性喘息、動脈または移植後アテローム性硬化症、子宮内膜症などの他の慢性炎症性疾患、および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および、造血性白血病を含む白血病などの液状腫瘍、および骨髄増殖性新生物および疾患を含む疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明はさらに、様々な好ましい態様および実施形態において、数ある中でも特に、たとえば癌、および上記の過形成、乾癬、接触皮膚炎、免疫不全および不妊症などの他の過増殖性状態を治療するために有用な組成物、方法、キット等を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、ヒト患者を含む被験者において細胞増殖、浸潤および転移の過程を阻害することを含む、癌細胞増殖を阻害するためのここで述べる組成物、方法、キット等を提供することにより、これらやその他に関して有用である。
【０１３３】
本発明の方法によって治療され得る癌は、ヒトおよび他の霊長動物、ならびにイヌおよびネコなどの愛玩動物またはコンパニオン動物、ラット、マウスおよびウサギなどの実験動物、およびウマ、ブタ、ヒツジおよびウシなどの家畜において起こるものを含む、哺乳動物において起こるものを含む。本発明の特に好ましい態様およびこれらの好ましい実施形態の一部では、ヒトは極めて好ましく、特にここで特定して述べるような様々な状態に罹患しているヒト患者は極めて好ましい。
【０１３４】
腫瘍または新生物は、細胞の増殖が調節されず、進行性である組織細胞の増殖を含む。このような増殖の一部は良性であるが、また別の一部は悪性と称され、死亡へと導くことがある。悪性新生物または癌は、攻撃的な細胞増殖を示すことに加えて、周辺組織に浸潤し、転移し得るという点で良性増殖と区別される。さらに、悪性新生物は、分化のより大きな喪失（より大きな脱分化）、およびお互いに対するおよびこれらの周辺組織に対する構造性（ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）のより大きな喪失を示すことを特徴とする。この性質は「退形成」とも呼ばれる。
【０１３５】
この浸潤性または転移がＡｎｇ２発現または活性およびＶＥＧＦ発現または活性に関連する新生物および癌は、特に本発明が好都合に適用され得る疾患の一部に含まれる。
【０１３６】
本発明によって治療され得る新生物は、固形腫瘍、すなわち癌腫および肉腫を含む。癌腫は、周辺組織に浸潤（侵入）して転移を生じさせる上皮細胞に由来する悪性新生物を含む。腺癌は、腺組織に由来するまたは認識し得る腺構造を形成する癌腫である。本発明が好都合に適用され得る癌のもう１つの広いカテゴリーは、細胞が胚結合組織のような線維または均一物質に包埋される腫瘍である、肉腫を含む。本発明はまた、白血病、リンパ腫および典型的には腫瘍塊を呈さないが、血管系またはリンパ細網系に分布する他の癌を含む、骨髄系またはリンパ系の癌の治療のためにも使用され得る。
【０１３７】
本発明に従った治療に適する癌および腫瘍細胞の種類は、限定を伴わずに、以下の細胞を含む。ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎癌、肝癌、肺癌（小細胞および非小細胞）、悪性腹腔滲出、悪性胸水、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（生殖細胞）癌、膵癌、陰茎癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰部の癌、およびウィルムス腫瘍。
【０１３８】
従って、本発明は、固形腫瘍および白血病を含む極めて多様な癌の治療のために有用な組成物および方法を提供する。治療され得る癌の種類は、以下を含むが、これらに限定されない。乳房、前立腺および結腸の腺癌；肺の気管支原生癌のすべての形態；骨髄性癌；黒色腫；肝細胞癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；ＡＰＵＤ系腫瘍；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心臓病；癌腫（たとえばウォーカー癌、基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン−ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ癌、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液性癌腫、非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、乳頭状癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性癌、扁平上皮癌および移行上皮癌）；組織球疾患；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；免疫増殖性小肺細胞癌；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；栄養膜腫瘍。
【０１３９】
さらに、癌の以下の種類も治療され得る。腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒細胞腫瘍；半陰陽性卵巣腫瘍；肝細胞癌；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋原細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；脳室上衣細胞腫；神経節細胞腫；神経膠腫；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫；被角血管腫；好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部形成異常。
【０１４０】
本発明のもう１つの態様は、乾癬および接触皮膚炎を含む皮膚の何らかの過剰増殖状態もしくは他の過剰増殖性疾患を予防および／または治療するために本発明の材料および方法を使用することである。
【０１４１】
本発明の他の態様は、血管新生が関与する様々な網膜症（糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性を含む）、ならびに子宮内膜症、子宮筋腫および雌性生殖周期の間の機能不全性血管増殖（子宮内膜微小血管増殖を含む）に関連する他のこのような状態などの雌性生殖路の障害／疾患を治療することを含む。
【０１４２】
本発明のさらにもう１つの態様は、脳動静脈奇形（ＡＶＭ）、胃腸粘膜損傷および修復、発作から生じる虚血を含む、消化性潰瘍疾患の病歴がある患者における胃十二指腸粘膜の潰瘍化、肝臓病における肺血管障害の広いスペクトルおよび非肝門脈圧亢進を有する患者における門脈圧亢進を含む、異常血管増殖を治療することに関する。
【０１４３】
本発明はまた、赤血球の減少に関連する不応性貧血、および白血球の減少に関連する慢性骨髄単球性白血病を含む、骨髄異形成症候群を治療するために有用である。本発明はまた、顆粒球の増加に関連する慢性骨髄性白血病、赤血球の増加に関連する真性赤血球増加症、血小板の増加に関連する本態性血小板増加症、および骨髄自体が繊維性細胞で満たされる状態である骨髄線維症を含む、骨髄増殖性疾患を治療するために有用である。
【０１４４】
本発明のもう１つの態様は、本発明によって提供される組成物および方法を利用した癌の予防である。
【０１４５】
本発明はまた、実験的に定義される癌、ならびに自然に起こる癌を治療するために有用である。これに関して、特に技術水準のインビトロおよびインビボモデルを使用して、本発明の様々な態様は、インビボで実際の疾患を治療するとき、モデル系において達成されるのと同程度に有効な結果が得られると妥当に予想され得る物質を同定するために有用である。
【０１４６】
投与経路
本発明に従った阻害剤は、様々な実施形態において、被験者に治療薬を投与する当業者に周知の、種々の適切な経路によって投与され得る。これに関する本発明の実施形態では、本明細書の別の場所で述べる１以上の阻害剤は、消化管を通して投与される。他の実施形態では、本明細書の別の場所で述べる１以上の阻害剤は、非経口的に投与される。様々な実施形態において１以上の阻害剤は、非経口的に投与される１以上の他の阻害剤と共に消化管を通して投与され得る。
【０１４７】
様々な実施形態におけるこのような経路は、経口的、眼経路、粘膜経路、局所的、直腸経路、吸入スプレーなどによる肺経路、および経皮的な組成物の投与を含むが、これらに限定されない。以下の非経口投与経路も本発明の様々な実施形態において有用である。静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、クモ膜下腔内、骨内、関節内、関節滑液嚢内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ、ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、皮下、腹腔内、および／または筋肉内注射による投与。一部の実施形態では、静脈内、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ、ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、皮下および／または筋肉内注射が使用される。一部の実施形態では、静脈内、動脈内、皮内、皮下および／または筋肉内注射が使用される。
【０１４８】
本発明のある実施形態では、組成物は局所的に、例えば眼血管新生、網膜症または加齢性黄斑変性を治療するために眼内注射によって投与される。
【０１４９】
用量
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するために投与される化合物の量および投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路と頻度、および使用される特定化合物を含む、様々な因子に依存する。従って、投与計画は広く異なり得る。
【０１５０】
本発明に従って組み合わせて使用されるＶＥＧＦ阻害剤とＡｎｇ２阻害剤の適切な用量は、治療的使用のために単剤および／または他の薬剤の組合せの用量を決定するために製薬および関連分野においてより一般的に用いられる周知の手法を使用することによって決定され得る。
【０１５１】
これに関してある実施形態では、本発明に従った組合せとしての使用のための一方または両方の阻害剤の用量は、部分的にまたは全面的に、単独で使用される阻害剤の一方または両方についての確立された最適用量に基づき得る。各々の薬剤についての最適用量は、単独でまたは他の組合せ製剤としての薬剤の使用に関して、米国食品医薬品局によって（特に米国内での使用のための製剤に関して）および／または米国外でのこのような事柄に対して権限を有する他の当局によって推奨されるまたは定められる用量であり得る。
【０１５２】
一部の場合、最適用量は最大治療効果を達成する用量であるが、また別の場合にはより高いかまたはより低くてもよいことは理解されるべきである。たとえば最大治療効果を達成する用量での任意の薬剤の投与は、同時に、毒性などの許容されない副作用を生じさせることがあるので、最適用量は最大治療効果を及ぼす用量よりも低い。
【０１５３】
従って、本発明に従った一部の組合せでは、一方または両方の薬剤が、単独で使用したときおよび／または組み合わせて使用したとき最大治療効果を達成する用量で存在する。本発明に従った他の組合せでは、一方または他方または両方の薬剤が、単独で使用したとき最適治療効果を達成する量で存在する。さらに他の実施形態では、一方または両方の薬剤が、組み合わせて使用したとき最適治療効果を達成し、治療効果と毒性などの望ましくない副作用との間の釣り合いを示す用量で存在する。
【０１５４】
本発明に従った併用療法の数ある利点の中でも特に、一部の実施形態において併用が単剤単独（同じ用量での）よりも良好に働くだけでなく、併用は、いずれかの薬剤を単独で使用したときと同じ効果を達成するために必要な用量よりも低い一方または両方の薬剤の用量を使用して、いずれかの薬剤単独と少なくとも同じかまたはより良好な治療効果を提供することがさらに認識されるべきである。実施形態では、このような低用量は、より少ない副作用および／または低い毒性を生じさせる。
【０１５５】
３、４、５以上の薬剤を組み合わせて使用するときのような、１より多い薬剤を互いに組み合わせて使用するときにも同じ配慮が適用される。
【０１５６】
前記に従って、実施形態において組み合わせて使用される薬剤の用量は、米国食品医薬品局によってまたは米国外の同様の当局の機関によって推奨される、定められるまたは処方される用量である。実施形態では、さらに、本発明に従った併用療法において使用される薬剤の用量はまた、特に、併用療法における薬剤の治療プロフィールが前記の推奨される、定められるまたは処方される用量よりも低いまたは高い用量で最適であるときのように、前記の推奨される、定められるまたは処方される用量より低くてもよくまたは高くてもよい。これに関する実施形態では、併用療法における薬剤の１以上の用量は、薬剤単独での使用に関して、特に同じ適応症のための薬剤単独での使用に関してこのような機関によって推奨される、定められるまたは処方される用量の１０％、２５％、５０％、７５％、８５％、９５％、１０５％、１１０％、１２５％以上である。
【０１５７】
静脈内注射などの、非経口的に投与される薬剤の場合、本発明の実施形態では、併用療法のための薬剤の用量は０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、０．０２から４０ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、０．３から３０ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、０．５から２５ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、１．０から１５ｍｇ／ｋｇである。さらにこれに関して、実施形態では、用量は０．０５、０．１、０．２、０．３、０．５、１．０、２．０、３．０、５．０、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００ｍｇ／ｋｇ以上のいずれか１つ以上である。これに関して用量は、１日１回より多く、１日１回、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日以上おきに１回、週に１回、１週おき、２週おき、３週おきまたは４週おきに１回、またはより長い間隔を含むが、これらに限定されない、何らかの間隔で投与され得る。
【０１５８】
例えばこれに関する実施形態では、本発明に従った併用療法における２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の用量は、上記に加えて、週に１回、０．１から５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである。実施形態では、用量は、週に１回、０．３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである。実施形態では、用量は、週に１回、３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである。実施形態では、用量は、週に１回、５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである。実施形態では、用量は、週に１回、１０ｍｇ／ｍｌ  ＩＶである。実施形態では、用量は、週に１回、１５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである。
【０１５９】
すぐ上で述べたのとほとんど同じ配慮が、本発明に従った併用療法における経口投与のための薬剤の用量にもあてはまる。本明細書の別の場所で述べたように、経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは有効成分の特定量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。経口投与用の薬剤を製剤するための一般原則および方法は当業者に周知である。
【０１６０】
この実施形態における本発明に従った併用療法での経口投与のための薬剤の製剤は、１未満から約２，０００ｍｇ以上の量の有効成分を含む。実施形態では、量は、とりわけ、１から１，０００、１０から１，０００、５０から５００、７５から７５０ｍｇである。例えば、限定を伴わずに、実施形態では、量は、投与形態につき１、１０、２５、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、１，０００または２，０００ｍｇである。
【０１６１】
実施形態では、薬剤は、本発明に従った併用療法において０．０１以下から２，０００ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。実施形態では、用量は１から１，０００ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、用量は１５から７５０ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、用量は２５から７００ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、用量は５０から５００ｍｇ／ｋｇである。例えば実施形態では、用量は、１、１０、２５、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、１，０００または２，０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１６２】
他の投与形態に関しては、経口投与のための用量は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回以上の回数で、もしくは２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、または７日おき、またはこれより長い間隔などの、１日１回以上の間隔で投与され得る。
【０１６３】
上記のような本発明に従った併用療法における薬剤の経口投与は、ほんの数例を挙げると、正確な薬剤、適応症および患者の差し迫った状態を含む、多くの因子によって異なる。単なる例として、この変動性を念頭において、これに関する実施形態では、薬剤は、各々１、１０、２５、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、１，０００または２，０００ｍｇを含む投与形態で経口的に投与される。これに関する実施形態では、薬剤は、１日１回、２回、３回、４回以上、またはより短い間隔で、前記量の１以上で経口的に投与される。これに関する実施形態では、１、２、３または４投与単位が同時に投与される。
【０１６４】
投与が非経口的、経口的または他の手段による実施形態を含む実施形態では、投与間隔は、２回、３回以上の投与頻度の間のように、もしくは定められた間隔での投与をとばすまたは追加することによって、もしくは患者の応答に従って変化させる。実施形態では、用量は、２、３、４以上の投与計画の間での定期的変化のような応答の間で、もしくは患者の応答に従って変化させる。
【０１６５】
前記配慮は、とりわけ、本発明に従った併用療法において使用されるＡｎｇ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の両方に適用される。
【０１６６】
投与計画を以下でさらに詳細に論じる。
【０１６７】
投与計画
組成物は、特定患者の年齢、性別、体重および状態、および投与される製剤（例えば固体対液体）のような因子を考慮に入れて、医学および獣医学分野の当業者に周知の用量および手法で投与され得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための用量は、この開示、ここで引用する資料、および当分野の知識から、過度の実験を必要とせずに当業者によって決定され得る。
【０１６８】
様々な実施形態に従って、適切な用量および投与計画は数多くの因子に依存し、種々の状況において異なり得る。投与されるべき最適投与計画を決定するパラメータは、典型的には以下の一部または全部を含む。治療される疾患とこの病期；被験者の種、被験者の健康、性別、年齢、体重および代謝速度；投与されている他の治療；および被験者の病歴または遺伝子型から予想される潜在的合併症。
【０１６９】
所与の状況での最適投与計画はまた、組成物が製剤される方法、これらが投与される方法、投与後のこれらの分布経路、およびこれらが作用部位から及び被験者の体内両方から清掃される速度を考慮に入れる。最後に、最適投与の決定は必ず、最大有益作用の閾値を下回らず、また有効成分の用量に関連する有害作用が用量増加の利点より重大である閾値を上回らない有効用量を提供する。
【０１７０】
「用量」は、一度に、分割して、または一定期間にわたって連続的に送達され得る。全体用量はまた、単一の位置にまたはいくつかの位置に分割して広がって送達され得る。さらに、用量は、治療期間を通して同じままであり得るか、もしくは変化し得る。
【０１７１】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、初期用量で投与され、その後さらなる投与によって維持される。本発明の組成物は、一部の実施形態では、最初にある１つの方法によって投与され、その後同じ方法によってまたは１以上の異なる方法によって投与される。進行中の投与の用量は、被験者における活性物質のレベルをある一定値に維持するように調整され得る。一部の実施形態では、組成物は、最初におよび／または被験者におけるこれらのレベルを維持するために、静脈内注射によって投与される。様々な実施形態では、患者の状態および、本明細書の別の場所で論じる他の因子に依存して、他の投与形態が使用される。
【０１７２】
初期投与およびこれに続く投与のためのさらなる用量についての適切な計画は、すべて同じであり得るかまたは可変的であり得る。適切な計画は、この開示、ここで引用する資料、および当分野の知識から、当業者によって確認され得る。治療の用量、頻度および期間は、疾患の性質、被験者、および投与され得る他の治療を含む、多くの因子に依存する。
【０１７３】
従って、多種多様な計画が組成物を投与するために使用され得る。一部の実施形態では、これらは単回投与で被験者に投与される。また別の実施形態では、これらは連続する２回以上の投与のシリーズで被験者に投与される。組成物が単回投与で、２回投与で、および／または３回以上の投与で投与される一部の他の実施形態では、用量は同じかまたは異なってもよく、これらは等しい間隔でまたは同じではない間隔で投与され得る。
【０１７４】
本発明の組成物は、治療有効用量を送達する何らかの適切な頻度および時間範囲を含む、広い時間範囲にわたる多くの頻度で投与され得る。用量は連続的に送達され得、数時間毎に、１日１回以上、毎日、１日おきにまたは週に数回、またはより少ない頻度で投与され得る。一部の実施形態では、これらは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間以上の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、これらは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上の期間にわたって投与される。様々な実施形態において、これらは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間以上の期間にわたって投与される。一般に治療の長さは、疾患過程の長さ、適用される治療の有効性、および治療される被験者の状態および応答に比例する。
【０１７５】
本発明の様々な実施形態において、阻害剤は、１日１から４回、等しい量で、等しい間隔で投与される。
【０１７６】
製剤
本発明の様々な実施形態に従った医薬組成物は、１以上の非毒性で医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または佐剤（集合的にここでは「担体」材料と称する）および、所望する場合は、他の有効成分を含み得る。本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒト患者および他の被験者への投与のための薬剤を生産するための薬学の従来の方法に従って加工され得る。
【０１７７】
抗体を含む、タンパク質などの生物製剤の投与のための製剤は当分野において周知である。例えば、各々その全体が、特にタンパク質に基づく薬剤の製剤、安定化および送達に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ６，１７１，５８６；ＷＯ２００５／０４４８５４；ＵＳ６，２８８，０３０；ＵＳ６，２６７，９５８；ＷＯ２００４／０５５１６４；ＵＳ４，５９７，９６６；ＵＳ２００３／０１３８４１７；ＵＳ６，２５２，０５５；ＵＳ５，６０８，０３８；ＵＳ６，８７５，４３２；ＵＳ２００４／０１９７３２４；ＷＯ０２／０９６４５７；ＵＳ５，９４５，０９８；ＵＳ５，２３７，０５４；ＵＳ６，４８５，９３２；ＵＳ６，８２１，５１５；ＵＳ５，７９２，８３８；ＵＳ５，６５４，４０３；ＵＳ５，９０８，８２６；ＥＰ０  ８０４  １６３；およびＷＯ２００５／０６３２９１参照。前記およびその他に述べられているように、当分野で公知のタンパク質のための好ましい緩衝剤として、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸、ヒスチジン、クエン酸塩、アスパラギン酸、および他の有機酸緩衝剤が挙げられる。
【０１７８】
経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは有効成分の特定量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。
【０１７９】
治療のために、本発明の活性化合物は、通常、指示される投与経路に適切な１以上の佐剤と組み合わされる。経口で投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、その後好都合な投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散として提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
【０１８０】
非経口投与のための製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用に関して上述した担体または希釈剤の１以上を使用して、もしくは他の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を使用することによって、無菌粉末または顆粒から製剤され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または様々な緩衝液に溶解され得る。他の佐剤および投与様式は医薬技術分野において周知である。有効成分はまた、食塩水、デキストロースまたは水を含む適切な担体を伴う、もしくはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわちプロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわちＴｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として注射によって投与され得る。
【０１８１】
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用し得る許容される賦形剤および溶媒として、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌固定油は溶媒または懸濁媒質として慣例に使用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる無刺激性固定油も使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射用の製剤において使用され得る。
【０１８２】
肺投与に関しては、医薬組成物は、エーロゾルの形態でまたは乾燥粉末エーロゾルを含む吸入器によって投与され得る。
【０１８３】
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供され得るおよび／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等のような従来の佐剤を含み得る。錠剤および丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に調整され得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、香味料および香料などの佐剤を含み得る。
【０１８４】
本発明の前記および他の態様に従った医薬組成物は、例えば組成物のｐＨ、浸透圧モル濃度、粘度、透明度、色、等張性、におい、無菌性、安定性、溶解または放出の速度、吸着または浸透を調節する、維持するまたは保存するための製剤材料を含み得る。
【０１８５】
適切な製剤材料は、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など）；増量剤（マンニトールまたはグリシンなど）、キレート化剤［エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など］；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖；二糖および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤；香味料および賦形剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンズアルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロールまたはチロキサポールなど）；安定性向上剤（スクロースまたはソルビトール）；張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）、マンニトール、ソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または製薬佐剤を含むが、これらに限定されない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）。
【０１８６】
最適医薬組成物は、例えば意図される投与経路、送達形式、および所望投与量に依存して、当業者によって決定される。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，上記参照。このような組成物は、特定結合剤の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度およびインビボでの清掃速度に影響を及ぼし得る。
【０１８７】
医薬組成物における主要ビヒクルまたは担体は、本来水性または非水性であり得る。例えば適切なビヒクルまたは担体は、注射用蒸留水、生理食塩水または人工脳脊髄液であり得、場合により非経口投与用組成物に一般的な他の材料を補足し得る。中性緩衝食塩水または血清アルブミンと混合した食塩水は、さらなる例示的ビヒクルである。他の例示的な医薬組成物は、約ｐＨ７．０から８．５のトリス緩衝液または約ｐＨ４．０から５．５の酢酸塩緩衝液を含み、これらはさらに、ソルビトールまたはこれらの適切な代用品を含み得る。本発明の１つの実施形態では、結合剤組成物は、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、所望純度を有する選択組成物を任意の製剤物質（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，上記）と混合することによって保存のために調製され得る。さらに、結合剤生成物は、スクロースなどの適切な賦形剤を用いて凍結乾燥物として製剤され得る。
【０１８８】
医薬組成物は非経口送達のために選択され得る。あるいは、組成物は、吸入のためもしくは経口的、耳経路、眼経路、直腸経路、膣経路などの腸内送達のために選択され得る。このような医薬的に許容される組成物の調製は当分野の技術範囲内である。
【０１８９】
製剤成分は、投与部位に適切な濃度で存在する。例えば緩衝液は、組成物を生理的ｐＨにまたはわずかに低いｐＨに、典型的には約５から約８のｐＨ範囲内に維持するために使用される。
【０１９０】
非経口投与が考慮されるとき、本発明における使用のための治療組成物は、医薬的に許容されるビヒクル中に所望特定結合剤を含む発熱物質不含の非経口的に許容される水溶液の形態であり得る。非経口注射に特に適するビヒクルは、適切に保存された、結合剤が無菌等張溶液としてこの中に製剤される無菌蒸留水である。
【０１９１】
さらにもう１つの調製は、その後蓄積注射によって送達され得る生成物の制御放出または持続放出を提供する、注射可能なミクロスフィア、生体腐食性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸、ポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソームなどの物質と所望分子との製剤を含み得る。ヒアルロン酸も使用でき、これは、循環中に維持される期間を促進する作用を有し得る。所望分子の導入のための他の適切な手段は、移植可能な薬物送達装置を含む。
【０１９２】
もう１つの態様では、非経口投与に適する医薬製剤は、水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンガー液または生理緩衝食塩水などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤され得る。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含み得る。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、またはリポソームを含む。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達のために使用され得る。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を高め、高度濃縮溶液の調製を可能にする適切な安定剤または物質を含み得る。
【０１９３】
本発明のある実施形態に従った医薬組成物は、吸入のために適切であり得る。例えば結合剤は、吸入のための乾燥粉末として製剤され得る。ポリペプチドまたは核酸分子の吸入溶液はまた、エーロゾル送達のための推進剤と共に製剤され得る。さらにもう１つの実施形態では、溶液が噴霧され得る。肺投与は、化学修飾されたタンパク質の肺送達を述べる、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５においてさらに説明される。
【０１９４】
また、ある製剤が経口的に投与され得ることが考慮される。本発明の１つの実施形態では、このようにして投与される結合剤分子は、錠剤またはカプセルなどの固体投与形態の配合において慣例的に使用される担体と共にまたは担体なしで製剤され得る。例えばカプセルは、バイオアベイラビリティーが最大化され、全身性となる前の分解が最小であるときに胃腸管内のこの地点で製剤の活性部分を放出するように設計され得る。付加的な物質が、結合剤分子の吸収を促進するために含まれ得る。希釈剤、香味料、低融点ろう、植物油、潤滑剤、懸濁化剤、錠剤崩壊剤および結合剤も使用され得る。
【０１９５】
経口投与のための医薬組成物はまた、経口投与に適切な量で当分野で周知の医薬的に許容される担体を使用して製剤され得る。このような担体は、患者が摂取する医薬組成物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液として製剤されることを可能とする。
【０１９６】
経口使用のための医薬組成物はまた、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせること、および錠剤または糖衣錠コアを得るために生じた顆粒の混合物を加工すること（場合により、摩砕後）を通して得られ得る。適切な助剤が、所望する場合、添加され得る。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む、糖などの炭水化物またはタンパク質充填剤；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物からのデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；およびゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質を含む。所望する場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、およびアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどの塩のような、崩壊剤または可溶化剤が添加され得る。
【０１９７】
糖衣錠コアは、濃縮糖溶液などの適切な剤皮と共に使用され得、前記の適切な剤皮はまた、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。染料または色素は、生成物の特定のためまたは活性化合物の量、すなわち用量を特徴づけるために錠剤または糖衣錠剤皮に添加され得る。
【０１９８】
経口的に使用され得る医薬製剤はまた、ゼラチンで作られるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの剤皮で作られる密閉軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースまたはデンプンなどの充填剤または結合剤、滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定剤と混合された活性成分を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、安定剤を含むまたは含まない、脂肪油、液体、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。
【０１９９】
もう１つの医薬組成物は、錠剤の製造に適する非毒性賦形剤との混合物中に結合剤の有効量を含み得る。錠剤を滅菌水または他の適切なビヒクルに溶解することにより、溶液が、単位用量形態で調製され得る。適切な賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、ラクトースまたはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；もしくはデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；もしくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの潤滑剤を含むが、これらに限定されない。
【０２００】
さらなる医薬組成物は当業者に明白であり、持続または制御送達製剤中に結合剤分子を含有する製剤が含まれる。リポソーム担体、生体腐食性微粒子あるいは多孔性ビーズおよび蓄積注射などの、様々な他の持続または制御送達手段を製剤するための手法も当業者に公知である。例えば医薬組成物の送達のための多孔性ポリマー微粒子の制御放出を述べる、ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９参照。持続放出性製剤のさらなる例は、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスを含む。持続放性出マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（ＵＳ３，７７３，９１９、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー［Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２：５４７−５５６（１９８３）］、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）［Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７−２７７，（１９８１）］および［Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８−１０５（１９８２）］、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上記）またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）を含み得る。持続放出性組成物はまた、当分野で公知のいくつかの方法のいずれかによって調製され得る、リポソームを含む。例えばＥｐｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），８２：３６８８−３６９２（１９８５）；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９参照。
【０２０１】
インビボでの投与のために使用される医薬組成物は、典型的には無菌でなければならない。これは、滅菌ろ過膜を通してのろ過によって達成され得る。組成物が凍結乾燥される場合、この方法を用いた滅菌は、凍結乾燥および再溶解の前または後のいずれかに実施され得る。非経口投与のための組成物は、凍結乾燥形態でまたは溶液として保存され得る。加えて、非経口組成物は一般に、無菌アクセス口を有する容器、たとえば皮下注射針によって貫通できる栓を供えた静脈内溶液バッグまたはバイアルに納められる。
【０２０２】
「医薬的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、これが医薬的に許容されることを条件として、決定的に重要ではない。化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択され得、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、または第一級、第二級および第三級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ａｉｓｔｉｄｉｎｅ、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの、環状アミンを含む置換アミンから作られる塩を含む。これらの塩のすべてが、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製され得る。
【０２０３】
ひとたび医薬組成物が製剤されれば、溶液、懸濁液、ゲル、乳剤、固体、もしくは脱水または凍結乾燥粉末として無菌バイアル中に保存され得る。このような製剤は、即時使用形態または投与前に再溶解を必要とする形態（例えば凍結乾燥）のいずれかで保存され得る。
【０２０４】
キット
本発明はまた、前記に従った１以上のＡｎｇ２阻害剤および１以上のＶＥＧＦ阻害剤を含むキットを提供する。阻害剤は、１以上の容器内のキットに配置され得る。各々のこのような容器は、前記に従った１以上のＡｎｇ２阻害剤と１以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して含み得る。典型的には、このようなキットは医学的使用のために設計され、阻害剤は医薬的に許容される製剤中に含まれる。これに関する極めて好ましいキットとして、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡＭＧ７０６を含むものが挙げられる。またこれに関する非常に好ましい実施形態として、阻害剤が別々の容器に配置されているキットが挙げられる。
【０２０５】
さらなる好ましいキットは、これに一体化してまたは１以上の別途の書類として、内容物またはキットおよび阻害剤の使用に関する情報を含むものである。またさらなる好ましいキットとして、組成物が希釈剤への再溶解のために製剤されているものが挙げられる。これに関して、滅菌希釈剤の１以上の容器をさらに含むキットが特に好ましい。これに関するさらなる好ましい実施形態は、阻害剤の少なくとも１つが、隔壁によって密閉された部分的真空下でバイアル中に配置されており、非経口投与のために有効な製剤を形成するための再溶解に適するキットを含む。
【０２０６】
本発明の好ましい実施形態はまた、１以上の阻害剤の単回投与包装を提供するキットを含む。好ましいキットはまた、阻害剤の１以上を投与するための単一または多チャンバー充填済み注射器（たとえば液体注射器およびリオシリンジ）を提供するものを含む。これに関して特に好ましいのは、注射器があらかじめ組み込まれているキットである。
【０２０７】
本発明を、以下の例示的な非限定的実施例によってさらに説明する。当業者に明白な変法および変更は、付属の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲および性質に包含されることが意図されている。
【実施例１】
【０２０８】
Ｔｅｋ４７２／ＦｃおよびＡｖａｓｔｉｎ（商標）
雌性ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕマウスに注射したＣｏｌｏ２０５細胞の異種移植片を、以下で詳細に述べるように、（１）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（第１群）；（２）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）とＴｅｋ４７２／Ｆｃの両方（第２群）；（３）ＨｕＩｇＧ１とＦｃ対照（第３群）；および（４）Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ（第４群）で処置した。
【０２０９】
Ｃｏｌｏ２０５細胞を、６から８週齢、体重２０から２２グラムのＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕマウス雌性マウスに注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ，ＡＰＲ  Ｎｏ．２４５６５８）より入手した。注射のためのＣｏｌｏ２０５細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）を添加したＭｃＣｏｙ５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）において３７℃で懸濁培養した。注射のために、細胞を培養から採集し、１×１０７細胞／ｍｌの濃度までＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，Ｃａｔ  Ｎｏ．３５４２３４）と混合した。２×１０６Ｃｏｌｏ２０５細胞を含む細胞−Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）混合物０．２ｍｌを各マウスの右側腹部に皮下注射した。次にマウスを対照群と処置群（表１Ａに要約する）に無作為に割り当て、印をつけて、計量した。
【０２１０】
毎週２回、試験期間を通じて、各々の腫瘍の長さ、高さ、および幅を測定し、マウスを計量した。寸法測定から腫瘍容積を算定し（長さ×幅×高さ）、均一にｍｍ３で表わした。
【０２１１】
使用前に、Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ、Ｆｃ、ＨｕＩｇＧ１、およびＡｖａｓｔｉｎ（商標）製剤を１ｍｇ／ｍｌ（０．１％）の濃度でＰＢＳに希釈した。１００μｌ用量を腹腔内または皮下投与した。処置量および投与経路を群全部について表１Ａに示す。
【０２１２】
【表１】
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【０２１３】
すべての処置は、細胞をマウスに注射した２１日後に開始し、このときの腫瘍容積は約４５０ｍｍ３であった。
【０２１４】
試験全体を通して二重盲検手順を使用し、これにより腫瘍容積の測定者および薬剤の投与者は処置を知らされなかった。
【０２１５】
すべての結果は、平均±平均の標準誤差（「ＳＥＭ」）として表わしている。データを、ＳｔａｔＶｉｅｗソフトウエア、バージョン５．０．１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して、反復測定についての要因分散分析で統計的に分析した。反復測定についてのｐ値を決定するためにＳｃｈｅｆｆｅのポストホック検定を使用した。０．０５以下のｐ値を有する比較群を有意に異なるとみなした。
【０２１６】
結果を図１にグラフで表わしており、これは、試験期間にわたって４つの群の各々についての腫瘍容積（平均±ＳＥＭ）を示す。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単独（第１群）またはＴｅｋ４７２／Ｆｃ単独（第４群）での処置は、対照だけ（第３群）での処置と比較したとき腫瘍容積を有意に抑制した：Ａｖａｓｔｉｎ（商標）に関してｐ＜０．０００１およびＴｅｋ４７２／Ｆｃに関してｐ＝０．０１７５。Ｔｅｋ４７２／ＦｃとＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方（第２群）による処置は、対照（第３群）での処置よりも有意に有効であった：ｐ＜０．０００１。Ｔｅｋ４７２／ＦｃとＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方（第２群）による処置はまた、Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ単独（第１群）での処置よりも有意に有効であり、ｐ＜０．０００１であった。しかし、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）だけでの処置は、Ｔｅｋ４７２／ＦｃとＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方での処置と同程度に有効であった。
【０２１７】
各々の群についての動物の平均体重は、試験期間にわたって統計的に有意に異ならなかった。
【０２１８】
要約すると、腫瘍容積によって測定したとき、各々の薬剤単独および併用は、対照と比較して腫瘍増殖を有意に抑制した。併用群は、Ｔｅｋ４７２／Ｆｃ単独での処置を統計的に上回ったが（ｐ＜０．０００１）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単独を上回らなかった。
【実施例２】
【０２１９】
抗Ａｎｇ２（Ａｂ５３６）および抗ＶＥＧＦ
雌性ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕマウスに注射したＡ４３１細胞の異種移植片を、表２Ａおよび２Ｂおよび下記の考察においてより詳細に示すように、（１）対照ヒトＩｇＧ１（κ）；（２）抗Ａｎｇ２抗体（Ａｂ５３６）；（３）抗ＶＥＧＦ抗体；および（４）抗ＶＥＧＦ抗体と抗Ａｎｇ２抗体（Ａｂ５３６）の両方で処置した。
【０２２０】
【表２】
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【０２２１】
【表３】
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【０２２２】
Ａ４３１細胞をＴ−２２５フラスコで培養した。４０継代後、試験のための細胞を８０から８５％の集密度まで増殖させ、その後トリプシン／ＥＤＴＡを用いて採集した。採集した細胞を５×１０７細胞／ｍｌの濃度でＲＰＭＩ１７４０培地に懸濁した。試験のために使用した製剤中の細胞の９５％より多くが、トリパンブルー排除法によって測定したとき生存可能であった。
【０２２３】
無血清培地０．２ｍｌに懸濁した１×１０７Ａ４３１細胞を、６から８週齢、体重２０から２２グラムの４０匹のＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕ雌性マウスの右側腹部に注射することによって腫瘍を誘導した。
【０２２４】
使用前に、抗Ａｎｇ２、ＨｕＩｇＧ１および抗ＶＥＧＦ抗体をＰＢＳに希釈した。すべての処置を、細胞を注射した３日後、腫瘍が触知可能になる前に開始した。
【０２２５】
処置を開始するため、各々の群のマウスに、試験中のその後の用量より３倍高い初回用量を注射した。群、初回用量、および継続用量は、表２Ａおよび２Ｂに詳細に示されている。
【０２２６】
実施例１で述べたように試験期間全体を通じて腫瘍を測定し、マウスを計量した。
【０２２７】
結果を実施例１で述べたように表わし、データを分析した。
【０２２８】
試験からのデータを図２に示す。
【０２２９】
図２のグラフは、試験期間中の、第１群（対照）、第２群（抗Ａｎｇ２抗体、Ａｂ５３６）、第３群（抗ＶＥＧＦ抗体）、および第４群（両方の抗体）の各々についての平均腫瘍容積を示す。垂直のバーは±ＳＥＭを表わす。示されるｐ値は、Ｓｃｈｅｆｆｅのポストホック検定と反復測定ＡＮＯＶＡを使用した時間の関数としての腫瘍容積に基づく対照（ＩｇＧ１）（第１群）との比較を指す。
【０２３０】
動物の体重を試験期間にわたって測定した。群全部が体重を維持し、この測定により、処置のいずれかが動物の全体的状態に有意に有害であることの証拠は存在しなかった。
【０２３１】
図２に示すように、抗Ａｎｇ２（Ａｂ５３６）抗体単独（第２群）および抗ＶＥＧＦ抗体単独（第３群）による処置は、対照処置（第１群）よりも有意に異種移植片の増殖を抑制した：それぞれｐ＝０．００１２およびｐ＝０．０００４．両方の抗体による処置も、対照に比べて腫瘍増殖の統計的に有意の抑制を生じさせた、ｐ＜０．０００１。しかし、両方の抗体による処置は、いずれか１つだけでの処置よりも有意に有効ではなかった。
【実施例３】
【０２３２】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＡＭＧ７０６−ＨＴ２９異種移植片
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したＨＴ２９細胞の異種移植片を、以下で述べるように２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独、ＡＭＧ７０６単独、または２つの組合せで処置した。
【０２３３】
６から８週齢、体重２１から２３グラムの９０匹の雌性無胸腺ヌードマウスにＨＴ２９細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙより入手した。注射のためのＨＴ２９細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）を添加したＭｃＣｏｙ５Ａ１培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）において３７℃で懸濁培養した。２６継代後、試験のための細胞を半集密（約４０％）まで増殖させ、その後トリプシン／ＥＤＴＡを用いて採集した。細胞を１×１０７細胞／ｍｌの濃度まで２：１の比率でＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，Ｃａｔ  Ｎｏ．３５４２３４）と混合した。２×１０６ＨＴ２９細胞を含む細胞−Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）混合物０．２ｍｌを各マウスの右側腹部に皮下注射した。
【０２３４】
注射の２１日後に、９０匹のマウスのうち４０匹を、コンピュータのランダム化および分類プログラムを使用してコンピュータによって試験のために選択し、処置を開始した。
【０２３５】
毎週２回、試験期間を通じて、各々の腫瘍の長さ、高さ、および幅を測定し、マウスを計量した。寸法測定から腫瘍容積を算定し（長さ×幅×高さ）、均一にｍｍ３で表わした。
【０２３６】
使用前に、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＦｃ対照を各々ＰＢＳ中で作業濃度（用量／０．１ｍｌ）に希釈した。ＡＭＧ７０６は、メタンスルホン酸でｐＨ２．０に調整したＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）中で作業濃度（用量／０．２ｍｌ）に希釈した。化合物はすべて４℃で保存した。
【０２３７】
マウスの各々の群についての処置計画を表３Ａに示す。処置は、腫瘍移植の２１日後に開始した。群を、（１）ビヒクルとＦｃ対照（第１群）、（２）ＡＭＧ７０６とＦｃ（第３群）、（３）２×Ｃｏｎ４（Ｃ）プラスビヒクル（第２群）、および（４）ＡＭＧ７０６と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第４群）で処置した。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）は、週に２回、１４μｇ／用量を皮下投与した（第２群）。ＡＭＧ７０６は、毎日７５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した（第３群）。同じ用量と投与スケジュールを２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡＭＧ７０６の併用処置のために使用した（第４群）。ビヒクルはＡＭＧ７０６についての対照として使用した。Ｆｃは２×Ｃｏｎ４（Ｃ）についての対照として使用した。第１群は２つの対照だけで処置した。
【０２３８】
【表４】
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【０２３９】
結果を実施例１で述べたように表わし、データを分析した。
【０２４０】
データを図３に示す。
【０２４１】
図３のグラフは、試験期間中の、第１群（対照）、第２群（２×Ｃｏｎ４（Ｃ））、第３群（ＡＭＧ７０６）、および第４群（２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡＭＧ７０６）の各々についての平均腫瘍容積を示す。垂直のバーは±ＳＥＭを表わす。太い垂直の矢印で示すように、処置は移植後２１日目に開始し、４１日目に終了した。
【０２４２】
動物の体重を試験期間にわたって測定した。体重はすべての群について比較的安定なままであった。この測定により、処置のいずれもが実質的に有害または毒性ではなかった。
【０２４３】
腫瘍容積によって測定され、図３に示されるように、３つの処置群すべてが、対照と比較して、腫瘍増殖に対して統計的に有意の阻害作用を及ぼした：ｐ＜０．０００１（第３および４群）、およびｐ＝０．００７８（第２群）。加えて、併用処置（第４群）は、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）だけ（第２群）、ｐ＝０．０３８５、またはＡＭＧ７０６だけ（第３群）、ｐ＜０．０００１のいずれかによる処置よりも有意に有効であった。
【実施例４】
【０２４４】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および４ＴＢＰＰＡＰＣ
以下で述べるように、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕマウスに注射したＣｏｌｏ２０５細胞の異種移植片を、（１）対照ビヒクル、（２）４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）、（３）２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）、（４）４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）、（５）２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）、（６）４ＴＢＰＰＡＰＣと２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（どちらも低用量）、（７）４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）、（８）４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）、および（９）４ＴＢＰＰＡＰＣと２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（どちらも高用量）で処置した。
【０２４５】
８から１０週齢、体重２０２から２５グラムの１２０匹の雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにＣｏｌｏ２０５細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）より入手した。注射のためのＣｏｌｏ２０５細胞（継代Ｎｏ．Ｘｐ９）を、Ｔ−２２５培養フラスコにおいて７０％の集密度まで培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して注射のために細胞を採集した。細胞は、トリプシンブルー排除法により＞９５％生存可能であった。細胞をＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）を１／３容積含む無血清培地に１×１０７細胞／ｍｌになるまで再懸濁した。細胞を、２×１０６Ｃｏｌｏ２０５細胞を含む細胞−Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）混合物０．２ｍｌを各マウスの右側腹部に皮下注射した。
【０２４６】
腫瘍容積が約５００ｍｍ３であった、注射の２１日後に、１２０匹のマウスのうち９０匹を、コンピュータによるランダム化および分類によって試験のために選択し、これらのマウスに関して同じ日に処置を開始した。各群につき１０匹のマウスであった。試験期間を通じて毎週２回、各々の腫瘍の長さ、高さ、および幅を測定し、移植後１２日目からマウスを計量した。寸法測定から長さ×幅×高さとして腫瘍容積を算定し、均一にｍｍ３で表わした。
【０２４７】
使用前に、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）をＰＢＳ中で作業濃度（用量／０．１ｍｌ）に希釈した。４ＴＢＰＰＡＰＣは、メタンスルホン酸でｐＨ２．０に調整したＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）中で作業濃度（用量／０．２ｍｌ）に希釈した。
【０２４８】
処置は、腫瘍移植の２１日後に開始した。処置計画は表４Ａおよび４Ｂに詳細に示されている。
【０２４９】
【表５】
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【０２５０】
【表６】
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【０２５１】
結果を実施例１で述べたように表わし、データを分析した。
【０２５２】
データを図４Ａから４Ｄに示す。すべての図において、データの点は群の平均値であり、垂直のバーは±ＳＥＭを表わす。
【０２５３】
図４Ａのグラフは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）（第３群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）の両方（第６群）で処置したマウスについての平均腫瘍容積を示す。
【０２５４】
図４Ｂのグラフは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）（第５群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣ（低用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）の両方（第７群）で処置したマウスについての平均腫瘍容積を示す。
【０２５５】
図４Ｃのグラフは、対照ビヒクル（第１群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）（第３群）、４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）（第４群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（低用量）の両方（第８群）で処置したマウスについての平均腫瘍容積を示す。
【０２５６】
図４Ｄのグラフは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）（第４群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）（第５群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣ（高用量）と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（高用量）の両方（第９群）で処置したマウスについての平均腫瘍容積を示す。
【０２５７】
単剤または薬剤の組合せで処置されたすべての群が、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖の有意の低減を経験した（ビヒクル対照群と比較してすべての処置群についてｐ＜０．０００１）。
【０２５８】
最適以下用量の両薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独の最適以下用量よりも有意に有効であった：４ＴＢＰＰＡＰＣと比較して組合せに関してはｐ＝０．０１、および２×Ｃｏｎ４（Ｃ）と比較して組合せに関してはｐ＝０．００２６。
【０２５９】
４ＴＢＰＰＡＰＣの最適以下用量と組み合わせた２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量で処置された群は、４ＴＢＰＰＡＰＣ単独で処置された群よりも有意に大きな腫瘍容積の低減を経験した（ｐ＜０．０００１）。しかし、この組合せ処置は、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独の最適用量での処置よりも有意に有効ではなかった。
【０２６０】
４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量と組み合わせた２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量での処置は、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量での処置よりも有意に有効であった（ｐ＜０．０００１）。しかし、この組合せは、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量での処置と有意に異ならなかった。
【０２６１】
４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量と組み合わせた２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量での処置は、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量での処置よりも有意に有効であった（ｐ＝０．０２１６）。しかし、組合せ処置は、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量での処置よりも有意に有効ではなかった（ｐ＝０．０５２７）。このｐ値は０．０５の有意性閾値のすぐ上である。
【実施例５】
【０２６２】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＡＭＧ７０６−Ｃｏｌｏ２０５異種移植片
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したＣｏｌｏ２０５細胞の異種移植片を、以下で述べるように２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独、ＡＭＧ７０６単独、または２つの組合せで処置した。８から１０週齢の雌性無胸腺ヌードマウス（ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕ）にＣｏｌｏ２０５細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）より入手した。注射のためのＣｏｌｏ２０５細胞をＴ−２２５培養フラスコで培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して半集密培養から細胞を採集した。細胞は、トリプシンブルー排除法により９５％以上生存可能であった。細胞を、１０×１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ（ＦＢＳおよびＰＳＧ不含）中の３３％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）に懸濁した。０．２ｍｌ中の２×１０６細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射した。
【０２６３】
注射後１７日目に、腫瘍は平均２００ｍｍ３であり、マウスを各々１０匹ずつの４群に無作為に分けた。第１群は、２４．４ｍｇ／ｋｇの用量のＡＭＧ７０６および２．８μｇの用量のＦｃフラグメント対照を摂取した。第２群は、２．８μｇの用量の２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびｐＨ２の水ビヒクルを摂取した。第３群は、２４．４ｍｇ／ｋｇの用量のＡＭＧ７０６および２．８μｇの２×Ｃｏｎ４（Ｃ）を摂取した。第４群は、ｐＨ２の水ビヒクルおよび２．８μｇのＦｃフラグメント対照を摂取し、陰性対照として使用された。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＦｃフラグメント対照の群には、週に２回皮下投与した。ＡＭＧ７０６およびｐＨ２の水ビヒクルの群には、２５日目と２６日目を除き、１日２回経口投与した。
【０２６４】
実験は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って「盲検」で実施した。毎週２回腫瘍を測定し、体重を計量した。腫瘍は電子デジタルカリパスで測定した。腫瘍容積は、長さ×幅×高さの測定値として算定し、ｍｍ３で表わした。
【０２６５】
データは、ＳＴＡＴＶＩＥＷバージョン５．０．１を使用して腫瘍容積対時間に関する反復測定ＡＮＯＶＡによって分析した。４群すべてに関して１７日目から３７日目まで、および第１、２、および３群については１７日目から４８日目までの反復測定に関するｐ値を決定するためにＳｃｈｅｆｆｅのポストホック検定を使用した。
【０２６６】
ＡＭＧ７０６と組み合わせた２×Ｃｏｎ４（Ｃ）による処置（第３群）は、ＡＭＧ７０６（第１群）または２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第２群）と比較して腫瘍増殖を有意に抑制した（３７日目にｐ＜０．０５）。加えて、ＡＭＧ７０６と組み合わせた２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の単剤群は、３７日目に対照群と比較して腫瘍増殖を有意に抑制した（ｐ＜０．０５）。ＡＭＧ７０６と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の併用投与（第３群）は、どちらの薬剤単独と比較しても腫瘍抑制を有意に増強した（４８日目にｐ＜０．０００５）。４群すべてについての腫瘍サイズの時間経過を図５に示す。
【０２６７】
いずれの群についても体重への影響は認めなかった。
【実施例６】
【０２６８】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（２．８μｇ）およびＡｖａｓｔｉｎ（商標）（３０μｇ）
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したＣｏｌｏ２０５細胞の異種移植片を、以下で述べるように２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、または２つの組合せで処置した。
【０２６９】
８から１０週齢の雌性無胸腺ヌードマウス（ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕ）にＣｏｌｏ２０５細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）より入手した。注射のためのＣｏｌｏ２０５細胞をＴ−２２５培養フラスコで培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して半集密培養から細胞を採集した。細胞は、トリプシンブルー排除法により９５％以上生存可能であった。細胞を、１０×１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ（ＦＢＳおよびＰＳＧ不含）中の３３％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）に懸濁した。０．２ｍｌ中の２×１０６細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射した。
【０２７０】
注射後１６日目に、腫瘍は平均３００ｍｍ３であり、マウスを各々１０匹ずつの４群に無作為に分けた。第１群は、３０μｇの用量のＩｇＧ１および２．８μｇの用量のＦｃフラグメント対照を摂取し、陰性対照として使用された。第２群は、３０μｇの用量のＡｖａｓｔｉｎ（商標）および２．８μｇのＦｃフラグメント対照を摂取した。第３群は、２．８μｇの用量の２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および３０μｇの用量のヒトＩｇＧ１を摂取した。第４群は、２．８μｇの用量の２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および３０μｇのＡｖａｓｔｉｎ（商標）を摂取した。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＦｃフラグメント対照を摂取したすべてのマウスには、週に２回皮下投与した。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）およびヒトＩｇＧ１を摂取したすべてのマウスには、週に２回腹腔内投与した。
【０２７１】
実験は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って「盲検」で実施した。毎週２回腫瘍を測定し、体重を計量した。腫瘍は電子デジタルカリパスで測定した。腫瘍容積は、長さ×幅×高さの測定値として算定し、ｍｍ３で表わした。
【０２７２】
データは、ＳＴＡＴＶＩＥＷバージョン５．０．１を使用して腫瘍容積対時間に関する反復測定ＡＮＯＶＡによって分析した。すべての群に関して１６日目から５１日目までの反復測定についてのｐ値を決定するためにＳｃｈｅｆｆｅのポストホック検定を使用した。
【０２７３】
Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単独での処置（第２群）は、対照（第１群）と比較して有意の腫瘍抑制を示した（ｐ＜０．００１）。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独での処置は腫瘍増殖の２４％抑制を生じさせ、これは対照と比較して統計的に有意ではなかった。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方での処置は、対照と比較して（ｐ＜０．０００１）および２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独での処置と比較して（ｐ＜０．０００１）有意の腫瘍抑制を生じさせた。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方での処置は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単独をわずかに上回る腫瘍増殖の抑制を示したが、この差は統計的に有意ではなかった。すべての群についての腫瘍サイズの時間経過を図６に示す。
【０２７４】
いずれの群についても体重への影響は認めなかった。
【実施例７】
【０２７５】
２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（２．８μｇ）およびＡｖａｓｔｉｎ（商標）（１０μｇ）
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したＣｏｌｏ２０５細胞の異種移植片を、以下で述べるように２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、または２つの組合せで処置した。
【０２７６】
８から１０週齢の雌性無胸腺ヌードマウス（ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕ）にＣｏｌｏ２０５細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）より入手した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して半集密培養から細胞を採集した。細胞は、トリプシンブルー排除法により９５％以上生存可能であった。０．２ｍｌ中の２×１０６細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射した。
【０２７７】
注射後１４日目に、腫瘍は平均２５０ｍｍ３であり、マウスを各々１０匹ずつの４群に無作為に分けた。第１群は、１０μｇの用量のＩｇＧ１および２．８μｇの用量のＦｃフラグメント対照を摂取し、陰性対照として使用された。第２群は、１０μｇの用量のＡｖａｓｔｉｎ（商標）および２．８μｇのＦｃフラグメント対照を摂取した。第３群は、２．８μｇの用量の２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および１０μｇの用量のヒトＩｇＧ１を摂取した。第４群は、２．８μｇの用量の２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および１０μｇのＡｖａｓｔｉｎ（商標）を摂取した。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）およびＦｃフラグメント対照を摂取したすべてのマウスには、週に２回皮下投与した。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）およびヒトＩｇＧ１を摂取したすべてのマウスには、週に２回腹腔内投与した。
【０２７８】
実験は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って「盲検」で実施した。毎週２回腫瘍を測定し、体重を計量した。腫瘍は電子デジタルカリパスで測定した。腫瘍容積は、長さ×幅×高さの測定値として算定し、ｍｍ３で表わした。
【０２７９】
データは、ＳＴＡＴＶＩＥＷバージョン５．０．１を使用して腫瘍容積対時間に関する反復測定ＡＮＯＶＡによって分析した。すべての群に関して１４日目から４２日目までの反復測定についてのｐ値を決定するためにＳｃｈｅｆｆｅのポストホック検定を使用した。
【０２８０】
Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単独での処置は、対照と比較して腫瘍増殖の１８％低下を示した。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独での処置は腫瘍増殖の２２％抑制を生じさせた。２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方での処置は、対照と比較して（ｐ＜０．０００１）および２×Ｃｏｎ４（Ｃ）単独またはＡｖａｓｔｉｎ（商標）での処置と比較して（どちらもｐ＜０．０００１）有意の腫瘍抑制を生じさせた。すべての群についての腫瘍サイズの時間経過を図７に示す。
【０２８１】
いずれの群についても体重への影響は認めなかった。
【０２８２】
前記説明から、当業者は本発明の基本的特徴を容易に確認することができ、この精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるために様々な変更および修正を行うことができる。
【０２８３】
言及したすべての参考文献、特許、出願および公開は、ここで記載されているかのごとくに、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１】実施例１で述べる試験の期間中の腫瘍容積（平均±ＳＥＭ）をグラフで示しており、実施例１の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片腫瘍をＴｅｋ４７２／ＦｃプラスＩｇＧ（第４群）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）プラスＦｃ（第１群）、Ｔｅｋ４７２／ＦｃおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（第２群）、またはＩｇＧプラスＦｃ（陰性対照）（第３群）で処置した。
【図２】実施例２で述べる試験の期間中の腫瘍容積をグラフで示しており、実施例２の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＡ４３１類表皮癌細胞異種移植片腫瘍を、（１）ＩｇＧ１（対照）（第１群）；（２）抗Ａｎｇ２抗体（Ａｂ５３６）および対照（第２群）；（３）抗ＶＥＧＦ抗体および対照（第３群）；および（４）抗ＶＥＧＦ抗体と抗Ａｎｇ２抗体（Ａｂ５３６）の両方（第４群）で処置した。各々データ点は群の平均値である。各々のバーは±ＳＥＭである。
【図３】実施例３で述べる試験の期間中の腫瘍容積をグラフで示しており、実施例３の試験では、雌性無胸腺ヌードマウスにおけるＨＴ２９ヒト結腸癌細胞異種移植片腫瘍を以下の組合せ：（１）ビヒクルとＦｃ（第１群）；（２）ビヒクルと２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第２群）；（３）ＡＭＧ７０６とＦｃ（第３群）；および（４）ＡＭＧ７０６と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第４群）で処置した。各々のバーはＳＥＭの範囲を現す。
【図４Ａ】図４Ａから４Ｄは、実施例４で述べる試験の結果をグラフで示しており、実施例４の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片腫瘍を、表４Ａおよび表４Ｂに示す、対照ビヒクル、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および／または４ＴＢＰＰＡＰＣの９つの組合せで処置した。データは平均±ＳＥＭで示している（ｎ＝各々１０匹のマウス）。  図４Ａは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適以下用量（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量（第３群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣの最適以下用量と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量（第６群）で処置した、第１、２、３、および６群についての治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図４Ｂ】図４Ａから４Ｄは、実施例４で述べる試験の結果をグラフで示しており、実施例４の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片腫瘍を、表４Ａおよび表４Ｂに示す、対照ビヒクル、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および／または４ＴＢＰＰＡＰＣの９つの組合せで処置した。データは平均±ＳＥＭで示している（ｎ＝各々１０匹のマウス）。  図４Ｂは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適以下用量（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量（第５群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣの最適以下用量と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量（第７群）で処置した、第１、２、５、および７群についての治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図４Ｃ】図４Ａから４Ｄは、実施例４で述べる試験の結果をグラフで示しており、実施例４の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片腫瘍を、表４Ａおよび表４Ｂに示す、対照ビヒクル、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および／または４ＴＢＰＰＡＰＣの９つの組合せで処置した。データは平均±ＳＥＭで示している（ｎ＝各々１０匹のマウス）。  図４Ｃは、対照ビヒクル（第１群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量（第３群）、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量（第４群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適以下用量（第８群）で処置した、第１、３、４および８群についての治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図４Ｄ】図４Ａから４Ｄは、実施例４で述べる試験の結果をグラフで示しており、実施例４の試験では、雌性ＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片腫瘍を、表４Ａおよび表４Ｂに示す、対照ビヒクル、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）および／または４ＴＢＰＰＡＰＣの９つの組合せで処置した。データは平均±ＳＥＭで示している（ｎ＝各々１０匹のマウス）。  図４Ｄは、対照ビヒクル（第１群）、４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量（第４群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量（第５群）、および４ＴＢＰＰＡＰＣの最適用量と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の最適用量（第９群）で処置した、第１、４、５、および９群についての治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図５】実施例５で述べるように、ＡＭＧ７０６（第１群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第２群）、ＡＭＧ７０６と２×Ｃｏｎ４（Ｃ）の両方（第３群）、およびＦＣ／ビヒクル（第４群）で処置したＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片の治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図６】実施例６で述べるように、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第３群）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方（第４群）、および対照（第１群）で処置したＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片の治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図７】実施例７で述べるように、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）（第３群）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（第２群）、２×Ｃｏｎ４（Ｃ）とＡｖａｓｔｉｎ（商標）の両方（第４群）、および対照（第１群）で処置したＣＤ１  Ｎｕ／ＮｕマウスにおけるＣｏｌｏ２０５結腸直腸癌細胞異種移植片の治療期間中の平均腫瘍容積をグラフで示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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