(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005480636.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＳＡ、ＯＡ、ＨａｌまたはＳＣＦ３を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを表し、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、または３から７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
Ｒ４は、アリールを表し、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲまたはアリールによって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＯＲを表し、
Ｒは、Ｈ、Ａまたは（ＣＨ２）ｐＮＡ（ＣＨ２）ｐＲ３を表し、
Ｗは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、
Ｑ１とＱ２は、互いに独立にＮＲまたはＯを表し、
Ｚは、−ＳＯ−、
【化２】
0005480636.tif 000039
を表し、
Ｒ５は、Ｈ、（ＣＹ２）ｐＮＲ２、（ＣＹ２）ｐＯＲ、（ＣＹ２）ｐＳＲ、
【化３】
0005480636.tif 000040
（ＣＹ２）ｐＱ１ＣＯＱ１Ｒ、または（ＣＹ２）ｐＣＯＯＲを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、ＢｒまたはＣｌを表し、
ｎは、１、２、３または４を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８を表し、
ｓは、０、１または２を表す］、
（ただし
【化４】
0005480636.tif 000041
を除く）
またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２がＨまたはＦを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、
【化５】
0005480636.tif 000042
を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、（ＣＹ２）ｐＮＲ２、（ＣＹ２）ｐＯＲ、
【化６】
0005480636.tif 000043
または（ＣＹ２）ｐＣＯＯＲを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
下位式ＩＡからＩＣの化合物：
【化７】
0005480636.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１に記載の意味を有する）。
【請求項７】
式Ｉの化合物、または医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の調製方法であって、式ＩＩの化合物
【化８】
0005480636.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｑ１およびｍは、請求項１に記載の意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
Ｌ−Ｚ−Ｑ２−Ｒ５    ＩＩＩ
（式中、Ｚ、Ｑ２、Ｒ５は、請求項１に記載の意味を有し、Ｌは脱離基を表す）と反応させ、かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに場合により変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明の目的は、利用価値のある性質を有する新規の化合物、特に、薬物の調製に使用することができるものを見出すことであった。
【０００２】
本発明は、有糸分裂モータータンパク質、特に、有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および予防のための式Ｉの化合物、およびその使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、疾患および病状、例えば血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生ならびに糖尿病性網膜症、炎症疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶などを治療するための、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質を好ましくは阻害、制御および／または調節する、式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの使用方法に関する。特に、本発明による化合物は、癌疾患の治療または予防に適している。
【背景技術】
【０００４】
有糸分裂の間、様々なキネシンが、紡錘体装置の形成および動態を制御し、これは、染色体の正しく協調的な整列および分離に関与する。有糸分裂モータータンパク質であるＥｇ５の特異的阻害により、紡錘糸が崩壊することが観察された。その結果、染色体をもはや娘細胞に正しく分配することができない。これは有糸分裂停止をもたらし、したがって細胞死の原因となり得る。例えば、乳房、肺および大腸の腫瘍に由来する組織におけるモータータンパク質Ｅｇ５の上方制御が報告されている。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を呈するので、Ｅｇ５阻害によって影響されるのは、主に急速に分裂する細胞であり、完全に分化された細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は、有糸分裂微小管(microtubule)(紡錘体装置)の移動を専ら制御し、細胞骨格の移動を制御しない。これは、本発明による化合物の副作用プロファイルにとって非常に重要であるが、これは、例えばタキソールの場合に観察される神経障害は起こらず、または弱くなった程度にしか起こらないためである。したがって、本発明による化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療にとって適切な療法概念である。
【０００５】
一般に、例えば、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌などのすべての固形腫瘍および非固形腫瘍は、式Ｉの化合物で治療することができる。さらなる例には、前立腺癌、膵癌および乳癌が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３１４９０６９Ａ１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８、２９、５８５５〜５８５８
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、４８８０〜４８８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚いたことに、本発明による化合物は、有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５を特異的に阻害することが見出された。本発明による化合物は、有利な生物学的活性を示すことが好ましく、これは、例えば、本明細書に記載されるアッセイで容易に検出することができる。そのようなアッセイでは、本発明による化合物は、阻害効果を示し、引き起こすことが好ましく、適当な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲でのＩＣ50値によって通常実証される。
【０００９】
本明細書で論じられるように、本発明による化合物の効果は、様々な疾患に関連している。したがって、本発明による化合物は、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療において有用である。
【００１０】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における、薬物および／または薬物活性成分としての本発明による化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防用医薬を調製するための本発明による化合物の使用、ならびにまた、１つまたは複数の本発明による化合物の投与が必要な患者に、そのような化合物を投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００１１】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な効果を有することを示すことができる。
【００１２】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的調査の対象である。
【００１３】
本発明による化合物を用いた処理に対するある特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験することによって判定することができる。一般に、細胞培養物は、活性成分が細胞死を誘発し、または遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間と１週間の間、様々な濃度で本発明による化合物と混合される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験するために、生検標本から培養された細胞を使用することができる。次いで処理後に残存する生細胞がカウントされる。用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者状態などに応じて変化する。一般に、治療用量は、標的組織中の望まれない細胞集団を低減するのに相当に十分であると同時に、患者のバイアビリティーは維持される。治療は、一般に、かなりの低減、例えば少なくとも約５０％の細胞負荷(cell burden)の低減が起こるまで継続され、体内に望まれない細胞が本質的にまったく検出されなくなるまで継続することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式Ｉの化合物
【００１５】
【化１】
0005480636.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＳＡ、（ＣＨ2）pＣＮ、ＳＣＮ、（ＣＦ2）pＣＦ3、ＳＦ5、ＯＡ、Ｏ（ＣＦ2）pＣＦ3、Ｓ（ＣＦ2）pＣＦ3、ＮＲ2、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＳＯ2Ｒ、ＮＲ（ＣＨ2）pＮＲ2、ＣＯＮＲ（ＣＨ2）pＮＲ2、ＳＯ2ＮＲ（ＣＨ2）pＮＲ2、ＣＯＮＲ2、ＳＯ2ＮＲ2、ＣＯＯＲを表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｈａｌを表し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａを表し、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、または３から７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれは、非置換であるか、アリールまたはヘテロアリールによって一置換または多置換されており、そのそれぞれは、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）nＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲを表し、
Ｒは、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）pＲ3、（ＣＨ2）pＮＡ（ＣＨ2）pＲ3を表し、
Ｗは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓを表し、
Ｑ1は、ＮＲ、Ｏ、Ｓを表し、
Ｚは、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、
【００１７】
【化２】
0005480636.tif 000003
【００１８】
【化３】
0005480636.tif 000004
【００１９】
または単結合を表し、
Ｑ2は、ＮＲ、Ｓ、Ｏまたは単結合を表し、
Ｒ5は、Ｈ、（ＣＹ2）pＮＲ2、（ＣＹ2）pＯＲ、（ＣＹ2）pＳＲ、
【００２０】
【化４】
0005480636.tif 000005
【００２１】
（ＣＹ2）pＱ1ＣＯＱ1Ｒ、（ＣＹ2）pＣＯＯＲを表し、Ｑ2が単結合を表す場合、Ｈａｌも表し、
Ｈａｌは、Ｆ、ＢｒまたはＣｌを表し、
ｎは、１、２、３または４を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８を表し、
ｓは、０、１または２を表す］
ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体。
【００２２】
本発明は、これらの化合物の光学活性体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の式Ｉの化合物への付加物(adduction)を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物、またはアルコキシドである。
【００２３】
医薬として使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
【００２４】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物体内で急速に切断されることによって、本発明による有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００２５】
これらには、例えば、Int. J. Pharm. 115、61〜67(1995)に記載されているような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００２６】
類似の化合物は、例えば、Tetrahedron Lett. 1988、29、5855〜5858、Tetrahedron Lett. 2003、44、217〜219、J. Org. Chem. 1997、62、4880〜4882、J. Org. Chem. 1999、64、6462〜6467、Chem. Lett. 1995、423〜424、J. Org. Chem. 2000、65、5009〜5013、Chem. Lett. 2003、32、222〜223、米国特許出願公開第２００３１４９０６９Ａ１号に記載されているが、癌治療に関連して述べられておらず、かつ／または本発明に必須の特徴を含んでいない。
【００２７】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められ、または望まれている生物学的または医学的な応答を生じさせる、薬物または医薬活性成分の量を表す。
【００２８】
さらに、「治療有効量」という表現は、ヒトまたは別の哺乳動物において、（この量を受けていない対象と比較して）以下の効果のうちの少なくとも１つを生じさせる量を表す：疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の治癒治療(healing treatment)、治癒、予防または解消の改善、あるいはまた、疾患、病状または障害の進行の低減。
【００２９】
「治療有効量」という用語は、正常な生理機能を増大させ、または増強するのに有効な量も包含する。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での、例えば２つのジアステレオマーの混合物の使用にも関する。
【００３１】
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、かつ特許請求の範囲に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
ＷがＣＨ2を表す、式Ｉの化合物の調製のために、式ＩＩの化合物
【００３３】
【化５】
0005480636.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｑ1、ｓおよびｍは、上記に示した意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
Ｌ−Ｚ−Ｑ2−Ｒ5    ＩＩＩ
（式中、Ｚ、Ｑ2、Ｒ5は、上記に示した意味を有し、Ｌは、脱離基、好ましくはＢｒ、Ｃｌ、ＯＡ、
【００３５】
【化６】
0005480636.tif 000007
【００３６】
またはＯＣＯＡを表す）と反応させ、ＷがＣＨ2を表す、得られた式Ｉの化合物を、一般に既知の処理ステップによって、さらなる式Ｉの化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３７】
上述した方法によって得られる、式Ｉの化合物のジアステレオマーおよび鏡像異性体の任意の混合物は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されることが好ましい。
【００３８】
所望により、上述した方法によって得られた塩基および酸は、その塩に変換される。
【００３９】
上記および以下で、基であるＨａｌ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｚ、ｍ、ｎ、ｓおよびｐは、別段の明白な指示のない限り、式Ｉについて示した意味を有する。個々の基が、化合物内で１つを超えて存在する場合、その基は、互いに独立に示された意味を取る。
【００４０】
アルキルは、非分岐（直鎖）であるか、分岐しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有することが好ましい。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロプピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００４１】
アルキルは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはシクロアルキルも表す。
【００４２】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シルオペンチル(cylopentyl）、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すが、特にシクロペンチルを表す。
【００４３】
Ｒ1は、好ましくはアルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＯＨ、Ｓアルキル、Ｏアルキル、Ｈａｌ、ＳＣＦ3を表す。特に、Ｒ1は、ｔ−ブチル、ＣＦ3、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3を表す。
【００４４】
Ｒ2は、テトラヒドロクリノリン(tetrahydroclinoline)骨格上の８位にあることが好ましく、ＨまたはＦ、特にＨであることが好ましい。
【００４５】
Ｒ3は、好ましくはＨまたはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、特にＨである。
【００４６】
Ｒ4は、好ましくはアリールであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲまたはアリールで置換されていてもよい。特に、Ｒ4は、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはアルキルフェニルを表す。
【００４７】
Ｒは、好ましくは、Ｈ、またはＡまたは（ＣＨ2）pＮＡ（ＣＨ2）p、Ｒ3である。
【００４８】
Ｗは、好ましくは、ＣＨ2またはＣ＝Ｏ、特にＣＨ2である。
【００４９】
Ｑ1は、好ましくは、ＮＲまたはＯ、特にＮＲである。Ｑ1は、非常に特に好ましくはＮＨを表す。
【００５０】
Ｚは、好ましくは、
【００５１】
【化７】
0005480636.tif 000008
【００５２】
特に
【００５３】
【化８】
0005480636.tif 000009
【００５４】
を表す。
【００５５】
Ｑ2は、好ましくは、ＮＲ、Ｏまたは単結合であり、特にＮＨである。
【００５６】
Ｒ5は、好ましくは、Ｈ、（ＣＹ2）pＮＲ2
【００５７】
【化９】
0005480636.tif 000010
【００５８】
または（ＣＹ2）pＣＯＯＲ、特に（ＣＹ2）pＮＲである。
【００５９】
Ｙは、好ましくは、Ｈ、ＡまたはＦ、特にＨを表す。
【００６０】
ｎは、好ましくは、０、１、２、または３を表す。
【００６１】
ｍは、好ましくは、０または１、特に０を表す。
【００６２】
ｐは、好ましくは、０または２を表す。
【００６３】
ｓは、好ましくは、１を表す。
【００６４】
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨによって一置換、二置換、または三置換されている。
【００６５】
アリールは、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６６】
ヘテロアリールは、好ましくは、１つまたは複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮによって一置換、二置換、または三置換されている。
【００６７】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、１個のＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＯＯＡまたはベンジルによって一置換、二置換、または三置換されていてもよい。
【００６８】
さらなる置換に関係なく、非置換ヘテロアリールは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００６９】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、特にＦまたはＣｌを表す。
【００７０】
本発明全体を通して、１回を超えて現れるすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
【００７１】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００７２】
特に好適な式Ｉの化合物は、下位式(sub-formula)ＩＡからＩＣのものである：
【００７３】
【化１０】
0005480636.tif 000011
【００７４】
（式中、
Ｙ、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｚ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、上記に示した意味を有する）。
【００７５】
式Ｉの化合物、およびまたそれらの調製用の出発材料は、さらに、文献(例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物において)に記載されているような、それ自体既知の方法によって、正確には、既知であり、前記反応に適した反応条件下で調製される。出発材料は、ＷＯ２００５／０６３７３５に従って調製されることが好ましい。ここでさらに詳細には述べられていない、それ自体既知の変形も、ここで使用することができる。
【００７６】
必要に応じて、出発材料は、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもでき、その結果、これらは、反応混合物から単離されるのではなく、代わりにさらに式Ｉの化合物に直ちに変換される。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応は、一般に不活性溶媒中で実施される。使用される条件に応じて、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約０℃と１８０℃の間、通常０℃と１００℃の間、特に好ましくは０℃と７０℃の間である。
【００７８】
適当な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなど；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン、または前記溶媒の混合物である。
【００７９】
必要に応じて、式Ｉの化合物中の官能的に修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基は、従来方法による加溶媒分解または水素化分解によって遊離させることができる。これは、例えば、水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して、０と１００°の間の温度で実施することができる。
【００８０】
エステルのアルデヒドもしくはアルコールへの還元、またはニトリルのアルデヒドもしくはアミンへの還元は、当業者に既知であり、有機化学の標準的な著作物に記載されている方法によって実施される。
【００８１】
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
【００８２】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(ＩＩＩ)塩、鉄(ＩＩ)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(ＩＩＩ)塩、マンガン(ＩＩ)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００８３】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【００８４】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００８５】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００８６】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８７】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【００８８】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００８９】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【００９０】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【００９１】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００９２】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【００９３】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【００９４】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【００９５】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【００９６】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【００９７】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【００９８】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１０１】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１０２】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１０３】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１０４】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１０５】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１０６】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１０７】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１０８】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１０９】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１１０】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１１】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１１３】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１１４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１１５】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１１６】
表１からの薬物は、式Ｉの化合物と組み合わせることが好ましいが、排他的ではない。式Ｉと表１からの薬物の組合せは、式Ｖの化合物と組み合わせることもできる。
【０１１７】
【表１−１】
0005480636.tif 000012
【０１１８】
【表１−２】
0005480636.tif 000013
【０１１９】
【表１−３】
0005480636.tif 000014
【０１２０】
【表１−４】
0005480636.tif 000015
【０１２１】
【表１−５】
0005480636.tif 000016
【０１２２】
【表１−６】
0005480636.tif 000017
【０１２３】
【表１−７】
0005480636.tif 000018
【０１２４】
式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤と組み合わせられることが好ましい。
これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。
【０１２５】
エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１２６】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１２７】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１２８】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１２９】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(ＩＩ)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−ｌ０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１３０】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１３１】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル]フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１３２】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１３３】
腫瘍疾患の治療および予防のための本発明による化合物の使用が特に好ましい。
【０１３４】
腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択されることが好ましい。
【０１３５】
腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、大腸癌および乳癌の群から選択されることがさらに好ましい。
【０１３６】
血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。
【０１３７】
本発明は、
ａ）１つまたは複数の式Ｉの化合物：
ｂ）および１つまたは複数の式Ｖの化合物またはその酸付加塩、特に、塩酸塩：
【０１３８】
【化１１】
0005480636.tif 000019
【０１３９】
（式中、Ｙ'およびＺ'は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｓ'は、２と６の間（それぞれを含む）の整数を表し、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ互いに独立に、メタ位またはパラ位にあることが好ましく、以下の群：
【０１４０】
【化１２】
0005480636.tif 000020
【０１４１】
から選択される）
を投与することにより、癌などの新生物を有する患者を治療する方法であって、第１および第２の化合物は、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に、または互いに１４日以内で投与される方法も包含する。
【０１４２】
式Ｉの化合物と、式Ｖの化合物および他のペンタメジン(pentamedine)類似体の組合せにより、新形成の阻害における相乗作用がもたらされる。式Ｖの化合物を含む組合せは、例えば、ＷＯ０２０５８６８４に述べられている。
【０１４３】
ペンタミジンまたはその誘導体の作用の機構は、現在のところ、明白に説明されていない。ペンタミジンまたはその誘導体は、多面的な作用を有するように思われるが、それは、これにより、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の低下がもたらされるためである。ペンタミジンは、ＰＲＬ１、−２および３ホスファターゼ(Pathakら、2002年)ならびにチロシンホスファターゼの有能な阻害剤であり、その過剰発現は、ヒトにおける新生物性悪性腫瘍(neoplastic malignant tumour)を伴うことが最近説明された。一方、ペンタミジンは、ＤＮＡ副溝に結合する薬物であり(Puckowskaら、2004年)、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成の妨害を介してその作用を発揮することができることが説明されている。
【０１４４】
他の適当なペンタミジン類似体には、スチルバミジン(Ｇ−１)およびヒドロキシスチルバミジン(Ｇ−２)およびこれらのインドール類似体(例えばＧ−３)が含まれる。
【０１４５】
【化１３】
0005480636.tif 000021
【０１４６】
それぞれのアミジン単位は、互いに独立に、Ｒ8およびＲ11について上記に定義された単位の１つによって置換することができる。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合のように、スチルバミジンの塩、ヒドロキシスチルバミジンおよびそのインドール誘導体も、本発明による方法に適している。好適な塩には、例えば、ジヒドロクロリド塩およびメタンスルホン酸塩が含まれる。
【０１４７】
さらに他の類似体は、そのそれぞれの全体が、参照により組み込まれている、米国特許第５,４２８,０５１号、同第５,５２１,１８９号、同第５,６０２,１７２号、同第５,６４３,９３５号、同第５,７２３,４９５号、同第５,８４３,９８０号、同第６,１７２,１０４号、および同第６,３２６,３９５号、または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願の１つに提供されている式の下に入るものである。例示的な類似体として、１,５−ビス(４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、１,３−ビス(４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、１,３−ビス(２'−メトキシ−４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、１,４−ビス(４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、１,５−ビス(４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、１,４−ビス(４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、１,３−ビス(４'−(４−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、１,３−ビス(２'−メトキシ−４'−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、２,５−ビス[４−アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−アミジノフェニル]フランビスアミドオキシム、２,５−ビス[４−アミジノフェニル]フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２,５−ビス[４−アミジノフェニル]フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２,８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２,８−ビス(Ｎ−イソプロピルアミジノ)カルバゾール、２,８−ビス−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)カルバゾール、２,８−ビス(２−イミダゾリニル)ジベンゾチオフェン、２,８−ビス(２−イミダゾリニル)−５,５−ジオキソジベンゾチオフェン、３,７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３,７−ビス(Ｎ−イソプロピルアミジノ)ジベンゾチオフェン、３,７−ビス(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)ジベンゾチオフェン、３,７−ジアミノジベンゾチオフェン、３,７−ジブロモジベンゾチオフェン、３,７−ジシアノジベンゾチオフェン、２,８−ジアミジノジベンゾフラン、２,８−ジ−(２−イミダゾリニル)ジベンゾフラン、２,８−ジ−(Ｎ−イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、２,８−ジ−(Ｎ−ヒドロキシルアミジノ)ジベンゾフラン、３,７−ジ−(２−イミダゾリニル)ジベンゾフラン、３,７−ジ(イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、３,７−ジ−(Ａ−ヒドロキシルアミジノ)ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４,４'−ジブロモ−２,２'−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２'−ニトロ−４,４'−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２'−アミノ−４,４'−ジブロモビフェニル、３,７−ジブロモジベンゾフラン、３,７−ジシアノジベンゾフラン、２,５−ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)ピロール、２,５−ビス[５−(２−イミダゾリニル)−２−ベンゾイミダゾリル]ピロール、２,６−ビス[５−(２−イミダゾリニル)−２−ベンゾイミダゾリル]ピリジン、１−メチル−２,５−ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)ピロール、１−メチル−２,５−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]ピロール、１−メチル−２,５−ビス[５−(１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−２−ベンゾイミダゾリル]ピロール、２,６−ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾイル)ピリジン、２,６−ビス[５−(１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−２−ベンゾイミダゾリル]ピリジン、２,５−ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)フラン、２,５−ビス[５−(２−イミダゾリニル)−２−ベンゾイミダゾリル]フラン、２,５−ビス(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)フラン、２,５−ビス(４−グアニルフェニル)フラン、２,５−ビス(４−グアニルフェニル)−３,４−ジメチルフラン、２,５−ジ−ｐ−[２−(３,４,５,６−テトラヒドロピリミジル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(２−イミダゾリニル)フェニル]フラン、２,５−[ビス[４−(２−テトラヒドロピリミジニル)]フェニル)−ｐ−(トリルオキシ)フラン、２,５−[ビス[４−(２−イミダゾリニル)]フェニル]−３−ｐ−(トリルオキシ)フラン、２，５−ビス[４−[５−(Ｎ−２−アミノエチルアミド)ベンゾイミダゾール−２−イル]フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３−ジアゼピン−２−イル)フェニル]フラン、２,５−ビス(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル)フラン、２,５−ビス[４−[２−(Ｎ−２−ヒドロキシエチル)イミダゾリニル]フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−[３−(ジメチルアミノプロピル)アミジノ]フェニル]フラン、２,５−ビス[４−[Ｎ−(３−アミノプロピル)アミジノ]フェニル]フラン、２,５−ビス[２−(イミダゾリニル)フェニル]−３,４−ビス(メトキシメチル)フラン、２,５−ビス[４−Ｎ−(ジメチルアミノエチル)グアニル]フェニルフラン、２,５−ビス[４−[(Ｎ−２−ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル]フラン、２,５−ビス[４−Ｎ−(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル)グアニル］フェニルフラン、２,５−ビス[４−[２−(Ｎ−エチルイミダゾリニル)]フェニル]フラン、２,５−ビス[４−[Ｎ−(３−ペンチルグアニル)]]フェニルフラン、２,５−ビス[４−(２−イミダゾリニル)フェニル]−３−メトキシフラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−イソプロピルアミジノ)フェニル]−３−メチルフラン、ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]メタン、ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]メタン、１,２−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]エタン、１,２−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１,３−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１,３−ビス[５−(２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１,４−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]プロパン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンズイミダゾリル]ブタン、１,８−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]オクタン、ｔｒａｎｓ−１,２−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]エテン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−ブテン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２−ブテン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−メチルブタン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２−エチルブタン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−メチル−１−ブテン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２,３−ジエチル−２−ブテン、１,４−ビス［５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１,３−ブタジエン、１,４−ビス[５−(２−イミダゾリル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２−メチル−１,３−ブタジエン、ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１,２−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]エタン、１,３−ビス[５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル]プロパン、１,３−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]プロパン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]ブタン、１,４−ビス−[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−ブテン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾ−イミダゾリル]−２−ブテン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−メチル−ブタン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２−エチルブタン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１−メチル−１−ブテン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２,３−ジエチル−２−ブテン、１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−１,３−ブタジエンおよび１,４−ビス[５−(２−ピリミジル)−２−ベンゾイミダゾリル]−２−メチル−１,３−ブタジエン、２,４−ビス(４−グアニルフェニル)ピリミジン、２,４−ビス(４−イミダゾリン−２−イル)ピリミジン、２,４−ビス[(テトラヒドロピリミジニル−２−イル)フェニル]ピリミジン、２−(４−[Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル)−４−(２−メトキシ−４−[Ｎ−ｉ−プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、４−(Ｎ−シクロペンチルアミジノ)−１,２−フェニレンジアミン、２,５−ビス[２−(５−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]フラン、２,５−ビス[２−[５−(２−イミダゾリノ)]ベンゾイミダゾイル)フラン、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]フラン、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル］フラン、２,５−ビス[２−(５−アミジノ)ベンゾイミダゾイル］ピロール、２,５−ビス[２−[５−(２−イミダゾリノ)]ベンゾイミダゾイル)ピロール、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、１−メチル−２,５−ビス[２−(５−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、２,５−ビス[２−[５−(２−イミダゾリノ)]ベンゾイミダゾイル]−１−メチルピロール、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−１−メチルピロール、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]チオフェン、２,６−ビス[２−[５−(２−イミダゾリノ)]ベンゾイミダゾイル]ピリジン、２,６−ビス［２−(５−アミジノ)ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４,４'−ビス［２−(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−１,２−ジフェニルエタン、４,４'−ビス［２−(５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−２,５−ジフェニルフラン、２,５−ビス［２−(５−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ベンゾ[ｂ]フラン、２,５−ビス[２−(５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ベンゾ[ｂ]フラン、２,７−ビス[２−(５−Ｎ−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル］フッ素、２,５−ビス[４−(３−(Ｎ−モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、２,５−ビス[４−(３−Ｎ,Ｎ８,Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル］フラン、２,５−ビス[３−アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[３−(Ｎ−イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[３−[(Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−(４−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、２,５−ビス[４−(Ｎ−(４−メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス[４−(１−アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル］フランおよび２,５−ビス[４−(Ｎ−(３−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フランが含まれる。
【０１４８】
上記化合物の１つの調製方法は、米国特許第５,４２８,０５１号、同第５,５２１,１８９号、同第５,６０２,１７２号、同第５,６４３,９３５号、同第５,７２３,４９５号、同第５,８４３,９８０号、同第６,１７２,１０４号、および同第６,３２６,３９５号、または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願に記載されている。
【０１４９】
ペンタミジン代謝産物は、本発明による抗増殖剤の組合せにおいて同様に適している。ペンタミジンは、少なくとも７つの主な代謝産物に、体内で急速に代謝される。これらの代謝産物のいくつかは、ペンタミジンと同様の１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝産物は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わされたとき、抗増殖作用を有する。
【０１５０】
７つのペンタミジン類似体を以下に示す。
【０１５１】
【化１４】
0005480636.tif 000022
【０１５２】
式Ｉおよび式Ｖの化合物またはこれらの類似体およびこれらの代謝産物の、本発明による組合せは、新生物の治療に適している。併用療法は、単独、または別の療法(例えば、手術、照射、化学療法、生物学的療法)と組み合わせて実施することができる。さらに、新生物を発生させるリスクがより大きい人(例えば、遺伝的に罹りやすい人、または以前に新生物を有した人)は、予防的治療を受けることによって、新生物形成を阻害し、または遅延させることができる。
【０１５３】
本発明は、同様に、キネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰと式Ｖの化合物、ペンタミジン、これらの類似体および／またはこれらの代謝産物との組合せに関する。
【０１５４】
組合せでのそれぞれの化合物の投与の投与量および頻度は、独立に調節することができる。例えば、一化合物は、毎日３回経口投与することができ、一方、第２の化合物は、１日当たり１回、筋肉内投与することができる。これらの化合物は、一緒に製剤化して、両化合物の投与に導くこともできる。
【０１５５】
本発明による抗増殖剤の組合せは、医薬パッケージの成分として提供することもできる。２つの薬物は、一緒にまたは別々に、かつ個々の投与量で製剤化することができる。
【０１５６】
別の態様下では、本発明は、抗増殖剤と組み合わせた、式(Ｉ)および(Ｖ)の化合物を投与することによって、癌などの新生物を有する患者を治療するための[ラクナ(lacuna)]を包含する。適当な抗増殖剤には、表１に提供されたものが含まれる。
【０１５７】
上記および以下で、すべての温度は、℃で示されている。以下の例では、「通常の後処理」は、必要な場合、水を加え、最終生成物の組成に応じて、必要な場合、ｐＨを２と１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１５８】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例】
【０１５９】
例１
Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ'−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３、２−ｃ]キノリン−２−イル−メチル)オキサルアミド  ３の合成
【０１６０】
【化１５】
0005480636.tif 000023
【０１６１】
ａ．化合物１(３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(３ｍｌ)中に溶解させ、ピリジン(０．１ｍｌ)を室温で加え、クロロホルミルギ酸エチル(０．１ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ)を、室温で、液滴で加えた。この混合物を、室温でさらに１８時間撹拌し、２０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で２回振盪することによって洗浄し、有機相を水ですすぎ、乾燥し、真空で蒸発させて乾燥した。清浄な形態で得た無色生成物は、さらに精製することなく反応させた(無色固体２、３４５ｍｇ、９０％）。
【０１６２】
ｂ．化合物２(２０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(３ｍｌ)中に溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(５３ｌ、０．４９ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を、室温でさらに１８時間撹拌した。この反応溶液を蒸発させて乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサン)によって分離し、無色固体(２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９１％)を得た。これは、化合物３であることが判明した。
【０１６３】
例２
３−アミノ−４−[((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)アミノ]−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン４および同様の化合物の合成
【０１６４】
【化１６】
0005480636.tif 000024
【０１６５】
ｃ．出発材料１および以下の基質を用いて、類似の２ステップ反応を実施した（例えば、上記を参照されたい）。
【０１６６】
【化１７】
0005480636.tif 000025
【０１６７】
例３
２−[((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)アミノ]チアゾール−４−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド  ７の合成
【０１６８】
【化１８】
0005480636.tif 000026
【０１６９】
ｄ．化合物１(２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を５ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ(１：１)中に溶解させ、チオカルボニルイミダゾール(９８．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１５時間撹拌した。アンモニア溶液(０．６８ｍｌ、水中２５％)を続いて加え、この混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。この反応溶液を即揮発性溶媒から解放し、水を残留物に加えた。沈殿した固体を濾別し、水ですすぎ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサン)によって精製し、無色固体(５．１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７５％)を得た。
【０１７０】
ｅ．化合物５(９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)を２ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ(１：１)中に溶解させ、ブロモピルビン酸エチル(４３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。この反応溶液を即揮発性溶媒から解放し、水を残留物に加えた。沈殿した固体を濾別し、真空で乾燥し、無色固体(６．８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７６％)を得た。
【０１７１】
ｆ．化合物６(５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を２ｍｌのエタノール中に溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(１３ｌ、０．１２ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を還流下で１５時間撹拌した。水を反応溶液に加えた。沈殿した固体を濾別し、水ですすぎ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサン)によって精製し、無色固体(７．３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０１７２】
例４
Ｎ−((４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン  ９およびＮ−シアノ−Ｎ'−((４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)−(２−ジメチルアミノエチル)グアニジン  １０の合成
【０１７３】
【化１９】
0005480636.tif 000027
【０１７４】
ｇ．化合物１(３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)を８ｍｌのエタノール中に溶解させ、シアノジチオイミノ炭酸ジメチル(１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応溶液を真空で蒸発させて乾燥し、茶色がかった残留物を、さらに精製することなく、さらに反応させた。
【０１７５】
ｈ．粗化合物８の半分(約１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、水酸化ヒドラジニウム(１ｍｌ)を加え、この混合物を圧力フラスコ中で、８０℃で２時間撹拌した。この反応懸濁液を真空で蒸発させて乾燥し、茶色がかった残留物をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中に懸濁させ、水(１０ｍｌ)を加えた。形成したベージュ色残留物を濾別し、水ですすぎ、乾燥し、ベージュ色固体(９．１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８２％)を得た。
【０１７６】
ｉ．粗化合物８の他方の半分(約１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物８０℃で２時間撹拌した。この反応懸濁液を真空で蒸発させて乾燥し、茶色がかった残留物をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中に懸濁させ、水(１０ｍｌ)を加えた。形成した残留物を濾別し、水ですすぎ、乾燥し、無色固体(１０．１４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６９％)を得た。
【０１７７】
以下の本発明による化合物は、対応する前駆体を使用して、類似して得られる。
【０１７８】
【表２−１】
0005480636.tif 000028
【０１７９】
【表２−２】
0005480636.tif 000029
【０１８０】
【表２−３】
0005480636.tif 000030
【０１８１】
【表２−４】
0005480636.tif 000031
【０１８２】
【表２−５】
0005480636.tif 000032
【０１８３】
【表２−６】
0005480636.tif 000033
【０１８４】
【表２−７】
0005480636.tif 000034
【０１８５】
【表２−８】
0005480636.tif 000035
【０１８６】
【表２−９】
0005480636.tif 000036
【０１８７】
【表２−１０】
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【０１８８】
以下の例は薬物に関する。
【０１８９】
例Ｃ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの、３ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０１９０】
例Ｄ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分の、１００ｇのソーヤレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を融解し、型に流し込み、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１９１】
例Ｅ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中で、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０１９２】
例Ｆ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０１９３】
例Ｇ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で圧縮することによって錠剤を得る。
【０１９４】
例Ｈ：糖衣錠
例Ｅと類似して錠剤を圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来様式で塗布する。
【０１９５】
例Ｉ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが、２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で、硬質ゼラチンカプセル中に入れる。
【０１９６】
例Ｊ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分の、６０ｌの２回蒸留水中の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。