(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
【化１】
0005563466.tif 000084
1
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキル及びＣ2-6アルケニルの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1，ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル及びＣ6-10−アリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立してＨを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和した、縮環化されていてもよいか、又は架橋されていてもよい複素環基であり、この複素環基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
ｈｅｔアリールは、５から１０員の、単環式又は二環式の、縮環化されていてもよいヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して、単架橋又は多架橋されていてもよく、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2．3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又は、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2．1及びＳＯ2−Ｒ2.1ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6
−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1並びにＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ＮＲ1Ｒ2は、一緒になって、複素環式の４から７員環を意味し、この環は、架橋されていてもよく、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
ａ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ5は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、この架橋は−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2及びＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は
ｂ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、この架橋はＣＨ3、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2及びＯＣＨ3の中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ｃ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ4'およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ3及びＲ4は、共にピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
又は、
ｄ）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この中で、このような飽和した、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の各複素環は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル，−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-2−アルキレン）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ1-2−アルキレン）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｃ1-3−アルキル）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
請求項１に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキルであり、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、又は、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式又は二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基又は７から１１員の、二環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び
ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７から１１員の、二環式の、芳香族ヘテロアリールであり、それぞれの場合、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく
この中で、Ｒ2.1、Ｒ2.2及びＲ2.3は、請求項１で定義された通りであり、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して単架橋又は架橋されていてもよく、分枝又は非分枝の、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環のＣ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ若しくはハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
ａ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ5は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、かつ
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ｂ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレン中から選択される架橋を一緒になって形成し、かつ、
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ｄ）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この中で、この複素環基は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-6−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｘは、ＳＯを意味し、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、Ｈを意味するか、又はＣ1-10−アルキルを意味し、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）及びフェニルの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、単環式Ｃ3-7複素環、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
ｈｅｔアリールは、５−から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
又は
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝の又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
ａ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ5は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、かつ
Ｒ3は、単環式又は二環式Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ｂ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、かつ
Ｒ3は、単環式又は二環式Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は
ｄ）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この中で、この複素環基は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル，−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル及びＣ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項４】
請求項１から３までに記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｘは、ＳＯであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-6−アルキルであり、このアルキルは、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆで置換されていてもよく、これらの基は、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−ＣＨ2、ｈｅｔアリール−メチレン、ｈｅｔ−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレン、フェニル、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立してＨを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−メチレン、ｈｅｔアリール−メチレン、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１から３までの１項に定義された通りである）。
【請求項５】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ2は、式２による基である
【化２】
0005563466.tif 000085
2
（式中、Ｒ9はＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ8は、Ｃ1-6−アルキル、ｈｅｔアリール及びフェニルの中から選択される基であり、
ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい））。
【請求項６】
請求項５に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ2は、式２による基である
【化３】
0005563466.tif 000086
2
（式中、Ｒ9はＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである））。
【請求項７】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ2は、スピロ位置において、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分枝又は非分枝のＣ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル及び−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ並びにＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい単環式の３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される））。
【請求項８】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、１つ又は両方のメタ位において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）及びＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、この中で、
Ｒ2.1は、Ｈ、メチル又はエチルであってよい）。
【請求項９】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、フッ素、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ及びオキソの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1，ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1、Ｒ2.2及びＲ2.3は、請求項１から３で定義された通りである）。
【請求項１０】
請求項９に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した６員の複素環基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ2は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１２】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ3は、フェニルを含む基から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１３】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式の、飽和した、不飽和又は部分的に飽和した３から１０員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１４】
請求項１から３までの１項に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ3及びＲ4は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
又は、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この複素環基は、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、フェニル、Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式１の化合物及び薬理学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、イミダゾール、ピラゾール及びトリアゾールの中から選択される、５員の複素環基を形成し、この基は、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯＲ2.1、フェニル、Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル及びＣ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい）。
【請求項１６】
請求項１から１３までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
（式中、
ａ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ5は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ6及びＲ7は、一緒になって、メチレン及びエチレンの中から選択される架橋を形成し、かつ、
Ｒ3は、単環式又は二環式Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ｂ）Ｒ4、Ｒ4'およびＲ7は、Ｈを意味し、かつ、
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、メチレン及びエチレンの中から選択される架橋を形成し、かつ、
Ｒ3は、単環式又は二環式Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【請求項１７】
化合物が以下から選択される、請求項１から４までの１項に記載の式１の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
【化４】
0005563466.tif 000087
【化５】
0005563466.tif 000088
【化６】
0005563466.tif 000089
【化７】
0005563466.tif 000090
【化８】
0005563466.tif 000091
【請求項１８】
請求項１から１７までの１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１９】
呼吸器系又は消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
気道の粘液産生の増加、炎症及び／又は閉塞性疾患に伴う呼吸器系又は肺疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
うつ病、双極性うつ病若しくは躁うつ病、急性及び慢性的不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療のため、並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための、請求項１から１７までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
１つ又は複数の、請求項１から１７までの１項に記載の式１の化合物を、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤の中から選択される１つ又は複数の活性物質と組み合わせて含有することを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１の新規なジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物、並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【化１】
0005563466.tif 000002
1
（式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であるが、好ましくはＳＯであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で与えられた意味を有してもよい）。
このような新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器系若しくは消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚若しくは眼の炎症性疾患、末梢神経系若しくは中枢神経系の疾患、又はがんの治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第３３１８８８１号及びベルギー国特許第６６３６９３号は、循環器系の特性及び鎮静特性を有するジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製を開示している。国際特許第２００６／１１１５４９号及び欧州特許第０６１１２７７９．１号（ＥＰ１８４７５４３）は、それぞれ、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水素のみであることを除いて、上記式１によるジヒドロチエノピリミジンスルホキシドを開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くべきことに、式１のジヒドロチエノピリミジンスルホキシド（式中、式１のピペラジン単位は、Ｒ3基を超えて改質される、すなわち式１のピペラジン単位は、他の置換基を含み、アルキレン基を用いて架橋しているか、又は他の環と縮環化しているかのいずれかである）は、炎症性疾患の治療に特に適しており、対応する従来の技術のジヒドロチエノピリミジンスルホキシドよりも優れていることが今回判明した。
したがって本発明は、式１の化合物、薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
【０００４】
【化２】
0005563466.tif 000003
1
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキル及びＣ2-6アルケニルの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-10−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル及びＣ6-10−アリールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ1-6アルキル、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式若しくは二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1-2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和した、縮環化されていてもよいか、又は架橋されていてもよい複素環基であり、この複素環基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
ｈｅｔアリールは、５から１０員の、単環式又は二環式の、縮環化されていてもよいヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯの中から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して単架橋又は多架橋されていてもよく、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2．3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1及びＳＯ2−Ｒ2.1ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1並びにＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
ＮＲ1Ｒ2は、一緒になって、複素環式の４から７員環を意味し、この環は、架橋されていてもよく、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯR.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−Ｃ1-3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2−ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基であり、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｆ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、（Ｃ1-6−アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ1-6−アルキレン）−ＯＣＨ3、（Ｃ1-6−アルキレン）−ＮＨ2、（Ｃ1-6−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）又は（Ｃ1-6−アルキレン）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2を意味し、
Ｒ4'は、Ｈ又はＦを意味し、
又は、Ｒ4及びＲ4'は、一緒になって、オキソ基を表し、
及び、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣＨ3、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ2、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）及びＣ1-6−アルキレン−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2を意味し、
又は、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、この架橋は−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2及びＯ−（Ｃ1-3−アルキル）の中から選択される基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレンから選択される架橋を一緒になって形成し、この架橋はＣＨ3、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2及びＯＣＨ3の中から選択される基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ3及びＲ4は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
又は、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
この中で、このような飽和、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の各複素環は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1-2−アルキレン）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ1-2−アルキレン）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ1-3−アルキル）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｃ1-3−アルキル）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される、１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【０００５】
一態様において本発明は、式Ａの化合物に関し、
【化３】
0005563466.tif 000004
A
ただし、式１の化合物のスルホキシド硫黄原子での立体中心に対する、式Ａ’によるＲ−エナンチオマー及び式Ａ’’によるＳ−エナンチオマーの両方に特に関する。
【化４】
0005563466.tif 000005
【０００６】
式１の上記化合物、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた好ましい
（式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-10−アルキルであり、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式若しくは二環式のＣ3-10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ6-10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基又は７から１１員の、二環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７から１１員の、二環式の、芳香族ヘテロアリールであり、それぞれの場合、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
Ｒ2.1、Ｒ2.2及びＲ2.3は、請求項１で定義されており、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環式Ｃ3-10シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、Ｃ1-3−アルキル基を介して単架橋又は多架橋されていてもよく、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、Ｃ1-3−フルオロアルキル、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式又は二環式のＣ3-10シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、
この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式又は多環のＣ6-10−アリールを意味し、このアリールは、ＯＨ、ＳＨ若しくはハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-10−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ6-10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10−アリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ3は、単環式又は二環式のＣ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、−Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｃ1-3−フルオロアルキル、−Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｆ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣＨ3、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ2、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ（ＣＨ3）又はＣ1-6−アルキレン−Ｎ（ＣＨ3）2を意味し、
Ｒ4'は、Ｈ又はＦを意味し、
又は
Ｒ4及びＲ4'は、一緒になって、オキソ基を表し、
及び、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｆ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣＨ3、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ2、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ（ＣＨ3）又はＣ1-6−アルキレン−Ｎ（ＣＨ3）2を意味し、
又は、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、
又は、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、
又は、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この複素環基は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-6−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【０００７】
式１の上記化合物、及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた好ましい。
（式中、
Ｘは、ＳＯを意味し、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、Ｈを意味するか、又はＣ1-10−アルキルを意味し、このアルキルは、ハロゲン及びＣ1-3−フルオロアルキルから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1はＨであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−ハロアルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）及びフェニルの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又は、Ｃ1-6アルキル、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-3−アルキレン、フェニル、単環式Ｃ3-7複素環、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは、３から７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和した複素環基であり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
ｈｅｔアリールは、５から６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、この基は、Ｎ、Ｓ又はＯの中から互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
及び、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和していてもよく、
又は、
Ｒ2は、単環式Ｃ3-7シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは、分枝又は非分枝のＣ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ｈｅｔ、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、単環式Ｃ3-7シクロアルキル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよく、この基は、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、フェニルを意味し、このフェニルは、ＯＨ、ＳＨ又はハロゲンで置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3-7−シクロアルキル、ｈｅｔ、Ｃ1-6−アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、フェニル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3及びＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
又は、
Ｒ2は、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールから選択される基を意味し、この基はさらに、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ3、ＣＨＦ2及びＣＨ2Ｆの中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1及びＮＲ2.2Ｒ2．3の中から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ3は、単環式又は二環式Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔ及びｈｅｔアリールの中から選択される基を意味し、この基は、ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルカノール、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
及び、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｆ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣＨ3、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ2、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ（ＣＨ3）又はＣ1-6−アルキレン−Ｎ（ＣＨ3）2を意味し、
Ｒ4'は、Ｈ又はＦを意味し、
又は、
Ｒ4及びＲ4'は、一緒になって、オキソ基を表し、
及び、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｆ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣＨ3、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ2、Ｃ1-6−アルキレン−ＮＨ（ＣＨ3）又はＣ1-6−アルキレン−Ｎ（ＣＨ3）2を意味し、
又は、
Ｒ6及びＲ7は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、
又は、
Ｒ5及びＲ6は、メチレン、エチレン及びプロピレンの中から選択される架橋を一緒になって形成し、
又は、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和又は部分的に不飽和の、５又は６員の複素環基を形成し、
この中で、この複素環基は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、Ｃ6-10−アリール、Ｃ1-3−アルキレン−Ｃ6-10−アリール、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル及びＣ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）。
【０００８】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた好ましい
（式中、Ｘは、ＳＯであり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又はＣ1-6−アルキルであり、このアルキルは、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆで置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、単環式Ｃ3-7−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
この中で、Ｒ2.1は、Ｈであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6−アルカノール、単環式Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル−ＣＨ2、ｈｅｔアリール−メチレン、ｈｅｔ−メチレン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチレン、フェニル、ｈｅｔアリール及びｈｅｔの中から選択される基であり、
この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル及びフェニルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.2及びＲ2.3は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ3−7シクロアルキル、フェニル−メチレン、ｈｅｔアリール−メチレン、フェニル、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される基を意味し、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、フェニル及びＣＯＯＲ2.1の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、本明細書中の以前に定義された通りである）。
【０００９】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた好ましい
（式中、
Ｒ2は、式２による基であり
【化５】
0005563466.tif 000006
2
（式中、Ｒ9は、ＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ8は、Ｃ1-6−アルキル、ｈｅｔアリール及びフェニルの中から選択される基であり、この基は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ2.1、オキソ、メチル、エチル、Ｃ1-2−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１０】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物は特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、式２による基であり
【化６】
0005563466.tif 000007
2
（式中、Ｒ9は、ＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１１】
本発明の別の好ましい態様は、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ2は、スピロ位置において、−ＣＨ2−ＯＲ2.1、分枝又は非分枝のＣ2-6−アルキレン−ＯＲ2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル及び−ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ並びにＣ2-4−フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい単環式の３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、
Ｒ2.1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択され、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１２】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物は、特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、１つ又は両方のメタ位において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）及びＮ（ＣＨ3）2の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、この中で、Ｒ2.1は、Ｈ、メチル又はエチルであり、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１３】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、フッ素、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ及びオキソの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいか、又はＯＲ2.1、Ｃ1-3−アルキレン−ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1-6−アルカノール、Ｃ3-10−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6−アルキル、フェニル−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔアリール−Ｃ1-6−アルキレン、ｈｅｔ、ｈｅｔアリール及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル及びＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1、Ｒ2.2及びＲ2.3並びに残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１４】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、それぞれの場合、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、単環式の、飽和した６員の複素環基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１５】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ2は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１６】
式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物もまた特に好ましい
（式中、
Ｒ3は、フェニルを含む基から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルカノール、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１７】
別の好ましい態様において、本発明は、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式の、飽和した、不飽和の又は部分的に飽和した３から１０員の複素環基の中から選択される基であり、この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-3−アルカノール、ＯＨ及びＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１８】
別の好ましい態様において、本発明は、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3及びＲ4は、ピペラジンのＣ原子及びそのＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、飽和した又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
又は、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、２又は３個、ただし少なくとも２個の窒素原子を含有する、不飽和の又は部分的に不飽和の５又は６員の複素環基を形成し、
この複素環基は、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノール、ＣＯＯＲ2.1、フェニル、Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル、Ｃ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００１９】
別の好ましい態様において、本発明は、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
（式中、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ4'は、ピペラジンのＣ原子及びＮ原子と一緒になって、イミダゾール、ピラゾール及びトリアゾールの中から選択される、５員の複素環基を形成し、この基は、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−フルオロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯＲ2.1、フェニル、Ｃ1-3−アルキレン−フェニル、ｈｅｔアリール、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔアリール、ｈｅｔ、ＣＯ−ｈｅｔ、Ｃ1-3−アルキレン−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ1-2−アルキレン−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ｈｅｔアリールの中から選択される、１、２又は３個の基で置換されていてもよく、これらの基はさらに、ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-3−フルオロアルキル及びＣ1-6−アルカノールの中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2.1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよく、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００２０】
特に好ましいのは、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である
（式中、
Ｒ4は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ4'はＨであり、
又は、Ｒ4及びＲ4'は、一緒になってオキソ基を表し、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
また特に好ましいのは、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である
（式中、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、Ｈ又はメチルを意味し、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
また特に好ましいのは、式１の上記化合物及び薬理学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である
（式中、
Ｒ6及びＲ7は、一緒になって、メチレン及びエチレンの中から選択される架橋を形成し、
又は、
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、メチレン及びエチレンの中から選択される架橋を形成し、
残りの基は、本明細書中で以前に定義された通りである）。
【００２１】
特に好ましい態様において、本発明は、化合物が以下の中から選択される式１の上記化合物及び薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関し、ただし、上記化合物のスルホキシド硫黄原子での立体中心に対するＲ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマーの両方に特に関する。
【００２２】
【化７】
0005563466.tif 000008
【００２３】
【化８】
0005563466.tif 000009
【００２４】
【化９】
0005563466.tif 000010
【００２５】
【化１０】
0005563466.tif 000011
【００２６】
【化１１】
0005563466.tif 000012
【００２７】
本発明は、薬物としての式１の上記化合物にさらに関する。
本発明は、ＰＤＥ４酵素を阻害することによって治療することができる疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、呼吸器系又は消化器系の障害又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、気道の粘液産生の増加、炎症及び／若しくは閉塞性疾患に伴う呼吸器系疾患又は肺疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、消化管の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、うつ病、双極性うつ病若しくは躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、又は急性及び慢性疼痛などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療のため、並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための、式１による上記化合物の使用にさらに関する。
本発明は、１つ又は複数の式１による上記化合物を含有する医薬製剤にさらに関する。
本発明は、１つ又は複数の式１の化合物を、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤の中から選択される、１つ又は複数の活性物質と組み合わせて含有する医薬製剤にさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
使用されている用語及び定義
特に明記しない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば多くのＣ1-6アルキル基が、１個の基で使用できる置換基である場合であり、例えば置換基３つの場合には、Ｃ1-6アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを表すことができる。
【００２９】
本出願の範囲内で可能な置換基の定義において、これらを構造式の形態で表してもよい。置換基の構造式においてアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への連結点であると理解されている。さらに、連結点の次の置換基の原子は、位置番号１にある原子として理解されている。したがって、例えばＮ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）の基は、以下の通り表される。
【化１２】
0005563466.tif 000013
【００３０】
置換基の構造式においてアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子は、置換基の位置で取り除かれていてもよく、このようにして取り除かれた結合価は、分子の残りの部分への結合部位の役目を果たすことができ、ただしこの場合、分子の残りの部分への連結点は、他のいくつかの方法で特定又は定義されないものとする。したがって、例えばＶＩは、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表すことができる。
【化１３】
0005563466.tif 000014
VI
【００３１】
「Ｃ1-10アルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から１０個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味し、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味する。したがって「Ｃ1-4アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル又はヘキシル。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略語もまた、上記の基に対して使用してもよい。特に明記しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルは、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００３２】
「Ｃ1-6アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味し、「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１、３−ジメチルプロピレン又はヘキシレン。特に明記しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンという定義は、同数の炭素を有する対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピルは、１−メチルエチレンも含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００３３】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって、３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されている場合、この炭素鎖は、中でも、以下の環の例を含む。
【化１４】
0005563466.tif 000015
【００３４】
「Ｃ2-6アルケニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する、分枝及び非分枝のアルケニル基を意味し、「Ｃ2-4アルケニル」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルケニル基を意味し、ただしこの場合、これらは少なくとも１つの二重結合を有するものとする。２から４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、以下が挙げられる：エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル。特に明記しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルという定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを含む。
「Ｃ2-6アルケニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルケニレン基を意味し、「Ｃ2-4アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味する。２から４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は以下を含む：エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１、２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１、２−ジメチルプロペニレン、１、３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレン。特に明記しない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンという定義は、同数の炭素を有する、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロペニルは１−メチルエテニレンも含み、ブテニレンは１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。
「Ｃ2-6アルキニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキニル基を意味し、「Ｃ2-4アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキニル基を意味し、ただしこの場合、これらは少なくとも１つの三重結合を有するものとする。２から４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として以下が挙げられる：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル。特に明記しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルという定義は、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えば、プロピニルは、１−プロピニル及び２−プロピニルを含み、ブチニルは、１，２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどを含む。
「Ｃ2-6アルキニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２から６個の炭素原子を有する、分枝及び非分枝のアルキニレン基を意味し、「Ｃ2-4アルキニレン」という用語は、２から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキレン基を意味する。２から４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として以下が挙げられる：エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレン。特に明記しない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンという定義は、同数の炭素を有する、対象となる基のすべての可能な異性体の形態を含む。したがって例えばプロピニルは、１−メチルエチニレン及びブチニレンも含み、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１、２−ジメチルエチニレンを含む。
【００３５】
「アリール」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキレン基を意味し、これらは、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている。例として以下が挙げられる：ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル又は１−若しくは２−ナフチルエチル。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、「アリール−Ｃ1-6−アルキレン」にすでに含まれているが、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキレン基を意味し、これらは、ヘテロアリールで置換されている。
【００３７】
この種類のヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環が挙げられ、これらは、非常に多くの共役二重結合を含有しているので芳香族系が形成される。以下は、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は二環式のヘテロアリール環の例である：
【化１５】
0005563466.tif 000016
特に明記しない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００３８】
以下は、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレンの例である。
【化１６】
0005563466.tif 000017
【００３９】
「Ｃ1-6ハロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１から６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝のアルキル基を意味し、これは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されている。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝の及び非分枝のアルキル基を意味し、これは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されている。１から４個の炭素原子を有するのが好ましい。例として、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、３から７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル。特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００４０】
「Ｃ3-10−シクロアルキル」という用語はまた、３から７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、さらに７から１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１つのＣ1-3−炭素橋で架橋されている単環式アルキル基を意味する。
【００４１】
「複素環式環」又は「複素環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５、６又は７員の、飽和又は不飽和の複素環を意味し、その一方で、環は、炭素原子を介して又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。「複素環式環」又は「複素環」という用語に含まれてはいるが、「複素環の非芳香環」という用語は、５、６又は７員の不飽和の環を指す。例として以下が挙げられる。
【化１７】
0005563466.tif 000018
【００４２】
「複素環式環」又は「複素環」という用語に含まれてはいるが、「複素環の芳香環」又は「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の、二環式ヘテロアリール環を指し、多くの共役した二重結合を含有するので芳香族系を形成する。５又は６員の複素環式芳香族基の例として以下が挙げられる。
【化１８】
0005563466.tif 000019
【００４３】
特に述べられていない限り、複素環式環（又は複素環）は、ケト基と共に提供されてもよい。例として以下が挙げられる。
【化１９】
0005563466.tif 000020
【００４４】
「シクロアルキル」という用語の範囲に入るが、その従属的用語である「二環式シクロアルキル」は、一般的に８、９又は１０員の二環式炭素環を意味する。例として以下が挙げられる。
【化２０】
0005563466.tif 000021
【００４５】
「複素環」という用語にすでに含まれてはいるが、「二環式複素環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有してもよい、８、９又は１０員の二環式環を一般的に意味する。環は、環の炭素原子を介して又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。例として以下が挙げられる。
【化２１】
0005563466.tif 000022
【００４６】
「アリール」という用語にすでに含まれてはいるが、「二環式アリール」という用語は、芳香族系を形成するのに十分な共役した二重結合を含有する５〜１０員の、二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例がナフチルである。
「ヘテロアリール」にすでに含まれてはいるが、「二環式ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜１０員の、二環式ヘテロアリール環を意味し、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。
【００４７】
「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」という用語に含まれてはいるが、「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」という用語は、環を分離している架橋が直接一重結合を意味する二環式環を意味する。以下は、縮合した二環式のシクロアルキルの例である。
【化２２】
0005563466.tif 000023
「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」という用語に含まれてはいるが、「縮合した二環式複素環」又は「縮合した二環式ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、環を分離している架橋が直接一重結合を意味する、二環式の、５〜１０員のヘテロ環を意味する。この「縮合した二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をさらに含有する。例として挙げられるのは、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンである。
【化２３】
0005563466.tif 000024
【００４８】
「複素環式スピロ環」（スピロ）という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜１０員の、スピロ環式環を意味し、さらに環は、炭素原子を介して、又は（存在する場合）窒素原子を介して、分子に結合していてもよい。特に述べられていない場合、スピロ環式環は、オキソ、メチル又はエチル基と共に提供されてもよい。この例として以下が挙げられる。
【化２４】
0005563466.tif 000025
本発明の範囲内で「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。そうでないと記載されていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされている。
【００４９】
一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能基などを有していてもよい。したがって、一般式１の化合物は、医薬として使用可能な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩のような内部塩として、又は医薬として使用可能な塩基、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、中でも例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどとの塩として存在してもよい。
以前に述べた通り、式１の化合物をその塩、特に医薬的用途のために、生理学的及び薬理学的に許容されるその塩へと変換してもよい。一方で、このような塩は、無機酸又は有機酸との、式１の化合物の生理学的及び薬理学的に許容される酸付加塩として存在してもよい。他方では、式１の化合物は、Ｒが水素の場合、無機塩基との反応によって、アルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンを対イオンとして有する生理学的及び薬理学的に許容される塩へと変換してもよい。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製してもよい。上述の酸の混合物を使用することも可能である。式１の化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩（式中、Ｒは水素を意味する。）を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、中でもアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、さらに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
一般式（１）の化合物は、その塩、特に医薬的用途のために、薬学的に許容される、無機酸又は有機酸との酸付加塩へと変換してもよい。この目的に適した酸の例として、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸の酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上述の酸の混合物も使用することができる。
【００５０】
本発明は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容される酸−例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸など−との酸付加塩、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など−との酸付加塩など、対応する酸の付加塩の形態であってもよい、対象となる化合物に関する。
本発明による化合物は、ラセミ体として存在してもよいが、純粋なエナンチオマー、すなわち（Ｒ）又は（Ｓ）の形態として得ることもできる。
【００５１】
本発明は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合体、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容される酸−例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸など−との酸付加塩、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など−との酸付加塩など、対応する酸の付加塩の形態であってもよい、対象となる化合物に関する。
【００５２】
本発明は、本明細書中で以前に記載した薬理学的に許容されるその塩の形態である式１の各化合物に関する。このような薬理学的に許容される、式１の化合物の塩は、そのそれぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物など）の形態並びにそれぞれの溶媒和物の形態で存在することもできる。
式１による化合物の水和物とは、本発明の目的において、結晶体の水を含有する式１による化合物の結晶塩を意味する。
式１による化合物の溶媒和物とは、本発明の目的において、結晶格子中の溶媒分子（例えばエタノール、メタノールなど）を含有する式１による化合物の結晶塩を意味する。
当業者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準的な方法を熟知している（例えば、溶媒和物の場合、対応する溶媒からの再結晶化であり、水和物の場合には、水から）。
【００５３】
合成の方法
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般合成スキームにより調製することができ、この中で、一般式（Ｉ）の置換基は、本明細書中で以前に与えられた意味を有する。このような方法は、その対象物を限定することなしに本発明を例示していると理解されるものとする。
【００５４】
一般的な合成スキーム
【化２５】
0005563466.tif 000026
１．  （Ｒ）−２−｛２−［（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（例１）
１．１  （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＩＩ−１）：
【化２６】
0005563466.tif 000027
２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）７．２ｇをジオキサン３６ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１８ｍｌ、次いで（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール６．１ｇを加える。この反応混合物を１００℃に加熱し、それ以上反応が起きなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。残留物を、超音波槽内で、石油エーテル／酢酸エチル９：１中で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。（ＩＩＩ−１）８．３ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７５分
【００５５】
１．２  （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（ＩＶ−１）：
【化２７】
0005563466.tif 000028
Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール４．１ｇを、アルゴン下で、クロロホルム１５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．４４ｍｌ及び水０．５４ｍｌを加える。この反応混合物を１時間、周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−１）４．１ｇのジクロロメタン１０７ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド２．７ｍｌを滴加する。それ以上反応が起きなくなるまで、この反応混合物を−２℃で撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０〜８６／１４）。２．４５ｇ（ＩＶ−１）を固体として得る。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３７分
【００５６】
１．３  （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン（Ｖ−１）
【化２８】
0005563466.tif 000029
４−ブロモクロロベンゼン０．０６８ｇ、（Ｒ）−２−メチルピペラジン１ｇ及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．１ｇを、無水の、脱気したトルエン１１ｍｌ中に懸濁し、アルゴン下で、８０℃に加熱する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０５５ｇ及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ０．０７７ｇを加える。この反応混合物を７時間、９０℃で撹拌し、水と混合する。この生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ａ）。（Ｖ−１）０．２４９ｇをトリフルオロアセテートとして得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０８分。
【００５７】
１．４  （Ｒ）−２−｛２−［（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（例１）
【化２９】
0005563466.tif 000030
（ＩＶ−１）０．１６ｇを、ジオキサン２．５ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン２０６μｌ中に入れ、（Ｖ−１）０．１６ｇ（１．３を参照）と混合し、マイクロ波の中で１４０℃に加熱し、それ以上反応が起きなくなるまで加熱を続ける。この反応混合物を水と混合し、この生成物を吸引濾過し、クロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ）。例１、０．０３ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２６分。
【００５８】
２．  （Ｓ）−５−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（例９）
２．１  （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
【化３０】
0005563466.tif 000031
４−（Ｓ）−アミノ−デルタ−バレロラクタム塩酸塩０．６００ｇ、ベンジルブロミド０．９７０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１．５ｇを、エタノール３０ｍｌ中に懸濁する。次いでこの反応混合物を８時間８０℃で撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を水中に懸濁し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０〜９５／５）。生成物０．５００ｇを油として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０１分。
【００５９】
２．２  （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
【化３１】
0005563466.tif 000032
（Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン０．５００ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に懸濁する。氷浴で冷却しながら、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．１７５ｇを加える。次いでこの反応混合物を３０分間周辺温度で撹拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル０．０９５ｍｌを加える。次いで、反応混合物を４８時間周辺温度で撹拌し、次いで飽和したＮａＣｌ溶液と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物０．４５０ｇを油として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０７分。
【００６０】
２．３  （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
【化３２】
0005563466.tif 000033
（Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．４５０ｇを、メタノール２５ｍｌ中に懸濁し、気圧３ｂａｒ及び温度６０℃で、１０％のＰｄ／Ｃ  ０．１５０ｇで水素化する。１６時間後、吸引濾過で触媒を取り除き、濾液を蒸発乾燥させる。生成物０．１９０ｇを油として得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：２．７６（３Ｈ、ｓ）。
【００６１】
２．４  （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン  （ＩＩＩ−２）：
【化３３】
0005563466.tif 000034
（ＩＩ）０．２７ｇをジオキサン３ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌを加え、続いて（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン０．２５ｇを加える。この反応混合物を１３０℃に加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後蒸発させる。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ａ）。（ＩＩＩ−２）０．２６ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０６分。
【００６２】
２．５  （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（ＩＶ−２）：
【化３４】
0005563466.tif 000035
Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．０４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド０．０２ｍｌ及び水０．０２５ｍｌを加える。この反応混合物を、１時間周辺温度で撹拌する。次いで（ＩＩＩ−２）０．２ｇのジクロロメタン４ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を、−５℃に冷却し、２０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．１２ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−５℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。生成物をクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０〜６０／４０）。（ＩＶ−２）０．０９ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８３分。
【００６３】
２．６  （Ｓ）−５−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（例９）
【化３５】
0005563466.tif 000036
（ＩＶ−２）  ０．０５９ｇ、ジオキサン０．５ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン９９μｌ中に入れ、２−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンピペラジン０．０６１ｇと混合し、マイクロ波の中で１２０℃に加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続ける。この反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ｃ）。この生成分画をアンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンでで抽出する。例９、０．０４ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１３分。
【００６４】
３．  ｛２−［５−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（例２１）
３．１  （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＩＩ−３）：
【化３６】
0005563466.tif 000037
（ＩＩ）４ｇを、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌ中に入れ、続いて３−フルオロ−フェニルアミン２．５ｍｌを加える。この反応混合物を１２０℃に加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後蒸発させる。残留物を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８０／２０〜６０／４０）。（ＩＩＩ−３）２．６ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．２７分。
【００６５】
３．２  ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（ＩＶ−３）：
【化３７】
0005563466.tif 000038
Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．１０２ｇを、アルゴン下で、クロロホルム０．５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０．０５２ｍｌ及び水０．０６４ｍｌを加える。反応混合物を４５分間周辺温度で撹拌する。次いで（ＩＩＩ−３）０．５ｇのクロロホルム２５ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を−２°／−４℃に冷却し、２０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．３２３ｍｌを滴加する。この反応混合物をさらに−２／−４℃で撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１００／０〜９５／５）。（ＩＶ−３）０．４７ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１５分。
【００６６】
３．３  ２−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（Ｖ−２）
【化３８】
0005563466.tif 000039
２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ＢＯＣ５．５ｇ、４−ブロモヨードベンゼン７．９ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．７７ｇ、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ０．７９ｇ、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド３．８ｇ及び１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン１０．４ｇを、無水物５５ｍｌ中に懸濁し、テトラヒドロフランを脱気し、アルゴン下、周辺温度で撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続ける。この反応混合物を蒸発乾燥し、水で混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲルジクロロメタン／メタノール１００／０から０／１００）で精製する。５−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ＢＯＣ２．２８ｇを得る。得た生成物及びトリフルオロ酢酸８．６ｍｌを、ジクロロメタン５４ｍｌに懸濁し、それ以上反応しなくなるまで、周辺温度で撹拌する。次いでこの反応混合物を蒸発乾燥する。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、この固体を吸引濾過する。トリフルオロアセテートとして（Ｖ−２）２．３４ｇを得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０６分。
【００６７】
３．４  ｛２−［５−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（例２１）
【化３９】
0005563466.tif 000040
（ＩＶ−３）０．１７９ｇを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１．６ｍｌ中に入れる。ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍｌ及び（Ｖ−２）０．２６ｇ（３．３を参照）を加える。この反応混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続ける。この生成物をクロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ｄ）。例２１、０．１３ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３４分。
【００６８】
４．  （１−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（例２４）
４．１  ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデート（ｃａｒｂａｍｉｄａｔｅ）：
【化４０】
0005563466.tif 000041
１−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸１ｇを、ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却する。次いで、Ｎ−メチルモルホリン０．６５ｍｌを加える。クロロギ酸イソブチル０．７１ｍｌのジメトキシエタン５ｍｌを滴加する。この反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．３０３ｇをゆっくりと加える。次いで反応混合物を、３０分間、周辺温度で撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発乾燥する。生成物１．０４ｇを固体として得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３６（９Ｈ、ｓ）、０．６１（２Ｈ、ｔ）、０．５２（２Ｈ、ｔ）。
【００６９】
４．２  １−アミノシクロプロパンメタノール
【化４１】
0005563466.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダート１．０４ｇを、ジオキサン５ｍｌ中に入れ、ジオキサン（４モル／ｌ）中ＨＣｌ２．５ｍｌを滴加する。この反応混合物を周辺温度で１５時間撹拌する。溶媒を半分の量まで蒸発させ、沈殿した固体を吸引濾過する。塩酸塩として生成物０．５ｇを得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：５．２７（１Ｈ、ｔ）、０．９１（２Ｈ、ｔ）、０．７１（２Ｈ、ｔ）。
【００７０】
４．３  ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＩＩ−４）：
【化４２】
0005563466.tif 000043
（ＩＩ）１．４ｇを、ジオキサン１０ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン３．６ｍｌを加え、続いて１−アミノシクロプロパンメタノール１ｇ（４．２を参照）を加える。この反応混合物を、１６０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。残留物を超音波槽内でシクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）で処理し、その固体を吸引濾過し、乾燥させる。１．２４ｇ（ＩＩＩ−４）を固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０１分。
【００７１】
４．４  ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（ＩＶ−４）：
【化４３】
0005563466.tif 000044
Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．２８ｇを、アルゴン下、クロロホルム２０ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０．１４ｍｌ及び水０．１７ｍｌを加える。この反応混合物を周辺温度で１時間撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−４）１．２ｇのジクロロメタン４０ｍｌ及びメタノール２ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を−５℃に冷却し、３０分後デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．９１ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−５℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、ＮＨ4ＯＨで塩基性にする。この水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥させる。（ＩＶ−４）１ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝０．８５分。
【００７２】
４．５  （１−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（例２４）
【化４４】
0005563466.tif 000045
（ＩＶ−４）０．１ｇ（４．４参照）、及び（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン０．１１５ｇから開始し、例２４  ０．１４２ｇを例２１（３．４を参照）と同じように調製する。この生成物をクロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ｄ）。例２４、０．１４２ｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０８分。
【００７３】
５．  （１−｛２−［３−（４−ブロモフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールトリフルオロアセテート（ＴＲＩＦＬＵＯＲＡＣＥＴＡＴ）の合成（例２８）
５．１  ３−（４−ブロモフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ−３）
【化４５】
0005563466.tif 000046
８−ＢＯＣ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン０．３００ｇ、４−ブロモヨードベンゼン０．４０２ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０３５ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ０．０６４ｇ及び炭酸セシウム０．６６０ｇを、無水脱気ジオキサン６ｍｌ中で及びアルゴン下で４２時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶出液を飽和した塩化ナトリウム溶液と合わせる。この生成物を酢酸エチルで抽出する。（１Ｒ．５Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ＢＯＣ０．６１０ｇを得る。この生成物を（Ｖ−２）（３．３を参照）と同じようにさらに処理する。トリフルオロアセテートとして（Ｖ−３）０．５２０ｇを得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分。
【００７４】
５．２  （１−｛２−［３−（４−ブロモフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールトリフルオロアセテート（例２８）
【化４６】
0005563466.tif 000047
（ＩＶ−４）０．１ｇ（４．４を参照）及び（Ｖ−３）０．１８ｇ（５．１を参照）０．０５２ｇから開始し、例２８を、トリフルオロアセテートとして、例２１（３．４を参照）と同じように調製する。この生成物をクロマトグラフィーで精製する（分取ＨＰＬＣ、方法Ｅ）。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３７分。
【００７５】
６．  ［２−（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成    （例２９）
６．１  （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＩＩ−５）：
【化４７】
0005563466.tif 000048
（ＩＩ）０．６８ｇをジオキサン６ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン１．７２ｍｌ、続いて４−アミノテトラヒドロピラン０．６ｇを加える。この反応混合物を、１３０℃で加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、冷却後、蒸発させる。生成物を超音波槽内で、水で処理し、吸引濾過し、乾燥させる。（ＩＩＩ−５）０．６６ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０８分。
【００７６】
６．２  （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（ＩＶ−５）：
【化４８】
0005563466.tif 000049
Ｓ−（−）−１，１’−ｂｉ−２−ナフトール０．１４ｇを、アルゴン下、クロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０．０７２ｍｌ及び水０．０８７ｍｌを加える。この反応混合物を４５分間周辺温度で撹拌する。次いで、（ＩＩＩ−５）０．６６ｇのクロロホルム２５ｍｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を、−１０℃に冷却し、６０分後、デカン中の５〜６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド０．４４４ｍｌを滴加する。この反応混合物を、−１０から−４℃でさらに撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、水と混合する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１００／０から８０／２０）。（ＩＶ−５）０．４２ｇを固体として得る。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９４分。
【００７７】
６．３  （１Ｓ．４Ｓ）−２−（２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）−ベンゾオキサゾール（Ｖ−４）
【化４９】
0005563466.tif 000050
２−クロロベンゾオキサゾール０．１４５ｍｌをクロロホルム５ｍｌ中に入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン０．２２５ｍｌ、続いて（１Ｓ．４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ＢＯＣ  ０．２５０ｇを加える。この反応混合物を、周辺温度で１５時間撹拌し、次いで水で混合し、この生成物をクロロホルムで抽出する。（Ｖ−４）０．３７０ｇを固体として得る。得た生成物を、（Ｖ−２）（３．３を参照）と同じようにさらに処理する。（Ｖ−４）０．３２０ｇをトリフルオロアセテートとして得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２分。
【００７８】
６．４  ［２−（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（例２９）
【化５０】
0005563466.tif 000051
（ＩＶ−５）０．１７ｇ（６．２を参照）及び（Ｖ−４）０．２０５ｇ（６．３を参照）から開始して、例２９  ０．１８３ｇを、例２１と同じように調製する（３．４参照）。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．０５分。
【００７９】
７．  ｛１−［２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノールトリフルオロアセテート（ＴＲＩＦＬＵＯＲＡＣＥＴＡＴＥ）の合成（例３３）
【化５１】
0005563466.tif 000052
（ＩＶ−４）（４．４を参照）（０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）７５０μｌ及びジイソプロピルエチルアミン５０μｌ中に入れ、ＮＭＰ４００μｌ中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１ｍｍｏｌ）溶液と混合し、３０分間１２０℃で、マイクロ波中で加熱する。次いでＤＭＦ６００μＬを加え、この反応液を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）で精製し、生成物画分を凍結乾燥する。例３３をトリフルオロアセテートとして得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６２分。
【００８０】
８．  ［２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミントリフルオロアセテートの合成（例３７）
【化５２】
0005563466.tif 000053
（ＩＶ−５）（６．２を参照）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから開始し、トリフルオロアセテートとして、例３３（７を参照）と同じように、例３７を、調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３５分。
【００８１】
９．  （３−フルオロフェニル）−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミントリフルオロアセテートの合成（例３９）
９．１  ３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｖ−５）
【化５３】
0005563466.tif 000054
５−メトキシ−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−ＢＯＣ（ＥＰ１４７７４９０）２．９ｇ、４−フルオロベンズヒドラジド２．１ｇを、エタノール５０ｍｌ及び氷酢酸５０ｍｌ中に懸濁する。この反応混合物を、７０℃に加熱し、それ以上反応しなくなるまで加熱を続け、次いで蒸発乾燥させる。この残留物をジクロロメタン１０ｍｌ及びトリフルオロアセテート１０ｍｌ中に懸濁し、４時間４０℃で撹拌し、蒸発乾燥させる。この残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、固体を吸引濾過する。（Ｖ−５）３．１ｇをトリフルオロアセテートとして得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．６１（２Ｈ、ｓ）；４．３４（２Ｈ、ｔ）；３．６１（２Ｈ、ｔ）。
【００８２】
９．２  （３−フルオロフェニル）−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン（例３９）
【化５４】
0005563466.tif 000055
（ＩＶ−３）（３．２を参照）及び（Ｖ−５）（９．１を参照）から開始して、トリフルオロアセテートとして、例３３（７を参照）と同じように例３９を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８９分。
【００８３】
１０．  ｛２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミントリフルオロアセテートの合成（例４０）
１０．１  ３−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン  （Ｖ−６）
【化５５】
0005563466.tif 000056
（Ｖ−５）（９．１を参照）と同じように、５−メトキシ−３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−ＢＯＣ（ＥＰ１４７７４９０）２．９ｇ及び（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸ヒドラジ３ｇから開始して、トリフルオロトリフルオロアセテートとして（Ｖ−６）３．９ｇを得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．５１（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、３．５７（２Ｈ、ｔ）。
【００８４】
１０．２  ｛２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン（例４０）
【化５６】
0005563466.tif 000057
（ＩＶ−３）（３．２を参照）及び（Ｖ−６）（１０．１を参照）から開始して、トリフルオロアセテートとして、例３３（７を参照）と同じように、例４０を調製し、精製する。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０２分。
【００８５】
１１．  ［２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン  トリフルオロアセテートの合成（例４１）
【化５７】
0005563466.tif 000058
（ＩＶ−３）（３．２を参照）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから開始して、トリフルオロアセテートとして、例３３（７を参照）と同じように、例４１を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６分。
【００８６】
１２．  （Ｒ）−２−［２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オールトリフルオロアセテートの合成（例４５）
【化５８】
0005563466.tif 000059
（ＩＶ−１）（１．２を参照）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから開始して、例３３（７を参照）と同じように、トリフルオロアセテートとして、例４５を調製し、精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３５分。
【００８７】
１３．  モルホリン−４−イル−｛７−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−メタノンの合成（例４８）
１３．１  ７−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化５９】
0005563466.tif 000060
例３４  １．１８ｇをエタノール３４．７ｍｌ中に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ９ｍｌを加える。この反応混合物を１２時間周辺温度で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、蒸発乾燥させる。この生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製する。生成物５５０ｍｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝０．３６分。
【００８８】
１３．２  モルホリン−４−イル−｛７−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−メタノン
【化６０】
0005563466.tif 000061
７−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ4−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１３．１参照）５０ｍｇを、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン６６μｌ及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）５４．２ｍｇを加える。１５分後、モルホリン１１．４ｍｇのジメチルホルムアミド３００μｌ中懸濁液を加える。この反応混合物を、周辺温度で撹拌し、それ以上反応しなくなるまで撹拌を続け、この生成物を直接分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製する。例４８、４０ｍｇを固体として得る。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝０．７９分。
【００８９】
クロマトグラフィー法
本明細書中で以前に示した合成スキームを用いて調製した例化合物は、以下のクロマトグラフィー法により特徴化され、遂行された場合、表Ｂ、Ｃ及びＤにおいて個々に特定されている。
【００９０】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０／２６９５ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ９９６／２９９６。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５    ２．５０
０．２０    ９５  ５    ２．５０
１．５０    ２    ９８  ２．５０
１．７０    ２    ９８  ２．５０
１．９０    ９５  ５    ２．５０
２．２０    ９５  ５    ２．５０
使用した固定相は、Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）ＦｌａｓｈＲＰ−１８ｅカラム、４．６ｍｍ×２５ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）。
【００９１】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析器（正のイオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０／２６９５ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５    ２．８０
０．３０    ９５  ５    ２．８０
１．６０    ２    ９８  ２．８０
１．９０    ２    ９８  ２．８０
２．００    ９５  ５    ２．５０
使用した固定相は、ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）ＦｌａｓｈＲＰ−１８ｅカラム、３ｍｍ×１００ｍｍ（カラム温度：２５℃で一定）である。
【００９２】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）及びＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：０．１０％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ    流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５      １．５０
２．００    ０    １００  １．５０
２．５０    ０    １００  １．５０
２．６０    ９５  ５      １．５０
使用した固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度４０℃である。
【００９３】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｄ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５ＨＰＬＣ（ダイオードアレイ検出器、波長範囲：２１０から５００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６。
Ａ：０．１０％ＮＨ3を有する水
Ｂ：０．１０％  ＮＨ3を有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５    ３．００
０．２０    ９５  ５    ３．００
１．５０    ２    ９８  ３．００
１．９０    ２    ９８  ３．００
２．００    ２    ９８  ３．００
使用した固定相は、Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５ｎｍ、４．６×２０ｍｍ、周辺温度である。
【００９４】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量分析器（正イオン化（ＥＳＩ＋））、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣ（ＤＡＤ、波長範囲：２１０−５００ｎｍ）、及びＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。
Ａ：０．１０％  ＴＦＡを有する水
Ｂ：  アセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９０  １０  ５０
１．５０    ９０  １０  ５０
８．００    ４０  ６０  ５０
１０．００  ４０  ６０  ５０
１１．００  ９０  １０  ５０
使用した固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ、周辺温度である。
【００９５】
分取ＨＰＬＣ、方法Ａ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ    流速（ｍｌ／分）
０．００    ９０  １０    １２０
３．６０    ９０  １０    １２０
１７．８０  ０    １００  １２０
２２．００  ０    １００  １２０
２３．００  ９０  １０    １２０
２６．５０  ９０  １０    １２０
使用した固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ１８カラム、８μｍ、４１．４×２５０ｍｍ、周辺温度である。
【００９６】
分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１５％アンモニア３５％を有する水
Ｂ：０．１５％アンモニア３５％を有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ    流速（ｍｌ／分）
０．００    ９０  １０    １２０
３．００    ９０  １０    １２０
１５．００  ０    １００  １２０
１８．００  ０    １００  １２０
１８．５０  ９０  １０    １２０
２１．００  ９０  １０    １２０
使用した固定相は、Ｖａｒｉａｎ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、５０×１６２ｍｍ、周辺温度である。
【００９７】
分取ＨＰＬＣ、方法Ｃ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５    １６５
１．３０    ９５  ５    １６５
８．９０    ２    ９８  １６５
１０．００  ２    ９８  １６５
１０．５０  ９５  ５    １６５
１１．６０  ９５  ５    １６５
使用した固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ１８カラム、８μｍ、５０×６５ｍｍ、周辺温度である。
【００９８】
分取ＨＰＬＣ、方法Ｄ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア３５％を有する水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００    ９５  ５    １８０
１．４０    ９５  ５    １８０
１７．００  ２    ９８  １８０
１８．５０  ２    ９８  １８０
１８．７０  ９５  ５    １８０
２０．５０  ９５  ５    １８０
使用した固定相は、Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲＳ  ＲＰ１８カラム、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、周辺温度である。
【００９９】
分取ＨＰＬＣ、方法Ｅ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ−ＶＩＳ−１５５検出器、２３１ＸＬサンプリングインジェクターを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１３％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）    ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００      ９５  ５    １８０
１．４０      ９５  ５    １８０
１７．００    ２    ９８  １８０
１８．５０    ２    ９８  １８０
１８．７０    ９５  ５    １８０
２０．５０    ９５  ５    １８０
使用した固定相は、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ１８カラム、１００Ａ、８μｍ、５０×１５０ｍｍ、周辺温度である。
【実施例】
【０１００】
以下の例は、上述した合成方法（表の中に示した通り）と同じように調製した。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として適切であり、１μモル以下のＩＣ50値を有する。記載の個々の例の物質の阻害性（％）は、以下の例の表に含まれており、以下の通りに決定される。
Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  （ＳＰＡ）アッセイ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｏ．ＴＲＫＱ７０９０）は、ケイ酸イットリウムシンチレータービーズに対して異なる親和性を有する環状鎖３’−５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ、低親和性）  及び直鎖状５’−アデノシン一リン酸（ＡＭＰ、高親和性）を利用する。ｃＡＭＰ特異性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＰＤＥ４Ｂは、トリチウム−標識化［Ｈ３］−ｃＡＭＰの３’−ホスホエステル結合を切断することによって、［Ｈ３］−５’−ＡＭＰを形成する。シンチレータービーズに対してより高い親和性があるため、この［Ｈ３］−ＡＭＰは、ビーズ上に蓄積し、シンチレーション事象を引き起こすので（光の点滅）、これをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒで測定する。
【０１０１】
試験は、３０℃でアッセイ緩衝液中のＰＤＥ４Ｂ酵素を用いて、［Ｈ３］−ｃＡＭＰの１時間のインキュベーションから開始し、試験対象の、例物質を用いて１回行い（１μＭの濃度）、試験対象の、例物質なしで１回行う。このインキュベーション後、ビーズを添加して反応を中止する。ビーズは、その後４５分間沈降させる機会を与え、次いでシンチレーションカウンターで測定する。物質が、ＰＤＥ４Ｂの酵素活性を阻害することができる場合、インキュベーション段階の間に形成される［Ｈ３］−ＡＭＰはより少なく、測定可能なシンチレーション事象はよりわずかである。このような結果は、試験物質濃度１μＭにおいて、阻害性のパーセンテージとして表される。
【０１０２】
例は、以下の表Ａ及びＢに明示された特性を有する、以下の式１の化合物に関する。
【化６１】
0005563466.tif 000062
1
【０１０３】
表A:例物質1〜29の化学構造
【表１】
0005563466.tif 000063
【０１０４】
【表２】
0005563466.tif 000064
【０１０５】
【表３】
0005563466.tif 000065
【０１０６】
【表４】
0005563466.tif 000066
【０１０７】
【表５】
0005563466.tif 000067
【０１０８】
【表６】
0005563466.tif 000068
【０１０９】
【表７】
0005563466.tif 000069
【０１１０】
以下の表Ｂは、個々の例物質１〜２９の化学合成及び化学分析についての詳細情報を示す。
表B:個々の例物質1〜29の調製の詳細情報
【表８】
0005563466.tif 000070
【０１１１】
【表９】
0005563466.tif 000071
【０１１２】
【表１０】
0005563466.tif 000072
【０１１３】
【表１１】
0005563466.tif 000073
【０１１４】
【表１２】
0005563466.tif 000074
【０１１５】
【表１３】
0005563466.tif 000075
【０１１６】
【表１４】
0005563466.tif 000076
*この例は、同じように調製及び精製してもよい。
【０１１７】
例は、表Ｃにリストされている、一般式１の以下の化合物３０〜４５にも関する。
表C:例物質30〜45の化学構造及び調製の詳細
【表１５】
0005563466.tif 000077
【０１１８】
【表１６】
0005563466.tif 000078
【０１１９】
【表１７】
0005563466.tif 000079
【０１２０】
【表１８】
0005563466.tif 000080
*この例は、同じように調製及び精製してもよい。
【０１２１】
例は、表Ｄにリストされている、一般式１の以下の化合物４６〜５７にも関する。
表D:例物質46〜57の化学構造及び調製の詳細
【表１９】
0005563466.tif 000081
【０１２２】
【表２０】
0005563466.tif 000082
【０１２３】
【表２１】
0005563466.tif 000083
*この例は、同じように調製及び精製してもよい。
【０１２４】
適応症
判明したように、式１の化合物は、治療分野での広範囲な用途を特徴とする。ＰＤＥ４阻害剤としてその医薬品の効力のため、本発明による式１の化合物が好ましく適している用途について、特に記載すべきである。例として、呼吸器系又は消化器系の疾患又は障害、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらに末梢性神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
【０１２５】
気道の疾患並びに気道の粘液産生の増加、炎症及び／又は閉塞性疾患に伴う肺の疾患の予防及び治療について特に記載すべきである。例として、急性アレルギー性若しくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、慢性鼻炎若しくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、過反応性気道、伝染性気管支炎若しくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促拍症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、有毒ガスの吸引、吸入など様々な要因により引き起こされる肺炎若しくは間質性肺炎、又は心不全、放射線治療、化学療法、嚢胞性線維症若しくは膵臓線維症の結果起こる気管支炎、肺炎若しくは間質性肺炎、又はアルファ１−アンチトリプシン欠陥などが挙げられる。
消化管の炎症性疾患の治療もまた特記すべきである。例として、胆汁膀胱炎の急性若しくは慢性炎症変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば胆石及び凝塊など、関節リウマチなど関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療が挙げられる。
がんの治療も優先して記載されるべきである。例として、すべての形態の急性リンパ性及び急性ミエロイド系白血病、慢性リンパ性及び慢性ミエロイド系白血病などの急性及び慢性白血病、骨腫瘍、例えば骨肉腫など、並びにすべての種類のグリア細胞腫、例えば乏突起細胞腫及びグリア芽細胞腫などが挙げられる。
末梢神経系又は中枢神経系疾患の予防及び治療が、優先して記載されるべきである。このような例として、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、又は急性及び慢性疼痛、並びに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされた脳の損傷が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含めた、上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎など、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの治療のための医薬組成物を調製するための、式１の化合物の使用に関する。
炎症性及び閉塞性疾患、例えばＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの治療に式１の化合物を使用するのが最も好ましい。
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷により引き起こされる脳への損傷の治療に式１の化合物を使用するのもまた好ましい。
【０１２６】
本発明の優れた態様は、副作用プロファイルの減少である。これは、本発明の範囲内で、患者が嘔吐を誘発することなく、好ましくは吐き気を催すことなく、最も好ましくは倦怠感を与えることなく、用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の全ての段階において、催吐又は吐き気を誘発することなく、物質の治療上有効量を投与することがきることが特に好ましい。
【０１２７】
組合せ
式１の化合物は、単独で使用するか、又は本発明による式１の他の活性物質と組み合わせて使用することもできる。所望する場合、式１の化合物は、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のためには、例えばベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、副腎皮質ステロイド、他のＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミン作用薬、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤及びＰＩ３キナーゼ阻害剤の中から選択される活性物質、又はこれらの二重若しくは三重の組合せ、例えば、式１の化合物を、以下の中から選択される１つ又は２つの化合物と組み合わせて使用するのが好ましい。
−ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＰＤＥ４阻害剤、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗剤、
−ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（本明細書中、以下「ＢＨ４」と称す）及び国際特許第２００６／１２０１７６号に記載されているような、その誘導体並びにＳＹＫ阻害剤（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤。
【０１２８】
本発明はまた、上記の種類の化合物のうちの１つからそれぞれ選択される、３つの活性物質の組合せを包含する。
【０１２９】
使用する適切なベータ受容体刺激薬は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【０１３０】
ベータ受容体刺激薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル−４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択されるものが好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【０１３１】
特に好ましいベータ受容体刺激薬は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５．６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールの中から選択され、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【０１３２】
このようなベータ受容体刺激薬の中でも、本発明に従い特に好ましいものは、フォルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
【０１３３】
本発明によると、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはそのヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択されるのが好ましい。上記の酸付加塩の中でも、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明によると特に好ましい。
【０１３４】
使用される抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド、−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド，シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、−スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物が好ましく、その溶媒和物又は水和物の形態であってよい。
【０１３５】
上記の塩の中で、陽イオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理学的有効成分である。陰イオンとして、上記塩は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有するのが好ましく、さらに、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０１３６】
特に重要なのが、チオトロピウムブロミドである。チオトロピウムブロミドの場合、本発明による医薬品の組合せは、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態でこれを含有するのが好ましく、これは、国際特許第０２／３０９２８号から知られている。チオトロピウムブロミドが、本発明による医薬品の組合せで、無水形態で使用される場合、無水の結晶性チオトロピウムブロミドを使用するのが好ましく、これは、国際特許第０３／０００２６５号から知られている。
【０１３７】
ここで使用される副腎皮質ステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオン酸、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
【０１３８】
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
【０１３９】
特に好ましいのは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであり、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってもよい。
【０１４０】
ステロイドについてのあらゆる言及は、存在し得る任意のその塩若しくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下であってよい：アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸、リン酸二水素、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩。
【０１４１】
使用され得る他のＰＤＥ４阻害剤は、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ*．１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１．６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物が好ましく、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１４２】
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎ）、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＰＤ−１６８７８７、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１４３】
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、アチゾラム、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１４４】
上記ＰＤＥ４阻害剤が形成する位置にあり得る薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
【０１４５】
使用され得るＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロ−プロパン−酢酸及び［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物が好ましく、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
【０１４６】
好ましくは、ＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７及びＬ−７３３３２１の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
【０１４７】
特に好ましくは、ＬＴＤ４拮抗剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１及びＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容される酸付加塩の形態であってよく、その塩及び誘導体、溶媒和物並びに／又は水和物の形態であってよい。
【０１４８】
ＬＴＤ４拮抗剤が形成可能であり得る、薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４拮抗剤が形成可能であり得る、塩又は誘導体は、例えば以下を意味する：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩。
【０１４９】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ及びＭａｂＩＣＲ−６２の中から選択される化合物が好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１５０】
好ましいＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及びセツキシマブの中から選択され、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、その薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１５１】
本発明の範囲内で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及び４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択されるＥＧＦＲ阻害剤を使用するのが特に好ましく、これらはそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１５２】
本発明による特に好ましいＥＧＦＲ阻害剤は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン及び４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってよい。
【０１５３】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成可能であり得る、薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
【０１５４】
使用され得るドーパミン作用薬の例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内において、上記ドーパミン作用薬についてのあらゆる言及は、任意の薬理学的に許容される酸付加塩についての言及を含み、存在し得るその水和物についての言及を含んでもよい。上記ドーパミン作用薬によって形成され得る生理学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容される塩を意味する。
【０１５５】
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内において、上記Ｈ１−抗ヒスタミン剤についてのあらゆる言及は、存在し得る、薬理学的に許容される任意の酸付加塩への言及を含む。
ＰＡＦ拮抗剤の例は、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。
【０１５６】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルフェート、エストロン３−スルフェート、フルルビプロフェン、フォレート、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール（ｃｌｙｃｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ）スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコールスルフェート、メトトレキサート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコールスルフェート、トポテカン、トレキンジン及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。
【０１５７】
好ましくは、本発明は、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器系の障害の治療用の医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、ＭＫ５７１、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンジン及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。
【０１５８】
より好ましくは、本発明は、本発明によるＰＤＥ４Ｂ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器系の障害の治療用の医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコレートの中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容されるその酸付加塩及び水和物の形態であってよい。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当分野で知られた方法を用いて行うことができる（例えば、キラル相の上でのクロマトグラフィーなど）。
【０１５９】
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩を意味する。
【０１６０】
本発明は、ＰＤＥ４Ｂ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び本発明による別の活性物質の３重の組合せ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、ＬＴＤ４拮抗剤又はベータ受容体刺激薬を含有する医薬品、その調製、及び呼吸器系の障害を治療するためのその使用にさらに関する。
【０１６１】
使用されるｉＮＯＳ阻害剤は、好ましくは、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−１−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−１−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮG−モノメチル−１−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、１６８６−１６８９頁）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年、１０、５９７−６００頁）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年、６９、３２８〜３３７頁）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際特許第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際特許第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際特許第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際特許２００４／０４１７９４）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際特許第０２／０９０３３２号）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えばＡＲ−Ｃ１０２２２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６、９１３−９１６頁）、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００年、２７０、６６３〜６６７頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、１２、４１０１頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−ｓｅｌｅｎａｚｏｌｉｄｉｎ−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５、１３６１頁）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌ．２００２年、３、１１９〜１２１頁）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年、５０９、７１〜７６頁）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２年、３０３、５２〜５７頁）、メチル３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ  ２００４年、２９、４５〜５２頁）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ  ２００４年、２９、４５〜５２頁）の中から選択される化合物及びその医薬用塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１６２】
本発明の範囲内で使用され得る他のｉＮＯＳ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、特に、ｉＮＯＳ−コーディング核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、国際特許第０１／５２９０２号は、ｉＮＯＳの発現を調節するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコーディング核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドについて記載している。この種類のＩＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドは、したがって、国際特許第０１／５２９０２号に具体的に記載されているように、ｉＮＯＳ阻害剤の活性との類似性に基づき、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合わせることもできる。
【０１６３】
使用されるＳＹＫ阻害剤は、好ましくは、２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
６−［［５−フルオロ−２−［３．４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン
７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン、；
Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン、
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３．４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（３．４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−．
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［３’．５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］．３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
１，１−ジメチルエチル［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバメートの中から選択される化合物である。
【０１６４】
製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入可能な散剤又はエアゾール剤である。それぞれの場合、薬学的に有効な化合物（複数可）の含有量は、組成物全体の０．１から９０重量％、好ましくは０．５から５０重量％の範囲内、すなわち、本明細書中のこれより後で特定される投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
製剤は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル剤中の粉末として（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤）、溶液又は懸濁液として経口投与することもできる。吸入により投与する場合、活性物質の組合せは、粉末として、水性若しくは水性エタノール性溶液として、又は噴霧ガス製剤を用いて提供することができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上の好ましい実施形態による式１の１つ又は複数の化合物の含有量により特徴づけられる。
式１の化合物は、経口投与されるのが特に好ましく、１日１回又は２回投与されるのが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、既知の添加剤、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなど、崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸など、結合剤、例えば澱粉又はゼラチンなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなど、及び／又は放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタル酸塩、又はポリ酢酸ビニルなどと混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより適切に調製することができる。遅延放出を行うため、又は不相容性を防ぐため、コアはいくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングも、おそらく錠剤に対して上述されている添加剤を用いて、いくつかの層から構成することによって、遅延放出を達成することができる。
【０１６５】
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖など、及び香味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などの香味剤をさらに含有してもよい。これらはまた、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物など、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどを含有してもよい。
１つ又は複数の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、ゼラチンカプセル剤の中へ詰めることによって調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体などと混合することによって、製造されてもよい。
使用され得る添加剤としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然の鉱物性粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、石灰粉末）、合成の鉱物性粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びシリケート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のためには、錠剤は、もちろん、上述の担体とは別に、添加物、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムを、様々な添加物、例えば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどと共に含有してもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどを、同時に錠剤製造工程に使用してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の添加剤に加えて、様々な香味増強剤又は着色剤と組み合わせることができる。
式１の化合物は、吸入によって投与するのもまた好ましく、１日１回又は２回投与するのが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に適した形態で提供しなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な散剤、噴霧剤を含有する、定量エアゾール又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤が挙げられ、これらは、従来の生理学的に許容される添加剤と混和した形で存在してもよい。
【０１６６】
本発明の範囲内で、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤という用語はまた、濃縮物若しくは無菌の、すぐに使える吸入可能な溶液剤も含む。本発明に従い使用され得る調製物は、本明細書の次の部分においてにより詳細に記載されている。
【０１６７】
吸入可能な散剤
式１の活性物質が、生理学的に許容される添加剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容される添加剤を使用することによって、本発明による吸入可能な散剤を調製してもよい：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、ショ糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこのような添加剤を互いに混合した混合物。単糖又は二糖を用いるのが好ましく、さらにラクトース又はグルコースの使用が特に好ましいが、ただしこれらは、単独ではなく、その水和物の形態で使用される。本発明の目的において、ラクトースは、特に好ましい添加剤であり、さらにラクトース一水和物は、特に最も好ましい。粉砕し、微粉状にすることによって、及び最後に成分と一緒に混合することによって、本発明による吸入可能な散剤を調製する方法が従来の技術から知られている。
【０１６８】
噴霧剤を含有する吸入可能なエアゾール剤
本発明により使用され得る噴霧剤を含有する吸入可能なエアゾール剤は、噴霧剤ガスに溶解して、又は分散した形態で、式１の化合物を含有してもよい。本発明による吸入エアゾール剤を調製するために使用され得る噴霧剤ガスは、従来の技術から知られている。適切な噴霧剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなど、及びハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体などの中から選択される。上述の噴霧剤ガスは、単独で、又はこれらの混合物の形で使用され得る。特に好ましい噴霧剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物の中から選択される、フッ化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴霧剤駆動吸入エアゾール剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などを含有することもできる。このような成分はすべて当分野で知られている。
【０１６９】
噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤
本発明による式１の化合物は、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤及び吸入可能な懸濁液剤を調製するために使用されるのが好ましい。この目的のために使用される溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を含む。溶媒は、水のみ、又は水及びエタノールの混合物であってよい。溶液剤又は懸濁液剤は、適切な酸を用いて、ｐＨ２から７、好ましくは２から５へ調整する。ｐＨは、無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整してもよい。特に適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の１つと酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特に、その酸化特性に加えて他の特性を有する酸の場合、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯生成剤、例えばクエン酸若しくはアスコルビン酸などの場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によると、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。
【０１７０】
共溶媒及び／又は他の添加剤を、本発明による目的のために使用される噴霧剤を含まない吸入可能な溶液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有するものである。本文脈において添加剤及び添加物という用語は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の定性特性を改善するために、薬理学的に適切な溶媒中で、活性物質（複数可）と共に製剤化することができる任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、このような物質は、薬理学的効果を有していないか、又は所望する治療に関連してかなりの程度の薬理学的効果はなく、又は少なくとも望ましくない薬理学的効果はない。添加剤及び添加物として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドンなど、他の安定剤、錯生成剤、抗酸化剤並びに／又は製品としての医薬製剤、香味剤、ビタミン及び／若しくは当分野で知られている他の添加物の有効期間を保証又は延長させる保存剤が挙げられる。添加物は、例えば等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩を含むこともできる。好ましい添加剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、例えば、ただし、これがすでにｐＨ調整に使用されていないものとして、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン、又はヒトの身体内で生じるプロビタミンを含む。保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために使用してもよい。適切な保存剤は、当分野で知られているもの、特に従来の技術から知られている濃度での、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０１７１】
上述した治療形態のために、呼吸器系の障害の治療のための、説明書が封入されたすぐに使える薬剤パックが提供され、この説明書には、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息、ジヒドロチエノピリミジン及び上述のものから選択される、１つ又は複数の、組合せの相手などの言葉が含まれている。