(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005514554.tif 000166
［式中、
【化２】
0005514554.tif 000167
は、
【化３】
0005514554.tif 000168
からなる群より選択され、ここで、数「１」及び「２」は、構造式Ｉ内の結合点を示し；
【化４】
0005514554.tif 000169
は、単結合及び二重結合から選択され；
Ａは、
（ａ）３ないし４個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子とを含有する、５員の芳香族環、
（ｂ）ピリジニル、及び
（ｃ）フェニル、
からなる群より選択され、
かつここで、Ａは、出現ごとに独立して、（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ８、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｘ）−ＮＲ７Ｒ８、及び（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよく；
Ｗは、Ｈ又はメチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１ａは、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃｌ、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）−ＣＯＯＲ８、（ｅ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）−ＮＲ７Ｒ９、（ｉ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、（ｊ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３、（ｋ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ３、（ｌ）出現ごとに独立して、−ＯＨ及び−Ｆからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｍ）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ｎ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシ、（ｏ）−Ｃ１−３アルコキシ、（ｐ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｑ）出現ごとに独立して、−ＯＨ及び−Ｆからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル、（ｒ）−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されていてもよいピリジニル、（ｓ）１−ピロリジニル、（ｔ）４−モルホリニル、及び（ｕ）−Ｃ１−３アルキルで任意に４Ｎ−置換されていてもよい１−ピペラジニルからなる群より選択され；
ｐは、ゼロ、１、及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及びＲ６で置換された−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ５Ｒ５ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＣＯＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
構造式Ｉｂ：
【化５】
0005514554.tif 000170
を有している、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
構造式Ｉｄ：
【化６】
0005514554.tif 000171
を有している、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、かつＲ１ａが、−Ｈ、シアノ、及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５】
【化７】
0005514554.tif 000172
が二重結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オン；
４−（３−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−チオフェン−３−イル−クロメン−２−オン；
４−（３−エトキシ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
４−（３−フルオロフェニル）−７−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［４−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−メチルフェニル）−７−（｛４−［１−エチル−１−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−ピリジン−３−イル−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−イソチアゾ−ル−５−イル−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボン酸；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（４−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−ピリジン−３−イルキノリン−２−カルボニトリル；
４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボキサミド；
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（３−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド；
２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
２−（１−｛［２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
２−（１−｛［２−（ベンジルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（１−｛［２−（シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール；
（１Ｚ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン＝オキシム；
（１Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン＝Ｏ−メチルオキシム；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
４−（３−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−チオフェン−３−イル−クロメン−２−オン；
７−｛［４−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−ピリジン−３−イルキノリン−２−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン；
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オン；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン、
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、又は
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボキサミドである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
炎症性症状の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化性疾患事象の予防又はリスク低減、喘息の予防又は治療、アレルギー性鼻炎症状の治療又はＣＯＰＤの治療用の医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分とする、炎症性症状の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化性疾患事象の予防又はリスク低減、喘息の予防又は治療、アレルギー性鼻炎症状の治療又はＣＯＰＤの治療に用いるための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として有用である新規化合物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は、何年にもわたり薬学研究の活発な領域となってきた。ロイコトリエンは、生体系においてアラキドン酸から産生される、局所的に作用するホルモンの一群を構成する。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酵素的酸素付加に由来する、強力な収縮性及び炎症性のメディエイターである。ロイコトリエン生合成阻害剤の１つのクラスは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を介して作用することが知られているものである。
【０００３】
主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４と略記する）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成は、アラキドン酸に対する酵素５−リポキシゲナーゼの作用によって始まり、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）として知られるエポキシドを産生し、これが後続の酵素的工程により別のロイコトリエンに変換される。生合成のさらなる詳細並びにロイコトリエンの代謝は、書籍、ロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）編、「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ（ロイコトリエン及びリポキシゲナーセ）」、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム、１９８９年、において見出される。生体におけるロイコトリエンの作用及び種々の疾患状態に対するそれらの寄与もまた、ロカチによる書籍において議論されている。
【０００４】
一般に、５−ＬＯ阻害剤は、アレルギー性鼻炎、喘息、及び関節炎を含む炎症の治療用に捜し求められてきた。５−ＬＯ阻害剤の一例は、上市薬ザイリュートン（ＺＹＦＬＯ（登録商標））であり、これは喘息の治療用と示されている。より最近では、５−ＬＯが、アテローム発生のプロセスの一因である可能性があると報告されている；メフラビアン（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．）ら著、「サーキュレーション  リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００２年７月２６日、第９１巻、第２号、ｐ．１２０−１２６参照。
【０００５】
５−ＬＯ阻害によって影響される症状の、治療及び予防における有意な治療上の進歩にもかかわらず、さらなる治療オプションが要求されている。本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するために有用である新規な５−ＬＯ阻害剤を提供することによりその要求に取り組んでいる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005514554.tif 000002
【０００８】
の化合物、その調製法、及びこれらの化合物を哺乳動物、特にヒトにおいて使用するための方法及び医薬製剤に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物は、アテローム発生を遅らせるか又は停止させるための医薬として有用である。それ故、本発明は、ひとたび臨床的に顕性となったアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止又は遅らせることを包含するアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化性疾患事象の発症を予防又はリスク低減するための方法であって、予防上有効量の式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症を発症するか又はアテローム性動脈硬化症事象をもつリスクにある患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、及び細胞保護剤としての使用を包含する。それらはまた、狭心症、脳攣縮、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及び同種移植片拒絶の治療においても有用である。本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、上記記載の治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、他の治療上有効な薬剤と組合せた、式Ｉの化合物の使用を提供する。追加の実施態様は、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１のＡ型の化合物のＸＲＰＤを示す図である。
【図２】実施例１のＢ型の化合物のＸＲＰＤを示す図である。
【図３】実施例１のＣ型の化合物のＸＲＰＤを示す図である。
【図４】実施例１のアモルファス型の化合物のＸＲＰＤを示す図である。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の新規なロイコトリエン生合成阻害剤は、構造式Ｉ：
【００１４】
【化２】
0005514554.tif 000003
【００１５】
［式中、
【００１６】
【化３】
0005514554.tif 000004
【００１７】
は、
【００１８】
【化４】
0005514554.tif 000005
【００１９】
からなる群より選択され、ここで、数「１」及び「２」は、構造式Ｉ内の結合点を示し；
【００２０】
【化５】
0005514554.tif 000006
【００２１】
は、単結合及び二重結合から選択され；
Ａは、
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子と、（ｉｉｉ）ゼロ、１、２、又は３個の窒素原子とを含有する、５員のヘテロアリール環、
（ｂ）１個以上の炭素原子と、１ないし４個の窒素原子とを含有する、５員のヘテロアリール環、
（ｃ）炭素原子と、１、２、又は３個の窒素原子とを含有する、６員のヘテロアリール環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、及びナフタレニルから選択される二環式環系、
（ｅ）モルホリニル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）ベンジル、
（ｈ）クロロ、及び
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル
からなる群より選択され、
かつここで、Ａは、出現ごとに独立して、（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ８、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｘ）−ＮＲ７Ｒ８、及び（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよく；
Ｗは、Ｈ又はメチルであり；
Ｘは、ピリジニル、−Ｐｈ、及び−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１ａは、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃｌ、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）−ＣＯＯＲ８、（ｅ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）−ＮＲ７Ｒ９、（ｉ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、（ｊ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３、（ｋ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ３、（ｌ）出現ごとに独立して、−ＯＨ及び−Ｆからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｍ）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ｎ）１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシ、（ｏ）−Ｃ１−３アルコキシ、（ｐ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｑ）出現ごとに独立して、−ＯＨ及び−Ｆからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル、（ｒ）−Ｃ１−３アルキル、特にメチルで任意に置換されていてもよいピリジニル、（ｓ）１−ピロリジニル、（ｔ）４−モルホリニル、及び（ｕ）−Ｃ１−３アルキル、特にメチルで任意に４Ｎ−置換されていてもよい１−ピペラジニルからなる群より選択され；
ｐは、ゼロ、１、及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、及び−ＯＣ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ及び−ＮＯ２から選択される基で任意に置換されていてもよい）；及び−Ｏ−環状アルキルエーテル（ここで、環状アルキルエーテルは、１個の酸素と２ないし５個の炭素原子とから構成される）からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル（これは、例えば、制限されないが、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３を含む、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキルを含む）、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−Ｃ５−７シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル（これは、例えば、制限されないが、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３のような、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキルを含む）、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−Ｃ５−７シクロアルケニルからなる群より選択され；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、１個の酸素と２ないし５個の炭素原子とを含んでなる３ないし６員の環状アルキルエーテル；Ｃ５−７シクロアルキル（ただし、環のＣ−１位に二重結合がない）から選択される環を形成し；
或いはＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、１−シクロペンテニル又は１−シクロヘキセニルを形成し；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ５Ｒ５ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＣＯＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択される］
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００２２】
本発明の１つの実施態様においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【００２３】
【化６】
0005514554.tif 000007
【００２４】
［式中、変数は式Ｉで定義された通りである］
を有している、式Ｉの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【００２６】
【化７】
0005514554.tif 000008
【００２７】
［式中、変数は式Ｉで定義された通りである］
を有している、式Ｉａの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００２８】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【００２９】
【化８】
0005514554.tif 000009
【００３０】
［式中、変数は式Ｉで定義された通りである］
を有している、式Ｉの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００３１】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【００３２】
【化９】
0005514554.tif 000010
【００３３】
［式中、変数は式Ｉで定義された通りである］
を有している、式Ｉｃの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００３４】
本発明の追加の実施態様は、制限されることなく、以下を包含する。
【００３５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々のうちでは、「Ａ」が、（ａ）３ないし４個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし２個のヘテロ原子とを含有する、５員の芳香族環、（ｂ）ピリジニル、及び（ｃ）フェニルから選ばれる、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＡ」と呼ぶ）であり；ここにおいてＡは、任意に一置換又は二置換されていてもよく、かつここにおいて特に、１ないし２個の任意の置換基が出現ごとに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、及び、１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシから選択される。このクラスの１つのサブクラスでは、Ａが、任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニルであり、かつ特に、ここにおいて、フェニル上の１ないし２個の任意の置換基が、出現ごとに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、及び１ないし５個のフッ素で任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３アルコキシから選択され、かつさらに特別には、ここにおいて、フェニルが、−Ｆで一置換又は二置換されている化合物である。
【００３６】
式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂの各々、及びＲ１が存在するクラスＡの化合物のうちでは、Ｒ１が、−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、かつさらに特別には、Ｒ１が−Ｈである、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＢ」と呼ぶ）である。
【００３７】
式Ｉ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びＲ１ａが存在するクラスＡの化合物のうちでは、Ｒ１ａが、−Ｈ、シアノ、及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８、特に−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され、かつさらに、特にＲ１ａがシアノである、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＣ」と呼ぶ）化合物である。
【００３８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、及びＣのうちでは、Ｘが−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＤ」と呼ぶ）である。
【００３９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤのうちでは、Ｙが−ＣＨ２−である、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＥ」と呼ぶ）である。
【００４０】
【化１０】
0005514554.tif 000011
【００４１】
が存在する、式Ｉ及びＩａの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちでは、
【００４２】
【化１１】
0005514554.tif 000012
【００４３】
が二重結合である、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＦ」と呼ぶ）である。
【００４４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦのうちでは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＧ」と呼ぶ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択される化合物である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２が−ＯＨである化合物である。
【００４５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧのうちでは、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＨ」と呼ぶ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される化合物である。このクラスの別のサブクラスでは、化合物はここにおいて、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択される化合物である。
【００４６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちでは、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及びＲ６で置換された−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＩ」と呼ぶ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキル、及びフルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される化合物である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルから選択される化合物である。
【００４７】
Ｒ５が存在する、式Ｉ、Ｉａ、及びＩｃの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＩのうちでは、Ｒ５が、−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、またさらに特別にはＲ５が−Ｈである、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＪ」と呼ぶ）である。
【００４８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの各々、及びクラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪのうちでは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ３は、−Ｈ，−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつＲ４は、−Ｈ，−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及びＲ６で置換された−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、１クラスの化合物（例えば、便宜上「クラスＫ」と呼ぶ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；かつＲ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキル、及びフルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３から選択される化合物である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの各々、及びクラスＡからＪまでの各々のうちの更なるサブクラスでは、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択され、かつＲ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルから選択される化合物である。さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの各々、及びクラスＡからＪまでの各々のうちの更なるサブクラスでは、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３であり、かつＲ４が−ＣＦ３である化合物である。
【００４９】
本発明の化合物は、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」、「式Ｉｄ」のものとして言及された化合物、又は本発明の化合物を記載するべく本明細書において使用された任意の他の一般的な構造式のものを含め、これらの構造式の範囲内に入る化合物を、その薬学的に許容され得る塩、エステル、及び溶媒和物を含めて（かかる塩、エステル、及び溶媒和物が可能である場合には）包含することが意図されている。
【００５０】
本明細書においては、「薬学的に許容され得る塩」は、本発明において用いた化合物の非毒性の塩を指し、これは一般に、遊離酸を適当な有機又は無機塩基と反応させることにより調製可能であり、特に、カチオン、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、及びテトラメチルアンモニウムから形成されるもの、並びに、アミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから形成される塩を指す。本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製してもよい。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好適であるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００５１】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容され得るエステルを使用し得る。薬学的に許容され得るエステルの例は、制限されることなく、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ピバロイルオキシメチル、及び、フェニル、ジメチルアミノ、及びアセチルアミノで置換された−Ｃ１−４アルキルを包含する。アルコール基のアシル誘導体、例えば、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−ベンゾイル、及び−Ｏ−アミノアシルを、同様に使用し得る。プロドラッグ又は持続放出又は製剤としての使用に向けて、医薬化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾するための、当該技術分野において既知のエステル及びアシル基もまた包含される。
【００５２】
本明細書に記載されたある化合物は、１つ以上の不斉中心を含有しており、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、かかる全ての可能なラセミの異性体、ラセミ混合物、及び、分割された、エナンチオマー的に純粋な形態、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。さらに、本発明の化合物の結晶形のあるものは、結晶多形として存在してもよく、かつそれら自体が本発明に包含されることが意図されている。さらに、本発明のいくつかの化合物は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。かかる溶媒和物及び水和物もまた同様に、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載された化合物のあるものは、オレフィン性二重結合を含有する。本発明は、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体を包含する。
【００５３】
本発明の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば塩化メチレン／ヘキサン又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの分別結晶によるか、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、その個別のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体化学は、結晶性生成物又は誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学により、必要に応じて既知の構造の不斉中心を含有する試薬を用いて判定してもよい。別法として、本発明の化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対構造の試薬を用いた立体特異的合成により取得してもよい。
【００５４】
本明細書で用いる「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシルなどを包含することが意図される。「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。
【００５５】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、本明細書で用いるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖又は分枝鎖の２ないし６炭素の鎖を指す。アルケニルの例は、制限されることなく、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。用語「Ｃ５−７シクロアルケニル」は、本明細書で用いるとき、５ないし７個の炭素原子を、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ環に有している非芳香族単環式環を意味する。
【００５６】
用語、「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」置換され（ていてもよい）は、「未置換又は置換の」を意味し、それ故、本明細書に記載の一般構造式は、特定の任意の置換基を含有する化合物、並びに任意の置換基を含有しない化合物を包含する。それぞれの変数は、一般構造式の定義内で、独立して、その出現の都度定義される。
【００５７】
用語「複素環」及びその誘導体、例えば「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、芳香族の１個以上の炭素原子と１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、及び硫黄とを含有する部分不飽和又は飽和環を意味するが、本明細書において適切である場合には、例えば、飽和の程度、環員（すなわち原子）の数、及び／又は環内のヘテロ原子のタイプ及び特性について、さらに具体的に定義されることがある。用語「ヘテロアリール」は、芳香族である複素環を指す。化合物構造における結合点は、結果として安定な構造を生成する結果となる、複素（又はヘテロアリール）環の任意の炭素又は窒素を介してよい。複素環式環は、安定な構造を生成する結果となる、環の任意の利用可能な炭素又は窒素において置換されてよい。
【００５８】
Ａの定義内で、１個以上のヘテロ原子を含有する５員の芳香族環（すなわち、ヘテロアリール環）の例は、制限されることなく、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルを包含する。
【００５９】
Ａの定義内で、１個以上のヘテロ原子を含有する６員の芳香族環（すなわち、ヘテロアリール環）の例は、制限されることなく、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルを包含する。本発明はまた、ピリジニル環を含有する化合物のピリジニル−Ｎ−オキシド類似体も包含し、かかる類似体は、式Ｉ及び、かかるピリジニル環を含有してもよい本明細書に記載の他の一般構造式の範囲内に含まれ得る。例えば、式Ｉにおいては、Ｘがピリジニルである場合、ピリジニル及びピリジニル−Ｎ−オキシドの双方を包含することが意図されている。
【００６０】
本発明の化合物のロイコトリエン生合成の阻害能は、ヒト患者においてロイコトリエンによって誘発される徴候の、予防又は逆転に役立つ。したがって、本発明は、哺乳動物においてロイコトリエンの生合成、活性、又は放出を防止するための方法であって、５−ＬＯ阻害に有効な量の本発明化合物を当該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。かかる５−ＬＯ阻害活性は、明細書に記載の、ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ及び５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイを用いて測定し得る。ロイコトリエンは、強力な炎症性のメディエイターであることから、治療上有効な量の本発明化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物において炎症性の症状を治療するための方法もまた提供される。
【００６１】
哺乳動物のロイコトリエン生合成の阻害はまた、化合物及びその医薬組成物が、哺乳動物において、特にヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症を治療、予防、又は改善するのに有用であることを示している。それ故、本発明の化合物は、治療上有効な量の本発明化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療に使用することができる。
【００６２】
本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症の新たな病変又はプラーク形成を防止又は遅らせるため、及び既存の病変又はプラークの進行を防止又は遅らせるため、並びに既存の病変又はプラークの退行を引き起こすために役立つ。したがって、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の１つの側面は、治療上有効な量の本発明化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、アテローム性プラークの進行を止めるか遅らせることを含む、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるか遅らせるための方法を包含する。この方法は、本治療が開始される時点で存在しているアテローム性プラーク（すなわち、「既存のアテローム性プラーク」）の進行を、止めるか遅らせること、並びにアテローム性動脈硬化症の患者における新たなアテローム性プラークの形成を、止めるか遅らせることを包含する。
【００６３】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の別の側面は、治療上有効な量の本発明化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、本治療が開始される時点で存在しているアテローム性プラークの退行をもたらすことを包含する、アテローム性動脈硬化症の退行をもたらすための方法を包含する。
【００６４】
また、アテローム性動脈硬化症の患者に、アテローム性プラークの破裂を予防するか又はリスク低減する目的で、本発明化合物を投与することを含んでなる方法も提供される。それ故、本発明は、予防上有効な量の本発明化合物を、アテローム性プラークをもつ患者に投与することを含んでなる、アテローム性プラークの破裂を予防するか又はリスク低減するための方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の発症を予防するか又はリスク低減するための方法であって、予防上有効な量の本発明化合物を、例えば、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクにある患者を含む、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法も包含する。
【００６６】
アテローム性動脈硬化症は、大型及び中型動脈の壁の最内層上に、コレステロール及び脂質を含有するアテローム性プラークの沈着によって特徴づけられる。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野に従事する医師により認識及び理解される、血管の疾患及び症状を包含する。血管再生術後の再狭窄を含むアテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起不全を含む末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」によって包含される。
【００６７】
本発明の化合物は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管疾患事象、及び／又は間欠性跛行の可能性が存在する場合に、発症又は再発を予防するか又はリスク低減するべく投与してもよい。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）、及び冠動脈再生術を包含することが意図されている。脳血管疾患事象は、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管アクシデントとしても知られる）、及び一過性脳虚血発作を包含することが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。用語「アテローム性動脈硬化性疾患事象」は、本明細書で用いる場合、冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象、及び間欠性跛行を包含することが意図されている。過去に１回以上の非致命的なアテローム性動脈硬化性疾患事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の可能性が存在する人であることが意図されている。
【００６８】
したがって、本発明はまた、アテローム性動脈硬化性疾患事象の最初の発症又は後続の発症を、予防又はリスク低減するための方法であって、予防上有効な量の本発明化合物を、かかる治療を必要とする患者、例えば、かかる事象のリスクにある患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。かかる治療を必要とする患者は、投与の時点で、既にアテローム性動脈硬化性疾患を有していてもよく、又はその発症のリスクにあってもよい。
【００６９】
本発明はまた、狭心症及び／又は心筋虚血を、治療、予防、又は改善するための方法であって、適宜の、治療上又は予防上有効な量の本発明化合物を、かかる治療を必要とする患者に対し投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００７０】
さらに、ロイコトリエン生合成阻害剤としての本化合物の活性は、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連する閉塞性気道疾患といった疾患を包含する肺障害、２）アレルギー及びアレルギー性反応、例えば、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など、３）炎症、例えば関節炎又は炎症性腸疾患、４）疼痛、５）皮膚障害、例えば、アトピー性湿疹など、６）心血管障害、例えば、高血圧、血小板凝集など、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血から生じる腎不全、８）片頭痛又は群発頭痛、９）眼性症状、例えば、ブドウ膜炎、１０）化学的、免疫学的、又は感染性の刺激に起因する肝炎、１１）外傷又はショック状態、例えば火傷、内毒素血症など、１２）同種移植片拒絶、１３）サイトカイン、例えばインターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子の治療的投与に付随する副作用の予防、１４）慢性肺疾患、例えば嚢胞性線維症、気管支炎、及び他の末梢気道及び中枢気道疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞白血病細胞の増殖、１８）肺線維症、１９）ＲＳウイルス、２０）ニキビ、及び２１）睡眠時無呼吸症の、治療、予防、又は改善に役立つ。
【００７１】
特に、本発明の化合物は、喘息の予防のため、及び喘息の慢性治療のため、成人及び小児患者を含む患者に投与し得る。本発明の化合物は、喘息の慢性治療のため：（１）軽症持続性喘息患者用の低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に代わるものとして、（２）軽症持続性喘息患者用の低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との併用療法として、又は（３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）について、又は併用ＩＣＳ／長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）について、不適切に管理されている持続性喘息患者における併用療法として、成人及び小児患者を含む患者に投与し得る。当該化合物は、制限されることなく、ステロイド抵抗性／ノンレスポンダーの喘息患者、以前、ロイコトリエンモディファイヤーに失敗している喘息患者、喫煙喘息、及びアスピリン感受性喘息患者を含む、喘息患者の治療に使用し得る。
【００７２】
当該化合物は、患者に対し、（１）ＦＥＶ１（１分間の強制呼気容量）を改善するため、（２）朝晩のＰＥＦ（最大呼気流量）を改善するため、（３）ベータアゴニストの使用（パフ／日）を低減するため、（４）吸入／全身性のステロイドの使用を低減するため、（５）日中喘息症状を改善するため、（６）夜間覚醒の回数を低減するため、７）喘息制御日を改善するため、（８）喘息憎悪の回数を低減するため（ここで、喘息憎悪は次のように定義される：ステロイドの全身性投与、救急室訪問、入院、臨時の喘息関連医師の訪問の必要、Ａ．Ｍ．ＰＥＦ＞２０％又はＡ．Ｍ．ＰＥＦ＜１８０  Ｌ／分までの低下、ベースライン（最小増加２パフ）から＞７０％のＳＡＢＡ（短時間作用型ベータアゴニスト）の使用増加、又は、＞５０％の症状スコア増加）、（９）喘息発作の回数（特定の期間の全日数に対し、少なくとも１回の発作があった日の％として測定）を低減するため（ここで、発作は、全身性ステロイドの使用、救急室訪問、入院、臨時の喘息関連医師の訪問を必要とするものである）、（１０）急性の喘息発作の回数を低減するため、（１１）血液及び痰の好酸球を低減するため、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動誘発性気管支収縮）を予防及び治療するために投与し得る。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎を含む、アレルギー性鼻炎の症状の緩和のため、成人及び小児患者を含む患者に投与し得る。
【００７４】
したがって、本発明の化合物はまた、哺乳動物（特にヒト）の病態、例えば、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難；虚血；肝臓、膵臓、又は心筋組織での、有害薬剤誘発性の損傷又は壊死；ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミンのような肝臓毒性物質によって引き起こされる肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性肝損傷；胆汁酸塩誘発性の膵臓又は胃の損傷；外傷又はストレス誘発性の細胞損傷；及びグリセロール誘発性腎不全を、治療又は予防するべく使用してもよい。ロイコトリエン生合成阻害剤はまた、腫瘍転移阻害剤としても作用し、かつ細胞保護作用を示す。
【００７５】
化合物の細胞保護活性は、強い刺激物の有害作用、例えば、アスピリン又はインドメタシンの潰瘍発生作用に対する、胃腸粘膜の抵抗性の増大に注目することにより、動物及びヒトの双方において観察し得る。消化管に対する非ステロイド系抗炎症剤の作用を和らげることに加えて、動物実験では、細胞保護化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水などの経口投与により誘発される胃損傷を予防できることが示されている。２つのアッセイを用いて、細胞保護能を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発損傷アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、これらはＥＰ１４０，６８４に記載されている。特に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、例えば、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、及びセレコキシブ（ＣＬＥＬＢＲＥＸ（登録商標））と、及び低用量アスピリンとの同時投与によって引き起こされる、胃びらんを低減するために有用であろう。
【００７６】
さらに、本発明の化合物はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用にも使用し得る。キルフェザー（Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ）著、「チェスト（Ｃｈｅｓｔ）」、２００２年、第１２１巻、ｐ．１９７に記載されたように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加は、炎症の寄与原因であり、かつ気道リモデリングに関連すると考えられている。好中球の存在は、一部はＬＴＢ４によって媒介されており、本発明の化合物による治療を用いて、ＣＯＰＤ患者における好中球性炎症を低減し、かつＣＯＰＤ憎悪の率を低減することも可能である。特に、本発明の化合物を、慢性気管支炎及び肺気腫を含む、ＣＯＰＤに関連する気道閉塞の、毎日、好ましくは毎日１回の、維持療法に使用することも可能である。
【００７７】
用語「患者」は、医学的症状の予防又は治療のため、本活性薬剤を使用する哺乳動物、特にヒトを包含する。患者への薬剤の投与は、自己投与及び他者による患者への投与の双方を包含する。患者は、既存の疾患又は医学的症状のための治療を必要としてもよく、或いは、ロイコトリエン生合成の阻害により影響を及ぼされる疾患及び医学的症状の、予防又はリスク低減のための予防的処置を所望してもよい。
【００７８】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの、生物学的又は医学的応答を誘発することができる薬剤又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって、組織、系、動物、又はヒトにおいて予防されることが求められている生物学的又は医学的事象の発生を、予防又はリスク低減することができる医薬の量を意味することが意図されている。適宜の、治療上有効な量又は予防上有効な量の式Ｉの化合物は、本発明の方法及び医薬組成物における使用のために意図されたものである。
【００７９】
本発明の予防用又は治療用の用量の大きさは、もちろん、治療されるべき症状の重篤性の性質によって、また特定の化合物及びその投与経路によって異なるであろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても異なるであろう。特定の日用量が、同時に、例えば既存のアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせる治療のための、治療上有効な量、及び、例えばアテローム性動脈硬化性疾患事象又は新たな病変の形成の予防のための、予防上有効な量、の双方であり得ることが理解される。一般的な抗喘息、抗炎症、抗アレルギー、又は抗アテローム性動脈硬化症用途、及び一般的な細胞保護以外の用途のための日用量範囲は、単回用量又は分割用量で、哺乳動物のｋｇ体重当たり、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約１０ｍｇ、最も好ましくは、ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１ｍｇの範囲内にある。一方、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要であり得る。
【００８０】
経口用組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症、抗アレルギー、又は抗アテローム性動脈硬化症用途用の適当な日用量範囲は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１０ｍｇの本発明化合物である。細胞保護用途用には、適当な日用量範囲は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇないし約１００ｍｇの本発明化合物である。
【００８１】
静脈内投与用の組成物を用いる用途用には、抗喘息、抗炎症、抗アテローム性動脈硬化症、又は抗アレルギー用途用の適当な日用量範囲は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇないし約２５ｍｇ（好ましくは約０．０１ｍｇないし約１ｍｇ）の本発明化合物であり、細胞保護用途用には、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇないし約１０ｍｇ）の本発明化合物である。眼疾患の治療用には、許容され得る眼用製剤中に０．００１ないし１重量％の本発明化合物の溶液又は懸濁液を含んでなる、眼投与用の眼用製剤を使用してもよい。
【００８２】
細胞保護剤として使用されるべき本発明化合物の正確な量は、なかんずく、それが損傷細胞を治癒するために投与されるのか、又は将来の損傷を避けるべく投与されるのか、損傷細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍対腎壊死）、及び原因物質の性質に依存するであろう。将来の損傷を回避する上での本発明化合物の使用の一例は、本発明化合物の、別の方法ではかかる損傷を引き起こすかもしれないＮＳＡＩＤ（例えばインドメタシン）との同時投与であろう。かかる用途用には、本発明化合物を、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前ないし３０分後に投与する。好ましくは、これを、ＮＳＡＩＤに先行して、又は同時に投与する（例えば、併用剤形において）。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明化合物と、薬学的に許容され得る担体、及び任意で他の治療用成分を含んでなる。有効用量の本発明化合物を、哺乳動物、特にヒトに与えるため、任意の適当な投与経路を用いてよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、経眼内、経肺、経鼻などを使用してもよい。剤形は、タブレット、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。アテローム性動脈硬化症及び関連疾患事象の治療又は予防における使用には、経口製剤が好適である。
【００８４】
組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、経眼（点眼）、経肺（経鼻又はバッカル吸入）、又は鼻内投与に適した組成物を包含するが、いずれの所与の場合にも最適な経路は、治療されるべき症状の性質及び重篤性と、活性成分の性質とに依存するであろう。それらは、単位剤形として便利に提供してもよく、また、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製してもよい。
【００８５】
吸入による投与用には、本発明の化合物は、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形態で便利に送達される。化合物はまた、粉末として送達されてもよく、これは製剤されていてもよく、また粉末製剤は、インサフレーション粉末吸入装置を利用して吸入してもよい。吸入用の好適な送達系は、定量噴霧吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、本発明化合物の、適当な噴射剤、例えばフルオロカーボン又は炭化水素中の懸濁液又は溶液として製剤してもよい。
【００８６】
本発明化合物の適当な局所製剤は、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などを包含する。
【００８７】
実用には、本発明化合物は、通常の医薬調合技術に従い、薬学的に許容され得る担体との均質混和物中の活性成分として、混ぜ合せることができる。担体は、投与、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される剤形に依存して、広く多様な形態をとってよい。経口投与剤形用の組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を使用してもよく、例えば懸濁液、エリキシル、及び溶液のような経口用液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤など；或いは、例えば粉末、カプセル、及びタブレットのような経口用固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などといった担体であり、固形の経口用製剤が液体製剤よりも好適である。その投与の容易さの故に、タブレット及びカプセルが、最も有利な経口投与剤形であり、この場合には、当然、固形の薬学的担体を使用する。所望であれば、タブレットを標準的な水性又は非水性の技術によりコートしてもよい。
【００８８】
上記に述べた一般的な剤形に加えて、本発明の化合物はまた、制御放出手段及び／又は送達装置、例えば、開示がここに援用される、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００；４，００８，７１９；及び５，３６６，７３８号に記載のものにより、投与してもよい。
【００８９】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が予め決められた量の活性成分を含有する個別の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、又はタブレットとして、粉末又は顆粒として、或いは、水性液、非水性液中、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中の、溶液又は懸濁液として提供してもよい。かかる組成物は、任意の薬学の方法によって調製してよいが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必須の成分を構成する担体と、会合状態にする工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは超微粒子状の固形担体、又はその双方と、均一及び均質に混合すること、及び次に、必要に応じて、生成物を所望のプレゼンテーションの形にすることにより調製する。例えば、タブレットは、任意で１つ以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形することにより調製してもよい。圧縮タブレットは、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して、適当な機器において圧縮することにより調製してもよい。成型タブレットは、不活性な液体希釈剤で加湿された粉末化された化合物の混合物を、適当な機器において成型することにより製してもよい。望ましくは、各タブレット、カシェ剤、又はカプセルは、約１ｍｇないし約５００ｍｇ、例えば、これに制限されないが、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、及び７５ｍｇの活性成分を含有する。以下は、本発明化合物用の代表的な医薬剤形の例である：
【００９０】
【化１２】
0005514554.tif 000013
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物を、薬学的に許容され得る担体と混ぜ合せることを含んでなる、医薬組成物を調製するためのプロセスも包含する。また、本発明の化合物を、薬学的に許容され得る担体と混ぜ合せることにより製される、医薬組成物も包含する。
【００９２】
治療上有効な量の本発明の化合物は、本明細書に記載の投薬用量において、本明細書に記載の医学的症状のいずれかを治療又は予防するために有用な、医薬調製のために使用することができる。例えば、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化性疾患を予防又はリスク低減するため、アテローム性動脈硬化性疾患の進行を、ひとたびそれが臨床的症状となった後に停止又は遅らせるため、及びアテローム性動脈硬化性疾患事象の最初の又は後続の発症を予防又はリスク低減するために有用な、医薬調製のために使用することができる。さらに、本発明化合物は、喘息、アレルギー及びアレルギー性症状、炎症、ＣＯＰＤ、又はびらん性胃炎の治療のために有用な医薬の調製に使用することができる。本発明化合物を含んでなる医薬はまた、１つ以上の追加の活性薬剤、例えば、以下に記載のものを用いて調製してもよい。
【００９３】
１つ以上の追加の活性薬剤を、単一剤形において、本発明の化合物と組合せて使用してもよく、或いは、その組合せの本発明の活性薬剤を、別個の剤形において患者に投与してもよく、それにより活性薬剤の同時又は逐次的な投与が可能となる。他に特定しない限り、本明細書おいて、他の活性薬剤と併用して使用されるか、又は併用療法などの一部として使用されている、本発明の化合物に対する言及は、本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤とを含んでなる単一の医薬組成物、並びに１つ以上の他の別個に製剤された活性薬剤との併用療法の一部として投与される本発明化合物を含んでなる医薬組成物、の双方を包含する。
【００９４】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、他の活性薬剤（すなわち成分）を含有することができ、また本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、１つ以上の他の別個に製剤された活性薬剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、末梢系鎮痛剤、例えばゾメピラク  ジフルニサルなどとの併用療法に使用してもよい。本発明の化合物対第二の活性成分の重量比は、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう、したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、前記化合物対ＮＳＡＩＤの、化合物重量比は、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せもまた、全般的に、上記の範囲内であるが、各々の場合に、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００９５】
ＮＳＡＩＤは、５つの群に特徴づけられる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナミン酸誘導体；（４）オキシカム；及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体；又はその薬学的に許容され得る塩。
【００９６】
使用してもよいプロピオン酸誘導体は、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェンを含んでなる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体もまた、この群に含まれることが意図されている。したがって、本明細書に定義された「プロピオン酸誘導体」は、典型的には環系、好ましくは芳香族環系に、直接又はカルボニル基を介して結合された、遊離の−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは、任意で、薬学的に許容され得る塩の基、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であってもよい）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。
【００９７】
使用してもよい酢酸誘導体は、インドメタシン、これは好適なＮＳＡＩＤである、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラクを含んでなる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もまた、この群に含まれることが意図されている。したがって、本明細書に定義された「酢酸誘導体」は、典型的には環系、好ましくは芳香族若しくはヘテロ芳香族環系に直接結合された、遊離の−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは、任意で、薬学的に許容され得る塩の基、例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であってもよい）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。
【００９８】
使用してもよいフェナミン酸誘導体は、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、及びトルフェナミン酸を含んでなる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連したフェナミン酸誘導体もまた、この群に含まれることが意図されている。したがって、本明細書に定義された「フェナミン酸誘導体」は、基本構造：
【００９９】
【化１３】
0005514554.tif 000014
【０１００】
［これは、多様な置換基をもつことができ、かつここにおいて、遊離の−ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容され得る塩の基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であってもよい］
を含有する、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１０１】
使用してもよいビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサル、及びフルフェニサルを含んでなる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連したビフェニルカルボン酸誘導体もまた、この群に含まれることが意図されている。したがって、本明細書に定義された「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、基本構造：
【０１０２】
【化１４】
0005514554.tif 000015
【０１０３】
［これは、多様な置換基をもつことができ、かつここにおいて、遊離の−ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容され得る塩の基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であってもよい］
を含有する、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１０４】
本発明において使用してもよいオキシカムは、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカムを含んでなる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連したオキシカムもまた、この群に含まれることが意図されている。したがって、本明細書に定義された「オキシカム」は、一般式：
【０１０５】
【化１５】
0005514554.tif 000016
【０１０６】
［式中、Ｒは、アリール又はヘテロアリール環系である］
を含有する、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１０７】
以下のＮＳＡＩＤもまた使用してよい：アムフェナク・ナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザク・リジン塩、ベンジダミン（ｂｅｎｚｙｄａｎｉｎｅ）、ベプロジン（ｂｅｐｒｏｚｉｎ）、ブロペラモール、ブフェゾラク（ｂｕｆｅｚｏｌａｃ）、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシメート（ｃｌｏｘｉｍａｔｅ）、ダジダミン（ｄａｚｉａｍｉｎｅ）、デボキサメット（ｄｅｂｏｘａｍｅｔ）、デルメタシン（ｄｅｌｍｅｔａｃｉｎ）、デトミジン、デキシインドプロフェン（ｄｅｘｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム（ｅｎｏｌｉｃａｍ）、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、ファネチゾール（ｆａｎｅｔｉｚｏｌｅ）メシラート、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、フォピルトリン（ｆｏｐｉｒｔｏｌｉｎｅ）、ホスホサール、フルクロプロフェン（ｆｕｒｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、グルカメタシン、グアイメサール（ｇｕａｉｍｅｓａｌ）、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム（ｉｓｏｎｉｘｉｍ）、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミン（ｌｅｆｅｔａｍｉｎｅ）・ＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラク・カルシウム、ロチファゾール（ｌｏｔｉｆａｚｏｌｅ）、ロキソプロフェン、リジンクロニキシナート（Ｌｙｓｉｎ  ｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）、メクロフェナメート・ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール（ｎｉｃｔｉｎｄｏｌｅ）、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール（ｏｘａｐａｄｏｌ）、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン（ｐｉｍｅｔａｃｉｎ）、ピプロキセン（ｐｉｐｒｏｘｅｎ）、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｐｒｏｆｅｎ）、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビン（ｔｈｉｅｌａｖｉｎ）Ｂ、チアラミド・ＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール（ｔｏｌｐａｄｏｌ）、トリプタミド（ｔｒｙｐｔａｍｉｄ）、及びウフェナマート。企業名コード番号（例えば、ファーマプロジェクト（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）参照）によって示された、以下のＮＳＡＩＤもまた使用してよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ  １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥ１６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカル��ン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１、及びＷＹ４１７７０。
【０１０８】
最終的に、使用してもよいＮＳＡＩＤは、サリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸、及びフェニルブタゾン、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する
【０１０９】
インドメタシンに加えて、他の好適なＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、及びトルメチンである。本発明の化合物を含んでなる医薬組成物及び組合せはまた、ここに援用されるＥＰ１３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）、及びＥＰ１４０，７０９（１９８５年５月８日）に開示されたような、ロイコトリエンの生合成の阻害剤を含有してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、ここに援用されるＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１０４，８８５（１９８４年４月４日）に開示されたもの、及び当該技術分野において知られる他のもの、例えば、ここに援用されるＥＰ出願番号５６，１７２（１９８２年７月２１日）及び６１，８００（１９８２年６月１０日）；及び英国特許明細書第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）に開示されたものと組合せて使用してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物及び組合せはまた、プロスタグランジンアンタゴニスト、例えばＥＰ１１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されたもの、又はトロンボキサンアンタゴニスト、例えば米国特許第４，２３７，１６０号に開示されたものを、第２の活性成分として含んでなるか、又は併用療法においてともに用いてもよい。それらはまた、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、米国特許第４，３２５，９６１号に記載された、α−フルオロメチルヒスチジンを含有するか、又はともに使用してもよい。本発明化合物はまた、Ｈ１又はＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ＥＰ４０，６９６（１９８１年、１２月２日）に開示された、アセトアマゾール（ａｃｅｔａｍａｚｏｌｅ）、アミノチアジアゾール；ジフェンヒドラミン、シメチジン、ファモチジン、フラマミン（ｆｒａｍａｍｉｎｅ）、ヒスタジル（ｈｉｓｔａｄｙｌ）、プロメタジン、ラニチジン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチラジン（ｃｅｔｉｒａｚｉｎｅ）、及び同様の化合物、例えば米国特許第４，２８３，４０８；４，３６２，７３６；及び４，３９４，５０８号に開示されたものなどと有利に組合せてもよい。医薬組成物はまた、Ｋ＋／Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、例えば、米国特許第４，２５５，４３１号などに開示された、オメプラゾールを含有するか、又はともに使用してもよい。本発明化合物はまた、肥満細胞安定化剤、例えば、英国特許明細書１，１４４，９０５及び１，１４４，９０６に記載された、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び関連化合物と便利に組合せてもよい。別の有用な医薬組成物は、本発明化合物を、セロトニン類似体、例えば、ネイチャー「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８５年、第３１６巻、ｐ．１２６−１３１に記載されたセロトニン類似体、メチセルジドなどと組合せて含んでなる。この段落において引用された参考文献の各々は、ここに援用される。
【０１１２】
他の有利な薬剤の組合せは、本発明の化合物を、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム及びチオトロピウム、気管支拡張剤、例えば、ベータアゴニスト、サルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロールなど、及び抗喘息剤、テオフィリン、コリンテオフィリナート、及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニスト、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン、その他、及びコルチコステロイド、ハイドロコーチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどと組合せて含んでなる。
【０１１３】
特に、喘息の予防及び治療用には、本発明化合物は、経口吸入コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン（例えば、ＱＶＡＲ（登録商標）インハレーション・エアロゾル（Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ））、ブデソニド（例えば、パルミコート・レスパルス（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例えば、ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）−Ｍ  インヘイラー・システム（Ｉｎｈａｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ））、フルチカソン（例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入粉末、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡインハレーション・エアロゾル）、モメタゾン（例えば、ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））、及びトリアムシノロン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）インハレーション・エアロゾル）との、及びまた、吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品、例えば、フルチカゾンプロピオネート／サルメテロール（例えば、ＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））との併用において使用し得る。本化合物はまた、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト（例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＲ（登録商標）），ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥ（登録商標））、及びプランルカスト；ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１８５７９に開示された化合物；及び超遅延型抗原４（ＶＬＡ４）阻害剤、例えば、米国特許第６，２２９，０１１号に開示されたもの、特に、Ｒ４１１（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）−エチルエステル（これは、活性成分のエステルプロドラッグである）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０２３３９６に開示された化合物と併用して使用することもできる。
【０１１４】
さらに、追加の活性薬剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、及びメタボリックシンドロームの治療に使用される薬剤を、本発明の化合物と併用して使用してもよい。追加の活性薬剤又は複数の薬剤は、脂質改善化合物、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又は他の薬学的活性をもつ薬剤、又は脂質改善作用及び他の薬学的活性の双方をもつ薬剤であることができる。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ラクトン型又はジヒドロキシオープン酸型のスタチン、及びその薬学的に許容され得る塩及びエステルを包含し、制限されることなく、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）；シヒドロキシーオープン酸であるシンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）；ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）；及びロスバタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０参照）を含む。本発明の化合物と併用して用いてもよい追加の活性薬剤は、制限されることなく、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標）（これは、米国特許Ｎｏ．Ｒｅ．３７７２１及び５，８４６，９６６に記載された、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンである）、並びにエゼチミブとシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））との固定用量での併用；ＨＤＬ−上昇剤、例えば、ＪＴＴ−７０５（日本たばこ産業（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ））及びトルセトラピブ（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））といった、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤とも呼ばれる）；アシルコエンザイムＡ；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンを包含する、ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニストであり、かつ一般にチアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に包含される化合物、並びにチアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニストを包含する；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザール；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩などといったその薬学的に許容され得る塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、及びベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン及び、ロサルタン・ヒドロクロロチアジド合剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤及びアゴニストを含む、ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネート・ナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びセレコキシブを包含する。本発明化合物と組合せて使用し得る抗肥満剤は、制限されることなく、シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ビュープロピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン、及びフェンテルミン／トピラマート合剤（ＱＮＥＸＡ（登録商標））；ＮＰＹ５アゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；及びＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばＷＯ０３／０７７８４７及びＷＯ０５／０００８０９に記載されたものを包含する。本発明化合物と組合せて使用し得る追加の抗糖尿病剤は、制限されることなく、ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ４）阻害剤、例えばシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））及びビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））；スルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド、及びグリメピリド；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボーズ及びミグリトール；メグリチニド、例えば、ラパグリニド；グルカゴン受容体アゴニスト；及びグルコキナーゼ活性化剤を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下のアッセイを用いて、その哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を測定することができる。本発明の代表的な試験化合物は、ロイコトリエン生合成の阻害剤であることが示され、以下に記載のヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイにおいて、殆どが４μＭ以下のＩＣ５０を有しており、このアッセイにおいて試験した好適な化合物は、０．１００μＭ以下のＩＣ５０を有していた。例示のため、いくつかの代表的な化合物のＩＣ５０（ｎＭで）を示す：実施例１：３８；実施例２：５０；実施例３：１２１５；実施例５：４５；実施例８：５０；実施例１２：３２４；実施例１６：４４２；実施例２２：９５１；実施例２６：９８；実施例２７：２９８；実施例３０：３７；実施例３７：３５１；実施例３９：３４；実施例４０：５４；実施例４１：５１；実施例４３：２７５；実施例４６：１０３；実施例４７：６２；実施例４８：８２；実施例５７：８６；実施例５８：５２；実施例６９：３５；実施例７１：５５；実施例８７：１７；実施例８８：４１。代表的な試験化合物はまた、以下に記載の５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイにおいて、５−ＬＯ阻害剤としての活性をもつことが示され、殆どが５μＭ以下のＩＣ５０を有し、かつ好適な化合物は０．５００μＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【０１１６】
ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
５−リポキシゲナーゼの活性を、分光光度アッセイ及び、組換えヒト５−リポキシゲナーゼを酵素供給源として用いて測定した。ヒト５−リポキシゲナーゼは、パーシバル（Ｐｅｒｃｉｖａｌ）ら著、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ）」、１９９２年、第２１０巻、ｐ．１０９−１１７に記載のように、ヒト５−リポキシゲナーゼのコーディング配列を含有する組換えバキュロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）に感染させたＳｆ９細胞から精製した。酵素活性は、リーンドゥー（Ｒｉｅｎｄｅａｕ）ら（「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９８９年、第３８巻、ｐ．２３１３−２３２１）に記載の方法に、最少の修正を加えて使用して、共役ジエン形成（２３８ｎｍの吸収）の最大速度から分光光度アッセイを用いて測定した。インキュベーション混合物は、２５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍｌ  ホスファチジルコリン、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  アラキドン酸（エタノール中１００倍溶液からの２μｌ）、阻害剤（ＤＭＳＯ中１００倍溶液からの２μｌのアリコート）、及び精製された５−リポキシゲナーゼのアリコートを含有していた。反応は、精製した５−リポキシゲナーゼの添加によって開始し、共役ジエン産生の速度を、室温で５分間追跡した。反応は、コースター（Ｃｏｓｔｅｒ）ＵＶプレート（カタログ番号３６３５）において行ない、２３８ｎｍにおける吸収変化を、モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）ＵＶ／ＶＩＳ９６ウエル分光光度計（スペクトラ・マックス（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ）１９０）により、ＳＯＦＴマックスＰＲＯソフトウエアを用いて記録した。酵素活性は、３６秒間にわたる２３８ｎｍにおける吸収増大の直線近似により、反応の最大速度から計算した。ジエン形成が低い（＜０．０１吸収単位／分）場合、直線近似を１８０秒間にわたり行う。結果は、ＤＭＳＯビヒクルを含有するコントロール（典型的には０．００１ないし０．００５吸収単位／分）に比較した、反応速度の阻害のパーセントとして表わす。
【０１１７】
５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイ
新鮮な血液を、同意を得たボランティアから静脈穿刺により、ヘパリン処理したチューブに収集する。被験者は、何ら見かけの炎症症状がなく、血液収集の少なくとも４日間は非ステロイド抗炎症剤を摂取していない。２５０μｌアリコートの血液を、０．５μｌのビヒクル（ＤＭＳＯ）又は試験化合物のいずれかと、３７℃で１５分間プレインキュベートする。これに続き、血液を、５μｌの血漿又は、血漿中のカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、米国ミズーリ州セントルイス）の１．２５ｍＭ溶液のいずれかとインキュベートする。後者の溶液は、各ドナーからの約１０ｍｌの血液を遠心分離すること、及び血漿を収集することにより調製する。ＤＭＳＯ中５０ｍＭのＡ２３１８７のストック溶液を、血漿中で４０倍に希釈し、１．２５ｍＭの希釈標準溶液を得る。この希釈標準溶液５μｌを、血漿を調製した同じドナーの２５０μｌの適当なアリコートのそれぞれに添加して、Ａ２３１８７の最終濃度２５μＭを得る。次いで、血液を３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーションに続き、血液を１５００ｇで、４℃において１０分間遠心分離する。次に全試料から血漿を収集し、酵素免疫吸着アッセイ（ＥＩＡ）の時間まで４℃に貯蔵する。全試料を、アッセイ・デザインズ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）（米国ミシガン州アンアーバー）からのＬＴＢ４  ＥＩＡキットを用いて、製造業者の指示に従い、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生について試験する。
【０１１８】
本発明の化合物は、当該技術分野において知られる一般的な合成法を用いて調製してよい。以下の方法、反応スキーム、及び実施例に概説した合成経路は、例示を目的として提供されるものである。
【０１１９】
本明細書で使用された略語のいくつかは、以下を包含する：Ａｃ＝アシル；ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム；Ｂｚ又はｂｚ＝ベンジル；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ｃｙ＝シクロヘキシル；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＯＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ＝当量；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ＝時間；１Ｈ  ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍ−ＣＰＢＡ（又はＭＣＰＢＡ）＝３−クロロペルオキシ安息香酸；ＭＳ＝質量スペクトル；ＭＳ−ＡＰＣＩ＝質量スペクトル−大気圧化学イオン化；ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホナート；  ＝トリフラート；Ｏ−ＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート；Ｐｙ＝ピリジン；ｒｔ＝室温；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；Ｔｆ２Ｏ＝トリフリック無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物としても知られる）；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド。
【０１２０】
７−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリン４は、以下のスキーム１に示したように調製し得る。いかにして４を製するかの記載はまた、米国特許第５，５５２，４３７号において、そのコラム１７−１８、スキーム１（構造Ｖ参照）に、及びそのコラム５８に始まる「クマリンの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｕｍａｒｉｎｓ）」と題するセクションに記載の方法においても見出される。ブロモフェノール１は、ジクロロメタンのような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下に、１と塩化アセチルとの混合物で処理することによりアセチル化され得て、対応するアセテートを生じ、これは、塩化アルミニウムのようなルイス酸を用いたニートでの加熱によって、アシル誘導体２を生じる。最初の、有機溶媒、例えばベンゼン中の、無機塩基、例えば水素化ナトリウムによる２の反応、それに続くカルボナート、例えばジエチルカルボナートの添加により、中間体３を得る。中間体３を、次に、中性溶媒、例えばジクロロメタン中で、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、対応するブロモクマリントリフラート４に変換する。
【０１２１】
【化１６】
0005514554.tif 000017
【０１２２】
４と、ハロゲン化アリール（Ｂｒ又はＩ）及びアルキルリチウム例えばｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ／ヘキサンの混合物中の反応から得られるアリールリチウム種との、溶媒としてのＴＨＦ／水の混合物中での、ホウ酸トリメチルの存在下の、Ｐｄ（Ｏ）種、例えば（Ｐｈ３Ｐ４）Ｐｄにより触媒されるクロスカップリングにより、誘導体５を得る（ここにおいて、Ａｒは、式Ｉの範囲内に記述された、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基を表わす）。
【０１２３】
クマリンスキームＡに示された出発物質は、メタクレゾール６から調製可能であり、これを、スキーム１において１から５への変換について記載されたものと同じプロトコルを用いて、数段階で８に変換する。
【０１２４】
【化１７】
0005514554.tif 000018
【０１２５】
４、５、７、及び８をいかに製するかは、米国特許５，５５２，４３７において、そのスキーム１及び２（コラム１２、１３、１７ないし１９）に、及びそのコラム５８に始まる「クマリンの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｕｍａｒｉｎｓ）」と題するセクションに記載の方法にも見出される。
【０１２６】
クマリン法Ａ：
出発のクマリン誘導体は、文献の方法（米国特許５５５２４３７、ＷＯ２００６／０９９７３５）に従って調製される。メチル基をＮＢＳで臭素化し、ＣＣｌ４のような不活性溶媒中で、ラジカルイニシエーター、例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ、又は光の存在下に加熱する。臭化物は、エタノール中でアジ化ナトリウムによりアジドに変換し、ヨウ化銅（Ｉ）及びＴＨＦ中のヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基の存在下にアルキンと反応させて、対応するトリアゾール誘導体を得る。エステルの加水分解は、ＴＨＦ中の水酸化リチウムにより達成し得る。アルキン誘導体は、ＴＭＳ保護されたアセチレンのリチオ誘導体を、ＴＨＦ中で低温において、ケトンと反応させることにより調製する。ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドによる処理は、未保護のアルキンを遊離する。別法として、トリフルオロメチルエチルケトンによる主要な付加物の第三級アルコールを、ＤＭＦ中の塩化ｐ−ニトロベンゾイルで保護し得て、この付加物をキラルＨＰＬＣ法により、そのエナンチオマーへ分離することができる。
【０１２７】
クマリンスキームＡ：
【０１２８】
【化１８】
0005514554.tif 000019
【０１２９】
クマリン法Ｂ：
ブロモクマリントリフラートを、鈴木カップリング条件下に、パラジウム触媒の存在下にボロン酸と反応させて、４−置換クマリン誘導体を得ることができる。一酸化炭素雰囲気下に、パラジウム触媒及び、溶媒としてメタノール／ＤＭＦを用いたカルボニル化により、メチルエステルを得る。このエステルの、アルコールへの還元は、ＴＨＦ中のＬｉＯＨによるエステルの鹸化、及びその後の、ＴＨＦ中でのイソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）、トリエチルアミンとの反応、それに続くＮａＢＨ４による処理により達成することができる。このアルコールをＰＰｈ３、活性化剤、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、及び窒化亜鉛によりアジドに変換する。アジド誘導体は、ＴＨＦ中の、ヨウ化銅（Ｉ）及びヒューニッヒ塩基の存在下に、アルキンと反応させて、対応するトリアゾール誘導体を得ることができる。
【０１３０】
クマリンスキームＢ：
【０１３１】
【化１９】
0005514554.tif 000020
【０１３２】
クマリン法Ｃ：
クレゾール誘導体を、強塩基、例えばｔ−ＢｕＬｉでオルトメタレーションさせ、かつカルボニル化合物と反応させて、対応するケトンを得ることができる。フェノールを脱保護した後、トルエン中のウィッティング（Ｗｉｔｔｉｎｇ）試薬により、クマリンへの環化を達成することができる。これに、臭素化、アジド置換、及びトリアゾール形成を上記記載のように続ける。エステルを、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
【０１３３】
クマリンスキームＣ：
【０１３４】
【化２０】
0005514554.tif 000021
【０１３５】
クマリン法Ｄ：
トリフラート（米国特許５５５２４３７）を、スティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングの条件下に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒と反応させて、ビニルエーテルを得ることができる。臭素化は、ＮＢＳのような臭化物供給源によって達成し得る。このブロモケトンは、高温において、ＤＭＦ中のアセトアミドで処理することにより、オキサゾールに変換することができる。これに、臭素化、アジド置換、及びトリアゾール形成を上記記載のように続ける。エステルを、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
【０１３６】
クマリンスキームＤ：
【０１３７】
【化２１】
0005514554.tif 000022
【０１３８】
クマリン法Ｅ：
ブロモクマリントリフラート（米国特許５５５２４３７）を、スティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングの条件下に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒と反応させて、ビニルエーテルを得ることができる。臭素化は、ＮＢＳのような臭化物供給源によって達成し得る。このブロモケトンは、高温において、ＤＭＦ中のチオアセトアミドで処理することにより、チアゾールに変換することができる。これに続き、メチルエステルへの一炭素ホモロゲーション、エステルの、アルコールへの還元、アジド形成、及びトリアゾール形成を上記記載のように行なう。エステルを、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
【０１３９】
クマリンスキームＥ：
【０１４０】
【化２２】
0005514554.tif 000023
【０１４１】
以下の実施例を、クマリンＡ法に従って調製した。
【実施例】
【０１４２】
実施例１
（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１４３】
【化２３】
0005514554.tif 000024
【０１４４】
工程１： ３−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール
【０１４５】
【化２４】
0005514554.tif 000025
【０１４６】
−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（６．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３８ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に溶液を１時間攪拌し、その後に、２５ｍＬのＴＨＦ中のトリフルオロメチルエチルケトン（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、水性層をジエチルエーテル（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：５．８３（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
工程２： １−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０１４８】
【化２５】
0005514554.tif 000026
【０１４９】
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の、３−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール（１０．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、水素化ナトリウム（油中６０％、１．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を分割添加した。２５分間の攪拌の後、５０ｍＬのＤＭＦ中の塩化４−ニトロベンゾイル（８．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。次いで反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ７の緩衝２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（４ｘ）で抽出し、水（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１５：８５）により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０１５０】
得られたラセミ物質を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）  ２．５ｘ５０ｃｍカラム、溶媒系：２％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、流速：４０ｍＬ／分、２８０ｎｍ検出）により分割した。
最初のエナンチオマー保持時間：１０．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
２番目のエナンチオマー保持時間：１５．１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０１５１】
工程３： ４−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１５２】
【化２６】
0005514554.tif 000027
【０１５３】
８０℃に加熱された、トルエン（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、３０ｇ、７４９ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌された懸濁液に対し、１５０ｍＬのトルエン中の、市販の２’−ヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノン（５０ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたり滴下添加した。添加完了後、混合物を１５分間攪拌し、トルエン（５００ｍＬ）中のジエチルカルボナート（８１ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり滴下添加した。次に反応混合物を、還流下に一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を８００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに注入した。形成された沈澱を濾過により収集し、トルエンで２回共蒸発させ、高真空下に５５℃で乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．１（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
工程４： ７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート
【０１５５】
【化２７】
0005514554.tif 000028
【０１５６】
−３０℃に冷却された、ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−７−メチル−２−クロメン−２−オン（３２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２００ｍＬのジクロロメタン中のトリフリック無水物（４９．７ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した（添加の間、内部温度は−３０℃未満に維持した）。反応液を−３０℃で１時間攪拌し、次いで徐々に０℃に温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。単離した水性層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルの短カラムを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
工程５： ４−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１５８】
【化２８】
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【０１５９】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンゼンボロン酸（２．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリシクロヘキシルホスフィン（２２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３．３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で２回パージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の攪拌の後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、７０：３０）。標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
工程６： ７−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１６１】
【化２９】
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【０１６２】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．２５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６３ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応液を、還流下に一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルの短カラム上で精製した（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。濾液を濃縮し、得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物中でスウィッシュした。標題化合物を、濾過により収集した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７２−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，４Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６３】
工程７： ７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１６４】
【化３０】
0005514554.tif 000031
【０１６５】
エタノール（３５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アジ化ナトリウム（２４８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、還流下に一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。濾過により塩を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７２−７．６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０１６６】
工程８： （Ｓ）−１−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（Ｓ−異性体、２番目、工程２で遅く溶出するエナンチオマー）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌の後、反応を酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして水及び飽和食塩水で洗浄した。次に有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０１６７】
工程９： （Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１６８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウム（０．１２５ｍＬの１Ｍ  溶液、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間の攪拌の後、反応を、０．１５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで４０℃で２時加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
実施例１Ａ
（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン調製の別法
【０１７０】
工程１．  機械的攪拌機、熱電対、窒素入口、及び冷却浴を備えた１００ｍＬフラスコに、トリメチルシリルアセチレン（３．５ｇ、１．５０当量）及びＭＴＢＥ（１２．０ｍＬ）を装入した。混合物を−６７℃に冷却し、２．２６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍＬ、１．０５当量）を、反応混合物を−５０℃未満に保持しながら１時間にわたり溶液に添加した。反応混合物を４５分間熟成させた後、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（３．３ｍＬ、１．００当量）を１時間にわたって添加した（内部温度は−５０℃未満に保持した）。混合物を２０分間熟成させ、次いで塩化ｐ−ニトロベンゾイル（４．７ｇ、１．０５当量）を、ＴＨＦ溶液（７．０ｍＬ）として、反応混合物を−３０℃未満に保持しながら、１時間にわたり添加した。反応混合物を、３時間で５℃に温めた。
【０１７１】
反応を、水（９．０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物に対し、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（０．２５ｇ、８％ｗｔ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。２相混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃで濾過し、次に分液漏斗に移してそこで層を分離させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３の１／２飽和溶液（２ｘ１５．０ｍＬ）及び飽和食塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、１−エチル−１−トリフルオロメチル−３−トリメチルシリルプロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（ＴＭＳ−アセチレンエステル）を得た。
【０１７２】
工程２．  １００ｍＬフラスコに、工程１からのＴＭＳ−アセチレンエステル（２．２ｇ、１．００当量）及びＤＭＦ（４ｍＬ／ｇ）を装入した。混合物を０℃に冷却し、この溶液にＫ３ＰＯ４（１．５ｇ、１．２当量）を、続いて水（０．２３ｍＬ、２．２当量）を１時間にわたり徐々に添加した。混合物を０℃で３０分間熟成させ、次いで、ＭＴＢＥ（３ｍＬ／ｇ）及び３Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ／ｇ）の予冷した（２℃）混合物に注入した。混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃで濾過し、１ｍＬ／ｇ  ＭＴＢＥですすぎ、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水（２ｘ４ｍＬ／ｇ）、１／２飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ４ｍＬ／ｇ）、及び飽和食塩水（１ｘ４ｍＬ／ｇ）で洗浄し、濃縮して１−エチル−１−トリフルオロメチルプロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（Ｈ−アセチレンエステル）を得た。
【０１７３】
工程３．  １００ｍＬフラスコに、工程２のＨ−アセチレンエステル（７．１ｇ、１．００当量）及びヘプタン（４．５ｍＬ／ｇ）を装入した。混合物を６５℃に加熱して、Ｈ−アセチレンエステルを溶解した。溶液を１５時間で０℃に冷却し、Ｈ−アセチレンエステルの遅い結晶化を可能にした。温度が５６℃に達したとき、種晶を添加した。結晶化したＨ−アセチレンエステルを濾過し、２ｘ１．０ｍＬ／ｇの冷ヘプタンですすぎ、次いで、フリット上で窒素流下に２２時間乾燥させた。
【０１７４】
得られたラセミ物質を、キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤを詰めた１１ｘ２５ｃｍ  ＤＡＣカラム）により分割した。フィードは、１３／８７（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／ヘプタン中で約２９ｍｇ／ｍＬであり、注入体積は１．０ないし１．２リットルの範囲であり、溶出は１５％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール／ヘプタンを用いて、８００ｍＬ／分の流速で行なった：２９５ｎｍにてＵＶ検出。２番目に溶出するエナンチオマー（Ｓ−異性体）を後の工程に使用した。
【０１７５】
工程４．  フラスコＡ−ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（１．２ｇ）の濃厚なスラリーに対し、ＣＤＩ（２．６ｇ）を分割添加した。得られた濁りを帯びた溶液を、４時間攪拌した（バッチの温度は２２℃に上昇）。
【０１７６】
フラスコＢ−１００ｍＬの丸底フラスコに、マロン酸エチルカリウム（３．１７ｇ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）を装入した。次に、ＭｇＣｌ２（１．４７ｇ）を１５分間にわたり分割添加した。混合物を３５℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６ｍＬ）を徐々に添加し、このスラリーを３０分間攪拌した。フラスコＡ内の溶液を、次にフラスコＢ内のスラリーに５分間にわたって移した。反応混合物を１．５時間攪拌し、７℃に冷却し、次に３Ｎ  ＨＣｌ（３２ｍＬ）でクエンチした（内部温度を＜２０℃に維持した）。得られた二相溶液を濃縮し、得られた濃縮液をＭＴＢＥで抽出した。有機相を収集し、水、５％ＮａＨＣＯ３、及び最後に２０％ＮａＣｌで洗浄した。次に、有機層を減圧下に濃縮して、エチル＝３−フルオロ−β−オキソベンゼンプロパノアート（ケトエステル）を橙色の油（２．９２１ｇ）として、９７％の収率で得た。
【０１７７】
工程５．  ５０ｍＬフラスコに、メタンスルホン酸（１６ｍＬ）を、続いてｍ−クレゾール（２．３５ｇ）を添加した。この攪拌溶液に対し、工程４のケトエステル（４．８５４ｇ）を３０分間にわたり添加した。混合物を３時間攪拌し、次いで４０ないし４５℃で２時間加熱した。次に加熱を停止し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水の間に分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、有機層を合わせた。この有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄した。残留する油を濃縮し、イソプロピルアルコール中で再結晶化して、４−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（メチルクマリン）（４．０５０ｇ）を、７３％の分離収率で得た。
【０１７８】
工程６．  ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の、工程５からのメチルクマリン（４．１ｇ）の攪拌された懸濁液に対し、ＮＢＳ（３．３ｇ、１．１５当量）を、続いて過酸化ベンゾイル（０．１９ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を加熱して２時間還流し、次に加熱を停止して、反応混合物を一晩攪拌した。次いで結晶化生成物を濾過により単離し、フィルターケークをイソプロピルアルコールで洗浄し、最後に窒素流下に乾燥させて、７−ブロモメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（ブロモメチルクマリン）（２ｍｏｌ％の出発物質で３．２１３ｇ、Ｈ／Ｆ  ＮＭＲによる）を、６０％の収率で得た。
【０１７９】
工程７．  エタノール（３２ｍＬ）中の、工程６からのブロモメチルクマリン（３．２ｇ）の攪拌された懸濁液に対し、ＮａＮ３（０．６５ｇ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱した後、加熱を停止し、反応混合物を１０ないし１５℃に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、フィルタ―ケークを水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を窒素流下に一晩乾燥させ、次に真空オーブンに（４０℃、窒素スウィープ、４時間）に移して、７−アジド−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（アジドメチルクマリン）（２．６ｇ）を、９３％の単離アッセイ収率で得た。
【０１８０】
工程８．  視覚的に清浄で乾いた５０ｍＬフラスコに、内部温度プローブ、窒素入口及び出口、及び還流コンデンサーを装着した。このフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、工程７からのアジドメチルクマリン（５ｇ、１当量）、工程３からのＨ−アセチレンエステル（Ｓ−異性体、キラル分離から２番目に溶出する異性体、５．４ｇ、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、２当量）を装入し、Ｎ２を２０分間バブリングして脱気した。この溶液に対し、ＣｕＩ（６３ｍｇ、２ｍｏｌ％、モーター及びペッスルで粉砕した）を一度に添加し、反応混合物をさらに５分間脱気し、次いで３０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。この反応混合物を−１０℃に冷却し、そして４Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。室温で４時間後、ＨＰＬＣ分析は加水分解の完了を示した。この反応混合物に対し、０℃において、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、反応液を室温で１８時間激しく攪拌した。このベージュ色のスラリーに対し、ＭＴＢＥ及び水を添加し、層を分離させた。有機層をＮａ２ＣＯ３（３ｘ）で洗浄し、続いて１／２飽和食塩水溶液で２回洗浄した。粗生成物を熱エタノールから再結晶化して、生成物を淡いベージュ色の固体として、７０％の収率で得た。
【０１８１】
実施例１の、３つの結晶多形（Ａ、Ｂ、及びＣ型）並びにアモルファス型の化合物が同定されている。図１は、４．５５、４．７９、６．４６、６．７９、１３．５７Åの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有している、Ａ型のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。図２は、２．５３、３．５５、４．０３、７．６０、１１．９７Åの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有している、Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。図３は、２．５７、３．２１、４．０５、６．４４、１２．８８Åの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有している、Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。図４は、３．４Åあたりを中央とする幅広い非結晶性のピークを有している、アモルファス型のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１８２】
ＸＲＰＤパターンは、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＸＤＳ−２０００、Ｓｉ（Ｌｉ）ペルチェ（Ｐｅｌｔｉｅｒ）冷却固体状態検出器、４５ｋＶのジェネレーター電力及び４０ｍＡの電流を用いたＣｕＫα線源を使用して測定した。２ｍｍ及び４ｍｍの発散ビーム及び０．５ｍｍ及び０．２ｍｍの受光スリットを使用した。スキャン範囲は、０．０２°のステップサイズ及びステップ当たり２秒間のカウントを用いたステップモードにおいて、２−４０°２θにセットした。試料は、石英ディスク上で測定した。ピーク位置は、標準的なコランダムプレート（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  １９７６）を用いて確認した。
【０１８３】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）データを、ＴＡインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ＤＳＣ（Ｑ１０００）又は同等の装置を用いて得た。１ないし６ｍｇの試料を、オープンパンに秤量する。このパンを次にクリンプし、熱量計のセル内の試料位置に置く。空のパンをリファレンス位置に置く。熱量計のセルを閉じ、セルに窒素流を通過させる。加熱プログラムを、加熱速度１０℃／分で約２００℃の温度まで試料を加熱するようセットする。加熱プログラムを開始する。実験が完了した時点で、システムソフトウエアに収録されたＤＳＣ分析プログラムを使用してデータを分析する。融解吸熱量を、吸熱が観察される温度範囲の上及び下である、ベースライン温度点の間で集積する。報告したデータは、開始温度、ピーク温度、及びエンタルピーである。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、ベースラインシフトが可逆熱流曲線上に観察される温度範囲の、上及び下で集積された。報告したデータは、中点温度である。
実際例１、Ａ、Ｂ、及びＣ型の化合物の熱特性
【０１８４】
【化３１】
0005514554.tif 000032
【０１８５】
アモルファス型の熱特性：
ガラス転移温度５２．３℃（中点）、付随する熱容量変化０．４６Ｊ／ｇＣ。
【０１８６】
実施例１に示した方法を用いて、以下の実施例２ないし１１を、適当なボロン酸を用いて調製した。実施例２、３、４、５、６、７、及び８は、エナンチオピュアな、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（実施例１、工程２に記載の２番目に溶出するエナンチオマー）を用いて調製した。実施例２Ａ、５Ａ、９、１０、及び１１は、ラセミの、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを用いて調製した。本明細書の任意の化合物を、ラセミの、又はエナンチオピュアな、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを用いて調製することができた。
【０１８７】
実施例２
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０１８８】
【化３２】
0005514554.tif 000033
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例２Ａ：４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オンは、エナンチオピュアな材料の代わりに、ラセミの１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを用いたことを除き、実施例２と同様の方法で調製した。
【０１９１】
実施例３
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０１９２】
【化３３】
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【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．６−７．５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．４７，（ｓ，１Ｈ），２．４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例４
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０１９５】
【化３４】
0005514554.tif 000035
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９７】
実施例５
（Ｓ）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オン
【０１９８】
【化３５】
0005514554.tif 000036
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例５Ａ：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オンは、エナンチオピュアな材料の代わりに、ラセミの１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを用いたことを除き、実施例５と同様の方法で調製した。
【０２０１】
実施例６
（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２０２】
【化３６】
0005514554.tif 000037
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例７
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２０５】
【化３７】
0005514554.tif 000038
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例８
（Ｓ）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−チオフェン−３−イル−クロメン−２−オン
【０２０８】
【化３８】
0005514554.tif 000039
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例９
４−（３−エトキシ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２１１】
【化３９】
0005514554.tif 000040
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０５ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０２１３】
実施例１０
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２１４】
【化４０】
0005514554.tif 000041
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１６】
実施例１１
７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２１７】
【化４１】
0005514554.tif 000042
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．２−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
実施例１２
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２２０】
【化４２】
0005514554.tif 000043
【０２２１】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３４３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３−エチル−１−ペンチン−３−オール（８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２２μＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌の後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．０−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）。
【０２２２】
上記の実施例１及び１２に示した方法を用いて、以下の追加の実施例１３ないし１８を、適当なボロン酸及びエチニル誘導体を用いて調製した。
【０２２３】
実施例１３
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２２４】
【化４３】
0005514554.tif 000044
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）。
【０２２６】
実施例１４
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２２７】
【化４４】
0005514554.tif 000045
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）。
【０２２９】
実施例１５
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−クロメン−２−オン
【０２３０】
【化４５】
0005514554.tif 000046
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例１６
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２３３】
【化４６】
0005514554.tif 000047
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）。
【０２３５】
実施例１７
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２３６】
【化４７】
0005514554.tif 000048
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
実施例１８
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２３９】
【化４８】
0005514554.tif 000049
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例１９
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２４２】
【化４９】
0005514554.tif 000050
【０２４３】
工程１： ４−｛（トリメチルシリル）エチニル｝テトラヒドロピラン−４−オール
【０２４４】
【化５０】
0005514554.tif 000051
【０２４５】
−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２２．１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を３０分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．４７ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を徐々に室温に上げ、そして反応液を一晩攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水性層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
工程２： ４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール
【０２４７】
【化５１】
0005514554.tif 000052
【０２４８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛（トリメチルシリル）エチニル｝テトラヒドロピラン−４−オール（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（５．２９ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を５％  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注入し、酢酸エチルで希釈した。単離された有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣をそのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．６１（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
工程３：    ４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール及び７−（アジドメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いて、実施例１に記載の一般的な方法に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，２Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
実施例２０
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラン−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２５１】
【化５２】
0005514554.tif 000053
【０２５２】
工程１： ［（４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル）エチニル］（トリメチル）シラン
【０２５３】
【化５３】
0005514554.tif 000054
【０２５４】
ＴＨＦ−ＤＭＦ混合物（５５ｍＬ、１０：１）中の、上記実施例に記載のように調製した４−｛（トリメチルシリル）エチニル｝テトラヒドロピラン−４−オール（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に対し、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．５０４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加後、混合物を１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．７８８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を徐々に室温に上げ、反応をさらに２時間攪拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ジクロロメタン、２：９８）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
工程２： ４−エチニル−４−メトキシテトラヒドロピラン
【０２５６】
【化５４】
0005514554.tif 000055
【０２５７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル）エチニル］（トリメチル）シラン（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１１．１２ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。次に反応混合物を５％  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注入し、酢酸エチルで希釈した。単離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
工程３：    実施例１に記載の一般的な方法を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２−２．０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５９】
実施例１に記載の一般的な方法を用いて、以下の実施例２１ないし２３を、７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン及び適当なエチニル出発物質、すなわち、ＴＭＳ−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、ＴＭＳ−Ｃ≡Ｃ−ベンジル、又はＴＭＳ−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）を用いて調製した。
【０２６０】
実施例２１
４−（３−フルオロフェニル）−７−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２６１】
【化５５】
0005514554.tif 000056
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３０（７Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
実施例２２
７−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２６４】
【化５６】
0005514554.tif 000057
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．２８（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，３．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
実施例２３
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−クロメン−２−オン
【０２６７】
【化５７】
0005514554.tif 000058
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６９】
実施例２４
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−クロメン−２−オン
【０２７０】
【化５８】
0005514554.tif 000059
【０２７１】
ジクロロメタン／メタノール（９：１、２ｍＬ）の混合物中の、４−（４−フルオロ−フェニル）−７−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−クロメン−２−オンの溶液に対し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（６２ｍｇ、１．２当量）を添加した。次に反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで粗反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例２５
７−［４−（ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２７３】
【化５９】
0005514554.tif 000060
【０２７４】
工程１： １，１−ジシクロプロピル−３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−オール
【０２７５】
【化６０】
0005514554.tif 000061
【０２７６】
−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２２．１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を３０分間攪拌した後、ジシクロプロピルケトン（４．０６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。温度を徐々に室温に上げ、反応液を一晩攪拌した。次に反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．１４（ｓ，１Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３０（ｍ，６Ｈ），０．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７７】
工程２： １，１−ジシクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール
【０２７８】
【化６１】
0005514554.tif 000062
【０２７９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，１−ジシクロプロピル−３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−オール（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（３７．２ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応液を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を、５％  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注入し、そして酢酸エチルで希釈した。単離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２０：８０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．１７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２８０】
工程３： ７−［４−（ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（３−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン
を、実施例１２に記載の一般的な付加環化法に従い、１，１−ジシクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール及び７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（実施例１、工程７）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，４Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
実施例２６
７−［４−（ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−クロメン−２−オン
【０２８２】
【化６２】
0005514554.tif 000063
【０２８３】
７−（アジドメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを、３−フルオロベンゼンボロン酸の代わりに４−フルオロベンゼンボロン酸を代用することを除いて、実施例１、工程３ないし７に記載の一般的な方法を用いて調製した。標題化合物は、実施例１２に記載の一般的な付加環化法を使用して、１，１−ジシクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール及び７−（アジドメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，４Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
実施例２７
４−（３−フルオロフェニル）−７−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２８５】
【化６３】
0005514554.tif 000064
【０２８６】
工程１： ３−（トリフルオロメチル）ヘキサ−４−イン−３−オール
【０２８７】
【化６４】
0005514554.tif 000065
【０２８８】
室温の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルトリフルオロメチルケトン（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に対し、１−プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間静置し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びＮＨ４ＯＡｃ水溶液の間に分配し、相を分離させ、そして有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して（完全に乾燥させない）、標題化合物（１Ｈ  ＮＭＲにより推定）の５０ｗｔ．％溶液（残りはＴＨＦ及びＥｔ２Ｏ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６３（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
【０２８９】
工程２： ４−（３−フルオロフェニル）−７−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２９０】
トルエン（１５ｍＬ）中の７−（アジドメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４５８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び工程１からのアルキン（１．５ｇ、Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ中５０ｗｔ．％、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、凍結、ポンプ、及び融解の２サイクルにより脱気した。溶液を１４０℃で一晩加熱し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９１】
少量位置異性体もまた単離された（２．５：１、位置異性体比）。
【０２９２】
【化６５】
0005514554.tif 000066
【０２９３】
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ）２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例２８
４−（３−フルオロフェニル）−７−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２９５】
【化６６】
0005514554.tif 000067
【０２９６】
工程１： １，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール
【０２９７】
【化６７】
0005514554.tif 000068
【０２９８】
−７８℃の、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の（トリメチルシリル）アセチレン（２．８０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．１０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら添加した。３０分後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロアセトン（３．６２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−４５℃未満に維持しながら素早く添加した。−７８℃で２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして２５℃で真空下に濃縮して、標題化合物、Ｅｔ２Ｏを含有する液体（７．２５ｇ）を得た。粗生成物を、そのまま工程２において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
工程２： １−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０３００】
【化６８】
0005514554.tif 000069
【０３０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、工程１からの粗１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（〜２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％分散物、８５０ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、０℃において滴下添加した。混合物を室温にさせ、３０分間攪拌し、そして再度０℃に冷却した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（３．９４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、そして得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、混合物を１：１  ２５％ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注入し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（トルエン／ヘキサン  ４０：６０−６０：４０）にかけ、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４４（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
工程３：    ２，２，２−トリフルオロ−１−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−メチルエチル＝４−ニトロベンゾアート
【０３０３】
標題化合物を、一般的な付加環化法（実施例１、工程８）に従って得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
工程４： ４−（３−フルオロフェニル）−７−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３０５】
標題化合物を、一般的な脱保護法（実施例１、工程９）に従って得た。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例２９
７−｛［４−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３０７】
【化６９】
0005514554.tif 000070
【０３０８】
工程１： １，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
【０３０９】
【化７０】
0005514554.tif 000071
【０３１０】
−７８℃の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（トリイソプロピルシリル）アセチレン（６．５０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら添加した。３０分後、エチルトリフルオロアセテート（４．１４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７３℃未満に維持しながら滴下添加した。−７８℃で１５分後、混合物を０℃に至らせた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１１】
工程２： ２−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール
【０３１２】
【化７１】
0005514554.tif 000072
【０３１３】
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（２．０１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２１．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。水性層をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下に３０℃で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：５．９７（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
工程３： １−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）−３−（トリイソプロピルシリル）プロパ−２−イン−１−イル−４−ニトロベンゾアート
【０３１５】
【化７２】
0005514554.tif 000073
【０３１６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、工程２からの粗２−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（〜８．１４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に対し、ＮａＨ（６０％分散物、３４２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温に至らせ、そして４０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．５９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を３２℃未満に維持しながら滴下添加し、そして得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、混合物を１：１  ２５％ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、脱シリル化された極微量の物質で汚染された標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４４（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，２１Ｈ），０．７５−０．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
工程４： １−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０３１８】
【化７３】
0005514554.tif 000074
【０３１９】
室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、工程３からの粗１−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）−３−（トリイソプロピルシリル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（〜８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、９．７７ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン／ヘキサン  ４０：６０−６０：４０）にかけ、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４４（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３２０】
工程５： １−シクロプロピル−２，２，２−トリフロオロ−１−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル＝４−ニトロベンゾアート
【０３２１】
標題化合物を、一般的な付加環化法（実施例１、工程８）に従って得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
工程６： ７−｛［４−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３２３】
標題化合物を、一般的な脱保護法（実施例１、工程９）に従って得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２４】
実施例３０
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３２５】
【化７４】
0005514554.tif 000075
【０３２６】
工程１： ３−（トリフルオロメチル）−１−（トリイソプロピルシリル）ヘキサ−５−エン−１−イン−３−オール
【０３２７】
【化７５】
0005514554.tif 000076
【０３２８】
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、８．０８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。水性層をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で３０℃において濃縮して、標題化合物を得た（３．６３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：６．０２（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２１Ｈ）。
【０３２９】
工程２： １−（トリフルオロメチル）−１−［（トリイソプロピルシリル）エチニル］ブタ−３−エン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０３３０】
【化７６】
0005514554.tif 000077
【０３３１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、工程１からの粗３−（トリフルオロメチル）−１−（トリイソプロピルシリル）ヘキサ−５−エン−１−イン−３−オールの０℃の溶液に対し、ＮａＨ（６０％分散物、３２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。混合物を室温に至らせ、そして４０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１４７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出物した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、標題化合物（３４２ｇ）を得た。
【０３３２】
工程３： １−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０３３３】
【化７７】
0005514554.tif 000078
【０３３４】
室温のＴＨＦ（３ｍＬ）の、工程２からの粗１−（トリフルオロメチル）−１−［（トリイソプロピルシリル）エチニル］ブタ−３−エン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（〜０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．９０６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン／ヘキサン  ４０：６０−６０：４０）にかけ、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４４（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
工程４： １−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート
【０３３６】
【化７８】
0005514554.tif 000079
【０３３７】
標題化合物を、一般的な付加環化法（実施例１、工程８）に従って得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３３８】
工程５： ４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３３９】
【化７９】
0005514554.tif 000080
【０３４０】
標題化合物を、一般的な脱保護法（実施例１、工程９）に従って得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３４１】
工程６： ４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３４２】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の、工程５からの４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ブタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）の存在下に１７時間攪拌した。Ｈ２を排気した後、窒素で系をパージし、反応混合物を、セライトを通して濾過した。ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン  ２５：７５）にかけ、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４３】
実施例３１
４−（３−メチルフェニル）−７−（｛４−［１−エチル−１−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３４４】
【化８０】
0005514554.tif 000081
【０３４５】
工程１： ７−ブロモ−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３４６】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（米国特許５５５２４３７に記載されたように調製）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び３−メチルベンゼンボロン酸（４５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリシクロヘキシルホスフィン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５７４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２回パージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ７０：３０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
工程２： メチル＝４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート
【０３４８】
メタノール（７．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）の混合物中の、７−ブロモ−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（７４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２と錯体化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、一酸化炭素で２回フラッシュした。次に、混合物を一酸化炭素雰囲気下に６５℃に加熱し、そして一晩激しく攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（３ｘ）、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗油を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２０：８０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
工程３： ４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
【０３５０】
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のメチル＝４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（６１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウムの溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液を６５℃で２時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下に除去し、そして得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で希釈した。１時間の攪拌の後、形成された固体を濾過により収集して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
工程４： ７−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３５２】
０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（５２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、イソブチルクロロホルマート（７２６μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１時間攪拌した後、水中の水素化ホウ素ナトリウム（３５３ｍｇ、６ｍＬ中９．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、そして生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．５１−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
工程５： ７−（アジドメチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３５４】
トルエン（１２ｍＬ）中の、７−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（７５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリフェニルホスフィン（９２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（Ｎ３）２・２ピリジン（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（合成）」、１９９０年、ｐ．１３０−１３２に記載のように調製）（４０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の攪拌の後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６９２μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間の攪拌の後、溶液を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン、１５：８５）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−６．３３（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
工程６： ７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３５６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−（アジドメチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び３−エチル−１−ペンチン−３−オール（４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして水及び飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  ２０：８０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ）。
【０３５７】
実施例３２
７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−ピリジン−３−イル−クロメン−２−オン
【０３５８】
【化８１】
0005514554.tif 000082
【０３５９】
工程１： ２−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−７−イル＝トリフルオロメタンスルホナート
【０３６０】
【化８２】
0005514554.tif 000083
【０３６１】
−３０℃に冷却したジクロロメタン（７５ｍＬ）中の、市販の７−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）クマリン（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフリック無水物の溶液（４．２４ｍＬ、２５ｍＬ中２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した（添加の間、内部温度を−３０℃未満に維持した）。添加後、混合物を−３０℃で１時間攪拌し、そして次に徐々に０℃に温めた。反応液を塩化アンモニウム飽和溶液に注入し、そして水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．９０−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
工程２： メチル＝２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート
【０３６３】
室温で攪拌された、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−７−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（６．４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、トリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を一酸化炭素で２回パージし、そしてパラジウムジクロリド（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン（２．８２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一酸化炭素でもう一度パージし、そして反応液を一酸化炭素雰囲気下に６５℃で一晩攪拌した。冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水性層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）により精製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
工程３： ７−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−ピリジン−３−イル−クロメン−２−オン
【０３６５】
標題化合物を、メチル＝２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラートから、実施例３１に記載の方法を用いて、工程３から出発して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．７８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，６Ｈ）。
【０３６６】
実施例３３
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３６７】
【化８３】
0005514554.tif 000084
【０３６８】
工程１： １−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン
【０３６９】
ＤＭＦ（１Ｌ）中のｍ−クレゾール（１９．４ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）に対し、ＮａＨ（油中６０％分散物、９．０４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル（１１．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及びＥｔ２Ｏの間に分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
工程２： ［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノン
【０３７１】
【化８４】
0005514554.tif 000085
【０３７２】
ｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中１．７Ｍ、９．９６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）に対し、工程１からの１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン（２．３４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を８℃未満に維持しながら滴下添加した。この懸濁物を０℃で１時間攪拌し、−２０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。懸濁液を−８℃に温まるようにし、−７８℃に冷却し、そしてワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（以下参照）を添加した（２．７５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）。冷却浴を除去し、そして反応混合物を０℃に温め、Ｅｔ２Ｏ及び水の間に分配し、そして有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
ワインレブアミド：
【０３７４】
【化８５】
0005514554.tif 000086
【０３７５】
は、実施例３６、工程１に記載の一般的な方法を用いて調製した。
【０３７６】
工程３： （２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノン
【０３７７】
【化８６】
0005514554.tif 000087
【０３７８】
イソプロパノール／ＴＨＦ（１：１、５０ｍＬ）中の、工程２からの［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（１．４９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で１．２時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３からＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程４： ７−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３８０】
トルエン（３０ｍＬ）中の、工程３からの（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（０．９３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８６ｇ、５，５７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間加熱し、真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ及び熱アセトンで洗浄して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１８（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
工程５： ７−（アジドメチル）−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３８２】
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の、工程４からの７−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（２８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して７．５時間還流し、熱濾過し、そして真空中で濃縮して、粗臭化物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗臭化物及びＮａＮ３（１８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、加熱して５時間還流し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中にとり、Ｈ２Ｏ（２ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
工程６： （Ｓ）−１−（１−｛［４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０３８４】
標題化合物を、一般的な付加環化法（実施例１、工程８）に従って得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０３８５】
工程７： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３８６】
標題化合物を、一般的な脱保護法（実施例１、工程９）に従って得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８７】
実施例３４
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３８８】
【化８７】
0005514554.tif 000088
【０３８９】
工程１： ［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール
【０３９０】
【化８８】
0005514554.tif 000089
【０３９１】
冷却した（０℃）、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、５．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン（実施例３３、工程１参照）を、内部温度を１６℃未満に維持しながら滴下添加した（１．１８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）。この懸濁液を０℃で１時間攪拌し、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。１，３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．９６２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして冷却浴を除去した。反応混合物を０℃に温め、ＮＨ４ＣｌからＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
工程２： ［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］（１，３−チアゾール−２−イル）メタノン
【０３９３】
【化８９】
0005514554.tif 000090
【０３９４】
ジクロロメタン中の、工程１からの［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（８．２８ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌し、濾過し、そして不溶性物質を沸騰中のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
工程３： （２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メタノン
【０３９６】
ＭＯＭ−エーテル脱保護用の一般的な方法（実施例３３、工程３）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．２５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
工程４： ７−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０３９８】
クマリン形成用の一般的な方法（実施例３３、工程４）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
工程５： ７−（アジドメチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４００】
アジド形成用の一般的な方法（実施例３３、工程５）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０４０１】
工程６： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４０２】
標題化合物を、付加環化及び脱保護の一般的な方法（実施例１、工程８ないし９）に従って調製した。粗付加環化生成物は精製せず、直接脱保護した。
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０３】
実施例３５
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４０４】
【化９０】
0005514554.tif 000091
【０４０５】
工程１： （３−メトキシルイソオキサゾール−５−イル）［２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］メタノン
【０４０６】
【化９１】
0005514554.tif 000092
【０４０７】
実施例３６、工程１に記載の一般的な方法を用いて調製された、
【０４０８】
【化９２】
0005514554.tif 000093
【０４０９】
を使用したことを除いて、ＭＯＭエーテルオルトリチオ化及びアルキル化用の一般的な方法（実施例３３、工程１ないし２）に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０４１０】
工程２： （２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メタノン
【０４１１】
【化９３】
0005514554.tif 000094
【０４１２】
ＭＯＭ−エーテル脱保護用の一般的な方法（実施例３３、工程３）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
工程３： ４−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４１４】
クマリン形成用の一般的な方法（実施例３３、工程４）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
工程４： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４１６】
中間体の単離を除き、アジド形成、付加環化、及びエステル脱保護用の一般的な方法（実施例３３、工程５ないし６）に従って調製した。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１７】
実施例３６
（Ｓ）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−イソチアゾール−５−イル−クロメン２−オン
【０４１８】
【化９４】
0005514554.tif 000095
【０４１９】
工程１： Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−５−カルボキサミド
【０４２０】
【化９５】
0005514554.tif 000096
【０４２１】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−イソチアゾールカルボン酸（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８．１７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．６３ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
工程２： （Ｓ）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−４−イソチアゾール−５−イル−クロメン２−オン
【０４２３】
標題化合物は、実施例３３に記載の方法に従い、１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−５−カルボキサミドから出発して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０４２４】
実施例３７
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４２５】
【化９６】
0005514554.tif 000097
【０４２６】
工程１： ４−（１−エトキシビニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４２７】
【化９７】
0005514554.tif 000098
【０４２８】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（米国特許５５５２４３７に記載のように調製）（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．８８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化リチウム（１．０３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応フラスコを窒素で２回パージし、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を次に１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた粗残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５：７５−４０：６０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０４２９】
工程２： ４−（ブロモアセチル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４３０】
ＴＨＦ−水（２７．５ｍＬ、１０／１混合物）中の、４−（１−エトキシビニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．５６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応液を室温で攪拌した。３時間の攪拌後、トルエンを添加し、得られた粗混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４３１】
工程３： ７−メチル−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の４−（ブロモアセチル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（７５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アセトアミド（１５８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルにプレ吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０−８０：２０）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０４３３】
工程４： ７−（ブロモメチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４３４】
標題化合物は、一般的な臭化物調製法（実施例３３、工程５）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０４３５】
工程５： ７−（アジドメチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４３６】
標題化合物は、一般的なアジド調製法（実施例３３、工程５）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０４３７】
工程６： （Ｓ）−１−（１−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０４３８】
標題化合物は、一般的なトリアゾール形成法（実施例１、工程８）に従うことにより、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１イル＝４−ニトロベンゾアート（実施例１、工程２参照）を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３５−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０４３９】
工程７： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４４０】
標題化合物は、一般的な脱保護法（実施例１、工程９参照）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例３８
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４４２】
【化９８】
0005514554.tif 000099
【０４４３】
工程１： ７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４４４】
【化９９】
0005514554.tif 000100
【０４４５】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（米国特許５５５２４３７に記載のように調製）（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．７５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化リチウム（１．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応フラスコを窒素で２回パージし、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を次に８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた粗残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、２５：７５：０−０：９５：５）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０４４６】
工程２： ７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４４７】
ＴＨＦ−水（４０ｍＬ、１０／１混合物）中の、７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（２．７１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応液を室温で攪拌した。５時間の攪拌後、トルエンを添加し、そして粗混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５：７５）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０４４８】
工程３： ７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｎｍＬ）中の７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．４５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、チオアセトアミド（３４６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの４：１混合物に溶解した。得られた混合物を水（３ｘ）で洗浄し、そして有機層を減圧下に濃縮した。得られた固体を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１混合物中でスウィッシュした。得られた固体を濾過により収集し、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
工程４： ７−メチル−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート
【０４５１】
ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（４５ｍＬ、２：１混合物）中の、７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを一酸化炭素で２回パージし、そしてパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一酸化炭素雰囲気下に６５℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）により生成して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４５２】
工程５： ４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
【０４５３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、７−メチル−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（８４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウムの溶液（１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液を６５℃で１．５時間加熱した。冷却後、減圧下にＴＨＦを除去し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の攪拌後、形成された固体を濾過により収集して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ−ｄ６）：１３．６（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
工程６： ７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４５５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、それが透明な溶液になるまで攪拌した。次に反応液を０℃に冷却し、そしてイソブチルクロロホルマートを滴下添加した（２３０μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）。０℃で１時間の攪拌後、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液（１３２ｍｇ、３．５ｍＬ中３．４８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
工程７： ７−（アミドメチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４５７】
トルエン（５ｍＬ）中の、７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリフェニルホスフィン（２９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（Ｎ３）２・２ピリジン（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（合成）」、１９９０年、ｐ．１３０−１３２に記載のように調製）（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の攪拌の後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２２０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５８】
工程８： （Ｓ）−１−（１−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０４５９】
標題化合物を、一般的なトリアゾール形成法（実施例１、工程８）に従うことにより、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１イル＝４−ニトロベンゾアート（実施例１、工程２参照）を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３５−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０４６０】
工程９： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０４６１】
標題化合物は、一般的な脱保護法（実施例１、工程９参照）に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０４６２】
キノリン法Ａ：
２，４，７−三置換キノリン９は、米国特許５５５２４３７及び５５７６３３８に記載の方法に従って調製する。例えば、米国特許第５５５２４３７では、コラム１４、１５、及び２６のスキーム７を、そして７−ブロモメチル−２−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリンの調製をコラム７２において参照のこと。７−メチル基は、ＮＢＳを用い、かつ不活性溶媒、例えばＣＣｌ４中で、ラジカル開始剤、例えば過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ、及び光の存在下に、モノ又はジブロミド中間体に変換する。モノブロミドは、高温において、エタノールのような溶媒中で、アジド塩で処理してアジドを得る。モノブロミドはまた、高温において、ジオキサンのような溶媒中で、過剰のＮＭＯで処理して、所望のアルデヒドを得ることができる。別法として、ジブロミドを、還流下にジオキサン水溶液中でＡｇＮＯ３と反応させて、アルデヒドを得ることも可能である。アルデヒドは、ＴＨＦ及びメタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて還元して、第一級アルコールを得る。アルコールを、トリフェニルホスフィン、活性化剤例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラートのような活性化剤、及び、Ｚｎ（Ｎ３）２・２ピリジンのようなアジド源を用いて、アジドに変換する。アジドは次に、ヨウ化銅及び、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキンで処理してトリアゾールを得る。アルコールがエステルとして保護されている場合、それをＴＨＦのような溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基で切断して、第三級アルコールを得ることができる。ニトリルを、ＨＣｌのような強酸で加水分解して、カルボン酸を得て、これをさらに所望のように誘導体化することができる。
【０４６３】
キノリンスキームＡ：
【０４６４】
【化１００】
0005514554.tif 000101
【０４６５】
キノリン法Ｂ：
【０４６６】
７−メチルキノリンは、有機溶媒中でｍＣＰＢＡのような酸化試薬で処理すること、それに続き中間体Ｎ−オキシドをジアルキルカルバミルクロリドのようなアシル化剤と反応させること、及びトリメチルシリルシアニドのようなシアノ化剤により、２−シアノ−７−メチルキノリンに変換する。ｍＣＰＢＡでＮ−オキシドに酸化すること、それに続き、高温でオキシ塩化リンのようなアシル化剤で処理することにより、三置換クロロキノリンを得る。ＮＢＳのような臭化物源及び過酸化ベンゾイルによる処理によって、臭素化を達成する。次に臭化物を、エタノールのような有機溶媒中で、アジ化ナトリウムのような求核試薬で置換する。アジドを、ヨウ化銅、及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキンで処理してトリアゾールを得る。後者を、スティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングの条件下に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズのようなメタレート化試薬及びＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒を用いてカップリングし、エトキシビニル置換基を導入する。臭素化は、ＮＢＳのような臭化物源で処理することにより達成する。ブロモケトンは、ＤＭＦのような極性溶媒中で、アセトアミドのような求核試薬によって高温で処理することにより、複素環に変換できる。エステルを、ＴＨＦのような溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基により、第三級アルコールに加水分解する。
【０４６７】
キノリンスキームＢ：
【０４６８】
【化１０１】
0005514554.tif 000102
【０４６９】
キノリン法Ｃ：
【０４７０】
キノリン法Ｂからの４−クロロキノリン誘導体は標準的な鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）の水性条件下に多様なボロン酸などで処理し、続いて加水分解することにより、所望の第三級アルコールを得ることができる。別法として、４−クロロキノリン誘導体を、ＴＨＦのような溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基で処理して、まず第三級アルコールを得て、これを次に、標準的な鈴木の水性条件下に多様なボロン酸などで処理して所望の生成物を得ることができる。
【０４７１】
キノリンスキームＣ：
【０４７２】
【化１０２】
0005514554.tif 000103
【０４７３】
キノリン法Ｄ：
キノリン法ＡないしＣからの２−シアノキノリン誘導体を、炭酸ナトリウム及び過酸化水素で加水分解して、所望のアミドを得ることができる。
【０４７４】
キノリンスキームＤ：
【０４７５】
【化１０３】
0005514554.tif 000104
【０４７６】
キノリン法Ｅ：
三置換クロロキノリンを、二置換キノリンの酸化と、それに続くＰＯＣｌ３による処理により調製することができる。前述の方法において記述されたような標準的な変換（すなわち、ＮＢＳ臭素化、アジド及びトリアゾール形成、それに続くエステル加水分解）により、第三級アルコールを得る。塩化物を、次に、ＴＨＦ、ＤＭＦ，及びＮＭＰのような溶媒中で、（これらに制限されないが）アルコール、アミン、チオール、ボロナート試薬、スズ試薬、及びグリニャール試薬を含む多様な求核試薬で置換する。
【０４７７】
キノリンスキームＥ：
【０４７８】
【化１０４】
0005514554.tif 000105
【０４７９】
キノリン法Ｆ：
【０４８０】
メチルケトンを、キノリン法Ｄに記載のように合成する。低い温度で、ヒドリド、グリニャール試薬などを付加することにより、アルコールを得る。アルコールを、ＮａＨのような塩基の存在下に、ＭｅＩのようなアルキル化剤でアルキル化して、エーテルを得る。別法として、メチルケトンを、ピリジン又は他の有機溶媒及び塩基中でヒドロキシルアミンのようなアミンで処理して、ヒドロキシイミン誘導体を得ることができる。
【０４８１】
キノリンスキームＦ：
【０４８２】
【化１０５】
0005514554.tif 000106
【０４８３】
キノリン法Ｇ：
クロロキノリン誘導体は、対応するメチル誘導体についての、米国特許５５５２４３７及び５５７６３３８に記載の方法に従って調製する。７−クロロ基を、アリルトリブチルスズを用いて、パラジウム触媒下に、トルエン又はジオキサンのような不活性溶媒中で加熱することにより、アリル中間体に変換する。アルケンを、オゾン及び硫化メチルのような還元剤で処理して、アルデヒドを得る。アルデヒドを、ＴＨＦ及びメタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムなどで還元して、第一級アルコールを得る。アルコールを、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのような活性化剤、及びＺｎ（Ｎ３）２・２ピリジンのようなアジド源を用いてアジドに変換する。次に、アジドを、ヨウ化銅及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキンで処理して、トリアゾールを得る。アルコールがエステルとして保護されている場合、それを、ＴＨＦのような溶媒中で水酸化リチウムのような塩基で切断して、第三級アルコールを得ることができる。
【０４８４】
キノリンスキームＧ：
【０４８５】
【化１０６】
0005514554.tif 000107
【０４８６】
実施例３９
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０４８７】
【化１０７】
0005514554.tif 000108
【０４８８】
工程１： ７−クロロ−４−フェニルキノリン
１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中の４，７−ジクロロキノリン（１２．５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．６３ｇ、７９ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に、還流下に一晩攪拌した。冷却後、反応液をセライトで濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。減圧下に蒸発させた後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５で溶出）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０４８９】
工程２： ７−メチル−４−フェニルキノリン
エーテル（２００ｍＬ）中の、７−クロロ−４−フェニルキノリン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びＮｉ（ｄｐｐｐ）２Ｃｌ２（２．２６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（２４．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして３時間加熱還流した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），２．６０（Ｓ，３Ｈ）。
【０４９０】
工程３： ７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
クロロホルム（２３０ｍＬ）中の、７−メチル−４−フェニルキノリン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をクロロホルム（２２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に対し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（８．４４ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１１．５ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして３０分間攪拌した。有機層を除去し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０４９１】
工程４： ７−（ブロモメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１１．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１２．２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）（２００ｍｇ）の溶液を、一晩加熱還流した。反応を周囲温度に冷却し、そして固形残渣を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０４９２】
工程５： ７−（ジブロモメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の、７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（５０ｍｇ）の溶液を、還流下に一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、そして収集した固体をＣＣｌ４ですすいだ。濾液を減圧下に濃縮し、そして得られた粗残渣を、ヘキサン及びＥｔ２Ｏの１０：１混合物中に一晩懸濁して、標題化合物を得た。
【０４９３】
工程６： ７−ホルミル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の７−（ジブロモメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（２．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３０ｍＬの水中の硝酸銀の溶液（３．２７ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流下に１時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして有機相を合わせた。濾液を水で２回洗浄し、そして合わせた水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２−トルエン、１０：４０：５０で溶出）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ）。
【０４９４】
工程７： ７−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０４９５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、７−ホルミル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。この化合物を、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
工程８： ７−（アジドメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
トルエン（１２ｍＬ）中の７−ホルミル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｎ３）２・２ピリジン（４６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７８７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７で溶出）、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
工程９： （Ｓ）−１−｛１−［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０４９８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４ニトロベンゾアート（１３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例１、工程２で記載の遅く溶出するエナンチオマー）の溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
工程１０： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０５００】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−｛１−［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウム１Ｍ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例３９Ａ：  エナンチオピュアな形態の代わりにラセミの１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを置き換えたことを除き、実施例３９の一般的な方法を用いて、７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリルを製した。
【０５０２】
実施例４０ないし４１は、実施例３９に記載の一般的な方法を用いて、適当なフルオロ−フェニルボロン酸と、実施例１、工程２に記載の、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートの遅く溶出するエナンチオマーとを使用して調製した。
【０５０３】
実施例４０
（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５０４】
【化１０８】
0005514554.tif 000109
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０５０６】
実施例４１
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
【化１０９】
0005514554.tif 000110
【０５０８】
実施例４０Ａ及び４１Ａは、エナンチオピュアな形態の代わりにラセミの１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアートを置き換えたことを除き、それぞれ実施例４０及び４１の一般的な方法を用いて調製した。
【０５０９】
実施例４２
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボン酸
【０５１０】
【化１１０】
0005514554.tif 000111
【０５１１】
１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、水を添加し、そして水酸化アンモニウムの添加によりｐＨを３に調整した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例４３
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０５１３】
【化１１１】
0005514554.tif 000112
【０５１４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−エチルペンタ−１−イン−３−オール（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例４４ないし４９は、適当なアルキン及びフルオロ−フェニルボロン酸を用いて、実施例３９、工程１ないし８、及び実施例４３に記載の一般的な方法を使用して製した。
【０５１６】
実施例４４
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
【化１１２】
0005514554.tif 000113
【０５１８】
実施例４５
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ）。
【０５１９】
【化１１３】
0005514554.tif 000114
【０５２０】
実施例４６
７−（｛４−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
【化１１４】
0005514554.tif 000115
【０５２２】
実施例４７
７−（｛４−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
【０５２３】
【化１１５】
0005514554.tif 000116
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４２（ｍ，４Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ）０．３２−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
実施例４８
７−（｛４−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
【化１１６】
0005514554.tif 000117
【０５２７】
実施例４９
７−｛［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
【化１１７】
0005514554.tif 000118
【０５２９】
実施例５０
７−｛［４−（１−メトキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル；
【０５３０】
【化１１８】
0005514554.tif 000119
【０５３１】
メチルエーテルアセチレンは、７−｛［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリルから、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる処理によって調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例５１
４−クロロ−７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５３３】
【化１１９】
0005514554.tif 000120
【０５３４】
工程１： ７−メチルキノリン＝１−オキシド
【０５３５】
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の７−メチルキノリン（２０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％、６２．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間攪拌した。固形の水酸化カルシウム（１３．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分後、混合物を、セライトを通して濾過して、ジクロロメタンですすぎ、そして液体を蒸発乾固して、標題化合物を得た。化合物を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０５３６】
工程２： ７−メチルキノリン−２−カルボニトリル
１，２−ジクロロエタン（７５０ｍＬ）中の７−メチルキノリン−１−オキシド（１８．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シアン化トリメチルシリル（３０．８ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化ジメチルカルバモイル（２１．２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で徐々にクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗化合物を得た。残渣の、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％アセトンで溶出）により、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０５３７】
工程３： ７−メチルキノリン−２−カルボニトリル＝１−オキシド
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１４．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％、３６．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。固形の水酸化カルシウム
（７．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分後、混合物を、セライトを通して濾過して、ジクロロメタンですすぎ、そして液体を蒸発乾固して粗化合物を得た。化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％アセトンで溶出）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０５３８】
工程４： ４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル
７−メチルキノリン−２−カルボニトリル＝１−オキシド（１１．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４７ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１０分間、次に２００℃で２０分間加熱した。反応混合物を砕氷に注入し、そして沈澱を濾過した。粗生成物を次に、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中３％アセトン）により精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０５３９】
工程５： ７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル
【０５４０】
ＣＣｌ４（１６０ｍＬ）中の４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（６．６６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＢＳ（６．４６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に一晩加熱し、室温に冷却し、そして蒸発乾固した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／ヘキサン、９／１）により精製して、標題化合物（８．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０５４１】
工程６： ７−（アジドメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の、７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（８．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．１５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下に１時間加熱した。混合物を次に室温に冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０５４２】
工程７： （Ｓ）−１−｛１−［（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５４３】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（５６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（Ｓ−異性体、７２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（６５５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５４４】
工程８： （Ｓ）−４−クロロ−７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５４５】
標題化合物は、工程７のエステルから、ＬｉＯＨ水溶液を用いた加水分解により、実施例５２、工程４に記載の一般的な方法を用いて得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例５２
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５４７】
【化１２０】
0005514554.tif 000121
【０５４８】
工程１： （Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（１−エトキシビニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５４９】
【化１２１】
0005514554.tif 000122
【０５５０】
ジオキサン（６ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−｛１−［（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．６ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化リチウム（２１０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。次いで溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル（溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２中の３％アセトン）で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５５１】
工程２： （Ｓ）−１−（１−｛［４−（ブロモアセチル）−２−シアノキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５５２】
【化１２２】
0005514554.tif 000123
【０５５３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（１−エトキシビニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（５９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＢＳ（２０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次に溶液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中の３％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５５４】
工程３：    （Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５５５】
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（１−｛［４−（ブロモアセチル）−２−シアノキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間、次に１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を、シリカゲル（溶出溶媒：ジクロロメタン中の２−５％アセトン）で精製し、所望の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）；及びまた、還元化合物１−｛１−［（４−アセチル−２−シアノキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｍ，３Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０５５６】
工程４： （Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５５７】
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウム２Ｍ（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン−９０％ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０５５８】
実施例５３
７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５５９】
【化１２３】
0005514554.tif 000124
【０５６０】
工程１：    （１Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５６１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、１−（１−｛［４−（ブロモアセチル）−２−シアノキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（実施例５２、工程２参照）（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びチオアセトアミド（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を、シリカゲル（溶出溶媒：ジクロロメタン中の３％アセトン）で精製し、所望の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５６２】
工程２： ７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５６３】
実施例５２、工程４に記載の方法に従い、１−（１−｛［２−シアノ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（４６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加水分解して、フラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン中１０％アセトン）の後に所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例５４
（Ｓ）−４−アセチル−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５６５】
【化１２４】
0005514554.tif 000125
【０５６６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−｛１−［（４−アセチル−２−シアノキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（実施例５２、工程４に記載のようにして得た）（４７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化リチウム２Ｍ（２１０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン−９０％ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０５６７】
実施例５５
７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５６８】
【化１２５】
0005514554.tif 000126
【０５６９】
工程１： （１Ｓ）−１−（１−｛［２−シアノ−４−（１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０５７０】
０℃のジオキサン（１ｍＬ）中の、Ｐ４Ｓ１０（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ホルムアミド（５７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に１時間温めた。次に、ジオキサン（１ｍＬ）中の、１−（１−｛［４−（ブロモアセチル）−２−シアノキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（実施例５２、工程２参照）（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗化合物をシリカゲル（溶出溶媒：ジクロロメタン中５％アセトン）で精製し、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５７１】
工程２： ７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５７２】
実施例５２、工程４に記載の一般的な方法に従い、１−（１−｛［２−シアノ−４−（１，３−チアゾール−４−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加水分解して、フラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン中１０％アセトン）の後に所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例５６
（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５７４】
【化１２６】
0005514554.tif 000127
【０５７５】
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２時間後、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例５７
（Ｓ）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０５７７】
【化１２７】
0005514554.tif 000128
【０５７８】
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−｛１−［（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１．５時間後、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。この粗生成物に対し、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＬｉＯＨ  １Ｍ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例５８ないし６７を、適当なフェニル−又はヘテロアリール−ボロン酸を用いて、実施例５７に記載の一般的な方法を使用して製した。
【０５８０】
実施例５８
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
【化１２８】
0005514554.tif 000129
【０５８２】
実施例５９
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
【化１２９】
0005514554.tif 000130
【０５８４】
実施例６０
（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
【化１３０】
0005514554.tif 000131
【０５８６】
実施例６１
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
【化１３１】
0005514554.tif 000132
【０５８８】
実施例６２
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−ピリジン−３−イルキノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
【化１３２】
0005514554.tif 000133
【０５９０】
実施例６３
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−ピリミジン−５−イルキノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
【化１３３】
0005514554.tif 000134
【０５９２】
実施例６４
（Ｓ）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
【化１３４】
0005514554.tif 000135
【０５９４】
実施例６５
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
【化１３５】
0005514554.tif 000136
【０５９６】
実施例６６
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
【化１３６】
0005514554.tif 000137
【０５９８】
実施例６７
（Ｓ）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−２−カルボニトリル；
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
【化１３７】
0005514554.tif 000138
【０６００】
実施例６８
（Ｓ）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０６０１】
【化１３８】
0005514554.tif 000139
【０６０２】
アセトン（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、過炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１．５時間後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）により、標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例６９ないし８０を、実施例６８に記載の一般的な方法を使用して製した。
【０６０４】
【化１３９】
0005514554.tif 000140
【０６０５】
【化１４０】
0005514554.tif 000141
【０６０６】
＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２５−８．１５（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【０６０７】
実施例８１
（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６０８】
【化１４１】
0005514554.tif 000142
【０６０９】
工程１： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン
【０６１０】
オキシ塩化リン（８ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン（３．０９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液にゆっくり注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン／ヘキサン、１：７０：２９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
工程２： ７−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。次に溶液を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの精製（ジクロロメタン／ヘキサン、１：１で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
工程３： ７−（アジドメチル）−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
【０６１３】
エタノール（４０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。溶液を濃縮し、そしてジクロロメタンを添加した。混合物を濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
工程４： （Ｓ）−１−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート
【０６１５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、７−（アジドメチル）−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロパ−２−イン−１−イル＝４−ニトロベンゾアート（５２９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
工程５： （Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６１７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（トリフルオロメチル）プロピル＝４−ニトロベンゾアート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ  ２Ｍ／Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例８２
（Ｓ）−２−（１−｛［２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６１９】
【化１４２】
0005514554.tif 000143
【０６２０】
ＮＭＰ（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１５Ｍ、１ｍＬ）中の、２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中１７５℃で１０分間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（エタノール／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
実施例８３
（Ｓ）−２−（１−｛［２−（ベンジルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６２２】
【化１４３】
0005514554.tif 000144
【０６２３】
ベンジルアミン（０．３ｍＬ）中の、２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で６時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
実施例８４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６２５】
【化１４４】
0005514554.tif 000145
【０６２６】
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）及びピロリジン（０．５ｍＬ）中の、２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中１３０℃で２０分間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（ＮＨ４ＯＨ／エタノール／ジクロロメタン、１：９：９０で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
実施例８５
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６２８】
【化１４５】
0005514554.tif 000146
【０６２９】
この実施例は、実施例８４の一般的な方法を用いて調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例８６
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６３１】
【化１４６】
0005514554.tif 000147
【０６３２】
この実施例は、実施例８４の一般的な方法を用いて調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例８７
（Ｓ）−２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６３４】
【化１４７】
0005514554.tif 000148
【０６３５】
この実施例は、実施例８４の一般的な方法を用いて調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例８８
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６３７】
【化１４８】
0005514554.tif 000149
【０６３８】
メタノール（７ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２９０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を１４時間還流した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
実施例８９
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６４０】
【化１４９】
0005514554.tif 000150
【０６４１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリフルオロエトキシド（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１．５時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン、３：７で溶出）により標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
実施例９０
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６４３】
【化１５０】
0005514554.tif 000151
【０６４４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
実施例９１
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６４６】
【化１５１】
0005514554.tif 000152
【０６４７】
標題化合物は、実施例９０のスルフィドをオキソンで酸化することにより調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例９２
（Ｓ）−２−（１−｛［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０６４９】
【化１５２】
0005514554.tif 000153
【０６５０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１．３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例９３
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６５２】
【化１５３】
0005514554.tif 000154
【０６５３】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間還流した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、１：９で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０７．（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
実施例９４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６５５】
【化１５４】
0005514554.tif 000155
【０６５６】
標題化合物は、実施例９３の一般的な方法を用いて調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
実施例９５
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルキノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６５８】
【化１５５】
0005514554.tif 000156
【０６５９】
この実施例は、実施例９２の方法を用いて調製した・
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
実施例９６
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６６１】
【化１５６】
0005514554.tif 000157
【０６６２】
この化合物は、実施例３９に記載の一般的な方法を用いて、７−メチル−４−フェニルキノリンの代わりに７−メチル−４−（４−フルオロフェニル）キノリンを用い、かつ２−シアノ基の導入を削除して調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４１４（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０６６３】
実施例９７
（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン
【０６６４】
【化１５７】
0005514554.tif 000158
【０６６５】
（Ｓ）−２−（１−｛［２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（２３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１８８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中で一晩還流した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び３Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、そして溶液を室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン、２：８で溶出）により、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
実施例９８
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシー１−メチルエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６６７】
【化１５８】
0005514554.tif 000159
【０６６８】
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、エーテル中の臭化メチルマグネシウム３Ｍ（２１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間で室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
実施例９９
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６７０】
【化１５９】
0005514554.tif 000160
【０６７１】
−７８℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水素化ジイソブチルアルミニウム（７９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間攪拌した後、数滴のアセトンを添加した。反応液を室温に温め、そして硫酸ナトリウム・１０水和物（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、３：７で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例１００
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０６７３】
【化１６０】
0005514554.tif 000161
【０６７４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール（３３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヨードメタン（５μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（油中６０％）（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
実施例１０１
（Ｓ）−（１Ｚ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン＝オキシム
【０６７６】
【化１６１】
0005514554.tif 000162
【０６７７】
ピリジン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルで精製して（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
実施例１０２
（Ｓ）−（１Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−イル］エタノン＝Ｏ−メチルオキシム
【０６７９】
【化１６２】
0005514554.tif 000163
【０６８０】
標題化合物は、ヒドロキシルアミンの代わりにＮＨ２ＯＭｅ塩酸塩を用いたことを除き、実施例１０１の一般的な方法を使用して製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
実施例１０３
７−｛２−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０６８２】
【化１６３】
0005514554.tif 000164
【０６８３】
工程１： ７−クロロ−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０６８４】
クロロホルム（５０ｍＬ）中の７−クロロ−４−フェニルキノリン（実施例３９、工程１）（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に対し、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（２．４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３．４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。有機層を除去し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０６８５】
工程２： ７−アリル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の７−クロロ−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラキストリフェニルホスフィン（３．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルスズ（１１．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製して（ジクロロメタン／ヘキサン、３：１で溶出）、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
工程３： ７−（２−オキソエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
オゾンを、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の７−アリル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液中へ、−７８℃において１．５時間バブルした。次に、この溶液に窒素をバブルし、そしてメチルスルフィド（２．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に戻し、１時間攪拌し、そして濃縮して標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
工程４： ７−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（２−オキソエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、シリカゲルで精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：１で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
工程５： ７−（２−アジドエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
トルエン（４ｍＬ）中の７−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｎ３）２・２ピリジン（１５１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２６０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：８で溶出）、標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
工程６： ７−｛２−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エチル｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、７−（２−アジドエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−エチルペンタ−１−イン−３−オール（６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３７５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン／ジクロロメタン、２：８で溶出）により標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
実施例１０４
（Ｓ）−７−（２−｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０６９１】
【化１６４】
0005514554.tif 000165
【０６９２】
標題化合物を、７−（２−アジドエチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル及び３−（トリフルオロメチル）−１−ペンタ−１−イン−３−オールから、実施例１０３の一般的な方法を用いて調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【図１】
0005514554.tif 000173
【図２】
0005514554.tif 000174
【図３】
0005514554.tif 000175
【図４】
0005514554.tif 000176