(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）：
【化１２】
0005409015.tif 000111
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩であって、式中、
ｎは、５、６または７であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して水素；−ＯＲＡ；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＲＡ；置換または非置換アシル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＣＨＯ；または−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡであり；
ＲＡは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ（式中、ＲＡは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはｓｅｃ−ヘキシルである）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式：
【化１３】
0005409015.tif 000112
によって表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩であって、式中、ｎおよびＲ１は、請求項１に規定される通りである、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ（式中、ＲＡは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはｓｅｃ−ヘキシルである）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式
【化２５】
0005409015.tif 000113
【化２６】
0005409015.tif 000114
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
皮膚に関連する増殖性疾患を有する対象を治療するための組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む組成物。
【請求項１０】
前記対象が哺乳類またはヒトである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記増殖性疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
局所的に投与されることを特徴とする、請求項９、１０、または１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
ｎが６である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＡが、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＡが、エチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡが、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＡが、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＡが、エチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＡが、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化２７】
0005409015.tif 000115
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
式
【化２８】
0005409015.tif 000116
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
皮膚に関連する増殖性疾患を有する対象を治療するための組成物であって、式
【化２９】
0005409015.tif 000117
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む組成物。
【請求項２３】
前記増殖性疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
式
【化３０】
0005409015.tif 000118
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
式
【化３１】
0005409015.tif 000119
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
皮膚に関連する増殖性疾患を有する対象を治療するための組成物であって、式
【化３２】
0005409015.tif 000120
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む組成物。
【請求項２７】
前記増殖性疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この発明は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００６年２月１４日に出願された米国仮特許出願ＵＳＳＮ６０／７７３，１７２（これは、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特定の生物学的機能に作用する小さな有機分子を識別することは、生物学および医学の両方に強い影響を与える試みである。そのような分子は、治療薬および生物学的機能のプローブとして有用である。しかし、小分子が結合する生体分子の機能を変更するために、この小分子を使用できる、遺伝生物学の新たな分野の一例では、これらの分子が、化学的なタンパク質ノックアウトとして作用することによって、シグナル伝達経路を解明するのに有用で、それによって、タンパク質機能の欠損を起こしていた（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９０，１１２，５５８３；Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．，１９９４，１，３）。さらに、これらの小分子と特定の生物学的標的との相互作用および特定の生物学的機能に影響を与える能力のため、これらは、治療法の開発のための候補としての役割も果たし得る。小分子の重要なクラスの１つ、自然から得られる小分子である天然物は、生物学および医学での開発において、明らかに重要な役割を果たしてきており、医薬的な指標、医薬品（Ｎｅｗｍａｎら，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．  ２０００，１７，２１５−２３４）、および細胞生物学を研究するための強力な試薬（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ１９９２年（１０月２６日），２２−３２）として役立ってきた。
【０００３】
どの小分子が生物学的標的と相互作用するのかを予期することは難しく、また自然界で発見される小分子を効率的に入手し、合成することは難しいことが多いので、真剣な努力が、数多くのライブラリーとも言われる小さな有機化合物、しばしば「天然物様」ライブラリーと言われるものの作成に向けられてきた。これらのライブラリーは、次に、関心のある特定の生物学的標的に対し感度のよいスクリーンに連結され、活性分子が識別される。
【０００４】
近年注目されている生物学的標的の１つは、ヒストンデアセチラーゼである（たとえば、癌治療用のヒストンデアセチラーゼの阻害剤の用途に関する検討：非特許文献１；非特許文献２を参照のこと）。リシン残基のアセチル化および脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能の調整に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質およびその他の転写調整因子のＮ−アセチル−リシン残基の脱アセチル化によって遺伝子発現を調整する亜鉛加水分解酵素である（非特許文献３）。ＨＤＡＣは、細胞の形状および分化を制御する細胞経路に関与し、ＨＤＡＣ阻害剤は、他の難治性癌の治療に効果的であることが示されてきた（非特許文献４）。Ｚｎを補助因子として使用する１１個のヒトＨＤＡＣが特徴付けられている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。これらの酵素は、３つの関連するクラス（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられる。ＮＡＤを補助因子として使用する追加の７個のＨＤＡＣが識別されている。今まで、２つのクラスまたはこのファミリーの個々のメンバーのどちらかを選択的に標的とする小分子は知られていない（（たとえば、オルソローグ−選択的ＨＤＡＣ阻害剤は報告されている：（ａ）Ｍｅｉｎｋｅら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１４，４９１９−４９２２；（ｂ）Ｍｅｉｎｋｅら．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，８，２１１−２３５）。
【非特許文献１】Ｍａｒｋｓら．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２００１）１，１９４
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅら．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００２）１，２８７
【非特許文献３】Ｈａｓｓｉｇら．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１，３００−３０８
【非特許文献４】Ｗａｒｒｅｌｌら．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９９８）９０，１６２１−１６２５
【非特許文献５】Ｔａｕｎｔｏｎら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２，４０８−４１１
【非特許文献６】Ｙａｎｇら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２，２８００１−２８００７
【非特許文献７】Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９９）９６，４８６８−４８７３
【非特許文献８】Ｋａｏら．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．（２０００）１４，５５−６６
【非特許文献９】Ｈｕら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０００）２７５，１５２５４−１５２６４
【非特許文献１０】Ｚｈｏｕら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００１）９８，１０５７２−１０５７７
【非特許文献１１】Ｖｅｎｔｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）２９１，１３０４−１３５１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ならびにこれらの化合物を製造する方法および使用する方法を提供する。本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、エステラーゼ−感受性エステル結合を含み、これによって、化合物が、たとえば血流中において、エステラーゼに接触した場合、この化合物は不活性化される。この化合物は、特に、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経線維腫症、乾癬、脱毛、皮膚炎、脱毛および皮膚色素沈着のような皮膚疾患の治療に有用である。本発明の化合物を、臨床的に活性な患者の皮膚に局所投与する。一度化合物が体内に吸収されると、この化合物を２個以上の生物学的に不活性なフラグメントに切断するエステラーゼによって、素早く不活性化される。したがって、高い局所濃度（たとえば、皮膚では）が可能になり、全身毒性は減少する。ある実施形態では、化合物は、血清に接触すると５分未満、好ましくは１分未満で完全に切断される。
【０００６】
本発明は、本明細書中、一般的におよびサブクラスで記載されているように、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化３７】
0005409015.tif 000002
の新規な化合物およびその医薬組成物を提供し、この化合物は、ヒストンデアセチラーゼまたは他のデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、したがって、増殖性疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、生物学的機能を精査するツールとして有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、皮膚疾患の治療に特に有用である。エステル結合は、エステラーゼ、特に血液中に見出されるエステラーゼの開裂に対して感受性が高い。したがって、これらの化合物を、全身的作用の危険性なしに、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乾癬、脱毛、皮膚炎などのような皮膚疾患を治療するために局所投与することができる。一度化合物が血流中に入れば、この化合物は、血清エステラーゼによって素早く分解される。この化合物は、非毒性で生物学的に不活性な副生成物に分解されるのが好ましい。
【０００８】
他の態様では、本発明は、患者または生体試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性または他のデアセチラーゼ活性を阻害する方法であって、阻害に有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法、または生体試料を阻害に有効な量の本発明の化合物に接触させることを含む方法を提供する。ある実施形態では、この化合物は、特定のＨＤＡＣ（たとえば、ＨＤＡＣｌ、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１）またはＨＤＡＣのクラス（たとえば、クラスＩ、ＩＩまたはＩＩＩ）を特異的に阻害する。ある実施形態では、この化合物は、ＨＤＡＣ６を特異的に阻害する。さらに別の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性がある皮膚疾患を治療する方法であって、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とす対象に投与することを含む方法を提供する。化合物は、当該分野で公知のどのような方法で投与してもよい。ある実施形態では、この化合物を局所投与（たとえば、クリーム、ローション、軟膏剤、スプレー、ジェル、パウダーなどで）する。ある実施形態では、この化合物を皮膚に投与する。他のある実施形態では、この化合物を髪に投与する。この化合物を、静脈内投与または経口投与してもよい。また、本発明は、この化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを組合わせた、この化合物の医薬組成物も提供する。
【０００９】
さらに他の態様では、本発明は、本発明の化合物およびその中間体を製造する方法を提供する。
【００１０】
定義
本発明の化合物および特異的官能基の定義についても、以下に詳細に記載する。本発明の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５編、内表紙に従って記載し、および特異的官能基は、一般的に、そこに記載されているように定義する。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載され、この文献の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に記載する合成方法で、種々の保護基を利用することを当業者は理解するであろう。本明細書で使用される用語「保護基」は、多官能性化合物において、反応が別の反応部位で選択的に起こりうるように、特定の官能基、たとえば、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮを、一時的にブロックすることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は選択的に高収率で反応し、計画している反応に対して安定な保護物質を与え、この保護基は、他の官能基を攻撃せず、簡単に入手し得る、好ましくは非毒性試薬によって、高収率で選択的に除去されなくてはならず、簡単に分離できる誘導体を形成し（より好ましくは、新しい立体形成中心を形成することなく）、追加の官能性は最小とし、反応部位がさらに増えることを回避する。本明細書で詳しく述べるように、酸素、イオウ、窒素および炭素を保護する基を利用してもよい。本明細書には、代表的な保護基が詳述されているが、本発明ではこれらの保護基に限定されるものではないことは理解されるであろう。むしろ、上記の判断基準を使用して、種々の等価の追加保護基を簡単に識別することができ、本発明の方法で利用することができる。さらに、種々の保護基が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，編集，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載され、この文献の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、種々の炭素保護基が、Ｍｙｅｒｓ，Ａ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｂ．；Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１−８４０２に記載され、この文献の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本明細書に記載される化合物は、任意数の置換基または官能基で置換されてよいことは理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」（用語「場合によっては」が付いていても付いていなくても）および本発明の式に含まれる置換基は、ある構造体中の水素ラジカルを、特定された置換基のラジカルで置き換えることを言う。任意の構造体において複数の位置が、特定の群から選択される複数の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、全ての位置で、同じまたは異なっていてもよい。本明細書で使用される用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを意図する。広い態様では、許容される置換基として、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。本発明の目的に関し、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または許容される任意の置換基を有してもよい。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいかなる方法にも限定されるものではない。本発明で想定される置換基と可変部分との組合わせは、たとえば、癌（これに限定されない）を始めとする増殖性疾患の治療において有用な、安定した化合物を形成するものが好ましい。本明細書で使用される用語「安定な」は、好ましくは、製造できるくらい十分に安定性を有し、それを検出するのに十分な時間、完全性を保つ、好ましくは十分な時間本明細書に詳述する目的に有用であるくらいの完全性を保つ化合物を言う。
【００１２】
本明細書で使用される用語「アシル」は、カルボニル含有官能基、たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）アリール、（ヘテロ脂肪族）アリール、ヘテロ脂肪族（アリール）またはヘテロ脂肪族（ヘテロアリール）部分であり、ここで、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分は、それぞれ、置換されまたは非置換であり、あるいは、置換された（たとえば、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分）酸素または窒素を含有する官能基（たとえば、カルボン酸、エステルまたはアミド官能基を形成する）である。
【００１３】
本明細書で使用される用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方、直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状脂肪族炭化水素を含み、これらは、場合によっては、１個以上の官能基で置換されている。当業者が理解するように、ここで意図する「脂肪族」として、アルキル、アルケニル、アルキニル部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」には、直鎖および分岐状アルキル基が含まれる。類似の規定が、「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般的名称に適用される。さらに、本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基および置換されていない基の両方を包含する。本明細書で使用されるある実施形態では、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐または非分岐状）を示すために使用される。
【００１４】
ある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。したがって、例示的な脂肪族基として、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。なお、これらは、１個以上の置換基を有してもよい。アルケニル基として、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基として、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用される用語「脂環式」は、脂肪族化合物と環式化合物との特性を組合わせた化合物を言うが、環式または多環式脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物であって、場合によっては１個以上の官能基で置換されたものが挙げられるが、これらに限定されない。当業者が理解するように、「脂環式」は、本明細書では、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むものであるが、これらに限定されない。これらは、場合によっては、１個以上の官能基で置換されている。したがって、例示的な脂環式基として、たとえば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。なお、これらは、１個以上の置換基を有してもよい。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子部分に結合するものを言う。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する、さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ，ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「アルキルアミノ」は、構造：−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義するアルキルである）で表される基を言う。用語「アミノアルキル」は、構造：ＮＨ２Ｒ’−（式中、Ｒ’は、本明細書で定義するアルキルである）で表される基を言う。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する、他のある実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他のある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明化合物の前記脂肪族（およびその他）部分の置換基のいくつかの例として、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ、（ここで、各Ｒｘとして、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、先に記載しおよび本明細書に記載する脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基は、いかなるものも、置換または非置換、分岐または非分岐状、環状または非環状であってもよく、先に記載しおよび本明細書に記載するアリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。
【００１９】
一般的に、本明細書で使用される用語「芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式の不飽和部分であって、それぞれ、置換されてもまたは非置換であってもよいものを言う。ある実施形態では、用語「芳香族部分」は、各環原子で環の平面に対し垂直なｐ軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（ここで、ｎは整数）であるというヒュッケル則を満足する平面環を言う。芳香族性に関するこれらの基準の１つまたは全てを満足しない単環式または多環式、不飽和部分を、本明細書では、「非芳香族」と定義し、これには用語「脂環式」が包含される。
【００２０】
一般的に、本明細書で使用される用語「ヘテロ芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式、不飽和部分であって、各部分は置換されまたは非置換であってもよく、環の中に（すなわち、環炭素原子の代わりに）、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するものを言う。ある実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環原子で環の平面に対し垂直なｐ軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（ここで、ｎは整数）であるというヒュッケル則を満足する平面環を言う。
【００２１】
本明細書で定義する芳香族およびヘテロ芳香族部分は、アルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合してもよく、したがって、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含まれることは理解されるであろう。したがって、本明細書で使用される語句「芳香族またはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）へテロ芳香族および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」は、互換性がある。置換基として、先に記載した任意の置換基、すなわち、脂肪族部分または他の部分に関して列挙した置換基であって、安定な化合物を形成するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アリール」は、当該分野でのこの用語の一般的な意味と大きな違いはなく、少なくとも１個の芳香族環を含む不飽和環状部分を言う。ある実施形態では、「アリール」は、１個または２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環構造を言い、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、当該分野でのこの用語の一般的な意味と大きな違いはなく、５〜１０個の環原子を持ち、そのうちの１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される環状芳香族ラジカルを言い、０、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残りと結合する。たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
【００２４】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換であっても置換されてもよく、置換は、１個以上の水素原子を１個以上の以下の部分で独立して置き換えることを含むことは理解されるであろう。この部分として、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−０Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、各Ｒｘとして、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、先に記載しおよび本明細書に記載する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基は、いかなるものも、置換または非置換、分岐または非分岐状、環状または非環状であってもよく、先に記載しおよび本明細書に記載する芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、任意の２個の隣接する基が一緒になって、４、５、６または７−員置換または非置換脂環式または複素環状部分を表してもよいことは理解されるであろう。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、具体的には、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を言う。好適なシクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このうち、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族または複素環式部分は、場合によっては、置換基で置換されてもよく、置換基として、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−０Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、各Ｒｘとして、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが、これらに限定されず、先に記載しおよび本明細書に記載する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基は、いかなるものも、置換または非置換、分岐または非分岐状、環状または非環状であってもよく、先に記載しおよび本明細書に記載する芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、主鎖中の１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を言う。したがって、ヘテロ脂肪族基は、炭素原子の代わりに１個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を言う。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分岐状でもよく、飽和または不飽和であってもよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、１個以上の水素原子が１個以上の部分による独立した置き換えによって置換されてもよい。この部分として、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アルキルチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−０Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、各Ｒｘとして、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、先に記載しおよび本明細書に記載する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐状、飽和または不飽和であってもよく、先に記載しおよび本明細書に記載する芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「複素環式」は、ヘテロ脂肪族化合物と環状化合物との特性を組合わせた化合物を言い、５〜１６個の原子を有する飽和および不飽和、単環式または多環式の環構造であって、少なくとも１個の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子（ここで、窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によっては、酸化されてもよい）であり、環構造は、場合によっては、本明細書で定義する１個以上の官能基で置換されているものが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「複素環式」は、非芳香族５−、６−または７員環または多環状基であって、少なくとも１個の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子（ここで、窒素およびイオウヘテロ原子は、場合によっては、酸化されてもよい）であるものを言い、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられ（これらに限定されない）、（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素およびイオウヘテロ原子は、場合によっては、酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、場合によっては、四級化していてもよく、（ｉｖ）前記複素環式環のいずれも、アリールまたはヘテロアリール環に縮合してもよい。代表的な複素環として、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリルのような複素環、およびそのベンゾ縮合誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「置換された複素環、あるいはヘテロシクロアルキルまたは複素環式」基が本明細書で利用され、使用されるこの基は、先に定義した複素環、あるいはヘテロシクロアルキルまたは複素環式基であって、１、２または３個の水素原子の独立した置き換えによって置換されたものを言う。ここで、置き換えるものとして、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−０Ｃ０Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、各Ｒｘとして、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、先に記載しおよび本明細書に記載する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐状、飽和または不飽和であってもよく、先に記載しおよび本明細書に記載する芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。
【００２８】
さらに、前記および本明細書に記載する脂環式または複素環式部分のいかなるものも、これに縮合するアリールまたはヘテロアリール部分を含んでもよいことは理解されるであろう。一般的に適用される置換基の追加の例として、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態が挙げられる。本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を言う。
【００２９】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を言う。
【００３０】
用語「ハロアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、これに結合する１、２または３個のハロゲン原子を有するものを示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが例示される。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アミノ」は、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨＲｘ）、三級（−ＮＲｘＲｙ）または四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲ２）アミン（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、独立して、本明細書で定義する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）を言う。アミノ基の例として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルキリデン」は、炭素原子および水素原子のみからなる置換または非置換、直鎖または分岐状の飽和二価ラジカルであって、１〜ｎ個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に自由原子価「−」を有するものを言う。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルケニリデン」は、炭素原子および水素原子のみからなる置換または非置換、直鎖または分岐状の不飽和二価ラジカルであって、２〜ｎ個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に自由原子価「−」を有し、不飽和として二重結合のみが存在し、二重結合は鎖の最初の炭素と分子の残りとの間に存在し得るものを言う。
【００３４】
本明細書で使用される用語「アルキニリデン」は、炭素原子および水素原子のみからなる置換または非置換、直鎖または分岐状の不飽和二価ラジカルであって、２〜ｎ個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に自由原子価「−」を有し、不飽和として三重結合のみが存在し、三重結合は鎖の最初の炭素と分子の残りとの間に存在し得るものを言う。
【００３５】
別の記載がない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「アルキリデン」、「アルケニリデン」、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールなどは、置換および非置換、直鎖および分岐状の基を包含する。同様に、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」などは、置換および非置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖および分岐状の基を包含する。同様に、用語「シクロアルキル」、「複素環」、「複素環式」などは、置換および非置換、ならびに飽和および不飽和基を包含する。さらに、用語「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換および非置換基の両方を包含する。
【００３６】
本明細書で使用される語句「医薬的に許容し得る誘導体」は、化合物、あるいは他の付加物または誘導体の医薬的に許容し得る塩、エステルまたはそのようなエステルの塩を示し、本明細書の他で記載するように、これを患者に投与すると、（直接または間接的に）化合物、あるいはその代謝物または残渣を生成し得るものを示す。したがって、医薬的に許容し得る誘導体として、とりわけ、プロドラッグが挙げられる。プロドラッグは、普通著しく減少した医薬活性を有する化合物の誘導体であって、追加の部分を含有し、これはインビボで除去されやすく、薬学的に活性な種として親分子を生成するものである。プロドラッグの例としてはエステルがあり、これは、インビボで切断され、関心のある化合物を生成する。種々の化合物のプロドラッグ、材料および親化合物を誘導体化してプロドラッグを作る方法は、公知であり、本発明に適用することができる。医薬的に許容し得る誘導体として、「リバースプロドラッグ」も含まれる。リバースプロドラッグは、吸収される時は、活性化ではなく不活性化している。たとえば、本明細書で検討するように、本発明のエステル含有化合物の多くは、生物活性があるが、エステラーゼ活性を持つある生理学的環境、たとえば、血液、リンパ液、血清、細胞外液などに接触するときは不活性化している。また、リバースプロドラッグおよびプロドラッグの生物活性は、化合物の感応性を付加することにより、変更されてもよく、これは、酵素によって触媒されてもよい。また、酵素触媒酸化および還元反応を始めとする酸化および還元反応も含まれる。代表的な医薬組成物および医薬的に許容し得る誘導体を、本明細書の以下でさらに詳しく検討する。
【００３７】
本明細書で使用される用語「リンカー」は、関心のある化合物の一部を、この化合物の別の部分へ結合させるために利用される化学部分を言う。代表的なリンカーを本明細書に記載する。
【００３８】
他で示されていない限り、以下に定義する用語は、以下の意味を持つ。
【００３９】
「化合物」：本明細書で使用される用語「化合物」または「化学化合物」は、有機金属化合物、有機化合物、金属、遷移金属複合体、および小分子を含みうる。好ましいある実施形態では、ポリヌクレオチドは化合物の定義から除外される。他の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドおよびペプチドは、化合物の定義から除外される。特に好ましい実施形態では、用語化合物は、小分子（たとえば、好ましくは、非ペプチド系および非オリゴマー系）を言い、ペプチド、ポリヌクレオチド、遷移金属複合体、金属および有機金属化合物を除外する。
【００４０】
「小分子」：本明細書で使用される用語「小分子」は、実験室で合成され、あるいは自然界で発見される非ペプチド系、非オリゴマー系有機化合物を言う。本明細書で使用される小分子は、「天然物様」の化合物と言うことができるが、用語「小分子」は、「天然物様」化合物に限定されるものではない。むしろ、小分子は、数個の炭素−炭素結合を含有し、分子量は２０００ｇ／モル未満、好ましくは１５００ｇ／モル未満であることを特徴とするが、この特徴は、本発明の目的のために、限定されるものではない。自然界の「小分子」の例として、タキソール、ダイネマイシン、およびラパマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。実験室で合成される「小分子」の例として、Ｔａｎら，（「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｖｅｒ  Ｔｗｏ  Ｍｉｌｌｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ｂｏｔｈ  Ｒｅｍｉｎｉｓｃｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０：８５６５，１９９８；参照として本明細書に組み入れられる）に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましいある実施形態では、天然物様小分子が利用される。
【００４１】
「天然物様化合物」：本明細書で使用される用語「天然物様化合物」は、複合天然物（進化によって選択されてきた）に類似の化合物を言う。通常、これらの化合物は、１個以上の立体中心、官能性の高密度および多様性、および１つの構造体における原子の広い範囲の選択性を有する。この点に関し、官能性の多様性は、２、３例を挙げると、化合物に存在する官能基のトポロジー、電荷、大きさ、親水性、疎水性および反応性が様々であると定義することができる。本明細書で使用される用語「官能性の高密度」は、好ましくは３個以上の潜在的なまたは多様な活性官能基を含有する任意の分子を定義するために好ましく使用し得る。これらの構造的特徴は、さらに、本発明の化合物を、官能性において複合天然物に類似したものとし、特に、化合物は特定の生物学的レセプターと特異的に相互作用し、したがって官能的にも天然物様でありえる。
【００４２】
「金属キレーター」：本明細書で使用される用語「金属キレーター」は、金属イオンとともに複合体（すなわち、「キレート」）を形成し得る任意の分子または部分を言う。ある代表的な実施形態では、金属キレーターは、溶液中で金属イオンに「結合」し、化学的／酵素的反応において、使用できなくする任意の分子または部分を言う。ある実施形態では、この溶液は、生理的条件下で水性環境を含む。金属イオンの例として、Ｃａ２＋、Ｆｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｎａ＋などをが挙げられる、これらに限定されない。ある実施形態では、金属キレーターはＺｎ２＋に結合するが、これに限定されない。ある実施形態では、金属イオンを析出する部分の分子は、金属キレーターであるとは考えられない。
【００４３】
本明細書で使用される用語「生体試料」として、細胞培養物またはその抽出物；動物（たとえば、哺乳類）またはそのその抽出物から得られる生検物質；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液または他の体液、あるいはそれらの抽出物が挙げられるが、限定ではない。たとえば、用語「生体試料」は、単細胞微生物（たとえば、細菌および酵母）および多細胞生物（たとえば、植物および脊椎動物または哺乳類のような動物、特に健康なまたは健康に見えるヒト対象または診断または検査すべき状態に冒されているヒト患者を含む、任意の生体からの排出または分泌によって得られる、任意の固体または液体試料を言う。生体試料は、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネートまたは細胞分画のような固体物質、あるいは切除生体または生体液を始めとし、いかなる形でもよい。生体液は、いかなる部位（たとえば、血液、唾液または口腔細菌を含有する口腔洗浄液）、涙液、血漿、血清、尿、胆汁、脊髄液、羊水、腹腔水および胸水、またはこれらからの細胞、眼房水またはガラス体液、または任意の分泌液）、漏出液、浸出液（たとえば、膿ようまたは他の感染または炎症部位から得た流体）、または関節から得た流体（たとえば、正常な間接またはリウマチ性関節炎、骨関節炎、通風または敗血性関節炎のような疾患を患っている関節）から得てもよい。生体試料は、どのような器官または組織（生検標本または部検資料を含む）からも得ることができ、細胞（一次細胞であろうと培養細胞であろうと）あるいは任意の細胞、組織または器官によって調整された培地を含んでもよい。また、生体試料としては、組織学的目的のために取られた凍結切片のような組織切片も挙げられる。また、生体試料としては、細胞または組織均質化物の部分的または完全な分別作用により生成するタンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含有する生体分子の混合物も挙げられる。生体試料はヒト対象から取るのが好ましいが、いかなる動物、植物、細菌、ウィルス、酵母、その他から得てもよい。本明細書で使用される用語動物は、任意の発達段階におけるヒトおよび非ヒト動物、たとえば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、虫類および単細胞類を言う。細胞培養および生組織試料も複数の動物であると考えられる。ある代表的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（たとえば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、形質転換動物またはヒトクローンであってもよい。所望の場合、生体試料を、予備分離法を始めとする予備加工に供してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（発明の詳細な説明）
先に検討したように、新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開発する必要性が残っている。本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物、およびその合成方法を提供し、この化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、したがって、増殖性疾患、特に、皮膚および／または毛髪に関連する増殖性のまたは他の障害を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物は、エステル結合を含む。このエステル結合は、好ましくは、エステラーゼ開裂に対して感受性があり、したがって、化合物をエステラーゼと接触させると、この化合物は不活性化する。
【００４５】
本発明の化合物
先に検討したように、本発明は、癌およびこれに関連する他の増殖性状態を治療するのに有用な、新規なクラスの化合物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、したがって、抗癌剤として有用であり、腫瘍細胞に死をもたらすことによって、または腫瘍細胞の成長を阻害することによって、癌の治療において有用である。ある代表的な実施形態では、本発明の抗癌剤は、癌または他の増殖性疾患、たとえば２、３例を挙げれば、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌および胃癌（これらに限定されない）の治療において有用である。ある実施形態では、本発明の抗癌剤は、白血病細胞および黒色腫細胞に対して活性があり、したがって、白血病（たとえば、骨髄性、リンパ性、骨髄球性およびリンパ芽球性白血病）および亜性黒色腫の治療に有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫に対して活性がある。さらに、先におよび例示に記載したように、本発明の化合物は、原虫感染の治療においても有用である。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化活性から起こる障害に有用である。ある実施形態では、この化合物は、皮膚疾患に有用である。本発明の化合物を使用して治療できる代表的な皮膚疾患として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮膚癌（たとえば、扁平上皮癌、基底細胞癌、亜性黒色腫など）、乾癬、脱毛、皮膚炎、神経線維腫症、皮膚色素過剰に伴う障害などが挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は、先に規定し、本明細書に記載した化合物を含み、一部、本明細書の他で開示する種々のクラス、サブクラスおよび種によって説明する。
【００４７】
一般的に、本発明は、一般構造式（Ｉ）：
【００４８】
【化３８】
0005409015.tif 000003
で表される化合物、ならびにその医薬的に許容し得る塩および誘導体を提供する。
（式中、
Ａは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み；
Ｌは、リンカー部分であり；
Ａｒは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール脂肪族またはヘテロアリール脂肪族部分；置換または非置換環状または複素環状部分；置換または非置換、分岐または非分岐状環式脂肪族または複素環式脂肪族部分である。
【００４９】
ある実施形態では、Ａは金属キレート官能基を含む。たとえば、ＡはＺｎ２＋キレート基を含む。ある実施形態では、Ａは、
【００５０】
【化３９】
0005409015.tif 000004
からなる群から選択される官能基を含む。ある実施形態では、Ａはヒドロキサム酸（
【００５１】
【化４０】
0005409015.tif 000005
）またはその塩を含む。他の実施形態では、Ａは式：  
【００５２】
【化４１】
0005409015.tif 000006
を含む。ある特定の実施形態では、Ａは式：
【００５３】
【化４２】
0005409015.tif 000007
を含む。他の実施形態では、Ａはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）を含む。他の実施形態では、Ａはｏ−アミノアニリド（
【００５４】
【化４３】
0005409015.tif 000008
）を含む。他の実施形態では、Ａはｏ−ヒドロキシアニリド（
【００５５】
【化４４】
0005409015.tif 000009
）を含む。さらに他のある実施形態では、Ａはチオール（−ＳＨ）を含む。
【００５６】
ある実施形態では、Ａｒはアリール脂肪族である。他の実施形態では、Ａｒはヘテロアリール脂肪族である。ある実施形態では、Ａｒは置換または非置換アリール部分である。ある実施形態では、Ａｒは単環式、置換または非置換アリール部分、好ましくは５員または６員アリール部分である。他の実施形態では、Ａｒは二環式、置換または非置換アリール部分である。さらに別の実施形態では、Ａｒは三環式、置換または非置換アリール部分である。ある実施形態では、Ａｒは置換または非置換フェニル部分である。ある実施形態では、Ａｒは非置換のフェニル部分である。他の実施形態では、Ａｒは置換されたフェニル部分である。ある実施形態では、Ａｒはモノ置換フェニル部分である。ある特定の実施形態では、Ａｒはオルソ置換されたＡｒ部分である。ある特定の実施形態では、Ａｒはメタ置換されたＡｒ部分である。ある特定の実施形態では、Ａｒはパラ置換されたＡｒ部分である。ある実施形態では、Ａｒは二置換されたフェニル部分である。ある実施形態では、Ａｒは三置換されたフェニル部分である。ある実施形態では、Ａｒは四置換されたフェニル部分である。ある実施形態では、Ａｒは置換または非置換の環式または複素環式のものである。
【００５７】
ある実施形態では、Ａｒは置換または非置換ヘテロアリール部分である。ある実施形態では、Ａｒは単環式の置換または非置換ヘテロアリール部分、好ましくは５員または６員ヘテロアリール部分である。他の実施形態では、Ａｒは二環式の置換または非置換ヘテロアリール部分である。さらに別の実施形態では、Ａｒは三環式の置換または非置換ヘテロアリール部分である。ある実施形態では、ＡｒはＮ、ＳまたはＯを含む。ある実施形態では、Ａｒは少なくとも１個のＮを含む。ある実施形態では、Ａｒは少なくとも２個のＮを含む。
【００５８】
ある実施形態では、Ａｒは、
【００５９】
【化４５】
0005409015.tif 000010
（式中、
ｎは、１〜５の整数（両端を含む）；好ましくは１〜３（両端を含む）；より好ましくは１または２であり；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状  脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態では、Ａｒは
【００６０】
【化４６】
0005409015.tif 000011
である。他の実施形態では、Ａｒは
【００６１】
【化４７】
0005409015.tif 000012
である。さらに他のある実施形態では、Ａｒは
【００６２】
【化４８】
0005409015.tif 000013
である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＲＡ）２（式中、ＲＡは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＯＲＡ（式中、ＲＡは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＭｅである。ある実施形態では、Ｒ１は、分岐または非分岐状アシルである。ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ（＝Ｏ）ＯＲＡである。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ（式中、ＲＡは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡである。ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。ある実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６３】
ある特定の実施形態では、Ａｒは、式：
【００６４】
【化４９】
0005409015.tif 000014
で表される置換されたフェニル部分である。
【００６５】
ある実施形態では、Ａｒは、以下
【００６６】
【化５０】
0005409015.tif 000015
の１つから選択される。
（式中、
ｎは、１〜４の整数（両端を含む）；好ましくは１〜３（両端を含む）；より好ましくは１または２であり；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。
【００６７】
ある実施形態では、Ａｒは、以下
【００６８】
【化５１】
0005409015.tif 000016
の１つから選択される。前記二環式環構造のいかなるものも、先に定義したＲ１置換基の７個までで置換されてもよい。
【００６９】
ある実施形態では、Ｌは、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状脂肪族部分；置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族部分；置換または非置換アリール部分；置換または非置換ヘテロアリール部分である。ある実施形態では、Ｌは、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状脂肪族部分である。ある実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ２０アルキリデン、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキリデン、より好ましくはＣ４−Ｃ７アルキリデンである。ある実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ２０アルケニリデン、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルケニリデン、より好ましくはＣ４−Ｃ７アルケニリデンである。ある実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ２０アルキニリデン、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキニリデン、より好ましくはＣ４−Ｃ７アルキニリデンである。ある実施形態では、Ｌは、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族部分である。ある実施形態では、Ｌは、環がアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環または非芳香族複素環である環構造を含む。さらに別の実施形態では、Ｌは、置換または非置換ヘテロアリール部分を含む。ある特定の実施形態では、Ｌは、フェニル環を含む。ある実施形態では、Ｌは複数のフェニル環（たとえば、１、２、３、または４個のフェニル環）を含む。
【００７０】
ある態様では、Ｌは
【００７１】
【化５２】
0005409015.tif 000017
（式中、ｎは、１〜４の整数（両端を含む）；好ましくは１〜３（両端を含む）；より好ましくは１または２であり；Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３；ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態では、Ｌは
【００７２】
【化５３】
0005409015.tif 000018
である。
【００７３】
ある実施形態では、Ｌは
【００７４】
【化５４】
0005409015.tif 000019
である。
【００７５】
ある実施形態では、Ｌは、非分岐状。非置換、非環状アルキル鎖である。ある実施形態では、Ｌは、
【００７６】
【化５５】
0005409015.tif 000020
である。他の実施形態では、Ｌは
【００７７】
【化５６】
0005409015.tif 000021
である。他のある実施形態では、Ｌは
【００７８】
【化５７】
0005409015.tif 000022
である。他の実施形態では、Ｌは
【００７９】
【化５８】
0005409015.tif 000023
である。さらに他のある実施形態では、Ｌは
【００８０】
【化５９】
0005409015.tif 000024
である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｌは、置換された、非環状脂肪族鎖である。ある実施形態では、Ｌは
【００８２】
【化６０】
0005409015.tif 000025
である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｌは、非分岐状、非置換、非環状ヘテロ脂肪族鎖である。ある特定の実施形態では、Ｌは
【００８４】
【化６１】
0005409015.tif 000026
（式中、ｎは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）であり；ｍは、０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）である）である。ある特定の実施形態では、Ｌは
【００８５】
【化６２】
0005409015.tif 000027
（式中、ｎは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）であり；ｍは、０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）である）である。ある特定の実施形態では、Ｌは
【００８６】
【化６３】
0005409015.tif 000028
（式中、ｎは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）であり；ｍは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）であり；Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである）である。ある特定の実施形態では、Ｌは、
【００８７】
【化６４】
0005409015.tif 000029
（式中、ｎは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）であり；ｍは０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）である）である。
【００８８】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【００８９】
【化６５】
0005409015.tif 000030
で示される構造式で表される。
（式中、
ｎは、０〜１５の整数（両端を含む）；好ましくは０〜１０（両端を含む）；より好ましくは０〜８（両端を含む）；さらにより好ましくは４、５、６、７または８であり；Ａｒは先に定義した通りである。）ある実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。さらに別の実施形態では、ｎは７である。
【００９０】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００９１】
【化６６】
0005409015.tif 000031
で示される構造式で表される。
（式中、ｎは、０〜１５の整数（両端を含む）；好ましくは０〜１０（両端を含む）；より好ましくは０〜８（両端を含む）；さらにより好ましくは４、５、６、７または８であり；ｍは、１〜５の整数（両端を含む）；好ましくはｍは１、２または３であり；Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、多環式アリール部分である。他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリール。ある実施形態では、Ｒ１は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ１は複素環である。ある実施形態では、Ｒ１は、場合によっては置換されている１，３−ジオキサン環を含む。ある実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。さらに別の実施形態では、ｎは７である。ある実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。さらに別の実施形態では、ｍは２である。
【００９２】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【００９３】
【化６７】
0005409015.tif 000032
で表される。
（式中、ｎは０〜１５の整数（両端を含む）；好ましくは０〜１０（両端を含む）；より好ましくは０〜８（両端を含む）；さらにより好ましくは４、５、６、７または８であり；Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はアリールである。他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ１は複素環である。ある実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。さらに別の実施形態では、ｎは７である。
【００９４】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【００９５】
【化６８】
0005409015.tif 000033
で表される。
（式中、ｎは、１〜５の整数（両端を含む）；好ましくは１〜３；より好ましくは１また２であり；Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、各ＲＡは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。）ある実施形態では、Ｒ１はアリールである。他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ１は複素環である。ある実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
【００９６】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）：
【００９７】
【化６９】
0005409015.tif 000034
（式中、Ｒｌはさきに定義した通りである）で表される。
【００９８】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
【００９９】
【化７０】
0005409015.tif 000035
で示される立体化学および構造式を有する。
（式中、Ａ、ＬおよびＡｒは、先に定義した通りであり；
ｎは、０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは０〜５（両端を含む）；さらにより好ましくは０、１、２または３である。）ある実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【０１００】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
【０１０１】
【化７１】
0005409015.tif 000036
で表される。
（式中、
ＡおよびＬは先に定義した通りであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、各ＲＢは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲｃ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり；ここで、各ＲＣは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、Ｒ２はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣ、好ましくはＯ、ＳまたはＮであり；ｎは１、２または３である）である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある実施形態では、ＲＢは、
【０１０２】
【化７２】
0005409015.tif 000037
【０１０３】
【化７３】
0005409015.tif 000038
の１つである。
（式中、
ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）本発明のある実施形態では、ＲＢは、
【０１０４】
【化７４】
0005409015.tif 000039
の１つである。
（式中、ｍは１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここでＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）
ある実施形態では、−Ｘ（ＲＢ）ｎは、構造：
【０１０５】
【化７５】
0005409015.tif 000040
【０１０６】
【化７６】
0005409015.tif 000041
の１つで表される。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ２は
【０１０８】
【化７７】
0005409015.tif 000042
（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＮＨ、ＳまたはＯである）である。他の実施形態では、Ｒ２は
【０１０９】
【化７８】
0005409015.tif 000043
である。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｒ３は置換または非置換アリールである。ある実施形態では、Ｒ３は置換または非置換フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はモノ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は
【０１１１】
【化７９】
0005409015.tif 000044
（式中、Ｒ３’は、水素、保護基、固形支持体単位、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリールまたは−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である）である。ある実施形態では、Ｒ３は
【０１１２】
【化８０】
0005409015.tif 000045
である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１１３】
ある実施形態では、式（Ｉｇ）の立体化学式は、以下：
【０１１４】
【化８１】
0005409015.tif 000046
のように定義される。
【０１１５】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：
【０１１６】
【化８２】
0005409015.tif 000047
で表される。
（式中、
ＡおよびＬは、先に定義した通りであり；
ｎは、０〜１０の整数（両端を含む）；好ましくは１〜６（両端を含む）；より好ましくは１〜３（両端を含む）；さらにより好ましくは０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、各ＲＢは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（Ｒｃ）３であり；ここで、各ＲＣは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、Ｒ２はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣ、好ましくはＯ、ＳまたはＮであり；ｎは、１、２または３である）である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある実施形態では、ＲＢは、
【０１１７】
【化８３】
0005409015.tif 000048
【０１１８】
【化８４】
0005409015.tif 000049
の１つである。
（式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は、１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）本発明のある実施形態では、ＲＢは、構造：
【０１１９】
【化８５】
0005409015.tif 000050
の１つで表される。
（式中、ｍは、１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）
ある実施形態では、−Ｘ（ＲＢ）ｎは、構造：
【０１２０】
【化８６】
0005409015.tif 000051
【０１２１】
【化８７】
0005409015.tif 000052
の１つで表される。
【０１２２】
ある実施例では、Ｒ２は、
【０１２３】
【化８８】
0005409015.tif 000053
（式中、ＸはＮであり、ＹはＮＨ、ＳまたはＯである）である。他の実施形態では、Ｒ２は、
【０１２４】
【化８９】
0005409015.tif 000054
である。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はモノ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、
【０１２６】
【化９０】
0005409015.tif 000055
（式中、Ｒ３’は、水素、保護基、固形支持体単位、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリールまたは−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である）である。ある実施形態では、Ｒ３は
【０１２７】
【化９１】
0005409015.tif 000056
である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１２８】
ある実施形態では、式（Ｉｈ）の立体化学式は、以下：
【０１２９】
【化９２】
0005409015.tif 000057
のように定義される。
【０１３０】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）：
【０１３１】
【化９３】
0005409015.tif 000058
で示される構造を有する。
（式中、
ＡおよびＬは先に定義した通りであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２Ｒ８；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、各ＲＢは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり；ここで、各ＲＣは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、Ｒ２はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣ、好ましくはＯ、ＳまたはＮであり；ｎは、１、２または３である）である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある実施形態では、ＲＢは、
【０１３２】
【化９４】
0005409015.tif 000059
【０１３３】
【化９５】
0005409015.tif 000060
の１つである。
（式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は、１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）本発明のある実施形態では、ＲＢは、構造：
【０１３４】
【化９６】
0005409015.tif 000061
の１つで表される。
（式中、ｍは、１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ＝）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）
ある実施形態では、−Ｘ（ＲＢ）ｎは、構造：
【０１３５】
【化９７】
0005409015.tif 000062
【０１３６】
【化９８】
0005409015.tif 000063
の１つで表される。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｒ２は、
【０１３８】
【化９９】
0005409015.tif 000064
（式中、ＸはＮであり、ＹはＮＨ、ＳまたはＯである）である。他の実施形態では、Ｒ２は、
【０１３９】
【化１００】
0005409015.tif 000065
である。
【０１４０】
ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はモノ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、
【０１４１】
【化１０１】
0005409015.tif 000066
（式中、Ｒ３’は、水素、保護基、固形支持体単位、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリールまたは−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である）である。ある実施形態では、Ｒ３は
【０１４２】
【化１０２】
0005409015.tif 000067
である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１４３】
ある実施形態では、式（Ｉｉ）の立体化学式は、以下：
【０１４４】
【化１０３】
0005409015.tif 000068
のように定義される。
【０１４５】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
【０１４６】
【化１０４】
0005409015.tif 000069
で示される立体化学および構造式を有する。
（式中、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、各ＲＢは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐状アシル；置換または非置換、分岐または非分岐状アリール；置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（Ｒｃ）３であり；ここで各ＲＣは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。）
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、Ｒ２はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣ、好ましくはＯ、ＳまたはＮであり；ｎは、１、２または３である）である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。さらに他のある実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある実施形態では、ＲＢは
【０１４７】
【化１０５】
0005409015.tif 000070
【０１４８】
【化１０６】
0005409015.tif 000071
の１つである。
（式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここでＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）本発明のある実施形態では、ＲＢは、構造：
【０１４９】
【化１０７】
0005409015.tif 000072
の１つである。
（式中、ｍは、１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；各Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここでＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する）である。）
ある実施形態では、−Ｘ（ＲＢ）ｎは、構造：
【０１５０】
【化１０８】
0005409015.tif 000073
【０１５１】
【化１０９】
0005409015.tif 000074
の１つである。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ２は
【０１５３】
【化１１０】
0005409015.tif 000075
（式中、ＸはＮであり、ＹはＮＨ、ＳまたはＯである）である。他の実施形態では、Ｒ２は
【０１５４】
【化１１１】
0005409015.tif 000076
である。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はモノ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３はパラ置換フェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、
【０１５６】
【化１１２】
0005409015.tif 000077
（式中、Ｒ３’は、水素、保護基、固形支持体単位、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリール、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である）である。ある実施形態では、Ｒ３は
【０１５７】
【化１１３】
0005409015.tif 000078
である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１５８】
特別に関心のある別のクラスの化合物として、前記および本明細書中のＲ３が置換されたフェニル部分であるサブクラスに記載された本発明の化合物が挙げられ、この化合物は（ＩＩ）：
【０１５９】
【化１１４】
0005409015.tif 000079
で表される。
（式中、
Ｌ、Ａ、ＸおよびＲＢは、先に定義した通りであり；
ｎは、０〜５の整数（両端を含む）；好ましくは１〜３；より好ましくは２であり；
Ｚは、水素、−（ＣＨ２）ｑＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｑＳＲＺ、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＲＺ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、またはアルキル、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリールまたは−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分であり、ここで、ｑは０〜４であり、各ＲＺは、独立して、水素、保護基、固形支持体単位、またはアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリールまたは−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である。）ある実施形態では、ＲＺは水素である。他の実施形態では、ＲＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ＲＺは酸素保護基である。
【０１６０】
別のクラスの化合物として、式（ＩＩ）（式中、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ２である）の化合物が挙げられ、この化合物は、一般構造式（Ｉｍ）：
【０１６１】
【化１１５】
0005409015.tif 000080
（式中、ＲＢ、ＲＺ、Ｘ、Ｌ、ｎおよびＡは、先に一般的に、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義した通りである）で表される。ある実施形態では、ＸはＳである。他の実施形態では、ＸはＯである。
【０１６２】
特別に関心のあるさらに別のクラスの化合物として、式（Ｉｉ）（式中、ＸはＳである）の化合物が挙げられ、この化合物は、一般構造式（Ｉｎ）：
【０１６３】
【化１１６】
0005409015.tif 000081
（式中、
ＲＢ、Ｘ、Ｌ、ｎおよびＡは、先に定義した通りであり；
Ｒｚは、先に一般的に、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義した通りである）で表される。
【０１６４】
特別の関心のあるさらに別のクラスの化合物として、式（Ｉｉ）（式中、Ｘは−ＮＲ２Ａである）の化合物が挙げられ、この化合物は、一般構造式（Ｉｏ）：
【０１６５】
【化１１７】
0005409015.tif 000082
（式中、
ＲＢ、ＲＺ、Ｘ、Ｌ、ｎおよびＡは、先に一般的に、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義した通りである）で表される。
【０１６６】
特別に関心のあるさらに別のクラスの化合物として、式（Ｉｉ）（式中、ＸはＯである）の化合物が挙げられ、この化合物は、一般構造式（Ｉｐ）：
【０１６７】
【化１１８】
0005409015.tif 000083
（式中、
ＲＢ、ＲＺ、Ｘ、Ｌ、ｎおよびＡは、先に一般的に、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義した通りである）で表される。
【０１６８】
本発明の代表的な化合物を示す。
【０１６９】
【化１１９】
0005409015.tif 000084
前記化合物の中には、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、たとえば、立体異性体および／またはジアステレオマーが存在し得るものもある。したがって、本発明の化合物およびその医薬組成物は、独立した鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、また立体異性体の混合物の形態であってもよい。ある実施形態では、本発明の化合物は、純粋な化合物である。他のある実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１７０】
さらに、本明細書に記載されたある化合物は、別の記載がない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在し得る１個以上の二重結合を有していてもよい。さらに、本発明は、他の異性体を実質的に含まない単独の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物、たとえば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物も包含する。前記化合物それ自体の他に、本発明は、これらの化合物の医薬的に許容し得る誘導体、および１種以上の本発明の化合物と１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤または添加剤とを含む組成物も包含する。
【０１７１】
本発明の化合物は、異なる条件下で、化合物の結晶化によって調製してもよく、本発明の一部を形成する化合物の多形体として、あるいはそれらの組合わせとして存在してもよい。たとえば、再結晶用の異なる溶剤または異なる溶剤混合物を使用して；異なる温度での結晶化を行うことによって；または結晶中に非常に速い冷却速度から非常に遅い冷却速度まで変化させ、冷却の種々のモードを使用することによって、異なる多形体を識別および／または調製してもよい。また、多形体を、化合物を加熱あるいは溶融し、次いで徐々にあるいは早急に冷却することによって得てもよい。多形体の存在は、固体プルーブＮＭＲスペクトル観測、ＩＲスペクトル観測、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび／または他の技術によって測定できる。したがって、本発明は、本発明の化合物、これらの誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの医薬的に許容し得る塩、これらの医薬的に許容し得る溶媒和物、およびこれらを含有する医薬的に許容し得る組成物も包含する。
【０１７２】
合成の概要
本発明の二量体、多量体およびポリマー化合物を製造するために使用される種々のモノマー化合物の合成は、当該分野で公知である。これらの公表されている合成法は、本発明の化合物を製造するために利用することができる。本発明の化合物を製造するための代表的な合成法は、米国特許第６，９６０，６８５号明細書；米国特許第６，８９７，２２０号明細書；米国特許第６，５４１，６６１号明細書；米国特許第６，５１２，１２３号明細書；米国特許第６，４９５，７１９号明細書；米国特許第２００６／００２０１３１号公開公報；米国特許第２００４／０８７６３１公開公報；米国特許第２００４／１２７５２号公開公報；米国特許第２００４／００７２８４９号公開公報；米国特許第２００３／０１８７０２７号公開公報；国際公開第２００５／０１８５７８号パンフレット；国際公開第２００５／００７０９１号パンフレット；国際公開第２００５／００７０９１号パンフレット；国際公開第２００５／０１８５７８号パンフレット；国際公開第２００４／０４６１０４号パンフレット；国際公開第２００２／８９７８２号パンフレット；国際公開第に記載されている。これらの公報はそれぞれ、参照として、本明細書に組み入れられる。多くの場合、アミド部分はエステル部分に変更されて、本発明の化合物を製造した。
【０１７３】
ＳＡＨＰを製造するための代表的な合成スキームを図１３に示す。任意の本発明のエステラーゼ感受性化合物を、この教示および先に参考にした当該分野での教示に基づいて製造することができることは当業者であればわかるであろう。
【０１７４】
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物を製造するために有用な中間体の製造方法を提供する。
【０１７５】
本発明の一態様では、ある化合物のコア構造を合成する方法であって、
構造：
【０１７６】
【化１２０】
0005409015.tif 000085
を有するエポキシアルコールを提供する工程と、
このエポキシアルコールを、構造：Ｒ２ＸＨを有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造：
【０１７７】
【化１２１】
0005409015.tif 000086
を有するジオールを生成する工程と、
このジオールを、構造：Ｒ３ＣＨ（ＯＭｅ）２を有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造：
【０１７８】
【化１２２】
0005409015.tif 000087
を有する骨格を生成する工程とを含む方法が提供される。
（式中、Ｒ１は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｒ２は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２Ａ）２−、−Ｓ−または−ＮＲ２Ａ−であり、ここで、Ｒ２Ａは、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；または
２個以上のＲ２およびＲ２Ａが一緒になり、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
Ｒ３は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｒｚは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは、場合によっては、固形支持体に結合する。）
ある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造：
【０１７９】
【化１２３】
0005409015.tif 000088
を有し、ジオールは、構造：
【０１８０】
【化１２４】
0005409015.tif 000089
を有し、そしてコア骨格は、構造：
【０１８１】
【化１２５】
0005409015.tif 000090
を有する。
【０１８２】
他のある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造：
【０１８３】
【化１２６】
0005409015.tif 000091
を有し、ジオールは、構造：
【０１８４】
【化１２７】
0005409015.tif 000092
を有し、コア骨格は、構造：
【０１８５】
【化１２８】
0005409015.tif 000093
を有している。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｒ３は、以下の構造：
【０１８７】
【化１２９】
0005409015.tif 000094
を有し、先に記載した方法により、構造：
【０１８８】
【化１３０】
0005409015.tif 000095
のものを生成する。
【０１８９】
本発明の別の態様では、本発明のある化合物のコア構造を合成する方法であって、
構造：
【０１９０】
【化１３１】
0005409015.tif 000096
を有するエポキシアルコールを提供する工程と、
このエポキシアルコールを、構造：Ｒ２ＸＨを有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造：
【０１９１】
【化１３２】
0005409015.tif 000097
を有するジオールを生成する工程と、
このジオールを、構造：
【０１９２】
【化１３３】
0005409015.tif 000098
（式中、Ｒ４Ｃは、窒素保護基である）を有する試薬を用い、好適な条件下で処理し、構造：
【０１９３】
【化１３４】
0005409015.tif 000099
を有するアミンを生成する工程と、
このアミンを、構造：
【０１９４】
【化１３５】
0005409015.tif 000100
を有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造：
【０１９５】
【化１３６】
0005409015.tif 000101
を有する骨格を生成する工程とを含む方法が提供される。
（式中、
Ｒ１は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｒ２は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２Ａ）２−、−Ｓ−または−ＮＲ２Ａ−であり、ここで、Ｒ２Ａは、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；または
２個以上のＲ２およびＲ２Ａが一緒になって、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
ｒは、０または１であり；
ｓは、２〜５の整数であり；
ｗは、０〜４の整数であり；
Ｒ４Ａは、金属キレーターを含み；
各Ｒ４Ｄは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＷＲＷ１（式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）である）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、
あるいはＷがＮＲＷ２の場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し；あるいは任意の隣り合う２個のＲ２Ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、あるいは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
ＲＺは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは場合によっては固形支持体に結合する。）
ある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造：
【０１９６】
【化１３７】
0005409015.tif 000102
を有し、ジオールは、構造：
【０１９７】
【化１３８】
0005409015.tif 000103
を有し、アミンは、構造：
【０１９８】
【化１３９】
0005409015.tif 000104
を有し、コア骨格は、構造：
【０１９９】
【化１４０】
0005409015.tif 000105
を有する。
【０２００】
ある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造：
【０２０１】
【化１４１】
0005409015.tif 000106
を有し、ジオールは、構造：
【０２０２】
【化１４２】
0005409015.tif 000107
を有し、アミンは、構造：
【０２０３】
【化１４３】
0005409015.tif 000108
を有し、コア骨格は、構造：
【０２０４】
【化１４４】
0005409015.tif 000109
を有する。
【０２０５】
ある実施形態では、先に記載した方法は溶液相で行なわれる。他のある実施形態では、前記方法は固相で行われる。ある実施形態では、合成方法には高処理技術が適し、あるいはコンビナトリアル化学で通常使用されている技術が適している。
【０２０６】
医薬組成物
先に検討したように、本発明は、抗腫瘍および抗増殖性活性を有する新規な化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、癌（たとえば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の治療に有用である。良性増殖性疾患も、本発明の化合物を使用して治療できる。また、この化合物は、アセチル化活性の阻害（たとえば、ＨＤＡＣ阻害）によって利益が得られる、他の疾患または状態の治療にも有用である。ある実施形態では、この化合物は、ＨＤＡＣ阻害（特にＨＤＡＣ６阻害）がｈｓｐ９０を介するアンドロゲンシグナル伝達をブロックするという発見に基づく、脱毛の治療に有用である。ＨＤＡＣ阻害は、エストロゲンシグナル伝達を阻害することも示している。ある実施形態では、この化合物は、ＨＤＡＣ阻害による皮膚の色素過剰症のブロックでも有用である。
【０２０７】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書で記載された化合物のいずれか１項（またはそのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩または他の医薬的に許容し得る誘導体）を含み、場合によっては医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、これらの組成物は、場合によってはさらに、１種以上の追加の治療薬を含む。あるいは、本発明の化合物を、１種以上の他の治療薬の投与と組合わせて、それを必要とする患者に投与してもよい。たとえば、本発明の化合物を含む医薬組成物と連帯投与するあるいはこの組成物に含有される追加の治療薬としては、認証された化学治療薬でもよく、あるいは最終的に、脱毛、皮膚色素過剰、原虫感染および／または細胞過剰増殖に関連する任意の障害の治療の承認を得た、食品医薬局で承認された数多くの薬剤の１つであってもよい。他のある実施形態では、追加の治療薬は、本明細書でさらに詳しく検討する抗癌剤である。他のある実施形態では、本発明の組成物は、原虫感染の治療に有用である。
【０２０８】
本発明のある化合物は、治療に関し遊離した形態、あるいは、好適な場合は、その医薬的に許容し得る誘導体として存在し得ることは理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容し得る誘導体として、医薬的に許容し得る塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいはそれを必要とする患者への投与に際し、直接または関節的に与えうる、プロドラッグまたは本発明の化合物の他の付加物または誘導体、本明細書の他で記載した化合物、またはその代謝物または残渣が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る塩」は、正常な医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触での使用に適し、妥当な効果／リスク比に見合った塩を言う。アミン、カルボン酸および他のタイプの化合物の医薬的に許容し得る塩が当該分野で周知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に医薬的に許容し得る塩を詳細に記載し、この文献は参照として本明細書に組み込まれる。塩は、本発明の化合物の最終分離または精製の間に製造することができ、あるいは別に遊離塩基または遊離酸官能基と、以下に一般的に記載する好適な試薬と反応させることによって製造することができる。たとえば、遊離塩基官能基は好適な酸と反応することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容し得る塩として、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩のような金属塩が挙げられる。医薬的に許容し得る非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸と形成される、あるいはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容し得る塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、好適な場合は、医薬的に許容し得る塩として、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０２１０】
さらに、本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルを言い、ヒトの体内で簡単に分解し、親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。好適なエステル基として、たとえば、医薬的に許容し得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものがあり、ここで、アルキル部分またはアルケニル部分はそれぞれ、６個以下の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０２１１】
さらに、本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得るプロドラッグ」は、正常な医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒトと下等動物の組織との間で起こる接触での使用に適し、妥当な効果／リスク比に見合い、意図する用途に効果的である本発明の化合物のプロドラッグを言い、可能な場合は、本発明の化合物の双性イオン形態も含む。用語「プロドラッグ」は、たとえば、血液中での加水分解によるように、インビボで素早く変換し、前記式で表される親化合物となる化合物を言う。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に完全な検討がなされ、両文献は参照として本明細書に組み込まれる。
【０２１２】
先に記載したように、本発明の医薬組成物は、追加として、医薬的に許容し得る担体を含んでもよく、本明細書で使用されるような、所望される特定の投薬形態に適するいかなる全ての溶剤、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６編，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）に、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその製造のための公知の方法が開示されている。任意の従来の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を生み出す、その他、この医薬組成物のほかの成分（複数を含む）を有害な方法で妨害するような、本発明の化合物と相溶性がない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であるとされる。医薬的に許容し得る担体として役立つ物質のいくつかの例として、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびショ糖；デンブン、たとえば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；パウダー状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえば、ココアバターおよび坐剤ワックス；油類、たとえば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、たとえば、プロピレングリコール；エステル、たとえば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、および他の非毒性相溶性潤滑剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、さらに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、風味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤（これらに限定されない）を、製剤化の判断に従って、この組成物に存在させることができる。
【０２１３】
経口投与用の液体投薬形態として、医薬的に許容し得る乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で普段使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風味剤および芳香剤のような添加剤が含まれてもよい。
【０２１４】
注射製剤、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、好適な分散化剤、湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化してもよい。滅菌注射製剤は、非毒性非経口許容希釈剤または溶剤中の滅菌注射用溶液、懸濁液または乳液、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容し得るビヒクルおよび溶剤では、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒として、従来から使用されている。この目的に関しては、任意のブランドの不揮発性油を使用することができ、合成モノグリセリドおよびジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射液の製造に使用される。
【０２１５】
注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターを使用するろ過、あるいは滅菌水、または使用前に他の滅菌注射用媒体に溶解または分散できる、滅菌固体組成物形態中に滅菌剤を導入することによって、滅菌することができる。
【０２１６】
薬効を引き伸ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬の吸収を遅くすることが望まれる。これは、低水溶性の、液体懸濁液、あるいは結晶性またはあもるアモルファス物質を使用することによって達成できる。薬の吸収速度は溶解速度に依存し、したがって、結晶サイズおよび結晶形に依存するかもしれない。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに薬を溶解または分散させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチドポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で、薬のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造する。ポリマーに対する薬の比、および使用される特定のポリマーの性質により、薬の放出を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、（ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、薬を体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に閉じ込めることによっても製造される。
【０２１７】
直腸経路または膣経路投与用の組成物は、本発明の化合物と、周辺温度では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣の腔で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって製造することができる座剤が好ましい。
【０２１８】
経口投与用の固体投薬形態として、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末剤および果粒剤が挙げられる。この固体投薬形態では、活性化合物を、不活性な医薬的に許容し得る賦形剤または担体の少なくとも１種と混合する。この賦形剤または担体として、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、たとえば、デンブン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシア、ｃ）保湿剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩解剤、たとえば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンブン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶液化防止剤、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸塩，ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投薬形態は緩衝剤も含んでよい。
【０２１９】
賦形剤としてラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤として類似のタイプの固形組成物を使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび果粒剤の固形投薬形態は、腸溶性コーティングや医薬製剤技術において周知のほかの膜のような、膜およびシェルを伴って製造することができる。これらには、場合によっては、不透明化剤が含有されてもよく、腸管のある部分のみあるいはそこに優先的に、場合によっては徐放的に、活性成分（複数を含む）を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。そのような賦形剤としてラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として、類似のタイプの固形組成物も使用してもよい。
【０２２０】
活性化合物は、先に記載した賦形剤１種以上とともに、マイクロカプセル形態中に存在することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および果粒剤の固形投薬形態は、腸溶性コーティング、放出調節膜および他の医薬製剤技術で周知の膜のような膜およびセルとともに製造することができる。そのような固形投薬形態では、活性化合物と、ショ糖、ラクトースおよびデンブンのような不活性希釈剤の少なくとも１種とを配合する。そのような投薬形態は、一般的な慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投薬形態には、緩衝剤が含まれてもよい。これらには、場合によっては、不透明化剤が含有されてもよく、腸管のある部分のみあるいはそこに優先的に、場合によっては徐放的に、活性成分（複数を含む）を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２２１】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る局所用製剤も包含する。本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る局所用製剤」は、外皮に対し製剤を適用することによって、本発明の化合物を皮内投与するための医薬的に許容し得る任意の製剤を意味する。本発明のある実施形態では、局所用製剤はキャリアシステムを含む。医薬的に効果的な担体として、溶剤（たとえば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏剤、油類、プラスター、リポソーム、粉末剤、乳液、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（たとえば、低張食塩水または緩衝食塩水）、あるいは医薬品を局所投与する技術で公知の任意の他の担体が上げられるが、これらに限定されない。業界で公知の担体のさらに完全なリストは、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６編，１９８０、および第１７編，１９８５に載せられており、両文献とも、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにより出版され、これらの開示はその全てを参照として本明細書に組み入れる。他のある実施形態では、本発明の局所用製剤には、賦形剤が含まれてもよい。本発明の医薬的に許容し得る局所用製剤を製造するために、業界で知られれている任意の医薬的に許容し得る賦形剤を使用してよい。本発明の局所用製剤に含有させることができる賦形剤の例として、防腐剤、酸化防止剤、保湿成分、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および推進薬剤および／または本発明の化合物と組合わせて使用される追加の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤として、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な酸化防止剤として、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿成分として、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明との使用に好適な緩衝剤として、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。好適な可溶化剤として、第四級アンモニウムクロリド、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所用製剤において使用することができる好適な皮膚保護剤として、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラタムおよび酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
ある実施形態では、本発明の医薬的に許容し得る局所用製剤は、少なくとも１種の本発明の化合物と透過促進剤とを含む。局所用製剤の選択は、治療すべき状態、存在する本発明の化合物および他の賦形剤の物理化学的特長、それらの製剤中での安定性、利用できる製造設備、およびコスト面の制約を始めとするいくつかの要因に依存する。本明細書で使用される用語「透過促進剤」は、薬理活性化合物を、皮膚角質層を通って表皮または真皮に送達することができ、好ましくはほとんどあるいは全く前進吸収がない剤を意味する。
広範囲で種々の化合物が、皮膚を通した薬の浸透速度の促進におけるそれらの有効性に関して評価されてきた。たとえば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編集），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ社，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＩａ．（１９９５）（これは、種々の皮膚浸透促進剤の用途および試験を調べている）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編集），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ社，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，１１１．（１９９７）を参照のこと。ある代表的な実施形態では、本発明で使用される促進剤として、トリグリセリド（たとえば、大豆油）、アロエ組成物（たとえば、アロエベラジェル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
ある実施形態では、この組成物は、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチの形態であってもよい。ある代表的な実施形態では、本発明による組成物の製剤はクリームであり、これは、さらに、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミット−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコール（ステアリン酸は特に好ましい）のような飽和または不飽和  脂肪酸を含有してもよい。また、本発明のクリームは、非イオン性界面活性剤、たとえば、ポリオキシ−４０−ステアリン酸塩を含有してもよい。ある実施形態では、必要であれば、活性成分を、滅菌条件下で、医薬的に許容し得る担体および任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼病用製剤、点耳剤、点眼剤も本発明の範囲内であると想定する。さらに、本発明は、化合物の体への調整された送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用も意図している。そのような投薬形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散させることによって作られる。先に検討したように、皮膚を通す化合物の流れを増やすために、透過促進剤を使用することもできる。速度は、速度制御膜を備える、またはポリマーマトリックスまたはゲル中で化合物を分散させることにより制御することができる。
【０２２４】
本発明の化合物および医薬組成物を、併用療法において製剤化および使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種以上の他の所望の治療法または医学的処置と同時に、その前にあるいはそれに続けて製剤化または投与するすることができることも理解されるであろう。組合わせレジメンにおいて使用する治療（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の治療法および／または処置の適合性、ならびに達成される所望の治療法効果が考慮に入れられるであろう。採用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成（たとえば、本発明の化合物を、別の免疫調節剤、抗癌剤または乾癬の治療に有用な薬剤とともに同時に投与してもよい）、あるいは異なる効果（たとえば、副作用の制御）を達成するかもしれないことも理解されるであろう。
【０２２５】
たとえば、本発明の化合物と組合わせて使用してもよい他の治療または抗癌剤として、手術、放射線療法（僅かな例示ではあるが、２，３例を挙げると、γ−放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法および全身性放射性同位元素）、内分泌療法、生体応答調節剤（２、３例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の有害な効果を緩和する薬剤（たとえば、制吐剤）、および他の承認された化学治療薬、たとえば、これらに限定されないが、２、３例を挙げると、アルキル化剤（メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素化合物（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）が挙げられる。最新の癌治療のより包括的な検討に関しては、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７編１９９９を参照のこと。この文献の全体は、参照として本明細書に組み込まれる。また、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）および食品医薬局（ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ））ウェブサイト、ＦＤＡが承認した腫瘍薬物のリスト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ）も参照。
【０２２６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、１種以上の追加の治療活性成分（たとえば、化学治療法薬および／または緩和剤）を含む。本発明の目的に関して、用語「緩和」は、疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の開放に焦点を合わせた処置を言う。たとえば、緩和処置には、鎮痛剤、制吐投薬、および抗シックネス薬が包含される。さらに、化学療法、放射線療法および手術も全て、緩和的に使用することができる（すなわち、治癒のためではなく症状を減らすため、たとえば、腫瘍を縮小するため、および苦痛、出血、疼痛および癌の他の症状を減少させるために）。
【０２２７】
さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物を使用して、またはこれらのどちらかと１種以上の追加の治療薬と組合わせて使用して、対象を治療する方法を提供する。
【０２２８】
本発明のある化合物は、治療のために遊離した形態で存在することができ、あるいは好適な場合は、その医薬的に許容し得る誘導体として存在することもできることも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容し得る誘導体として、医薬的に許容し得る塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいはそれを必要とする患者への投与に際し、直接または関節的に与えうる、プロドラッグまたは本発明の化合物の他の付加物または誘導体、本明細書の他で記載した化合物、またはその代謝物または残渣が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
研究用用途、医薬用途および治療方法
研究用用途
本発明によれば、本発明の化合物は、抗原虫活性、ＨＤＡＣ阻害活性、毛髪成長活性、アンドロゲン情報伝達阻害活性、エストロゲン情報伝達阻害活性および／または抗増殖性活性を有する化合物を識別するために、当該分野で公知の試料できる任意のアッセイで試験することができる。たとえば、アッセイは、細胞性であっても非細胞性であっても、インビボでもまたはインビトロでに、高出力または低出力フォーマットであってもよい。
【０２３０】
したがって、一態様では、特に関心が持たれる本発明の化合物はとして、以下があげられる。
・ＨＤＡＣ阻害を発揮するもの；
・ＨＤＡＣクラスＩ阻害活性（たとえば、ＨＤＡＣｌ、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）を発揮するもの；
・ＨＤＡＣクラスＩＩ阻害活性（たとえば、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９ａ、ＨＤＡＣ９ｂ、ＨＤＲＰ／ＨＤＡＣ９ｃ、ＨＤＡＣｌＯ）を発揮するもの；
・ＨＤＡＣ１を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＰ＿００４９５５、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ２を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＰ＿００１５１８、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ３を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号Ｏ１５７３９，  参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ４を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＡＡＤ２９０４６、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ５を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＰ＿００５４６５、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ６を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＰ＿００６０３５、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ７を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＡＡＰ６３４９１、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ８を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＡＡＦ７３４２８、ＮＭ＿０１８４８６、ＡＦ２４５６６４、ＡＦ２３００９７、それぞれ、参照として本明細書に組み込まれる）；
・ＨＤＡＣ９を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＭ＿１７８４２５、ＮＭ＿１７８４２３、ＮＭ＿０５８１７６、ＮＭ＿０１４７０７，  ＢＣｌ１１７３５、ＮＭ＿０５８１７７、それぞれ、参照として本明細書に組み込まれる）
・ＨＤＡＣ１０を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＮＭ＿０３２０１９、参照として本明細書に組み込まれる）
・ＨＤＡＣ１１を阻害する能力を発揮するもの（ジェンバンク登録番号ＢＣ００９６７６、参照として本明細書に組み込まれる）；
・チューブリン脱アセチル化を阻害する能力を発揮するもの（ＴＤＡＣ）；
・Ｕｒｅ２ｐの下流の遺伝子のグルコース感受性サブセットを調整する能力を発揮もの；
・インビトロで癌細胞系に、または科学的に許容し得る癌細胞異種移植モデルをしようする動物研究において、細胞毒作用または成長阻害剤作用を発揮するもの；および／または
・既存の化学治療薬より優れた治療プロフィール（たとえば、最適安全性および治療効果）を発揮するもの。
【０２３１】
本明細書の例示で詳述したように、癌細胞成長を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、本発明のある化合物は、ＩＣ５０値≦１００μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦４０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦３０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦７．５μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２．５μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦０．７５μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦０．５μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦０．２５μＭを発揮する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦０．１μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦７５μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５０μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２５μＭを発揮する。他のある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１０μＭを発揮する。他の実施形態では、代表的な化合物は、ＩＣ５０値≦７．５μＭを発揮する。他の実施形態では、代表的な化合物は、ＩＣ５０値≦５μＭを発揮する。
【０２３２】
医薬用途および治療方法
一般的に、本発明の化合物を使用する方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とす対象に投与することを含む。
本発明の化合物は、一般的に、デアセチラーゼ活性の阻害剤である。先に検討したように、本発明の化合物は、普通、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であり、それ自体は、ヒストンデアセチラーゼにより変化させられた障害の治療において有用である。チューブリンデアセチラーゼのような他のデアセチラーゼも、本発明の化合物により阻害されうる。
【０２３３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、増殖性疾患（たとえば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）の治療において有用である。ある実施形態では、本発明の化合物中にエステラーゼ感受性エステル化架橋があるとすれば、それらは、ヒストンデアセチラーゼによって変化した皮膚疾患の治療に特に有用であり、そこでは、この薬剤の全身的な作用は避けられる、あるいは少なくとも最小にされる。本発明の化合物のこの特徴は、通常は対象に全身的に投与するには毒性が強すぎる化合物の使用を可能にするかもしれない。ある実施形態では、これらの皮膚疾患は増殖性疾患である。たとえば、本発明の化合物は、皮膚癌および良性の皮膚腫瘍の治療に特に有用である。ある実施形態では、この化合物は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療に有用である。ある実施形態では、この化合物は、神経線維腫症の治療に有用である。したがって、さらに別の態様では、本発明の治療方法によれば、前記腫瘍細胞に、本明細書に記載された、本発明の化合物または組成物を接触することにより、腫瘍細胞は殺され、あるいはそれらの成長は阻害される。他の実施形態では、この化合物は、乾癬または皮膚炎のような皮膚の炎症性疾患の治療に有用である。他の実施形態では、この化合物は、脱毛の治療または予防に有用である。ある実施形態では、この化合物は、皮膚色素沈着に関連する疾患の治療に有用である。たとえば、この化合物を、皮膚の色素過剰症を予防するために使用してもよい。
【０２３４】
したがって、本発明の別の態様では、癌を治療する方法であって、本明細書に記載された本発明化合物を治療に有効な量、それを必要とす対象に投与することを含む方法が提供される。ある実施形態では、癌を治療する方法であって、治療に有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とす対象に、所望の結果を達成するのに必要とされる量および時間、投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は局所的に投与されるのが好ましい。本発明のある実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療に有効な量」は、腫瘍細胞を殺すまたはその成長を阻害するのに有効な量である。本発明の方法によれば、この化合物および組成物は、腫瘍細胞を殺すまたはその成長を阻害するのに効果のある任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。したがって、本明細書で使用される表現「腫瘍細胞を殺すまたはその成長を阻害するのに有効な量」は、腫瘍細胞を殺すまたはその成長を阻害するのに十分な薬剤の量を言う。必要とする正確な量は、種、年齢および対象の全身状態、感染の重篤度、特定の抗癌剤、その投与モードなどにより、対象によって変化する。本発明のある実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療に有効な量」は、皮膚細胞のデアセチラーゼ活性（特に、ＨＤＡＣ活性）を阻害するのに有効な量である。本発明のある実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療に有効な量」は、皮膚細胞を殺すまたはその成長を阻害するのに有効な量である。
【０２３５】
ある実施形態では、この方法は、治療に有効な量の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を、それを必要とする対象（ヒトまたは動物が挙げられるが、これらに限定されない）に投与することを含む。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌（神経膠芽種、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌（小細胞肺癌が挙げられるが、これに限定されない）、黒色腫および／または皮膚癌、多発骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌および胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌または食道癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。
【０２３６】
ある実施形態では、本発明の抗癌剤は、癌および他の増殖性疾患、２、３例を挙げると、たとえば、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌および胃癌（これらに限定されない）の治療に有用である。ある実施形態では、本発明の抗癌剤は、白血病細胞および黒色腫細胞に対し活性であり、したがって、白血病（たとえば、骨髄性、リンパ性、骨髄球性およびリンパ芽球性白血病）、および亜性黒色腫の治療に有用である。さらに別の実施形態では、本発明の抗癌剤は、固形腫瘍に対して活性である。
【０２３７】
ある実施形態では、本発明の化合物には、血管形成術およびステント留置のような外傷に曝された血管狭窄の再発の予防における用途も見出される。たとえば、本発明の化合物は、埋め込まれる医療装置、たとえば、管、シャント、カテーテル、人工移植片、ピン、ペースメーカーのような電気移植片用の、特に、バルーン拡張式ステントを始めとする、動脈ステントまたは静脈ステント用の塗膜として有用であろうことが考えられる。ある実施形態では、本発明の化合物を、移植可能な医療装置に結合してもよく、あるいは移植可能な装置の表面に受動的に吸着させてもよい。他のある実施形態では、本発明の化合物を、たとえば、ステント、縫合糸、留置カテーテル、義歯などのような手術装置、医療装置移植片内に、あるいはこれらによって放出するように含有させて製剤化してもよい。たとえば、抗増殖性活性および抗炎症活性を有する薬物は、ステント塗膜として評価され、再狭窄を予防する見込みがあることを示してきた（たとえば、Ｐｒｅｓｂｉｔｅｒｏ  Ｐ．ら「Ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ステントｓ  ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｍａｋｅ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ？」，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｃａｒｄｉｏａｎｇｉｏｌ，２００２，５０（５）：４３１−４４２；Ｒｕｙｇｒｏｋ  Ｐ．Ｎ．ら，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００３，３３（３）：１０３−１０９；およびＭａｒｘ  Ｓ．Ｏ．ら，「Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  ｂｅｄｓｉｄｅ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ステント  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（８）：８５２−８５５を参照のこと。これらの参考文献はそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）。したがって、いかなる特定の理論にしばられるものではないが、出願人は、抗増殖性効果を有する本発明の化合物を、ステント塗膜としておよび／またはステント薬物送達装置内で、とりわけ、狭窄の再発の予防または狭窄の再発率の減少のために、使用できることを提案する。
好適な塗膜および塗布された移植可能な装置の一般的製造は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。塗膜は、普通、生体適合性ポリマー材料、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物である。塗膜は、場合によっては、さらにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの好適なトップコートにより被覆され、制御された組成物の放出特性を付与してもよい。狭窄の再発を防ぐためのステント塗膜および／または局所ステント薬物送達に関する、様々な組成物および方法が当該分野では高知である（たとえば、米国特許第６，５１７，８８９号；第６，２７３，９１３号；第６，２５８，１２１号；第６，２５１，１３６号；第６，２４８，１２７号；第６，２３１，６００号；第６，２０３，５５１号；第６，１５３，２５２号；第６，０７１，３０５号；第５，８９１，５０７号；第５，８３７，３１３号明細書、および米国特許出願公開公報第ＵＳ２００１／００２７３４０号を参照。これらはそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）。例えば、ステントは、ステントをポリマー−薬物溶液に浸漬する、またはステントにそのような溶液をスプレーすることによって、ポリマー−薬物複合物が塗布されてもよい。ある実施形態では、移植可能な装置用の好適な材料として生体適合性および非毒性材料が挙げられ、ニッケル−チタン合金、スチールのような金属、または生体適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート共重合体などから選択してもよい。ある実施形態では、本発明の化合物を、動脈または静脈に挿入するために、ステントに塗布し、バルーン血管形成術をフォローする。
【０２３８】
また、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る組成物を、移植可能な医療装置、たとえば、プロテアーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを塗布するための組成物に導入してもよい。したがって、別の態様では、本発明は、移植可能な装置を塗布する組成物であって、先に一般的に、および本明細書のクラスおよびサブクラスで記載した本発明の化合物と、前記移植可能な装置への塗布に適した担体とを含む組成物も含む。さらに別の態様では、本発明は、先に一般的に、および本明細書のクラスおよびサブクラスで記載した本発明の化合物と、前記移植可能な装置への塗布に適した担体とを含む組成物で塗布された移植可能な装置を含む。
【０２３９】
本発明の他の態様では、体内流路の内腔を拡張する方法であって、ステントをこの流路に挿入することを含み、このステントは一般的に管状構造を有し、この構造の表面は、前記流路が拡張されるように、本発明の化合物または組成物で塗布され（あるいは放出するように構成され）ている方法が提供される。ある実施形態では、胆管、消化管、食道、気管／気管支、尿道および／または血管の障害物を排出するために体内の流路の内腔を拡張する。
【０２４０】
ステントを使用して、胆管、消化管、食道、気管／気管支、尿道および／または血管の障害物を排出する方法は、当該分野で公知である。当業者であれば、本発明の実施において、どのようにしてこれらの方法を適応させるかはわかるであろう。たとえば、指針を、米国特許出願公開公報第２００３／０００４２０９号、段落［０１４６］〜［０１５５］に見出すことができ、これらの段落は、ここで、参照として本明細書に組み込まれる。
【０２４１】
本発明の別の態様は、生体試料または患者において、多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する、またはこれを生体試料に接触させることを含む方法に関する。
【０２４２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物、あるいはこれらのどちらかと１種以上の追加の治療薬とを組合わせて使用し、対象を治療する方法を提供する。
【０２４３】
本発明の別の態様は、患者の増殖障害に関連する疾患または状態の重篤度を処置するまたは軽減する方法であって、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２４４】
本発明の方法によれば、癌および／または細胞過剰増殖に関連する障害の治療に有効な任意の投与量および投与経路を用いて、この化合物および組成物を投与してもよいことは理解されるであろう。たとえば、本発明の化合物を癌の治療のために使用する場合、本明細書で使用される表現「有効量」は、細胞増殖を阻害するのに十分な薬剤の量を言い、あるいは癌の効果を減少させるのに十分な量を言う。必要とする正確な量は、種、年齢および対象の全身状態、疾患の重篤度、特定の抗癌剤、その投与モードなどにより、対象によって変化する。
【０２４５】
本発明の化合物は、投与が簡単で投与量が均一な単位投与剤形の形で製剤化するのが好ましい。本明細書で使用される表現「単位投与剤形」は、治療すべき患者に適正な治療薬の物理的な分離ユニットを言う。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で、担当の医者によって決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の患者または病原体に特定の治療に有効な用量レベルは、治療されるべき障害および障害の重篤度を始めとする種々の要因、すなわち、使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事；  使用される特定の化合物の投与期間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と組合わせてあるいは同時に使用される薬物；および薬剤業界で周知のこのような要因（たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１を参照。これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）に依存する。
【０２４６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者のヒストンデアセチラーゼ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する、またはこれを生体試料に接触させることを含む方法に関する。
【０２４７】
さらに、適正な医薬的に許容し得る担体と所望の投与量で製剤化した後、本発明の医薬組成物を、治療すべき感染の重篤度に応じて、ヒトまたは他の動物に、経口的に、直腸から、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末剤、軟膏剤、クリームまたはドロップとして）、口腔内に、または口腔または鼻スプレーとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、１日あたり対象の体重の約０．００１ｍｇ／１ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上投与することができる。０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない投与量または５０ｍｇ／ｋｇを超える投与量（たとえば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）を対象に投与することができることも理解されるであろう。ある実施形態では、化合物を経口または非経口投与する。
【０２４８】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明に従って、前記方法を有利におよび効果的に実施するためのキットに関する。この医薬パックまたはキットは、一般的に、本発明の医薬組成物の１種以上の成分が充填された１個以上の容器を含む。そのようなキットは、本発明の化合物の局所送達に特に適している。場合によっては、そのような容器（複数を含む）に、医薬製品の製造、使用または販売を取り締まる政府機関によって規定されたフォームで書かれた通知書を付けることができ、この通知書によって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する機関による承認が反映される。
【０２４９】
等価物
以下に代表的な実施例が続くが、これらは本発明の説明を助けるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、またそのように解釈すべきではない。実際、本明細書で示し、記載したものに加え、本発明の種々の変形およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下に記載する例および本明細書に列挙した科学文献および特許文献の参考文献を含む本発明の全体から当業者には明らかになるであろう。さらに、別の記載がない限り、本明細書で列挙したそれぞれの参考文献の全内容は、技術の現状の説明を助けるために、参照として本明細書に組み込まれたものであることも理解すべきである。以下の例は、種々の実施形態およびその等価物において、本発明の実施に適用できる重要な追加の情報、例示および指針を含む。
【０２５０】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の実施例を考慮することにより、さらに理解されるであろう。この実施例は、本発明のある特定の実施形態を説明するためのものであり、請求項によって規定される発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２５１】
本発明の化合物およびその製造は、これらの化合物を製造または使用する方法のいくつかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例は本発明を限定しないことは理解されるであろう。現在知られているあるいはさらに開発される本発明の変形は、本明細書および後に続く請求項に記載された本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０２５２】
合成方法の一般的説明
本明細書に列挙される種々の参考文献は、本明細書に記載される本発明の化合物または関連する中間体に類似の化合物の製造に関する有益な背景情報、および関心のあるそのような化合物の製造、用途および投与に関する情報を提供する。
【０２５３】
さらに、実施する者は、種々の代表的な化合物およびその中間体に関する本明細書で提供される特定の指針および例示に指示される。
【０２５４】
本発明の化合物およびそれらの製造は、これらの化合物を製造または使用する方法のいくつかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例は本発明を限定しないことは理解されるであろう。現在知られているあるいはさらに開発される本発明の変形は、本明細書および後に続く請求項に記載された本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０２５５】
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術を使用することができる。たとえば、以下に詳細に検討する、種々の組合せ技術、並列合成および／または固相合成方法を使用してもよい。それに代え、あるいは追加的に、当該分野で公知の種々の溶液相合成方法を使用して、本発明の化合物を製造してもよい。
【０２５６】
以下に記載するように、本明細書に記載する方法に従って、種々の本発明の化合物を合成できることは理解されるであろう。これらの化合物の製造において使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような市販業者から入手し得るか、あるいは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ１９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第１〜１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ１９８９「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｎｄｓ」，第１〜５巻および付録，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，第１〜４０巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；２００１年３月，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ１９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，第２編．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような参考文献に記載の処置に倣い、当業者に周知の方法によって製造する。これらのスキームは、本発明の化合物を製造することができるいくつかの方法の単なる例示的なものであり、これらのスキームに対して種々の変形ができ、およびこの開示に対し関心を持つ当業者には種々の変形が示唆されるであろう。
【０２５７】
出発物質、中間体および本発明の化合物は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを始めとする従来の技術を使用して単離および精製してもよい。これらを、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴付けてもよい。
【０２５８】
代表的化合物の合成
別の記載がない限り、出発物質は、市販されているか、または当該分野に適度に精通した者による実験室合成によって簡単に入手できるものである。本明細書に一般的にあるいは、そのクラスまたはサブクラスにおいて記載した化合物の合成に関する処理および一般的指針を以下に記載する。
【０２５９】
実施例１：ＨＤＡＣ阻害剤として使用されるＳＡＨＰの合成
【０２６０】
【化１４５】
0005409015.tif 000110
以下に、ＳＡＨＰ、ＳＡＨＡのエステル含有類縁体（図１２に示す）を記載する。
【０２６１】
３．８６ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のＯ−塩酸ベンジルヒドロキシルアミンおよび１３ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却した。５．００ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の８−クロロ−８−オキソオクタン酸メチルを１ＯｍＬの塩化メチレンに溶解し、これを反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に温めた。さらに１２時間攪拌した後、３００ｍＬの０．５ＮのＨＣｌを加えた。有機層を分離し、食塩水および飽和重炭酸塩で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶剤を減圧除去し、粗生成物をシリカ（塩化メチレン／メタノール１２：１，ｒｆ＝０．７）で生成し、所望の化合物１を白色固体（６．３ｇ，８９％）として得た。
【０２６２】
６．３ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）のメチルエステル１を、２００ｍＬのメタノールに溶解し、次いで５０ｍＬの２ＮのＬｉＯＨを加えた。反応混合物を、１時間還流加熱し、室温に冷却した。１００ｍＬの１ＮのＨＣｌおよび２００ｍＬの水を加えた後、反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去し、純粋なカルボン酸２を定量収率で白色固体として得た。
【０２６３】
１４０ｍｇのカルボン酸２（５ｍｍｏｌ）、５６．５ｍｇのフェノール（６ｍｍｏｌ）および１１３ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（５．５ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、１０ｍＬの塩化メチレンおよび３０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を、２時間攪拌し、粗生成物をシリカカラムに供し、次いでヘキサン／酢酸エチル（１０−１００％酢酸エチル）で溶出した。所望のフェノールエステル３を、収率８７％（１５５ｍｇ）で白色固体として得た。
【０２６４】
８０ｍｇのフェノールエステル３（０．２２５ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解した。触媒量の木炭上のパラジウム（１０％）を加え、水素を反応混合物にバブリングした。１時間後、出発物質は、ＴＬＣで検出されなかった。反応混合物をセライトによりろ過し、溶剤を減圧除去し、遊離のヒドロキサム酸塩ＳＡＨＰを定量収率（５９ｍｇ）で褐色がかった固体として得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲで判定し、粗生成物にはいかなる不純物も見当たらなかった。
【０２６５】
実施例２：生物学的アッセイ処置
細胞培養および形質移入  ＴＡｇ−Ｊｕｒｋａｔ細胞を、５μｇの組換えタンパク質の発現用ＦＬＡＧ−エピトープ−標的ｐＢＪ５構造体を用いて電気穿孔法によって、形質移入した。形質移入から４８時間後、細胞を採取した。
【０２６６】
ＨＤＡＣアッセイ［３Ｈ］アセテート導入ヒストンを、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー（Ｔｏｎｇ，ら．Ｎａｔｕｒｅ１９９７，３９５，９１７−９２１．に記載するように）によって、酪酸塩処理ＨｅＬａ細胞から単離した。免疫沈降物を、１．４μｇ（１０，０００ｄｐｍ）のヒストンを用い、３７℃で３時間培養した。酢酸エチル溶解性［３Ｈ］酢酸をカウントするシンチレーションによって（Ｔａｕｎｔｏｎ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９６，２７２，４０８−４１１に記載するように）、ＨＤＡＣ活性を測定した。最終アッセイ濃度が１％ＤＭＳＯとなるように、化合物をＤＭＳＯに加えた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して計算した。拘束を行わずに、プログラムのＳｉｇｍｏｉｄａｌ−Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅパラメータを使用して、カーブフィッチングを行った。全てのデータポイントを２個獲得し、ＩＣ５０値を少なくとも１つの別々の実験を複合した結果から計算する。
【０２６７】
実施例３：インビボ活性
種々の方法を利用することができるが、本発明の化合物のインビボ活性を測定する１つの代表的な方法は、所望の腫瘍塊をマウスに皮下的に移植する。次いで、腫瘍塊の移植後、腫瘍塊が約１００ｍｍ３になった時、薬物治療を始める。次いで、先により詳しく記載した好適な組成物を、好ましくは生理食塩水を用いてマウスに投与し、また好ましくは、５、１０および２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与するが、他の用量を投与することができることは理解されるであろう。次いで、体重および腫瘍サイズを毎日測定し、最初の値に対するパーセント比をプロットする。移植された腫瘍が腫瘍化し、体重の減少がコントロールの体重減少の２５〜３０％を超え、腫瘍の重さが担癌マウスの体重の１０％を超えまたは担癌マウスが死亡した時、該動物を、動物保護の指針に従って致死させる。
【０２６８】
実施例４：ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜在的な抗原虫化合物を識別するアッセイ
米国特許第６，０６８，９８７号明細書に詳述されているように、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、抗原虫剤としても有用である。該特許には、ヒストンデアセチラーゼ活性および阻害のアッセイが記載され、種々の原虫疾患が記載されている。６，０６８，９８７の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０２６９】
【図１】ヒトおよびマウスの血漿中に見出されるエステラーゼの表を含む。
【図２】ＳＡＨＡ−ＳＡＨＰのリバースプロドラッグ（リバースプロドラッグバージョン）の設計を示す。
【図３】ＰＢＳ中のＳＡＨＡの（アミンによる）安定性をグラフで示す。
【図４】血清中のＳＡＨＡの安定性をグラフで示す。
【図５】ＰＢＳ中のＳＡＨＰ（アミドの代わりにエステル）の安定性を示す。
【図６】血清中のＳＡＨＰの分解を示す。ＳＡＨＰは、１５分未満で完全に分解する。
【図７】血清中のＳＡＨＰの分解のさらに詳しい実験を示す。ＳＡＨＰは、２分未満でフェノールおよび対応カルボン酸の完全に分解される。
【図８】種々の条件下でのヒト血清によるＳＡＨＰの分解を示す。
【図９】組換えパラオキソナーゼによるＳＡＨＰの分解を示す。
【図１０】ＲＰＭＩ培地で１０％ＦＢＳを使用したＳＡＨＰの分解を示す。
【図１１】リシンアセチル化に対するＳＡＨＡ対ＳＡＨＰの効果を示す。
【図１２】マウスモデルに関し、オリーブ油／アセトン形成におけるＳＡＨＰの安定性を示す。
【図１３】ＳＡＨＰを生成するための代表的な合成スキームである。
【図１４】インターロイキン−７は、Ｔ細胞発生における成長因子、特にガンマ−デルタサブセットである。ケラチノサイトでＩＬ−７を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｔｈｏｍａｓ  ＫｕｐｐｅｒおよびＢｅｎｊａｍｉｎ  Ｒｉｃｈの研究所で、組織特異的ケラチン−１４プロモーター要素を使用して発生された。これらのマウスは、ヒト皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）に、肉眼的および組織学的に類似する特徴的なリンパ増殖性皮膚疾患を発現すると報告されている。関連皮膚から誘導された変体リンパ球を、エクスビボで培養し、同系（非トランスジーニー（ｎｏｎ−ｔｒａｎｓ  ｇｅｎｉｅ））マウスに注射した。１４日後、これらのマウスは、同質のリンパ増殖性疾患を発症した。５匹のマウスのうち２匹のコホートは、局所、毎日スベロイルヒドロキサム酸フェニルエステル（ＳＡＨＰ、ＳＨＡＰＥとしても知られる）対ビヒクルコントロールの予測試験に含めた。治療から１４日後、マウスを殺処分し、組織学的検査のために治療した領域を切断した。ＳＨＡＰＥ処置マウスでは、ヘマトキシリン−エオシン染色により、処置窓の中で、処置リンパ腫の浸潤が著しく減少しているのが確認された。ビヒクルコントロールマウスでは、細胞障害反応を示さなかった。
【図１５】アセチル化ヒストンをビヒクル処置コントロールと比較するため、免疫組織化学染色を用いて評価した時のＳＡＨＰ処置の薬力学的効果を示す。ＳＡＨＰ処理マウスにおいて、ＡｃＨ３Ｋ１８染色により、化合物処理の周縁部で過剰アセチル化ヒストン染色が確認され、薬物反応の領域では核染色はなかった。ビヒクルコントロールマウスは、ヒストン過剰アセチル化の増加は示さなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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