(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アスピリンに、固形分としてアスピリンの０．５−３重量％のポリビニルアルコールを含む水溶液を噴霧して造粒し、乾燥する工程、および
ｂ）得られた造粒物に、デンプンを主体として任意の他の賦形剤を含む賦形成分を添加し、滑沢剤を添加することなく圧縮成形する工程よりなるアスピリン錠剤の製造方法。
【請求項２】
錠剤全重量の６０％以上をアスピリンが占める請求項１の方法。
【請求項３】
ａ）工程において水溶液として噴霧されるポリビニルアルコールの量は、アスピリンの２重量％以下である請求項１または２の方法。
【請求項４】
ａ）工程において流動層造粒コーティング装置を用いてポリビニルアルコール水溶液をアスピリンに噴霧する請求項１ないし３のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滑沢剤を使用することなく圧縮成形によりアスピリンの錠剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスピリンは解熱鎮痛薬として汎用されてきた薬剤であり、近年においては、抗血小板剤としても注目され、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳血管障害を予防するための、血栓・塞栓形成の抑制薬としての利用が拡大している薬剤である。
【０００３】
反面、アスピリンは、加水分解しやすい、添加剤との配合変化が起きやすいなどの性質を有しており、製剤化においては困難が伴う薬物である。日本薬局方によれば、アスピリンは吸湿によって脱アセチル化が起こり、この際生じる酢酸が更に変化を促進すると記載されており、また、アスピリンは配合変化しやすい薬剤であり、アスピリンと配合した場合変化を起こす化合物として次の例が示されている。ａ）１週間以内に湿潤するもの：安息香酸ナトリウムカフェイン、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、炭酸水素ナトリウム、ヘキサミン、ｂ）１週間以内に変色するもの：ジギタリス製剤、ヨウ化物、ｃ）品質、保存条件によって1週間以内に湿潤するもの：アミノ安息香酸エチル、アミノピリン、アンチピリン、スルピリン、ｄ）品質、保存条件によって1週間以内に変色するもの：硫酸鉄、ｅ）その他配合変化を起こす薬物：フェノバルビタールナトリウム、ヨウ化カリウム、酸、水酸化物、炭酸塩、ステアリン酸塩。
【０００４】
このように、アスピリンは加水分解しやすく、かつ多くの薬剤や製剤化用添加剤と配合変化を起こす性質を有しているため、限られた錠剤用添加剤を用い、乾式法により製剤化する方法が一般的になっているが、通常の臼杵を用いて圧縮製錠する場合、化学的に安定で、かつ臼杵への付着のない外観のよい素錠を製することは、製剤化技術的に非常に困難である。
【０００５】
アスピリン錠剤の場合、特に問題となるのは、滑沢剤（離型剤）である。市販されている医療用錠剤においては、大半の薬剤が、滑沢剤として、滑沢性の強いステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などを配合して製造されているが、これらの滑沢剤はアスピリンとの配合変化があり、配合できない。そのためこれらに代ってタルクなどの代替品を使用することが考えられるが、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステルなどの代替品では圧縮成形時の臼杵への付着を満足に防止することができない。
【０００６】
特開２００９−８９９８２号公報（特許文献１）には、打錠時臼杵へのスティッキングが発生し易い薬物の造粒物を高分子膜剤で被覆することにより、滑沢剤無添加で打錠障害なく容易に打錠できる造粒物の製造方法が記載されている。高分子膜剤としてポリビニルアルコールが使用されているが、薬物としてアスピリンは使用されていない。多くの実施例ではイブプロフェン等の薬物と軽質無水ケイ酸との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面をポリビニルアルコールなどを水に溶解した液に、トウモロコシデンプンを懸濁した溶液を用いてスプレーし、被覆して得られた造粒物を乾燥し篩過した整粒品を用い、滑沢剤を添加することなく圧縮成形して錠剤を製造している。この方法がアスピリンに適用できることを示唆する記載はないが、この方法は薬物と軽質無水ケイ酸との混合粉末を造粒しながら高分子膜の水溶液を噴霧して被覆する湿式造粒法であるのに対し、軽質無水ケイ酸がアスピリンの加水分解を促進させる性質を有していること、およびアスピリン自体が加水分解されやすい性質を有していることから、この方法をアスピリンに転用することはできない。
【０００７】
【特許文献１】特開２００９−８９９８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って本発明の課題は、滑沢剤を使用することなく圧縮成形によって錠剤に成形することができるアスピリン錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
ａ）アスピリンにポリビニルアルコール水溶液を噴霧して造粒し、乾燥する工程、および
ｂ）得られた造粒物に、デンプンを主体とし任意に他の賦形剤を含む賦形成分を添加し、滑沢剤を添加することなく圧縮成形する工程よりなるアスピリン錠剤の製造方法を提供する。
【００１０】
アスピリン錠剤は、全重量の６０％以上をアスピリンが占めることができる。
【００１１】
好ましい具体例によれば、ｂ）工程において水溶液として噴霧されるポリビニルアルコールの量は、アスピリンの０．５−３重量％であり、ポリビニルアルコールを噴霧してアスピリンを造粒する工程は流動層造粒コーティング装置を使用して実施される。
【００１２】
薬物がアスピリンであること以外に、本発明方法が特許文献１に開示された先行技術と相違する点は造粒物が薬物と軽質無水ケイ酸との混合物ではないことである。軽質無水ケイ酸は、その名の示すとおり見掛けの比重が極めて小さい多孔性のシリカゲル粉末であり、多量の水を吸収して保持することおよびアスピリンとは配合禁忌であることから、極めて加水分解され易いアスピリンに配合すべきではない。しかしながらアスピリン単独にポリビニルアルコール水溶液を噴霧して造粒する場合は、水との接触時間が短時間であるため実質上加水分解は起こらない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
薬物と賦形剤等の混合物を粉末の状態で圧縮成形する直接打錠法にせよ、前記混合物を一旦顆粒に造粒した後圧縮成形する方法にせよ、錠剤への圧縮成形には通常滑沢剤の使用が必要である。滑沢剤を使用しなければ圧縮成形された錠剤の離型性が悪く、錠剤の表面の一部が欠け落ちて打錠用の杵や臼に付着し、円滑な打錠を妨げるほか、表面に欠陥のある不良錠剤が発生する。また、ロータリー式打錠機のターンテーブル表面に錠剤成型用の混合物が固く貼り付いて打錠できなくなるという問題も発生する。
【００１４】
アスピリンの場合、前述したように配合禁忌成分が非常に多く、滑沢剤として普通使用されているステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などはアスピリンの化学的安定性を害するので使用できない。本発明者の知見によれば、アスピリンの化学的安定性に影響しないと考えられるタルクを滑沢剤として使用し、賦形剤としてトウモロコシデンプンとの混合物を乾式法によって圧縮成形し、アスピリン１００ｍｇを含有する１錠１３０ｍｇの錠剤の製造を試みたところ、打錠機の杵と臼の表面に錠剤から欠け落ちた粉末が堅く付着し、表面に欠陥のない錠剤を得ることができなかった。同様にその他の滑沢剤として考えられるショ糖脂肪酸エステルおよび硬化油を滑沢剤として用いて同じテストを行ったが、好ましい結果は得られなかった。
【００１５】
本発明方法はポリビニルアルコールの水溶液を使用するので一種の湿式造粒法を使用する。しかしながらポリビニルアルコール水溶液は薬物と賦形剤等の補助剤の混合物を造粒するための結合液としてではなく、むしろアスピリン粒子の表面をポリビニルアルコールでコーティングするために使用される。ポリビニルアルコールによるコーティングの結果、アスピリン粒子の表面が改質され、滑沢剤を使用しなくても杵や臼へ付着のない造粒物が得られることがわかった。また、圧縮成形の際に、デンプンを主体とする賦形剤を造粒物に添加することにより、僅かではあるが滑沢作用があるデンプンが圧縮成形した錠剤の離型性並びに打錠機のターンテーブルへの打錠用混合物の固着防止を増強するものと考えられる。
【００１６】
医薬品の製剤技術分野では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ＣＭＣなどの水溶性セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポビドンなどの水溶性合成高分子などが結合剤として使用される。このうちポリビニルアルコールのみが滑沢性に富むコーティング膜を形成することがわかった。
【００１７】
先に述べたように、ポリビニルアルコールでコーティングされたアスピリンの造粒物を錠剤に圧縮成形する際に、デンプンを主体とする賦形剤を添加することにより錠剤の離型性がさらに増強される。ここで使用されるデンプンは、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、加工デンプンなどである。デンプンを主体とし、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、粉末セルロースなどの糖および糖アルコールや、デンプン以外の多糖類を併用してもよい。
【００１８】
本発明に従って製造される錠剤は、通常錠剤全重量の６０％以上、好ましくは７０％以上、最も好ましくは８０％以上のアスピリンを含んでいる。残余はポリビニルアルコールと、賦形剤等の補助剤が占める。そのうちポリビニルアルコールは、アスピリンの重量を基準にして、０．５−３％、好ましくは２％までで十分である。過剰に被覆すると崩壊性に悪影響を及ぼす。
【００１９】
なお、上記成分のほか微量の慣用添加剤の配合は任意である。
【００２０】
ポリビニルアルコールで表面改質を行ったものであっても、タルクなどの滑沢剤を配合して圧縮成形を行った場合、作業開始当初は杵面への錠剤の付着はないが、圧縮成形の時間経過とともに、徐々に杵表面への固着物の貼り付きが生じ、長時間に亘って臼杵からの離型性のよい、表面の美麗な錠剤を得ることはできなかった。これは時間の経過と共に、加圧圧縮によるアスピリンと滑沢剤との直接接触を要因とし、加圧圧縮時に発生する熱のために、滑沢剤がアスピリンを変性させて微量の分解物を発生させ、これが原因となり杵への微量成分の付着が始まり、この付着量が時間の経過と共に少しずつ増大し、遂には明らかな杵面への付着物の固着となる現象によるためと考えられる。
【００２１】
本錠剤を製造する方法は湿式法であるが、アスピリンの表面がポリビニルアルコールによって被覆されアスピリンの表面特性が隠蔽されることが肝要であるから、造粒方法の際には、アスピリンに、ポリビニルアルコールを水に溶解した溶液をスプレーしてコーティング造粒して、アスピリン表面にポリビニルアルコールを付着させるように操作することが必須である。本法を採用することにより、アスピリン表面がポリビニルアルコールによって被覆され滑沢性のある表面へと改質され好結果が得られる。
【００２２】
このコーティング的噴霧造粒においては、噴霧コーティングできる装置なら何でも利用できるが、乾燥効率が優れ、作業効率のよい装置が好ましく、その観点から流動層造粒コーティング装置が最良である。
【００２３】
混練造粒、捏和造粒、撹拌造粒などの練合方式の造粒法では、練合操作中にアスピリンがポリビニルアルコール溶液に溶解し、結果として造粒された粉粒体表面にポリビニルアルコールとアスピリンが混在して露出することになるため、アスピリンの表面改質は達成されず目的とする効果は低減する。
【実施例】
【００２４】
以下に限定を意図しない実施例などによって、本発明を例証する。
【００２５】
〔実施例１〕
ポリビニルアルコール９６ｇを水２３０４ｇに溶解した。アスピリンを８ｋｇとり流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−１５）に仕込み、この液を用いて、トップスプレー法にてコーティング的な造粒を行い（噴霧液量：５０ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気圧：０．２５ＭＰａ、給気温度：６０℃、排気温度：２８．５〜３６．２℃）、アスピリン粒子を得た。この粒子に、粉末セルロース７８４ｇ、無水トウモロコシデンプン９６０ｇを混合し、直径７．０ｍｍ、７．５Ｒの杵を用い、１２本立てロータリー打錠機で１錠重量１２３ｍｇに加圧圧縮して錠剤を製したところ、錠剤の杵への付着は観察されず、外観のよい錠剤（錠剤硬度：６０Ｎ）が得られた。また、この錠剤をガラス瓶に入れ、密栓して６０℃に１週間保存した錠剤のサリチル酸含量は、約０．２ｍｇ／Ｔａｂ（初期値：約０．１ｍｇ／Ｔａｂ）であり、安定な錠剤であることがわかった。
【００２６】
〔実施例２〕
ポリビニルアルコール１００ｇを水２４００ｇに溶解した。アスピリンを１４．３ｋｇとり流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−１５）に仕込み、この液を用いて、トップスプレー法にてコーティング的な造粒を行い（噴霧液量：１２０ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気圧：０．２５ＭＰａ、給気温度：６０℃、排気温度：２１．３〜２９．４℃）、アスピリン粒子を得た。この粒子に、粉末セルロース１．２２ｋｇ、無水トウモロコシデンプン１．６４ｋｇを混合し、直径７．０ｍｍ、７．５Ｒの杵を用い、１２本立てロータリー打錠機で１錠重量１２０．７ｍｇに加圧圧縮して錠剤を製したところ、錠剤の杵への付着は観察されず、外観のよい錠剤（錠剤硬度：６５．８Ｎ）が得られた。また、この錠剤をガラス瓶に入れ、密栓して６０℃に１週間保存した錠剤のサリチル酸含量は、約０．２ｍｇ／Ｔａｂ（初期値：約０．１ｍｇ／Ｔａｂ）であり、安定な錠剤であることがわかった。
【００２７】
〔比較例１〕
ポリビニルアルコール１２０ｇを水２８８０ｇに溶解した。アスピリンを１２ｋｇ、無水トウモロコシデンプンを９６０ｇとり流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−１５）に仕込み、この液を用いて、トップスプレー法にてコーティング的な造粒を行い（噴霧液量：１００ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気圧：０．２５ＭＰａ、給気温度：６０℃、排気温度：２３．７〜３２．２℃）、アスピリン粒子を得た。この粒子に、無水トウモロコシデンプン９６０ｇ、タルク９６０ｇを混合し、直径７．０ｍｍ、７．５Ｒの杵を用い、１２本立てロータリー打錠機で１錠重量１２５ｍｇに加圧圧縮して錠剤を製したところ、徐々に錠剤の杵への付着が発生し、錠剤表面にくぼみが観察されるようになり、最後まで外観のよい錠剤を得ることはできなかった。なお、錠剤硬度は６０．６Ｎで、錠剤強度に問題はなかった。