(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  ペプチド又はタンパク質ではない作用物質と、３７℃を超える融点を有する親油性マトリックスと、粘膜付着性ポリマーとを有する内側マトリックス層、
ｂ）  場合により製剤学的に通常の助剤で調製されていてもよい、アニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティング
とから主に構成されている、５０〜２５００μｍの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒又はアグロメレートを含有する、胃のｐＨ領域で分解する容器の形の経口の多粒子の剤形において、前記作用物質が、作用物質１質量部に対して水少なくとも３０体積部のドイツ薬局方第１０版による水中での溶解性を示し、かつ親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつこの作用物質含有の親油性マトリックスは粘膜付着性ポリマーからなるマトリックス中に埋め込まれていて、粘膜付着性ポリマーからなるマトリックスがキトサンを含有し、かつ酸又は緩衝系でｐＨ５．０〜５．５に調節され、かつｐＨ６．０〜８．０の範囲内で溶解し始める外側の皮膜形成されたコーティングと組み合わされていて、外側コーティングは、アニオン性ポリマー又はコポリマーの選択もしくは助剤とのその調製及びその層厚により、腸内の４．０〜８．０のｐＨ領域中で１０〜６０ｍｉｎ内で溶解するように調節されているため、前記作用物質含有の親油性マトリックスが埋め込まれた粘膜付着性マトリックス層は露出し、腸粘膜に結合し、そこで前記作用物質含有の親油性マトリックスは作用物質を放出することができ、その際、前記粘膜付着性ポリマーは、外側コーティングが溶解し始めるｐＨ値に対して±０．５ｐＨ単位の範囲内で、粘膜付着性ηb＝１５０〜１０００ｍＰａ．ｓ及び１５ｍｉｎで１０〜７５０％の吸水率を有するように選択され、かつ親油性マトリックスの作用物質割合が最大で９０質量％であることを特徴とする、経口の多粒子の剤形。
【請求項２】
作用物質と親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質とが、ドイツ薬局方第１０版によるその水中での溶解性において±５０％より大きくは異ならず、及び／又は６７／５４８／ＥＣＣ指令、付録ＶのＡ．８による分配係数において±６０％より大きくは異ならず、及び／又はMarszallにより測定されたそのＨＬＢ値において±８０％より大きくは異ならないことを特徴とする、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質及び粘膜付着性ポリマーは、同じイオン特性を有するか又は反対のイオン特性を有する場合には、粘膜付着性ポリマーは少なくとも５０％まで中性の形で存在していることを特徴とする、請求項１又は２記載の剤形。
【請求項４】
親油性マトリックスは、８０〜１００％までＨＬＢ値０〜１５の物質又は平均ＨＬＢ値０〜１５の物質の混合物からなり、かつ製剤学的に通常の助剤０〜２０質量％を含有することができることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項５】
前記製剤学的に通常の助剤が、安定剤、増粘剤又は吸着剤であることを特徴とする、請求項４記載の剤形。
【請求項６】
親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質は、油、脂肪、モノ−、ジ−又はトリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、リン脂質、レシチン、乳化剤、リポイド、脂溶性ビタミン又は界面活性剤のグループに属することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項７】
親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質は、Ｃ5〜Ｃ20−脂肪酸及び／又はＣ5〜Ｃ20−アルコール（その塩、エーテル、エステル又はアミドを含める）であることを特徴とする、請求項６記載の剤形。
【請求項８】
親油性マトリックスが、次のリピド調製物：＞８０％のモノエステル割合を有するグリセリルモノカプリラート、＞９０％のモノエステル割合を有するグリセリルモノラウラート、＞９０％のモノエステル割合を有するグリセロールモノステアラート（Ｃ16＋Ｃ18）、４０〜５５％のモノエステル割合を有しかつ４０〜６０％のＣ18含有率を有するグリセロールモノステアラート、４０〜５５％のモノエステル割合を有しかつ６０〜８０％のＣ18含有率を有するグリセロールモノステアラート、４５〜５５％のモノエステル割合を有する中鎖長のＣ8及びＣ10グリセリド、Ｃ12を主成分としかつ３４〜３６％のモノエステル割合を有する植物系の飽和Ｃ10〜Ｃ18脂肪酸の部分グリセリド、Ｃ8及びＣ10グリセリド、カプリル酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａを含有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項９】
作用物質が少なくとも１０％まで親油性マトリックス中に溶解性であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１０】
作用物質含有の親油性マトリックスの内部マトリックス層ａ）に関する含有量が、５〜６０質量％であることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１１】
胃のｐＨ領域で崩壊する容器が、カプセル、タブレット、ドライシロップ調製物又はサシェであることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１２】
外側の皮膜形成されたコーティングが、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート（CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF）、セルロースアセタートスクシナート（CAS）、セルロースアセタートトリメリアート（CAT）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（HPMCP, HP50, HP55）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（HPMCAS -LF, -MF, -HF）、ポリビニルアセタートフタラート（PVAP）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン−コポリマー（PVAc）、酢酸ビニル：クロトン酸−コポリマー９：１（VAC:CRA）及び／又はセルラックであることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１３】
外側の皮膜形成されたコーティングが、アニオン性基を有するモノマーの含有量５〜６０質量％を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１４】
外側のコーティングの層厚は２０〜２００μｍの範囲内にあることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１５】
内側の層ａ）が排出ポンプ阻害剤及び／又は浸透促進剤を含有することを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１６】
内側の層ａ）と外側の皮膜形成されたコーティング層ｂ）との間に分離層が設けられていることを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１７】
親油性マトリックス中に調製された作用物質が、ＢＣＳクラスＩＩ及びＩＶ（Amidon教授による生物薬剤学分類系）のグループ及び／又は抗アンドロゲン、抗抑鬱剤、抗糖尿病薬、抗リューマチ薬、グルココルチコイド、細胞分裂抑制剤、偏頭痛薬、神経弛緩剤、抗生物質、エストロゲン、ビタミン、向精神薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、Ｃａチャンネル遮断薬、利尿剤、強心配糖体、抗てんかん薬、利尿剤／抗緑内障薬、尿酸形成抑制剤、Ｈ2レセプター遮断薬及びウイルス抑制剤のグループから選択される、請求項１から１６までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１８】
親油性マトリックス中に調製された作用物質を含有する作用物質は、ビカルタミド、アナストロゾール、グリミプリド、ニルタミド、ブロモクリプチン、ケトチフェン、レトロゾール、ナラトリプタン、ガンシクロビル、オリスタット、メソプロスズトール、グラニストロン、ピオグリタゾン、ラミブジン、ロシグリタゾン、ジドブジン、エナラプリル、アテノロール、ナドロール、フェロジピン、ベプリジル、フロセミド、ジゴキシン、ジギトキシン、カルバマゼピン、アセタゾラミド、アロプリノール、シメチジン、ラニチジン又はオキサカルバゼピンであることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１９】
ａ）  親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤及び作用物質の強力混合又は溶融により、前記親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とを懸濁及び／又は溶解させた作用物質含有の親油性マトリックスを製造する工程、
ｂ）  粘膜付着性ポリマーを作用物質含有の親油性マトリックスとの混合物の形でコアへ吹き付け塗布することによるか又はコアなしで回転アグロメレーション、析出又は吹き付け法によりプレペレット（ペレットコア）を製造する工程、
ｃ）  場合により製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができるアニオン性ポリマー又はコポリマーのコーティングを、工程ｂ）からのプレペレットに分散液又は有機溶液から吹き付け塗布することによりペレットを製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）からのペレットを自体公知のように、場合により製剤学的に通常の助剤を使用して充填又は混合することにより多粒子の剤形を製造する工程
を特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項記載の多粒子の剤形の製造方法。
【請求項２０】
前記製剤学的に通常の助剤は、可塑剤及び離型剤であることを特徴とする、請求項１９記載の多粒子の剤形の製造方法。
【請求項２１】
前記工程ｄ）において、工程ｃ）からのペレットを、ペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することにより多粒子の剤形を製造することを特徴とする、請求項１９又は２０記載の多粒子の剤形の製造方法。
【請求項２２】
工程ａ）及びｂ）を次のように実施する
ａ）  作用物質、親油性マトリックス用の１種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤を水に強力に混合することにより、親油性マトリックス用の１種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とのエマルション、分散液又は溶液を製造し、かつ６０μｍを超えない平均粒子サイズを有する水中油型調製物を製造することにより、内側マトリックス層を製造する、
ｂ）  場合により他の製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができる粘膜付着性ポリマー上に、工程ａ）からの水中油型調製物を吹き付け塗布して、回転アグロメレーション、押出又は造粒することによりプレペレットを製造し、その際、前記作用物質、親油性マトリックス用の１種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤は微細化された粉末の形で存在する
ことを特徴とする、請求項１９から２１までのいずれか１項記載の多粒子の剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）ではない、わずかに溶解性の作用物質のための多粒子の剤形、並びに前記剤形の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
WO 02/03955は、作用物質の舌下投与のための生体付着性の、マイクロスフェアに調製された剤形を記載している。このマイクロスフェアは、５０μｍよりも小さな平均直径を有し、かつ作用物質を非結晶の形でマイクロマトリックス中に含有し、生体付着性ポリマー中に埋め込まれている。この生体付着性ポリマーは、特にセルロース、キトサン又はアクリルコポリマーであることができる。
【０００３】
WO 02/051390は、作用物質の有効な放出を行うことができる、親油性マトリックス及び高い割合（＞７０％）のモノグリセリド有する調製物を記載している。
【０００４】
WO 02/64148は、ムコ多糖を含有する調製物、及びその製造方法を記載している。この場合、ムコ多糖、例えばヘパリンは、吸着補強剤、例えばキトサンと一緒に調製され、引き続き腸液溶解性コーティングが設けられるため、作用物質を小腸の中盤又は後半部分で放出することができる。腸液溶解性コーティングとして、例えばEUDRAGIT(R) L, S, L100-55タイプのアニオン性アクリルコポリマーが挙げられる。この調製物は、カプセル、錠剤及び顆粒剤を有していてもよい。
【０００５】
WO 02/43767は、細胞膜伝達部に連結している作用物質、ｐＨ値を低下させる薬剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤並びに酸安定性の伝達媒体を有し、前記伝達媒体は患者の胃を通過する経路において製剤学的組成物を保護しかつ胃内に存在するプロテアーゼとの接触を抑制する、生理学的に活性のペプチド作用物質用の経口の製剤学的組成物を記載している。この伝達媒体は、EUDRAGIT(R) L30 D-55らなる耐酸性コーティングでコーティングされているカプセルであることができる。
【０００６】
WO 03/007913は、作用物質が多数のいわゆる「パッチ」の形で含まれる経口の多粒子の剤形を記載している。「パッチ」とは、生体適合性材料からなる、直径５００μｍ〜５ｍｍ及び高さ１００〜１０００μｍの円盤状の対象物である。このパッチは、２つの層もしくは側からなり、一方の側は水又は体液に対してわずかに透過性の側、例えばエチルセルロースからなる側であり、かつ作用物質、例えばペプチド又はタンパク質を含有する第２の側は粘膜付着性のポリマー、例えばキトサン、ＣＭＣ、ポリアクリル酸又はペクチンと混合して存在することができる。このパッチは、タブレットに圧縮成形するか又はカプセルに充填することができ、これらは更に腸液溶解性コーティングが設けられている。この作用物質調製物は、更にいわゆるエンハンサー、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、エステル、表面活性物質及びプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることもできる。作用箇所で、例えば所定の腸部分内でカプセルは溶解し、「パッチ」が放出される。放出された「パッチ」は、粘膜付着性の側で腸粘膜に付着し、そこで作用物質を腸粘膜に向かって遅延放出することができる。前記「パッチ」の第２のわずかに透過性の側は、作用物質に、腸管側からの化学的又は酵素的な失活に対して所定の保護を提供し、かつこの側から作用物質が漏れ出るのを抑制する。
【０００７】
課題及び解決手段
WO 03/007913は、特に、腸管中で放出されかつそこで作用を行うことができる作用物質のための経口剤形を準備するための、注目すべきかつ高く評価されるべき解決策を提供している。この解決策の欠点は、特に繁雑な構造にあり、二層の「パッチ」構造の製造にある。前記剤形を胃液耐性で、腸液溶解性のコーティングを備えたカプセルとして準備することは特に不都合であると思われる。２．５ｍｍを明らかに超えるサイズの場合に、不十分な治療的再現性が生じる。カプセルが胃を通過する通過時間は著しく変化することがある。この場合、遅延された作用開始を見込まなければならない。更に、前記カプセルは前記コーティングの部分的な溶解後に迅速に又は緩慢に溶解することができる。このコーティング及びカプセルの両方の原理は不都合にも重複しているため、「パッチ」の全体で制御されない放出を見込まなければならない。前記カプセルは、少なくとも既に部分的に腸液が到達することができる状態で、現状の腸内容物又は腸蠕動に応じて、無傷のままであるか又は機械的に十分に破壊されることもある。まずコーティングされたカプセル構造物の破壊又は機械的負荷に応じて、一方で、大量の「パッチ」の急激な放出が生じるか、又は他方では望ましくない遅延された放出が生じることがある。従って、全体で改善された制御されるべき作用物質放出が望ましい。
【０００８】
特別な問題は、ＤＡＢ１０の範囲内でのわずかに溶解性の作用物質の場合に生じる。本発明の範囲内で、これは、ＤＡＢ１０による水中での溶解性が作用物質１質量部に対して水少なくとも３０体積部を示す作用物質である。本発明は、ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）である作用物質を明確に除外する、それというのもこれは他の発明の対象であるためである。水中にわずかに溶解するか又はあまり溶解しない作用物質は、剤形の調製の際に問題があり、特にこの作用物質は生物学的利用能が悪い。この理由から、このような多くの作用物質は、腸管外調製物としてだけ、つまり患者のコンプライアンスに明らかな欠点を有するインプラント又は注射剤としてだけ発展されている、又は所定の薬理作用にも関わらず市販されるまでに達した調製物として発展されない。公知の製剤学的発端を有するこの作用物質の経口投与形が発展される場合には、この剤形中に含まれる作用物質の大部分は身体に吸収されることができない。この残る生物学的利用能は、個別の場合の状況、例えば周囲の条件に著しく依存し、かつ恐らくは吸収する生体にも依存し、従って大きな変動に曝されることがある。従って、治療的に確実な適用は多くの場合に不可能である。従って、わずかに溶解性の作用物質をより良好に投与することができる剤形の必要性が生じる。
【０００９】
本発明の課題の１つとしては、ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）を除いたわずかに溶解性の作用物質の適切でかつ効果的な放出のために適している剤形を提供することであった。この剤形は、高い用量信頼性を提供し、かつ急速に胃を通過した後に、腸管中で良好に分配される。含まれる作用物質は、この場合、生理学的、化学的又は酵素的な失活に対して十分に保護されているのが好ましく、かつ定義された作用箇所で放出されて、高い割合の作用物質を身体に吸収させることができるのが好ましい。この放出箇所は、治療目的に応じて可変でありかつ確実に調節可能であるのが好ましい。
【００１０】
前記課題は、
ａ）  ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）ではない作用物質と、３７℃を超える融点を有する親油性マトリックスと、粘膜付着作用を有するポリマーとを有する内側のマトリックス層、
ｂ）  場合により製剤学的に通常の助剤で調製されていてもよい、主にアニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティング
とから主に構成されている、５０〜２５００μｍの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒又はアグロメラートを含有する、胃のｐＨ領域で崩壊する容器の形の経口の多粒子の剤形において、前記作用物質が、作用物質１質量部に対して水少なくとも３０体積部のＤＡＢ１０による水中での溶解性を示し、かつ親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつこの作用物質含有の親油性マトリックスは粘膜付着作用を有するポリマーからなるマトリックス中に埋め込まれていることを特徴とする、経口の多粒子の剤形により解決される。
【００１１】
発明の実施態様
本発明は、主に内側のマトリックス層と外側の皮膜形成されたコーティングとから構成されている、５０〜２５００、有利に１００〜１０００μｍ、特に有利に２００〜８００μｍの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒（例えば押出物、共沈物）又はアグロメレートを含有する、胃のｐＨ領域で溶解する容器の形の、特にタブレット、ミニタブレット、カプセルに充填されたペレット、サシェ又はドライシロップの形の経口の多粒子の剤形に関する。
【００１２】
内側のマトリックス層ａ）は、ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含む）ではない作用物質と、３７℃を超える融点を有する親油性マトリックスと、粘膜付着作用を有するポリマーとを含有する。場合によりもしくは一般に、前記の内側のマトリックス層は、親油性マトリックス中で又は粘膜付着作用を有するポリマーの調製のために、他の製剤学的に通常の助剤を含有してもよい。当業者にはこのような調製助剤は公知である。
【００１３】
外側の皮膜形成されたコーティングｂ）は、主にアニオン性のポリマー又はコポリマーからなり、これはまた場合により製剤学的に通常の助剤、例えば離型剤及び／又は可塑剤で調製されていてもよい。この調製物は、複数のアニオン性ポリマー又はコポリマーを混合物の形で存在することができる調製物を含める。
【００１４】
この作用物質は、作用物質１質量部に対して水少なくとも３０体積部のＤＡＢ１０による水中での溶解性を示し、かつ親油性マトリックス中に埋め込まれている。この作用物質含有の親油性マトリックスは、また、粘膜付着作用を有するポリマーからなるマトリックス中に埋め込まれている。
【００１５】
この多粒子の剤形は、含まれるペレット、粒子、顆粒（押出物、共沈物を含める）又はアグロメレートを、胃のｐＨ領域で放出するように調製されている。ペレット、粒子、顆粒（押出物、共沈物を含める）又はアグロメレートを含有し、かつ胃のｐＨ領域で崩壊する前記容器は、例えばカプセル、ゼラチンカプセル、タブレット、例えば圧縮成形されたタブレット、ドライシロップ調製物又はサシェであることができる。
【００１６】
外側のコーティングは、アニオン性ポリマーもしくはコポリマーの選択もしくは助剤との調製及びその層厚により調節され、これは４．０〜８．０、有利に５．５〜７．８、特に有利に５．８〜７．５のｐＨ領域で腸内で１０〜６０、有利に２０〜４０ｍｉｎで溶解するため、粘膜付着性のマトリックス層が露出し、腸粘膜に結合し、そこで親油性作用物質含有マトリックスが腸細胞と接触することができる。従って、親油性マトリックスの成分あり又はなしの前記作用物質は吸収されることができる。この親油性マトリックスは、作用物質と親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質とが、ＤＡＢ１０によるその水中での溶解性において＋／−５０％より大きくは異ならず、及び／又は付録Ｖ〜ＲＬ  ６７／５４８／ＥＷＧ、Ａ．８（Anhang V zu RL 67/548/EWG, A.8）による分配係数において＋／−６０％より大きくは異ならず、及び／又はMarszallにより測定されたそのＨＬＢ値において＋／−８０％より大きくは異ならないように選択される。
【００１７】
粘膜付着作用を有するポリマーもしくはコポリマーは、外側のコーティングが溶解し始めるｐＨ値に関して＋／−０．５、有利に＋／−０．３ｐＨ単位の範囲内で、少なくともηb＝１５０〜１０００、有利に２００〜９００ｍＰａ．ｓの粘膜付着作用及び１５ｍｉｎで１０〜７５０、有利に１０〜２５０、特に有利に１０〜１６０％の吸水率を有し、かつマトリックス層の作用物質割合は、粘膜付着作用を有するポリマーに関する含有量の最大で４０、特に０．００１〜１５又は０．０５〜５質量％であるように選択される。
【００１８】
内側のマトリックス層
この内側のマトリックス層は、作用物質担体として機能する。更に、この内側のマトリックス層は、前記作用物質を親油性マトリックス中に溶解させるか又は少なくとも結合させ、できればその生物学的利用のを高める機能を有する。この親油性マトリックスを取り囲む、粘膜付着性ポリマーからなるマトリックスによって、前記内側層の成分は腸粘膜と結合する。作用物質は、そこから、生体内へと到達することができる。この内側のマトリックス層は、更に作用物質を生理的、化学的又は酵素的な失活から保護する機能を有する。
【００１９】
この内側のマトリックス層は、次の２つのマトリックス成分：
ａ）  作用物質が溶解、分散、乳化又は単に混合されている親油性マトリックス成分と、
ｂ）  親油性マトリックスが埋め込まれている粘膜付着性マトリックス成分と
からなる。
【００２０】
この内側の親油性マトリックス成分は、作用物質担体として機能する。更に、この内側のマトリックス層は、前記作用物質を親油性マトリックス中に溶解させるか又は少なくとも結合させ、できればその生物学的利用のを高める機能を有する。更に、この内側のマトリックス層は、作用物質を、含有された脂質及び／又は両親媒性物質により、生理的、化学的又は酵素的な変性に対して保護し、腸上皮（腸細胞）を通した透過及び吸収を促進するため、前記作用物質はそこから生体内へと達することができる機能を有する。
【００２１】
親油性マトリックスが埋め込まれている粘膜付着性ポリマーからなる更なるマトリックス層又はコアは、第２の担体として機能する。更に、この層又はコアは、含まれた粘膜付着性ポリマーにより親油性マトリックスを腸粘膜に結合させることで、そこから作用物質が粘液層を通して腸細胞の表面に到達することができ、それにより親油性マトリックスと腸細胞との直接的な接触を行うことができるという機能を有する。この粘膜付着性マトリックス層又はコアは、更に、親油性マトリックスを生理的、化学的又は酵素的な分解／失活から保護する機能を有する。
【００２２】
作用物質／作用物質調製物
作用物質
本発明の範囲内で使用された作用物質は、特に
1. 疾病、病気、身体の損傷又は病的な苦痛の治癒、緩和、予防又は識別のため、
2. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態を識別するため、
3. 人体又は動物の身体から製造された作用物質又は体液を交換するため、
4. 病原体、寄生虫又は体外物質を阻止、排除又は無害化するため、又は
5. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態に影響を及ぼすため、
人体又は動物の身体上又は人体内又は動物の体内に適用されることが定められる。
【００２３】
ペプチド又はタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）ではないこの作用物質は、有利酸又は遊離塩基として使用することができる。対イオンとして、例えば生理学的塩基又は酸、許容性のアルカリ土類金属又はアルカリ金属又はアミン、並びに例えばアセタート、アジパート、アスコルバート、アルギナート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ブロミド、カーボナート、カルボキシメチルセルロース（遊離酸）、シトラート、クロリド、ジブチルホスファート、ジヒドロゲンシトラート、ジオクチルホスファート、ジヘキサデシルホスファート、フマラート、グルコナート、グルクロナート、グルタマート、ヒドロゲンカーボナート、ヒドロゲンタートラート、ヒドロクロリド、ヒドロゲンシトラート、ヨージド、ラクタート、アルファ−リポナート、マラート、マレアート、マロナート、パモアート、パルミタート、ホスファート、サリチラート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タートラート、タナート、オレアート、オクチルホスファートを使用することができる。
【００２４】
親油性マトリックスの作用物質割合は、例えば最大９０、特に１〜６０又は５〜５０質量％であることができる。内側のマトリックス層ａ）についての作用物質含有の親油性マトリックスの含有量は、有利に５〜６０、特に有利に１０〜５０質量％であることができる。
【００２５】
作用物質の生化学特性、例えば油中水の分配係数又は等電点等に依存して、この内側層ａ）は、付加的にエフラックスポンプ阻害剤、例えばケトコナゾール又はポリエチレン−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアラート（Solutol(R) HS15）を含有していてもよい。
【００２６】
この内側層ａ）は、更に浸透促進剤、特に可塑剤、例えばトリエチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、ジエチルセバカート、ジブチルセバカート、ポリマー、例えばカルボマー、キトサン、キトサン−システイン、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、Ｎ−トリメチル化キトサン、ポリカルボフィル−システイン、長鎖脂肪酸、そのエステル（例えばモノグリセリド及びジグリセリド）及びその塩、例えばラウリン酸、ラウリンスルホン酸、パルミチン酸、カプリル酸、カプリン酸、油酸、アシルカルニチン、キレート形成剤、例えばＥＤＴＡ、サリチラート、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、胆汁酸、例えばコール酸、コリルタウリン、コリルサルコシン、ケノデオキシコール酸及びそれらの塩、例えばコール酸Ｎａ、グリココール酸Ｎａ、タウロコール酸Ｎａ、タウロジヒドロフシジン酸Ｎａ、グリコジヒドロフシジン酸Ｎａ、界面活性剤及び乳化剤、例えばポリソルベート８０（Tween 80）、ポリオキシエチル化ヒマシ油（Cremophor EL）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（Pluronic(R) F68）、毒素、密着帯毒素（ＺＯＴ）並びにビタミン、例えばビタミンＥ（トコフェロール）又はビタミンＢ１２を含有することができる。
【００２７】
この内側層ａ）は、更に酵素阻害剤、例えばリパーゼ阻害剤、エステラーゼ阻害剤及び／又はグルコラーゼ阻害剤を含有することができる。
【００２８】
粘膜付着作用を有するポリマー
この内側のマトリックス層ａ）は、更に粘膜付着作用を有するポリマーを含有し、前記ポリマーは、作用物質含有の親油性マトリックスを取り囲むかもしくは埋め込んでいる。粘膜付着作用を有する適当なポリマーは、特にキトサン（キトサン及び誘導体、キトサン類）、メチルメタクリラート２０〜４５質量％とメタクリル酸５５〜８０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー、セルロース、特にメチルセルロース、例えばＮａ−カルボキシメチルセルロース（例えばBlanose(R)又はMethocel(R)）である。
【００２９】
粘膜付着作用を有するポリマーは、外側コーティングが溶解し始めるｐＨ値に関して＋／−０．５、有利に＋／−０．３ｐＨ単位の範囲内で、１５ｍｉｎで１０〜７５０、有利に１０〜２５０、特に有利に１０〜１６０％の吸水率を有するように選択される。
【００３０】
粘膜付着特性の測定
粘膜付着特性を特性決定するための適当な測定方法は、Hassan及びGallo著(1990)に記載されている（Hassan E.E.及びGallo J.M.著"A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhaesive Bond Strength" Pharma Res. 7 (5), 491 (1990)参照）。この方法は、ポリマーとムチンとの混合物の粘度（η、動粘度もしくは粘度係数）が、個々の成分の粘度の合計と異なっているという仮定に基づいている。次の関係
ηポリマーとムチンとの混合物＝ηムチン＋ηポリマー＋ηb
が成り立ち、その際、ηbは差を表す。ηbが高ければそれだけ、粘膜付着特性も高くなる。個々の成分は、まず回転粘度計でその粘度が測定される。粘膜付着性ポリマーの０．５％（ｗ／ｗ）水溶液とブタの胃からのムチンの１５％溶液とを使用した。粘膜付着特性ηbの測定のために、単独のムチン及びポリマーとそれらの混合物とを記載された濃度で測定した。
【００３１】
粘膜付着作用を有するポリマーは、外側コーティングが溶解し始めるｐＨ値に関して＋／−０．５、有利に＋／−０．３ｐＨ単位の範囲内で、粘度ηbとして測定した１５０〜１０００、有利に１５０〜６００ｍＰａ．ｓの粘膜付着作用を有するように選択される。
【００３２】
水和及び吸水
ポリマーの水和は、水を吸収するポリマーの親和性に基づく。ポリマーはこの吸水により膨潤する。これは、ポリマー中の水の化学ポテンシャルと、周囲環境中の水との間の不均衡が原因である。この水は、ポリマーの浸透圧に基づき、内側の相と外側の相との間で平衡が生じるまで吸収される。このときに、このポリマーは１００％まで水和されている。このときに、低い平均分子量を有するポリマーについて溶液が存在する。高い分子量を有するポリマー又は架橋されたポリマーについてはゲルが生じる。平衡になるまでの吸水は、例えばポリマー重量の１０００％に相当する、自重の１０倍までとなることができる。
【００３３】
吸水率の測定
吸水率の測定は当業者に周知である。適当な方法は、例えば、製薬学技術の教書／Rudolf Voigt著, Basel: Verlag Chemie, 5. 完全改訂版, 1984, 151頁, 7.7.6 unter "Aufsaugvermoegen"に記載されている。この方法は、いわゆるEnslin装置を用い、この場合、ガラスフィルター漏斗がホースを介して段階的ピペットと結合されている。このピペットは正確に水平に取り付けられていて、このガラスピペットはガラスフリットと同じ高さにある。１００％の吸水率は、この場合に、１５ｍｉｎで粘膜付着作用を有するポリマー１ｇ当たり水１ｍｌの吸水として定義される。
【００３４】
比較的急速な吸水もしくは水和及び高い水和度により、外側コーティングの溶解が始まる時点で、作用物質の迅速な保護及び腸粘膜への直接的な結合が保証される。粘膜付着マトリックス中の作用物質の結合は低いため、この作用物質は腸粘膜から直接生体内へ移行することができる。
【００３５】
粘膜付着特性を有するポリマーを含有するマトリックス中のｐＨ値の制御
粘膜付着作用は、多くの粘膜付着性ポリマーの場合にｐＨ依存である。マトリックス中のｐＨ値は、酸、塩基又は緩衝系の添加により適切に制御することができる。この内側のマトリックスは、例えば粘膜付着特性を有するポリマーとしてキトサンを含有することができ、このキトサンはアセタート緩衝系と一緒に使用される。アセタート／Ｎａ−アセタート緩衝剤（例えばｐＨ５．０〜５．５に調節）は、添加物としてマトリックス中に存在してもよいか、又はマトリックスが塗布されているコア上に設けられていてもよい。このように、キトサン（その誘導体を含む）は、より高いｐＨ値、例えばｐＨ６．０〜８．０で溶解し始める皮膜形成されたコーティングと組み合わせて使用することもできる。高い周囲ｐＨ値にもかかわらず、マトリックスの微小環境では低いｐＨ値が維持される。こうしてポリマーの粘膜付着特性は、通常では粘膜付着に作用しないか又は適切に作用しないはずのｐＨ範囲で利用することができる。これは、ｐＨ最適値がより高いｐＨ領域にある酵素に対して所定の保護を達成するという利点も有する。マトリックスのｐＨ値を塩基の添加によって高めかつ低いｐＨ値で溶解する皮膜形成されたコーティングと組み合わせることによって、同じ原理を逆の場合でも適用することができる。
【００３６】
適当な粘膜付着性ポリマーの選択の例
適当な粘膜付着性ポリマーの選択は、その粘膜付着特性及びその吸水性に基づく。このポリマーは、それぞれのｐＨ領域で、少なくともηb＝１５０〜１０００ｍＰａ．ｓの粘膜付着作用及び１５ｍｉｎで１０〜７５０％の吸水率を有するのが好ましい。次の表は例示した一覧を示す。
【００３７】
キトサンは、マトリックスｐＨ領域が例えば緩衝系を用いて約ｐＨ５．５の範囲に調節された場合に限り、例えばｐＨ５．５の環境ｐＨ領域（十二指腸）で又は他の環境ｐＨ領域（回腸又は結腸）で適用するために適している。
【００３８】
表中に列記された（メタ）アクリラートコポリマーは、ｐＨ７．２のｐＨ領域が、約ｐＨ５．５のｐＨ領域よりもより良好に適している。
【００３９】
アルギン酸Ｎａは、約ｐＨ５．５のｐＨ領域が適しているが、ｐＨ７．２のｐＨ領域は適していない。
【００４０】
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース及び架橋したポリアクリル酸は、５．５〜７．２の広いｐＨ領域にわたり適している。
【表１】
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*＝メチルメタクリラート３０質量％とメタクリル酸７０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー。
【００４１】
アニオン性（メタ）アクリラートコポリマーからなる外側コーティングｂ）
アニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティングコーティングｂ）は、胃液耐性のコーティングとして、胃液から内側の層ａ）を保護するために用いられる。更に、外側コーティングは、このコーティングが溶解し始める腸部分（十二指腸、空腸、回腸又は結腸）に達する時点まで、作用物質を場合による生理的、化学的又は場合による酵素的な失活から保護するために機能する。この外側コーティングは、特にいわゆる「胃腸管ターゲッティング」のために、つまり、その環境のｐＨ値により規定される腸部分での内側マトリックス層の適切な放出のために用いられる。内側層ａ）の放出の妨害を生じさせないことにより、外側コーティングの（メタ）アクリラートコポリマーはできる限り、作用物質又は内側層の粘膜付着性ポリマーとの相互作用を示さないか又はわずかにだけ相互作用を示すのが好ましい。
【００４２】
適当なアニオン性ポリマーもしくはコポリマーは、セルロースグリコラート（Duodcell(R)）、セルロースアセタートフタラート（CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric(R)）、セルロースアセタートスクシナート（CAS）、セルロースアセタートトリメリアート（CAT）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（HPMCP, HP50, HP55）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（HPMCAS -LF, -MF, -HF）、ポリビニルアセタートフタラート（PVAP, Sureteric(R)）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン−コポリマー（PVAc, Kollidon(R) VA64）、酢酸ビニル：クロトン酸−コポリマー９：１（VAC:CRA, Kollicoat(R) VAC）及び又はセルラックである。前記のポリマーもしくはコポリマーは、多様に十分に満足されるように、ｐＨ特異的な溶解を達成できるように調製することができる。
【００４３】
特に有利に、外側の皮膜形成されたコーティングは、主にアニオン性の基を有するモノマーの含有量５〜６０質量％を有する（メタ）アクリラート−コポリマーからなり、このコーティングは場合により製剤学的に通常の助剤、特に可塑剤で調製されていてもよい。冒頭に記載したポリマーと比較して、前記のアニオン（メタ）アクリラートコポリマーは、本発明の範囲内で、多くの場合に、溶解ｐＨ値のさらに正確でかつ再現可能なｐＨ特異的調節を行う可能性を提供する。この取扱及び適用も、一般にあまり煩雑ではない。
【００４４】
外側コーティングのための（メタ）アクリラート−コポリマーは、４０〜９５、有利に４５〜９０、特に３０〜  質量％までがアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルからなり、かつアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマー５〜６０、有利に８〜４０、特に有利に２０〜３５質量％を含有することができる。
【００４５】
一般に、前記の割合は１００質量％まで合計される。しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさないか又は本質的な特性を変化させずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリラート又はヒドロキシエチルアクリラートを含有していてもよい。
【００４６】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートである。
【００４７】
アニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーは、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸であることができる。
【００４８】
更に、メタクリル酸４０〜６０質量％とメチルメタクリラート６０〜４０質量％又はエチルアクリラート６０〜４０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) L又はEUDRAGIT(R) L100-55タイプ）が適している。
【００４９】
EUDRAGIT(R) Lは、メチルメタクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30Dは、EUDRAGIT(R) L  ３０質量％を含有する分散液である。この（メタ）アクリラートコポリマーは、約ｐＨ６．０〜６．５のｐＨ領域（空腸）において溶解させるために特に適している。
【００５０】
EUDRAGIT(R) L100-55は、エチルアクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30-55は、EUDRAGIT(R) L 100-55  ３０質量％を含有する分散液である。この（メタ）アクリラートコポリマーは、約ｐＨ５．５〜６．０のｐＨ領域（十二指腸）での溶解のために特に適している。
【００５１】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート８０〜６０質量％とからなるアニオン性の（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) Sタイプ）が適している。この（メタ）アクリラートコポリマーは、約ｐＨ６．5〜７．０のｐＨ領域（空腸もしくは回腸）での溶解のために特に適している。
【００５２】
特に有利に、メチルメタクリラート１０〜３０質量％と、メチルアクリラート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とからなる（メタ）アクリル酸コポリマーが適している。
【００５３】
EUDRAGIT(R) FSはメチルメタクリラート２５質量％、メチルアクリラート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％からなるコポリマー。EUDRAGIT(R) FS 30 Dは、EUDRAGIT(R) FS  ３０質量％を含有する分散液である。この（メタ）アクリラートコポリマーは、約ｐＨ７．０〜７．８のｐＨ領域（回腸もしくは結腸）での溶解のために特に適している。
【００５４】
更に、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３４質量％と、
メチルアクリラート２０〜６９質量％と、
エチルアクリラート０〜４０質量％と、及び／又は場合により
他のビニル系の共重合可能なモノマー０〜１０質量％と
から構成されたコポリマー（ただし、前記コポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても６０℃である）が適している。この（メタ）アクリラートコポリマーは、その良好な破断点伸びにより、特にペレットからタブレットへの圧縮成形のために適している。
【００５５】
更に、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３３質量％と、
メチルアクリラート５〜３０質量％と、
エチルアクリラート２０〜４０質量％と、
ブチルメタクリラート１０より多く〜３０質量％と、
場合により
他のビニル系の共重合可能なモノマー０〜１０質量％（その際、前記モノマーの割合は１００％まで合計される）と
から構成されたコポリマー（ただし、前記ポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度（glass transition temperature）（中心点温度Ｔmg）は５５〜７０℃である）が適している。このタイプのコポリマーは、その良好な機械的特性により、特にペレットからタブレットへの圧縮成形のために適している。
【００５６】
上記コポリマーは、特に次のラジカル重合した単位から構成されている：
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にメタクリル酸２０〜３３、有利に２５〜３２、特に有利に２８〜３１質量％、
メチルアクリラート５〜３０、有利に１０〜２８、特に有利に１５〜２５質量％、
エチルアクリラート２０〜４０、有利に２５〜３５、特に有利に１８〜２２質量％、
ブチルメタクリラート１０より多く〜３０、有利に１５〜２５、特に有利に１８〜２２質量％、
その際、前記モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、有利に５９〜６６、特に有利に６０〜６５℃であるように選択される。
【００５７】
特別な放出プロフィールもしくは放出位置の調節のために、前記のコポリマーの混合物を使用することもできる。
【００５８】
ガラス転移温度とは、特にISO 11357-2,ポイント3.3.3による中心点温度Ｔmgであると解釈される。この測定は、可塑剤の添加なしで、１００ｐｐｍより低い残留モノマー含有量（ＲＥＭＯ）で、１０℃／ｍｉｎの加熱速度でかつ窒素雰囲気下で行われる。
【００５９】
このコポリマーは、有利に、主に〜もっぱら、上記の量の範囲で、９０、９５又は９９〜１００質量％までモノマーのメタクリル酸、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルメタクリラートからなる。
【００６０】
しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさせずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリラート、ブチルアクリラート、ヒドロキシエチルメタクリラート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル及び／又はそれらの誘導体を含有していてもよい。
【００６１】
前記のコポリマーは大部分市販されていているか、又は自体公知のように、ラジカルによる塊状重合、溶液重合、パール重合、乳化重合によって得ることができる。このコポリマーは、加工の前に、適当な粉砕、乾燥又は噴霧プロセスにより、本発明による粒度範囲にしなければならない。これは、押し出されかつ冷却された顆粒ストランドの簡単な破砕又はホットカットによって行うことができる。
【００６２】
特に、他の粉末又は液体との混合の際に、粉末の使用が有利である。粉末の製造のための適当な装置は当業者には周知であり、例えばエアジェットミル、ピン付きディスクミル、扇形ミルである。場合により、相応する篩別工程を行ってもよい。工業的な大容量の適当なミルは、例えば約６ｂａｒの加圧で運転されるリバースジェットミル（Multi No. 4200）である。
【００６３】
コポリマーの製造
前記の（メタ）アクリラートコポリマーは、モノマーのラジカル重合により得られる（例えばEP 0 704 207 A2及びEP 0 704 208 A2参照）。このポリマーは、公知のように、例えばDE-C 2 135 073に記載の方法によりラジカル乳化重合により水相中で有利にアニオン性乳化剤の存在で製造することができる。
【００６４】
有機溶液
前記の（メタ）アクリラートコポリマーは、有機溶液の形で、例えば１０〜３０質量％の濃度で準備することができる。溶剤として、例えばアセトン、イソプロパノール又はエタノール又はそれらの混合物を使用することができ、これは場合により水の割合を約１０質量％までで含有することができる。しかしながら水性分散液が有利である。
【００６５】
分散液
前記（メタ）アクリラートコポリマーは、乳化重合体として、有利に１０〜５０質量％、特に２０〜４０質量％の水性分散液の形で製造及び適用することができる。市販形態として、３０質量％の固体含有量が有利である。加工のために、メタクリル酸単位の部分的中和は不必要であるが、しかしながら、例えばコーティング剤分散液の安定化又は増粘が望ましい場合には、これは５〜１０Ｍｏｌ％までの範囲内で可能である。ラテックス−粒子サイズの重量平均値は、一般に４０〜１００ｎｍ、有利に５０〜７０ｎｍであり、これは加工技術的に望ましい１０００ｍＰａ・ｓより低い粘度を保証する。
【００６６】
例えば１０〜５０Ｍｏｌ％までの高い中和度又は完全な中和の場合に、前記コポリマーは溶解した状態に移行することができる。
【００６７】
アニオン性コポリマーの溶液を製造するために一般に、酸基の部分的又は完全な中和が必要である。アニオン性コポリマーは、例えば徐々に水中に１〜４０質量％の最終濃度で撹拌混合することができ、その際、塩基性物質、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウム又は有機塩基例えばトリエタノールアミンの添加により部分的に又は完全に中和させることができる。既にその製造の際に（部分）中和の目的で塩基、例えばＮａＯＨが添加されて、粉末が既に（部分）中和されたポリマーであるコポリマーの粉末を使用することも可能である。溶液のｐＨ値は、一般に４を超え、例えば４〜約７の範囲内にある。
【００６８】
この分散液は、例えば公知のように噴霧乾燥又は凍結乾燥されていてもよく、再分散可能な粉末の形で提供することができる（例えばEP-A 0 262 326参照）。他の方法は、凍結乾燥又は凝固及び押出機中での水の絞り出しに引き続き造粒である（例えばEP-A 0 683 028参照）。
【００６９】
意外にも、噴霧乾燥又は凍結乾燥されかつ再分散された粉末からなるコポリマー分散液は高い剪断安定性を有することが見出された。これは特に吹き付け塗布の場合に有利である。この利点は、特に、分散液中に含まれるコポリマーが２〜１０Ｍｏｌ％まで部分中和された形で存在する場合に強化される（コポリマー中に含まれる酸基に対して）。この目的のためにＮａＯＨの添加による部分中和が有利である。アニオン性乳化剤は０．１〜２質量％の量で含まれるのが有利である。乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウムが特に有利である。
【００７０】
層厚
外側コーティングの層厚は、有利に２０〜２００、特に５０〜１２０μｍの範囲内にあるのが有利である。
【００７１】
本発明の有利な作用
本発明による剤形は、水中でわずかに溶解性の又は溶解性が悪い作用物質の適切でかつ有効な放出のために適している。この剤形は、高い用量信頼性を有しかつ腸管中で良好に分配される。含有される、水中でわずかに溶解性の又は溶解性が悪い作用物質は、この場合、生理的又は酵素的失活に対して十分に保護され、かつ定義された作用箇所で放出され、高い割合の作用物質を身体に吸収させることができる。この剤形は、従って比較的少ない作用物質で十分である、それというのも作用物質はわずかにしか失われないためである。副作用の危険は、適切な放出により全体として低減される。作用箇所は、治療標的に応じて可変に調節することができる。作用物質吸収の時点は、従ってより良好に制御することができる。経口剤形である場合に、この経口剤形は全体として、他の適用剤形と比較して患者により良好に受け入れられる（患者コンプライアンス、"patient compliance"）。水中にわずかに溶解性又は溶解性が悪い作用物質の多くは、それにより初めて経口で適用することができ、かつ特に腸管外適用の場合と同様に適用の危険が少ない。この適用のコストも低く維持される、それというのも適用のための専門家が必要ないためである。
【００７２】
マトリックス系からの促進された放出と同時に、生物学的利用能も同時に向上することができ、その際、粘膜付着作用を有するポリマーの割合は、質量％で、作用物質の割合よりも２倍、有利に１０〜２００倍高い。
【００７３】
親油性マトリックス
本発明の特別な態様は、作用物質が、３７℃を上回る、有利に４０℃を上回る、特に有利に４５℃を上回る融点（示差走査熱量測定、ＤＳＣにより測定）を有する親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつ作用物質含有の親油性マトリックスが、粘膜付着作用を有するポリマーからなるマトリックスに埋め込まれている場合に生じる。親油性マトリックス中の調製は、作用物質、有利にわずかに溶解性の又は難溶性の作用物質（ＤＡＢ１０の範囲内で）の作用物質の溶解性もしくは生物学的利用のを改善することを目的としている。
【００７４】
本発明の範囲内で親油性マトリックスとは、作用物質を溶解、懸濁又は乳化させることができる物質又は物質の混合物であると解釈される。親油性マトリックスの１種の物質又は複数の物質は、通常の製剤学的作用物質及び粘膜付着作用を有するポリマーとは異なっている。親油性マトリックスの１種の物質又は複数の物質は、有利に疎水性又は両親媒性特性を有している。親油性マトリックスは、両親媒性マトリックス又はリポイドのマトリックスとも言われる。
【００７５】
この親油性マトリックスは、単独の物質、例えば１種の脂質、又は物質の混合物、例えば複数の脂質の混合物からなることができる。混合物の場合に、ＤＡＢ１０による水溶性、分配係数及び／又はＨＬＢ値について次に記載された特性は、それぞれ混合物の物質の重量部及び値からの相加平均から算出される。使用された物質は毒性であってはならない。
【００７６】
作用物質と親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質とは、ＤＡＢ１０による水中でのその溶解性が有利に＋／−５０％より大きくは異ならず、有利に＋／−２５％より大きくは異ならず、及び／又は付録Ｖ〜ＲＬ  ６７／５４８／ＥＷＧ，Ａ．８によるその分配係数が＋／−６０％より大きくは異ならず、有利に＋／−３０％より大きくは異ならず、及び／又は複数の物質の一つが一つのＨＬＢ値に分類することができる場合に、Marszallにより測定したそのＨＬＢ値が＋／−８０％より大きくは異ならず、有利に＋／−４０％より大きくは異ならない。作用物質と親油性マトリックスの適合性が少なくとも１つの、有利に２つの又は全ての３つの前記の特性において高まればそれだけ、剤形中の作用物質の溶解性及び生物学的利用能がより良好になる。
【００７７】
水中の溶解性
作用物質及び親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質の水中での溶解性は、ＤＡＢ１０（ドイツ薬局方、第１０版、第３付録、１９９４、Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart及びGovi Verlag, Frankfurt a. M.、第２付録（１９９３）、ＩＶ一般規定、第５〜６頁、"Loeslichkeit und Loesungsmittel";  s. a. Ph. Eur. 4.07, 2004）により規定することができる。溶解性のこの定義は、物質もしくは薬物１質量部に対して溶剤の体積部の数値に関して行われる。「わずかに溶解性」の定義は、物質もしくは薬物１質量部に対して溶剤３０質量部より高く〜１００まで体積部を必要とする物質を表し、「難溶性」の定義は、物質もしくは薬物１質量部に対して溶剤１００体積部より高く〜１０００部までを必要とする物質を表す。
【００７８】
分配係数
作用物質及び親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質についての分配係数は、付録Ｖ〜ＲＬ  ６７／５４８／ＥＷＧ，Ａ．８, "Verteilungskoeffizient"により規定することができる。
【００７９】
ＨＬＢ値
ＨＬＢ値は、１９５０年にGriffinにより紹介された、非イオン性界面活性剤の親水性もしくは親油性の基準である。この値は実験的にMarszallによるフェノール滴定法により決定される；"Parfuemerie, Kosmetik", ６０巻、１９７９、第４４４〜４４８頁参照；他の文献Roempp, Chemie-Lexikon,第８版、１９８３、第１７５０頁。更に、例えばUS 4 795 643（Seth）参照。ＨＬＢ値（親水性／親油性バランス）は、非イオン性物質の場合にのみ正確に決定できる。アニオン性物質の場合には、この値は計算により測定することができるが、実際には常に１４を超えるか又は１４をはるかに超える。
【００８０】
この作用物質及び親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質についてのＨＬＢ値は、たいていの場合Marszallにより測定することができ、製剤学的又は化学的参考文献又は教書の表から引用することができるか、又はイオン性物質の場合には計算により測定することができる。
【００８１】
親油性マトリックス中の作用物質
有利に、剤形は親油性マトリックス中に作用物質を含有し、前記作用物質は、作用物質１質量部に対して水少なくとも３０体積部、特に３０体積部より高く〜１００体積部まで、又は１００体積部より高く〜１０００体積部までの、ＤＡＢ１０による水中での溶解性を有する。有利な作用物質は、従って、ＤＡＢ１０の定義によりわずかに溶解性又は難溶性である。
【００８２】
親油性マトリックス中に調製される作用物質は、例えばＢＣＳクラスＩＩ及びＩＶ（Amidon教授による生物薬剤学分類系）のグループから選択することができる。ＢＣＳクラスの作用物質は、当業者に公知である。親油性マトリックス中に調製される作用物質は、例えば抗アンドロゲン、抗抑鬱剤、抗糖尿病薬、抗リューマチ薬、グルココルチコイド、細胞分裂抑制剤、偏頭痛薬、神経弛緩剤、抗生物質、エストロゲン、ビタミン、向精神薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、Ｃａチャンネル遮断薬、利尿剤、強心配糖体、抗てんかん薬、利尿剤／抗緑内障薬、尿酸形成抑制剤、Ｈ2レセプター遮断薬及びウイルス抑制剤のグループから選択することができる。
【００８３】
親油性マトリックス中に調製される作用物質は、例えばビカルタミド、アナストロゾール、グリミプリド（Glimiprid）、ニルタミド、ブロモクリプチン、ケトチフェン、レトロゾール、ナラトリプタン、ガンシクロビル、オリスタット、メソプロスズトール（Mesoprosztol）、グラニストロン、ピオグリタゾン、ラミブジン、ロシグリタゾン、ジドブジン、エナラプリル、アテノロール、ナドロール、フェロジピン、ベプリジル、フロセミド、ジゴキシン、ジギトキシン、カルバマゼピン、アセタゾラミド、アロプリノール、シメチジン、ラニチジン、オキサカルバゼピンであることができる。
【００８４】
親油性マトリックス／粘膜付着作用を有するポリマー
有利な実施態様の場合には、親油性マトリックスと粘膜付着作用を有するポリマーとの可能な相互作用も考慮される。制御することができない相互作用を避けるために、親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質と粘膜付着作用を有するポリマーとは、有利に同じイオン特性を有する、つまり両方とも一致して、少なくともカチオン性が上回る特性を有するか、一致してアニオン性の特徴を有するのが好ましい。反対のイオン特性を有する物質を選択する場合には、粘膜付着作用を有するポリマーは、有利に少なくとも５０％まで、特に有利に１００％まで中和された形で存在するのが好ましい。この中和は、酸又は塩基の添加により公知のように行うことができる。
【００８５】
親油性マトリックスを構成するための１種又は数種の物質
有利に親油性マトリックスは、８０〜１００質量％まで、有利に９０〜１００質量％まで、特に有利に１００質量％まで、（平均）ＨＬＢ値０〜１５、有利に２〜１０を有する物質からなるか又は前記物質の混合物からなる。親油性マトリックスは、製剤学的に通常の助剤、特に安定剤、増粘剤又は吸着剤０〜２０、有利に０〜１０質量％を含有することができる。特に有利に、製剤学的に通常の助剤は含まれない。
【００８６】
親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質は、例えば、油、脂肪、モノ−、ジ−又はトリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、特にＣ5〜Ｃ20−脂肪酸及び／又はＣ5〜Ｃ20−アルコール（その塩、エーテル誘導体、エステル誘導体又はアミド誘導体を含める）、リン脂質、レシチン、乳化剤、リポイド、脂溶性ビタミン又は界面活性剤のグループに属することができる。
【００８７】
親油性マトリックスは、例えば次のピリド調製物を含有することができる：（Imwitor 308）＞８０％のモノエステル割合を有するグリセリルモノカプリラート、（Imwitor 312）＞９０％のモノエステル割合を有するグリセリルモノラウラート、（Imwitor 491）＞９０％のモノエステル割合を有するグリセロールモノステアラート（Ｃ16＋Ｃ18）、（Imwitor 900 P）４０〜５５％のモノエステル割合を有しかつ４０〜６０％のＣ18含有率を有するグリセロールモノステアラート、（Imwitor 900 K）４０〜５５％のモノエステル割合を有しかつ６０〜８０％のＣ18含有率を有するグリセロールモノステアラート、（Imwitor 742）４５〜５５％のモノエステル割合を有する中鎖長のＣ8〜Ｃ10グリセリド、（Imwitor 928）Ｃ12を主成分としかつ３４〜３６％のモノエステル割合を有する植物系の飽和Ｃ10〜Ｃ18脂肪酸の部分グリセリド、Ｃ8及びＣ10グリセリド、カプリル酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ。
【００８８】
親油性マトリックスは、例えば次のピリド調製物を含有することができる：
親油性マトリックスは、脂肪又はリピド、例えば飽和又は不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、トリグリセリドの単一成分又は混合物からなることができる。特に、グリセリン−ステアリン酸エステル、グリセリン−パルミチン酸エステル、グリセリン−ミリスチン酸エステル、グリセリン−パルミチン酸−ステアリン酸エステル、グリセリン−ラウリン酸エステル、グリセリン−カプリル酸エステル、グリセリン−油酸エステル、このエステルの例は、Imwitor(R) - 308, - 312, - 491, 742, - 900, - 928, - 988並びにGelucire (R) 44/14, - 50/13, Geleol, Compritol E ATO, Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet  212,ココヤシ脂肪である。
【００８９】
ロウ、例えばカルナバロウ、蜜ロウ、羊毛ロウ、グリセリンベヘン酸エステル。
【００９０】
油、例えばヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、綿実油、トウモロコシ油、扁桃油、落花生油、オリーブ油、ココヤシ油、キャロット油、小麦胚芽油、ウォールナッツ油。
【００９１】
ニュートラルオイル、例えばイソプロピルミリスタート、−パルミタート、−ステアラート、中鎖長グリセリド（Miglyol(R)）。
【００９２】
脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチンアルコール、グリセリンホルマール。
【００９３】
脂肪酸アミド、例えばステアリン酸アミド、パルミチン酸アミド、ラウリン酸アミド。
【００９４】
短鎖長の脂肪族及び芳香族カルボン酸エステル、例えばジブチルフタラート、ジエチルセバカート、ジブチルセバカート、トリブチルシトラート、アセチルトリブチルシトラート、グリセリントリアセタート。
【００９５】
脂肪族長鎖長のカルボン酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、油酸、カプリル酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸。並びに例えばそれらのＮａ塩、Ａｌ塩及びＭｇ塩。
【００９６】
脂肪族の短鎖長及び中鎖長のカルボン酸、例えば吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸。
【００９７】
並びに例えばそれらのＮａ塩、Ａｌ塩及びＭｇ塩。
【００９８】
Ｗ／Ｏ乳化剤、例えばコレステロール、グリセリンモノステアラート、エチレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート（Span(R) 80）、−パルミタート（Span(R) 40）、−ラウラート（Span(R) 20）、−ステアラート（Span(R) 60）、ソルビタントリオレアート（Span(R) 85）、ソルビタントリステアラート（Span(R) 65）、ソルビタンセスキオレアート（Arlacel(R) 83）、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸Ａｌ、ステアリン酸Ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタントリステアラート（Tween(R) 65）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレアート（Tween(R) 85）。
【００９９】
非イオン性Ｏ／Ｗ乳化剤、例えばマクロゴルステアラート４００（Chremophor(R) A）、マクロゴルラウリルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタンモノラウラート、−ステアラート、−パルミタート、−オレアート、マクロゴル−１５００−グリセリントリリシノエラート、マクロゴル−グリセリンヒドロキシステアラート（Cremophor(R) RH）、マクロゴル−１０００−グリセリンモノラウラート、−ステアラート、−オレアート、サッカロースモノステアラート。ポリソルベート６０（Tween(R) 60）、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 49）、ポリソルベート８０（Tween(R) 80）、ポリソルベート４０（Tween(R) 40）、ポリソルベート２０（Tween(R) 20）、ポリオキサマー４０７（Lutrol(R) F 127）、ポリオキサマー１８８（Lutrol(R) F 68）、ポリオキシエチレンリシノラート（Cremophor(R) EL）、ポリオキシエチレン−５−ステアリルステアラート、
イオン性Ｏ／Ｗ乳化剤、例えばセチルステアリルスルファート（Lanette(R) E）、Ｎａラウリルスルファート（Texapon(R) Z）、Ｎａグリココラート、ヘデラゲニン、
両親媒性乳化剤、例えばリン脂質、レシチン、卵ホスファチジルコリン（卵レシチン）、大豆ホスファチジルコリン（大豆レシチン）、ベタイン、スルホベタイン、セラミド（スフィンゴミエリン）、
ビタミン、例えばレチノール（ビタミンＡ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、アルファ−トコフェロール及びアルファ−トコフェロールアセタート（ビタミンＥ）及びそれらの誘導体、フィロキノン（ビタミンＫ）、
ガラクトリピド、例えばモノガラクトシル−ジアシルグリセリン、ジガラクトシル−ジアシルグリセリン、トリガラクトシル−ジアシルグリセリン、
芳香油、例えばアニス油、シトロネラ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、カモミール油、カルダモン油、松葉油、キャラウェー油、ハイマツ油、ラベンダー油、ミント油、ナツメグ油、チョウジ油、ペパーミント油、ローズマリー油、サルビア油、
テルペン、例えばメントール、リナロオール、１，４−シネオール、ピレトリン、ボルネオール、オイデスモール、フィトール、マノオール、アザジラクチン、ニンビン、
これらは、所望の溶解性、分配係数（油／水の分配係数としても公知）又はＨＬＢ値の調節のために特有に個々に又は混合物として選択することができる。
【０１００】
有利に、作用物質は、少なくとも１０％、特に有利に少なくとも２０％、特に少なくとも５０％まで親油性マトリックス中に溶ける。
【０１０１】
内側のマトリックス層ａ）についての作用物質含有の親油性マトリックスの含有量は、有利に５〜６０、特に有利に１０〜５０質量％であることができる。
【０１０２】
有利に、親油性マトリックスは、グリセリンモノカプリラート少なくとも５０質量％まで、コール酸Ｎａ１０質量％まで、トコフェロールスクシナート１０質量％まで、エフラックスポンプ阻害剤１〜５質量％を、作用物質がＰｇｐエフラックスポンプの基質、例えば、Solutol HS 15、トリグリセリド、特にトリステアラートである場合に含有し、その際、これらの成分は１００％まで添加される。この親油性マトリックスは、粘膜付着性ポリマー中に直接混入することができるか、又は水中に乳化させて粘膜付着性ポリマーに混入することができる。後者の場合に、水相は弱酸、例えばクエン酸を有していてもよい。
【０１０３】
方法
プレペレット及びペレットの製造
この造粒は、作用物質不含の球（ノンパレル）に行ってもよく又はコア不含のペレットを製造してもよい。
【０１０４】
まず、コアあり又はコアなしで内側のマトリックス層を作成する。このなおコーティングされていない、丸められた層はプレペレットといわれる。
【０１０５】
中性のコアなしの実施
まず、作用物質を親油性マトリックス中に溶解、分散又は混合させる。このために、全ての公知の製剤学的方法が適用可能である。次いで、マトリックスのどの程度の親油性及び化学的−物理的特性が許容されるかによって、親油性マトリックスを水性媒体中に乳化又は分散又は溶解させる。
【０１０６】
水性媒体として、単なる水を用いるか、又は酸、弱塩基及び塩の水性調製物を使用する。例えば１５％の酢酸溶液。
【０１０７】
こうして得られたエマルション、分散液又は溶液は、粘膜付着性ポリマーを更にペレットの形に加工するための結合剤として利用される。
【０１０８】
内側のマトリックス層ａ）の合わせられた内容物を、回転アグロメレーション、析出、押出、造粒又は吹き付け法のような方法により、特に超音波流動層吹き付け法により丸めて、例えば５０〜１０００μｍの定義されたサイズのなおコーティングされていないペレット（プレペレット）にすることができる。全体のペレット体積は作用物質負荷のために提供されるのが有利である。
【０１０９】
次の段落では、回転アグロメレーションの例に関する実施を説明する。ローター取付部材を備えた流動層装置（例えばGlattのGPCG1）中に、粘膜付着性ポリマー粉末を微結晶セルロース粉末（ＭＣＣ）と共に装入する。ＭＣＣの割合は、全体の粉末分の５０％までであることができる。エアフローもしくはローター取付部材を始動し、結合剤を吹き付ける。それにより、水相が粘膜付着性ポリマーを膨潤させ、ＭＣＣの加湿を引き起こし、これは、ローター取付部材の遠心力によるプレペレットの形成のために必要である。このＭＣＣの割合は材料の改善された成形性のために利用され、従って、生じるプレペレットの物理的特性（例えば密度、耐摩耗性、形状等）の調節のためにも利用される。生成プロセスの間に、結合剤の親油性成分は粉末粒子の表面に分配され、かつそれによりマイクロドメインの形でペレット中に均質に分配もしくは埋め込まれる。
【０１１０】
中性のコアを用いた実施態様
この実施態様の場合には、作用物質の親油性及び／又は両親媒性溶液を、既に粘膜付着性ポリマーを（分散液又は溶液として）含有する水性媒体中に乳化、分散又は溶解させる。このエマルション、分散液又は溶液を、次いで中性のコア上に公知の流動層装置を用いて吹き付け、層として形成させる。前記混合物の十分な噴霧性を保証するために、たいていの場合、低い粘度を有する混合物を調製する必要がある。この目的のために、粘膜付着作用を有するポリマーは比較的低い濃度で、例えば１〜高くても１０、有利に２〜５質量％に調節されるのが好ましい。更に、界面活性剤、例えばTweenの０．１〜２０、有利に０．５〜１０質量％の濃度での添加は、表面張力を低減するために有利である。
【０１１１】
作用物質の他に、これは更に次のような製剤学的な助剤を含有することができる：結合剤、例えばセルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリラート、デンプン及びその誘導体、糖可溶化剤等。
【０１１２】
相応する塗布方法は、例えばBauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang著、「Ueberzogene Arzneiformen」、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 第７章、第１６５〜１９６頁から公知である。
【０１１３】
詳細は、当業者に更に次の教書から公知である。例えば次のものを参照：
−  Voigt, R.著（1984）：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
−  Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.著：Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),特に第１５章及び第１６章、第６２６頁〜第６４２頁.
−  Gennaro, A.,R. (編者), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), 第８８章、第１５６７頁〜第１５７３頁.
−  List, P. H.(1982)著： Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
内側のマトリックスコア（もしくはプレペレット）の製造後に、これを再び有利に吹き付け法で外側コーティングを設け、完成されたペレットが得られる。ペレットの製造は、有機溶液又は有利に水性分散液から吹き付け塗布によって行われる。この実施のために、この場合に均質でかつ無孔性のコーティングを得ることが重要である。
【０１１４】
トップコート
ペレットは、付加的に顔料添加されたコーティングが設けられていてもよいが、このコーティングは溶解−ｐＨ値に影響を及ぼしてはならない。例えば顔料添加されたヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他の水溶性又は水中で急速に崩壊するポリマーからなるコーティングが適している。
【０１１５】
製剤学的に通常の助剤
本発明による調製物は、その製造の際に通常の助剤もしくは添加物を添加されていてもよい。根本的に無論、全ての使用した物質は毒物学的に問題なく、かつ特に製剤中で患者への危険なしに使用されることが必要である。
【０１１６】
製剤コーティング又は被覆中の前記の通常の助剤の使用量及び使用は、当業者に公知である。通常の添加物は、例えば可塑剤、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤、界面活性剤、滑剤又は矯味剤であってよい。これらは、投与助剤として用いられ、かつ確実でかつ再現可能性のある製造方法並びに良好な長期貯蔵安定性を保証するか又はこれらは前記剤形中で更に有利な特性を達成することが望ましい。これらはこの投与前に前記ポリマー調製物に添加され、かつ前記コーティングの透過性に影響を及ぼし、これを場合により付加的な制御パラメーターとして利用してよい。
【０１１７】
剥離剤：
剥離剤は、通常は親油性特性を有し、かつ通常は吹付け懸濁物に添加される。これらは、フィルム化の間の前記コアの凝集を妨げる。有利には、タルク、Ｍｇ−ステアラート又はＣａ−ステアラート、粉砕したシリカ、カオリン又は、ＨＬＢ値３〜８を有する非イオン性の乳化剤が使用される。本発明によるコーティング剤及び結合剤中の離型剤の通常の使用量は、前記コポリマーに対して０．５〜１００質量％である。
【０１１８】
顔料：
これらのコーティング剤と不適合の顔料は特に、（メタ）アクリラート−コポリマー分散体に直接的に、例えば混和により添加される場合に、前記（メタ）アクリラートコポリマーの乾燥質量に対して、例えば２０〜４００質量％の通常の適用量において、前記分散体の不安定化、凝結、分離現象又は類似した不所望な効果を生じる顔料である。更に、この使用すべき顔料は無論、毒性がなく、かつ医薬的な目的に適する。これに関して、例えば以下を参照：Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4号, 156頁 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV ,1980.08.25。
【０１１９】
前記コーティング剤と不適合である顔料は例えば、酸化アルミニウム顔料であってよい。不適合の顔料は例えば、イエローオレンジ、コチニールレッド塗料、酸化アルミニウムベースの色素顔料、又はアゾ色素、スルホン酸色素、イエローオレンジＳ（Ｅ１１０、Ｃ．Ｉ．１５９８５、ＦＤ＆Ｃイエロー６）、インジゴカルミン（Ｅ１３２、Ｃ．Ｉ．７３０１５、ＦＤ＆Ｃブルー２）、タルトラジン（Ｅ１０２、Ｃ．Ｉ．１９１４０、ＦＤ＆Ｃイエロー５）、ポンソー４Ｒ  （Ｅ１２５、Ｃ．Ｉ．１６２５５、ＦＤ＆ＣコチニールレッドＡ）、キノリンイエロー（Ｅ１０４、Ｃ．Ｉ．４７００５、ＦＤ＆Ｃイエロー１０）、エリスロシン（Ｅ１２７、Ｃ．Ｉ．４５４３０、ＦＤ＆Ｃレッド３）、アゾルビン（Ｅ１２２、Ｃ．Ｉ．１４７２０、ＦＤ＆Ｃカルモイシン）、アマランス（Ｅ１２３、Ｃ．Ｉ．１６１８５、ＦＤ＆Ｃレッド２）、ブリリアントアシドグリーン（Ｅ１４２、Ｃ．Ｉ．４４０９０、ＦＤ＆ＣグリーンＳ）である。
【０１２０】
前記顔料の上述のＥ−値は、ＥＵ−番号表示に関連する。これについては次のものも参照：Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4号, 156頁 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV ,1980.08.25。このＦＤ＆Ｃ−番号は、U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)に記載されたU.S. Food and Drug Administration (FDA)による食品、薬品及び化粧品における認可に関している。
【０１２１】
可塑剤
他の添加物は、可塑剤であってもよい。通常の量は、０〜５０、有利に２〜２０、特に５〜１０質量％である。
【０１２２】
可塑剤は、種類（親油性又は親水性）及び添加した量に応じて、前記ポリマー層の機能性に影響を及ぼしてよい。可塑剤は、前記ポリマーとの物理的な相互作用により、このガラス転移温度の降下を生じ、この添加量に依存せずにこの皮膜形成を促進する。適した物質は通常、１００〜２００００の分子量を有し、かつ親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を１分子中に１個以上含有する。
【０１２３】
適した可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール２００〜１２０００である。有利な可塑剤はトリエチルシトラート（ＴＥＣ）及びアセチルトリエチルシトラート（ＡＴＥＣ）である。更に通常室温で液状のエステル例えばシトラート、フタラート、セバケート又はひまし油を挙げることができる。有利にはクエン酸エステル及びセバシン酸エステルが使用される。
【０１２４】
前記調製物への前記可塑剤の添加は公知の方法で、水溶液中に直接又は前記混合物の熱的な前処理後に実行されてよい。可塑剤の混合物も使用してもよい。
【０１２５】
多粒子の剤形の製造
この作用物質含有のコーティングされたペレットは、製剤学的に通常の助剤を用いて、自体公知のように多粒子の剤形、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することができ、これらは、含まれるペレットが胃のｐＨ領域で遊離されるように調製されている。多粒子の剤形としてのこの製造は高い用量信頼性を提供し、腸管中でのペレットの良好な分配の利点を提供する。本発明による多粒子の剤形は、更に異なる作用物質及び／又は異なるペレット構造を有する多様なペレットタイプを含有していてもよい。
【０１２６】
圧縮成形されたタブレット
製剤学的に通常の結合剤と作用物質含有粒子との圧縮成形による多粒子の剤形の製造は、例えばBeckert et al.著、"Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, 第１３〜２３頁及びWO 96/01624に記載されている。
【０１２７】
作用物質含有ペレット上のフィルムコーティングは、通常では流動層装置中で塗布される。配合例は本願明細書中に記載されている。皮膜形成剤は、通常では可塑剤と離型剤とを適当な方法により混合する。この場合、前記皮膜形成剤は溶液又は懸濁液として存在してもよい。この皮膜形成剤用の助剤は、同様に溶解又は懸濁されていてもよい。有機又は水性の溶剤又は分散剤を使用することができる。この分散液の安定化のために、更に安定剤を使用することができる（例えば：Tween 80又は他の適当な乳化剤もしくは安定剤）。
【０１２８】
離型剤の例は、グリセロモノステアラート又は他の適当な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体又はタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタラート、ポリエチレングリコール、セバカート又はシトラート、並びに他の文献に記載された物質である。
【０１２９】
作用物質含有層と腸溶性コポリマー層との間に、分離層が設けられていてもよく、この分離層は相互作用を抑制する目的で作用物質と被覆剤とを分離するために用いられる。この層は、不活性な皮膜形成剤（例えばＨＰＭＣ、ＨＰＣ又は（メタ）アクリル酸−コポリマー）又は例えばタルク又は他の適当な製剤学的物質からなることができる。同様に、皮膜形成剤及びタルク又は同様の物質からなる組合せを使用することもできる。
【０１３０】
部分的に又は完全に中和された（メタ）アクリラートコポリマー−分散液からなる分離層を塗布することもできる。
【０１３１】
中間層ａ）及び外側の皮膜形成するコーティング層ｂ）との間に分離層を設けることができる。前記分離層は、下層と同様の又は下層と異なる粘膜付着性ポリマーからなることもできる。このように、作用物質又は粘膜結合性ポリマーの場合による相互作用又は不適合性に皮膜形成する（メタ）アクリラートコポリマー層で対処することができる。
【０１３２】
コーティングされた粒子からなるタブレットを製造するための混合物は、ペレットを、タブレット化のための適当な結合剤と混合し、必要な場合に崩壊促進物質を添加し、必要な場合に潤滑剤を添加することにより調製される。この混合は、適当な装置中で行うことができる。コーティングされた粒子の損傷を引き起こすミキサー、例えば鋤刃型ミキサーは適していない。適当な短い崩壊時間を達成するために、コーティング粒子に助剤を添加する場合に特別な順序が必要なこともある。コーティングされた粒子に潤滑剤又は離型剤のステアリン酸マグネシウムと予備混合することにより、この表面を疎水化し、それにより粘着を回避することができる。
【０１３３】
タブレット化のために適した混合物は、通常では崩壊助剤、例えばKollidon CL  ３〜１５質量％及び例えば潤滑剤及び離型剤、例えばステアリン酸マグネシウム０．１〜１質量％を含有する。結合剤の割合は、コーティングされた粒子の必要な割合によって決定される。
【０１３４】
典型的な結合剤は、例えば、Cellactose(R)、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、Ludipress(R)、ラクトース又は他の適当な糖、硫酸カルシウム又はデンプン誘導体である。嵩密度が低い物質が適している。
【０１３５】
典型的な崩壊助剤（崩壊剤）は、架橋デンプン誘導体又はセルロース誘導体、並びに架橋ポリビニルピロリドンである。同様にセルロース誘導体が適している。適当な結合剤の選択により崩壊剤の使用を省略できる。
【０１３６】
典型的な潤滑剤及び離型剤は、ステアリン酸マグネシウム又は他の適当な脂肪酸の塩又は文献中にこの目的のために記載された物質（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）である。適当な装置（例えば、外部潤滑を備えたタブレット成形装置）又は適当な調製物の使用の際に、混合物中での潤滑剤及び離型剤の使用は省略できる。
【０１３７】
この混合物は、場合により流動性を改善するための助剤が添加されていてもよい（例えば高分散性シリカ誘導体、タルク等）。
【０１３８】
このタブレットは、通常のタブレット成形装置、偏心−又は回転タブレット成形装置で行うことができ、圧縮圧力は５〜４０ｋＮ、有利に１０〜２０ｋＮの範囲内にある。このタブレット成形装置は、外部潤滑のためのシステムを備えていてもよい。場合により、マトリックス充填のために特別なシステムを使用し、撹拌羽根を用いたマトリックス充填は避けられる。
【０１３９】
他の多粒子の剤形
圧縮成形すべきタブレット又はミニタブレットとは別に、作用物質含有の、コーティングされたペレットも任意な、他の経口投与可能な多粒子の剤形に加工することができる。このコーティングされたペレットは、例えばカプセル、例えばゼラチンカプセル中に充填することができるか、又はサシェ又はドライシロップに調製することができる。
【０１４０】
多粒子の剤形の製造方法
本発明は、次の工程
ａ）  親油性マトリックスを形成する１種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とを、前記内容物の強力混合又は溶融により懸濁及び／又は溶解させることにより作用物質含有の親油性マトリックスを製造する工程、
ｂ）  粘膜付着性ポリマーを作用物質含有の親油性マトリックスを有する混合物の形でコアに吹き付け塗布することにより、又はコアなしで回転アグロメレーション、析出又は吹き付け法（その際、例えば粘膜付着性ポリマーは粉末として存在させることができる）によりプレペレット（ペレットコア）を製造する工程、
ｃ）  場合により製剤学的に通常の助剤、特に可塑剤及び離型剤の添加物を含有することができるアニオン性ポリマー又はコポリマーのコーティングを、工程ｂ）からのプレペレットに分散液又は有機溶液から吹き付け塗布することによりペレットを製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）からのペレットを自体公知のように、場合により製剤学的に通常の助剤を使用して充填又は混合することにより、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することにより多粒子の剤形を製造する工程
を有する、多粒子の剤形の製造方法にも関する。
【０１４１】
有利な方法
有利に、方法工程ａ）及びｂ）は次のように実施される：
ａ）  親油性マトリックス用の１種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とのエマルション、分散液又は溶液を製造し、前記内容物を水中で強力に混合して６０μｍを超えない、有利に２０μｍを超えない平均粒子サイズを有する水中油型の調製物を作成することにより内部マトリックス層を製造する工程、
ｂ）  場合により他の製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができる粘膜付着性ポリマー上に、工程ａ）からの水中油型調製物を吹き付け塗布して、回転アグロメレーション、押出又は造粒することにより、前記内容物が例えば１０〜１００μｍの平均粒度を有する微細化された粉末の形で存在するプレペレットを製造する工程。
【０１４２】
本発明の有利な作用
本発明による剤形は、わずかに溶解性の作用物質（その際、ペプチド及びタンパク質（その誘導体又は複合体を含める）を除く）の適切でかつ有効な放出のために適している。この剤形は、高い用量信頼性を有しかつ腸管中で良好に分配される。含まれる作用物質は、この場合、生理学的、化学的又は酵素的な失活に対して十分に保護されていて、かつ定義された作用箇所で放出されて、高い割合の作用物質を身体に吸収させることができる。この剤形は、従って比較的少ない作用物質で十分である、それというのも作用物質はわずかにしか失われないためである。副作用の危険は、適切な放出により全体として低減される。作用箇所は、治療標的に応じて可変に調節することができる。作用物質吸収の時点は、従ってより良好に制御することができる。経口剤形である場合に、この経口剤形は全体として、他の適用剤形と比較して患者により良好に受け入れられる（患者コンプライアンス、"patient compliance"）。わずかに溶解性の作用物質の多くは、それにより初めて経口で適用することができ、かつ特に腸管外適用の場合と同様に適用の危険が少ない。この適用のコストも低く維持される、それというのも適用のための専門家が必要ないためである。
【０１４３】
マトリックス系からの促進された放出と同時に、生物学的利用能も同時に向上することができ、その際、粘膜付着作用を有するポリマーの割合は、質量％で、作用物質の割合よりも２倍、特に有利に１０〜２００倍高い。
【０１４４】
実施例
作用物質含有の親油性マトリックスを用いた実施態様の例
実施例１
（ジドブジン；作用物質１部に対して水少なくとも５０部のＤＡＢ１０による水中での溶解性；２０ｇ／ｌに相当）。
【０１４５】
ａ）  親油性相の準備
Inwitor 312（融点５５〜６０℃）１５０ｇを、水浴中で６５℃で溶融させ、Poloxamer 407（Lutrol F127、融点５０〜５５℃）７５ｇを前記溶融物中にゆっくりと混入した。前記水浴を５２℃に冷却し、酢酸トコフェロール１２．５ｇ及びＮａグリココラート５ｇを撹拌しながら添加した。それにより、前記脂肪を再び凝固させることなく、浴温度を更に５℃低下させることができた。従って、生じた親油性マトリックスは３８〜４１℃の融点を有し、個々の成分から計算されたＤＡＢ１０による水中での溶解性は親油性マトリックス１部に対して水少なくとも４０部（２５ｇ／ｌに相当）を有していた。この溶液にジドブジン５００ｇを撹拌しながら添加した。
【０１４６】
ｂ）  分散液の製造
蒸留水１５００ｍｌをまず４５℃に加熱し、カプリン酸Ｎａ３０ｇを乳化剤（２％）として添加した。この溶液を、次いでクエン酸の添加でｐＨ値約７．０に調節した。この溶液に、次いで強力に撹拌しながら前記親油性相を分散させた。顕微鏡により観察して５０〜６０μｍより大きい親油性粒子が確認されなければ、前記分散プロセスを完了することができる。
【０１４７】
ｃ）  粘膜付着性コアの製造
ローター取付部材を備えたＧＰＣＧ１中で、アルギン酸Ｎａ粉末７００ｇ、微結晶セルロース２８５ｇ、クエン酸１５ｇを混合した。ｂ）に記載された分散液を、結合剤として回転アグロメレーションプロセスにおいて約９０ｇ／ｍｉｎの吹き付け速度で吹き付けた。ローターを１７００〜１８００ｒｐｍに、供給空気を４２ｍ3／時間に、及び空気の温度を３０℃に調節した。
【０１４８】
この条件下で、２５０〜６００μｍの粘膜付着性コアを８０％までの収率で製造することができる。
【０１４９】
２５０ｍｇの治療用量はペレットコア８８６ｍｇ中に含まれる。
【０１５０】
ｄ）  コーティングされたペレットの製造
ｃ）からのペレットコアを、通常の流動層法で、EUDRAGIT(R) FS 30D*でコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して４０質量％である。コーティングのための分散液／懸濁液は次の成分からなる：
EUDRAGIT(R) FS 30D                  ４４．６５％
トリエチルシトラート                  ０．６７％
Polysorbat 80                          ０．２６％
グリセリンモノステアラート            ０．６７％
水                                  ５３．７５％。
【０１５１】
こうして得られたペレットは、通常の製剤学的な方法及び助剤を用いてタブレットに圧縮成形するか又はカプセル中に充填することができる。
【０１５２】
*＝EUDRAGIT(R) FS 30 Dは、EUDRAGIT(R) FS（メチルアクリラート６５質量％、メチルメタクリラート２５質量％及びメタクリル酸１０質量％からなるコポリマー）  ３０質量％を含有する分散液である。
【０１５３】
実施例２
（ロシグリタゾン；作用物質１部に対して水少なくとも１０００部のＤＡＢ１０による水中での溶解性；１ｇ／ｌに相当）。
【０１５４】
ａ）  親油性相の準備
Imwitor 312（溶融温度５５〜６０℃）１３ｇを、Poloxamer 407（Lutrol F127、溶融温度５０〜５５℃）４ｇと一緒に水浴中で６５℃で溶融させた。引き続き、カプリル酸１ｇ、カプリル酸Ｎａ１ｇ及び酢酸トコフェロール１ｇを撹拌しながら添加した。従って、生じた親油性マトリックスは４０〜４８℃の融点を有し、個々の成分から計算されたＤＡＢ１０による水中での溶解性は親油性マトリックス１部に対して水少なくとも７００部（１．５ｇ／ｌに相当）を有する。前記溶液を４５℃に冷却した後、ロシグリタゾン２．９ｇを急速撹拌下で親油性相中に混入しかつ冷却した。
【０１５５】
ｂ）  粘膜付着性分散液の製造
キトサン２０ｇを水１０００ｇ中に分散させ、引き続き極めて急速に撹拌しながらクエン酸２０ｇを分散させた。得られた透明で黄色がかった粘性の溶液中に、急速に撹拌しながらドデカン酸Ｎａ  ２ｇを添加し、１ｈ更に撹拌した。
【０１５６】
ｃ）  吹き付け懸濁液の製造
ａ）からの得られた分散液をウルトラテュラックス（２００００ｒｐｍ）で、ｂ）からのキトサン−シトラート分散液と一緒に、氷浴を用いて１０℃までに更に冷却しながら少なくとも１０ｍｉｎ分散させた顕微鏡により観察して５０〜６０μｍより大きい親油性粒子が確認されなければ、前記分散プロセスを完了することができる。
【０１５７】
ｃ）  粘膜付着性コアの製造
ｃ）からの懸濁液をＧＰＣＧ１（Glatt）を用いて１０〜１２ｇ／ｍｉｎ／ｋｇの吹き付け速度で、４００〜６００μｍの中性のペレット２５０ｇに３０℃の供給空気温度で吹き付けた。供給空気は、この場合４５〜５０ｍ3／ｈに調節した。
【０１５８】
収率はこの場合９０％であった。８ｍｇの治療用量はペレットコア１７９ｍｇ中に含まれる。
【０１５９】
ｄ）  コーティングされたペレットの製造
こうして得られたペレットを、通常の流動層法でEUDRAGIT(R) L12.5でコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して４０質量％である。コーティングのための懸濁液は次の成分からなる：
EUDRAGIT(R) L12.5                      ５３．３％
トリエチルシトラート                      １．３３％
イソプロパノール                        ３８．３％
タルク                                    ２．０％
水                                        ５．０％。
【０１６０】
こうして得られたペレットは、通常の製剤学的な方法及び助剤を用いてタブレットに圧縮成形するか又はカプセル中に充填することができる。
【０１６１】
実施例３
（オキサカルバゼピン；作用物質１部に対して水少なくとも１００００部のＤＡＢ１０による水中での溶解性；０．１ｇ／ｌに相当）。
【０１６２】
ａ）  親油性相の準備
Imwitor 312（溶融温度５５〜６０℃）２００ｇ及びDynasan 114（溶融温度５５〜５８℃）４００ｇを、酢酸トコフェロール３０ｇと６５℃で溶解させ、造粒機（Bohle）中に入れた。これに、カプリル酸Ｎａ  ２０ｇを撹拌しながら添加した。この混合物を４５℃に冷却し、その中にオキサカルバゼピン９４０ｇを溶かした。従って、生じた親油性マトリックスは３９〜４６℃の融点を有し、個々の成分から計算されたＤＡＢ１０による水中での溶解性は親油性マトリックス１部に対して水少なくとも７０００部を有する。この親油性マトリックスは冷却しながら５０μｍより低い粒子サイズにまで粉砕した。
【０１６３】
ｂ）  緩衝液の製造
クエン酸Ｎａ  １ｇ及びクエン酸１ｇを水５００ｇ中に溶かした。急速に撹拌しながら、コール酸Ｎａ  ０．５ｇを添加した。
【０１６４】
ｃ）  造粒
ａ）からの粉砕された作用物質含有の親油性マトリックスを、造粒機中でBlanose 7LF  １５００ｇと混合した。引き続き、ｂ）からの水性緩衝液と一緒に造粒して、０．２〜０．５ｍｍのサイズの粒子が得られ、これを球状化装置で丸めた。得られた湿ったコアを３０〜２５℃で流動層乾燥装置中で穏和に乾燥させた。３００ｍｇの治療用量はペレットコア８３７ｍｇ中に含まれる。
【０１６５】
ｄ）  コーティングされたペレットの製造
ｃ）から得られたコアを、通常の流動層法で、EUDRAGIT(R) FS 30Dでコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して４０質量％である。コーティングのための分散液／懸濁液は次の成分からなる：
EUDRAGIT(R) FS 30D                      ４４．６５％
トリエチルシトラート                      ０．６７％
Polysorbat 80                              ０．２６％
グリセリンモノステアラート                ０．６７％
水                                      ５３．７５％。
【０１６６】
こうして得られたペレットは、通常の製剤学的な方法及び助剤を用いてタブレットに圧縮成形するか又はカプセル中に充填することができる。